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ES2897954T3 - Derivados de indol n-sustituidos como moduladores de los receptores de PGE2 - Google Patents

Derivados de indol n-sustituidos como moduladores de los receptores de PGE2 Download PDF

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ES2897954T3
ES2897954T3 ES16797577T ES16797577T ES2897954T3 ES 2897954 T3 ES2897954 T3 ES 2897954T3 ES 16797577 T ES16797577 T ES 16797577T ES 16797577 T ES16797577 T ES 16797577T ES 2897954 T3 ES2897954 T3 ES 2897954T3
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ES
Spain
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carbon atoms
alkyl
methyl
alkoxy
oxo
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Active
Application number
ES16797577T
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Fretz
Isabelle Lyothier
Julien Pothier
Sylvia Richard-Bildstein
Thierry Sifferlen
Peters Lorenza Wyder
Davide Pozzi
Olivier Corminboeuf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: (R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales sobre el anillo de indol, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), halógeno, fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o ciano; o dos R1 forman juntos un grupo -O-CH2-O-, y el restante R1, si está presente, representa halógeno; R2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, o ciano; R3 representa hidrógeno, metilo o trifluoro-metilo; R4a y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono con el que están unidos, representan un grupo cicloprop-1,1-di-ilo; R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R5a y R5b junto con el átomo de carbono con el que están unidos, representan un grupo cicloprop-1,1-di-ilo; Ar1 representa: · fenilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde el fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros está independientemente mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de: · alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); · alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); · fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde dicho fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con hidroxilo; · fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono); · halógeno; · ciano; · cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está insustituido o monosustituido con amino; · cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en donde dicho cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo está insustituido o monosustituido con flúor, hidroxilo, o metoxilo; · cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo; · hidroxilo; · nitro; · -B(OH)2; · 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo; · -X1-CO-RO1, en donde: - X1 representa un enlace directo, alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono), -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-*, -NH-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH≡CH- , -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (de 3 a 5 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-RO1 ; y - RO1 representa: · -OH; · -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); · -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2; · -O-fenilo; · -O-CH2-CO-RO4, en donde RO4 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o - N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2; · -O-CH2-O-CO-RO5, en donde RO5 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); · -O-CH2-CH2-N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2; o · (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-; · -CO-CH2-CN; · -CO-CH2-OH; · -CO-H; · ; **(Ver fórmula)** · ; **(Ver fórmula)** · 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo; · hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); · dihidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono); · hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono); · alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono); · -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1; y en donde: - RN1 y RN2 independientemente representan hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoro-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); - o RN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), -CO-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-OH, o -CO-O-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); - o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; · -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), dimetil-amino-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), benciloxilo, o hidroxilo; · -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); · -SO2-RS1, en donde RS1 representa hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -NRN7RN8, en donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); · -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), o 2-fluoro-vinilo; · 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo; · fenil-oxilo, en donde el fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno; · benzo-oxazol-2-ilo; o · -(CH2)p-HET, en donde p representa el entero 0 o 1; y en donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono), o -NRN9RN10, en donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); · o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; en donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono); halógeno; ciano; hidroxilo, o alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COORO2, en donde RO2 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); · o Ar1 representa heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros, el cual comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros se enlaza al resto de la molécula en la fracción del anillo aromático; en donde dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di- sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo. Alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COORO3, en donde RO3 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de indol N-sustituidos como moduladores de los receptores de PGE2
La presente invención se refiere a novedosos derivados de indol N-sustituidos de la fórmula (I) y a su uso como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a los aspectos relacionados, incluyendo los procesos para la preparación de los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I) y su uso como moduladores de los receptores EP2 de PGE2 (alias PTGER2, alias subtipo de receptor EP2 de PGE2) y/o de los receptores EP4 de PGE2 (alias PTGER4, alias EP4R, alias subtipo de receptor EP4 de PGE2). Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en especial como los agentes individuales o en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o con quimioterapia y/o radioterapia y/o inmunoterapia, en la prevención/profilaxis o el tratamiento de cánceres; en particular, en la prevención/profilaxis o el tratamiento de melanoma; cáncer de pulmón; cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastro-intestinales; cáncer endometrial; cáncer de ovario; cáncer cervical; y neuroblastoma.
La prostaglandina E2 (PGE2) es un lípido bioactivo que puede provocar una amplia gama de efectos biológicos asociados con inflamación y cáncer. La PGE2 pertenece a la familia de lípidos prostanoides. La ciclo-oxigenasa (COX) es la enzima que limita la proporción en la síntesis de los mediadores biológicos denominados como prostanoides, los cuales consisten en prostaglandina PGD2, PGE2, PGF2a, prostaciclina PGI2, y tromboxano TXA2. La función de los prostanoides por medio de la activación de receptores acoplados a la proteína G transmembranal de siete dominios (GPCR), en particular EP1, EP2, EP3 y EP4 son receptores para PGE2. La activación de ambos EP2 y EP4 mediante PGE2 estimula la ciclasa de adenilato, lo cual da como resultado la elevación de los niveles de cAMP citoplásmico para iniciar múltiples eventos corriente abajo por medio de su cinasa A de proteína efectora prototípica. En adición, la PGE2 también es capaz de señalizar por medio de la señalización de PI3K/AKT y Ras-MAPK/ERK.
Los cánceres figuran entre las principales causas de muerte en todo el mundo. Los tumores están comprendidos de células malignas de cáncer que proliferan anormalmente pero también de un microambiente funcionalmente favorable. Este microambiente tumoral está comprendido de una compleja organización de células, componentes de matriz extracelular, y moléculas de señalización, y se establece mediante la comunicación alterada entre las células estromales y tumorales. A medida que se va expandiendo el tamaño de los tumores, provocan la producción de diversos factores que pueden ayudar al crecimiento del tumor, tales como los factores angiogénicos (que promueven el crecimiento interno de los vasos sanguíneos) o que pueden ayudar a evadir el ataque de la respuesta inmunitaria del huésped. La PGE2 es uno de tales factores inmunomoduladores que se producen en los tumores.
Está bien establecido que la COX2, principalmente por medio de la PGE2, promueve el crecimiento global de los tumores y se sobrerregula y se correlaciona con el resultado clínico en un alto porcentaje de cánceres comunes, en especial en el cáncer colorectal, gástrico, esofágico, pancreático, de mama y de ovario. Los altos niveles de expresión de COX-2 y PGE2 están asociados con la transformación neoplásica, el crecimiento celular, angiogénesis, invasividad, metástasis y evasión inmunitaria.
El hallazgo de que COX2 se sobreexprese y tenga una función importante en la carcinogénesis en los cánceres gastrointestinales (GI), incluyendo entre otros cánceres de esófago, gástricos y colorectales, ha conducido al hecho de que los inhibidores de COX (Coxibs), incluyendo Celecoxib, y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), incluyendo aspirina, están entre los agentes quimiopreventivos de cáncer en desarrollo más estudiados en la actualidad (para revisar véanse, por ejemplo, Wang R y colaboradores, Curr Pharm Des. 2013; 19(1): 115-25; Garcia Rodriguez LA y colaboradores, Recent Results Cancer Res. 2013; 191: 67-93, Sahin IH y colaboradores, Cancer Lett.
10 de abril de 2014; 345(2): 249-57; Drew Da, y colaboradores, Nat Rev Cancer 2016, 16: 173; Brotons C y colaboradores, Am J Cardiovasc Drugs. Abril 2015; 15(2): 113).
En adición a las COX2 y PGE2, también los receptores de EP, en especial EP2 y EP4, están aberrantemente sobreexpresado en múltiples tipos de cánceres, en especial en los cánceres gastro-intestinales (GI) y en el cáncer pancreático. Adicionalmente, la sobreexpresión de PGE2 y/o EP2 y/o EP4 se correlaciona con el progreso de las enfermedades en algunos tipos de cáncer, tales como el carcinoma esofágico de células escamosas (Kuo KT y colaboradores, Ann Surg Onc 2009; 16(2), 352-60); carcinoma de células escamosas del pulmón (Alaa M y colaboradores, Int J Oncol 2009, 34(3); 805-12); cáncer de próstata (Miyata Y colaboradores, Urology 2013, 81(1): 136-42); Badawi AF y Badr MZ Int J Cancer. 2003, 103(1): 84-90); carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Gallo O y colaboradores, Hum Pathol. 2002, 33(7): 708-14).
De acuerdo con los estudios llevados a cabo con Coxibs, en los ratones, la eliminación genética de cualquiera de COX1, COX2, sintasa 1 de prostaglandina E microsómica (mPTGES1), EP2 o EP4, dio como resultado una reducción en la incidencia de tumores y del progreso en diferentes modelos de tumores. Inversamente, la sobreexpresión de COX2 o mPTGES1 en los ratones transgénicos dio como resultado el incremento en la incidencia de tumores y de la carga tumoral (para revisar véanse Nakanishi M. y Rosenberg D.W., Seminars in Immunopathology 2013, 35: 123­ 137; Fischer Sm y colaboradores, Cancer Prev Res (Phila) noviembre 2011; 4(11): 1728-35; Fulton AM y colaboradores, Cancer Res 2006; 66(20); 9794-97).
Se han conducido varios estudios farmacológicos para inhibir el crecimiento y el progreso tumoral utilizando antagonistas de los receptores EP o inhibidores de COX2 en diferentes modelos de tumor en los ratones. Entre otros, los antagonistas de EP y/o los inhibidores de COX2 redujeron el crecimiento tumoral y la metástasis en los modelos experimentales de cáncer colorectal (por ejemplo, Yang L y colaboradores, Cancer Res 2006, 66(19), 9665-9672; Pozzi A. y colaboradores, JBC 279(28); 29797-29804), carcinomas de pulmón (Sharma S y colaboradores, Cancer Res 2005 65(12), 5211-5220), cáncer gastro-intestinal (Oshima H y colaboradores, Gastroenterology 2011, 140(2); 596-607; Fu SL y colaboradores, World J Gastroenterol 2004, 10(13); 1971-1974), cáncer de mama (Kundu N y colaboradores, Breast Cancer Res Treat 117, 2009; 235-242; Ma X y colaboradores, OncoImmunology 2013; Xin X y colaboradores, Lab Investigation 2012, 1-14; Markosyan N y colaboradores; Breast Cancer Res 2013, 15:R75), cáncer de próstata (Xu S y colaboradores, Cell Biochem Biophys 2014, Terada y colaboradores, Cancer Res 70(4) 2010; 1606-1615), cáncer pancreático (Al-Wadei HA y colaboradores, PLoS One 2012, 7(8):e43376; Funahashi H y colaboradores, Cancer Res 2007, 67(15):7068-71). Los inhibidores de COX2 fueron aprobados para el tratamiento de poliposis adenomatosa familiar (FAP), que es un síndrome de predisposición hereditario para el cáncer colorectal, pero se retiraron posteriormente debido a los efectos secundarios cardiovasculares.
Mecánicamente, la señalización de PGE2 está principalmente involucrada en la intercomunicación entre las células tumorales y estromales, creando de esta manera un microambiente que es favorable para el crecimiento del tumor. En particular, la señalización de PGE2 a través de EP2 y EP4, por ejemplo, (i) puede suprimir la citotoxicidad y la producción de citoquinas de las células aniquiladoras naturales, (ii) puede desfasar la polarización de los macrófagos asociados con tumores hacia los macrófagos promotores de tumores M2 (véase, por ejemplo, Nakanishi Y colaboradores, Carcinogenesis 2011, 32: 1333-39), (iii) pueden regular la activación, expansión y la función efectora tanto de las Tregs (células-T reguladoras) como de las MDSC (células supresoras derivadas de mieloides), las cuales son potentes células inmunosupresoras que se acumulan en los tumores tanto de los pacientes como de los modelos animales experimentales (véanse, por ejemplo, Sharma S y colaboradores, Cancer Res 2005, 5(12): 5211-20; Sinha P y colaboradores, Cancer Res 2007, 67(9), 4507-4513; Obermajer N y colaboradores, Blood 2011, 118(20): 5498­ 5505); (iv) pueden sub-regular la expresión de IFN-y, TNF-a, IL-12 e IL-2 en las células inmunitarias, tales como las células aniquiladoras naturales, las células-T, las células dendríticas y los macrófagos, con lo que se deteriora la capacidad de estas células inmunitarias para inducir la apoptosis de las células tumorales y restringir la tumorigénesis (véanse, por ejemplo, Bao YS y colaboradores, Int Immunopharmacol. 2011; 11(10): 1599-605; Kim JG y Hahn YS, Immunol Invest. 2000; 29(3): 257-69; Demeuere CE y colaboradores, Eur J Immunol. 1997; 27(12): 3526-31; Mitsuhashi M y colaboradores, J Leukoc Biol. 2004; 76(2): 322-32; Pockaj BA y colaboradores, Ann Surg Oncol. 2004; 11(3): 328-39; (v) pueden suprimir la activación, respuesta a IL-2, expansión y citotoxicidad de las células-T, contribuyendo de esta manera a la inmunosupresión local (véanse, por ejemplo, Specht C y colaboradores, Int J Cancer 200191: 705-712); (vi) pueden inhibir la maduración de las células dendríticas, su capacidad para presentar antígenos y para producir IL-12, lo cual da como resultado la activación abortiva de las células-T citotóxicas (véanse, por ejemplo, Ahmadi M y colaboradores, Cancer Res 2008, 68(18): 7250-9; Stolina M y colaboradores, J Immunol 2000, 164: 361-70); (vii) pueden regular la angiogénesis tumoral (la formación de nuevos vasos sanguíneos para el suministro de nutrientes y oxígeno) por medio de la mejora de la movilidad y sobrevivencia de las células endoteliales, así como mediante el aumento de la expresión del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) (véanse, por ejemplo, Zhang y Daaka Y, Blood 2011; 118(19): 5355-64; Jain S y colaboradores, Cancer Res. 2008; 68(19): 7750­ 9; Wang y Klein, Molecular Carcinogenesis 2007, 46: 912-923; (viii) pueden mejorar la sobrevivencia de las células tumorales (por medio de la señalización de PI3K/AKT y MAPK). Para una revisión, véanse, por ejemplo, Kalinski P, J Immunol 2012, 188(1), 21-28; Obermajer N y colaboradores, Oncoimmunology 1(5), 762-4; Greenhough A y colaboradores, Carcinogenesis 2009, 30(3), 377-86; Wang D y Dubois RN, Gut 2006, 55, 115-122; Harris SG y colaboradores, Trends Immunol 2002, 22, 144-150).
Se ha demostrado que los Coxibs proporcionan células tumorales más sensibles a la radiación y a la quimioterapia, y se han llevado a cabo o están en desarrollo varios estudios clínicos que combinan los Coxibs con radio- y/o quimioterapia (para una revisión, véanse, por ejemplo, Ghosh N y colaboradores, Pharmacol Rep. Mar-Abr 2010; 62(2): 233-44; Davis TW y colaboradores, Am J Clin Oncol. 2003, 26(4): S58-61; véase también Higgins JP y colaboradores, Cancer Biol Ther 2009, 8: 1440-49).
Adicionalmente, existe alguna evidencia de efectos aditivos y/o sinergismo entre los Coxibs y los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (véanse, por ejemplo, Zhang X y colaboradores, Clin Cancer Res. 2005, 11(17): 6261-9; Yamaguchi NH y colaboradores, J Gastrointest Oncol. 2014, 5(1): 57-66); y con los inhibidores de aromatasa (véanse, por ejemplo, Generali D y colaboradores, Br J Cancer. 2014; 111(1): 46-54; Lustberg MB y colaboradores, Clin Breast Cancer. Agosto 2011; 11(4): 221-7; Falandry C y colaboradores, Breast Cancer Res Treat., agosto 2009; 116(3): 501-8); Chow LW y colaboradores, J Steroid Biochem Mol Biol. 2008, 111(1-2): 13-7).
Más aún, se han visto efectos aditivos/sinérgicos en diferentes modelos de tumores de ratón cuando se combinó aspirina (un inhibidor de COX1/2) con un anticuerpo antifactor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (Motz GT y colaboradores; Nat Med 2014 20(6): 607), y esta combinación está actualmente bajo investigación en los estudios clínicos (NCT02659384).
Recientemente, se ha demostrado que, si se combinan, diferentes planteamientos inmunoterapéuticos pueden tener una mayor eficacia antitumoral. Debido a las propiedades inmunomoduladoras de PGE2, los Coxibs, por consiguiente, también se han utilizado en combinación con diferentes planteamientos inmunoterapéuticos. En particular, se pudieron observar efectos aditivos o incluso sinérgicos cuando se combinaron los Coxibs con la vacunación de las células dendríticas en un modelo de glioma de rata y en un modelo de mesotelioma o melanoma de ratón (Zhang H y colaboradores, Oncol Res. 2013; 20(10): 447-55; Veltman JD y colaboradores, BMC Cancer. 2010; 10: 464 ; Toomey D y colaboradores, Vaccine. 25 de junio de 2008; 26(27-28): 3540-9); con el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en tumores de cerebro de ratón (Eberstál S y colaboradores, Int J Cancer. 1 de junio de 2014; 134(11): 2748-53); con interferón-gamma (IFN-y) en tumores de cerebro (Eberstál S y colaboradores, Cancer Immunol Immunother. 2012, 61(8): 1191-9); con la vacunación de células dendríticas o con el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en un modelo de cáncer de mama de ratón (Hahn T y colaboradores, Int J Cancer. 2006, 118(9): 2220-31); y con la terapia con interferón beta adenoviral (IFN-13) en un modelo de mesotelioma de ratón (DeLong P y colaboradores, Cancer Res. 15 de noviembre de 2003; 63(22): 7845­ 52). En este sentido, también se pueden esperar efectos aditivos o incluso sinérgicos de los Coxibs y/o los antagonistas de EP2 y/o EP4 con los agentes que actúen sobre la proteína 4 asociada con los linfocitos-T citotóxicos (CTLA-4), tales como los anticuerpos anti-CTLA-4; los anticuerpos anti-TIM-3, los anticuerpos anti-LAG-3; los anticuerpos anti-TIGIT; o, en particular, con los agentes que actúen sobre la proteína 1 de muerte celular programada (PD1), tales como los anticuerpos anti-PD1 o anti-PDL1 (ligando 1 de muerte celular programada) (Yongkui Li y colaboradores, Oncoimmunology 2016, 5(2): e1074374; Zelenay S y colaboradores, Cell 2015, 162; 1-14; Publicación Internacional de Patente Número WO2013/090552, que indica un efecto sinérgico de bloqueo doble de EP2 y EP4 en combinación con los agentes que actúan sobre PD1|
La adenosina es otro factor endógeno con propiedades antiinflamatorias que se genera a través de la actividad de las ectonucleotidasas, CD39 y CD73, expresadas en diversos tipos de células, incluyendo las células-T reguladoras (Treg) (Mandapathil M y colaboradores, J Biol Chem. 2010; 285(10): 7176-86). Las células inmunitarias también responden a la adenosina, debido a que son portadoras de los receptores para ADO, los cuales son principalmente del tipo A2a/A2b (Hopiel DW y colaboradores, Int J Oncol 2008, 32: 527-535). La señalización por medio de los receptores de adenosina y los receptores de EP2/EP4 converge en la adenilil-ciclasa citoplásmica, conduciendo a la sobrerregulación de cAMP. Se demostró que la adenosina y la PGE2 cooperan en la supresión de respuestas inmunitarias mediada por las células-T reguladoras (Mandapathil M y colaboradores, J Biol Chem. 2010; 285(36): 27571-80; Caiazzo E y colaboradores, Biochem Pharmacol. 2016; 112: 72-81).
Por consiguiente, los presentes antagonistas de EP2 y/o EP4 pueden ser útiles, solos, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o con quimioterapia y/o radioterapia y/o inmunoterapia; en particular en combinación con quimioterapia, radioterapia, inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de aromatasa, fármacos anti-angiogénicos, inhibidores de adenosina, inmunoterapia, tal como en especial bloqueo de PD1 y/o PDL1, u otras terapias dirigidas; para la prevención/profilaxis o el tratamiento de cánceres, notoriamente para la prevención/ profilaxis o el tratamiento de cáncer de piel, incluyendo melanoma, incluyendo melanoma metastásico; cáncer de pulmón, incluyendo cáncer pulmonar no microcelular; cáncer de vejiga, incluyendo cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales, incluyendo carcinoma de células renales, carcinoma metastásico de células renales, carcinoma metastásico de células renales claras; cánceres gastro-intestinales, incluyendo cáncer colorectal, cáncer colorectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular, y cáncer pancreático, tal como adenocarcinoma pancreático o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovario; cáncer cervical; neuroblastoma; cáncer de próstata, incluyendo cáncer de próstata resistente a la castración; tumores de cerebro, incluyendo metástasis de cerebro, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama, incluyendo carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer torácico; cáncer de cabeza y cuello; leucemias, incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia de células-T de adultos; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides, incluyendo carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma, incluyendo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma malta; mielomas múltiples; y tumores viralmente inducidos.
En adición, los antagonistas selectivos o dobles de EP2 y/o EP4 pueden ser útiles en otras diferentes enfermedades o trastornos que respondan, por ejemplo, al tratamiento con inhibidores de COX2, con la ventaja de que los antagonistas de EP2 y/o EP4 no deben poseer los efectos secundarios cardiovasculares potenciales que se ven con los inhibidores de C0 X2 , los cuales se deben principalmente a la interferencia con la síntesis de PGI2 y TXA2 (véase, por ejemplo, Boyd MJ y colaboradores, Bioorganic and medicinal chemistry letters 21, 484, 2011). Por ejemplo, el bloqueo de la producción de prostaglandina por medio de los inhibidores de COX es el tratamiento de elección para el dolor, incluyendo en especial el dolor inflamatorio y la menstruación dolorosa. Por consiguiente, los antagonistas de EP2 y/o EP4 y/o los antagonistas dobles de EP2/EP4 pueden ser útiles para el tratamiento del dolor, en especial del dolor inflamatorio. La evidencia a partir de ratones con eliminación genética de EP2 sugieren que los antagonistas de EP2 se pueden utilizar para el tratamiento de hiperalgesia inflamatoria (Reinold H y colaboradores, J Clin Invest 2005, 115(3): 673-9). En adición, los antagonistas de EP4 tienen un efecto benéfico in vivo en los modelos de dolor inflamatorio (por ejemplo, Murase A, Eur J Pharmacol 2008; Clark P, J Pharmacol Exp Ther. 2008; Maubach KA Br J Pharmacol. 2009; Colucci J Bioorg Med Chem Lett. 2010, Boyd MJ y colaboradores, Bioorg Med Chem Lett 2011, Chn Q y colaboradores, Br J Pharmacol 2010, Nakao K y colaboradores, J Pharmacol Exp Ther. Agosto 2007; 322(2): 686­ 94). La administración de un EP2, en combinación con un antagonista de EP4, mostró una inhibición significativa, pero parcial, de la inflamación de las articulaciones en el modelo de artritis inducida por colágeno de ratón (Honda T y colaboradores, J Exp Med 2006, 203(2): 325-35).
Los antagonistas de EP2 y/o los antagonistas dobles de EP2/EP4 pueden ser útiles para disminuir la fertilidad femenina, es decir, se ha demostrado que previenen el embarazo si se utilizan como anticonceptivos en macacos (Peluffo MC y colaboradores, Hum Reprod 2014). Los ratones con eliminación genética de EP2 tienen una disminución de la fertilidad, tamaños más pequeños de camadas y expansión reducida del cúmulo (Matsumoto y colaboradores, Biology of reproduction 2001, 64; 1557-65; Hitzaki y colaboradores, PNAS 1999, 96(18), 10501-10506; Tilley SL J Clin Inves 1999, 103(11): 1539-45; Kennedy CR y colaboradores, Nat Med 19995(2): 217-20).
También existe una razón fundamental de que los antagonistas de EP2 y/o EP4 pueden ser útiles para prevenir o tratar endometriosis: por ejemplo, EP2, EP3 y EP4 y COX2 se sobreexpresan en las líneas celulares y los tejidos de endometriosis (por ejemplo, Santulli P y colaboradores, J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(3): 881-90); se demostró que el tratamiento con antagonistas inhibe la adhesión de las células endometriales in vitro (Lee J y colaboradores, Biol Reprod 2013, 88(3): 77; Lee J y colaboradores, Fertil Steril 201, 93(8): 2498-506); los inhibidores de COX2 han demostrado que reducen las lesiones endometriales en los ratones por medio de EP2 (Chuang PC y colaboradores, Am J Pathol 2010, 176(2): 850-60); y se ha demostrado que el tratamiento con antagonistas induce la apoptosis de las células endometriales in vitro (Banu SK y colaboradores, MOl endocrinol 2009, 23(8) 1291-305).
Los antagonistas dobles de EP2/EP4, o la combinación de un antagonista selectivo de EP2 con un antagonista selectivo de EP4, pueden ser de una utilidad potencial para los trastornos autoinmunitarios; por ejemplo, han demostrado ser efectivos en el modelo de ratón para esclerosis múltiple (MS) (Esaki Y colaboradores, PNAS 2010, 107(27): 12233-8; Schiffmann S y colaboradores, Biochem Pharmacol. 2014, 87(4): 625-35; véase también Kofler DM y colaboradores, J Clin Invest 2014, 124(6): 2513-22). La activación de la señalización de EP2/EP4 en las células in vitro (Kojima F y colaboradores, Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009, 89: 26-33) vinculó a los antagonistas dobles o selectivos de EP2 y/o EP4 con el tratamiento de artritis reumatoide. También, se han reportado niveles elevados de PGE(2) en el fluido sinovial y en el cartílago a partir de los pacientes con osteoartritis (OA), y se ha demostrado que PGE2 estimula la degradación de la matriz en condrocitos de osteoartritis por medio del receptor EP4 (Attur M y colaboradores, J Immunol. 2008; 181(7): 5082-8).
La sobreexpresión de EP4 está asociada con una mejor reacción inflamatoria en las placas ateroescleróticas de los pacientes (Cipollone F y colaboradores, Artherioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25(9); 1925-31) y, por consiguiente, se puede indicar el uso de los antagonistas de EP4 y/o de los antagonistas dobles de EP2/EP4 para la estabilización de la placa y para la prevención/profilaxis de los síndromes isquémicos agudos. En adición, la deficiencia de EP4 suprime la ateroesclerosis temprana, al poner en riesgo la sobrevivencia de los macrófagos (Babaev VR y colaboradores, Cell Metab. Diciembre 2008; 8(6): 492-501).
Los antagonistas de EP2 y/o los antagonistas dobles de EP2/EP4 también pueden ser útiles en el tratamiento de neumonía: la administración intrapulmonar de las células apoptóticas demostró que PGE(2) a través de EP2 se considera para el siguiente deterioro del reclutamiento de leucocitos en el pulmón y la eliminación de Streptococcus pneumoniae, así como la mejor generación de IL-10 in vivo (Medeiros AI y colaboradores, J Exp Med 2009206(1): 61­ 8).
Los antagonistas de EP2 y/o los antagonistas dobles de EP2/EP4 pueden ser además útiles para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas (para revisar, véanse Cimino Pj y colaboradores, Curr Med Chem. 2008; 15(19): 1863-9). El receptor EP2 acelera el progreso de la inflamación en un modelo de esclerosis lateral amiotrófica de ratón (ALS) (Liang X y colaboradores, Ann Neurol 2008, 64(3): 304-14); los inhibidores de COX2 han demostrado ser neuroprotectores en los modelos de embolia de roedores, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (para revisar, véanse Liang X y colaboradores, J Mol Neurosci 2007, 33(1): 94-9), se observó una disminución de la neurotoxicidad en los ratones con eliminación genética de EP2 tratados con toxican parkinsoniano (Jin J y colaboradores, J Neuroinflamación 2007, 4: 2), PGE2 a través de EP2 agrava la neurodegeneración en células de rata cultivadas (Takadera T y colaboradores, Life Sci 2006, 78(16): 1878-83); se observó una carga amiloide reducida en el modelo de enfermedad de Alzheimer de ratón si se cruza con ratones con eliminación genética de EP2 (Liang X y colaboradores, J Neurosci 2005, 25(44): 10180-7; Keene CD y colaboradores, Am J Pathol. 2010, 177(1): 346-54). Los ratones nulos en EP2 están protegidos del daño neuronal mediado por la inmunidad innata/dependiente de CD14 en la enfermedad neuro-degenerativa (Shie FS y colaboradores, Glia 2005, 52(1): 70-7); PGE2 a través de EP2 incrementa la expresión de la proteína precursora de amiloide (APP) en las células microgliales de rata cultivadas (Pooler AM y colaboradores, Neurosci. Lett. 2004, 362(2): 127-30). El antagonista de EP2 limita el daño oxidativo a partir de la activación de la inmunidad innata (inyección intracraneal de lipopolisacárido (LPS)) en el cerebro y se podría utilizar para Alzheimer o demencia asociada con VIH (Montine TJ y colaboradores, J Neurochem 2002, 83(2): 463-70). En un modelo de enfermedad de Alzheimer de ratón, la función cognitiva se podría mejorar mediante la inhibición genética y farmacológica de EP4 (Hoshino T y colaboradores, J Neurochem 2012, 120(5): 795-805).
Los antagonistas de EP2 y/o los antagonistas dobles de EP2/EP4 también pueden ser útiles para tratar la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD): PGE2 a través de EP2 induce quistogénesis de las células epiteliales renales humanas; y se encontró que EP2 se sobreexpresa en las muestras de los pacientes (Elberg G y colaboradores, Am J Physiol Renal Physiol 2007, 293(5): F1622-32).
EP4 y/o los antagonistas dobles de EP2/EP4 también pueden ser útiles para tratar osteoporosis: PGE2 estimula la resorción ósea principalmente por medio de EP4 y parcialmente por medio de EP2 (Suzawa T y colaboradores, Endocrinology. Abril 2000; 141(4): 1554-9), los ratones con eliminación genética de EP4 muestran una resorción ósea deteriorada (Miyaura C y colaboradores, J Biol Chem 2000, 275(26): 19819-23), y un antagonista de EP4 mostró una inhibición parcial de la osteoclastogénesis estimulada por PGE(2) y resorción ósea osteoclástica (Tomita M y colaboradores, Bone. Enero 2002; 30(1): 159-63).
La Publicación Internacional de Patente Número WO2008/152093 da a conocer moduladores selectivos del receptor EP2, los cuales comprenden un anillo de indol enlazado al resto de la molécula en la posición 3 y una fracción de pirimidina que, sin embargo, no está sustituida con un sustituyente aromático directamente enlazado. La Publicación Internacional de Patente Número WO2006/044732 da a conocer compuestos de pirimidina que son moduladores de PGD2 que se proclama que son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades alérgicas; sin embargo, por ejemplo, se ha probado que el compuesto ejemplificado CAS 1001913-77-4 es inactivo sobre ambos receptores EP2 y EP4 en el ensayo in vitro estipulado en la parte experimental que se encuentra más adelante. La Publicación Internacional de Patente Número WO2008/006583 da a conocer derivados de pirimidina que son inhibidores de ALK-5. Las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO2006/044732 y WO2008/039882 dan a conocer ciertos derivados de pirimidina tales como los antagonistas del receptor de prostaglandina D2. Los derivados de pirimidin-2-ilo se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO2013/020945, WO2012/127032 y WO2011/144742, Bioorg. Med. Chem 2011, 21(13) 4108-4114 y Bioorg. Med. Chem 2011, 21(1) 66-75. Ciertos compuestos de indol-1-acetamida son conocidos como compuestos de biblioteca, por ejemplo, CAS 1448123-30-5 y CAS 1448075-88-4. Los compuestos adicionales que se proclaman como activos como agentes contra el cáncer se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO2006/128129 y WO2008/008059, y en Bioorg. Med. Chem 2013, 21(2), 540-546. El documento EP2711364 desvela derivados de indol útiles para el tratamiento del cáncer.
La presente invención proporciona novedosos derivados de indol N-sustituidos de la fórmula (I) que son moduladores de los receptores EP2 y/o EP4 de prostaglandina 2. Ciertos compuestos de la presente invención son antagonistas dobles tanto de los receptores EP2 como de los receptores EP4. Los presentes compuestos, por consiguiente, pueden ser útiles para la prevención/profilaxis o el tratamiento de enfermedades que respondan al bloqueo de los receptores EP2 y/o de los receptores EP4, tales como en especial los cánceres; así como el dolor, incluyendo en especial dolor inflamatorio y menstruación dolorosa; endometriosis; síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroescleróticos; neumonía; enfermedades neurodegenerativas, incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, embolia; enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y demencia asociada con VIH; enfermedad renal poliquística autosómica dominante; y para controlar la fertilidad femenina.
1) Un primer aspecto de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I):
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en donde:
(R1)n representa (en adición a R2) uno, dos o tres sustituyentes opcionales sobre el anillo de indol (es decir, n representa el entero 0, 1, 2 o 3), en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo), halógeno (en especial flúor, cloro o bromo), fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluorometilo), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; o dos R1 forman juntos un grupo -O-CH2-O-, y el R1 restante, si está presente, representa halógeno (en especial flúor o cloro);
R2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), halógeno (en especial cloro), o ciano; R3 representa hidrógeno, metilo o trifluoro-metilo (en especial hidrógeno);
R43 y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono con el que están unidos, representan un grupo cicloprop-1,1-di-ilo;
R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R5a y R5b junto con el átomo de carbono con el que están unidos, representan un grupo cicloprop-1,1-di-ilo;
Ar1 representa •
• fenilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros (notoriamente heteroarilo de 5 miembros, en especial tiofenilo o tiazolilo); en donde el fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros independientemente está mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de:
• alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
• alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo);
• fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde dicho fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con hidroxilo (en especial trifluoro-metilo, 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietilo);
• fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo);
• halógeno (en especial flúor, cloro, bromo);
• ciano;
• cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está insustituido o monosustituido con amino (en especial ciclopropilo, 1-amino-ciclopropilo); • cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en donde dicho cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo está insustituido 0 monosustituido con flúor, hidroxilo, o metoxilo (en especial 3-fluoro-oxetan-3-ilo, 3-hidroxi-oxetan-3-ilo, 3-metoxi-oxetan-3-ilo);
• cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo); • hidroxilo;
• nitro;
• -B(OH)2;
• 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo;
• -X1-CO-R01, en donde:
■ X1 representa un enlace directo, alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -O-CH2-*, -O-c H(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CHa)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -C=C-, -Ch =CH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (de 3 a 5 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
■ R01 representa
• -OH;
• -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etoxilo, metoxilo);
• -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2;
• -O-fenilo;
• -O-CH2-CO-R04, en donde R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2;
• -O-CH2-O-CO-R05, en donde R05 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o
• -O-CH2-CH2-N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2 (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2); • (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en donde, en particular el grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclo-propilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etilo, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenilo, 1 -carboxi-ciclopropan-1-ilo, 1 -carboxi-ciclopentan-1 -ilo];
• -CO-CH2-CN
• -CO-CH2-OH
• -CO-H;
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo); dihidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en especial 1,2-dihidroxi-etilo);
hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en especial 2-hidroxi-etoxilo);
alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en especial 2-metoxi-etoxilo);
• -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1; y en donde:
■ RN1 y RN2 independientemente representan hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoro-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde de preferencia cuando menos uno de RN1 y RN2 representa hidrógeno);
■ o RN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), -CO-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-OH, o -CO-O-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
■ o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono del anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo;
(en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, aminometilo, metil-amino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-amino-metilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-amino-metilo, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o -CH2-NH-SO2-CH3; o -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3 , -N(CH3)-CO-O-CH3 ; o pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1 -dioxo-iso-tiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo); •
• -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), dimetil-amino-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), benciloxilo, o hidroxilo (en donde de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en donde los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3 , -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-bencilo, o -CO-N(CH3)2 , -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
• -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde de preferencia cuando menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y en donde los ejemplos particulares de este grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, y -NH-CO-NH-C2H5);
• -SO2-RS1, en donde RS1 representa hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), o -NRN7RN8, en donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en donde de preferencia cuando menos uno de RN7 y RN8 representa hidrógeno; y en donde los ejemplos particulares de este grupo -SO2-RS1 son -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
• -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclobutilo), o 2-fluoro-vinilo;
• 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo);
• fenil-oxilo, en donde el fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno (en especial 4-fluoro-fenoxilo);
• benzo-oxazol-2-ilo; o
• -(CH2)p-HET, en donde p representa el entero 0 o 1; y en donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo), o -NRN9RN10, en donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo); (en especial dicho grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4 ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetil-amino-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, pirazol-1-ilmetilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]-triazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, o piridin-2-ilo);
• o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolo-piridinilo, o imidazo-piridinilo); en donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono-, di- o trisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo); alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo); fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo); fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metoxilo); halógeno; ciano; hidroxilo, o alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR02, en donde R02 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo); (en especial este heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-trifluoro-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-5-ilo, 2-metil-benzooxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilo, 3-metoxi-1H-indazol-6-ilo, 6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo; de preferencia este heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo);
• o Ar1 representa heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros, el cual comprende de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre (en especial 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2,3-dihidroisoindolilo, 2,3-dihidro-benzo-oxazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo); en donde dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros se enlaza al resto de la molécula en la fracción del anillo aromático; en donde dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo. Alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo), y alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR03, en donde R03 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); (en especial este heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros es 2,3-dihidrobenzo-furan-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5- ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidrobenzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2.3- dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1-oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1-(carboxi-metil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, o 1.4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo; de preferencia este grupo (Ar-III) es 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6- ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos, los cuales se permite que estén presentes en la configuración (R), así como en la configuración (S). Los compuestos de la fórmula (I) además, pueden abarcar compuestos con uno o más dobles enlaces, los cuales se permite que estén presentes en la configuración Z así como en la configuración E, y/o los compuestos con sustituyentes en un sistema de anillo los cuales se permite que estén presentes, unos en relación con los otros, en la configuración cis así como en la configuración trans. Los compuestos de la fórmula (I), por consiguiente, pueden estar presentes como las mezclas de estereoisómeros o de preferencia como los estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar de una manera conocida por una persona experta en la materia.
En el caso de que se designe un compuesto particular (o una estructura genérica) como enantiómero (R) o (S), esta designación se debe entender para referirse al compuesto respectivo (o a la estructura genérica) en la forma enantiomérica enriquecida, en especial esencialmente pura. De la misma manera, en el caso de un centro asimétrico específico en un compuesto, se designa como que está en una configuración (R) o (S), o como que está en una cierta configuración relativa, y esta designación se debe entender para referirse al compuesto que está en la forma enriquecida, en especial esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva de dicho centro asimétrico. En analogía, las designaciones cis o trans se deben entender para hacer referencia al estereoisómero respectivo de la configuración relativa respectiva en la forma enriquecida, especialmente pura. De la misma manera, en el caso de un compuesto particular (o de una estructura genérica), se designa como estereoisómero Z o E (o en el caso de un doble enlace específico en un compuesto, se designa como que está en una configuración Z o E), y se debe entender que esta designación se refiere al compuesto respectivo (o a la estructura genérica) en la forma estereoisomérica enriquecida, en especial esencialmente pura (o al compuesto que está en la forma enriquecida, en especial esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva del doble enlace).
El término "enriquecido", cuando se utiliza en el contexto de los estereoisómeros, se debe entender en el contexto de la presente invención, para significar que el estereoisómero respectivo está presente en una proporción de cuando menos 70:30, en especial de cuando menos 90:10 (es decir, en una pureza de cuando menos el 70 por ciento en peso, en especial de cuando menos el 90 por ciento en peso), con respecto a los diferentes estereoisómeros respectivos/a la totalidad de los diferentes estereoisómeros respectivos.
El término "esencialmente puro", cuando se utiliza en el contexto de los estereoisómeros, se debe entender en el contexto de la presente invención, para significar que el estereoisómero respectivo está presente en una pureza de cuando menos el 95 por ciento en peso, en especial de cuando menos el 99 por ciento en peso, con respecto a los diferentes estereoisómeros respectivos/a la totalidad de los diferentes estereoisómeros respectivos.
La presente invención también incluye los compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados, en especial marcados con 2H (deuterio) de acuerdo con las modalidades 1) a 31), en donde estos compuestos son idénticos a los compuestos de la fórmula (I) con la excepción de que uno o más átomos han sido reemplazados cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Los compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados, en especial marcados con 2H (deuterio), y las sales de los mismos, están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, la cual da como resultado, por ejemplo, un incremento en la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida, o puede conducir una inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, lo cual da como resultado, por ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (I) no son isotópicamente marcados, o son marcados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una submodalidad, los compuestos de la fórmula (I) no son isotópicamente marcados en absoluto. Los compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados se pueden preparar en analogía con los métodos descritos posteriormente en la presente, pero utilizando la variación isotópica apropiada de los reactivos o materiales de partida adecuados.
En esta solicitud de patente, un enlace dibujado como una línea punteada muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación:
Figure imgf000010_0001
es el grupo 2-metil-1H-indol-1-ilo.
En algunas instancias, los compuestos de la fórmula (I) pueden contener formas tautoméricas. Estas formas tautoméricas están abarcadas en el alcance de la presente invención. En el caso de que existan formas tautoméricas de un cierto residuo, y solamente se da a conocer o se define una forma de ese residuo, se entiende que las otras formas tautoméricas están abarcadas en dicho residuo que se da a conocer. Por ejemplo, se debe entender que el grupo 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo también abarca sus formas tautoméricas de 2-hidroxi-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo y 2-hidroxi-3H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo. De una manera similar, el 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (denominado de una manera alternativa como 5-oxo-4H-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, y 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (denominado de una manera alternativa como 3-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo) abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo.
Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, las sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal, o similar.
Se debe entender que cualquier referencia a los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con las modalidades 1) a 31), se refiere también a las sales (y en especial a las sales farmacéuticamente aceptables) de estos compuestos, como sea apropiado y conveniente.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto objeto y que exhiben efectos toxicológicos indeseados mínimos. Estas sales incluyen las sales inorgánicas u orgánicas de adición de ácido y/o base dependiendo de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto objeto. Para una referencia véase, por ejemplo, "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Editores), Wiley-VCH, 2008; y "Pharmaceutical Salts and Cocrystals", Johan Wouters y Luc Quéré (Editores), RSC Publishing, 2012.
Se pretende que las definiciones proporcionadas en la presente se apliquen uniformemente a los compuestos de la fórmula (I) como se definen en cualquiera de las modalidades 1) a 26) y, mutatis mutandis, a través de toda la descripción y de las reivindicaciones, a menos que una definición expresamente estipulada diferente proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se comprende bien que una definición o definición preferida de un término, define y puede reemplazar al término respectivo independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o todos los otros términos, como se define en la presente. Siempre que el grupo Ar1 o los sustituyentes del mismo sean adicionalmente definidos, se pretende que estas definiciones se apliquen mutatis mutandis también a los grupos (Ar-I), (Ar-II), (Ar-IV), (Ar-V), y (Ar-VI), y a sus respectivos sustituyentes.
Siempre que un sustituyente sea denotado como opcional, se entiende que este sustituyente puede estar ausente, en cuyo caso, todas las posiciones que tengan una valencia libre (a las que se podría haber unido el sustituyente opcional; tal como, por ejemplo, en un anillo aromático, los átomos de carbono del anillo y/o los átomos de nitrógeno del anillo que tengan una valencia libre) están sustituidos con hidrógeno donde sea apropiado.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo; en especial flúor, cloro o bromo; de preferencia flúor o cloro.
El término "alquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo(Cx-y)" (x e y son un entero cada uno), se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo(C1-6) contiene de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, 3-metil-butilo, 2,2-dimetil-propilo y 3,3-dimetil-butilo. Para evitar cualquier duda, en el caso de que un grupo sea referido como, por ejemplo, propilo o butilo, significa que es propilo normal, respectivamente, butilo normal. Se prefieren metilo y etilo. Más preferiblemente metilo. Los sustituyentes preferidos de Ar1 cuando es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, son metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo.
El término "-alquileno(Cx-y)-", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo bivalentemente enlazado, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. De preferencia, los puntos de unión de un grupo -alquileno(C1-y) están en la configuración de 1,1-di-ilo, de 1,2-di-ilo, o de 1,3-di-ilo. En el caso de que se utilice un grupo alquileno(Cü.y) en combinación con otro sustituyente, el término significa ya sea que ese sustituyente se enlaza a través de un grupo alquileno(C1-y) con el resto de la molécula, o bien que se une directamente al resto de la molécula (es decir, un grupo alquileno(Cü) representa un enlace directo que enlaza este sustituyente con el resto de la molécula). El grupo alquileno -C2H4- se refiere a -CH2-CH2- si no se indica explícitamente de otra manera. Para el enlazador X1, los ejemplos de los grupos alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) son -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, y -CH2-CH2-, en especial -CH2- y -CH2-CH2-. Los ejemplos de los grupos alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono), como se utilizan en los sustituyentes de alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR02 y alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR03, respectivamente, son alquileno (de 0 átomos de carbono) y metileno, respectivamente.
El término "alcoxilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O-, en donde el grupo alquilo es como se define anteriormente. El término "alcoxilo(Cx-y)" (x e y son un entero cada uno) se refiere a un grupo alcoxilo, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) significa un grupo de la fórmula: alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-O-, en donde el término "alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)" tiene el significado que se da anteriormente. Los ejemplos de los grupos alcoxilo son metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario y butoxilo terciario. Se prefieren etoxilo y en especial metoxilo. Los sustituyentes preferidos de Ar1 cuando es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, son metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, isobutoxilo.
El término "fluoro-alquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que contiene de uno a tres átomos de carbono, en donde uno o más (y posiblemente todos los) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. El término "fluoro-alquilo(Cx-y)" (x e y son un entero cada uno) se refiere a un grupo fluoro-alquilo, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) contiene de uno a tres átomos de carbono, en donde de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Los ejemplos representativos de los grupos fluoro-alquilo incluyen trifluorometilo, 2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo y 2,2,2-trifluoro-etilo. Se prefieren los grupos fluoro-alquilo (de 1 átomo de carbono), tales como trifluoro-metilo. Un ejemplo de "fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde dicho fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con hidroxilo" es 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietilo.
El término "fluoro-alcoxilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxilo, como se define anteriormente, que contiene de uno a tres átomos de carbono, en donde uno o más (y posiblemente todos los) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. El término "fluoro-alcoxilo(Cx-y)" (x e y son un entero cada uno) se refiere a un grupo fluoro-alcoxilo, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoro-alcoxilo(C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono, en donde de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Los ejemplos representativos de los grupos fluoro-alcoxilo incluyen trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, 2-fluoro-etoxilo, 2,2-difluoro-etoxilo y 2,2,2-trifluoro-etoxilo. Se prefieren los grupos fluoro-alcoxilo (de 1 átomo de carbono), tales como trifluoro-metoxilo y difluoro-metoxilo, así como 2,2,2-trifluoro-etoxilo.
El término "cicloalquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de tres a seis átomos de carbono. El término "cicloalquilo(Cx-y)" (x e y son un entero cada uno), se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo(C3-6) contiene de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo; en especial ciclopropilo. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente monosustituido con amino, son ciclopropilo y 1-amino-ciclopropilo. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está monosustituido con -COOH, son 1-carboxi-ciclopropilo y 1-carboxi-ciclopentilo.
El término "-cicloalquileno(Cx-y)-", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo bivalentemente enlazado, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. De preferencia, los puntos de unión de cualquier grupo cicloalquilo bivalentemente enlazado están en la configuración de 1,1-di-ilo o de 1,2-di-ilo. Los ejemplos son ciclopropan-1,1-di-ilo, ciclopropan-1,2-di-ilo, y ciclopentan-1,1 -di-ilo; se prefiere ciclopropan-1,1-diilo.
Los ejemplos de cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo son ciclobutil-oxilo y ciclopentil-oxilo.
Los grupos amino alquilados de -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2, como se utiliza en los grupos -X1-CO-R01, en donde R01 representa -O-CH2-CO-R04, en donde R04 representa -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2; o en donde R01 representa -O-CH2-CH2-N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2, son tales que los dos grupos alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) respectivos se seleccionan de una manera independiente. Un ejemplo preferido de este grupo amino de -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2 es -N(CH3)2.
El término "heterociclo", utilizado solo o en combinación, y si no se define explícitamente de una manera más amplia o más estrecha, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene uno o dos (en especial uno) heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno (en especial un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre). El término "heterociclo(Cx-y)" se refiere a este heterociclo que contiene de x a y átomos en el anillo. Los heterociclos están insustituidos o sustituidos como se definen explícitamente.
El término "heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros" se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros que se fusiona con un anillo no aromático de 5 o 6 miembros (en especial un heterociclo(C5-6) como se define anteriormente), en donde el sistema de anillos fusionados comprende en total desde uno hasta un máximo de cuatro heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. Este heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros se enlaza al resto de la molécula en la fracción del anillo aromático. Los subgrupos preferidos de dicho "heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros" son los grupos fenilo que se fusionan con un heterociclo(C5-6) como se define anteriormente. Los ejemplos son 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, y 2,3-dihidro-isoindolilo; y en adición a los anteriormente enlistados: 2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo. Los grupos anteriores están insustituidos, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR03, en donde R03 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo); en especial los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, en donde los sustituyentes se unen de preferencia al anillo no aromático fusionado de 5 o 6 miembros. Los sustituyentes oxo de preferencia se unen a un átomo de carbono en el anillo que está en la posición alfa para un átomo de nitrógeno del anillo. Los ejemplos preferidos de estos grupos heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros son 2,3-dihidrobenzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo; así como los grupos heterociclilo oxosustituidos de 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indolilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-iso-quinolinilo, 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo; en donde los grupos anteriores opcionalmente son portadores de un sustituyente (adicional) independientemente seleccionado a partir de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR03, en donde R03 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo). Los ejemplos particulares son 2,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d] isoxazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-iso-indol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1-oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo; y en adición a los enlistados anteriormente: 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1-(carboxi-metil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo; se prefieren 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidroindol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-ilo, y 1-oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo; y en especial 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7-ilo, y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo.
Para evitar dudas, ciertos grupos que tienen formas tautoméricas que se consideran predominantemente no aromáticos, tales como, por ejemplo, los grupos 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, se definen en la presente como grupos heterociclilos bicíclicos fusionados parcialmente aromáticos de 8 a 10 miembros, incluso cuando su forma tautomérica correspondiente de (2-hidroxi-1H-benzo-[d]-imidazolilo) también se podría considerar como un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros.
El término "arilo", utilizado solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, en especial fenilo. Los grupos arilo anteriormente mencionados están insustituidos o sustituidos, como se definen explícitamente.
Los ejemplos del sustituyente Ar1 cuando representa fenilo, son en especial aquéllos que están cuando menos monosustituidos en la posición para con respecto al punto de unión del resto de la molécula. En adición, el grupo Ar1 cuando representa fenilo, puede ser portador de uno o dos sustituyentes adicionales, en especial en una o ambas posiciones meta con respecto al punto de unión del resto de la molécula. Los sustituyentes respectivos de los grupos fenilo son como se definen explícitamente.
El término "heteroarilo", utilizado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene un máximo de cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de estos grupos heteroarilo son los grupos heteroarilo de 5 miembros, tales como furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo; los grupos heteroarilo de 6 miembros, tales como piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo; y los grupos heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, tales como indolilo, isoindolilo, benzo-furanilo, isobenzo-furanilo, benzo-tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxa-diazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirrolo-piridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolo-pirimidinilo, pirrolo-pirazinilo, imidazo-piridinilo, imidazo-piridazinilo, e imidazotiazolilo. Los grupos heteroarilo anteriormente mencionados están insustituidos o sustituidos, como se definen explícitamente.
Para el sustituyente Ar1 cuando representa un "heteroarilo de 5 a 6 miembros", el término significa los grupos de 5 o 6 miembros anteriormente mencionados, tales como en especial piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiofenilo. Notoriamente, el término se refiere a los grupos de 5 miembros, tales como en especial tiazolilo o tiofenilo; en particular, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo. Se prefiere tiofenilo, en especial tiofen-2-ilo; o tiazolilo, en especial tiazol-2-ilo. Los grupos anteriores están insustituidos o sustituidos, como se definen explícitamente.
Para el sustituyente Ar1 cuando representa un "heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros", el término significa los grupos heteroarilo de 8 a 10 miembros anteriormente mencionados. Notoriamente, el término se refiere a los grupos heteroarilo de 9 o 10 miembros, tales como en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo y, en adición a los enlistados anteriormente: pirrolo-piridinilo e imidazo-piridinilo. Los grupos anteriores están insustituidos o sustituidos, como se definen explícitamente. Los ejemplos particulares son 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-trifluoro-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, y quinolin-6-ilo. En adición a los enlistados anteriormente, los ejemplos particulares adicionales son 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilo, 3-metoxi-1H-indazol-6-ilo, 6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo. Los ejemplos preferidos son 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2- ilo, 1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, y 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo.
Para el sustituyente "-(CH2)p-HET, en donde p representa el entero 0 o 1, y en donde HET representa un heteroarilo de 5 a 6 miembros", dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros es como se define anteriormente; notoriamente un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene nitrógeno, tal como en especial oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo. Los grupos anteriores están insustituidos o sustituidos como se definen explícitamente. El grupo -(CH2)p- de preferencia está ausente, es decir, p representa el entero 0, y el grupo HET se enlaza directamente con el resto de la molécula. Los ejemplos particulares de -(CH2)p-HET son los grupos -(CH2)o-HET de 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetiltiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetil-aminopirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, y 6-metoxi-piridazin-3-ilo; así como el grupo -(CH2)i -HET de pirazol-1 -il-metilo. En adición a los enlistados anteriormente, los ejemplos particulares adicionales son los grupos -(CH2)o-HET de 3H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]-triazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, así como piridin-2-ilo. Para evitar dudas, ciertos grupos que tienen formas tautoméricas que son predominantemente aromáticas, tales como, por ejemplo, los grupos 3-hidroxi-isoxazolilo, se definen en la presente como grupos heteroarilo, incluso cuando su forma tautomérica correspondiente de 3-oxo-2,3-dihidro-2H-isoxazolilo también se podría considerar como un grupo no aromático.
El término "ciano" se refiere a un grupo -CN.
El término "oxo" se refiere a un grupo =O que está de preferencia unido a una cadena o al átomo de carbono o al átomo de azufre del anillo, como, por ejemplo, en un grupo carbonil-(CO)-, o un grupo sulfonilo -(SO2)-.
Los ejemplos de los grupos "-(CH2)m-NRN1RN2", como se utilizan para los sustituyentes de Ar1 cuando es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, son amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, amino-metilo, metil-amino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-amino-metilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-amino-metilo, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, y morfolin-4-ilo. Otros ejemplos son -CH2-NH-SO2-CH3; -NH-CO-H, -N(C2Hs )-CO-H, -NH-CO-C2H5 , -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3 , azetidin-1-ilo, y piperidin-1-ilo. Los ejemplos preferidos de los sustituyentes "-(CH2)m-NRN1RN2, en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoro-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)", como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1, son aquéllos en donde cuando menos uno de RN1 y RN2 representa hidrógeno, tales como amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, amino-metilo, metil-amino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-amino-metilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-amino-metilo, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, y (2,2,2-trifluoro-etil)-amino. Los ejemplos preferidos de los sustituyentes "-(CH2)m-NRN1RN2, en donde RN1 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), -CO-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-OH, o -CO-O-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)", como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1, son aquéllos en donde RN1 representa hidrógeno, metilo o etilo; y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-CH3, -CO-C2H5 , -CO-C2H4-OH, o -CO-O-CH3. Los ejemplos de los anillos de -NRN1RN2 en los sustituyentes "-(CH2)m-NRN1RN2, en donde RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo", como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1, son pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, isotiazolidin-2-ilo, azetidin-1-ilo, y piperidin-1-ilo; en donde dichos grupos están insustituidos o sustituidos, como se definen explícitamente. Los ejemplos particulares de tales grupos -(CH2)m-NRN1RN2 son pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, y morfolin-4-ilo; así como azetidin-1-ilo y piperidin-1-ilo.
Los ejemplos de un grupo "-NH-CO-NRN5RN6", como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1, son ureido (-NH-CO-NH2), y 3-etil-ureido (-NH-CO-NH-C2H5).
Los ejemplos de un grupo "-CO-NRN3RN4", como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1, son de preferencia los grupos en donde cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno (o menos preferido, metilo). Los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-N(CH3)2, -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3 , -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, y -CO-NH-O-bencilo. Otros ejemplos son -CO-NH-isopropilo y -CO-NH-OH, así como -CO-N(CH3)2.
Los ejemplos de un grupo "-X1-CO-R01", como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1, son en especial los siguientes grupos:
a) X1 representa un enlace directo; y RO1 representa -OH; (es decir, -X1-CO-R01 representa -COOH); o b) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etoxilo, o metoxilo); (es decir, -X1-CO-R01 representa -CO-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etoxicarbonilo, metoxi-carbonil)); o
c) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -NH-SO2-RS3; en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); fenilo; o -NH2; (es decir, -X1-CO-R01 representa -CO-NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa los grupos anteriormente mencionados; notoriamente metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluoro-metilo, fenilo, amino; en especial -X1-CO-R01 representa -CO-NH-SO2-CH3 , -CO-NH-SO2-C(CHa)2 , -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-NH-SO2-etilo, o -CO-NH-SO2-NH2); o
d) X1 representa alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, o -CHeCH- [en una submodalidad, X1 representa en especial -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, o alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)]; en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y R01 representa -OH (es decir, -X1-CO-R01 representa -X1-COOH, en donde X1 representa los grupos anteriormente mencionados; en especial -X1-CO-R01 representa -O-CH2-COOH o -NH-CH2-COOH; así como -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -CHECH-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, o -NH-CH(CHa)-COOH); o
e) -X1 representa -NH-CO-* o -CO-; en donde el asterisco indica el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y R01 representa -OH (es decir, -X1-CO-R01 representa -X1-COOH, en donde X1 representa los grupos anteriormente mencionados; en especial -X1-CO-R01 representa -NH-CO-COOH, -CO-COOH); o
f) X1 representa cicloalquileno (de 3 a 5 átomos de carbono); y R01 representa -OH; (es decir, -X1-CO-R01 representa cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), que está monosustituido con COOH; en especial -X1-CO-R01 representa 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo o 1-carboxi-ciclopentan-1-ilo); o
g) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -O-CH2-CO-R04, en donde R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2 ; en especial -X1-CO-R01 representa -CO-O-CH2-COOH; o
en donde cada uno de los grupos a), b), c), d), e), f) y g) forma una submodalidad particular.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo "-X1-CO-R01" en donde X1 representa -CH=CH-, puede estar en la configuración E o Z. De preferencia, estos grupos están en la configuración E.
Siempre que un grupo Ar1 está sustituido con un sustituyente que comprende un grupo de ácido carboxílico -COOH (tal como en los sustituyentes de alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR02, en donde R02 representa hidrógeno; alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR03, en donde R03 representa hidrógeno; o en los sustituyentes -X1-CO-R01, en donde R01 representa -OH, en especial en los grupos -X1-CO-R01 a), d), e) y f) anteriores), dicho grupo de ácido carboxílico puede estar presente en la forma de un grupo de profármaco. En ciertas instancias, los compuestos que comprenden dichos grupos de profármaco de ácido carboxílico pueden exhibir, como tales, una actividad biológica en el receptor EP2 y/o EP4, mientras que en otras instancias, estos compuestos que comprenden dichos grupos de profármaco de ácido carboxílico requieren de la disociación (por ejemplo, enzimática) del profármaco para exhibir una actividad biológica en el receptor EP2 y/o EP4. Los profármacos del grupo funcional de ácido carboxílico son bien conocidos en la materia (véase, por ejemplo, J. Rautio (Editor) Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties, Volumen 47, Wiley 2010, ISBN: 978-3-527-32603-7; H. Maag en Stella, V., Borchardt, R., Hageman, M., Oliyai, R., Maag, H., Tilley, J. (Editores) Prodrugs: Challenges and Rewards, Springer 2007, ISBN 978-0-387-49785­ 3).
Los ejemplos particulares de los profármacos, por ejemplo, adecuados para los grupos -X1-COOH, son:
• los grupos éster -X1-CO-O-P1, en donde P1 es, por ejemplo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); hidroxilo (de 2 a 4 átomos de carbono)-alquilo; o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en especial P1 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en particular metilo o etilo);
• los grupos -X1-CO-NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, -NH2 ; (en especial RS3 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), o fenilo; en particular metilo);
• los grupos -X1-CO-R01, en donde R01 representa -O-CH2-CO-R04, en donde R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2 (en especial -CO-O-CH2-COOH, -CO O-CH2-CO-N(CHa)2 );
• los grupos -X1-CO-R01, en donde RO1 representa -O-CH2-O-CO-R05, en donde RO5 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial -CO-O-CH2-0-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo);
• los grupos -X1-CO-R01, en donde R01 representa -O-CH2-CH2-N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2 (en especial -CO-O-CH2-CH2-N(CHa)2); y
• los grupos -X1-CO-R01, en donde R01 representa 5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-.
Los ejemplos de los grupos "hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)", como se utilizan para los sustituyentes del grupo Ar1, son hidroxi-metilo y 1-hidroxi-etilo.
Un ejemplo de los grupos "dihidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono)", como se utilizan para los sustituyentes del grupo Ar1, es 1,2-dihidroxi-etilo.
Un ejemplo de los grupos "hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono)", como se utilizan para los sustituyentes del grupo Ar1, es 2-hidroxi-etoxilo.
Un ejemplo de los grupos "alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono)", como se utilizan para los sustituyentes del grupo Ar1, es 2-metoxi-etoxilo.
Los ejemplos de un grupo "-SO2-RS1", como se utilizan para los sustituyentes del grupo Ar1, son -SO2-CH3 , -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3.
Los ejemplos de un grupo "S-RS2", como se utilizan para los sustituyentes del grupo Ar1, son metil-sulfanilo, etilsulfanilo, n-propil-sulfanilo, isopropil-sulfanilo, isobutil-sulfanilo), ciclo-butil-sulfanilo, y (2-fluoro-vinil)-sulfanilo.
Un ejemplo de un grupo "alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono)" es 2-metoxietilo.
Un ejemplo de un grupo "hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono)" es 2-hidroxi-etoxilo.
Un ejemplo de un grupo "hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono)" es 2-hidroxi-etilo.
Un ejemplo de un grupo "-CO-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)", como se utiliza para los sustituyentes del grupo Ar1, es etoxi-carbonilo. Estos grupos también pueden ser útiles como profármacos del sustituyente de -COOh respectivo.
Siempre que se utiliza la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, se debe entender que los puntos de los extremos del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los puntos de los extremos de 40 °C y 80 °C se incluyen en el intervalo; o si una variable se define como un entero de entre 1 y 4, esto significa que la variable es el entero 1, 2, 3 o 4.
A menos que se utilice con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere, en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 por ciento de X hasta X más el 10 por ciento de X, y de preferencia a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 por ciento de X hasta X más el 5 por ciento de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y de preferencia a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C. Además, el término "temperatura ambiente", como se utiliza en la presente, se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Otras modalidades de la invención se presentan posteriormente en la presente:
2) Una segunda modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde R3 representa hidrógeno.
3) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde R3 representa metilo o trifluoro-metilo.
4) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), en donde R4a y R4b representan ambos hidrógeno.
5) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4), en donde R5a y R5b representan ambos hidrógeno. Los compuestos particulares de la fórmula (I) son los compuestos en donde R4a y R4b representan ambos hidrógeno; y R5a y R5b representan ambos hidrógeno.
6) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), en donde Ar1 representa:
• fenilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros (notoriamente heteroarilo de 5 miembros, en especial tiofenilo o tiazolilo); en donde el fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros independientemente está mono-, di- o tri-sustituido; en donde uno de los sustituyentes se selecciona a partir de:
• alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo);
• fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde dicho fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con hidroxilo (en especial 2 ,2 ,2 -trifluoro-1 -hidroxi-etilo);
• cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente monosustituido con amino (en especial 1 -amino-ciclopropilo);
• cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente monosustituido con -COOH (en especial 1-carboxi-ciclopropilo, 1-carboxi-ciclopentilo); hidroxilo;
• -X1-CO-R01, en donde:
■ X1 representa un enlace directo, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, o alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
■ R01 representa -OH, -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etoxilo), o -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2;
[en donde, en una submodalidad, dicho grupo -X1-CO-R01 representa en especial -COOH, -CO-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -CO-NH-SO2-cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), o -CO-NH-SO2-fenilo; en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, o -CO-NH-SO2-fenilo];
• -CO-CH2-CN;
• hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial hidroxi-metilo);
• -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1 (en especial 1); y en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono); o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, amino-metilo, metil-aminometilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-amino-metilo, ciclobutil-amino-metilo, (2 -metoxi-etil)-amino-metilo, 2 -oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, o morfolin-4-ilo);
• -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), dimetil-amino-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), o benciloxilo (en donde de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en donde los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-bencilo);
• -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (en especial dicho grupo es -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5)
• -SO2-RS1, en donde RS1 representa hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), o • -NRN7RN8, en donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); (en especial dicho grupo es -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3)
• 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, o
• -(CH2)p-HET, en donde p representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di­ sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, o -NRN9RN10, en donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial amino, dimetil-amino); y los uno o dos sustituyentes restantes (si están presentes) se seleccionan independientemente a partir de:
• alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
• alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo);
• fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo);
• fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro etoxilo);
• halógeno (en especial flúor o cloro);
• cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo);
• cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
• hidroxilo;
• nitro;
• -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoro-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre en el anillo (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etilamino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o pirrolidin-1-ilo);
• -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclobutilo), o 2-fluoro-vinilo; o
• fenil-oxilo, en donde el fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno (en especial 4-fluorofenoxilo);
• o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo; o pirrolo-piridinilo, o imidazo-piridinilo); en donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono-, di- o trisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo); alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo); fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo); halógeno; o -COOH;
• o Ar1 representa heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros, el cual comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre (en especial 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo; o 2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, o 2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo); en donde dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros se enlaza al resto de la molécula en la fracción del anillo aromático; en donde dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo y alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo).
7) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), en donde Ar1 representa:
• fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros (notoriamente heteroarilo de 5 miembros, en especial tiofenilo o tiazolilo); en donde el fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros independientemente está mono-, di- o tri-sustituido; en donde uno de los sustituyentes se selecciona a partir de:
• alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo);
• fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde dicho fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) está insustituido o monosustituido con hidroxilo (en especial 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etilo);
• cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está insustituido o monosustituido con amino (en especial 1-amino-ciclopropilo);
• cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en donde dicho cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo está insustituido o monosustituido con flúor, hidroxilo, o metoxilo (en especial 3-fluoro-oxetan-3-ilo, 3-hidroxi-oxetan-3-ilo, 3-metoxi-oxetan-3-ilo);
• hidroxilo;
• -B(OH)2;
• 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo;
• -X1-CO-R01, en donde:
■ X1 representa un enlace directo, alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -O-CH2-*, -O-c H(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CHa)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o ciclo-alquileno (de 3 a 5 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
■ R01 representa:
• -OH;
• -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etoxilo, metoxilo);
• -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2;
• -O-fenilo;
• -O-CH2-CO-R04, en donde RO4 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2;
• -O-CH2-O-CO-R05, en donde R05 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o
• -O-CH2-CH2-N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2 (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2); • (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en donde, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa-COOH, -CO-O-C2H5 , -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3 , -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2 , -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etilo, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3 , -COO-fenilo, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo, 1 -carboxi-ciclopentan-1 -ilo];
-CO-CH2-CN;
-CO-CH2-OH;
-CO-H;
Figure imgf000019_0001
2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo);
dihidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en especial 1,2-dihidroxi-etilo);
hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en especial 2-hidroxi-etoxilo);
alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en especial 2-metoxi-etoxilo); -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1; y en donde:
■ RN1 y RN2 independientemente representan hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoroalquilo (de 2 a 3 átomos de carbono), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde de preferencia cuando menos uno de RN1 y RN2 representa hidrógeno);
■ o RN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), -CO-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-OH, o -CO-O-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
■ o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo;
(en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, amino-metilo, metil-amino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclo-propil-amino-metilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-aminometilo, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o -CH2-NH-SO2-CH3; o -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3 , -N(CH3)-CO-O-CHa; o pirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo); •
• -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), dimetil-amino-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), benciloxilo, o hidroxilo (en donde de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en donde los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2 , -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2 , -CO-NH-O-bencilo, o -CO-N(CH3)2 , -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
• -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (en especial dicho grupo es -NH-CO-NH2 , -NH-CO-NH-C2H5)
• -SO2-Rs1, en donde RS1 representa hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), o • -NRN7RN8, en donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); (en especial dicho grupo es -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3),
• 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo));
• benzo-oxazol-2-ilo; o
• -(CH2)p-HET, en donde p representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está insustituido, o mono- o di­ sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo), o -NRN9Rn10, en donde RN9 y Rn10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial amino, dimetil-amino); (en especial dicho grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, iso-tiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetil-amino-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxipiridazin-3-ilo, pirazol-1-il-metilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]-triazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1 -metil-1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, o piridin-2-ilo);
y los uno o dos sustituyentes restantes (si están presentes) se seleccionan independientemente a partir de: • alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
• alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo);
• fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo);
• fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo);
• halógeno (en especial flúor o cloro);
• cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo);
• cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
• hidroxilo;
• nitro;
• -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en donde Rn1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoro-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o Rn1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre en el anillo (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o pirrolidin-1-ilo);
• -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclobutilo), o 2-fluoro-vinilo; o • fenil-oxilo, en donde el fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno (en especial 4-fluorofenoxilo); •
• o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolo-piridinilo, o imidazo-piridinilo); en donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo); alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo); fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo); halógeno; y alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR02, en donde RO2 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo); (en especial este heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-trifluoro-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4-ilo, IH-benzotriazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilo, 3-metoxi-1H-indazol-6-ilo, 6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo; de preferencia este heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo);
• o Ar1 representa heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros, el cual comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre (en especial 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-di-hidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2,3-dihidrobenzo-oxazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo); en donde dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros se enlaza al resto de la molécula en la fracción del anillo aromático; en donde dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo), y alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR03, en donde RO3 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); (en especial este heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros es 2,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1- oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1-(carboxi-metil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, o 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroftalazin-6-ilo; de preferencia dicho grupo (Ar-III) es 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo).
8) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), en donde Ar1 representa:
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
Figure imgf000021_0001
(Ar-I)
en donde:
• R5 representa;
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo);
> fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde dicho fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con hidroxilo (en especial 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etilo);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente monosustituido con amino (en especial 1-amino-ciclopropilo);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente monosustituido con -COOH (en especial 1-carboxi-ciclopropilo, 1-carboxi-ciclopentilo);
> hidroxilo;
> -X1-CO-R01, en donde:
■ X1 representa un enlace directo, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, o alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
■ RO1 representa -OH, -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etoxilo), o -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2 ;
[en donde, en una submodalidad dicho grupo -X1-CO-R01 representa en especial -COOH, -CO-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -CO-NH-SO2-cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), o -CO-NH-SO2-fenilo; en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, o -CO-NH-SO2-fenilo];
> -CO-CH2-CN;
> hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial hidroxi-metilo);
> -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1 (en especial 1); y en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono); o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, amino-metilo, metil-aminometilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-amino-metilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-amino-metilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, o morfolin-4-ilo);
> -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), dimetil-amino-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), o benciloxilo; (en donde de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en donde los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2 , -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2 , -CO-NH-O-bencilo);
> -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial dicho grupo representa -NH-CO-NH2 , -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-RS1, en donde RS1 representa hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), o
> -NRN7RN8, en donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial dicho grupo representa -SO2-CH3 , -SO2-NH2 , -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, o
> -(CH2)p-HET, en donde p representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di­ sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, o -NRN9RN10, en donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial amino, dimetil-amino); (en especial dicho grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, [1.2.4] -oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metilisoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-amino-[1.3.4] -tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetil-amino-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, o pirazol-1-il-metilo); •
• y (R4)n representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir, n representa el entero 0, 1 o 2) seleccionados independientemente a partir de:
> alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo);
> fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
> hidroxilo;
> nitro;
> -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoro-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etilamino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o pirrolidin-1-ilo);
> -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclobutilo), o 2-fluoro-vinilo; o
> fenil-oxilo, en donde el fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno (en especial 4-fluorofenoxilo); •
• o Ar1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000023_0001
(Ar-II)
en donde, en (Ar-II), el anillo A representa un anillo de heteroarilo de 5 miembros (en donde se comprende bien que en (Ar-II), el sustituyente R7 se une en la posición meta con respecto al punto de unión del resto de la molécula) (notoriamente un anillo de tiofenilo o tiazolilo; en especial tiofen-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 5, o tiazol-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 5);
en donde:
• R7 representa:
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente monosustituido con amino (en especial 1-amino-ciclopropilo);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente monosustituido con -COOH (en especial 1-carboxi-ciclopropilo, 1-carboxiciclopentilo);
> hidroxilo;
> -X1-CO-R01, en donde:
■ X1 representa un enlace directo, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, o alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
■ R01 representa -OH, -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etoxilo), o -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2 ;
[en donde, en una submodalidad dicho grupo -X1-CO-R01 representa en especial -COOH, -CO-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -CO-NH-SO2-cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), o -CO-NH-SO2-fenilo; en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa-COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3 , -CO-NH-SO2-C(CHa)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, o -CO-NH-SO2-fenilo];
> -CO-CH2-CN;
> hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial hidroxi-metilo);
> -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1 (en especial 1); y en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono); o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, aminometilo, metil-amino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-amino-metilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-amino-metilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, o morfolin-4-ilo);
> -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), dimetil-amino-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en donde de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en donde los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3 , -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2);
> -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial dicho grupo es -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-RS1, en donde RS1 representa hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), o -NRN7RN8, en donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial dicho grupo es -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo; o
> heteroarilo de 5 a 6 miembros (notoriamente heteroarilo de 5 miembros, en especial 1H-tetrazol-5-ilo), en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, o -NRN9RN10, en donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial amino, dimetil-amino);
• y (R6)n representa un sustituyente opcional (es decir, n representa el entero 0 o 1) seleccionado independientemente a partir de:
> alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo);
> fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
> hidroxilo;
> -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoro-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoroetil)-amino; o pirrolidin-1-ilo); y
> -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclobutilo), o 2-fluoro-vinilo;
• o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros (en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo; o pirrolo-piridinilo, o imidazo-piridinilo); en donde dicho heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo); fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo); o -COOH (en especial dicho grupo es 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-trifluoro-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo);
• o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
Figure imgf000025_0001
(Ar-III)
en donde el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado con el grupo fenilo, en donde el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno y oxígeno (notoriamente dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo; o 2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, o 2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidroftalazin-6-ilo); en donde este anillo (B) independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo y alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo) (en especial dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1-oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, o 2-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo).
9) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), en donde Ar1 representa: •
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
Figure imgf000026_0001
(Ar-I)
en donde:
• R5 representa;
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo);
> fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde dicho fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con hidroxilo (en especial 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etilo);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está insustituido o monosustituido con amino (en especial 1-amino-ciclopropilo);
> cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en donde dicho cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo está insustituido o monosustituido con flúor, hidroxilo, o metoxilo (en especial 3-fluoro-oxetan-3-ilo, 3-hidroxi-oxetan-3-ilo, 3-metoxi-oxetan-3-ilo);
> hidroxilo;
> -B(OH)2;
> 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo;
> -X1-CO-R01, en donde:
> X1 representa un enlace directo, alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -O-CH2-*, -O-c H(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CHa)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (de 3 a 5 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
> R01 representa:
■ -OH;
■ -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etoxilo, metoxilo);
■ -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2;
■ -O-fenilo;
■ -O-CH2-CO-R04, en donde R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en donde R05 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o
■ -O-CH2-CH2-N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2 (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2); ■ (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en donde, en particular dicho grupo -X1-CO-R01 representa-COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CHa)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CHa)2, -CO-O-CH2-CO-N(CHa)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etilo, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CHa)-COOH, -NH-CH(CHa)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenilo, 1-carboxi-ciclopropan-1 ilo, 1 -carboxi-ciclopentan-1 -ilo];
> -CO-CH2-CN;
> -CO-CH2-OH;
> -CO-H;
Figure imgf000027_0001
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-cidobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo);
> dihidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en especial 1,2-dihidroxi-etilo);
> hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en especial 2-hidroxi-etoxilo);
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en especial 2-metoxi-etoxilo);
> -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1; y en donde:
■ RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoroalquilo (de 2 a 3 átomos de carbono), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde de preferencia cuando menos uno de RN1 y RN2 representa hidrógeno);
■ o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), -CO-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-OH, o -CO-O-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
■ o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etil-amino, propil-amino, amino-metilo, metil-amino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-aminometilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-amino-metilo, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoroetil)-amino; o -CH2-NH-SO2-CH3 ; o -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5 , -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3; o pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1 -dioxo-isotiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo);
> -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), dimetil-amino-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), benciloxilo, o hidroxilo (en donde de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en donde los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2 , -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2 , -CO-NH-O-bencilo, o -CO-N(CH3)2 , -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
> -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial dicho grupo representa -NH-CO-NH2 , -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-RS1, en donde RS1 representa hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), o
> -NRN7RN8, en donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial dicho grupo representa -SO2-CH3 , -SO2-NH2 , -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo));
> benzo-oxazol-2-ilo; o
> -(CH2)p-HET, en donde p representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en donde HET representa un heteroarilo de 5 a 6 miembros (en especial oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo), en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo), o -NRN9RN10, en donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial amino, metil-amino, dimetilamino); (en especial dicho grupo -(C ^)p -HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetil-amino-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, pirazol-1-il-metilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]-triazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, o piridin-2-ilo);
• y (R4)n representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir, n representa el entero 0, 1 o 2) seleccionados independientemente a partir de:
> alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo);
> fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
> hidroxilo;
> nitro;
> -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoro-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etilamino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o pirrolidin-1-ilo);
> -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclobutilo), o 2-fluoro-vinilo; o
> fenil-oxilo, en donde el fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno (en especial 4-fluorofenoxilo);
[en donde, en especial (R4)n está ausente, o (R4)n representa uno o dos sustituyentes, en donde uno de los sustituyentes es como se define anteriormente, y el otro, si está presente, es flúor o cloro];
• o R5 representa hidrógeno, y (R4)n representa uno o dos sustituyentes (es decir, n representa el entero 1 o 2), en donde:
> uno de los sustituyentes se selecciona de 1H-pirazol-1-ilo, y -X1-COOH, en donde X1 representa un enlace directo, alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), u -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH2-CH2-*), en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -COOH grupo [en donde, en particular dicho grupo -X1-COOH representa-COOH, -CH2-COOH, -CH2-CH2 -COOH, -O-CH2-CH2-COOH];
> y el otro de los sustituyentes, si está presente, se selecciona a partir de alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo, n-propoxi); y -S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial -S-metilo, -S-etilo, -S-n-propilo);
• o Ar1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000029_0001
(Ar-II)
en donde, en (Ar-II), el anillo A representa un anillo de heteroarilo de 5 miembros (en donde se comprende bien que en (Ar-II), el sustituyente R7 se une en la posición meta con respecto al punto de unión del resto de la molécula) (notoriamente un anillo de tiofenilo o tiazolilo; en especial tiofen-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 5, o tiofen-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 4; o tiazol-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 5); en donde:
• R7 representa
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo);
> fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde dicho fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con hidroxilo (en especial 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etilo);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde dicho cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) está insustituido o monosustituido con amino (en especial 1-amino-ciclopropilo);
> cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en donde dicho cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo está insustituido o monosustituido con flúor, hidroxilo, o metoxilo (en especial 3-fluoro-oxetan-3-ilo, 3-hidroxi-oxetan-3-ilo, 3-metoxi-oxetan-3-ilo);
> hidroxilo;
> 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo;
> -X1-CO-R01, en donde:
> X1 representa un enlace directo, alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -O-CH2-*, -O-c H(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CHa)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (de 3 a 5 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01 ; y
> R01 representa:
■ -OH;
■ -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etoxilo, metoxilo);
■ -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2;
■ -O-fenilo;
■ -O-CH2-CO-R04, en donde R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en donde R05 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o
■ -O-CH2-CH2-N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2 (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2); ■ (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en donde, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3 , -CO-NH-SO2-C(CHa)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CHa)2, -CO-O-CH2-CO-N(CHa)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etilo, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3 )-COOH, -NH-CH(CH3 )-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenilo, 1 -carboxi-ciclopropan-1-ilo, 1 -carboxi-ciclopentan-1 -ilo];
> -CO-CH2-CN;
> -CO-CH2-OH;
> -CO-H;
Figure imgf000030_0001
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo);
> dihidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en especial 1,2-dihidroxi-etilo);
> hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en especial 2-hidroxi-etoxilo);
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en especial 2-metoxi-etoxilo); > -NRN1RN2, en donde:
■ RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoroalquilo (de 2 a 3 átomos de carbono), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde de preferencia cuando menos uno de RN1 y RN2 representa hidrógeno);
■ o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), -CO-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-OH, o -CO-O-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
■ o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo;
(en especial dicho grupo -NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o -CH2-NH-SO2-metilo; o -NH-CO-H, -N(C2Ha)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3 ; o pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxoisotiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo);
> -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), dimetil-amino-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), benciloxilo, o hidroxilo (en donde de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en donde los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2 , -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2 , -CO-NH-O-bencilo, o -CO-N(CH3)2 , -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
> -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial dicho grupo representa -NH-CO-NH2 , -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-RS1, en donde RS1 representa hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), o > -NRN7RN8, en donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial dicho grupo representa -SO2-CH3 , -SO2-NH2 , -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo));
> HET, en donde HET representa un heteroarilo de 5 a 6 miembros (en especial oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo, notoriamente tetrazolilo, o isoxazolilo), en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo), o -NRN9RN10, en donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial amino, dimetil-amino); (en especial dicho grupo HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1.2.4] -oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 3-hidroxiisoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-aminooxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1.3.4] -tiadiazol-2-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetil-amino-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, pirazol-1-il-metilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]-triazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, o piridin-2-ilo; notoriamente HET es 1H-tetrazol-5-ilo o 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo);
• y (R6)n representa un sustituyente opcional (es decir, n representa el entero 0 o 1) seleccionado independientemente a partir de:
> alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo);
> fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
> hidroxilo;
> piridinilo;
> -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoro-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o pirrolidin-1-ilo); y
> -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclobutilo), o 2-fluoro-vinilo;
[en donde, si está presente, este sustituyente R6 está en especial unido en la otra posición meta con respecto al punto de unión del resto de la molécula, es decir, en especial el anillo A representa tiofen-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 5 y R6 se une en la posición 4, o tiofen-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 4 y R6 se une en la posición 5; o tiazol-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 5 y R6 se une en la posición 4)]; •
• o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros (en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolo-piridinilo, o imidazo-piridinilo); en donde dicho heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo); alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo); fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo); fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluorometoxilo); halógeno; ciano; hidroxilo, o alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR02, en donde RO2 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo); (en especial dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros es 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-trifluoro-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4- ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilo, 3-metoxi-1H-indazol-6-ilo, 6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5- (metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo; de preferencia dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros es 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo);
• o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
Figure imgf000032_0001
(Ar-III)
en donde el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado con el grupo fenilo, en donde el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno y oxígeno (notoriamente dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2,3-dihidro-benzo-oxazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo); en donde este anillo (B) independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo), y alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR03, en donde R03 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidrobenzo-furan-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1-oxo-2-propil-2,3-dihidroisoindol-5-ilo, 2-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1-(carboxi-metil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, o 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo; de preferencia dicho grupo (Ar-III) es 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo).
10) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), en donde Ar1 representa:
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-IV):
Figure imgf000032_0002
en donde:
Rp representa;
> hidroxilo;
> -COOH;
> -CO-CH2-CN;
> -CO-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial -CO-O-etilo);
> -CO-NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono); cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2 (en especial RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o ciclopropilo, en particular metilo, isopropilo, o ciclopropilo);
> -X1-CH2-COOH, en donde X1 representa O, o NH (en especial -O-CH2-COOH, o -NH-CH2-COOH);
> hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial hidroxi-metilo);
> -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), dimetil-amino-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono) (en donde de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en donde los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CHa), -C O -N H ^H a), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-C2H4-N(CHa)2);
> -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial dicho grupo es -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-Rs1, en donde RS1 representa hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), o -NRN7RN8, en donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial dicho grupo es -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo;
> tetrazolilo (en especial 1H-tetrazol-5-ilo); o
> heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo; en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, o -NRN9RN10, en donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial amino, dimetil-amino);
Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo);
> fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo);
> halógeno (en especial cloro, o flúor);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo); > hidroxilo;
> -(CH2)m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo), o fluoro-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo); o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un pirrolidinilo anillo (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o pirrolidin-1-ilo); o
> -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclobutilo);
• y Rm2 representa:
> hidrógeno; o
> alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo);
> alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo); o
> halógeno (en especial cloro, o flúor);
• o Ar1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-V):
Figure imgf000034_0001
(Ar-V)
en donde, en (Ar-V), el anillo A representa un anillo de tiofenilo o tiazolilo (en especial tiofen-2-ilo, o tiazol-2-ilo); (en donde se comprende bien que en (Ar-V), el sustituyente RA1 se une en la posición meta con respecto al punto de unión del resto de la molécula, en especial en el caso en que el anillo A representa un tiofen-2-ilo, en la posición 5 de dicho tiofen-2-ilo),
en donde RA1 representa:
> -COOH;
> tetrazolilo (en especial 1H-tetrazol-5-ilo);
> -CO-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial -CO-O-etilo);
> -CO-NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono); cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); fluoroalquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2 (en especial RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o ciclopropilo, en particular metilo, isopropilo, o ciclopropilo);
> -X1-CH2-COOH, en donde X1 representa O, o NH (en especial -O-CH2-COOH, o -NH-CH2-COOH); o > -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono); (en donde de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en donde los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH(CHa), -CO-NH(C2Hs ), -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3);
y RA2 representa:
> hidrógeno;
> alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo);
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo);
> fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro); o
> hidroxilo;
• o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado a partir de 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-6-ilo, indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, y quinolin-6-ilo; en donde dicho heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo) o -COOH (en especial este heteroarilo es 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, o quinolin-6-ilo);
• o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
Figure imgf000035_0001
en donde el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 miembros fusionado con el grupo fenilo, en donde el anillo (B) comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo; en donde este anillo (B) independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo y alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo) (en especial dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1-oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo).
11) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), en donde Ar1 representa:
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-IV):
Figure imgf000035_0002
en donde:
• Rp representa:
> cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en donde dicho cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo está insustituido o monosustituido con flúor, hidroxilo, o metoxilo (en especial 3-fluoro-oxetan-3-ilo, 3-hidroxi-oxetan-3-ilo, 3-metoxi-oxetan-3-ilo);
> hidroxilo;
> -X1-CO-R01, en donde:
> X1 representa un enlace directo, alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -O-CH2-*, -O-c H(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -NH- CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (de 3 a 5 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etoxilo, metoxilo);
■ -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, en donde RO4 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en donde R05 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o
■ -O-CH2-CH2-N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2 (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2);
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en donde, en particular dicho grupo -X1-CO-R01 representa-COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-O-CH3 , -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2 , -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CHa)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etilo, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenilo, 1 -carboxi-ciclopropan-1-ilo, 1 -carboxi-ciclopentan-1 -ilo];
> -CO-H;
Figure imgf000036_0001
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> -NRN1RN2, en donde:
■ RN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o -CO-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-OH;
(en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa-NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, o -NH-CO-O-CH3);
> -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), o hidroxilo (en donde de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en donde los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo, 0 -CO-NH-OH);
> -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial dicho grupo representa -NH-CO-NH2 , -NH-CO-NH-C2H5);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo));
> HET, en donde HET representa un heteroarilo de 5 a 6 miembros (en especial heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, y tetrazolilo; o heteroarilo de 6 miembros seleccionado a partir de piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, y pirazinilo), en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o monoo di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo), o -NRN9RN10, en donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial amino, metil-amino, dimetil-amino) (en especial los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), e hidroxi); (en particular, dicho grupo HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol 3- ilo, 3-metil-pirazoM-No, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4- ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetilamino-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, pirazol-1 -il-metilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]-triazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, o piridin-2-ilo; notoriamente HET es lH-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo);
• Rm1 representa:
> alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo);
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo);
> fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial 2,2,2-trifluoro-etoxilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
> -NRN1RN2, en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono);(en especial dicho grupo -NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, o propil-amino); o
> -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclobutilo), o 2-fluoro-vinilo; y
• Rm2 representa hidrógeno, flúor, o cloro;
• o Rp representa hidrógeno;
Rm1 representa 1H-pirazol-1-ilo; o -X1-COOH, en donde X1 representa un enlace directo, alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), u -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH2-CH2-*), en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -COOH [en donde, en particular dicho grupo -X1-COOH representa-COOH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH]; y Rm2 representa hidrógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo, n-propoxi); o -S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial -S-metilo, -S-etilo, -S-n-propilo);
• o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000037_0001
(Ar-II)
en donde, en (Ar-II), el anillo A representa un anillo de tiofenilo o tiazolilo (en donde se comprende bien que en (Ar-II), el sustituyente R7 se une en la posición meta con respecto al punto de unión del resto de la molécula) (en especial el anillo A representa tiofen-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 5, o tiofen-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 4; o tiazol-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 5);
en donde:
R7 representa:
> 3-hidroxi-oxetan-3-ilo;
> hidroxilo;
> 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo;
> -X1-CO-R01, en donde:
> X1 representa un enlace directo, alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -O-CH2-*, -O-c H(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-* (en especial -NH- CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (de 3 a 5 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etoxilo, metoxilo);
■ -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2;
■ -O-fenilo;
■ -O-CH2-CO-R04, en donde R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en donde R05 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o
■ -O-CH2-CH2-N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2 (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2); ■ (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en donde, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3 , -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3 )2 , -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etilo, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenilo, 1 -carboxi-ciclopropan-1-ilo, 1 -carboxi-ciclopentan-1 -ilo];
> -CO-CH2-OH;
> -CO-H;
Figure imgf000038_0001
> hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo);
> -NRN1RN2, en donde:
■ RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en donde de preferencia cuando menos uno de RN1 y RN2 representa hidrógeno);
■ o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o -CO-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-OH;
(en especial dicho grupo -NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, o -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5 , -NH-CO-CH2-CH2-OH, o -NH-CO-O-CH3);
> -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), dimetil-amino-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), benciloxilo, o hidroxilo (en donde de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en donde los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3 , -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-bencilo, o -CO-N(CH3)2 , -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
> -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial dicho grupo representa -NH-CO-NH2 , -NH-CO-NH-C2H5);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo)); o
> HET, en donde HET representa un heteroarilo de 5 a 6 miembros (en especial heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, y tetrazolilo; o heteroarilo de 6 miembros seleccionado a partir de piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, y pirazinilo, notoriamente tetrazolilo, imidazolilo, o isoxazolilo), en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo), o -NRN9RN10, en donde RM9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial amino, dimetil-amino) (en especial los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), e hidroxi); (en particular, dicho grupo HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, o 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo; notoriamente 1H-tetrazol-5-ilo o 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo);
• y (R6)n representa un sustituyente opcional (es decir, n representa el entero 0 o 1) seleccionado independientemente a partir de:
> alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
> alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal);
> fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo); > hidroxilo;
> piridinilo; y
> -NRN1RN2, en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono); (en especial dicho grupo -NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino);
[en donde, si está presente, este sustituyente R6 está en especial unido en la otra posición meta con respecto al punto de unión del resto de la molécula, es decir, en especial el anillo A representa tiofen-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 5 y R6 se une en la posición 4, o tiofen-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 4 y R6 se une en la posición 5; o tiazol-2-ilo, en donde R7 se une en la posición 5 y R6 se une en la posición 4)]; •
• o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros (en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolo-piridinilo, o imidazo-piridinilo); en donde dicho heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo); alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo); fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo); fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluorometoxilo); halógeno; ciano; hidroxilo, o alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR02, en donde RO2 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo); (en especial dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros es 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-trifluoro-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4- ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilo, 3-metoxi-1H-indazol-6-ilo, 6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5- (metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo; de preferencia dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros es 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo);
• o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
Figure imgf000040_0001
(Ar-III)
en donde el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado con el grupo fenilo, en donde el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno y oxígeno (notoriamente dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2,3-dihidro-benzo-oxazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo); en donde este anillo (B) independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo), y alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR03, en donde R03 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidrobenzo-furan-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1-oxo-2-propil-2,3-dihidroisoindol-5-ilo, 2-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1-(carboxi-metil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, o 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo; de preferencia dicho grupo (Ar-III) es 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo).
) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), en donde:
• Ar1 representa un grupo fenilo seleccionado a partir de:
a)
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
b)
Figure imgf000041_0002
c)
Figure imgf000041_0003
d)
Figure imgf000041_0004
Figure imgf000042_0001
o Ar1 representa un grupo tiofenilo seleccionado a partir de:
a)
Figure imgf000042_0002
b)
Figure imgf000043_0001
o Ar1 representa un grupo tiazolilo seleccionado a partir de:
Figure imgf000043_0002
• o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado a partir de:
a)
Figure imgf000043_0003
b)
Figure imgf000043_0004
o Ar1 representa un grupo seleccionado a partir de:
a)
Figure imgf000043_0005
) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), en donde:
• Ar1 representa un grupo fenilo seleccionado a partir de:
a)
Figure imgf000044_0001
b)
Figure imgf000044_0002
c)
Figure imgf000044_0003
d)
Figure imgf000045_0001
o Ar1 representa un grupo tiofenilo seleccionado a partir de:
a)
Figure imgf000045_0002
; o b)
Figure imgf000045_0003
c)
Figure imgf000045_0005
o Ar1 representa un grupo tiazolilo seleccionado a partir de:
Figure imgf000045_0004
o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado a partir de:
a)
Figure imgf000046_0001
• o Ar1 representa un grupo de seleccionado a partir de:
Figure imgf000046_0002
14) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 13), en donde:
• (R1)n representa:
> uno, dos o tres sustituyentes opcionales (es decir, n representa el entero 0, 1, 2 o 3); en donde los sustituyentes están unidos a la fracción de fenilo del anillo de indol; en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo), halógeno (en especial flúor, cloro o bromo), fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano;
> o dos R1 forman juntos un grupo -O-CH2-O-, y el restante R1, si está presente, representa halógeno (en especial flúor o cloro);
• o (R1)n representa:
> un sustituyente en la posición 3 del anillo de indol, en donde este sustituyente se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo), halógeno (en especial flúor, cloro o bromo), fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano (en especial este sustituyente es fluoro);
> y, en adición, uno o dos sustituyentes opcionales (es decir, 0, 1 o 2 sustituyentes adicionales) unidos a la fracción de fenilo del anillo de indol; en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo), halógeno (en especial flúor, cloro o bromo), fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano;
> o dos R1 forman juntos un grupo -O-CH2-O- unido a la fracción de fenilo del anillo de indol; y este sustituyente en la posición 3 de la fracción de indol, si está presente, representa halógeno (en especial flúor o cloro);
en donde se entiende que el anillo de indol está en adición sustituido por el sustituyente R2
15) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 13), en donde el grupo
Figure imgf000047_0001
representa
Figure imgf000047_0002
en donde:
R2 representa alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), halógeno (en especial cloro), o ciano; y R13 representa hidrógeno; y
• R14, R15, R16, y R17 representan independientemente los siguientes:
R14 representa hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo), halógeno (en especial bromo, cloro, flúor), fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; (en especial R14 representa metilo, metoxilo, halógeno, o ciano);
R15 representa hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo), halógeno (en especial cloro, flúor), fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluorometoxilo), o ciano; (en especial R15 representa hidrógeno, metilo, cloro, o flúor);
R16 representa hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo), halógeno (en especial flúor), fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; (en especial R16 representa hidrógeno, o flúor); y R17 representa hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo), halógeno (en especial cloro, flúor), fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; (en especial R17 representa hidrógeno, cloro, o flúor);
en donde cuando menos uno de R14, R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
(y, de preferencia, cuando menos uno de R14, R15, R16, y R17 es diferente de hidrógeno; en especial uno de R14, R16, y R17 es diferente de hidrógeno);
• o R14 y R15 forman juntos un grupo -O-CH2- O-, R16 representa hidrógeno y R17 representa hidrógeno o halógeno (en especial flúor o cloro);
o
R2 representa alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), halógeno (en especial cloro), o ciano; y R13 representa flúor; y
• R14, R15, R16, y R17 representan independientemente los siguientes:
R14 representa hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo), halógeno (en especial bromo, cloro, flúor), fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; (en especial R14 representa hidrógeno o metoxilo);
R15 representa hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo), halógeno (en especial cloro, flúor), fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; (en especial R15 representa hidrógeno);
R16 representa hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo), halógeno (en especial flúor), fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluorometoxilo), o ciano; (en especial R16 representa hidrógeno); y
R17 representa hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metoxilo), halógeno (en especial cloro, flúor), fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; (en especial R17 representa hidrógeno o flúor);
en donde cuando menos dos de R14, R15, R16, y R17 representan hidrógeno.
16) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 13), en donde el grupo
Figure imgf000048_0001
representa
Figure imgf000048_0002
en donde:
R2 representa metilo, cloro, o ciano; y
R13 representa hidrógeno; y
• R14, R15, R16, y R17 independientemente representan los siguientes:
R14 representa hidrógeno, metilo, etilo, metoxilo, bromo, cloro, flúor, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, o ciano (en especial R14 representa metilo, metoxilo, halógeno, o ciano);
R15 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro, flúor (en especial R15 representa hidrógeno, metilo, cloro, o flúor);
R16 representa hidrógeno, metoxilo, o flúor; (en especial R16 representa hidrógeno, o flúor); y
R17 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro, flúor, o ciano; (en especial R17 representa hidrógeno, cloro, o flúor);
en donde cuando menos uno de R14, R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
(y, de preferencia, cuando menos uno de R14, R15, R16, y R17 es diferente de hidrógeno; en especial cuando menos uno de R14, R16, y R17 es diferente de hidrógeno); •
• o R14 y R15 forman juntos un grupo -O-CH2- O-, R16 representa hidrógeno y R17 representa hidrógeno o halógeno (en especial flúor o cloro);
o
R2 representa alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), halógeno (en especial cloro), o ciano; y R13 representa flúor; y
• R14, R15, R16, y R17 independientemente representan los siguientes:
R14 representa hidrógeno, metilo, etilo, metoxilo, bromo, cloro, flúor, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, o ciano (en especial R14 representa hidrógeno o metoxilo);
R15 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro, flúor (en especial R15 representa hidrógeno);
R16 representa hidrógeno, metoxilo, o flúor; (en especial R16 representa hidrógeno); y
R17 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro, flúor, o ciano; (en especial R17 representa hidrógeno o flúor);
en donde cuando menos dos de R14, R15, R16, y R17 representan hidrógeno.
17) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 13), en donde el grupo
Figure imgf000049_0001
representa
Figure imgf000049_0002
en donde:
R2 representa metilo, cloro, o ciano; y
R13 representa hidrógeno; y
• R14 representa hidrógeno; R17 representa hidrógeno, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, flúor, cloro o metoxilo; y R15 representa hidrógeno, metilo, cloro, flúor o metoxilo; en donde de preferencia cuando menos uno de R15, R16, y R17 es diferente de hidrógeno; en especial R16 y/o R17 es/son diferentes de hidrógeno;
• o R14 representa metilo, R17 representa hidrógeno, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno o flúor; en donde cuando menos uno de R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
• o R14 representa metoxilo, R17 representa hidrógeno, metilo, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno;
• o R14 representa halógeno (en especial bromo, cloro, flúor), R17 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno o flúor; en donde cuando menos uno de R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
• o R14 representa ciano; R17 representa hidrógeno, o flúor; R16 representa hidrógeno; y R15 representa hidrógeno; •
• o R14 y R15 forman juntos un grupo -O-CH2- O-, R16 representa hidrógeno y R17 representa hidrógeno o cloro;
• o
R2 representa metilo, cloro, o ciano; y
R13 representa flúor; y
• R14, R17, R16 y R15 representan hidrógeno;
• o R14 representa metoxilo, R17 representa flúor; y R16 y R15 representan hidrógeno.
18) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 13), en donde el grupo
Figure imgf000050_0001
representa
Figure imgf000050_0002
en donde:
R2 representa metilo, cloro, o ciano; y
R13 representa hidrógeno; y
• R14 representa hidrógeno; R17 representa hidrógeno, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, flúor, cloro, o metoxilo; y R15 representa hidrógeno, metilo, cloro, flúor o metoxilo; en donde de preferencia cuando menos uno de R15, R16, y R17 es diferente de hidrógeno; en especial R16 y/o R17 es/son diferentes de hidrógeno;
• o R14 representa metilo, R17 representa hidrógeno, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno o flúor; en donde cuando menos uno de R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
• o R14 representa metoxilo, R17 representa hidrógeno, metilo, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno;
• o R14 representa halógeno (en especial bromo, cloro, flúor), R17 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno o flúor; en donde cuando menos uno de R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
• o R14 representa ciano; R17 representa hidrógeno, o flúor; R16 representa hidrógeno; y R15 representa hidrógeno; •
• o R14 y R15 forman juntos un grupo -O-CH2- O-, R16 representa hidrógeno y R17 representa hidrógeno o cloro;
• o
R2 representa metilo, cloro, o ciano; y
R13 representa flúor; y
• R14, R17, R16 y R15 representan hidrógeno;
• o R14 representa metoxilo, R17 representa flúor; y R16 y R15 representan hidrógeno.
19) Otra modalidad se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 13), en donde el grupo
Figure imgf000050_0003
representa
Figure imgf000051_0001
e n d o n d e :
R 2 r e p r e s e n t a m e t i lo , c lo r o , o c ia n o ( e n e s p e c ia l m e t i lo , o c ia n o ) ; y
R 13 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o ; y
• R 14 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o ; R 17 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o o f lú o r ; R 16 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o , o f lú o r ; y R 15 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o , m e t i lo , c lo r o , o f lú o r ; e n d o n d e d e p r e f e r e n c ia c u a n d o m e n o s u n o d e R 15, R 16, y R 17 e s d i f e r e n t e d e h i d r ó g e n o ; e n e s p e c ia l R 16 y / o R 17 e s / s o n d i f e r e n t e s d e h id r ó g e n o ;
• o R 14 r e p r e s e n t a m e t i lo , R 17 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o o f lú o r ; R 16 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o , c lo r o o f lú o r ; y R 15 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o o f lú o r ; e n d o n d e c u a n d o m e n o s u n o d e R 15, R 16, y R 17 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o ;
• o R 14 r e p r e s e n t a m e t o x i lo , R 17 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , c lo r o o f lú o r ; R 16 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , c lo r o o f lú o r ; y R 15 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o ;
• o R 14 r e p r e s e n t a h a l ó g e n o ( e n e s p e c ia l b r o m o , c lo r o , f l ú o r ) , R 17 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o o f lú o r ; R 16 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , c lo r o o f lú o r ; y R 15 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o o f lú o r ; e n d o n d e c u a n d o m e n o s u n o d e R 15, R 16, y R 17 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o .
2 0 ) O t r a m o d a l id a d s e r e f i e r e a lo s c o m p u e s t o s d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e la s m o d a l i d a d e s 1 ) a 1 9 ), e n d o n d e R 2 r e p r e s e n t a m e t i lo .
2 1 ) O t r a m o d a l id a d s e r e f i e r e a lo s c o m p u e s t o s d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e la s m o d a l i d a d e s 1 ) a 1 9 ), e n d o n d e R 2 r e p r e s e n t a c ia n o .
2 2 ) O t r a m o d a l i d a d s e r e f i e r e a lo s c o m p u e s t o s d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e la s m o d a l i d a d e s 1 ) a 1 3 ), e n d o n d e e l g r u p o
Figure imgf000051_0002
r e p r e s e n t a u n g r u p o s e l e c c io n a d o a p a r t i r d e lo s s i g u ie n t e s g r u p o s A ) , B ) , C ) , D ) y E ) :
A )
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000052_0001
B)
Figure imgf000052_0002
C)
Figure imgf000052_0003
D)
Figure imgf000052_0004
E)
Figure imgf000053_0001
en donde los grupos de A), B) y E) son los grupos preferidos
23) La invención, por consiguiente, se refiere a los compuestos de la fórmula (I) como se definen en la modalidad 1), o a estos compuestos adicionalmente limitados por las características de cualquiera de las modalidades 2) a 22), en consideración de su respectivas dependencias; a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y al uso de estos compuestos como medicamentos, en especial en la prevención/ profilaxis o el tratamiento de las enfermedades que respondan al bloqueo de los receptores EP2 y/o de los receptores EP4, como se describe más adelante en la presente. Para evitar cualquier duda, por consiguiente, son posibles en especial las siguientes modalidades relacionadas con los compuestos de la fórmula (I), y se pretende que se den a conocer y se dan a conocer específicamente con la presente, en una forma individualizada:
1, 2+1, 4+1, 4+2+1, 5+1, 5+2+1, 5+4+1, 5+4+2+1, 7+1, 7+2+1, 7+4+1, 7+4+2+1, 7+5+1, 7+5+2+1, 7+5+4+1, 7+5+4+2+1, 9+1, 9+2+1, 9+4+1, 9+4+2+1, 9+5+1, 9+5+2+1, 9+5+4+1, 9+5+4+2+1, 11+1, 11+2+1, 11+4+1, 11+4+2+1, 11+5+1, 11+5+2+1, 11+5+4+1, 11+5+4+2+1, 12+1, 12+2+1, 12+4+1, 12+4+2+1, 12+5+1, 12+5+2+1, 12+5+4+1, 12+5+4+2+1, 13+1, 13+2+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+5+1, 13+5+2+1, 13+5+4+1, 13+5+4+2+1, 15+1, 15+2+1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+5+1, 15+5+2+1, 15+5+4+1, 15+5+4+2+1, 15+7+1, 15+7+2+1, 15+7+4+1, 15+7+4+2+1, 15+7+5+1, 15+7+5+2+1, 15+7+5+4+1, 15+7+5+4+2+1, 15+9+1, 15+9+2+1, 15+9+4+1, 15+9+4+2+1, 15+9+5+1, 15+9+5+2+1, 15+9+5+4+1, 15+9+5+4+2+1, 15+11+1, 15+11+2+1, 15+11+4+1, 15+11+4+2+1, 15+11+5+1, 15+11+5+ 2+1, 15+11+5+4+1, 15+11+5+4+2+1, 15+12+1, 15+12+2+1, 15+12+4+1, 15+12+4+2+1, 15+12+5+1, 15+12+5+2+1, 15+12+5+4+1, 15+12+5+4+2+1, 15+13+1, 15+13+2+1, 15+13+4+1, 15+13+4+2+1, 15+13+5+1, 15+13+5+2+1, 15+13+5+4+1, 15+13+5+4+2+1,16+1, 16+2+1, 16+4+1, 16+4+2+1, 16+5+1, 16+5+2+1, 16+5+4+1, 16+5+4+2+1, 16+7+1, 16+7+2+1, 16+7+4+1, 16+7+4+2+1, 16+7+5+1, 16+7+5+2+1, 16+7+5+4+1, 16+7+5+4+2+1, 16+9+1, 16+9+2+1, 16+9+4+1, 16+9+4+2+1, 16+9+5+1, 16+9+5+2+1, 16+9+5+4+1, 16+9+5+ 4+2+1, 16+11+1, 16+11+2+1, 16+11+4+1, 16+11+4+2+1, 16+11+5+1, 16+11+5+2+1, 16+11+5+4+1, 16+11+5+4+2+1, 16+12+1, 16+12+2+1, 16+12+4+1, 16+12+4+2+1, 16+12+5+1, 16+12+5+2+1, 16+12+5+4+1, 16+12+5+4+2+1, 16+13+1, 16+13+2+1, 16+13+4+1, 16+13+4+2+1, 16+13+5+1, 16+13+ 5+2+1, 16+13+5+4+1, 16+13+5+4+2+1, 20+1, 20+2+1, 20+4+1, 20+4+2+1, 20+5+1, 20+5+2+1, 20+5+4+1, 20+5+4+2+1, 20+7+1, 20+7+2+1, 20+7+4+1, 20+7+4+2+1, 20+7+5+1, 20+7+5+2+1, 20+7+5+4+1, 20+7+5+4+2+1, 20+15+1, 20+15+2+1, 20+15+4+1,20+15+4+2+1,20+15+5+1, 20+15+5+2+1, 20+15+5+4+1,20+15+5+4+2+1, 20+15+7+1, 20+15+7+2+1, 20+15+7+4+1,20+15+7+4+2+1,20+15+7+5+1, 20+15+7+5+2+1, 20+15+7+5+ 4+1,20+15+7+5+4+2+1,20+15+9+1, 20+15+9+2+1, 20+15+9+ 4+1, 20+15+9+4+2+1, 20+15+9+5+1, 20+15+9+5+2+1, 20+15+9+ 5+4+1, 20+15+9+5+4+2+1, 20+15+11+1, 20+15+11+2+1, 20+15+11+4+1, 20+15+11+4+2+1, 20+15+11+5+1, 20+15+11+ 5+2+1, 20+15+11+5+4+1, 20+15+11+5+4+2+1, 20+15+12+1, 20+15+12+2+1, 20+15+12+4+1, 20+15+12+4+2+1, 20+15+12+ 5+1, 20+15+12+5+2+1, 20+15+12+5+4+1, 20+15+12+5+4+2+1, 20+15+13+1, 20+15+13+2+1, 20+15+13+4+1, 20+15+13+4+2+1, 20+15+13+5+1, 20+15+13+5+2+1, 20+15+13+5+4+1, 20+15+ 13+5+4+2+1, 20+16+1, 20+16+2+1, 20+16+4+1, 20+16+4+2+1, 20+16+5+1, 20+16+5+2+1, 20+16+5+4+1, 20+16+5+4+2+1, 20+16+7+1, 20+16+7+2+1, 20+16+7+4+1, 20+16+7+4+2+1, 20+16+7+5+1, 20+16+7+5+2+1, 20+16+7+5+4+1, 20+16+7+ 5+4+2+1, 20+16+9+1, 20+16+9+2+1, 20+16+9+4+1, 20+16+9+4+2+1, 20+16+9+5+1, 20+16+9+5+2+1, 20+16+9+ 5+4+1, 20+16+9+5+4+2+1, 20+16+11+1, 20+16+11+2+1, 20+16+11+4+1, 20+16+11+4+2+1, 20+16+11+5+1, 20+16+11+ 5+2+1, 20+16+11+5+4+1, 20+16+11+5+4+2+1, 20+16+12+1, 20+16+12+2+1, 20+16+12+4+1, 20+16+12+4+2+1, 20+16+12+ 5+1, 20+16+12+5+2+1, 20+16+12+5+4+1, 20+16+12+5+4+2+1, 20+16+13+1, 20+16+13+2+1, 20+16+13+4+1, 20+16+13+4+2+1, 20+16+13+5+1, 20+16+13+5+2+1, 20+16+13+5+4+1, 20+16+ 13+5+4+2+1, 21+1, 21+2+1, 21+4+1, 21+4+2+1, 21+5+1, 21+5+2+1, 21+5+4+1, 21+5+4+2+1, 21+7+1, 21+7+2+1, 21+7+4+1, 21+7+4+2+1, 21+7+5+1, 21+7+5+2+1, 21+7+5+4+1, 21+7+5+4+2+1, 21+15+1, 21+15+2+1, 21+15+4+1, 21+15+4+2+1, 21+15+5+1, 21+15+5+2+1, 21+15+5+4+1, 21+15+5+4+2+1, 21+15+7+1, 21+15+7+2+1, 21+15+7+4+1, 21+15+7+4+2+1, 21+15+7+5+1, 21+15+7+5+2+1, 21+15+7+ 5+4+1, 21+15+7+5+4+2+1, 21+15+9+1, 21+15+9+2+1, 21+15+9+4+1, 21+15+9+4+2+1, 21+15+9+5+1, 21+15+9+5+2+1, 21+15+9+5+4+1, 21+15+9+5+4+2+1, 21+15+11+1, 21+15+11+ 2+1, 21+15+11+4+1, 21+15+11+4+2+1, 21+15+11+5+1, 21+15+11+5+2+1, 21+15+11+5+4+1, 21+15+11+5+4+2+1, 21+15+12+1, 21+15+12+2+1, 21+15+12+4+1, 21+15+12+4+2+1, 21+15+12+5+1, 21+15+12+5+2+1, 21+15+12+5+4+1, 21+15+ 12+5+4+2+1, 21+15+13+1, 21+15+13+2+1, 21+15+13+4+1, 21+15+13+4+2+1, 21+15+13+5+1, 21+15+13+5+2+1, 21+15+ 13+5+4+1, 21+15+13+5+4+2+1, 21+16+1, 21+16+2+1, 21+16+4+1, 21+16+4+2+1, 21+16+5+1, 21+16+5+2+1, 21+16+5+4+1, 21+16+5+4+2+1, 21+16+7+1, 21+16+7+2+1, 21+16+7+4+1, 21+16+7+4+2+1, 21+16+7+5+1, 21 16+7+5+2+1,21 16+7+5+4+1, 21 16+7+5+4+2+1, 21 16+9+1, 21 16+9+2+1, 21 16+9+4+1,21 16+9+4+2+1, 21+16+9+5+1, 21+16+9+5+2+1, 21+16+9+5+4+1, 21+16+9+5+4+2+1, 21+16+11+1, 21+16+ 11+2+1, 21+16+11+4+1, 21+16+11+4+2+1, 21+16+11+5+1, 21+16+11+5+2+1, 21+16+11+5+4+1, 21+16+11+5+4+2+1, 21+16+12+1, 21+16+12+2+1, 21+16+12+4+1, 21+16+12+4+2+1, 21+16+12+5+1, 21+16+12+5+2+1, 21+16+12+5+4+1, 21+16+ 12+5+4+2+1, 21+16+13+1, 21+16+13+2+1, 21+16+13+4+1, 21+16+13+4+2+1, 21+16+13+5+1, 21+16+13+5+2+1, 21+16+ 13+5+4+1, 21+16+13+5+4+2+1, 22+1, 22+2+1, 22+4+1, 22+4+2+1, 22+5+1,22+5+2+1,22+5+4+1, 22+5+4+2+1,22+7+1, 22+7+2+1, 22+7+4+1,22+7+4+2+1, 22+7+5+1, 22+7+5+2+1, 22+7+5+4+1, 22+7+5+4+2+1, 22+9+1, 22+9+2+1, 22+9+4+1, 22+9+4+2+1, 22+9+5+1, 22+9+5+2+1, 22+9+5+4+1, 22+9+ 5+4+2+1, 22+11+1, 22+11+2+1, 22+11+4+1, 22+11+4+2+1, 22+11+5+1, 22+11+5+2+1, 22+11+5+4+1, 22+11+5+4+2+1, 22+12+1, 22+12+2+1, 22+12+4+1, 22+12+4+2+1, 22+12+5+1, 22+12+5+2+1, 22+12+5+4+1, 22+12+5+4+2+1, 22+13+1, 22+13+2+1, 22+13+4+1, 22+13+4+2+1, 22+13+5+1, 22+13+ 5+2+1, 22+13+5+4+1, 22+13+5+4+2+1.
En la lista anterior, los números se refieren a las modalidades de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en la presente, mientras que "+" indica la dependencia a partir de otra modalidad. Las diferentes modalidades individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "16+13+4+1", por ejemplo, se refiere a la modalidad 16) dependiendo de la modalidad 13), dependiendo de la modalidad 4), dependiendo de la modalidad 1), es decir, la modalidad "16+13+4+1" corresponde a los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la modalidad 1) adicionalmente limitados por todas las características de las modalidades 4), 13) y 16).
24) Un segundo aspecto de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la modalidad 1) que son también los compuestos de la fórmula (II):
Figure imgf000054_0001
Fórmula (II)
en donde:
R2 representa alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo), halógeno (en especial cloro), o ciano; y
• R14, R15, R16, y R17 independientemente representan los siguientes:
R14 representa hidrógeno, metilo, etilo, metoxilo, bromo, cloro, flúor, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, o ciano (en especial R14 representa metilo, metoxilo, halógeno, o ciano);
R15 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro, flúor (en especial R15 representa hidrógeno, metilo, cloro, o flúor);
R16 representa hidrógeno, metoxilo, o flúor; (en especial R16 representa hidrógeno, o flúor); y
R17 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro, flúor, o ciano; (en especial R17 representa hidrógeno, cloro, o flúor);
en donde cuando menos uno de R14, R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
(y, de preferencia, cuando menos uno de R14, R15, R16, y R17 es diferente de hidrógeno; en especial uno de R14, R16, y R17 es diferente de hidrógeno); •
• o R14 y R15 forman juntos un grupo -O-CH2- O-, R16 representa hidrógeno y R17 representa hidrógeno o halógeno (en especial flúor o cloro);
y Ar1 es como se define en la modalidad 10);
en donde se pretende que las características que se dan a conocer en las modalidades 2) a 22) se apliquen mutatis mutandis también a los compuestos de la fórmula (II) de acuerdo con la modalidad 24); en donde, por consiguiente, son posibles en especial las siguientes modalidades, y se pretende que se den a conocer y se dan a conocer específicamente con la presente en una forma individualizada:
24+12, 24+13, 24+17, 24+17+12, 24+17+13, 24+18, 24+18+12, 24+18+13, 24+19, 24+19+12, 24+19+13, 24+22, 24+22+12, 24+22+13, 24+20, 24+20+17, 24+20+17+12, 24+20+17+13, 24+20+18, 24+20+18+12, 24+20+18+13, 24+20+19, 24+20+19+12, 24+20+19+13, 24+21,24+21 17, 24+21 17+12, 24+21 17+13, 24+21 18, 24+21 18+12, 24+21 18+13,24+21 19, 24+21 19+12, 24+21 19+13.
En la lista anterior los números se refieren a las modalidades de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en la presente, mientras que "+" indica las limitaciones ilustradas anteriormente.
25) Un tercer aspecto de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la modalidad 1) que son también los compuestos de la fórmula (III):
Figure imgf000055_0002
en donde el grupo:
Figure imgf000055_0001
es como se define en la modalidad 15); y
Ar1 es como se define en la modalidad 7);
en donde se pretende que las características que se dan a conocer en las modalidades 2) a 22) se apliquen mutatis mutandis también a los compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la modalidad 25); en donde, por consiguiente, son posibles en especial las siguientes modalidades, y se pretende que se den a conocer y se dan a conocer específicamente con la presente en una forma individualizada:
25, 25+9, 25+11, 25+12, 25+13, 25+16+9, 25+16+11,25+16+12, 25+16+13, 25+16, 25+18+9, 25+18+11, 25+18+12, 25+18+13, 25+18, 25+20+9, 25+20+11, 25+20+12, 25+20+13, 25+20+16+9, 25+20+16+11, 25+20+16+12, 25+20+16+13, 25+20+16, 25+20+18+9, 25+20+18+11, 25+20+18+12, 25+20+18+13, 25+20+18, 25+20, 25+21+9, 25+21+11, 25+21+12, 25+21+13, 25+21+16+9, 25+21+16+11, 25+21+16+12, 25+21+16+13, 25+21+16, 25+21+18+9, 25+21+18+11, 25+21+18+12, 25+21+18+13, 25+21+18, 25+21, 25+22+9, 25+22+11, 25+22+12, 25+22+13, 25+22.
En la lista anterior los números se refieren a las modalidades de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en la presente, mientras que "+" indica las limitaciones ilustradas anteriormente.
26) Otra modalidad se refiere a los compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la modalidad 25), en donde el grupo:
Figure imgf000056_0001
representa un grupo seleccionado a partir de los siguientes grupos A), B), C), D) y E):
A)
Figure imgf000056_0002
B)
Figure imgf000056_0003
C)
Figure imgf000056_0004
D)
Figure imgf000056_0005
E)
Figure imgf000057_0001
en donde los grupos de B) y E) son los grupos preferidos; y
A r1 representa
• fenilo o heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir de tiofenilo y tiazolilo; en donde el fenilo o heteroarilo de 5 miembros independientemente está mono-, di- o tri-sustituido;
en donde uno de los sustituyentes se selecciona a partir de:
• -X1-CO-R01, en donde:
■ X1 representa un enlace directo, -CH2-CH2-, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -CH=CH-, o -NH-CO-*; en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01 ; y
■ R01 representa
• -OH;
• -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etoxilo, metoxilo);
• -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), ciclopropilo, o -NH2;
• -O-CH2-CO-R04, en donde R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o • -O-CH2-O-CO-R05, en donde R05 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
[en donde, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3 , -CO-NH-SO2-C(CHa)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-O-CH3 , -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2 , -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3];
• -NRN1RN2, en donde RN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y RN2 representa-CO-H (en especial-NH-CO-H);
• 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo));
• 1H-tetrazol-5-ilo;
• 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo;
• imidazolilo (en especial 1H-imidazol-4-ilo), el cual está insustituido, o mono- o di-sustituido con metilo (en particular 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo);
• pirazolilo (en especial 1H-pirazol-3-ilo);
• isoxazolilo, oxazolilo, o tiadiazolilo; en donde dicho isoxazolilo, oxazolilo, o tiadiazolilo está monosustituido con -NRN9RN10, en donde RN9 representa hidrógeno, y RN10 representa hidrógeno o metilo; (en particular 3 amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo);
(en donde, en especial dicho heteroarilo de 5 miembros representa tiofen-2-ilo, en donde este sustituyente se une en la posición 5, o tiofen-2-ilo, en donde este sustituyente se une en la posición 4; o tiazol-2-ilo, en donde este sustituyente se une en la posición 5);
y los uno o dos sustituyentes restantes (si están presentes) se seleccionan independientemente a partir de:
• alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial etilo, propilo normal, isobutilo);
• alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal);
• 2,2,2-trifluoro-etoxilo;
• halógeno (en especial flúor o cloro);
• -NRN1RN2, en donde RN1 representa hidrógeno, y RN2 representa alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
• -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo);
• o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado a partir de bencimidazol insustituido (en especial 1H-benzo-imidazol-5-ilo); indazolilo insustituido (en especial 1H-indazol-5-ilo), e indolilo que está insustituido o monosustituido con -COOR02, en donde RO2 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en especial metilo) (en particular 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo);
• o Ar1 representa heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros oxo-sustituido seleccionado a partir de 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazolilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; en donde dicho heterociclilo oxo-sustituido está insustituido (es decir, no lleva ningún otro sustituyente en adición al sustituyente oxo) o monosustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en especial metilo); (en particular este heterociclilo es 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo).
27) Otra modalidad se refiere a la mayoría de los compuestos preferidos de acuerdo con la modalidad 1), que se seleccionan a partir de los siguientes compuestos:
ácido 3-cloro-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
[6-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido 3-etil-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(4-cloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etil-5-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-cloro-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-amino-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
{6-[4-(3-amino-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(6-cloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etil-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(4,6-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(4-cloro-6-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(4-cloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-6-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-amino-benzoico; ácido 5-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
{6-[4-(3-amino-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 2-etil-amino-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; ácido 4-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-carboxílico; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 5-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico;
ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico;
1-etil-3-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-urea;
{6-[4-(2-amino-oxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
{6-[4-(2-amino-oxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
ácido 2-(4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-carboxílico; ácido 2-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-carboxílico;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propoxi-benzoico; ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
{6-[4-(2-amino-oxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; {6-[3-etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
{6-[3-etil-amino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-etil-amino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; {6-[3-etil-amino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
{6-[3-etil-amino-4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina; ácido 3-butoxi-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-butoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-propoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-propoxi-tiofen-2-carboxílico; 3-(4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-isobutoxi-benzoico;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
6-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-ona;
ácido 4-{6-[2-(2-cloro-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(2-cloro-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-hidroxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-carboxílico; 1-(2-{6-[3-etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-carboxílico; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-acético;
N-(5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-metansulfonamida;
ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil-amino)-acético; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
N-(5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-bencensulfonamida;
Propan-2-sulfónico ácido (5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2- carbonil)-amida;
(5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico; y
metil-amida del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxH ndoM-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico.
28) En adición a los compuestos más preferidos enlistados en la modalidad 27), otros compuestos preferidos de acuerdo con la modalidad 1) se seleccionan a partir de los siguientes compuestos:
ácido 3-cloro-5-{6-[2-(4-cloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-cloro-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
(2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-carboxílico;
[6-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(2-metil-1H-benzo-imidazol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
ácido 3-etil-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-fluoro-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-fluoro-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-metanol;
(2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
[2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido 5-{6-[2-(4,5-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(5-cloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 2-etil-amino-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-etil-amino-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-etil-amino-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-metoxi-2,7-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(5,6,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
3- (4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
1-etil-3-(2-metoxi-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-urea;
ácido 2-cloro-6-etil-amino-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-(6-quinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina;
ácido 2-etil-amino-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-amino-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
{6-[4-(2-amino-5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-propil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 2-etil-amino-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico.
30) En adición a los compuestos más preferidos enlistados en la modalidad 27), los compuestos adicionalmente más preferidos de acuerdo con la modalidad 1) se seleccionan a partir de los siguientes compuestos:
(5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-amida del ácido etan-sulfónico;
7-fluoro-1-(2-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-3-metoxi-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; 7-fluoro-4-metoxi-1-(2-{6-[4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-1H-indol-2-carbonitrilo; 1-(2-{6-[3-etoxi-4-((5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
1-(2-{6-[4-(2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
1-{2-[6-(3-etil-4-hidroxi-fenil)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
1-(2-{6-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
1- (2-{6-[4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-1-(2-{6-[4-((5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2- carbonitrilo;
7-fluoro-1-(2-{6-[5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-4-metoxi-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
1-(2-{6-[4-(2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-trifluoro-metoxi-fenoxi)-acético; 7-fluoro-1-(2-{6-[4-(3H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
3- (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona;
7-fluoro-1-(2-{6-[4-(3-oxo-2,3-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-tiofen-2-carboxílico;
ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-fenoxi)-acético;
3- (2-etoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona; ácido 2-butoxi-6-cloro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil-1,1,2,2-d4)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(7-cloro-5-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-tiofen-2-carboxílico;
ácido 2-(2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil-amino)-propiónico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-3-fluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-carboxílico;
7-fluoro-1-(2-{6-[4-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; ácido N-(4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-oxalámico;
7-fluoro-1-(2-{6-[4-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-3-metoxi-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico; ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil-amino)-acético; 1-(2-{6-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
ácido 5-{6-[2-(6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido (4-{6-[2-(2-ciano-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil-amino)-acético;
7-fluoro-1-{2-[6-(4-hidroxi-3-trifluoro-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; 1-{2-[6-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
ácido 5-{6-[2-(4,6-dicloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido (4-{6-[2-(2-ciano-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-acético;
ácido 5-{6-[2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
4- {6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-trifluoro-metoxi-fenol;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2-ciano-3-fluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil-amino)-acético;
ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con las modalidades 1) a 31), y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo, en la forma de las composiciones farmacéuticas para administración enteral (tal como en especial oral, por ejemplo, en la forma de una tableta o una cápsula) o para administración parenteral (incluyendo aplicación tópica o inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas se puede efectuar de una manera que será conocida por cualquier persona experta en la materia (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) al poner los compuestos descritos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos no tóxicos, inertes y terapéuticamente compatibles adecuados y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales.
La presente invención también se refiere a un método para la prevención/profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno mencionado en la presente, el cual comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las modalidades 1) a 31).
En una modalidad preferida de la invención, la cantidad administrada está comprendida entre 1 miligramo y 2.000 miligramos al día, en particular entre 5 miligramos y 1,000 miligramos al día, más particularmente, entre 25 miligramos y 500 miligramos al día, en especial entre 50 miligramos y 200 miligramos al día.
Siempre que se utilice la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, se debe entender que se incluyen explícitamente en el intervalo los puntos de los extremos del intervalo indicado. Por ejemplo, si un intervalo de temperatura se describe entre 40 °C y 80 °C, esto significa que se incluyen en el intervalo los puntos de los extremos de 40 °C y 80 °C; o si una variable se define como un entero de entre 1 y 4, esto significa que la variable es el entero 1, 2, 3 o 4.
A menos que se utilice con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X", se refiere en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 por ciento de X hasta X más el 10 por ciento de X, y de preferencia a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 por ciento de X hasta X más el 5 por ciento de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y", se refiere en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y de preferencia a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C.
Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención/profilaxis o el tratamiento de ciertas enfermedades, estos compuestos son de la misma manera adecuados para utilizarse en la preparación de un medicamento para la prevención/profilaxis o el tratamiento de estas enfermedades. De la misma manera, estos compuestos también son adecuados en un método para la prevención/ profilaxis o el tratamiento de estas enfermedades, el cual comprende administrar a un sujeto (mamífero, en especial humano) que lo necesite, una cantidad efectiva de ese compuesto.
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con las modalidades 1) a 31) son útiles para la prevención/profilaxis o el tratamiento de los trastornos en relación con los receptores EP2 y/o EP4.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con las modalidades 1) a 31) exhiben su actividad biológica como moduladores de los receptores EP2 y/o EP4 de prostaglandina 2 en un medio ambiente biológico (es decir, en la presencia de una o más enzimas capaces de romper un enlace covalente enlazado a un grupo carbonilo, tales como una amidasa, una esterasa, o cualquier equivalente adecuado del mismo, capaz de remover un grupo de profármaco a partir de un grupo de ácido carboxílico.
Las enfermedades o los trastornos en relación con los receptores EP2 y/o EP4 son en especial:
• cáncer (notoriamente melanoma incluyendo melanoma metastásico; cáncer de pulmón incluyendo cáncer pulmonar no microcelular; cáncer de vejiga incluyendo cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales, incluyendo carcinoma de células renales, carcinoma metastásico de células renales, carcinoma metastásico de células renales claras; cánceres gastro-intestinales, incluyendo cáncer colorectal, cáncer colorectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular, y cáncer pancreático tal como adenocarcinoma pancreático o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovario; cáncer cervical; neuroblastoma; cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata resistente a la castración; tumores de cerebro incluyendo metástasis de cerebro, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama incluyendo carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer torácico; cáncer de cabeza y cuello; leucemias, incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia de células-T de adultos; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides, incluyendo carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma incluyendo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma malta; mielomas múltiples; y tumores viralmente inducidos; en especial melanoma; cáncer de pulmón; cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastro-intestinales; cáncer endometrial; cáncer de ovario; cáncer cervical; y neuroblastoma);
así como otras enfermedades o trastornos en relación con los receptores EP2 y/o EP4, tales como:
• dolor (notoriamente dolor inflamatorio y menstruación dolorosa);
• endometriosis;
• enfermedad renal poliquística autosómica dominante;
• síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroescleróticos;
• neumonía; y
• las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, embolia; enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y demencia asociada con VIH;
• y los antagonistas de EP2 y/o EP4 se pueden utilizar además para controlar la fertilidad femenina.
Otras enfermedades o trastornos en relación con los receptores EP2 y/o EP4 son trastornos autoinmunitarios, tales como en especial esclerosis múltiple, artritis reumatoide y osteoartritis; y osteoporosis.
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 31) son particularmente útiles como agentes terapéuticos para la prevención/profilaxis o el tratamiento de un cáncer. Se pueden utilizar como los únicos agentes terapéuticos o en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida. Dicho tratamiento combinado se puede efectuar de una manera simultánea, por separado, o durante un período de tiempo.
La invención, por consiguiente, también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, y:
• un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 31);
• y uno o más agentes quimioterapéuticos citotóxicos.
La invención, por consiguiente, se refiere además a un kit, el cual comprende:
• una composición farmacéutica, en donde dicha composición comprende un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, y:
> un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 31);
• e instrucciones con respecto a la manera de usar la composición farmacéutica para la prevención/profilaxis o el tratamiento de un cáncer, en combinación con quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida.
Los términos "radioterapia" o "terapia de radiación" u "oncología de radiación", se refieren al uso médico de radiación ionizante en la prevención/profilaxis (terapia adyuvante), y/o el tratamiento de cáncer; incluyendo radioterapia externa e interna.
El término "terapia dirigida" se refiere a la prevención/ profilaxis (terapia adyuvante), y/o el tratamiento de cáncer con uno o más agentes antineoplásicos, tales como moléculas pequeñas o anticuerpos que actúan sobre tipos específicos de células de cáncer o células estromales. Algunas terapias dirigidas bloquean la acción de ciertas enzimas, proteínas, u otras moléculas involucradas en el crecimiento y la extensión de las células de cáncer. Otros tipos de terapias dirigidas ayudan al sistema inmunológico a aniquilar a las células de cáncer (inmunoterapias); o inhiben la angiogénesis, el crecimiento y la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor; o suministran sustancias tóxicas directamente a las células de cáncer y las aniquilan. Un ejemplo de una terapia dirigida que es particularmente adecuada para combinarse con los compuestos de la presente invención es la inmunoterapia, en especial la inmunoterapia con dirección a el receptor de muerte celular programada 1 (receptor PD-1) o su ligando PD-L1 (Zelenay y colaboradores, 2015, Cell 162, 1-14; Yongkui Li y colaboradores, Oncoimmunology 2016, 5(2): e1074374).
Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de la fórmula (I) el término "terapia dirigida" se refiere en especial a los agentes tales como:
a) Inhibidores o anticuerpos bloqueadores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (por ejemplo, Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Icotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab y Cetuximab);
b) inhibidores de la senda de RAS/RAF/MEK (por ejemplo, Vemurafenib, Sorafenib, Dabrafenib,GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, Trametinib (GSK1120212), Cobimetinib (GDC-0973/XL518), Binimetinib (MEK162, ARRY-162), Selumetinib (AZD6244));
d e la f ó r m u l a ( I I ) y d e la f ó r m u l a ( I I I ) .
Preparación de los compuestos de la fórmula (I):
Figure imgf000077_0001
E n t é r m in o s g e n e r a le s , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( I ) s e p u e d e n o b t e n e r m e d ia n t e la r e a c c ió n d e u n c o m p u e s t o d e la e s t r u c t u r a ( 2 ) , e n d o n d e X e s u n c lo r o , u n b r o m o o u n y o d o , c o n u n c o m p u e s t o d e la e s t r u c t u r a ( 3 ) , e n d o n d e M r e p r e s e n t a u n á c i d o b o r ó n i c o , o u n é s t e r b o r ó n i c o , e n u n a r e a c c ió n t í p i c a d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o d e S u z u k i , e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o K 2 C O 3 , C s 2 C O 3 , N a 2 C O 3 , K 3 P O 4 o C s F , y u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d ( P P h 3 ) 4 , P d C h ( d p p f ) o P d ( O A c ) 2 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o e t a n o l , t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , a g u a , o m e z c la s d e lo s m is m o s , t í p i c a m e n t e , a u n a t e m p e r a t u r a e l e v a d a . D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , s e p u e d e l l e v a r a c a b o u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o d e N e g is h i , c u a n d o M r e p r e s e n t a u n h a l u r o d e c in c , c o n u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d ( P P h 3 ) 4 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) o N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a . T a m b i é n s e p u e d e l l e v a r a c a b o u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o d e S t i l le , c u a n d o M r e p r e s e n t a u n r e s id u o d e e s t a ñ o , t í p i c a m e n t e t r i m e t i l - e s t a ñ o o t r i b u t i l - e s t a ñ o , c o n u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d ( P P h 3 )4 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , d i o x a n o o N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a t e m p e r a t u r a s e le v a d a s .
Figure imgf000077_0002
D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( I ) s e p u e d e n o b t e n e r m e d ia n t e e l a c o p la m ie n t o d e S t i l l e d e u n c o m p u e s t o d e la e s t r u c t u r a ( 4 ) , e n d o n d e R Sn e s t í p i c a m e n t e m e t i lo o b u t i l o n o r m a l , c o n u n c o m p u e s t o d e la e s t r u c t u r a ( 5 ) , e n d o n d e X e s y o d o , b r o m o o c lo r o , e n la p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d ( P P h 3 ) 4 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , d i o x a n o o N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a t e m p e r a t u r a s e l e v a d a s .
Figure imgf000078_0001
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 2 ) s e p u e d e n f o r m a r p o r m e d io d e u n a s u s t i t u c ió n a r o m á t i c a n u c l e o f í l i c a d e l c o m p u e s t o d e la e s t r u c t u r a ( 6 ), e n d o n d e X r e p r e s e n t a C l , B r o I, e Y r e p r e s e n t a C l , B r , I o F , c o n u n c o m p u e s t o d e la e s t r u c t u r a ( 7 ) , e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o t r i e t i l - a m in a , d i - i s o p r o p i l - e t i l - a m in a o K 2 C O 3 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o 5 is o p r o p a n o l , b u t a n o l , N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a .
Figure imgf000078_0002
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 3 ) s e p u e d e n o b t e n e r e n la s f u e n t e s c o m e r c ia l e s , o s e p u e d e n s in t e t i z a r m e d ia n t e lo s m é t o d o s d e s c r i t o s e n la l i t e r a t u r a , o m e d ia n t e lo s m é t o d o s c o n o c id o s p o r u n a p e r s o n a e x p e r t a e n la m a t e r i a . U n 1 0 d e r iv a d o d e á c id o b o r ó n i c o s e p u e d e f o r m a r m e d ia n t e la r e a c c ió n d e b o r i l a c ió n d e M iy a u r a , m e d ia n t e e l a c o p la m ie n t o c r u z a d o d e b i s -( p in a c o la t o ) - d ib o r o c o n h a l u r o s o t r i f l a t o s d e a r i l o , e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o a c e t a t o d e p o t a s io , y u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d C h ( d p p f ) . D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , u n d e r i v a d o d e á c id o b o r ó n i c o s e p u e d e f o r m a r p o r m e d io d e u n a s e c u e n c ia d e l i t i a c ió n / b o r i l a c i ó n , t í p i c a m e n t e a b a j a s t e m p e r a t u r a s , u t i l i z a n d o b u t i l - l i t i o o d i -i s o p r o p i l - a m i d a d e l i t io c o m o la b a s e , y b o r a t o d e t r i - i s o p r o p i l o o p i n a c o l - é s t e r d e á c id o is o p r o p o x i - b o r ó n i c o , e n u n 15 d i s o lv e n t e , t a l c o m o d i e t i l - é t e r o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) .
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 4 ) s e p u e d e n f o r m a r m e d ia n t e la r e a c c ió n d e u n c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 2 ) c o n u n d e r iv a d o d e e s t a n a n o t a l c o m o h e x a m e t i l - e s t a ñ o o h e x a b u t i l - e s t a ñ o , e n la p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d C l2 ( P P h 3 ) 2 , a l g u n a s v e c e s c o n u n l ig a n d o , t a l c o m o t r i f e n i l a r s i n a , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o d i o x a n o , t í p i c a m e n t e , a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a .
2 0 L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 5 ) s e p u e d e n o b t e n e r e n la s f u e n t e s c o m e r c ia l e s , o s e p u e d e n s in t e t i z a r m e d ia n t e lo s m é t o d o s d e s c r i t o s e n la l i t e r a t u r a , o m e d ia n t e lo s m é t o d o s c o n o c id o s p o r u n a p e r s o n a e x p e r t a e n la m a t e r i a .
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 6 ) s e p u e d e n o b t e n e r m e d ia n t e la r e a c c ió n d e u n in d o l d e la f ó r m u l a ( 8 ), c o n u n c o m p u e s t o d e la e s t r u c t u r a ( 9 ) , e n d o n d e X e s u n c lo r o o u n b r o m o , c o n u n a b a s e t a l c o m o h i d r ó x id o d e s o d io , e n la p r e s e n c i a d e u n a g e n t e d e t r a n s f e r e n c i a d e f a s e s t a l c o m o s u l f a t o á c i d o d e t e t r a b u t i l - a m o n io , e n u n d i s o lv e n t e , t a l 25 c o m o t o lu e n o , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a .
Figure imgf000079_0001
(8) (9)
D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , e l g r u p o a m in o e n lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 9 ) s e p u e d e p r o t e g e r , p o r e j e m p lo , c o n u n g r u p o f e r c - b u t i l o x i - c a r b o n i l o , o c o m o u n a f t a l im id a . X p u e d e s e r e n t o n c e s u n g r u p o s a l ie n t e , t a l c o m o u n g r u p o c lo r o , b r o m o , y o d o , m e s i l a t o , t o s i l a t o o t r i f l a t o . L a r e a c c ió n c o n e l in d o l d e la f ó r m u l a ( 8 ) s e p u e d e l l e v a r a c a b o e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o N a H , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a b a ja s t e m p e r a t u r a s , o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , o a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a . L a d e s p r o t e c c i ó n s u b s i g u i e n t e d e l g r u p o a m in o p a r a p r o p o r c io n a r lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 6 ) s e p u e d e l l e v a r a c a b o c o n u n á c id o , t a l c o m o H C l 4 N e n d i o x a n o o á c i d o t r i f l u o r o - a c é t i c o ( T F A ) , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) e n e l c a s o d e u n g r u p o p r o t e c t o r d e f e r c - b u t i l o x i - c a r b o n i l o , c o n h id r a z in a , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o m e t a n o l o e t a n o l e n e l c a s o d e u n g r u p o p r o t e c t o r d e f t a l im id a .
L o s c o m p u e s t o s d e in d o l d e la f ó r m u l a ( 8 ) s e p u e d e n o b t e n e r e n la s f u e n t e s c o m e r c ia l e s , o s e p u e d e n s in t e t i z a r m e d ia n t e lo s m é t o d o s d e s c r i t o s e n la l i t e r a t u r a , o m e d ia n t e lo s m é t o d o s c o n o c id o s p o r u n a p e r s o n a e x p e r t a e n la m a t e r i a .
C u a n d o R 2 e s u n n i t r i l o , s e p u e d e a p l i c a r la s i g u ie n t e s e c u e n c ia ( e s q u e m a 1 ) . L a f r a c c i ó n d e n i t r i l o s e p u e d e f o r m a r m e d ia n t e la d e s h id r a t a c ió n d e la a m id a p r im a r ia c o r r e s p o n d i e n t e ( 8 - c ) , u t i l i z a n d o , p o r e j e m p lo , c l o r u r o c ia n ú r ic o , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a b a ja s t e m p e r a t u r a s , o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , o a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a . L a a m id a p r im a r ia d e la f ó r m u l a ( 8 - c ) s e p u e d e f o r m a r m e d ia n t e la r e a c c ió n d e l á c id o c a r b o x í l i c o c o r r e s p o n d i e n t e d e la f ó r m u l a ( 8 - b ) c o n u n r e a c t i v o , t a l c o m o c lo r u r o d e t i o n i l o o c l o r u r o d e o x a l i l o , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , e v e n t u a l m e n t e c o n u n a c a n t id a d c a t a l í t i c a d e N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a b a ja s t e m p e r a t u r a s , o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , o a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a , y e n t o n c e s s e h a c e r e a c c io n a r e l in t e r m e d ia r i o d e c lo r u r o d e á c id o c o n u n a s o l u c ió n a c u o s a a l 25 p o r c ie n t o d e h i d r ó x id o d e a m o n io , d e p r e f e r e n c ia a u n a b a ja t e m p e r a t u r a . E l á c i d o c a r b o x í l i c o d e la f ó r m u l a ( 8 - b ) s e p u e d e f o r m a r m e d ia n t e la h i d r ó l i s i s d e l é s t e r d e la f ó r m u l a ( 8 -a ) , e n d o n d e R e s u n g r u p o a lq u i l o , t a l c o m o m e t i lo o e t i l o , c o n u n a b a s e , t a l c o m o N a O H , o K O H , o L iO H , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o M e O H , E t O H , t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , o a g u a , o u n a m e z c la d e lo s m is m o s , a u n a b a ja t e m p e r a t u r a , o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , o a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a .
Figure imgf000079_0002
E s q u e m a 1
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 - a ) s e p u e d e n a d q u i r i r c o n lo s p r o v e e d o r e s c o m e r c ia l e s , o s e p u e d e n s in t e t i z a r d e a c u e r d o c o n lo s p r o c e d i m i e n t o s c o n o c id o s e n la l i t e r a t u r a . P o r e je m p lo , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 - a ) s e p u e d e n s in t e t i z a r u t i l i z a n d o u n a s í n t e s i s d e in d o l d e H e m e t s b e r g e r - K n i t t e l , c o m o s e i l u s t r a e n e l e s q u e m a 2. L o s d e r iv a d o s d e b e n z a ld e h í d o d e la f ó r m u l a ( 8 - d ) s e h a c e n r e a c c io n a r c o n a z i d o a c e t a t o d e a lq u i l o ( 8 - e ) , e n d o n d e R e s t í p i c a m e n t e m e t i lo o e t i l o , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o m e t a n o l ( M e O H ) o E t O H , e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o m e t ó x id o d e s o d i o o e t ó x id o d e s o d io , a b a ja s t e m p e r a t u r a s o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . E s t o p r o p o r c io n a e l d e r i v a d o d e la f ó r m u l a ( 8 - f ) , q u e s e p u e d e t r a n s f o r m a r e n e l c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 8 - a ) , c u a n d o s e c a l i e n t a a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o x i l e n o .
Figure imgf000080_0001
E s q u e m a 2
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 - a ) t a m b ié n s e p u e d e n s in t e t i z a r u t i l i z a n d o u n a s í n t e s i s d e in d o l d e F i s c h e r , c o m o s e i l u s t r a e n e l e s q u e m a 3. U n c o m p u e s t o d e h i d r a z in a d e la f ó r m u l a ( 8 - g ) s e p u e d e h a c e r r e a c c io n a r c o n u n d e r iv a d o d e 5 p i r u v a t o d e la f ó r m u l a ( 8 - h ) , e n d o n d e R e s t í p i c a m e n t e m e t i lo o e t i l o , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o M e O H , E t O H , a g u a , o u n a m e z c la d e lo s m is m o s , u s u a lm e n t e e n la p r e s e n c i a d e u n á c id o , t a l c o m o á c i d o a c é t i c o g la c ia l , á c id o c lo r h í d r ic o , o á c i d o s u l f ú r ic o , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a t e m p e r a t u r a s e l e v a d a s . E l in t e r m e d ia r i o d e h i d r a z o n a s e p u e d e a is la r , o s e p u e d e t r a n s f o r m a r d i r e c t a m e n t e a d e m á s e n e l in d o l d e la f ó r m u l a ( 8 - a ) , e n la p r e s e n c i a d e u n á c id o , t a l c o m o p o l i -á c i d o f o s f ó r i c o , á c id o c lo r h í d r i c o , d i c lo r u r o d e c in c , á c i d o p a r a - t o lu e n - s u l f ó n i c o o á c i d o t r i f l u o r o - a c é t i c o ( T F A ) , e n u n 1 0 d i s o lv e n t e , t a l c o m o t o lu e n o , e t a n o l o e t i l e n g l i c o l , o l im p io , t í p i c a m e n t e , a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a .
Figure imgf000080_0002
E s q u e m a 3
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 ), e n d o n d e R 2 e s u n g r u p o m e t i lo , s e p u e d e n s in t e t i z a r u t i l i z a n d o u n a s í n t e s i s d e in d o l d e B a r t o l i ( e s q u e m a 4 ) , e n d o n d e u n n i t r o - b e n c e n o d e la f ó r m u l a ( 8 - i ) s e h a c e r e a c c io n a r c o n u n h a lu r o d e 15 i s o p r o p e n i l - m a g n e s io d e la f ó r m u l a ( 8 - j ) , e n d o n d e X e s b r o m o o c lo r o , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , t í p i c a m e n t e a b a ja s t e m p e r a t u r a s y h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
Figure imgf000080_0003
E s q u e m a 4
D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 ) s e p u e d e n f o r m a r p o r m e d io d e u n a s í n t e s i s d e in d o l d e 20 F i s c h e r , e n d o n d e u n a h i d r a z in a d e la f ó r m u l a ( V I I I - g ) s e p u e d e h a c e r r e a c c io n a r c o n a c e t o n a , p a r a f o r m a r e l in t e r m e d ia r i o d e h id r a z o n a c o r r e s p o n d i e n t e , q u e s e p u e d e t r a n s f o r m a r e n e l in d o l d e la f ó r m u l a ( 8 ), e n la p r e s e n c i a d e u n á c id o , t a l c o m o p o l i - á c id o f o s f ó r i c o , á c id o c lo r h í d r i c o , d i c lo r u r o d e c in c , á c id o p a r a - t o lu e n - s u l f ó n i c o o á c id o t r i f l u o r o -a c é t i c o ( T F A ) , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t o lu e n o , E t O H o e t i l e n g l ic o l , o l im p io , t í p i c a m e n t e , a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a . D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 ), e n d o n d e R 2 e s u n g r u p o m e t i lo , s e p u e d e n d e r i v a r a 25 p a r t i r d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 - a ) , c o m o s e i l u s t r a e n e l e s q u e m a 5. L o s d e r iv a d o s d e é s t e r d e la f ó r m u l a ( 8 - a ) s e p u e d e n r e d u c i r h a s t a s u s d e r iv a d o s d e a l c o h o l c o r r e s p o n d i e n t e s d e la f ó r m u l a ( 8 - k ) , u t i l i z a n d o u n a g e n t e r e d u c t o r t a l c o m o L i A 1H 4 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , a t e m p e r a t u r a s b a ja s , a m b ie n t a le s o e l e v a d a s . L o s d e r iv a d o s d e a l c o h o l d e la f ó r m u l a ( 8 - k ) s e p u e d e n o x i d a r h a s t a s u s d e r i v a d o s d e a l d e h í d o c o r r e s p o n d i e n t e s d e la f ó r m u l a ( 8 - l ) , u t i l i z a n d o u n a g e n t e o x id a n t e , t a l c o m o d i ó x id o d e m a n g a n e s o , e n u n d i s o lv e n t e , 30 t a l c o m o d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a t e m p e r a t u r a s e l e v a d a s . L o s a ld e h í d o s d e la f ó r m u l a ( 8 - l ) s e p u e d e n r e d u c i r h a s t a lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 ), u t i l i z a n d o , p o r e je m p lo , la m o d i f i c a c ió n d e H u a n g - M i n lo n d e la r e d u c c i ó n d e W o l f f - K i s h n e r , u t i l i z a n d o h i d r a z in a y K O H , e n d i e t i l e n g l i c o l , a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a .
Figure imgf000081_0001
E s q u e m a 5
D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 ) , e n d o n d e R 2 e s u n g r u p o m e t i lo , s e p u e d e n d e r i v a r a p a r t i r d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 - m ) , lo s c u a l e s s e p u e d e n a d q u i r i r c o n lo s p r o v e e d o r e s c o m e r c ia l e s , o s e p u e d e n s in t e t i z a r m e d ia n t e lo s m é t o d o s d e s c r i t o s e n la l i t e r a t u r a o m e d ia n t e lo s m é t o d o s c o n o c id o s p o r u n a p e r s o n a e x p e r t a e n la m a t e r i a ( e s q u e m a 6 ) . E l n i t r ó g e n o e n lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 - m ) s e p u e d e p r o t e g e r p o r m e d io d e u n g r u p o p r o t e c t o r PG t a l c o m o u n g r u p o t o s i l o , o u n g r u p o b e n c e n - s u l f o n i l o , m e d ia n t e la r e a c c ió n c o n c lo r u r o d e t o s i l o o c lo r u r o d e b e n c e n - s u l f o n i l o , e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o N a H , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o N , N - d i m e t i l -f o r m a m id a ( D M F ) , a t e m p e r a t u r a s b a ja s , o a m b ie n t a le s , o e l e v a d a s . L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 - n ) s e p u e d e n h a c e r r e a c c io n a r e n t o n c e s c o n u n a b a s e , t a l c o m o b u t i l - l i t io , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , d e p r e f e r e n c ia a b a ja s t e m p e r a t u r a s , y e n t o n c e s c o n u n a g e n t e m e t i la n t e , t a l c o m o y o d o - m e t a n o , a u n a b a ja t e m p e r a t u r a o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 8 - o ) . E l g r u p o p r o t e c t o r PG s e p u e d e r e m o v e r e n t o n c e s p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 8 ) . C u a n d o PG e s u n g r u p o b e n c e n - s u l f o n i l o o u n g r u p o t o s i lo , la r e a c c ió n d e d e s p r o t e c c i ó n s e p u e d e l l e v a r a c a b o e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o N a O H , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o M e O H , t í p i c a m e n t e , a u n a t e m p e r a t u r a e l e v a d a , o c o n u n r e a c t iv o , t a l c o m o f l u o r u r o d e t e t r a b u t i l - a m o n io , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a .
Figure imgf000081_0002
E s q u e m a 6
E n a l g u n o s c a s o s , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 ) s e p u e d e n m o d i f i c a r a d i c io n a lm e n t e , p o r e j e m p lo , m e d ia n t e la m a n ip u la c i ó n d e lo s s u s t i t u y e n t e s p a r a d a r u n n u e v o c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 8 ) . E s t a s m a n ip u la c i o n e s p u e d e n in c lu i r , p e r o n o s e l im i t a n a , r e d u c c ió n , o x i d a c ió n , a lq u i l a c ió n , a c i la c ió n , h id r ó l i s i s y la s r e a c c io n e s d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o c a t a l i z a d a s p o r m e t a le s d e t r a n s ic ió n , la s c u a l e s s o n c o m ú n m e n t e c o n o c id a s p o r lo s e x p e r t o s e n e s t e c a m p o .
Figure imgf000081_0003
a m b ie n t e o a u n a t e m p e r a t u r a e l e v a d a . L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 12 ) s e p u e d e n f o r m a r m e d ia n t e la r e d u c c i ó n d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 13 ) , c o n u n r e a c t i v o t a l c o m o h id r a z in a , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o e t a n o l , t í p i c a m e n t e , a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a . L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 13 ) s e p u e d e n s in t e t i z a r m e d ia n t e la r e a c c ió n d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 14 ) , e n d o n d e X e s u n g r u p o s a l ie n t e , t a l c o m o u n b r o m o o u n c lo r o , c o n u n 5 c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 15 ) , e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o N a H , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o N , N - d i m e t i l -f o r m a m id a ( D M F ) , a b a ja s t e m p e r a t u r a s , o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , o a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a .
Figure imgf000082_0001
E s q u e m a 7
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 15 ) s e p u e d e n s in t e t i z a r m e d ia n t e la r e a c c ió n d e u n c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 16 ) , c o n 1 0 u n á c i d o f u e r t e , t a l c o m o , p o r e je m p lo , á c i d o s u l f ú r i c o c o n c e n t r a d o , d e p r e f e r e n c ia a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a .
Figure imgf000082_0002
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 16 ) s e p u e d e n s i n t e t i z a r m e d ia n t e la r e a c c ió n d e la a n i l i n a d e la f ó r m u l a ( 17 ) , c o n u n á c id o , t a l c o m o á c i d o c lo r h í d r i c o c o n c e n t r a d o , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o a g u a , j u n t o c o n h i d r a t o d e c lo r a l , s u l f a t o d e s o d i o e h i d r o x i la m i n a , d e p r e f e r e n c ia a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a .
Figure imgf000082_0003
Figure imgf000083_0001
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 18 ) s e p u e d e n s in t e t i z a r m e d ia n t e e l a c o p la m ie n t o d e u n c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 7 ) , e n d o n d e X e Y r e p r e s e n t a n u n c lo r o , u n b r o m o o u n y o d o , c o n u n c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 3 ) , e n d o n d e M r e p r e s e n t a u n á c id o b o r ó n i c o , o u n é s t e r b o r ó n i c o , e n u n a r e a c c ió n t í p i c a d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o d e S u z u k i , e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o K 2 C O 3 , C s 2 C O 3 , N a 2 C O 3 , K 3 P O 4 , o C s F , y u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d ( P P h 3 ) 4 , P d C h ( d p p f ) o P d ( O A c ) 2 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o e t a n o l , t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , a g u a , o m e z c la s d e lo s m is m o s , t í p i c a m e n t e , a u n a t e m p e r a t u r a e l e v a d a . D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , s e p u e d e l l e v a r a c a b o u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o d e N e g is h i , c u a n d o M r e p r e s e n t a u n h a lu r o d e c in c , c o n u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d ( P P h 3 ) 4 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) o N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a u n a t e m p e r a t u r a e l e v a d a . T a m b i é n s e p u e d e l l e v a r a c a b o u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o d e S t i l le , c u a n d o M r e p r e s e n t a u n r e s id u o d e e s t a ñ o , t í p i c a m e n t e t r i m e t i l - e s t a ñ o o t r i b u t i l - e s t a ñ o , c o n u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d ( P P h 3 ) 4 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , d i o x a n o o N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a t e m p e r a t u r a s e le v a d a s .
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 19 ) s e p u e d e n s in t e t i z a r m e d ia n t e e l a c o p la m ie n t o d e u n c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 7 ) , e n d o n d e X r e p r e s e n t a u n c lo r o , u n b r o m o o u n y o d o , e Y r e p r e s e n t a u n h id r o x i lo , c o n u n c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 3 ) , e n d o n d e M r e p r e s e n t a u n á c i d o b o r ó n i c o , o u n é s t e r b o r ó n i c o , e n u n a r e a c c ió n t í p i c a d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o d e S u z u k i , e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o K 2 C O 3 , C s 2 C O 3 , N a 2 C O 3 , K 3 P O 4 , o C s F , y u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d ( P P h 3 ) 4 , P d C h ( d p p f ) o P d ( O A c ) 2 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o e t a n o l , t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , a g u a , o m e z c la s d e lo s m is m o s , t í p i c a m e n t e , a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a . D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , s e p u e d e l l e v a r a c a b o u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o d e N e g is h i , c u a n d o M r e p r e s e n t a u n h a l u r o d e c in c , c o n u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d ( P P h 3 ) 4 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) o N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a . T a m b i é n s e p u e d e l l e v a r a c a b o u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o d e S t i l le , c u a n d o M r e p r e s e n t a u n r e s id u o d e e s t a ñ o , t í p i c a m e n t e t r i m e t i l - e s t a ñ o o t r i b u t i l - e s t a ñ o , c o n u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d ( P P h 3 )4 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , d i o x a n o o N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a t e m p e r a t u r a s e l e v a d a s . D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , e l c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 19 ) s e p u e d e f o r m a r p o r m e d io d e la d i s o c ia c i ó n d e l a l c o x i l o d e u n c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 20 ) , e n d o n d e R e s u n g r u p o a lq u i l o , t a l c o m o m e t i lo , e t i l o , o b e n c i lo , b a jo c o n d i c io n e s á c id a s , t a l c o m o H C l, e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o d io x a n o , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a .
Figure imgf000083_0002
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 20 ) s e p u e d e n s in t e t i z a r m e d ia n t e e l a c o p la m ie n t o d e u n c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 7 ) , e n d o n d e X r e p r e s e n t a u n c lo r o , u n b r o m o o u n y o d o , e Y r e p r e s e n t a u n g r u p o a l c o x i l o , t í p i c a m e n t e m e t o x i lo o e t o x i lo , c o n u n c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 3 ) , e n d o n d e M r e p r e s e n t a u n á c i d o b o r ó n i c o , o u n é s t e r b o r ó n i c o , e n u n a r e a c c ió n t í p i c a d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o d e S u z u k i , e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o K 2 C O 3 , C s 2 C O 3 , N a 2 C O 3 , K 3 P O 4 , o C s F , y u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d ( P P h 3 ) 4 , P d C h ( d p p f ) o P d ( O A c ) 2 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o e t a n o l , t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , a g u a , o m e z c la s d e lo s m is m o s , t í p i c a m e n t e , a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a . D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , s e p u e d e l l e v a r a c a b o u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o d e N e g is h i , c u a n d o M r e p r e s e n t a u n h a lu r o d e c in c , c o n u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d ( P P h 3 ) 4 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) o N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a . T a m b i é n s e p u e d e l l e v a r a c a b o u n a r e a c c ió n d e a c o p la m ie n t o c r u z a d o d e S t i l le , c u a n d o M r e p r e s e n t a u n r e s id u o d e e s t a ñ o , t í p i c a m e n t e t r i m e t i l - e s t a ñ o o t r i b u t i l - e s t a ñ o , c o n u n c a t a l i z a d o r t a l c o m o P d ( P P h 3 )4 , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , d i o x a n o o N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e o a t e m p e r a t u r a s e le v a d a s .
L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 ) , e n d o n d e R 1 e s u n á t o m o d e f l ú o r e n la p o s i c ió n 3 y R 2 e s u n m e t i lo , s e p u e d e n s in t e t i z a r u t i l i z a n d o la s e c u e n c ia d e s c r i t a e n e l e s q u e m a 8. E l c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 15 ) s e p u e d e f l u o r a r c o n u n a g e n t e f l u o r a d o r t a l c o m o t r i f l u o r u r o d e d i e t i l - a m in o - a z u f r e ( D A S T ) , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , a u n a b a ja t e m p e r a t u r a o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . E l c o m p u e s t o r e s u l t a n t e ( 8 - p ) s e p u e d e r e d u c i r c o n u n a g e n t e r e d u c t o r t a l c o m o b o r a n o , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , a u n a b a ja t e m p e r a t u r a o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 8 - q ) . E l n i t r ó g e n o e n lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 - q ) s e 5 p u e d e n p r o t e g e r p o r m e d io d e u n g r u p o p r o t e c t o r P G t a l c o m o u n g r u p o t o s i l o , o u n g r u p o b e n c e n - s u l f o n i l o , m e d ia n t e la r e a c c ió n c o n c lo r u r o d e t o s i l o o c lo r u r o d e b e n c e n - s u l f o n i l o , e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o N a H , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a t e m p e r a t u r a s b a ja s , o a m b ie n t a le s , o e l e v a d a s . L o s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 - r ) s e p u e d e n h a c e r r e a c c io n a r e n t o n c e s c o n u n a b a s e , t a l c o m o b u t i l - l i t i o , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a - h id r o f u r a n o ( T H F ) , d e p r e f e r e n c ia a b a ja s t e m p e r a t u r a s , y e n t o n c e s c o n u n a g e n t e m e t i la n t e , t a l c o m o y o d o -10 m e t a n o , a u n a b a ja t e m p e r a t u r a o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 8 - s ) . E l g r u p o p r o t e c t o r P G s e p u e d e r e m o v e r e n t o n c e s p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 8 ) . C u a n d o P G e s u n g r u p o b e n c e n - s u l f o n i l o , o u n g r u p o t o s i l o , la r e a c c ió n d e d e s p r o t e c c i ó n s e p u e d e l l e v a r a c a b o e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o N a O H , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o M e O H , t í p i c a m e n t e , a u n a t e m p e r a t u r a e l e v a d a , o c o n u n r e a c t i v o , t a l c o m o f l u o r u r o d e t e t r a b u t i l - a m o n io , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a .
15 D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( 8 - r ) s e p u e d e n h a c e r r e a c c io n a r e n t o n c e s c o n u n a b a s e , t a l c o m o b u t i l - l i t io , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , d e p r e f e r e n c ia a b a ja s t e m p e r a t u r a s , y e n t o n c e s c o n u n a f u e n t e d e á c i d o c a r b o x í l i c o , t a l c o m o d i ó x id o d e c a r b o n o , a u n a b a ja t e m p e r a t u r a o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 8 - t ) . L a a m id a p r im a r ia d e la f ó r m u l a ( 8 - u ) s e p u e d e f o r m a r m e d ia n t e la r e a c c ió n d e ( 8 - t ) , c o n u n r e a c t i v o , t a l c o m o c lo r u r o d e t io n i lo , c lo r u r o d e o x a l i l o o c a r b o n i l - d i - i m i d a z o l ( C D I ) , e n u n 20 d i s o lv e n t e , t a l c o m o d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , e v e n t u a l m e n t e c o n u n a c a n t id a d c a t a l í t i c a d e N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) , a b a ja s t e m p e r a t u r a s , o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , o a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a , y e n t o n c e s s e h a c e r e a c c io n a r e l in t e r m e d ia r i o d e c lo r u r o d e á c i d o c o n u n a s o l u c ió n a c u o s a a l 25 p o r c ie n t o d e h i d r ó x id o d e a m o n io , d e p r e f e r e n c ia a u n a b a ja t e m p e r a t u r a . L a f r a c c i ó n d e n i t r i l o e n e l ( 8 - v ) s e p u e d e f o r m a r m e d ia n t e la d e s h id r a t a c ió n d e la a m id a p r im a r ia c o r r e s p o n d i e n t e ( 8 - u ) , u t i l i z a n d o , p o r e je m p lo , c lo r u r o c ia n ú r ic o , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o N , N - d i m e t i l -25 f o r m a m id a ( D M F ) , a b a j a s t e m p e r a t u r a s o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , o a u n a t e m p e r a t u r a e l e v a d a . E l g r u p o p r o t e c t o r P G s e p u e d e r e m o v e r e n t o n c e s p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( 8 ) . C u a n d o P G e s u n g r u p o b e n c e n -s u l f o n i lo , o u n g r u p o t o s i l o , la r e a c c ió n d e d e s p r o t e c c i ó n s e p u e d e l l e v a r a c a b o e n la p r e s e n c i a d e u n a b a s e , t a l c o m o N a O H , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o M e O H , t í p i c a m e n t e , a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a , o c o n u n r e a c t iv o , t a l c o m o f lu o r u r o d e t e t r a b u t i l - a m o n io , e n u n d i s o lv e n t e , t a l c o m o t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , a u n a t e m p e r a t u r a e le v a d a .
Figure imgf000084_0001
30
Figure imgf000084_0002
E s q u e m a 8
L o s s ig u ie n t e s e j e m p lo s s e p r o p o r c io n a n p a r a i l u s t r a r la in v e n c ió n . E s t o s e j e m p lo s s o n i l u s t r a t i v o s s o l a m e n t e y n o d e b e n i n t e r p r e t a r s e p a r a l i m i t a r la in v e n c ió n d e n i n g u n a m a n e r a .
Parte experimental
I. Química
T o d a s la t e m p e r a t u r a s s e d e c l a r a n e n ° C . L o s m a t e r i a l e s d e p a r t id a c o m e r c ia l m e n t e d i s p o n i b le s s e u t i l i z a r o n c o m o r e c ib ie r o n s in m a y o r p u r i f ic a c ió n . A m e n o s q u e s e e s p e c i f iq u e d e o t r a m a n e r a , t o d a s la s r e a c c io n e s s e l l e v a r o n a c a b o e n c r i s t a le r í a s e c a d a a l h o r n o b a jo u n a a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . L o s c o m p u e s t o s s e p u r i f i c a r o n m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e o m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n . L o s c o m p u e s t o s d e s c r i t o s e n la in v e n c ió n s o n c a r a c t e r i z a d o s p o r lo s d a t o s d e L C - M S ( e l t i e m p o d e r e t e n c ió n tR s e d a e n m in u t o s ; e l p e s o m o le c u la r o b t e n i d o a p a r t i r d e l e s p e c t r o d e m a s a s s e d a e n g r a m o s / m o l ) , u t i l i z a n d o la s c o n d i c io n e s e n l i s t a d a s a c o n t in u a c ió n . E n lo s c a s o s e n d o n d e lo s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n a p a r e c e n c o m o u n a m e z c la d e is ó m e r o s c o n f o r m a c io n a l e s , p a r t i c u l a r m e n t e v is i b l e s e n s u s e s p e c t r o s d e L C - M S , y s e d a e l t i e m p o d e r e t e n c ió n d e l c o n f o r m a d o r m á s a b u n d a n t e . E n a l g u n o s c a s o s , lo s c o m p u e s t o s s e a í s la n d e s p u é s d e la p u r i f ic a c ió n e n la f o r m a d e la s a l d e a m o n io c o r r e s p o n d i e n t e ( * 1 ) , o d e la s a l d e á c i d o f ó r m ic o r e s p e c t i v a ( * 2 ) ; e s t o s c o m p u e s t o s e s t á n m a r c a d o s d e c o n f o r m i d a d c o n lo a n t e r io r .
E q u ip o d e L C - M S a n a l í t i c a :
B o m b a d e H P L C : B o m b a d e g r a d i e n t e b in a r io , A g i l e n t G 4220 A o s u e q u iv a l e n t e .
A u t o m u e s t r e a d o r : G i l s o n L H 215 ( c o n i n y e c t o r G i l s o n 845 z ) o s u e q u iv a l e n t e .
C o m p a r t im ie n t o d e c o lu m n a : D i o n a x T C C - 3000 R S o s u e q u iv a l e n t e .
D e s g a s i f i c a d o r : D i o n a x S R D - 3200 o s u e q u iv a l e n t e .
B o m b a d e r e l l e n o : D i o n a x H P G - 3200 S D o s u e q u iv a l e n t e .
D e t e c t o r d e D A D : A g i l e n t G 4212 A o s u e q u iv a l e n t e .
D e t e c t o r d e M S : A n a l i z a d o r d e m a s a s d e u n s o lo c u a d r u p o lo , T h e r m o F i n n ig a n M S Q P lu s o s u e q u iv a l e n t e .
D e t e c t o r d e E L S : S e d e r e S E D E X 90 o s u e q u iv a le n t e .
L C - M S c o n c o n d i c io n e s á c i d a s
Método A : C o lu m n a : Z o r b a x S B - a q ( 3 , 5 m ic r a s , 4 , 6 x 50 m i l í m e t r o s ) . C o n d ic i o n e s : M e C N [ e lu y e n t e A ] ; a g u a á c i d o t r i f l u o r o - a c é t i c o ( T F A ) a l 0 , 04 p o r c ie n t o [ e lu y e n t e B ] . G r a d ie n t e : 95 p o r c ie n t o d e B ^ 5 p o r c ie n t o d e B d u r a n t e 1 , 5 m in u t o s ( f l u jo : 4 , 5 m i l i l i t r o s / m i n u t o ) . D e t e c c ió n : U V / V is M S .
Método B : C o lu m n a : W a t e r s X B r i d g e C 1 8 ( 2 , 5 m ic r a s , 4 , 6 x 30 m i l í m e t r o s ) . C o n d ic i o n e s : M e C N [ e lu y e n t e A ] ; a g u a + á c i d o t r i f l u o r o - a c é t i c o ( T F A ) a l 0 , 04 p o r c ie n t o [ e lu y e n t e B ] . G r a d ie n t e : 95 p o r c ie n t o d e B ^ 5 p o r c i e n t o d e B d u r a n t e 1 , 5 m in u t o s ( f l u jo : 4 , 5 m i l i l i t r o s / m i n u t o ) . D e t e c c ió n : U V / V is M S .
Método C : W a t e r s A c q u i t y B in a r y , S o l v e n t M a n a g e r , M S : D e t e c t o r W a t e r s S Q , D A D : D e t e c t o r A c q u i t y U P L C P D A , E L S D : A c q u i t y U P L C E l S d . C o lu m n a : A c q u i t y U P L C B E H C 18 , 1 , 7 | jm , 2 ,1 x 50 m m , d e W a t e r s , t e r m o s t a t o e n e l A c q u i t y u P l C C o lu m n M a n a g e r a 60 ° C . E lu y e n t e s : H 2 O á c i d o t r i f l u o r o - a c é t i c o ( T F A ) a l 0 , 05 p o r c ie n t o ; B 2 : M e C N á c i d o t r i f l u o r o - a c é t i c o ( T F A ) a l 0 , 045 p o r c ie n t o . M é t o d o : G r a d ie n t e : 2 p o r c ie n t o d e B , 98 p o r c ie n t o d e B d u r a n t e 2 , 0 m in u t o s . F lu jo : 1 , 2 m i l i l i t r o s / m i n u t o . D e t e c c ió n : U V 214 n m y E L S D , y M S , tR s e d a e n m in u t o s .
L C - M S c o n c o n d i c io n e s b á s i c a s
Método D : C o lu m n a : A s c e n t i s 2 ,1 x 50 m i l í m e t r o s , 5 m ic r a s , E lu y e n t e s : A : H 2 O N H 4 O H a l 0 , 0 5 p o r c ie n t o , B : M e C N , M é t o d o : d e l 5 p o r c ie n t o d e B a l 95 p o r c ie n t o d e B e n 1 ,1 m in u t o s , f lu j o : 1 , 8 m i l i l i t r o s / m i n u t o , D e t e c c ió n U V : 214 n m .
Método E : C o lu m n a : W a t e r s B E H C 18 , 3 , 0 x 50 m i l í m e t r o s , 2 , 5 m ic r a s , E lu y e n t e s : A : a g u a / N H 3 [ c ( N H 3 ) = 13 m i l im o le s / l i t r o ] , B : M e C N , M é t o d o : d e l 5 p o r c ie n t o d e B a l 95 p o r c ie n t o d e B e n 1 , 2 m in u t o s , f lu jo : 1 , 6 m i l i l i t r o s / m i n u t o , D e t e c c i ó n U V : 214 n m .
Método F: C o lu m n a : A g i l e n t Z o r b a x E x t e n d C 18 , 4 , 6 x 50 m i l í m e t r o s , 5 m ic r a s , E l u y e n t e s : A : a g u a / N H 3 [ c ( N H 3 ) = 13 m i l im o le s / l i t r o ] , B : M e C N , M é t o d o : d e l 5 p o r c ie n t o d e B a l 95 p o r c ie n t o d e B e n 0 , 75 m in u t o s ; F lu jo 4 , 5 m i l i l i t r o s / m i n u t o , D e t e c c i ó n U V : 214 n m .
E q u ip o d e H P L C d e p r e p a r a c ió n :
B o m b a d e H P L C G i ls o n 333 / 334 e q u ip a d a c o n G i l s o n L H 215 , d e s g a s i f i c a d o r D i o n a x S R D - 3200 , B o m b a d e r e l l e n o D i o n a x I S O - 3100 A , d e t e c t o r D i o n a x d A d - 3000 D A D , d e t e c t o r d e M S c o n a n a l i z a d o r d e m a s a s d e u n s o lo c u a d r u p o lo , T h e r m o F in n ig a n M S Q P lu s , d i v i s o r d e f lu j o M R A 100 - 000 , d e t e c t o r P o l y m e r L a b o r a t o r i e s P L - E L S 1000 E L S .
H P L C d e p r e p a r a c i ó n c o n c o n d i c io n e s b á s i c a s
Columna: W a t e r s X B r i d g e ( 1 0 m ic r a s , 75 x 30 m i l í - m e t r o s ) . C o n d i c i o n e s : M e C N [ e lu y e n t e A ] ; a g u a N H 4 O H a l 0 , 5 p o r c ie n t o ( a l 2 5 p o r c i e n t o a c u o s o ) [ e l u y e n t e B ] ; G r a d ie n t e v é a s e la T a b la 1 ( f l u jo : 75 m i l i l i t r o s / m i n u t o ) , e l p o r c e n t a j e in ic ia l d e l E l u y e n t e A ( x ) , s e d e t e r m i n a d e p e n d ie n d o d e la p o la r id a d d e l c o m p u e s t o q u e s e v a y a a p u r i f ic a r . D e t e c c ió n : U V / V is M S .
Tabla 1
Figure imgf000086_0001
H P L C d e p r e p a r a c i ó n c o n c o n d i c io n e s á c i d a s
C o lu m n a : W a t e r s A t l a n t i s T 3 ( 10 m ic r a s , 75 x 30 m i l í m e t r o s ) . L a s c o n d ic io n e s : M e C N [ e lu y e n t e A ] ; a g u a 0 , 5 p o r c ie n t o H C O 2 H [ e lu y e n t e B ] ; G r a d ie n t e v é a s e la Tabla 2 ( f l u jo : 75 m i l i l i t r o s / m in u t o ) , e l p o r c e n t a je d e p a r t id a d e l E lu y e n t e A ( x ) , s e d e t e r m i n a d e p e n d ie n d o d e la p o l a r id a d d e l c o m p u e s t o p a r a p u r i f ic a r . D e t e c c ió n : U V / V is M S
Tabla 2
Figure imgf000086_0002
Abreviaturas ( c o m o s e u t i l i z a n a n t e r i o r m e n t e e n la p r e s e n t e o p o s t e r i o r m e n t e e n la p r e s e n t e ) :
a q . a c u o s o
a t m a t m ó s f e r a
d d í a s
D C M d ic lo r o - m e t a n o ( D C M )
D I P E A d i - i s o p r o p i l - e t i l - a m in a , b a s e d e H ü n ig
D M F d i m e t i l - f o r m a m i d a
D M S O s u l f ó x i d o d e d im e t i l o
d p p f 1 , 1 ' - b i s -( d i f e n i l - f o s f i n o ) - f e r r o c e n o
E t e t i l o
E t2 O d i e t i l - é t e r
E t O A c a c e t a t o d e e t i l o
E t O H e t a n o l
E je m p lo e j e m p lo
F C c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e
h h o r a ( s )
h e p t h e p t a n o ( s )
H P L C c r o m a t o g r a f í a d e l í q u i d o s d e a l t o r e n d i m i e n t o
H V c o n d ic io n e s d e a l t o v a c í o
'B u is o b u t i lo
'P r is o p r o p i l o
L C - M S c r o m a t o g r a f í a d e l í q u i d o s - e s p e c t r o m e t r í a d e m a s a s
L it . l i t e r a t u r a
M e m e t i lo
M e C N a c e t o n i t r i l o
M e O H m e t a n o l
m l m i l i l i t r o
m in m in u t o ( s )
M W m ic r o o n d a s
" P r n - p r o p i l o
O A c a c e t a t o
P d 2 d b a 3 T r i s -( d ib e n c i l i d e n - a c e t o n a ) - d ip a la d io ( 0 )
P d ( d p p f ) C ^ D C M c o m p le jo d e [ 1 , 1 ' - b i s -( d i f e n i l - f o s f i n o ) - f e r r o c e n o ] - d i c l o r o - p a l a d i o ( I I ) c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M )
P h f e n i l
P P h 3 t r i f e n i l - f o s f i n a
p r e p . p r e p a r a t i v o
r a c r a c é m ic o
R M m e z c la d e r e a c c ió n
R T t e m p e r a t u r a a m b ie n t e
s s e g u n d o ( s )
s a t . s a t u r a d o ( s i n o s e in d ic a d e o t r a m a n e r a : a c u o s o s a t u r a d o )
t B u f e r c - b u t i l o = b u t i l o t e r c i a r i o
T E A t r i e t i l - a m in a
T F A á c i d o t r i f l u o r o - a c é t i c o
T H F t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F )
T L C c r o m a t o g r a f í a d e c a p a d e l g a d a
t o s i l o p - t o lu e n - s u l f o n i l o
tR t ie m p o d e r e t e n c ió n
t r i f l a t o t r i f l u o r o - m e t a n - s u l f o n a t o
A- Preparación de precursores e intermediarios
A.1. Síntesis de derivados de haluro de pirimidina de la fórmula (NI)
A.1.1. 6-cloro-N-(2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
A u n a s o l u c ió n d e 4 , 6 - d i c l o r o - p i r i m id i n a ( 3 , 00 g r a m o s , 20 , 1 m i l im o le s ) e n 2 - p r o p a n o l ( 50 m i l i l i t r o s ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e le a g r e g a n 2 -( 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ( 3 , 68 g r a m o s , 21 , 1 m i l im o le s ) , y t r i e t i l - a m in a ( 3 , 08 m i l i l i t r o s , 22 , 2 m i l im o le s ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e p o n e a r e f l u jo d u r a n t e 2 h o r a s , e n t o n c e s s e d e ja e n f r i a r h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e y s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d i v id e e n t r e U n a s o l u c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 , y E t O A c . L a s c a p a s s e s e p a r a n , y la c a p a a c u o s a s e e x t r a e u n a v e z m á s c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n a g u a , s a lm u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y e l d i s o l v e n t e s e r e m u e v e a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c t o d e s e a d o c o m o u n p o l v o a m a r i l l o ( 5 , 45 g r a m o s , 94 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ] = 287 , 13.
A.1.1.1. 2-(2-metil-1H-indol-1 -il)-etan-1-amina
A u n a s o l u c ió n d e 2 - m e t i l - i n d o l ( 10 , 04 g r a m o s , 75 m i l im o le s ) e n t o lu e n o ( 200 m i l i l i t r o s ) s e le a g r e g a n c lo r h i d r a t o d e 2 -c l o r o - e t i l - a m i n a ( 17 , 4 g r a m o s , 150 m i l im o le s ) , N a O H r e c ié n h e c h o p o l v o ( 21 , 00 g r a m o s , 525 m i l im o le s ) , y s u l f a t o á c id o d e t e t r a b u t i l - a m o n io ( 2 , 037 g r a m o s , 6 m i l im o le s ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e c a l i e n t a h a s t a r e f l u jo y s e a g i t a d u r a n t e 17 h o r a s . E n t o n c e s s e e n f r í a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e f i l t r a a t r a v é s d e a p a p e l f i l t r o . E l r e s id u o s e t r i t u r a d o s v e c e s c o n t o lu e n o , y s e f i l t r a . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a , y e l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , u t i l i z a n d o u n g r a d i e n t e d e l D C M / M e O H d e 100 : 0 a 95 : 5. D e s p u é s d e la c o n c e n t r a c i ó n d e la s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o , e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 13 , 2 g r a m o s , 99 p o r c i e n t o ) s e o b t ie n e c o m o u n a r e s in a a m a r i l l a : L C - M S A : tR = 0 , 54 m in u t o s ; [ M H ]+ = 175 , 31.
E n a n a lo g í a a l e j e m p lo A.1.1. , s e p r e p a r a n la s s i g u ie n t e s h a l o - p i r im id in a s :
A.1.2. 6-doro-N-(2-(4-doro-2-metiMH-mdoM-M)-etM)-pinmidm-4-amma
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 - c l o r o - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M H ]+ = 320 , 99.
A.1.2.1. 2-(4-doro-2-metil-1H-mdoM-N)-etan-1 -amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 - c lo r o - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 ,61 m in u t o s ; [ M H ]+ = 209 , 12.
A.1.3. 6-doro-N-(2-(2,4-dimetiMH-mdol-1-M)-etM)-pinmidm-4-amma
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 2 , 4 - d i m e t i l -1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; [ M H ] = 301 , 09.
A.1.3.1. 2-(2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1 -amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 , 4 - d im e t i l -1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 58 m in u t o s ; [ M H ] = 189 , 25.
A.1.4. 6-doro-N-(2-(6-fluoro-2,4-dimetiMH-mdol-1-M)-etM)-pinmidm-4-amma
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 6 - f l u o r o -2 .4 - d i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M H ]+ = 319 , 21.
A.1.4.1. 2-(6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 6 - f l u o r o -2 .4 - d i m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 60 m in u t o s ; [ M H ]+ = 207 , 33.
A.1.5. 6-doro-N-(2-(7-doro-2,5-dimetiMH-mdoM-M)-etN)-pinmidm-4-amma
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 7 - c l o r o -2 .5 - d i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M H ]+ = 334 , 93.
A.1.5.1. 2-(7-doro-2,5-dimetiMH-indoM -il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 7 - c lo r o -2 .5 - d i m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 63 m in u t o s ; [ M H ]+ = 222 , 97.
A.1.6. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 7 - c l o r o -2 .4 - d i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M H ]+ = 335 , 04.
A.1.6.1. 2-(7-cloro-2,4-dimetil-1H-indol-1 -il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 7 - c lo r o -2 .4 - d i m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 63 m in u t o s ; [ M H ]+ = 222 , 93.
A.1.7. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 7 - f l u o r o -2 .5 - d i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ]+ = 319 , 02.
A.1.7.1. 2-(7-fluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 7 - f l u o r o -2 , 5 - d i m e t i M H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 ,61 m in u t o s ; [ M H ]+ = 207 , 17.
A.1.8. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 7 - f l u o r o -2 .4 - d i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ]+ = 319 , 08.
A.1.8.1. 2-(7-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 7 - f l u o r o -2 .4 - d i m e t i M H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 60 m in u t o s ; [ M H ]+ = 207 , 17.
A.1.9. 6-doro-N-(2-(4,7-didoro-2-metN-1H-mdoM-M)-etN)-pinmidm-4-amma
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 , 7 - d i c l o r o -2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 98 m in u t o s ; [ M H ] = 355 , 06.
A.1.9.1. 2-(4,7-didoro-2-metiMH-mdol-1 -il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 , 7 - d i c l o r o -2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 65 m in u t o s ; [ M H ] = 243 , 04.
A.1.10. 6-doro-N-(2-(4,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 , 7 -d i f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ] = 323 , 09.
A.1.10.1. 2-(4,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 , 7 - d i f l u o r o -2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 59 m in u t o s ; [ M H ] = 211 , 14.
A.1.11. 6-doro-N-(2-(5,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 5 , 7 -d i f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ M H ] = 322 , 95.
A.1.11.1. 2-(4,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 5 , 7 - d i f l u o r o -2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 59 m in u t o s ; [ M H ] = 211 , 13.
A.1.12. 6-doro-N-(2-(6,7-didoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 6 , 7 - d i c l o r o -2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M H ] = 355 , 03.
A.1.12.1. 2-(6,7-didoro-2-metiMH-mdoM-M)-etan-1-amma
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 6 , 7 - d i c l o r o -2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 64 m in u t o s ; [ M H ] = 243 , 05.
A.1.13. 6-doro-N-(2-(5-doro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 5 - c l o r o - 7 -f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 95 m in u t o s ; [ M H ]+ = 339 , 13.
A.1.13.1. 2-(5-doro-7-fluoro-2-metN-1H-mdoM-M)-etan-1-amma
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 5 - c lo r o - 7 -f lu o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 63 m in u t o s ; [ M H ] = 227 , 01.
A.1.14. 6-doro-N-(2-(4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 , 5 -d i f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ M H ] = 324 , 42.
A.1.14.1. 2-(4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 , 5 - d i f l u o r o 2 - m e t i M H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 60 m in u t o s ; [ M H ] = 211 , 13.
A.1.15. 6-cloro-N-(2-(4-cloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 - c l o r o - 7 -f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 95 m in u t o s ; [ M H ]+ = 339 , 02.
A.1.15.1. 2-(4-cloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 - c lo r o - 7 -f l u o r o - 2 - m e t i M H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 62 m in u t o s ; [ M H ] = 227 , 10.
A.1.16. 6-cloro-N-(2-(4,6-dicloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 , 6 - d i c l o r o -2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M H ] = 354 , 85.
A.1.16.1. 2-(4,6-dicloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 , 6 - d i c l o r o -2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 66 m in u t o s ; [ M H ] = 243 , 00.
A.1.17. 6-cloro-N-(2-(4-cloro-6-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 - c l o r o - 6 -f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ]+ = 338 , 94.
A.1.17.1. 2-(4-cloro-6-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 - c lo r o - 6 -f lu o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 63 m in u t o s ; [ M H ] = 227 , 04.
A.1.18. 6-cloro-N-(2-(4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 - m e t o x i -2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ]+ = 317 , 07.
A.1.18.1. 2-(4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 - m e t o x i -2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 54 m in u t o s ; [ M H ] = 205 , 34.
A.1.19. 6-cloro-N-(2-(6-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 6 - m e t o x i -2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ] = 317 , 34.
A.1.19.1. 2-(6-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 6 - m e t o x i -2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 56 m in u t o s ; [ M H ] = 205 , 19.
A.1.20.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 1 - ( 2 - a m in o -e t i l ) - 7 - f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 4 - c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ] = 330 , 07.
A.1.20.1.1-(2-amino-etil)-7-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e 7 - f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H -i n d o l - 4 - c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 55 m in u t o s ; [ M H ] = 218 , 13.
A.1.21. 6-cloro-N-(2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 , 5 , 7 -t r i f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ] = 340 , 99.
A.1.21.1. 2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .1.1 . d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e 4 , 5 , 7 - t r i f l u o r o - 2 - m e t i l -1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 61 m in u t o s ; [ M H ] = 229 , 13.
A.1.22. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 7 - c l o r o - 5 -f l u o r o - 2 , 4 - d im e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 98 m in u t o s ; [ M H ]+ = 354 , 28.
A.1.22.1. 2-(7-cloro-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e 7 - c lo r o - 5 - f l u o r o - 2 , 4 -d i m e t i M H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 64 m in u t o s ; [ M H ] = 241 , 14.
A.1.23. 6-cloro-N-(2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 6 - f l u o r o -4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ]+ = 335 , 02.
A.1.23.1. 2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 57 m in u t o s ; [ M H ]+ = 223 , 13.
A.1.24. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 7 - c l o r o - 4 -m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ] = 350 , 97.
A.1.24.1. 2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .1.1 . d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e 7 - c lo r o - 4 - m e t o x i - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 59 m in u t o s ; [ M H ]+ = 239 , 11.
A.1.25. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 7 - f l u o r o -4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ]+ = 335 , 04.
A.1.25.1. 2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 56 m in u t o s ; [ M H ]+ = 223 , 10.
A.1.26. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-5-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 7 - f l u o r o -5 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ]+ = 335 , 00.
A.1.26.1. 2-(7-fluoro-5-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e 7 - f l u o r o - 5 - m e t o x i - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 57 m in u t o s ; [ M H ]+ = 223 , 11.
A.1.27. 6-cloro-N-(2-(5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 5 - f l u o r o -4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ]+ = 335 , 09.
A.1.27.1. 2-(5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e 5 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 55 m in u t o s ; [ M H ]+ = 222 , 99.
A.1.28. 6-cloro-N-(2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 - f l u o r o -7 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M H ]+ = 335 , 13.
A.1.28.1. 2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e 4 - f l u o r o - 7 - m e t o x i - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 ,61 m in u t o s ; [ M H ]+ = 223 , 08.
A.1.29. 6-cloro-N-(2-(4-metoxi-2,7-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 - m e t o x i -2 , 7 - d im e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 88 m in u t o s ; [ M H ]+ = 331 , 1.
A.1.29.1. 2-(4-metoxi-2,7-dimetN-1H-mdol-1-M)-etan-1-amma
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e 4 - m e t o x i - 2 , 7 - d i m e t i l -1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 57 m in u t o s ; [ M H ] = 219 , 17.
A.1.30. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 7 - c l o r o - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [M H ]+ = 321 , 17
A.1.30.1. 2-(7-cloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e 7 - c lo r o - 2 - m e t i l - 1 H -in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 58 m in u t o s ; [ M H ]+ = 209 , 24.
A.1.31. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 7 - f l u o r o -2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 88 m in u t o s ; [ M H ]+ = 305 ,11
A.1.31.1. 2-(7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e 7 - f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H -in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 58 m in u t o s ; [ M H ]+ = 193 , 27.
A.1.32. 6-cloro-N-(2-(2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 2 , 5 - d i m e t i l -1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ M H ] = 301 , 18.
A.1.32.1. 2-(2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e 2 , 5 - d im e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 59 m in u t o s ; [ M H ]+ = 189 , 32.
A.1.33.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-2-metil-1H-indol-7-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 1 - ( 2 - a m in o -e t i l ) - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 7 - c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ] = 312 , 10.
A.1.33.1.1-(2-amino-etil)-2-metil-1H-indol-7-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - m e t i l - 1 H -i n d o l - 7 - c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 55 m in u t o s ; [ M H ] = 200 , 19.
A.1.34. 6-cloro-N-(2-(4-etil-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 - e t i l - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ]+ = 315 , 11.
A.1.34.1. 2-(4-etil-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 - e t i l - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 63 m in u t o s ; [ M H ]+ = 203 , 24.
A.1.35. 6-cloro-N-(2-(2,4,7-trimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 2 , 4 , 7 -t r i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ] = 315 , 00.
A.1.35.1. 2-(2,4,7-trimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 , 4 , 7 -t r i m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 62 m in u t o s ; [ M H ] = 203 , 21.
A.1.36. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-4-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 7 - c l o r o - 4 fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 338,84.
A.1.36.1. 2-(7-cloro-4-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 7 - c lo r o - 4 -f l u o r o - 2 - m e t i M H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 ,61 m in u t o s ; [ M H ] = 227 , 06.
A.1.37. 6-cloro-N-(2-(5,7-dicloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 5 , 7 - d i c l o r o -2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 98 m in u t o s ; [ M H ] = 356 , 89.
A.1.37.1. 2-(5,7-dicloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 5 , 7 - d ic l o r o -2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 65 m in u t o s ; [ M H ] = 243 , 01.
A.1.38. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 7 - c l o r o - 5 -f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ]+ = 338 , 87.
A.1.38.1. 2-(7-cloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 7 - c lo r o - 5 -f lu o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 ,61 m in u t o s ; [ M H ] = 227 , 04.
A.1.39. 6-cloro-N-(2-(7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 7 - m e t o x i -2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ] = 317 , 28.
A.1.39.1. 2-(7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 7 - m e t o x i -2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 81 m in u t o s ; [ M H ] = 205 , 18.
A.1.40. 6-cloro-N-(2-(7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 7 - m e t o x i -2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ]+ = 317 , 28.
A.1.40.1. 2-(7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 7 - m e t o x i -2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 81 m in u t o s ; [ M H ] = 205 , 18.
A.1.41.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 2 - c i a n o -1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in i o 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - a c e t a t o ; L C - M S A : tR = 0 , 85 m in u t o s ; [ M H ]+ = 298 , 05.
A.1.41.1. 2-(2-ciano-1H-indol-1-il)-etan-1-aminio 2,2,2-trifluoro-acetato
U n a s o l u c ió n d e b u t i l o t e r c i a r i o ( 2 -( 2 - c ia n o - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o ( 2 , 08 g r a m o s , 6 , 56 m i l im o le s ) e n d i c lo r o -m e t a n o ( D C M ) ( 20 m i l i l i t r o s ) , s e t r a t a c o n á c i d o t r i f l u o r o - a c é t i c o ( T F A ) ( 20 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 1 h o r a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L o s d i s o l v e n t e s s e r e m u e v e n a l v a c í o . E l r e s id u o s e t r i t u r a t r e s v e c e s e n E t 2 O , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o c o l o r b e ig e ( 1 , 56 g r a m o s , 81 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 82 m in u t o s ; [ M H ] = 186 , 25.
A.1.41.2. (2-(2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
E l N a H ( 0 , 27 g r a m o s , 6 , 75 m i l im o le s ) s e a g r e g a n e n p o r c io n e s a u n a s o lu c ió n d e 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ( 0 , 80 g r a m o s , 5 , 63 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 25 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 15 m in u t o s . S e a g r e g a p o r g o t e o u n a s o l u c ió n d e N - B o c - 2 - b r o m o - e t i l - a m in a ( 1 , 30 g r a m o s , 5 , 63 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 10 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l i e n t a h a s t a 85 ° C , y s e a g i t a a e s t a t e m p e r a t u r a d u r a n t e 17 h o r a s , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e d i v id e e n t r e E t 2 O y H 2 O . L a c a p a a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r c o n E t 2 O ( 3 v e c e s ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n a c e i t e c o l o r c a f é . L C -M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; [ M H - B o c ] = 186 , 27.
A.1.42. 6-cloro-N-(2-(5,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 5 , 6 , 7 -t r i f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ] = 341 , 00.
A.1.42.1. 2-(5,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 5 , 6 , 7 -t r i f l u o r o - 2 - m e t i M H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 60 m in u t o s ; [ M H ]+ = 229 , 14.
A.1.42.2. 5,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol (Bartoli reacción)
U n a s o l u c ió n d e b r o m u r o d e i s o p r o p e n i l - m a g n e s io ( 0 , 5 M e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , 225 m i l i l i t r o s , 112 m i l im o le s ) s e e n f r í a h a s t a - 50 ° C . S e a g r e g a u n a s o l u c ió n d e 2 , 3 , 4 - t r i f l u o r o - n i t r o - b e n c e n o ( 6 , 28 g r a m o s , 35 , 5 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 50 m i l i l i t r o s ) p o r g o t e o d u r a n t e 30 m in u t o s . D e s p u é s d e la a d ic ió n , la r e a c c ió n s e a g i t a a - 50 ° C d u r a n t e 1 h o r a . S e a g r e g a n 100 m i l i l i t r o s d e u n a s o l u c ió n s a t u r a d a d e c lo r u r o d e a m o n i o p o r g o t e o a la m e z c la d e r e a c c ió n a - 40 ° C a n t e s d e p e r m i t i r q u e la m e z c la s e c a l i e n t e h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la s e d i lu y e c o n 100 m i l i l i t r o s d e a g u a , y s e e x t r a e c o n E t 2 O , e n t o n c e s s e s e c a s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n h e p t a n o / E t O A c , 1 : 0 a 95 : 5 , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n l í q u i d o a m a r i l l o ( 2 , 26 g r a m o s , 34 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.43. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 7 - c l o r o -4 .5 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M H ]+ = 357 , 03.
A.1.43.1. 2-(7-cloro-4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 7 - c lo r o -4 .5 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 63 m in u t o s ; [ M H ] = 245 , 10.
A.1.43.2. 7-cloro-4,5-difluoro-2-metil-1H-indol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la r e a c c ió n B a r t o l i d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , p a r a la p r e p a r a c i ó n d e A .1 .42 .2 . , u t i l i z a n d o 2 - c lo r o - 4 , 5 - d i f l u o r o - n i t r o - b e n c e n o ; L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.44. 6-cloro-N-(2-(4,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 , 7 - d i c l o r o -5 - f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 99 m in u t o s ; [ M H ] = 372 , 97.
A.1.44.1. 2-(4,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 , 7 - d i c l o r o -5 - f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 64 m in u t o s ; [ M H ]+ = 261 , 07.
A.1.44.2. 4,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la r e a c c ió n B a r t o l i d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , p a r a la p r e p a r a c i ó n d e A .1 .42 .2 . , u t i l i z a n d o 1 , 4 - d i c l o r o - 2 - f l u o r o - 5 - n i t r o - b e n c e n o ; L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.45. 6-cloro-N-(2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 6 , 7 -d i f l u o r o - 2 , 4 - d i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ] = 337 , 12.
A.1.45.1. 2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 6 , 7 - d i f l u o r o -2 , 4 - d im e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 62 m in u t o s ; [ M H ]+ = 225 , 23.
A.1.45.2. 6,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol
A u n a s o l u c ió n d e 4 - b r o m o - 6 , 7 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l ( 1 , 36 g r a m o s , 5 , 53 m i l im o le s ) , y b i s - ( t r i - t e r c - b u t i l - f o s f i n a ) -p a l a d i o ( 0 ) ( 169 m i l ig r a m o s , 0 , 332 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 12 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a p o r g o t e o m e t i l -c lo r u r o d e c in c ( s o lu c i ó n 2 , 0 M e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , 5 , 3 m i l i l i t r o s , 16 , 6 m i l im o le s ) . L a m e z c la s e c a l i e n t a a 80 ° C e n e l r e a c t o r d e m ic r o o n d a s d u r a n t e 30 m in u t o s . S e d i v id e e n t o n c e s e n t r e H C l 2 N ( 25 m i l i l i t r o s ) , y d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) . L a c a p a a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e c o n c e n t r a , y s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n h e p t a n o / E t O A c , d e 100 : 0 a 97 : 3. E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o ( 0 , 573 g r a m o s , 57 p o r c ie n t o ) ; L C - M S A : tR = 0 , 88 m in u t o s ; [ M H ] = 182 , 32.
A.1.45.3. 4-bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-indol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la r e a c c ió n B a r t o l i d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , p a r a la p r e p a r a c i ó n d e A .1 .42 .2 . , u t i l i z a n d o 5 - b r o m o - 1 , 2 - d i f l u o r o - 3 - n i t r o - b e n c e n o ; L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.46. 6-cloro-N-(2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 6 , 7 -d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ M H ]+ = 353 , 08.
A.1.46.1. 2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 6 , 7 - d i f l u o r o -4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 59 m in u t o s ; [ M H ]+ = 241 , 19.
A.1.46.2. 6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
Figure imgf000095_0001
A.1.46.3. 4-bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-indol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la r e a c c ió n B a r t o l i d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , p a r a la p r e p a r a c i ó n d e A .1 .42 .2 . , u t i l i z a n d o 5 - b r o m o - 1 , 2 - d i f l u o r o - 3 - n i t r o - b e n c e n o ; L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.47. 6-cloro-N-(2-(5-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 5 - c l o r o - 7 -f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M H ] = 368 , 91.
A.1.47.1. 2-(5-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 5 - c lo r o - 7 -f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 ,61 m in u t o s ; [ M H ] = 257 , 06.
A.1.47.2. 5-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la r e a c c ió n B a r t o l i d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , p a r a la p r e p a r a c i ó n d e A .1 .42 .2 . , u t i l i z a n d o 1 - c lo r o - 5 - f l u o r o - 2 - m e t o x i - 4 - n i t r o - b e n c e n o ; L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ] = 214 , 08.
A.1.48. 6-cloro-N-(2-(5,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 5 , 7 -d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; [ M H ]+ = 352 , 95.
A.1.48.1. 2-(5,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 5 , 7 - d i f l u o r o -4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 59 m in u t o s ; [ M H ]+ = 241 , 11.
A.1.48.2. 5,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la r e a c c ió n B a r t o l i d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , p a r a la p r e p a r a c i ó n d e A .1 .42 .2 . , u t i l i z a n d o 1 , 5 - d i f l u o r o - 2 - m e t o x i - 4 - n i t r o - b e n c e n o ; L C - M S A : tR = 0 , 83 m in u t o s ; [ M H ]+ = 198 ,44.
A.1.49. 6-cloro-N-(2-(5-cloro-7-metil-6H-[1,3]-dioxolo-[4,5-e]-indol-6-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 5 - c l o r o - 7 -m e t i l - 6 H -[ 1 , 3 ] - d io x o lo -[ 4 , 5 - e ] - i n d o l - 6 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M H ]+ = 366 , 87.
A.1.49.1. 2-(5-cloro-7-metil-6H-[1,3]-dioxolo-[4,5-e]-indol-6-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 5 - c lo r o - 7 -m e t i l - 6 H -[ 1 , 3 ] - d io x o lo -[ 4 , 5 - e ] - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 59 m in u t o s ; [ M H ] = 253 , 09.
A.1.49.2. 5-cloro-7-metil-6H-[1,3]-dioxolo-[4,5-e]-indol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la r e a c c ió n B a r t o l i d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , p a r a la p r e p a r a c i ó n d e A .1 .42 .2 . , u t i l i z a n d o 5 - c lo r o - 6 - n i t r o - b e n z o -[ d ] [ 1 , 3 ] - d io x o l ; L C - M S A : tR = 0 , 85 m in u t o s ; [ M H ] = 210 , 26.
A.1.50. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 7 - c l o r o - 5 -f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ] = 369 , 08.
A.1.50.1. 2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 7 - c lo r o - 5 -f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 ,61 m in u t o s ; [ M H ] = 257 , 15.
A.1.50.2. 7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la r e a c c ió n B a r t o l i d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , p a r a la p r e p a r a c i ó n d e A .1 .42 .2 . , u t i l i z a n d o 1 - c lo r o - 5 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - n i t r o - b e n c e n o ; L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ] = 214 , 22.
A.1.51. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 7 - f l u o r o -2 - m e t i l - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 96 m in u t o s ; [ M H ]+ = 373 , 02.
A.1.51.1. 2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 7 - f l u o r o - 2 -m e t i l - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 66 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 302 , 24.
A.1.51.2. 7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1H-indol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la r e a c c ió n B a r t o l i d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , p a r a la p r e p a r a c i ó n d e A .1 .42 .2 . , u t i l i z a n d o 1 - f l u o r o - 2 - n i t r o - 4 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - b e n c e n o ; L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ M H ] = 218 , 17.
A.1.52. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metoxi)-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 7 - f l u o r o -2 - m e t i l - 4 -( t r i f l u o r o - m e t o x i ) - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M H ] = 388 , 79.
A.1.52.1. 2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metoxi)-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 7 - f l u o r o - 2 -m e t i l - 4 -( t r i f l u o r o - m e t o x i ) - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 68 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 317 , 90.
A.1.52.2. 7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metoxi)-1H-indol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la r e a c c ió n B a r t o l i d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , p a r a la p r e p a r a c i ó n d e A .1 .42 .2 . , u t i l i z a n d o 1 - f l u o r o - 2 - n i t r o - 4 -( t r i f l u o r o - m e t o x i ) - b e n c e n o ; L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 274 , 26.
A.1.53. 6-cloro-N-(2-(6,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 6 , 7 - d i c l o r o -5 - f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 98 m in u t o s ; [ M H ] = 373 , 07.
A.1.53.1. 2-(6,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 6 , 7 - d i c l o r o -5 - f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 65 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 261 , 08.
A.1.53.2. 6,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol
Figure imgf000096_0001
H C l 2 N y s a lm u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n h e p t a n o / E t O A c d e 100 : 0 a 95 : 5 , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n j a ( 0 , 52 g r a m o s , 23 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M H ] = 218 , 07.
A.1.54. 6-cloro-N-(2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 6 - c l o r o - 4 -m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ M H ] = 351 , 08.
A.1.54.1. 2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 6 - c lo r o - 4 -m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 62 m in u t o s ; [ M H ] = 239 , 16.
A.1.55. 6-cloro-N-(2-(4-etil-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 - e t i l - 7 -f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 96 m in u t o s ; [ M H ]+ = 332 , 93.
A.1.55.1. 2-(4-etil-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 - e t i l - 7 -f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 65 m in u t o s ; [ M H ] = 221 , 06.
A.1.55.2. 4-etil-7-fluoro-2-metil-1H-indol
S e a g r e g a P d ( d p p f ) C h . D C M ( 39 m i l ig r a m o s , 0 , 047 m i l im o le s ) a u n a s o l u c ió n d e s g a s i f i c a d a d e 4 - b r o m o - 7 - f l u o r o - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l ( 0 , 432 g r a m o s , 1 , 89 m i l im o le s ) , t r i e t i l - b o r a n o ( 1 M e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , 2 , 27 m i l i l i t r o s , 2 , 27 m i l im o le s ) , y C s 2 C O 3 ( 1 , 85 g r a m o s , 5 , 68 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 15 m i l i l i t r o s ) . D e s p u é s d e a g i t a r 24 h o r a s a r e f l u jo b a jo u n a a t m ó s f e r a d e a r g ó n , la m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e f i l t r a a t r a v é s d e u n f i l t r o W h a t m a n n G F / A . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r a a l v a c í o , y e l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n h e p t a n o / E t O A c , d e 100 : 0 a 95 : 5. E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o ( 0 ,21 g r a m o s , 62 p o r c ie n t o ) ; L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; [ M H ] = 178 , 24.
A.1.56. 6-cloro-N-(2-(6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-2-metil-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 6 - f l u o r o -2 .4 - d i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ( v é a s e A .1.4 . ) , y 4 , 6 - d i c l o r o - 2 - m e t i l - p i r i m i d in a ; L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ;
[ M H ] = 333 , 11.
A.1.57. 6-cloro-N-(2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-2-metil-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 6 - f l u o r o -4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ( v é a s e A .1 .23. ) , y 4 , 6 - d i c l o r o - 2 - m e t i l - p i r i m i d in a ; L C - M S A : tR = 0 , 88 m in u t o s ; [ M H ] = 349 , 12.
A.1.58. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-2-metil-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 7 - f l u o r o -4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ( v é a s e A .1 .25. ) , y 4 , 6 - d i c l o r o - 2 - m e t i l - p i r i m i d in a ; L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ] = 349 , 13.
A.1.59. 6-cloro-N-(2-(6-cloro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 6 - c l o r o -2 .4 - d i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ]+ = 334 , 95.
A.1.59.1. 2-(6-cloro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 6 - c lo r o -2 .4 - d im e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 64 m in u t o s ; [ M H ]+ = 223 , 18.
A.1.59.2. 6-cloro-2,4-dimetil-1H-indol
A u n a s o l u c ió n d e 5 - c lo r o - 2 - y o d o - 3 - m e t i l - a n i l i n a ( 325 m i l ig r a m o s , 1 ,21 m i l im o le s ) , P E P P S I - I P r ( 50 , 5 m i l ig r a m o s , 0 , 0729 m i l im o le s ) , y f e r c - b u t ó x i d o d e s o d i o ( 193 m i l ig r a m o s , 1 , 94 m i l im o le s ) e n t o lu e n o ( 4 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a 2 -b r o m o - p r o p e n o ( 0 , 136 m i l i l i t r o s , 1 , 52 m i l im o le s ) . L a m e z c la s e c a l i e n t a a 175 ° C d u r a n t e 15 m in u t o s e n e l r e a c t o r d e m ic r o o n d a s , e n t o n c e s a 215 ° C d u r a n t e 20 m in u t o s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a , y s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n h e p t a n o / D C M 1 :0 a 3 : 1. E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 71 m i l ig r a m o s , 33 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ] = 180 , 29.
A.1.60. 6-cloro-N-(2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 5 , 7 -d i f l u o r o - 2 , 4 - d i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ] = 336 , 96.
A.1.60.1. 2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 5 , 7 - d i f l u o r o -2 .4 - d im e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 62 m in u t o s ; [ M H ]+ = 226 , 20.
A.1.60.2. 5,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la r e a c c ió n B a r t o l i d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , p a r a la p r e p a r a c i ó n d e A .1 .42 .2 . , u t i l i z a n d o 2 , 4 - d i f l u o r o - 5 - n i t r o - t o l u e n o ; L C - M S A : tR = 0 , 88 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.61. 6-cloro-N-(2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 4 , 6 , 7 -t r i f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M H ] = 341 , 10.
A.1.61.1. 2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 , 6 , 7 -t r i f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 ,61 m in u t o s ; [ M H ]+ = 229 , 07.
A.1.61.2. 4,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la r e a c c ió n B a r t o l i d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , p a r a la p r e p a r a c i ó n d e A .1 .42 .2 . , u t i l i z a n d o 1 , 2 , 5 - t r i f l u o r o - 3 - n i t r o - b e n c e n o ; L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.62. 6-cloro-N-(2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 6 - f l u o r o -4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ( v é a s e A .1.23. ) , y 4 , 6 - d i c l o r o - 2 - t r i f l u o r o - m e t i l - p i r im id i n a ; L C - M S A : tR = 1 , 00 m in u t o s ; [ M H ]+ = 403 , 07.
A.1.63. 6-cloro-N-(2-(6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 6 - f l u o r o -2 .4 - d i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ( v é a s e A .1.4. ) , y 4 , 6 - d i c l o r o - 2 - t r i f l u o r o - m e t i l - p i r im id i n a ; L C - M S A : tR = 1 ,01 m in u t o s ; [ M H ] = 386 , 87.
A.1.64.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 1 -( 2 - a m in o -e t i l ) - 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ]+ = 346 , 09.
A.1.64.1.1-(2-amino-etil)-6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
U n a s o l u c ió n d e ( 2 -( 2 - c ia n o - 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e t e r e - b u t i lo ( 330 m i l ig r a m o s , 0 , 99 m i l im o le s ) e n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 5 m i l i l i t r o s ) , s e t r a t a c o n á c i d o t r i f l u o r o - a c é t i c o ( T F A ) ( 0 , 77 m i l i l i t r o s , 9 , 9 m i l im o le s ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a , e n t o n c e s s e c o n c e n t r a a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o la s a l d e t r i f l u o r o - a c e t a t o ( 0 , 235 g r a m o s , 100 p o r c ie n t o ) ; L C - M S A : tR = 0 , 57 m in u t o s ; [ M H ]+ = 234 , 19.
A.1.64.2. (2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
U n a s o l u c ió n d e 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ( 1 , 12 g r a m o s , 5 , 59 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 25 m i l i l i t r o s ) , s e t r a t a a 0 ° C c o n N a H ( a l 60 p o r c i e n t o e n a c e i t e , 269 m i l ig r a m o s , 6 , 72 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 15 m in u t o s , e n t o n c e s u n a s o lu c ió n d e N - B o c - 2 - b r o m o - e t i l - a m in a ( 1 , 36 g r a m o s , 5 , 87 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 10 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a p o r g o t e o , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l ie n t a a 85 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c la s e d e ja e n f r i a r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e a p a g a c o n a g u a , y s e c o n c e n t r a a s e q u e d a d . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l ic e , e l u y e n d o c o n h e p t a n o / E t O A c , d e 100 : 0 a 70 : 30 , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 330 m i l ig r a m o s , 18 p o r c ie n t o ) ; L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M H ] = 334 , 15.
A.1.64.3. 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo,
A u n a s o l u c ió n d e 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x a m i d a ( 2 , 65 g r a m o s , 12 , 7 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 40 m i l i l i t r o s ) a 0 ° C , s e le a g r e g a n p o r g o t e o u n a s o l u c ió n d e c lo r u r o c ia n ú r i c o ( 3 , 59 g r a m o s , 19 ,1 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 10 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 1 , 5 h o r a s m ie n t r a s q u e a l c a n z a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , e n t o n c e s s e t r a t a c o n a g u a ( 50 m i l i l i t r o s ) , y s e a g i t a d u r a n t e 30 m in u t o s . S e d i lu y e c o n a g u a , y s e e x t r a e c o n E t O A c ( 3 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e la v a n c o n N a 2 C O 3 s a t u r a d o , s a l m u e r a y s e s e c a s o b r e M g S O 4. E l d i s o l v e n t e s e r e m u e v e b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b l a n c o ( 2 , 32 g r a m o s , 96 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ]+ = 189 , 13.
A.1.64.4. 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxamida
E l á c i d o 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x í l i c o ( 2 , 79 g r a m o s , 13 , 3 m i l im o le s ) s e d i s u e l v e e n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 60 m i l i l i t r o s ) , b a jo N 2. S e a g r e g a n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) (1 g o t a ) , y c lo r u r o d e t i o n i l o ( 3 , 5 m i l i l i t r o s , 48 m i l im o le s ) a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y la m e z c la d e r e a c c ió n r e s u l t a n t e s e p o n e a r e f l u jo d u r a n t e 1 h o r a , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , e n t o n c e s a 0 ° C . S e a g r e g a p o r g o t e o s o l u c ió n d e a m o n i o a l 25 p o r c ie n t o ( 20 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 20 m in u t o s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s ó l id o s e la v a c o n a g u a , y s e s e c a b a jo u n a l t o v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o b l a n c o ( 2 , 65 g r a m o s , 95 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 72 m in u t o s ; [ M H ]+ = 207 , 11.
A.1.65.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 1 -( 2 - a m in o -e t i l ) - 6 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ] = 330 , 15.
A.1.65.1.1-(2-amino-etil)-6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
U n a s o l u c ió n d e ( 2 -( 2 - c ia n o - 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 75 g r a m o s , 5 ,51 m i l im o le s ) e n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 20 m i l i l i t r o s ) , s e t r a t a c o n á c i d o t r i f l u o r o - a c é t i c o ( T F A ) ( 4 , 27 m i l i l i t r o s , 55 ,1 m i l im o le s ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a , e n t o n c e s s e c o n c e n t r a a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o la s a l d e t r i f l u o r o - a c e t a t o ( 1 , 2 g r a m o s , 1 0 0 p o r c ie n t o ) ; L C - M S A : tR = 0 , 58 m in u t o s ; [ M H ] = 218 , 24.
A.1.65.2. (2-(2-ciano-6-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e ( 2 -( 2 - c ia n o - 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) -c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ( v é a s e A .1.64 .2. ) , u t i l i z a n d o 6 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M H ] = 318 , 15.
A.1.65.3. 6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ( v é a s e A .1.64.3. ) , u t i l i z a n d o 6 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o x a m i d a ; L C - M S D : tR = 1 , 00 m in u t o s ; [ M - H ] = 172 , 96.
A.1.65.4. 6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxamida
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x a m i d a ( v é a s e A .1.64.4. ) , u t i l i z a n d o a c i d o 6 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o x í l i c o ; L C - M S D : tR = 0 , 77 m in u t o s ; [ M - H ] = 191 , 14. A.1.66. 6-cloro-N-(2-(4,6-difluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 4 , 6 -d i f l u o r o - 2 , 5 - d i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 95 m in u t o s ; [ M H ] = 336 , 99.
A.1.66.1. 2-(4,6-difluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 , 6 - d i f l u o r o -2 , 5 - d im e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 65 m in u t o s ; [ M H ]+ = 225 , 32.
A.1.66.2. 4,6-difluoro-2,5-dimetil-1H-indol
U n a s o l u c ió n d e 4 , 6 - d i f l u o r o - 2 , 5 - d im e t i l - 1 -( f e n i l - s u l f o n i l ) - 1 H - in d o l ( 9 , 50 g r a m o s , 23 , 7 m i l im o le s ) e n m e t a n o l ( M e O H ) ( 80 m i l i l i t r o s ) , s e t r a t a c o n N a O H 32 p o r c i e n t o ( 7 m i l i l i t r o s , 237 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p o n e a r e f l u jo o / n , s e e n f r í a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o c r u d o s e d i v id e e n t r e a g u a y E t O A c , la c a p a a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n h e p t a n o / t o lu e n o 1 : 0 a 3 : 2 , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r c a f é c la r o ( 4 , 29 g r a m o s , 99 p o r c ie n t o ) ; L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ]+ = 1 8 2 ,2 3 .
A.1.66.3. 4,6-difluoro-2,5-dimetil-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol
s a t u r a d a a c u o s a d e N a 2 C O 3. L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r a , y la c a p a a c u o s a s e e x t r a e c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e s e c a n s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a n , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o c la r o ( 6 , 3 g r a m o s , c u a n t i t a t i v o ) ; L C - M s A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ] = 346 , 08.
A.1.68.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo A u n a s o l u c ió n d e ( 2 -( 2 - c i a n o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ( 9 , 00 g r a m o s , 27 m i l im o le s ) e n d i o x a n o ( 220 m i l i l i t r o s ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e le a g r e g a n e n p o r c io n e s N a H ( a l 60 p o r c ie n t o e n a c e i t e , 4 , 86 g r a m o s , 121 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 10 m in u t o s , e n t o n c e s s e le a g r e g a n e n p o r c io n e s 4 , 6 - d i c l o r o - p i r i m id i n a ( 9 , 25 g r a m o s , 62 , 1 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e c a l ie n t a y s e a g i t a a 95 ° C d u r a n t e la n o c h e . B a jo u n b a ñ o d e e n f r i a m ie n t o d e h ie lo , la m e z c la s e a p a g a c u id a d o s a m e n t e m e d ia n t e la a d i c ió n p o r g o t e o d e a g u a ( 50 m i l i l i t r o s ) . E l d i s o l v e n t e o r g á n i c o s e r e m u e v e a l v a c í o , e n t o n c e s e l r e s id u o a c u o s o s e e x t r a e u n a v e z c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , e n t o n c e s d o s v e c e s c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e la v a c o n s a l m u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n H e p t / E t O A c , 19 :1 a 9 : 1 , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b l a n c o ( 7 , 98 g r a m o s , 6 6 p o r c ie n t o ) ; l C - M S A : tR = 1 , 05 m in u t o s ; [ M H ]+ = 446 , 05.
A.1.68.2. (2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e ( 2 -( 2 - c ia n o - 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) -c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ( v é a s e A .1.64.2. ) , u t i l i z a n d o 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ M H ] = 334 , 14.
A.1.68.3. 7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ( v é a s e A .1.64.3. ) , u t i l i z a n d o 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x a m i d a ; L C - M S D A : tR = 0 ,81 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.68.4. 7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxamida
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x a m i d a ( v é a s e A .1.64.4. ) , u t i l i z a n d o á c id o 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x í l i c o ; L C - M S D : tR = 0 , 63 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 250 , 21.
A.1.69.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68. U t i l i z a n d o ( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) -( 2 -( 2 - c i a n o -4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 85 m in u t o s ; [ M H ]+ = 328 , 08.
A.1.69.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-7-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e ( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) -( 2 -( 2 - c i a n o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i -1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ( v é a s e A .1.68 .1. ) , u t i l i z a n d o ( 2 -( 2 - c ia n o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) -c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 1 , 03 m in u t o s ; [ M H ]+ = 428 , 08.
A.1.69.2. (2-(2-ciano-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e ( 2 -( 2 - c ia n o - 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) -c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ( v é a s e A .1 .64 .2. ) , u t i l i z a n d o 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ;
[ M H ] = 316 , 08.
A.1.70. 6-cloro-N-(2-(6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 6 - c l o r o - 7 -f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ] = 369 , 07.
A.1.70.1. 2-(6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 6 - c lo r o - 7 -f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 63 m in u t o s ; [ M H ] = 257 , 19.
A.1.70.2. 6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
E l 6 - c lo r o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b a l d e h í d o ( 355 m i l ig r a m o s , 1 , 56 m i l im o le s ) s e d i s u e lv e e n D E G ( 16 m i l i l i t r o s ) . E n t o n c e s s e a g r e g a n h i d r ó x id o d e p o t a s io ( 438 m i l ig r a m o s , 7 , 8 m i l im o le s ) , y m o n o h i d r a t o d e h id r a z in a ( 0 , 247 m i l i l i t r o s , 7 , 8 m i l im o le s ) y la m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l ie n t a a 120 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c la s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e d i lu y e c o n a g u a , s e e x t r a e c o n E t O A c ( 3 v e c e s ) , y la c a p a o r g á n i c a s e la v a c o n s a l m u e r a y s e s e c a s o b r e M g S O 4. L o s d i s o l v e n t e s s e r e m u e v e n a l v a c í o . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t / E t O A c d e 1 :0 a 90 : 10 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o c la r o ( 233 m i l ig r a m o s , 70 p o r c ie n t o ) . L C - M S E : tR = 1 , 06 m in u t o s ; [ M - H ] = 212 , 07.
A.1.70.3. 6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbaldehído
E l ( 6 - c l o r o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 2 - i l ) - m e t a n o l ( 406 m i l ig r a m o s , 1 , 77 m i l im o le s ) s e d i s u e lv e e n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 10 m i l i l i t r o s ) , y s e le a g r e g a n e n p o r c io n e s ó x id o d e m a n g a n e s o ( I V ) ( 1367 m i l ig r a m o s , 14 ,1 m i l im o le s ) . L a m e z c la s e p o n e a r e f l u j o d u r a n t e la n o c h e . E n t o n c e s s e f i l t r a s o b r e u n c o j í n d e C e l i t e y s e la v a m u y b ie n c o n A c O E t c a l i e n t e ( 60 ° C ) . E l f i l t r a d o s e e v a p o r ó , e l r e s id u o s e s e c a a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r c a f é c la r o ( 355 m i l ig r a m o s , 8 8 p o r c ie n t o ) . L C - M S E : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M - H ] = 226 , 02.
A.1.70.4. (6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-il)-metanol
E l 6 - c lo r o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ( 211 m i l ig r a m o s , 0 , 82 m i l im o le s ) s e d i s u e lv e e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) s e c o ( 4 m i l i l i t r o s ) , y s e e n f r í a h a s t a - 20 ° C , e n t o n c e s s e a g r e g a p o r g o t e o h i d r u r o d e l i t i o y a l u m i n io ( s o lu c i ó n 2 M e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , 0 , 82 m i l i l i t r o s , 1 , 64 m i l im o le s ) , y la s m e z c la s s e a g i t a d u r a n t e la n o c h e , d e j a n d o q u e la t e m p e r a t u r a s e l e v a n t e l e n t a m e n t e h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la s e e n f r í a h a s t a 0 ° C y c u i d a d o s a m e n t e s e a p a g ó c o n 66 , 4 m ic r o l i t r o s d e a g u a , 132 , 8 m ic r o l i t r o s d e N a O H a l 10 p o r c ie n t o y e n t o n c e s 199 , 2 m ic r o l i t r o s d e a g u a . L a m e z c la s e f i l t r a s o b r e u n c o j í n d e C e l i t e , s e e n j u a g a c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , y s e c o n c e n t r a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S E : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M - H ] = 228 , 08.
A.1.70.5. 6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo
A u n a s o lu c ió n d e m e t a n o l ( M e O H ) s e c o ( 10 m i l i l i t r o s ) , y m e t ó x id o d e s o d io ( 30 p o r c ie n t o s o lu c ió n e n m e t a n o l ( M e O H ) , 5 , 4 M , 4 , 48 m i l i l i t r o s , 20 , 1 m i l im o le s ) a - 20 ° C , s e le a g r e g a p o r g o t e o u n a s o l u c ió n d e 4 - c lo r o - 5 - f l u o r o - 2 - m e t o x i -b e n z a ld e h í d o ( 1013 m i l ig r a m o s , 5 , 03 m i l im o le s ) , y m e t i lo 2 - a z id o a c e t a t o ( 2 , 02 m i l i l i t r o s , 20 , 1 m i l im o le s ) e n m e t a n o l ( M e O H ) s e c o ( 5 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la s e a g i t a a - 20 ° C d u r a n t e 3 h o r a s , e n t o n c e s a 0 ° C d u r a n t e 2 h o r a s , y a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . E l d i s o l v e n t e d e la r e a c c ió n s e r e m u e v e b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d i v id e e n t r e x i l e n o s ( 20 m i l i l i t r o s ) , y a g u a . L a f a s e a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r u n a v e z c o n x i l e n o s . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n s a l m u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 y s e f i l t r a n . E l f i l t r a d o s e p o n e a r e f l u jo d u r a n t e la n o c h e . ( 170 ° C ) , s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e y u n b a ñ o d e h i e lo s e c o l o c a p a r a a y u d a r a p r e c ip i t a r e l p r o d u c t o . E l p r o d u c t o s e f i l t r a , y s e s e c a b a jo u n a l t o v a c í o ( s ó l i d o b la n c o , 636 m i l ig r a m o s , 49 p o r c ie n t o ) . L C - M S E : tR = 1 , 05 m in u t o s ; [ M - H ] = 256 , 04.
A.1.71. 6-cloro-N-(2-(4,6-dicloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 4 , 6 - d i c l o r o -7 - f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 99 m in u t o s ; [ M H ] = 373 , 06.
A.1.71.1. 2-(4,6-dicloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 , 6 - d i c l o r o -7 - f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 67 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 302 , 12.
A.1.71.2. 4,6-dicloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.70.2. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 , 6 - d i c l o r o -7 - f l u o r o - 1 H - in d o l - 2 - c a r b a ld e h í d o ; L C - M S E : tR = 1 , 19 m in u t o s ; [ M - H ] = 216 , 02.
A.1.71.3. 4,6-dicloro-7-fluoro-1H-indol-2-carbaldehído
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.70 .3. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o ( 4 , 6 -d i c l o r o - 7 - f l u o r o - 1 H - in d o l - 2 - i l ) - m e t a n o l ; L C - M S E : tR = 1 , 06 m in u t o s ; [ M - H ] = 229 , 97.
A.1.71.4. (4,6-dicloro-7-fluoro-1H-indol-2-il)-metanol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.70.4. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 4 , 6 - d i c l o r o -7 - f l u o r o - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ; L C - M S E : tR = 0 , 98 m in u t o s ; [ M - H ] = 232 , 02.
A.1.71.5. 4,6-dicloro-7-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.70.5. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 , 4 - d i c l o r o -5 - f l u o r o - b e n z a l d e h í d o ; L C - M S E : tR = 1 , 18 m in u t o s ; [ M - H ] = 260 , 01.
A.1.72.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68. U t i l i z a n d o ( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - ( 2 - ( 2 - c i a n o -7 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ]+ = 330 , 10.
A.1.72.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-7-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.1. Utilizando (2-(2-ciano-7-fluoro-4-metil-1Hi n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 1 , 06 m in u t o s ; [ M H ] = 430 , 07.
A.1.72.2. (2-(2-ciano-7-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .68 .2 . U t i l i z a n d o 7 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l - 2 -c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ]+ = 318 , 13.
A.1.72.3. 7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ( v é a s e A .1.64.3. ) , u t i l i z a n d o 7 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o x a m i d a ; L C - M S A : tR = 0 , 84 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.72.4. 7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxamida
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.64.4. U t i l i z a n d o á c i d o 7 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l -2 - c a r b o x í l i c o ; L C - M S D : tR = 0 , 67 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 234 , 19.
A.1.73.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68. U t i l i z a n d o ( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - ( 2 - ( 2 - c i a n o -7 - f l u o r o - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 85 m in u t o s ; [ M H ]+ = 316 , 07.
A.1.73.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-7-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68.1. U t i l i z a n d o ( 2 - ( 2 - c ia n o - 7 - f l u o r o - 1 H - i n d o l - 1 -i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 1 , 04 m in u t o s ; [ M H ] = 416 , 05.
A.1.73.2. (2-(2-ciano-7-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68.2. U t i l i z a n d o 7 - f l u o r o - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ M H ]+ = 304 , 12.
A.1.73.3. 7-fluoro-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.64 .3. U t i l i z a n d o 7 - f l u o r o - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o x a m id a ; L C - M S E : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ M - H ] = 159 , 05.
A.1.73.4. 7-fluoro-1H-indol-2-carboxamida
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.64.4. U t i l i z a n d o á c i d o 7 - f l u o r o - 1 H - in d o l - 2 -c a r b o x í l i c o ; L C - M S A : tR = 0 ,61 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 220 , 19.
A.1.74. 4,6-dicloro-1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68. U t i l i z a n d o ( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - ( 2 - ( 4 , 6 -d i c l o r o - 2 - c i a n o - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e fe rc - b u t i lo ; L C - M S A : tR = 0 , 9 4 m in u t o s ; [ M H ] = 3 65 , 95 .
A.1.74.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(4,6-dicloro-2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68 .1. U t i l i z a n d o ( 2 - ( 4 , 6 - d i c l o r o - 2 - c i a n o - 1 H - in d o l -1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 98 m in u t o s ; [ M H ]+ = 353 , 90.
A.1.74.2. (2-(4,6-dicloro-2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .68.2 . U t i l i z a n d o 4 , 6 - d i c l o r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ M H ]+ = 304 , 12.
A.1.74.3. 4,6-dicloro-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .64.3 . U t i l i z a n d o 4 , 6 - d i c l o r o - 1 H - i n d o l - 2 -c a r b o x a m id a ; L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.74.4. 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxamida
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.64.4. U t i l i z a n d o á c i d o 4 , 6 - d i c l o r o - 1 H - i n d o l - 2 -c a r b o x í l i c o ; L C - M S A : tR = 0 , 76 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 270 , 07.
A.1.75.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68. Utilizando (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [m H]+ = 348,05.
A.1.75.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68.1. U t i l i z a n d o ( 2 - ( 2 - c ia n o - 5 , 6 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l -1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 1 , 07 m in u t o s ; [ M H ] = 448 , 03.
A.1.75.2. (2-(2-ciano-5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68.2. U t i l i z a n d o 5 , 6 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l - 2 -c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 95 m in u t o s ; [ M H ]+ = 336 , 12.
A.1.75.3. 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.64.3. U t i l i z a n d o 5 , 6 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l - 2 -c a r b o x a m id a ; L C - M S A : tR = 0 , 85 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.75.4. 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxamida
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .64.4 . U t i l i z a n d o á c i d o 5 , 6 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H -in d o l - 2 - c a r b o x í l i c o ; L C - M S A : tR = 0 ,71 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 252 , 16.
A.1.75.5. Ácido 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxílico
U n a s o l u c ió n d e 5 , 6 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ( 2 , 200 m i l ig r a m o s , 9 , 77 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 25 m i l i l i t r o s ) , y m e t a n o l ( M e O H ) ( 25 m i l i l i t r o s ) , s e t r a t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e c o n N a O H 1 N ( 25 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s 30 m in u t o s , e n t o n c e s lo s d i s o l v e n t e s o r g á n i c o s s e r e m u e v e n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e e x t r a e c o n E t O A c ( 3 v e c e s ) . L a f a s e a c u o s a e n t o n c e s s e a c i d i f i c a c o n H C l 2 N , y s e e x t r a e c o n E t O A c ( 3 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e la v a n c o n a g u a , s a lm u e r a , s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c i d a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n p o l v o o c r e p á l id o ( 1 , 50 g r a m o s , 73 p o r c ie n t o ) ; l C - M S E : tR = 0 , 48 m in u t o s ; [ M - H ] = 210 , 06.
A.1.75.6. 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.70.5. U t i l i z a n d o 3 , 4 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l - b e n z a l d e h í d o ; L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.76. 6-cloro-N-(2-(3-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 - ( 3 - f l u o r o -2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ; L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ]+ = 305 , 05.
A.1.76.1. 2-(3-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 3 - f l u o r o - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l ; L C - M S A : tR = 0 , 55 m in u t o s ; [ M H ]+ = 193 , 29.
A.1.77.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-3-fluoro-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68. U t i l i z a n d o ( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - ( 2 - ( 2 - c i a n o -3 - f l u o r o - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ]+ = 316 , 06.
A.1.77.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-3-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68.1. U t i l i z a n d o ( 2 - ( 2 - c ia n o - 3 - f l u o r o - 1 H - i n d o l - 1 -i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 1 , 05 m in u t o s ; [ M H ] = 416 , 11.
A.1.77.2. (2-(2-ciano-3-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68.2. U t i l i z a n d o 3 - f l u o r o - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M H ]+ = 304 , 13.
A.1.77.3. 3-fluoro-1H-indol-2-carbonitrilo
A u n a s o l u c ió n d e 3 - f l u o r o - 1 - t o s i l - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ( 1782 m i l ig r a m o s , 5 , 67 m i l im o le s , 1 e q u i v a l e n t e ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 57 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a u n a s o lu c ió n d e f l u o r u r o d e t e t r a b u t i l - a m o n io ( 1 M e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , 8 , 5 m i l i l i t r o s , 8 , 5 m i l im o le s ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e p o n e a r e f l u jo d u r a n t e 45 m in u t o s , s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e d i lu y e c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 50 m i l i l i t r o s ) , s e la v a c o n N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 50 m i l i l i t r o s ) , y s a l m u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a a s e q u e d a d . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( E A - h e p t 0 :1 a 1 : 4 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o g r i s á c e o ( 655 m i l ig r a m o s , 72 p o r c ie n t o ) . ; L C - M S A : tR = 0 , 81 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.77.4. 3-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.64.3. U t i l i z a n d o 3 - f l u o r o - 1 - t o s i l - 1 H - in d o l - 2 -c a r b o x a m id a ; L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.77.5. 3-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-carboxamida
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .64.4. U t i l i z a n d o á c i d o 3 - f l u o r o - 1 - t o s i l - 1 H - in d o l - 2 -c a r b o x í l i c o ; L C - M S A : tR = 0 , 80 m in u t o s ; [ M - H ] = 333 , 10.
A.1.77.6. Ácido 3-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-carboxílico
E l n - b u t i l - l i t i o ( 1 , 6 M e n h e x a n o s , 4 , 3 m i l i l i t r o s , 6 , 9 m i l im o le s ) s e a g r e g a n p o r g o t e o a u n a s o l u c ió n f r í a d e t o s i l a t o d e 3 - f l u o r o - i n d o l ( 2 , 000 m i l ig r a m o s , 6 , 57 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 24 m i l i l i t r o s ) a - 75 ° C . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t a a e s t a t e m p e r a t u r a d u r a n t e 30 m in u t o s . E n t o n c e s s e b u r b u j e a u n e x c e s o d e g a s d e C O 2 s e c o ( p r e p a r a d o m e d ia n t e la a d i c ió n d e h ie lo s e c o s o b r e t o lu e n o , y e l g a s f o r m a d o s e a g r e g a a la m e z c la p o r m e d io d e u n a a g u ja ) a t r a v é s d e la m e z c la d e r e a c c ió n d u r a n t e 15 m in u t o s a - 75 ° C . E n t o n c e s s e r e m u e v e e l b a ñ o d e e n f r ia m ie n t o y la m e z c la s e c a l ie n t a l e n t a m e n t e h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la s e c o n c e n t r a a s e q u e d a d . E l s ó l id o b la n c o o b t e n i d o s e d i s u e lv e e n a g u a ( 25 m i l i l i t r o s ) , y la s o l u c ió n a c u o s a s e e x t r a e c o n E t O A c ( 25 m i l i l i t r o s ) . L a c a p a a c u o s a s e a c id i f i c a ( h a s t a u n p H = 1 ) c o n H C l 2 N y s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c ( 15 m i l i l i t r o s , 2 v e c e s ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n a s e q u e d a d , p a r a d a r e l á c id o c r u d o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o g r i s á c e o ( 2 , 124 g r a m o s , 97 p o r c ie n t o ) . ; L C - M S A : tR = 0 , 84 m in u t o s ; [ m - H ]+ = 333 , 99.
A.1.78. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil-1,1,2,2-d4)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o 2 -( 7 - f l u o r o -4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 , 1 , 2 , 2 - d 4 - 1 - a m in a ; L C - M S A : tR = 0 , 88 m in u t o s ; [ M H ] = 339 , 12.
A.1.78.1. 2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1,1,2,2-d4-1-amina
1 -( 2 - b r o m o - e t i l - 1 , 1 , 2 , 2 - d 4 ) - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l ( 373 m i l ig r a m o s , 1 , 18 m i l im o le s ) s e d i s u e lv e e n a m o n í a c o ( 7 N e n M e O H , 4 , 5 m i l i l i t r o s , 29 , 6 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 100 ° C d u r a n t e 2 h o r a s e n e l r e a c t o r d e m ic r o o n d a s . S e a g r e g a n N H 4 O H ( 25 p o r c ie n t o , 2 m i l i l i t r o s ) , y E t O H ( 3 m i l i l i t r o s ) y la m e z c la s e c a l ie n t a a 140 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . D e s p u é s d e e n f r ia r s e e l p r o d u c t o c r u d o s e t r a t a c o n s a l m u e r a ( 15 m i l i l i t r o s ) , y s e e x t r a e c o n E t O A c ( 20 m i l i l i t r o s , 3 v e c e s ) . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c a c o n M g S O 4 y s e c o n c e n t r a a l v a c í o . L a p u r i f i c a c ió n m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a ( F C ) ( D C M / M e O H ( N H 3 a l 0 , 5 p o r c ie n t o ) 1 : 0 a 19 : 1 ) p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e i g e ( 258 m i l ig r a m o s , 96 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 56 m in u t o s ; [ M H ]+ = 227 , 25.
A.1.78.2.1 -(2-bromo-etil-1,1,2,2-d4)-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
E l N a H ( 100 m i l ig r a m o s , 2 , 51 m i l im o le s ) s e a g r e g a e n p o r c io n e s u n a s o lu c ió n d e 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l ( 300 m i l ig r a m o s , 1 , 67 m i l im o le s ) e n 7 m i l i l i t r o s d e N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) a 0 ° C . L a m e z c la s e a g i t a d u r a n t e 15 m in u t o s e n t o n c e s s e le a g r e g a 1 , 2 - d ib r o m o - e t a n - d 4 ( 0 , 219 m i l i l i t r o s , 2 , 51 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 3 m i l i l i t r o s ) , p o r g o t e o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . S e a g r e g a N a H ( 100 m i l ig r a m o s , 2 , 51 m i l im o le s ) , y d e s p u é s d e 15 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e s e a g r e g a 1 , 2 - d ib r o m o - e t a n - d 4 ( 0 ,51 m i l i l i t r o s , 5 , 86 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 h o r a s . S e a g r e g a N a H ( 100 m i l ig r a m o s , 2 , 51 m i l im o le s ) , y d e s p u é s d e 15 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e s e a g r e g a 1 , 2 - d ib r o m o - e t a n - d 4 ( 0 ,51 m i l i l i t r o s , 5 , 86 m i l im o le s , 3 , 5 e q u iv a l e n t e s ) , y la m e z c la s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 h o r a s . E n t o n c e s s e a p a g a a 0 ° C c o n H 2 O ( 20 m i l i l i t r o s ) , y s e e x t r a e d o s v e c e s c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , s e s e c a s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t / E t O A c , 1 :0 a 19 : 1 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 373 m i l ig r a m o s , 77 p o r c ie n t o ) ; L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ] = 292 , 21.
A.1.79. 4-cloro-1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-6,7-difluoro-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68. U t i l i z a n d o ( 2 -( 4 - c lo r o - 2 - c ia n o - 6 , 7 - d i f l u o r o - 1 H -i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) -( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M H ] = 368 , 02.
A.1.79.1. (2-(4-cloro-2-ciano-6,7-difluoro-1H-indol-1-il)-etil)-(6-cloro-pirimidin-4-il)-carbamato de ferc-butilo E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68 .1. U t i l i z a n d o ( 2 -( 4 - c lo r o - 2 - c ia n o - 6 , 7 - d i f l u o r o -1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 1 , 08 m in u t o s ; [ M H ] = 467 , 99.
A.1.79.2. (2-(4-cloro-2-ciano-6,7-difluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68.2. U t i l i z a n d o 4 - c l o r o - 6 , 7 - d i f l u o r o - 1 H - in d o l - 2 -c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 9 6 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 381 , 97.
A.1.79.3. 4-cloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.64.3. U t i l i z a n d o 4 - c l o r o - 6 , 7 - d i f l u o r o - 1 H - in d o l - 2 -c a r b o x a m id a ; L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.79.4. 4-cloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-carboxamida
A u n a s o l u c ió n d e 4 - c l o r o - 6 , 7 - d i f l u o r o - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ( 500 m i l ig r a m o s , 2 , 04 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 5 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a a m o n í a c o ( 7 N s o l u c ió n e n M e O H , 8 , 73 m i l i l i t r o s , 61 , 1 m i l im o le s ) , y N a C N ( 9 , 98 m i l ig r a m o s , 0 , 204 m i l im o le s ) , y e s t a s o lu c ió n s e c a l ie n t a e n u n f r a s c o s e l la d o a 130 ° C d u r a n t e 10 h o r a e n e l r e a c t o r d e m ic r o o n d a s . L o s d i s o l v e n t e s s e r e m u e v e n b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o c o l o r c a f é c la r o ( 0 , 510 g r a m o s , c u a n t i t a t i v o ) ; L C - M S A : tR = 0 , 73 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 271 , 93.
A.1.79.5. 4-cloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-carboxilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.70.5. U t i l i z a n d o 2 - c lo r o - 4 , 5 - d i f l u o r o - b e n z a ld e h í d o ; L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.80. 4-cloro-1-(2-((6-cloro-pinmidm-4-M)-ammo)-etN)-1H-mdol-2-carbomtrMo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68. U t i l i z a n d o ( 2 -( 4 - c lo r o - 2 - c ia n o - 1 H - in d o l - 1 - i l ) -e t i l ) -( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ]+ = 332 , 03.
A.1.80.1. (2-(4-cloro-2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-(6-cloro-pirimidin-4-il)-carbamato de ferc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68.1. U t i l i z a n d o ( 2 -( 4 - c lo r o - 2 - c ia n o - 1 H - in d o l - 1 - i l ) -e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 1 , 06 m in u t o s ; [ M H ] = 432 , 02.
A.1.80.2. (2-(4-cloro-2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68 .2 . U t i l i z a n d o 4 - c lo r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ]+ = 320 , 08.
A.1.80.3. 4-cloro-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .64.3. U t i l i z a n d o 4 - c lo r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x a m id a ; L C - M S A : tR = 0 , 83 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.80.4. 4-cloro-1H-indol-2-carboxamida
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.64.4. U t i l i z a n d o á c id o 4 - c lo r o - 1 H - i n d o l - 2 -c a r b o x í l i c o ; L C - M S A : t R = 0 , 68 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 236 , 14.
A.1.81.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68. U t i l i z a n d o ( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) -( 2 -( 2 - c i a n o -6 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ m H ]+ = 348 , 11.
A.1.81.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68.1. U t i l i z a n d o ( 2 -( 2 - c ia n o - 6 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l -1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 1 , 07 m in u t o s ; [ M H ] = 448 , 11.
A.1.81.2. (2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68.2. U t i l i z a n d o 6 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l - 2 -c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 95 m in u t o s ; [ M H ]+ = 336 , 12.
A.1.81.3. 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.64.3. U t i l i z a n d o 6 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l - 2 -c a r b o x a m id a ; L C - M S E : tR = 1 ,01 m in u t o s ; [ M - H ] = 191 , 15.
A.1.81.4. 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxamida
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .64.4 . U t i l i z a n d o á c i d o 6 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H -in d o l - 2 - c a r b o x í l i c o ; L C - M S A : t R = 0 , 70 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 252 , 23
A.1.81.5. Ácido 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.75.5. Utilizando 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2 de m e t i lo ; L C - M S E : t R = 0 , 47 m in u t o s ; [ M - H ] = 210 , 08
A.1.81.6. 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.70.5. U t i l i z a n d o 4 , 5 - d i f l u o r o - 2 - m e t i l - b e n z a l d e h í d o ; L C - M S E : t R = 1 , 04 m in u t o s ; [ M - H ] = 224 , 10
A.1.82.1-(2-((6-cloro-pirimidm-4-M)-ammo)-etM)-6,7-difluoro-4-metoxMH-mdol-2-carbomtrMo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68. U t i l i z a n d o ( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) -( 2 -( 2 - c i a n o -6 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; [ M H ] = 364 , 12. A.1.82.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68 .1. U t i l i z a n d o ( 2 -( 2 - c ia n o - 6 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i -1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ; L C - M S A : tR = 1 , 06 m in u t o s ; [ M H ] = 464 , 1.
A.1.82.2. (2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.68 .2. U t i l i z a n d o 6 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 2 -c a r b o n i t r i l o ; L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ]+ = 352 , 16.
A.1.82.3. 6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.64 .3. U t i l i z a n d o 6 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 2 -c a r b o x a m id a ; L C - M S A : tR = 0 , 84 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.1.82.4. 6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxamida
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1 .64.4 . U t i l i z a n d o á c i d o 6 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H -in d o l - 2 - c a r b o x í l i c o ; L C - M S A : t R = 0 , 68 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 268 , 23
A.1.82.5. Ácido 6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.75.5. U t i l i z a n d o 6 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - in d o l - 2 d e m e t i lo ; L C - M S A : t R = 0 , 72 m in u t o s ; s in i o n iz a c ió n
A.1.82.6. 6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e A .1.70.5. U t i l i z a n d o 4 , 5 - d i f l u o r o - 2 - m e t o x i -b e n z a ld e h í d o ; L C - M S A : t R = 0 , 84 m in u t o s ; s in i o n iz a c ió n
A.2. Síntesis del ácido borónico derivados de la fórmula (111)
A.2.1. Ácido (4-fluoro-5-(metoxi-carbonil)-tiofen-2-il)-borónico
A u n a s o l u c ió n d e d i - i s o p r o p i l - a m i n a ( 0 , 815 m i l i l i t r o s , 5 , 76 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 20 m i l i l i t r o s ) a - 78 ° C , s e le a g r e g a n p o r g o t e o n - b u t i l - l i t i o ( 2 , 5 M e n h e x a n o s , 2 , 3 m i l i l i t r o s , 5 , 76 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 15 m in u t o s a - 78 ° C e n t o n c e s s e c a l i e n t a a 0 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s , e n t o n c e s s e e n f r í a n u e v a m e n t e h a s t a -78 ° C . S e le a g r e g a p o r g o t e o u n a s o l u c ió n d e 3 - f l u o r o - 2 - t i o f e n o c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ( 615 m i l ig r a m o s , 3 , 84 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 10 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n r e s u l t a n t e s e a g i t a d u r a n t e 10 m in u t o s a - 78 ° C , e n t o n c e s s e le a g r e g a p o r g o t e o u n a s o lu c ió n d e 2 - i s o p r o p o x i - 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n o ( 1 , 2 m i l i l i t r o s , 5 , 76 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 10 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e m a n t ie n e a g i t á n d o s e d u r a n t e 15 m in u t o s a - 78 ° C , e n t o n c e s s e d e j a c a l e n t a r h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g i t a d u r a n t e 1 h o r a . S e a g r e g a H C l 1 N ( 30 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la s e e x t r a e c o n E t O A c 3 v e c e s . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n s a lm u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 y e l d i s o l v e n t e s e r e m u e v e a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r u n s ó l id o a m a r i l l o p á l id o ( 800 m i l ig r a m o s , 1 0 0 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 62 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.2. Ácido (4-etil-5-(metoxi-carbonil)-tiofen-2-il)-borónico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e á c id o ( 4 - f l u o r o - 5 -( m e t o x i - c a r b o n i l ) - t i o f e n - 2 - i l ) - b o r ó n i c o ( v é a s e A .2.1. ) , u t i l i z a n d o 3 - e t i l - t i o f e n - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ; L C - M S A : tR = 0 , 70 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.3. 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-imidazol
U n a s o l u c ió n d e 4 -( 4 - b r o m o - f e n i l ) - 1 H - im id a z o l ( 1 , 72 g r a m o s , 7 ,71 m i l im o le s ) , b i s -( p in a c o la t o ) - d ib o r o ( 2 , 94 g r a m o s , 11 , 6 m i l im o le s ) , a c e t a t o d e p o t a s io ( 2 , 27 g r a m o s , 23 , 1 m i l im o le s ) , y a d u c t o d e d i c l o r o - m e t a n o d e d i c l o r o -( 1 , 1 ' - b i s -( d i f e n i l - f o s f i n o ) - f e r r o c e n o ) p a l a d i o ( I I ) ( 378 m i l ig r a m o s , 0 , 463 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 30 m i l i l i t r o s ) , s e c a l ie n t a a 110 ° C d u r a n t e 17 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e f i l t r a a t r a v é s d e u n c o j í n d e C e l i t e , e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r a , y s e p u r i f i c a p o r m e d io d e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n d i c lo r o - m e t a n o ( D C M ) / M e O H ( 100 : 0 a 97 : 3 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o v e r d o s o ( 1 ,01 g r a m o s , 48 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 63 m in u t o s ; [ M H ] = 271 , 14.
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a la s í n t e s i s d e A .2.3. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , s e s in t e t i z a n lo s s ig u ie n t e s d e r i v a d o s d e á c i d o b o r ó n i c o , e m p e z a n d o a p a r t i r d e lo s h a l u r o s c o m e r c ia l m e n t e d i s p o n i b le s c o r r e s p o n d i e n t e s ( v é a s e la T a b la 3 ) .
Tabla 3: Derivados de ácido borónico A.2.4. - A.2.44.
Figure imgf000108_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000109_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000110_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000111_0001
A.2.45. 2-(tiopropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de propilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 4 - b r o m o - 2 -( t i o p r o p i l ) - b e n z o a t o d e p r o p i lo . L C - M S A : tR = 1 , 06 m in u t o s ; [ M H ] = 365 , 04.
A.2.45.1. 4-bromo-2-(tiopropil)-benzoato de propilo
S e a g r e g a n p o r g o t e o y o d u r o d e p r o p i lo ( 1 ,51 m i l i l i t r o s , 15 , 3 m i l im o le s ) a u n a s o l u c ió n a 0 ° C d e á c i d o 4 - b r o m o - 2 -s u l f a n i l - b e n z o i c o ( 1 , 50 g r a m o s , 6 , 11 m i l im o le s ) , y C s 2 C O 3 ( 4 , 18 g r a m o s , 12 , 8 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 60 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 15 m in u t o s a 0 ° C , y e n t o n c e s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a p a g a c o n a g u a , e n t o n c e s , s e le a g r e g a E t O A c y c a p a s s e s e p a r a n . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n s a l m u e r a , s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n h e p t a n o , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o p á l id o ( 1 , 66 g r a m o s , 8 6 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 1 , 04 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.46. 2-(isotiopropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de isopropilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 4 - b r o m o - 2 -( i s o t i o p r o p i l ) - b e n z o a t o d e is o p r o p i l o . L C - M S A : tR = 1 , 06 m in u t o s ; [ M H ] = 365 , 21.
A.2.46.1. 4-bromo-2-(isotiopropil)-benzoato de isopropilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.45 .1 . , u t i l i z a n d o y o d u r o d e i s o p r o p i l o . L C - M S A : tR = 1 , 04 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.47. 2-(isotiobutil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de isopropilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 4 - b r o m o - 2 -( i s o t i o b u t i l ) - b e n z o a t o d e i s o b u t i lo . L C - M S A : tR = 1 , 12 m in u t o s ; [ M H ] = 393 , 26.
A.2.47.1. 4-bromo-2-(isotiobutil)-benzoato de isopropilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.45 .1. , u t i l i z a n d o 1 - y o d o - 2 - m e t i l -p r o p a n o . L C - M S A : tR = 1 , 09 m in u t o s ; [ M H ] = 345 , 06.
A.2.48 2-(ciclotiobutil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de ciclobutilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 4 - b r o m o - 2 -( c i c l o t i o b u t i l ) - b e n z o a t o d e c ic l o b u t i l o . L C - M S A : tR = 1 , 10 m in u t o s ; [ M H ] = 389 , 26.
A.2.48.1. 4-bromo-2-(ciclotiobutil)-benzoato de ciclobutilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.45.1. , u t i l i z a n d o b r o m o -c ic l o b u t a n o . L C - M S A : tR = 1 , 07 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.49. Ácido 2-isobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 - i s o b u t i l - b e n z o i c o . L c - M S F : tR = 0 , 48 m in u t o s ; [ M - H ] = 303 , 26.
A.2.49.1. Ácido 4-bromo-2-isobutil-benzoico
E l á c i d o 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o - b e n z o i c o ( 2 , 00 g r a m o s , 9 , 13 m i l im o le s ) s e d i s u e lv e e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) s e c o ( 15 m i l i l i t r o s ) e n u n m a t r a z d e f o n d o r e d o n d o c o n p i s t o la d e c a l o r s e c o d e 100 m i l i l i t r o s b a jo N 2. L a s o lu c ió n s e e n f r í a h a s t a 0 ° C y s e le a g r e g a p o r g o t e o b r o m u r o d e i s o b u t i l - m a g n e s i o ( 2 M e n E t 2 O , 13 , 7 m i l i l i t r o s , 27 , 4 m i l im o le s ) d u r a n t e 5 m in u t o s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a , y a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 4 h o r a s . S e a g r e g a p o r g o t e o E t O H ( 10 m i l i l i t r o s ) . D e s p u é s d e a g i t a r d u r a n t e 5 m in u t o s , lo s d i s o l v e n t e s s e r e m u e v e n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d i v id e e n t r e E t O A c y N a O H 1 N . L a f a s e a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r c o n E t O A c ( 2 v e c e s ) . L a f a s e a c u o s a e n t o n c e s s e a c i d i f i c a c o n H C l 1 N y s e e x t r a e 3 v e c e s c o n E t O A c . E s t o s e x t r a c t o s s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e t r i t u r a e n E t O A c , e l s ó l id o s e f i l t r a , s e la v a c o n E t O A c , y s e s e c a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o g r i s á c e o ( 0 , 756 g r a m o s , 32 p o r c ie n t o ) . L C - M S F : tR = 0 ,51 m in u t o s ; [ M - H ] = 257 , 15.
A.2.50. ácido 2-isopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 - i s o p e n t i l - b e n z o i c o . L C - M S F : tR = 0 , 52 m in u t o s ; [ M - H ] = 317 , 25.
A.2.50.1. Ácido 4-bromo-2-isopentil-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.49.1. , e m p e z a n d o c o n b r o m u r o d e i s o p e n t i l - m a g n e s io . L C - M S A : tR = 0 , 84 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.51. Ácido 2-cloro-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 - c l o r o - 6 - p r o p i l - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.51.1. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-propil-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.49 .1. , e m p e z a n d o c o n á c i d o 4 -b r o m o - 2 - f l u o r o - 6 - c lo r o - b e n z o i c o y c lo r u r o d e p r o p i l - m a g n e s io . L C - M S A : tR = 0 , 85 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.52. Ácido 2-fluoro-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 - f l u o r o - 6 - p r o p i l - b e n z o i c o . L C - M S E : tR = 0 , 48 m in u t o s ; [ M - H ] = 307 , 11.
A.2.52.1. Ácido 4-bromo-2-fluoro-6-propil-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.49 .1. , e m p e z a n d o c o n á c i d o 4 -b r o m o - 2 , 6 - d i f l u o r o - b e n z o i c o y c lo r u r o d e p r o p i l - m a g n e s io . L C - M S A : tR = 0 , 84 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.53. Ácido 2-cloro-6-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 - c l o r o - 6 - e t o x i - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ] = 327 , 03.
A.2.53.1. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-etoxi-benzoico
A u n a s o l u c ió n d e á c i d o 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o - 6 - c lo r o - b e n z o i c o ( 1 , 175 g r a m o s , 4 , 64 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) s e c a ( 8 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a e n p o r c io n e s N a H ( s u s p e n s i ó n a l 60 p o r c i e n t o e n a c e i t e , 408 m i l ig r a m o s , 10 , 2 m i l im o le s ) . U n a v e z q u e s e t e r m in a d e s p r e n d im ie n t o d e g a s , s e le a g r e g a n p o r g o t e o u n a s o l u c ió n d e E t O H s e c o , ( 0 , 297 m i l i l i t r o s , 5 ,1 m i l im o le s ) e n 3 m i l i l i t r o s d e N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) s e c a . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l ie n t a h a s t a 100 ° C , s e a g i t a d u r a n t e 1 h o r a , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e v ie r t e e n a g u a . E l p H s e a j u s t a a 3 c o n H C l 1 N y e n t o n c e s s e e x t r a e t r e s v e c e s c o n E t O A c . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n a g u a , s a lm u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r c u a n t i t a t i v a m e n t e , e l p r o d u c t o d e s e a d o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e . L C - M S F : tR = 0 , 43 m in u t o s ; [ M - H ] = 278 , 97.
A.2.54. Ácido 2-etoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 - e t o x i - 6 - f l u o r o - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 84 m in u t o s ; [ M H ] = 311 , 03.
A.2.54.1. Ácido 4-bromo-2-etoxi-6-fluoro-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.53 .1. , e m p e z a n d o c o n á c i d o 4 b r o m o - 2 , 6 - d i f l u o r o - b e n z o i c o . L C - M S F : tR = 0 , 49 m in u t o s ; [ M - H ] = 261 , 07.
A.2.55. Ácido 2-cloro-6-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 - d o r o - 6 - p r o p o x i - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; [ M H ] = 341 , 21.
A.2.55.1. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-propoxi-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .53 .1 . , c o n p r o p a n o l e n l u g a r d e e t a n o l . L C - M S A : tR = 0 , 83 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.56. Ácido 2-fluoro-6-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 - f l u o r o - 6 - p r o p o x i - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ] = 325 , 14.
A.2.56.1. Ácido 4-bromo-2-fluoro-6-propoxi-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.55 .1. , e m p e z a n d o c o n á c i d o 4 -b r o m o - 2 ,6 - d i f l u o r o - b e n z o i c o . L c - M S E : tR = 0 , 45 m in u t o s ; [ M - H ] = 274 , 93.
A.2.57. Ácido 2-etoxi-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 - e t o x i - 6 - m e t i l - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 80 m in u t o s ; [ M H ] = 293 , 16.
A.2.57.1. Ácido 4-bromo-2-etoxi-6-metil-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.53 .1. , e m p e z a n d o c o n á c i d o 4 -b r o m o - 2 - f l u o r o - 6 - m e t i l - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 72 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.58. Ácido 2-etoxi-6-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 - e t o x i - 6 - e t i l - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ] = 321 , 08.
A.2.58.1. Ácido 4-bromo-2-etoxi-6-etil-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.53 .1. , e m p e z a n d o c o n á c i d o 4 -b r o m o - 2 - e t i l - 6 - f l u o r o - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 77 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.59. Ácido 2-etoxi-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 - e t o x i - 6 - p r o p i l - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; [ M H ] = 335 , 11.
A.2.59.1. Ácido 4-bromo-2-etoxi-6-propil-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.53 .1. , e m p e z a n d o c o n á c i d o 4 -b r o m o - 2 - f l u o r o - 6 - p r o p i l - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ] = 286 , 98.
A.2.60. Ácido 2-metoxi-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 - m e t o x i - 6 - p r o p i l - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ] = 321 , 12.
A.2.60.1. Ácido 4-bromo-2-metoxi-6-propil-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.53 .1. , e m p e z a n d o c o n á c i d o 4 -b r o m o - 2 - f l u o r o - 6 - p r o p i l - b e n z o i c o y m e t a n o l ( M e O H ) . L c - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 315 , 99.
A.2.61. 2-(ciclopentiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 5 - b r o m o - 2 -( c i c l o p e n t i l o x i ) - b e n z o a t o d e m e t i lo . L C - M S A : tR = 1 ,01 m in u t o s ; [ M H ] = 347 , 15.
A.2.61.1. 5-bromo-2-(ciclopentiloxi)-benzoato de metilo
A u n a s o lu c ió n d e 4 - b r o m o - 2 - h i d r o x i - b e n z o a t o d e m e t i lo ( 2 , 00 g r a m o s , 8 , 4 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 20 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a n b r o m o - c i c l o b u t a n o ( 1 ,01 m i l i l i t r o s , 9 , 24 m i l im o le s ) , y K 2 C O 3 ( 1 , 74 g r a m o s , 12 , 6 m i l im o le s ) .
L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 80 ° C d u r a n t e 19 h o r a s , s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e d i v i d e e n t r e a g u a y E t 2 O . L a s c a p a s o r g á n i c a s s e c o m b in a n y s e la v a n c o n a g u a a d i c io n a l , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a n a s e q u e d a d . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l ic e , e l u y e n d o c o n H e p t a n o / D C M ( 100 : 0 a 40 : 60 ) h a s t a e l p r o d u c t o c o m o u n a c e i t e i n c o lo r o ( 1 , 88 g r a m o s , 75 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M H ] = 298 , 89.
A.2.62. Ácido 2-cloro-6-(etil-amino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 - c l o r o - 6 -( e t i l - a m in o ) - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ] = 326 , 07.
A.2.62.1. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-(etil-amino)-benzoico
U n f r a s c o p a r a m ic r o o n d a s s e c a r g a c o n á c id o 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o - 6 - c lo r o - b e n z o i c o ( 2 , 00 g r a m o s , 7 , 89 m i l im o le s ) , c l o r h i d r a t o d e e t i l - a m in a ( 3 , 25 g r a m o s , 39 , 5 m i l im o le s ) , t r i e t i l - a m in a ( 5 , 49 m i l i l i t r o s , 39 , 5 m i l im o le s ) , y p i r i d in a ( 12 m i l i l i t r o s ) . S e p u r g a c o n N 2 , s e t a p a y s e c a l i e n t a e n e l r e a c t o r d e m ic r o o n d a s ( M W ) a 150 ° C d u r a n t e 2 , 5 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e a c i d i f i c a c o n H C l 1 N . E l p r e c ip i t a d o s e r e c o le c t a m e d ia n t e f i l t r a c ió n c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e . L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.63. Ácido 2-(etil-amino)-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , e m p e z a n d o c o n á c id o 4 -b r o m o - 2 -( e t i l - a m in o ) - 6 - f l u o r o - b e n z o i c o . L C - M S F : tR = 0 , 17 m in u t o s ; [ M - H ] = 308 , 28.
A.2.63.1. Ácido 4-bromo-2-(etil-amino)-6-fluoro-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.62 .1. , e m p e z a n d o c o n á c i d o 4 ­ b r o m o - 2 ,6 - d i f l u o r o - b e n z o i c o . L c - M S A : tR = 0 , 84 m in u t o s ; [ M H ] = 262 , 00.
A.2.64. 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencen-sulfonamida
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 4 - b r o m o - 2 -e t o x i - b e n c e n - s u l f o n a m id a . L C - M S A : tR = 0 ,81 m in u t o s ; [ M H ] = 328 , 03.
A.2.64.1. 4-bromo-2-etoxi-bencen-sulfonamida
A u n a s u s p e n s ió n d e N a H ( 60 p o r c ie n t o , s u s p e n s ió n e n a c e i t e , 220 m i l ig r a m o s , 5 ,51 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l -f o r m a m id a ( D M F ) ( 7 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a u n a s o l u c ió n d e E t O H s e c o , ( 0 , 505 m i l i l i t r o s , 8 , 6 6 m i l im o le s ) e n N , N -d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 2 m i l i l i t r o s ) d u r a n t e 30 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a s u s p e n s ió n s e a g i t a d u r a n t e 30 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e le a g r e g a p o r g o t e o u n a s o l u c ió n d e 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o - b e n c e n - s u l f o n a m id a ( 1 , 00 g r a m o s , 3 , 94 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 4 m i l i l i t r o s ) , d u r a n t e 30 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a s u s p e n s ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a y a 70 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L a s u s p e n s ió n s e v ie r t e e n u n a s o l u c ió n a c u o s a d e H C l (1 N , 20 m i l i l i t r o s ) a 0 ° C , y la m e z c la s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c la s e f i l t r a p a r a r e c o le c t a r e l p r e c ip i t a d o , y e l p r e c ip i t a d o s e la v a c o n a g u a y h e x a n o , e n t o n c e s s e s e c a y s e p u r i f i c a p o r m e d io d e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , u t i l i z a n d o h e p t a n o / E t O A c c o n u n g r a d i e n t e d e s d e 100 : 0 a 70 : 30. E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b la n c o ( 305 m i l ig r a m o s , 28 p o r c ie n t o ) . L C - M S F : tR = 0 , 74 m in u t o s ; [ M - H ] = 280 , 02.
A.2.65.1-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-2,2,2-trifluoro-etan-1-ol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 1 -( 4 - b r o m o -2 - e t o x i - f e n i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - e t a n - 1 - o l . L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.65.1. 1-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-2,2,2-trifluoro-etan-1-ol
U n a s o lu c ió n d e 4 - b r o m o - 2 - e t o x i - b e n z a ld e h í d o ( 500 m i l ig r a m o s , 2 , 18 m i l im o le s ) , y ( t r i f l u o r o - m e t i l ) - t r im e t i l - s i l a n o ( 0 , 395 m i l i l i t r o s , 2 , 62 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 5 m i l i l i t r o s ) , s e e n f r í a h a s t a 0 ° C , y s e t r a t a c o n f l u o r u r o d e t e t r a b u t i l - a m o n io (1 M e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , 0 , 327 m i l i l i t r o s , 0 , 327 m i l im o le s ) . L a s o l u c ió n r e s u l t a n t e s e d e ja c a l e n t a r h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g i t a a e s t a t e m p e r a t u r a d u r a n t e 2 h o r a s , y s e a p a g a c o n H C l 1 N ( 10 m i l i l i t r o s , 10 m i l im o le s ) , 1 e q u i v a l e n t e d e la m e z c la s e e x t r a e c o n E t 2 O . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a u t i l i z a n d o H e p t / E t O A c , d e 100 : 0 a 90 : 10. E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n a c e i t e in c o lo r o ( 610 m i l ig r a m o s , 93 p o r c ie n t o ) . L C - M S F : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M - H ] = 342 , 95.
A.2.66. Ácido 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxílico
S e a g r e g a n p o r g o t e o d i - i s o p r o p i l - a m i d a d e l i t io ( 2 , 0 M e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) / h e x a n o s , 25 m i l i l i t r o s , 49 , 6 m i l im o le s ) a u n a s o l u c ió n d e á c id o 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o ( 4 , 00 g r a m o s , 22 , 5 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) s e c o ( 130 m i l i l i t r o s ) a - 78 ° C . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t a d u r a n t e 30 m in u t o s a - 78 ° C e n t o n c e s a 0 ° C d u r a n t e 10 m in u t o s . D e n u e v o a - 78 ° C , s e le a g r e g a p o r g o t e o u n a s o l u c ió n d e 2 - i s o p r o p o x i - 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n o ( 9 , 38 m i l i l i t r o s , 45 , 1 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) s e c o ( 30 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la s e d e ja c a l e n t a r l e n t a m e n t e h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , d u r a n t e la n o c h e . S e a g r e g a p o r g o t e o H C l 2 N ( 50 m i l i l i t r o s ) a 0 ° C , e n t o n c e s e l t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) s e r e m u e v e a l v a c í o , y la m e z c la s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n s a l m u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 y e l d i s o l v e n t e s e r e m u e v e . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e u t i l i z a n d o H e p t / D C M / E t O A c , 1 : 0 : 0 a 0 : 9 :1 , c o m o e l e lu y e n t e . E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 5 , 26 g r a m o s , 78 p o r c ie n t o ) . L C -M S A : tR = 0 , 48 m in u t o s ; [ M H ] = 217 , 07 ( á c id o b o r ó n i c o , a p a r t i r d e la h i d r ó l i s i s d e l p i n a c o l - é s t e r s o b r e la c o l u m n a d e L C M S ) .
A.2.67. 5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 5 -( 4 - b r o m o -f e n i l ) -[ 1 , 2 , 4 ] - o x a d ia z o l . L C - M S A : tR = 0 ,81 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.68. Ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxílico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.66 . , e m p e z a n d o c o n á c i d o 3 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o . L C - M S A : tR = 0 , 59 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.68.1. Ácido 3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxílico
A la s o l u c ió n d e 3 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - t i o f e n o ( 0 , 4 m i l i l i t r o s , 3 , 68 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) s e c o ( 10 m i l i l i t r o s ) , a - 78 ° C s e le a g r e g a p o r g o t e o u n a s o l u c ió n d e b u t i l - l i t i o ( 1 , 38 M e n h e x a n o , 2 , 93 m i l i l i t r o s , 4 , 05 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 30 m in u t o s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e v ie r t e e n t o n c e s s o b r e u n e x c e s o d e d i ó x id o d e c a r b o n o e n h ie lo s e c o t r i t u r a d o f r e s c o . U n a v e z q u e la m e z c la d e r e a c c ió n v u e l v e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e a g r e g a H C l 1 N h a s t a u n p H < 3 , y la m e z c la s e e x t r a e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 3 v e c e s ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o p á l id o ( 0 , 72 g r a m o s , c u a n t i t a t i v o ) . L C - M S A : tR = 0 , 69 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.69. rac-(R)-3-metil-1-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-isoindolin-2-carboxilato de terc-butilo
A u n a s o l u c ió n d e 1 - o x o - 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - i s o in d o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i lo ( 500 m i l ig r a m o s , 1 , 39 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 8 m i l i l i t r o s ) a - 78 ° C , s e le a g r e g a n p o r g o t e o b i s -( t r i m e t i l - s i l i l ) -a m id a d e s o d i o ( 0 , 6 M e n t o lu e n o , 2 , 8 m i l i l i t r o s , 1 , 67 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 15 m in u t o s . S e a g r e g a n y o d o - m e t a n o ( 0 , 13 m i l i l i t r o s , 2 , 09 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e d e ja a l c a n z a r l e n t a m e n t e la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la s e t r a t a c o n a g u a , y s e e x t r a e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n u n g r a d i e n t e le n t o d e H e p t / E t O A c 0 a 15 p o r c ie n t o . E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 175 m i l ig r a m o s , 34 p o r c ie n t o ) . L C - M s A : tR = 0 , 99 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.69.1. 1-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)-isoindolin-2-carboxilato de terc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 5 - b r o m o - 1 -o x o - i s o in d o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e t e r e - b u t i lo . L C - M S A : tR = 0 , 96 m in u t o s ; [ M H ] = 360 , 06.
A.2.70. rac-(R)-3-etil-1-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-isoindolin-2-carboxilato de terc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.69. , u t i l i z a n d o y o d u r o d e e t i l o . L C - M S A : tR = 1 ,01 m in u t o s ; [ M H ] = 388 , 13.
A.2.71. rac-(R)-1-oxo-3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-isoindolin-2-carboxilato de terc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.69. , u t i l i z a n d o y o d u r o d e p r o p i lo . L C - M S A : tR = 1 , 03 m in u t o s ; [ M H ] = 401 , 99.
A.2.72. rac-(R)-3-isobutil-1-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-isoindolin-2-carboxilato de terc-butilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .69. , u t i l i z a n d o 1 - y o d o - 2 - m e t i l -p r o p a n o . L C - M S F : tR = 0 , 58 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.73. 2-fluoro-6-(tiometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., utilizando 4-bromo-2-fluoro-6-(tiometil)-benzoato de metilo. LC-MS A: tR = 0,98 minutos; [M+H]+ = 327,11.
A.2.73.1. 4-bromo-2-fluoro-6-(tiometil)-benzoato de metilo
E l y o d o - m e t a n o ( 0 , 113 m i l i l i t r o s , 1 ,81 m i l im o le s ) s e a g r e g a p o r g o t e o a u n a s o l u c ió n d e á c id o 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o - 6 -( t i o m e t i l ) - b e n z o i c o ( 500 m i l ig r a m o s , 1 , 51 m i l im o le s ) , y C s 2 C O 3 ( 492 m i l ig r a m o s , 1 ,51 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l -f o r m a m id a ( D M F ) a n h id r a ( 20 m i l i l i t r o s ) a 0 ° C . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 15 m in u t o s a 0 ° C , y e n t o n c e s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . S e a p a g ó c o n a g u a , e n t o n c e s s e a g r e g a E t O A c y c a p a s s e s e p a r a r o n . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n i c a s s e c o m b in a n y s e la v a n c o n s a l m u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 a n h id r o , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l ic e , e l u y e n d o c o n h e p t a n o , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n a c e i t e in c o lo r o , ( 173 m i l ig r a m o s , 41 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.73.2. Ácido 4-bromo-2-fluoro-6-(tiometil)-benzoico
A u n a s u s p e n s ió n d e h id r ó x id o d e s o d i o r e c ié n h e c h o p o l v o ( 397 m i l ig r a m o s , 9 , 92 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 20 m i l i l i t r o s ) a 0 ° , s e le a g r e g a 4 - b r o m o - 2 , 6 - d i f l u o r o - b e n z o i c o á c id o ( 2 , 00 g r a m o s , 8 , 27 m i l im o le s , 1 e q u iv a l e n t e ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 0 ° C d u r a n t e 10 m in u t o s . S e a g r e g a n t io m e t ó x id o d e s o d io ( 732 m i l ig r a m o s , 9 , 92 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n r e s u l t a n t e s e d e j a c a l e n t a r h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g i t a d u r a n t e 2 h o r a s . S e a p a g a c o n H C l 2 N , y s e e x t r a e c o n E t O A c ( 3 v e c e s ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n s a lm u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 a n h id r o , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a d a r e l p r o d u c t o c r u d o c u a n t i t a t i v a m e n t e c o m o u n a c e i t e c o l o r a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 , 76 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.74. 2-cloro-6-(tiometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , u t i l i z a n d o 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o -6 -( t i o m e t i l ) - b e n z o a t o d e m e t i lo . L C - M S A : tR = 1 , 00 m in u t o s ; [ M H ] = 343 , 14.
A.2.74.1. 4-bromo-2-cloro-6-(tiometil)-benzoato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.73 .1. , u t i l i z a n d o á c i d o 4 - b r o m o -2 - c lo r o - 6 -( t i o m e t i l ) - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.74.2. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-(tiometil)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.73 .2. , u t i l i z a n d o á c i d o 4 - b r o m o -2 - f l u o r o - 6 - c l o r o - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 77 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.75.1-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-N-metil-metanamina
U n a m e z c la d e 2 - e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - b e n z a ld e h í d o ( 300 m i l ig r a m o s , 1 , 09 m i l im o le s ) , y m e t i l - a m in a ( 2 M e n M e O H , 1 , 65 m i l i l i t r o s , 3 , 3 m i l im o le s ) , s e a g i t a a 65 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . D e s p u é s d e e n f r ia r s e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e le a g r e g a b o r o h i d r u r o d e s o d i o ( 64 m i l ig r a m o s , 1 , 63 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 30 m in u t o s , y e n t o n c e s s e c o n c e n t r a a l v a c í o . E l r e s id u o r e s u l t a n t e s e d i s u e lv e e n E t O A c , y s e la v a m e d ia n t e u n a s o l u c ió n s a t u r a d a d e N a H C O 3. L a f a s e a c u o s a s e b a s i f i c a c o n d o s g o t a s d e N a O H 1 N ( p H = 13 ) , y s e e x t r a e c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e la v a n c o n s a l m u e r a , s e s e c a n ( M g S O 4 ), s e f i l t r a n , c o n c e n t r a n , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o lv o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 66 m in u t o s ; [ M H ] = 292 , 15.
A.2.75.1. 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzaldehído
A u n a m e z c la d e ( 2 - e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - f e n i l ) - m e t a n o l ( 957 m i l ig r a m o s , 3 , 23 m i l im o le s ) e n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 15 m i l i l i t r o s ) a 0 ° C , s e le a g r e g a p e r y o d i n a n o D e s s - M a r t i n ( 2 , 06 g r a m o s , 4 , 85 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 0 ° C d u r a n t e 2 h o r a s , e n t o n c e s s e d i lu y e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , s e la v a c o n N a 2 S 2 O 3 a c u o s o a l 10 p o r c ie n t o , N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o y s a lm u e r a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a ( M g S O 4 ), s e c o n c e n t r a , y s e p u r i f i c a p o r m e d io d e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e u t i l i z a n d o h e p t a n o / E t O A c d e 1 0 0 : 0 a 80 : 20. E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 700 m i l ig r a m o s , 78 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 96 m in u t o s ; [ M H ] = 277 , 13.
A.2.75.2. (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metanol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .3. , u t i l i z a n d o ( 4 - b r o m o - 2 - e t o x i -f e n i l ) - m e t a n o l . L C - M S A : tR = 0 , 84 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.76. N-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencil)-ciclopropanamina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.75. , u t i l i z a n d o c i c l o p r o p i l - a m in a . L C - M S A : tR = 0 , 70 m in u t o s ; [ M H ] = 318 , 12.
A.2.77. N-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencil)-2-metoxi-etan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.75. , u t i l i z a n d o 2 - m e t o x i - e t i l -a m in a . L C - M S A : tR = 0 , 70 m in u t o s ; [ M H ] = 336 , 10.
A.2.78. N-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencil)-2-metil-propan-1-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.75. , u t i l i z a n d o i s o b u t i l - a m in a . L C - M S A : tR = 0 , 75 m in u t o s ; [ M H ] = 334 , 13.
A.2.79. N-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)-bencM)-ciclobutanamma
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.75. , u t i l i z a n d o c ic l o b u t i l - a m i n a . L C - M S A : tR = 0 , 74 m in u t o s ; [ M H ] = 332 , 08.
A.2.80. 2-(metil-sulfonamido)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
E l c lo r u r o d e m e t i l - s u l f o n i lo ( 141 m i l ig r a m o s , 1 , 22 m i l im o le s ) s e a g r e g a a u n a s o lu c ió n d e 2 - a m in o - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l -1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - b e n z o a t o d e m e t i lo ( 75 m i l ig r a m o s , 0 , 271 m i l im o le s ) , y p i r i d in a ( 0 , 131 m i l i l i t r o s , 1 , 62 m i l im o le s ) e n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 3 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la s e a g i t a a 50 ° C d u r a n t e 3 d í a s . S e t r a t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e c o n 1 m i l i l i t r o d e 1 N N a H C O 3 , s e p a s a a t r a v é s d e u n s e p a r a d o r d e f a s e s y s e e n j u a g a c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo , q u e s e u t i l i z a c o m o t a l e n e l a c o p la m ie n t o p a s o . L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.81. 2-(etil-sulfonamido)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.80 . , u t i l i z a n d o c lo r u r o d e e t i l -s u l f o n i lo . L C - M S A : tR = 0 , 96 m in u t o s ; [ M H ] = 370 , 03.
A.2.82. 2-(butil-amino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
U n a s o lu c ió n d e 2 - a m in o - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - b e n z o a t o d e m e t i lo ( 50 m i l ig r a m o s , 0 , 18 m i l im o le s ) , y p r o p i o n a l d e h í d o ( 0 , 020 m i l i l i t r o s , 0 ,271 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) s e c o ( 3 m i l i l i t r o s ) , s e a g i t a d u r a n t e 15 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e a g r e g a t r i a c e t o x i - b o r o h i d r u r o d e s o d io ( 115 m i l ig r a m o s , 0 ,541 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e t r a t a c o n N a H C O 3 a c u o s o 1 N (1 m i l i l i t r o ) , y s e e x t r a e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) u t i l i z a n d o u n s e p a r a d o r d e f a s e s . L a e v a p o r a c ió n d e lo s d i s o l v e n t e s b a jo p r e s ió n r e d u c i d a p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c r u d o . L C - M S A : tR = 0 , 83 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.83. 5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-isoxazol-3-ol
A u n a s o l u c ió n d e 3 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - f e n i l ) - p r o p io l a t o d e e t i l o ( 477 m i l ig r a m o s , 1 , 59 m i l im o le s ) e n m e t a n o l ( M e O H ) s e c o ( 10 m i l i l i t r o s ) s e le a g r e g a n a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e c l o r h i d r a t o d e h i d r o x i la m i n a ( 442 m i l ig r a m o s , 6 , 36 m i l im o le s ) , e h i d r ó x id o d e p o t a s i o ( 5 M e n M e O H , 1 ,91 m i l i l i t r o s , 9 , 53 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . E n t o n c e s s e c o n c e n t r a a l v a c í o , y la m e z c la r e s u l t a n t e s e d i v id e e n t r e E t O A c y a g u a . E l p H d e la c a p a a c u o s a s e a j u s t a a p H 3 m e d ia n t e la a d i c ió n d e H C l 1 N . A m b a s f a s e s s e s e p a r a n . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c e n t o n c e s la s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n a g u a , s a l m u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n a l v a c í o . E l r e s id u o s e p u r i f i c a p o r m e d io d e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l ic e , e l u y e n d o c o n u n g r a d i e n t e d e H e p t a n o : E t O A c , d e 1 0 0 : 0 a 60 : 40. E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o r o s á c e o ( 58 m i l ig r a m o s , 13 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 85 m in u t o s ; [ M H ] = 288 , 34.
A.2.83.1. 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)-fenil)-propiolate de etilo
U n a s o l u c ió n d e á c i d o 4 - y o d o - f e n i l - b o r ó n i c o , p i n a c o l - é s t e r ( 495 m i l ig r a m o s , 1 , 5 m i l im o le s ) e n t r i e t i l - a m in a ( 6 , 19 m i l i l i t r o s , 43 , 5 m i l im o le s ) s e d e s g a s i f i c a 3 v e c e s ( v a c í o / a r g ó n ) , e n t o n c e s s e le a g r e g a n s u c e s i v a m e n t e t e t r a q u i s -( t r i f e n i l - f o s f i n a ) - p a l a d i o ( 173 m i l ig r a m o s , 0 , 15 m i l im o le s ) , y o d u r o d e c o b r e ( I ) ( 85 , 7 m i l ig r a m o s , 0 , 45 m i l im o le s ) , y p r o p i o la t o d e e t i l o ( 0 , 155 m i l i l i t r o s , 1 , 5 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e in u n d a c o n a r g ó n y s e c a l i e n t a a 70 ° C d u r a n t e la n o c h e , y e n t o n c e s s e c o n c e n t r a a l v a c í o . E l r e s id u o , q u e s e p u r i f ic a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n u n g r a d i e n t e d e H e p t a n o : E t O A c d e 100 : 0 a 80 : 20. E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o ( 482 m i l ig r a m o s , 54 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 1 , 02 m in u t o s ; [ M H ] = 301 , 19.
A.2.84. 5-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-tetrazol
Figure imgf000117_0001
[ M H ] = 317 , 14.
A.2.84.1. 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo
U n a s o l u c ió n d e 2 - h id r o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - b e n z o n i t r i l o ( 1 , 50 g r a m o s , 6 , 12 m i l im o le s ) , K 2 C O 3 ( 1 , 69 g r a m o s , 12 , 2 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 4 m i l i l i t r o s ) , y y o d o - e t a n o ( 0 , 596 m i l i l i t r o s , 7 , 34 m i l im o le s ) s e c a l ie n t a a 120 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r í a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e d iv id ió e n t r e d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) y N a H C O 3 1 N . L a c a p a a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , lo s m a t e r i a l e s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c i d a . E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e ( 1 ,31 g r a m o s , 78 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 96 m in u t o s ;
[ M C H 3 C N H ] = 315 , 10
A.2.85. 5-(2-etoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-tetrazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , u t i l i z a n d o 5 -( 4 - b r o m o - 2 - e t o x i -6 - f l u o r o - f e n i l ) - 1 H - t e t r a z o l . L C - M S A : tR = 0 , 83 m in u t o s ; [ M H ] = 335 , 03.
A.2.85.1. 5-(4-bromo-2-etoxi-6-fluoro-fenil)-1H-tetrazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.84. , u t i l i z a n d o 4 - b r o m o - 2 - e t o x i -6 - f l u o r o - b e n z o n i t r i l o . L C - M S A : tR = 0 , 75 m in u t o s ; [ M H ] = 288 , 96.
A.2.85.2. 4-bromo-2-etoxi-6-fluoro-benzonitrilo
A u n a s o l u c ió n d e 4 - b r o m o - 2 , 6 - d i f l u o r o - b e n z o n i t r i l o ( 1 , 00 g r a m o s , 4 , 59 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) s e c o ( 10 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a e n p o r c io n e s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e e t ó x id o d e s o d io ( 375 m i l ig r a m o s , 5 , 5 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e v ie r t e e n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o , s e e x t r a e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 3 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s c o m b in a d o s s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b l a n c o ( 1 , 10 g r a m o s , 98 p o r c ie n t o ) . L C -M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.86. N-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)-anilina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , u t i l i z a n d o 5 - b r o m o - N - e t i l - 2 -( 1 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) - a n i l i n a . L C - M S A : tR = 0 , 88 m in u t o s ; [ M H ] = 316 , 14.
A.2.86.1. 5-bromo-N-etil-2-(1H-tetrazol-5-il)-anilina
U n a s o l u c ió n d e 4 - b r o m o - 2 -( e t i l - a m in o ) - b e n z o n i t r i l o ( 387 m i l ig r a m o s , 1 , 72 m i l im o le s ) e n E t O H ( 12 m i l i l i t r o s ) , s e t r a t a c o n a z i d a d e s o d i o ( 374 m i l ig r a m o s , 5 , 76 m i l im o le s ) , y b r o m u r o d e c in c ( 465 m i l ig r a m o s , 2 , 06 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e c a l i e n t a m e d ia n t e m ic r o o n d a s e n u n t u b o s e l la d o a 150 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d i lu y e c o n H C l 0 ,1 N y s e e x t r a e d o s v e c e s c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) . L o s e x t r a c t o s s e s e c a n s o b r e M g S O 4 y e l d i s o l v e n t e s e e v a p o r a . L a p u r i f i c a c ió n m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n H e p t a n o / D C M / E t O A c , 1 : 0 : 0 a 0 : 3 :1 p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 363 m i l ig r a m o s , 79 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 84 m in u t o s ; [ M H ] = 268 , 02.
A.2.87. 3-propoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.66 . , u t i l i z a n d o 3 - p r o p o x i - t i o f e n -2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo . l C - M S A : tR = 0 , 68 m in u t o s ; [ M H ] = 245 , 11 ( á c id o b o r ó n i c o , a p a r t i r d e la h i d r ó l i s i s d e l p i n a c o l - é s t e r s o b r e la c o l u m n a d e L C M S ) .
A.2.87.1. 3-propoxi-tiofen-2-carboxilato de metilo
A u n a s o l u c ió n d e 3 - h id r o x i - t i o f e n - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ( 1 , 00 g r a m o s , 6 , 32 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) s e c a ( 12 m i l i l i t r o s ) , s e e n f r í a h a s t a 0 ° C , s e le a g r e g a n N a H ( s u s p e n s i ó n a l 60 p o r c ie n t o e n a c e i t e , 316 m i l ig r a m o s , 7 , 9 m i l im o le s ) , e n p o r c io n e s . U n a v e z q u e s e t e r m in a d e s p r e n d im ie n t o d e g a s , s e le a g r e g a p o r g o t e o 1 -b r o m o - p r o p a n o ( 0 , 64 m i l i l i t r o s , 6 , 95 m i l im o le s ) , . D e s p u é s d e 5 m in u t o s a 0 ° C , la m e z c la d e r e a c c ió n s e d e ja c a l e n t a r h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , lu e g o a 40 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r í a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e v ie r t e e n a g u a , y s e e x t r a e t r e s v e c e s c o n a c e t a t o d e e t i lo . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n a g u a , s a lm u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c t o d e s e a d o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 1 , 17 g r a m o s , 92 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 79 m in u t o s ; [ M H ] = 201 , 12.
A.2.88. 3-butoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.66 . , u t i l i z a n d o 3 - b u t o x i - t i o f e n - 2 -c a r b o x i l a t o d e m e t i lo . L C - M S A : tR = 0 , 65 m in u t o s ; [ M H ] = 245 , 16 ( á c id o b o r ó n i c o , a p a r t i r d e la h id r ó l i s i s d e l p i n a c o l -é s t e r s o b r e la c o l u m n a d e L C M S ) .
A.2.88.1. 3-butoxi-tiofen-2-carboxilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .87.1. , u t i l i z a n d o b r o m u r o d e b u t i lo . L C - M S A : tR = 0 , 85 m in u t o s ; [ M H ] = 215 , 11.
A.2.89. 3-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.66. , u t i l i z a n d o 3 - i s o p r o p o x i -t i o f e n - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo . L C - M S A : tR = 0 , 73 m in u t o s ; [ M H ] = 259 , 12 ( á c id o b o r ó n i c o , a p a r t i r d e la h i d r ó l i s i s d e l p i n a c o l - é s t e r s o b r e la c o l u m n a d e L C M S ) .
A.2.89.1. 3-isopropoxi-tiofen-2-carboxilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.87.1 . , u t i l i z a n d o 2 - b r o m o -p r o p a n o . L C - M S A : tR = 0 , 79 m in u t o s ; [ M H ] = 201 , 16.
A.2.90. 5-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-tetrazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.84. , u t i l i z a n d o 2 - m e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o la n - 2 - i l ) - b e n z o n i t r i l o . l C - M S A : tR = 0 , 83 m in u t o s ; [ M H ] = 303 , 12.
A.2.90.1. 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo
A u n a s o l u c ió n d e 2 - h id r o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - b e n z o n i t r i l o ( 1 , 00 g r a m o s , 4 , 08 m i l im o le s ) , K 2 C O 3 ( 1 , 13 g r a m o s , 8 , 16 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 4 m i l i l i t r o s ) s e le a g r e g ó y o d o - m e t a n o ( 0 , 305 m i l i l i t r o s , 4 , 9 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e c a l i e n t a a 120 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e d i v i d i ó e n t r e d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) y N a H C O 3 1 N . L a c a p a a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , lo s m a t e r i a le s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e ( 0 , 93 g r a m o s , 8 8 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M M e C N H ] = 301 , 13.
A.2.91.1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-[1,2,4]-triazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , u t i l i z a n d o 1 -( 4 - b r o m o - f e n i l ) -1 H -[ 1 , 2 , 4 ] - t r ia z o l . L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ] = 272 , 25.
A.2.92. 5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-isoxazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , u t i l i z a n d o 5 -( 4 - b r o m o - f e n i l ) -i s o x a z o l . L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M M e C N H ] = 313 , 24.
A.2.93. 4-metil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-isoxazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , u t i l i z a n d o 5 -( 4 - b r o m o - f e n i l ) -4 - m e t i l - i s o x a z o l . L C - M S A : tR = 0 , 96 m in u t o s ; [ M H ] = 286 , 21.
A.2.94. 3-metil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-isoxazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , u t i l i z a n d o 5 -( 4 - b r o m o - f e n i l ) -3 - m e t i l - i s o x a z o l . L C - M S A : tR = 0 , 96 m in u t o s ; [ M H ] = 286 , 21.
A.2.95. 3-metil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-isoxazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , u t i l i z a n d o á c i d o 5 -( 4 - b r o m o -f e n i l ) - i s o x a z o l - 3 - c a r b o x í l i c o . L C - M S E : tR = 0 , 96 m in u t o s ; [ M - H ] = 270 , 16.
A.2.96. Ácido 2-cloro-6-isobutoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , u t i l i z a n d o á c i d o 4 - b r o m o - 2 -c l o r o - 6 - i s o b u t o x i - b e n z o i c o . L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ] = 355 , 12.
A.2.96.1. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-isobutoxi-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .53.1 . , u t i l i z a n d o 2 - m e t i l - 1 -p r o p a n o l . L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.97. Ácido 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., utilizando ácido 4-bromo-2-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico. LC-MS A: tR = 0,90 minutos; sin ionización.
A .2 .97 .1. Á c i d o 4 - b r o m o - 2 - c l o r o - 6 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - e t o x i ) - b e n z o i c o
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .53.1 . , u t i l i z a n d o 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o -e t a n o l . L C - M S A : tR = 0 , 82 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A .2 .98 . Á c i d o 2 -( 2 - e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - f e n o x i ) - a c é t i c o
5 U n a s o l u c ió n d e 2 -( 2 - e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - f e n o x i ) - a c e t a t o d e e t i l o ( 1 , 285 g r a m o s , 3 , 82 m i l im o le s ) e n E t O H ( 15 m i l i l i t r o s ) , s e t r a t a c o n N a O H a l 10 p o r c i e n t o ( 7 , 64 m i l i l i t r o s , 19 ,1 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 50 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e d i lu y e c o n E t O A c . S e a g r e g a H C l 2 N ( 15 m i l i l i t r o s ) p a r a a l c a n z a r p H á c i d o ( < 1 ) . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c . L a f a s e o r g á n i c a r e s u l t a n t e s e s e c a s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l 1 0 t í t u l o c o m o u n a p a s t a n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 80 m in u t o s ; [ M H ] = 323 , 12.
A .2 .98 .1. 2 -( 2 - e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - f e n o x i ) - a c e t a t o d e e t i l o
U n a s o l u c ió n d e 2 - e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - f e n o l ( 3 , 47 g r a m o s , 12 , 5 m i l im o le s ) e n N , N -d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) a n h id r a ( 50 m i l i l i t r o s ) , s e t r a t a s u c e s i v a m e n t e c o n C s 2 C O 3 ( 6 , 10 g r a m o s , 18 , 7 m i l im o le s ) , y b r o m o - a c e t a t o d e e t i l o ( 1 , 48 m i l i l i t r o s , 13 ,1 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 15 1 h o r a , s e le a g r e g a a g u a , y la m e z c la s e e x t r a e c o n E t 2 O ( 3 v e c e s ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n e n t o n c e s s u c e s i v a m e n t e c o n a g u a ( 2 v e c e s ) , y s a l m u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n a s e q u e d a d b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c t o p u r o c o m o u n a c e i t e in c o lo r o , ( 1 , 46 g r a m o s , 77 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ] = 351 , 18.
A .2 .99 . ( 2 - e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - f e n i l ) - g l i c i n a
2 0 A u n a s o l u c ió n d e ( 2 - e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - f e n i l ) - g l i c i n a t o d e m e t i lo ( 207 m i l ig r a m o s , 0 ,61 m i l im o le s ) e n T H F / H 2 O ( 4 : 1 ) ( 5 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a L O H . H 2 O (51 m i l ig r a m o s , 1 ,21 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c la s e t r a t a c o n H C l 1 N (1 m i l i l i t r o ) , y s e e x t r a e c o n E t O A c , s e s e c a s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e c o l o r c a f é ( 0 ,151 g r a m o s , 78 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 82 m in u t o s ; [ M H ] = 322 , 07.
25 A .2 .99 .1. ( 2 - e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - f e n i l ) - g l i c i n a t o d e m e t i l o
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n ( 4 - b r o m o - 2 -e t o x i - f e n i l ) - g l i c i n a t o d e m e t i lo . L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ] = 336 , 28.
A .2 .99 .2. ( 4 - b r o m o - 2 - e t o x i - f e n i l ) - g l i c i n a t o d e m e t i l o
A u n a s o l u c ió n d e 4 - b r o m o - 2 - e t o x i - a n i l i n a ( 0 , 60 g r a m o s , 2 , 64 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 2 , 5 30 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a n d i - i s o p r o p i l - e t i l - a m in a ( D I P E A ) ( 0 , 673 m i l i l i t r o s , 3 , 96 m i l im o le s ) , s e g u id a p o r b r o m o - a c e t a t o d e m e t i lo ( 0 , 275 m i l i l i t r o s , 2 , 9 m i l im o le s ) . L a m e z c la s e a g i t a a 90 ° C d u r a n t e 1 h o r a e n e l a p a r a t o d e m ic r o o n d a s . L a N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) s e e v a p o r a b a jo u n a l t o v a c í o y e l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n H e p t / E t O A c , 1 : 0 a 17 : 3 p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e r o jo o s c u r o ( 0 ,71 g r a m o s , 94 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ] = 288 , 08.
35 S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a la s í n t e s i s d e A .2.3. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , s e s in t e t i z a n lo s s ig u ie n t e s d e r i v a d o s d e á c i d o b o r ó n i c o , e m p e z a n d o a p a r t i r d e lo s h a l u r o s c o m e r c ia l m e n t e d i s p o n i b le s c o r r e s p o n d i e n t e s ( v é a s e la T a b la 4 ) .
T a b l a 4 : D e r i v a d o s á c i d o b o r ó n i c o A .2 .100. - A .2.109 .
Figure imgf000120_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000121_0001
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a la s í n t e s i s d e A .2 .98.1 . d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , s e s in t e t i z a n lo s s ig u ie n t e s d e r i v a d o s d e á c id o b o r ó n i c o , e m p e z a n d o a p a r t i r d e lo s d e r i v a d o s d e á c id o b o r ó n i c o y h a l u r o s d e a lq u i l o c o m e r c ia l m e n t e d i s p o n i b le c o r r e s p o n d i e n t e s ( v é a s e la T a b la 5 ) .
Tabla 5: Derivados de ácido borónico A.2.110. -A.2.114.
Figure imgf000121_0002
n i n i n
Figure imgf000122_0002
A.2.115. Ácido 2-(2-Propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-acético
A u n a s o l u c ió n d e 2 -( 2 - p r o p o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - f e n i l ) - a c e t a t o d e p r o p i lo ( 308 m i l ig r a m o s , 0 , 85 m i l im o le s ) e n E t O H ( 9 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a N a O H ( u n a s o l u c ió n a c u o s a a l 10 p o r c ie n t o , 3 , 4 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . E l E t O H s e r e m u e v e a l v a c í o . E l p H d e la c a p a a c u o s a b á s i c a r e s u l t a n t e s e a j u s t a a p H = 3 - 4 , u t i l i z a n d o H C l 1 N y s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n a g u a , s a lm u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y e l d i s o l v e n t e s e r e m u e v e a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b la n c o ( 0 , 238 g r a m o s , 87 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 88 m in u t o s ;
[ M H ] = 321 , 08.
A.2.115.1. 2-(2-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-acetato de propilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 2 -( 4 - b r o m o -2 - p r o p o x i - f e n i l ) - a c e t a t o d e p r o p i lo . L C - M S A : tR = 1 , 04 m in u t o s ; [ M H ] = 363 , 12.
A.2.115.2. 2-(4-bromo-2-propoxi-fenil)-acetato de propilo
A u n a s o lu c ió n d e á c id o 4 - b r o m o - 2 - h i d r o x i - f e n i l - a c é t i c o ( 1 , 50 g r a m o s , 6 , 37 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 50 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a n 1 - y o d o - p r o p a n o ( 1 , 38 m i l i l i t r o s , 14 m i l im o le s , 2 , 2 e q u iv a l e n t e s ) , y C s 2 C O 3 ( 6 , 23 g r a m o s , 19 ,1 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 100 ° C d u r a n t e la n o c h e , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e le a g r e g a a g u a , y la N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) s e r e m u e v e b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d i v id e e n t r e E t O A c y a g u a . L a c a p a a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r d o s v e c e s c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e la v a n c o n s a lm u e r a , s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a n a l v a c í o . E l r e s id u o s e p u r i f ic a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H : E E 100 : 0 a 90 : 10 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e i n c o lo r o ( 0 , 775 g r a m o s , 39 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 1 , 00 m in u t o s ; [ M H ] = 315 , 07.
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a la s í n t e s i s d e A .2.115. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , s e s in t e t i z a n lo s s ig u ie n t e s d e r i v a d o s d e á c i d o b o r ó n i c o , u t i l i z a n d o e l y o d u r o d e a lq u i l o c o r r e s p o n d i e n t e ( v é a s e la T a b la 6 ).
Tabla 6: Derivados ácido borónico A.2.116. -A.2.117.
Figure imgf000122_0001
A.2.118. Ácido 2-butoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-butoxi-6-fluoro-benzoico. LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]= 339,21.
L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d i v id e e n t r e a c e t a t o d e e t i l o y s o l u c ió n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3. L a s d o s c a p a s s e s e p a r a n y la s c a p a s o r g á n i c a s s e la v a n c o n a g u a , s a l m u e r a e n t o n c e s s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e r e m u e v e e l d i s o l v e n t e a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o c o l o r c a f é ( 1 , 52 g r a m o s , 99 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 316 , 04.
A.2.123. (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-alaninato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n ( 4 - b r o m o - 2 -e t o x i - f e n i l ) - a l a n in a t o d e m e t i lo . L C - M S A : tR = 0 , 96 m in u t o s ; [ M H ] = 350 , 25.
A.2.123.1. (4-bromo-2-etoxi-fenil)-alaninato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .99.2. U t i l i z a n d o 2 - b r o m o -p r o p i o n a t o d e m e t i lo . L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ] = 304 , 12.
A.2.124. 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-benzo-[d]-oxazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 2 -( 4 - b r o m o -2 - e t o x i - f e n i l ) - b e n z o -[ d ] - o x a z o l . L C - M S A : tR = 1 , 02 m in u t o s ; [ M H ] = 366 , 20.
A.2.124.1. 2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-benzo-[d]-oxazol
A u n a s o l u c ió n d e 4 - b r o m o - 2 - e t o x i - b e n z a ld e h í d o ( 1 , 00 g r a m o s , 4 , 37 m i l im o le s ) e n m e t a n o l ( M e O H ) ( 25 m i l i l i t r o s ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e b a jo a r g ó n , s e le a g r e g a n 2 - a m in o - f e n o l ( 481 m i l ig r a m o s , 4 , 37 m i l im o le s ) . L a s o lu c ió n r e s u l t a n t e s e a g i t a d u r a n t e la n o c h e a 45 ° C , y e n t o n c e s s e c o n c e n t r a a l v a c í o . E l r e s id u o s e d i s u e l v e e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 5 m i l i l i t r o s ) , y d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 22 , 5 m i l i l i t r o s ) , y s e a g r e g a D D Q ( 2 , 3 - d i c l o r o - 5 , 6 - d i c i a n o - 1 , 4 - b e n z o q u i n o n a ) ( 991 m i l ig r a m o s , 4 , 37 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , e n t o n c e s s e d i lu y e c o n N a H C O 3 s a t u r a d o a c u o s o y s e e x t r a e c o n E t O A c ( d o s v e c e s ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n s a l m u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e e v a p o r a n a s e q u e d a d p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n r e s id u o a m a r i l l o ( 1 , 40 g r a m o s , 99 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M H ] = 318 , 09.
A.2.125. 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-4,5-dimetil-oxazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 2 -( 4 - b r o m o -2 - e t o x i - f e n i l ) - 4 , 5 - d im e t i l - o x a z o l . L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M H ] = 344 , 27.
A.2.125.1. 2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-4,5-dimetil-oxazol
A u n a s o lu c ió n d e a c e t i l - m e t i l - c a r b i n o l ( 379 m i l ig r a m o s , 4 m i l im o le s ) , y 4 - D M A P ( 125 m i l ig r a m o s , 1 m i l im o l ) e n d i c lo r o -m e t a n o ( D C M ) ( 25 m i l i l i t r o s ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e b a jo a r g ó n s e le a g r e g a D C C ( 1042 m i l ig r a m o s , 5 m i l im o le s ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t a 2 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y e n t o n c e s s e f i l t r a . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r a a l v a c í o . E l r e s id u o s e t r a t a c o n A c O H ( 15 m i l i l i t r o s ) , y a c e t a t o d e a m o n i o ( 1573 m i l ig r a m o s , 20 m i l im o le s ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e c a l ie n t a d u r a n t e 1 h o r a 30 m in u t o s , a r e f lu jo , e n t o n c e s s e m a n t ie n e a g i t á n d o s e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . S e d i v id e e n t o n c e s e n t r e E t O A c y a g u a . L a s f a s e s s e s e p a r a n , y la c a p a a c u o s a s e e x t r a e u n a v e z m á s c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n a g u a , s a lm u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e e v a p o r a n a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n r e s id u o a m a r i l l o ( 1 , 40 g r a m o s , 99 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 88 m in u t o s ; [ M H ] = 295 , 99.
A.2.126. 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-oxazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 2 -( 4 - b r o m o -2 - e t o x i - f e n i l ) - o x a z o l . L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ] = 316 , 25.
A.2.126.1. 2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-oxazol
A la 4 - b r o m o - N -( 2 , 2 - d im e t o x i - e t i l ) - 2 - e t o x i - b e n z a m id a ( 550 m i l ig r a m o s , 1 , 66 m i l im o le s ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e b a jo a r g ó n , s e le a g r e g a n r e a c t i v o d e E a t o n ( p e n t ó x id o d e f ó s f o r o , 7 , 7 p o r c i e n t o e n p e s o e n á c i d o m e t a n - s u l f ó n i c o ) ( 13 , 6 m i l i l i t r o s , 6 , 62 m i l im o le s ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t a a 145 ° C u t i l i z a n d o a p la t o c a l e n t a d o p r e v ia m e n t e d u r a n t e 6 h o r a s , e n t o n c e s e l c a l e n t a m i e n t o s e d e t ie n e y la m e z c la d e r e a c c ió n ( R M ) s e d e ja e n f r i a r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e v ie r t e s o b r e a g u a h e la d a , y la m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t a d u r a n t e 30 m in u t o s , e n t o n c e s s e e x t r a e c o n E t O A c ( d o s v e c e s ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n a g u a , s a lm u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e e v a p o r a n a s e q u e d a d p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e n e g r o ( 475 m i l ig r a m o s , 1 0 0 p o r c ie n t o ) . L C - M s A : tR = 0 , 8 6 m in u t o s ; [ M H ] = 268 , 1.
A.2.126.2. 4-bromo-N-(2,2-dimetoxi-etil)-2-etoxi-benzamida
E l á c i d o 4 - b r o m o - 2 - e t o x i - b e n z o i c o ( 500 m i l ig r a m o s , 2 m i l im o le s ) s e d i s u e lv e e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 14 m i l i l i t r o s ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e b a jo a r g ó n . L a s o l u c ió n r e s u l t a n t e s e e n f r í a h a s t a 0 ° C y s e a g r e g a n c lo r h i d r a t o d e 1 -( 3 - d i m e t i l - a m in o - p r o p i l ) - 3 - e t i l - c a r b o d i - im id a ( 587 m i l ig r a m o s , 3 m i l im o le s ) , h i d r a t o d e H O B T ( 461 m i l ig r a m o s , 3
Figure imgf000125_0001
A.2.127. Ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)tiofen-2-carboxílico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2 .1. , e m p e z a n d o c o n á c id o 3 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - e t o x i ) t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o . L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.127.1. Ácido 3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)tiofen-2-carboxílico
A u n a s o l u c ió n d e á c id o 3 - f l u o r o t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o ( 678 m i l ig r a m o s , 4 , 64 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) s e c a (11 m i l i l i t r o s ) a 0 ° C , s e le a g r e g a N a H ( s u s p e n s i ó n a l 60 p o r c ie n t o e n a c e i t e , 408 m i l ig r a m o s , 10 , 2 m i l im o le s ) e n p o r c io n e s . U n a v e z q u e s e t e r m in a e l d e s p r e n d im ie n t o d e g a s , s e a g r e g a p o r g o t e o 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - e t a n o l ( 0 ,391 m i l i l i t r o s , 5 ,1 m i l im o le s ) . D e s p u é s d e 10 m in u t o s a 0 ° C . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l i e n t a a 90 ° C d u r a n t e la n o c h e . S e e n f r í a e n t o n c e s h a s t a 0 ° C , y s e a p a g a c o n a g u a , y s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d i v id e e n t r e a g u a y E t O A c . L a c a p a a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r d o s v e c e s c o n E t O A c . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n a g u a , s a l m u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n a l v a c í o . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H : E E 100 : 0 a 70 : 30 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b l a n c o ( 365 m i l ig r a m o s , 35 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 , 67 m in u t o s , s in io n iz a c ió n .
A.2.128. 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 4 - b r o m o - 2 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - e t o x i ) - b e n z o a t o d e m e t i lo . L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M H ] = 361 , 13.
A.2.128.1. 4-bromo-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoato de metilo
U n a s o l u c ió n d e 4 - b r o m o - 2 - h i d r o x b e n z o a t o d e m e t i lo ( 300 m i l ig r a m o s , 1 , 3 m i l im o le s ) , y K 2 C O 3 ( 549 m i l ig r a m o s , 3 , 9 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 6 m i l i l i t r o s ) , s e t r a t a c o n 1 , 1 , 1 - t r i f l u o r o - 2 - y o d o - e t a n o ( 0 , 384 m i l i l i t r o s , 3 , 9 m i l im o le s ) . L a m e z c la s e a g i t a e n t o n c e s a 150 ° C d u r a n t e la n o c h e , s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e t r a t a c o n a g u a , s e e x t r a e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , y s e c o n c e n t r a p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c r u d o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n j a ( 186 m i l ig r a m o s , 46 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 ,91 m in u t o s , s in io n iz a c ió n .
A.2.129. 3-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 3 -( 4 - b r o m o -2 - e t o x i - f e n i l ) -[ 1 , 2 , 4 ] - o x a d ia z o l - 5 ( 4 H ) - o n a . L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ] = 333 , 06.
A.2.129.1. 3-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona
L a s o l u c ió n d e ( Z ) - 4 - b r o m o - 2 - e t o x i - N ' - h i d r o x i - b e n c i m i d a m id a ( 1 , 395 g r a m o s , 5 , 38 m i l im o le s ) , 1 , 1 ' - c a r b o n i l - d i - im id a z o l ( 1 ,31 g r a m o s , 8 , 08 m i l im o le s ) , y 1 , 8 - d ia z a b i c i c l o -[ 5 , 4 .0 ] - u n d e c - 7 - e n o ( 1 , 23 m i l i l i t r o s , 8 , 08 m i l im o le s ) e n d io x a n o ( 20 m i l i l i t r o s ) , s e a g i t a a 90 ° C d u r a n t e 4 h o r a s 30 m in u t o s . U n a v e z a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , e l p r o d u c t o s e p r e c ip i t a d e s p u é s d e la a d i c ió n d e H C l 1 M . E l d i o x a n o s e e v a p o r a p a r c ia lm e n t e p o r m e d io d e v a p o r d e N 2 a n t e s d e f i l t r a r e l s ó l id o a l v a c í o , l a v a n d o c o n a g u a .
S e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 1 , 375 g r a m o s , 90 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 ,81 m in u t o s , [ M M e C N ] = 325 , 89.
A.2.129.2. (Z)-4-bromo-2-etoxi-N'-hidroxi-bencimidamida
U n a s u s p e n s ió n d e 4 - b r o m o - 2 - e t o x i - b e n z o n i t r i l o ( 1 , 50 g r a m o s , 6 , 5 m i l im o le s ) , c l o r h i d r a t o d e h i d r o x i la m i n a ( 913 m i l ig r a m o s , 13 m i l im o le s ) , y N a H C O 3 ( 1 , 365 g r a m o s , 16 , 3 m i l im o le s ) e n a g u a ( 1 , 32 m i l i l i t r o s ) , y E t O H ( 26 , 6 m i l i l i t r o s ) , s e a g i t a e n u n t u b o s e l la d o a 90 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . U n a v e z a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , e l p r o d u c t o s e p r e c ip i t a a p a r t i r d e la m e z c la d e r e a c c ió n d e s p u é s d e la a d i c ió n d e a g u a . E l s ó l id o s e f i l t r a b a jo u n a l t o v a c í o , l a v a n d o c o n a g u a y a lg o d e E t 2 O . S e o b t u v o u n a p r im e r a c o s e c h a d e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o p u r o ( 947 m i l i g r a m o s ) d e e s t a m a n e r a c o m o u n s ó l id o b la n c o . E l f i l t r a d o s e e x t r a e c o n A c O E t . L a c a p a o r g á n i c a lu e g o s e la v ó d o s v e c e s c o n s a lm u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( h e p t / A c O E t 5 : 5 ) , p a r a p r o p o r c io n a r o t r a c o s e c h a d e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o p u r o c o m o u n s ó l i d o b l a n c o ( 448 m i l ig r a m o s ) , f u s io n a d o c o n e l p r im e r o lo t e a p a r t i r d e la p r e c ip i t a c ió n . S e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o b l a n c o ( 1 , 395 g r a m o s , 83 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 , 53 m in u t o s , [ M H ] = 259 , 03.
A.2.130. Ácido 2-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-acético
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n á c i d o 2 -( 5 -b r o m o - 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 - i l ) - a c é t i c o . L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ] = 333 , 06.
A.2.130.1. Ácido 2-(5-bromo-3-etoxi-tiofen-2-il)-acético
A u n a s o lu c ió n d e á c id o 2 -( 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 - i l ) - a c é t i c o ( 205 m i l ig r a m o s , 1 ,1 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 3 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a e n p o r c io n e s N - b r o m o - s u c c in i m i d a ( 237 m i l ig r a m o s , 1 , 32 m i l im o le s ) . L a m e z c la s e a g i t a a 70 ° C d u r a n t e la n o c h e . S e a g r e g a N - b r o m o - s u c c in i m i d a ( 237 m i l ig r a m o s , 1 , 32 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e a g i t a a 80 ° C d u r a n t e 2 h o r a s , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la s e t r a t a c o n H C l 1 N ( 5 m i l i l i t r o s ) , y s e e x t r a e c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t / D C M 1 : 0 a 0 : 1 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e c o l o r c a f é ( 0 , 195 g r a m o s , 67 p o r c ie n t o ) . L C - M S E : t R = 0 , 47 m in u t o s , [ M - H ] = 262 , 95. A.2.130.2. Ácido 2-(3-etoxi-tiofen-2-il)-acético
S e a g r e g a s o d i o ( 65 , 2 m i l ig r a m o s , 2 , 84 m i l im o le s ) c u i d a d o s a m e n t e a 0 ° C e n E t O H ( 3 , 76 m i l i l i t r o s , 64 , 5 m i l im o le s ) c o n a g i t a c ió n y a t m ó s f e r a d e N 2. E n t o n c e s s e a g r e g a n C u O ( 51 , 3 m i l ig r a m o s , 0 , 645 m i l im o le s ) , y K I ( 21 , 4 m i l ig r a m o s , 0 , 129 m i l im o le s ) , s e g u id o s p o r á c i d o 2 -( 3 - b r o m o - t i o f e n - 2 - i l ) - a c é t i c o ( 300 m i l ig r a m o s , 1 , 29 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 120 ° C d u r a n t e 1 h o r a e n e l r e a c t o r d e m ic r o o n d a s , e n t o n c e s a 130 ° C d u r a n t e 1 h o r a y a 150 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c la s e v ie r t e e n H C l 2 N ( 5 m i l i l i t r o s ) , y s e e x t r a e c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t / D C M 1 : 0 a 0 : 1 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n a c e i t e c o l o r c a f é ( 1 , 395 g r a m o s , 83 p o r c ie n t o ) . L c - M S E : t R = 0 , 35 m in u t o s , [ M - H ] = 185 , 10.
A.2.131. 4-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-imidazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 4 -( 4 - b r o m o -2 - m e t o x i - f e n i l ) - 1 H - im id a z o l . L C - M S A : tR = 0 , 66 m in u t o s ; [ M H ] = 301 , 19.
A.2.131.1. 4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-1H-imidazol
U n a m e z c la d e 2 - b r o m o - 1 -( 4 - b r o m o - 2 - m e t o x i - f e n i l ) - e t a n - 1 - o n a ( 2 , 30 g r a m o s , 7 , 47 m i l im o le s ) e n f o r m a m id a ( 25 m i l i l i t r o s , 314 m i l im o le s ) , s e a g i t a a 165 ° C d u r a n t e 8 h o r a s , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e d i lu y e c o n E t O A c , y s e la v a c o n N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o y s a l m u e r a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t - > A c O E t a l 100 p o r c ie n t o ) , p a r a d a r e l p r o d u c t o c o m o u n s ó l id o p e g a jo s o c o l o r b e ig e , q u e a d e m á s s e t r i t u r a c o n a lg o d e h e p t a n o p a r a o b t e n e r u n p o l v o c o l o r b e i g e ( 0 , 84 g r a m o s , 44 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 , 58 m in , [ M H ] = 253 , 09.
A.2.131.2. 2-bromo-1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-etan-1-ona
U n a s o l u c ió n d e 1 -( 4 - b r o m o - 2 - m e t o x i - f e n i l ) - e t a n - 1 - o n a ( 3 , 04 g r a m o s , 13 , 3 m i l im o le s ) , y b r o m u r o d e c o b r e ( I I ) ( 4 , 50 g r a m o s , 19 , 9 m i l im o le s ) e n E t O A c ( 30 m i l i l i t r o s ) , s e a g i t a a 100 ° C d u r a n t e la n o c h e . U n a v e z a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , la m e z c la d e r e a c c ió n s e v ie r t e s o b r e a g u a h e la d a . L a m e z c la b i f á s i c a s e f i l t r a , e n t o n c e s e l p H s e a ju s t a c o n N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o y la s f a s e s s e s e p a r a n . L a c a p a o r g á n i c a s e la v a d o s v e c e s c o n s a l m u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e e v a p o r a . E l r e s id u o s e t r i t u r a c o n M e O H , s e f i l t r a y s e s e c a a l v a c í o ( s ó l i d o c o l o r c a f é , 2 , 40 g r a m o s , 59 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 , 89 m in u t o s , s in io n iz a c ió n .
A.2.132.1-etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 1 - e t i l - 3 -( ( ( t r i f l u o r o - m e t i l ) - s u l f o n i l ) - o x i ) - 1 H - p i r a z o l - 5 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo . L C - M S A : tR = 0 , 54 m in u t o s ; [ M H ] = 199 , 26 ( m a s a d e l á c i d o b o r ó n i c o a p a r t i r d e h i d r ó l i s i s d e b o r o n a t o s o b r e L C M S ) .
A.2.132.1. 1-etil-3-(((trifluoro-metil)-sulfonil)-oxi)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
A u n a s o l u c ió n d e 2 - e t i l - 5 - o x o - 2 , 5 - d ih i d r o - 1 H - p i r a z o l - 3 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ( 814 m i l ig r a m o s , 4 , 54 m i l im o le s ) , y N -f e n i l - b i s -( t r i f l u o r o - m e t a n - s u l f o n im id a ) ( 2153 m i l ig r a m o s , 5 ,91 m i l im o le s ) e n d i c lo r o - m e t a n o ( D C M ) ( 15 m i l i l i t r o s ) a 0 ° C , s e le a g r e g a n t r i e t i l - a m in a ( 6 , 32 m i l i l i t r o s , 45 , 4 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 0 ° C d u r a n t e 10 m in u t o s , e n t o n c e s s e d e ja c a l e n t a r h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g i t a d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a , e l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t : E t O A c , 1 : 0 a 9 : 1 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n l í q u id o in c o lo r o ( 1 ,061 g r a m o s , 77 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 , 93 m in u t o s , s in io n iz a c ió n .
A.2.132.2. 2-etil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
A u n a s o l u c ió n d e a c e t i l e n - d i c a r b o x i l a t o d e d i m e t i l o ( 1 , 75 m i l i l i t r o s , 14 ,1 m i l im o le s ) e n t o lu e n o ( 20 m i l i l i t r o s ) , y A c O H ( 20 m i l i l i t r o s ) a 0 ° C , s e le a g r e g a e t i l - h i d r a z in a o x a l a t o ( 2 , 00 g r a m o s , 12 , 8 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a , e n t o n c e s s e p o n e a r e f l u jo d u r a n t e 4 h o r a s , y s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e c o n c e n t r a a l v a c í o , d i v i d i e n d o e n t r e E t O A c y N a H C O 3 s a t u r a d o . L a c a p a o r g á n i c a s e la v a c o n N a H C O 3 s a t u r a d o y s a lm u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n a p a s t a a m a r i l l a ( 863 m i l ig r a m o s , 40 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 , 57 m in u t o s , [ M H ] = 171 , 03.
A.2.133. 5-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-isoxazol-3-ol
E l b u t i l - l i t i o ( 1 , 6 M e n h e x a n o , 1 ,1 m i l i l i t r o s , 1 , 76 m i l im o le s ) , s e le a g r e g a n p o r g o t e o , a - 78 ° C b a jo n i t r ó g e n o , a u n a s o l u c ió n a g i t a d a d e 5 -( 4 - b r o m o - 2 - m e t o x i - f e n i l ) - i s o x a z o l - 3 - o l ( 158 m i l ig r a m o s , 0 , 585 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) s e c o ( 4 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a - 78 ° C d u r a n t e 25 m in u t o s , e n t o n c e s s e a g r e g a p o r g o t e o á c i d o i s o p r o p o x i - b o r ó n i c o , p i n a c o l - é s t e r ( 0 , 418 m i l i l i t r o s , 2 , 05 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a - 78 ° C d u r a n t e 45 m in u t o s e n t o n c e s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 40 m in u t o s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a p a g a c o n N H 4 C l s a t u r a d o a c u o s o y s e e x t r a e c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e la v a d o s v e c e s c o n s a lm u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t - > H e p t / E t O A c , 9 :1 a 8 : 2 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c t o e s p e r a d o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 42 m i l ig r a m o s , 23 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ] = 318 , 14.
A.2.133.1. 5-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-isoxazol-3-ol
E l H C l c o n c e n t r a d o ( 6 , 8 m i l i l i t r o s ) , s e a g r e g a p o r g o t e o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , a u n a s u s p e n s ió n a g i t a d a d e 3 -( 4 -b r o m o - 2 - m e t o x i - f e n i l ) - 3 - o x o - N -( ( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - o x i ) - p r o p a n a m id a ( 284 m i l ig r a m o s , 0 , 763 m i l im o le s ) e n m e t a n o l ( M e O H ) ( 1 , 7 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 30 m in u t o s . S e a g r e g a a g u a ( 4 m i l i l i t r o s ) , y e l p r e c ip i t a d o s e f i l t r a , l a v a n d o c o n 1 , 2 m i l i l i t r o s d e a g u a p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c t o e s p e r a d o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 169 m i l ig r a m o s , 82 p o r c ie n t o ) L C - M S A : t R = 0 , 79 m in u t o s , [ M H ] = 271 , 99.
A.2.133.2. 3-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-3-oxo-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi)-propanamida
A u n a s o lu c ió n d e 3 -( 4 - b r o m o - 2 - m e t o x i - f e n i l ) - 3 - o x o - p r o p a n o a t o d e e t i l o ( 971 m i l ig r a m o s , 1 , 33 m i l im o le s ) e n N M P s e c a ( 15 , 7 m i l i l i t r o s ) s e le a g r e g a n e n s e c u e n c ia O -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - h i d r o x i l a m in a ( 512 m i l ig r a m o s , 4 , 19 m i l im o le s ) , y D M A P ( 433 m i l ig r a m o s , 3 , 55 m i l im o le s ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l i e n t a a 115 ° C , y s e a g i t a d u r a n t e la n o c h e , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la s e d i v id e e n t r e 40 m i l i l i t r o s d e H C l 0 , 5 M ( p H 2 ) , y 40 m i l i l i t r o s d e E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e la v a t r e s v e c e s c o n 40 m i l i l i t r o s d e N a C l s a t u r a d o . L a c a p a a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r c o n 40 m i l i l i t r o s d e t r i e t i l - a m in a . L a s c a p a s o r g á n i c a s s e c o m b in a n , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t - E t O A c ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o b la n c o ( 301 m i l ig r a m o s , 25 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 , 76 m in u t o s , [ M H ] = 373 , 98.
A.2.133.3. 3-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-3-oxo-propanoato de etilo
L a 1 -( 4 - b r o m o - 2 - m e t o x i - f e n i l ) - e t a n o n a ( 1 , 00 g r a m o s , 4 , 37 m i l im o le s ) s e d i s u e lv e e n c a r b o n a t o d e d ie t i l o ( 5 , 6 m i l i l i t r o s , 46 , 2 m i l im o le s ) . S e a g r e g a n c u i d a d o s a m e n t e N a H ( 6 6 p o r c ie n t o , s u s p e n s ió n e n a c e i t e , 384 m i l ig r a m o s , 9 , 6 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e a g r e g a n a g u a c u i d a d o s a m e n t e y la m e z c la s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n i c a s s e la v a n c o n a g u a , s a lm u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t - E t O A c , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o c la r o ( 933 m i l ig r a m o s , 71 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 , 87 m in u t o s , [ M H ] = 303 ,01
A.2.134.1,5-dimetil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-imidazol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 4 -( 4 - b r o m o -f e n i l ) - 1 , 5 - d im e t i l - 1 H - i m i d a z o l . L C - M S A : tR = 0 , 68 m in u t o s ; [ M H ] = 299 , 19.
A.2.134.1. 4-(4-bromo-fenil)-1,5-dimetil-1H-imidazol
N a H ( s u s p e n s i ó n a l 60 p o r c ie n t o e n a c e i t e , 25 , 3 m i l ig r a m o s , 0 , 633 m i l im o le s ) s e a g r e g a a 0 ° C , b a jo n i t r ó g e n o , a u n a s o l u c ió n a g i t a d a d e 5 - m e t i l - 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - f e n i l ) - 1 H - im id a z o l ( 100 m i l ig r a m o s , 0 , 422 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 2 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 0 ° C d u r a n t e 15 m in u t o s , e n t o n c e s s e a g r e g a n y o d o - m e t a n o ( 0 , 032 m i l i l i t r o s , 0 , 506 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s . S e a p a g a c o n N H 4 C l s a t u r a d o a c u o s o y s e e x t r a e c o n A c O E t . L a c a p a o r g á n i c a s e la v a d o s v e c e s c o n s a l m u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 4 :1 p r o p o r c ió n d e r e g io is ó m e r o s ) , c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e ( 99 m i l ig r a m o s , 93 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 , 58 m in , [ M H ] = 251 , 10.
A.2.135. 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-oxetan-3-ol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.1., empezando con 3-(tiofen-2-il)-oxetan-3-ol. LC-MS A: tR = 0,75 minutos; sin ionización.
A.2.135.1. 3-(Tiofen-2-il)-oxetan-3-ol
A u n a s o l u c ió n d e 2 - b r o m o - t i o f e n o ( 0 , 0594 m i l i l i t r o s , 0 , 601 m i l im o le s ) e n E t 2 O ( 2 ,1 m i l i l i t r o s ) e n f r ia d a a - 78 ° C , s e le a g r e g a b u t i l - l i t i o ( 1 , 6 M e n h e x a n o , 0 , 45 m i l i l i t r o s , 0 , 721 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a - 78 ° C d u r a n t e 1 h o r a , e n t o n c e s s e le a g r e g a p o r g o t e o 3 - o x e t a n o n e ( 0 , 0533 m i l i l i t r o s , 0 , 902 m i l im o le s ) e n E t 2 O ( 0 , 7 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a - 78 ° C , y s e d e ja c a l e n t a r h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g i t a d u r a n t e 2 h o r a s . L a s o l u c ió n s e d i lu y e c o n a g u a , la c a p a a c u o s a s e e x t r a e t r e s v e c e s c o n E t O A c , y la s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a c o n c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t a H e p t / E t O A c 8 : 2 ) , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e in c o lo r o , ( 62 m i l ig r a m o s , 6 6 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 , 49 m in u t o s , n o i o n iz a c i ó n
A.2.136. 3-(3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-oxetan-3-ol
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.1. , e m p e z a n d o c o n 3 -( 3 - m e t o x i -t i o f e n - 2 - i l ) - o x e t a n - 3 - o l . L C - m S A : tR = 0 , 78 m in u t o s ; [ M - H 2 O ] = 295 , 12.
A.2.136.1. 3-(3-metoxi-tiofen-2-il)-oxetan-3-ol
A u n a s o l u c ió n a g i t a d a d e 3 - m e t o x i - t i o f e n o ( 1 , 00 g r a m o s , 8 , 58 m i l im o le s ) , y N , N , N ' , N ' - t e t r a m e t i l - e t i l e n - d ia m i n a ( 1 , 55 m i l i l i t r o s , 10 , 3 m i l im o le s ) e n E t 2 O ( 30 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a b u t i l - l i t i o ( 1 , 6 M e n h e x a n o , 6 , 4 m i l i l i t r o s , 10 , 3 m i l im o le s ) p o r g o t e o a 0 ° C . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 30 m in u t o s , e n t o n c e s s e a g r e g a p o r g o t e o 3 - o x e t a n o n a ( 0 , 761 m i l i l i t r o s , 12 , 9 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 35 m in u t o s , e n t o n c e s s e d i lu y e c o n a g u a , la c a p a a c u o s a s e e x t r a e t r e s v e c e s c o n E t O A c , y la s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t a H e p t / E t O A c 8 : 2 ) , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e l i g e r o a m a r i l l o ( 1 - 123 g r a m o s , 70 p o r c ie n t o ) . L c - M S A : t R = 0 , 53 m in u t o s ; [ M - H 2 O ] = 169 , 04.
A.2.137. 2-(5-(3-metoxioxetan-3-il)-tiofen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.1. , e m p e z a n d o c o n 3 - m e t o x i - 3 -( t i o f e n - 2 - i l ) - o x e t a n o . L C - M S A : tR = 0 , 88 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.137.1. 3-metoxi-3-(tiofen-2-il)-oxetano
A u n a s o l u c ió n d e 3 -( t i o f e n - 2 - i l ) - o x e t a n - 3 - o l ( A .2.135 .1 ) ( 242 m i l ig r a m o s , 1 , 55 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 12 , 1 m i l i l i t r o s ) a 0 ° C , s e le a g r e g a N a H ( d is p e r s i ó n a l 60 p o r c ie n t o e n a c e i t e m in e r a l , 0 , 062 m i l ig r a m o s , 1 , 86 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 1 h o r a a 0 ° C . S e a g r e g a n y o d o - m e t a n o ( 0 , 145 m i l i l i t r o s , 2 , 32 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a y s e m o n i t o r e ó m e d ia n t e L C M S / T L C h a s t a q u e e s t é c o m p le t a . S e a g r e g a E t O A c , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e la v a c o n s o l u c ió n d e N a H C O 3. L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t a H e p t / E t O A c , 9 : 1 ) , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e in c o lo r o , ( 187 m i l ig r a m o s , 71 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 , 67 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a la s í n t e s i s d e A .2.3. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , s e s in t e t i z a n lo s s ig u ie n t e s d e r i v a d o s d e á c i d o b o r ó n i c o , e m p e z a n d o a p a r t i r d e lo s h a l u r o s c o m e r c ia l m e n t e d i s p o n i b le s c o r r e s p o n d i e n t e s ( v é a s e la T a b la 7 ) .
Tabla 7: Derivados de ácido borónico A.2.138. - A.2.144.
Figure imgf000128_0001
n i n i n
Figure imgf000129_0001
A.2.145. 2-(3-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-indazol-1-il)-acetato de etilo E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n á c i d o 3 -( 3 -b r o m o - 5 - e t o x i - f e n o x i ) - p r o p a n o i c o . L C - M S E : tR = 0 , 49 m in u t o s ; [ M - H ] = 335 , 14.
A.2.145.1. Ácido 3-(3-bromo-5-etoxi-fenoxi)-propanoico
A u n a m e z c la d e 6 - b r o m o - 1 , 2 - d ih id r o - 3 H - in d a z o l - 3 - o n a ( 1 , 00 g r a m o s , 4 , 69 m i l im o le s ) , c a r b o n a t o d e p o t a s i o ( 1 , 97 g r a m o s , 14 ,1 m i l im o le s ) , y N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 16 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a b r o m o - a c e t a t o d e e t i l o ( 0 , 557 m i l i l i t r o s , 4 , 69 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 60 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e v ie r t e e n a g u a ( 260 m i l i l i t r o s ) , s e a c i d i f i c a c o n H C l 2 N y s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e s e c a n s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e t r i t u r a e n d i c l o r o -m e t a n o ( D C M ) , p a r a p r o p o r c io n a r u n p r e c ip i t a d o b la n c o c o r r e s p o n d i e n t e a 6 - b r o m o - 1 , 2 - d ih id r o - 3 H - in d a z o l - 3 - o n a s in r e a c c io n a r y e l f i l t r a d o a d e m á s s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a ( F C ) ( h e p t a n o / A c O E t 6 : 4 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c t o e s p e r a d o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 744 m i l ig r a m o s , 26 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 , 74 m in u t o s ; [ M H ]+ = 300 , 91.
A.2.146. Ácido 3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenoxi)-propanoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n á c i d o 3 -( 4 -b r o m o - 3 - e t o x i - f e n o x i ) - p r o p a n o i c o . L C - M S A : tR = 0 ,81 m in u t o s ; [ M H ]+ = 337 , 17.
A.2.146.1. Ácido 3-(4-bromo-3-etoxi-fenoxi)-propanoico
U n f r a s c o p a r a m ic r o o n d a s s e c a r g a c o n 3 - b r o m o - 5 - e t o x i - f e n o l ( 600 m i l ig r a m o s , 2 , 76 m i l im o le s ) , H 2 O ( 2 m i l i l i t r o s ) , N a O H a l 32 p o r c ie n t o ( 0 , 615 m i l i l i t r o s , 6 , 63 m i l im o le s ) , y á c id o 3 - c lo r o - p r o p ió n i c o ( 337 m i l ig r a m o s , 3 , 04 m i l im o le s ) . S e s e l la y s e i r r a d ia a 120 ° C , d u r a n t e 15 m in u t o s a n i v e l d e e n e r g í a a l t o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d i l u y e e n a g u a y e l p H s e r e d u c e h a s t a u n p H d e 9 c o n H C l 2 N , e n t o n c e s s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c . L a c a p a a c u o s a b á s i c a e n t o n c e s s e a c i d i f i c a h a s t a u n p H d e 2 , y s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c : lo s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e la v a n c o n a g u a , s a l m u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e e v a p o r a n a s e q u e d a d , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n j a ( 187 m i l ig r a m o s , 23 p o r c ie n t o ) . L C - M S E : t R = 0 ,51 m in u t o s ; [ M - H ] = 287 , 05.
A.2.147. Ácido 3-(2-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenoxi)-propanoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n á c i d o 3 -( 4 -b r o m o - 2 - e t o x i - f e n o x i ) - p r o p a n o i c o . L C - M S E : tR = 0 , 45 m in u t o s ; [ M - H ] = 335 , 18.
A.2.147.1. Ácido 3-(4-bromo-2-etoxi-fenoxi)-propanoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.146.1 . , e m p e z a n d o c o n ( 4 -b r o m o - 2 - e t o x i - f e n o l . L C - M S E : tR = 0 , 48 m in u t o s ; [ M - H ] = 287 , 01.
A.2.148. Ácido 2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
E l 2 - e t o x i - 3 - f l u o r o - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - b e n z o a t o d e e t i l o ( 960 m i l ig r a m o s , 2 , 38 m i l im o le s ) s e d i s u e l v e e n M e O H / T H F ( 1 : 1 ) ( 10 m i l i l i t r o s ) . S e a g r e g a n N a O H a l 10 p o r c ie n t o ( 4 , 77 m i l i l i t r o s , 11 , 9 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 4 h o r a s , s e t r a t a c o n H C l 2 N p a r a a l c a n z a r p H á c id o ( < 2 ) , y s e e x t r a e c o n E t O A c . L a f a s e o r g á n i c a r e s u l t a n t e s e s e c a s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 735 m i l ig r a m o s , 99 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 91 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 352 , 2.
A.2.148.1. 2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de etilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3 , e m p e z a n d o c o n 4 - b r o m o - 2 -e t o x i - 3 - f l u o r o - b e n z o a t o d e e t i l o . L C - M S A : tR = 1 , 10 m in u t o s ; [ M H ] = 339 , 26
A.2.148.2. 4-bromo-2-etoxi-3-fluoro-benzoato de etilo
A u n a s o l u c ió n d e á c i d o 4 - b r o m o - 3 - f l u o r o - 2 - h id r o x i - b e n z o i c o ( 750 m i l ig r a m o s , 3 ,1 m i l im o le s ) , y K 2 C O 3 ( 1 , 07 g r a m o s , 7 , 74 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 6 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a y o d u r o d e e t i l o ( 0 , 508 m i l i l i t r o s , 6 , 35 m i l im o le s ) . L a r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 60 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e d i v id e e n t r e d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) y s a l m u e r a . L a c a p a a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , lo s m a t e r i a le s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e la v a n c o n s a l m u e r a e n t o n c e s s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c i d a p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e d e n a r a n j a o s c u r o . L C - M S A : tR = 1 , 03 m in u t o s ; [ M H ] = 291 , 01
A.2.149. 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencen-sulfonamida
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 4 - b r o m o - 2 -e t o x i - b e n c e n - s u l f o n a m id a . L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; [ M H ] = 328 , 26.
A.2.149.1. 4-bromo-2-etoxi-bencen-sulfonamida
E l e t ó x id o d e s o d io ( 0 , 546 m i l i l i t r o s , 6 , 61 m i l im o le s ) s e d i s u e lv e e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 11 m i l i l i t r o . ) . S e a g r e g a 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o - b e n c e n - s u l f o n a m id a ( 1 , 20 g r a m o s , 4 , 72 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 5 m i l i l i t r o s ) , p o r g o t e o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a , e n t o n c e s la t e m p e r a t u r a e s s u b e a 60 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . S e a g r e g a n e t ó x id o d e s o d io ( 0 , 39 m i l i l i t r o s , 4 , 72 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e o t r a h o r a . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d i v id e e n t r e E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n i c a s e la v a c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e e v a p o r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H / E t O A c a p a r t i r d e 0 : 100 a 50 : 50 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b la n c o ( 841 m i l ig r a m o s , 64 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 78 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.150. 5-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-[1,2,3]-triazol
S e le a g r e g a a z id o - t r im e t i l - s i l a n o ( 0 , 136 m i l i l i t r o s , 0 , 97 m i l im o le s ) a u n a s o l u c ió n d e y o d u r o d e c o b r e ( I ) ( 6 , 22 m i l ig r a m o s , 0 , 0323 m i l im o le s ) , y 2 -( 3 - e t o x i - 4 - e t i n i l - f e n i l ) - 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n o ( 176 m i l ig r a m o s , 0 , 647 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) / M e O H ( 9 : 1 ) ( 2 m i l i l i t r o s ) , b a jo a r g ó n ( A r ) e n u n f r a s c o p a r a m ic r o o n d a s ( M W ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 130 ° C d u r a n t e 20 m in u t o s e n e l r e a c t o r d e m ic r o o n d a s , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e f i l t r a a t r a v é s d e u n f i l t r o W h a t m a n d e 0 , 45 m ic r a s y s e c o n c e n t r a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t / E t O A c , 1 : 0 a 7 : 3 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M H ]+ = 316 , 32.
A.2.150.1. 2-(3-etoxi-4-etinil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
E l ( 1 - d ia z o - 2 - o x o - p r o p i l ) - f o s f o n a t o d e d i m e t i l o ( s o lu c i ó n a l 10 p o r c ie n t o e n M e C N , 4 , 67 m i l i l i t r o s , 2 , 06 m i l im o le s ) s e le a g r e g a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e a u n a s o lu c ió n d e 2 - e t o x i - 4 -( t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - b e n z a ld e h í d o ( 500 m i l i ­ g r a m o s , 1 , 72 m i l im o le s ) , y K 2 C O 3 ( 475 m i l ig r a m o s , 3 , 44 m i l im o le s ) e n m e t a n o l ( M e O H ) ( 7 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 50 ° C d u r a n t e 2 d í a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r a , s e a g r e g a n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) y a g u a . L a s c a p a s s e s e p a r a n , y la c a p a a c u o s a s e e x t r a e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 2 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e la v a n c o n s a l m u e r a (1 v e z ) , s e s e c a n ( M g S O 4 ), s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f ic a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t / D C M d e l 0 a l 25 p o r c ie n t o ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e i n c o lo r o ( 176 m i l ig r a m o s , 38 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 1 , 09 m in u t o s ; [ M H ] = 273 , 36.
A.2.151. (E)-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-acrilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.1 . , e m p e z a n d o c o n ( E ) - 3 -( 3 -e t o x i - t i o f e n - 2 - i l ) - a c r i l a t o d e m e t i lo . L C - M S A : t R = 1 , 02 m in u t o s ; [ M H ] = 339 , 14.
A.2.151.1. (E)-3-(3-etoxi-tiofen-2-il)-acrilato de metilo
U n a s u s p e n s ió n d e 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 - c a r b a l d e h í d o ( 2 , 90 g r a m o s , 18 , 6 m i l im o le s ) , b r o m o - a c e t a t o d e m e t i lo ( 3 , 07 m i l i l i t r o s , 33 , 4 m i l im o le s ) , y t r i f e n i l - f o s f i n a ( 7 , 305 g r a m o s , 27 , 8 m i l im o le s ) e n N a H C O 3 s a t u r a d o a c u o s o ( 100 m i l i l i t r o s ) , s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 5 h o r a s . S e a g r e g a t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 30 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . E n t o n c e s s e e x t r a e d o s v e c e s c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n a l v a c í o . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t / E t O A c , 9 : 1 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e c o l o r n a r a n j a o s c u r o ( 2 , 9 g r a m o s , 100 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 69 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 198 , 26.
A.2.152. Ácido 3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-propanoico
A u n a s o l u c ió n d e ( E ) - 3 -( 3 - e t o x i - 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - t i o f e n - 2 - i l ) - a c r i l a t o d e m e t i lo [ A .2 .151. ] ( 250 m i l ig r a m o s , 0 , 786 m i l im o le s ) e n m e t a n o l ( M e O H ) ( 15 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a P d / C h ú m e d o a l 5 p o r c ie n t o ( 50 m i l ig r a m o s ) . E n t o n c e s e l r e c ip i e n t e s e h a c e in e r t e c o n N 2 , y s e in u n d a c o n H 2. L a m e z c la s e c o l o c a e n u n a u t o c l a v e y s e a g i t a d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e b a jo 4 b a r d e H 2 , e n t o n c e s d u r a n t e 1 d í a a 50 ° C b a jo 4 b a r d e H 2. D e s p u é s d e la f i l t r a c ió n s o b r e u n f i l t r o W h a t m a n , s e a g r e g a N a O H 10 p o r c i e n t o ( 1 , 18 m i l i l i t r o s , 11 , 8 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 1 h o r a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e t r a t a e n t o n c e s c o n H C l 2 N h a s t a u n p H < 1 y s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o o s c u r o ( 287 m i l ig r a m o s , 74 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : t R = 0 , 86 m in u t o s ;
[ M H ] = 327 , 09.
A.2.153. 3-etoxi-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-ciclobut-3-eno-1,2-diona
Figure imgf000131_0001
A.2.154. 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-2-oxo-acetato de etilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , e m p e z a n d o c o n 2 -( 4 - b r o m o -2 - e t o x i - f e n i l ) - 2 - o x o - a c e t a t o d e e t i l o . L C - M S A : t R = 0 , 98 m in u t o s ; [ M H ] = 349 , 19.
A.2.154.1. 2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-2-oxo-acetato de etilo
A u n a s o l u c ió n d e á c id o 2 -( 4 - b r o m o - 2 - h id r o x i - f e n i l ) - 2 - o x o a c é t i c o ( 1 , 00 g r a m o s , 3 , 88 m i l im o le s ) , y K 2 C O 3 ( 1 , 605 g r a m o s , ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 10 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a y o d - e t a n o ( 0 , 799 m i l i l i t r o s , 9 , 69 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 50 ° C d u r a n t e 2 d í a s . S e a g r e g a n K 2 C O 3 ( 1 , 605 g r a m o s , 11 , 6 m i l im o le s ) , y y o d - e t a n o ( 0 , 799 m i l i l i t r o s , 9 , 69 m i l im o le s ) y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 60 ° C d u r a n t e 20 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e f i l t r a , s e e n ju a g a c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , y s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t / E t O A c , 1 : 0 a 4 : 1 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e ( 0 , 921 g r a m o s , 79 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M H ] = 303 , 03. A.2.155. 3-(3-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-propanoato de metilo
Figure imgf000131_0002
A.2.155.1. 3-(3-isopropoxi-tiofen-2-il)-propanoato de metilo
A u n a s o l u c ió n d e ( E ) - 3 -( 3 - i s o p r o p o x i - t i o f e n - 2 - i l ) - a c r i l a t o d e m e t i lo ( 870 m i l ig r a m o s , 3 , 84 m i l im o le s ) e n E t O H ( 30 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a P d / C h ú m e d o a l 10 p o r c ie n t o ( 200 m i l ig r a m o s ) . E n t o n c e s e l r e c ip i e n t e s e h a c e in e r t e c o n N 2 , y s e in u n d a c o n H 2. L a m e z c la s e a g i t a b a jo 5 B a r d e H 2. L a m e z c la s e f i l t r a s o b r e u n W h a t m a n d e 0 , 45 m ic r a s , s e e n j u a g a y s e c o n c e n t r a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e d e n a r a n ja ( 2 , 9 g r a m o s , 100 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 95 m in u t o s ; [ M H ] = 229 , 26.
A.2.155.2. (E)-3-(3-isopropoxi-tiofen-2-il)-acrilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.151 .1 . , e m p e z a n d o c o n 3 -i s o p r o p o x i - t i o f e n - 2 - c a r b a ld e h í d o . L C - M S A : t R = 1 , 02 m in u t o s ; [ M H ] = 339 , 14. L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ]+ = 227 , 18.
A.2.156. 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.155., empezando con 3-etoxi-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo. LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 310,28.
A.2.157. 3-(N-etil-2,2,2-trifluoro-acetamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.155. , e m p e z a n d o c o n 3 -( N - e t i l -2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - a c e t a m i d o ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo . L C - M S A : t R = 0 , 73 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
A.2.157.1. 3-(N-etil-2,2,2-trifluoro-acetamido)-tiofen-2-carboxilato de metilo
A u n a s o l u c ió n d e 3 -( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - a c e t a m id o ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ( 330 m i l ig r a m o s , 1 , 3 m i l im o le s ) e n N , N -d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 5 m i l i l i t r o s ) s e le a g r e g a n K 2 C O 3 ( 450 m i l ig r a m o s , 1 , 95 m i l im o le s ) , y y o d o - e t a n o ( 0 , 159 m i l i l i t r o s , 1 , 95 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . E n t o n c e s s e a p a g a c o n a g u a , y s e e x t r a e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v a d o s v e c e s c o n s a l m u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e ( H e p t / E t O A c d e 0 a 15 p o r c ie n t o ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja ( 510 m i l ig r a m o s , 100 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 83 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 323 , 00.
B- Preparación de los Ejemplos
Procedimiento general A: Acoplamiento de Suzuki con Pd(PPh3)4
U n a m e z c la d e l d e r i v a d o d e h a lu r o d e p i r i m i d in a ( I I ) r e s p e c t i v o ( 0 , 15 m i l im o le s ) , e l d e r i v a d o d e á c i d o b o r ó n i c o ( I I I ) r e s p e c t i v o ( 0 , 18 m i l im o le s ) , y K 2 C O 3 2 M ( 0 , 3 m i l i l i t r o s , 0 , 6 m i l im o le s ) e n e t a n o l ( 3 m i l i l i t r o s ) s e p u r g a c o n a r g ó n , s e a g r e g a t e t r a q u i s -( t r i f e n i l - f o s f i n a ) - p a la d io ( 0 , 0075 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l ie n t a a 90 ° C d u r a n t e la n o c h e . D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , la r e a c c ió n s e p u e d e l l e v a r a c a b o e n u n a p a r a t o d e m ic r o o n d a s , a 120 ° C d u r a n t e 15 a 30 m in u t o s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e f i l t r a a t r a v é s d e u n f i l t r o d e m ic r o f i b r a d e v id r i o d e 0 , 45 m ic r a s , s e la v a c o n E t O H / M e C N y N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) . E l f i l t r a d o s e p u r i f i c a y a s e a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n o c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e . D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , s e d i lu y e c o n a g u a , s i e s n e c e s a r i o e l p H s e a ju s t a , y s e e x t r a e c o n E t O A c ( 3 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n o p o r c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l ic e .
Procedimiento general B: Acoplamiento de Suzuki con Pd(PPh3)4 seguido por hidrólisis de éster:
U n a m e z c la d e l d e r i v a d o d e h a lu r o d e p i r i m i d in a ( I I ) r e s p e c t i v o ( 0 , 15 m i l im o le s ) , e l d e r i v a d o d e á c i d o b o r ó n i c o ( I I I ) r e s p e c t i v o ( 0 , 18 m i l im o le s ) , y K 2 C O 3 2 M ( 0 , 3 m i l i l i t r o s , 0 , 6 m i l im o le s ) e n E t O H ( 3 m i l i l i t r o s ) s e p u r g a c o n a r g ó n , s e a g r e g a P d ( P P h 3 ) 4 ( 0 , 0075 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l i e n t a a 90 ° C d u r a n t e la n o c h e . D e u n a m a n e r a a l t e r n a t i v a , la r e a c c ió n s e p u e d e l l e v a r a c a b o e n u n a p a r a t o d e m ic r o o n d a s , a 120 ° C d u r a n t e 15 a 30 m in u t o s . S e a g r e g a N a O H ( s o lu c ió n a l 32 p o r c ie n t o , 0 , 5 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 a 20 h o r a s o a 90 ° C d u r a n t e 0 , 5 a 20 h o r a s . E n t o n c e s s e f i l t r a a t r a v é s d e u n f i l t r o d e m ic r o f i b r a d e v id r i o d e 0 , 45 m ic r a s , s e la v a c o n E t O H y a g u a . E l f i l t r a d o s e p u r i f i c a d i r e c t a m e n t e m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n o s e d i l u y e c o n H C l 1 N , y s e e x t r a e 3 v e c e s c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n o p o r c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l ic e .
Procedimiento general C: Acoplamiento de Suzuki con PdCl 2 (dppf), seguido por hidrólisis de éster:
U n a m e z c la d e l d e r i v a d o d e h a lu r o d e p i r i m i d in a ( I I ) r e s p e c t i v o ( 0 , 15 m i l im o le s ) , e l d e r i v a d o d e á c i d o b o r ó n i c o ( I I I ) r e s p e c t i v o ( 0 , 18 a 0 , 3 m i l im o le s ) , y C s 2 C O 3 ( 0 , 75 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 4 m i l i l i t r o s ) , y a g u a ( 0 , 5 m i l i l i t r o s ) s e p u r g a c o n a r g ó n , s e a g r e g a c o m p le jo d e [ 1 , 1 ' - b i s -( d i f e n i l - f o s f i n o ) - f e r r o c e n o ] - d i c l o r o - p a l a d i o ( I I ) c o n d i c lo r o -m e t a n o ( D C M ) ( 0 , 015 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l ie n t a a 80 ° C d u r a n t e la n o c h e . S e a g r e g a N a O H ( s o lu c i ó n a l 32 p o r c ie n t o , 0 , 5 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 80 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . E n t o n c e s s e f i l t r a a t r a v é s d e u n f i l t r o d e m ic r o f i b r a d e v id r i o d e 0 , 45 m ic r a s , s e la v a c o n E t O H y a g u a . E l f i l t r a d o s e p u r i f i c a d i r e c t a m e n t e m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n o s e d i lu y e c o n H C l 1 N , y s e e x t r a e 3 v e c e s c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n o p o r c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l ic e .
L o s c o m p u e s t o s d e lo s e j e m p lo s 1 a 745 e n l i s t a d o s e n la T a b la 8 e n s e g u id a s e p r e p a r a n m e d ia n t e la a p l i c a c i ó n , y a s e a m e d ia n t e lo s p r o c e d i m i e n t o s A , B o C m e n c io n a d o s a n t e r i o r m e n t e a lo s d e r i v a d o s d e h a l u r o d e p i r i m i d in a A .1.1. a A .1.67. a c o p la d o s c o n d e r iv a d o s d e á c id o b o r ó n i c o o c o n d e r iv a d o s d e á c id o b o r ó n i c o A .2 .1 . a A .2.97. c o m e r c ia l m e n t e d i s p o n i b le s
Tabla 8: Ejemplos 1 - 745
Figure imgf000133_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000134_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000135_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000136_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000137_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000138_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000139_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000140_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000141_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000142_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000143_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000144_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000145_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000146_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000147_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000148_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000149_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000150_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000151_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000152_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000153_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000154_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000155_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000156_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000157_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000158_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000159_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000160_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000161_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000162_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000163_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000164_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000165_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000166_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000167_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000168_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000169_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000170_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000171_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000172_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000173_0001
( c o n t i n u a c ió n )
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( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000175_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000176_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000177_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000178_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000179_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000180_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000181_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000182_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000183_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000184_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000185_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000186_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000187_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000188_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000189_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000190_0001
Ejemplo 746: {6-[3-metoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.84 . , u t i l i z a n d o 2 - m e t o x i - 4 -( 6 -( ( 2 -( 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m i n o ) - p i r im id i n - 4 - i l ) - b e n z o n i t r i l o . L C - M S A : tR = 0 , 69 m in u t o s ; [ M H ] = 426 , 97.
a) 2-metoxi-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzonitrilo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A d e s c r i t o a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.1. y á c i d o 4 - c ia n o - 3 - m e t o x i - f e n i l - b o r ó n i c o . L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M H ] = 383 , 99.
Ejemplo 747: [2-(4,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-metoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.84 . , u t i l i z a n d o 4 -( 6 -( ( 2 -( 4 , 7 -d i f l u o r o - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - 2 - m e t o x i - b e n z o n i t r i l o . L C - M S A : tR = 0 , 73 m in u t o s ; [ M H ] = 463.21.
a) 4-(6-((2-(4,7-difluoro-2-metiMH-mdoM-M)-etM)-ammo)-pinmidm-4-M)-2-metoxi-benzomtrMo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A d e s c r i t o a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.10. y á c id o 4 - c ia n o - 3 - m e t o x i - f e n i l - b o r ó n i c o . L C - M S A : tR = 0 ,81 m in u t o s ; [ M H ] = 420 , 03.
Ejemplo 748: [2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-metoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.84. , u t i l i z a n d o 4 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o -2 , 4 - d im e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - 2 - m e t o x i - b e n z o n i t r i l o . L C - M S A : tR = 0 , 74 m in u t o s ; [ M H ] = 459 , 12.
a) 4-(6-((2-(7-fluoro-2,4-dimetiMH-mdol-1-M)-etM)-ammo)-pinmidm-4-M)-2-metoxi-benzomtrMo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A d e s c r i t o a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.8. y á c i d o 4 - c ia n o - 3 - m e t o x i - f e n i l - b o r ó n i c o . L C - M S A : tR = 0 , 82 m in u t o s ; [ M H ] = 416 , 04.
Ejemplo 749: [2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u lo s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A d e s c r i t o a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o N -( 2 -( 6 - f lu o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - 6 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - f e n i l ) - p i r i m i d i n - 4 - a m in a y 4 - c lo r o - 6 - m e t o x i - p i r im id i n a . L C - M S E : tR = 1 , 10 m in u t o s ; [ M H ] = 484 , 88.
a) N-(2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-6-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-pirimidin-4-amina
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A d e s c r i t o a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.23. y á c id o 1 , 4 - f e n i l e n o d ib o r ó n i c o , p i n a c o l - é s t e r . L C - M S A : tR = 0 , 83 m in u t o s ; [ M H ] = 503.22.
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 749 , e l a c o p la m ie n t o d e N -( 2 -( 6 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l -1 - i l ) - e t i l ) - 6 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - f e n i l ) - p i r im id i n - 4 - a m i n a y e l b r o m u r o h e t e r o a r i l o s e l e c c io n a d o c o m e r c ia l m e n t e d i s p o n i b le s , s e s in t e t i z a n lo s s i g u ie n t e s e je m p lo s :
Tabla 9: Ejemplos 750 - 763
Figure imgf000191_0001
Ejemplo 764: [2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-tiazol-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A d e s c r i t o a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o N -( 2 -( 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - 6 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - f e n i l ) - p i r i m i d i n - 4 - a m in a . L C - M S A : tR = 0 , 76 m in u t o s ; [ M H ] = 412 , 15.
a) N-(2-(2-metiMH-mdoM-M)-etM)-6-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)-feml)-pinmidm-4-amma
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A d e s c r i t o a n t e r io r m e n t e , u t i l i z a n d o e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.1. y á c id o 1 , 4 - f e n i l e n o d ib o r ó n i c o , p in a c o l - é s t e r . L C - M S A : tR = 0 ,81 m in u t o s ; [ M H ] = 455 , 36.
Ejemplo 765: 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdoM-M)-etN-ammo]-pinmidm-4-M}-N-metoxibenzamida
A u n a s o l u c ió n d e á c id o 2 - e t o x i - 4 - { 6 -[ 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l - a m in o ] - p i r i m i d in - 4 - i l } - b e n z o i c o ( e je m p l o 326 ) ( 50 m i l ig r a m o s , 0 , 108 m i l im o le s ) e n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 2 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a c lo r h i d r a t o d e O -m e t i l - h i d r o x i l a m i n a ( 13 , 5 m i l ig r a m o s , 0 ,161 m i l im o le s ) , y d i - i s o p r o p i l - e t i l - a m in a ( D I P E A ) ( 0 , 0553 m i l i l i t r o s , 0 , 323 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e e n f r í a h a s t a 0 ° C . S e a g r e g a a n h í d r id o p r o p i l - f o s f ó n i c o ( s o lu c i ó n a l 50 p o r c ie n t o e n d i c lo r o -m e t a n o ( D C M ) , 0 , 0705 m i l i l i t r o s , 0 , 118 m i l im o le s ) , y la s o l u c ió n s e d e j a c a l e n t a r h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g i t a d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a p o r m e d io d e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o lu m n a d e p r e p a r a c i ó n C 18 g r a n d e X B r id g e , b á s i c a ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 70 m in u t o s ; [ M H ] = 493 , 92.
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 765 , e l a c o p la m ie n t o d e á c i d o 2 - e t o x i - 4 - { 6 -[ 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i -2 - m e t i l - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l - a m in o ] - p i r im id in - 4 - i l } - b e n z o i c o ( e je m p l o 326 ) o 2 á c i d o 2 - e t o x i - 4 - { 6 -[ 2 -( 7 - f l u o r o - 2 , 4 - d i m e t i l - i n d o l -1 - i l ) - e t i l - a m in o ] - p i r i m i d in - 4 - i l } - b e n z o i c o ( e je m p l o 158 ) , y e l a l q u i l - c l o r h id r a t o d e h i d r o x i l a m i n a s s e l e c c io n a d o c o m e r c ia l m e n t e d i s p o n i b le , s e s in t e t i z a n lo s s i g u ie n t e s e je m p lo s :
Tabla 10: Ejemplos 766 - 771
Figure imgf000192_0001
Ejemplo 772: 6-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-ona
U n a s o l u c ió n d e 2 - f l u o r o - 4 -( 6 -( ( 2 -( 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m i n o ) - p i r i m id i n - 4 - i l ) - b e n z o a t o d e m e t i lo ( 100 m i l ig r a m o s , 0 , 247 m i l im o le s ) e n h id r a t o d e h id r a z in a ( 1 , 15 m i l i l i t r o s , 23 , 7 m i l im o le s ) s e p o n e a r e f l u jo d u r a n t e 5 h o r a s , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e c o n c e n t r a . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e L C M S d e p r e p a r a c i ó n b a jo c o n d i c io n e s b á s i c a s , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o a m a r i l l o ( 76 m i l ig r a m o s , 80 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 ,61 m in u t o s ; [ M H ] = 385 , 14.
a) 2-fluoro-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoato de metilo
A u n a s o l u c ió n d e á c id o 2 - f l u o r o - 4 -( 6 -( ( 2 -( 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m i n o ) - p i r i m id i n - 4 - i l ) - b e n z o i c o ( 300 m i l ig r a m o s , 0 , 768 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 7 , 6 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a n K 2 C O 3 ( 191 m i l ig r a m o s , 1 , 38 m i l im o le s ) , y y o d o - m e t a n o ( 218 m i l ig r a m o s , 1 , 54 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 30 m in u t o s , s e a g r e g a a g u a a la m e z c la d e r e a c c ió n , y s e e x t r a e c o n E t 2 O ( 3 v e c e s ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s s e m e z c la n y s e la v a n c o n a g u a ( 2 v e c e s ) , e n t o n c e s s e s e c a n s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a n a s e q u e d a d . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f ic a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l ic e , e l u y e n d o c o n d i c lo r o - m e t a n o ( D C M ) / M e O H ( 50 : 1 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c t o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 0 , 295 g r a m o s , 95 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 78 m in u t o s ; [ M H ] = 405 , 15.
b) Ácido 2-fluoro-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A c o n A .1.1. y á c id o 3 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - c a r b o n i l - f e n i l - b o r ó n i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 68 m in u t o s ; [ M H ] = 391 , 16.
Ejemplo 773: 6-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-ona S i g u i e n d o e l m is m o m é t o d o c o m o s e d e s c r ib e p a r a e l E je m p lo 772 , u t i l i z a n d o 2 - f l u o r o - 4 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 -m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - b e n z o a t o d e m e t i lo , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o p á l id o . l C - M S A : tR = 0 , 63 m in u t o s ; [ M H ] = 433 , 01.
a) 2-fluoro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoato de metilo S i g u i e n d o e l m is m o m é t o d o c o m o s e d e s c r ib e p a r a e l E je m p lo 772 a ) , u t i l i z a n d o á c id o 2 - f l u o r o - 4 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 -m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m i n o ) - p i r im id i n - 4 - i l ) - b e n z o i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 , 80 m in u t o s ; [ M H ] = 453 , 05.
b) 2-fluoro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoico ácido
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A c o n A .1.25. y á c id o 3 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - c a r b o n i l - f e n i l - b o r ó n i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o p á l id o . L C - M S A : tR = 0 , 70 m in u t o s ; [ M H ] = 439 , 03.
Ejemplo 774: 6-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzo-[d]-isoxazol-3-ona
A u n a s o l u c ió n d e N - h i d r o x i - a c e t a m i d a ( 83 , 1 m i l ig r a m o s , 1 ,11 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 1 , 3 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a f e r c - b u t ó x i d o d e p o t a s i o ( 124 m i l ig r a m o s , 1 ,11 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 30 m in u t o s a n t e s d e a g r e g a r 2 - f l u o r o - 4 -( 6 -( ( 2 -( 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m i n o ) - p i r i m id i n - 4 - i l ) - b e n z o a t o d e m e t i lo ( e je m p l o 760 a ) ) ( 179 m i l ig r a m o s , 0 , 443 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 0 , 5 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 100 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r í a , y s e d i v id e e n t r e E t O A c ( 10 m i l i l i t r o s ) , y s o l u c ió n d e N a O H 1 N ( 10 m i l i l i t r o s ) . L a c a p a a c u o s a s e la v a c o n E t O A c , e n t o n c e s s e a c i d i f i c a c o n u n a s o l u c ió n d e H C l 2 N ( 10 m i l i l i t r o s ) . E l p r o d u c t o d e s e a d o s e r e c o le c t a m e d ia n t e f i l t r a c ió n a p a r t i r d e la c a p a a c u o s a c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o p á l id o ( 109 m i l ig r a m o s , 64 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 68 m in u t o s ; [ M H ] = 386 , 03.
Ejemplo 775: Ácido 4-{6-[2-(2,7-dicloro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico (*1) A u n a s u s p e n s ió n d e 4 -( 6 -( ( 2 -( 2 , 7 - d i c l o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m i n o ) - p i r im id i n - 4 - i l ) - 2 - e t o x i - b e n z o a t o d e e t i l o ( 80 m i l ig r a m o s , 0 , 151 m i l im o le s ) e n E t O H / H 2 O ( 2 : 1 , 1 , 2 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a m o n o h i d r a t o d e L iO H ( 31 , 7 m i l ig r a m o s , 0 , 756 m i l im o le s ) , y s e a g i t a a 80 ° C d u r a n t e 1 h o r a 30 m in u t o s , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e f i l t r a a t r a v é s d e f i l t r o s d e 0 , 45 m ic r a s y 0 , 22 m ic r a s y s e p u r i f i c a p o r m e d io d e H P L C d e p r e p a r a c i ó n b a jo c o n d ic ió n b á s i c a , p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o c o l o r r o s a d o ( 40 m i l ig r a m o s , 30 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 77 m in u t o s ; [ M H ] = 500 , 86.
a) 4-(6-((2-(2,7-dicloro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo
E l 4 -( 6 -( ( 2 -( 7 - c lo r o - 4 - m e t o x i - 2 - o x o i n d o l i n - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - 2 - e t o x i - b e n z o a t o d e e t i l o ( 157 m i l ig r a m o s , 0 , 307 m i l im o le s ) s e d i s u e lv e e n P O C h (1 m i l i l i t r o ) , y s e a g i t a b a jo r e f l u jo d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r í a h a s t a 0 ° C y c u i d a d o s a m e n t e s e a p a g a c o n N a O H a l 32 p o r c ie n t o h a s t a p H b á s i c o , e n t o n c e s s e a g r e g a c u id a d o s a m e n t e a g u a a d i c io n a l . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 3 v e c e s ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s s e la v a n c o n s a l m u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , s e le a g r e g a n m e t a n o l ( M e O H ) , y e l d i s o l v e n t e s e r e m u e v e b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c r u d o c o m o u n s ó l id o c o l o r c a f é , c u a n t i t a t i v a m e n t e . L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ] = 528 , 79.
b) 4-(6-((2-(7-cloro-4-metoxi-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , 7 - c lo r o - 1 -( 2 -( ( 6 - c l o r o - p i r i m id i n - 4 - i l ) - a m i n o ) - e t i l ) - 4 - m e t o x i - i n d o l i n - 2 - o n a y 2 -e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - b e n z o a t o d e e t i l o s e a c o p la n , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o p á l id o . L C - M S A : tR = 0 , 78 m in u t o s ; [ M H ] = 511 , 05.
c) 7-doro-1-(2-((6-doro-pinmidm-4-M)-ammo)-etM)-4-metoxi-mdoMn-2-ona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .1.1. c o n 1 -( 2 - a m in o - e t i l ) - 7 - d o r o - 4 - m e t o x i - i n d o l i n - 2 - o n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 ,81 m in u t o s ; [ M H ] = 352 , 97.
d) 1-(2-amino-etil)-7-cloro-4-metoxi-indolin-2-ona
A u n a s u s p e n s ió n d e 7 - c l o r o - 1 -( 2 -( 1 , 3 - d i o x o - i s o i n d o l i n - 2 - i l ) - e t i l ) - 4 - m e t o x i - i n d o l i n a - 2 , 3 - d io n a ( 2 , 694 g r a m o s , 7 m i l im o le s ) e n e t a n o l ( 60 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a m o n o h i d r a t o d e h i d r a z in a ( 4 , 08 m i l i l i t r o s , 84 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 110 ° C e n u n t u b o s e l l a d o d u r a n t e la n o c h e , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e d i v id e e n t r e d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) y N a O H 1 M . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a y s e c o n c e n t r a a l v a c í o , p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c t o c r u d o . S e t r i t u r a e n E t 2 O y s e f i l t r a . E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e ( 1 , 156 g r a m o s , 69 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 52 m in u t o s ; [ M H ] = 241 , 09.
e) 7-doro-1-(2-(1,3-dioxo-isomdoMn-2-M)-etM)-4-metoxi-mdoMna-2,3-diona
A u n a s u s p e n s ió n d e N a H ( 926 m i l ig r a m o s , 23 , 2 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 39 m i l i l i t r o s ) a 0 ° C s e le a g r e g a 7 - c l o r o - 4 - m e t o x i - i n d o l i n a - 2 , 3 - d io n a ( 2 , 45 g r a m o s , 11 , 6 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 15 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e ja c a l e n t a r h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g i t a d u r a n t e 30 m in u t o s . E n t o n c e s la m e z c la s e c a l ie n t a h a s t a 60 ° C y s e a g r e g a p o r g o t e o N -( 2 - b r o m o - e t i l ) - f t a l im id a ( 4 , 65 g r a m o s , 17 , 4 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 20 m i l i l i t r o s ) a la m e z c la . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a e n t o n c e s a 60 ° C d u r a n t e la n o c h e . S e e n f r í a h a s t a 0 ° C , s e a p a g a c o n a g u a , e l p r e c ip i t a d o s e f i l t r a , s e la v a c o n E t 2 O , y s e s e c a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 2 , 70 g r a m o s , 61 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 83 m in u t o s ;
[ M H ] = 385 , 03.
g) 7-doro-4-metoxi-mdoMna-2,3-diona
U n m a t r a z s e c a r g a c o n H 2 S O 4 c o n c e n t r a d o ( 13 , 5 m i l i l i t r o s ) , y s e c a l i e n t a h a s t a 60 ° C . S e a g r e g a n e n p o r c io n e s ( E ) -N -( 2 - c lo r o - 5 - m e t o x i - f e n i l ) - 2 -( h id r o x i - i m i n o ) - a c e t a m id a ( 573 m i l ig r a m o s , 2 , 51 m i l im o le s ) . L a m e z c la s e a g i t a a 60 ° C d u r a n t e 20 m in u t o s , e n t o n c e s s e d e ja e n f r i a r h a s t a 0 ° C y s e a g r e g a a g u a c u i d a d o s a m e n t e . E l p r e c ip i t a d o s e f i l t r a , s e la v a b ie n c o n a g u a , s e d i s u e lv e e n a c e t o n a y s e s e c a c o n M g S O 4. L a f a s e o r g á n i c a s e f i l t r a y e l d i s o l v e n t e s e r e m u e v e b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n j a p r o f u n d o ( 3 , 00 g r a m o s , 79 p o r c ie n t o ) . L C M S A : tR = 0 , 60 m in u t o s , s in io n iz a c ió n .
h) (E)-N-(2-doro-5-metoxi-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamida
A u n a s o l u c ió n d e 2 - c lo r o - 5 - m e t o x i - a n i l i n a ( 8 , 00 g r a m o s , 50 , 8 m i l im o le s ) e n a g u a ( 72 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a n H C l c o n c e n t r a d o ( 35 p o r c ie n t o ) ( 4 , 32 m i l i l i t r o s ) , lu e g o u n a s o l u c ió n d e h id r a t o d e c lo r a l ( 8 , 43 g r a m o s , 51 m i l im o le s ) e n a g u a ( 176 m i l i l i t r o s ) , s e g u id a p o r s u l f a t o d e s o d io ( 24 , 6 g r a m o s , 156 m i l im o le s ) . S e a g r e g a h i d r o x i la m i n a ( a l 50 p o r c ie n t o e n a g u a , 7 , 68 m i l i l i t r o s , 254 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e p o n e a r e f l u jo d u r a n t e 1 , 5 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r í a h a s t a 0 ° C , la m e z c la d e r e a c c ió n s e f i l t r a y e l p r e c ip i t a d o o b t e n i d o s e la v a c o n a g u a ( 3 v e c e s ) . E l s ó l id o s e d i s u e lv e e n a c e t o n a y s e s e c a c o n M g S O 4. L a f a s e o r g á n i c a s e f i l t r a y e l d i s o lv e n t e s e r e m u e v e b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r u n s ó l id o c o l o r c a f é o s c u r o . S e t r i t u r a e n E t 2 O , e l s ó l id o s e r e m u e v e m e d ia n t e f i l t r a c ió n , s e la v a b ie n c o n E t 2 O y s e d e s e c h a . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r a a s e q u e d a d . E l s ó l id o c o l o r n a r a n ja r e s u l t a n t e s e t r i t u r a e n d i c l o r o -m e t a n o ( D C M ) , e l s ó l id o s e f i l t r a , y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r a a l v a c í o , p a r a t r i t u r a r s e n u e v a m e n t e e n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) a n t e s d e f i l t r a r s e ( 3 v e c e s ) . E s t o p r o p o r c io n a e l p r o d u c t o p u r o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e ( 4 , 08 g r a m o s , 35 p o r c ie n t o ) . L C M S A : tR = 0 , 73 m in u t o s , [ M H ] = 229 , 07.
Ejemplo 776: Ácido 4-{6-[2-(2-doro-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico (*1) S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 775 , u t i l i z a n d o 4 -( 6 -( ( 2 -( 2 - c lo r o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) -e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - 2 - e t o x i - b e n z o a t o d e e t i lo , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n p o l v o c o l o r r o s a d o . L C ­ M S A : tR = 0 , 74 m in u t o s ; [ M H ] = 484 , 89.
a) 4-(6-((2-(2-doro-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 a ) , u t i l i z a n d o 2 - e t o x i - 4 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - o x o in d o l i n -1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - b e n z o a t o d e e t i l o , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o c o l o r n a r a n ja . L C ­ M S A : tR = 0 , 84 m in u t o s ; [ M H ] = 512 , 97.
b) 2-etoxi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoato de etilo
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 b ) , u t i l i z a n d o 1 -( 2 -( ( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - a m i n o ) - e t i l ) - 7 - f l u o r o -4 - m e t o x i - i n d o l i n - 2 - o n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o p á l id o . L C - M S A : tR = 0 , 75 m in u t o s ;
[ M H ] = 495 , 07.
c) 1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-4-metoxi-indolin-2-ona
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 c ) , u t i l i z a n d o 1 -( 2 - a m in o - e t i l ) - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - i n d o l i n - 2 - o n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 76 m in u t o s ; [ M H ] = 336 , 96. d) 1-(2-amino-etil)-7-fluoro-4-metoxi-indolin-2-ona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 d ) , u t i l i z a n d o 1 -( 2 -( 1 , 3 - d io x o - i s o in d o l i n - 2 - i l ) - e t i l ) - 7 - f l u o r o - 4 -m e t o x i - i n d o l i n a - 2 , 3 - d i o n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e . L C - M S A : tR = 0 , 46 m in u t o s ;
[ M H ] = 225 , 18.
e) 1-(2-(1,3-dioxo-isoindolin-2-il)-etil)-7-fluoro-4-metoxi-indolina-2,3-diona
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 775 e ) , u t i l i z a n d o 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - i n d o l i n a - 2 , 3 - d io n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 80 m in u t o s ; [ M H ] = 369 , 043.
f) 7-fluoro-4-metoxi-indolina-2,3-diona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 775 f ) , u t i l i z a n d o ( E ) - N -( 2 - f l u o r o - 5 - m e t o x i - f e n i l ) - 2 -( h id r o x i - i m i n o ) -a c e t a m id a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 54 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n . g) (E)-N-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamida
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 g r a m o s ) , u t i l i z a n d o 2 - f l u o r o - 5 - m e t o x i - a n i l i n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o g r i s á c e o . L C - M S A : tR = 0 , 65 m in u t o s ; [ M H ] = 213 , 06.
Ejemplo 777: Ácido 5-{6-[2-(2-doro-7-fluoro-4-metoxi-mdoM-M)-etN-ammo]-pinmidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (*1)
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 775 , u t i l i z a n d o 5 -( 6 -( ( 2 -( 2 - c lo r o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) -e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o c o l o r b e ig e . L C - M S A : tR = 0 , 79 m in u t o s ; [ M H ] = 491 , 03.
a) 5-(6-((2-(2-doro-7-fluoro-4-metoxMH-mdoM-M)-etM)-ammo)-pinmidm-4-M)-3-etoxi-tiofen-2-carboxNato de metilo
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 a ) , u t i l i z a n d o 3 - e t o x i - 5 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - o x o in d o l i n -1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; [ M H ] = 505 , 00.
b) 3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo U n a s u s p e n s ió n d e 1 -( 2 -( ( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - a m i n o ) - e t i l ) - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - i n d o l i n - 2 - o n a ( e je m p l o 775 c ) ) ( 115 m i l ig r a m o s , 0 , 273 m i l im o le s ) , 3 - e t o x i - 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ( A .2.66. ) ( 298 m i l ig r a m o s , 0 , 82 m i l im o le s ) , K 3 P O 4 ( 203 m i l ig r a m o s , 0 , 956 m i l im o le s ) , y N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 3 , 5 m i l i l i t r o s ) s e d e s g a s i f i c a m e d ia n t e b u r b u j e o a t r a v é s d e N 2. S e a g r e g a t e t r a q u i s -( t r i f e n i l - f o s f i n a ) - p a la d io ( 0 ) ( 31 , 9 m i l ig r a m o s , 0 , 0273 m i l im o le s ) , y s e c o n t in ú a e l b u r b u j e o d e N 2 d u r a n t e 5 m in u t o s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 85 ° C d u r a n t e 1 h o r a 30 m in u t o s , s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e f i l t r a s o b r e u n f i l t r o W h a t m a n n 0 , 45 m ic r a s y s e p u r i f ic a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n b a jo c o n d ic io n e s b á s i c a s . E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 40 m i l ig r a m o s , 30 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 79 m in u t o s ; [ M H ] = 487 , 05.
Ejemplo 778: Ácido 4-{6-[2-(2,4-dicloro-7-fluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico (*1) S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 , u t i l i z a n d o 4 -( 6 -( ( 2 -( 2 , 4 - d i c l o r o - 7 - f l u o r o - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) -a m i n o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - 2 - e t o x i - b e n z o a t o d e e t i l o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o c o l o r r o s a d o . L C - M S A : tR = 0 , 78 m in u t o s ; [ M H ] = 488 , 82.
a) 4-(6-((2-(2,4-dicloro-7-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 775 a ) , u t i l i z a n d o 4 -( 6 -( ( 2 -( 4 - c lo r o - 7 - f l u o r o - 2 - o x o in d o l i n - 1 - i l ) - e t i l ) -a m in o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - 2 - e t o x i - b e n z o a t o d e e t i l o , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ] = 517 , 03.
b) 4-(6-((2-(4-cloro-7-fluoro-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 b ) , u t i l i z a n d o 4 - c lo r o - 1 -( 2 -( ( 6 - c l o r o - p i r i m id i n - 4 - i l ) - a m i n o ) - e t i l ) -7 - f l u o r o - i n d o l i n - 2 - o n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o p á l id o . L C - M S A : tR = 0 , 78 m in u t o s ;
[ M H ] = 499 , 02.
c) 4-cloro-1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-indolin-2-ona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 775 c ) , u t i l i z a n d o 1 -( 2 - a m in o - e t i l ) - 4 - c l o r o - 7 - f l u o r o - i n d o l i n - 2 - o n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 80 m in u t o s ; [ M H ] = 341 , 02.
d) 1-(2-amino-etil)-4-cloro-7-fluoro-indolin-2-ona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 d ) , u t i l i z a n d o 4 - c lo r o - 1 -( 2 -( 1 , 3 - d i o x o - i s o i n d o l i n - 2 - i l ) - e t i l ) - 7 -f l u o r o - i n d o l i n a - 2 , 3 - d i o n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r p ú r p u r a . L C - M S A : tR = 0 , 50 m in u t o s ;
[ M H ] = 229 , 07.
e) 4-cloro-1-(2-(1,3-dioxo-isoindolin-2-il)-etil)-7-fluoro-indolina-2,3-diona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 e ) , u t i l i z a n d o 4 - c lo r o - 7 - f l u o r o - i n d o l i n a - 2 , 3 - d io n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ] = 373 , 05.
f) 4-cloro-7-fluoro-indolina-2,3-diona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 f ) , u t i l i z a n d o ( E ) - N -( 5 - c lo r o - 2 - f l u o r o - f e n i l ) - 2 -( h i d r o x i - im in o ) -a c e t a m id a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 63 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n . g) (E)-N-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamida
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 g r a m o s ) , u t i l i z a n d o 5 - c lo r o - 2 - f l u o r o - a n i l i n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o g r i s á c e o . L C - M s A : tR = 0 , 71 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
Ejemplo 779: Ácido 4-[6-[2-(2-doro-7-fluoro-4-metN-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-2-etoxi-benzoico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 , u t i l i z a n d o 4 -( 6 -( ( 2 -( 2 - c lo r o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) -a m i n o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - 2 - e t o x i - b e n z o a t o d e e t i l o , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 76 m in u t o s ; [ M H ] = 468 , 93.
a) 4-(6-((2-(2-doro-7-fluoro-4-metiMH-mdoM-M)-etM)-ammo)-pirimidm-4-M)-2-etoxi-benzoato de etilo
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 a ) , u t i l i z a n d o 2 - e t o x i - 4 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 2 - o x o i n d o l i n - 1 -i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - b e n z o a t o d e e t i l o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ] = 496 , 99.
b) 2-etoxi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metil-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoato de etilo
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 b ) , u t i l i z a n d o 1 -( 2 -( ( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - a m i n o ) - e t i l ) - 7 - f l u o r o -4 - m e t i l - i n d o l i n - 2 - o n a , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o p á l id o . L C - M S A : tR = 0 , 66 m in u t o s ;
[ M H ] = 451 , 03.
c) 1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-4-metil-indolin-2-ona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 c ) , u t i l i z a n d o 1 -( 2 - a m in o - e t i l ) - 7 - f l u o r o - 4 - m e t i l - i n d o l i n - 2 - o n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r c a f é . L C - M S A : tR = 0 , 78 m in u t o s ; [ M H ] = 321 , 01.
d) 1-(2-amino-etil)-7-fluoro-4-metil-indolin-2-ona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 d ) , u t i l i z a n d o 1 -( 2 -( 1 , 3 - d io x o - i s o in d o l i n - 2 - i l ) - e t i l ) - 7 - f l u o r o - 4 -m e t i l - i n d o l i n a - 2 , 3 - d i o n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e c o l o r c a f é p á l id o . L C - M S A : tR = 0 , 48 m in u t o s ; [ M H ] = 209 , 20.
e) 1-(2-(1,3-dioxo-isoindolin-2-il)-etil)-7-fluoro-4-metil-indolina-2,3-diona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 775 e ) , u t i l i z a n d o 7 - f l u o r o - 4 - m e t i l - i n d o l i n a - 2 , 3 - d io n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 79 m in u t o s ; [ M H ] = 353 , 82.
Ejemplo 780: Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico
L a 2 -( 4 - b r o m o - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ( 70 m i l ig r a m o s , 0 , 274 m i l im o le s ) s e d i s u e lv e e n E t O H ( 2 , 5 m i l i l i t r o s ) , b a jo N 2 a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e a g r e g a t r i e t i l - a m in a ( 0 , 0572 m i l i l i t r o s , 0 ,411 m i l im o le s ) , s e g u id a p o r 4 -( 6 - c l o r o -p i r i m i d in - 4 - i l ) - 2 - e t o x i - b e n z o a t o d e e t i l o ( 84 m i l ig r a m o s , 0 , 274 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l i e n t a a 110 ° C d u r a n t e la n o c h e . S e a g r e g a n N a O H a l 10 p o r c ie n t o ( 1 , 88 m i l i l i t r o s , 4 , 69 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e a g i t a a 100 ° C d u r a n t e 2 h o r a s , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n b a jo c o n d ic io n e s b á s i c a s , e n t o n c e s b a jo c o n d ic io n e s á c id a s . E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e . L C - M S A : tR = 0 , 74 m in u t o s ; [ M H ] = 495 , 24.
a) 4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo
A u n a s o l u c ió n d e 2 - e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - b e n z o a t o d e e t i l o ( 200 m i l ig r a m o s , 0 , 625 m i l im o le s ) , 4 , 6 - d i c l o r o - p i r i m id i n a ( 144 m i l ig r a m o s , 0 , 937 m i l im o le s ) , K 2 C O 3 2 M ( 0 , 935 m i l i l i t r o s , 1 , 87 m i l im o le s ) e n d i o x a n o ( 3 m i l i l i t r o s ) , b a jo a r g ó n , s e le a g r e g a t e t r a q u i s -( t r i f e n i l - f o s f i n a ) - p a la d io ( 37 , 2 m i l ig r a m o s , 0 , 0312 m i l im o le s ) .
L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l ie n t a a 120 ° C d u r a n t e 2 h o r a s , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e f i l t r a a t r a v é s d e u n f i l t r o W h a t m a n n d e 0 , 45 m ic r a s y s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n H e p t a n o / E t O A c , 1 : 0 a 4 : 1. E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 82 m i l ig r a m o s , 54 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ] = 306 , 98.
b) 2-(4-bromo-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .1.1.1 . u t i l i z a n d o 4 - b r o m o - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 ,61 m in u t o s ; [ M H ] = 253 , 07.
Ejemplo 781: Ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (*1)
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 780 , u t i l i z a n d o 5 -( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 ,81 m in u t o s ; [ M H ] = 503 , 23. a) 5-(6-cloro-pirimidm-4-M)-3-etoxi-tiofen-2-carboxNato de metilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 780 a ) , u t i l i z a n d o á c id o ( 4 - e t o x i - 5 -( m e t o x i - c a r b o n i l ) - t i o f e n - 2 - i l ) -b o r ó n i c o ( A .2.66 . ) , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 , 88 m in u t o s ; [ M H ] = 299 , 02.
Ejemplo 782: 6-{6-[2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-ona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 772 , u t i l i z a n d o 4 -( 6 -( ( 2 -( 7 - c lo r o - 5 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H -i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - 2 - f l u o r o - b e n z o a t o d e m e t i lo , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 68 m in u t o s ; [ M H ] = 467 , 16.
a) 4-(6-((2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzoato de metilo
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 772 a ) , u t i l i z a n d o á c id o 4 -( 6 -( ( 2 -( 7 - c lo r o - 5 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l -1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - 2 - f l u o r o - b e n z o i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ] = 487 , 15.
b) Ácido 4-(6-((2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzoico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 780 b ) , u t i l i z a n d o 6 - c lo r o - N -( 2 -( 7 - c lo r o - 5 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l -1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - p i r i m i d in - 4 - a m in a ( A .1.50. ) , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 , 76 m in u t o s ; [ M H ] = 473 , 15.
Ejemplo 783: 5-{6-[2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-ona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 772 , u t i l i z a n d o 5 -( 6 -( ( 2 -( 7 - c lo r o - 5 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H -i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - 2 - f l u o r o - b e n z o a t o d e m e t i lo , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 67 m in u t o s ; [ M H ] = 467 , 18.
a) 5-(6-((2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzoato de metilo
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 772 a ) , u t i l i z a n d o á c id o 5 -( 6 -( ( 2 -( 7 - c lo r o - 5 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l -1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - 2 - f l u o r o b e n z o i c o , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e c o l o r a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 , 82 m in u t o s ; [ M H ] = 487 , 13.
b) Ácido 5-(6-((2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzoico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 780 b ) , u t i l i z a n d o 6 - c lo r o - N -( 2 -( 7 - c lo r o - 5 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l -1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - p i r i m i d in - 4 - a m in a ( A .1.50 . ) , y á c i d o 3 - e t o x i - c a r b o n i l - 4 - f l u o r o - f e n i l - b o r ó n i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e c o l o r c a f é . L C - M S A : tR = 0 , 74 m in u t o s ; [ M H ] = 473 , 15.
Ejemplo 784: 2-[4-(4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A c o n 6 - c lo r o - N -( 2 -( 7 - f l u o r o - 2 , 4 - d i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - p i r im id in - 4 - a m in a ( A .1.8. ) , y 2 -( 4 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - f e n i l ) - t i a z o l - 2 - i l ) - a c e t o n i t r i l o , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 68 m in u t o s ; [ M H ] = 500 , 88.
a) 2-(4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-tiazol-2-il)-acetonitrilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 772 a ) , u t i l i z a n d o 2 -( 4 -( 4 - b r o m o - f e n i l ) - t i a z o l - 2 - i l ) - a c e t o n i t r i l o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o c o l o r b e ig e . L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ] = 327 , 03.
Ejemplo 785: 2-[4-(4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida
E n s e g u id a d e la s í n t e s i s d e s c r i t a p a r a e l E je m p lo 784 , c o n 6 - c lo r o - N -( 2 -( 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - p i r i m id i n -4 - a m in a ( A .1.18 . ) , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o lv o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 66 m in u t o s ; [ M H ] = 498 , 88.
Ejemplo 786: 2-[4-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida
E n s e g u id a d e la s í n t e s i s d e s c r i t a p a r a e l E j e m p lo 784 , c o n 6 - c l o r o - N -( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) -p i r i m i d in - 4 - a m in a ( A .1.25 . ) , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 68 m in u t o s ;
[ M H ] = 516 , 89.
Ejemplo 787: Ácido 4-{6-[2-(5,6-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico
U n a s o l u c ió n d e á c id o 4 -( 6 -( ( 2 -( 7 - c lo r o - 5 , 6 - d i f l u o r o - 2 , 4 - d i m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im i d in - 4 - i l ) - 2 - e t o x i -b e n z o i c o ( 62 m i l ig r a m o s , 0 , 12 m i l im o le s ) e n m e t a n o l ( M e O H ) ( 5 m i l i l i t r o s ) s e p u r g a c o n N 2 , e n t o n c e s s e a g r e g a p a la d io s o b r e c a r b ó n a c t i v a d o ( 10 p o r c ie n t o P d ; 62 m i l ig r a m o s ) . L a s u s p e n s ió n c o l o r n e g r o r e s u l t a n t e s e p o n e b a jo u n a a t m ó s f e r a d e h id r ó g e n o (1 a t m ó s f e r a ) , y s e a g i t a e n é r g i c a m e n t e a 40 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la d e r e a c c ió n h e t e r o g é n e a s e f i l t r a s o b r e u n c o j í n d e C e l i t e , e l u y e n d o c o n m e t a n o l . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r a a s e q u e d a d b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c ió n ( c o n d i c io n e s b á s i c a s ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 75 m in u t o s ; [ M H ] = 467 , 17.
a) Ácido 4-(6-((2-(7-cloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o 6 - c lo r o - N -( 2 -( 7 - c lo r o - 5 , 6 - d i f l u o r o - 2 , 4 - d im e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) -p i r i m i d in - 4 - a m in a y á c id o 4 - b o r o n o - 2 - e t o x i - b e n z o i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n p o l v o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 80 m in u t o s ; [ M H ] = 501 , 10.
b) 6-cloro-N-(2-(7-cloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .1.1. , u t i l i z a n d o 2 -( 7 - c l o r o - 5 , 6 - d i f l u o r o - 2 , 4 - d im e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 -a m in a , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 , 99 m in u t o s ; [ M H ] = 371 , 04. c) 2-(7-cloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .1.1.1 . , u t i l i z a n d o 7 - c lo r o - 5 , 6 - d i f l u o r o - 2 , 4 - d im e t i l - 1 H - i n d o l , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e c o l o r c a f é . L C - M S A : tR = 0 , 66 m in u t o s ; [ M H ] = 259 , 10.
d) 7-cloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .1.42 .2 . , u t i l i z a n d o 2 - c l o r o - 3 , 4 - d i f l u o r o - 5 - m e t i l - 1 - n i t r o - b e n c e n o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r c a f é . L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ] = 216 , 18.
e) 2-cloro-3,4-difluoro-5-metil-1-nitro-benceno
A u n a s o l u c ió n d e 2 , 3 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l - 6 - n i t r o f e n o l ( 2 , 00 g r a m o s , 10 , 60 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) a n h id r a ( 24 m i l i l i t r o s ) a - 30 / 40 ° C , s e le a g r e g a c lo r u r o d e o x a l i l o ( 1 ,81 m i l i l i t r o s , 21 , 20 m i l im o le s ) , p o r g o t e o . L a m e z c la h e t e r o g é n e a b la n c a r e s u l t a n t e s e c a l i e n t a h a s t a r e f l u jo ( 80 ° C ) d u r a n t e 4 h o r a s 30 m in u t o s , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e a g r e g a n h ie lo y a g u a ( 6 0 m i l i l i t r o s ) s u c e s i v a m e n t e , y la m e z c la s e e x t r a e c o n E t 2 O ( 3 v e c e s ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n a g u a / s a l m u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a s o b r e g e l d e s í l ic e , e l u y e n d o c o n h e p t a n o / D C M 80 / 20. E s t o p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o p á l id o ( 727 m i l ig r a m o s , 30 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
e) 2,3-difluoro-4-metil-6-nitrofenol
A u n a s o l u c ió n d e 2 , 3 - d i f l u o r o - 4 - m e t i l - f e n o l ( 3 , 95 g r a m o s , 26 , 60 m i l im o le s ) e n á c id o a c é t i c o ( 40 m i l i l i t r o s ) a 0 ° C , s e le a g r e g a n á c i d o n í t r i c o a l 65 p o r c i e n t o ( 3 , 60 m i l i l i t r o s , 79 , 80 m i l im o le s ) , p o r g o t e o . D e s p u é s d e 5 m in u t o s d e a g i t a c ió n a 0 ° C , la m e z c la c o l o r n a r a n ja h o m o g é n e a s e c a l ie n t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g i t a a d e m á s d u r a n t e 45 m in u t o s . S e a g r e g a a g u a ( 80 m i l i l i t r o s ) a la m e z c la d e r e a c c ió n , y s e e n f r ió h a s t a 0 ° C . E l p r e c ip i t a d o a m a r i l l o s e f i l t r a y s e s e c a b a jo u n a l t o v a c í o ( H V ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 4 , 57 g r a m o s , 91 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 ,81 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
Ejemplo 788: Ácido 4-{6-[2-(7-cloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-((E)-2-fluoro-vinilsulfanil)-benzoico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l C , u t i l i z a n d o 6 - d o r o - N -( 2 -( 7 - d o r o - 2 , 4 - d i m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - p i r i m i d i n - 4 - a m i n a ( A .1.6. ) , y 2 -( ( 2 , 2 - d i f l u o r o - e t i l ) - t i o ) - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - b e n z o a t o d e m e t i lo , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e . L C - M S A : tR = 0 , 80 m in u t o s ; [ M H ] = 497 , 15.
a) 2-((2,2-difluoro-etil)-tio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , u t i l i z a n d o 4 - b r o m o - 2 -( ( 2 , 2 - d i f l u o r o - e t i l ) - t i o ) - b e n z o a t o d e m e t i lo , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e c o l o r c a f é . L C - M S A : tR = 0 , 98 m in u t o s ; [ M H ] = 359 , 17.
b) 4-bromo-2-((2,2-difluoro-etil)-tio)-benzoato de metilo
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a A .2.73.1. , u t i l i z a n d o á c i d o 4 - b r o m o - 2 -( ( 2 , 2 - d i f l u o r o - e t i l ) - t i o ) - b e n z o i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
c) Ácido 4-bromo-2-((2,2-difluoro-etil)-tio)-benzoico
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a A .2 .73 .2 . , u t i l i z a n d o á c id o 4 - b r o m o - 2 - s u l f a n i l - b e n z o i c o y 1 , 1 - d i f l u o r o - 2 - y o d o -e t a n o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o p á l id o . L C - M S A : tR = 0 , 80 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
Ejemplo 789: 5-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenol
U n f r a s c o p a r a m ic r o o n d a s s e c a r g a c o n 2 - m e t o x i - 4 -( 6 -( ( 2 -( 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - b e n z o n i t r i l o ( 460 m i l ig r a m o s , 1 , 2 m i l im o le s ) , a z i d a d e s o d io ( 102 m i l ig r a m o s , 1 , 56 m i l im o le s ) , f o r m a t o d e a m o n i o ( 113 m i l ig r a m o s , 1 , 8 m i l im o le s ) , y N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 12 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e i r r a d ia a 130 ° C d u r a n t e 1 h o r a , e n t o n c e s a 150 ° C d u r a n t e 5 h o r a s . L a m e z c la s e f i l t r a s o b r e u n f i l t r o d e 0 , 45 m ic r a s , s e e n j u a g a c o n M e C N y s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 , 69 m in u t o s ; [ M H ] = 426 , 97.
a) 2-metoxi-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzonitrilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o 6 - c lo r o - N -( 2 -( 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - p i r im i d in - 4 - a m in a ( A .1.1. ) , y á c i d o 4 - c ia n o - 3 - m e t o x i - f e n i l - b o r ó n i c o , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o p á l id o . L C - M S A : tR = 0 , 77 m in u t o s ; [ M H ] = 383 , 99.
Ejemplo 790: Etil-éster de ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdol-1-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-carboxílico
A u n a s o l u c ió n d e á c i d o 3 - e t o x i - 5 - { 6 -[ 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l - a m in o ] - p i r i m i d in - 4 - i l } - t i o f e n - 2 -c a r b o x í l i c o ( * 1 ) ( e je m p l o 258 ) ( 90 m i l ig r a m o s , 0 ,191 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 4 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a K 2 C O 3 ( 58 , 1 m i l ig r a m o s , 0 ,421 m i l im o le s ) , s e g u id o p o r y o d o - e t a n o ( 0 , 0308 m i l i l i t r o s , 0 , 383 m i l im o le s ) . L a m e z c la s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c la s e f i l t r a s o b r e u n f i l t r o d e 0 , 45 m ic r a s y s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n b a jo c o n d i c io n e s á c id a s , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; [ M H ] = 499 , 08.
Ejemplo 791: Ácido 1-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metN-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-feml)-ciclopentancarboxílico (*1)
A u n a s o l u c ió n d e 1 -( 4 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - f e n i l ) - c i c l o p e n t a n - 1 -c a r b o n i t r i l o ( 37 m i l ig r a m o s , 0 , 076 m i l im o le s ) e n E t O H (1 m i l i l i t r o ) , y a g u a (1 m i l i l i t r o ) , s e le a g r e g a n h i d r ó x id o d e s o d io ( 16 m i l ig r a m o s , 0 , 38 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e a g i t a u n r e f l u jo d u r a n t e 2 , 5 d í a s . L a m e z c la s e f i l t r a s o b r e u n f i l t r o d e 0 , 45 m ic r a s , s e e n j u a g a c o n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) / a g u a . E l p r o d u c t o s e p u r i f i c a p o r m e d io d e H P L C d e p r e p a r a c i ó n b a jo c o n d i c io n e s b á s i c a s , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 76 m in u t o s ; [ M H ] = 488 , 97.
a) 1-(4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-fenil)-ciclopentan-1-carbonitrilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.25. y 1 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 -d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - f e n i l ) - c i c l o p e n t a n - 1 - c a r b o n i t r i l o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 80 m in u t o s ; [ M H ] = 470 , 00.
b) 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-ciclopentan-1-carbonitrilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a A .2.3. , u t i l i z a n d o 1 -( 4 - b r o m o - f e n i l ) - c i c l o p e n t a n - c a r b o n i t r i l o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 1 , 00 m in u t o s ; [ M M e C N H ] = 339 , 06.
Ejemplo 792: [2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina
U n a s o lu c ió n d e 5 -( 6 -( ( 2 -( 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o n i t r i l o ( 125 m i l ig r a m o s , 0 , 316 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) s e c a ( 5 m i l i l i t r o s ) , s e t r a t a c o n N a N 3 ( 103 m i l ig r a m o s , 1 , 58 m i l im o le s ) , y Z n B r 2 ( 143 m i l ig r a m o s , 0 , 633 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e c a l ie n t a a 150 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a m e z c la s e e n f r í a , s e f i l t r a a t r a v é s f i l t r o s d e 0 , 45 m ic r a s y 0 , 22 m ic r a s y s e e n ju a g a b ie n c o n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) / a g u a . E l p r o d u c t o s e p u r i f i c a p o r m e d io d e H P L C d e p r e p a r a c i ó n b a jo c o n d ic io n e s b á s i c a s , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 , 73 m in u t o s ; [ M H ] = 403 , 01.
a) 5-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carbonitrilo
Figure imgf000200_0001
Ejemplo 793: [2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 792 , u t i l i z a n d o 5 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) -a m i n o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o n i t r i l o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 74 m in u t o s ; [ M H ] = 451 , 01.
a) 5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carbonitrilo
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 792 a ) , u t i l i z a n d o e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.25. , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o . L c - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ m H ] = 408 , 04.
Ejemplo 794: Ácido rac-2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metN-mdoM-M)-propN-ammo]-pinmidm-4-M}-benzoico (*1)
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o r a c - 6 - c l o r o - N -( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - p r o p i l ) -p i r i m i d in - 4 - a m in a y á c id o 4 - b o r o n o - 2 - e t o x i - b e n z o i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 ,71 m in u t o s ; [ M H ] = 479 , 17.
a) rac-6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metiMH-mdol-1-M)-propM)-pinmidm-4-amma
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo A .1.1 . , u t i l i z a n d o r a c - 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) -p r o p a n - 1 - a m in a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e d e n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ] = 349 , 08.
b) rac-2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propan-1-amina
A u n a s o l u c ió n d e r a c -( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - p r o p i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 00 g r a m o s , 2 , 97 m i l im o le s ) e n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 20 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a p o r g o t e o á c i d o t r i f l u o r o - a c é t i c o ( T F A ) ( 2 ,41 m i l i l i t r o s , 31 , 2 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 1 h o r a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . E n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a 0 ° C , y s e a p a g a m e d ia n t e la a d i c ió n p o r g o t e o d e N a O H a l 10 p o r c ie n t o ( 15 m i l i l i t r o s , 37 , 5 m i l im o le s ) , y s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e s e c a n ( M g S O 4 ), y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r c a f é . L C - M S A : tR = 0 , 58 m in u t o s ; [ M H ] = 237 , 16. c) rac-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propil)-carbamato de ferc-butilo
A u n a s u s p e n s ió n d e N a H ( a l 60 p o r c ie n t o e n a c e i t e , 161 m i l ig r a m o s , 4 , 02 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 5 m i l i l i t r o s ) a 0 ° C , s e le a g r e g a p o r g o t e o u n a s o l u c ió n d e l b lo q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.25. ( 600 m i l ig r a m o s , 3 , 35 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 5 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a e n t o n c e s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 15 m in u t o s y s e a g r e g a p o r g o t e o u n a s o lu c ió n d e r a c - N - b o c - 2 - b r o m o - 1 - p r o p a n a m in a ( 837 m i l ig r a m o s , 3 , 52 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 5 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l ie n t a h a s t a 85 ° C d u r a n t e la n o c h e , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e d i v id e e n t r e H 2 O ( 30 m i l i l i t r o s ) , y d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) . L a c a p a a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e s e c a n s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c i d a , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ] = 337 , 14.
Ejemplo 795: Ácido rac-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-propil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutilbenzoico (*1)
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando rac-6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propil)-pirimidin-4-amina (ejemplo 794 a), y ácido 2-(2-metil-propil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,77 minutos; [M+H]+ = 491,16.
Ejemplo 796: Ácido rac-3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdoM-M)-propN-ammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-carboxílico (*1)
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o r a c - 6 - c l o r o - N - ( 2 - ( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - p r o p i l ) -p i r i m i d in - 4 - a m in a ( e je m p l o 794 a ) , y e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .2.66 . , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 75 m in u t o s ; [ M H ] = 485 , 11.
Ejemplo 797: Ácido rac-3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdoM-M)-1-metN-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-carboxílico (*1)
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o r a c - 6 - c l o r o - N - ( 1 - ( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - p r o p a n - 2 - i l ) -p i r i m i d in - 4 - a m in a y e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .2.66 . , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o b la n c o . L C -M S A : tR = 0 , 77 m in u t o s ; [ M H ] = 485 , 11.
a) rac-6-cloro-N-(1-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propil)-pirimidin-4-amina
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o , p o r e j e m p lo , A .1.1. , u t i l i z a n d o r a c - 1 - ( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - p r o p a n -1 - a m in a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e . L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ] = 349 , 13. b) rac-1-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propan-1-amina
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 794 b ) , u t i l i z a n d o r a c - ( 1 - ( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) -p r o p a n - 2 - i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e d e n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 59 m in u t o s ; [ M H ] = 237 , 25.
c) rac-(1-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propan-2-il)-carbamato de ferc-butilo
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 794 c ) , u t i l i z a n d o r a c - N - ( 1 - b r o m o - p r o p a n - 2 - i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c -b u t i l o , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e d e n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 94 m in u t o s ; [ M H ] = 337 , 17. Ejemplo 798: 4-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-ol
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.25. y 4 - ( 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 -d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - f e n i l ) - t i a z o l - 2 - o l , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o c o l o r b e ig e . L C - M S A : tR = 0 , 73 m in u t o s ; [ M H ] = 476 , 13.
a) 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-tiazol-2-ol
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo A .2.3. , u t i l i z a n d o 4 - ( 4 - b r o m o - f e n i l ) - 2 - h id r o x i - t i a z o l , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M M e C N H ] = 345 , 04.
Ejemplo 799: Ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-hidroxi-tiofen-2-carboxílico (*2)
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l B , u t i l i z a n d o e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.25. y 3 - h id r o x i - 5 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l -1.3.2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n p o l v o c o l o r o c r e . L C -M S A : tR = 0 , 75 m in u t o s ; [ M H ] = 443 , 10.
a) 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo A .2.66 . , u t i l i z a n d o 3 - h id r o x i - t i o f e n - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r c a f é . L C - M S A : tR = 0 , 56 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
Ejemplo 800: Ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-hidroxi-tiofen-2-carboxílico (*2)
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l B , u t i l i z a n d o e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.23. y 3 - h id r o x i - 5 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l -1.3.2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ( e je m p l o 799 a ) , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o c o l o r b e ig e . L C - M s A : tR = 0 , 75 m in u t o s ; [ M H ] = 443 , 11.
Ejemplo 801: 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-3-ol (*1)
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l B , u t i l i z a n d o e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.23. y 3 - h id r o x i - 5 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l -1.3.2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ( e je m p l o 799 a ) , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o d e s p u é s d e d e s c a r b o x i l a c ió n d e s p u é s d e H P L C d e p r e p a r a c i ó n b á s i c a . L C - M S C : tR = 0 , 83 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 443 , 05.
Ejemplo 802: Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2- carboxílico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o lo s b l o q u e s d e c o n s t r u c c ió n A .1.68. y A .2.89 . , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o c o l o r c a f é c la r o . L C - M S C : tR = 0 , 82 m in u t o s ; [ M H ] = 496 , 12.
Ejemplo 803: 1-(2-{6-[3-etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o lo s b l o q u e s d e c o n s t r u c c ió n A .1.68. y A .2.84 . , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S C : tR = 0 , 75 m in u t o s ; [ M H ] = 500 , 10.
Ejemplo 804: Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-il)-etil-ammo]-pirimidm-4-il}-3-trifluoro-metiltiofen-2-carboxílico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o lo s b l o q u e s d e c o n s t r u c c ió n A .1.68. y A .2.68 . , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o g r i s á c e o . L C - M S C : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ] = 505 , 84.
Ejemplo 805: Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o lo s b l o q u e s d e c o n s t r u c c ió n A .1.68. y A .2.66 . , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S C : tR = 0 , 78 m in u t o s ; [ M H ] = 481 , 90.
Ejemplo 806: Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-carboxílico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o lo s b l o q u e s d e c o n s t r u c c ió n A .1.68. y A .2.01 . , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S C : tR = 0 , 83 m in u t o s ; [ M H ] = 456 , 01.
Ejemplo 807: Ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.68. y á c id o 2 - e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l -1.3.2 - d io x a b o r o l a n - 2 - i l ) - b e n z o i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S C : tR = 0 , 72 m in u t o s ; [ M H ] = 476 , 17.
Ejemplo 808: Ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdoM-il)-etil-ammo]-pirimidm-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-acético
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o lo s b l o q u e s d e c o n s t r u c c ió n A .1.68. y A .2.99 . , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e . L C - M S C : tR = 0 ,71 m in u t o s ; [ M H ] = 506 , 08.
Ejemplo 809: N-(5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-il)-etil-ammo]-pirimidm-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-metan-sulfonamida
A u n a s o l u c ió n d e á c id o 5 - { 6 -[ 2 -( 2 - c i a n o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l - a m in o ] - p i r im i d in - 4 - i l } - 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 -c a r b o x í l i c o ( 210 m i l ig r a m o s , 0 , 436 m i l im o le s ) e n M e C N ( 6 m i l i l i t r o s ) s e le a g r e g a n c lo r h i d r a t o d e N -( 3 - d im e t i l - a m in o -p r o p i l ) - N ' - e t i l - c a r b o d i - im i d a ( 127 m i l ig r a m o s , 0 , 654 m i l im o le s ) , 4 -( d im e t i l - a m in o ) - p i r i d i n a ( 113 m i l ig r a m o s , 0 , 916 m i l im o le s ) , y f i n a l m e n t e m e t a n - s u l f o n a m id a ( 131 m i l ig r a m o s , 1 ,31 m i l im o le s ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 h o r a s . S e a g r e g a á c i d o f ó r m ic o ( 0 , 5 m i l i l i t r o s ) y e l p r e c ip i t a d o r e s u l t a n t e s e f i l t r a , s e la v a c o n M e C N f r í o , y s e s e c a b a jo u n a l t o v a c í o . E l f i l t r a d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o n d i c io n e s á c id a s ) . L o s lo t e s s e c o m b in a n , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o c la r o ( 0 , 14 g r a m o s , 57 p o r c ie n t o ) . L C - M S C : tR = 0 , 90 m in u t o s ; [ M H ] = 558 , 98.
Ejemplo 810: Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o lo s b l o q u e s d e c o n s t r u c c ió n A .1.25. y A .2.99 . , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e . L C - M S C : tR = 0 , 70 m in u t o s ; [ M H ] = 495 , 11.
Ejemplo 811: Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil-amino)-acético
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o lo s b l o q u e s d e c o n s t r u c c ió n A .1.25. y A .2.98 . , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e . L C - M S C : tR = 0 , 72 m in u t o s ; [ M H ] = 494 , 18.
Ejemplo 812: Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o e l b l o q u e d e c o n s t r u c c ió n A .1.8. y á c i d o 2 - e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l -1.3.2 - d io x a b o r o l a n - 2 - i l ) - b e n z o i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o g r i s á c e o . L C - M S C : tR = 0 , 74 m in u t o s ; [ M H ] = 449 , 19.
Ejemplo 813: Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , u t i l i z a n d o lo s b l o q u e s d e c o n s t r u c c ió n A .1.69. y A .2.66 . , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e . L C - M S C : tR = 0 , 76 m in u t o s ; [ M H ] = 464 , 04.
Ejemplo 814: N-(5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-M)-etil-ammo]-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-bencen-sulfonamida
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o , p o r e j e m p lo , 809 , u t i l i z a n d o b e n c e n - s u l f o n a m id a , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S C : tR = 0 , 98 m in u t o s ; [ M H ] = 621 , 16.
Ejemplo 815: (5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-amida de ácido propan-2-sulfónico
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o , p o r e je m p lo , 809 , u t i l i z a n d o p r o p a n - 2 - s u l f o n a m i d a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S C : tR = 0 , 95 m in u t o s ; [ M H ] = 587 , 13.
Ejemplo 816: (5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-amida de ácido ciclopropan-sulfónico
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 809 , u t i l i z a n d o c i c l o p r o p a n - s u l f o n a m id a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S C : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ] = 585 , 10.
Ejemplo 817: (5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-amida de ácido etan-sulfónico
E n s e g u id a d e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 809 , u t i l i z a n d o e t a n - s u l f o n a m id a , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S C : tR = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ] = 573 ,11
L o s c o m p u e s t o s d e lo s E j e m p lo s 818 a 1021 e n l i s t a d o s e n la T a b la 11 e n s e g u id a s e p r e p a r a n m e d ia n t e la a p l i c a c i ó n d e c u a l q u i e r a d e lo s p r o c e d i m i e n t o s A , B o C m e n c io n a d o s a n t e r i o r m e n t e a lo s d e r i v a d o s d e h a lu r o d e p i r im id in a A .1.1. a A .1.82. a c o p la d o s c o n d e r iv a d o s d e á c id o b o r ó n i c o o c o n d e r iv a d o s d e á c id o b o r ó n i c o A .2.1. a A .2 .157 c o m e r c ia l m e n t e d i s p o n ib le .
Tabla 11: Ejemplos 818 a 1021
Figure imgf000203_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000204_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000205_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000206_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000207_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000208_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000209_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000210_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000211_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000212_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000213_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000214_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000215_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000216_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000217_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000218_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000219_0001
( c o n t i n u a c ió n )
Figure imgf000220_0001
Ejemplo 1022: N-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metN-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-carbonil)-metan-sulfonamida
S ig u i e n d o e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 809 , m e d ia n t e e l u s o d e á c id o 3 - e t o x i - 5 - { 6 -[ 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l -i n d o l - 1 - i l ) - e t i l - a m in o ] - p i r i m i d in - 4 - i l } - t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o ( E je m p l o 258 ) , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 88 m in u t o s ; [ M H ] = 548 , 04.
Ejemplo 1023: Metil-amida del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
A u n a s o l u c ió n d e l á c id o 5 - { 6 -[ 2 -( 2 - c i a n o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x H n d o l - 1 - i l ) - e t i l - a m in o ] - p i r im id in - 4 - i l } - 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 -c a r b o x í l i c o ( E je m p l o 805 , 34 m i l ig r a m o s , 0 , 071 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( d M f ) ( 2 m i l i l i t r o s ) s e le a g r e g a n m e t i l - a m in a ( 0 , 056 m i l i l i t r o s , 0 , 092 m i l im o le s ) , t r i e t i l - a m in a ( 0 , 030 m i l i l i t r o s , 0 , 212 m i l im o le s ) , y H A T U ( 40 , 3 m i l ig r a m o s , 0 , 106 m i l im o le s ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o n d i c io n e s b á s i c a s ) , m e d ia n t e lo c u a l s e p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o (21 m i l ig r a m o s , 60 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 85 m in u t o s ; [ M H ] = 495 , 16.
S i g u i e n d o e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 1023 , s e p r e p a r a n lo s c o m p u e s t o s d e lo s E j e m p lo s 1024 a 1030 e n l i s t a d o s e n la s i g u ie n t e T a b la 12 , m e d ia n t e e l u s o d e la a m in a a p r o p ia d a .
Tabla 12: Ejemplos 1024 a 1030
Figure imgf000220_0002
n i n i n
Figure imgf000221_0001
Ejemplo 1031: (3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdol-1-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-N)-metanol
S e a g r e g a n p o r g o t e o h id r u r o d e l i t io y a l u m i n io ( 2 M e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , 0 , 875 m i l i l i t r o s , 1 , 75 m i l im o le s ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , a l á c id o 3 - e t o x i - 5 - { 6 -[ 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l - a m in o ] - p i r i m i d in - 4 - i l } - t i o f e n - 2 -c a r b o x í l i c o ( E je m p l o 258 , 285 m i l ig r a m o s , 0 , 585 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 20 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . S e a g r e g a n p o r g o t e o h id r u r o d e l i t i o y a l u m i n io ( 2 M e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , 0 , 875 m i l i l i t r o s , 1 , 75 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 1 , 5 h o r a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r í a h a s t a 0 ° C , y s e a p a g a c o n s a l d e R o c h e l l e a c u o s a s a t u r a d a ( a p r o x im a d a m e n t e 50 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e x t r a e c o n E t O A c ( 3 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e s e c a n ( M g S O 4 ) y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . L a p u r i f i c a c ió n m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a ( F C ) ( D C M : M e O H , d e 100 : 0 a 97 : 3 ) p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o p á l id o ( 8 6 m i l i g r a m o s , 32 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 73 m in u t o s ; [ M H ] = 457 , 12.
Ejemplo 1032: Ácido 2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metN-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-4-isopropoxi-tiazol-5-carboxílico
A u n a s o l u c ió n d e 2 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - 4 - i s o p r o p o x i - t i a z o l - 5 -c a r b o x i l a t o d e e t i l o ( 45 , 8 m i l ig r a m o s , 0 , 0891 m i l im o le s ) e n m e t a n o l ( M e O H ) ( 2 m i l i l i t r o s ) , t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) (1 m i l i l i t r o ) , y H 2 O ( 0 , 4 m i l i l i t r o s ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e le a g r e g a m o n o h i d r a t o d e h i d r ó x id o d e l i t io ( 11 , 2 m i l ig r a m o s , 0 , 267 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 40 h o r a s . L o s d i s o l v e n t e s s e r e m u e v e n a l v a c í o . L a m e z c la a c u o s a r e s t a n t e s e e x t r a e c o n E t O A c ( 2 v e c e s ) . L a c a p a a c u o s a b á s i c a s e a c i d i f i c a h a s t a u n p H = 3 - 4 , m e d ia n t e e l u s o d e H C l 1 N y s e e x t r a e c o n E t O A c ( 2 v e c e s ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n c o n s a lm u e r a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y e l d i s o l v e n t e s e r e m u e v e a l v a c í o , m e d ia n t e lo c u a l s e p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o a m a r i l l o ( 29 m i l ig r a m o s , 67 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ;
[ M H ] = 486 , 08.
a) 2-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropoxi-tiazol-5-carboxilato de etilo
A u n a s o l u c ió n d e 2 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - 4 - h id r o x i - t i a z o l - 5 -c a r b o x i l a t o d e e t i l o ( 50 m i l ig r a m o s , 0 , 0891 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( d M f ) (1 m i l i l i t r o ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e le a g r e g a K 2 C O 3 ( 25 , 8 m i l ig r a m o s , 0 , 183 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 15 m in u t o s n i n i n
Figure imgf000223_0001
Ejemplo 1036: Ácido 2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metN-mdoM-M)-etN-ammo]-pinmidm-4-M}-4-isobutN-tiazol-5-carboxílico
U n f r a s c o p a r a m ic r o o n d a s ( M W ) s e c a r g a c o n 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m i n o ) - p i r i m i d i n - 4 -c a r b o t i o a m i d a ( E je m p l o 1032 c , 100 m i l ig r a m o s , 0 , 278 m i l i - m o le s ) , y E t O H ( 2 m i l i l i t r o s ) , s e p u r g a c o n N 2 , y s e a g r e g a 2 - c l o r o - 5 - m e t i l - 3 - o x o - h e x a n o a t o d e e t i l o ( 90 , 8 m i l ig r a m o s , 0 , 417 m i l im o le s ) . E l f r a s c o s e t a p a y s e c a l ie n t a a 90 ° C d u r a n t e la n o c h e . S e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e d i v id e e n t r e E t O A c y N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o . L a f a s e a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r c o n E t O A c ( 2 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e s e c a n ( M g S O 4 ), s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a ( F C ) ( H e p t a n o s h a s t a H e p t a n o s : E t O A c , 80 : 20 ) , m e d ia n t e lo c u a l s e p r o p o r c io n a e l é s t e r in t e r m e d ia r i o . S e d i s u e lv e e n m e t a n o l ( M e O H ) ( 5 m i l i l i t r o s ) , y s e t r a t a c o n N a O H 2 N ( 5 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e , s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a , y e l r e s id u o s e a c i d i f i c a c o n H C l 1 N , y s e e x t r a e c o n E t O A C ( 2 v e c e s ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s s e s e c a n ( M g S O 4 ), s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n , m e d ia n t e lo c u a l s e p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 48 m i l ig r a m o s , 36 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ;
[ M H ] = 484 , 15.
Ejemplo 1037: Ácido 4-etil-2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-carboxílico
S i g u i e n d o e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 1036 , m e d ia n t e e l u s o d e 2 - c lo r o - 3 - o x o v a l e r a t o d e m e t i lo , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 , 6 m in u t o s ; [ M H ] = 456 , 00.
Ejemplo 1038: Ácido 4-ferc-butN-2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdoM-M)-etN-ammo]-pinmidm-4-M}-tiazol-5-carboxílico
S ig u i e n d o e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 1036 , m e d ia n t e e l u s o d e 2 - c l o r o - 4 , 4 - d im e t i l - 3 - o x o - p e n t a n o a t o d e m e t i lo , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ M H ] = 484 , 14.
Ejemplo 1039: Ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdoM-M)-etN-ammo]-pinmidm-4-M}-2-(2-oxa-espiro-[3,3]-hept-6-iloxi)-benzoico
A u n a s o l u c ió n d e l á c id o 4 - { 6 -[ 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l - a m i n o ] - p i r i m i d in - 4 - i l } - 2 - h i d r o x i - b e n z o i c o ( 50 m i l i - g r a m o s , 0 , 115 m i l im o le s ) ( 6 0 m i l i g r a m o s , 0 , 137 m i l im o le s ) , T B A I ( 10 , 3 m i l ig r a m o s , 0 , 0275 m i l im o le s ) , y C s 2 C O 3 ( 134 m i l ig r a m o s , 0 , 412 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 2 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a 6 - y o d o - 2 - o x a e s p i r o -[ 3 , 3 ] -h e p t a n o ( 97 , 3 m i l ig r a m o s , 0 , 412 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l ie n t a a 130 ° C d u r a n t e 3 h o r a s e n e l r e a c t o r d e m ic r o o n d a s . S e a g r e g a N a O H a l 10 p o r c ie n t o ( 0 , 275 m i l i l i t r o s , 0 , 687 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e h a s t a o b t e n e r u n a s a p o n i f i c a c i ó n c o m p le t a (1 h o r a ) . L a m e z c la s e f i l t r a , s e e n j u a g a c o n m e t a n o l ( M e O H ) , y s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c ió n , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 30 m i l ig r a m o s , 40 p o r c ie n t o ) . L C - m S A : tR = 0 , 69 m in u t o s ; [ M H ] = 533 , 19.
a) Ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-2-hidroxi-benzoico
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a d e a c u e r d o c o n la s í n t e s i s d e l A .1.1.1. d e s c r i t a a n t e r io r m e n t e , m e d ia n t e e l u s o d e 6 - c lo r o - N -( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - p i r im i d in - 4 - a m in a ( A .1.25 . ) y á c i d o 2 - h id r o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a -m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) b e n z o i c o ; L C - M S A : t R = 0 , 69 m in u t o s ; [ M H ] = 437 , 16.
Ejemplo 1040: 1-(2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-fenil)-2-hidroxietanona
A u n a s o l u c ió n d e 1 -( 2 - e t o x i - 4 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - f e n i l ) - e t a n - 1 -o n a ( 57 m i l ig r a m o s , 0 , 123 m i l im o le s ) e n t o lu e n o ( 2 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a t r i e t i l - a m in a ( 0 , 0515 m i l i l i t r o s , 0 , 37 m i l im o le s ) . L a m e z c la s e e n f r í a h a s t a 0 ° C , y s e a g r e g a p o r g o t e o t r i f l u o r o - m e t a n - s u l f o n a t o d e t r i m e t i l - s i l i l o ( 0 ,041 m i l i l i t r o s , 0 , 222 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a d u r a n t e 10 m in u t o s a 0 ° C , e n t o n c e s s e c a l ie n t a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g i t a d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c la s e la v a c o n N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 3 m i l i l i t r o s ) , y s e e x t r a e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a ( M g S O 4 ), s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a a l v a c í o . E l r e s id u o s e d i s u e l v e e n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 1 , 5 m i l i l i t r o s ) , y s e a g r e g a p o r g o t e o a u n a s u s p e n s ió n e n f r i a d a ( - 10 ° C ) d e l á c id o 3 - c l o r o - p e r b e n z o i c o ( 41 , 4 m i l ig r a m o s , 0 , 185 m i l im o le s ) e n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 1 , 5 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a - 10 ° C d u r a n t e 45 m in u t o s , y e n t o n c e s s e d e j a c a l e n t a r h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . S e d i lu y e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 5 m i l i l i t r o s ) , y s e v ie r t e e n 10 m i l i l i t r o s d e u n a s o l u c ió n a l 20 p o r c ie n t o d e N a 2 S 2 O 3. L a m e z c la s e a g i t a v i g o r o s a m e n t e d u r a n t e 30 m in u t o s . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r a . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) . L o s e x t r a c t o s c o m b in a d o s s e la v a n c o n u n a s o l u c ió n s a t u r a d a d e N a 2 C O 3 ( 20 m i l i l i t r o s ) , y s e c o n c e n t r a n a l v a c í o . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o n d i c io n e s b á s i c a s ) , m e d ia n t e lo c u a l s e p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o v e r d e ( 3 m i l ig r a m o s , 5 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 72 m in u t o s ;
[ M H ] = 479 , 21.
a) 1-(2-etoxi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metiMH-mdol-1-il)-etil)-ammo)-pinmidm-4-M)-feml)-etan-1-ona
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , m e d ia n t e e l u s o d e l A .1.25 y 1 -( 2 - e t o x i - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n -2 - i l ) - f e n i l ) - e t a n - 1 - o n a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e ( 50 m i l ig r a m o s , 99 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 78 m in u t o s ; [ M H ] = 463 , 23.
b) 1-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-etan-1-ona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a la s í n t e s i s d e l A .2.3. , u t i l i z a n d o 1 -( 4 - b r o m o - 2 - e t o x i - f e n i l ) - e t a n - 1 - o n a , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 50 m i l ig r a m o s , 99 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 95 m in u t o s ;
[ M H ] = 291 , 21.
Ejemplo 1041: Metil-éster del ácido (4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-carbámico
A u n a s o l u c ió n d e [ 6 -( 4 - a m in o - f e n i l ) - p i r i m i d in - 4 - i l ] -[ 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ] - a m i n a ( E je m p l o 4 , 50 m i l i - g r a m o s , 0 , 117 m i l im o le s ) e n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) (1 m i l i l i t r o ) s e le a g r e g a n d i - i s o p r o p i l - e t i l - a m in a ( D I P E A ) ( 0 , 06 m i l i l i t r o s , 0 , 351 m i l im o le s ) , y c l o r o - f o r m a t o d e m e t i lo ( 0 , 0109 m i l i l i t r o s , 0 , 14 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 30 m in u t o s , e n t o n c e s s e d i v id e e n t r e a g u a ( 5 m i l i l i t r o s ) y d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 5 m i l i l i t r o s ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a ( M g S O 4 ) y s e c o n c e n t r a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o n d i c io n e s b á s i c a s ) , m e d ia n t e lo c u a l s e p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b l a n c o ( 18 m i l ig r a m o s , 34 p o r c ie n t o ) . L C - m S A : tR = 0 , 72 m in u t o s ; [ M H ] = 450 , 04.
Ejemplo 1042: Metil-éster del ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdol-1-il)-etil-ammo]-pinmidm-4-il}-fenil-amino)-acético
A u n a s o l u c ió n d e l á c id o ( 2 - e t o x i - 4 - { 6 -[ 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l - a m in o ] - p i r im id i n - 4 - i l } - f e n i l - a m in o ) -a c é t i c o ( E je m p l o 811 , 20 m i l ig r a m o s , 0 , 0392 m i l im o le s ) e n m e t a n o l ( M e O H ) (1 m i l i l i t r o ) , s e le a g r e g a p o r g o t e o H C l 4 N e n d i o x a n o ( 0 , 07 m i l i l i t r o s , 0 , 274 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 48 h o r a s . L a m e z c la c r u d a s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o n d i c io n e s á c id a s ) , m e d ia n t e lo c u a l s e p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o o c r e ( 14 m i l ig r a m o s , 70 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 80 m in u t o s ; [ M H ] = 508 , 19.
Ejemplo 1043: Carboxi-metil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-il)-etil-ammo]-pinmidm-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
A u n a s o l u c ió n d e l á c id o 5 - { 6 -[ 2 -( 2 - c i a n o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l - a m in o ] - p i r im i d in - 4 - i l } - 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 -c a r b o x í l i c o ( E je m p l o 805 , 50 m i l ig r a m o s , 0 , 104 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 2 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a n K 2 C O 3 ( 43 m i l i - g r a m o s , 0 , 312 m i l im o le s ) , y b r o m o - a c e t a t o d e m e t i lo ( 0 , 0197 m i l i l i t r o s , 0 , 208 m i l im o le s ) . L a m e z c la s e a g i t a d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , e n t o n c e s s e t r a t a c o n N a O H 1 N ( 0 , 104 m i l i l i t r o s , 0 , 104 m i l im o le s ) , y s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 30 m in u t o s . L a m e z c la c r u d a s e f i l t r a s o b r e u n f i l t r o d e 0 , 45 m ic r a s , y s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o n d i c io n e s b á s i c a s ) , m e d ia n t e lo c u a l s e p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 16 m i l ig r a m o s , 28 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 ,81 m in u t o s ; [ M H ] = 540 , 07.
Ejemplo 1044: Dimetil-carbamoil-metil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-il)-etil-ammo]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
A u n a s o l u c ió n d e l á c id o 5 - { 6 -[ 2 -( 2 - c i a n o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l - a m in o ] - p i r im i d in - 4 - i l } - 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 -c a r b o x í l i c o ( E je m p l o 805 , 50 m i l ig r a m o s , 0 , 104 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) s e c a ( 2 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a n K 2 C O 3 ( 43 m i l ig r a m o s , 0 , 312 m i l im o le s ) , y u n a c a n t id a d c a t a l í t i c a d e K I ; e n t o n c e s s e a g r e g a 2 - c lo r o - N , N -d i m e t i l - a c e t a m i d a ( 0 , 0214 m i l i - l i t r o s , 0 , 208 m i l im o le s ) , y la m e z c la s e a g i t a d u r a n t e la n o c h e a 30 ° C . L a m e z c la c r u d a s e f i l t r a s o b r e u n f i l t r o d e 0 , 45 m ic r a s y s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o n d i c io n e s b á s i c a s ) , m e d ia n t e lo c u a l s e p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 34 m i l ig r a m o s , 58 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 82 m in u t o s ; [ M H ] = 567 , 11.
S i g u i e n d o e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 1044 , s e p r e p a r a n lo s c o m p u e s t o s d e lo s E j e m p lo s 1045 a 1047 e n l i s t a d o s e n la s i g u ie n t e T a b la 14 , m e d ia n t e e l u s o d e l a g e n t e a l q u i l a n t e a p r o p ia d o .
Tabla 14: Ejemplos 1045 a 1047
Figure imgf000225_0001
Ejemplo 1048: 2-dimetil-amino-etil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-il)-etil-ammo]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
A u n a s o l u c ió n d e l á c id o 5 - { 6 -[ 2 -( 2 - c i a n o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l - a m in o ] - p i r im i d in - 4 - i l } - 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 -c a r b o x í l i c o ( E je m p l o 805 , 50 m i l ig r a m o s , 0 , 104 m i l im o le s ) e n M e C N ( 2 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a n c lo r h i d r a t o d e N -( 3 -d i m e t i l - a m i n o - p r o p i l ) - N ' - e t i l - c a r b o d i - im id a ( 30 , 2 m i l ig r a m o s , 0 , 156 m i l im o le s ) , 4 -( d im e t i l - a m in o ) - p i r i d i n a ( 25 , 6 m i l ig r a m o s , 0 , 208 m i l im o le s ) , y 2 - d im e t i l - a m i n o - e t a n o l ( 0 , 032 m i l i l i t r o s , 0 , 312 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la c r u d a s e f i l t r a s o b r e u n f i l t r o d e 0 , 45 m ic r a s , y s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o n d i c io n e s b á s i c a s ) , m e d ia n t e lo c u a l s e p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e ( 25 m i l ig r a m o s , 44 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 72 m in u t o s ; [ M H ] = 553 , 18.
Ejemplo 1049: Fenil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
S ig u i e n d o e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 1048 , m e d ia n t e e l u s o d e f e n o l , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 99 m in u t o s ; [ M H ] = 558 , 10.
Ejemplo 1050: Etil-éster del ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-propinoico
A u n a s o l u c ió n d e t r i f l u o r o - m e t a n - s u l f o n a t o d e 4 -( 6 -( ( 2 -( 2 - c ia n o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m i n o ) - p i r im id i n -4 - i l ) - 2 - m e t o x i - f e n i l o ( 30 m i l ig r a m o s , 0 , 053 m i l im o le s ) e n s u l f ó x i d o d e d i m e t i l o ( D M S O ) ( 0 , 7 m i l i l i t r o s ) , a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e b a jo a r g ó n , s e le a g r e g a n p r o p i o la t o d e e t i l o ( 0 , 00814 m i l i l i t r o s , 0 , 0796 m i l im o le s ) , s e g u id o p o r t r i e t i l - a m in a ( 0 , 0222 m i l i l i t r o s , 0 , 159 m i l im o le s ) , y o d u r o d e c o b r e ( 1 ,01 m i l ig r a m o s , 0 , 0053 m i l im o le s ) , t e t r a q u i s -( t r i f e n i l - f o s f i n a ) -p a l a d i o ( 1 , 84 m i l ig r a m o s , 0 , 00159 m i l im o le s ) , y L iC l ( s o lu c i ó n 0 , 5 M e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , 0 , 318 m i l i l i t r o s , 0 , 159 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 100 ° C d u r a n t e 1 h o r a e n u n r e a c t o r d e m ic r o o n d a s . S e a g r e g a n p r o p io la t o d e e t i l o ( 0 , 00814 m i l i l i t r o s , 0 , 0796 m i l im o le s ) , t r i e t i l - a m in a ( 0 , 0222 m i l i l i t r o s , 0 , 159 m i l im o le s ) , y o d u r o d e c o b r e ( 1 ,01 m i l ig r a m o s , 0 , 0053 m i l im o le s ) , t e t r a q u i s -( t r i f e n i l - f o s f i n a ) - p a la d io ( 1 , 84 m i l ig r a m o s , 0 , 00159 m i l im o le s ) , y c lo r u r o d e l i t io ( s o lu c i ó n 0 , 5 M e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , 0 , 318 m i l i l i t r o s , 0 , 159 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e c a l ie n t a d u r a n t e 2 h o r a s a 100 ° C b a jo m ic r o o n d a s ( M W ) . S e f i l t r a a t r a v é s d e u n c o j í n d e C e l i t e , y s e c o n c e n t r a . E l p r o d u c t o c r u d o s e d i lu y e c o n E t O A c , y s e e x t r a e c o n a g u a , s e p u r i f i c a m e d ia n t e c o n d ic io n e s b á s i c a s d e H P L C d e p r e p a r a c i ó n , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o p á l id o ( 3 m i l ig r a m o s , 11 p o r c ie n t o ) . L C - M s A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ] = 513 , 6.
a) Trifluoro-metan-sulfonato de 4-(6-((2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-mdol-1-il)-etil)-ammo)-pirimidm-4-il)-2-metoxi-fenilo
E l 7 - f l u o r o - 1 -( 2 -( ( 6 -( 4 - h id r o x i - 3 - m e t o x i - f e n i l ) - p i r im id i n - 4 - i l ) - a m i n o ) - e t i l ) - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ( 110 m i l ig r a m o s , 0 , 254 m i l im o le s ) , y N - f e n i l - b i s -( t r i f l u o r o - m e t a n - s u l f o n im id a ) ( 97 m i l ig r a m o s , 0 , 266 m i l im o le s ) e n d i c lo r o -m e t a n o ( D C M ) ( 1 , 75 m i l i l i t r o s ) , s e e n f r í a n h a s t a 0 ° C , y s e a g r e g a t r i e t i l - a m i n a ( 0 , 0392 m i l i l i t r o s , 0 , 279 m i l im o le s ) . L a m e z c la s e a g i t a a 0 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s , e n t o n c e s s e d e ja a l c a n z a r la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a g i t a d u r a n t e la n o c h e . S e a g r e g a N a O H 1 N , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e e x t r a e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , e n t o n c e s s e s e c a s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a a l v a c í o . L a p u r i f i c a c ió n m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a ( F C ) ( H e p t a n o s : E t O A c ) p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 100 m i l ig r a m o s , 70 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ] = 565 , 99.
b) 7-fluoro-1-(2-((6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A c o n e l A .1 .68 y á c id o 4 - h id r o x i - 3 - m e t o x i - f e n i l - b o r ó n i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 70 m in u t o s ; [ M H ] = 434 , 03.
Ejemplo 1051: {6-[4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina
A u n a s o l u c ió n d e 6 -( 4 - e t o x i - 5 -( 1 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) - t i o f e n - 2 - i l ) - p i r i m i d in - 4 - o l ( 11 , 5 m i l ig r a m o s , 0 , 0396 m i l im o le s ) e n M e C N ( 0 , 4 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a n e n s e c u e n c ia B O P ( 23 , 2 m i l ig r a m o s , 0 , 0515 m i l im o le s ) , y D B U ( 0 , 00906 m i l i l i t r o s , 0 , 0594 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 20 m in u t o s . S e a g r e g a 2 -( 7 - f l u o r o - 4 -m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ( A .1.25.1 ; 10 , 5 m i l ig r a m o s , 0 , 047 m i l im o le s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 60 ° C d u r a n t e 60 h o r a s . L a p u r i f i c a c ió n d e la m e z c la c r u d a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o n d i c io n e s b á s i c a s ) p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 3 m i l ig r a m o s , 11 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 83 m in u t o s ; [ M H ] = 495 , 02.
a) 6-(4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il)-pirimidin-4-ol
L a 4 -( 4 - e t o x i - 5 -( 1 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) - t i o f e n - 2 - i l ) - 6 - m e t o x i - p i r im id i n a ( 30 m i l ig r a m o s , 0 , 0986 m i l im o le s ) s e t r a t a c o n H C l 4 M e n d i o x a n o ( 0 , 5 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 55 ° C - 60 ° C d u r a n t e la n o c h e . E n t o n c e s s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a , y s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o n d i c io n e s á c id a s ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 12 m i l ig r a m o s , 42 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 59 m in u t o s ; [ M H ] = 291 , 04.
b) 4-(4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il)-6-metoxi-pirimidina
A u n a s o l u c ió n d e 3 - e t o x i - 5 -( 6 - m e t o x i - p i r im id in - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o n i t r i l o ( 72 m i l ig r a m o s , 0 , 276 m i l im o le s ) e n t o lu e n o ( 2 ,1 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a n t r i m e t i l - s i l i l - a z i d a ( 0 , 0544 m i l i l i t r o s , 0 , 413 m i l im o le s ) , y ó x id o d e d i b u t i l - e s t a ñ o ( 6 , 8 6 m i l ig r a m o s , 0 , 0276 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 110 ° C d u r a n t e la n o c h e e n u n t u b o s e l la d o . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r a , e n t o n c e s e l r e s id u o s e d i s u e l v e e n m e t a n o l ( M e O H ) , y s e a j u s t a a u n p H = 10 c o n N a O H 2 M . L a s o l u c ió n s e c a r g a s o b r e u n c a r t u c h o P E _ A X p a r a e l p r o t o c o lo e s t á n d a r d e c a p t u r a y l i b e r a c ió n , lo c u a l p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 43 m i l ig r a m o s , 51 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 78 m in u t o s ; [ M H ] = 305 , 06.
c) 3-etoxi-5-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carbonitrilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l A .1 .64 .3 , c o n 3 - e t o x i - 5 -( 6 - m e t o x i - p i r im id in - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x a m i d a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ M H ] = 262 , 14.
d) 3-etoxi-5-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carboxamida
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l A .1.64 .4 , c o n á c i d o 3 - e t o x i - 5 -( 6 - m e t o x i - p i r im id in - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 73 m in u t o s ; [ M H ] = 280 , 14.
e) Ácido 3-etoxi-5-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carboxílico
U n a m e z c la d e 4 - c l o r o - 6 - m e t o x i - p i r im id i n a ( 712 m i l ig r a m o s , 4 , 83 m i l im o le s ) , e l A .1.68. ( 300 m i l ig r a m o s , 1 ,01 m i l im o le s ) , y m o n o h i d r a t o t r i b á s i c o d e f o s f a t o d e p o t a s i o ( 695 m i l ig r a m o s , 3 , 02 m i l im o le s ) e n N , N - d i m e t i l - f o r m a m i d a ( D M F ) ( 5 m i l i l i t r o s ) y a g u a ( 0 , 109 m i l i l i t r o s , 6 , 04 m i l im o le s ) , s e d e s g a s i f i c a d u r a n t e 15 m in u t o s . E n t o n c e s s e a g r e g a u n a d u c t o d e d i c l o r o -( 1 , 1 ' - b i s -( d i f e n i l - f o s f i n o ) - f e r r o c e n o ) - p a l a d i o ( I I ) / d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ) ( 82 , 2 m i l ig r a m o s , 0 ,101 m i l im o le s ) , y la s o l u c ió n s e a g i t a d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d i v id e e n t r e N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o y E t O A c . L a c a p a a c u o s a s e la v a d o s v e c e s c o n E t O A c , e n t o n c e s s e a j u s t a a u n p H = 1 c o n H C l 2 M , y s e e x t r a e u n a v e z c o n A c O E t . E s t a ú l t im a c a p a o r g á n i c a s e la v a a d i c io n a lm e n t e ( 3 v e c e s ) c o n s a lm u e r a , s e s e c a ( M g S O 4 ), s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a ( F C ) ( H e p t a n o s h a s t a H e p t a n o s / E t O A c , 1 :1 ) , p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 0 , 054 g r a m o s , 19 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 ,71 m in u t o s ; [ M H ] = 280 , 96.
Ejemplo 1052: 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-N-hidroxi-tiofen-2-carboxamidina
U n a s u s p e n s ió n d e 3 - e t o x i - 5 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m i n o ) - p i r im id i n - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 -c a r b o n i t r i l o ( 50 m i l ig r a m o s , 0 ,111 m i l im o le s ) , c lo r h i d r a t o d e h i d r o x i la m i n a ( 15 , 5 m i l ig r a m o s , 0 ,221 m i l im o le s ) , y N a H C O 3 ( 23 , 3 m i l ig r a m o s , 0 , 277 m i l im o le s ) e n a g u a ( 0 , 025 m i l i l i t r o s ) y E t O H ( 0 , 45 m i l i l i t r o s ) , s e a g i t a e n u n t u b o s e l l a d o a 90 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . U n a v e z q u e a l c a n z a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , la m e z c la d e r e a c c ió n s e d i l u y e c o n a g u a , y s e e x t r a e c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a lu e g o s e la v a d o s v e c e s c o n s a lm u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a ( F C ) ( H e p t a n o s / E t O A c , 2 : 8 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 20 m i l ig r a m o s , 37 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 71 m in u t o s ; [ M H ] = 485 , 04.
a) 3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carbonitrilo
U n a m e z c la d e 5 -( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 - c a r b o n i t r i l o ( 78 m i l ig r a m o s , 0 , 294 m i l im o le s ) , 2 -( 7 - f l u o r o - 4 -m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m in a ( A .1 .25 .1 ; 65 , 2 m i l i - g r a m o s , 0 , 294 m i l im o le s ) , y t r i e t i l - a m in a ( 0 , 123 m i l i l i t r o s , 0 , 881 m i l im o le s ) e n iP r O H (1 m i l i l i t r o ) , s e a g i t a a 90 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a s u s p e n s ió n s e d i lu y e c o n a g u a , y e l s ó l id o s e f i l t r a l a v a n d o c o n a g u a , y e n t o n c e s s e s e c a b a jo u n a l t o v a c í o , m e d ia n t e lo c u a l s e p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 106 m i l ig r a m o s , 80 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 97 m in u t o s ; [ M H ] = 452 , 11.
b) 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-etoxi-tiofen-2-carbonitrilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l A .1.64.3 , c o n 5 -( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 - c a r b o x a m id a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 , 92 m in u t o s ; [ M H ] = 266 , 01.
c) 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-etoxi-tiofen-2-carboxamida
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l A .1 .64.4 , c o n á c id o 5 -( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 , 75 m in u t o s ; [ M H ] = 284 , 06.
d) Ácido 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 1051 e ) , c o n 4 , 6 - d i c l o r o - p i r i m id i n a , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 75 m in u t o s ; [ M H ] = 285 , 05.
Ejemplo 1053: 1-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanol
S e a g r e g a b o r o h i d r u r o d e s o d io ( 4 m i l ig r a m o s , 0 , 106 m i l i - m o l e s ) a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , a u n a s o lu c ió n d e 1 -( 3 - e t o x i -5 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 - i l ) - e t a n - 1 - o n a ( 8 m i l i g r a m o s , 0 , 0171 m i l i - m o l e s ) e n E t O H ( 0 , 5 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 h o r a s , e n t o n c e s s e a p a g a m e d ia n t e la a d i c ió n p o r g o t e o d e a c e t o n a y s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f ic a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a ( F C ) ( H e p t a n o s - > H e p t a n o s / A c O E t , 1 : 1 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b l a n c o ( 4 , 5 m i l ig r a m o s , 56 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 76 m in u t o s ; [ M H ] = 471 , 06.
a) 1-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-etan-1-ona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 1051 , m e d ia n t e e l u s o d e 1 -( 3 - e t o x i - 5 -( 6 - h id r o x i - p i r i m i d i n - 4 - i l ) -t i o f e n - 2 - i l ) - e t a n - 1 - o n a , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n j a . L C - M S A : t R = 0 , 90 m in u t o s ;
[ M H ] = 469 , 09.
b) 1-(3-etoxi-5-(6-hidroxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-etan-1-ona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 1051 a , c o n 1 -( 3 - e t o x i - 5 -( 6 - m e t o x i - p i r i m i d in - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 - i l ) - e t a n -1 - o n a , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e . L C - M S A : tR = 0 , 67 m in u t o s ; [ M H ] = 275 , 15. c) 1-(3-etoxi-5-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-etan-1-ona
A u n a s o l u c ió n d e 3 - e t o x i - 5 -( 6 - m e t o x i - p i r im id in - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o n i t r i l o ( E je m p l o 1051 c ; 317 m i l ig r a m o s , 1 ,21 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 7 , 0 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a n p o r g o t e o b r o m u r o d e m e t i l - m a g n e s i o ( 3 M e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , 1 , 4 m i l i l i t r o s , 4 , 25 m i l im o le s ) , a 0 ° C , y e n t o n c e s la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la s e a p a g a a 0 ° C c o n H C l a c u o s o 2 N y s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c la b i f á s i c a s e a j u s t a a u n p H d e 10 a 11 c o n N a O H a c u o s o a l 5 p o r c ie n t o , y s e e x t r a e c o n E t O A c . L a f a s e o r g á n i c a s e la v a c o n s a l m u e r a ( 2 v e c e s ) , s e s e c a s o b r e M g S O 4 a n h id r o , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a ( F C ) ( H e p t a n o s - > H e p t a n o s / A c O E t , 1 : 1 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c t o e s p e r a d o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 123 m i l ig r a m o s , 36 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 88 m in u t o s ;
[ M H ] = 279 , 15.
Ejemplo 1054: 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona
U n a s o l u c ió n d e 3 - e t o x i - 5 - { 6 -[ 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l - a m in o ] - p i r i m i d in - 4 - i l } - N - h i d r o x i - t i o f e n - 2 -c a r b o x a m id in a ( E je m p l o 1052 ; 18 m i l ig r a m o s , 0 , 0371 m i l im o le s ) , 1 , 1 ' - c a r b o n i l - d i - im id a z o l ( 9 , 04 m i l ig r a m o s , 0 , 0557 m i l im o le s ) , y D B U ( 0 ,01 m i l i l i t r o s , 0 , 0656 m i l im o le s ) e n d i o x a n o ( 0 , 3 m i l i l i t r o s ) , s e a g i t a a 90 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . U n a v e z q u e a l c a n z a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , la m e z c la d e r e a c c ió n s e d i lu y e c o n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) , y s e la v a c o n H C l 2 M . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r a a t r a v é s d e u n c a r t u c h o d e s e p a r a c i ó n d e f a s e s , y s e c o n c e n t r a b a jo p r e s ió n r e d u c i d a . L a p u r i f i c a c ió n m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o n d i c io n e s b á s i c a s ) p r o p o r c io n ó e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o c la r o ( 7 , 6 m i l ig r a m o s , 40 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 87 m in u t o s ; [ M H ] = 510 , 97.
Ejemplo 1055: 7-fluoro-1-(2-{6-[5-(3-fluoro-oxetan-3-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol- 2-carbonitrilo
S e a g r e g a t r i f l u o r u r o d e d i e t i l - a m in o - a z u f r e ( 0 ,01 m i l i l i t r o s , 0 , 0734 m i l im o le s ) , a - 78 ° C , a u n a s u s p e n s ió n a g i t a d a d e l 7 - f l u o r o - 1 -( 2 - { 6 -[ 5 -( 3 - h i d r o x i - o x e t a n - 3 - i l ) - t i o f e n - 2 - i l ] - p i r im id i n - 4 - i l - a m in o } - e t i l ) - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ( 6 m i l ig r a m o s , 0 , 0129 m i l im o le s ) e n d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 0 , 2 m i l i l i t r o s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a - 78 ° C d u r a n t e 50 m in u t o s , e n t o n c e s s e d e ja c a l e n t a r h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e a p a g a c o n m e t a n o l . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r a , y e l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a ( F C ) ( H e p t a n o s -> H e p t a n o s / E t O A c , 6 : 4 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b la n c o ( 5 , 5 m i l ig r a m o s , 91 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 82 m in u t o s ; [ M H ] = 468 , 04.
a) 7-fluoro-1-(2-{6-[5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , m e d ia n t e e l u s o d e l 1 -( 2 -( ( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - a m i n o ) - e t i l ) - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i -1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ( A .1.68. ) , y 3 -( 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - t i o f e n - 2 - i l ) - o x e t a n - 3 - o l ( A .2.135. ) , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : t R = 0 , 90 m in u t o s ; [ M H ] = 469 , 09.
Ejemplo 1056: Metil-éster del ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metil-carbámico
U n a m e z c la d e ( 4 -( 6 -( ( t e r c - b u t o x i - c a r b o n i l ) ( 2 -( 2 - c ia n o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) -f e n i l ) ( m e t i l ) - c a r b a m a t o d e m e t i lo ( 36 m i l ig r a m o s , 0 , 0807 m i l i - m o l e s ) e n H C l 4 N e n d i o x a n o ( 0 , 75 m i l i l i t r o s , 2 , 6 m i l im o le s ) , s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 50 h o r a s . E l d i s o l v e n t e s e e v a p o r a b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d i v id e e n t r e d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) y N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r a , y la c a p a a c u o s a s e e x t r a e c o n d i c lo r o - m e t a n o ( D C M ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e s e c a n s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o n d i c io n e s b á s i c a s ) , m e d ia n t e lo c u a l s e p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n p o l v o b l a n c o ( 17 m i l ig r a m o s , 45 p o r c ie n t o d e r e n d i m i e n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 74 m in u t o s ; [ M H ] = 475 , 07.
a) (4-(6-((ferc-butoxi-carboml)(2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-mdol-1-M)-etM)-ammo)-pirimidm-4-M)-fenil)(metil)-carbamato de metilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l A .1.68.1 , m e d ia n t e e l u s o d e ( 4 -( 6 - c lo r o - p i r i m i d in - 4 - i l ) - f e n i l ) ( m e t i l ) -c a r b a m a t o d e m e t i lo y ( 2 -( 2 - c ia n o - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( A .1.68 .2 ) , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o c la r o . L C - M S A : tR = 1 , 07 m in u t o s ; [ M H ] = 575 , 09.
b) (4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-fenil)(metil)-carbamato de metilo
A u n a s o l u c ió n d e 4 -( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - N - m e t i l - a n i l i n a ( 86 , 1 m i l ig r a m o s , 0 , 361 m i l im o le s ) e n d i c lo r o - m e t a n o ( D C M ) ( 3 ,1 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a n d i - i s o p r o p i l - e t i l - a m in a ( D I P E A ) ( 0 , 189 m i l i l i t r o s , 1 , 08 m i l im o le s ) , y c l o r o - f o r m a t o d e m e t i lo ( 0 , 0338 m i l i l i t r o s , 0 , 433 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 45 m in u t o s , y e n t o n c e s s e d i v i d e e n t r e a g u a ( 5 m i l i l i t r o s ) y d i c l o r o - m e t a n o ( D C M ) ( 5 m i l i l i t r o s ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a a s e q u e d a d . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a ( F C ) ( H e p t a n o s - E t O A c , 7 : 3 ) p a r a o b t e n e r e l p r o d u c t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( 100 m i l ig r a m o s , c u a n t i t a t i v o ) . L C - M s A : tR = 0 , 83 m in u t o s ; [ M H ] = 278 , 13.
c) 4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-N-metil-anilina
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , m e d ia n t e e l u s o d e 4 , 6 - d i c l o r o - p i r i m id i n a y p i n a c o l - é s t e r d e l á c id o 4 -( m e t i l -a m i n o ) - f e n i l - b o r ó n i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o . L C - M S A : tR = 0 ,81 m in u t o s ; [ M H ] = 220 , 15.
Ejemplo 1057: Ácido 5-{6-[2-(3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
U n a m e z c la d e 2 -( 3 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ( 48 m i l ig r a m o s , 0 , 169 m i l im o le s ) , á c i d o 5 -( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - 3 - e t o x i - t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o ( E je m p l o 1052 - d ; 81 m i l ig r a m o s , 0 , 34 m i l im o le s ) , y t r i e t i l - a m in a ( 0 , 117 m i l i l i t r o s , 0 , 843 m i l im o le s ) e n iP r O H ( 1 , 7 m i l i l i t r o s ) , s e a g i t a a 90 ° C d u r a n t e 2 d í a s . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r a y s e p u r i f i c a m e d ia n t e H P L C d e p r e p a r a c i ó n ( c o n d i c io n e s b á s i c a s ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o q u e s e o b t ie n e c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 13 , 5 m i l ig r a m o s , . L C - M S A : tR = 0 , 79 m in u t o s ; [ M H ] = 488 , 80.
a) 2-(3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l A .1.1.1 , m e d ia n t e e l u s o d e 3 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e c o l o r n a r a n ja . L C - M S A : tR = 0 , 58 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 282 , 02. b) 3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
A una solución de 3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol (112 miligramos, 0,332 milimoles) en t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 3 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a f l u o r u r o d e t e t r a b u t i l - a m o n io (1 N e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , 0 , 5 m i l i l i t r o s , 0 , 498 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e p o n e a r e f l u jo d u r a n t e 6 h o r a s , e n t o n c e s s e e n f r í a h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , s e d i lu y e c o n E t O A c ( 10 m i l i l i t r o s ) , s e la v a c o n N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 10 m i l i l i t r o s ) y s a l m u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a a s e q u e d a d . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a ( F C ) ( E t O A c - H e p t a n o s , d e 0 :1 a 1 : 9 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e c o l o r c a f é ( 49 m i l ig r a m o s , 75 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 82 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
c) 3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l A .1.66 .3 , m e d ia n t e e l u s o d e 3 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 -( f e n i l - s u l f o n i l ) - 1 H -in d o l , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r c a f é . L C - M S A : tR = 0 , 96 m in u t o s ; [ M H ] = 337 , 90. d) 3,7-difluoro-4-metoxi-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol
A u n a s o l u c ió n h e la d a d e la 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - i n d o l i n a - 2 , 3 - d io n a ( E je m p l o 776 - f ; 476 m i l ig r a m o s , 2 , 19 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 20 m i l i l i t r o s ) , s e le a g r e g a p o r g o t e o u n c o m p le jo d e b o r a n o - t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( s o lu c i ó n 1 N e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) , 8 m i l i l i t r o s , 8 ,11 m i l im o le s ) . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a , y e n t o n c e s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . S e a g r e g a p o r g o t e o H C l 1 N h a s t a a l c a n z a r u n p H d e 2. L a m e z c la d e r e a c c ió n s e n e u t r a l i z a e n t o n c e s c o n N a O H 2 N . S e a g r e g a E t O A c , y la s d o s c a p a s s e d e c a n t a n . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a e u n a v e z m á s c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a n d o s v e c e s c o n a g u a , s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c i d a . L a m e z c la c r u d a s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a ( F C ) ( E t O A c - H e p t a n o s , 0 :1 a 1 : 4 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e c o l o r v e r d e ( 342 m i l ig r a m o s , 85 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 78 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
Ejemplo 1058: Ácido 5-{6-[2-(3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 1057 , m e d ia n t e e l u s o d e l á c id o 5 -( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - 3 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r n a r a n j a c la r o . L C - M S A : tR = 0 , 89 m in u t o s ; [ M H ] = 512 , 90.
a) Ácido 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxílico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l A , m e d ia n t e e l u s o d e 4 , 6 - d i c l o r o - p i r i m id i n a y á c id o 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 -d i o x a - b o r o la n - 2 - i l ) - 3 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o ( A .2.68 . ) , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e . L C - M S A : tR = 0 , 83 m in u t o s ; [ M M e C N ] = 349 , 91.
Ejemplo 1059: Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-3,7-difluoro-4-metoxi-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 1056 , m e d ia n t e e l u s o d e l á c i d o 5 -( 6 -( ( t e r e - b u t o x i - c a r b o n i l ) ( 2 -( 2 -c i a n o - 3 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - 3 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o g r i s á c e o . L C - M S A : tR = 0 , 90 m in u t o s ; [ M H ] = 523 , 93.
a) Ácido 5-(6-((íerc-butoxi-carbonM)(2-(2-ciano-3,7-difluoro-4-metoxi-1H-mdoM -N)-etN)-ammo)-pirimidm-4-N)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxílico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 1056 a ) , m e d ia n t e e l u s o d e l á c id o 5 -( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - 3 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o ( E je m p l o 1058 a ) , y ( 2 -( 2 - c ia n o - 3 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - c a r b a m a t o d e t e r e - b u t i lo , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o c la r o . L C - M S A : tR = 1 , 06 m in u t o s ; [ M H ] = 623 , 97.
b) (2-(2-ciano-3,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l A .1.64.2 , m e d ia n t e e l u s o d e 3 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 H - in d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r b e ig e . L C - M S A : t R = 0 , 93 m in u t o s ; [ M H ] = 352 , 09.
c) 3,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
S ig u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 1057 b ) , m e d ia n t e e l u s o d e 3 , 7 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 -( f e n i l - s u l f o n i l ) -1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : t R = 0 , 83 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
d) 3,7-difluoro-4-metoxi-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el A.1.64.3, mediante el uso de 3,7-difluoro-4-metoxi-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol-2-carboxamida, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,95 minutos; sin ionización.
e) 3,7-difluoro-4-metoxi-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol-2-carboxamida
Figure imgf000230_0001
f) Ácido 3,7-difluoro-4-metoxi-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol-2-carboxílico
S e a g r e g a p o r g o t e o n - b u t i l - l i t i o ( 1 , 6 M e n h e x a n o s , 3 , 06 m i l i l i t r o s , 4 , 89 m i l im o le s ) a u n a s o l u c ió n a - 78 ° C d e 3 , 7 -d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 1 -( f e n i l - s u l f o n i l ) - 1 H - in d o l ( E je m p l o 1057 d ) , 1357 m i l i - g r a m o s , 4 , 07 m i l im o le s ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 39 m i l i l i t r o s ) , y la m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a e s t a t e m p e r a t u r a d u r a n t e 30 m in u t o s . E n t o n c e s s e a g r e g a u n e x c e s o d e g a s d e C O 2 s e c o . E l b u r b u j e o s e c o n t i n ú a d u r a n t e 25 m in u t o s a - 78 ° C . E n t o n c e s s e r e m u e v e e l b a ñ o d e e n f r i a m ie n t o , y la m e z c la s e c a l ie n t a l e n t a m e n t e h a s t a la t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e m á s d e 30 m in u t o s . L a m e z c la s e c o n c e n t r a a s e q u e d a d . E l s ó l id o b la n c o o b t e n i d o s e d i s u e lv e e n a g u a ( 75 m i l i l i t r o s ) , y la s o l u c ió n a c u o s a s e la v a c o n E t O A c ( 75 m i l i l i t r o s ) . L a c a p a a c u o s a s e a c i d i f i c a ( h a s t a u n p H = 1 ) c o n H C l 2 N . E n t o n c e s s e e x t r a e d o s v e c e s c o n E t O A c ( 30 m i l i l i t r o s , 2 v e c e s ) . L a s ú l t i m a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e s e c a n s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a n , y s e c o n c e n t r a n a s e q u e d a d p a r a o b t e n e r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o c o l o r v e r d e c la r o ( 1 , 5 g r a m o s , c u a n t i t a t i v o ) L C - M S A : t R = 0 , 84 m in u t o s ; [ M H ] = 368 , 01.
Ejemplo 1060: [2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(2H-tetrazol-5-il)-4-trifluoro-metil-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 1051 - b , m e d ia n t e e l u s o d e 5 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l -1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - 3 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o n i t r i l o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r c a f é c la r o . L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ] = 519 , 04.
a) 5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carbonitrilo
U n a m e z c la d e 5 -( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - 3 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o n i t r i l o ( 205 m i l ig r a m o s , 0 , 708 m i l im o le s ) , 2 -( 7 -f lu o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n - 1 - a m i n a ( A .1.25 .1. , 157 m i l ig r a m o s , 0 , 708 m i l im o le s ) , y t r i e t i l - a m i n a ( 0 , 296 m i l i l i t r o s , 2 , 12 m i l im o le s , 3 e q u iv a l e n t e s ) e n iP r O H ( 2 , 4 m i l i l i t r o s ) , s e a g i t a a 90 ° C d u r a n t e la n o c h e . E n t o n c e s s e d i lu y e c o n E t O A c , s e la v a d o s v e c e s c o n H C l 1 M ( p H 1 ) , y u n a v e z c o n s a l m u e r a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a . E l r e s id u o s e t r i t u r a e n M e O H E t 2 O p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c t o d e s e a d o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 201 m i l ig r a m o s , 60 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 1 ,01 m in u t o s ; [ M H ] = 476 , 01.
b) 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carbonitrilo
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l A .1 .64 .3 . , m e d ia n t e e l u s o d e 5 -( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - 3 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) -t i o f e n - 2 - c a r b o x a m i d a , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : t R = 0 , 94 m in u t o s ; s in io n iz a c ió n .
c) 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxamida
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l A .1 .64 .4 . , m e d ia n t e e l u s o d e l á c i d o 5 -( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - 3 -( t r i f l u o r o -m e t i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o ( E je m p l o 1058 - a ) , s e o b t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : t R = 0 , 75 m in u t o s ; [ M H ] = 307 , 97.
Ejemplo 1061: 5-[6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metN-mdoM-N)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-N-hidroxi-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxamidina
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 1052 , m e d ia n t e e l u s o d e l 5 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H -i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - 3 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o n i t r i l o ( E je m p l o 1060 - a ) , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o . L C - M S A : tR = 0 ,81 m in u t o s ; [ M H ] = 509 , 03.
Ejemplo 1062: 3-(5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 1054 , m e d ia n t e e l u s o d e l 5 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H -i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - 3 -( t r i f l u o r o - m e t i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o n i t r i l o ( E je m p l o 1060 - a ) , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o c la r o . L C - M S A : tR = 0 ,91 m in u t o s ; [ M H ] = 535 , 07.
Ejemplo 1063: 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-2-etoxi-N-hidroxibenzamida
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 1023 , m e d ia n t e e l u s o d e l á c id o 4 -( 6 -( ( 2 -( 2 - c ia n o - 7 - f l u o r o - 4 -m e t o x i - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im id in - 4 - i l ) - 2 - e t o x i - b e n z o i c o ( E je m p l o 807 ) , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o . L c - M S A : tR = 0 , 74 m in u t o s ; [ M H ] = 491 , 18.
f i l t r a a t r a v é s d e u n f i l t r o d e m ic r o f i b r a d e v id r i o d e W h a t m a n la v a n d o c o n E t O A c , y lu e g o s e la v a c o n N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o . L a c a p a a c u o s a s e v u e l v e a e x t r a e r 2 v e c e s c o n E t O A c . L o s m a t e r i a le s o r g á n i c o s c o m b in a d o s s e s e c a n ( M g S O 4 ) y s e c o n c e n t r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n i n s t a n t á n e a ( F C ) ( H : E E , 100 : 0 a 50 : 50 ) , m e d ia n t e lo c u a l s e p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o c o l o r b e ig e ( 30 m i l ig r a m o s , 30 p o r c ie n t o ) . l C - M S A : tR = 0 , 95 m in u t o s ; [ M H ] = 475 , 10.
Ejemplo 1067: [6-(4-etil-amino-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l B , m e d ia n t e e l u s o d e 6 - c l o r o - N -( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o M - i l ) - e t i l ) -p i r i m i d in - 4 - a m in a ( A .1.25. ) , y 3 -( N - e t i l - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - a c e t a m i d o ) - 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - t i o f e n - 2 -c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ( A .2 .157. ) , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o d e s p u é s d e la d e s c a r b o x i l a c ió n e s p o n t á n e a . L C -M S A : tR = 0 , 74 m in u t o s ; [ M H ] = 426 , 19.
S i g u i e n d o e l m é t o d o d e s c r i t o p a r a e l E je m p lo 1067 , lo s c o m p u e s t o s d e lo s E j e m p lo s 1068 a 1070 e n l i s t a d o s e n la s ig u ie n t e T a b la 15 s e p r e p a r a n m e d ia n t e e l u s o d e l a g e n t e a l q u i l a n t e a p r o p ia d o .
Tabla 15: Ejemplos 1068 a 1070
Figure imgf000232_0001
Ejemplo 1071: N-etil-N-(5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-3-il)-formamida
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l B , m e d ia n t e e l u s o d e 6 - c l o r o - N -( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o M - i l ) - e t i l ) -p i r i m i d in - 4 - a m in a ( A .1.25 . ) , y 3 -( N - e t i l - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - a c e t a m i d o ) - 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) - t i o f e n - 2 -c a r b o x i l a t o d e m e t i lo ( A .2 .157. ) , d e s p u é s d e la p u r i f i c a c ió n p o r m e d io d e L C M S d e p r e p a r a c i ó n á c id a ( á c id o f ó r m ic o / a g u a y M e C N ) , y e l s e c a d o s u b s i g u i e n t e b a jo u n a l t o v a c í o a 50 ° C , s e p r e s e n t a n la d e s c a r b o x i l a c ió n e s p o n t á n e a y la f o r m i l a c ió n p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo . L C - M S A : tR = 0 , 77 m in u t o s ; [ M H ] = 454 , 14.
Ejemplo 1072: N-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-formamida
U n a m e z c la d e 6 -( 5 - a m in o - 4 - e t o x i - t i o f e n - 2 - i l ) - N -( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - p i r i m i d in - 4 - a m in a ( 20 m i l ig r a m o s , 0 , 0453 m i l im o le s ) , f o r m a t o d e e t i l o ( 0 , 15 m i l i l i t r o s , 1 , 83 m i l im o le s ) , y t r i e t i l - a m in a ( 0 , 0189 m i l i l i t r o s , 0 , 136 m i l i - m o l e s ) , s e a g i t a e n u n t u b o s e l la d o a 85 ° C d u r a n t e la n o c h e . E n t o n c e s s e d i lu y e c o n E t O A c , y s e la v a d o s v e c e s c o n s a lm u e r a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a ( F C ) ( H e p t a n o s h a s t a H e p t a n o s / E t O A c , 3 : 7 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o c o l o r n a r a n j a c la r o ( 7 , 6 m i l ig r a m o s , 36 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 74 m in u t o s ;
[ M H ] = 470 , 08.
a) 6-(5-amino-4-etoxi-tiofen-2-il)-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
U n a s o lu c ió n d e ( 3 - e t o x i - 5 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 - i l ) -c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ( 25 m i l ig r a m o s , 0 , 0462 m i l im o le s ) e n H C l 4 M e n d i o x a n o (1 m i l i l i t r o ) , s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h o r a s 30 m in u t o s , y e n t o n c e s lo s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d i lu y e c o n E t O A c , y s e la v a d o s v e c e s c o n N a H C O 3 s a t u r a d o y u n a v e z c o n s a lm u e r a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 20 m i l ig r a m o s , 94 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 74 m in u t o s ; [ M H ] = 442 , 15.
b) (3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-carbamato de íerc-butilo
E l á c i d o 3 - e t o x i - 5 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m i n o ) - p i r im id i n - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o ( E je m p l o 258 , 500 m i l ig r a m o s , 1 , 06 m i l im o le s ) s e s u s p e n d e e n f e r c - b u t a n o l ( 3 , 6 m i l i l i t r o s ) , y s e a g r e g a n s u c e s i v a m e n t e d i f e n i l - f o s f o r i l - a z id a ( 0 ,241 m i l i l i t r o s , 1 , 08 m i l im o le s ) , y t r i e t i l - a m in a ( 0 , 15 m i l i l i t r o s , 1 , 07 m i l im o le s ) b a jo n i t r ó g e n o a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e a g i t a a 90 ° C d u r a n t e la n o c h e . S e a g r e g a n d i f e n i l - f o s f o r i l - a z id a ( 0 , 241 m i l i l i t r o s , 1 , 08 m i l im o le s ) , y t r i e t i l - a m in a ( 0 , 15 m i l i l i t r o s , 1 , 07 m i l im o le s ) , y la a g i t a c ió n s e c o n t i n ú a a 90 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . E n t o n c e s s e d i lu y e c o n N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o , y s e e x t r a e c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e la v a d o s v e c e s c o n s a lm u e r a , s e s e c a s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r a , y s e c o n c e n t r a . E l r e s id u o s e p u r i f i c a m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a p o r e v a p o r a c ió n in s t a n t á n e a ( F C ) ( H e p t a n o s h a s t a H e p t a n o s / E t O A c , 50 : 50 ) , p a r a p r o p o r c io n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o ( 325 m i l ig r a m o s , 25 p o r c ie n t o ) . L C - M S A : tR = 0 , 86 m in u t o s ; [ M H ] = 542 , 16.
Ejemplo 1073: N-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propionamida
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 1023 , m e d ia n t e e l u s o d e la 6 -( 5 - a m in o - 4 - e t o x i - t i o f e n - 2 - i l ) - N -( 2 -( 7 - f lu o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - p i r im id i n - 4 - a m i n a ( E je m p l o 1072 - a ) , y á c i d o p r o p ió n ic o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o c la r o . L C - M S A : t R = 0 , 77 m in u t o s ; [ M H ] = 498 , 00.
Ejemplo 1074: N-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-3-hidroxi-propionamida
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 1023 , m e d ia n t e e l u s o d e la 6 -( 5 - a m in o - 4 - e t o x i - t i o f e n - 2 - i l ) - N -( 2 -( 7 - f lu o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - in d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - p i r im id i n - 4 - a m i n a ( E je m p l o 1072 - a ) , y á c id o 3 - h id r o x i - p r o p ió n i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r c a f é . L C - M S A : t R = 0 , 70 m in u t o s ; [ M H ] = 513 , 84.
Ejemplo 1075: (3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-urea
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o p a r a e l E j e m p lo 1072 - b , m e d ia n t e e l u s o d e la s a l d e a m o n i o d e l á c i d o 3 - e t o x i - 5 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im i d in - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 - c a r b o x í l i c o , s e o b t ie n e e l ( 3 - e t o x i - 5 -( 6 -( ( 2 -( 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i - 2 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 1 - i l ) - e t i l ) - a m in o ) - p i r im i d in - 4 - i l ) - t i o f e n - 2 - i l ) - c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o ( E je m p l o 1072 - b ) , y e n t o n c e s s e p r o p o r c io n a e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo . L C - M S A : t R = 0 , 70 m in u t o s ; [ M H ] = 485 , 10.
Ejemplo 1076: Ácido 2-(6-((2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxMH-indoM-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-1H-indol-6-carboxílico
S i g u i e n d o e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l B , m e d ia n t e e l u s o d e 1 -( 2 -( ( 6 - c l o r o - p i r im id i n - 4 - i l ) - a m i n o ) - e t i l ) - 7 - f l u o r o - 4 - m e t o x i -1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ( A .1.68 . ) , y á c id o 2 -( t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) - 1 H - i n d o l - 6 - c a r b o x í l i c o , s e o b t ie n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o a m a r i l l o c la r o . L C - M S E : tR = 0 , 64 m in u t o s ; [ M H ] = 471 , 03.
II. Ensayos Biológicos
L o s c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c ió n s e p u e d e n c a r a c t e r i z a r a d e m á s c o n r e s p e c t o a s u s p r o p i e d a d e s f a r m a c o c i n é t i c a s y f a r m a c o l ó g i c a s g e n e r a le s u t i l i z a n d o lo s e n s a y o s c o n v e n c io n a le s b ie n c o n o c id o s e n la m a t e r i a , t a l e s c o m o e n s a y o s d e a n g io g é n e s i s o e n s a y o s d e i n h ib i c ió n d e l c r e c im ie n t o t u m o r a l , o , p o r e j e m p lo , e n r e la c ió n c o n s u b io d i s p o n ib i l i d a d e n d i f e r e n t e s e s p e c ie s ( t a l e s c o m o r a t a o p e r r o ) ; o p o r s u s p r o p i e d a d e s c o n r e s p e c t o a la s p r o p i e d a d e s d e s e g u r i d a d y / o t o x i c o l ó g i c a s d e l f á r m a c o u t i l i z a n d o lo s e n s a y o s c o n v e n c io n a le s b ie n c o n o c id o s e n la m a t e r i a , p o r e je m p lo , e n r e la c i ó n c o n la in h ib i c ió n d e la e n z i m a d e l c i t o c r o m o P 450 y la i n h ib i c ió n d e p e n d ie n t e d e l t i e m p o , la a c t i v a c i ó n d e l r e c e p t o r d e p r e g n a n o X ( P X R ) , e l e n l a c e d e g l u t a t i o n a , o e l c o m p o r t a m i e n t o f o t o t ó x i c o . Ensayo de inhibición del crecimiento tumoral
M o d e l o d e t u m o r d e r a t ó n E M T - 6
L a l í n e a c e l u la r E M T - 6 s e e s t a b l e c e a p a r t i r d e u n c a r c in o m a m a m a r i o d e m u r in o t r a s p la n t a b l e q u e s e p r e s e n t ó e n u n r a t ó n B A L B / c C R G L d e s p u é s d e la im p l a n t a c ió n d e u n n ó d u lo a l v e o la r m a m a r i o h i p e r p lá s i c o ( V o l e n c e F J y c o l a b o r a d o r e s , J S u r g O n c o l . 1980 , 13 ( 1 ) : 39 - 44 ) , o b t e n i d o e n la A T C C ( A m e r i c a n T y p e C u l t u r e C o l le c t i o n , M a n a s s a s , V i r g in i a , E U A ) .
Figure imgf000233_0001
Se inducen tumores en ratones Balb/c hembras ya sea mediante la inyección subcutánea de 1 x 106 células EMT-6
Figure imgf000234_0001
L o s a n i m a le s s e m o n i t o r e a n d ia r i a m e n t e p a r a d e t e r m i n a r s u c o m p o r t a m i e n t o y s o b r e v i v e n c ia , y d o s v e c e s p o r s e m a n a p a r a d e t e r m i n a r s u p e s o c o r p o r a l y e l c r e c im ie n t o t u m o r a l . E l t a m a ñ o d e l t u m o r s e m id e c o n e l c o m p á s c a l ib r a d o r , y e l v o l u m e n t u m o r a l s e c a l c u la d e a c u e r d o c o n la s i g u ie n t e f ó r m u l a : V o lu m e n t u m o r a l = ( a n c h u r a 2 x lo n g i t u d ) / 2.
0 C u a n d o lo s t u m o r e s a l c a n z a n e n t r e 60 y 100 m i l í m e t r o s c ú b i c o s ( d e p e n d ie n d o d e l e x p e r i m e n t o ) , s e in ic ia e l t r a t a m ie n t o c o n lo s a n t a g o n i s t a s d e E P 2 y / o E P 4 , y e l c o m p u e s t o s e d a d i a r i a m e n t e d u r a n t e c u a n d o m e n o s 3 s e m a n a s . S e m id e e l p e s o d e lo s t u m o r e s a l f i n a l d e l e s t u d io .
Ensayos biológicos in vitro
S e d e t e r m i n a n la s a c t i v i d a d e s a n t a g o n i s t a s d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( I ) s o b r e lo s r e c e p t o r e s E P 2 y E P 4 d e 5 a c u e r d o c o n e l s i g u ie n t e m é t o d o e x p e r i m e n t a l .
E l e n s a y o s e r e a l i z a m e d ia n t e e l u s o d e la s l í n e a s c e lu la r e s d e b - a r r e s t in a P a t h H u n t e r MR H E K 293 P T G E R 2 y P T G E R 4 d e D is c o v e r X . E l s i s t e m a s e b a s a e n la t e c n o l o g í a d e c o m p le m e n t a c i ó n d e f r a g m e n t o e n z i m á t i c o . S e e x p r e s a n d o s f r a g m e n t o s c o m p le m e n t a r i o s d e la e n z i m a b - g a l a c t o s id a s a d e n t r o d e la s c é l u la s e s t a b l e m e n t e t r a n s f e c t a d a s . L a p o r c ió n m á s g r a n d e d e b - g a l , d e n o m i n a d a c o m o E A p a r a e l a c e p t o r d e e n z im a s , s e f u s io n a c o n e l t é r m in o C d e b -0 a r r e s t i n a 2. E l f r a g m e n t o m á s p e q u e ñ o , d e n o m i n a d o c o m o la m a r c a P r o L i n k MR, s e f u s io n a c o n P T G E R 2 ( E P 2 ) o P T R G E R 4 ( E P 4 ) e n e l t é r m in o C . D e s p u é s d e la a c t i v a c i ó n , s e r e c lu t a la b - a r r e s t in a , lo c u a l f u e r z a la i n t e r a c c i ó n d e P r o L i n k y E A , lo q u e p e r m i t e la c o m p le m e n t a c i ó n d e lo s d o s f r a g m e n t o s d e b - g a l y la f o r m a c i ó n d e u n a e n z im a f u n c io n a l q u e e s c a p a z d e h i d r o l i z a r e l s u s t r a t o y d e g e n e r a r u n a s e ñ a l q u i m i lu m i n is c e n t e .
Ensayo de b-arrestina hEP2:
Figure imgf000234_0002
L a s s o l u c io n e s d e s u m in i s t r o d e lo s c o m p u e s t o s d e p r u e b a s e h a c e n e n u n a c o n c e n t r a c i ó n d e 10 m M e n s u l f ó x i d o d e d im e t i l o ( D M S O ) , y s e d i lu y e n e n s e r ie e n s u l f ó x i d o d e d im e t i l o ( D M S O ) h a s t a la s c o n c e n t r a c i o n e s r e q u e r id a s p a r a la s c u r v a s d e r e s p u e s t a a la d o s i s d e in h ib i c ió n ( in t e r v a lo d e c o n c e n t r a c i ó n p r o b a d o d e 10 p M a 2 n M o d e 1 p M a 0 , 2 n M ) .
5 L a P G E 2 ( C a y m a n 14010 , s o l u c ió n d e s u m in i s t r o : 10 m M e n s u l f ó x i d o d e d i m e t i l o ( D M S O ) ) s e u t i l i z a c o m o a g o n i s t a e n u n a c o n c e n t r a c i ó n f in a l d e 5 p M , c o r r e s p o n d i e n t e a la E C 80.
C i n c o m ic r o l i t r o s d e lo s c o m p u e s t o s d i lu i d o s s e t r a n s f i e r e n a la p la c a d e e n s a y o . L a p la c a s e in c u b a p r e v ia m e n t e d u r a n t e 15 m in u t o s a 37 ° C . E n t o n c e s s e t r a n s f i e r e n c in c o m ic r o l i t r o s d e P G E 2 ( c o n c e n t r a c ió n f in a l d e 5 p M ) a la p la c a d e e n s a y o . L a p la c a s e in c u b a d u r a n t e 120 m in u t o s a 37 ° C .
0 L o s c o m p o n e n t e s d e l k i t d e d e t e c c i ó n P a t h H u n t e r G lo s e d e s c o n g e la n y s e m e z c la n d e a c u e r d o c o n la s in s t r u c c io n e s d e l f a b r i c a n t e : 1 p a r t e d e s u s t r a t o G a la c t o n S t a r c o n 5 p a r t e s d e s o l u c ió n E m e r a ld I IT M , y 19 p a r t e s d e r e g u l a d o r d e e n s a y o c e l u la r P a t h H u n t e r , r e s p e c t i v a m e n t e . S e t r a n s f i e r e n d o c e m ic r o l i t r o s d e r e a c t i v o a la p la c a d e e n s a y o y s e in c u b a n d u r a n t e 1 h o r a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e e n la o s c u r id a d . L o s c o n t e o s d e l u m i n i s c e n c ia s e le e n e n u n le c t o r B M G F l u o s t a r O p t i m a d e a c u e r d o c o n la s i n s t r u c c io n e s d e l f a b r i c a n t e .
5 P a r a la c o n c e n t r a c i ó n d e c a d a c o m p u e s t o , s e c a l c u la e l p o r c e n t a j e d e a c t i v i d a d c o m p a r á n d o s e c o n e l v a l o r d e c o n t r o l d e s u l f ó x i d o d e d i m e t i l o ( D M S O ) c o m o e l p r o m e d io ± S T D E V . ( C a d a c o n c e n t r a c i ó n s e m id e p o r d u p l i c a d o ) .
Figure imgf000234_0003
e n 20 m ic r o l i t r o s p o r p o z o d e l m e d io d e c r e c im ie n t o ( G M ) . L a p la c a s e in c u b a a 37 ° C , c o n C O 2 a l 5 p o r c ie n t o d u r a n t e 24 h o r a s .
L a s s o l u c io n e s d e s u m in i s t r o d e lo s c o m p u e s t o s d e p r u e b a s e h a c e n e n u n a c o n c e n t r a c i ó n d e 10 m M e n s u l f ó x i d o d e d im e t i l o ( D M S O ) , y s e d i lu y e n e n s e r ie e n s u l f ó x i d o d e d im e t i l o ( D M S O ) h a s t a la s c o n c e n t r a c i o n e s r e q u e r id a s p a r a la s 5 c u r v a s d e r e s p u e s t a a la d o s i s d e in h ib i c ió n ( in t e r v a lo d e c o n c e n t r a c i ó n p r o b a d o d e 10 p M a 2 n M o d e 1 p M a 0 , 2 n M ) .
L a P G E 2 ( C a y m a n 14010 , s o l u c ió n d e s u m in i s t r o : 100 p M e n s u l f ó x i d o d e d i m e t i l o ( D M S O ) ) s e u t i l i z a c o m o a g o n is t a u n a c o n c e n t r a c i ó n f in a l d e 20 n M , c o r r e s p o n d i e n t e a la E C 80.
C i n c o m ic r o l i t r o s d e lo s c o m p u e s t o s d i lu i d o s s e t r a n s f i e r e n a la p la c a d e e n s a y o . L a p la c a s e in c u b a p r e v ia m e n t e 0 d u r a n t e 15 m in u t o s a 37 ° C . E n t o n c e s s e t r a n s f i e r e n c in c o m ic r o l i t r o s d e P G E 2 ( c o n c e n t r a c ió n f in a l d e 20 n M ) a la p la c a d e e n s a y o . L a p la c a s e in c u b a d u r a n t e 120 m in u t o s a 37 ° C .
L o s c o m p o n e n t e s d e l k i t d e d e t e c c i ó n P a t h H u n t e r G lo s e d e s c o n g e la n y s e m e z c la n d e a c u e r d o c o n la s in s t r u c c io n e s d e l f a b r i c a n t e : 1 p a r t e d e s u s t r a t o G a la c t o n S t a r c o n 5 p a r t e s d e s o l u c ió n E m e r a ld I IT M , y 19 p a r t e s d e r e g u l a d o r d e e n s a y o c e l u la r P a t h H u n t e r , r e s p e c t i v a m e n t e . S e t r a n s f i e r e n d o c e m ic r o l i t r o s d e r e a c t i v o a la p la c a d e e n s a y o y s e 5 in c u b a n d u r a n t e 1 h o r a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e e n la o s c u r id a d . L o s c o n t e o s d e l u m i n i s c e n c ia s e le e n e n u n le c t o r B M G F l u o s t a r O p t i m a d e a c u e r d o c o n la s i n s t r u c c io n e s d e l f a b r i c a n t e .
P a r a la c o n c e n t r a c i ó n d e c a d a c o m p u e s t o , s e c a l c u la e l p o r c e n t a j e d e a c t i v i d a d c o m p a r á n d o s e c o n e l v a l o r d e c o n t r o l d e s u l f ó x i d o d e d i m e t i l o ( D M S O ) c o m o e l p r o m e d io ± S T D E V . ( C a d a c o n c e n t r a c i ó n s e m id e p o r d u p l i c a d o ) .
Figure imgf000235_0001
T a m b i é n s e d e t e r m i n a n la s a c t i v i d a d e s a n t a g o n i s t a s d e lo s c o m p u e s t o s d e la f ó r m u l a ( I ) s o b r e lo s r e c e p t o r e s E P 2 y E P 4 d e a c u e r d o c o n e l s ig u ie n t e m é t o d o e x p e r i m e n t a l .
S e u t i l i z a n l í n e a s c e l u la r e s t u m o r a l e s h u m a n a s q u e e x p r e s a n e n d ó g e n a m e n t e c u a l q u i e r a d e E P 4 o E P 2 , y s e m o n i t o r e a la a c u m u l a c ió n d e c A M P e n la s c é l u la s d e s p u é s d e la e s t im u la c ió n c o n P G E 2. L a s c é l u la s d e g l io b l a s t o m a 5 S F 295 e x p r e s a n a l t o s n i v e le s e n d ó g e n o s d e E P 2 y n a d a d e E P 4 , m ie n t r a s q u e la s c é l u la s d e c á n c e r d e m a m a B T 549 e x p r e s a n a l t o s n i v e le s e n d ó g e n o s d e E P 4 y n i v e le s m u y b a jo s d e E P 2.
C o m o u n m é t o d o d e d e t e c c ió n p a r a c A M P s e u t i l iz ó e l k i t C i s b io ( k i t d e H T R F c A M P d i n á m ic a 2 , 20 , 000 p r u e b a s C is b io C a t . # 62 A M 4 P E C ) d e H T R F ( f l u o r e s c e n c i a r e s u e l t a e n e l t i e m p o h o m o g é n e a ) , q u e s e b a s a e n u n in m u n o e n s a y o c o m p e t i t i v o u t i l i z a n d o u n a n t i c u e r p o a n t i - c A M P m a r c a d o c o n c r ip t a t o y la c A M P m a r c a d a c o n d 2. L a c A M P n a t iv a 0 p r o d u c i d a p o r la s c é l u la s o la c A M P n o m a r c a d a ( p a r a la c u r v a e s t á n d a r ) c o m p i t e n c o n la c A M P m a r c a d a c o n d 2 e x ó g e n a m e n t e a g r e g a d a ( a c e p t o r ) p a r a e n l a z a r s e a l c r ip t a t o m o n o c l o n a l a n t i - c A M P - E u 3 ( d o n a d o r ) . S e o b t i e n e u n a s e ñ a l d e F R E T ( t r a n s f e r e n c ia d e e n e r g í a c o n r e s o n a n c ia d e f l u o r e s c e n c ia ) s o l a m e n t e s i e l a n t i c u e r p o a n t i - c A M P m a r c a d o s e e n l a z a a la c A M P m a r c a d a c o n d 2 , p o r c o n s i g u i e n t e , la s e ñ a l e s p e c í f i c a ( e s d e c i r , t r a n s f e r e n c i a d e e n e r g í a ) e s i n v e r s a m e n t e p r o p o r c io n a l a la c o n c e n t r a c i ó n d e c A M P e n e l e s t á n d a r o e n la m u e s t r a .
5 Ensayo de cAMP hEP2:
Figure imgf000235_0002
L a s s o l u c io n e s d e s u m in i s t r o d e lo s c o m p u e s t o s d e p r u e b a s e h a c e n e n u n a c o n c e n t r a c i ó n d e 10 m M e n s u l f ó x i d o d e d im e t i l o ( D M S O ) , y s e d i lu y e n e n s e r ie e n s u l f ó x i d o d e d im e t i l o ( D M S O ) h a s t a la s c o n c e n t r a c i o n e s r e q u e r id a s p a r a la s c u r v a s d e r e s p u e s t a a la d o s i s d e in h ib i c ió n ( in t e r v a lo d e c o n c e n t r a c i ó n p r o b a d o d e 30 p M a 0 , 4 n M ; d e 30 p M a 0 , 015 5 n M o d e 1 p M a 0 ,01 n M ) .
L a P G E 2 ( C a y m a n 14010 , s o l u c ió n d e s u m in i s t r o : 75 p M e n s u l f ó x i d o d e d im e t i l o ( D M S O ) ) s e u t i l i z a c o m o a g o n is t a e n u n a c o n c e n t r a c i ó n f in a l d e 75 n M , c o r r e s p o n d i e n t e a la E C 80.
D o s p u n t o c in c o ( 2 , 5 ) m ic r o l i t r o s d e lo s c o m p u e s t o s d i l u i d o s s e t r a n s f i e r e n a la p l a c a d e e n s a y o . L a p l a c a s e in c u b a p r e v ia m e n t e d u r a n t e 45 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S u b s ig u ie n t e m e n t e , s e t r a n s f i e r e n 2 , 5 m ic r o l i t r o s d e P G E 2 0 ( c o n c e n t r a c ió n f in a l d e 75 n M ) a la p la c a d e e n s a y o . L a p la c a s e in c u b a d u r a n t e 30 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e .
S e a g r e g a n c in c o m ic r o l i t r o s d e c a d a d o n a d o r ( c r i p t a t o a n t i - c A M P ) y a c e p t o r ( c A M P - d 2 ) , y la p la c a s e in c u b a d u r a n t e o t r a h o r a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e e n la o s c u r id a d , y e n t o n c e s s e le e u t i l i z a n d o u n l e c t o r B M G L A B T E C H P H E R A s t a r ( E x c i t a c i ó n : 337 n a n ó m e t r o s , E m is ió n : 620 y 665 n a n ó m e t r o s ) .
Los valores Delta F (fluorescencia) obtenidos (665 nanómetros/620 nanómetros) se convierten a valores de porcentaje d e c A M P u t i l i z a n d o la s m e d ic i o n e s d e l c a l i b r a d o r d e c A M P p r o p o r c io n a d o e n e l k it . P a r a c a d a c o n c e n t r a c i ó n d e l c o m p u e s t o , s e c a l c u la e l v a l o r d e l p o r c e n t a j e d e c A M P c o m p a r á n d o s e c o n e l c o n t r o l d e s u l f ó x i d o d e d i m e t i l o ( D M S O ) c o m o e l p r o m e d io ± S T D E V ( c a d a c o n c e n t r a c i ó n s e m id e p o r d u p l i c a d o ) .
Figure imgf000236_0001
L a s s o l u c io n e s d e s u m in i s t r o d e lo s c o m p u e s t o s d e p r u e b a s e h a c e n e n u n a c o n c e n t r a c i ó n d e 10 m M e n s u l f ó x i d o d e d im e t i l o ( D M S O ) , y s e d i lu y e n e n s e r ie e n s u l f ó x i d o d e d im e t i l o ( D M S O ) h a s t a la s c o n c e n t r a c i o n e s r e q u e r id a s p a r a la s 15 c u r v a s d e r e s p u e s t a a la d o s i s d e in h ib i c ió n ( in t e r v a lo d e c o n c e n t r a c i ó n p r o b a d o d e 30 p M a 0 , 4 n M ; d e 30 p M a 0 , 015 n M o d e 1 p M a 0 ,01 n M ) .
L a P G E 2 ( C a y m a n 14010 , s o l u c ió n d e s u m in i s t r o : 6 p M e n s u l f ó x i d o d e d i m e t i l o ( D M S O ) ) s e u t i l i z a c o m o a g o n is t a e n u n a c o n c e n t r a c i ó n f in a l d e 6 n M , c o r r e s p o n d i e n t e a la E C 80.
D o s p u n t o c in c o ( 2 , 5 ) m ic r o l i t r o s d e lo s c o m p u e s t o s d i l u i d o s s e t r a n s f i e r e n a la p l a c a d e e n s a y o . L a p l a c a s e in c u b a 2 0 p r e v ia m e n t e d u r a n t e 45 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S u b s ig u ie n t e m e n t e , s e t r a n s f i e r e n 2 , 5 m ic r o l i t r o s d e P G E 2 ( c o n c e n t r a c ió n f in a l d e 6 n M ) a la p la c a d e e n s a y o . L a p l a c a s e in c u b a d u r a n t e 30 m in u t o s a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e a g r e g a n c in c o m ic r o l i t r o s d e c a d a d o n a d o r ( c r i p t a t o a n t i - c A M P ) y a c e p t o r ( c A M P - d 2 ) , y la p la c a s e in c u b a d u r a n t e o t r a h o r a a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e e n la o s c u r id a d , y e n t o n c e s s e le e u t i l i z a n d o u n l e c t o r B M G L A B T E C H P H E R A s t a r ( E x c i t a c i ó n : 337 n a n ó m e t r o s , E m is ió n : 620 y 665 n a n ó m e t r o s ) .
25 L o s v a l o r e s D e l t a F ( f l u o r e s c e n c i a ) o b t e n i d o s ( 665 n a n ó m e t r o s / 620 n a n ó m e t r o s ) s e c o n v i e r t e n a v a l o r e s d e p o r c e n t a je d e c A M P u t i l i z a n d o la s m e d ic i o n e s d e l c a l i b r a d o r c A M P p r o p o r c io n a d o e n e l k it . P a r a c a d a c o n c e n t r a c i ó n d e l c o m p u e s t o , s e c a l c u la e l v a l o r d e l p o r c e n t a j e d e c A M P c o m p a r á n d o s e c o n e l c o n t r o l d e s u l f ó x i d o d e d i m e t i l o ( D M S O ) c o m o e l p r o m e d io ± S T D E V ( c a d a c o n c e n t r a c i ó n s e m id e p o r d u p l i c a d o ) .
Figure imgf000236_0002
L a s a c t i v i d a d e s a n t a g o n i s t a s d e lo s c o m p u e s t o s e j e m p l i f i c a d o s s e p r e s e n t a n e n la T a b la 16.
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000238_0001

Figure imgf000239_0001
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000245_0001
Figure imgf000246_0001
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000251_0001
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000255_0001
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000257_0001
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000259_0001
Figure imgf000260_0001
Figure imgf000261_0001
Figure imgf000262_0001
Figure imgf000263_0001
Figure imgf000264_0001
Figure imgf000265_0001
Figure imgf000266_0001
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000267_0002


Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. U n c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( I ) :
    Figure imgf000268_0001
    F ó r m u la ( I )
    e n d o n d e :
    (R1)n r e p r e s e n t a u n o , d o s o t r e s s u s t i t u y e n t e s o p c i o n a l e s s o b r e e l a n i l l o d e in d o l , e n d o n d e lo s s u s t i t u y e n t e s s e s e l e c c io n a n i n d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t i r d e a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) , a l c o x i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) , h a l ó g e n o , f l u o r o - a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) , f l u o r o - a l c o x i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) , o c ia n o ; o d o s R1 f o r m a n j u n t o s u n g r u p o - O - C H 2 - O - , y e l r e s t a n t e R1, s i e s t á p r e s e n t e , r e p r e s e n t a h a ló g e n o ; R2 r e p r e s e n t a a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , h a ló g e n o , o c ia n o ;
    R3 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , m e t i lo o t r i f l u o r o - m e t i l o ;
    R4a y R4b r e p r e s e n t a n in d e p e n d ie n t e m e n t e h id r ó g e n o , m e t i lo , o R4a y R4b j u n t o c o n e l á t o m o d e c a r b o n o c o n e l q u e e s t á n u n id o s , r e p r e s e n t a n u n g r u p o c i c l o p r o p - 1 , 1 - d i - i l o ;
    R5a y R5b r e p r e s e n t a n i n d e p e n d ie n t e m e n t e h id r ó g e n o , m e t i lo , o R5a y R5b j u n t o c o n e l á t o m o d e c a r b o n o c o n e l q u e e s t á n u n id o s , r e p r e s e n t a n u n g r u p o c i c l o p r o p - 1 , 1 - d i - i l o ;
    A r1 r e p r e s e n t a :
    • f e n i l o , o h e t e r o a r i l o d e 5 a 6 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l f e n i l o o h e t e r o a r i l o d e 5 a 6 m ie m b r o s e s t á i n d e p e n d ie n t e m e n t e m o n o - , d i - o t r i - s u s t i t u i d o , e n d o n d e lo s s u s t i t u y e n t e s s e s e l e c c io n a n i n d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t i r d e :
    • a l q u i l o ( d e 1 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • a l c o x i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • f l u o r o - a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) , e n d o n d e d i c h o f lu o r o - a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n h id r o x i lo ;
    • f l u o r o - a l c o x i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • h a ló g e n o ;
    • c ia n o ;
    • c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) , e n d o n d e d i c h o c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) e s t á in s u s t i t u i d o o m o n o s u s t i t u i d o c o n a m in o ; •
    • c i c l o a l q u i l o ( d e 4 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) q u e c o n t ie n e u n á t o m o d e o x í g e n o d e l a n i l l o , e n d o n d e d i c h o c i c l o a l q u i l o ( d e 4 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) q u e c o n t ie n e u n á t o m o d e o x í g e n o d e l a n i l l o e s t á i n s u s t i t u id o o m o n o s u s t i t u i d o c o n f lú o r , h i d r o x i lo , o m e t o x i lo ;
    • c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) - o x i l o ;
    • h i d r o x i lo ;
    • n i t r o ;
    - B ( O H ) 2 ;
    2 ,2 ,2 - t r i f l u o r o - 1 , 1 - d ih i d r o x i - e t i l o ;
    - X1 - C O - R0 1 , e n d o n d e :
    ■ X1 r e p r e s e n t a u n e n l a c e d i r e c t o , a l q u i l e n o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) , - O - a lq u i l e n o ( d e 1 a 3 átomos de carbono)-*, -NH-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (de 3 a 5 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01 ; y
    ■ R01 representa:
    • -OH;
    • -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    • -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2 ;
    • -O-fenilo;
    • -O-CH2-CO-R04, en donde R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2 ;
    • -O-CH2-O-CO-R05, en donde R05 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    • -O-CH2-CH2-N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2 ; o
    • (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
    • -CO-CH2-CN;
    • -CO-CH2-OH;
    • -CO-H;
    Figure imgf000269_0002
    Figure imgf000269_0001
    • 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
    • hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    • dihidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono);
    • hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono);
    • alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono);
    • -(CH2 )m-NRN1RN2, en donde m representa el entero 0 o 1; y en donde:
    ■ RN1 y RN2 independientemente representan hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), fluoro-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono), o -SO2-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); ■ o RN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), -CO-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-OH, o -CO-O-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
    ■ o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en donde este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; •
    • -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de c a r b o n o ) , h i d r o x i - a lq u i l o ( d e 2 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , a l c o x i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) - a lq u i l o ( d e 2 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , d i m e t i l - a m i n o - a lq u i l o ( d e 2 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , a l c o x i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , h i d r o x i - a l c o x i l o ( d e 2 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , b e n c i lo x i lo , o h id r o x i lo ;
    • - N H - C O - N R N 5 R N6, e n d o n d e R N 5 y R N 6 r e p r e s e n t a n in d e p e n d ie n t e m e n t e h id r ó g e n o o a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • - S O 2 - R s 1 , e n d o n d e R S1 r e p r e s e n t a h id r o x i lo , a l q u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , o - N R N 7 R N8, e n d o n d e R N 7 y R N 8 r e p r e s e n t a n i n d e p e n d ie n t e m e n t e h id r ó g e n o o a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • - S - R S2, e n d o n d e R S 2 r e p r e s e n t a a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) , o 2 - f l u o r o - v i n i l o ;
    • 5 - o x o - 4 , 5 - d ih i d r o -[ 1 , 2 , 4 ] - o x a d i a z o l - 3 - i l o o 3 - o x o - 2 , 3 - d ih i d r o -[ 1 , 2 , 4 ] - o x a d i a z o l - 5 - i l o ;
    • f e n i l - o x i lo , e n d o n d e e l f e n i l o e s t á o p c i o n a l m e n t e m o n o s u s t i t u i d o c o n h a ló g e n o ;
    • b e n z o - o x a z o l - 2 - i l o ; o
    • - ( C H 2 ) p - HET , e n d o n d e p r e p r e s e n t a e l e n t e r o 0 o 1 ; y e n d o n d e HET r e p r e s e n t a u n h e t e r o a r i l o d e 5 o 6 m ie m b r o s , e n d o n d e d i c h o h e t e r o a r i l o d e 5 a 6 m ie m b r o s e s t á i n s u s t i t u id o , o m o n o - o d i - s u s t i t u i d o , e n d o n d e lo s s u s t i t u y e n t e s s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t i r d e a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , a l c o x i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , - C O O H , h id r o x i lo , f lú o r , 2 - a m in o - 2 - o x o - e t i l o , 2 - c a r b o x i - e t i l o , c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 5 á t o m o s d e c a r b o n o ) , o - N R N 9 R n 10 , e n d o n d e R N 9 y R n 10 r e p r e s e n t a n in d e p e n d ie n t e m e n t e h i d r ó g e n o o a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • o Ar 1 r e p r e s e n t a h e t e r o a r i l o b i c í c l i c o d e 8 a 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d i c h o h e t e r o a r i l o b i c í c l i c o d e 8 a 10 m ie m b r o s in d e p e n d ie n t e m e n t e e s t á in s u s t i t u id o , m o n o - , d i - o t r i - s u s t i t u i d o , e n d o n d e lo s s u s t i t u y e n t e s s e s e l e c c io n a n i n d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t i r d e a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ; a l c o x i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ; f l u o r o - a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) ; f l u o r o - a l c o x i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) ; h a ló g e n o ; c ia n o ; h id r o x i lo , o a l q u i l e n o ( d e 0 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) - C O O R 02 , e n d o n d e R O 2 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o o a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • o Ar 1 r e p r e s e n t a h e t e r o c ic l i l o b i c í c l i c o f u s io n a d o p a r c ia lm e n t e a r o m á t i c o d e 8 a 10 m ie m b r o s , e l c u a l c o m p r e n d e d e u n o a c u a t r o h e t e r o á t o m o s s e l e c c io n a d o s i n d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t i r d e n i t r ó g e n o , o x í g e n o y a z u f r e ; e n d o n d e d i c h o h e t e r o c i c l i l o d e 8 a 1 0 m ie m b r o s s e e n l a z a a l r e s t o d e la m o lé c u la e n la f r a c c i ó n d e l a n i l l o a r o m á t i c o ; e n d o n d e d i c h o h e t e r o c ic l i l o d e 8 a 1 0 m ie m b r o s i n d e p e n d ie n t e m e n t e e s t á i n s u s t i t u id o , m o n o - o d i ­ s u s t i t u id o , e n d o n d e lo s s u s t i t u y e n t e s s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t i r d e o x o . A l q u i l o ( d e 1 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) , y a l q u i l e n o ( d e 0 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) - C O O R 03 , e n d o n d e R 0 3 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o o a l q u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o .
    2 . U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la r e iv i n d ic a c ió n 1 ; e n d o n d e R 3 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o ;
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o .
    3. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 o 2 ; e n d o n d e :
    • R 4a y R 4b r e p r e s e n t a n a m b o s h id r ó g e n o ; y
    • R 5a y R 5b r e p r e s e n t a n a m b o s h id r ó g e n o ;
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o .
    4 . U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 a 3 ; e n d o n d e Ar 1 r e p r e s e n t a :
    • f e n i l o o h e t e r o a r i l o d e 5 a 6 m ie m b r o s ; e n d o n d e e l f e n i l o o h e t e r o a r i l o d e 5 a 6 m ie m b r o s e s t á in d e p e n d ie n t e m e n t e m o n o - , d i - o t r i - s u s t i t u i d o ;
    e n d o n d e u n o d e lo s s u s t i t u y e n t e s s e s e l e c c io n a a p a r t i r d e :
    • a l c o x i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • f l u o r o - a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) , e n d o n d e d i c h o f lu o r o - a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) e s t á i n s u s t i t u i d o o m o n o s u s t i t u i d o c o n h id r o x i lo ; •
    • c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) , e n d o n d e d i c h o c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) e s t á in s u s t i t u i d o o m o n o s u s t i t u i d o c o n a m in o ;
    • c i c l o a l q u i l o ( d e 4 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) q u e c o n t ie n e u n á t o m o d e o x í g e n o d e l a n i l l o , e n d o n d e d i c h o c i c l o a l q u i l o ( d e 4 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) q u e c o n t ie n e u n á t o m o d e o x í g e n o d e l a n i l l o e s t á i n s u s t i t u id o o m o n o s u s t i t u i d o c o n f lú o r , h i d r o x i lo , o m e t o x i lo ;
    • h i d r o x i lo ;
    • - B ( O H ) 2 ;
    • 2 ,2 ,2 - t r i f l u o r o - 1 , 1 - d ih i d r o x i - e t i l o ;
    • - X1 - C O - R0 1 , e n d o n d e :
    ■ X1 r e p r e s e n t a u n e n l a c e d i r e c t o , a l q u i l e n o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) , - O - a lq u i l e n o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) - * , - N H - a l q u i l e n o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) - * , - S - C H 2 - * , - C F 2- , - C H = C H - , - C H e C H -, - N H - C O - * , - C O - , o c i c l o a l q u i l e n o ( d e 3 a 5 á t o m o s d e c a r b o n o ) ; e n d o n d e lo s a s t e r i s c o s in d ic a n e l e n l a c e q u e s e e n l a z a a l g r u p o - C O - R01 ; y
    ■ R01 r e p r e s e n t a :
    • - O H ;
    • - O - a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • - N H - S O 2 - RS 3 , e n d o n d e RS 3 r e p r e s e n t a a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , c ic l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) , e n d o n d e e l c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) o p c i o n a l m e n t e c o n t ie n e u n á t o m o d e o x í g e n o d e l a n i l l o , c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) - a lq u i l e n o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) e n d o n d e e l c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) o p c i o n a l m e n t e c o n t i e n e u n á t o m o d e o x í g e n o d e l a n i l l o , f l u o r o - a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) , f e n i l o , o - N H 2 ;
    • - O - f e n i l o ;
    • - O - C H 2 - C O - R0 4 , e n d o n d e R0 4 r e p r e s e n t a h i d r o x i lo o a l c o x i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , o -N -[ a lq u i lo ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ] 2 ;
    • - O - C H 2 - O - C O - R0 5 , e n d o n d e R0 5 r e p r e s e n t a a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , o a l c o x i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • - O - C H 2 - C H 2 - N -[ a l q u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ] 2 ; o
    • ( 5 - m e t i l - 2 - o x o -[ 1 , 3 ] - d io x o l - 4 - i l ) - m e t i l o x i - ;
    • - C O - C H 2 - C N ;
    • - C O - C H 2 - O H ;
    • - C O - H ;
    Figure imgf000271_0002
    Figure imgf000271_0001
    • 2 - h id r o x i - 3 , 4 - d i o x o - c i c l o b u t - 1 - e n i l o ;
    • h i d r o x i - a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • d i h id r o x i - a l q u i l o ( d e 2 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • h i d r o x i - a l c o x i l o ( d e 2 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • a l c o x i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) - a l c o x i l o ( d e 2 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    - ( C H 2 ) m - N RN1RN2 , e n d o n d e m r e p r e s e n t a e l e n t e r o 0 o 1; y e n d o n d e :
    ■ RN1 y RN2 i n d e p e n d ie n t e m e n t e r e p r e s e n t a n h id r ó g e n o , a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , a l c o x i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) - a lq u i l o ( d e 2 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) , f l u o r o - a lq u i l o ( d e 2 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) , o - S O 2 - a lq u i lo ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    ■ o RN1 i n d e p e n d ie n t e m e n t e r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o o a l q u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , y RN2 i n d e p e n d ie n t e m e n t e r e p r e s e n t a - C O - H , - C O - a l q u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) , - C O - a l q u i l e n o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) - O H , o - C O - O - a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    ■ o RN1 y RN2 j u n t o c o n e l á t o m o d e n i t r ó g e n o c o n e l q u e e s t á n u n id o s , f o r m a n u n a n i l l o s a t u r a d o d e 4 , 5 o 6 m ie m b r o s q u e o p c i o n a l m e n t e c o n t ie n e u n á t o m o d e o x í g e n o d e l a n i l l o o u n á t o m o d e a z u f r e d e l a n i l l o , e n d o n d e e s t e a n i l l o e s t á i n s u s t i t u id o o m o n o s u s t i t u i d o c o n o x o s o b r e u n á t o m o d e c a r b o n o e n e l a n i l l o , o d i s u s t i t u i d o c o n o x o s o b r e u n á t o m o d e a z u f r e d e l a n i l l o ;
    • - C O - N RN3RN4 , e n d o n d e RN3 y RN4 r e p r e s e n t a n in d e p e n d ie n t e m e n t e h i d r ó g e n o , a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , h i d r o x i - a lq u i l o ( d e 2 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , a l c o x i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) - a lq u i l o ( d e 2 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , d i m e t i l - a m i n o - a lq u i l o ( d e 2 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , a l c o x i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , h i d r o x i - a l c o x i l o ( d e 2 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , b e n c i lo x i lo , o h id r o x i lo ;
    • - N H - C O - N RN5RN6 , e n d o n d e RN5 y RN6 r e p r e s e n t a n in d e p e n d ie n t e m e n t e h id r ó g e n o o a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • - S O 2 - Rs1 , e n d o n d e RS1 r e p r e s e n t a h id r o x i lo , a l q u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , o - N R N7RN8 , e n d o n d e RN7 y RN8 r e p r e s e n t a n in d e p e n d ie n t e m e n t e h i d r ó g e n o o a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • 5 - o x o - 4 , 5 - d ih i d r o - [ 1 , 2 , 4 ] - o x a d i a z o l - 3 - i l o o 3 - o x o - 2 , 3 - d ih i d r o - [ 1 , 2 , 4 ] - o x a d i a z o l - 5 - i l o ;
    • b e n z o - o x a z o l - 2 - i l o ; o
    • - ( C H 2 ) p - HET , e n d o n d e p r e p r e s e n t a e l e n t e r o 0 o 1 ; y e n d o n d e HET r e p r e s e n t a u n h e t e r o a r i l o d e 5 o 6 m ie m b r o s , e n d o n d e d i c h o h e t e r o a r i l o d e 5 a 6 m ie m b r o s e s t á i n s u s t i t u id o , o m o n o - o d i - s u s t i t u i d o , e n d o n d e lo s s u s t i t u y e n t e s s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t i r d e a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , a l c o x i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , - C O O H , h id r o x i lo , f lú o r , 2 - a m in o - 2 - o x o - e t i l o , 2 - c a r b o x i - e t i l o , c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 5 á t o m o s d e c a r b o n o ) , o - N R N 9 R N10, e n d o n d e R N 9 y R N 10 r e p r e s e n t a n in d e p e n d ie n t e m e n t e h i d r ó g e n o o a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    y lo s u n o o d o s s u s t i t u y e n t e s r e s t a n t e s , s i e s t á n p r e s e n t e s , s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e a p a r t i r d e :
    • a l q u i l o ( d e 1 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • a l c o x i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • f l u o r o - a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • f l u o r o - a l c o x i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • h a ló g e n o ;
    • c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) ;
    • c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) - o x i l o ;
    • h i d r o x i lo ;
    • n i t r o ;
    • - ( C H 2 ) m - N RN1RN2 , e n d o n d e m r e p r e s e n t a e l e n t e r o 0 o 1 ; y e n d o n d e RN1 y RN2 r e p r e s e n t a n in d e p e n d ie n t e m e n t e h i d r ó g e n o , a l q u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , a l c o x i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) -a lq u i l o ( d e 2 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) , f l u o r o - a lq u i l o ( d e 2 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) , o - S O 2 - a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) ; o RN1 y RN2 j u n t o c o n e l á t o m o d e n i t r ó g e n o c o n e l q u e e s t á n u n id o s , f o r m a n u n a n i l l o s a t u r a d o d e 5 o 6 m ie m b r o s q u e o p c i o n a l m e n t e c o n t ie n e u n á t o m o d e o x í g e n o d e l a n i l l o o u n á t o m o d e a z u f r e d e l a n i l l o , e n d o n d e e s t e a n i l l o e s t á i n s u s t i t u i d o o m o n o s u s t i t u i d o c o n o x o s o b r e u n á t o m o d e c a r b o n o e n e l a n i l l o , o d i s u s t i t u i d o c o n o x o s o b r e u n á t o m o d e a z u f r e d e l a n i l l o ; • • - S - RS2 , e n d o n d e RS2 r e p r e s e n t a a lq u i l o ( d e 1 a 4 á t o m o s d e c a r b o n o ) , c i c l o a l q u i l o ( d e 3 a 6 á t o m o s d e c a r b o n o ) , o 2 - f l u o r o - v i n i l o ; o
    • f e n i l - o x i lo , e n d o n d e e l f e n i l o e s t á o p c i o n a l m e n t e m o n o s u s t i t u i d o c o n h a ló g e n o ;
    o Ar1 r e p r e s e n t a h e t e r o a r i l o b i c í c l i c o d e 8 a 10 m ie m b r o s ; e n d o n d e d i c h o h e t e r o a r i l o b i c í c l i c o d e 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); halógeno; y alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR02, en donde R02 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    • o Ar1 representa heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros, el cual comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros se enlaza al resto de la molécula en la fracción del anillo aromático; en donde dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di­ sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR03, en donde R03 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; en donde Ar1 representa:
    • un grupo fenilo de la estructura (Ar-IV):
    Figure imgf000273_0001
    en donde:
    • Rp representa:
    > cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en donde dicho cicloalquilo (de 4 a 6 átomos de carbono) que contiene un átomo de oxígeno del anillo está insustituido o monosustituido con flúor, hidroxilo, o metoxilo;
    > hidroxilo;
    >
    Figure imgf000273_0002
    donde:
    > X1 representa un enlace directo, alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono), -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-*, -NH-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (de 3 a 5 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01 ; y
    > R01 representa:
    ■ -OH;
    ■ -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    ■ -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2;
    ■ -O-CH2-CO-R04, en donde R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2;
    ■ -O-CH2-O-CO-R05, en donde R05 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    ■ -O-CH2-CH2-N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2; o
    (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
    > -CO-H;
    Figure imgf000274_0001
    > 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
    > -NRN1RN2, en donde:
    ■ RN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o -CO-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-OH;
    > -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), o hidroxilo;
    > -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    > 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo;
    > HET, en donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono), o -NRN9RN10, en donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
    • Rm1 representa:
    > alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono);
    > alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    > fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
    > fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
    > halógeno;
    > cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono);
    > cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo;
    > -NRN1RN2, en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono); o
    > -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), o 2-fluoro-vinilo; y
    • Rm2 representa hidrógeno, flúor, o cloro;
    • o Rp representa hidrógeno;
    Rm1 representa 1H-pirazol-1-ilo; o -X1-COOH, en donde X1 representa un enlace directo, alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono), u -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-*, en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -COOH;
    y Rm2 representa hidrógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o -S-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o Ar1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
    Figure imgf000275_0001
    (Ar-II)
    en donde, en (Ar-II), el anillo A representa un anillo de tiofenilo o tiazolilo;
    en donde:
    • R7 representa:
    > 3-hidroxi-oxetan-3-ilo;
    > hidroxilo;
    > 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo;
    > -X1-CO-R01, en donde:
    > X1 representa un enlace directo, alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono), -O-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-*, -NH-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (de 3 a 5 átomos de carbono); en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01 ; y
    > R01 representa:
    ■ -OH;
    ■ -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    ■ -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono) en donde el cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, o -NH2;
    ■ -O-fenilo;
    ■ -O-CH2-CO-R04, en donde R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o -N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2;
    ■ -O-CH2-O-CO-R05, en donde R05 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    ■ -O-CH2-CH2-N-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]2; o
    ■ (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
    > -CO-CH2-OH;
    > -CO-H;
    OH
    N
    > A n h 2
    > hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    > -NRN1RN2, en donde:
    ■ RN1 y RN2 independientemente representan hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono);
    ■ o RN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o -CO-alquileno (de 1 a 3 átomos de carbono)-OH;
    > -CO-NRN3RN4, en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), dimetil-amino-alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alcoxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), benciloxilo, o hidroxilo;
    > -NH-CO-NRN5RN6, en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    > 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo; o
    > HET, en donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono), o -NRN9RN10, en donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
    • y (R6)n representa un sustituyente opcional independientemente seleccionado a partir de: > alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono);
    > alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    > fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
    > fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
    > halógeno;
    > cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono);
    > cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono)-oxilo;
    > hidroxilo;
    > piridinilo; y
    > -NRN1RN2, en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono);
    • o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros; en donde dicho heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); fluoro-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); fluoro-alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono); halógeno; ciano; hidroxilo, o alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR02, en donde RO2 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    • o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
    Figure imgf000276_0001
    (Ar-III)
    en donde el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado con el grupo fenilo, en donde el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno y oxígeno; en donde este anillo (B) independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y alquileno (de 0 a 3 átomos de carbono)-COOR03, en donde R03 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; en donde:
    Ar 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o f e n i l o s e le c c io n a d o a p a r t i r d e :
    a )
    5
    Figure imgf000277_0001
    b )
    Figure imgf000277_0002
    c )
    Figure imgf000277_0003
    0 d )
    Figure imgf000278_0001
    o Ar 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o t i o f e n i l o s e le c c io n a d o a p a r t i r d e :
    a )
    J T
    Figure imgf000278_0003
    COOH
    Figure imgf000278_0002
    b )
    Figure imgf000278_0004
    Figure imgf000279_0001
    o Ar 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o t i a z o l i l o s e le c c io n a d o a p a r t i r d e :
    Figure imgf000279_0002
    o Ar 1 r e p r e s e n t a h e t e r o a r i l o b i c í c l i c o d e 9 o 10 m ie m b r o s s e le c c io n a d o a p a r t i r d e :
    a )
    Figure imgf000279_0003
    b )
    Figure imgf000279_0004
    • o Ar 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o s e le c c io n a d o a p a r t i r d e :
    a )
    Figure imgf000279_0005
    b )
    Figure imgf000280_0001
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o .
    7. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 a 6 ; e n d o n d e e l g r u p o
    Figure imgf000280_0002
    r e p r e s e n t a
    Figure imgf000280_0003
    e n d o n d e :
    R 2 r e p r e s e n t a m e t i lo , c lo r o , o c ia n o ; y
    R 13 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o ; y
    • R 14 , R 15 , R 16 , y R 17 i n d e p e n d ie n t e m e n t e r e p r e s e n t a n lo s s ig u ie n t e s :
    R 14 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , m e t i lo , e t i l o , m e t o x i lo , b r o m o , c lo r o , f lú o r , t r i f l u o r o - m e t i l o , t r i f l u o r o - m e t o x i l o , o c ia n o ;
    R 15 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , m e t i lo , m e t o x i lo , c lo r o , f lú o r ;
    R 16 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , m e t o x i lo , o f lú o r ; y
    R 17 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , m e t i lo , m e t o x i lo , c lo r o , f lú o r , o c ia n o ;
    e n d o n d e c u a n d o m e n o s u n o d e R 14 , R 15 , R 16 , y R 17 r e p r e s e n t a h id r ó g e n o ;
    • o R 14 y R 15 f o r m a n j u n t o s u n g r u p o - O - C H 2 - O - , R 16 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o y R 17 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o o h a ló g e n o ;
    o
    R 2 r e p r e s e n t a a lq u i l o ( d e 1 a 3 á t o m o s d e c a r b o n o ) , h a ló g e n o , o c ia n o ; y
    R 13 r e p r e s e n t a f lú o r ; y
    • R 14 , R 15 , R 16 , y R 17 i n d e p e n d ie n t e m e n t e r e p r e s e n t a n lo s s ig u ie n t e s :
    R 14 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , m e t i lo , e t i l o , m e t o x i lo , b r o m o , c lo r o , f lú o r , t r i f l u o r o - m e t i l o , t r i f l u o r o - m e t o x i l o , o c ia n o ;
    R 15 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , m e t i lo , m e t o x i lo , c lo r o , f lú o r ;
    R 16 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , m e t o x i lo , o f lú o r ; y
    R 17 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , m e t i lo , m e t o x i lo , c lo r o , f lú o r , o c ia n o ;
    e n d o n d e c u a n d o m e n o s d o s d e R 14, R 15, R 16, y R 17 r e p r e s e n t a n h id r ó g e n o .
    5 o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o .
    8 . U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 a 6 ; e n d o n d e e l g r u p o
    Figure imgf000281_0001
    r e p r e s e n t a u n g r u p o s e l e c c io n a d o a p a r t i r d e lo s s i g u ie n t e s g r u p o s A ) , B ) , C ) , D ) y E ) :
    A )
    1 0
    Figure imgf000281_0002
    B )
    Figure imgf000281_0003
    C )
    Figure imgf000282_0001
    D )
    5
    Figure imgf000282_0002
    E )
    Figure imgf000282_0003
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o .
    10 9. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la r e iv i n d ic a c ió n 1, e l c u a l e s u n c o m p u e s t o d e la f ó r m u l a ( I I ) :
    Figure imgf000283_0001
    en donde
    R2 representa metilo, cloro o ciano; y
    • R14, R15, R16 y R17 representan independientemente lo siguiente:
    R14 representa metilo, metoxi, halógeno o ciano;
    R15 representa hidrógeno, metilo, cloro o flúor;
    R16 representa hidrógeno o flúor; y
    R17 representa hidrógeno, cloro o flúor;
    en donde al menos uno de R15, R16 y R17 representa hidrógeno y Ar1 representa
    • un grupo fenilo de la estructura (Ar-IV):
    Figure imgf000283_0002
    en donde
    • Rp representa;
    > hidroxi;
    > -COOH;
    > -CO-CH2-CN;
    > -CO-alcoxi (C1 .4 );
    > -CO-NH-SO2-RS3 en donde RS3 representa alquilo (C1 -4), cicloalquilo (C3 -6 ); cicloalquil (C3 -6 )-alquilo (C1 .3 ); fluoroalquilo (C1 -3 ), fenilo o -NH2 ;
    > -X1-CH2-COOH, en donde X1 representa O NH;
    > -CO-NRN3RN4 en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1 -4), hidroxi-alquilo (C2 -4 ), alcoxi (C1 -3 )-alquilo (C2 - 4 ), dimetilamino-alquilo (C2 -4 ), alcoxi (C1 .4 ) o hidroxialcoxi (C2 -4 );
    > -NH-CO-NRN5RN6 en donde RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1 -4);
    > -SO2-RS1 en donde RS1 representa hidroxi, alquilo (C1 -4 ) o -NRN7RN8 en donde RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1 -3 );
    > 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
    > tetrazolilo (especialmente 1H-tetrazol-5-ilo); o
    > heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; en donde dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está sin sustituir o mono o disustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1 -3 ), alcoxi (C1 -3 ), -COOH, hidroxi, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo o -NRN9RN10 en donde RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1 -3 );
    • Rm1 representa
    > hidrógeno;
    > alquilo (C1 .6 );
    > alcoxi (C1.4 );
    > fluoroalquilo (C1 -3 );
    > (fluoroalcoxi (C1 .3 );
    > halógeno;
    > cicloalquilo (C3 -6 );
    > cicloalquiloxi (C3 -6 );
    > hidroxi;
    > -(CH2 )m-NRN1RN2, en donde m representa el número entero 0 o 1; y en donde RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1 -3 ) o fluoroalquilo (C2 -3 ); o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidinilo; o
    > -S-RS2 en donde RS2 representa alquilo (C1 -4 ) o cicloalquilo (C3 -6 );
    • y Rm2 representa
    > hidrógeno; o
    > alquilo (C1 -6 );
    > alcoxi (C1 -3 ); o
    > halógeno;
    • o Ar1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-V):
    Figure imgf000284_0001
    en donde en (Ar-V) el anillo A representa un anillo tiofenilo o tiazolilo;
    en donde RA1 representa
    > -COOH;
    > tetrazolilo;
    > -CO-alcoxi (C1 -4 );
    > -CO-NH-SO2-RS3 en donde RS3 representa alquilo (C1 -4 ), cicloalquilo (C3 -6 ); cicloalquil (C3 -6 )-alquilo (C1 .3 ); fluoroalquilo (C1 .3 ), fenilo o -NH2 ;
    > -X1-CH2-COOH, en donde X1 representa O, o NH; o
    > -CO-NRN3RN4 en donde RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1 -4), hidroxi-alquilo (C2 -4 ) o alcoxi (C ^-a lqu ilo (C2 - 4 );
    > y RA2 representa
    > hidrógeno;
    > alquilo (C1 -6 );
    > alcoxi (C1 .4 );
    > fluoroalquilo (C1 .3 );
    > halógeno; o
    > hidroxi;
    • o Ar1 representa un heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado entre 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-6-ilo, indazol-6-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo y quinolin-6-yilo; en donde dicho heteroarilo de 9 o 10 miembros está independientemente sin sustituir, mono o disustiutido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1 -4 ) o -COOH;
    • o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
    Figure imgf000285_0001
    en donde el anillo (B) representa un anillo de 5 miembros no aromático, condensado al grupo fenilo, en donde el anillo (B) comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo; en donde dicho anillo (B) está independientemente sustituido, mono o disustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente entre oxo y alquilo (C1-6); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es un compuesto de Fórmula (III):
    Figure imgf000285_0002
    en donde el grupo:
    Figure imgf000285_0003
    representa un grupo seleccionado a partir de los siguientes grupos A), B), C), D) y E):
    A )
    Figure imgf000286_0001
    y
    Ar 1 r e p r e s e n t a
    • f e n i l o o h e t e r o a r i l o d e 5 m ie m b r o s s e l e c c io n a d o a p a r t i r d e t io f e n i lo y t ia z o l i l o ; e n d o n d e e l f e n i l o o h e t e r o a r i l o d e 5 m ie m b r o s in d e p e n d ie n t e m e n t e e s t á m o n o - , d i - o t r i - s u s t i t u i d o ;
    e n d o n d e u n o d e lo s s u s t i t u y e n t e s s e s e l e c c io n a a p a r t i r d e :
    • - X 1 - C O - R 01 , e n d o n d e :
    ■ X1 representa un enlace directo, -CH2-CH2-, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -CH=CH-, o -NH-CO-*; en donde los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01 ; y
    ■ R01 representa:
    • -OH;
    • -O-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    • -NH-SO2-RS3, en donde RS3 representa alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), ciclopropilo, o -NH2;
    • -O-CH2-CO-R04, en donde R04 representa hidroxilo o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o • -O-CH2-O-CO-R05, en donde R05 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    • -NRN1RN2, en donde RN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y RN2 representa -CO-H;
    • 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo;
    • 1H-tetrazol-5-ilo;
    • 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo;
    • imidazolilo, el cual está insustituido, o mono- o di-sustituido con metilo;
    • pirazolilo;
    • isoxazolilo, oxazolilo, o tiadiazolilo; en donde dicho isoxazolilo, oxazolilo, o tiadiazolilo está monosustituido con -NRN9RN10, en donde RN9 representa hidrógeno, y RN10 representa hidrógeno o metilo;
    y los uno o dos sustituyentes restantes (si están presentes) se seleccionan independientemente a partir de:
    • alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    • alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    • 2,2,2-trifluoro-etoxilo;
    • halógeno;
    • -NRN1RN2, en donde RN1 representa hidrógeno, y RN2 representa alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); • -S-RS2, en donde RS2 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    • o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado a partir de bencimidazol insustituido; indazolilo insustituido, e indolilo que está insustituido o monosustituido con -COOR02, en donde R02 representa hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono);
    • o A r1 representa heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros oxo-sustituido seleccionado a partir de 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazolilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; en donde dicho heterociclilo oxo-sustituido está insustituido o monosustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en:
    ácido 3-cloro-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
    [6-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
    d e p u lm ó n ; c á n c e r d e v e j ig a ; c a r c in o m a s r e n a le s ; c á n c e r e s g a s t r o - i n t e s t i n a le s ; c á n c e r e n d o m e t r ia l ; c á n c e r d e o v a r io ; c á n c e r c e r v ic a l ; y n e u r o b la s t o m a .
    19. U s o d e u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 a 14 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n la p r e p a r a c i ó n d e u n m e d ic a m e n t o p a r a la p r e v e n c i ó n o e l t r a t a m ie n t o d e e n f e r m e d a d e s 5 s e l e c c io n a d a s a p a r t i r d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n c á n c e r ; d o lo r ; e n d o m e t r io s i s ; e n f e r m e d a d r e n a l p o l iq u í s t i c a a u t o s ó m ic a d o m in a n t e ; s í n d r o m e s i s q u é m ic o s a g u d o s e n p a c i e n t e s a t e r o e s c le r ó t i c o s ; n e u m o n í a ; y e n f e r m e d a d e s n e u r o - d e g e n e r a t i v a s ; o p a r a e l c o n t r o l d e la f e r t i l i d a d f e m e n in a .
    20. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 a 14 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , p a r a u t i l i z a r s e e n u n m é t o d o p a r a m o d u l a r u n a r e s p u e s t a in m u n i t a r i a e n u n s u j e t o q u e t i e n e u n t u m o r ; e n 10 d o n d e e l m é t o d o r e a c t i v a e l s i s t e m a in m u n o ló g i c o e n e l t u m o r d e d i c h o s u je t o .
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