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ES2994636T3 - N-substituted indole derivatives as pge2 receptor modulators - Google Patents

N-substituted indole derivatives as pge2 receptor modulators Download PDF

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ES2994636T3
ES2994636T3 ES21186831T ES21186831T ES2994636T3 ES 2994636 T3 ES2994636 T3 ES 2994636T3 ES 21186831 T ES21186831 T ES 21186831T ES 21186831 T ES21186831 T ES 21186831T ES 2994636 T3 ES2994636 T3 ES 2994636T3
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ES
Spain
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methyl
alkyl
ethyl
amino
indol
Prior art date
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Active
Application number
ES21186831T
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Fretz
Isabelle Lyothier
Julien Pothier
Sylvia Richard-Bildstein
Thierry Sifferlen
Peters Lorenza Wyder
Davide Pozzi
Olivier Corminboeuf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de fórmula (I) en donde (R 1) n , R 2 , R 3 , R 4a , R 4b , R 5a , R 5b y Ar 1 son como se describen en la descripción, a su preparación, a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a su uso como productos farmacéuticos, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I), y especialmente a su uso como moduladores de los receptores de prostaglandina 2 EP2 y/o EP4. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de indol n-sustituidos como moduladores de los receptores de PGE2
La presente invención se refiere a novedosos derivados de indol N-sustituidos de la fórmula (I) para su uso en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o con quimioterapia y/o radioterapia y/o inmunoterapia, en la prevención/profilaxis o el tratamiento de cánceres; en particular, en la prevención/profilaxis o el tratamiento de melanoma; cáncer de pulmón; cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastro-intestinales; cáncer endometrial; cáncer de ovario; cáncer cervical; y neuroblastoma.
La prostaglandina E2 (PGE2) es un lípido bioactivo que puede provocar una amplia gama de efectos biológicos asociados con inflamación y cáncer. La PGE2 pertenece a la familia de lípidos prostanoides. La ciclo-oxigenasa (COX) es la enzima que limita la proporción en la síntesis de los mediadores biológicos denominados como prostanoides, los cuales consisten en prostaglandina PGD2, PGE2, PGF2a, prostaciclina PGI2, y tromboxano TXA2. La función de los prostanoides por medio de la activación de receptores acoplados a la proteína G transmembranal de siete dominios (GPCR), en particular EP1, EP2, EP3 y EP4 son receptores para PGE2. La activación de ambos EP2 y EP4 mediante PGE2 estimula la ciclasa de adenilato, lo cual da como resultado la elevación de los niveles de cAMP citoplásmico para iniciar múltiples eventos corriente abajo por medio de su cinasa A de proteína efectora prototípica. En adición, la PGE2 también es capaz de señalizar por medio de la señalización de PI3K/AKT y Ras-MAPK/ERK.
Los cánceres figuran entre las principales causas de muerte en todo el mundo. Los tumores están comprendidos de células malignas de cáncer que proliferan anormalmente pero también de un microambiente funcionalmente favorable. Este microambiente tumoral está comprendido de una compleja organización de células, componentes de matriz extracelular, y moléculas de señalización, y se establece mediante la comunicación alterada entre las células estromales y tumorales. A medida que se va expandiendo el tamaño de los tumores, provocan la producción de diversos factores que pueden ayudar al crecimiento del tumor, tales como los factores angiogénicos (que promueven el crecimiento interno de los vasos sanguíneos) o que pueden ayudar a evadir el ataque de la respuesta inmunitaria del huésped. La PGE2 es uno de tales factores inmunomoduladores que se producen en los tumores.
Está bien establecido que la COX2, principalmente por medio de la PGE2, promueve el crecimiento global de los tumores y se sobrerregula y se correlaciona con el resultado clínico en un alto porcentaje de cánceres comunes, en especial en el cáncer colorectal, gástrico, esofágico, pancreático, de mama y de ovario. Los altos niveles de expresión de COX-2 y PGE2 están asociados con la transformación neoplásica, el crecimiento celular, angiogénesis, invasividad, metástasis y evasión inmunitaria.
El hallazgo de que COX2 se sobreexprese y tenga una función importante en la carcinogénesis en los cánceres gastrointestinales (GI), incluyendo entre otros cánceres de esófago, gástricos y colorectales, ha conducido al hecho de que los inhibidores de COX (Coxibs), incluyendo Celecoxib, y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), incluyendo aspirina, están entre los agentes quimiopreventivos de cáncer en desarrollo más estudiados en la actualidad (para revisar véanse, por ejemplo, Wang R y colaboradores, Curr Pharm Des. 2013; 19(1): 115-25; Garcia Rodriguez LA y colaboradores, Recent Results Cancer Res. 2013; 191: 67-93, Sahin IH y colaboradores, Cancer Lett.
10 de abril de 2014; 345(2): 249-57; Drew Da, y colaboradores, Nat Rev Cancer 2016, 16: 173; Brotons C y colaboradores, Am J Cardiovasc Drugs. Abril 2015; 15(2): 113).
En adición a las COX2 y PGE2, también los receptores de EP, en especial EP2 y EP4, están aberrantemente sobreexpresado en múltiples tipos de cánceres, en especial en los cánceres gastro-intestinales (GI) y en el cáncer pancreático. Adicionalmente, la sobreexpresión de PGE2 y/o EP2 y/o EP4 se correlaciona con el progreso de las enfermedades en algunos tipos de cáncer, tales como el carcinoma esofágico de células escamosas (Kuo KT y colaboradores, Ann Surg One 2009; 16(2), 352-60); carcinoma de células escamosas del pulmón (Alaa M y colaboradores, Int J Oncol 2009, 34(3); 805-12); cáncer de próstata (Miyata Y colaboradores, Urology 2013, 81(1): 136-42); Badawi AF y Badr MZ Int J Cancer. 2003, 103(1): 84-90); carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Gallo O y colaboradores, Hum Pathol. 2002, 33(7): 708-14).
De acuerdo con los estudios llevados a cabo con Coxibs, en los ratones, la eliminación genética de cualquiera de COX1, COX2, sintasa 1 de prostaglandina E microsómica (mPTGES1), EP2 o EP4, dio como resultado una reducción en la incidencia de tumores y del progreso en diferentes modelos de tumores. Inversamente, la sobreexpresión de COX2 o mPTGES1 en los ratones transgénicos dio como resultado el incremento en la incidencia de tumores y de la carga tumoral (para revisar véanse Nakanishi M. y Rosenberg D.W., Seminars in Immunopathology 2013, 35: 123 137; Fischer Sm y colaboradores, Cancer Prev Res (Phila) noviembre 2011; 4(11): 1728-35; Fulton AM y colaboradores, Cancer Res 2006; 66(20); 9794-97).
Se han conducido varios estudios farmacológicos para inhibir el crecimiento y el progreso tumoral utilizando antagonistas de los receptores EP o inhibidores de COX2 en diferentes modelos de tumor en los ratones. Entre otros, los antagonistas de EP y/o los inhibidores de COX2 redujeron el crecimiento tumoral y la metástasis en los modelos experimentales de cáncer colorectal (por ejemplo, Yang L y colaboradores, Cancer Res 2006, 66(19), 9665-9672; Pozzi A. y colaboradores, JBC 279(28); 29797-29804), carcinomas de pulmón (Sharma S y colaboradores, Cancer Res 2005 65(12), 5211-5220), cáncer gastro-intestinal (Oshima H y colaboradores, Gastroenterology 2011, 140(2); 596-607; Fu SL y colaboradores, World J Gastroenterol 2004, 10(13); 1971-1974), cáncer de mama (Kundu N y colaboradores, Breast Cáncer Res Treat 117, 2009; 235-242; Ma X y colaboradores, OncoImmunology 2013; Xin X y colaboradores, Lab Investigation 2012, 1-14; Markosyan N y colaboradores; Breast Cancer Res 2013, 15:R75), cáncer de próstata (Xu S y colaboradores, Cell Biochem Biophys 2014, Terada y colaboradores, Cancer Res 70(4) 2010; 1606-1615), cáncer pancreático (Al-Wadei HA y colaboradores, PLoS One 2012, 7(8):e43376; Funahashi H y colaboradores, Cancer Res 2007, 67(15):7068-71). Los inhibidores de COX2 fueron aprobados para el tratamiento de poliposis adenomatosa familiar (FAP), que es un síndrome de predisposición hereditario para el cáncer colorectal, pero se retiraron posteriormente debido a los efectos secundarios cardiovasculares.
Mecánicamente, la señalización de PGE2 está principalmente involucrada en la intercomunicación entre las células tumorales y estromales, creando de esta manera un microambiente que es favorable para el crecimiento del tumor. En particular, la señalización de PGE2 a través de EP2 y EP4, por ejemplo, (i) puede suprimir la citotoxicidad y la producción de citoquinas de las células aniquiladoras naturales, (ii) puede desfasar la polarización de los macrófagos asociados con tumores hacia los macrófagos promotores de tumores M2 (véase, por ejemplo, Nakanishi Y colaboradores, Carcinogenesis 2011, 32: 1333-39), (iii) pueden regular la activación, expansión y la función efectora tanto de las Tregs (células-T reguladoras) como de las MDSC (células supresoras derivadas de mieloides), las cuales son potentes células inmunosupresoras que se acumulan en los tumores tanto de los pacientes como de los modelos animales experimentales (véanse, por ejemplo, Sharma S y colaboradores, Cancer Res 2005, 5(12): 5211-20; Sinha P y colaboradores, Cancer Res 2007, 67(9), 4507-4513; Obermajer N y colaboradores, Blood 2011, 118(20): 5498 5505); (iv) pueden sub-regular la expresión de IFN-<y>, TNF-a, IL-12 e IL-2 en las células inmunitarias, tales como las células aniquiladoras naturales, las células-T, las células dendríticas y los macrófagos, con lo que se deteriora la capacidad de estas células inmunitarias para inducir la apoptosis de las células tumorales y restringir la tumorigénesis (véanse, por ejemplo, Bao YS y colaboradores, Int Immunopharmacol. 2011; 11(10): 1599-605; Kim JG y Hahn YS, Immunol Invest. 2000; 29(3): 257-69; Demeuere CE y colaboradores, Eur J Immunol. 1997; 27(12): 3526-31; Mitsuhashi M y colaboradores, J Leukoc Biol. 2004; 76(2): 322-32; Pockaj BA y colaboradores, Ann Surg Oncol. 2004; 11(3): 328-39; (v) pueden suprimir la activación, respuesta a IL-2, expansión y citotoxicidad de las células-T, contribuyendo de esta manera a la inmunosupresión local (véanse, por ejemplo, Specht C y colaboradores, Int J Cancer 200191: 705-712); (vi) pueden inhibir la maduración de las células dendríticas, su capacidad para presentar antígenos y para producir IL-12, lo cual da como resultado la activación abortiva de las células-T citotóxicas (véanse, por ejemplo, Ahmadi M y colaboradores, Cancer Res 2008, 68(18): 7250-9; Stolina M y colaboradores, J Immunol 2000, 164: 361-70); (vii) pueden regular la angiogénesis tumoral (la formación de nuevos vasos sanguíneos para el suministro de nutrientes y oxígeno) por medio de la mejora de la movilidad y sobrevivencia de las células endoteliales, así como mediante el aumento de la expresión del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) (véanse, por ejemplo, Zhang y Daaka Y, Blood 2011; 118(19): 5355-64; Jain S y colaboradores, Cancer Res. 2008; 68(19): 7750 9; Wang y Klein, Molecular Carcinogenesis 2007, 46: 912-923; (viii) pueden mejorar la sobrevivencia de las células tumorales (por medio de la señalización de PI3K/AKT y MAPK). Para una revisión, véanse, por ejemplo, Kalinski P, J Immunol 2012, 188(1), 21-28; Obermajer N y colaboradores, Oncoimmunology 1(5), 762-4; Greenhough A y colaboradores, Carcinogenesis 2009, 30(3), 377-86; Wang D y Dubois RN, Gut 2006, 55, 115-122; Harris SG y colaboradores, Trends Immunol 2002, 22, 144-150).
Se ha demostrado que los Coxibs proporcionan células tumorales más sensibles a la radiación y a la quimioterapia, y se han llevado a cabo o están en desarrollo varios estudios clínicos que combinan los Coxibs con radio- y/o quimioterapia (para una revisión, véanse, por ejemplo, Ghosh N y colaboradores, Pharmacol Rep. Mar-Abr 2010; 62(2): 233-44; Davis TW y colaboradores, Am J Clin Oncol. 2003, 26(4): S58-61; véase también Higgins JP y colaboradores, Cancer Biol Ther 2009, 8: 1440-49).
Adicionalmente, existe alguna evidencia de efectos aditivos y/o sinergismo entre los Coxibs y los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (véanse, por ejemplo, Zhang X y colaboradores, Clin Cancer Res. 2005, 11(17): 6261-9; Yamaguchi NH y colaboradores, J Gastrointest Oncol. 2014, 5(1): 57-66); y con los inhibidores de aromatasa (véanse, por ejemplo, Generali D y colaboradores, Br J Cancer. 2014; 111(1): 46-54; Lustberg MB y colaboradores, Clin Breast Cancer. Agosto 2011; 11(4): 221-7; Falandry C y colaboradores, Breast Cancer Res Treat., agosto 2009; 116(3): 501-8); Chow LW y colaboradores, J Steroid Biochem Mol Biol. 2008, 111(1-2): 13-7).
Más aún, se han visto efectos aditivos/sinérgicos en diferentes modelos de tumores de ratón cuando se combinó aspirina (un inhibidor de COX1/2) con un anticuerpo antifactor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (Motz GT y colaboradores; Nat Med 2014 20(6): 607), y esta combinación está actualmente bajo investigación en los estudios clínicos (NCT02659384).
Recientemente, se ha demostrado que, si se combinan, diferentes planteamientos inmunoterapéuticos pueden tener una mayor eficacia antitumoral. Debido a las propiedades inmunomoduladoras de PGE2, los Coxibs, por consiguiente, también se han utilizado en combinación con diferentes planteamientos inmunoterapéuticos. En particular, se pudieron observar efectos aditivos o incluso sinérgicos cuando se combinaron los Coxibs con la vacunación de las células dendríticas en un modelo de glioma de rata y en un modelo de mesotelioma o melanoma de ratón (Zhang H y colaboradores, Oncol Res. 2013; 20(10): 447-55; Veltman JD y colaboradores, BMC Cancer. 2010; 10:464; Toomey D y colaboradores, Vaccine. 25 de junio de 2008; 26(27-28): 3540-9); con el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en tumores de cerebro de ratón (Eberstál S y colaboradores, Int J Cancer. 1 de junio de 2014; 134(11): 2748-53); con interferón-gamma (IFN-<y>) en tumores de cerebro (Eberstál S y colaboradores, Cáncer Immunol Immunother. 2012, 61(8): 1191-9); con la vacunación de células dendríticas o con el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en un modelo de cáncer de mama de ratón (Hahn T y colaboradores, Int J Cancer. 2006, 118(9): 2220-31); y con la terapia con interferón beta adenoviral (IFN-13) en un modelo de mesotelioma de ratón (DeLong P y colaboradores, Cancer Res. 15 de noviembre de 2003; 63(22): 7845 52). En este sentido, también se pueden esperar efectos aditivos o incluso sinérgicos de los Coxibs y/o los antagonistas de EP2 y/o EP4 con los agentes que actúen sobre la proteína 4 asociada con los linfocitos-T citotóxicos (CTLA-4), tales como los anticuerpos anti-CTLA-4; los anticuerpos anti-TIM-3, los anticuerpos anti-LAG-3; los anticuerpos anti-TIGIT; o, en particular, con los agentes que actúen sobre la proteína 1 de muerte celular programada (PD1), tales como los anticuerpos anti-PD1 o anti-PDL1 (ligando 1 de muerte celular programada) (Yongkui Li y colaboradores, Oncoimmunology 2016, 5(2): e1074374; Zelenay S y colaboradores, Cell 2015, 162; 1-14; Publicación Internacional de Patente Número WO2013/090552, que indica un efecto sinérgico de bloqueo doble de EP2 y EP4 en combinación con los agentes que actúan sobre PD1|
La adenosina es otro factor endógeno con propiedades antiinflamatorias que se genera a través de la actividad de las ectonucleotidasas, CD39 y CD73, expresadas en diversos tipos de células, incluyendo las células-T reguladoras (Treg) (Mandapathil M y colaboradores, J Biol Chem. 2010; 285(10): 7176-86). Las células inmunitarias también responden a la adenosina, debido a que son portadoras de los receptores para ADO, los cuales son principalmente del tipo A2a/A2b (Hopiel DW y colaboradores, Int J Oncol 2008, 32: 527-535). La señalización por medio de los receptores de adenosina y los receptores de EP2/EP4 converge en la adenilil-ciclasa citoplásmica, conduciendo a la sobrerregulación de cAMP. Se demostró que la adenosina y la PGE2 cooperan en la supresión de respuestas inmunitarias mediada por las células-T reguladoras (Mandapathil M y colaboradores, J Biol Chem. 2010; 285(36): 27571-80; Caiazzo E y colaboradores, Biochem Pharmacol. 2016; 112: 72-81).
Por consiguiente, los presentes antagonistas de EP2 y/o EP4 pueden ser útiles en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o con quimioterapia y/o radioterapia y/o inmunoterapia; en particular en combinación con quimioterapia, radioterapia, inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de aromatasa, fármacos anti-angiogénicos, inhibidores de adenosina, inmunoterapia, tal como en especial bloqueo de PD1 y/o PDL1, u otras terapias dirigidas; para la prevención/profilaxis o el tratamiento de cánceres, notoriamente para la prevención/ profilaxis o el tratamiento de cáncer de piel, incluyendo melanoma, incluyendo melanoma metastásico; cáncer de pulmón, incluyendo cáncer pulmonar no microcelular; cáncer de vejiga, incluyendo cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales, incluyendo carcinoma de células renales, carcinoma metastásico de células renales, carcinoma metastásico de células renales claras; cánceres gastro-intestinales, incluyendo cáncer colorectal, cáncer colorectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular, y cáncer pancreático, tal como adenocarcinoma pancreático o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovario; cáncer cervical; neuroblastoma; cáncer de próstata, incluyendo cáncer de próstata resistente a la castración; tumores de cerebro, incluyendo metástasis de cerebro, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama, incluyendo carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer torácico; cáncer de cabeza y cuello; leucemias, incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia de células-T de adultos; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides, incluyendo carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma, incluyendo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma malta; mielomas múltiples; y tumores viralmente inducidos.
En adición, los antagonistas selectivos o dobles de EP2 y/o EP4 pueden ser útiles en otras diferentes enfermedades o trastornos que respondan, por ejemplo, al tratamiento con inhibidores de COX2, con la ventaja de que los antagonistas de EP2 y/o EP4 no deben poseer los efectos secundarios cardiovasculares potenciales que se ven con los inhibidores de COX2, los cuales se deben principalmente a la interferencia con la síntesis de PGI2 y TXA2 (véase, por ejemplo, Boyd MJ y colaboradores, Bioorganic and medicinal chemistry letters 21, 484, 2011). Por ejemplo, el bloqueo de la producción de prostaglandina por medio de los inhibidores de COX es el tratamiento de elección para el dolor, incluyendo en especial el dolor inflamatorio y la menstruación dolorosa. Por consiguiente, los antagonistas de EP2 y/o EP4 y/o los antagonistas dobles de EP2/EP4 pueden ser útiles para el tratamiento del dolor, en especial del dolor inflamatorio. La evidencia a partir de ratones con eliminación genética de EP2 sugieren que los antagonistas de EP2 se pueden utilizar para el tratamiento de hiperalgesia inflamatoria (Reinold H y colaboradores, J Clin Invest 2005, 115(3): 673-9). En adición, los antagonistas de EP4 tienen un efecto benéficoin vivoen los modelos de dolor inflamatorio (por ejemplo, Murase A, Eur J Pharmacol 2008; Clark P, J Pharmacol Exp Ther. 2008; Maubach KA Br J Pharmacol. 2009; Colucci J Bioorg Med Chem Lett. 2010, Boyd MJ y colaboradores, Bioorg Med Chem Lett 2011, Chn Q y colaboradores, Br J Pharmacol 2010, Nakao K y colaboradores, J Pharmacol Exp Ther. Agosto 2007; 322(2): 686 94). La administración de un EP2, en combinación con un antagonista de EP4, mostró una inhibición significativa, pero parcial, de la inflamación de las articulaciones en el modelo de artritis inducida por colágeno de ratón (Honda T y colaboradores, J Exp Med 2006, 203(2): 325-35).
Los antagonistas de EP2 y/o los antagonistas dobles de EP2/EP4 pueden ser útiles para disminuir la fertilidad femenina, es decir, se ha demostrado que previenen el embarazo si se utilizan como anticonceptivos en macacos (Peluffo MC y colaboradores, Hum Reprod 2014). Los ratones con eliminación genética de EP2 tienen una disminución de la fertilidad, tamaños más pequeños de camadas y expansión reducida del cúmulo (Matsumoto y colaboradores, Biology of reproduction 2001,64; 1557-65; Hitzaki y colaboradores, PNAS 1999, 96(18), 10501-10506; Tilley SL J Clin Inves 1999, 103(11): 1539-45; Kennedy CR y colaboradores, Nat Med 19995(2): 217-20).
También existe una razón fundamental de que los antagonistas de EP2 y/o EP4 pueden ser útiles para prevenir o tratar endometriosis: por ejemplo, EP2, EP3 y EP4 y COX2 se sobreexpresan en las líneas celulares y los tejidos de endometriosis (por ejemplo, Santulli P y colaboradores, J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(3): 881-90); se demostró que el tratamiento con antagonistas inhibe la adhesión de las células endometrialesin vitro(Lee J y colaboradores, Biol Reprod 2013, 88(3): 77; Lee J y colaboradores, Fertil Steril 201, 93(8): 2498-506); los inhibidores de COX2 han demostrado que reducen las lesiones endometriales en los ratones por medio de EP2 (Chuang PC y colaboradores, Am J Pathol 2010, 176(2): 850-60); y se ha demostrado que el tratamiento con antagonistas induce la apoptosis de las células endometrialesin vitro(Banu SK y colaboradores, MOl endocrinol 2009, 23(8) 1291-305).
Los antagonistas dobles de EP2/EP4, o la combinación de un antagonista selectivo de EP2 con un antagonista selectivo de EP4, pueden ser de una utilidad potencial para los trastornos autoinmunitarios; por ejemplo, han demostrado ser efectivos en el modelo de ratón para esclerosis múltiple (MS) (Esaki Y colaboradores, PNAS 2010, 107(27): 12233-8; Schiffmann S y colaboradores, Biochem Pharmacol. 2014, 87(4): 625-35; véase también Kofler DM y colaboradores, J Clin Invest 2014, 124(6): 2513-22). La activación de la señalización de EP2/EP4 en las célulasin vitro(Kojima F y colaboradores, Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009, 89: 26-33) vinculó a los antagonistas dobles o selectivos de EP2 y/o EP4 con el tratamiento de artritis reumatoide. También, se han reportado niveles elevados de PGE(2) en el fluido sinovial y en el cartílago a partir de los pacientes con osteoartritis (OA), y se ha demostrado que PGE2 estimula la degradación de la matriz en condrocitos de osteoartritis por medio del receptor EP4 (Attur M y colaboradores, J Immunol. 2008; 181(7): 5082-8).
La sobreexpresión de EP4 está asociada con una mejor reacción inflamatoria en las placas ateroescleróticas de los pacientes (Cipollone F y colaboradores, Artherioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25(9); 1925-31) y, por consiguiente, se puede indicar el uso de los antagonistas de EP4 y/o de los antagonistas dobles de EP2/EP4 para la estabilización de la placa y para la prevención/profilaxis de los síndromes isquémicos agudos. En adición, la deficiencia de EP4 suprime la ateroesclerosis temprana, al poner en riesgo la sobrevivencia de los macrófagos (Babaev VR y colaboradores, Cell Metab. Diciembre 2008; 8(6): 492-501).
Los antagonistas de EP2 y/o los antagonistas dobles de EP2/EP4 también pueden ser útiles en el tratamiento de neumonía: la administración intrapulmonar de las células apoptóticas demostró que PGE(2) a través de EP2 se considera para el siguiente deterioro del reclutamiento de leucocitos en el pulmón y la eliminación deStreptococcus pneumoniae,así como la mejor generación de IL-10in vivo(Medeiros AI y colaboradores, J Exp Med 2009206(1): 61 8).
Los antagonistas de EP2 y/o los antagonistas dobles de EP2/EP4 pueden ser además útiles para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas (para revisar, véanse Cimino P<j>y colaboradores, Curr Med Chem. 2008; 15(19): 1863-9). El receptor EP2 acelera el progreso de la inflamación en un modelo de esclerosis lateral amiotrófica de ratón (ALS) (Liang X y colaboradores, Ann Neurol 2008, 64(3): 304-14); los inhibidores de COX2 han demostrado ser neuroprotectores en los modelos de embolia de roedores, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (para revisar, véanse Liang X y colaboradores, J Mol Neurosci 2007, 33(1): 94-9), se observó una disminución de la neurotoxicidad en los ratones con eliminación genética de EP2 tratados con toxican parkinsoniano (Jin J y colaboradores, J Neuroinflamación 2007, 4: 2), PGE2 a través de EP2 agrava la neurodegeneración en células de rata cultivadas (Takadera T y colaboradores, Life Sci 2006, 78(16): 1878-83); se observó una carga amiloide reducida en el modelo de enfermedad de Alzheimer de ratón si se cruza con ratones con eliminación genética de EP2 (Liang X y colaboradores, J Neurosci 2005, 25(44): 10180-7; Keene CD y colaboradores, Am J Pathol. 2010, 177(1): 346-54). Los ratones nulos en EP2 están protegidos del daño neuronal mediado por la inmunidad innata/dependiente de CD14 en la enfermedad neuro-degenerativa (Shie FS y colaboradores, Glia 2005, 52(1): 70-7); PGE2 a través de EP2 incrementa la expresión de la proteína precursora de amiloide (APP) en las células microgliales de rata cultivadas (Pooler AM y colaboradores, Neurosci. Lett. 2004, 362(2): 127-30). El antagonista de EP2 limita el daño oxidativo a partir de la activación de la inmunidad innata (inyección intracraneal de lipopolisacárido (LPS)) en el cerebro y se podría utilizar para Alzheimer o demencia asociada con VIH (Montine TJ y colaboradores, J Neurochem 2002, 83(2): 463-70). En un modelo de enfermedad de Alzheimer de ratón, la función cognitiva se podría mejorar mediante la inhibición genética y farmacológica de EP4 (Hoshino T y colaboradores, J Neurochem 2012, 120(5): 795-805).
Los antagonistas de EP2 y/o los antagonistas dobles de EP2/EP4 también pueden ser útiles para tratar la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD): PGE2 a través de EP2 induce quistogénesis de las células epiteliales renales humanas; y se encontró que EP2 se sobreexpresa en las muestras de los pacientes (Elberg G y colaboradores, Am J Physiol Renal Physiol 2007, 293(5): F1622-32).
EP4 y/o los antagonistas dobles de EP2/EP4 también pueden ser útiles para tratar osteoporosis: PGE2 estimula la resorción ósea principalmente por medio de EP4 y parcialmente por medio de EP2 (Suzawa T y colaboradores, Endocrinology. Abril 2000; 141(4): 1554-9), los ratones con eliminación genética de EP4 muestran una resorción ósea deteriorada (Miyaura C y colaboradores, J Biol Chem 2000, 275(26): 19819-23), y un antagonista de EP4 mostró una inhibición parcial de la osteoclastogénesis estimulada por PGE(2) y resorción ósea osteoclástica (Tomita M y colaboradores, Bone. Enero 2002; 30(1): 159-63).
La Publicación Internacional de Patente Número WO2008/152093 y el documento EP2014657 divulgan moduladores selectivos del receptor EP2, los cuales comprenden un anillo de indol enlazado al resto de la molécula en la posición 3 y una fracción de pirimidina que, sin embargo, no está sustituida con un sustituyente aromático directamente enlazado. La Publicación Internacional de Patente Número WO2006/044732 da a conocer compuestos de pirimidina que son moduladores de PGD2 que se proclama que son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades alérgicas; sin embargo, por ejemplo, se ha probado que el compuesto ejemplificado CAS 1001913-77-4 es inactivo sobre ambos receptores EP2 y EP4 en el ensayoin vitroestipulado en la parte experimental que se encuentra más adelante. La Publicación Internacional de Patente Número WO2008/006583 da a conocer derivados de pirimidina que son inhibidores de ALK-5. Las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO2006/044732 y WO2008/039882 dan a conocer ciertos derivados de pirimidina tales como los antagonistas del receptor de prostaglandina D2. Los derivados de pirimidin-2-ilo se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO2013/020945, WO2012/127032 y WO2011/144742, Bioorg. Med. Chem 2011, 21(13) 4108-4114 y Bioorg. Med. Chem 2011, 21(1) 66-75. Ciertos compuestos de indol-1-acetamida son conocidos como compuestos de biblioteca, por ejemplo, CAS 1448123-30-5 y CAS 1448075-88-4. Los compuestos adicionales que se proclaman como activos como agentes contra el cáncer se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO2006/128129 y WO2008/008059, y en Bioorg. Med. Chem 2013, 21(2), 540-546. El documento EP2711364 desvela derivados de indol útiles para el tratamiento del cáncer.
La presente divulgación proporciona novedosos derivados de indol N-sustituidos de la fórmula (I) que son moduladores de los receptores EP2 y/o EP4 de prostaglandina 2. Ciertos compuestos de la presente divulgación son antagonistas dobles tanto de los receptores EP2 como de los receptores EP4. Los presentes compuestos, por consiguiente, pueden ser útiles para la prevención/profilaxis o el tratamiento de enfermedades que respondan al bloqueo de los receptores EP2 y/o de los receptores EP4, tales como en especial los cánceres; así como el dolor, incluyendo en especial dolor inflamatorio y menstruación dolorosa; endometriosis; síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroescleróticos; neumonía; enfermedades neurodegenerativas, incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, embolia; enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y demencia asociada con VIH; enfermedad renal poliquística autosómica dominante; y para controlar la fertilidad femenina.
1) Un primer aspecto de la invención se refiere a los compuestos para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer; en la que dichos compuestos se utilizan en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida; en la que dichos compuestos son compuestos de la fórmula (I):
Fórmula (I)
en la que:
(R1)n representa (en adición aR2) uno, dos o tres sustituyentes opcionales sobre el anillo de indol (es decir, n representa el entero 0, 1,2 o 3), en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxilo (C1-3) (en especial metoxilo), halógeno (en especial flúor, cloro o bromo), fluoroalquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; o dosR1 forman juntos un grupo -O-CH2-O-, y elR1 restante, si está presente, representa halógeno (en especial flúor o cloro);
R2 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo), halógeno (en especial cloro), o ciano;
R3 representa hidrógeno, metilo o trifluoro-metilo (en especial hidrógeno);
R4a yR4b representan independientemente hidrógeno, metilo, oR4a yR4b junto con el átomo de carbono con el que están unidos, representan un grupo cicloprop-1,1-di-ilo;
R5a yR5b representan independientemente hidrógeno, metilo, oR5a yR5b junto con el átomo de carbono con el que están unidos, representan un grupo cicloprop-1,1-di-ilo;
Ar1 representa
• fenilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros (notoriamente heteroarilo de 5 miembros, en especial tiofenilo o tiazolilo); en la que el fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros independientemente está mono-, di- o tri-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de: •
• alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, 1-metilpropan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
• alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo);
• fluoro-alquilo (C1-3), en la que dicho fluoro-alquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxilo (en especial trifluoro-metilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etilo);
• fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo); • halógeno (en especial flúor, cloro, bromo);
• ciano;
• cicloalquilo (C3-6), en la que dicho cicloalquilo (C3-6) está insustituido o monosustituido con amino (en especial ciclopropilo, 1-amino-ciclopropilo);
• cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en la que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo está insustituido o monosustituido con flúor, hidroxilo, o metoxilo (en especial 3-fluoro-oxetan-3-ilo, 3-hidroxi-oxetan-3-ilo, 3-metoxi-oxetan-3-ilo);
• cicloalquilo (C3-6)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
• hidroxilo;
• nitro;
• -B(OH)2;
• 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo;
• -X1-CO-R01, en la que:
■ X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.
3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CHa)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CHa)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -C=C-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en la que los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
■ R01 representa
• -OH;
• -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxilo, metoxilo);
• -NH-SO2-RS3, en la que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (C1-3), fenilo, o -NH2;
• -O-fenilo;
• -O-CH2-CO-R04, en la que R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (C1-4), o -N-[alquilo (C1-4)]2; • -O-CH2-O-CO-R05, en la que R05 representa alquilo (C1-4), o alcoxilo (C1.4); o
• -O-CH2-CH2-N-[alquilo ( C ^ b (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2);
• (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en la que, en particular el grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclo-propilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etilo, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenilo, 1 -carboxi-ciclopropan-1-ilo, 1 -carboxi-ciclopentan-1 -ilo];
• -CO-CH2-CN;
• -CO-CH2-OH;
• -CO-H;
2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
hidroxi-alquilo (C1.4) (en especial hidroxi-metilo, 1 -hidroxi-etilo);
dihidroxi-alquilo (C2-4) (en especial 1,2-dihidroxi-etilo);
hidroxi-alcoxilo (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etoxilo);
alcoxilo (C1-4)-alcoxilo (C2-4) (en especial 2-metoxi-etoxilo);
• -(CH2)m-NRN1RN2, en la quemrepresenta el entero 0 o 1; y en la que:
■RN1 yRN2 independientemente representan hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (Ci-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), fluoro-alquilo (C2-3), o -SO2-alquilo (C1-4) (en la que de preferencia cuando menos uno deRN1 yRN2 representa hidrógeno);
■ oRN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (C1-4), yRN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), -CO-alquileno (C1-3)-OH, o -CO-O-alquilo (C1-3);
■ oRN1 yRN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono del anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo;
(en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, aminometilo, metil-amino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-amino-metilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-amino-metilo, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o -CH2-NH-SO2-CH3; o -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3; o pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1 -dioxo-iso-tiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo);
• -CO-NRN3RN4, en la queRN3y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-3)-alquilo (C2-4), dimetil-amino-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1.4), hidroxi-alcoxilo (C2-4), benciloxilo, o hidroxilo (en la que de preferencia cuando menos uno deRN3 yRN4 representa hidrógeno; y en la que los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-N<h>(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-bencilo, o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
• -NH-CO-NRN5RN6, en la queRN5 yRN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en la que de preferencia cuando menos uno deRN5 yRN6 representa hidrógeno; y en la que los ejemplos particulares de este grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, y -NH-CO-NH-C2H5);
• -SO2-RS1, en la queRS1 representa hidroxilo, alquilo (C1-4) (en especial metilo), o -NRN7RN8, en la queRN7 yRN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en la que de preferencia cuando menos uno deRN7 yRN8 representa hidrógeno; y en la que los ejemplos particulares de este grupo -SO2-RS1 son -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
• -S-RS2, en la queRS2 representa alquilo (C1.4) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclobutilo), o 2-fluoro-vinilo;
• 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo);
• fenil-oxilo, en la que el fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno (en especial 4-fluoro-fenoxilo);
• benzo-oxazol-2-ilo; o
• -(CH2)p-HET, en la queprepresenta el entero 0 o 1; y en la queHETrepresenta un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en la que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo), alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (C3-5) (en especial ciclopropilo), o -NRN9RN10, en la queRN9 yRN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial metilo); (en especial dicho grupo -(CH2)p-HETes 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metilisoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetil-amino-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, pirazol-1-il-metilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]-triazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, o piridin-2-ilo); •
• oAr1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolo-piridinilo, o imidazo-piridinilo); en la que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono-, di- o trisustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo); alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo); fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo); fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluoro-metoxilo); halógeno; ciano; hidroxilo, o alquileno (Cü.3)-COOR02, en la queRO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial metilo); (en especial este heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-trifluoro-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilo, 3-metoxi-1H-indazol-6-ilo, 6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo; de preferencia este heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo);
• oAr1 representa heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros, el cual comprende de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre (en especial 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2,3-dihidroisoindolilo, 2,3-dihidro-benzo-oxazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, o 1.2.3.4- tetrahidro-ftalazinilo); en la que dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros se enlaza al resto de la molécula en la fracción del anillo aromático; en la que dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo. Alquilo (C-i-a) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo), y alquileno (Cü.3)-COOR03, en la queRO3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); (en especial este heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros es 2,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1-oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1-(carboxi-metil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, 1-oxo-1.2.3.4- tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, o 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo; de preferencia este grupo (Ar-III) es 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos, los cuales se permite que estén presentes en la configuración (R), así como en la configuración (S). Los compuestos de la fórmula (I) además, pueden abarcar compuestos con uno o más dobles enlaces, los cuales se permite que estén presentes en la configuración Z así como en la configuración E, y/o los compuestos con sustituyentes en un sistema de anillo los cuales se permite que estén presentes, unos en relación con los otros, en la configuracióncisasí como en la configuracióntrans.Los compuestos de la fórmula (I), por consiguiente, pueden estar presentes como las mezclas de estereoisómeros o de preferencia como los estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar de una manera conocida por una persona experta en la materia.
En el caso de que se designe un compuesto particular (o una estructura genérica) como enantiómero (R) o (S), esta designación se debe entender para referirse al compuesto respectivo (o a la estructura genérica) en la forma enantiomérica enriquecida, en especial esencialmente pura. De la misma manera, en el caso de un centro asimétrico específico en un compuesto, se designa como que está en una configuración (R) o (S), o como que está en una cierta configuración relativa, y esta designación se debe entender para referirse al compuesto que está en la forma enriquecida, en especial esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva de dicho centro asimétrico. En analogía, las designacionescisotransse deben entender para hacer referencia al estereoisómero respectivo de la configuración relativa respectiva en la forma enriquecida, especialmente pura. De la misma manera, en el caso de un compuesto particular (o de una estructura genérica), se designa como estereoisómero Z o E (o en el caso de un doble enlace específico en un compuesto, se designa como que está en una configuración Z o E), y se debe entender que esta designación se refiere al compuesto respectivo (o a la estructura genérica) en la forma estereoisomérica enriquecida, en especial esencialmente pura (o al compuesto que está en la forma enriquecida, en especial esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva del doble enlace).
El término "enriquecido", cuando se utiliza en el contexto de los estereoisómeros, se debe entender en el contexto de la presente invención, para significar que el estereoisómero respectivo está presente en una proporción de cuando menos 70:30, en especial de cuando menos 90:10 (es decir, en una pureza de cuando menos el 70 por ciento en peso, en especial de cuando menos el 90 por ciento en peso), con respecto a los diferentes estereoisómeros respectivos/a la totalidad de los diferentes estereoisómeros respectivos.
El término "esencialmente puro", cuando se utiliza en el contexto de los estereoisómeros, se debe entender en el contexto de la presente invención, para significar que el estereoisómero respectivo está presente en una pureza de cuando menos el 95 por ciento en peso, en especial de cuando menos el 99 por ciento en peso, con respecto a los diferentes estereoisómeros respectivos/a la totalidad de los diferentes estereoisómeros respectivos.
La presente invención también incluye los compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados, en especial marcados con 2H(deuterio) de acuerdo con las realizaciones 1) a 31), en la que estos compuestos son idénticos a los compuestos de la fórmula (I) con la excepción de que uno o más átomos han sido reemplazados cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Los compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados, en especial marcados con 2H (deuterio), y las sales de los mismos, están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, la cual da como resultado, por ejemplo, un incremento en la vida mediain vivoo requerimientos de dosificación reducida, o puede conducir una inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, lo cual da como resultado, por ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) no son isotópicamente marcados, o son marcados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una subrealización, los compuestos de la fórmula (I) no son isotópicamente marcados en absoluto. Los compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados se pueden preparar en analogía con los métodos descritos posteriormente en la presente, pero utilizando la variación isotópica apropiada de los reactivos o materiales de partida adecuados.
En esta solicitud de patente, un enlace dibujado como una línea punteada muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación:
es el grupo 2-metil-1H-indol-1-ilo.
En algunas instancias, los compuestos de la fórmula (I) pueden contener formas tautoméricas. Estas formas tautoméricas están abarcadas en el alcance de la presente invención. En el caso de que existan formas tautoméricas de un cierto residuo, y solamente se da a conocer o se define una forma de ese residuo, se entiende que las otras formas tautoméricas están abarcadas en dicho residuo que se da a conocer. Por ejemplo, se debe entender que el grupo 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo también abarca sus formas tautoméricas de 2-hidroxi-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo y 2-hidroxi-3H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo. De una manera similar, el 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (denominado de una manera alternativa como 5-oxo-4H-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, y 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (denominado de una manera alternativa como 3-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo) abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo.
Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, las sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal, o similar.
Se debe entender que cualquier referencia a los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones 1) a 31), se refiere también a las sales (y en especial a las sales farmacéuticamente aceptables) de estos compuestos, como sea apropiado y conveniente.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto objeto y que exhiben efectos toxicológicos indeseados mínimos. Estas sales incluyen las sales inorgánicas u orgánicas de adición de ácido y/o base dependiendo de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto objeto. Para una referencia véase, por ejemplo, "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Editores), Wiley-VCH, 2008; y "Pharmaceutical Salts and Cocrystals", Johan Wouters y Luc Quéré (Editores), RSC Publishing, 2012.
Se pretende que las definiciones proporcionadas en la presente se apliquen uniformemente a los compuestos de la fórmula (I) como se definen en cualquiera de las realizaciones 1) a 26) y,mutatis mutandis,a través de toda la descripción y de las reivindicaciones, a menos que una definición expresamente estipulada diferente proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se comprende bien que una definición o definición preferida de un término, define y puede reemplazar al término respectivo independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o todos los otros términos, como se define en la presente. Siempre que el grupo Ar1 o los sustituyentes del mismo sean adicionalmente definidos, se pretende que estas definiciones se apliquenmutatis mutandistambién a los grupos (Ar-I), (Ar-II), (Ar-IV), (Ar-V), y (Ar-VI), y a sus respectivos sustituyentes.
Siempre que un sustituyente sea denotado como opcional, se entiende que este sustituyente puede estar ausente, en cuyo caso, todas las posiciones que tengan una valencia libre (a las que se podría haber unido el sustituyente opcional; tal como, por ejemplo, en un anillo aromático, los átomos de carbono del anillo y/o los átomos de nitrógeno del anillo que tengan una valencia libre) están sustituidos con hidrógeno donde sea apropiado.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo; en especial flúor, cloro o bromo; de preferencia flúor o cloro.
El término "alquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo(Cx-y)" (x e y son un entero cada uno), se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo(C-i-6) contiene de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, 3-metil-butilo, 2,2-dimetil-propilo y 3,3-dimetil-butilo. Para evitar cualquier duda, en el caso de que un grupo sea referido como, por ejemplo, propilo o butilo, significa que es propilo normal, respectivamente, butilo normal. Se prefieren metilo y etilo. Más preferiblemente metilo. Los sustituyentes preferidos deAr1 cuando es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, son metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo.
El término "-alquileno(Cx-y)-", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo bivalentemente enlazado, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. De preferencia, los puntos de unión de un grupo -alquileno(C1-y) están en la configuración de 1,1-di-ilo, de 1,2-di-ilo, o de 1,3-di-ilo. En el caso de que se utilice un grupo alquileno(Cü.y) en combinación con otro sustituyente, el término significa ya sea que ese sustituyente se enlaza a través de un grupo alquileno(C1-y) con el resto de la molécula, o bien que se une directamente al resto de la molécula (es decir, un grupo alquileno(Cü) representa un enlace directo que enlaza este sustituyente con el resto de la molécula). El grupo alquileno -C2H4- se refiere a -CH2-CH2- si no se indica explícitamente de otra manera. Para el enlazadorX1, los ejemplos de los grupos alquileno (C1-3) son -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, y -CH2-CH2-, en especial -CH2- y -CH2-CH2-. Los ejemplos de los grupos alquileno (C0-3), como se utilizan en los sustituyentes de alquileno (C0-3)-COOR02 y alquileno (C0-3)-COORO3, respectivamente, son alquileno (C0) y metileno, respectivamente.
El término "alcoxilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O-, en el que el grupo alquilo es como se define anteriormente. El término "alcoxilo(Cx-y)" (x e y son un entero cada uno) se refiere a un grupo alcoxilo, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxilo (C1-4) significa un grupo de la fórmula: alquilo (C1-4)-O-, en el que el término "alquilo (C1-4)" tiene el significado que se da anteriormente. Los ejemplos de los grupos alcoxilo son metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario y butoxilo terciario. Se prefieren etoxilo y en especial metoxilo. Los sustituyentes preferidos deAr1 cuando es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, son metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, isobutoxilo.
El término "fluoro-alquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que contiene de uno a tres átomos de carbono, en el que uno o más (y posiblemente todos los) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. El término "fluoro-alquilo(Cx-y)" (x e y son un entero cada uno) se refiere a un grupo fluoro-alquilo, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo (C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono, en el que de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Los ejemplos representativos de los grupos fluoro-alquilo incluyen trifluoro-metilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoro-etilo y 2,2,2-trifluoro-etilo. Se prefieren los grupos fluoro-alquilo (de 1 átomo de carbono), tales como trifluoro-metilo. Un ejemplo de "fluoro-alquilo (C1-3), en la que dicho fluoro-alquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxilo" es 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etilo.
El término "fluoro-alcoxilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxilo, como se define anteriormente, que contiene de uno a tres átomos de carbono, en la que uno o más (y posiblemente todos los) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. El término "fluoro-alcoxilo(Cx-y)" (x e y son un entero cada uno) se refiere a un grupo fluoro-alcoxilo, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoro-alcoxilo(C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono, en la que de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Los ejemplos representativos de los grupos fluoro-alcoxilo incluyen trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, 2-fluoro-etoxilo, 2,2-difluoro-etoxilo y 2,2,2-trifluoro-etoxilo. Se prefieren los grupos fluoro-alcoxilo (de 1 átomo de carbono), tales como trifluoro-metoxilo y difluoro-metoxilo, así como 2,2,2-trifluoro-etoxilo.
El término "cicloalquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de tres a seis átomos de carbono. El término "cicloalquilo(Cx-y)" (x e y son un entero cada uno), se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo(C3-6) contiene de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo; en especial ciclopropilo. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo (C3-6) en la que dicho cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente monosustituido con amino, son ciclopropilo y 1-amino-ciclopropilo. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo (C3-6) en la que dicho cicloalquilo (C3-6) está monosustituido con -COOH, son 1-carboxi-ciclopropilo y 1-carboxi-ciclopentilo.
El término "-cicloalquileno(Cx-y)-", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo bivalentemente enlazado, como se define anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono. De preferencia, los puntos de unión de cualquier grupo cicloalquilo bivalentemente enlazado están en la configuración de 1,1-di-ilo o de 1,2-di-ilo. Los ejemplos son ciclopropan-1,1-di-ilo, ciclopropan-1,2-di-ilo, y ciclopentan-1,1 -di-ilo; se prefiere ciclopropan-1,1-diilo.
Los ejemplos de cicloalquilo (C3-6)-oxilo son ciclobutil-oxilo y ciclopentil-oxilo.
Los grupos amino alquilados de -N-[alquilo (C-<m>)]2, como se utiliza en los grupos -X1-CO-R01, en la que RO1 representa -O-CH2-CO-R04, en la que R04 representa -N-[alquilo (C1-4)]2; o en la que R01 representa -O-CH2-CH2-N-[alquilo (C1-4)]2, son tales que los dos grupos alquilo (C1.4) respectivos se seleccionan de una manera independiente. Un ejemplo preferido de este grupo amino de -N-[alquilo (C1-4)]2 es -N(CH3)2.
El término "heterociclo", utilizado solo o en combinación, y si no se define explícitamente de una manera más amplia o más estrecha, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene uno o dos (en especial uno) heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno (en especial un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre). El término "heterociclo(Cx-y)" se refiere a este heterociclo que contiene de x a y átomos en el anillo. Los heterociclos están insustituidos o sustituidos como se definen explícitamente.
El término "heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros" se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros que se fusiona con un anillo no aromático de 5 o 6 miembros (en especial un heterociclo(C5-6) como se define anteriormente), en la que el sistema de anillos fusionados comprende en total desde uno hasta un máximo de cuatro heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. Este heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros se enlaza al resto de la molécula en la fracción del anillo aromático. Los subgrupos preferidos de dicho "heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros" son los grupos fenilo que se fusionan con un heterociclo(C5-6) como se define anteriormente. Los ejemplos son 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, y 2,3-dihidro-isoindolilo; y en adición a los anteriormente enlistados: 2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo. Los grupos anteriores están insustituidos, mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo, alquilo (C1-6), y alquileno (Cü.3)-COOR03, en la que R03 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial metilo); en especial los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, en la que los sustituyentes se unen de preferencia al anillo no aromático fusionado de 5 o 6 miembros. Los sustituyentes oxo de preferencia se unen a un átomo de carbono en el anillo que está en la posición alfa para un átomo de nitrógeno del anillo. Los ejemplos preferidos de estos grupos heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros son 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo; así como los grupos heterociclilo oxo-sustituidos de 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indolilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-iso-quinolinilo, 1,4-dioxo-1.2.3.4- tetrahidro-ftalazinilo; en la que los grupos anteriores opcionalmente son portadores de un sustituyente (adicional) independientemente seleccionado a partir de alquilo (C1-6), y alquileno (C<ü>.3)-COOR03, en la que R03 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial metilo). Los ejemplos particulares son 2,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, 2.3- dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-iso-indol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1-oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-isobutil-1-oxo-2.3- dihidro-isoindol-5-ilo; y en adición a los enlistados anteriormente: 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1-(carboxi-metil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1.2.3.4- tetra-hidro-quinazolin-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo; se prefieren 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, y 1-oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo; y en especial 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolin-7-ilo, y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo.
Para evitar dudas, ciertos grupos que tienen formas tautoméricas que se consideran predominantemente no aromáticos, tales como, por ejemplo, los grupos 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, se definen en la presente como grupos heterociclilos bicíclicos fusionados parcialmente aromáticos de 8 a 10 miembros, incluso cuando su forma tautomérica correspondiente de (2-hidroxi-1H-benzo-[d]-imidazolilo) también se podría considerar como un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros.
El término "arilo", utilizado solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, en especial fenilo. Los grupos arilo anteriormente mencionados están insustituidos o sustituidos, como se definen explícitamente.
Los ejemplos del sustituyenteAr<1>cuando representa fenilo, son en especial aquéllos que están cuando menos monosustituidos en la posiciónparacon respecto al punto de unión del resto de la molécula. En adición, el grupoAr<1>cuando representa fenilo, puede ser portador de uno o dos sustituyentes adicionales, en especial en una o ambas posicionesmetacon respecto al punto de unión del resto de la molécula. Los sustituyentes respectivos de los grupos fenilo son como se definen explícitamente.
El término "heteroarilo", utilizado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene un máximo de cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de estos grupos heteroarilo son los grupos heteroarilo de 5 miembros, tales como furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo; los grupos heteroarilo de 6 miembros, tales como piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo; y los grupos heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, tales como indolilo, isoindolilo, benzo-furanilo, isobenzo-furanilo, benzo-tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxa-diazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirrolo-piridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolo-pirimidinilo, pirrolo-pirazinilo, imidazo-piridinilo, imidazo-piridazinilo, e imidazotiazolilo. Los grupos heteroarilo anteriormente mencionados están insustituidos o sustituidos, como se definen explícitamente.
Para el sustituyenteAr<1>cuando representa un "heteroarilo de 5 a 6 miembros", el término significa los grupos de 5 o 6 miembros anteriormente mencionados, tales como en especial piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiofenilo. Notoriamente, el término se refiere a los grupos de 5 miembros, tales como en especial tiazolilo o tiofenilo; en particular, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo. Se prefiere tiofenilo, en especial tiofen-2-ilo; o tiazolilo, en especial tiazol-2-ilo. Los grupos anteriores están insustituidos o sustituidos, como se definen explícitamente.
Para el sustituyenteAr<1>cuando representa un "heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros", el término significa los grupos heteroarilo de 8 a 10 miembros anteriormente mencionados. Notoriamente, el término se refiere a los grupos heteroarilo de 9 o 10 miembros, tales como en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo y, en adición a los enlistados anteriormente: pirrolo-piridinilo e imidazo-piridinilo. Los grupos anteriores están insustituidos o sustituidos, como se definen explícitamente. Los ejemplos particulares son 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-trifluoro-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, y quinolin-6-ilo. En adición a los enlistados anteriormente, los ejemplos particulares adicionales son 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilo, 3-metoxi-1H-indazol-6-ilo, 6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo. Los ejemplos preferidos son 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2- ilo, 1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, y 6-(metoxicarbonil)-1 H-indol-2-ilo.
Para el sustituyente "-(CH2)<p>-HET, en la queprepresenta el entero 0 o 1, y en la queHETrepresenta un heteroarilo de 5 a 6 miembros", dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros es como se define anteriormente; notoriamente un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene nitrógeno, tal como en especial oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo. Los grupos anteriores están insustituidos o sustituidos como se definen explícitamente. El grupo -(CH2)<p>- de preferencia está ausente, es decir,prepresenta el entero 0, y el grupo HET se enlaza directamente con el resto de la molécula. Los ejemplos particulares de -(CH2)<p>-HETson los grupos -(CH2)<o>-HETde 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3- ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetiltiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetil-aminopirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, y 6-metoxi-piridazin-3-ilo; así como el grupo -(CH2)<1>-HETde pirazol-1 -il-metilo. En adición a los enlistados anteriormente, los ejemplos particulares adicionales son los grupos -(CH2)<o>-HETde 3H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]-triazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, así como piridin-2-ilo. Para evitar dudas, ciertos grupos que tienen formas tautoméricas que son predominantemente aromáticas, tales como, por ejemplo, los grupos 3-hidroxi-isoxazolilo, se definen en la presente como grupos heteroarilo, incluso cuando su forma tautomérica correspondiente de 3-oxo-2,3-dihidro-2H-isoxazolilo también se podría considerar como un grupo no aromático.
El término "ciano" se refiere a un grupo -CN.
El término "oxo" se refiere a un grupo =O que está de preferencia unido a una cadena o al átomo de carbono o al átomo de azufre del anillo, como, por ejemplo, en un grupo carbonil-(CO)-, o un grupo sulfonilo -(SO2)-.
Los ejemplos de los grupos "-(CH2)<m>-NR<N1>R<N2>", como se utilizan para los sustituyentes deAr<1>cuando es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, son amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, amino-metilo, metil-amino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-amino-metilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-amino-metilo, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, y morfolin-4-ilo. Otros ejemplos son -CH2-NH-SO2-CH3; -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3, azetidin-1-ilo, y piperidin-1-ilo. Los ejemplos preferidos de los sustituyentes "-(CH2)<m>-NR<N1>R<N2>, en la queR<N1>y R<N2>representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), fluoro-alquilo (C2-3), o -SO2-alquilo (C1.4)", como se utiliza para los sustituyentes del grupoAr<1>, son aquéllos en la que cuando menos uno deR<N1>y R<N2>representa hidrógeno, tales como amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, amino-metilo, metil-amino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-amino-metilo, ciclobutilamino-metilo, (2-metoxi-etil)-amino-metilo, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, y (2,2,2-trifluoro-etil)-amino. Los ejemplos preferidos de los sustituyentes "-(CH2)<m>-NR<N1>R<N2>, en la queR<N1>representa hidrógeno o alquilo (C1-4), yR<N2>independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), -CO-alquileno (C1-3)-OH, o -CO-O-alquilo (C1.3)", como se utiliza para los sustituyentes del grupoAr<1>, son aquéllos en la queR<N1>representa hidrógeno, metilo o etilo; yR<N2>independientemente representa -CO-H, -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-C2H4-OH, o -CO-O-CH3. Los ejemplos de los anillos de -NR<N1>R<N2>en los sustituyentes "-(CH2)<m>-NR<N1>R<N2>, en la queR<N1>yR<N2>junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo", como se utiliza para los sustituyentes del grupoAr<1>, son pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, isotiazolidin-2-ilo, azetidin-1-ilo, y piperidin-1-ilo; en la que dichos grupos están insustituidos o sustituidos, como se definen explícitamente. Los ejemplos particulares de tales grupos -(CH2)<m>-NR<N1>R<N2>son pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, y morfolin-4-ilo; así como azetidin-1-ilo y piperidin-1-ilo.
Los ejemplos de un grupo "-NH-CO-NR<N5>R<N6>", como se utiliza para los sustituyentes del grupoAr<1>, son ureido (-NH-CO-NH2), y 3-etil-ureido (-NH-CO-NH-C2H5).
Los ejemplos de un grupo "-CO-NR<N3>R<N4>", como se utiliza para los sustituyentes del grupoAr<1>, son de preferencia los grupos en la que cuando menos uno deR<N3>y R<N4>representa hidrógeno (o menos preferido, metilo). Los ejemplos particulares de este grupo -CO-NR<N3>R<N4>son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-N(CH3)2, -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, y -CO-NH-O-bencilo. Otros ejemplos son -CO-NH-isopropilo y -CO-NH-OH, así como -CO-N(CH3)2.
Los ejemplos de un grupo "-X<1>-CO-R<01>", como se utiliza para los sustituyentes del grupoAr<1>, son en especial los siguientes grupos:
a)X<1>representa un enlace directo; yR<01>representa -OH; (es decir, -X<1>-CO-R<01>representa -COOH); o b)X<1>representa un enlace directo; yR<01>representa -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxilo, o metoxilo); (es decir, -X<1>-CO-R<01>representa -CO-alcoxilo (C1-4) (en especial etoxi-carbonilo, metoxi-carbonil)); o
c)X<1>representa un enlace directo; yR<01>representa -NH-SO2-R<S3>; en la queR<S3>representa alquilo (C1-4); cicloalquilo (C3-6), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoro-alquilo (C1-3); fenilo; o -NH2; (es decir, -X<1>-CO-R<01>representa -CO-NH-SO2-R<S3>, en la queR<S3>representa los grupos anteriormente mencionados; notoriamente metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, fenilo, amino; en especial -X<1>-CO-R<01>representa -CO-NH-SO2-CH3, -CO-n H-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-NH-SO2-etilo, o -CO-NH-SO2-NH2); o
d)X<1>representa alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1-3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, o -CHeCH- [en una subrealización,X<1>representa en especial -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, o alquileno (C1-3)]; en la que los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R<01>; yR<01>representa -OH (es decir, -X<1>-CO-R<01>representa -X<1>-COOH, en la queX<1>representa los grupos anteriormente mencionados; en especial -X<1>-CO-R<01>representa -O-CH2-COOH o -NH-CH2-COOH; así como -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -CHECH-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, o -NH-CH(CH3)-COOH); o e) -X<1>representa -NH-CO-* o -CO-; en la que el asterisco indica el enlace que se enlaza al grupo -CO-R<01>; yR<01>representa -OH (es decir, -X<1>-CO-R<01>representa -X<1>-COOH, en la queX<1>representa los grupos anteriormente mencionados; en especial -X<1>-CO-R<01>representa -NH-CO-COOH, -CO-COOH); o
f)X<1>representa cicloalquileno (C3-5); yR<01>representa -OH; (es decir, -X<1>-CO-R<01>representa cicloalquilo (C3-6), que está monosustituido con COOH; en especial -X<1>-CO-R<01>representa 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo o 1-carboxiciclopentan-1-ilo); o
g)X<1>representa un enlace directo; yR<01>representa -O-CH2-CO-R<04>, en la queR<04>representa hidroxilo, o alcoxilo (C1-4), o -N-[alquilo (C1-4)]2; en especial -X<1>-CO-R<01>representa -CO-O-CH2-COOH; o
en la que cada uno de los grupos a), b), c), d), e), f) y g) forma una subrealización particular.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo "-X1-CO-R01" en la queX1 representa -CH=CH-, puede estar en la configuración E o Z. De preferencia, estos grupos están en la configuración E.
Siempre que un grupoAr1 está sustituido con un sustituyente que comprende un grupo de ácido carboxílico -COOH (tal como en los sustituyentes de alquileno (C<ü>.3)-COOR02, en la queR02 representa hidrógeno; alquileno (C0-3)-COOR03, en la queR03 representa hidrógeno; o en los sustituyentes -X1-CO-R01, en la queR01 representa -OH, en especial en los grupos -X1-CO-R01 a), d), e) y f) anteriores), dicho grupo de ácido carboxílico puede estar presente en la forma de un grupo de profármaco. Dichos profármacos quedan comprendidos dentro del alcance de la presente invención. En ciertas instancias, los compuestos que comprenden dichos grupos de profármaco de ácido carboxílico pueden exhibir, como tales, una actividad biológica en el receptor EP2 y/o EP4, mientras que en otras instancias, estos compuestos que comprenden dichos grupos de profármaco de ácido carboxílico requieren de la disociación (por ejemplo, enzimática) del profármaco para exhibir una actividad biológica en el receptor EP2 y/o EP4. Los profármacos del grupo funcional de ácido carboxílico son bien conocidos en la materia (véase, por ejemplo, J. Rautio (Editor) Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties, Volumen 47, Wiley 2010, ISBN: 978-3-527-32603 7; H. Maag en Stella, V., Borchardt, R., Hageman, M., Oliyai, R., Maag, H., Tilley, J. (Editores) Prodrugs: Challenges and Rewards, Springer 2007, ISBN 978-0-387-49785-3).
Los ejemplos particulares de los profármacos, por ejemplo, adecuados para los grupos -X1-COOH, son:
• los grupos éster -X1-CO-O-P1, en la queP1 es, por ejemplo, alquilo (C1-4); cicloalquilo (C3-6), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquilo (C3-6)-alquilo (C1-3), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoro-alquilo (C1-3); hidroxilo (C2-4)-alquilo; o alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4) (en especialP1 es alquilo (C1-4), en particular metilo o etilo);
• los grupos -X1-CO-NH-SO2-RS3, en la queRS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquilo (C3-6)-alquilo (C1-3), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoro-alquilo (C1-3), fenilo, -NH2; (en especialRS3 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), o fenilo; en particular metilo);
• los grupos -X1-CO-R01, en la queR01 representa -O-CH2-CO-R04, en la queR04 representa hidroxilo, o alcoxilo (C1.4), o -N-[alquilo ( C ^ h (en especial -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2);
• los grupos -X1-CO-R01, en la queR01 representa -O-CH2-O-CO-R05, en la queR05 representa alquilo (C1-4), o alcoxilo (C1-4) (en especial -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo);
• los grupos -X1-CO-R01, en la queR01 representa -O-CH2-CH2-N-[alquilo (C1-4)]2 (en especial -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2); y
• los grupos -X1-CO-R01, en la queR01 representa 5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-.
Los ejemplos de los grupos "hidroxi-alquilo (C1-4)", como se utilizan para los sustituyentes del grupoAr1, son hidroximetilo y 1-hidroxi-etilo.
Un ejemplo de los grupos "dihidroxi-alquilo (C2-4)", como se utilizan para los sustituyentes del grupoAr1, es 1,2-dihidroxi-etilo.
Un ejemplo de los grupos "hidroxi-alcoxilo (C2-4)", como se utilizan para los sustituyentes del grupoAr1, es 2-hidroxietoxilo.
Un ejemplo de los grupos "alcoxilo (C1-4)-alcoxilo (C2-4)", como se utilizan para los sustituyentes del grupoAr1, es 2-metoxi-etoxilo.
Los ejemplos de un grupo "-SO2-RS1", como se utilizan para los sustituyentes del grupoAr1, son -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3.
Los ejemplos de un grupo "S-RS2", como se utilizan para los sustituyentes del grupoAr1, son metil-sulfanilo, etilsulfanilo, n-propil-sulfanilo, isopropil-sulfanilo, isobutil-sulfanilo), ciclo-butil-sulfanilo, y (2-fluoro-vinil)-sulfanilo.
Un ejemplo de un grupo "alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4)" es 2-metoxi-etilo.
Un ejemplo de un grupo "hidroxi-alcoxilo (C2-4)" es 2-hidroxi-etoxilo.
Un ejemplo de un grupo "hidroxi-alquilo (C2-4)" es 2-hidroxi-etilo.
Un ejemplo de un grupo "-CO-alcoxilo (C1-4)", como se utiliza para los sustituyentes del grupoAr1, es etoxi-carbonilo. Estos grupos también pueden ser útiles como profármacos del sustituyente de -COOH respectivo.
Siempre que se utiliza la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, se debe entender que los puntos de los extremos del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los puntos de los extremos de 40 °C y 80 °C se incluyen en el intervalo; o si una variable se define como un entero de entre 1 y 4, esto significa que la variable es el entero 1,2, 3 o 4.
A menos que se utilice con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere, en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 por ciento de X hasta X más el 10 por ciento de X, y de preferencia a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 por ciento de X hasta X más el 5 por ciento de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y de preferencia a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C. Además, el término "temperatura ambiente", como se utiliza en la presente, se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Otras realizaciones de la invención se presentan posteriormente en la presente:
2) Una segunda realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con la realización 1), en la que R3representa hidrógeno.
3) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con la realización 1), en la que R3representa metilo o trifluoro-metilo.
4) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en la que R4a y R4b representan ambos hidrógeno.
5) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 4), en la que R5a y R5b representan ambos hidrógeno. Los compuestos particulares de la fórmula (I) son los compuestos en la que R4a y R4b representan ambos hidrógeno; y R5a y R5b representan ambos hidrógeno.
6) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que A r1representa:
• fenilo, o heteroarilo de 5 a6miembros (notoriamente heteroarilo de 5 miembros, en especial tiofenilo o tiazolilo); en la que el fenilo o heteroarilo de 5 a6miembros independientemente está mono-, di- o tri-sustituido; en la que uno de los sustituyentes se selecciona a partir de:
• alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo);
• fluoro-alquilo (C1-3), en la que dicho fluoro-alquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxilo (en especial2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etilo);
• cicloalquilo (C3-6), en la que dicho cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente monosustituido con amino (en especial1-amino-ciclopropilo);
• cicloalquilo (C3-6), en la que dicho cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente monosustituido con -COOH (en especial1-carboxi-ciclopropilo,1-carboxi-ciclopentilo); hidroxilo;
• -X1-CO-R01, en la que:
■ X1representa un enlace directo, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, o alquileno (C1-3); en la que los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
■ R01representa -OH, -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxilo), o -NH-SO2-RS3, en la que RS3representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquilo (C3-6)-alquilo (C1-3), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoro-alquilo (C1-3), fenilo, o -NH2;
[en la que, en una subrealización, dicho grupo -X1-CO-R01representa en especial -COOH, -CO-alcoxilo (C1-4), -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-alquilo (C1-4), -CO-NH-SO2-cicloalquilo (C3-6), o -CO-NH-SO2-fenilo; en particular, dicho grupo -X1-CO-R01representa-Co Oh , -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, o -CO-NH-SO2-fenilo];
• -CO-CH2-CN;
• hidroxi-alquilo (C1-4) (en especial hidroxi-metilo);
• -(CH2)m-NRN1RN2, en la que m representa el entero 0 o 1 (en especial 1); y en la que RN1y RN2representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4), o cicloalquilo (C3-6); o RN1y RN2junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o6miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2representa amino, amino-metilo, metilamino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-amino-metilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-aminometilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1 -dioxo-isotiazolidin-2-ilo, o morfolin-4-ilo);
• -CO-NRN3RN4, en la que RN3y RN4representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-3)-alquilo (C2-4), dimetil-amino-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-4), hidroxi-alcoxilo (C2-4), o benciloxilo (en la que de preferencia cuando menos uno de RN3y RN4representa hidrógeno; y en la que los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CHa), -CO -NH^Ha), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CHa)2, -CO-NH-O-bencilo);
• -NH-CO-NRN5RN6, en la que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); (en especial dicho grupo es -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5)
• -SO2-Rs1, en la que RS1 representa hidroxilo, alquilo (C1.4) (en especial metilo), o
• -NRN7RN8, en la que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3); (en especial dicho grupo es -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3)
• 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, o
• -(CH2)p-HET, en la que p representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en la que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en la que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo), alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, o -NRN9Rn10, en la que RN9 y Rn10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial amino, dimetil-amino);
y los uno o dos sustituyentes restantes (si están presentes) se seleccionan independientemente a partir de: • alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
• alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo);
• fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo);
• fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo);
• halógeno (en especial flúor o cloro);
• cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo);
• cicloalquilo (C3-6)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
• hidroxilo;
• nitro;
• -(CH2)m-NRN1RN2, en la que m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en la que Rn1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), fluoro-alquilo (C2-3) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo), o -SO2-alquilo (C1.4); o Rn1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre en el anillo (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o pirrolidin-1-ilo);
• -S-RS2, en la que RS2 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclobutilo), o 2-fluoro-vinilo; o
• fenil-oxilo, en la que el fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno (en especial 4-fluorofenoxilo);
• o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo; o pirrolo-piridinilo, o imidazo-piridinilo); en la que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono-, di- o trisustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo); alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo); fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo); halógeno; o -COOH;
• o A r1 representa heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros, el cual comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre (en especial 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo; o 2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, o 2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo); en la que dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros se enlaza al resto de la molécula en la fracción del anillo aromático; en la que dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo y alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo).
7) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que A r1 representa:
• fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros (notoriamente heteroarilo de 5 miembros, en especial tiofenilo o tiazolilo); en la que el fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros independientemente está mono-, di- o tri-sustituido; en la que uno de los sustituyentes se selecciona a partir de: •
• alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo);
• fluoro-alquilo (C1-3), en la que dicho fluoro-alquilo (C1-3) está insustituido o monosustituido con hidroxilo (en especial 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etilo);
• cicloalquilo (C3-6), en la que dicho cicloalquilo (C3-6) está insustituido o monosustituido con amino (en especial 1-amino-ciclopropilo);
• cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en la que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo está insustituido o monosustituido con flúor, hidroxilo, o metoxilo (en especial 3-fluoro-oxetan-3-ilo, 3-hidroxi-oxetan-3-ilo, 3-metoxi-oxetan-3-ilo);
• hidroxilo;
• -B(OH)2;
• 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo;
• -X1-CO-R01, en la que:
■ X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1-3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1-3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o ciclo-alquileno (C3-5); en la que los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
■ R01 representa:
• -OH;
• -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxilo, metoxilo);
• -NH-SO2-RS3, en la que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (C1-3), fenilo, o -NH2;
• -O-fenilo;
• -O-CH2-CO-R04, en la que R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (C1-4), o -N-[alquilo (C1-4)]2; • -O-CH2-O-CO-R05, en la que R05 representa alquilo (C1-4), o alcoxilo (C1-4); o
• -O-CH2-CH2-N-[alquilo (C1-4)]2 (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2);
• (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en la que, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa-COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etilo, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenilo, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo, 1 -carboxi-ciclopentan-1 -ilo];
-CO-CH2-CN
-CO-CH2-OH
-CO-H;
• 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
hidroxi-alquilo (C1-4) (en especial hidroxi-metilo,1-hidroxi-etilo);
dihidroxi-alquilo (C2-4) (en especial1,2-dihidroxi-etilo);
hidroxi-alcoxilo (C2-4) (en especial2-hidroxi-etoxilo);
alcoxilo (C1-4)-alcoxilo (C2-4) (en especial2-metoxi-etoxilo);
-(CH2)m-NRN1RN2, en la que m representa el entero 0 o 1; y en la que:
■ RN1 y RN2 independientemente representan hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), fluoro-alquilo (C2-3), o -SO2-alquilo (C1-4) (en la que de preferencia cuando menos uno de RN1 y RN2 representa hidrógeno);
■ o RN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), -CO-alquileno (C1-3)-OH, o -CO-O-alquilo (C1-3);
■ o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 4, 5 o6miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo;
(en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, amino-metilo, metil-amino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclo-propil-amino-metilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-aminometilo, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o -CH2-NH-SO2-CH3; o -NH-CO-H, -N(C2Hs)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3; o pirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo);
• -CO-NRN3RN4, en la que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-3)-alquilo (C2-4), dimetil-amino-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1.4), hidroxi-alcoxilo (C2-4), benciloxilo, o hidroxilo (en la que de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en la que los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2Hs), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-bencilo, o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
• -NH-CO-NRN5RN6, en la que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); (en especial dicho grupo es -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5)
• -SO2-Rs1, en la que RS1 representa hidroxilo, alquilo (C1-4) (en especial metilo), o
• -NRN7RN8, en la que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3); (en especial dicho grupo es -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3),
• 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo));
• benzo-oxazol-2-ilo; o
• -(CH2)p-HET, en la que p representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en la que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en la que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está insustituido, o mono- o di sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo), alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (C3-5) (en especial ciclopropilo), o -NRN9Rn10, en la que RN9 y Rn10representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial amino, dimetil-amino); (en especial dicho grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1.2.4] -oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, iso-tiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 3-hidroxiisoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-aminooxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1.3.4] -tiadiazol-2-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetil-amino-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, pirazol-1-il-metilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]-triazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, o piridin-2-ilo);
y los uno o dos sustituyentes restantes (si están presentes) se seleccionan independientemente a partir de:
• alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
• alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo); • fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo);
• fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo);
• halógeno (en especial flúor o cloro);
• cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo);
• cicloalquilo (C3-6)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
• hidroxilo;
• nitro;
• -(CH2)m-NRN1RN2, en la que m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en la que Rn1y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), fluoro-alquilo (C2-3) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo), o -SO2-alquilo (C1-4); o Rn1y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre en el anillo (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRn1RN2representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoroetil)-amino; o pirrolidin-1-ilo);
• -S-RS2, en la que RS2 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclobutilo), o 2-fluoro-vinilo; o
• fenil-oxilo, en la que el fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno (en especial 4-fluorofenoxilo); •
• o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolo-piridinilo, o imidazo-piridinilo); en la que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está insustituido, mono-, di- o tri-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo); alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo); fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo); halógeno; y alquileno (Co-3)-COOR02, en la que R02representa hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial metilo); (en especial este heteroarilo bicíclico de8a10miembros es 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-trifluoro-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilo, 3-metoxi-1H-indazol-6-ilo, 6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo; de preferencia este heteroarilo bicíclico de8a 10 miembros es 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo,6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo);
• o A r1representa heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de8a 10 miembros, el cual comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre (en especial 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-di-hidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2,3-dihidrobenzo-oxazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo); en la que dicho heterociclilo de8a10miembros se enlaza al resto de la molécula en la fracción del anillo aromático; en la que dicho heterociclilo de8a10miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo, alquilo (C-i-a) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo), y alquileno (C0-3)-COOR03, en la que R03representa hidrógeno o alquilo (C1-3); (en especial este heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de8a 10 miembros es 2,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-2.3- dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2.3- dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2.3- dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1-oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-oxo-2.3- dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1-(carboxi-metil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, o 1.4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo; de preferencia dicho grupo (Ar-III) es 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo).
8) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que A r1representa:
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
(Ar-I)
en la que:
• R5representa;
> alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo);
> fluoro-alquilo (C1-3), en la que dicho fluoro-alquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxilo (en especial2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etilo);
> cicloalquilo (C3-6), en la que dicho cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente monosustituido con amino (en especial1-amino-ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6), en la que dicho cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente monosustituido con -COOH (en especial1-carboxi-ciclopropilo,1-carboxi-ciclopentilo);
> hidroxilo;
> -X1-CO-R01, en la que:
■ X1representa un enlace directo, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, o alquileno (C1.3); en la que los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
■ R01 representa -OH, -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxilo), o -NH-SO2-RS3, en la que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), en la que el cicloalquilo (C3-a) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquilo (C3-a)-alquilo (C1.3), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoro-alquilo (C1-3), fenilo, o -NH2;
[en la que, en una subrealización dicho grupo -X1-CO-R01 representa en especial -COOH, -CO-alcoxilo (C1-4), -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-alquilo (C1-4), -CO-NH-SO2-cicloalquilo (C3-6), o -CO-NH-SO2-fenilo; en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa-COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, o -CO-NH-SO2-fenilo];
> -CO-CH2-CN;
> hidroxi-alquilo (C1.4) (en especial hidroxi-metilo);
> -(CH2)m-NRN1RN2, en la que m representa el entero 0 o 1 (en especial 1); y en la que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4), o cicloalquilo (C3-6); o RN1 y RN2junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, amino-metilo, metilamino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-amino-metilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-aminometilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1 -dioxo-isotiazolidin-2-ilo, o morfolin-4-ilo);
> -CO-NRN3RN4, en la que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-3)-alquilo (C2-4), dimetil-amino-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-4), hidroxi-alcoxilo (C2-4), o benciloxilo; (en la que de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en la que los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-bencilo);
> -NH-CO-NRN5RN6, en la que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial dicho grupo representa -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-RS1, en la que RS1 representa hidroxilo, alquilo (C1-4) (en especial metilo), o
> -NRN7RN8, en la que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial dicho grupo representa -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, o
> -(CH2)p-HET, en la que p representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en la que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en la que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo), alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, o -NRN9RN10, en la que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial amino, dimetil-amino); (en especial dicho grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetil-amino-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxipirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, o pirazol-1-il-metilo); •
• y (R4)n representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir, n representa el entero 0, 1 o 2) seleccionados independientemente a partir de:
> alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
> alcoxilo (C1.4) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo);
> fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
> hidroxilo;
> nitro;
> -(CH2)m-NRN1RN2, en la que m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en la que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), fluoro-alquilo (C2-3) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo), o -SO2-alquilo (C1.4); o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o6miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o pirrolidin-1-ilo);
> -S-RS2, en la que RS2 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclobutilo), o2-fluoro-vinilo; o
> fenil-oxilo, en la que el fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno (en especial 4-fluorofenoxilo);
• o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
(Ar-II)
en la que, en (Ar-II), el anillo A representa un anillo de heteroarilo de 5 miembros (en la que se comprende bien que en (Ar-II), el sustituyente R7se une en la posiciónmetacon respecto al punto de unión del resto de la molécula) (notoriamente un anillo de tiofenilo o tiazolilo; en especial tiofen-2-ilo, en la que R7se une en la posición 5, o tiazol-2-ilo, en la que R7se une en la posición 5);
en la que:
• R7representa:
> alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo);
> cicloalquilo (C3-6), en la que dicho cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente monosustituido con amino (en especial1-amino-ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6), en la que dicho cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente monosustituido con -COOH (en especial 1-carboxi-ciclopropilo, 1-carboxi-ciclopentilo);
> hidroxilo;
> -X1-CO-R01, en la que:
■ X1representa un enlace directo, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, o alquileno (C1-3); en la que los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
■ R01representa -OH, -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxilo), o -NH-SO2-RS3, en la que RS3representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquilo (C3-6)-alquilo (C1-3), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoro-alquilo (C1-3), fenilo, o -NH2;
[en la que, en una subrealización dicho grupo -X1-CO-R01representa en especial -COOH, -CO-alcoxilo (C1-4), -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-alquilo (C1-4), -CO-NH-SO2-cicloalquilo (C3-6), o -CO-NH-SO2-fenilo; en particular, dicho grupo -X1-CO-R01representa -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NHCH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CHa)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, o -CO-NH-SO2-fenilo];
> -CO-CH2-CN;
> hidroxi-alquilo (C1.4) (en especial hidroxi-metilo);
> -(CH2)m-NRN1RN2, en la que m representa el entero 0 o 1 (en especial 1); y en la que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4), o cicloalquilo (C3-6); o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, amino-metilo, metil-amino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-amino-metilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-amino-metilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1 -dioxo-isotiazolidin-2-ilo, o morfolin-4-ilo);
> -CO-NRN3RN4, en la que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-3)-alquilo (C2-4), dimetil-amino-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-4), o hidroxialcoxilo (C2-4) (en la que de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en la que los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2Hs), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -<c o>-<n h>-C2H4-<n>(<c h>3)2);
> -NH-CO-NRN5RN6, en la que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial dicho grupo es -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-RS1, en la que RS1 representa hidroxilo, alquilo (C1.4) (en especial metilo), o -NRN7RN8, en la que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial dicho grupo es -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo; o
> heteroarilo de 5 a 6 miembros (notoriamente heteroarilo de 5 miembros, en especial 1H-tetrazol-5-ilo), en la que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo), alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, o -NRN9RN10, en la que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial amino, dimetilamino);
• y (R6)n representa un sustituyente opcional (es decir, n representa el entero 0 o 1) seleccionado independientemente a partir de:
> alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
> alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo);
> fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (C1.3) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
> hidroxilo;
> -(CH2)m-NRN1RN2, en la que m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en la que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), fluoro-alquilo (C2-3) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo), o -SO2-alquilo (C1-4); o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o pirrolidin-1-ilo); y
> -S-RS2, en la que RS2 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclobutilo), o2-fluoro-vinilo;
• o A r1representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros (en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo; o pirrolo-piridinilo, o imidazo-piridinilo); en la que dicho heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo); fluoroalquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo); o -COOH (en especial dicho grupo es 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-trifluoro-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metilbenzo-oxazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo);
• o A r1representa un grupo de la estructura (Ar-III):
(Ar-III)
en la que el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o6miembros fusionado con el grupo fenilo, en la que el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno y oxígeno (notoriamente dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo; o 2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, o 2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidroftalazin-6-ilo); en la que este anillo (B) independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo y alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo) (en especial dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1-oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, o 2-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo).
9) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que A r1representa: •
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
(Ar-I)
en la que:
• R5representa;
> alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo);
> fluoro-alquilo (C1.3), en la que dicho fluoro-alquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxilo (en especial2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etilo);
> cicloalquilo (C3-6), en la que dicho cicloalquilo (C3-6) está insustituido o monosustituido con amino (en especial1-amino-ciclopropilo);
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en la que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo está insustituido o monosustituido con flúor, hidroxilo, o metoxilo (en especial 3-fluoro-oxetan-3-ilo, 3-hidroxi-oxetan-3-ilo, 3-metoxi-oxetan-3-ilo);
> hidroxilo;
> -B(OH)2;
>2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo;
> -X1-CO-R01, en la que:
> X1representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (Ci-3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en la que los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
> R01representa:
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxilo, metoxilo);
■ -NH-SO2-RS3, en la que RS3representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1.3) en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (C1-3), fenilo, o -NH2;
■ -O-fenilo;
■ -O-CH2-CO-R04, en la que R04representa hidroxilo, o alcoxilo (C1-4), o -N-[alquilo (C1-4)]2; ■ -O-CH2-O-CO-R05, en la que R05representa alquilo (C1-4), o alcoxilo (C1.4); o
■ -O-CH2-CH2-N-[alquilo ( C ^ b (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2);
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en la que, en particular dicho grupo -X1-CO-R01representa-COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etilo, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenilo, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo,1-carboxi-ciclopentan-1-ilo];
> -CO-CH2-CN;
> -CO-CH2-OH;
> -CO-H;
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (C1.4) (en especial hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo);
> dihidroxi-alquilo (C2-4) (en especial1,2-dihidroxi-etilo);
> hidroxi-alcoxilo (C2-4) (en especial2-hidroxi-etoxilo);
> alcoxilo (C1-4)-alcoxilo (C2-4) (en especial2-metoxi-etoxilo);
> -(CH2)m-NRN1RN2, en la que m representa el entero 0 o 1; y en la que:
■ RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), fluoro-alquilo (C2-3), o -SO2-alquilo (C1-4) (en la que de preferencia cuando menos uno de RN1 y RN2 representa hidrógeno);
■ o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), -CO-alquileno (C1-3)-OH, o -CO-O-alquilo (C1.3);
■ o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, amino-metilo, metil-amino-metilo, isobutil-amino-metilo, ciclopropil-aminometilo, ciclobutil-amino-metilo, (2-metoxi-etil)-amino-metilo, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoroetil)-amino; o -CH2-NH-SO2-CH3; o -NH-CO-H, -N(C2Hs)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3; o pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1 -dioxo-isotiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo);
> -CO-NRN3RN4, en la que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-3)-alquilo (C2-4), dimetil-amino-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1.4), hidroxi-alcoxilo (C2-4), benciloxilo, o hidroxilo (en la que de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en la que los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-0 - etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-bencilo, o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
> -NH-CO-NRN5RN6, en la que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial dicho grupo representa -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-RS1, en la que RS1 representa hidroxilo, alquilo (C1.4) (en especial metilo), o
> -NRN7RN8, en la que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial dicho grupo representa -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo));
> benzo-oxazol-2-ilo; o
> -(CH2)p-HET, en la que p representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en la que HET representa un heteroarilo de 5 a 6 miembros (en especial oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo), en la que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo), alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (C3-5) (en especial ciclopropilo), o -NRN9RN10, en la que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial amino, metil-amino, dimetilamino); (en especial dicho grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1- ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetil-amino-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, pirazol-1-il-metilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]-triazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, o piridin-2-ilo);
• y (R4)n representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir, n representa el entero 0, 1 o 2) seleccionados independientemente a partir de:
> alquilo (C1.6) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
> alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo); > fluoro-alquilo (C1.3) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
> hidroxilo;
> nitro;
> -(CH2)m-NRN1RN2, en la que m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en la que RN1y RN2representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), fluoro-alquilo (C2-3) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo), o -SO2-alquilo (C1.4); o RN1y RN2junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o6miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o pirrolidin-1-ilo);
> -S-RS2, en la que RS2representa alquilo (C1-4) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclobutilo), o2-fluoro-vinilo; o
> fenil-oxilo, en la que el fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno (en especial 4-fluorofenoxilo);
[en la que, en especial (R4)n está ausente, o (R4)n representa uno o dos sustituyentes, en la que uno de los sustituyentes es como se define anteriormente, y el otro, si está presente, es flúor o cloro];
• o R5representa hidrógeno, y (R4)n representa uno o dos sustituyentes (es decir, n representa el entero 1 o2), en la que:
> uno de los sustituyentes se selecciona de 1H-pirazol-1-ilo, y -X1-COOH, en la que X1representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), u -O-alquileno (C1-3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH2-CH2-*), en la que los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -COOH grupo [en la que, en particular dicho grupo -X1-COOHrepresenta-COOH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH];
> y el otro de los sustituyentes, si está presente, se selecciona a partir de alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo, etoxilo, n-propoxi); y-S-alquilo (C1-4) (en especial -S-metilo, -S-etilo, -S-n-propilo);
• o A r1representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
(Ar-II)
en la que, en (Ar-II), el anillo A representa un anillo de heteroarilo de 5 miembros (en la que se comprende bien que en (Ar-II), el sustituyente R7se une en la posiciónmetacon respecto al punto de unión del resto de la molécula) (notoriamente un anillo de tiofenilo o tiazolilo; en especial tiofen-2-ilo, en la que R7se une en la posición 5, o tiofen-2-ilo, en la que R7se une en la posición 4; o tiazol-2-ilo, en la que R7se une en la posición 5); en la que:
• R7representa
> alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo);
> fluoro-alquilo (C1-3), en la que dicho fluoro-alquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxilo (en especial2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etilo);
> cicloalquilo (C3-6), en la que dicho cicloalquilo (C3-6) está insustituido o monosustituido con amino (en especial1-amino-ciclopropilo);
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en la que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo está insustituido o monosustituido con flúor, hidroxilo, o metoxilo (en especial 3-fluoro-oxetan-3-ilo, 3-hidroxi-oxetan-3-ilo, 3-metoxi-oxetan-3-ilo);
> hidroxilo;
>2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo;
> -X1-CO-R01, en la que:
> X1representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C13)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CHa)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CHa)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHECH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en la que los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
> R01representa:
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxilo, metoxilo);
■ -NH-SO2-RS3, en la que RS3representa alquilo (C1.4), cicloalquilo (C3-6), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (C1-3), fenilo, o -NH2;
■ -O-fenilo;
■ -O-CH2-CO-R04, en la que R04representa hidroxilo, o alcoxilo (C1.4), o -N-[alquilo (C1-4)]2; ■ -O-CH2-O-CO-R05, en la que R05representa alquilo (C1-4), o alcoxilo (C1.4); o
■ -O-CH2-CH2-N-[alquilo ( C ^ b (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2);
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en la que, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01representa -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etilo, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenilo,1-carboxi-ciclopropan-1-ilo,1-carboxi-ciclopentan-1-ilo];
> -CO-CH2-CN;
> -CO-CH2-OH;
> -CO-H;
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (C1.4) (en especial hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo);
> dihidroxi-alquilo (C2-4) (en especial1,2-dihidroxi-etilo);
> hidroxi-alcoxilo (C2-4) (en especial2-hidroxi-etoxilo);
> alcoxilo (C1-4)-alcoxilo (C2-4) (en especial2-metoxi-etoxilo);
> -NRN1RN2, en la que:
■ RN1y RN2representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), fluoro-alquilo (C2-3), o -SO2-alquilo (C1.4) (en la que de preferencia cuando menos uno de RN1y RN2representa hidrógeno);
■ o RN1representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), -CO-alquileno (C1-3)-OH, o -CO-O-alquilo (C1.3);
■ o RN1y RN2junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 4, 5 o6miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo;
(en especial dicho grupo -NRN1RN2representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o -CH2-NH-SO2-metilo; o -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3; o pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxoisotiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo);
> -CO-NRN3RN4, en la que RN3y RN4representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxilo (Ci-3)-alquilo (C2-4), dimetil-amino-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-4), hidroxi-alcoxilo (C2-4), benciloxilo, o hidroxilo (en la que de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en la que los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2Hs), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-bencilo, o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
> -NH-CO-NRN5RN6, en la que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial dicho grupo representa -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-Rs1, en la que RS1 representa hidroxilo, alquilo (C1-4) (en especial metilo), o
> -NRN7RN8, en la que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial dicho grupo representa -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo));
> HET, en la que HET representa un heteroarilo de 5 a 6 miembros (en especial oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo, notoriamente tetrazolilo, o isoxazolilo), en la que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo), alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxoetilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (C3-5) (en especial ciclopropilo), o -NRN9Rn10, en la que RN9 y Rn10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial amino, dimetil-amino); (en especial dicho grupo HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4- metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-aminoisoxazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metiloxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5- metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetil-amino-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, pirazol-1-il-metilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]-triazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, o piridin-2-ilo; notoriamente HET es 1H-tetrazol-5-ilo o 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo);
• y (R6)n representa un sustituyente opcional (es decir, n representa el entero 0 o 1) seleccionado independientemente a partir de:
> alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
> alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo);
> fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (C1.3) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
> hidroxilo;
> piridinilo;
> -(CH2)m-NRN1RN2, en la que m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en la que Rn1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxilo (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), fluoro-alquilo (C2-3) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo), o -SO2-alquilo (C1.4); o Rn1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo o un átomo de azufre del anillo, en la que este anillo está insustituido o monosustituido con oxo sobre un átomo de carbono en el anillo, o disustituido con oxo sobre un átomo de azufre del anillo; (en especial dicho grupo -(CH2)mNRN1RN2representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, -NH-SO2-metilo, -NH-SO2-etilo, o (2,2,2-trifluoroetil)-amino; o pirrolidin-1-ilo); y
> -S-RS2, en la que RS2representa alquilo (C1-4) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3.6) (en especial ciclobutilo), o2-fluoro-vinilo;
[en la que, si está presente, este sustituyente R6está en especial unido en la otra posiciónmetacon respecto al punto de unión del resto de la molécula, es decir, en especial el anillo A representa tiofen-2-ilo, en la que R7se une en la posición 5 y R6se une en la posición 4, o tiofen-2-ilo, en la que R7se une en la posición 4 y R6se une en la posición 5; o tiazol-2-ilo, en la que R7se une en la posición 5 y R6se une en la posición 4)];
• o A r1representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros (en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolo-piridinilo, o imidazo-piridinilo); en la que dicho heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo); alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo); fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo); fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluoro-metoxilo); halógeno; ciano; hidroxilo, o alquileno (Cü.3)-COOR02, en la que RO2representa hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial metilo); (en especial dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros es 1H-indazol-6-ilo, 1- metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-trifluoro-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 2- carboxi-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metilbenzo-oxazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilo, 3-metoxi-1H-indazol-6-ilo,6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo; de preferencia dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros es 1H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo);
• o A r1representa un grupo de la estructura (Ar-III):
(Ar-III)
en la que el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o6miembros fusionado con el grupo fenilo, en la que el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno y oxígeno (notoriamente dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2,3-dihidro-benzo-oxazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, o 1.2.3.4- tetrahidro-ftalazinilo); en la que este anillo (B) independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo, alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo), y alquileno (Cü.3)-COOR03, en la que RO3representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1-oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1-(carboxi-metil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, o 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo; de preferencia dicho grupo (Ar-III) es 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1.2.3.4- tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo).
10) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que A r1representa: •
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-IV):
en la que:
• Rp representa;
> hidroxilo;
> -COOH;
> -CO-CH2-CN;
> -CO-alcoxilo (C1-4) (en especial -CO-O-etilo);
> -CO-NH-SO2-RS3, en la que RS3 representa RS3 representa alquilo (C1.4), cicloalquilo (C3-6); cicloalquilo (C3-6)-alquilo (C1.3); fluoro-alquilo (C1-3), fenilo, o -NH2 (en especial RS3 representa alquilo (C1-4), o ciclopropilo, en particular metilo, isopropilo, o ciclopropilo);
> -X1-CH2-COOH, en la que X1 representa O, o NH (en especial -O-CH2-COOH, o -NH-CH2-COOH);
> hidroxi-alquilo (C1.4) (en especial hidroxi-metilo);
> -CO-NRN3RN4, en la que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-3)-alquilo (C2-4), dimetil-amino-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-4), o hidroxialcoxilo (C2-4) (en la que de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en la que los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2Hs), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2);
> -NH-CO-NRN5RN6, en la que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial dicho grupo es -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-Rs1, en la que RS1 representa hidroxilo, alquilo (C1-4) (en especial metilo), o -NRN7RN8, en la que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial dicho grupo es -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo;
> tetrazolilo (en especial 1H-tetrazol-5-ilo); o
> heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, o pirazinilo; en la que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxilo (C1-3) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, o -NRN9RN10, en la que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial amino, dimetilamino);
• Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
> alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo); > fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo); > halógeno (en especial cloro, o flúor);
> cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
> hidroxilo;
> -(CH2)m-NRN1RN2, en la que m representa el entero 0 o 1 (en especial 0); y en la que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (en especial metilo, etilo), o fluoro-alquilo (C2-3) (en especial 2,2,2-trifluoro-etilo); o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un pirrolidinilo anillo (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, o (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o pirrolidin-1-ilo); o
> -S-RS2, en la que RS2 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), o cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclobutilo);
• y Rm2 representa:
> hidrógeno; o
> alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo);
> alcoxilo (C1.3) (en especial metoxilo, etoxilo); o
> halógeno (en especial cloro, o flúor);
• o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-V):
(Ar-V)
en la que, en (Ar-V), el anillo A representa un anillo de tiofenilo o tiazolilo (en especial tiofen-2-ilo, o tiazol-2-ilo); (en la que se comprende bien que en (Ar-V), el sustituyente RA1 se une en la posiciónmetacon respecto al punto de unión del resto de la molécula, en especial en el caso en que el anillo A representa un tiofen-2-ilo, en la posición 5 de dicho tiofen-2-ilo),
en la que RA1 representa:
> -COOH;
> tetrazolilo (en especial 1H-tetrazol-5-ilo);
> -CO-alcoxilo (C1-4) (en especial -CO-O-etilo);
> -CO-NH-SO2-RS3, en la que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6); cicloalquilo (C3-6)-alquilo (C1-3); fluoro-alquilo (C1-3), fenilo, o -NH2 (en especial RS3 representa alquilo (C1-4), o ciclopropilo, en particular metilo, isopropilo, o ciclopropilo);
> -X1-CH2-COOH, en la que X1 representa O, o NH (en especial -O-CH2-COOH, o -NH-CH2-COOH); o > -CO-NRN3RN4, en la que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), o alcoxilo (C1-3)-alquilo (C2-4); (en la que de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en la que los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2Hs), -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3);
y RA2 representa:
> hidrógeno;
> alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo);
> alcoxilo (C1-4) (en especial etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo);
> fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro); o
> hidroxilo;
• o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado a partir de 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-6-ilo, indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, y quinolin-6-ilo; en la que dicho heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo) o -COOH (en especial este heteroarilo es 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, o quinolin-6-ilo);
• o A r1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
en la que el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 miembros fusionado con el grupo fenilo, en la que el anillo (B) comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo; en la que este anillo (B) independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo y alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo) (en especial dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1-oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo).
11) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que A r1 representa:
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-IV):
(Ar-IV)
en la que:
• RP representa:
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en la que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo está insustituido o monosustituido con flúor, hidroxilo, o metoxilo (en especial 3-fluoro-oxetan-3-ilo, 3-hidroxi-oxetan-3-ilo, 3-metoxi-oxetan-3-ilo);
> hidroxilo;
> -X1-CO-R01, en la que:
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1-3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CHa)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH- CH2-*, -NH-CH(CHa)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHECH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en la que los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxilo, metoxilo);
■ -NH-SO2-RS3, en la que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3.6), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1.3) en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (C1-3), fenilo, o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, en la que RO4 representa hidroxilo, o alcoxilo (C1-4), o -N-[alquilo (C1-4)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en la que R05 representa alquilo (C1.4), o alcoxilo (C1-4); o
■ -O-CH2-CH2-N-[alquilo ( C ^ b (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2);
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en la que, en particular dicho grupo -X1-CO-R01 representa-COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etilo, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenilo, 1 -carboxi-ciclopropan-1-ilo, 1 -carboxi-ciclopentan-1 -ilo];
> -CO-H;
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> -NRN1RN2, en la que:
■ RN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), o -CO-alquileno (C1-3)-OH;
(en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa-NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, o -NH-CO-O-CH3);
> -CO-NRN3RN4, en la que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxilo (en la que de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en la que los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
> -NH-CO-NRN5RN6, en la que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial dicho grupo representa -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo));
> HET, en la que HET representa un heteroarilo de 5 a 6 miembros (en especial heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, y tetrazolilo; o heteroarilo de 6 miembros seleccionado a partir de piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, y pirazinilo), en la que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o monoo di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo), alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo), -COOh , hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (C3-5) (en especial ciclopropilo), o -NRN9RN10, en la que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial amino, metil-amino, dimetil-amino) (en especial los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-3) (en especial metilo), e hidroxi); (en particular, dicho grupo HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1 -ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1Himidazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5- metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2- amino-2-oxo-etil)-tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 3- metil-isoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxi-etil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxipirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetil-amino-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6- metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, pirazol-1 -il-metilo, 1H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]-triazol-4-ilo, 5-metil-lH-imidazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, o piridin-2-ilo; notoriamente HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo);
• Rm1 representa:
> alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo);
> alcoxilo (C1.4) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo);
> fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (C1.3) (en especial 2,2,2-trifluoro-etoxilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
> -NRN1RN2, en la que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), o cicloalquilo (C3-6);(en especial dicho grupo -NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, o propilamino); o
> -S-RS2, en la que RS2 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclobutilo), o 2-fluoro-vinilo; y
• Rm2 representa hidrógeno, flúor, o cloro;
• o Rp representa hidrógeno;
Rm1 representa 1H-pirazol-1-ilo; o -X1-COOH, en la que X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), u -O-alquileno (C1-3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH2-CH2-*), en la que los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -COOH [en la que, en particular dicho grupo -X1-COOH representa-COOH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH];
y Rm2 representa hidrógeno, alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo, etoxilo, n-propoxi); o -S-alquilo (C1-4) (en especial -S-metilo, -S-etilo, -S-n-propilo);
• o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
(Ar-II)
en la que, en (Ar-II), el anillo A representa un anillo de tiofenilo o tiazolilo (en la que se comprende bien que en (Ar-II), el sustituyente R7 se une en la posiciónmetacon respecto al punto de unión del resto de la molécula) (en especial el anillo A representa tiofen-2-ilo, en la que R7 se une en la posición 5, o tiofen-2-ilo, en la que R7 se une en la posición 4; o tiazol-2-ilo, en la que R7 se une en la posición 5);
en la que:
• R7 representa:
> 3-hidroxi-oxetan-3-ilo;
> hidroxilo;
> 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo;
> -X1-CO-R01, en la que:
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (Ci-3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH- CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH<e>CH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en la que los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxilo, metoxilo);
■ -NH-SO2-RS3, en la que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) en la que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoro-alquilo (C1-3), fenilo, o -NH2;
■ -O-fenilo;
■ -O-CH2-CO-R04, en la que R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (C1-4), o -N-[alquilo (C1-4)]2; ■ -O-CH2-O-CO-R05, en la que R05 representa alquilo (C1.4), o alcoxilo (C1-4); o
■ -O-CH2-CH2-N-[alquilo ( C ^ b (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2);
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en la que, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-fenilo, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etilo, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenilo, 1 -carboxi-ciclopropan-1-ilo, 1 -carboxi-ciclopentan-1 -ilo];
> -CO-CH2-OH;
> -CO-H;
OH
N
JL
> n h 2
> hidroxi-alquilo (C1.4) (en especial hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo);
> -NRN1RN2, en la que:
■ RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), o cicloalquilo (C3-6) (en la que de preferencia cuando menos uno de RN1 y RN2 representa hidrógeno);
■ o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), o -CO-alquileno (C1-3)-OH;
(en especial dicho grupo -NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, o -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, o -NH-CO-O-CH3);
> -CO-NRN3RN4, en la que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-3)-alquilo (C2-4), dimetil-amino-alquilo (C2-4), alcoxilo (C1-4), hidroxi-alcoxilo (C2-4), benciloxilo, o hidroxilo (en la que de preferencia cuando menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en la que los ejemplos particulares de este grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-N<h>(CH3), -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, -CO-NH-O-bencilo, o -CO-N(CH3)2, -CO-NHisopropilo, o -CO-NH-OH);
> -NH-CO-NRN5RN6, en la que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-4) (en especial dicho grupo representa -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo)); o
> HET, en la que HET representa un heteroarilo de 5 a 6 miembros (en especial heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, y tetrazolilo; o heteroarilo de 6 miembros seleccionado a partir de piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, y pirazinilo, notoriamente tetrazolilo, imidazolilo, o isoxazolilo), en la que dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está insustituido, o mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo), alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo), -COOH, hidroxilo, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (C3-5) (en especial ciclopropilo), o -NRN9RN10, en la que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial amino, dimetil-amino) (en especial los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-3) (en especial metilo), e hidroxi); (en particular, dicho grupo HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, o 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo; notoriamente 1H-tetrazol-5-ilo o 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo);
• y (R6)n representa un sustituyente opcional (es decir, n representa el entero 0 o 1) seleccionado independientemente a partir de:
> alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, 1-metilpropan-1-ilo, butilo terciario, 3-metil-butilo);
> alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal);
> fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo);
> fluoro-alcoxilo (C1.3) (en especial difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo);
> halógeno (en especial flúor o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxilo (en especial ciclobutil-oxilo, ciclopentil-oxilo);
> hidroxilo;
> piridinilo; y
> -NRN1RN2, en la que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), o cicloalquilo (C3-6); (en especial dicho grupo -NRN1RN2 representa amino, metil-amino, etil-amino, propilamino);
[en la que, si está presente, este sustituyente R6 está en especial unido en la otra posiciónmetacon respecto al punto de unión del resto de la molécula, es decir, en especial el anillo A representa tiofen-2-ilo, en la que R7 se une en la posición 5 y R6 se une en la posición 4, o tiofen-2-ilo, en la que R7 se une en la posición 4 y R6 se une en la posición 5; o tiazol-2-ilo, en la que R7 se une en la posición 5 y R6 se une en la posición 4)]; •
• o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros (en especial indazolilo, benzo-imidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzo-oxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolo-piridinilo, o imidazo-piridinilo); en la que dicho heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-4) (en especial metilo); alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo); fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo); fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluoro-metoxilo); halógeno; ciano; hidroxilo, o alquileno (Co-3)-COOR02, en la que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial metilo); (en especial dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros es 1H-indazol-6-ilo, 1- metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2-trifluoro-metil-1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 2- carboxi-1H-indol-5-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metilbenzo-oxazol-5-ilo, 2-metil-benzo-oxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-ilo, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-ilo, imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilo, 3-metoxi-1H-indazol-6-ilo, 6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo; de preferencia dicho heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros es 1H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1Hindol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo);
• o A r1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
(Ar-III)
en la que el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado con el grupo fenilo, en la que el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno y oxígeno (notoriamente dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2,3-dihidro-benzo-oxazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, o 1.2.3.4- tetrahidro-ftalazinilo); en la que este anillo (B) independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de oxo, alquilo (C-i-a) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo), y alquileno (Co-3)-COOR03, en la que RO3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-benzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 3-propil-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-ilo, 3-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 1-oxo-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-isobutil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1-(carboxi-metil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, o 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo; de preferencia dicho grupo (Ar-III) es 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1.2.3.4- tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo).
12) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que:
• A r1 representa un grupo fenilo seleccionado a partir de:
a)
b)
c)
d)
o A r1 representa un grupo tiofenilo seleccionado a partir de:
a)
b)
• o A r1 representa un grupo tiazolilo seleccionado a partir de:
• o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado a partir de:
a)
b)
o A r1 representa un grupo seleccionado a partir de:
a)
13) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que:
A r1 representa un grupo fenilo seleccionado a partir de:
a)
b)
c)
d)
o A r1 representa un grupo tiofenilo seleccionado a partir de:
a)
; o b)
c)
o A r1 representa un grupo tiazolilo seleccionado a partir de:
o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado a partir de:
a)
b)
• o A r1 representa un grupo de seleccionado a partir de:
14) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13), en la que:
• (R1)n representa:
> uno, dos o tres sustituyentes opcionales (es decir, n representa el entero 0, 1, 2 o 3); en la que los sustituyentes están unidos a la fracción de fenilo del anillo de indol; en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxilo (C1-3) (en especial metoxilo), halógeno (en especial flúor, cloro o bromo), fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano;
> o dos R1 forman juntos un grupo -O-CH2-O-, y el restante R1, si está presente, representa halógeno (en especial flúor o cloro);
• o (R1)n representa:
> un sustituyente en la posición 3 del anillo de indol, en la que este sustituyente se selecciona a partir de alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxilo (C1-3) (en especial metoxilo), halógeno (en especial flúor, cloro o bromo), fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano (en especial este sustituyente es fluoro);
> y, en adición, uno o dos sustituyentes opcionales (es decir, 0, 1 o 2 sustituyentes adicionales) unidos a la fracción de fenilo del anillo de indol; en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxilo (C1-3) (en especial metoxilo), halógeno (en especial flúor, cloro o bromo), fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano;
> o dos R1 forman juntos un grupo -O-CH2-O- unido a la fracción de fenilo del anillo de indol; y este sustituyente en la posición 3 de la fracción de indol, si está presente, representa halógeno (en especial flúor o cloro);
en la que se entiende que el anillo de indol está en adición sustituido por el sustituyente R2
15) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13), en la que el grupo
representa
en la que:
R2 representa alquilo (C1-3) (en especial metilo), halógeno (en especial cloro), o ciano; y
R13 representa hidrógeno; y
• R14, R15, R16, y R17 representan independientemente los siguientes:
R14 representa hidrógeno, alquilo (C1-3) (en especial metilo, etilo), alcoxilo (C1-3) (en especial metoxilo), halógeno (en especial bromo, cloro, flúor), fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (Ci-3) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; (en especial R14 representa metilo, metoxilo, halógeno, o ciano); R15 representa hidrógeno, alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxilo (C1.3) (en especial metoxilo), halógeno (en especial cloro, flúor), fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluorometoxilo), o ciano; (en especial R15 representa hidrógeno, metilo, cloro, o flúor);
R16 representa hidrógeno, alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxilo (C1.3) (en especial metoxilo), halógeno (en especial flúor), fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluorometoxilo), o ciano; (en especial R16 representa hidrógeno, o flúor); y R17 representa hidrógeno, alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxilo (C1.3) (en especial metoxilo), halógeno (en especial cloro, flúor), fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; (en especial R17 representa hidrógeno, cloro, o flúor);
en la que cuando menos uno de R14, R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
(y, de preferencia, cuando menos uno de R14, R15, R16, y R17 es diferente de hidrógeno; en especial uno de R14, R16, y R17 es diferente de hidrógeno);
• o R14 y R15 forman juntos un grupo -O-CH2- O-, R16 representa hidrógeno y R17 representa hidrógeno o halógeno (en especial flúor o cloro);
o
R2 representa alquilo (C1-3) (en especial metilo), halógeno (en especial cloro), o ciano; y
R13 representa flúor; y
• R14, R15, R16, y R17 representan independientemente los siguientes:
R14 representa hidrógeno, alquilo (C1.3) (en especial metilo, etilo), alcoxilo (C1-3) (en especial metoxilo), halógeno (en especial bromo, cloro, flúor), fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; (en especial R14 representa hidrógeno o metoxilo);
R15 representa hidrógeno, alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxilo (C1.3) (en especial metoxilo), halógeno (en especial cloro, flúor), fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; (en especial R15 representa hidrógeno);
R16 representa hidrógeno, alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxilo (C1.3) (en especial metoxilo), halógeno (en especial flúor), fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; (en especial R16 representa hidrógeno); y
R17 representa hidrógeno, alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxilo (C1.3) (en especial metoxilo), halógeno (en especial cloro, flúor), fluoro-alquilo (C1-3) (en especial trifluoro-metilo), fluoro-alcoxilo (C1-3) (en especial trifluoro-metoxilo), o ciano; (en especial R17 representa hidrógeno o flúor);
en la que cuando menos dos de R14, R15, R16, y R17 representan hidrógeno.
16) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13), en la que el grupo
representa
en la que:
R2 representa metilo, cloro, o ciano; y
R13 representa hidrógeno; y
• R14, R15, R16, y R17 independientemente representan los siguientes:
R14 representa hidrógeno, metilo, etilo, metoxilo, bromo, cloro, flúor, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, o ciano (en especial R14 representa metilo, metoxilo, halógeno, o ciano);
R15 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro, flúor (en especial R15 representa hidrógeno, metilo, cloro, o flúor);
R16 representa hidrógeno, metoxilo, o flúor; (en especial R16 representa hidrógeno, o flúor); y
R17 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro, flúor, o ciano; (en especial R17 representa hidrógeno, cloro, o flúor);
en la que cuando menos uno de R14, R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
(y, de preferencia, cuando menos uno de R14, R15, R16, y R17 es diferente de hidrógeno; en especial cuando menos uno de R14, R16, y R17 es diferente de hidrógeno); •
• o R14 y R15 forman juntos un grupo -O-CH2- O-, R16 representa hidrógeno y R17 representa hidrógeno o halógeno (en especial flúor o cloro);
o
R2 representa alquilo (C1-3) (en especial metilo), halógeno (en especial cloro), o ciano; y
R13 representa flúor; y
• R14, R15, R16, y R17 independientemente representan los siguientes:
R14 representa hidrógeno, metilo, etilo, metoxilo, bromo, cloro, flúor, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, o ciano (en especial R14 representa hidrógeno o metoxilo);
R15 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro, flúor (en especial R15 representa hidrógeno);
R16 representa hidrógeno, metoxilo, o flúor; (en especial R16 representa hidrógeno); y
R17 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro, flúor, o ciano; (en especial R17 representa hidrógeno o flúor);
en la que cuando menos dos de R14, R15, R16, y R17 representan hidrógeno.
17) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13), en la que el grupo
representa
en la que:
R2 representa metilo, cloro, o ciano; y
R13 representa hidrógeno; y
• R14 representa hidrógeno; R17 representa hidrógeno, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, flúor, cloro o metoxilo; y R15 representa hidrógeno, metilo, cloro, flúor o metoxilo; en la que de preferencia cuando menos uno de R15, R16, y R17 es diferente de hidrógeno; en especial R16 y/o R17 es/son diferentes de hidrógeno;
• o R14 representa metilo, R17 representa hidrógeno, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno o flúor; en la que cuando menos uno de R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
• o R14 representa metoxilo, R17 representa hidrógeno, metilo, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno;
• o R14 representa halógeno (en especial bromo, cloro, flúor), R17 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno o flúor; en la que cuando menos uno de R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
• o R14 representa ciano; R17 representa hidrógeno, o flúor; R16 representa hidrógeno; y R15 representa hidrógeno;
• o R14 y R15 forman juntos un grupo -O-CH2- O-, R16 representa hidrógeno y R17 representa hidrógeno o cloro;
• o
R2 representa metilo, cloro, o ciano; y
R13 representa flúor; y
• R14, R17, R16 y R15 representan hidrógeno;
• o R14 representa metoxilo, R17 representa flúor; y R16 y R15 representan hidrógeno.
18) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13), en la que el grupo
representa
en la que:
R2 representa metilo, cloro, o ciano; y
R13 representa hidrógeno; y
• R14 representa hidrógeno; R17 representa hidrógeno, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, flúor, cloro, o metoxilo; y R15 representa hidrógeno, metilo, cloro, flúor o metoxilo; en la que de preferencia cuando menos uno de R15, R16, y R17 es diferente de hidrógeno; en especial R16 y/o R17 es/son diferentes de hidrógeno;
• o R14 representa metilo, R17 representa hidrógeno, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno o flúor; en la que cuando menos uno de R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
• o R14 representa metoxilo, R17 representa hidrógeno, metilo, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno;
• o R14 representa halógeno (en especial bromo, cloro, flúor), R17 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno o flúor; en la que cuando menos uno de R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
• o R14 representa ciano; R17 representa hidrógeno, o flúor; R16 representa hidrógeno; y R15 representa hidrógeno;
• o R14 y R15 forman juntos un grupo -O-CH2- O-, R16 representa hidrógeno y R17 representa hidrógeno o cloro;
• o
R2 representa metilo, cloro, o ciano; y
R13 representa flúor; y
• R14, R17, R16 y R15 representan hidrógeno;
• o R14 representa metoxilo, R17 representa flúor; y R16 y R15 representan hidrógeno.
19) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13), en la que el grupo
representa
en la que:
R2 representa metilo, cloro, o ciano (en especial metilo, o ciano); y
R13 representa hidrógeno; y
• R14 representa hidrógeno; R17 representa hidrógeno o flúor; R16 representa hidrógeno, o flúor; y R15 representa hidrógeno, metilo, cloro, o flúor; en la que de preferencia cuando menos uno de R15, R16, y R17 es diferente de hidrógeno; en especial R16 y/o R17 es/son diferentes de hidrógeno;
• o R14 representa metilo, R17 representa hidrógeno o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno o flúor; en la que cuando menos uno de R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
• o R14 representa metoxilo, R17 representa hidrógeno, cloro o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno;
• o R14 representa halógeno (en especial bromo, cloro, flúor), R17 representa hidrógeno o flúor; R16 representa hidrógeno, cloro o flúor; y R15 representa hidrógeno o flúor; en la que cuando menos uno de R15, R16, y R17 representa hidrógeno.
20) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 19), en la que R2 representa metilo.
21) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 19), en la que R2 representa ciano.
22) Otra realización se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 13), en la que el grupo
representa un grupo seleccionado a partir de los siguientes grupos A), B), C), D) y E):
A)
B)
C)
D)
E)
en la que los grupos de A), B) y E) son los grupos preferidos
23) La invención, por consiguiente, se refiere a los compuestos para uso combinado de la fórmula (I) como se definen en la realización 1), o a estos compuestos adicionalmente limitados por las características de cualquiera de las realizaciones 2) a 22), en consideración de su respectivas dependencias; a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y al uso de estos compuestos como medicamentos, en especial en la prevención/ profilaxis o el tratamiento de las enfermedades que respondan al bloqueo de los receptores EP2 y/o de los receptores EP4, como se describe más adelante en la presente. Para evitar cualquier duda, por consiguiente, son posibles en especial las siguientes realizaciones relacionadas con los compuestos de la fórmula (I), y se pretende que se den a conocer y se dan a conocer específicamente con la presente, en una forma individualizada:
1, 2+1, 4+1, 4+2+1, 5+1, 5+2+1, 5+4+1, 5+4+2+1, 7+1, 7+2+1, 7+4+1, 7+4+2+1, 7+5+1, 7+5+2+1, 7+5+4+1, 7+5+4+2+1, 9+1, 9+2+1, 9+4+1, 9+4+2+1, 9+5+1, 9+5+2+1, 9+5+4+1, 9+5+4+2+1, 11+1, 11+2+1, 11+4+1, 11+4+2+1, 11+5+1, 11+5+2+1, 11+5+4+1, 11+5+4+2+1, 12+1, 12+2+1, 12+4+1, 12+4+2+1, 12+5+1, 12+5+2+1, 12+5+4+1, 12+5+4+2+1, 13+1, 13+2+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+5+1, 13+5+2+1, 13+5+4+1, 13+5+4+2+1, 15+1, 15+2+1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+5+1, 15+5+2+1, 15+5+4+1, 15+5+4+2+1, 15+7+1, 15+7+2+1, 15+7+4+1, 15+7+4+2+1, 15+7+5+1, 15+7+5+2+1, 15+7+5+4+1, 15+7+5+4+2+1, 15+9+1, 15+9+2+1, 15+9+4+1, 15+9+4+2+1, 15+9+5+1, 15+9+5+2+1, 15+9+5+4+1, 15+9+5+4+2+1, 15+11+1, 15+11+2+1, 15+11+4+1, 15+11+4+2+1, 15+11+5+1, 15+11+5+ 2+1, 15+11+5+4+1, 15+11+5+4+2+1, 15+12+1, 15+12+2+1, 15+12+4+1, 15+12+4+2+1, 15+12+5+1, 15+12+5+2+1, 15+12+5+4+1, 15+12+5+4+2+1, 15+13+1, 15+13+2+1, 15+13+4+1, 15+13+4+2+1, 15+13+5+1, 15+13+5+2+1, 15+13+5+4+1, 15+13+5+4+2+1,16+1, 16+2+1, 16+4+1, 16+4+2+1, 16+5+1, 16+5+2+1, 16+5+4+1, 16+5+4+2+1, 16+7+1, 16+7+2+1, 16+7+4+1, 16+7+4+2+1, 16+7+5+1, 16+7+5+2+1, 16+7+5+4+1, 16+7+5+4+2+1, 16+9+1, 16+9+2+1, 16+9+4+1, 16+9+4+2+1, 16+9+5+1, 16+9+5+2+1, 16+9+5+4+1, 16+9+5+ 4+2+1, 16+11+1, 16+11+2+1, 16+11+4+1, 16+11+4+2+1, 16+11+5+1, 16+11+5+2+1, 16+11+5+4+1, 16+11+5+4+2+1, 16+12+1, 16+12+2+1, 16+12+4+1, 16+12+4+2+1, 16+12+5+1, 16+12+5+2+1, 16+12+5+4+1, 16+12+5+4+2+1, 16+13+1, 16+13+2+1, 16+13+4+1, 16+13+4+2+1, 16+13+5+1, 16+13+ 5+2+1, 16+13+5+4+1, 16+13+5+4+2+1, 20+1, 20+2+1, 20+4+1, 20+4+2+1, 20+5+1, 20+5+2+1, 20+5+4+1, 20+5+4+2+1, 20+7+1, 20+7+2+1, 20+7+4+1, 20+7+4+2+1, 20+7+5+1, 20+7+5+2+1, 20+7+5+4+1, 20+7+5+4+2+1, 20+15+1, 20+15+2+1, 20+15+4+1,20+15+4+2+1,20+15+5+1, 20+15+5+2+1, 20+15+5+4+1, 20+15+5+4+2+1, 20+15+7+1,20+15+7+2+1, 20+15+7+4+1, 20+15+7+4+2+1, 20+15+7+5+1, 20+15+7+5+2+1,20+15+7+5+ 4+1,20+15+7+5+4+2+1, 20+15+9+1, 20+15+9+2+1, 20+15+9+ 4+1, 20+15+9+4+2+1, 20+15+9+5+1, 20+15+9+5+2+1, 20+15+9+ 5+4+1, 20+15+9+5+4+2+1, 20+15+11+1, 20+15+11+2+1, 20+15+11+4+1, 20+15+11+4+2+1, 20+15+11+5+1, 20+15+11+ 5+2+1, 20+15+11+5+4+1, 20+15+11+5+4+2+1, 20+15+12+1, 20+15+12+2+1, 20+15+12+4+1, 20+15+12+4+2+1, 20+15+12+ 5+1, 20+15+12+5+2+1, 20+15+12+5+4+1, 20+15+12+5+4+2+1, 20+15+13+1, 20+15+13+2+1, 20+15+13+4+1, 20+15+13+4+2+1, 20+15+13+5+1, 20+15+13+5+2+1, 20+15+13+5+4+1, 20+15+ 13+5+4+2+1, 20+16+1, 20+16+2+1, 20+16+4+1, 20+16+4+2+1, 20+16+5+1, 20+16+5+2+1, 20+16+5+4+1, 20+16+5+4+2+1, 20+16+7+1, 20+16+7+2+1, 20+16+7+4+1, 20+16+7+4+2+1, 20+16+7+5+1, 20+16+7+5+2+1, 20+16+7+5+4+1, 20+16+7+ 5+4+2+1, 20+16+9+1, 20+16+9+2+1, 20+16+9+4+1, 20+16+9+4+2+1, 20+16+9+5+1, 20+16+9+5+2+1, 20+16+9+ 5+4+1, 20+16+9+5+4+2+1, 20+16+11+1, 20+16+11+2+1, 20+16+11+4+1, 20+16+11+4+2+1, 20+16+11+5+1, 20+16+11+ 5+2+1, 20+16+11+5+4+1, 20+16+11+5+4+2+1, 20+16+12+1, 20+16+12+2+1, 20+16+12+4+1, 20+16+12+4+2+1, 20+16+12+ 5+1, 20+16+12+5+2+1, 20+16+12+5+4+1, 20+16+12+5+4+2+1, 20+16+13+1, 20+16+13+2+1, 20+16+13+4+1, 20+16+13+4+2+1, 20+16+13+5+1, 20+16+13+5+2+1, 20+16+13+5+4+1, 20+16+ 13+5+4+2+1, 21+1, 21+2+1, 21+4+1, 21+4+2+1, 21+5+1, 21+5+2+1, 21+5+4+1, 21+5+4+2+1, 21+7+1, 21+7+2+1, 21+7+4+1, 21+7+4+2+1, 21+7+5+1, 21+7+5+2+1, 21+7+5+4+1, 21+7+5+4+2+1, 21+15+1, 21+15+2+1, 21+15+4+1, 21+15+4+2+1, 21+15+5+1, 21+15+5+2+1, 21+15+5+4+1, 21+15+5+4+2+1, 21+15+7+1, 21+15+7+2+1, 21+15+7+4+1, 21+15+7+4+2+1, 21+15+7+5+1, 21+15+7+5+2+1, 21+15+7+ 5+4+1, 21+15+7+5+4+2+1, 21+15+9+1, 21+15+9+2+1, 21+15+9+4+1, 21+15+9+4+2+1, 21+15+9+5+1, 21+15+9+5+2+1, 21+15+9+5+4+1, 21+15+9+5+4+2+1, 21+15+11+1, 21+15+11+ 2+1, 21+15+11+4+1, 21+15+11+4+2+1, 21+15+11+5+1, 21+15+11+5+2+1, 21+15+11+5+4+1, 21+15+11+5+4+2+1, 21+15+12+1, 21+15+12+2+1, 21+15+12+4+1, 21+15+12+4+2+1, 21+15+12+5+1, 21+15+12+5+2+1, 21+15+12+5+4+1, 21+15+ 12+5+4+2+1, 21+15+13+1, 21+15+13+2+1, 21+15+13+4+1, 21+15+13+4+2+1, 21+15+13+5+1, 21+15+13+5+2+1, 21+15+ 13+5+4+1, 21+15+13+5+4+2+1, 21+16+1, 21+16+2+1, 21+16+4+1, 21+16+4+2+1, 21+16+5+1, 21+16+5+2+1, 21+16+5+4+1, 21+16+5+4+2+1, 21+16+7+1, 21+16+7+2+1, 21+16+7+4+1, 21+16+7+4+2+1, 21+16+7+5+1, 21 16+7+5+2+1,21 16+7+5+4+1, 21 16+7+5+4+2+1, 21 16+9+1,21 16+9+2+1, 21 16+9+4+1, 21 16+9+4+2+1, 21+16+9+5+1, 21+16+9+5+2+1, 21+16+9+5+4+1, 21+16+9+5+4+2+1, 21+16+11+1, 21+16+ 11+2+1, 21+16+11+4+1, 21+16+11+4+2+1, 21+16+11+5+1, 21+16+11+5+2+1, 21+16+11+5+4+1, 21+16+11+5+4+2+1, 21+16+12+1, 21+16+12+2+1, 21+16+12+4+1, 21+16+12+4+2+1, 21+16+12+5+1, 21+16+12+5+2+1, 21+16+12+5+4+1, 21+16+ 12+5+4+2+1, 21+16+13+1, 21+16+13+2+1, 21+16+13+4+1, 21+16+13+4+2+1, 21+16+13+5+1, 21+16+13+5+2+1, 21+16+ 13+5+4+1, 21+16+13+5+4+2+1, 22+1, 22+2+1, 22+4+1, 22+4+2+1, 22+5+1,22+5+2+1,22+5+4+1, 22+5+4+2+1,22+7+1, 22+7+2+1, 22+7+4+1,22+7+4+2+1, 22+7+5+1, 22+7+5+2+1, 22+7+5+4+1, 22+7+5+4+2+1, 22+9+1, 22+9+2+1, 22+9+4+1, 22+9+4+2+1, 22+9+5+1, 22+9+5+2+1, 22+9+5+4+1, 22+9+ 5+4+2+1, 22+11+1, 22+11+2+1, 22+11+4+1, 22+11+4+2+1, 22+11+5+1, 22+11+5+2+1, 22+11+5+4+1, 22+11+5+4+2+1, 22+12+1, 22+12+2+1, 22+12+4+1, 22+12+4+2+1, 22+12+5+1, 22+12+5+2+1, 22+12+5+4+1, 22+12+5+4+2+1, 22+13+1, 22+13+2+1, 22+13+4+1, 22+13+4+2+1, 22+13+5+1, 22+13+ 5+2+1, 22+13+5+4+1, 22+13+5+4+2+1.
En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en la presente, mientras que "+" indica la dependencia a partir de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "16+13+4+1", por ejemplo, se refiere a la realización 16) dependiendo de la realización 13), dependiendo de la realización 4), dependiendo de la realización 1), es decir, la realización "16+13+4+1" corresponde a los compuestos de la fórmula (I) para uso combinado de acuerdo con la realización 1) adicionalmente limitados por todas las características de las realizaciones 4), 13) y 16).
24) Un segundo aspecto de la invención se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con la realización 1) en la que los compuestos de Fórmula (I) son también los compuestos de la fórmula (II):
Fórmula (II)
en la que:
R2 representa alquilo (C1-3) (en especial metilo), halógeno (en especial cloro), o ciano; y
• R14, R15, R16, y R17 independientemente representan los siguientes:
R14 representa hidrógeno, metilo, etilo, metoxilo, bromo, cloro, flúor, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, o ciano (en especial R14 representa metilo, metoxilo, halógeno, o ciano);
R15 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro, flúor (en especial R15 representa hidrógeno, metilo, cloro, o flúor);
R16 representa hidrógeno, metoxilo, o flúor; (en especial R16 representa hidrógeno, o flúor); y
R17 representa hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro, flúor, o ciano; (en especial R17 representa hidrógeno, cloro, o flúor);
en la que cuando menos uno de R14, R15, R16, y R17 representa hidrógeno;
(y, de preferencia, cuando menos uno de R14, R15, R16, y R17 es diferente de hidrógeno; en especial uno de R14, R16, y R17 es diferente de hidrógeno);
• o R14 y R15 forman juntos un grupo -O-CH2- O-, R16 representa hidrógeno y R17 representa hidrógeno o halógeno (en especial flúor o cloro);
y A r1 es como se define en la realización 10);
en la que se pretende que las características que se dan a conocer en las realizaciones 2) a 22) se apliquenmutatis mutandistambién a los compuestos de la fórmula (II) de acuerdo con la realización 24); en la que, por consiguiente, son posibles en especial las siguientes realizaciones, y se pretende que se den a conocer y se dan a conocer específicamente con la presente en una forma individualizada:
24+12, 24+13, 24+17, 24+17+12, 24+17+13, 24+18, 24+18+12, 24+18+13, 24+19, 24+19+12, 24+19+13, 24+22, 24+22+12, 24+22+13, 24+20, 24+20+17, 24+20+17+12, 24+20+17+13, 24+20+18, 24+20+18+12, 24+20+18+13, 24+20+19, 24+20+19+12, 24+20+19+13, 24+21, 24+21 17, 24+21 17+12, 24+21 17+13, 24+21 18, 24+21 18+12, 24+21 18+13,24+21 19, 24+21 19+12, 24+21 19+13.
En la lista anterior los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en la presente, mientras que "+" indica las limitaciones ilustradas anteriormente.
25) Un tercer aspecto de la invención se refiere a los compuestos para uso combinado de acuerdo con la realización 1) en la que los compuestos de Fórmula (I) son también los compuestos de la fórmula (III):
en la que el grupo:
es como se define en la realización 15); y
A r1 es como se define en la realización 7);
en la que se pretende que las características que se dan a conocer en las realizaciones 2) a 22) se apliquenmutatis mutandistambién a los compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la realización 25); en la que, por consiguiente, son posibles en especial las siguientes realizaciones, y se pretende que se den a conocer y se dan a conocer específicamente con la presente en una forma individualizada:
25, 25+9, 25+11, 25+12, 25+13, 25+16+9, 25+16+11, 25+16+12, 25+16+13, 25+16, 25+18+9, 25+18+11, 25+18+12, 25+18+13, 25+18, 25+20+9, 25+20+11, 25+20+12, 25+20+13, 25+20+16+9, 25+20+16+11, 25+20+16+12, 25+20+16+13, 25+20+16, 25+20+18+9, 25+20+18+11, 25+20+18+12, 25+20+18+13, 25+20+18, 25+20, 25+21+9, 25+21+11, 25+21+12, 25+21+13, 25+21+16+9, 25+21+16+11, 25+21+16+12, 25+21+16+13, 25+21+16, 25+21+18+9, 25+21+18+11, 25+21+18+12, 25+21+18+13, 25+21+18, 25+21, 25+22+9, 25+22+11, 25+22+12, 25+22+13, 25+22.
En la lista anterior los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en la presente, mientras que "+" indica las limitaciones ilustradas anteriormente.
26) Otra realización se refiere a los compuestos de la fórmula (III) para uso combinado de acuerdo con la realización 25), en la que el grupo:
representa un grupo seleccionado a partir de los siguientes grupos A), B), C), D) y E):
A)
B)
C)
D)
E)
en la que los grupos de B) y E) son los grupos preferidos; y
A r1 representa
• fenilo o heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir de tiofenilo y tiazolilo; en la que el fenilo o heteroarilo de 5 miembros independientemente está mono-, di- o tri-sustituido;
en la que uno de los sustituyentes se selecciona a partir de:
• -X1-CO-R01, en la que:
■ X1 representa un enlace directo, -CH2-CH2-, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -CH=CH-, o -NH-CO-*; en la que los asteriscos indican el enlace que se enlaza al grupo -CO-R01 ; y
■ R01 representa
• -OH;
• -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxilo, metoxilo);
• -NH-SO2-RS3, en la que RS3 representa alquilo (C1.3), ciclopropilo, o -NH2;
• -O-CH2-CO-R04, en la que R04 representa hidroxilo, o alcoxilo (C1-4); o
• -O-CH2-O-CO-R05, en la que R05 representa alquilo (C1-4), o alcoxilo (C1.4);
[en la que, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etilo, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3];
• -NRN1RN2, en la que RN1 independientemente representa hidrógeno o alquilo (C1-3), y RN2 representa-CO-H (en especial-NH-CO-H);
• 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica de 5-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica de 3-hidroxi-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilo));
• 1H-tetrazol-5-ilo;
• 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo;
• imidazolilo (en especial 1H-imidazol-4-ilo), el cual está insustituido, o mono- o di-sustituido con metilo (en particular 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo);
• pirazolilo (en especial 1H-pirazol-3-ilo);
• isoxazolilo, oxazolilo, o tiadiazolilo; en la que dicho isoxazolilo, oxazolilo, o tiadiazolilo está monosustituido con -NRN9RN10, en la que RN9 representa hidrógeno, y RN10 representa hidrógeno o metilo; (en particular 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilo);
(en la que, en especial dicho heteroarilo de 5 miembros representa tiofen-2-ilo, en la que este sustituyente se une en la posición 5, o tiofen-2-ilo, en la que este sustituyente se une en la posición 4; o tiazol-2-ilo, en la que este sustituyente se une en la posición 5);
y los uno o dos sustituyentes restantes (si están presentes) se seleccionan independientemente a partir de:
• alquilo (C1-4) (en especial etilo, propilo normal, isobutilo);
• alcoxilo (C1-4) (en especial metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal);
• 2,2,2-trifluoro-etoxilo;
• halógeno (en especial flúor o cloro);
• -NRN1RN2, en la que RN1 representa hidrógeno, y RN2 representa alquilo (C1-3);
• -S-RS2, en la que RS2 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo);
• o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado a partir de bencimidazol insustituido (en especial 1H-benzo-imidazol-5-ilo); indazolilo insustituido (en especial 1H-indazol-5-ilo), e indolilo que está insustituido o monosustituido con -COOR02, en la que R02 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial metilo) (en particular 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo, o 6-(metoxi-carbonil)-1H-indol-2-ilo);
• o A r1 representa heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros oxo-sustituido seleccionado a partir de 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazolilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; en la que dicho heterociclilo oxo-sustituido está insustituido (es decir, no lleva ningún otro sustituyente en adición al sustituyente oxo) o monosustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo (C1-3) (en especial metilo); (en particular este heterociclilo es 2-oxo-2,3dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo).
27) Otra realización se refiere a la mayoría de los compuestos para uso combinado preferidos de acuerdo con la realización 1), que se seleccionan a partir de los siguientes compuestos:
ácido 3-cloro-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
[6-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido 3-etil-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(4-cloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etil-5-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-cloro-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-amino-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
{6-[4-(3-amino-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(6-cloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etil-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(4,6-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(4-cloro-6-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(4-cloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-6-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-amino-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
{6-[4-(3-amino-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 2-etil-amino-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; ácido 4-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-carboxílico; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 5-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico;
ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico;
1-etil-3-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-urea;
{6-[4-(2-amino-oxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
{6-[4-(2-amino-oxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
ácido 2-(4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-carboxílico; ácido 2-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-carboxílico;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-[4-(5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 2-doro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propoxi-benzoico; ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
{6-[4-(2-amino-oxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indoM-il)-etilH6-[4-(2-<iT i>etiMH-i<iT i>idazol-4-il)-fenil]-piri<iT i>idin-4-il}-a<iT i>ina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; {6-[3-etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
{6-[3-etil-amino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indoM-il)-etilH6-[3-etil-amino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-piri<iT i>idin-4-il}-a<iT i>ina;
{6-[3-etil-amino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
{6-[3-etil-amino-4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina;
ácido 3-butoxi-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-butoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-propoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-propoxi-tiofen-2-carboxílico; 3-(4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-isobutoxi-benzoico;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
6-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-ona;
ácido 4-{6-[2-(2-cloro-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(2-cloro-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indoM-il)-etilH6-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-piri<iT i>idin-4-il}-a<iT i>ina;
ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-hidroxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-carboxílico; 1- (2-{6-[3-etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-carboxílico; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-acético;
N-(5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-metansulfonamida;
ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil-amino)-acético; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
N-(5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-bencensulfonamida;
Propan-2-sulfónico ácido (5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2- carbonil)-amida;
(5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico; y
metil-amida del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metox<H>ndoM-il)-etil-a<iT i>ino]-piri<iT i>idin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico.
28) En adición a los compuestos más preferidos enlistados en la realización 27), otros compuestos preferidos de acuerdo con la realización 1) se seleccionan a partir de los siguientes compuestos:
ácido 3-cloro-5-{6-[2-(4-cloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-cloro-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
(2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-carboxílico;
[6-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(2-metil-1H-benzo-imidazol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
ácido 3-etil-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-fluoro-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-fluoro-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-metanol; (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
[2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido 5-{6-[2-(4,5-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(5-doro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 2-etil-amino-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-etil-amino-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-etil-amino-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-metoxi-2,7-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(5,6,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
3- (4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
1-etil-3-(2-metoxi-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-urea;
ácido 2-cloro-6-etil-amino-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-(6-quinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina;
ácido 2-etil-amino-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-amino-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
{6-[4-(2-amino-5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-propil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 2-etil-amino-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 2-(4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-carboxílico;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido 2-(4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-carboxílico;
4- {6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-trifluoro-metil-bencen-sulfonamida; {6-[4-(5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-lH-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido 4-(4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-carboxílico;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etil-amino)-benzoico;
ácido 2-ciclopentiloxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-2-metil-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etil-amino)-benzoico;
[2-(5-cloro-7-metil-[1,3]-dioxolo-[4,5-e]-indol-6-il)-etil]-{6-[3-etil-amino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[3-etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina;
{6-[3-etoxi-4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
3-(4-{6-[2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-isobutoxi-benzoico;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(lH-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1-metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(l-metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1-metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
ácido 2-doro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico;
ácido 2-doro-4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-pirazin-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
6-{6-[2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-ona; ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; y
ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-hidroxi-tiofen-2-carboxílico.
29) Los compuestos adicionales de acuerdo con la realización 1) se seleccionan a partir de los siguientes compuestos:
[6-(4-amino-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina;
[6-(4-amino-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
ácido 3-cloro-5-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etil-5-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
[6-(1H-benzo-imidazol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[6-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina;
[6-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina;
[6-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
(4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-metanol;
(2-cloro-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
(2-fluoro-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
ácido 3-cloro-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
(2-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
ácido 3-cloro-5-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzamida;
ácido 4-{6-[2-(2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzoico;
(2-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
(4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-metanol;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-benzoico;
(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-metanol;
ácido 2-etil-sulfanil-4-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
2,6-difluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenol;
ácido 4-{6-[2-(2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-benzoico;
(2-metoxi-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-bencen-sulfónico;
(4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-urea;
4- {6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzamida;
ácido 3-cloro-5-{6-[2-(4,6-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 4-{6-[2-(4-cloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 3-fluoro-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-fluoro-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-fluoro-5-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-carboxílico;
[6-(1H-benzo-imidazol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indazol-6-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-6-il)-pirimidin-4-il]-amina;
5- {6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-6-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzo-[d]-imidazol-2-ona; {6-[4-(1H-imidazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-pirazol-1-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1-metil-1H-indazol-6-il)-pirimidin-4-il]-amina; 5-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-6-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-isoxazol-3-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-di<ir i>etil-indoM-il)-etii-a<iT i>ino]-pi<n iT i>idin-4-il}-3-<iT i>etil-2,3-dihidro-isoindoM-ona;
[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-tiazol-4-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol;
ácido 2-doro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-doro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-carboxílico; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-bencen-sulfónico; ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 2-isobutil-4-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(5,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-metil-benzoico;
(2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
(2-etoxi-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
ácido 4-{6-[2-(2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-metil-benzoico;
(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-urea;
(6-isoquinolin-7-il-pirimidin-4-il)-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
ácido 4-{6-[2-(4,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-amino-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-cloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-amino-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-ciano-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-bencen-sulfonamida;
ácido 4-{6-[2-(2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4,7-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-metil-sulfanil-benzoico; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(4,7-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-metil-sulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(5,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-sulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4,7-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-sulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4,7-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-cloro-6-etil-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-ciano-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(5,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-amino-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4-cloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-ciclopropil-benzoico;
ácido 2-etil-amino-4-{6-[2-(6-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-ciclopropil-4-{6-[2-(4,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 2-ciclopropil-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 2-ciclopropil-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; ácido 6-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1H-indazol-3-carboxílico;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina; 3-(4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
{6-[4-(3-amino-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
3-(4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona; 3-etil-5-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2- etil-5-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-(4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-isoxazol-3-ol;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-oxazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
5-{6-[2-(7-fluoro-4-<ir i>etoxi-2-<iT i>etil-indoM-il)-etii-a<iT i>ino]-pi<riiT i>idin-4-il}-3-<iT i>etil-2,3-dihidro-isoindoM-ona; 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-isotiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
3- etil-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-[4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina; ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-amino-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-amino-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4-cloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-amino-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-amino-benzoico;
ácido 2-amino-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-cloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-sulfanil-benzoico; ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-metil-benzoico; ácido 2-etil-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4,7-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-sulfanil-benzoico; ácido 2,6-dicloro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-etil-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etil-tiofen-2-carboxílico; ácido 2,6-dicloro-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-cloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(6,7-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-etil-5-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 4-{6-[2-(4,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-amino-benzoico;
ácido 2-etil-amino-4-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-etil-amino-4-{6-[2-(7-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-amino-benzoico; ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-5-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2,5-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 2-etil-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-cloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-5-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-sulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(6,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-metil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4,5-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4,6-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-cloro-6-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-cloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-etil-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-6-metil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzoico;
ácido 2-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2,6-dicloro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 2,6-dicloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(5-cloro-7-metil-[1,3]-dioxolo-[4,5-e]-indol-6-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzoico; ácido 2-ciclopropil-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
{6-[4-(2-amino-5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina;
{6-[3-fluoro-4-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-[l,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[4-(2-amino-5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
3-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona; 5-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-propil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
3-etil-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-7-carboxílico; ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-(3-metil-butil)-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4,7-difluoro-2-<ir i>etil-indoM-il)-etil-a<iT i>ino]-pi<riiT i>idin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(5,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-sulfanil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-cloro-4,5-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-metil-sulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-cloro-5-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-sulfanil-benzoico; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-cloro-4-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 2-isobutil-4-{6-[2-(6-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-doro-5-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-metil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(6-cloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-difluoro-metoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4,5-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(2-metil-1H-benzo-imidazol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
ácido 2-cloro-6-etil-amino-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 2-ciclopropil-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-(6-quinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-amino-benzoico;
2,6-difluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-bencen-sulfonamida; ácido 2-cloro-6-etil-amino-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
{6-[4-(5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-6-metil-benzoico; ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-metil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-(3-metil-butil)-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4,7-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-sulfanil-benzoico;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-(6-quinoxalin-6-il-pirimidin-4-il)-amina;
ácido 2-ciclopropil-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-(6-isoquinolin-7-il-pirimidin-4-il)-amina;
ácido 1-(2-fluoro-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-ciclopropan-carboxílico; {6-[4-(5-metil-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
ácido 6-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1H-indazol-3-carboxílico; ácido 6-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1H-indazol-3-carboxílico; ácido 2,6-dicloro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-ciano-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-nitro-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-ciano-6-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 2-etil-amino-6-fluoro-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 2-etil-amino-4-{6-[2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-metoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-6-metil-benzoico; ácido 2-etoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4,5-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4,7-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isopropil-sulfanil-benzoico; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-cloro-5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 2-isobutil-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-6-fluoro-benzoico; ácido 2-cloro-6-etoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-cloro-6-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-etoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-etoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-etil-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-doro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-sulfanil-benzoico; ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4,5,7-t<n>fluoro-2-<iT i>etil-indoM-il)-etii-a<iT i>ino]-pi<n iT i>idin-4-il}-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(4-cloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4-ciano-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-amino-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-ciclobutil-sulfanil-benzoico;
ácido 2-ciclobutil-sulfanil-4-{6-[2-(4,7-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(5-cloro-7-metil-[1,3]-dioxolo-[4,5-e]-indol-6-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(5-cloro-7-metil-[l,3]-dioxolo-[4,5-e]-indol-6-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-amino-benzoico; 3- isobutil-5-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-pirrolidin-1-il-benzoico;
5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-isobutil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-pirrolidin-1-il-benzoico; ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-isobutoxi-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-cloro-6-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 2-etoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico;
ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-2-metil-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propoxi-benzoico;
ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-trifluoro-metoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4,5-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isopropil-sulfanil-benzoico; ácido 2-isobutil-4-{6-[2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-isobutil-4-{6-[2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-isobutil-4-{6-[2-(4-metoxi-2,7-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-trifluoro-metoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-difluoro-metoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propil-benzoico; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(6-cloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propoxi-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propoxi-benzoico;
ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutoxi-benzoico;
ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-6-propil-benzoico;
ácido 2-etoxi-6-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-sulfanil-benzoico; ácido 4-(4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-carboxílico;
ácido 2-(4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-carboxílico;
ácido 4-(4-{6-[2-(4,6-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-carboxílico;
ácido 2-(4-{6-[2-(4,6-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-carboxílico;
{6-[4-(2-amino-oxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-isoxazol-3-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etil-amino)-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etil-amino)-benzoico;
[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido 4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etil-amino)-benzoico;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etil-amino)-benzoico;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-piridin-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
4- {6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-N-metil-2-trifluoro-metil-bencensulfonamida;
ácido 5-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-3-metil-isoxazol-4-carboxílico;
ácido 2-difluoro-metoxi-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-cloro-6-etoxi-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-difluoro-metoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-difluoro-metoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-trifluoro-metoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-trifluoro-metoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-trifluoro-metoxi-benzoico; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propoxi-benzoico; ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propoxi-benzoico; ácido 2-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propoxi-benzoico; ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutoxi-benzoico;
ácido 2-etoxi-6-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-6-propil-benzoico; ácido 2-cloro-6-propoxi-4-{6-[2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-2-metil-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico; ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propoxi-benzoico; ácido 2-difluoro-metoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-difluoro-metoxi-benzoico; ácido 2-difluoro-metoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico; ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-2-trifluoro-metil-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-[5-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-oxazol-2-il]-propiónico; ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-(4-fluoro-fenoxi)-benzoico;
{6-[3-etoxi-5-fluoro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina; {6-[3-etoxi-5-fluoro-4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-etoxi-4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[3-etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-metoxi-4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
{6-[3-etil-amino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
3-(4-{6-[2-(4,6-dicloro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona;
3-(4-{6-[2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-metoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-metoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
ácido 2-cloro-6-isobutoxi-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-isobutoxi-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-isobutoxi-benzoico;
[6-(1H-Indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(1-metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(l-metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
3-(4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-3-oxo-propionitrilo;
3-(4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-3-oxo-propionitrilo;
3-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-3-oxo-propionitrilo;
3-(4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-3-oxo-propionitrilo;
[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-5-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(3-pirazol-1-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-piridin-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-(6-isoquinolin-7-il-pirimidin-4-il)-amina;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(3-pirazol-1-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-piridin-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-(6-isoquinolin-7-il-pirimidin-4-il)-amina;
[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-(6-quinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(4-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(4-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[6-(3H-benzotriazol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina;
[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]-triazol-1-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-isoxazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-isoxazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-isoxazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
{6-[3-metoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-piri<i r i>idin-4-ilH2-(2-<iT i>etil-indoM-il)-etil]-a<iT i>ina;
[2-(4,7-difluoro-2-metil-indoM-il)-etilH6-[3-<i r i>etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-piri<iT i>idin-4-il}-a<iT i>ina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-tiazol-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-<ir i>etil-indoM-il)-etilH6-(4-piri<iT i>idin-2-il-fenil)-piri<iT i>idin-4-il]-a<iT i>ina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metoxi-pirimidin-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(4-metil-tiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(6-metoxi-pirazin-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
6-(4-(6-((2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-lH-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-fenil)-N,N-dimetil-pirimidin-4-amina;
[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-tiazol-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-N-metoxi-benzamida;
2,N-dietoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzamida;
N-benciloxi-2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzamida;
2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida; 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-N-isopropoxi-benzamida;
2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida;
6-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-ona;
6- {6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzo-[d]-isoxazol-3-ona;
ácido 4-{6-[2-(2,7-didoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2,4-didoro-7-fluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-cloro-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
2-[4-(4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida;
2-[4-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indoM-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida; ácido 4-{6-[2-(5,6-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(7-cloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-((E)-2-fluoro-vinil-sulfanil)-benzoico; 5-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenol;
etil-éster del ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-<iT i>etil-indoM-il)-etil-a<iT i>ino]-piri<iT i>idin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-propil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; 4- (4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-ol;
5- {6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-<ir i>etil-indoM-il)-etil-a<iT i>ino]-piri<iT i>idin-4-il}-tiofen-3-ol; y
ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico.
30) En adición a los compuestos más preferidos enlistados en la realización 27), los compuestos adicionalmente más preferidos de acuerdo con la realización 1) se seleccionan a partir de los siguientes compuestos:
(5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-amida del ácido etan-sulfónico;
7- fluoro-1-(2-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-3-metoxi-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; 7-fluoro-4-metoxi-1-(2-{6-[4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-1H-indol-2-carbonitrilo; 1-(2-{6-[3-etoxi-4-((5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
1-(2-{6-[4-(2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
1-{2-[6-(3-etil-4-hidroxi-fenil)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
1-(2-{6-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
1- (2-{6-[4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-1-(2-{6-[4-((5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2- carbonitrilo;
7-fluoro-1-(2-{6-[5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-4-metoxi-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
1-(2-{6-[4-(2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-trifluoro-metoxi-fenoxi)-acético; 7-fluoro-1-(2-{6-[4-(3H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
3- (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona;
7-fluoro-1-(2-{6-[4-(3-oxo-2,3-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-tiofen-2carboxílico;
ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-fenoxi)-acético;
3- (2-etoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona; ácido 2-butoxi-6-doro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil-1,1,2,2-d4)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(7-cloro-5-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-tiofen-2-carboxílico;
ácido 2-(2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil-amino)-propiónico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-3-fluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-carboxílico;
7-fluoro-1-(2-{6-[4-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; ácido N-(4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-oxalámico;
7-fluoro-1-(2-{6-[4-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-3-metoxi-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico; ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil-amino)-acético; 1-(2-{6-[4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
ácido 5-{6-[2-(6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido (4-{6-[2-(2-ciano-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil-amino)-acético;
7-fluoro-1-{2-[6-(4-hidroxi-3-trifluoro-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; 1-{2-[6-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
ácido 5-{6-[2-(4,6-dicloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido (4-{6-[2-(2-ciano-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-acético;
ácido 5-{6-[2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
4- {6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-trifluoro-metoxi-fenol;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2-ciano-3-fluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil-amino)-acético;
ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
3-(2-etoxi-4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona; ácido 5-{6-[2-(4,6-dicloro-2-ciano-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2-ciano-5,6-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-acético;
ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil-amino)-acético;
1-{2-[6-(3-etoxi-4-hidroxi-fenil)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
amida del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(4-cloro-2-ciano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-carboxílico; ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-fluoro-benzoico; ácido 2-butoxi-6-cloro-4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 2-cloro-4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-propoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propoxi-benzoico; ácido 5-{6-[2-(4-cloro-2-ciano-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2-ciano-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(4-cloro-2-ciano-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(4-cloro-2-ciano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico;
ácido 2-cloro-4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-6-isobutoxi-benzoico; ácido (4-{6-[2-(4-cloro-2-ciano-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil-amino)-acético;
ácido (4-{6-[2-(4-cloro-2-ciano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil-amino)-acético; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-difluoro-metoxi-benzoico;
7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo;
ácido 3-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-5-etil-sulfanil-benzoico;
7-fluoro-4-metoxi-1-(2-{6-[4-(3H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-1H-indol-2-carbonitrilo; ácido 3-(3-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-5-etoxi-fenoxi)-propiónico; ácido 3-(4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-propiónico; ácido 4-(6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-<iT i>etox<H>ndoM-il)-etil-a<iT i>ino]-piri<iT i>idin-4-il}-2-etoxi-3-fluoro-benzoico;
4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-bencen-sulfonamida;
1-(2-{6-[3-etoxi-4-(3H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
ácido 3-(5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-propiónico; 7-fluoro-1-(2-{6-[4-(2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-lH-indol-2-carbonitrilo;
ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-oxo-acético; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-sulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-sulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isopropil-sulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isopropil-sulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propil-benzoico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-5,7-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido (4-{6-[2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-acético; ácido (4-{6-[2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil-amino)-acético; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-isobutoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-sulfanil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-ciano-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-sulfanil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-sulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-sulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etil-sulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-ciano-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-amino-benzoico;
ácido 2-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-5-carboxílico;
7-fluoro-1-{2-[6-(1H-indol-2-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
metil-éster del ácido 2-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-5-carboxílico;
7-fluoro-1-(2-{6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-1-(2-[6-(1H-indol-6-il)-piri<iT i>idin-4-il-a<iT i>ino]-etil}-4-<iT i>etoxMH-indol-2-carbo<m>trilo;
7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-3-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-1-{2-[6-(1H-indol-3-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo;
N-(4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-formamida;
7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo; 7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-5-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-1-{2-[6-(1H-indazol-5-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-3-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(l-metil-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo;
1-(4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-3-etil-urea;
1-{2-[6-(1H-benzo-imidazol-5-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
1-{2-[6-(3H-benzotriazol-5-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo;
1-{2-[6-(3-etoxi-4-formil-fenil)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-1-{2-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
metil-éster del ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-benzoico; 7-fluoro-1-{2-[6-(4-hidroxi-3-trifluoro-metil-fenil)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; ácido 3-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-5-etoxi-benzoico;
etil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-3-carboxílico; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-amino-benzoico; ácido 4-{6-[2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-amino-benzoico;
ácido 3-(5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-il)-propiónico;
ácido 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propiónico; ácido (E)-3-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acrílico; ácido 4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metil-amino-benzoico;
ácido 3-doro-5-{6-[2-(4-doro-2-ciano-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-cloro-5-{6-[2-(4-cloro-2-ciano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
N-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carbonil)-metansulfonamida;
etil-amida del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
dimetil-amida del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxitiofen-2-carboxílico;
isopropil-amida del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
(2-metoxi-etil)-amida del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxitiofen-2-carboxílico;
5-(6-((2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-3-etoxi-N-sulfamoil-tiofen-2-carboxamida;
hidroxi-amida del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol;
ácido 2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-4-isopropoxi-tiazol-5-carboxílico; ácido 2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-4-metoxi-tiazol-5-carboxílico; ácido 4-etoxi-2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-carboxílico; ácido 2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-4-propoxi-tiazol-5-carboxílico; ácido 2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-4-isobutil-tiazol-5-carboxílico; carboxi-metil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxitiofen-2-carboxílico;
dimetil-carbamoil-metil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indoM-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
butiriloxi-metil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxitiofen-2-carboxílico;
etoxi-carboniloxi-metil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indoM-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-il-metil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
2- dimetil-amino-etil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
fenil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
etil-éster del ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-propinoico;
{6-[4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
3- etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-N-hidroxi-tiofen-2-carboxamidina; 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona;
ácido 5-{6-[2-(3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(2H-tetrazol-5-il)-4-trifluoro-metil-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina;
5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-N-hidroxi-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxamidina;
3- (5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona;
4- {6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-N-hidroxi-benzamida;
5- (3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-isoxazol-3-ol; ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico;
[6-(4-etil-amino-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina;
[6-(4-etil-amino-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amina;
[6-(4-etil-amino-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina;
N-etil-N-(5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-3-il)-formamida;
N-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-formamida;
N-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propionamida;
N-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-3-hidroxipropionamida;
(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-urea; y
ácido 5-{6-[2-(2-ciano-3,7-difluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico.
31) En adición a los compuestos para uso combinado preferidos enlistados en la realización 28), otros compuestos para uso combinado preferidos de acuerdo con la realización 1) se seleccionan a partir de los siguientes compuestos:
1-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanol;
metil-éster del ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil-amino)-acético;
7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(2-trifluoro-metil-piridin-4-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo; ácido 3-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-5-metoxi-benzoico;
7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-imidazol-5-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo;
4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-N-(2-metoxi-etil)-benzamida;
7-fluoro-1-[2-(6-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-pirimidin-4-il-amino)-etil]-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-1-{2-[6-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
1-{2-[6-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo;
1-{2-[6-(2-azetidin-1-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo;
7-fluoro-4-metoxi-1-{2-[6-(3-metoxi-1H-indazol-6-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-1H-indol-2-carbonitrilo; ácido (4-{6-[2-(4-cloro-2-ciano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-acético; ácido 5-{6-[2-(4-cloro-2-ciano-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-carboxílico;
ácido (4-{6-[2-(2-ciano-5,6-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil-amino)-acético; ácido 5-{6-[2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 5-{6-[2-(4,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil-amino)-acético; ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(4,6-dicloro-2-ciano-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(4,6-dicloro-2-ciano-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-carboxílico;
[6-(3-etoxi-4-oxazol-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina; y
ácido (2-cloro-4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético.
Los compuestos de la fórmula (I) para uso combinado de acuerdo con las realizaciones 1) a 31), y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo, en la forma de las composiciones farmacéuticas para administración enteral (tal como en especial oral, por ejemplo, en la forma de una tableta o una cápsula) o para administración parenteral (incluyendo aplicación tópica o inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas se puede efectuar de una manera que será conocida por cualquier persona experta en la materia (véase, por ejemplo, Remington,The Science and Practice of Pharmacy,21a Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) al poner los compuestos descritos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos no tóxicos, inertes y terapéuticamente compatibles adecuados y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso combinado de acuerdo con las realizaciones 1) a 31), en las que el compuesto se administra a un sujeto en una cantidad farmacéuticamente activa.
En una realización preferida de la invención, la cantidad administrada está comprendida entre 1 miligramo y 2.000 miligramos al día, en particular entre 5 miligramos y 1,000 miligramos al día, más particularmente, entre 25 miligramos y 500 miligramos al día, en especial entre 50 miligramos y 200 miligramos al día.
Siempre que se utilice la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, se debe entender que se incluyen explícitamente en el intervalo los puntos de los extremos del intervalo indicado. Por ejemplo, si un intervalo de temperatura se describe entre 40 °C y 80 °C, esto significa que se incluyen en el intervalo los puntos de los extremos de 40 °C y 80 °C; o si una variable se define como un entero de entre 1 y 4, esto significa que la variable es el entero 1, 2, 3 o 4.
A menos que se utilice con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X", se refiere en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 por ciento de X hasta X más el 10 por ciento de X, y de preferencia a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 por ciento de X hasta X más el 5 por ciento de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y", se refiere en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y de preferencia a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C.
Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención/profilaxis o el tratamiento de ciertas enfermedades, estos compuestos son de la misma manera adecuados para utilizarse en la preparación de un medicamento para la prevención/profilaxis o el tratamiento de estas enfermedades. De la misma manera, estos compuestos también son adecuados en un método para la prevención/ profilaxis o el tratamiento de estas enfermedades, el cual comprende administrar a un sujeto (mamífero, en especial humano) que lo necesite, una cantidad efectiva de ese compuesto.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones 1) a 31) exhiben su actividad biológica como moduladores de los receptores EP2 y/o EP4 de prostaglandina 2 en un medio ambiente biológico (es decir, en la presencia de una o más enzimas capaces de romper un enlace covalente enlazado a un grupo carbonilo, tales como una amidasa, una esterasa, o cualquier equivalente adecuado del mismo, capaz de remover un grupo de profármaco a partir de un grupo de ácido carboxílico.
Las enfermedades o los trastornos en relación con los receptores EP2 y/o EP4 son en especial:
• cáncer (notoriamente melanoma incluyendo melanoma metastásico; cáncer de pulmón incluyendo cáncer pulmonar no microcelular; cáncer de vejiga incluyendo cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales, incluyendo carcinoma de células renales, carcinoma metastásico de células renales, carcinoma metastásico de células renales claras; cánceres gastro-intestinales, incluyendo cáncer colorectal, cáncer colorectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular, y cáncer pancreático tal como adenocarcinoma pancreático o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovario; cáncer cervical; neuroblastoma; cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata resistente a la castración; tumores de cerebro incluyendo metástasis de cerebro, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama incluyendo carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer torácico; cáncer de cabeza y cuello; leucemias, incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia de células-T de adultos; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides, incluyendo carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma incluyendo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma malta; mielomas múltiples; y tumores viralmente inducidos; en especial melanoma; cáncer de pulmón; cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastro-intestinales; cáncer endometrial; cáncer de ovario; cáncer cervical; y neuroblastoma);
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 31) son particularmente útiles como agentes terapéuticos para la prevención/profilaxis o el tratamiento de un cáncer. Se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida. Dicho tratamiento combinado se puede efectuar de una manera simultánea, por separado, o durante un período de tiempo.
También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, y:
• un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 31);
• y uno o más agentes quimioterapéuticos citotóxicos.
También se describe un kit, el cual comprende:
• una composición farmacéutica, en la que dicha composición comprende un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, y:
> un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 31);
• e instrucciones con respecto a la manera de usar la composición farmacéutica para la prevención/profilaxis o el tratamiento de un cáncer, en combinación con quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida.
Los términos "radioterapia" o "terapia de radiación" u "oncología de radiación", se refieren al uso médico de radiación ionizante en la prevención/profilaxis (terapia adyuvante), y/o el tratamiento de cáncer; incluyendo radioterapia externa e interna.
El término "terapia dirigida" se refiere a la prevención/ profilaxis (terapia adyuvante), y/o el tratamiento de cáncer con uno o más agentes antineoplásicos, tales como moléculas pequeñas o anticuerpos que actúan sobre tipos específicos de células de cáncer o células estromales. Algunas terapias dirigidas bloquean la acción de ciertas enzimas, proteínas, u otras moléculas involucradas en el crecimiento y la extensión de las células de cáncer. Otros tipos de terapias dirigidas ayudan al sistema inmunológico a aniquilar a las células de cáncer (inmunoterapias); o inhiben la angiogénesis, el crecimiento y la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor; o suministran sustancias tóxicas directamente a las células de cáncer y las aniquilan. Un ejemplo de una terapia dirigida que es particularmente adecuada para combinarse con los compuestos de la presente invención es la inmunoterapia, en especial la inmunoterapia con dirección a el receptor de muerte celular programada 1 (receptor PD-1) o su ligando PD-L1 (Zelenay y colaboradores, 2015, Cell162,1-14; Yongkui Li y colaboradores, Oncoimmunology 2016, 5(2): e1074374).
Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de la fórmula (I) el término "terapia dirigida" se refiere en especial a los agentes tales como:
a) Inhibidores o anticuerpos bloqueadores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (por ejemplo, Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Icotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab y Cetuximab);
b) inhibidores de la senda de RAS/RAF/MEK (por ejemplo, Vemurafenib, Sorafenib, Dabrafenib,GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, Trametinib (GSK1120212), Cobimetinib (GDC-0973/XL518), Binimetinib (MEK162, ARRY-162), Selumetinib (AZD6244));
c) Inhibidores de aromatasa (por ejemplo, Exemestano, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, Formestano, Fadrozol); d) Inhibidores de angiogénesis, en especial inhibidores de la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), tales como Bevacuzimab (Avastin), Ramucirumab, Sorafenib o Axitinib;
e) Inhibidores del punto de control inmunitario (por ejemplo: anticuerpos anti-PD1, tales como Pembrolizumab (Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-1210; REGN2810, BGBA317; proteínas de fusión dirigidas a PD-1 tales como AMP-224; agentes anti-PD1 de molécula pequeña, tales como, por ejemplo, los compuestos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales de Patente Números WO2015/ 033299, WO2015/044900 y WO2015/034820; anticuerpos anti-PD1L, tales como BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, avelumab (MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736); anticuerpos anti-PDL2, tales como AMP224; anticuerpos anti-CTLA-4, tales como ipilimumab, tremilmumab; anticuerpos anti-gen de activación linfocitos 3 (LAG-3), tales como BMS-986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact IMP321; anticuerpos anti-mucina-3 de inmunoglobulina de células-T (TIM-3), tales como MBG453; anticuerpos anti-CD137/4-1BB, tales como BMS-663513/urelumab, PF-05082566; anticuerpos anti- inmunoreceptor de células-T con dominios Ig e ITIM (TIGIT), tales como RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A);
f) Planteamientos de vacunación (por ejemplo, vacunación de células dendríticas, vacunación de péptidos o proteínas (por ejemplo, con el péptido gp100 o con el péptido MAGE-A3);
g) Re-introducción de células de cáncer derivadas del paciente o alogénicas (no propias) genéticamente modificadas para secretar factores inmunomoduladores tales como factor estimulante de colonias de granulocitosmonocitos (GMCSF) vacuna de células tumorales genéticamente transfectadas (GVAX) o vacuna de células tumorales genéticamente transfectadas con ligando de cinasa de tirosina 3 relacionada con Fms (Flt-3) (FVAX), o vacuna basada en tumor GM-CSF mejorada con receptor tipo Toll (TEGVAX);
h) Inmunoterapias adoptivas basadas en células-T, incluyendo las células-T diseñadas con receptor de antígeno quimérico (CAR) (por ejemplo, CTL019);
i) Terapia basada en citoquinas o inmunocitoquinas (por ejemplo, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina 2, interleucina 15);
j) Agonistas del receptor tipo Toll (TLR) (por ejemplo, resiquimod, imiquimod, glucopiranosil-lípido A, oligodesoxi-nucleótidos de CpG);
k) Análogos de talidomida (por ejemplo, Lenalidomida, Pomalidomida);
l) Inhibidores de indolamin-2,3-dioxigenasa (IDO) y/o triptófano-2,3-dioxigenasa (TDO) (por ejemplo, RG6078/NLG919/ GDC-0919; Indoximod/1MT (1-metil-triptófano), INCB024360/ Epacadostat, PF-06840003 (EOS200271), F001287);
m) Activadores de los receptores co-estimulantes de células-T (por ejemplo, anti-OX40/CD134 (superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 4, tales como<r>G7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), anti-OX40-Ligando/CD252; gen relacionado con familia anti-TNFR inducido por glucocorticoides (GITR) (tales como TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156), anticuerpos anti-CD40 (miembro 5 de la superfamilia de receptores de TNF) (tales como Dacetuzumab (SGN-40), HCD122, CP-870,893, RG7876, ADC-1013, APX005M, SEA-CD40); anticuerpos anti-CD40-Ligando (tales como BG9588); anticuerpos anti-CD27, tales como Varlilumab);
n) Moléculas que se enlazan a un antígeno específico de tumores así como a un marcador superficial de células-T, tales como los anticuerpos bi-específicos (por ejemplo, RG7802 con dirección a CEA y CD3) o los fragmentos de anticuerpos, proteínas miméticas de anticuerpos tales como las proteínas de repetición de anquirina diseñadas (DARPINS), acoplador de células-T biespecífico (BITE, por ejemplo, AMG103, AMG330);
o) Anticuerpos o inhibidores de peso molecular pequeño que se dirigen al receptor del factor estimulante de colonias-1 (CSF-1R) (por ejemplo, Emactuzumab (RG7155), Cabiralizumab (FPA-008), PLX3397);
p) Agentes que se dirigen a los puntos de control de células inmunitarias sobre las células aniquiladoras naturales, tales como los anticuerpos contra los receptores de tipo inmunoglobulina de células aniquiladoras (KIR), por ejemplo, Lirilumab (IPH2102/BMS-986015);
q) Agentes que se dirigen a los receptores de adenosina o a las ectonucleasas CD39 y CD73 que convierten el ATP en Adenosina, tales como MEDI9447 (anticuerpo anti-CD73), PBF-509; CPI-444 (antagonista del receptor de adenosina A2a).
Cuando se utilizan en combinación con los compuestos de la fórmula (I), se prefieren los inhibidores del punto de control inmunitario, tales como aquéllos enlistados bajo d), y en especial aquéllos que se dirigen al receptor de muerte celular programada 1 (receptor PD-1) o su ligando PD-L1.
El término "quimioterapia" se refiere al tratamiento de cáncer con uno o más agentes antineoplásicos citotóxicos ("agentes de quimioterapia citotóxicos"). La quimioterapia se utiliza con frecuencia en conjunto con otros tratamientos de cáncer, tales como terapia de radiación o cirugía. El término se refiere en especial a los agentes quimioterapéuticos citotóxicos convencionales que actúan mediante la aniquilación de las células que se dividen rápidamente, una de las propiedades principales de la mayoría de las células de cáncer. La quimioterapia puede utilizar un fármaco a la vez (quimioterapia con un solo agente) o varios fármacos a la vez (quimioterapia de combinación o poliquimioterapia). La quimioterapia que utiliza fármacos que se convierten hasta una actividad citotóxica solamente después de su exposición a la luz se denomina como fotoquimioterapia o terapia fotodinámica.
El término "agente de quimioterapia citotóxico" o "agente de quimioterapia", como se utiliza en la presente, se refiere a un agente antineoplásico activo que induce la apoptosis o la muerte celular necrótica. Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de la fórmula (I), el término se refiere en especial a los agentes quimioterapéuticos citotóxicos convencionales, tales como:
a) agentes alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalano, dacarbazina, temozolomida, fotemustina, tiotepa o altretamina; en especial ciclofosfamida, carmustina, melfalano, dacarbazina, o temozolomida);
b) fármacos de platino (en especial cisplatino, carboplatino u oxaliplatino);
c) fármacos anti-metabolitos (por ejemplo, 5-fluoro-uracilo, ácido fólico/leucovorina, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina, fludarabina o pemetrexed; en especial 5-fluoro-uracilo, ácido fólico/leucovorina, capecitabina, metotrexato, gemcitabina o pemetrexed);
d) antibióticos antitumorales (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, actinomicina-D, bleomicina, mitomicina-C o mitoxantrona; en especial doxorrubicina);
e) inhibidores mitóticos (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina o estramustina; en especial paclitaxel, docetaxel, ixabepilona o, vincristina); o
f) inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, etoposida, teniposida, topotecano, irinotecano, diflomotecano o elomotecano; en especial etoposida o irinotecano).
Cuando se utilizan en combinación con los compuestos de la fórmula (I), los agentes quimioterapéuticos citotóxicos preferidos son los agentes mencionados anteriormente: agentes alquilantes (notoriamente fotemustina, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, dacarbazina y profármacos de las mismas, tales como en especial temozolomida o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos; en particular temozolomida); inhibidores mitóticos (notoriamente paclitaxel, docetaxel, ixabepilona; o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos; en particular paclitaxel); fármacos de platino (notoriamente cisplatino, oxaliplatino y carboplatino); también etoposida y gemcitabina.
La quimioterapia se puede dar con una intención curativa o puede tener como objetivo prolongar la vida o mitigar los síntomas.
• La quimioterapia de realización combinada es el uso de los fármacos con otros tratamientos para el cáncer, tales como terapia de radiación o cirugía.
• La quimioterapia de inducción es el tratamiento de cáncer de primera línea con un fármaco quimioterapéutico. Este tipo de quimioterapia se utiliza para una intención curativa.
• La quimioterapia de consolidación es aquélla que se da después de la remisión con el objeto de prolongar el tiempo global sin la enfermedad y de mejorar la sobrevivencia global. El fármaco que se administra es el mismo que el fármaco que logró la remisión.
• La quimioterapia de intensificación es idéntica a la quimioterapia de consolidación, pero se utiliza un fármaco diferente que aquél que se usó en la quimioterapia de inducción.
• La quimioterapia de combinación involucra tratar a un paciente con un número de diferentes fármacos de una manera simultánea. Los fármacos difieren en su mecanismo y efectos secundarios. La mayor ventaja es que se minimizan las oportunidades de desarrollar resistencia a cualquier agente. También, los fármacos con frecuencia se pueden utilizar en dosis más bajas para reducir la toxicidad.
• La quimioterapia neoadyuvante se da antes de un tratamiento local, tal como cirugía, y se diseña encoger el tumor primario. También se da para los cánceres con un alto riesgo de llegar a la enfermedad micrometastásica.
• La quimioterapia adyuvante se da después de un tratamiento local (radioterapia o cirugía). Se puede utilizar cuando hay poca evidencia de cáncer presente, pero existe el riesgo de recurrencia. También es útil en la aniquilación de cualesquiera células cancerosas que se hayan extendido hasta otras partes del cuerpo. Estas micrometástasis se pueden tratar con la quimioterapia adyuvante, y se pueden reducir los índices de recurrencia causados por estas células diseminadas.
• La quimioterapia de mantenimiento es un tratamiento repetido en dosis baja para prolongar la remisión.
• La quimioterapia de rescate o la quimioterapia paliativa se da sin una intención curativa, sino simplemente para disminuir la carga tumoral y aumentar la expectativa de vida. Para estos regímenes, en general se espera un mejor perfil de toxicidad.
"De una manera simultánea", cuando se hace referencia a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración concernido consiste en la administración de dos o más ingredientes activos y/o tratamientos aproximadamente a la misma hora; en la que se entiende que una administración simultánea conducirá a la exposición del sujeto a los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos al mismo tiempo. Cuando se administran de una manera simultánea, estos dos o más ingredientes activos se pueden administrar en una combinación de dosis fijas, o en una combinación equivalente de dosis no fijas (por ejemplo, utilizando dos o más composiciones farmacéuticas diferentes para administrarse por la misma vía de administración aproximadamente a la misma hora), o mediante una combinación de dosis no fijas utilizando dos o más diferentes vías de administración; en la que dicha administración conduzca a una exposición esencialmente simultánea del sujeto a los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos. Por ejemplo, cuando se utilizan en combinación con quimioterapia y/o una terapia dirigida adecuada, los presentes antagonistas de EP2/EP4 posiblemente se utilizarían "de una manera simultánea".
"Combinación de dosis fijas", cuando se hace referencia a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración concernido consiste en la administración de una sola composición farmacéutica que comprende los dos o más ingredientes activos.
"Por separado", cuando se hace referencia a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración concernido consiste en la administración de dos o más ingredientes activos y/o tratamientos en diferentes puntos del tiempo; en la que se entiende que una administración separada conducirá a la fase de tratamiento (por ejemplo, cuando menos 1 hora, notoriamente cuando menos 6 horas, en especial cuando menos 12 horas) en la que el sujeto se expone a los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos al mismo tiempo; pero una administración separada también puede conducir a la fase de tratamiento en la que, durante cierto período de tiempo (por ejemplo, cuando menos 12 horas, en especial cuando menos un día), el sujeto se expone a solamente uno de los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos. La administración separada se refiere en especial a las situaciones en la que cuando menos uno de los ingredientes activos y/o tratamientos se da con un periodicidad sustancialmente diferente de la administración diariamente (tal como una o dos veces al día) (por ejemplo, en la que un ingrediente activo y/o el tratamiento se da, por ejemplo, una o dos veces al día, y otro se da, por ejemplo, cada tercer día, o una vez por semana o incluso en distancias más largas). Por ejemplo, cuando se utilizan en combinación con radioterapia, los presentes antagonistas de EP2/EP4 posiblemente se utilizarían "por separado".
Administración "durante un período de tiempo" significa en la presente solicitud, la subsiguiente administración de dos o más ingredientes activos y/o tratamientos en diferentes tiempos. El término en particular se refiere a un método de administración de acuerdo con el cual se completa toda la administración de uno de los ingredientes activos y/o tratamientos antes de que se inicie la administración del otro/de los otros. De esta manera, es posible administrar uno de los ingredientes activos y/o tratamientos durante varios meses antes de administrar los otros ingredientes activos y/o tratamientos.
Administración "durante un período de tiempo" también abarca las situaciones en la que el compuesto de la fórmula (I) se utilizaría en un tratamiento que empiece después de la terminación de un tratamiento quimioterapéutico (por ejemplo, una quimioterapia de inducción) y/o radioterapéutico inicial y/o un tratamiento de terapia dirigida, en la que opcionalmente este tratamiento estaría en combinación con un tratamiento quimioterapéutico y/o radioterapéutico adicional/continuo y/o con un tratamiento de terapia dirigida (por ejemplo, en combinación con una quimioterapia de consolidación, una quimioterapia de intensificación, una quimioterapia adyuvante, o una quimioterapia de mantenimiento; o los equivalentes radioterapéuticos de las mismas); en la que dicho tratamiento quimioterapéutico y/o radioterapéutico adicional/continuo y/o dicho tratamiento de terapia dirigida, se haría de una manera simultánea, por separado, o durante un período de tiempo en el sentido de que "no se da con la misma periodicidad".
Los compuestos de la fórmula (I) como se definen en las realizaciones 1) a 31) son también útiles en un método para modular una respuesta inmunitaria en un sujeto que tenga un tumor, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I); en la que esta cantidad efectiva reactiva el sistema inmunológico en el tumor de dicho sujeto; en la que, en especial esta cantidad efectiva:
• contrarresta la polarización de los macrófagos asociados con tumores hacia los macrófagos promotores de tumores M2; y/o
• subrregula la activación, expansión y/o la función efectora de las células inmunosupresoras que se hayan acumulado en un tumor (en especial de las células-T reguladoras (Tregs) y/o de las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC)); y/o
• sobrerregula la expresión de IFN-<y>y/o TNF-a y/o IL-12 y/o IL-2 en las células inmunitarias, tales como las células aniquiladoras naturales, las células-T, las células dendríticas y los macrófagos (lo cual conduce a la inducción de la apoptosis de las células tumorales y/o una tumorigénesis restringida); y/o
• contrarresta directa o indirectamente la activación suprimida, la posibilidad de respuesta de IL-2, y la expansión de las células-T citotóxicas (con lo que se disminuye de esta manera la inmunosupresión local).
Los compuestos de la fórmula (I) como se definen en las realizaciones 1) a 31) son también útiles en un método para disminuir el crecimiento tumoral y/o reducir el tamaño del tumor en un sujeto que tenga un tumor, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I); en la que esta cantidad efectiva subrregula la angiogénesis tumoral (en especial por medio de la disminución de la movilidad y/o sobrevivencia de las células endoteliales, y/o mediante la disminución de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)); y/o en la que esta cantidad efectiva disminuye la sobrevivencia de las células tumorales y/o induce la apoptosis de las células tumorales (en especial por medio de la inhibición de la señalización de PI3K/AKT y MAPK).
Los compuestos de la fórmula (I) como se definen en las realizaciones 1) a 31) son también útiles en un método para modular una respuesta inmunitaria en un sujeto que tenga un tumor, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I); en la que esta cantidad efectiva reactiva el sistema inmunológico en el tumor de dicho sujeto; en la que esta cantidad efectiva activa la citotoxicidad y la producción de citoquinas de las células aniquiladoras naturales y/o de las células-T citotóxicas.
Además, cualesquiera preferencias y (sub-)realizaciones indicadas para los compuestos de la fórmula (I) (ya sea para los compuestos mismos, las sales de los mismos, las composiciones que contienen los compuestos o las sales de los mismos, o los usos de los compuestos o de las sales de los mismos, etc.) se aplicanmutatismutandisa los compuestos de la fórmula (II) y de la fórmula (III).
Preparación de los compuestos de la fórmula (I):
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante los métodos bien conocidos en la literatura, mediante los métodos que se proporcionan más adelante, mediante los métodos que se proporcionan en la parte experimental más adelante, o por medio de métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero estas condiciones pueden ser determinadas por una persona experta en la materia mediante los procedimientos de optimización de rutina. En algunos casos, el orden para llevar a cabo los siguientes esquemas de reacción y/o pasos de reacción, se puede variar con el objeto de facilitar la reacción o para evitar productos de reacción indeseados. En la secuencia general de reacciones ilustrada más adelante, los grupos genéricos R1, R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b y A r1 son como se definen para la fórmula (I). Otras abreviaturas utilizadas en la presente se definen explícitamente, o son como se definen en la sección experimental. En algunas instancias, los grupos genéricos R1, R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b y A r1 podrían ser incompatibles con el ensamblaje ilustrado en los esquemas que se encuentran más adelante y, de esta manera, requerirán del uso de los grupos protectores (PG). El uso de los grupos protectores es bien conocido en la materia (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Para los propósitos de esta discusión, se asumirá que estarán en su lugar los grupos protectores necesarios. En algunos casos, el producto final se puede modificar adicionalmente, por ejemplo, mediante la manipulación de los sustituyentes para dar un nuevo producto final. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a, reducción, oxidación, alquilación, acilación, hidrólisis y reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición, las cuales son comúnmente conocidas por los expertos en este campo. Los compuestos obtenidos también se pueden convertir en sales, en especial en las sales farmacéuticamente aceptables, de una manera conocida por sí misma.
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con la secuencia general de reacciones que se ilustra a continuación.
En términos generales, los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener mediante la reacción de un compuesto de la estructura (2), en la que X es un cloro, un bromo o un yodo, con un compuesto de la estructura (3), en la que M representa un ácido borónico, o un éster borónico, en una reacción típica de acoplamiento cruzado de Suzuki, en la presencia de una base, tal como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 o CsF, y un catalizador tal como Pd(PPh3)4, PdCh(dppf) o Pd(OAc)2, en un disolvente, tal como etanol, tetrahidrofurano (THF), agua, o mezclas de los mismos, típicamente, a una temperatura elevada. De una manera alternativa, se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento cruzado de Negishi, cuando M representa un haluro de cinc, con un catalizador tal como Pd(PPh3)4, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF) o N,N-dimetil-formamida (DMF), a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. También se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento cruzado de Stille, cuando M representa un residuo de estaño, típicamente trimetil-estaño o tributil-estaño, con un catalizador tal como Pd(PPh3)4, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano o N,N-dimetil-formamida (DMF), a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas.
De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener mediante el acoplamiento de Stille de un compuesto de la estructura (4), en la que RSn es típicamente metilo o butilo normal, con un compuesto de la estructura (5), en la que X es yodo, bromo o cloro, en la presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano o N,N-dimetil-formamida (DMF), a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas.
Los compuestos de la fórmula (2) se pueden formar por medio de una sustitución aromática nucleofílica del compuesto de la estructura (6), en la que X representa Cl, Br o I, e Y representa Cl, Br, I o F, con un compuesto de la estructura (7), en la presencia de una base, tal como trietil-amina, di-isopropil-etil-amina o K2CO3, en un disolvente, tal como isopropanol, butanol, N,N-dimetil-formamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF), a temperatura ambiente o a una temperatura elevada.
Los compuestos de la fórmula (3) se pueden obtener en las fuentes comerciales, o se pueden sintetizar mediante los métodos descritos en la literatura, o mediante los métodos conocidos por una persona experta en la materia. Un derivado de ácido borónico se puede formar mediante la reacción de borilación de Miyaura, mediante el acoplamiento cruzado de bis-(pinacolato)-diboro con haluros o triflatos de arilo, en la presencia de una base, tal como acetato de potasio, y un catalizador tal como PdCh(dppf). De una manera alternativa, un derivado de ácido borónico se puede formar por medio de una secuencia de litiación/borilación, típicamente a bajas temperaturas, utilizando butil-litio o diisopropil-amida de litio como la base, y borato de tri-isopropilo o pinacol-éster de ácido isopropoxi-borónico, en un disolvente, tal como dietil-éter o tetrahidrofurano (THF).
Los compuestos de la fórmula (4) se pueden formar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (2) con un derivado de estanano tal como hexametil-estaño o hexabutil-estaño, en la presencia de un catalizador tal como PdCl2(PPh3)2, algunas veces con un ligando, tal como trifenilarsina, en un disolvente, tal como dioxano, típicamente, a una temperatura elevada.
Los compuestos de la fórmula (5) se pueden obtener en las fuentes comerciales, o se pueden sintetizar mediante los métodos descritos en la literatura, o mediante los métodos conocidos por una persona experta en la materia.
Los compuestos de la fórmula (6) se pueden obtener mediante la reacción de un indol de la fórmula (8), con un compuesto de la estructura (9), en la que X es un cloro o un bromo, con una base tal como hidróxido de sodio, en la presencia de un agente de transferencia de fases tal como sulfato ácido de tetrabutil-amonio, en un disolvente, tal como tolueno, a temperatura ambiente o a una temperatura elevada.
(8) (9)
De una manera alternativa, el grupo amino en los compuestos de la fórmula (9) se puede proteger, por ejemplo, con un grupo ferc-butiloxi-carbonilo, o como una ftalimida. X puede ser entonces un grupo saliente, tal como un grupo cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato o triflato. La reacción con el indol de la fórmula (8) se puede llevar a cabo en la presencia de una base, tal como NaH, en un disolvente, tal como N,N-dimetil-formamida (DMF), a bajas temperaturas, o a temperatura ambiente, o a una temperatura elevada. La desprotección subsiguiente del grupo amino para proporcionar los compuestos de la fórmula (6) se puede llevar a cabo con un ácido, tal como HCl 4 N en dioxano o ácido trifluoro-acético (TFA), en un disolvente, tal como dicloro-metano (DCM) en el caso de un grupo protector de ferc-butiloxi-carbonilo, con hidrazina, en un disolvente, tal como metanol o etanol en el caso de un grupo protector de ftalimida.
Los compuestos de indol de la fórmula (8) se pueden obtener en las fuentes comerciales, o se pueden sintetizar mediante los métodos descritos en la literatura, o mediante los métodos conocidos por una persona experta en la materia.
Cuando R2 es un nitrilo, se puede aplicar la siguiente secuencia (esquema 1). La fracción de nitrilo se puede formar mediante la deshidratación de la amida primaria correspondiente (8-c), utilizando, por ejemplo, cloruro cianúrico, en un disolvente, tal como N,N-dimetil-formamida (DMF), a bajas temperaturas, o a temperatura ambiente, o a una temperatura elevada. La amida primaria de la fórmula (8-c) se puede formar mediante la reacción del ácido carboxílico correspondiente de la fórmula (8-b) con un reactivo, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en un disolvente, tal como dicloro-metano (DCM), eventualmente con una cantidad catalítica de N,N-dimetil-formamida (DMF), a bajas temperaturas, o a temperatura ambiente, o a una temperatura elevada, y entonces se hace reaccionar el intermediario de cloruro de ácido con una solución acuosa al 25 por ciento de hidróxido de amonio, de preferencia a una baja temperatura. El ácido carboxílico de la fórmula (8-b) se puede formar mediante la hidrólisis del éster de la fórmula (8-a), en la que R es un grupo alquilo, tal como metilo o etilo, con una base, tal como NaOH, o KOH, o LiOH, en un disolvente, tal como MeOH, EtOH, tetrahidrofurano (THF), o agua, o una mezcla de los mismos, a una baja temperatura, o a temperatura ambiente, o a una temperatura elevada.
Esquema 1
Los compuestos de la fórmula (8-a) se pueden adquirir con los proveedores comerciales, o se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos conocidos en la literatura. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (8-a) se pueden sintetizar utilizando una síntesis de indol de Hemetsberger-Knittel, como se ilustra en el esquema 2. Los derivados de benzaldehído de la fórmula (8-d) se hacen reaccionar con azidoacetato de alquilo (8-e), en la que R es típicamente metilo o etilo, en un disolvente, tal como metanol (MeOH) o EtOH, en la presencia de una base, tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio, a bajas temperaturas o a temperatura ambiente. Esto proporciona el derivado de la fórmula (8-f), que se puede transformar en el compuesto de la fórmula (8-a), cuando se calienta a una temperatura elevada, en un disolvente, tal como xileno.
Esquema 2
Los compuestos de la fórmula (8-a) también se pueden sintetizar utilizando una síntesis de indol de Fischer, como se ilustra en el esquema 3. Un compuesto de hidrazina de la fórmula (8-g) se puede hacer reaccionar con un derivado de piruvato de la fórmula (8-h), en la que R es típicamente metilo o etilo, en un disolvente, tal como MeOH, EtOH, agua, o una mezcla de los mismos, usualmente en la presencia de un ácido, tal como ácido acético glacial, ácido clorhídrico, o ácido sulfúrico, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. El intermediario de hidrazona se puede aislar, o se puede transformar directamente además en el indol de la fórmula (8-a), en la presencia de un ácido, tal como poliácido fosfórico, ácido clorhídrico, dicloruro de cinc, ácido para-toluen-sulfónico o ácido trifluoro-acético (TFA), en un disolvente, tal como tolueno, etanol o etilenglicol, o limpio, típicamente, a una temperatura elevada.
Esquema 3
Los compuestos de la fórmula (8), en la que R2 es un grupo metilo, se pueden sintetizar utilizando una síntesis de indol de Bartoli (esquema 4), en la que un nitro-benceno de la fórmula (8-i) se hace reaccionar con un haluro de isopropenilmagnesio de la fórmula (8-j), en la que X es bromo o cloro, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), típicamente a bajas temperaturas y hasta la temperatura ambiente.
Esquema 4
De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (8) se pueden formar por medio de una síntesis de indol de Fischer, en la que una hidrazina de la fórmula (VIII-g) se puede hacer reaccionar con acetona, para formar el intermediario de hidrazona correspondiente, que se puede transformar en el indol de la fórmula (8), en la presencia de un ácido, tal como poli-ácido fosfórico, ácido clorhídrico, dicloruro de cinc, ácido para-toluen-sulfónico o ácido trifluoroacético (TFA), en un disolvente, tal como tolueno, EtOH o etilenglicol, o limpio, típicamente, a una temperatura elevada.
De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (8), en la que R2 es un grupo metilo, se pueden derivar a partir de los compuestos de la fórmula (8-a), como se ilustra en el esquema 5. Los derivados de éster de la fórmula (8-a) se pueden reducir hasta sus derivados de alcohol correspondientes de la fórmula (8-k), utilizando un agente reductor tal como LiAlH4, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), a temperaturas bajas, ambientales o elevadas. Los derivados de alcohol de la fórmula (8-k) se pueden oxidar hasta sus derivados de aldehído correspondientes de la fórmula (8-l), utilizando un agente oxidante, tal como dióxido de manganeso, en un disolvente, tal como dicloro-metano (DCM), a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Los aldehídos de la fórmula (8-l) se pueden reducir hasta los compuestos de la fórmula (8), utilizando, por ejemplo, la modificación de Huang-Minlon de la reducción de Wolff-Kishner, utilizando hidrazina y KOH, en dietilenglicol, a una temperatura elevada.
Esquema 5
De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (8), en la que R2 es un grupo metilo, se pueden derivar a partir de los compuestos de la fórmula (8-m), los cuales se pueden adquirir con los proveedores comerciales, o se pueden sintetizar mediante los métodos descritos en la literatura o mediante los métodos conocidos por una persona experta en la materia (esquema 6). El nitrógeno en los compuestos de la fórmula (8-m) se puede proteger por medio de un grupo protector PG tal como un grupo tosilo, o un grupo bencen-sulfonilo, mediante la reacción con cloruro de tosilo o cloruro de bencen-sulfonilo, en la presencia de una base, tal como NaH, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), a temperaturas bajas, o ambientales, o elevadas. Los compuestos de la fórmula (8-n) se pueden hacer reaccionar entonces con una base, tal como butil-litio, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), de preferencia a bajas temperaturas, y entonces con un agente metilante, tal como yodo-metano, a una baja temperatura o a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto de la fórmula (8-o). El grupo protector PG se puede remover entonces para proporcionar el compuesto de la fórmula (8). Cuando PG es un grupo bencen-sulfonilo o un grupo tosilo, la reacción de desprotección se puede llevar a cabo en la presencia de una base, tal como NaOH, en un disolvente, tal como MeOH, típicamente, a una temperatura elevada, o con un reactivo, tal como fluoruro de tetrabutil-amonio, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), a una temperatura elevada.
Esquema 6
En algunos casos, los compuestos de la fórmula (8) se pueden modificar adicionalmente, por ejemplo, mediante la manipulación de los sustituyentes para dar un nuevo compuesto de la fórmula (8). Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a, reducción, oxidación, alquilación, acilación, hidrólisis y las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición, las cuales son comúnmente conocidas por los expertos en este campo.
Los compuestos de la fórmula (I), en la que R2 es un grupo cloro, se pueden sintetizar mediante la cloración del oxindol correspondiente de la fórmula (10) (esquema 7), en la presencia de un agente de cloración, tal como oxicloruro de fósforo, de preferencia a una temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula (10) a su vez se pueden sintetizar mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de un compuesto de la fórmula (11), con un derivado de ácido aril-borónico de la fórmula (3), en la que M representa un ácido borónico, o un éster borónico, en la presencia de una base, tal como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, o CsF, y un catalizador tal como Pd(PPh3)4, PdCh(dppf) o Pd(OAc)2, en un disolvente, tal como EtOH, tetrahidrofurano (THF), agua, o mezclas de los mismos, típicamente, a una temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula (11) se pueden sintetizar mediante una sustitución aromática nucleofílica del compuesto de la estructura (6), en la que X representa Cl, Br o I, e Y representa Cl, Br, I o F, con un compuesto de la estructura (12), en la presencia de una base, tal como trietil-amina, di-isopropil-etil-amina o K2CO3, en un disolvente, tal como isopropanol, butanol, N,N-dimetil-formamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF), a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula (12) se pueden formar mediante la reducción de los compuestos de la fórmula (13), con un reactivo tal como hidrazina, en un disolvente, tal como etanol, típicamente, a una temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula (13) se pueden sintetizar mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (14), en la que X es un grupo saliente, tal como un bromo o un cloro, con un compuesto de la fórmula (15), en la presencia de una base, tal como NaH, en un disolvente, tal como N,N-dimetil-formamida (DMF), a bajas temperaturas, o a temperatura ambiente, o a una temperatura elevada.
Esquema 7
Los compuestos de la fórmula (15) se pueden sintetizar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (16), con un ácido fuerte, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado, de preferencia a una temperatura elevada.
Los compuestos de la fórmula (16) se pueden sintetizar mediante la reacción de la anilina de la fórmula (17), con un ácido, tal como ácido clorhídrico concentrado, en un disolvente, tal como agua, junto con hidrato de cloral, sulfato de sodio e hidroxilamina, de preferencia a una temperatura elevada.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener de una manera alternativa llevando a cabo los pasos de reacción y/o los esquemas de reacción descritos anteriormente en un orden diferente. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) se pueden formar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (6), con un compuesto de la fórmula (18), en la presencia de una base, tal como trietil-amina, DIPEA, o K2CO3, en un disolvente, tal como EtOH, isopropanol, butanol o N,N-dimetil-formamida (DMF), de preferencia a una temperatura elevada. De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (I) se pueden sintetizar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (6), con un compuesto de la fórmula (19), en la presencia de un agente de acoplamiento tal como hexafluoro-fosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (BOP), hexafluoro-fosfato de (benzotriazol-1 -il-oxi)-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) o hexaclorociclotrifosfazeno, en la presencia de una base, tal como DBU, di-isopropil-etil-amina o trietil-amina, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), MeCN o N,N-dimetil-formamida (DMF), a bajas temperaturas, o a temperatura ambiente, o a una temperatura elevada.
Los compuestos de la fórmula (18) se pueden sintetizar mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula (7), en la que X e Y representan un cloro, un bromo o un yodo, con un compuesto de la fórmula (3), en la que M representa un ácido borónico, o un éster borónico, en una reacción típica de acoplamiento cruzado de Suzuki, en la presencia de una base, tal como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, o CsF, y un catalizador tal como Pd(PPh3)4, PdCh(dppf) o Pd(OAc)2, en un disolvente, tal como etanol, tetrahidrofurano (THF), agua, o mezclas de los mismos, típicamente, a una temperatura elevada. De una manera alternativa, se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento cruzado de Negishi, cuando M representa un haluro de cinc, con un catalizador tal como Pd(PPh3)4, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF) o N,N-dimetil-formamida (DMF), a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. También se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento cruzado de Stille, cuando M representa un residuo de estaño, típicamente trimetil-estaño o tributil-estaño, con un catalizador tal como Pd(PPh3)4, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano o N,N-dimetil-formamida (DMF), a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas.
Los compuestos de la fórmula (19) se pueden sintetizar mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula (7), en la que X representa un cloro, un bromo o un yodo, e Y representa un hidroxilo, con un compuesto de la fórmula (3), en la que M representa un ácido borónico, o un éster borónico, en una reacción típica de acoplamiento cruzado de Suzuki, en la presencia de una base, tal como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, o CsF, y un catalizador tal como Pd(PPh3)4, PdCh(dppf) o Pd(OAc)2, en un disolvente, tal como etanol, tetrahidrofurano (THF), agua, o mezclas de los mismos, típicamente, a una temperatura elevada. De una manera alternativa, se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento cruzado de Negishi, cuando M representa un haluro de cinc, con un catalizador tal como Pd(PPh3)4, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF) o N,N-dimetil-formamida (DMF), a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. También se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento cruzado de Stille, cuando M representa un residuo de estaño, típicamente trimetil-estaño o tributil-estaño, con un catalizador tal como Pd(PPh3)4, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano o N,N-dimetil-formamida (DMF), a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. De una manera alternativa, el compuesto de la fórmula (19) se puede formar por medio de la disociación del alcoxilo de un compuesto de la fórmula (20), en la que R es un grupo alquilo, tal como metilo, etilo, o bencilo, bajo condiciones ácidas, tal como HCl, en un disolvente, tal como dioxano, a temperatura ambiente o a una temperatura elevada.
Los compuestos de la fórmula (20) se pueden sintetizar mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula (7), en la que X representa un cloro, un bromo o un yodo, e Y representa un grupo alcoxilo, típicamente metoxilo o etoxilo, con un compuesto de la fórmula (3), en la que M representa un ácido borónico, o un éster borónico, en una reacción típica de acoplamiento cruzado de Suzuki, en la presencia de una base, tal como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, o CsF, y un catalizador tal como Pd(PPh3)4, PdCh(dppf) o Pd(OAc)2, en un disolvente, tal como etanol, tetrahidrofurano (THF), agua, o mezclas de los mismos, típicamente, a una temperatura elevada. De una manera alternativa, se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento cruzado de Negishi, cuando M representa un haluro de cinc, con un catalizador tal como Pd(PPh3)4, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF) o N,N-dimetil-formamida (DMF), a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. También se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento cruzado de Stille, cuando M representa un residuo de estaño, típicamente trimetil-estaño o tributil-estaño, con un catalizador tal como Pd(PPh3)4, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano o N,N-dimetil-formamida (DMF), a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas.
Los compuestos de la fórmula (8), en la que R1 es un átomo de flúor en la posición 3 y R2 es un metilo, se pueden sintetizar utilizando la secuencia descrita en el esquema 8. El compuesto de la fórmula (15) se puede fluorar con un agente fluorador tal como trifluoruro de dietil-amino-azufre (DAST), en un disolvente, tal como dicloro-metano (DCM), a una baja temperatura o a temperatura ambiente. El compuesto resultante (8-p) se puede reducir con un agente reductor tal como borano, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), a una baja temperatura o a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto de la fórmula (8-q). El nitrógeno en los compuestos de la fórmula (8-q) se pueden proteger por medio de un grupo protector PG tal como un grupo tosilo, o un grupo bencen-sulfonilo, mediante la reacción con cloruro de tosilo o cloruro de bencen-sulfonilo, en la presencia de una base, tal como NaH, en un disolvente, tal como N,N-dimetil-formamida (DMF), a temperaturas bajas, o ambientales, o elevadas. Los compuestos de la fórmula (8-r) se pueden hacer reaccionar entonces con una base, tal como butil-litio, en un disolvente, tal como tetra-hidrofurano (THF), de preferencia a bajas temperaturas, y entonces con un agente metilante, tal como yodometano, a una baja temperatura o a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto de la fórmula (8-s). El grupo protector PG se puede remover entonces para proporcionar el compuesto de la fórmula (8). Cuando PG es un grupo bencen-sulfonilo, o un grupo tosilo, la reacción de desprotección se puede llevar a cabo en la presencia de una base, tal como NaOH, en un disolvente, tal como MeOH, típicamente, a una temperatura elevada, o con un reactivo, tal como fluoruro de tetrabutil-amonio, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), a una temperatura elevada. De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (8-r) se pueden hacer reaccionar entonces con una base, tal como butil-litio, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), de preferencia a bajas temperaturas, y entonces con una fuente de ácido carboxílico, tal como dióxido de carbono, a una baja temperatura o a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto de la fórmula (8-t). La amida primaria de la fórmula (8-u) se puede formar mediante la reacción de (8-t), con un reactivo, tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o carbonil-di-imidazol (CDI), en un disolvente, tal como dicloro-metano (DCM), eventualmente con una cantidad catalítica de N,N-dimetil-formamida (DMF), a bajas temperaturas, o a temperatura ambiente, o a una temperatura elevada, y entonces se hace reaccionar el intermediario de cloruro de ácido con una solución acuosa al 25 por ciento de hidróxido de amonio, de preferencia a una baja temperatura. La fracción de nitrilo en el (8-v) se puede formar mediante la deshidratación de la amida primaria correspondiente (8-u), utilizando, por ejemplo, cloruro cianúrico, en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), a bajas temperaturas o a temperatura ambiente, o a una temperatura elevada. El grupo protector PG se puede remover entonces para proporcionar el compuesto de la fórmula (8). Cuando PG es un grupo bencensulfonilo, o un grupo tosilo, la reacción de desprotección se puede llevar a cabo en la presencia de una base, tal como NaOH, en un disolvente, tal como MeOH, típicamente, a una temperatura elevada, o con un reactivo, tal como fluoruro de tetrabutil-amonio, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF), a una temperatura elevada.
Esquema 8
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención. Estos ejemplos son ilustrativos solamente y no deben interpretarse para limitar la invención de ninguna manera.
Parte experimental
I. Química
Todas la temperaturas se declaran en °C. Los materiales de partida comercialmente disponibles se utilizaron como recibieron sin mayor purificación. A menos que se especifique de otra manera, todas las reacciones se llevaron a cabo en cristalería secada al horno bajo una atmósfera de nitrógeno. Los compuestos se purificaron mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice o mediante HPLC de preparación. Los compuestos descritos en la invención son caracterizados por los datos de LC-MS (el tiempo de retención tR se da en minutos; el peso molecular obtenido a partir del espectro de masas se da en gramos/mol), utilizando las condiciones enlistadas a continuación. En los casos en la que los compuestos de la presente invención aparecen como una mezcla de isómeros conformacionales, particularmente visibles en sus espectros de LC-MS, y se da el tiempo de retención del conformador más abundante. En algunos casos, los compuestos se aíslan después de la purificación en la forma de la sal de amonio correspondiente (*1), o de la sal de ácido fórmico respectiva (*2); estos compuestos están marcados de conformidad con lo anterior.
Equipo de LC-MS analítica:
Bomba de HPLC: Bomba de gradiente binario, Agilent G4220A o su equivalente.
Automuestreador: Gilson LH215 (con inyector Gilson 845z) o su equivalente.
Compartimiento de columna: Dionax TCC-3000RS o su equivalente.
Desgasificador: Dionax SRD-3200 o su equivalente.
Bomba de relleno: Dionax HPG-3200SD o su equivalente.
Detector de DAD: Agilent G4212A o su equivalente.
Detector de MS: Analizador de masas de un solo cuadrupolo, Thermo Finnigan MSQPlus o su equivalente.
Detector de ELS: Sedere SEDEX 90 o su equivalente.
LC-MS con condiciones ácidas
Método A: Columna: Zorbax SB-aq (3,5 micras, 4,6 x 50 milímetros). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua ácido trifluoro-acético (TFA) al 0,04 por ciento [eluyente B]. Gradiente: 95 por ciento de B ^ 5 por ciento de B durante 1,5 minutos (flujo: 4,5 mililitros/minuto). Detección: UV/Vis MS.
Método B: Columna: Waters XBridge C18 (2,5 micras, 4,6 x 30 milímetros). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua ácido trifluoro-acético (TFA) al 0,04 por ciento [eluyente B]. Gradiente: 95 por ciento de B ^ 5 por ciento de B durante 1,5 minutos (flujo: 4,5 mililitros/minuto). Detección: UV/Vis MS.
Método C: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Detector Waters SQ, DAD: Detector Acquity UPLC PDA, ELSD: Acquity UPLC ElSd . Columna: Acquity UPLC BEH C18, 1,7|jm, 2,1 x 50 mm, de Waters, termostato en el Acquity u PlC Column Manager a 60 °C. Eluyentes: H2O ácido trifluoro-acético (TFA) al 0,05 por ciento; B2: MeCN ácido trifluoro-acético (TFA) al 0,045 por ciento. Método: Gradiente: 2 por ciento de B, 98 por ciento de B durante 2,0 minutos. Flujo: 1,2 mililitros/minuto. Detección: UV 214 nm y ELSD, y MS, tR se da en minutos.
LC-MS con condiciones básicas
Método D: Columna: Ascentis 2,1 x 50 milímetros, 5 micras, Eluyentes: A: H2O NH4OH al 0,05 por ciento, B: MeCN, Método: del 5 por ciento de B al 95 por ciento de B en 1,1 minutos, flujo: 1,8 mililitros/minuto, Detección UV: 214 nm.
Método E: Columna: Waters BEH C18, 3,0 x 50 milímetros, 2,5 micras, Eluyentes: A: agua/NH3 [c(NH3) = 13 milimoles/litro], B: MeCN, Método: del 5 por ciento de B al 95 por ciento de B en 1,2 minutos, flujo: 1,6 mililitros/minuto, Detección UV: 214 nm.
Método F: Columna: Agilent Zorbax Extend C18, 4,6 x 50 milímetros, 5 micras, Eluyentes: A: agua/NH3 [c(NH3) = 13 milimoles/litro], B: MeCN, Método: del 5 por ciento de B al 95 por ciento de B en 0,75 minutos; Flujo 4,5 mililitros/minuto, Detección UV: 214 nm.
Equipo de HPLC de preparación:
Bomba de HPLC Gilson 333/334 equipada con Gilson LH215, desgasificador Dionax SRD-3200, Bomba de relleno Dionax ISO-3100A, detector Dionax dAd-3000 DAD, detector de MS con analizador de masas de un solo cuadrupolo, Thermo Finnigan MSQ Plus, divisor de flujo MRA100-000, detector Polymer Laboratories PL-ELS1000 ELS.
HPLC de preparación con condiciones básicas
Columna: Waters XBridge (10 micras, 75 x 30 milí-metros). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua NH4OH al 0,5 por ciento (al 25 por ciento acuoso) [eluyente B]; Gradiente véase la Tabla 1 (flujo: 75 mililitros/minuto), el porcentaje inicial del Eluyente A (x), se determina dependiendo de la polaridad del compuesto que se vaya a purificar. Detección: UV/Vis MS.
Tabla 1
HPLC de preparación con condiciones ácidas
Columna: Waters Atlantis T3 (10 micras, 75 x 30 milímetros). Las condiciones: MeCN [eluyente A]; agua 0,5 por ciento HCO2H [eluyente B]; Gradiente véase la Tabla 2 (flujo: 75 mililitros/minuto), el porcentaje de partida del Eluyente A (x), se determina dependiendo de la polaridad del compuesto para purificar. Detección: UV/Vis MS
Tabla 2
Abreviaturas (como se utilizan anteriormente en la presente o posteriormente en la presente):
aq. acuoso
atm atmósfera
d días
DCM dicloro-metano (DCM)
DIPEA di-isopropil-etil-amina, base de Hünig
DMF dimetil-formamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
dppf 1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno
Et etilo
Et2O dietil-éter
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Ejemplo ejemplo
FC cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice
h hora(s)
hept heptano(s)
HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento
HV condiciones de alto vacío
'Bu isobutilo
'Pr isopropilo
LC-MS cromatografía de líquidos - espectrometría de masas
Lit. literatura
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
ml mililitro
min minuto(s)
MW microondas
"Pr n-propilo
OAc acetato
Pd2dba3 Tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0)
Pd(dppf)C^DCM complejo de [1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paladio(II) con dicloro-metano (DCM)
Ph fenil
PPh3 trifenil-fosfina
prep. preparativo
rac racémico
RM mezcla de reacción
RT temperatura ambiente
s segundo(s)
sat. saturado (si no se indica de otra manera: acuoso saturado)
tBu ferc-butilo = butilo terciario
TEA trietil-amina
TFA ácido trifluoro-acético
THF tetrahidrofurano (THF)
TLC cromatografía de capa delgada
tosilo p-toluen-sulfonilo
tR tiempo de retención
triflato trifluoro-metan-sulfonato
A- Preparación de precursores e intermediarios
A.1. Síntesis de derivados de haluro de pirim idina de la fórmula (NI)
A.1.1. 6-cloro-N-(2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
A una solución de 4,6-dicloro-pirimidina (3,00 gramos, 20,1 milimoles) en 2-propanol (50 mililitros), a temperatura ambiente, se le agregan 2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina (3,68 gramos, 21,1 milimoles), y trietil-amina (3,08 mililitros, 22,2 milimoles). La mezcla resultante se pone a reflujo durante 2 horas, entonces se deja enfriar hasta la temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre Una solución acuosa saturada de NaHCO3, y EtOAc. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae una vez más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y el disolvente se remueve al vacío, para proporcionar el producto deseado como un polvo amarillo (5,45 gramos, 94 por ciento). LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 287,13.
A.1.1.1. 2-(2-metil-1H-indol-1 -il)-etan-1-amina
A una solución de 2-metil-indol (10,04 gramos, 75 milimoles) en tolueno (200 mililitros) se le agregan clorhidrato de 2-cloro-etil-amina (17,4 gramos, 150 milimoles), NaOH recién hecho polvo (21,00 gramos, 525 milimoles), y sulfato ácido de tetrabutil-amonio (2,037 gramos, 6 milimoles). La mezcla resultante se calienta hasta reflujo y se agita durante 17 horas. Entonces se enfría a temperatura ambiente, y se filtra a través de a papel filtro. El residuo se tritura dos veces con tolueno, y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, utilizando un gradiente del DCM/MeOH de 100:0 a 95:5. Después de la concentración de las fracciones que contenían el producto, el compuesto del título (13,2 gramos, 99 por ciento) se obtiene como una resina amarilla: LC-MS A: tR = 0,54 minutos; [M+H]+ = 175,31.
En analogía al ejemplo A.1.1., se preparan las siguientes halo-pirimidinas:
A.1.2. 6-doro-N-(2-(4-doro-2-metiMH-mdoM-M)-etM)-pinmidm-4-amma
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4-cloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 320,99.
A.1.2.1. 2-(4-doro-2-metil-1H-mdoM-N)-etan-1 -amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4-cloro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,61 minutos; [M+H]+ = 209,12.
A.1.3. 6-doro-N-(2-(2,4-dimetiMH-mdol-1-M)-etM)-pinmidm-4-amma
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,90 minutos; [M+H]+ = 301,09.
A.1.3.1. 2-(2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1 -amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2,4-dimetil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,58 minutos; [M+H]+ = 189,25.
A.1.4. 6-doro-N-(2-(6-fluoro-2,4-dimetiMH-mdol-1-M)-etM)-pinmidm-4-amma
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6-fluoro-2.4- dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 319,21.
A.1.4.1. 2-(6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 6-fluoro-2.4- dimetil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,60 minutos; [M+H]+ = 207,33.
A.1.5. 6-doro-N-(2-(7-doro-2,5-dimetiMH-mdoM-M)-etN)-pinmidm-4-amma
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-cloro-2.5- dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 334,93.
A.1.5.1. 2-(7-doro-2,5-dim etiM H-indoM -il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 7-cloro-2.5- dimetil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,63 minutos; [M+H]+ = 222,97.
A.1.6. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-cloro-2.4- dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 335,04.
A.1.6.1. 2-(7-cloro-2,4-dimetil-1H-indol-1 -il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 7-cloro-2.4- dimetil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,63 minutos; [M+H]+ = 222,93.
A.1.7. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-fluoro-2.5- dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 319,02.
A.1.7.1. 2-(7-fluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 7-fluoro-2,5-dimetiMH-indol; LC-MS A: tR = 0,61 minutos; [M+H]+ = 207,17.
A.1.8. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-fluoro-2.4- dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 319,08.
A.1.8.1. 2-(7-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 7-fluoro-2.4- dimetiMH-indol; LC-MS A: tR = 0,60 minutos; [M+H]+ = 207,17.
A.1.9. 6-doro-N-(2-(4,7-didoro-2-metN-1H-mdoM-M)-etN)-pinmidm-4-amma
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4,7-dicloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,98 minutos; [M+H]+ = 355,06.
A.1.9.1. 2-(4,7-didoro-2-metiMH-mdol-1 -il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4,7-dicloro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,65 minutos; [M+H]+ = 243,04.
A.1.10. 6-doro-N-(2-(4,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 323,09.
A.1.10.1. 2-(4,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4,7-difluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,59 minutos; [M+H]+ = 211,14.
A.1.11. 6-doro-N-(2-(5,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(5,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 322,95.
A.1.11.1. 2-(4,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 5,7-difluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,59 minutos; [M+H]+ = 211,13.
A.1.12. 6-doro-N-(2-(6,7-didoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6,7-dicloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 355,03.
A.1.12.1. 2-(6,7-didoro-2-metiMH-mdoM-M)-etan-1-amma
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 6,7-dicloro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,64 minutos; [M+H]+ = 243,05.
A.1.13. 6-doro-N-(2-(5-doro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(5-cloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,95 minutos; [M+H]+ = 339,13.
A.1.13.1. 2-(5-doro-7-fluoro-2-metN-1H-mdoM-M)-etan-1-amma
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 5-cloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,63 minutos; [M+H]+ = 227,01.
A.1.14. 6-doro-N-(2-(4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 324,42.
A.1.14.1. 2-(4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4,5-difluoro2-metiMH-indol; LC-MS A: tR = 0,60 minutos; [M+H]+ = 211,13.
A.1.15. 6-cloro-N-(2-(4-cloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4-cloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,95 minutos; [M+H]+ = 339,02.
A.1.15.1. 2-(4-cloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4-cloro-7-fluoro-2-metiMH-indol; LC-MS A: tR = 0,62 minutos; [M+H]+ = 227,10.
A.1.16. 6-cloro-N-(2-(4,6-dicloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4,6-dicloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 354,85.
A.1.16.1. 2-(4,6-dicloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4,6-dicloro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,66 minutos; [M+H]+ = 243,00.
A.1.17. 6-cloro-N-(2-(4-cloro-6-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4-cloro-6-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 338,94.
A.1.17.1. 2-(4-cloro-6-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4-cloro-6-fluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,63 minutos; [M+H]+ = 227,04.
A.1.18. 6-cloro-N-(2-(4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 317,07.
A.1.18.1. 2-(4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,54 minutos; [M+H]+ = 205,34.
A.1.19. 6-cloro-N-(2-(6-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 317,34.
A.1.19.1. 2-(6-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 6-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,56 minutos; [M+H]+ = 205,19.
A.1.20.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 1-(2-aminoetil)-7-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 330,07.
A.1.20.1.1-(2-amino-etil)-7-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente 7-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,55 minutos; [M+H]+ = 218,13.
A.1.21. 6-cloro-N-(2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 340,99.
A.1.21.1. 2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente 4,5,7-trifluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,61 minutos; [M+H]+ = 229,13.
A.1.22. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-cloro-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,98 minutos; [M+H]+ = 354,28.
A.1.22.1. 2-(7-cloro-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente 7-cloro-5-fluoro-2,4-dimetiMH-indol; LC-MS A: tR = 0,64 minutos; [M+H]+ = 241,14.
A.1.23. 6-cloro-N-(2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 335,02.
A.1.23.1. 2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente 6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,57 minutos; [M+H]+ = 223,13.
A.1.24. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 350,97.
A.1.24.1. 2-(7-cloro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente 7-cloro-4-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,59 minutos; [M+H]+ = 239,11.
A.1.25. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-fluoro-4- metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 335,04.
A.1.25.1. 2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente 7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,56 minutos; [M+H]+ = 223,10.
A.1.26. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-5-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-fluoro-5- metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 335,00.
A.1.26.1. 2-(7-fluoro-5-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente 7-fluoro-5-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,57 minutos; [M+H]+ = 223,11.
A.1.27. 6-cloro-N-(2-(5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 335,09.
A.1.27.1. 2-(5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente 5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,55 minutos; [M+H]+ = 222,99.
A.1.28. 6-cloro-N-(2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 335,13.
A.1.28.1. 2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente 4-fluoro-7-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,61 minutos; [M+H]+ = 223,08.
A.1.29. 6-cloro-N-(2-(4-metoxi-2,7-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4-metoxi-2,7-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,88 minutos; [M+H]+ = 331,1.
A.1.29.1. 2-(4-metoxi-2,7-dimetN-1H-mdol-1-M)-etan-1-amma
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente 4-metoxi-2,7-dimetil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,57 minutos; [M+H]+ = 219,17.
A.1.30. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-cloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 321,17
A.1.30.1. 2-(7-cloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente 7-cloro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,58 minutos; [M+H]+ = 209,24.
A.1.31. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,88 minutos; [M+H]+ = 305,11
A.1.31.1. 2-(7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente 7-fluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,58 minutos; [M+H]+ = 193,27.
A.1.32. 6-cloro-N-(2-(2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 301,18.
A.1.32.1. 2-(2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente 2,5-dimetil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,59 minutos; [M+H]+ = 189,32.
A.1.33.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-2-metil-1H-indol-7-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 1-(2-aminoetil)-2-metil-1H-indol-7-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 312,10.
A.1.33.1.1-(2-amino-etil)-2-metil-1H-indol-7-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-metil-1H-indol-7-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,55 minutos; [M+H]+ = 200,19.
A.1.34. 6-cloro-N-(2-(4-etil-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4-etil-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 315,11.
A.1.34.1. 2-(4-etil-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4-etil-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,63 minutos; [M+H]+ = 203,24.
A.1.35. 6-cloro-N-(2-(2,4,7-trimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(2,4,7-trimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 315,00.
A.1.35.1. 2-(2,4,7-trimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2,4,7-trimetil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,62 minutos; [M+H]+ = 203,21.
A.1.36. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-4-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-cloro-4flu o ro -2 -m e til-1 H -in d o l-1 - il) -e ta n -1 -a m in a ; LC -M S A: t<R>= 0 ,94 m inu tos; [M H ]<+>= 338,84.
A.1.36.1. 2-(7-cloro-4-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 7-cloro-4-fluoro-2-metiMH-indol; LC-MS A: tR = 0,61 minutos; [M+H]+ = 227,06.
A.1.37. 6-cloro-N-(2-(5,7-dicloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(5,7-dicloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,98 minutos; [M+H]+ = 356,89.
A.1.37.1. 2-(5,7-dicloro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 5,7-dicloro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,65 minutos; [M+H]+ = 243,01.
A.1.38. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-cloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 338,87.
A.1.38.1. 2-(7-cloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 7-cloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,61 minutos; [M+H]+ = 227,04.
A.1.39. 6-cloro-N-(2-(7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 317,28.
A.1.39.1. 2-(7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 7-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,81 minutos; [M+H]+ = 205,18.
A.1.40. 6-cloro-N-(2-(7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 317,28.
A.1.40.1. 2-(7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 7-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,81 minutos; [M+H]+ = 205,18.
A.1.41.1-(2-((6-cloro-pirim idin-4-il)-amino)-etil)-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(2-ciano-1H-indol-1-il)-etan-1-aminio 2,2,2-trifluoro-acetato; LC-MS A: tR = 0,85 minutos; [M+H]+ = 298,05.
A.1.41.1. 2-(2-ciano-1H-indol-1-il)-etan-1-aminio 2,2,2-trifluoro-acetato
Una solución de butilo terciario (2-(2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato (2,08 gramos, 6,56 milimoles) en diclorometano (DCM) (20 mililitros), se trata con ácido trifluoro-acético (TFA) (20 mililitros), y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Los disolventes se remueven al vacío. El residuo se tritura tres veces en Et2O, para proporcionar el compuesto del título como un polvo color beige (1,56 gramos, 81 por ciento). LC-MS A: tR = 0,82 minutos; [M+H]+ = 186,25.
A.1.41.2. (2-(2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
El NaH (0,27 gramos, 6,75 milimoles) se agregan en porciones a una solución de 1H-indol-2-carbonitrilo (0,80 gramos, 5,63 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (25 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agrega por goteo una solución de N-Boc-2-bromo-etil-amina (1,30 gramos, 5,63 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), y la mezcla de reacción se calienta hasta 85 °C, y se agita a esta temperatura durante 17 horas, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente, y se divide entre Et2O y H2O. La capa acuosa se vuelve a extraer con Et2O (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café. LC-MS A: tR = 0,90 minutos; [M+H-Boc]+ = 186,27.
A.1.42. 6-cloro-N-(2-(5,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(5,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 341,00.
A.1.42.1. 2-(5,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 5,6,7-trifluoro-2-metiMH-indol; LC-MS A: tR = 0,60 minutos; [M+H]+ = 229,14.
A.1.42.2. 5,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol (Bartoli reacción)
Una solución de bromuro de isopropenil-magnesio (0,5M en tetrahidrofurano (THF), 225 mililitros, 112 milimoles) se enfría hasta -50 °C. Se agrega una solución de 2,3,4-trifluoro-nitro-benceno (6,28 gramos, 35,5 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (50 mililitros) por goteo durante 30 minutos. Después de la adición, la reacción se agita a -50 °C durante 1 hora. Se agregan 100 mililitros de una solución saturada de cloruro de amonio por goteo a la mezcla de reacción a -40 °C antes de permitir que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluye con 100 mililitros de agua, y se extrae con Et<2>O, entonces se seca sobre MgSO<4>y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con heptano/EtOAc, 1:0 a 95:5, para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (2,26 gramos, 34 por ciento). LC-MS A: tR = 0,87 minutos; sin ionización.
A.1.43. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-cloro-4.5- difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 357,03.
A.1.43.1. 2-(7-cloro-4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 7-cloro-4.5- difluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,63 minutos; [M+H]+ = 245,10.
A.1.43.2. 7-cloro-4,5-difluoro-2-metil-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la reacción Bartoli descrita anteriormente, para la preparación de A.1.42.2., utilizando 2-cloro-4,5-difluoro-nitro-benceno; LC-MS A: tR = 0,90 minutos; sin ionización.
A.1.44. 6-cloro-N-(2-(4,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,99 minutos; [M+H]+ = 372,97.
A.1.44.1. 2-(4,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,64 minutos; [M+H]+ = 261,07.
A.1.44.2. 4,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la reacción Bartoli descrita anteriormente, para la preparación de A.1.42.2., utilizando 1,4-dicloro-2-fluoro-5-nitro-benceno; LC-MS A: tR = 0,93 minutos; sin ionización.
A.1.45. 6-cloro-N-(2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 337,12.
A.1.45.1. 2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 6,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,62 minutos; [M+H]+ = 225,23.
A.1.45.2. 6,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol
A una solución de 4-bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-indol (1,36 gramos, 5,53 milimoles), y bis-(tri-terc-butil-fosfina)-paladio(0) (169 miligramos, 0,332 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (12 mililitros), se le agrega por goteo metilcloruro de cinc (solución 2,0 M en tetrahidrofurano (THF), 5,3 mililitros, 16,6 milimoles). La mezcla se calienta a 80 °C en el reactor de microondas durante 30 minutos. Se divide entonces entre HCl 2 N (25 mililitros), y dicloro-metano (DCM). La capa acuosa se vuelve a extraer con dicloro-metano (DCM). La capa orgánica se seca sobre MgSO<4>, se concentra, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con heptano/EtOAc, de 100:0 a 97:3. Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo (0,573 gramos, 57 por ciento); LC-MS A: tR = 0,88 minutos; [M+H]+ = 182,32.
A.1.45.3. 4-bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la reacción Bartoli descrita anteriormente, para la preparación de A.1.42.2., utilizando 5-bromo-1,2-difluoro-3-nitro-benceno; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; sin ionización.
A.1.46. 6-cloro-N-(2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 353,08.
A.1.46.1. 2-(6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,59 minutos; [M+H]+ = 241,19.
A.1.46.2. 6,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
A una solución de 4-bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-indol (1,69 gramos, 5,09 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros) se le agregan metóxido de sodio (5,4M en MeOH, 9,45 mililitros, 50,9 milimoles), y yoduro de cobre(I) (1,938 gramos, 10,2 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 120 °C durante 30 minutos en el reactor de microondas. Entonces se filtra sobre Celite, y se enjuaga con dicloro-metano (DCM). El filtrado se lava con agua, la fase acuosa se extrae dos veces con dicloro-metano (DCM), y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con la utilización de Heptano/EtOAc, de 100:0 a 93:7. Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite de naranja (0,52 gramos, 48 por ciento); LC-MS A: tR = 0,59 minutos; [M+H]+ = 241,19.
A.1.46.3. 4-bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la reacción Bartoli descrita anteriormente, para la preparación de A.1.42.2., utilizando 5-bromo-1,2-difluoro-3-nitro-benceno; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; sin ionización.
A.1.47. 6-cloro-N-(2-(5-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(5-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 368,91.
A.1.47.1. 2-(5-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 5-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,61 minutos; [M+H]+ = 257,06.
A.1.47.2. 5-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la reacción Bartoli descrita anteriormente, para la preparación de A.1.42.2., utilizando 1-cloro-5-fluoro-2-metoxi-4-nitro-benceno; LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 214,08.
A.1.48. 6-cloro-N-(2-(5,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(5,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,90 minutos; [M+H]+ = 352,95.
A.1.48.1. 2-(5,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 5,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,59 minutos; [M+H]+ = 241,11.
A.1.48.2. 5,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la reacción Bartoli descrita anteriormente, para la preparación de A.1.42.2., utilizando 1,5-difluoro-2-metoxi-4-nitro-benceno; LC-MS A: tR = 0,83 minutos; [M+H]+ = 198,44.
A.1.49. 6-cloro-N-(2-(5-cloro-7-metil-6H-[1,3]-dioxolo-[4,5-e]-indol-6-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(5-cloro-7-metil-6H-[1,3]-dioxolo-[4,5-e]-indol-6-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 366,87.
A.1.49.1. 2-(5-cloro-7-metil-6H-[1,3]-dioxolo-[4,5-e]-indol-6-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 5-cloro-7-metil-6H-[1,3]-dioxolo-[4,5-e]-indol; LC-MS A: tR = 0,59 minutos; [M+H]+ = 253,09.
A.1.49.2. 5-cloro-7-metil-6H-[1,3]-dioxolo-[4,5-e]-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la reacción Bartoli descrita anteriormente, para la preparación de A.1.42.2., utilizando 5-cloro-6-nitro-benzo-[d][1,3]-dioxol; LC-MS A: tR = 0,85 minutos; [M+H]+ = 210,26.
A.1.50. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 369,08.
A.1.50.1. 2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,61 minutos; [M+H]+ = 257,15.
A.1.50.2. 7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la reacción Bartoli descrita anteriormente, para la preparación de A.1.42.2., utilizando 1-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-nitro-benceno; LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 214,22.
A.1.51. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1H-indol-1-il)-etil)-pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,96 minutos; [M+H]+ = 373,02.
A.1.51.1. 2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,66 minutos; [M+MeCN]+ = 302,24.
A.1.51.2. 7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la reacción Bartoli descrita anteriormente, para la preparación de A.1.42.2., utilizando 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoro-metil)-benceno; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 218,17.
A.1.52. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metoxi)-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metoxi)-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 388,79.
A.1.52.1. 2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metoxi)-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metoxi)-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,68 minutos; [M+MeCN]+ = 317,90.
A.1.52.2. 7-fluoro-2-metil-4-(trifluoro-metoxi)-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la reacción Bartoli descrita anteriormente, para la preparación de A.1.42.2., utilizando 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoro-metoxi)-benceno; LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+MeCN]+ = 274,26. A.1.53. 6-cloro-N-(2-(6,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,98 minutos; [M+H]+ = 373,07.
A.1.53.1. 2-(6,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 6,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,65 minutos; [M+MeCN]+ = 261,08.
A.1.53.2. 6,7-dicloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol
Se agrega acetona (7,95 mililitros, 107 milimoles) a una solución de 2,3-dicloro-4-fluoro-anilina (1,93 gramos, 10,7 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (20 mililitros). Se agregan acetato de paladio(II) (0,481 gramos, 2,14 milimoles), y acetato de cobre(II) (5,84 gramos, 32,2 milimoles), y la mezcla se calienta a 85 °C durante 17 horas. La mezcla se concentra, se filtra sobre un tapón de sílice y se enjuaga con dicloro-metano (DCM). El filtrado se lava con HCl 2 N y salmuera, se seca sobre MgSO<4>y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con heptano/EtOAc de 100:0 a 95:5, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja (0,52 gramos, 23 por ciento). LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 218,07.
A.1.54. 6-cloro-N-(2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 351,08.
A.1.54.1. 2-(6-cloro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 6-cloro-4-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,62 minutos; [M+H]+ = 239,16.
A.1.55. 6-cloro-N-(2-(4-etil-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4-etil-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,96 minutos; [M+H]+ = 332,93.
A.1.55.1. 2-(4-etil-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4-etil-7-fluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,65 minutos; [M+H]+ = 221,06.
A.1.55.2. 4-etil-7-fluoro-2-metil-1H-indol
Se agrega Pd(dppf)Ch.DCM (39 miligramos, 0,047 milimoles) a una solución desgasificada de 4-bromo-7-fluoro-2-metil-1H-indol (0,432 gramos, 1,89 milimoles), trietil-borano (1M en tetrahidrofurano (THF), 2,27 mililitros, 2,27 milimoles), y Cs<2>CO<3>(1,85 gramos, 5,68 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (15 mililitros). Después de agitar 24 horas a reflujo bajo una atmósfera de argón, la mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, y se filtra a través de un filtro Whatmann GF/A. El filtrado se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con heptano/EtOAc, de 100:0 a 95:5. Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo (0,21 gramos, 62 por ciento); LC-MS A: tR = 0,90 minutos; [M+H]+ = 178,24.
A.1.56. 6-cloro-N-(2-(6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-2-metil-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6-fluoro-2.4- dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina (véase A.1.4.), y 4,6-dicloro-2-metil-pirimidina; LC-MS A: tR = 0,91 minutos;
[M+H]+ = 333,11.
A.1.57. 6-cloro-N-(2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-2-metil-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina (véase A.1.23.), y 4,6-dicloro-2-metil-pirimidina; LC-MS A: tR = 0,88 minutos; [M+H]+ = 349,12.
A.1.58. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-2-metil-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina (véase A.1.25.), y 4,6-dicloro-2-metil-pirimidina; LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 349,13.
A.1.59. 6-cloro-N-(2-(6-cloro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6-cloro-2.4- dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 334,95.
A.1.59.1. 2-(6-cloro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 6-cloro-2.4- dimetil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,64 minutos; [M+H]+ = 223,18.
A.1.59.2. 6-cloro-2,4-dimetil-1H-indol
A una solución de 5-cloro-2-yodo-3-metil-anilina (325 miligramos, 1,21 milimoles), PEPPSI-IPr (50,5 miligramos, 0,0729 milimoles), y ferc-butóxido de sodio (193 miligramos, 1,94 milimoles) en tolueno (4 mililitros), se le agrega 2-bromo-propeno (0,136 mililitros, 1,52 milimoles). La mezcla se calienta a 175 °C durante 15 minutos en el reactor de microondas, entonces a 215 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con heptano/DCM 1:0 a 3:1. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (71 miligramos, 33 por ciento). LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 180,29.
A.1.60. 6-cloro-N-(2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 336,96.
A.1.60.1. 2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 5,7-difluoro-2.4- dimetil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,62 minutos; [M+H]+ = 226,20.
A.1.60.2. 5,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la reacción Bartoli descrita anteriormente, para la preparación de A.1.42.2., utilizando 2,4-difluoro-5-nitro-tolueno; LC-MS A: tR = 0,88 minutos; sin ionización.
A.1.61. 6-cloro-N-(2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 341,10.
A.1.61.1. 2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,61 minutos; [M+H]+ = 229,07.
A.1.61.2. 4,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la reacción Bartoli descrita anteriormente, para la preparación de A.1.42.2., utilizando 1,2,5-trifluoro-3-nitro-benceno; LC-MS A: tR = 0,87 minutos; sin ionización.
A.1.62. 6-cloro-N-(2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina (véase A.1.23.), y 4,6-dicloro-2-trifluoro-metil-pirimidina; LC-MS A: tR = 1,00 minutos; [M+H]+ = 403,07.
A.1.63. 6-cloro-N-(2-(6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6-fluoro-2.4- dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina (véase A.1.4.), y 4,6-dicloro-2-trifluoro-metil-pirimidina; LC-MS A: tR = 1,01 minutos; [M+H]+ = 386,87.
A.1.64.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 1-(2-aminoetil)-6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 346,09.
A.1.64.1.1-(2-amino-etil)-6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
Una solución de (2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de tere-butilo (330 miligramos, 0,99 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (5 mililitros), se trata con ácido trifluoro-acético (TFA) (0,77 mililitros, 9,9 milimoles), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como la sal de trifluoro-acetato (0,235 gramos, 100 por ciento); LC-MS A: tR = 0,57 minutos; [M+H]+ = 234,19.
A.1.64.2. (2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
Una solución de 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo (1,12 gramos, 5,59 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (25 mililitros), se trata a 0 °C con NaH (al 60 por ciento en aceite, 269 miligramos, 6,72 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, entonces una solución de N-Boc-2-bromo-etil-amina (1,36 gramos, 5,87 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se le agrega por goteo, y la mezcla de reacción se calienta a 85 °C durante 16 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se apaga con agua, y se concentra a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con heptano/EtOAc, de 100:0 a 70:30, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (330 miligramos, 18 por ciento); LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 334,15.
A.1.64.3. 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo,
A una solución de 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxamida (2,65 gramos, 12,7 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (40 mililitros) a 0 °C, se le agregan por goteo una solución de cloruro cianúrico (3,59 gramos, 19,1 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas mientras que alcanza la temperatura ambiente, entonces se trata con agua (50 mililitros), y se agita durante 30 minutos. Se diluye con agua, y se extrae con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con Na<2>CO<3>saturado, salmuera y se seca sobre MgSO<4>. El disolvente se remueve bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,32 gramos, 96 por ciento). LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 189,13.
A.1.64.4. 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxamida
El ácido 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxílico (2,79 gramos, 13,3 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (DCM) (60 mililitros), bajo N<2>. Se agregan N,N-dimetil-formamida (DMF) (1 gota), y cloruro de tionilo (3,5 mililitros, 48 milimoles) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se pone a reflujo durante<1>hora, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente, entonces a 0 °C. Se agrega por goteo solución de amonio al 25 por ciento (20 mililitros), y la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos. Los disolventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo sólido se lava con agua, y se seca bajo un alto vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,65 gramos, 95 por ciento). LC-MS A: tR = 0,72 minutos; [M+H]+ = 207,11.
A.1.65.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 1-(2-aminoetil)-6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 330,15.
A.1.65.1.1-(2-amino-etil)-6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
Una solución de (2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo (1,75 gramos, 5,51 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (20 mililitros), se trata con ácido trifluoro-acético (TFA) (4,27 mililitros, 55,1 milimoles), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como la sal de trifluoro-acetato (<1 , 2>gramos,<1 0 0>por ciento); LC-MS A: tR = 0,58 minutos; [M+H]+ = 218,24.
A.1.65.2. (2-(2-ciano-6-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de (2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo (véase A.1.64.2.), utilizando 6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 318,15.
A.1.65.3. 6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo (véase A.1.64.3.), utilizando 6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxamida; LC-MS D: tR = 1,00 minutos; [M-H]+ = 172,96.
A.1.65.4. 6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxamida (véase A.1.64.4.), utilizando acido 6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxílico; LC-MS D: tR = 0,77 minutos; [M-H]+ = 191,14. A.1.66. 6-cloro-N-(2-(4,6-difluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4,6-difluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,95 minutos; [M+H]+ = 336,99.
A.1.66.1. 2-(4,6-difluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4,6-difluoro-2,5-dimetil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,65 minutos; [M+H]+ = 225,32.
A.1.66.2. 4,6-difluoro-2,5-dimetil-1H-indol
Una solución de 4,6-difluoro-2,5-dimetil-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol (9,50 gramos, 23,7 milimoles) en metanol (MeOH) (80 mililitros), se trata con NaOH 32 por ciento (7 mililitros, 237 milimoles). La mezcla de reacción se pone a reflujo o/n, se enfría a temperatura ambiente, y se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo se divide entre agua y EtOAc, la capa acuosa se vuelve a extraer con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO<4>), y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con heptano/tolueno<1 : 0>a 3:2, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café claro (4,29 gramos, 99 por ciento); LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ =<1 8 2>,<2 3>.
A.1.66.3. 4,6-difluoro-2,5-dimetil-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol
La di-isopropil-amina (5,82 mililitros, 41,2 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (THF) seco (125 mililitros), a temperatura ambiente bajo Argón. La solución se enfría hasta 0 °C y se le agregan por goteo n-butil-litio (2,5M solución en hexanos, 17,2 mililitros, 42,9 milimoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces se enfría hasta -78 °C. Se disuelve 4,6-difluoro-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol (10,6 gramos, 34,3 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (80 mililitros), y esta solución, se le agregan por goteo a -78 °C en la solución de LDA recién preparada durante un período de tiempo de 30 minutos. Entonces se deja calentar hasta 0 °C más de 30 minutos. La solución se enfría nuevamente hasta -78 °C y se le agregan por goteo yodo-metano (4,32 mililitros, 68,7 milimoles), y lentamente se deja alcanzar la temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla se vierte sobre hielo y se trata con solución saturada de NH<4>CL El tetrahidrofurano (THF) se remueve bajo presión reducida, el residuo se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO<4>, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con heptano/DCM 1:0 a 17:3, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (9,50 gramos, 80 por ciento); LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 322,65.
A.1.66.4. 4,6-difluoro-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol
El NaH (1,55 gramos, 38,8 milimoles) se agrega en porciones una solución de 4,6-difluoro-indol (5,00 gramos, 31 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (120 mililitros) a 0 °C, y la mezcla se agita durante 15 minutos a esta temperatura. Entonces se le agregan por goteo cloruro de bencen-sulfonilo (4,81 mililitros, 37,2 milimoles), y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Unos cuantos mililitros de hielo, se le agregan al agua para neutralizar el residuo de NaH y PhSO<2>Cl, entonces se concentra al vacío. El residuo se diluye en EtOAc, y se lava con NaHCO<3>1 N y salmuera, se seca sobre MgSO<4>, se filtra, y se concentra al vacío. Finalmente, el producto crudo se filtra a través de un cojín de gel de sílice utilizando dicloro-metano (DCM) como el disolvente, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (9,08 gramos, 100 por ciento). LC-MS A: tR = 0,96 minutos; sin ionización.
A.1.67. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-cloro-6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,98 minutos; [M+H]+ = 353,05.
A.1.67.1. 2-(7-cloro-6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 7-cloro-6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,64 minutos; [M+H]+ = 241,13.
A.1.67.2. 7-cloro-6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.42.2. descrita anteriormente, utilizando 2-cloro-1-fluoro-5-metil-3-nitro-benceno; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 198,24.
A.1.67.3. 2-cloro-1-fluoro-5-metil-3-nitro-benceno
Se agregan Cs<2>CO<3>(487 miligramos, 1,48 milimoles), y K<2>CO<3>(409 miligramos, 2,96 milimoles) a una solución desgasificada de 5-bromo-2-cloro-1-fluoro-3-nitro-benceno (380 miligramos, 1,48 milimoles) en 1,4-dioxano (50 mililitros), a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N<2>. Entonces se agregan Pd(PPh<3 ) 4>(171 miligramos, 0,15 milimoles), y trimetil-boroxina (0,21 mililitros, 1,48 milimoles). La mezcla heterogénea naranja resultante se agita un reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, y se concentra. El residuo se diluye con agua (30 mililitros), y se extrae con dicloro-metano (DCM) (30 mililitros, 2 veces). Los extractos combinados se lavan con salmuera (50 mililitros), se seca sobre MgSO<4>, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con heptano/DCM de 90/10 a 0/100. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido color naranja (187 miligramos, 63 por ciento). LC-MS A: tR = 0,88 minutos; sin ionización.
A.1.67.4. 5-bromo-2-cloro-1-fluoro-3-nitro-benceno
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenol (500 miligramos, 2,06 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) anhidra (5 mililitros) a -30/40 °C, se le agrega cloruro de oxalilo (0,35 mililitros, 4,11 milimoles, 2 equivalentes), por goteo. La mezcla heterogénea blanca resultante se agita entonces durante 15 minutos a -40 °C, y se calienta hasta 80 °C durante 4 horas 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente. Se agregan sucesivamente hielo y agua (20 mililitros) y la mezcla se agita además durante 20 minutos. El precipitado amarillo se recolecta mediante filtración, y se seca bajo un alto vacío (HV), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (418 miligramos, 79 por ciento). LC-MS A: tR = 0,89 minutos; sin ionización.
A.1.68.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
Una solución de (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de tere-butilo (7,98 gramos, 17,9 milimoles) en HCl (4 N en dioxano, 75 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se divide entre dicloro-metano (DCM) y solución saturada acuosa de Na2CO3. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4y se concentran, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (6,3 gramos, cuantitativo); LC-Ms A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 346,08.
A.1.68.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo A una solución de (2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo (9,00 gramos, 27 milimoles) en dioxano (220 mililitros), a temperatura ambiente, se le agregan en porciones NaH (al 60 por ciento en aceite, 4,86 gramos, 121 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, entonces se le agregan en porciones 4,6-dicloro-pirimidina (9,25 gramos, 62,1 milimoles), y la mezcla se calienta y se agita a 95 °C durante la noche. Bajo un baño de enfriamiento de hielo, la mezcla se apaga cuidadosamente mediante la adición por goteo de agua (50 mililitros). El disolvente orgánico se remueve al vacío, entonces el residuo acuoso se extrae una vez con dicloro-metano (DCM), entonces dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con Hept/EtOAc, 19:1 a 9:1, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (7,98 gramos, 66 por ciento);<l>C-MS A: tR = 1,05 minutos; [M+H]+ = 446,05.
A.1.68.2. (2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de (2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo (véase A.1.64.2.), utilizando 7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 334,14.
A.1.68.3. 7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo (véase A.1.64.3.), utilizando 7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxamida; LC-MS DA: tR = 0,81 minutos; sin ionización.
A.1.68.4. 7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxamida (véase A.1.64.4.), utilizando ácido 7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxílico; LC-MS D: tR = 0,63 minutos; [M+MeCN]+ = 250,21. A.1.69.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68. Utilizando (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 0,85 minutos; [M+H]+ = 328,08.
A.1.69.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-7-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo (véase A.1.68.1.), utilizando (2-(2-ciano-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 1,03 minutos; [M+H]+ = 428,08.
A.1.69.2. (2-(2-ciano-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de (2-(2-ciano-6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo (véase A.1.64.2.), utilizando 4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,90 minutos;
[M+H]+ = 316,08.
A.1.70. 6-cloro-N-(2-(6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 369,07.
A.1.70.1. 2-(6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,63 minutos; [M+H]+ = 257,19.
A.1.70.2. 6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
El 6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbaldehído (355 miligramos, 1,56 milimoles) se disuelve en DEG (16 mililitros). Entonces se agregan hidróxido de potasio (438 miligramos, 7,8 milimoles), y monohidrato de hidrazina (0,247 mililitros, 7,8 milimoles) y la mezcla de reacción se calienta a 120 °C durante 1 hora. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye con agua, se extrae con EtOAc (3 veces), y la capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre MgSO4. Los disolventes se remueven al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept/EtOAc de 1:0 a 90:10), para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (233 miligramos, 70 por ciento). LC-MS E: tR = 1,06 minutos; [M-H]+ = 212,07.
A.1.70.3. 6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbaldehído
El (6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-il)-metanol (406 miligramos, 1,77 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (DCM) (10 mililitros), y se le agregan en porciones óxido de manganeso(IV) (1367 miligramos, 14,1 milimoles). La mezcla se pone a reflujo durante la noche. Entonces se filtra sobre un cojín de Celite y se lava muy bien con AcOEt caliente (60 °C). El filtrado se evaporó, el residuo se seca al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café claro (355 miligramos, 88 por ciento). LC-MS E: tR = 0,97 minutos; [M-H]+ = 226,02.
A.1.70.4. (6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-il)-metanol
El 6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo (211 miligramos, 0,82 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (THF) seco (4 mililitros), y se enfría hasta -20 °C, entonces se agrega por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 2M en tetrahidrofurano (THF), 0,82 mililitros, 1,64 milimoles), y las mezclas se agita durante la noche, dejando que la temperatura se levante lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla se enfría hasta 0 °C y cuidadosamente se apagó con 66,4 microlitros de agua, 132,8 microlitros de NaOH al 10 por ciento y entonces 199,2 microlitros de agua. La mezcla se filtra sobre un cojín de Celite, se enjuaga con dicloro-metano (DCM), y se concentra, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS E: tR = 0,86 minutos; [M-H]+ =228,08.
A.1.70.5. 6-cloro-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de metanol (MeOH) seco (10 mililitros), y metóxido de sodio (30 por ciento solución en metanol (MeOH), 5,4M, 4,48 mililitros, 20,1 milimoles) a -20 °C, se le agrega por goteo una solución de 4-cloro-5-fluoro-2-metoxibenzaldehído (1013 miligramos, 5,03 milimoles), y metilo 2-azidoacetato (2,02 mililitros, 20,1 milimoles) en metanol (MeOH) seco (5 mililitros). La mezcla se agita a -20 °C durante 3 horas, entonces a 0 °C durante 2 horas, y a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente de la reacción se remueve bajo presión reducida. El residuo se divide entre xilenos (20 mililitros), y agua. La fase acuosa se vuelve a extraer una vez con xilenos. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO<4>y se filtran. El filtrado se pone a reflujo durante la noche. (170 °C), se enfría hasta la temperatura ambiente y un baño de hielo se coloca para ayudar a precipitar el producto. El producto se filtra, y se seca bajo un alto vacío (sólido blanco, 636 miligramos, 49 por ciento). LC-MS E: tR = 1,05 minutos; [M-H]+ = 256,04.
A.1.71. 6-cloro-N-(2-(4,6-dicloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(4,6-dicloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,99 minutos; [M+H]+ = 373,06.
A.1.71.1. 2-(4,6-dicloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 4,6-dicloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,67 minutos; [M+MeCN]+ = 302,12.
A.1.71.2. 4,6-dicloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.70.2. descrita anteriormente, utilizando 4,6-dicloro-7-fluoro-1H-indol-2-carbaldehído; LC-MS E: tR = 1,19 minutos; [M-H]+ = 216,02.
A.1.71.3. 4,6-dicloro-7-fluoro-1H-indol-2-carbaldehído
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.70.3. descrita anteriormente, utilizando (4,6-dicloro-7-fluoro-1H-indol-2-il)-metanol; LC-MS E: tR = 1,06 minutos; [M-H]+ = 229,97.
A.1.71.4. (4,6-dicloro-7-fluoro-1H-indol-2-il)-metanol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.70.4. descrita anteriormente, utilizando 4,6-dicloro-7-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de metilo; LC-MS E: tR = 0,98 minutos; [M-H]+ = 232,02.
A.1.71.5. 4,6-dicloro-7-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.70.5. descrita anteriormente, utilizando 2,4-dicloro-5-fluoro-benzaldehído; LC-MS E: tR = 1,18 minutos; [M-H]+ = 260,01.
A.1.72.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68. Utilizando (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-7-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 330,10.
A.1.72.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-7-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo El c o m p u e s to de l títu lo se p re pa ra de a cu e rd o con la s ín te s is de A .1.68.1. U tiliza n d o (2 -(2 -c ia n o -7 -flu o ro -4 -m e til-1 H indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 1,06 minutos; [M+H]+ = 430,07.
A.1.72.2. (2-(2-ciano-7-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.2. Utilizando 7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 318,13.
A.1.72.3. 7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de 6-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo (véase A.1.64.3.), utilizando 7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxamida; LC-MS A: tR = 0,84 minutos; sin ionización.
A.1.72.4. 7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.4. Utilizando ácido 7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxílico; LC-MS D: tR = 0,67 minutos; [M+MeCN]+ = 234,19.
A.1.73.1-(2-((6-cloro-pirim idin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68. Utilizando (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-7-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 0,85 minutos; [M+H]+ = 316,07.
A.1.73.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-7-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.1. Utilizando (2-(2-ciano-7-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 1,04 minutos; [M+H]+ = 416,05.
A.1.73.2. (2-(2-ciano-7-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.2. Utilizando 7-fluoro-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 304,12.
A.1.73.3. 7-fluoro-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.3. Utilizando 7-fluoro-1H-indol-2-carboxamida; LC-MS E: tR = 0,91 minutos; [M-H]+ = 159,05.
A.1.73.4. 7-fluoro-1H-indol-2-carboxamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.4. Utilizando ácido 7-fluoro-1H-indol-2-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,61 minutos; [M+MeCN]+ = 220,19.
A.1.74. 4,6-dicloro-1-(2-((6-cloro-pirim idin-4-il)-amino)-etil)-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68. Utilizando (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(4,6-dicloro-2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato deferc-butilo; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 365,95.
A.1.74.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(4,6-dicloro-2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.1. Utilizando (2-(4,6-dicloro-2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 0,98 minutos; [M+H]+ = 353,90.
A.1.74.2. (2-(4,6-dicloro-2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.2. Utilizando 4,6-dicloro-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 304,12.
A.1.74.3. 4,6-dicloro-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.3. Utilizando 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxamida; LC-MS A: tR = 0,90 minutos; sin ionización.
A.1.74.4. 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.4. Utilizando ácido 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,76 minutos; [M+MeCN]+ = 270,07.
A.1.75.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
El co m p u e s to de l títu lo se p re pa ra de acu e rd o con la s ín te s is de A .1.68. U tilizan do (6 -c lo ro -p ir im id in -4 - il) -(2 -(2 -c ia n o -5 ,6 -d iflu o ro -4 -m e til-1 H -in d o l-1 - il) -e til) -c a rb a m a to de fe rc -bu tilo ; LC -M S A: t<R>= 0,91 m inu tos; [<m>+H]+ = 348 ,05.
A.1.75.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butiloEl compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.1. Utilizando (2-(2-ciano-5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 1,07 minutos; [M+H]+ = 448,03.
A.1.75.2. (2-(2-ciano-5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.2. Utilizando 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,95 minutos; [M+H]+ = 336,12.
A.1.75.3. 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.3. Utilizando 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxamida; LC-MS A: tR = 0,85 minutos; sin ionización.
A.1.75.4. 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.4. Utilizando ácido 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,71 minutos; [M+MeCN]+ = 252,16.
A.1.75.5. Ácido 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxílico
Una solución de 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (2,200 miligramos, 9,77 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (25 mililitros), y metanol (MeOH) (25 mililitros), se trata a temperatura ambiente con NaOH 1 N (25 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas 30 minutos, entonces los disolventes orgánicos se remueven bajo presión reducida. El residuo se extrae con EtOAc (3 veces). La fase acuosa entonces se acidifica con HCl 2 N, y se extrae con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan (MgSO<4>), y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título como un polvo ocre pálido (1,50 gramos, 73 por ciento);<l>C-MS E: tR = 0,48 minutos; [M-H]+ = 210,06.
A.1.75.6. 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.70.5. Utilizando 3,4-difluoro-2-metil-benzaldehído; LC-MS A: tR = 0,87 minutos; sin ionización.
A.1.76. 6-cloro-N-(2-(3-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(3-fluoro-2- metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina; LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 305,05.
A.1.76.1. 2-(3-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1.1. descrita anteriormente, utilizando 3-fluoro-2-metil-1H-indol; LC-MS A: tR = 0,55 minutos; [M+H]+ = 193,29.
A.1.77.1-(2-((6-cloro-pirim idin-4-il)-amino)-etil)-3-fluoro-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68. Utilizando (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-3- fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 316,06.
A.1.77.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-3-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.1. Utilizando (2-(2-ciano-3-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 1,05 minutos; [M+H]+ = 416,11.
A.1.77.2. (2-(2-ciano-3-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.2. Utilizando 3-fluoro-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 304,13.
A.1.77.3. 3-fluoro-1H-indol-2-carbonitrilo
A una solución de 3-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-carbonitrilo (1782 miligramos, 5,67 milimoles, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (THF) (57 mililitros), se le agrega una solución de fluoruro de tetrabutil-amonio (1M en tetrahidrofurano (THF),8,5 mililitros, 8,5 milimoles). La mezcla resultante se pone a reflujo durante 45 minutos, se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (50 mililitros), se lava con NaHCO<3>acuoso saturado (50 mililitros), y salmuera, se seca sobre MgSO<4>, se filtra, y se concentra a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (EA-hept 0:1 a 1:4), para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo (655 miligramos, 72 por ciento).; LC-MS A: tR = 0,81 minutos; sin ionización.
A.1.77.4. 3-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.3. Utilizando 3-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-carboxamida; LC-MS A: tR = 0,97 minutos; sin ionización.
A.1.77.5. 3-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-carboxamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.4. Utilizando ácido 3-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,80 minutos; [M-H]+ = 333,10.
A.1.77.6. Ácido 3-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-carboxílico
El n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 4,3 mililitros, 6,9 milimoles) se agregan por goteo a una solución fría de tosilato de 3- fluoro-indol (2,000 miligramos, 6,57 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (24 mililitros) a -75 °C. La mezcla resultante se agita a esta temperatura durante 30 minutos. Entonces se burbujea un exceso de gas de CO<2>seco (preparado mediante la adición de hielo seco sobre tolueno, y el gas formado se agrega a la mezcla por medio de una aguja) a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos a -75 °C. Entonces se remueve el baño de enfriamiento y la mezcla se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentra a sequedad. El sólido blanco obtenido se disuelve en agua (25 mililitros), y la solución acuosa se extrae con EtOAc (25 mililitros). La capa acuosa se acidifica (hasta un pH = 1) con HCl 2 N y se extrae dos veces con EtOAc (15 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO<4>, se filtran, y se concentran a sequedad, para dar el ácido crudo del título como un sólido grisáceo (2,124 gramos, 97 por ciento).; LC-MS A: tR = 0,84 minutos; [m -H]+ = 333,99.
A.1.78. 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil-1,1,2,2-d4)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.1. descrita anteriormente, utilizando 2-(7-fluoro-4- metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1,1,2,2-d4-1-amina; LC-MS A: tR = 0,88 minutos; [M+H]+ = 339,12.
A.1.78.1.2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1,1,2,2-d4-1-amina
1-(2-bromo-etil-1,1,2,2-d4)-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol (373 miligramos, 1,18 milimoles) se disuelve en amoníaco (7 N en MeOH, 4,5 mililitros, 29,6 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 100 °C durante 2 horas en el reactor de microondas. Se agregan NH<4>OH (25 por ciento, 2 mililitros), y EtOH (3 mililitros) y la mezcla se calienta a 140 °C durante 3 horas. Después de enfriarse el producto crudo se trata con salmuera (15 mililitros), y se extrae con EtOAc (20 mililitros, 3 veces). La fase orgánica se seca con MgSO<4>y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (DCM/MeOH (NH<3>al 0,5 por ciento) 1:0 a 19:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido color beige (258 miligramos, 96 por ciento). LC-MS A: tR = 0,56 minutos; [M+H]+ = 227,25.
A.1.78.2.1 -(2-bromo-etil-1,1,2,2-d4)-7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
El NaH (100 miligramos, 2,51 milimoles) se agrega en porciones una solución de 7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol (300 miligramos, 1,67 milimoles) en 7 mililitros de N,N-dimetil-formamida (DMF) a 0 °C. La mezcla se agita durante 15 minutos entonces se le agrega 1,2-dibromo-etan-d4 (0,219 mililitros, 2,51 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (3 mililitros), por goteo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega NaH (100 miligramos, 2,51 milimoles), y después de 15 minutos a temperatura ambiente se agrega 1,2-dibromo-etan-d4 (0,51 mililitros, 5,86 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega NaH (100 miligramos, 2,51 milimoles), y después de 15 minutos a temperatura ambiente se agrega 1,2-dibromo-etan-d4 (0,51 mililitros, 5,86 milimoles, 3,5 equivalentes), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Entonces se apaga a 0 °C con H<2>O (20 mililitros), y se extrae dos veces con dicloro-metano (DCM), se seca sobre MgSO<4>y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept/EtOAc, 1:0 a 19:1), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (373 miligramos, 77 por ciento); LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 292,21.
A.1.79. 4-cloro-1-(2-((6-cloro-pirim idin-4-il)-amino)-etil)-6,7-difluoro-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68. Utilizando (2-(4-cloro-2-ciano-6,7-difluoro-1H-indol-1-il)-etil)-(6-cloro-pirimidin-4-il)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 368,02.
A.1.79.1. (2-(4-cloro-2-ciano-6,7-difluoro-1H-indol-1-il)-etil)-(6-cloro-pirimidin-4-il)-carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.1. Utilizando (2-(4-cloro-2-ciano-6,7-difluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 1,08 minutos; [M+H]+ = 467,99.
A.1.79.2. (2-(4-cloro-2-ciano-6,7-difluoro-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.2. Utilizando 4-cloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR =0,96minutos; [M+MeCN]+ = 381,97.
A.1.79.3. 4-cloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.3. Utilizando 4-cloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-carboxamida; LC-MS A: tR = 0,87 minutos; sin ionización.
A.1.79.4. 4-cloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-carboxamida
A una solución de 4-cloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-carboxilato de metilo (500 miligramos, 2,04 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), se le agrega amoníaco (7 N solución en MeOH, 8,73 mililitros, 61,1 milimoles), y NaCN (9,98 miligramos, 0,204 milimoles), y esta solución se calienta en un frasco sellado a 130 °C durante 10 hora en el reactor de microondas. Los disolventes se remueven bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título como un polvo color café claro (0,510 gramos, cuantitativo); LC-MS A: tR = 0,73 minutos; [M+MeCN]+ = 271,93. A.1.79.5. 4-cloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.70.5. Utilizando 2-cloro-4,5-difluoro-benzaldehído; LC-MS A: tR = 0,89 minutos; sin ionización.
A.1.80. 4-cloro-1-(2-((6-cloro-pinmidm-4-M)-ammo)-etN)-1H-mdol-2-carbomtrMo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68. Utilizando (2-(4-cloro-2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-(6-cloro-pirimidin-4-il)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 332,03.
A.1.80.1. (2-(4-cloro-2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-(6-cloro-pirimidin-4-il)-carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.1. Utilizando (2-(4-cloro-2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 1,06 minutos; [M+H]+ = 432,02.
A.1.80.2. (2-(4-cloro-2-ciano-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.2. Utilizando 4-cloro-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 320,08.
A.1.80.3. 4-cloro-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.3. Utilizando 4-cloro-1H-indol-2-carboxamida; LC-MS A: tR = 0,83 minutos; sin ionización.
A.1.80.4. 4-cloro-1H-indol-2-carboxamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.4. Utilizando ácido 4-cloro-1H-indol-2-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,68 minutos; [M+MeCN]+ = 236,14.
A.1.81.1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68. Utilizando (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [<m>+H]+ = 348,11.
A.1.81.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.1. Utilizando (2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 1,07 minutos; [M+H]+ = 448,11.
A.1.81.2. (2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.2. Utilizando 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,95 minutos; [M+H]+ = 336,12.
A.1.81.3. 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.3. Utilizando 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxamida; LC-MS E: tR = 1,01 minutos; [M-H]+ = 191,15.
A.1.81.4. 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.4. Utilizando ácido 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,70 minutos; [M+MeCN]+ = 252,23
A.1.81.5. Ácido 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxílico
El co m p u e s to del títu lo se p repa ra de acuerdo con la s ín tes is de A .1.75.5. U tilizan do 6 ,7 -d iflu o ro -4 -m e til-1 H -in d o l-2 de metilo; LC-MS E: tR = 0,47 minutos; [M-H]+ = 210,08
A.1.81.6. 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.70.5. Utilizando 4,5-difluoro-2-metil-benzaldehído; LC-MS E: tR = 1,04 minutos; [M-H]+ = 224,10
A.1.82.1-(2-((6-cloro-pirimidm-4-M)-ammo)-etM)-6,7-difluoro-4-metoxMH-mdol-2-carbomtrMo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68. Utilizando (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 0,90 minutos; [M+H]+ = 364,12. A.1.82.1. (6-cloro-pirimidin-4-il)-(2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.1. Utilizando (2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo; LC-MS A: tR = 1,06 minutos; [M+H]+ = 464,1.
A.1.82.2. (2-(2-ciano-6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.68.2. Utilizando 6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo; LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 352,16.
A.1.82.3. 6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.3. Utilizando 6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxamida; LC-MS A: tR = 0,84 minutos; sin ionización.
A.1.82.4. 6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.64.4. Utilizando ácido 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,68 minutos; [M+MeCN]+ = 268,23
A.1.82.5. Ácido 6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.75.5. Utilizando 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2 de metilo; LC-MS A: tR = 0,72 minutos; sin ionización
A.1.82.6. 6,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.1.70.5. Utilizando 4,5-difluoro-2-metoxibenzaldehído; LC-MS A: tR = 0,84 minutos; sin ionización
A.2. Síntesis del ácido borónico derivados de la fórmula (111)
A.2.1. Ácido (4-fluoro-5-(metoxi-carbonil)-tiofen-2-il)-borónico
A una solución de di-isopropil-amina (0,815 mililitros, 5,76 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (20 mililitros) a -78 °C, se le agregan por goteo n-butil-litio (2,5M en hexanos, 2,3 mililitros, 5,76 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a -78 °C entonces se calienta a 0 °C durante 30 minutos, entonces se enfría nuevamente hasta -78 °C. Se le agrega por goteo una solución de 3-fluoro-2-tiofenocarboxilato de metilo (615 miligramos, 3,84 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), y la mezcla de reacción resultante se agita durante 10 minutos a -78 °C, entonces se le agrega por goteo una solución de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,2 mililitros, 5,76 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), y la mezcla de reacción se mantiene agitándose durante 15 minutos a -78 °C, entonces se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora. Se agrega HCl 1 N (30 mililitros), y la mezcla se extrae con EtOAc 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO<4>y el disolvente se remueve al vacío, para proporcionar un sólido amarillo pálido (800 miligramos, 100 por ciento). LC-MS A: tR = 0,62 minutos; sin ionización.
A.2.2. Ácido (4-etil-5-(metoxi-carbonil)-tiofen-2-il)-borónico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de ácido (4-fluoro-5-(metoxi-carbonil)-tiofen-2-il)-borónico (véase A.2.1.), utilizando 3-etil-tiofen-2-carboxilato de metilo; LC-MS A: tR = 0,70 minutos; sin ionización.
A.2.3. 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-imidazol
Una solución de 4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol (1,72 gramos, 7,71 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (2,94 gramos, 11,6 milimoles), acetato de potasio (2,27 gramos, 23,1 milimoles), y aducto de dicloro-metano de dicloro-(1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno) paladio(II) (378 miligramos, 0,463 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (30 mililitros), se calienta a 110 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, el filtrado se concentra, y se purifica por medio de cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con dicloro-metano (DCM) /MeOH (100:0 a 97:3), para proporcionar el compuesto del título como un polvo verdoso (1,01 gramos, 48 por ciento). LC-MS A: tR = 0,63 minutos; [M+H]+ = 271,14.
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.2.3. descrita anteriormente, se sintetizan los siguientes derivados de ácido borónico, empezando a partir de los haluros comercialmente disponibles correspondientes (véase la Tabla 3).
Tabla 3: Derivados de ácido borónico A.2.4. - A.2.44.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
A.2.45. 2-(tiopropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de propilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 4-bromo-2-(tiopropil)-benzoato de propilo. LC-MS A: tR = 1,06 minutos; [M+H]+ = 365,04.
A.2.45.1. 4-bromo-2-(tiopropil)-benzoato de propilo
Se agregan por goteo yoduro de propilo (1,51 mililitros, 15,3 milimoles) a una solución a 0 °C de ácido 4-bromo-2-sulfanil-benzoico (1,50 gramos, 6,11 milimoles), y Cs2CO3(4,18 gramos, 12,8 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (60 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a 0 °C, y entonces a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se apaga con agua, entonces, se le agrega EtOAc y capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4), y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con heptano, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1,66 gramos, 86 por ciento). LC-MS A: tR = 1,04 minutos; sin ionización.
A.2.46. 2-(isotiopropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de isopropilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 4-bromo-2-(isotiopropil)-benzoato de isopropilo. LC-MS A: tR = 1,06 minutos; [M+H]+ = 365,21.
A.2.46.1. 4-bromo-2-(isotiopropil)-benzoato de isopropilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.45.1., utilizando yoduro de isopropilo. LC-MS A: tR = 1,04 minutos; sin ionización.
A.2.47. 2-(isotiobutil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de isopropilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 4-bromo-2-(isotiobutil)-benzoato de isobutilo. LC-MS A: tR = 1,12 minutos; [M+H]+ = 393,26.
A.2.47.1. 4-bromo-2-(isotiobutil)-benzoato de isopropilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.45.1., utilizando 1-yodo-2-metilpropano. LC-MS A: tR = 1,09 minutos; [M+H]+ = 345,06.
A.2.482-(ciclotiobutil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de ciclobutilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 4-bromo-2-(ciclotiobutil)-benzoato de ciclobutilo. LC-MS A: tR = 1,10 minutos; [M+H]+ = 389,26.
A.2.48.1. 4-bromo-2-(ciclotiobutil)-benzoato de ciclobutilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.45.1., utilizando bromociclobutano. LC-MS A: tR = 1,07 minutos; sin ionización.
A.2.49. Ácido 2-isobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-isobutil-benzoico. Lc -MS F: tR = 0,48 minutos; [M-H]+ = 303,26.
A.2.49.1. Ácido 4-bromo-2-isobutil-benzoico
El ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico (2,00 gramos, 9,13 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (THF) seco (15 mililitros) en un matraz de fondo redondo con pistola de calor seco de 100 mililitros bajo N2. La solución se enfría hasta 0 ° C y se le agrega por goteo bromuro de isobutil-magnesio (2M en Et2O, 13,7 mililitros, 27,4 milimoles) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrega por goteo EtOH (10 mililitros). Después de agitar durante 5 minutos, los disolventes se remueven bajo presión reducida. El residuo se divide entre EtOAc y NaOH 1 N. La fase acuosa se vuelve a extraer con EtOAc (2 veces). La fase acuosa entonces se acidifica con HCl 1 N y se extrae 3 veces con EtOAc. Estos extractos se secan (MgSO4), y se concentran bajo presión reducida. El residuo se tritura en EtOAc, el sólido se filtra, se lava con EtOAc, y se seca, para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo (0,756 gramos, 32 por ciento). LC-MS F: tR = 0,51 minutos; [M-H]+ = 257,15.
A.2.50. ácido 2-isopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-isopentil-benzoico. LC-MS F: tR = 0,52 minutos; [M-H]+ = 317,25.
A.2.50.1. Ácido 4-bromo-2-isopentil-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.49.1., empezando con bromuro de isopentil-magnesio. LC-MS A: tR = 0,84 minutos; sin ionización.
A.2.51. Ácido 2-cloro-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-cloro-6-propil-benzoico. LC-MS A: tR = 0,92 minutos; sin ionización.
A.2.51.1. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-propil-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.49.1., empezando con ácido 4-bromo-2-fluoro-6-cloro-benzoico y cloruro de propil-magnesio. LC-MS A: tR = 0,85 minutos; sin ionización.
A.2.52. Ácido 2-fluoro-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-fluoro-6-propil-benzoico. LC-MS E: tR = 0,48 minutos; [M-H]+ = 307,11.
A.2.52.1. Ácido 4-bromo-2-fluoro-6-propil-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.49.1., empezando con ácido 4-bromo-2,6-difluoro-benzoico y cloruro de propil-magnesio. LC-MS A: tR = 0,84 minutos; sin ionización.
A.2.53. Ácido 2-cloro-6-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-cloro-6-etoxi-benzoico. LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 327,03.
A.2.53.1. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-etoxi-benzoico
A una solución de ácido 4-bromo-2-fluoro-6-cloro-benzoico (1,175 gramos, 4,64 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) seca (8 mililitros), se le agrega en porciones NaH (suspensión al 60 por ciento en aceite, 408 miligramos, 10,2 milimoles). Una vez que se termina desprendimiento de gas, se le agregan por goteo una solución de EtOH seco, (0,297 mililitros, 5,1 milimoles) en 3 mililitros de N,N-dimetil-formamida (DMF) seca. La mezcla de reacción se calienta hasta 100 °C, se agita durante 1 hora, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente, y se vierte en agua. El pH se ajusta a 3 con HCl 1 N y entonces se extrae tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran al vacío, para proporcionar cuantitativamente, el producto deseado como un sólido color beige. LC-MS F: tR = 0,43 minutos; [M-H]+ = 278,97.
A.2.54. Ácido 2-etoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-etoxi-6-fluoro-benzoico. LC-MS A: tR = 0,84 minutos; [M+H]+ = 311,03.
A.2.54.1. Ácido 4-bromo-2-etoxi-6-fluoro-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.53.1., empezando con ácido 4bromo-2,6-difluoro-benzoico. LC-MS F: tR = 0,49 minutos; [M-H]+ = 261,07.
A.2.55. Ácido 2-cloro-6-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-doro-6-propoxi-benzoico. LC-MS A: tR = 0,90 minutos; [M+H]+ = 341,21.
A.2.55.1. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-propoxi-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.53.1., con propanol en lugar de etanol. LC-MS A: tR = 0,83 minutos; sin ionización.
A.2.56. Ácido 2-fluoro-6-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-fluoro-6-propoxi-benzoico. LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 325,14.
A.2.56.1. Ácido 4-bromo-2-fluoro-6-propoxi-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.55.1., empezando con ácido 4-bromo-2,6-difluoro-benzoico. Lc -MS E: tR = 0,45 minutos; [M-H]+ = 274,93.
A.2.57. Ácido 2-etoxi-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-etoxi-6-metil-benzoico. LC-MS A: tR = 0,80 minutos; [M+H]+ = 293,16.
A.2.57.1. Ácido 4-bromo-2-etoxi-6-metil-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.53.1., empezando con ácido 4-bromo-2-fluoro-6-metil-benzoico. LC-MS A: tR = 0,72 minutos; sin ionización.
A.2.58. Ácido 2-etoxi-6-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-etoxi-6-etil-benzoico. LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 321,08.
A.2.58.1. Ácido 4-bromo-2-etoxi-6-etil-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.53.1., empezando con ácido 4-bromo-2-etil-6-fluoro-benzoico. LC-MS A: tR = 0,77 minutos; sin ionización.
A.2.59. Ácido 2-etoxi-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-etoxi-6-propil-benzoico. LC-MS A: tR = 0,90 minutos; [M+H]+ = 335,11.
A.2.59.1. Ácido 4-bromo-2-etoxi-6-propil-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.53.1., empezando con ácido 4-bromo-2-fluoro-6-propil-benzoico. LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 286,98.
A.2.60. Ácido 2-metoxi-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-metoxi-6-propil-benzoico. LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 321,12.
A.2.60.1. Ácido 4-bromo-2-metoxi-6-propil-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.53.1., empezando con ácido 4-bromo-2-fluoro-6-propil-benzoico y metanol (MeOH). L<c>-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+MeCN]+ = 315,99.
A.2.61. 2-(ciclopentiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 5-bromo-2-(ciclopentiloxi)-benzoato de metilo. LC-MS A: tR = 1,01 minutos; [M+H]+ = 347,15.
A.2.61.1. 5-bromo-2-(ciclopentiloxi)-benzoato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-hidroxi-benzoato de metilo (2,00 gramos, 8,4 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (20 mililitros), se le agregan bromo-ciclobutano (1,01 mililitros, 9,24 milimoles), y K2CO3(1,74 gramos, 12,6 milimoles).
La mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 19 horas, se enfría hasta la temperatura ambiente, y se divide entre agua y Et2O. Las capas orgánicas se combinan y se lavan con agua adicional, se secan sobre MgSO4y se concentran a sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con Heptano/DCM (100:0 a 40:60) hasta el producto como un aceite incoloro (1,88 gramos, 75 por ciento). LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 298,89.
A.2.62. Ácido 2-cloro-6-(etil-amino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-cloro-6-(etil-amino)-benzoico. LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 326,07.
A.2.62.1. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-(etil-amino)-benzoico
Un frasco para microondas se carga con ácido 4-bromo-2-fluoro-6-cloro-benzoico (2,00 gramos, 7,89 milimoles), clorhidrato de etil-amina (3,25 gramos, 39,5 milimoles), trietil-amina (5,49 mililitros, 39,5 milimoles), y piridina (12 mililitros). Se purga con N2, se tapa y se calienta en el reactor de microondas (MW) a 150 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se acidifica con HCl 1 N. El precipitado se recolecta mediante filtración como un sólido color beige. LC-MS A: tR = 0,90 minutos; sin ionización.
A.2.63. Ácido 2-(etil-amino)-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-(etil-amino)-6-fluoro-benzoico. LC-MS F: tR = 0,17 minutos; [M-H]+ = 308,28.
A.2.63.1. Ácido 4-bromo-2-(etil-amino)-6-fluoro-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.62.1., empezando con ácido 4 bromo-2,6-difluoro-benzoico. L<c>-MS A: tR = 0,84 minutos; [M+H]+ = 262,00.
A.2.64. 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencen-sulfonamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 4-bromo-2-etoxi-bencen-sulfonamida. LC-MS A: tR = 0,81 minutos; [M+H]+ = 328,03.
A.2.64.1. 4-bromo-2-etoxi-bencen-sulfonamida
A una suspensión de NaH (60 por ciento, suspensión en aceite, 220 miligramos, 5,51 milimoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) (7 mililitros), se le agrega una solución de EtOH seco, (0,505 mililitros, 8,66 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se le agrega por goteo una solución de 4-bromo-2-fluoro-bencen-sulfonamida (1,00 gramos, 3,94 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (4 mililitros), durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y a 70 °C durante 4 horas. La suspensión se vierte en una solución acuosa de HCl (1 N, 20 mililitros) a 0 °C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtra para recolectar el precipitado, y el precipitado se lava con agua y hexano, entonces se seca y se purifica por medio de cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, utilizando heptano/EtOAc con un gradiente desde 100:0 a 70:30. Esto proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco (305 miligramos, 28 por ciento). LC-MS F: tR = 0,74 minutos; [M-H]+ = 280,02.
A.2.65.1-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-2,2,2-trifluoro-etan-1-ol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 1-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-2,2,2-trifluoro-etan-1-ol. LC-MS A: tR = 0,94 minutos; sin ionización.
A.2.65.1. 1-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-2,2,2-trifluoro-etan-1-ol
Una solución de 4-bromo-2-etoxi-benzaldehído (500 miligramos, 2,18 milimoles), y (trifluoro-metil)-trimetil-silano (0,395 mililitros, 2,62 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), se enfría hasta 0 °C, y se trata con fluoruro de tetrabutil-amonio (1 M en tetrahidrofurano (THF), 0,327 mililitros, 0,327 milimoles). La solución resultante se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita a esta temperatura durante 2 horas, y se apaga con HCl 1 N (10 mililitros, 10 milimoles), 1 equivalente de la mezcla se extrae con Et2O. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando Hept/EtOAc, de 100:0 a 90:10. Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (610 miligramos, 93 por ciento). LC-MS F: tR = 0,93 minutos; [M-H]+ = 342,95.
A.2.66. Ácido 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxílico
Se agregan por goteo di-isopropil-amida de litio (2,0 M en tetrahidrofurano (THF)/hexanos, 25 mililitros, 49,6 milimoles) a una solución de ácido 3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (4,00 gramos, 22,5 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (130 mililitros) a -78 °C. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos a -78 °C entonces a 0 °C durante 10 minutos. De nuevo a -78 °C, se le agrega por goteo una solución de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (9,38 mililitros, 45,1 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (30 mililitros), y la mezcla se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente, durante la noche. Se agrega por goteo HCl 2 N (50 mililitros) a 0 °C, entonces el tetrahidrofurano (THF) se remueve al vacío, y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4y el disolvente se remueve. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando Hept/DCM/EtOAc, 1:0:0 a 0:9:1, como el eluyente. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (5,26 gramos, 78 por ciento). LC-MS A: tR = 0,48 minutos; [M+H]+ = 217,07 (ácido borónico, a partir de la hidrólisis del pinacol-éster sobre la columna de LCMS).
A.2.67. 5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 5-(4-bromofenil)-[1,2,4]-oxadiazol. LC-MS A: tR = 0,81 minutos; sin ionización.
A.2.68. Ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.66., empezando con ácido 3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxílico. LC-MS A: tR = 0,59 minutos; sin ionización.
A.2.68.1. Ácido 3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxílico
A la solución de 3-(trifluoro-metil)-tiofeno (0,4 mililitros, 3,68 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (10 mililitros), a -78 °C se le agrega por goteo una solución de butil-litio (1,38M en hexano, 2,93 mililitros, 4,05 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte entonces sobre un exceso de dióxido de carbono en hielo seco triturado fresco. Una vez que la mezcla de reacción vuelve a temperatura ambiente, se agrega HCl 1 N hasta un pH<3, y la mezcla se extrae con dicloro-metano (DCM) (3 veces). La capa orgánica se seca sobre MgSO4y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,72 gramos, cuantitativo). LC-MS A: tR = 0,69 minutos; sin ionización.
A.2.69. rac-(R)-3-metil-1-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-isoindolin-2-carboxilato deterc-butilo
A una solución de 1-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-isoindolin-2-carboxilato de tere-butilo (500 miligramos, 1,39 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (8 mililitros) a -78 °C, se le agregan por goteo bis-(trimetil-silil)-amida de sodio (0,6M en tolueno, 2,8 mililitros, 1,67 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos. Se agregan yodo-metano (0,13 mililitros, 2,09 milimoles), y la mezcla se deja alcanzar lentamente la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trata con agua, y se extrae con dicloro-metano (DCM). Los extractos orgánicos se secan (MgSO4), y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente lento de Hept/EtOAc 0 a 15 por ciento. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (175 miligramos, 34 por ciento). LC-Ms A: tR = 0,99 minutos; sin ionización.
A.2.69.1. 1-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)-isoindolin-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 5-bromo-1-oxo-isoindolin-2-carboxilato de tere-butilo. LC-MS A: tR = 0,96 minutos; [M+H]+ = 360,06.
A.2.70. rac-(R)-3-etil-1-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-isoindolin-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.69., utilizando yoduro de etilo. LC-MS A: tR = 1,01 minutos; [M+H]+ = 388,13.
A.2.71. rac-(R)-1-oxo-3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-isoindolin-2-carboxilato deterc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.69., utilizando yoduro de propilo. LC-MS A: tR = 1,03 minutos; [M+H]+ = 401,99.
A.2.72. rac-(R)-3-isobutil-1-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-isoindolin-2-carboxilato deterc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.69., utilizando 1-yodo-2-metilpropano. LC-MS F: tR = 0,58 minutos; sin ionización.
A.2.73. 2-fluoro-6-(tiometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
El co m p u e s to de l títu lo se p re pa ra de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to d e sc rito para A .2.3., u tiliza n d o 4 -b ro m o -2 -flu o ro -6 -(tio m e til) -b e n z o a to de m etilo . LC -M S A: t<R>= 0 ,98 m inu tos; [M H ]+ = 327,11.
A.2.73.1. 4-bromo-2-fluoro-6-(tiometil)-benzoato de metilo
El yodo-metano (0,113 mililitros, 1,81 milimoles) se agrega por goteo a una solución de ácido 4-bromo-2-fluoro-6-(tiometil)-benzoico (500 miligramos,1,51 milimoles), y Cs2CO3(492 miligramos, 1,51 milimoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra (20 mililitros) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a 0 °C, y entonces a temperatura ambiente durante 1 hora. Se apagó con agua, entonces se agrega EtOAc y capas se separaron. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4anhidro, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con heptano, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, (173 miligramos, 41 por ciento). LC-MS A: tR = 0,90 minutos; sin ionización.
A.2.73.2. Ácido 4-bromo-2-fluoro-6-(tiometil)-benzoico
A una suspensión de hidróxido de sodio recién hecho polvo (397 miligramos, 9,92 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (20 mililitros) a 0°, se le agrega 4-bromo-2,6-difluoro-benzoico ácido (2,00 gramos, 8,27 milimoles, 1 equivalente), y la mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 10 minutos. Se agregan tiometóxido de sodio (732 miligramos, 9,92 milimoles), y la mezcla de reacción resultante se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. Se apaga con HCl 2 N, y se extrae con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4anhidro, se filtran, y se concentran bajo presión reducida, para dar el producto crudo cuantitativamente como un aceite color amarillo. LC-MS A: tR = 0,76 minutos; sin ionización.
A.2.74. 2-cloro-6-(tiometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., utilizando 4-bromo-2-fluoro-6-(tiometil)-benzoato de metilo. LC-MS A: tR = 1,00 minutos; [M+H]+ = 343,14.
A.2.74.1. 4-bromo-2-cloro-6-(tiometil)-benzoato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.73.1., utilizando ácido 4-bromo-2-cloro-6-(tiometil)-benzoico. LC-MS A: tR = 0,93 minutos; sin ionización.
A.2.74.2. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-(tiometil)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.73.2., utilizando ácido 4-bromo-2-fluoro-6-cloro-benzoico. LC-MS A: tR = 0,77 minutos; sin ionización.
A.2.75.1-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-N-metil-metanamina
Una mezcla de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzaldehído (300 miligramos, 1,09 milimoles), y metil-amina (2M en MeOH, 1,65 mililitros, 3,3 milimoles), se agita a 65 °C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se le agrega borohidruro de sodio (64 miligramos, 1,63 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, y entonces se concentra al vacío. El residuo resultante se disuelve en EtOAc, y se lava mediante una solución saturada de NaHCO3. La fase acuosa se basifica con dos gotas de NaOH 1 N (pH =13), y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO4), se filtran, concentran, para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. LC-MS A: tR = 0,66 minutos; [M+H]+ = 292,15.
A.2.75.1. 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzaldehído
A una mezcla de (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metanol (957 miligramos, 3,23 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (15 mililitros) a 0 °C, se le agrega peryodinano Dess-Martin (2,06 gramos, 4,85 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 2 horas, entonces se diluye con dicloro-metano (DCM), se lava con Na2S2O3acuoso al 10 por ciento, NaHCO3acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se concentra, y se purifica por medio de cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando heptano/EtOAc de 100:0 a 80:20. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (700 miligramos, 78 por ciento). LC-MS A: tR = 0,96 minutos; [M+H]+ = 277,13.
A.2.75.2. (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-metanol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., utilizando (4-bromo-2-etoxifenil)-metanol. LC-MS A: tR = 0,84 minutos; sin ionización.
A.2.76. N-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencil)-ciclopropanamina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.75., utilizando ciclopropil-amina. LC-MS A: tR = 0,70 minutos; [M+H]+ = 318,12.
A.2.77. N-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencil)-2-metoxi-etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.75., utilizando 2-metoxi-etilamina. LC-MS A: tR = 0,70 minutos; [M+H]+ = 336,10.
A.2.78. N-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencil)-2-metil-propan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.75., utilizando isobutil-amina. LC-MS A: tR = 0,75 minutos; [M+H]+ = 334,13.
A.2.79. N-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)-bencM)-ciclobutanamma
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.75., utilizando ciclobutil-amina. LC-MS A: tR = 0,74 minutos; [M+H]+ = 332,08.
A.2.80. 2-(metil-sulfonamido)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
El cloruro de metil-sulfonilo (141 miligramos, 1,22 milimoles) se agrega a una solución de 2-amino-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo (75 miligramos, 0,271 milimoles), y piridina (0,131 mililitros, 1,62 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (3 mililitros). La mezcla se agita a 50 °C durante 3 días. Se trata a temperatura ambiente con 1 mililitro de 1 N NaHCO3, se pasa a través de un separador de fases y se enjuaga con dicloro-metano (DCM). El disolvente se evapora bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título, que se utiliza como tal en el acoplamiento paso. LC-MS A: tR = 0,93 minutos; sin ionización.
A.2.81. 2-(etil-sulfonamido)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.80., utilizando cloruro de etilsulfonilo. LC-MS A: tR = 0,96 minutos; [M+H]+ = 370,03.
A.2.82. 2-(butil-amino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
Una solución de 2-amino-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo (50 miligramos, 0,18 milimoles), y propionaldehído (0,020 mililitros, 0,271 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (3 mililitros), se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (115 miligramos, 0,541 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trata con NaHCO3acuoso 1 N (1 mililitro), y se extrae con dicloro-metano (DCM) utilizando un separador de fases. La evaporación de los disolventes bajo presión reducida proporciona el compuesto del título crudo. LC-MS A: tR = 0,83 minutos; sin ionización.
A.2.83. 5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-isoxazol-3-ol
A una solución de 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-propiolato de etilo (477 miligramos, 1,59 milimoles) en metanol (MeOH) seco (10 mililitros) se le agregan a temperatura ambiente clorhidrato de hidroxilamina (442 miligramos, 6,36 milimoles), e hidróxido de potasio (5M en MeOH, 1,91 mililitros, 9,53 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se concentra al vacío, y la mezcla resultante se divide entre EtOAc y agua. El pH de la capa acuosa se ajusta a pH3 mediante la adición de HCl 1 N. Ambas fases se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc entonces las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de Heptano:EtOAc, de 100:0 a 60:40. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido rosáceo (58 miligramos, 13 por ciento). LC-MS A: tR = 0,85 minutos; [M+H]+ = 288,34.
A.2.83.1. 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)-fenil)-propiolate de etilo
Una solución de ácido 4-yodo-fenil-borónico, pinacol-éster (495 miligramos, 1,5 milimoles) en trietil-amina (6,19 mililitros, 43,5 milimoles) se desgasifica 3 veces (vacío/argón), entonces se le agregan sucesivamente tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (173 miligramos, 0,15 milimoles), yoduro de cobre(I) (85,7 miligramos, 0,45 milimoles), y propiolato de etilo (0,155 mililitros, 1,5 milimoles). La mezcla de reacción se inunda con argón y se calienta a 70 °C durante la noche, y entonces se concentra al vacío. El residuo, que se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de Heptano:EtOAc de 100:0 a 80:20. Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo (482 miligramos, 54 por ciento). LC-MS A: tR = 1,02 minutos; [M+H]+ = 301,19.
A.2.84. 5-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-tetrazol
Una mezcla de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (500 miligramos, 1,83 milimoles), azido-tributil-estaño(IV) (0,768 mililitros, 2,75 milimoles), y tolueno seco (4 mililitros), se calienta a 180 °C durante 1 hora. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente, se trata con HCl 0,1 N y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO4y se concentra al vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de Heptano:EtOAc, de 100:0 a 10:90. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (135 miligramos, 23 por ciento). LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 317,14.
A.2.84.1. 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo
Una solución de 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (1,50 gramos, 6,12 milimoles), K2CO3(1,69 gramos, 12,2 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (4 mililitros), y yodo-etano (0,596 mililitros, 7,34 milimoles) se calienta a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se dividió entre dicloro-metano (DCM) y NaHCO31 N. La capa acuosa se vuelve a extraer con dicloro-metano (DCM), los materiales orgánicos combinados se secan (MgSO4), y se concentran bajo presión reducida. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido color beige (1,31 gramos, 78 por ciento). LC-MS A: tR = 0,96 minutos;
[M+CH3CN+H]+ =315,10
A.2.85. 5-(2-etoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-tetrazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., utilizando 5-(4-bromo-2-etoxi-6-fluoro-fenil)-1H-tetrazol. LC-MS A: tR = 0,83 minutos; [M+H]+ = 335,03.
A.2.85.1. 5-(4-bromo-2-etoxi-6-fluoro-fenil)-1H-tetrazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.84., utilizando 4-bromo-2-etoxi-6-fluoro-benzonitrilo. LC-MS A: tR = 0,75 minutos; [M+H]+ = 288,96.
A.2.85.2. 4-bromo-2-etoxi-6-fluoro-benzonitrilo
A una solución de 4-bromo-2,6-difluoro-benzonitrilo (1,00 gramos, 4,59 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (10 mililitros), se le agrega en porciones a temperatura ambiente etóxido de sodio (375 miligramos, 5,5 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en NH4Cl acuoso saturado, se extrae con dicloro-metano (DCM) (3 veces). Los extractos combinados se secan (MgSO4), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,10 gramos, 98 por ciento). LC-MS A: tR = 0,90 minutos; sin ionización.
A.2.86. N-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)-anilina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., utilizando 5-bromo-N-etil-2-(1H-tetrazol-5-il)-anilina. LC-MS A: tR = 0,88 minutos; [M+H]+ = 316,14.
A.2.86.1. 5-bromo-N-etil-2-(1H-tetrazol-5-il)-anilina
Una solución de 4-bromo-2-(etil-amino)-benzonitrilo (387 miligramos, 1,72 milimoles) en EtOH (12 mililitros), se trata con azida de sodio (374 miligramos, 5,76 milimoles), y bromuro de cinc (465 miligramos, 2,06 milimoles), y la mezcla se calienta mediante microondas en un tubo sellado a 150 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con HCl 0,1 N y se extrae dos veces con dicloro-metano (DCM). Los extractos se secan sobre MgSO4y el disolvente se evapora. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con Heptano/DCM/EtOAc, 1:0:0 a 0:3:1 proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (363 miligramos, 79 por ciento). LC-MS A: tR = 0,84 minutos; [M+H]+ = 268,02.
A.2.87. 3-propoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.66., utilizando 3-propoxi-tiofen-2-carboxilato de metilo. lC-MS A: tR = 0,68 minutos; [M+H]+ = 245,11 (ácido borónico, a partir de la hidrólisis del pinacol-éster sobre la columna de LCMS).
A.2.87.1. 3-propoxi-tiofen-2-carboxilato de metilo
A una solución de 3-hidroxi-tiofen-2-carboxilato de metilo (1,00 gramos, 6,32 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) seca (12 mililitros), se enfría hasta 0 °C, se le agregan NaH (suspensión al 60 por ciento en aceite, 316 miligramos, 7,9 milimoles), en porciones. Una vez que se termina desprendimiento de gas, se le agrega por goteo 1-bromo-propano (0,64 mililitros, 6,95 milimoles),. Después de 5 minutos a 0 °C, la mezcla de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente, luego a 40 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua, y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran al vacío, para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1,17 gramos, 92 por ciento). LC-MS A: tR = 0,79 minutos; [M+H]+ = 201,12.
A.2.88. 3-butoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.66., utilizando 3-butoxi-tiofen-2-carboxilato de metilo. LC-M<s>A: tR = 0,65 minutos; [M+H]+ = 245,16 (ácido borónico, a partir de la hidrólisis del pinacoléster sobre la columna de LCMS).
A.2.88.1. 3-butoxi-tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.87.1., utilizando bromuro de butilo. LC-MS A: tR = 0,85 minutos; [M+H]+ = 215,11.
A.2.89. 3-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.66., utilizando 3-isopropoxitiofen-2-carboxilato de metilo. LC-MS A: tR = 0,73 minutos; [M+H]+ = 259,12 (ácido borónico, a partir de la hidrólisis del pinacol-éster sobre la columna de LCMS).
A.2.89.1. 3-isopropoxi-tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.87.1., utilizando 2-bromopropano. LC-MS A: tR = 0,79 minutos; [M+H]+ = 201,16.
A.2.90. 5-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-tetrazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.84., utilizando 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo. lC-MS A: tR = 0,83 minutos; [M+H]+ = 303,12.
A.2.90.1. 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo
A una solución de 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (1,00 gramos, 4,08 milimoles), K2CO3(1,13 gramos, 8,16 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (4 mililitros) se le agregó yodo-metano (0,305 mililitros, 4,9 milimoles), y la mezcla se calienta a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se dividió entre dicloro-metano (DCM) y NaHCO31 N. La capa acuosa se vuelve a extraer con dicloro-metano (DCM), los materiales orgánicos combinados se secan (MgSO4), y se concentran bajo presión reducida. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido color beige (0,93 gramos,88por ciento). LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+MeCN+H]+ = 301,13.
A .2.91.1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-[1,2,4]-triazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., utilizando 1-(4-bromo-fenil)-1H-[1,2,4]-triazol. LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 272,25.
A.2.92. 5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-isoxazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., utilizando 5-(4-bromo-fenil)-isoxazol. LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+MeCN+H]+ = 313,24.
A.2.93. 4-metil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-isoxazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., utilizando 5-(4-bromo-fenil)-4-metil-isoxazol. LC-MS A: tR = 0,96 minutos; [M+H]+ = 286,21.
A.2.94. 3-metil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-isoxazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., utilizando 5-(4-bromo-fenil)-3-metil-isoxazol. LC-MS A: tR = 0,96 minutos; [M+H]+ = 286,21.
A.2.95. 3-metil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-isoxazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., utilizando ácido 5-(4-bromofenil)-isoxazol-3-carboxílico. LC-MS E: tR = 0,96 minutos; [M-H]+ = 270,16.
A.2.96. Ácido 2-cloro-6-isobutoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., utilizando ácido 4-bromo-2-cloro-6-isobutoxi-benzoico. LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 355,12.
A.2.96.1. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-isobutoxi-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.53.1., utilizando 2-metil-1-propanol. LC-MS A: tR = 0,87 minutos; sin ionización.
A.2.97. Ácido 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico El co m p u e s to de l títu lo se p re p a ra de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to d e sc rito pa ra A .2.3., u tiliza n d o ác ido 4 -b ro m o -2 -c lo ro -6 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro -e to x i)-b e n zo ico . LC -M S A: tR = 0 ,90 m inu tos; sin ion izac ión .
A.2.97.1. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.53.1., utilizando 2,2,2-trifluoroetanol. LC-MS A: tR = 0,82 minutos; sin ionización.
A.2.98. Ácido 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenoxi)-acético
Una solución de 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenoxi)-acetato de etilo (1,285 gramos, 3,82 milimoles) en EtOH (15 mililitros), se trata con NaOH al 10 por ciento (7,64 mililitros, 19,1 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc. Se agrega HCl 2 N (15 mililitros) para alcanzar pH ácido (<1). La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica resultante se seca sobre MgSO4y se concentra, para proporcionar el compuesto del título como una pasta naranja. LC-MS A: tR = 0,80 minutos; [M+H]=323,12.
A.2.98.1. 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenoxi)-acetato de etilo
Una solución de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenol (3,47 gramos, 12,5 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) anhidra (50 mililitros), se trata sucesivamente con Cs2CO3(6,10 gramos, 18,7 milimoles), y bromo-acetato de etilo (1,48 mililitros, 13,1 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se le agrega agua, y la mezcla se extrae con Et2O (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan entonces sucesivamente con agua (2 veces), y salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran a sequedad bajo presión reducida, para proporcionar el producto puro como un aceite incoloro, (1,46 gramos, 77 por ciento). LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H] =351,18.
A.2.99. (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-glicina
A una solución de (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-glicinato de metilo (207 miligramos, 0,61 milimoles) en THF/H2O (4:1) (5 mililitros), se le agrega LOH.H2O (51 miligramos, 1,21 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se trata con HCl 1 N (1 mililitro), y se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO4y se concentra, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café (0,151 gramos, 78 por ciento). LC-MS A: tR = 0,82 minutos; [M+H]=322,07.
A.2.99.1. (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-glicinato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con (4-bromo-2-etoxi-fenil)-glicinato de metilo. LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 336,28.
A.2.99.2. (4-bromo-2-etoxi-fenil)-glicinato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-etoxi-anilina (0,60 gramos, 2,64 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (2,5 mililitros), se le agregan di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0,673 mililitros, 3,96 milimoles), seguida por bromo-acetato de metilo (0,275 mililitros, 2,9 milimoles). La mezcla se agita a 90 °C durante 1 hora en el aparato de microondas. La N,N-dimetil-formamida (DMF) se evapora bajo un alto vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con Hept/EtOAc, 1:0 a 17:3 para proporcionar el compuesto del título como un aceite rojo oscuro (0,71 gramos, 94 por ciento). LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 288,08.
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.2.3. descrita anteriormente, se sintetizan los siguientes derivados de ácido borónico, empezando a partir de los haluros comercialmente disponibles correspondientes (véase la Tabla 4).
Tabla 4: Derivados ácido borónico A.2.100. - A.2.109.
(continuación)
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.2.98.1. descrita anteriormente, se sintetizan los siguientes derivados de ácido borónico, empezando a partir de los derivados de ácido borónico y haluros de alquilo comercialmente disponible correspondientes (véase la Tabla 5).
Tabla 5: Derivados de ácido borónico A.2.110. -A.2.114.
continuación
A.2.115. Ácido 2-(2-Propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-acético
A una solución de 2-(2-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-acetato de propilo (308 miligramos, 0,85 milimoles) en EtOH (9 mililitros), se le agrega NaOH (una solución acuosa al 10 por ciento, 3,4 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El EtOH se remueve al vacío. El pH de la capa acuosa básica resultante se ajusta a pH =3-4, utilizando HCl 1 N y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y el disolvente se remueve al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (0,238 gramos, 87 por ciento). LC-MS A: tR = 0,88 minutos;
[M+H]= 321,08.
A.2.115.1. 2-(2-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-acetato de propilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 2-(4-bromo-2-propoxi-fenil)-acetato de propilo. LC-MS A: tR = 1,04 minutos; [M+H]+ = 363,12.
A.2.115.2. 2-(4-bromo-2-propoxi-fenil)-acetato de propilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-hidroxi-fenil-acético (1,50 gramos, 6,37 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (50 mililitros), se le agregan 1-yodo-propano (1,38 mililitros, 14 milimoles, 2,2 equivalentes), y Cs2CO3 (6,23 gramos, 19,1 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 100 °C durante la noche, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente, se le agrega agua, y la N,N-dimetil-formamida (DMF) se remueve bajo presión reducida. El residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa acuosa se vuelve a extraer dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO4), y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (H:EE 100:0 a 90:10), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0,775 gramos, 39 por ciento). LC-MS A: tR = 1,00 minutos; [M+H]+ = 315,07.
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.2.115. descrita anteriormente, se sintetizan los siguientes derivados de ácido borónico, utilizando el yoduro de alquilo correspondiente (véase la Tabla 6).
Tabla 6: Derivados ácido borónico A.2.116. -A.2.117.
A.2.118. Ácido 2-butoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El co m p u e s to de l títu lo se p repa ra de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to d e sc rito para A .2.3., e m p e za n d o con ác ido 4 -b ro m o -2 -b u to x i-6 -flu o ro -b e n zo ico . LC -M S A: tR = 0 ,92 m inu tos; [M H ]= 339,21.
A.2.118.1. Ácido 4-bromo-2-butoxi-6-fluoro-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.115., empezando con 4-bromo-2-butoxi-6-fluoro-benzoato de metilo. LC-MS E: tR = 0,52 minutos; [M-H]+ = 290,89.
A.2.118.2. 4-bromo-2-butoxi-6-fluoro-benzoato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxi-benzoato de metilo (1,00 gramos, 4,02 milimoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mililitros), se le agregan Cs2CO3 (2,62 gramos, 8,03 milimoles), seguida por 1-yodobutano (0,685 mililitros, 6,02 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 120 °C durante 2 horas en el reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, el residuo se divide entre dicloro-metano (DCM) y agua. La capa acuosa se vuelve a extraer con dicloro-metano (DCM), los materiales orgánicos combinados se secan (MgSO4), y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Hept/EtOAc, 1:0 a 19:1) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (1,24 gramos, 99 por ciento). LC-MS A: tR = 0,98 minutos; [M+H]+ = 306,84.
A.2.119. Ácido 2-butoxi-6-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 4-bromo-2-butoxi-6-cloro-benzoico. LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]= 355,16.
A.2.119.1. Ácido 4-bromo-2-butoxi-6-cloro-benzoico
A una solución de ácido 4-bromo-2-fluoro-6-cloro-benzoico (1,00 gramos, 3,95 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) seca (7 mililitros) a 0 °C, se le agrega NaH (347 miligramos, 8,68 milimoles) en porciones. Una vez que se termina el desprendimiento de gas, se le agrega por goteo una solución de 1-butanol (0,397 mililitros, 4,34 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) seca (3 mililitros). Una vez que se termina el desprendimiento de gas, se calienta hasta 90 °C durante 1 hora. La mezcla se vierte en agua. El pH se ajusta a 1 con HCl 1 N y entonces se extrae tres veces con dicloro-metano (DCM). La fase orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra al vacío, para proporcionar cuantitativamente el producto deseado como un sólido color naranja claro. LC-MS A: tR = 0,88 minutos; [M+MeCN]+ = 349,99
A.2.120. Metil-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-carbamato de metilo
A una solución de pinacol-éster de ácido 4-(metil-amino)-fenil-borónico (100 miligramos, 0,416 milimoles) en diclorometano (DCM) seco (3,6 mililitros) se le agregan di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0,214 mililitros, 1,25 milimoles), y cloro-formato de metilo (0,039 mililitros, 0,499 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se divide entre agua (5 mililitros), y dicloro-metano (DCM) (5 mililitros). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (EtOAc-heptano 2:8), para obtener el compuesto del título como un sólido grisáceo (92 miligramos, 63 por ciento). LC-MS A: tR = 0,90 minutos; [M+H]= 292,21.
A.2.121. 2-(4-(3-metoxioxetan-3-il)-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
A una solución de 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-oxetan-3-ol (150 miligramos, 0,543 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (3,2 mililitros), se le agrega NaH al 60 por ciento (26,1 miligramos, 0,652 milimoles). La suspensión gris se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregan yodo-metano (0,169 mililitros, 2,72 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega NaH al 60 por ciento (26,1 miligramos, 0,652 milimoles) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se le agregan yodo-metano (0,0845 mililitros, 1,36 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega NaH al 60 por ciento (52,1 miligramos, 1,3 milimoles) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente se le agregan yodo-metano (0,169 mililitros, 2,72 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente. La suspensión gris se apaga mediante la adición de 12 mililitros de agua. La mezcla se extrae dos veces con dicloro-metano (DCM). Los extractos combinados se lavan en secuencia con agua y salmuera, se secan (MgSO4), y se concentran al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (gradiente Heptano/AcOEt) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (20 miligramos, 13 por ciento). LC-MS A: tR = 0,90 minutos; sin ionización.
A.2.122. 2-((2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-amino)-2-oxo-acetato de etilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 2-((4-bromo-2-etoxi-fenil)-amino)-2-oxo-acetato de etilo. LC-MS A: tR = 0,98 minutos; [M+H]= 364,21.
A.2.122.1. 2-((4-bromo-2-etoxi-fenil)-amino)-2-oxo-acetato de etilo
A una solución de 4-bromo-2-etoxi-anilina (1,10 gramos, 4,84 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (35 mililitros), se le agrega trietil-amina (0,748 mililitros, 5,32 milimoles), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría hasta 0 °C y se le agregan por goteo etil-cloruro de oxalilo (0,61 mililitros, 5,32 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0 °C entonces se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO3. Las dos capas se separan y las capas orgánicas se lavan con agua, salmuera entonces se secan sobre MgSO4, se filtran, y se remueve el disolvente al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café (1,52 gramos, 99 por ciento). LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+MeCN]+ = 316,04.
A.2.123. (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-alaninato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con (4-bromo-2-etoxi-fenil)-alaninato de metilo. LC-MS A: tR = 0,96 minutos; [M+H]+= 350,25.
A.2.123.1. (4-bromo-2-etoxi-fenil)-alaninato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.99.2. Utilizando 2-bromopropionato de metilo. LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 304,12.
A.2.124. 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-benzo-[d]-oxazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-benzo-[d]-oxazol. LC-MS A: tR = 1,02 minutos; [M+H]+= 366,20.
A.2.124.1. 2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-benzo-[d]-oxazol
A una solución de 4-bromo-2-etoxi-benzaldehído (1,00 gramos, 4,37 milimoles) en metanol (MeOH) (25 mililitros), a temperatura ambiente bajo argón, se le agregan 2-amino-fenol (481 miligramos, 4,37 milimoles). La solución resultante se agita durante la noche a 45 °C, y entonces se concentra al vacío. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), y dicloro-metano (DCM) (22,5 mililitros), y se agrega DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona) (991 miligramos, 4,37 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, entonces se diluye con NaHCO3saturado acuoso y se extrae con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se evaporan a sequedad proporcionar el compuesto del título como un residuo amarillo (1,40 gramos, 99 por ciento). LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 318,09.
A.2.125. 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-4,5-dimetil-oxazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-4,5-dimetil-oxazol. LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]+= 344,27.
A.2.125.1. 2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-4,5-dimetil-oxazol
A una solución de acetil-metil-carbinol (379 miligramos, 4 milimoles), y 4-DMAP (125 miligramos, 1 milimol) en diclorometano (DCM) (25 mililitros), a temperatura ambiente bajo argón se le agrega DCC (1042 miligramos, 5 milimoles). La mezcla resultante se agita 2 horas a temperatura ambiente, y entonces se filtra. El filtrado se concentra al vacío. El residuo se trata con AcOH (15 mililitros), y acetato de amonio (1573 miligramos, 20 milimoles). La mezcla resultante se calienta durante 1 hora 30 minutos, a reflujo, entonces se mantiene agitándose a temperatura ambiente durante la noche. Se divide entonces entre EtOAc y agua. Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae una vez más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se evaporan al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un residuo amarillo (1,40 gramos, 99 por ciento). LC-MS A: tR = 0,88 minutos; [M+H]+ = 295,99.
A.2.126. 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-oxazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-oxazol. LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+= 316,25.
A.2.126.1. 2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-oxazol
A la 4-bromo-N-(2,2-dimetoxi-etil)-2-etoxi-benzamida (550 miligramos, 1,66 milimoles), a temperatura ambiente bajo argón, se le agregan reactivo de Eaton (pentóxido de fósforo, 7,7 por ciento en peso en ácido metan-sulfónico) (13,6 mililitros, 6,62 milimoles). La mezcla resultante se agita a 145 °C utilizando a plato calentado previamente durante 6 horas, entonces el calentamiento se detiene y la mezcla de reacción (RM) se deja enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre agua helada, y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos, entonces se extrae con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se evaporan a sequedad proporcionar el compuesto del título como un aceite negro (475 miligramos, 100 por ciento). LC-M<s>A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 268,1.
A.2.126.2. 4-bromo-N-(2,2-dimetoxi-etil)-2-etoxi-benzamida
El ácido 4-bromo-2-etoxi-benzoico (500 miligramos, 2 milimoles) se disuelve en N,N-dimetil-formamida (DMF) (14 mililitros), a temperatura ambiente bajo argón. La solución resultante se enfría hasta 0 °C y se agregan clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (587 miligramos, 3 milimoles), hidrato de HOBT (461 miligramos, 3 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (1,37 mililitros,8milimoles). La mezcla de reacción se agita 5 minutos a 0 °C entonces se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se le agregan dimetil-acetal de amino-acetaldehído (0,242 mililitros, 2,2 milimoles), seguido por 4-DMAP (62,3 miligramos, 0,5 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye en EtOAc, se lava con HCl 0,1 N, solución saturada acuosa de NaHCO3, agua, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y el disolvente se remueve al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (550 miligramos, 83 por ciento). LC-MS A: tR = 0,84 minutos; [M+H]+ = 302,11.
A.2.127. Ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)tiofen-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.1., empezando con ácido 3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)tiofen-2-carboxílico. LC-MS A: tR = 0,86 minutos; sin ionización.
A.2.127.1. Ácido 3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)tiofen-2-carboxílico
A una solución de ácido 3-fluorotiofen-2-carboxílico (678 miligramos, 4,64 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) seca (11 mililitros) a 0 °C, se le agrega NaH (suspensión al 60 por ciento en aceite, 408 miligramos, 10,2 milimoles) en porciones. Una vez que se termina el desprendimiento de gas, se agrega por goteo 2,2,2-trifluoro-etanol (0,391 mililitros, 5,1 milimoles). Después de 10 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se calienta a 90 °C durante la noche. Se enfría entonces hasta 0 °C, y se apaga con agua, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre agua y EtOAc. La capa acuosa se vuelve a extraer dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (H:EE 100:0 a 70:30), para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (365 miligramos, 35 por ciento). LC-MS A: tR = 0,67 minutos, sin ionización.
A.2.128. 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 4-bromo-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoato de metilo. LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 361,13.
A.2.128.1. 4-bromo-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoato de metilo
Una solución de 4-bromo-2-hidroxbenzoato de metilo (300 miligramos, 1,3 milimoles), y K2CO3(549 miligramos, 3,9 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF)(6mililitros), se trata con 1,1,1-trifluoro-2-yodo-etano (0,384 mililitros, 3,9 milimoles). La mezcla se agita entonces a 150 °C durante la noche, se enfría hasta la temperatura ambiente, y se trata con agua, se extrae con dicloro-metano (DCM), y se concentra para proporcionar el compuesto del título crudo como un sólido color naranja (186 miligramos, 46 por ciento). LC-MS A: tR = 0,91 minutos, sin ionización.
A.2.129. 3-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 3-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona. LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 333,06.
A.2.129.1. 3-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona
La solución de (Z)-4-bromo-2-etoxi-N'-hidroxi-bencimidamida (1,395 gramos, 5,38 milimoles), 1,1'-carbonil-di-imidazol (1,31 gramos, 8,08 milimoles), y 1,8-diazabiciclo-[5,4.0]-undec-7-eno (1,23 mililitros, 8,08 milimoles) en dioxano (20 mililitros), se agita a 90 °C durante 4 horas 30 minutos. Una vez a temperatura ambiente, el producto se precipita después de la adición de HCl 1M. El dioxano se evapora parcialmente por medio de vapor de N2antes de filtrar el sólido al vacío, lavando con agua.
Se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco (1,375 gramos, 90 por ciento). LC-MS A: tR = 0,81 minutos, [M+MeCN]+ = 325,89.
A.2.129.2. (Z)-4-bromo-2-etoxi-N'-hidroxi-bencimidamida
Una suspensión de 4-bromo-2-etoxi-benzonitrilo (1,50 gramos, 6,5 milimoles), clorhidrato de hidroxilamina (913 miligramos, 13 milimoles), y NaHCO3(1,365 gramos, 16,3 milimoles) en agua (1,32 mililitros), y EtOH (26,6 mililitros), se agita en un tubo sellado a 90 °C durante 3 horas. Una vez a temperatura ambiente, el producto se precipita a partir de la mezcla de reacción después de la adición de agua. El sólido se filtra bajo un alto vacío, lavando con agua y algo de Et2O. Se obtuvo una primera cosecha del compuesto del título puro (947 miligramos) de esta manera como un sólido blanco. El filtrado se extrae con AcOEt. La capa orgánica luego se lavó dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hept/AcOEt 5:5), para proporcionar otra cosecha del compuesto del título puro como un sólido blanco (448 miligramos), fusionado con el primero lote a partir de la precipitación. Se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco (1,395 gramos, 83 por ciento). LC-MS A: tR = 0,53 minutos, [M+H]+ = 259,03.
A.2.130. Ácido 2-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-acético
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 2-(5-bromo-3-etoxi-tiofen-2-il)-acético. LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 333,06.
A.2.130.1. Ácido 2-(5-bromo-3-etoxi-tiofen-2-il)-acético
A una solución de ácido 2-(3-etoxi-tiofen-2-il)-acético (205 miligramos, 1,1 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (3 mililitros), se le agrega en porciones N-bromo-succinimida (237 miligramos, 1,32 milimoles). La mezcla se agita a 70 °C durante la noche. Se agrega N-bromo-succinimida (237 miligramos, 1,32 milimoles), y la mezcla se agita a 80 °C durante 2 horas, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla se trata con HCl 1 N (5 mililitros), y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO4y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept/DCM 1:0 a 0:1), para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café (0,195 gramos, 67 por ciento). LC-MS E: tR = 0,47 minutos, [M-H]+ = 262,95.
A.2.130.2. Ácido 2-(3-etoxi-tiofen-2-il)-acético
Se agrega sodio (65,2 miligramos, 2,84 milimoles) cuidadosamente a 0°C en EtOH (3,76 mililitros, 64,5 milimoles) con agitación y atmósfera de N2. Entonces se agregan CuO (51,3 miligramos, 0,645 milimoles), y KI (21,4 miligramos, 0,129 milimoles), seguidos por ácido 2-(3-bromo-tiofen-2-il)-acético (300 miligramos, 1,29 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 120 °C durante 1 hora en el reactor de microondas, entonces a 130 °C durante 1 hora y a 150 °C durante 1 hora. La mezcla se vierte en HCl 2 N (5 mililitros), y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO4y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept/DCM 1:0 a 0:1), para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café (1,395 gramos, 83 por ciento). L<c>-MS E: tR = 0,35 minutos, [M-H]+ = 185,10.
A.2.131. 4-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-imidazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-1H-imidazol. LC-MS A: tR = 0,66 minutos; [M+H]+ = 301,19.
A.2.131.1. 4-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-1H-imidazol
Una mezcla de 2-bromo-1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-etan-1-ona (2,30 gramos, 7,47 milimoles) en formamida (25 mililitros, 314 milimoles), se agita a 165 °C durante 8 horas, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se lava con NaHCO3acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept->AcOEt al 100 por ciento), para dar el producto como un sólido pegajoso color beige, que además se tritura con algo de heptano para obtener un polvo color beige (0,84 gramos, 44 por ciento). LC-MS A: tR = 0,58min, [M+H]+ = 253,09.
A.2.131.2. 2-bromo-1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-etan-1-ona
Una solución de 1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-etan-1-ona (3,04 gramos, 13,3 milimoles), y bromuro de cobre(II) (4,50 gramos, 19,9 milimoles) en EtOAc (30 mililitros), se agita a 100 °C durante la noche. Una vez a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre agua helada. La mezcla bifásica se filtra, entonces el pH se ajusta con NaHCO3acuoso saturado y las fases se separan. La capa orgánica se lava dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se evapora. El residuo se tritura con MeOH, se filtra y se seca al vacío (sólido color café, 2,40 gramos, 59 por ciento). LC-MS A: tR = 0,89 minutos, sin ionización.
A.2.132.1-etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 1 -etil-3-(((trifluoro-metil)-sulfonil)-oxi)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo. LC-MS A: tR = 0,54 minutos; [M+H]+ = 199,26 (masa del ácido borónico a partir de hidrólisis de boronato sobre LCMS).
A.2.132.1. 1-etil-3-(((trifluoro-metil)-sulfonil)-oxi)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
A una solución de 2-etil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (814 miligramos, 4,54 milimoles), y N-fenil-bis-(trifluoro-metan-sulfonimida) (2153 miligramos, 5,91 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (15 mililitros) a 0 °C, se le agregan trietil-amina (6,32 mililitros, 45,4 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 10 minutos, entonces se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept:EtOAc, 1:0 a 9:1), para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (1,061 gramos, 77 por ciento). LC-MS A: tR = 0,93 minutos, sin ionización.
A.2.132.2. 2-etil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
A una solución de acetilen-dicarboxilato de dimetilo (1,75 mililitros, 14,1 milimoles) en tolueno (20 mililitros), y AcOH (20 mililitros) a 0 °C, se le agrega etil-hidrazina oxalato (2,00 gramos, 12,8 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se pone a reflujo durante 4 horas, y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se concentra al vacío, dividiendo entre EtOAc y NaHCO3saturado. La capa orgánica se lava con NaHCO3saturado y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como una pasta amarilla (863 miligramos, 40 por ciento). LC-MS A: tR = 0,57 minutos, [M+H]+=171,03.
A.2.133. 5-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-isoxazol-3-ol
El butil-litio (1,6M en hexano, 1,1 mililitros, 1,76 milimoles), se le agregan por goteo, a -78 °C bajo nitrógeno, a una solución agitada de 5-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-isoxazol-3-ol (158 miligramos, 0,585 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (4 mililitros). La mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 25 minutos, entonces se agrega por goteo ácido isopropoxi-borónico, pinacol-éster (0,418 mililitros, 2,05 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 45 minutos entonces a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se apaga con NH4Cl saturado acuoso y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept->Hept/EtOAc, 9:1 a 8:2), para proporcionar el producto esperado como un sólido blanco (42 miligramos, 23 por ciento). LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 318,14.
A.2.133.1. 5-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-isoxazol-3-ol
El HCl concentrado (6,8 mililitros), se agrega por goteo a temperatura ambiente, a una suspensión agitada de 3-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-3-oxo-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi)-propanamida (284 miligramos, 0,763 milimoles) en metanol (MeOH) (1,7 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega agua (4 mililitros), y el precipitado se filtra, lavando con 1,2 mililitros de agua para proporcionar el producto esperado como un sólido blanco (169 miligramos, 82 por ciento) LC-MS A: tR = 0,79 minutos, [M+H]+ = 271,99.
A.2.133.2. 3-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-3-oxo-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi)-propanamida
A una solución de 3-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-3-oxo-propanoato de etilo (971 miligramos, 1,33 milimoles) en NMP seca (15,7 mililitros) se le agregan en secuencia O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (512 miligramos, 4,19 milimoles), y DMAP (433 miligramos, 3,55 milimoles), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 115 °C, y se agita durante la noche, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla se divide entre 40 mililitros de HCl 0,5M (pH 2), y 40 mililitros de EtOAc. La capa orgánica se lava tres veces con 40 mililitros de NaCl saturado. La capa acuosa se vuelve a extraer con 40 mililitros de trietil-amina. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept-EtOAc), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (301 miligramos, 25 por ciento). LC-MS A: tR = 0,76 minutos, [M+H]+= 373,98.
A.2.133.3. 3-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-3-oxo-propanoato de etilo
La 1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-etanona (1,00 gramos, 4,37 milimoles) se disuelve en carbonato de dietilo (5,6 mililitros, 46,2 milimoles). Se agregan cuidadosamente NaH (66 por ciento, suspensión en aceite, 384 miligramos, 9,6 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan agua cuidadosamente y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept-EtOAc, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (933 miligramos, 71 por ciento). LC-MS A: tR = 0,87 minutos, [M+H]+= 303,01
A.2.134.1,5-dimetil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-imidazol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 4-(4-bromofenil)-1,5-dimetil-1H-imidazol. LC-MS A: tR = 0,68 minutos; [M+H]+ = 299,19.
A.2.134.1. 4-(4-bromo-fenil)-1,5-dimetil-1H-imidazol
NaH (suspensión al 60 por ciento en aceite, 25,3 miligramos, 0,633 milimoles) se agrega a 0 °C, bajo nitrógeno, a una solución agitada de 5-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-imidazol (100 miligramos, 0,422 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 15 minutos, entonces se agregan yodo-metano (0,032 mililitros, 0,506 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se apaga con NH4Cl saturado acuoso y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra para proporcionar el compuesto del título (4:1 proporción de regioisómeros), como un sólido color beige (99 miligramos, 93 por ciento). LC-MS A: tR = 0,58min, [M+H]+ = 251,10.
A.2.135. 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-oxetan-3-ol
El co m p u e s to de l títu lo se p re pa ra de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to d e sc rito para A .2.1., e m p e za n d o con 3 -(tio fe n -2 -il)-oxe tan -3 -o l. LC -M S A: tR = 0 ,75 m inu tos; sin ion izac ión .
A.2.135.1. 3-(Tiofen-2-il)-oxetan-3-ol
A una solución de 2-bromo-tiofeno (0,0594 mililitros, 0,601 milimoles) en Et2O (2,1 mililitros) enfriada a -78 °C, se le agrega butil-litio (1,6M en hexano, 0,45 mililitros, 0,721 milimoles). La mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 1 hora, entonces se le agrega por goteo 3-oxetanone (0,0533 mililitros, 0,902 milimoles) en Et2O (0,7 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a -78 °C, y se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. La solución se diluye con agua, la capa acuosa se extrae tres veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica con cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept a Hept/EtOAc 8:2), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, (62 miligramos, 66 por ciento). LC-MS A: tR = 0,49 minutos, no ionización
A.2.136. 3-(3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-oxetan-3-ol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.1., empezando con 3-(3-metoxitiofen-2-il)-oxetan-3-ol. LC-m S A: tR = 0,78 minutos; [M-H2O]+ = 295,12.
A.2.136.1. 3-(3-metoxi-tiofen-2-il)-oxetan-3-ol
A una solución agitada de 3-metoxi-tiofeno (1,00 gramos, 8,58 milimoles), y N,N,N',N'-tetrametil-etilen-diamina (1,55 mililitros, 10,3 milimoles) en Et2O (30 mililitros), se le agrega butil-litio (1,6M en hexano, 6,4 mililitros, 10,3 milimoles) por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces se agrega por goteo 3-oxetanona (0,761 mililitros, 12,9 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 35 minutos, entonces se diluye con agua, la capa acuosa se extrae tres veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept a Hept/EtOAc 8:2), para dar el compuesto del título como un aceite ligero amarillo (1-123 gramos, 70 por ciento). Lc -MS A: tR = 0,53 minutos; [M-H2O]+ = 169,04.
A.2.137. 2-(5-(3-metoxioxetan-3-il)-tiofen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.1., empezando con 3-metoxi-3-(tiofen-2-il)-oxetano. LC-MS A: tR = 0,88 minutos; sin ionización.
A.2.137.1. 3-metoxi-3-(tiofen-2-il)-oxetano
A una solución de 3-(tiofen-2-il)-oxetan-3-ol (A.2.135.1) (242 miligramos, 1,55 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (12,1 mililitros) a 0 °C, se le agrega NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0,062 miligramos, 1,86 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 0 °C. Se agregan yodo-metano (0,145 mililitros, 2,32 milimoles), y la mezcla de reacción se agita y se monitoreó mediante LCMS/TLC hasta que esté completa. Se agrega EtOAc, y la mezcla de reacción se lava con solución de NaHCO3. La capa orgánica se seca, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept a Hept/EtOAc, 9:1), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, (187 miligramos, 71 por ciento). LC-MS A: tR = 0,67 minutos; sin ionización.
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.2.3. descrita anteriormente, se sintetizan los siguientes derivados de ácido borónico, empezando a partir de los haluros comercialmente disponibles correspondientes (véase la Tabla 7).
Tabla 7: Derivados de ácido borónico A.2.138. - A.2.144.
continuación
A.2.145. 2-(3-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-indazol-1-il)-acetato de etilo El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 3-(3-bromo-5-etoxi-fenoxi)-propanoico. LC-MS E: tR = 0,49 minutos; [M-H]+ = 335,14.
A.2.145.1. Ácido 3-(3-bromo-5-etoxi-fenoxi)-propanoico
A una mezcla de 6-bromo-1,2-dihidro-3H-indazol-3-ona (1,00 gramos, 4,69 milimoles), carbonato de potasio (1,97 gramos, 14,1 milimoles), y N,N-dimetil-formamida (DMF) (16 mililitros), se le agrega bromo-acetato de etilo (0,557 mililitros, 4,69 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua (260 mililitros), se acidifica con HCl 2 N y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4y se concentran bajo presión reducida. El residuo se tritura en diclorometano (DCM), para proporcionar un precipitado blanco correspondiente a 6-bromo-1,2-dihidro-3H-indazol-3-ona sin reaccionar y el filtrado además se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (heptano/AcOEt 6:4), para proporcionar el producto esperado como un sólido blanco (744 miligramos, 26 por ciento). LC-MS A: tR = 0,74 minutos; [M+H]+ = 300,91.
A.2.146. Ácido 3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenoxi)-propanoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 3-(4-bromo-3-etoxi-fenoxi)-propanoico. LC-MS A: tR = 0,81 minutos; [M+H]+ = 337,17.
A.2.146.1. Ácido 3-(4-bromo-3-etoxi-fenoxi)-propanoico
Un frasco para microondas se carga con 3-bromo-5-etoxi-fenol (600 miligramos, 2,76 milimoles), H2O (2 mililitros), NaOH al 32 por ciento (0,615 mililitros, 6,63 milimoles), y ácido 3-cloro-propiónico (337 miligramos, 3,04 milimoles). Se sella y se irradia a 120 °C, durante 15 minutos a nivel de energía alto. La mezcla de reacción se diluye en agua y el pH se reduce hasta un pH de 9 con HCl 2 N, entonces se extrae dos veces con EtOAc. La capa acuosa básica entonces se acidifica hasta un pH de 2, y se extrae dos veces con EtOAc: los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se evaporan a sequedad, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja (187 miligramos, 23 por ciento). LC-MS E: tR = 0,51 minutos; [M-H]+ = 287,05. A.2.147. Ácido 3-(2-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenoxi)-propanoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con ácido 3-(4-bromo-2-etoxi-fenoxi)-propanoico. LC-MS E: tR = 0,45 minutos; [M-H]+ = 335,18.
A.2.147.1. Ácido 3-(4-bromo-2-etoxi-fenoxi)-propanoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.146.1., empezando con (4-bromo-2-etoxi-fenol. LC-MS E: tR = 0,48 minutos; [M-H]+ = 287,01.
A.2.148. Ácido 2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico
El 2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de etilo (960 miligramos, 2,38 milimoles) se disuelve en MeOH/THF (1:1) (10 mililitros). Se agregan NaOH al 10 por ciento (4,77 mililitros, 11,9 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se trata con HCl 2 N para alcanzar pH ácido (<2), y se extrae con EtOAc. La fase orgánica resultante se seca sobre MgSO4y se concentra, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (735 miligramos, 99 por ciento). LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+MeCN]+ = 352,2.
A.2.148.1. 2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de etilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3, empezando con 4-bromo-2-etoxi-3-fluoro-benzoato de etilo. LC-MS A: tR = 1,10 minutos; [M+H]+ = 339,26
A.2.148.2. 4-bromo-2-etoxi-3-fluoro-benzoato de etilo
A una solución de ácido 4-bromo-3-fluoro-2-hidroxi-benzoico (750 miligramos, 3,1 milimoles), y K2CO3(1,07 gramos, 7,74 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF)(6mililitros), se le agrega yoduro de etilo (0,508 mililitros, 6,35 milimoles). La reacción se agita durante 60 horas a temperatura ambiente. Se divide entre dicloro-metano (DCM) y salmuera. La capa acuosa se vuelve a extraer con dicloro-metano (DCM), los materiales orgánicos combinados se lavan con salmuera entonces se secan (MgSO4), y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite de naranja oscuro. LC-MS A: tR = 1,03 minutos; [M+H]+ = 291,01
A.2.149. 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencen-sulfonamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 4-bromo-2-etoxi-bencen-sulfonamida. LC-MS A: tR = 0,90 minutos; [M+H]+ = 328,26.
A.2.149.1. 4-bromo-2-etoxi-bencen-sulfonamida
El etóxido de sodio (0,546 mililitros, 6,61 milimoles) se disuelve en N,N-dimetil-formamida (DMF) (11 mililitro.). Se agrega 4-bromo-2-fluoro-bencen-sulfonamida (1,20 gramos, 4,72 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (5 mililitros), por goteo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces la temperatura es sube a 60 °C durante 2 horas. Se agregan etóxido de sodio (0,39 mililitros, 4,72 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante otra hora. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (H/EtOAc a partir de 0:100 a 50:50), para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (841 miligramos, 64 por ciento). LC-MS A: tR = 0,78 minutos; sin ionización.
A.2.150. 5-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-1H-[1,2,3]-triazol
Se le agrega azido-trimetil-silano (0,136 mililitros, 0,97 milimoles) a una solución de yoduro de cobre(I) (6,22 miligramos, 0,0323 milimoles), y 2-(3-etoxi-4-etinil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (176 miligramos, 0,647 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF)/MeOH (9:1) (2 mililitros), bajo argón (Ar) en un frasco para microondas (MW). La mezcla de reacción se agita a 130 °C durante 20 minutos en el reactor de microondas, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente, y se filtra a través de un filtro Whatman de 0,45 micras y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept/EtOAc, 1:0 a 7:3), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 316,32.
A.2.150.1. 2-(3-etoxi-4-etinil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
El (1-diazo-2-oxo-propil)-fosfonato de dimetilo (solución al 10 por ciento en MeCN, 4,67 mililitros, 2,06 milimoles) se le agrega a temperatura ambiente a una solución de 2-etoxi-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzaldehído (500 mili gramos, 1,72 milimoles), y K2CO3(475 miligramos, 3,44 milimoles) en metanol (MeOH) (7 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentra, se agregan dicloro-metano (DCM) y agua. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano (DCM) (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1 vez), se secan (MgSO4), se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept/DCM del 0 al 25 por ciento), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (176 miligramos, 38 por ciento). LC-MS A: tR = 1,09 minutos; [M+H]+ = 273,36.
A.2.151. (E)-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-acrilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.1., empezando con (E)-3-(3-etoxi-tiofen-2-il)-acrilato de metilo. LC-MS A: tR = 1,02 minutos; [M+H]+ = 339,14.
A.2.151.1. (E)-3-(3-etoxi-tiofen-2-il)-acrilato de metilo
Una suspensión de 3-etoxi-tiofen-2-carbaldehído (2,90 gramos, 18,6 milimoles), bromo-acetato de metilo (3,07 mililitros, 33,4 milimoles), y trifenil-fosfina (7,305 gramos, 27,8 milimoles) en NaHCO3saturado acuoso (100 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agrega tetrahidrofurano (THF) (30 mililitros), y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se extrae dos veces con dicloro-metano (DCM). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept/EtOAc, 9:1), para proporcionar el compuesto del título como un aceite color naranja oscuro (2,9 gramos, 100 por ciento). LC-MS A: tR = 0,69 minutos; [M+MeCN]+ = 198,26.
A.2.152. Ácido 3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-propanoico
A una solución de (E)-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-acrilato de metilo [A.2.151.] (250 miligramos, 0,786 milimoles) en metanol (MeOH) (15 mililitros), se le agrega Pd/C húmedo al 5 por ciento (50 miligramos). Entonces el recipiente se hace inerte con N<2>, y se inunda con H<2>. La mezcla se coloca en un autoclave y se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo 4 bar de H<2>, entonces durante 1 día a 50 °C bajo 4 bar de H<2>. Después de la filtración sobre un filtro Whatman, se agrega NaOH 10 por ciento (1,18 mililitros, 11,8 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se trata entonces con HCl 2 N hasta un pH<1 y se extrae dos veces con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO<4>y se concentra, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo oscuro (287 miligramos, 74 por ciento). LC-MS A: tR = 0,86 minutos;
[M+H]+ = 327,09.
A.2.153. 3-etoxi-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-ciclobut-3-eno-1,2-diona
La 3-etoxi-4-(tributil-estanil)-ciclobut-3-eno-1,2-diona (335 miligramos, 0,807 milimoles), y ácido 4-yodo-fenil-borónico, pinacol-éster (298 miligramos, 0,904 milimoles) se disuelven en N,N-dimetil-formamida (DMF) (4 mililitros) con burbujeo de N<2>durante 5 minutos. Se agregan trans-bencil-(cloro)-bis-(trifenil-fosfina)-paladio(II) (36,7 miligramos, 0,0484 milimoles), y CuI (15,4 miligramos, 0,0807 milimoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas., entonces se filtra sobre un filtro de microvidrio, se concentra al vacío y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (H:EtOAc, de 100:0 a 80:20), para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (127 miligramos, 48 por ciento). LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+MeCN]+ = 370,07.
A.2.154. 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-2-oxo-acetato de etilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.3., empezando con 2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-2-oxo-acetato de etilo. LC-MS A: tR = 0,98 minutos; [M+H]+ = 349,19.
A.2.154.1. 2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-2-oxo-acetato de etilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-hidroxi-fenil)-2-oxoacético (1,00 gramos, 3,88 milimoles), y K<2>CO<3>(1,605 gramos,) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se le agrega yod-etano (0,799 mililitros, 9,69 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 2 días. Se agregan K<2>CO<3>(1,605 gramos, 11,6 milimoles), y yod-etano (0,799 mililitros, 9,69 milimoles) y la mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtra, se enjuaga con dicloro-metano (DCM), y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept/EtOAc, 1:0 a 4:1), para proporcionar el compuesto del título como un sólido color beige (0,921 gramos, 79 por ciento). LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 303,03.
A.2.155. 3-(3-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-propanoato de metilo
En un frasco seco para microondas de 20 mililitros bajo argón, se agregan 3-(3-isopropoxi-tiofen-2-il)-propanoato de metilo (476 miligramos, 1,88 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (389 miligramos, 1,5 milimoles), dímero de (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)-iridio(I) (62,2 miligramos, 0,0938 milimoles), 4,4'-diterc-butil-2,2'-dipiridilo (40,3 miligramos, 0,15 milimoles) en ciclohexano (15 mililitros), y la mezcla de reacción se calienta a 125 °C durante 15 minutos en el reactor de microondas. La mezcla se lava con HCl 2 N, se filtra sobre un filtro Whatman de 0,45 micras, se enjuaga con diclorometano (DCM), y se concentra. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Hept/EtOAc, 1:0 a 4:1) proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro (518 miligramos, 78 por ciento). LC-MS A: tR = 1,10 minutos; [M+H]+ = 355,22.
A.2.155.1. 3-(3-isopropoxi-tiofen-2-il)-propanoato de metilo
A una solución de (E)-3-(3-isopropoxi-tiofen-2-il)-acrilato de metilo (870 miligramos, 3,84 milimoles) en EtOH (30 mililitros), se le agrega Pd/C húmedo al 10 por ciento (200 miligramos). Entonces el recipiente se hace inerte con N<2>, y se inunda con H<2>. La mezcla se agita bajo 5 Bar de H<2>. La mezcla se filtra sobre un Whatman de 0,45 micras, se enjuaga y se concentra, para proporcionar el compuesto del título como un aceite de naranja (2,9 gramos, 100 por ciento). LC-MS A: tR = 0,95 minutos; [M+H]+ = 229,26.
A.2.155.2. (E)-3-(3-isopropoxi-tiofen-2-il)-acrilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.151.1., empezando con 3-isopropoxi-tiofen-2-carbaldehído. LC-MS A: tR = 1,02 minutos; [M+H]+ = 339,14. LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 227,18.
A.2.156. 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
El co m p u e s to del títu lo se p repa ra de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to de scrito para A .2.155., em p e za n d o con 3 -e to x i-1 H -p irro l-2 -ca rb o x ila to de etilo . LC -M S A: tR = 0 ,87 m inu tos; [M H ]+ = 310,28.
A.2.157. 3-(N-etil-2,2,2-trifluoro-acetamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.155., empezando con 3-(N-etil-2,2,2-trifluoro-acetamido)-tiofen-2-carboxilato de metilo. LC-MS A: tR = 0,73 minutos; sin ionización.
A.2.157.1. 3-(N-etil-2,2,2-trifluoro-acetamido)-tiofen-2-carboxilato de metilo
A una solución de 3-(2,2,2-trifluoro-acetamido)-tiofen-2-carboxilato de metilo (330 miligramos, 1,3 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (5 mililitros) se le agregan K2CO3(450 miligramos, 1,95 milimoles), y yodo-etano (0,159 mililitros, 1,95 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se apaga con agua, y se extrae con dicloro-metano (DCM). La capa orgánica se lava dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (Hept/EtOAc de 0 a 15 por ciento), para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja (510 miligramos, 100 por ciento). LC-MS A: tR = 0,83 minutos; [M+MeCN]+ = 323,00.
B- Preparación de los Ejemplos
Procedimiento general A: Acoplamiento de Suzuki con Pd(PPh3)4
Una mezcla del derivado de haluro de pirimidina(II) respectivo (0,15 milimoles), el derivado de ácido borónico (III) respectivo (0,18 milimoles), y K2CO32M (0,3 mililitros, 0,6 milimoles) en etanol (3 mililitros) se purga con argón, se agrega tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0,0075 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 90 °C durante la noche. De una manera alternativa, la reacción se puede llevar a cabo en un aparato de microondas, a 120 °C durante 15 a 30 minutos. La mezcla de reacción se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio de 0,45 micras, se lava con EtOH/MeCN y N,N-dimetil-formamida (DMF). El filtrado se purifica ya sea mediante HPLC de preparación o cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice. De una manera alternativa, se diluye con agua, si es necesario el pH se ajusta, y se extrae con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4), y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación o por cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice.
Procedimiento general B: Acoplamiento de Suzuki con Pd(PPh3)4 seguido por h idró lis is de éster:
Una mezcla del derivado de haluro de pirimidina(II) respectivo (0,15 milimoles), el derivado de ácido borónico (III) respectivo (0,18 milimoles), y K2CO32M (0,3 mililitros, 0,6 milimoles) en EtOH (3 mililitros) se purga con argón, se agrega Pd(PPh3)4(0,0075 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 90 °C durante la noche. De una manera alternativa, la reacción se puede llevar a cabo en un aparato de microondas, a 120 °C durante 15 a 30 minutos. Se agrega NaOH (solución al 32 por ciento, 0,5 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 a 20 horas o a 90 °C durante 0,5 a 20 horas. Entonces se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio de 0,45 micras, se lava con EtOH y agua. El filtrado se purifica directamente mediante HPLC de preparación o se diluye con HCl 1 N, y se extrae 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4), y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación o por cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice.
Procedimiento general C: Acoplamiento de Suzuki con PdCl2(dppf), seguido por h idrólis is de éster:
Una mezcla del derivado de haluro de pirimidina(II) respectivo (0,15 milimoles), el derivado de ácido borónico (III) respectivo (0,18 a 0,3 milimoles), y Cs2CO3(0,75 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (4 mililitros), y agua (0,5 mililitros) se purga con argón, se agrega complejo de [1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paladio(II) con diclorometano (DCM) (0,015 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante la noche. Se agrega NaOH (solución al 32 por ciento, 0,5 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 2 horas. Entonces se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio de 0,45 micras, se lava con EtOH y agua. El filtrado se purifica directamente mediante HPLC de preparación o se diluye con HCl 1 N, y se extrae 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4), y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación o por cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice.
Los compuestos de los ejemplos 1 a 745 enlistados en la Tabla 8 en seguida se preparan mediante la aplicación, ya sea mediante los procedimientos A, B o C mencionados anteriormente a los derivados de haluro de pirimidina A.1.1. a A.1.67. acoplados con derivados de ácido borónico o con derivados de ácido borónico A.2.1. a A.2.97. comercialmente disponibles
Tabla 8: Ejemplos 1 - 745
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Ejemplo 746: {6-[3-metoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.84., utilizando 2-metoxi-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzonitrilo. LC-MS A: tR = 0,69 minutos; [M+H]+ = 426,97.
a) 2-metoxi-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando el bloque de construcción A.1.1. y ácido 4-ciano-3-metoxi-fenil-borónico. LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 383,99. Ejemplo 747: [2-(4,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-metoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirim idin-4-il}-amina El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.84., utilizando 4-(6-((2-(4,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-metoxi-benzonitrilo. LC-MS A: tR = 0,73 minutos; [M+H]+ = 463.21.
a) 4-(6-((2-(4,7-difluoro-2-metiMH-mdol-1-M)-etM)-ammo)-pinmidm-4-M)-2-metoxi-benzomtrMo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando el bloque de construcción A.1.10. y ácido 4-ciano-3-metoxi-fenil-borónico. LC-MS A: tR = 0,81 minutos; [M+H]+ = 420,03. Ejemplo 748: [2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-metoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirim idin-4-il}-amina El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.84., utilizando 4-(6-((2-(7-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-metoxi-benzonitrilo. LC-MS A: tR = 0,74 minutos; [M+H]+ = 459,12.
a) 4-(6-((2-(7-fluoro-2,4-dimetiMH-mdol-1-M)-etM)-ammo)-pinmidm-4-M)-2-metoxi-benzomtrMo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando el bloque de construcción A.1.8. y ácido 4-ciano-3-metoxi-fenil-borónico. LC-MS A: tR = 0,82 minutos; [M+H]+ = 416,04. Ejemplo 749: [2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(6-metoxi-pirim idin-4-il)-fenil]-pirim idin-4-il}-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando N-(2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-6-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-pirimidin-4-amina y 4-cloro-6-metoxi-pirimidina. LC-MS E: tR = 1,10 minutos; [M+H]+ = 484,88.
a) N-(2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-6-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando el bloque de construcción A.1.23. y ácido 1,4-fenilenodiborónico, pinacol-éster. LC-MS A: tR = 0,83 minutos; [M+H]+ = 503.22.
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 749, el acoplamiento de N-(2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-6-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-pirimidin-4-amina y el bromuro heteroarilo seleccionado comercialmente disponibles, se sintetizan los siguientes ejemplos:
Tabla 9: Ejemplos 750 - 763
Ejemplo 764: [2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-tiazol-2-il-fenil)-pirim idin-4-il]-amina El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando N-(2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-6-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-pirimidin-4-amina. LC-MS A: tR = 0,76 minutos; [M+H]+ = 412,15.
a) N-(2-(2-metiMH-mdoM-M)-etM)-6-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)-feml)-pinmidm-4-amma
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando el bloque de construcción A.1.1. y ácido 1,4-fenilenodiborónico, pinacol-éster. LC-MS A: tR = 0,81 minutos; [M+H]+ = 455,36.
Ejemplo 765: 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdoM-M)-etN-ammo]-pinmidm-4-M}-N-metoxibenzamida
A una solución de ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico (ejemplo 326) (50 miligramos, 0,108 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (2 mililitros), se le agrega clorhidrato de O-metil-hidroxilamina (13,5 miligramos, 0,161 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0,0553 mililitros, 0,323 milimoles), y la mezcla se enfría hasta 0 °C. Se agrega anhídrido propil-fosfónico (solución al 50 por ciento en diclorometano (DCM), 0,0705 mililitros, 0,118 milimoles), y la solución se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por medio de HPLC de preparación (columna de preparación C18 grande X Bridge, básica), para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. LC-MS A: tR = 0,70 minutos; [M+H]+ = 493,92.
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 765, el acoplamiento de ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico (ejemplo 326) o 2 ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-benzoico (ejemplo 158), y el alquil-clorhidrato de hidroxilaminas seleccionado comercialmente disponible, se sintetizan los siguientes ejemplos:
Tabla 10: Ejemplos 766 - 771
Ejemplo 772: 6-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-ona
Una solución de 2-fluoro-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoato de metilo (100 miligramos, 0,247 milimoles) en hidrato de hidrazina (1,15 mililitros, 23,7 milimoles) se pone a reflujo durante 5 horas, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante LCMS de preparación bajo condiciones básicas, para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo (76 miligramos, 80 por ciento). LC-MS A: tR = 0,61 minutos; [M+H]+ = 385,14.
a) 2-fluoro-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoato de metilo
A una solución de ácido 2-fluoro-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoico (300 miligramos, 0,768 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (7,6 mililitros), se le agregan K2CO3(191 miligramos, 1,38 milimoles), y yodo-metano (218 miligramos, 1,54 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agrega agua a la mezcla de reacción, y se extrae con Et2O (3 veces). Las capas orgánicas se mezclan y se lavan con agua (2 veces), entonces se secan sobre MgSO4y se concentran a sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con dicloro-metano (DCM)/MeOH (50:1), para proporcionar el producto como un sólido amarillo (0,295 gramos, 95 por ciento). LC-MS A: tR = 0,78 minutos; [M+H]+ = 405,15.
b) Ácido 2-fluoro-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoico
Siguiendo el procedimiento general A con A.1.1. y ácido 3-fluoro-4-metoxi-carbonil-fenil-borónico, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,68 minutos; [M+H]+ = 391,16.
Ejemplo 773: 6-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-ona
Siguiendo el mismo método como se describe para el Ejemplo 772, utilizando 2-fluoro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoato de metilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.<l>C-MS A: tR = 0,63 minutos; [M+H]+ = 433,01.
a) 2-fluoro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoato de metilo
Siguiendo el mismo método como se describe para el Ejemplo 772 a), utilizando ácido 2-fluoro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoico, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,80 minutos; [M+H]+ = 453,05.
b) 2-fluoro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoico ácido
Siguiendo el procedimiento general A con A.1.25. y ácido 3-fluoro-4-metoxi-carbonil-fenil-borónico, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,70 minutos; [M+H]+ = 439,03.
Ejemplo 774: 6-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-benzo-[d]-isoxazol-3-ona
A una solución de N-hidroxi-acetamida (83,1 miligramos, 1,11 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (1,3 mililitros), se le agrega ferc-butóxido de potasio (124 miligramos, 1,11 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos antes de agregar 2-fluoro-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoato de metilo (ejemplo 760 a)) (179 miligramos, 0,443 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (0,5 mililitros). La mezcla de reacción se agita a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría, y se divide entre EtOAc (10 mililitros), y solución de NaOH 1 N (10 mililitros). La capa acuosa se lava con EtOAc, entonces se acidifica con una solución de HCl 2 N (10 mililitros). El producto deseado se recolecta mediante filtración a partir de la capa acuosa como un sólido amarillo pálido (109 miligramos, 64 por ciento). LC-MS A: tR = 0,68 minutos; [M+H]+ = 386,03.
Ejemplo 775: Ácido 4-{6-[2-(2,7-dicloro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-2-etoxi-benzoico (*1)
A una suspensión de 4-(6-((2-(2,7-dicloro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo (80 miligramos, 0,151 milimoles) en EtOH/H2O (2:1, 1,2 mililitros), se le agrega monohidrato de LiOH (31,7 miligramos, 0,756 milimoles), y se agita a 80 °C durante 1 hora 30 minutos, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente, se filtra a través de filtros de 0,45 micras y 0,22 micras y se purifica por medio de HPLC de preparación bajo condición básica, para proporcionar el compuesto del título como un polvo color rosado (40 miligramos, 30 por ciento). LC-MS A: tR = 0,77 minutos; [M+H]+ = 500,86.
a) 4-(6-((2-(2,7-dicloro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo
El 4-(6-((2-(7-cloro-4-metoxi-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo (157 miligramos, 0,307 milimoles) se disuelve en POCh (1 mililitro), y se agita bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría hasta 0 °C y cuidadosamente se apaga con NaOH al 32 por ciento hasta pH básico, entonces se agrega cuidadosamente agua adicional. La capa acuosa se extrae con dicloro-metano (DCM) (3 veces). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, se le agregan metanol (MeOH), y el disolvente se remueve bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título crudo como un sólido color café, cuantitativamente. LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 528,79.
b) 4-(6-((2-(7-cloro-4-metoxi-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo
Siguiendo el procedimiento general A, 7-cloro-1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-4-metoxi-indolin-2-ona y 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de etilo se acoplan, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,78 minutos; [M+H]+ = 511,05.
c) 7-doro-1-(2-((6-doro-pinmidm-4-M)-ammo)-etM)-4-metoxi-mdoMn-2-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para A.1.1. con 1-(2-amino-etil)-7-doro-4-metoxi-indolin-2-ona, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,81 minutos; [M+H]+ = 352,97.
d) 1-(2-amino-etil)-7-cloro-4-metoxi-indolin-2-ona
A una suspensión de 7-cloro-1-(2-(1,3-dioxo-isoindolin-2-il)-etil)-4-metoxi-indolina-2,3-diona (2,694 gramos, 7 milimoles) en etanol (60 mililitros), se le agrega monohidrato de hidrazina (4,08 mililitros, 84 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 110 °C en un tubo sellado durante la noche, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente, y se divide entre dicloro-metano (DCM) y NaOH 1M. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío, para proporcionar el producto crudo. Se tritura en Et2O y se filtra. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido color beige (1,156 gramos, 69 por ciento). LC-MS A: tR = 0,52 minutos; [M+H]+ = 241,09.
e) 7-cloro-1-(2-(1,3-dioxo-isoindolin-2-il)-etil)-4-metoxi-indolina-2,3-diona
A una suspensión de NaH (926 miligramos, 23,2 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (39 mililitros) a 0 °C se le agrega 7-cloro-4-metoxi-indolina-2,3-diona (2,45 gramos, 11,6 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (15 mililitros). La mezcla de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 30 minutos. Entonces la mezcla se calienta hasta 60 °C y se agrega por goteo N-(2-bromo-etil)-ftalimida (4,65 gramos, 17,4 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (20 mililitros) a la mezcla. La mezcla de reacción se agita entonces a 60 °C durante la noche. Se enfría hasta 0 °C, se apaga con agua, el precipitado se filtra, se lava con Et2O, y se seca, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (2,70 gramos, 61 por ciento). LC-MS A: tR = 0,83 minutos;
[M+H]+ = 385,03.
g) 7-cloro-4-metoxi-indolina-2,3-diona
Un matraz se carga con H2SO4concentrado (13,5 mililitros), y se calienta hasta 60 °C. Se agregan en porciones (E)-N-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamida (573 miligramos, 2,51 milimoles). La mezcla se agita a 60 °C durante 20 minutos, entonces se deja enfriar hasta 0 °C y se agrega agua cuidadosamente. El precipitado se filtra, se lava bien con agua, se disuelve en acetona y se seca con MgSO4. La fase orgánica se filtra y el disolvente se remueve bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja profundo (3,00 gramos, 79 por ciento). LCMS A: tR = 0,60 minutos, sin ionización.
h) (E)-N-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamida
A una solución de 2-cloro-5-metoxi-anilina (8,00 gramos, 50,8 milimoles) en agua (72 mililitros), se le agregan HCl concentrado (35 por ciento) (4,32 mililitros), luego una solución de hidrato de cloral (8,43 gramos, 51 milimoles) en agua (176 mililitros), seguida por sulfato de sodio (24,6 gramos, 156 milimoles). Se agrega hidroxilamina (al 50 por ciento en agua, 7,68 mililitros, 254 milimoles), y la mezcla se pone a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta 0 °C, la mezcla de reacción se filtra y el precipitado obtenido se lava con agua (3 veces). El sólido se disuelve en acetona y se seca con MgSO4. La fase orgánica se filtra y el disolvente se remueve bajo presión reducida, para proporcionar un sólido color café oscuro. Se tritura en Et2O, el sólido se remueve mediante filtración, se lava bien con Et2O y se desecha. El filtrado se concentra a sequedad. El sólido color naranja resultante se tritura en diclorometano (DCM), el sólido se filtra, y el filtrado se concentra al vacío, para triturarse nuevamente en dicloro-metano (DCM) antes de filtrarse (3 veces). Esto proporciona el producto puro como un sólido color beige (4,08 gramos, 35 por ciento). LCMS A: tR = 0,73 minutos, [M+H]+=229,07.
Ejemplo 776: Ácido 4-[6-[2-(2-doro-7-fluoro-4-metoxi-mdoM-N)-etN-ammo]-pinmidm-4-M}-2-etoxi-benzoico (*1)
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775, utilizando 4-(6-((2-(2-cloro-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo, se obtiene el compuesto del título como un polvo color rosado. LC MS A: tR = 0,74 minutos; [M+H]+ = 484,89.
a) 4-(6-((2-(2-doro-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 a), utilizando 2-etoxi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoato de etilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC MS A: tR = 0,84 minutos; [M+H]+ = 512,97.
b) 2-etoxi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 b), utilizando 1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-4-metoxi-indolin-2-ona, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,75 minutos;
[M+H]+ = 495,07.
c) 1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-4-metoxi-indolin-2-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 c), utilizando 1-(2-amino-etil)-7-fluoro-4-metoxi-indolin-2-ona, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,76 minutos; [M+H]+ = 336,96. d) 1-(2-amino-etil)-7-fluoro-4-metoxi-indolin-2-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 d), utilizando 1-(2-(1,3-dioxo-isoindolin-2-il)-etil)-7-fluoro-4-metoxi-indolina-2,3-diona, se obtiene el compuesto del título como un sólido color beige. LC-MS A: tR = 0,46 minutos;
[M+H]+ = 225,18.
e) 1-(2-(1,3-dioxo-isoindolin-2-il)-etil)-7-fluoro-4-metoxi-indolina-2,3-diona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 e), utilizando 7-fluoro-4-metoxi-indolina-2,3-diona, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,80 minutos; [M+H]+ = 369,043.
f) 7-fluoro-4-metoxi-indolina-2,3-diona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 f), utilizando (E)-N-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamida, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,54 minutos; sin ionización. g) (E)-N-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 gramos), utilizando 2-fluoro-5-metoxi-anilina, se obtiene el compuesto del título como un sólido grisáceo. LC-MS A: tR = 0,65 minutos; [M+H]+= 213,06.
Ejemplo 777: Ácido 5-{6-[2-(2-doro-7-fluoro-4-metoxi-mdoM-M)-etN-ammo]-pinmidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (*1)
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775, utilizando 5-(6-((2-(2-cloro-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-3-etoxi-tiofen-2-carboxilato de metilo, se obtiene el compuesto del título como un polvo color beige. LC-MS A: tR = 0,79 minutos; [M+H]+ = 491,03.
a) 5-(6-((2-(2-doro-7-fluoro-4-metoxMH-mdoM-M)-etM)-ammo)-pinmidm-4-M)-3-etoxi-tiofen-2-carboxNato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 a), utilizando 3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-m S A: tR = 0,90 minutos; [M+H]+ = 505,00.
b) 3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirim idin-4-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo Una suspensión de 1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-4-metoxi-indolin-2-ona (ejemplo 775 c)) (115 miligramos, 0,273 milimoles), 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo (A.2.66.) (298 miligramos, 0,82 milimoles), K3PO4(203 miligramos, 0,956 milimoles), y N,N-dimetil-formamida (DMF) (3,5 mililitros) se desgasifica mediante burbujeo a través de N2. Se agrega tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0) (31,9 miligramos, 0,0273 milimoles), y se continúa el burbujeo de N2durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agita a 85 °C durante 1 hora 30 minutos, se enfría hasta la temperatura ambiente, y se filtra sobre un filtro Whatmann 0,45 micras y se purifica mediante HPLC de preparación bajo condiciones básicas. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (40 miligramos, 30 por ciento). LC-MS A: tR = 0,79 minutos; [M+H]+ = 487,05.
Ejemplo 778: Ácido 4-{6-[2-(2,4-dicloro-7-fluoro-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico (*1) Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775, utilizando 4-(6-((2-(2,4-dicloro-7-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo, se obtiene el compuesto del título como un polvo color rosado. LC-MS A: tR = 0,78 minutos; [M+H]+ = 488,82.
a) 4-(6-((2-(2,4-dicloro-7-fluoro-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 a), utilizando 4-(6-((2-(4-cloro-7-fluoro-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 517,03.
b) 4-(6-((2-(4-cloro-7-fluoro-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 b), utilizando 4-cloro-1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-indolin-2-ona, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,78 minutos;
[M+H]+ = 499,02.
c) 4-cloro-1-(2-((6-cloro-pirim idin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-indolin-2-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 c), utilizando 1-(2-amino-etil)-4-cloro-7-fluoro-indolin-2-ona, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,80 minutos; [M+H]+ = 341,02.
d) 1-(2-amino-etil)-4-cloro-7-fluoro-indolin-2-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 d), utilizando 4-cloro-1-(2-(1,3-dioxo-isoindolin-2-il)-etil)-7-fluoro-indolina-2,3-diona, se obtiene el compuesto del título como un sólido color púrpura. LC-MS A: tR = 0,50 minutos;
[M+H]+ = 229,07.
e) 4-cloro-1-(2-(1,3-dioxo-isoindolin-2-il)-etil)-7-fluoro-indolina-2,3-diona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 e), utilizando 4-cloro-7-fluoro-indolina-2,3-diona, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 373,05.
f) 4-cloro-7-fluoro-indolina-2,3-diona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 f), utilizando (E)-N-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamida, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,63 minutos; sin ionización. g) (E)-N-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 gramos), utilizando 5-cloro-2-fluoro-anilina, se obtiene el compuesto del título como un sólido grisáceo. LC-Ms A: tR = 0,71 minutos; sin ionización.
Ejemplo 779: Ácido 4-[6-[2-(2-doro-7-fluoro-4-metN-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-2-etoxi-benzoico Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775, utilizando 4-(6-((2-(2-cloro-7-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo, se obtiene el compuesto del título como un polvo blanco. LC-MS A: tR = 0,76 minutos; [M+H]+ = 468,93.
a) 4-(6-((2-(2-doro-7-fluoro-4-metiMH-mdoM-M)-etM)-ammo)-pirimidm-4-M)-2-etoxi-benzoato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 a), utilizando 2-etoxi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metil-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoato de etilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 496,99.
b) 2-etoxi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metil-2-oxoindolin-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzoato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 b), utilizando 1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-4-metil-indolin-2-ona, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,66 minutos;
[M+H]+ = 451,03.
c) 1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-4-metil-indolin-2-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 c), utilizando 1-(2-amino-etil)-7-fluoro-4-metil-indolin-2-ona, se obtiene el compuesto del título como un sólido color café. LC-MS A: tR = 0,78 minutos; [M+H]+ = 321,01.
d) 1-(2-amino-etil)-7-fluoro-4-metil-indolin-2-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 d), utilizando 1-(2-(1,3-dioxo-isoindolin-2-il)-etil)-7-fluoro-4-metil-indolina-2,3-diona, se obtiene el compuesto del título como un aceite color café pálido. LC-MS A: tR = 0,48 minutos; [M+H]+ = 209,20.
e) 1-(2-(1,3-dioxo-isoindolin-2-il)-etil)-7-fluoro-4-metil-indolina-2,3-diona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 775 e), utilizando 7-fluoro-4-metil-indolina-2,3-diona, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,79 minutos; [M+H]+ = 353,82.
Ejemplo 780: Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico
La 2-(4-bromo-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina (70 miligramos, 0,274 milimoles) se disuelve en EtOH (2,5 mililitros), bajo N2a temperatura ambiente. Se agrega trietil-amina (0,0572 mililitros, 0,411 milimoles), seguida por 4-(6-cloropirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo (84 miligramos, 0,274 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 110 °C durante la noche. Se agregan NaOH al 10 por ciento (1,88 mililitros, 4,69 milimoles), y la mezcla se agita a 100 °C durante 2 horas, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente, y se purifica mediante HPLC de preparación bajo condiciones básicas, entonces bajo condiciones ácidas. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido color beige. LC-MS A: tR = 0,74 minutos; [M+H]+ = 495,24.
a) 4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoato de etilo
A una solución de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de etilo (200 miligramos, 0,625 milimoles), 4,6-dicloro-pirimidina (144 miligramos, 0,937 milimoles), K2CO32M (0,935 mililitros, 1,87 milimoles) en dioxano (3 mililitros), bajo argón, se le agrega tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (37,2 miligramos, 0,0312 milimoles).
La mezcla de reacción se calienta a 120 °C durante 2 horas, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente, se filtra a través de un filtro Whatmann de 0,45 micras y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con Heptano/EtOAc, 1:0 a 4:1. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (82 miligramos, 54 por ciento). LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 306,98.
b) 2-(4-bromo-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
Siguiendo el procedimiento descrito para A.1.1.1. utilizando 4-bromo-2-metil-1H-indol, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,61 minutos; [M+H]+ = 253,07.
Ejemplo 781: Ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (*1)
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 780, utilizando 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-etoxi-tiofen-2-carboxilato de metilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,81 minutos; [M+H]+ = 503,23. a) 5-(6-cloro-pirimidm-4-M)-3-etoxi-tiofen-2-carboxNato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 780 a), utilizando ácido (4-etoxi-5-(metoxi-carbonil)-tiofen-2-il)-borónico (A.2.66.), se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,88 minutos; [M+H]+ = 299,02.
Ejemplo 782: 6-{6-[2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 772, utilizando 4-(6-((2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzoato de metilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,68 minutos; [M+H]+ = 467,16.
a) 4-(6-((2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzoato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 772 a), utilizando ácido 4-(6-((2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzoico, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 487,15.
b) Ácido 4-(6-((2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzoico Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 780 b), utilizando 6-cloro-N-(2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina (A.1.50.), se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,76 minutos; [M+H]+ = 473,15.
Ejemplo 783: 5-{6-[2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 772, utilizando 5-(6-((2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzoato de metilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,67 minutos; [M+H]+ = 467,18.
a) 5-(6-((2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzoato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 772 a), utilizando ácido 5-(6-((2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-fluorobenzoico, se obtiene el compuesto del título como un aceite color amarillo. LC-MS A: tR = 0,82 minutos; [M+H]+ = 487,13.
b) Ácido 5-(6-((2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-fluoro-benzoico Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 780 b), utilizando 6-cloro-N-(2-(7-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina (A.1.50.), y ácido 3-etoxi-carbonil-4-fluoro-fenil-borónico, se obtiene el compuesto del título como un aceite color café. LC-MS A: tR = 0,74 minutos; [M+H]+ = 473,15.
Ejemplo 784: 2-[4-(4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida Siguiendo el procedimiento general A con 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina (A.1.8.), y 2-(4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-tiazol-2-il)-acetonitrilo, se obtiene el compuesto del título como un polvo blanco. LC-MS A: tR = 0,68 minutos; [M+H]+ = 500,88.
a) 2-(4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-tiazol-2-il)-acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 772 a), utilizando 2-(4-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-il)-acetonitrilo, se obtiene el compuesto del título como un polvo color beige. LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 327,03.
Ejemplo 785: 2-[4-(4-{6-[2-(4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida
En seguida de la síntesis descrita para el Ejemplo 784, con 6-cloro-N-(2-(4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina (A.1.18.), se obtiene el compuesto del título como un polvo blanco. LC-MS A: tR = 0,66 minutos; [M+H]+ = 498,88.
Ejemplo 786: 2-[4-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida
En seguida de la síntesis descrita para el Ejemplo 784, con 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina (A.1.25.), se obtiene el compuesto del título como un polvo blanco. LC-MS A: tR = 0,68 minutos;
[M+H]+ = 516,89.
Ejemplo 787: Ácido 4-{6-[2-(5,6-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-2-etoxi-benzoico
Una solución de ácido 4-(6-((2-(7-cloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxibenzoico (62 miligramos, 0,12 milimoles) en metanol (MeOH) (5 mililitros) se purga con N2, entonces se agrega paladio sobre carbón activado (10 por ciento Pd; 62 miligramos). La suspensión color negro resultante se pone bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera), y se agita enérgicamente a 40 °C durante la noche. La mezcla de reacción heterogénea se filtra sobre un cojín de Celite, eluyendo con metanol. El filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones básicas), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,75 minutos; [M+H]+ = 467,17.
a) Ácido 4-(6-((2-(7-cloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoico
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando 6-cloro-N-(2-(7-cloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina y ácido 4-borono-2-etoxi-benzoico, se obtiene el compuesto del título como un polvo blanco. LC-MS A: tR = 0,80 minutos; [M+H]+ = 501,10.
b) 6-cloro-N-(2-(7-cloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
Siguiendo el procedimiento descrito para A.1.1., utilizando 2-(7-cloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,99 minutos; [M+H]+ = 371,04.
c) 2-(7-cloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
Siguiendo el procedimiento descrito para A.1.1.1., utilizando 7-cloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol, se obtiene el compuesto del título como un aceite color café. LC-MS A: tR = 0,66 minutos; [M+H]+ = 259,10.
d) 7-cloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol
Siguiendo el procedimiento descrito para A.1.42.2., utilizando 2-cloro-3,4-difluoro-5-metil-1-nitro-benceno, se obtiene el compuesto del título como un sólido color café. LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 216,18.
e) 2-cloro-3,4-difluoro-5-metil-1-nitro-benceno
A una solución de 2,3-difluoro-4-metil-6-nitrofenol (2,00 gramos, 10,60 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) anhidra (24 mililitros) a -30/40 °C, se le agrega cloruro de oxalilo (1,81 mililitros, 21,20 milimoles), por goteo. La mezcla heterogénea blanca resultante se calienta hasta reflujo (80 °C) durante 4 horas 30 minutos, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente. Se agregan hielo y agua(60mililitros) sucesivamente, y la mezcla se extrae con Et2O (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua/salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con heptano/DCM 80/20. Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (727 miligramos, 30 por ciento). LC-MS A: tR = 0,89 minutos; sin ionización.
e) 2,3-difluoro-4-metil-6-nitrofenol
A una solución de 2,3-difluoro-4-metil-fenol (3,95 gramos, 26,60 milimoles) en ácido acético (40 mililitros) a 0 °C, se le agregan ácido nítrico al 65 por ciento (3,60 mililitros, 79,80 milimoles), por goteo. Después de 5 minutos de agitación a 0 °C, la mezcla color naranja homogénea se calienta a temperatura ambiente, y se agita además durante 45 minutos. Se agrega agua (80 mililitros) a la mezcla de reacción, y se enfrió hasta 0 °C. El precipitado amarillo se filtra y se seca bajo un alto vacío (HV) para dar el compuesto del título (4,57 gramos, 91 por ciento). LC-MS A: tR = 0,81 minutos; sin ionización.
Ejemplo 788: Ácido 4-{6-[2-(7-cloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-2-((E)-2-fluoro-vinilsulfanil)-benzoico
Siguiendo el procedimiento general C, utilizando 6-doro-N-(2-(7-doro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina (A.1.6.), y 2-((2,2-difluoro-etil)-tio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido color beige. LC-MS A: tR = 0,80 minutos; [M+H]+ = 497,15.
a) 2-((2,2-difluoro-etil)-tio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo
En seguida del método descrito para A.2.3., utilizando 4-bromo-2-((2,2-difluoro-etil)-tio)-benzoato de metilo, se obtiene el compuesto del título como un aceite color café. LC-MS A: tR = 0,98 minutos; [M+H]+ = 359,17.
b) 4-bromo-2-((2,2-difluoro-etil)-tio)-benzoato de metilo
En seguida del método descrito para A.2.73.1., utilizando ácido 4-bromo-2-((2,2-difluoro-etil)-tio)-benzoico, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,91 minutos; sin ionización.
c) Ácido 4-bromo-2-((2,2-difluoro-etil)-tio)-benzoico
En seguida del método descrito para A.2.73.2., utilizando ácido 4-bromo-2-sulfanil-benzoico y 1,1-difluoro-2-yodoetano, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,80 minutos; sin ionización. Ejemplo 789: 5-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenol
Un frasco para microondas se carga con 2-metoxi-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzonitrilo (460 miligramos, 1,2 milimoles), azida de sodio (102 miligramos, 1,56 milimoles), formato de amonio (113 miligramos, 1,8 milimoles), y N,N-dimetil-formamida (DMF) (12 mililitros). La mezcla de reacción se irradia a 130 °C durante 1 hora, entonces a 150 °C durante 5 horas. La mezcla se filtra sobre un filtro de 0,45 micras, se enjuaga con MeCN y se purifica mediante HPLC de preparación, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,69 minutos; [M+H]+ = 426,97.
a) 2-metoxi-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-benzonitrilo
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando 6-cloro-N-(2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina (A.1.1.), y ácido 4-ciano-3-metoxi-fenil-borónico, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LC-MS A: tR = 0,77 minutos; [M+H]+ = 383,99.
Ejemplo 790: Etil-éster de ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdol-1-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-carboxílico
A una solución de ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico (*1) (ejemplo 258) (90 miligramos, 0,191 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (4 mililitros), se le agrega K2CO3(58,1 miligramos, 0,421 milimoles), seguido por yodo-etano (0,0308 mililitros, 0,383 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtra sobre un filtro de 0,45 micras y se purifica mediante HPLC de preparación bajo condiciones ácidas, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,90 minutos; [M+H]+ = 499,08.
Ejemplo 791: Ácido 1-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metN-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-feml)-ciclopentancarboxílico (*1)
A una solución de 1-(4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-fenil)-ciclopentan-1-carbonitrilo (37 miligramos, 0,076 milimoles) en EtOH (1 mililitro), y agua (1 mililitro), se le agregan hidróxido de sodio (16 miligramos, 0,38 milimoles), y la mezcla se agita un reflujo durante 2,5 días. La mezcla se filtra sobre un filtro de 0,45 micras, se enjuaga con N,N-dimetil-formamida (DMF)/agua. El producto se purifica por medio de HPLC de preparación bajo condiciones básicas, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,76 minutos; [M+H]+ = 488,97.
a) 1-(4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-fenil)-ciclopentan-1-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando el bloque de construcción A.1.25. y 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-ciclopentan-1-carbonitrilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,80 minutos; [M+H]+ = 470,00.
b) 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-ciclopentan-1-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para A.2.3., utilizando 1-(4-bromo-fenil)-ciclopentan-carbonitrilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 1,00 minutos; [M+MeCN+H]+ = 339,06.
Ejemplo 792: [2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina
Una solución de 5-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carbonitrilo (125 miligramos, 0,316 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) seca (5 mililitros), se trata con NaN3(103 miligramos, 1,58 milimoles), y ZnBr2(143 miligramos, 0,633 milimoles), y la mezcla se calienta a 150 °C durante 3 horas. La mezcla se enfría, se filtra a través filtros de 0,45 micras y 0,22 micras y se enjuaga bien con N,N-dimetil-formamida (DMF)/agua. El producto se purifica por medio de HPLC de preparación bajo condiciones básicas, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,73 minutos; [M+H]+ = 403,01.
a) 5-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carbonitrilo
Un frasco para microondas se carga con A.1.1. (100 miligramos, 0,349 milimoles), ácido 5-cianotiofen-2-borónico (107 miligramos, 0,697 milimoles), 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'-tri-isopropil-bifenilo (16,6 miligramos, 0,0349 milimoles), acetato de paladio(II) (6,26 miligramos, 0,0279 milimoles), fluoruro de potasio (102 miligramos, 1,74 milimoles), y dimetil-éter de etilenglicol (1,5 mililitros). La mezcla de reacción se purga tres veces con nitrógeno/al vacío y se somete a radiación de microondas (MW) a 120 °C durante 1 hora. La mezcla se filtra a través filtros de 0,45 micras y 0,22 micras y se enjuaga bien con N,N-dimetil-formamida (DMF)/agua. El producto se purifica por medio de HPLC de preparación bajo condiciones básicas para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (23 miligramos, 18 por ciento). LC-MS A: tR = 0,90 minutos; [M+H]+ = 360,00.
Ejemplo 793: [2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina
En seguida del método descrito para el Ejemplo 792, utilizando 5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carbonitrilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,74 minutos; [M+H]+ = 451,01.
a) 5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carbonitrilo
En seguida del método descrito para el Ejemplo 792 a), utilizando el bloque de construcción A.1.25., se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. L<c>-MS A: tR = 0,92 minutos; [<m>+H]+ = 408,04.
Ejemplo 794: Ácido rac-2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metN-mdoM-M)-propN-ammo]-pinmidm-4-M}-benzoico (*1)
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando rac-6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propil)-pirimidin-4-amina y ácido 4-borono-2-etoxi-benzoico, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,71 minutos; [M+H]+ = 479,17.
a) rac-6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metiMH-mdol-1-M)-propM)-pinmidm-4-amma
En seguida del método descrito para el Ejemplo A.1.1., utilizando rac-2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propan-1-amina, se obtiene el compuesto del título como un aceite de naranja. LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 349,08.
b) rac-2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propan-1-amina
A una solución de rac-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propil)-carbamato de ferc-butilo (1,00 gramos, 2,97 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (20 mililitros), se le agrega por goteo ácido trifluoro-acético (TFA) (2,41 mililitros, 31,2 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces se enfría hasta 0 °C, y se apaga mediante la adición por goteo de NaOH al 10 por ciento (15 mililitros, 37,5 milimoles), y se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4), y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café. LC-MS A: tR = 0,58 minutos; [M+H]+ = 237,16.
c) rac-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propil)-carbamato de ferc-butilo
A una suspensión de NaH (al 60 por ciento en aceite, 161 miligramos, 4,02 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (5 mililitros) a 0 °C, se le agrega por goteo una solución del bloque de construcción A.1.25. (600 miligramos, 3,35 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (5 mililitros). La mezcla de reacción se agita entonces a temperatura ambiente durante 15 minutos y se agrega por goteo una solución de rac-N-boc-2-bromo-1-propanamina (837 miligramos, 3,52 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (5 mililitros). La mezcla de reacción se calienta hasta 85 °C durante la noche, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente, y se divide entre H2O (30 mililitros), y dicloro-metano (DCM). La capa acuosa se vuelve a extraer con dicloro-metano (DCM). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 337,14.
Ejemplo 795: Ácido rac-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-propil-amino]-pirim idin-4-il}-2-isobutilbenzoico (*1)
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando rac-6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propil)-pirimidin-4-amina (ejemplo 794 a), y ácido 2-(2-metil-propil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzoico, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,77 minutos; [M+H]+ = 491,16.
Ejemplo 796: Ácido rac-3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdoM-M)-propN-ammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-carboxílico (*1)
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando rac-6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propil)-pirimidin-4-amina (ejemplo 794 a), y el bloque de construcción A.2.66., se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,75 minutos; [M+H]+ = 485,11.
Ejemplo 797: Ácido rac-3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdoM-M)-1-metN-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-carboxílico (*1)
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando rac-6-cloro-N-(1-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propan-2-il)-pirimidin-4-amina y el bloque de construcción A.2.66., se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,77 minutos; [M+H]+ = 485,11.
a) rac-6-cloro-N-(1-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propil)-pirimidin-4-amina
En seguida del método descrito, por ejemplo, A.1.1., utilizando rac-1-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propan-1- amina, se obtiene el compuesto del título como un sólido color beige. LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 349,13.
b) rac-1-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propan-1-amina
En seguida del método descrito para el Ejemplo 794 b), utilizando rac-(1-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propan-2-il)-carbamato de ferc-butilo, se obtiene el compuesto del título como un aceite de naranja. LC-MS A: tR = 0,59 minutos; [M+H]+ = 237,25.
c) rac-(1-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-propan-2-il)-carbamato de ferc-butilo
En seguida del método descrito para el Ejemplo 794 c), utilizando rac-N-(1-bromo-propan-2-il)-carbamato de fercbutilo, se obtiene el compuesto del título como un aceite de naranja. LC-MS A: tR = 0,94 minutos; [M+H]+ = 337,17.
Ejemplo 798: 4-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-fenil)-tiazol-2-ol
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando el bloque de construcción A.1.25. y 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-tiazol-2-ol, se obtiene el compuesto del título como un sólido color beige. LC-MS A: tR = 0,73 minutos; [M+H]+ = 476,13.
a) 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-tiazol-2-ol
En seguida del método descrito para el Ejemplo A.2.3., utilizando 4-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-tiazol, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+MeCN+H]+ = 345,04.
Ejemplo 799: Ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-3-hidroxi-tiofen-2-carboxílico (*2)
Siguiendo el procedimiento general B, utilizando el bloque de construcción A.1.25. y 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo, se obtiene el compuesto del título como un polvo color ocre. LC-MS A: tR = 0,75 minutos; [M+H]+ = 443,10.
a) 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo A.2.66., utilizando 3-hidroxi-tiofen-2-carboxilato de metilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido color café. LC-MS A: tR = 0,56 minutos; sin ionización.
Ejemplo 800: Ácido 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-3-hidroxi-tiofen-2-carboxílico (*2)
Siguiendo el procedimiento general B, utilizando el bloque de construcción A.1.23. y 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo (ejemplo 799 a), se obtiene el compuesto del título como un polvo color beige. LC-M<s>A: tR = 0,75 minutos; [M+H]+ = 443,11.
Ejemplo 801: 5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-tiofen-3-ol (*1)
Siguiendo el procedimiento general B, utilizando el bloque de construcción A.1.23. y 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo (ejemplo 799 a), se obtiene el compuesto del título después de descarboxilación después de HPLC de preparación básica. LC-MS C: tR = 0,83 minutos; [M+MeCN]+ = 443,05.
Ejemplo 802: Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2- carboxílico
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando los bloques de construcción A.1.68. y A.2.89., se obtiene el compuesto del título como un sólido color café claro. LC-MS C: tR = 0,82 minutos; [M+H]+ = 496,12.
Ejemplo 803: 1-(2-{6-[3-etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando los bloques de construcción A.1.68. y A.2.84., se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS C: tR = 0,75 minutos; [M+H]+ = 500,10.
Ejemplo 804: Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-il)-etil-ammo]-pirimidm-4-il}-3-trifluoro-metiltiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando los bloques de construcción A.1.68. y A.2.68., se obtiene el compuesto del título como un sólido grisáceo. LC-MS C: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 505,84.
Ejemplo 805: Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando los bloques de construcción A.1.68. y A.2.66., se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS C: tR = 0,78 minutos; [M+H]+ = 481,90.
Ejemplo 806: Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando los bloques de construcción A.1.68. y A.2.01., se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS C: tR = 0,83 minutos; [M+H]+ = 456,01.
Ejemplo 807: Ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-2-etoxi-benzoico
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando el bloque de construcción A.1.68. y ácido 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-benzoico, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS C: tR = 0,72 minutos; [M+H]+ = 476,17.
Ejemplo 808: Ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdoM-il)-etil-ammo]-pirimidm-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-acético
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando los bloques de construcción A.1.68. y A.2.99., se obtiene el compuesto del título como un sólido color beige. LC-MS C: tR = 0,71 minutos; [M+H]+ = 506,08.
Ejemplo 809: N-(5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-il)-etil-ammo]-pirimidm-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-metan-sulfonamida
A una solución de ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (210 miligramos, 0,436 milimoles) en MeCN (6 mililitros) se le agregan clorhidrato de N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etil-carbodi-imida (127 miligramos, 0,654 milimoles), 4-(dimetil-amino)-piridina (113 miligramos, 0,916 milimoles), y finalmente metan-sulfonamida (131 miligramos, 1,31 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega ácido fórmico (0,5 mililitros) y el precipitado resultante se filtra, se lava con MeCN frío, y se seca bajo un alto vacío. El filtrado se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones ácidas). Los lotes se combinan, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,14 gramos, 57 por ciento). LC-MS C: tR = 0,90 minutos; [M+H]+ = 558,98.
Ejemplo 810: Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-fenoxi)-acético
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando los bloques de construcción A.1.25. y A.2.99., se obtiene el compuesto del título como un sólido color beige. LC-MS C: tR = 0,70 minutos; [M+H]+ = 495,11.
Ejemplo 811: Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-fenil-amino)-acético
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando los bloques de construcción A.1.25. y A.2.98., se obtiene el compuesto del título como un sólido color beige. LC-MS C: tR = 0,72 minutos; [M+H]+ = 494,18.
Ejemplo 812: Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-benzoico
Siguiendo el procedimiento general A, utilizando el bloque de construcción A.1.8. y ácido 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)-benzoico, se obtiene el compuesto del título como un sólido grisáceo. LC-MS C: tR = 0,74 minutos; [M+H]+ = 449,19.
Ejemplo 813: Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento general A, utilizando los bloques de construcción A.1.69. y A.2.66., se obtiene el compuesto del título como un sólido color beige. LC-MS C: tR = 0,76 minutos; [M+H]+ = 464,04.
Ejemplo 814: N-(5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-M)-etil-ammo]-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-bencen-sulfonamida
En seguida del método descrito, por ejemplo, 809, utilizando bencen-sulfonamida, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS C: tR = 0,98 minutos; [M+H]+ = 621,16.
Ejemplo 815: (5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-amida de ácido propan-2-sulfónico
En seguida del método descrito, por ejemplo, 809, utilizando propan-2-sulfonamida, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS C: tR = 0,95 minutos; [M+H]+ = 587,13.
Ejemplo 816: (5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-amida de ácido ciclopropan-sulfónico
En seguida del método descrito para el Ejemplo 809, utilizando ciclopropan-sulfonamida, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS C: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 585,10.
Ejemplo 817: (5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-amida de ácido etan-sulfónico
En seguida del método descrito para el Ejemplo 809, utilizando etan-sulfonamida, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS C: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 573,11
Los compuestos de los Ejemplos 818 a 1021 enlistados en la Tabla 11 en seguida se preparan mediante la aplicación de cualquiera de los procedimientos A, B o C mencionados anteriormente a los derivados de haluro de pirimidina A.1.1. a A.1.82. acoplados con derivados de ácido borónico o con derivados de ácido borónico A.2.1. a A.2.157 comercialmente disponible.
Tabla 11: Ejemplos 818 a 1021
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Ejemplo 1022: N-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metN-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-carbonil)-metan-sulfonamida
Siguiendo el método descrito para el Ejemplo 809, mediante el uso de ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metilindol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 258), se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,88 minutos; [M+H]+ = 548,04.
Ejemplo 1023: Metil-amida del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
A una solución del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metox<H>ndol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 805, 34 miligramos, 0,071 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (<d>M<f>) (2 mililitros) se le agregan metil-amina (0,056 mililitros, 0,092 milimoles), trietil-amina (0,030 mililitros, 0,212 milimoles), y HATU (40,3 miligramos, 0,106 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones básicas), mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (21 miligramos, 60 por ciento). LC-MS A: tR = 0,85 minutos; [M+H]+ = 495,16.
Siguiendo el método descrito para el Ejemplo 1023, se preparan los compuestos de los Ejemplos 1024 a 1030 enlistados en la siguiente Tabla 12, mediante el uso de la amina apropiada.
Tabla 12: Ejemplos 1024 a 1030
continuación
Ejemplo 1031: (3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdol-1-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-N)-metanol
Se agregan por goteo hidruro de litio y aluminio (2 M en tetrahidrofurano (THF), 0,875 mililitros, 1,75 milimoles), a temperatura ambiente, al ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 258, 285 miligramos, 0,585 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (20 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan por goteo hidruro de litio y aluminio (2 M en tetrahidrofurano (THF), 0,875 mililitros, 1,75 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta 0 °C, y se apaga con sal de Rochelle acuosa saturada (aproximadamente 50 mililitros). La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (DCM:MeOH, de 100:0 a 97:3) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (86 miligramos, 32 por ciento). LC-MS A: tR = 0,73 minutos; [M+H]+ = 457,12.
Ejemplo 1032: Ácido 2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metN-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-4-isopropoxi-tiazol-5-carboxílico
A una solución de 2-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropoxi-tiazol-5-carboxilato de etilo (45,8 miligramos, 0,0891 milimoles) en metanol (MeOH) (2 mililitros), tetrahidrofurano (THF) (1 mililitro), y H2O (0,4 mililitros), a temperatura ambiente, se le agrega monohidrato de hidróxido de litio (11,2 miligramos, 0,267 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 40 horas. Los disolventes se remueven al vacío. La mezcla acuosa restante se extrae con EtOAc (2 veces). La capa acuosa básica se acidifica hasta un pH = 3-4, mediante el uso de HCl 1 N y se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y el disolvente se remueve al vacío, mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un polvo amarillo (29 miligramos, 67 por ciento). LC-MS A: tR = 0,87 minutos;
[M+H]+ = 486,08.
a) 2-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropoxi-tiazol-5-carboxilato de etilo
A una so luc ió n de 2 -(6 -((2 -(7 -flu o ro -4 -m e to x i-2 -m e til-1 H -in d o l-1 - il) -e til) -a m in o )-p ir im id in -4 - il) -4 -h id ro x i- tia z o l-5 -ca rb o x ila to de e tilo (50 m ilig ra m os, 0,0891 m ilim o le s ) en N ,N -d im e til- fo rm a m id a (<d>M<f>) (1 m ililitro ), a te m p e ra tu ra am b ie n te , se le a g reg a K2CO3 (25 ,8 m ilig ra m os, 0 ,183 m ilim o les). La m ezc la de reacc ión se ag ita d u ran te 15 m inu tos a 60 °C; entonces, se le agrega 2-yodo-propano (0,0107 mililitros, 0,107 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante la noche a la misma temperatura. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente. La solución resultante se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava una vez más con agua, luego con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se evapora a sequedad, mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un residuo beige (50 miligramos, 99 por ciento). LC-MS A: tR = 1,03 minutos; [M+H]+ = 514,03.
b) 2-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metiMH-mdoM-M)-etM)-ammo)-pinmidm-4-M)-4-hidroxi-tiazol-5-carboxNato de etilo
A una solución de 6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-carbotioamida (625 miligramos, 1,74 milimoles) en tolueno (20 mililitros), a temperatura ambiente, se le agregan piridina (0,564 mililitros, 6,96 milimoles), y bromo-malonato de dietilo (0,322 mililitros, 1,74 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 110 °C durante 3,5 horas. Se agrega bromo-malonato de dietilo (80 microlitros) a la mezcla de reacción, la cual se mantiene a reflujo durante 1,30 horas. Se enfría hasta la temperatura ambiente, y se concentra al vacío. El residuo se divide entre EtOAc y agua. El pH de la capa acuosa se ajusta a un pH de 7 utilizando HCl 1 N. La capa acuosa resultante se extrae dos veces con EtOAC. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se evaporan a sequedad. El residuo se tritura en Et2O, se filtra, y se seca, mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un polvo color naranja oscuro (500 miligramos, 61 por ciento). LC-MS A: tR = 0,95 minutos; [M+H]+ = 472,01.
c) 6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-carbotioamida
A una suspensión de 6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-carbonitrilo (1233 miligramos, 3,79 milimoles) en EtOH (40 mililitros), se le agrega hidrato de hidrosulfuro de sodio (842 miligramos, 11,4 milimoles), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 90 °C durante 2 horas, se enfría hasta la temperatura ambiente, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre H2O y EtOAc. La capa acuosa se vuelve a extraer 2 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Heptanos:EtOAc, de 100:0 a 70:30), mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un polvo amarillo brillante (730 miligramos, 54 por ciento). LC-MS A: tR = 0,77 minutos; [M+H]+ = 360,02.
d) 6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirim idin-4-carbonitrilo
Esta reacción se hace en dos frascos para microondas de 20 mililitros. Cada frasco para microondas (MW) se carga con 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina (A.1.25, 300 miligramos, 0,896 milimoles), cianuro de cinc (161 miligramos, 1,34 milimoles), y N,N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros). La mezcla de reacción se desgasifica, y entonces se agrega tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (104 miligramos, 0,0896 milimoles). El frasco para microondas se sella, y la mezcla de reacción (RM) se calienta utilizando el iniciador de microondas a 180 °C durante 20 minutos. A cada frasco para microondas se le agregan cianuro de cinc (161 mili gramos, 1,34 milimoles), y tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (104 miligramos, 0,0896 milimoles). Cada frasco para microondas se sella, y la mezcla de reacción (RM) se calienta utilizando el iniciador de microondas a 180 °C durante 20 minutos. Los 2 lotes se combinan, se filtran a través de un filtro de microfibra de vidrio, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua, y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4y se concentran al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Heptanos:EtOAc, de 100:0 a 70:30) proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco (295 miligramos, 51 por ciento). LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 326,26.
Siguiendo el método descrito para el Ejemplo 1032, se preparan los compuestos de los Ejemplos 1033 a 1035 enlistados en la siguiente Tabla 13, mediante el uso del yoduro de alquilo apropiado.
Tabla 13: Ejemplos 1033 a 1035
continuación
Ejemplo 1036: Ácido 2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metN-mdoM-M)-etN-ammo]-pinmidm-4-M}-4-isobutN-tiazol-5-carboxílico
Un frasco para microondas (MW) se carga con 6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-carbotioamida (Ejemplo 1032 c, 100 miligramos, 0,278 mili-moles), y EtOH (2 mililitros), se purga con N2, y se agrega 2- cloro-5-metil-3-oxo-hexanoato de etilo (90,8 miligramos, 0,417 milimoles). El frasco se tapa y se calienta a 90 °C durante la noche. Se enfría hasta la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se divide entre EtOAc y NaHCO3acuoso saturado. La fase acuosa se vuelve a extraer con EtOAc (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4), se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Heptanos hasta Heptanos:EtOAc, 80:20), mediante lo cual se proporciona el éster intermediario. Se disuelve en metanol (MeOH) (5 mililitros), y se trata con NaOH 2 N (5 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, se concentra bajo presión reducida, y el residuo se acidifica con HCl 1 N, y se extrae con EtOAC (2 veces). Los extractos orgánicos se secan (MgSO4), se filtran, y se concentran, mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo (48 miligramos, 36 por ciento). LC-MS A: tR = 0,91 minutos;
[M+H]+ = 484,15.
Ejemplo 1037: Ácido 4-etil-2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-carboxílico
Siguiendo el método descrito para el Ejemplo 1036, mediante el uso de 2-cloro-3-oxovalerato de metilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,6 minutos; [M+H]+ = 456,00.
Ejemplo 1038: Ácido 4-ferc-butN-2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdoM-M)-etN-ammo]-pinmidm-4-M}-tiazol-5-carboxílico
Siguiendo el método descrito para el Ejemplo 1036, mediante el uso de 2-cloro-4,4-dimetil-3-oxo-pentanoato de metilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 484,14.
Ejemplo 1039: Ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdoM-M)-etN-ammo]-pinmidm-4-M}-2-(2-oxa-espiro-[3,3]-hept-6-iloxi)-benzoico
A una solución del ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-hidroxi-benzoico (50 mili-gramos, 0,115 milimoles)(60miligramos, 0,137 milimoles), TBAI (10,3 miligramos, 0,0275 milimoles), y Cs2CO3(134 miligramos, 0,412 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros), se le agrega 6-yodo-2-oxaespiro-[3,3]-heptano (97,3 miligramos, 0,412 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 130 °C durante 3 horas en el reactor de microondas. Se agrega NaOH al 10 por ciento (0,275 mililitros, 0,687 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta obtener una saponificación completa (1 hora). La mezcla se filtra, se enjuaga con metanol (MeOH), y se purifica mediante HPLC de preparación, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (30 miligramos, 40 por ciento). LC-<m>S A: tR = 0,69 minutos; [M+H]+ = 533,19.
a) Ácido 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-2-hidroxi-benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis del A.1.1.1. descrita anteriormente, mediante el uso de 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina (A.1.25.) y ácido 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico; LC-MS A: tR = 0,69 minutos; [M+H]+ = 437,16.
Ejemplo 1040: 1-(2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-fenil)-2-hidroxietanona
A una solución de 1-(2-etoxi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-fenil)-etan-1-ona (57 miligramos, 0,123 milimoles) en tolueno (2 mililitros), se le agrega trietil-amina (0,0515 mililitros, 0,37 milimoles). La mezcla se enfría hasta 0 °C, y se agrega por goteo trifluoro-metan-sulfonato de trimetil-sililo (0,041 mililitros, 0,222 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a 0 °C, entonces se calienta hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 4 horas. La mezcla se lava con NaHCO3acuoso saturado (3 mililitros), y se extrae con dicloro-metano (DCM). La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en dicloro-metano (DCM) (1,5 mililitros), y se agrega por goteo a una suspensión enfriada (-10 °C) del ácido 3- cloro-perbenzoico (41,4 miligramos, 0,185 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (1,5 mililitros). La mezcla de reacción se agita a -10 °C durante 45 minutos, y entonces se deja calentar hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluye con dicloro-metano (DCM) (5 mililitros), y se vierte en 10 mililitros de una solución al 20 por ciento de Na2S2O3. La mezcla se agita vigorosamente durante 30 minutos. La capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con dicloro-metano (DCM). Los extractos combinados se lavan con una solución saturada de Na2CO3(20 mililitros), y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones básicas), mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un sólido verde (3 miligramos, 5 por ciento). LC-MS A: tR = 0,72 minutos;
[M+H]+ = 479,21.
a) 1-(2-etoxi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-mdol-1-il)-etil)-ammo)-pinmidm-4-M)-feml)-etan-1-ona
Siguiendo el procedimiento general A, mediante el uso del A.1.25 y 1-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-etan-1-ona, se obtiene el compuesto del título como un sólido color beige (50 miligramos, 99 por ciento). LC-MS A: tR = 0,78 minutos; [M+H]+ = 463,23.
b) 1-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-etan-1-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del A.2.3., utilizando 1-(4-bromo-2-etoxi-fenil)-etan-1-ona, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco (50 miligramos, 99 por ciento). LC-MS A: tR = 0,95 minutos;
[M+H]+ = 291,21.
Ejemplo 1041: Metil-éster del ácido (4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-fenil)-carbámico
A una solución de [6-(4-amino-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina (Ejemplo 4, 50 mili-gramos, 0,117 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (1 mililitro) se le agregan di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0,06 mililitros, 0,351 milimoles), y cloro-formato de metilo (0,0109 mililitros, 0,14 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces se divide entre agua (5 mililitros) y dicloro-metano (DCM) (5 mililitros). La capa orgánica se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones básicas), mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (18 miligramos, 34 por ciento). LC-m S A: tR = 0,72 minutos; [M+H]+ = 450,04.
Ejemplo 1042: Metil-éster del ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-mdol-1-il)-etil-ammo]-pinmidm-4-il}-fenil-amino)-acético
A una solución del ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil-amino)-acético (Ejemplo 811, 20 miligramos, 0,0392 milimoles) en metanol (MeOH) (1 mililitro), se le agrega por goteo HCl 4 N en dioxano (0,07 mililitros, 0,274 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla cruda se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones ácidas), mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un sólido ocre (14 miligramos, 70 por ciento). LC-MS A: tR = 0,80 minutos; [M+H]+ = 508,19.
Ejemplo 1043: Carboxi-metil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-il)-etil-ammo]-pinmidm-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
A una solución del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 805, 50 miligramos, 0,104 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros), se le agregan K2CO3(43 mili-gramos, 0,312 milimoles), y bromo-acetato de metilo (0,0197 mililitros, 0,208 milimoles). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, entonces se trata con NaOH 1 N (0,104 mililitros, 0,104 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla cruda se filtra sobre un filtro de 0,45 micras, y se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones básicas), mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (16 miligramos, 28 por ciento). LC-MS A: tR = 0,81 minutos; [M+H]+ = 540,07.
Ejemplo 1044: Dimetil-carbamoil-metil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-il)-etil-ammo]-pirim idin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
A una solución del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 805, 50 miligramos, 0,104 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) seca (2 mililitros), se le agregan K2CO3(43 miligramos, 0,312 milimoles), y una cantidad catalítica de KI; entonces se agrega 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida (0,0214 mili-litros, 0,208 milimoles), y la mezcla se agita durante la noche a 30 °C. La mezcla cruda se filtra sobre un filtro de 0,45 micras y se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones básicas), mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo (34 miligramos, 58 por ciento). LC-MS A: tR = 0,82 minutos; [M+H]+ = 567,11.
Siguiendo el método descrito para el Ejemplo 1044, se preparan los compuestos de los Ejemplos 1045 a 1047 enlistados en la siguiente Tabla 14, mediante el uso del agente alquilante apropiado.
Tabla 14: Ejemplos 1045 a 1047
Ejemplo 1048: 2-dimetil-amino-etil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdol-1-M)-etil-ammo]-pirim idin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
A una solución del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 805, 50 miligramos, 0,104 milimoles) en MeCN (2 mililitros), se le agregan clorhidrato de N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida (30,2 miligramos, 0,156 milimoles), 4-(dimetil-amino)-piridina (25,6 miligramos, 0,208 milimoles), y 2-dimetil-amino-etanol (0,032 mililitros, 0,312 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla cruda se filtra sobre un filtro de 0,45 micras, y se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones básicas), mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un sólido color beige (25 miligramos, 44 por ciento). LC-MS A: tR = 0,72 minutos; [M+H]+ = 553,18.
Ejemplo 1049: Fenil-éster del ácido 5-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
Siguiendo el método descrito para el Ejemplo 1048, mediante el uso de fenol, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,99 minutos; [M+H]+ = 558,10.
Ejemplo 1050: Etil-éster del ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-propinoico
A una solución de trifluoro-metan-sulfonato de 4-(6-((2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-metoxi-fenilo (30 miligramos, 0,053 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (0,7 mililitros), a temperatura ambiente bajo argón, se le agregan propiolato de etilo (0,00814 mililitros, 0,0796 milimoles), seguido por trietil-amina (0,0222 mililitros, 0,159 milimoles), yoduro de cobre (1,01 miligramos, 0,0053 milimoles), tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (1,84 miligramos, 0,00159 milimoles), y LiCl (solución 0,5 M en tetrahidrofurano (THF), 0,318 mililitros, 0,159 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 100 °C durante 1 hora en un reactor de microondas. Se agregan propiolato de etilo (0,00814 mililitros, 0,0796 milimoles), trietil-amina (0,0222 mililitros, 0,159 milimoles), yoduro de cobre (1,01 miligramos, 0,0053 milimoles), tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (1,84 miligramos, 0,00159 milimoles), y cloruro de litio (solución 0,5 M en tetrahidrofurano (THF), 0,318 mililitros, 0,159 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta durante 2 horas a 100 °C bajo microondas (MW). Se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra. El producto crudo se diluye con EtOAc, y se extrae con agua, se purifica mediante condiciones básicas de HPLC de preparación, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (3 miligramos, 11 por ciento). LC-Ms A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 513,6.
a) Trifluoro-metan-sulfonato de 4-(6-((2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-mdol-1-M)-etil)-ammo)-pirimidm-4-il)-2-metoxi-fenilo
El 7-fluoro-1-(2-((6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo (110 miligramos, 0,254 milimoles), y N-fenil-bis-(trifluoro-metan-sulfonimida) (97 miligramos, 0,266 milimoles) en diclorometano (DCM) (1,75 mililitros), se enfrían hasta 0 °C, y se agrega trietil-amina (0,0392 mililitros, 0,279 milimoles). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos, entonces se deja alcanzar la temperatura ambiente, y se agita durante la noche. Se agrega NaOH 1 N, y la mezcla de reacción se extrae con dicloro-metano (DCM), entonces se seca sobre MgSO4y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Heptanos: EtOAc) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (100 miligramos, 70 por ciento). LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 565,99.
b) 7-fluoro-1-(2-((6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento general A con el A.1.68 y ácido 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-borónico, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,70 minutos; [M+H]+ = 434,03.
Ejemplo 1051: {6-[4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirim idin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina
A una solución de 6-(4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il)-pirimidin-4-ol (11,5 miligramos, 0,0396 milimoles) en MeCN (0,4 mililitros), se le agregan en secuencia BOP (23,2 miligramos, 0,0515 milimoles), y DBU (0,00906 mililitros, 0,0594 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agrega 2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina (A.1.25.1; 10,5 miligramos, 0,047 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 60 horas. La purificación de la mezcla cruda mediante HPLC de preparación (condiciones básicas) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (3 miligramos, 11 por ciento). LC-MS A: tR = 0,83 minutos; [M+H]+ = 495,02.
a) 6-(4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il)-pirimidin-4-ol
La 4-(4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il)-6-metoxi-pirimidina (30 miligramos, 0,0986 milimoles) se trata con HCl 4M en dioxano (0,5 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a 55 °C-60 °C durante la noche. Entonces se concentra bajo presión reducida, y se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones ácidas), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (12 miligramos, 42 por ciento). LC-MS A: tR = 0,59 minutos; [M+H]+ = 291,04.
b) 4-(4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il)-6-metoxi-pirimidina
A una solución de 3-etoxi-5-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carbonitrilo (72 miligramos, 0,276 milimoles) en tolueno (2,1 mililitros), se le agregan trimetil-silil-azida (0,0544 mililitros, 0,413 milimoles), y óxido de dibutil-estaño (6,86 miligramos, 0,0276 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 110 °C durante la noche en un tubo sellado. El disolvente se evapora, entonces el residuo se disuelve en metanol (MeOH), y se ajusta a un pH = 10 con NaOH 2M. La solución se carga sobre un cartucho PE_AX para el protocolo estándar de captura y liberación, lo cual proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (43 miligramos, 51 por ciento). LC-MS A: tR = 0,78 minutos; [M+H]+ = 305,06.
c) 3-etoxi-5-(6-metoxi-pirim idin-4-il)-tiofen-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el A.1.64.3, con 3-etoxi-5-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carboxamida, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 262,14.
d) 3-etoxi-5-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carboxamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el A.1.64.4, con ácido 3-etoxi-5-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carboxílico, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,73 minutos; [M+H]+ = 280,14.
e) Ácido 3-etoxi-5-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carboxílico
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-pirimidina (712 miligramos, 4,83 milimoles), el A.1.68. (300 miligramos, 1,01 milimoles), y monohidrato tribásico de fosfato de potasio (695 miligramos, 3,02 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (5 mililitros) y agua (0,109 mililitros, 6,04 milimoles), se desgasifica durante 15 minutos. Entonces se agrega un aducto de dicloro-(1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno)-paladio(II) / dicloro-metano (DCM)) (82,2 miligramos, 0,101 milimoles), y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre NaHCO3acuoso saturado y EtOAc. La capa acuosa se lava dos veces con EtOAc, entonces se ajusta a un pH = 1 con HCl 2M, y se extrae una vez con AcOEt. Esta última capa orgánica se lava adicionalmente (3 veces) con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Heptanos hasta Heptanos/EtOAc, 1:1), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,054 gramos, 19 por ciento). LC-MS A: tR = 0,71 minutos; [M+H]+ = 280,96.
Ejemplo 1052: 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-N-hidroxi-tiofen-2-carboxamidina
Una suspensión de 3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carbonitrilo (50 miligramos, 0,111 milimoles), clorhidrato de hidroxilamina (15,5 miligramos, 0,221 milimoles), y NaHCO3(23,3 miligramos, 0,277 milimoles) en agua (0,025 mililitros) y EtOH (0,45 mililitros), se agita en un tubo sellado a 90 °C durante 2 horas. Una vez que alcanza la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica luego se lava dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Heptanos/EtOAc, 2:8), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (20 miligramos, 37 por ciento). LC-MS A: tR = 0,71 minutos; [M+H]+ = 485,04.
a) 3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carbonitrilo
Una mezcla de 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-etoxi-tiofen-2-carbonitrilo (78 miligramos, 0,294 milimoles), 2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina (A.1.25.1; 65,2 mili-gramos, 0,294 milimoles), y trietil-amina (0,123 mililitros, 0,881 milimoles) en iPrOH (1 mililitro), se agita a 90 °C durante la noche. La suspensión se diluye con agua, y el sólido se filtra lavando con agua, y entonces se seca bajo un alto vacío, mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo (106 miligramos, 80 por ciento). LC-MS A: tR = 0,97 minutos; [M+H]+ = 452,11.
b) 5-(6-cloro-pirim idin-4-il)-3-etoxi-tiofen-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el A.1.64.3, con 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-etoxi-tiofen-2-carboxamida, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,92 minutos; [M+H]+ = 266,01.
c) 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-etoxi-tiofen-2-carboxamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el A.1.64.4, con ácido 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,75 minutos; [M+H]+ = 284,06.
d) Ácido 5-(6-cloro-pirim idin-4-il)-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1051 e), con 4,6-dicloro-pirimidina, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,75 minutos; [M+H]+ = 285,05.
Ejemplo 1053: 1-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-tiofen-2-il)-etanol
Se agrega borohidruro de sodio (4 miligramos, 0,106 mili-moles) a temperatura ambiente, a una solución de 1-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-etan-1-ona (8 miligramos, 0,0171 mili-moles) en EtOH (0,5 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, entonces se apaga mediante la adición por goteo de acetona y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Heptanos->Heptanos/AcOEt, 1:1), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4,5 miligramos, 56 por ciento). LC-MS A: tR = 0,76 minutos; [M+H]+ = 471,06.
a) 1-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-etan-1-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1051, mediante el uso de 1-(3-etoxi-5-(6-hidroxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-etan-1-ona, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,90 minutos;
[M+H]+ = 469,09.
b) 1-(3-etoxi-5-(6-hidroxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-etan-1-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1051a, con 1-(3-etoxi-5-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-etan-1-ona, se obtiene el compuesto del título como un sólido color beige. LC-MS A: tR = 0,67 minutos; [M+H]+ = 275,15.
c) 1-(3-etoxi-5-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-etan-1-ona
A una solución de 3-etoxi-5-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carbonitrilo (Ejemplo 1051c; 317 miligramos, 1,21 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (7,0 mililitros), se le agregan por goteo bromuro de metil-magnesio (3M en tetrahidrofurano (THF), 1,4 mililitros, 4,25 milimoles), a 0 °C, y entonces la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apaga a 0 °C con HCl acuoso 2 N y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla bifásica se ajusta a un pH de 10 a 11 con NaOH acuoso al 5 por ciento, y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera (2 veces), se seca sobre MgSO4anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Heptanos->Heptanos/AcOEt, 1:1), para proporcionar el producto esperado como un sólido amarillo (123 miligramos, 36 por ciento). LC-MS A: tR = 0,88 minutos;
[M+H]+ = 279,15.
Ejemplo 1054: 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona
Una solución de 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-N-hidroxi-tiofen-2-carboxamidina (Ejemplo 1052; 18 miligramos, 0,0371 milimoles), 1,1'-carbonil-di-imidazol (9,04 miligramos, 0,0557 milimoles), y DBU (0,01 mililitros, 0,0656 milimoles) en dioxano (0,3 mililitros), se agita a 90 °C durante 3 horas. Una vez que alcanza la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano (DCM), y se lava con HCl 2M. La capa orgánica se separa a través de un cartucho de separación de fases, y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC de preparación (condiciones básicas) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro (7,6 miligramos, 40 por ciento). LC-MS A: tR = 0,87 minutos; [M+H]+ = 510,97.
Ejemplo 1055: 7-fluoro-1-(2-{6-[5-(3-fluoro-oxetan-3-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol2-carbonitrilo
Se agrega trifluoruro de dietil-amino-azufre (0,01 mililitros, 0,0734 milimoles), a -78 °C, a una suspensión agitada del 7-fluoro-1-(2-{6-[5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo (6 miligramos, 0,0129 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (0,2 mililitros). La mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 50 minutos, entonces se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se apaga con metanol. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Heptanos->Heptanos/EtOAc, 6:4), para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (5,5 miligramos, 91 por ciento). LC-MS A: tR = 0,82 minutos; [M+H]+ = 468,04.
a) 7-fluoro-1-(2-{6-[5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il-amino}-etil)-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento general A, mediante el uso del 1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo (A.1.68.), y 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)-oxetan-3-ol (A.2.135.), se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja. LC-MS A: tR = 0,90 minutos; [M+H]+ = 469,09.
Ejemplo 1056: Metil-éster del ácido (4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metil-carbámico
Una mezcla de (4-(6-((terc-butoxi-carbonil)(2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-fenil)(metil)-carbamato de metilo (36 miligramos, 0,0807 mili-moles) en HCl 4 N en dioxano (0,75 mililitros, 2,6 milimoles), se agita a temperatura ambiente durante 50 horas. El disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se divide entre dicloro-metano (DCM) y NaHCO<3>acuoso saturado. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano (DCM). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO<4>y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones básicas), mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (17 miligramos, 45 por ciento de rendimiento). LC-MS A: tR = 0,74 minutos; [M+H]+ = 475,07.
a) (4-(6-((ferc-butoxi-carboml)(2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-mdol-1-M)-etM)-ammo)-pirimidm-4-M)-fenil)(metil)-carbamato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el A.1.68.1, mediante el uso de (4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-fenil)(metil)-carbamato de metilo y (2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de terc-butilo (A.1.68.2), se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo claro. LC-MS A: tR = 1,07 minutos; [M+H]+ = 575,09.
b) (4-(6-cloro-pirim idin-4-il)-fenil)(metil)-carbamato de metilo
A una solución de 4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-N-metil-anilina (86,1 miligramos, 0,361 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (3,1 mililitros), se le agregan di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0,189 mililitros, 1,08 milimoles), y cloro-formato de metilo (0,0338 mililitros, 0,433 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos, y entonces se divide entre agua (5 mililitros) y dicloro-metano (DCM) (5 mililitros). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO<4>, se filtra, y se concentra a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Heptanos-EtOAc, 7:3) para obtener el producto del título como un sólido blanco (100 miligramos, cuantitativo). LC-Ms A: tR = 0,83 minutos; [M+H]+ = 278,13.
c) 4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-N-metil-anilina
Siguiendo el procedimiento general A, mediante el uso de 4,6-dicloro-pirimidina y pinacol-éster del ácido 4-(metilamino)-fenil-borónico, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS A: tR = 0,81 minutos; [M+H]+ = 220,15.
Ejemplo 1057: Ácido 5-{6-[2-(3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
Una mezcla de 2-(3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina (48 miligramos, 0,169 milimoles), ácido 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 1052-d; 81 miligramos, 0,34 milimoles), y trietil-amina (0,117 mililitros, 0,843 milimoles) en iPrOH (1,7 mililitros), se agita a 90 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones básicas), para proporcionar el compuesto del título que se obtiene como un sólido amarillo (13,5 miligramos,. LC-MS A: tR = 0,79 minutos; [M+H]+ = 488,80.
a) 2-(3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina
Siguiendo el procedimiento descrito para el A.1.1.1, mediante el uso de 3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol, se obtiene el compuesto del título como un aceite color naranja. LC-MS A: tR = 0,58 minutos; [M+MeCN]+ = 282,02.
b) 3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol
A una so luc ió n de 3 ,7 -d iflu o ro -4 -m e to x i-2 -m e til-1 -( fe n il-s u lfo n il)-1 H -in d o l (112 m ilig ra m os, 0 ,332 m ilim o le s ) en tetrahidrofurano (THF) (3 mililitros), se le agrega fluoruro de tetrabutil-amonio (1 N en tetrahidrofurano (THF), 0,5 mililitros, 0,498 milimoles). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 6 horas, entonces se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (10 mililitros), se lava con NaHCO<3>acuoso saturado (10 mililitros) y salmuera, se seca sobre MgSO<4>, se filtra, y se concentra a sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (EtOAc-Heptanos, de 0:1 a 1:9), para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café (49 miligramos, 75 por ciento). LC-MS A: tR = 0,82 minutos; sin ionización.
c) 3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol
Siguiendo el procedimiento descrito para el A.1.66.3, mediante el uso de 3,7-difluoro-4-metoxi-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol, se obtiene el compuesto del título como un sólido color café. LC-MS A: tR = 0,96 minutos; [M+H]+ = 337,90.
d) 3,7-difluoro-4-metoxi-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol
A una solución helada de la 7-fluoro-4-metoxi-indolina-2,3-diona (Ejemplo 776-f; 476 miligramos, 2,19 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (20 mililitros), se le agrega por goteo un complejo de borano-tetrahidrofurano (THF) (solución 1 N en tetrahidrofurano (THF), 8 mililitros, 8,11 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1 hora, y entonces a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega por goteo HCl 1 N hasta alcanzar un pH de 2. La mezcla de reacción se neutraliza entonces con NaOH 2 N. Se agrega EtOAc, y las dos capas se decantan. La capa acuosa se extrae una vez más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan dos veces con agua, se secan sobre MgSO<4>, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (EtOAc-Heptanos, 0:1 a 1:4), para proporcionar el compuesto del título como un aceite color verde (342 miligramos, 85 por ciento). LC-MS A: tR = 0,78 minutos; sin ionización.
Ejemplo 1058: Ácido 5-{6-[2-(3,7-difluoro-4-metoxi-2-metil-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057, mediante el uso del ácido 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxílico, se obtiene el compuesto del título como un sólido color naranja claro. LC-MS A: tR = 0,89 minutos; [M+H]+ = 512,90.
a) Ácido 5-(6-cloro-pirimidm-4-M)-3-(trifluoro-metM)-tiofen-2-carboxflico
Siguiendo el procedimiento general A, mediante el uso de 4,6-dicloro-pirimidina y ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxílico (A.2.68.), se obtiene el compuesto del título como un sólido color beige. LC-MS A: tR = 0,83 minutos; [M+MeCN]+ = 349,91.
Ejemplo 1059: Ácido 5-{6-[2-(2-ciano-3,7-difluoro-4-metoxi-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1056, mediante el uso del ácido 5-(6-((tere-butoxi-carbonil)(2-(2-ciano-3,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxílico, se obtiene el compuesto del título como un sólido grisáceo. LC-MS A: tR = 0,90 minutos; [M+H]+ = 523,93.
a) Ácido 5-(6-((terc-butoxi-carbonM)(2-(2-ciano-3,7-difluoro-4-metoxi-1H-mdoM-M)-etN)-ammo)-pirimidm-4-M)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1056 a), mediante el uso del ácido 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 1058 a), y (2-(2-ciano-3,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de tere-butilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo claro. LC-MS A: tR = 1,06 minutos; [M+H]+ = 623,97.
b) (2-(2-ciano-3,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-carbamato de íerc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el A.1.64.2, mediante el uso de 3,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido color beige. LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 352,09.
c) 3,7-difluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1057 b), mediante el uso de 3,7-difluoro-4-metoxi-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol-2-carbonitrilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,83 minutos; sin ionización.
d) 3,7-difluoro-4-metoxi-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol-2-carbonitrilo
S ig u ie n d o el p ro ce d im ie n to de sc rito para el A .1.64.3 , m ed ia n te el uso de 3 ,7 -d iflu o ro -4 -m e to x i-1 -(fe n il-su lfo n il)-1 H -in d o l-2 -ca rb o xa m id a , se o b tien e el co m p u e s to de l títu lo com o un só lido am arillo . LC -M S A: tR = 0 ,95 m inu tos; sin ion izac ión .
e) 3,7-difluoro-4-metoxi-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol-2-carboxamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el A.1.64.4, mediante el uso del ácido 3,7-difluoro-4-metoxi-1-(fenil-sulfonil)-IH-indol-2-carboxílico, se obtiene el compuesto del título como un sólido color rosado claro. LC-MS A: tR = 0,80 minutos; [M+H]+ = 367,02.
f) Ácido 3,7-difluoro-4-metoxi-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol-2-carboxílico
Se agrega por goteo n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 3,06 mililitros, 4,89 milimoles) a una solución a -78 °C de 3,7-difluoro-4-metoxi-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol (Ejemplo 1057 d), 1357 mili-gramos, 4,07 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (39 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 30 minutos. Entonces se agrega un exceso de gas de CO2seco. El burbujeo se continúa durante 25 minutos a -78 °C. Entonces se remueve el baño de enfriamiento, y la mezcla se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente durante más de 30 minutos. La mezcla se concentra a sequedad. El sólido blanco obtenido se disuelve en agua (75 mililitros), y la solución acuosa se lava con EtOAc (75 mililitros). La capa acuosa se acidifica (hasta un pH = 1) con HCl 2 N. Entonces se extrae dos veces con EtOAc (30 mililitros, 2 veces). Las últimas capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran a sequedad para obtener el compuesto del título como un sólido color verde claro (1,5 gramos, cuantitativo) LC-MS A: tR = 0,84 minutos; [M+H]+ = 368,01.
Ejemplo 1060: [2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(2H-tetrazol-5-il)-4-trifluoro-metil-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1051-b, mediante el uso de 5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carbonitrilo, se obtiene el compuesto del título como un sólido color café claro. LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 519,04.
a) 5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carbonitrilo
Una mezcla de 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carbonitrilo (205 miligramos, 0,708 milimoles), 2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etan-1-amina (A.1.25.1., 157 miligramos, 0,708 milimoles), y trietil-amina (0,296 mililitros, 2,12 milimoles, 3 equivalentes) en iPrOH (2,4 mililitros), se agita a 90 °C durante la noche. Entonces se diluye con EtOAc, se lava dos veces con HCl 1M (pH 1), y una vez con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra. El residuo se tritura en MeOH Et2O para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (201 miligramos, 60 por ciento). LC-MS A: tR = 1,01 minutos; [M+H]+ = 476,01.
b) 5-(6-cloro-pirim idin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el A.1.64.3., mediante el uso de 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxamida, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,94 minutos; sin ionización.
c) 5-(6-cloro-pirim idin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carboxamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el A.1.64.4., mediante el uso del ácido 5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 1058-a), se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,75 minutos; [M+H]+ = 307,97.
Ejemplo 1061: 5-[6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metN-mdoM-N)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-N-hidroxi-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxamidina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1052, mediante el uso del 5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carbonitrilo (Ejemplo 1060-a), se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS A: tR = 0,81 minutos; [M+H]+ = 509,03.
Ejemplo 1062: 3-(5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-3-trifluoro-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5(4H)-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1054, mediante el uso del 5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-tiofen-2-carbonitrilo (Ejemplo 1060-a), se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo claro. LC-MS A: tR = 0,91 minutos; [M+H]+ = 535,07.
Ejemplo 1063: 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-mdoM-M)-etN-ammo]-pirimidm-4-M}-2-etoxi-N-hidroxibenzamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1023, mediante el uso del ácido 4-(6-((2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-2-etoxi-benzoico (Ejemplo 807), se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco. L<c>-MS A: tR = 0,74 minutos; [M+H]+ = 491,18.
Ejemplo 1064: 1-{2-[6-(1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-il)-pirimidin-4-il-amino]-etil}-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
El 2-etil-éster del ácido 4-{6-[2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxi-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-ftálico (Ejemplo 965, 51,3 miligramos, 0,105 milimoles) se suspende en N,N-dimetil-formamida (DMF) (0,6 mililitros), y se agrega monohidrato de hidrazina (0,00814 mililitros, 0,21 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 100 °C durante 2 horas, entonces se diluye con 0,4 mililitros de N,N-dimetil-formamida (DMF), y se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones básicas), para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (29 miligramos, 59 por ciento). LC-MS A: tR = 0,66 minutos; [M+H]+ = 472,06.
Ejemplo 1065: 5-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-tiofen-2-il)-isoxazol-3-ol
Se agrega monohidrato de ácido p-toluen-sulfónico (3,29 miligramos, 0,0188 milimoles) a temperatura ambiente a una solución de 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-3-oxo-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi)-propanamida (11,5 miligramos, 0,0188 milimoles) en metanol (MeOH) (0,3 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y a 55 °C durante 1 día. Se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones ácidas), para obtener el producto como un sólido color beige (1,4 miligramos, 15 por ciento). LC-MS A: tR = 0,79 minutos; [M+H]+ = 509,92.
a) 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-3-oxo-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi)-propanamida
A una solución de 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-3-oxo-propanoato de etilo (100 miligramos, 0,185 milimoles) en NMP (1,6 mililitros), se le agregan en secuencia O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (45,1 miligramos, 0,37 milimoles), y DMAP (22,6 miligramos, 0,185 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita entonces a 85 °C en un tubo sellado durante 60 horas. Una vez que se alcanza la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre HCl 0,5 M y EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Heptanos hasta Heptanos/EtOAc, 1:9), mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo claro (32 miligramos, 38 por ciento). LC-MS A: tR = 0,84 minutos; [M+H]+ = 612,15.
b) 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-3-oxopropanoato de etilo
A una solución del ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 258, 100 miligramos, 0,213 milimoles) en MeCN (2 mililitros), se le agrega, a temperatura ambiente, CDI (35,5 miligramos, 0,213 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 45 minutos. En paralelo, una suspensión de etil-malonato de potasio (76 miligramos, 0,446 milimoles), cloruro de magnesio (50,6 miligramos, 0,531 milimoles), y trietil-amina (0,0949 mililitros, 0,68 milimoles) en MeCN (1 mililitro), se agita durante 40 minutos a temperatura ambiente bajo N2. Entonces se agrega la suspensión de imidazolida a la suspensión de malonato, y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora 30 minutos a 70 °C. Se divide entonces entre EtOAc y HCl 1M. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se evapora, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja (103 miligramos, 90 por ciento). LC-MS A: tR = 0,93 minutos; [M+H]+ = 541,10.
Ejemplo 1066: Ácido 5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-3-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico
El tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (1,7 miligramos, 0,00185 milimoles), y XPhos (3,64 miligramos, 0,00741 milimoles) se suspenden en tetrahidrofurano (THF) (1 mililitro), bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a 65 °C. A temperatura ambiente, se agregan 3-cloro-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo (44 miligramos, 0,0926 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a 65 °C, y entonces se enfría hasta la temperatura ambiente. Se agrega por goteo bromuro de 2-piridil-cinc (solución 0,5 M en tetrahidro-furano (THF), 0,278 mililitros, 0,139 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 65 °C. La mezcla de reacción se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio, y se lava con tetrahidrofurano (THF). El filtrado se concentra, entonces se disuelve en N,N-dimetil-formamida (DMF), y se purifica mediante HPLC de preparación (condiciones básicas), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3 miligramos, 6 por ciento). LC-MS A: tR = 0,76 minutos; [M+H]+ = 504,15.
a) 3-doro-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metiMH-mdoM-M)-etM)-ammo)-pinmidm-4-M)-tiofen-2-carboxNato de metilo
Un frasco para microondas (MW) se carga con 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina (A.1.25., 100 miligramos, 0,299 milimoles), ácido 4-cloro-5-(metoxi-carbonil)-tiofen-2-borónico (132 miligramos, 0,597 mili-moles), Na2CO32M (0,45 mililitros, 0,896 milimoles), y DME (2 mililitros). La mezcla de reacción se desgasifica con N2. Se agrega un complejo de [1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paladio(II) con CH2Ch (24,4 miligramos, 0,0299 mili-moles), y el frasco se tapa y se calienta a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio de Whatman lavando con EtOAc, y luego se lava con NaHCO<3>acuoso saturado. La capa acuosa se vuelve a extraer 2 veces con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se secan (MgSO<4>) y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (H:EE, 100:0 a 50:50), mediante lo cual se proporciona el compuesto del título como un polvo color beige (30 miligramos, 30 por ciento). lC-MS A: tR = 0,95 minutos; [M+H]+ = 475,10.
Ejemplo 1067: [6-(4-etil-amino-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina
Siguiendo el procedimiento general B, mediante el uso de 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indoM-il)-etil)-pirimidin-4-amina (A.1.25.), y 3-(N-etil-2,2,2-trifluoro-acetamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo (A.2.157.), se obtiene el compuesto del título después de la descarboxilación espontánea. LC-MS A: tR = 0,74 minutos; [M+H]+ = 426,19.
Siguiendo el método descrito para el Ejemplo 1067, los compuestos de los Ejemplos 1068 a 1070 enlistados en la siguiente Tabla 15 se preparan mediante el uso del agente alquilante apropiado.
Tabla 15: Ejemplos 1068 a 1070
Ejemplo 1071: N-etil-N-(5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-3-il)-formamida
Siguiendo el procedimiento general B, mediante el uso de 6-cloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indoM-il)-etil)-pirimidin-4-amina (A.1.25.), y 3-(N-etil-2,2,2-trifluoro-acetamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo (A.2.157.), después de la purificación por medio de LCMS de preparación ácida (ácido fórmico/agua y MeCN), y el secado subsiguiente bajo un alto vacío a 50 °C, se presentan la descarboxilación espontánea y la formilación para proporcionar el compuesto del título. LC-MS A: tR = 0,77 minutos; [M+H]+ = 454,14.
Ejemplo 1072: N-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-tiofen-2-il)-formamida
Una mezcla de 6-(5-amino-4-etoxi-tiofen-2-il)-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina (20 miligramos, 0,0453 milimoles), formato de etilo (0,15 mililitros, 1,83 milimoles), y trietil-amina (0,0189 mililitros, 0,136 mili-moles), se agita en un tubo sellado a 85 °C durante la noche. Entonces se diluye con EtOAc, y se lava dos veces con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO<4>, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Heptanos hasta Heptanos/EtOAc, 3:7), para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja claro (7,6 miligramos, 36 por ciento). LC-MS A: tR = 0,74 minutos;
[M+H]+ = 470,08.
a) 6-(5-amino-4-etoxi-tiofen-2-il)-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina
Una solución de (3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-carbamato de ferc-butilo (25 miligramos, 0,0462 milimoles) en HCl 4M en dioxano (1 mililitro), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas 30 minutos, y entonces los disolventes se evaporan bajo presión reducida. El residuo se diluye con EtOAc, y se lava dos veces con NaHCO<3>saturado y una vez con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (20 miligramos, 94 por ciento). LC-MS A: tR = 0,74 minutos; [M+H]+ = 442,15.
b) (3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-carbamato de íerc-butilo
El ácido 3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 258, 500 miligramos, 1,06 milimoles) se suspende en ferc-butanol (3,6 mililitros), y se agregan sucesivamente difenil-fosforil-azida (0,241 mililitros, 1,08 milimoles), y trietil-amina (0,15 mililitros, 1,07 milimoles) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 90 °C durante la noche. Se agregan difenil-fosforil-azida (0,241 mililitros, 1,08 milimoles), y trietil-amina (0,15 mililitros, 1,07 milimoles), y la agitación se continúa a 90 °C durante 4 horas. Entonces se diluye con NaHCO3acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (FC) (Heptanos hasta Heptanos/EtOAc, 50:50), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (325 miligramos, 25 por ciento). LC-MS A: tR = 0,86 minutos; [M+H]+ = 542,16.
Ejemplo 1073: N-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-tiofen-2-il)-propionamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1023, mediante el uso de la 6-(5-amino-4-etoxi-tiofen-2-il)-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina (Ejemplo 1072-a), y ácido propiónico, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo claro. LC-MS A: tR = 0,77 minutos; [M+H]+ = 498,00.
Ejemplo 1074: N-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-3-hidroxi-propionamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1023, mediante el uso de la 6-(5-amino-4-etoxi-tiofen-2-il)-N-(2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-pirimidin-4-amina (Ejemplo 1072-a), y ácido 3-hidroxi-propiónico, se obtiene el compuesto del título como un sólido color café. LC-MS A: tR = 0,70 minutos; [M+H]+ = 513,84.
Ejemplo 1075: (3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-indol-1-il)-etil-amino]-pirim idin-4-il}-tiofen-2-il)-urea Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1072-b, mediante el uso de la sal de amonio del ácido 3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-carboxílico, se obtiene el (3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoxi-2-metil-1H-indol-1-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-carbamato de ferc-butilo (Ejemplo 1072-b), y entonces se proporciona el compuesto del título. LC-MS A: tR = 0,70 minutos; [M+H]+ = 485,10.
Ejemplo 1076: Ácido 2-(6-((2-(2-ciano-7-fluoro-4-metoxMH-indoM-il)-etil)-amino)-pirim idin-4-il)-1H-indol-6-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general B, mediante el uso de 1-(2-((6-cloro-pirimidin-4-il)-amino)-etil)-7-fluoro-4-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo (A.1.68.), y ácido 2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-carboxílico, se obtiene el compuesto del título como un polvo amarillo claro. LC-MS E: tR = 0,64 minutos; [M+H]+ = 471,03.
II. Ensayos Biológicos
Los compuestos de la presente invención se pueden caracterizar además con respecto a sus propiedades farmacocinéticas y farmacológicas generales utilizando los ensayos convencionales bien conocidos en la materia, tales como ensayos de angiogénesis o ensayos de inhibición del crecimiento tumoral, o, por ejemplo, en relación con su biodisponibilidad en diferentes especies (tales como rata o perro); o por sus propiedades con respecto a las propiedades de seguridad y/o toxicológicas del fármaco utilizando los ensayos convencionales bien conocidos en la materia, por ejemplo, en relación con la inhibición de la enzima del citocromo P450 y la inhibición dependiente del tiempo, la activación del receptor de pregnano X (PXR), el enlace de glutationa, o el comportamiento fototóxico. Ensayo de inhibición del crecim iento tumoral
Modelo de tumor de ratón EMT-6
La línea celular EMT-6 se establece a partir de un carcinoma mamario de murino trasplantable que se presentó en un ratón BALB/cCRGL después de la implantación de un nódulo alveolar mamario hiperplásico (Volence FJ y colaboradores, J Surg Oncol. 1980, 13(1): 39-44), obtenido en la ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, EUA).
Las células tumorales EMT-6 se hacen crecer como una monocapa a 37 °C en una atmósfera humidificada (5 por ciento de CO2, 95 por ciento de aire) en RPMI 1640 que contiene L-glutamina 2 mM complementada con suero bovino fetal (FBS) al 10 por ciento. Para el uso experimental, las células tumorales se desprenden del matraz de cultivo con tripsina. Las células se cuentan en un hemocitómetro, y se evalúa su viabilidad mediante exclusión con azul de tripano. S e in ducen tu m o re s en ra tones B a lb /c hem bras ya sea m e d ia n te la inyecc ión su b cu tá n e a de 1 x 106 cé lu las E M T-6 en 200 microlitros de RPMI 1640 en el flanco derecho, o bien mediante la inyección de 2,5 x 105 células EMT-6 en 50 microlitros de RPMI1640 en el tejido del cojinete de grasa mamario. Para esta última inyección, los ratones Balb/c hembras se anestesian con isoflurano, y se hace una incisión de 5 milímetros en la piel sobre el tórax lateral para exponer el tejido del cojinete de grasa mamario. Después de la inyección de las células tumorales, la superficie torácica se frota suavemente con un cotonete humedecido en etanol al 95 por ciento para aniquilar a las células tumorales que puedan fugarse a partir del sitio de la inyección. La piel de los ratones se cierra con suturas crinerce 4-0.
Los animales se monitorean diariamente para determinar su comportamiento y sobrevivencia, y dos veces por semana para determinar su peso corporal y el crecimiento tumoral. El tamaño del tumor se mide con el compás calibrador, y el volumen tumoral se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula: Volumen tumoral = (anchura2 x longitud)/2.
Cuando los tumores alcanzan entre 60 y 100 milímetros cúbicos (dependiendo del experimento), se inicia el tratamiento con los antagonistas de EP2 y/o EP4, y el compuesto se da diariamente durante cuando menos 3 semanas.
Se mide el peso de los tumores al final del estudio.
Ensayos biológicosin vitro
Se determinan las actividades antagonistas de los compuestos de la fórmula (I) sobre los receptores EP2 y EP4 de acuerdo con el siguiente método experimental.
El ensayo se realiza mediante el uso de las líneas celulares de b-arrestina PathHunterMR HEK 293 PTGER2 y PTGER4 de DiscoverX. El sistema se basa en la tecnología de complementación de fragmento enzimático. Se expresan dos fragmentos complementarios de la enzima b-galactosidasa dentro de las células establemente transfectadas. La porción más grande de b-gal, denominada como EA para el aceptor de enzimas, se fusiona con el término C de barrestina 2. El fragmento más pequeño, denominado como la marca ProLinkMR, se fusiona con PTGER2 (EP2) o PTRGER4 (EP4) en el término C. Después de la activación, se recluta la b-arrestina, lo cual fuerza la interacción de ProLink y EA, lo que permite la complementación de los dos fragmentos de b-gal y la formación de una enzima funcional que es capaz de hidrolizar el sustrato y de generar una señal quimiluminiscente.
Ensayo de b-arrestina hEP2:
Las células de b-arrestina HEK 293 PTGER2 (DiscoverX 93-021-4C1) se desprenden a partir de los platos de cultivo con un regulador de la disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recolectan en el medio de crecimiento (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen 32430) / suero fetal de becerro (FCS) al 10 por ciento, penicilina/estreptomicina al 1 por ciento). Se siembran 5,000 células por pozo de una placa de 384 pozos (Greiner 781080 blanca con fondo blanco) en 20 microlitros por pozo del medio de crecimiento (GM). La placa se incuba a 37 °C, con CO2al 5 por ciento durante 24 horas.
Las soluciones de suministro de los compuestos de prueba se hacen en una concentración de 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO), y se diluyen en serie en sulfóxido de dimetilo (DMSO) hasta las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración probado de 10 pM a 2 nM o de 1 pM a 0,2 nM).
La PGE2 (Cayman 14010, solución de suministro: 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO)) se utiliza como agonista en una concentración final de 5 pM, correspondiente a la EC80.
Cinco microlitros de los compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se incuba previamente durante 15 minutos a 37 °C. Entonces se transfieren cinco microlitros de PGE2 (concentración final de 5 pM) a la placa de ensayo. La placa se incuba durante 120 minutos a 37 °C.
Los componentes del kit de detección PathHunter Glo se descongelan y se mezclan de acuerdo con las instrucciones del fabricante : 1 parte de sustrato Galacton Star con 5 partes de solución Emerald IITM, y 19 partes de regulador de ensayo celular PathHunter, respectivamente. Se transfieren doce microlitros de reactivo a la placa de ensayo y se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente en la oscuridad. Los conteos de luminiscencia se leen en un lector BMG Fluostar Optima de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Para la concentración de cada compuesto, se calcula el porcentaje de actividad comparándose con el valor de control de sulfóxido de dimetilo (DMSO) como el promedio ± STDEV. (Cada concentración se mide por duplicado).
Los valores IC50y las curvas se generan con el software XLfit (IDBS), utilizando el modelo de un sitio de respuesta a la dosis 203. Cuando se midieron los compuestos muchas veces, se dan los valores promedio.
Ensayo de b-arrestina hEP4:
Las células de b-arrestina HEK 293 PTGER4 (DiscoverX 93-030-4C1) se desprenden a partir de los platos de cultivo con un regulador de la disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recolectan en el medio de crecimiento (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen 32430) / suero fetal de becerro (FCS) al 10 por ciento, penicilina/estreptomicina al 1 por ciento). Se siembran 5,000 células por pozo de una placa de 384 pozos (Greiner 781080 blanca con fondo blanco) en 20 microlitros por pozo del medio de crecimiento (GM). La placa se incuba a 37 °C, con CO2al 5 por ciento durante 24 horas.
Las soluciones de suministro de los compuestos de prueba se hacen en una concentración de 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO), y se diluyen en serie en sulfóxido de dimetilo (DMSO) hasta las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración probado de 10 pM a 2 nM o de 1 pM a 0,2 nM).
La PGE2 (Cayman 14010, solución de suministro: 100 pM en sulfóxido de dimetilo (DMSO)) se utiliza como agonista una concentración final de 20 nM, correspondiente a la EC80.
Cinco microlitros de los compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se incuba previamente durante 15 minutos a 37 °C. Entonces se transfieren cinco microlitros de PGE2 (concentración final de 20 nM) a la placa de ensayo. La placa se incuba durante 120 minutos a 37 °C.
Los componentes del kit de detección PathHunter Glo se descongelan y se mezclan de acuerdo con las instrucciones del fabricante: 1 parte de sustrato Galacton Star con 5 partes de solución Emerald IITM, y 19 partes de regulador de ensayo celular PathHunter, respectivamente. Se transfieren doce microlitros de reactivo a la placa de ensayo y se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente en la oscuridad. Los conteos de luminiscencia se leen en un lector BMG Fluostar Optima de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Para la concentración de cada compuesto, se calcula el porcentaje de actividad comparándose con el valor de control de sulfóxido de dimetilo (DMSO) como el promedio ± STDEV. (Cada concentración se mide por duplicado).
Los valores IC50y las curvas se generan con el software XLfit (IDBS), utilizando el modelo de un sitio de respuesta a la dosis 203. Cuando los compuestos se midieron muchas veces, se dan los valores promedio.
También se determinan las actividades antagonistas de los compuestos de la fórmula (I) sobre los receptores EP2 y EP4 de acuerdo con el siguiente método experimental.
Se utilizan líneas celulares tumorales humanas que expresan endógenamente cualquiera de EP4 o EP2, y se monitorea la acumulación de cAMP en las células después de la estimulación con PGE2. Las células de glioblastoma SF295 expresan altos niveles endógenos de EP2 y nada de EP4, mientras que las células de cáncer de mama BT549 expresan altos niveles endógenos de EP4 y niveles muy bajos de EP2.
Como un método de detección para cAMP se utilizó el kit Cisbio (kit de HTRF cAMP dinámica 2, 20,000 pruebas Cisbio Cat. #62AM4PEC) de HTRF (fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea), que se basa en un inmunoensayo competitivo utilizando un anticuerpo anti-cAMP marcado con criptato y la cAMP marcada con d2. La cAMP nativa producida por las células o la cAMP no marcada (para la curva estándar) compiten con la cAMP marcada con d2 exógenamente agregada (aceptor) para enlazarse al criptato monoclonal anti-cAMP-Eu3+ (donador). Se obtiene una señal de FRET (transferencia de energía con resonancia de fluorescencia) solamente si el anticuerpo anti-cAMP marcado se enlaza a la cAMP marcada con d2, por consiguiente, la señal específica (es decir, transferencia de energía) es inversamente proporcional a la concentración de cAMP en el estándar o en la muestra.
Ensayo de cAMP hEP2:
Las células SF295 (NCI/No. 0503170) se desprenden a partir de los platos de cultivo con un regulador de la disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recolectan en el medio de crecimiento (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875) / suero fetal de becerro (FCS) al 10 por ciento, penicilina/estreptomicina al 1 por ciento). Las células se cuentan, se lavan, y se vuelven a suspender en un regulador de ensayo (AB; HBSS, HEPES 20 mM, albúmina de suero bovino (BSA) al 0,2 por ciento; IBMX 2 mM). Se siembran 4,000 células en 5 microlitros de regulador de ensayo (AB) por pozo de una placa de 384 pozos de volumen pequeño (negra con fondo plano, Greiner 784076).
Las soluciones de suministro de los compuestos de prueba se hacen en una concentración de 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO), y se diluyen en serie en sulfóxido de dimetilo (DMSO) hasta las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración probado de 30pM a 0,4 nM; de 30 pM a 0,015 nM o de 1 pM a 0,01 nM).
La PGE2 (Cayman 14010, solución de suministro: 75 pM en sulfóxido de dimetilo (DMSO)) se utiliza como agonista en una concentración final de 75 nM, correspondiente a la EC80.
Dos punto cinco (2,5) microlitros de los compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se incuba previamente durante 45 minutos a temperatura ambiente. Subsiguientemente, se transfieren 2,5 microlitros de PGE2 (concentración final de 75 nM) a la placa de ensayo. La placa se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregan cinco microlitros de cada donador (criptato anti-cAMP) y aceptor (cAMP-d2), y la placa se incuba durante otra hora a temperatura ambiente en la oscuridad, y entonces se lee utilizando un lector BMG LABTECH PHERAstar (Excitación: 337 nanómetros, Emisión: 620 y 665 nanómetros).
Los va lo re s D e lta F (flu o re sce n c ia ) o b ten ido s (665 n a nó m e tros /620 n a nó m e tros ) se conv ie rten a va lo re s de po rcen ta je de cAMP utilizando las mediciones del calibrador de cAMP proporcionado en el kit. Para cada concentración del compuesto, se calcula el valor del porcentaje de cAMP comparándose con el control de sulfóxido de dimetilo (DMSO) como el promedio ± STDEV (cada concentración se mide por duplicado).
Los valores IC50y las curvas se generan con el software XLfit (IDBS), utilizando el modelo de un sitio de respuesta a la dosis 203. Cuando los compuestos se midieron muchas veces, se dan los valores promedio.
Ensayo de cAMP hEP4:
Las células BT549 (NCI/No. 0507282) se desprenden a partir de los platos de cultivo con un regulador de la disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recolectan en el medio de crecimiento (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875) / suero fetal de becerro (FCS) al 10 por ciento, penicilina/estreptomicina al 1 por ciento). Las células se cuentan, se lavan, y se vuelven a suspender en un regulador de ensayo (AB; HBSS, HEPES 20 mM, albúmina de suero bovino (BSA) al 0,2 por ciento; IBMX2 mM). Se siembran 4,000 células en 5 microlitros del regulador de ensayo (AB) por pozo de una placa de 384 pozos de volumen pequeño (negra con fondo plano, Greiner 784076).
Las soluciones de suministro de los compuestos de prueba se hacen en una concentración de 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO), y se diluyen en serie en sulfóxido de dimetilo (DMSO) hasta las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración probado de 30 pM a 0,4 nM; de 30 pM a 0,015 nM o de 1 pM a 0,01 nM).
La PGE2 (Cayman 14010, solución de suministro: 6 pM en sulfóxido de dimetilo (DMSO)) se utiliza como agonista en una concentración final de 6 nM, correspondiente a la EC80.
Dos punto cinco (2,5) microlitros de los compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se incuba previamente durante 45 minutos a temperatura ambiente. Subsiguientemente, se transfieren 2,5 microlitros de PGE2 (concentración final de 6 nM) a la placa de ensayo. La placa se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregan cinco microlitros de cada donador (criptato anti-cAMP) y aceptor (cAMP-d2), y la placa se incuba durante otra hora a temperatura ambiente en la oscuridad, y entonces se lee utilizando un lector BMG LABTECH PHERAstar (Excitación: 337 nanómetros, Emisión: 620 y 665 nanómetros).
Los valores Delta F (fluorescencia) obtenidos (665 nanómetros/620nanómetros) se convierten a valores de porcentaje de cAMP utilizando las mediciones del calibrador cAMP proporcionado en el kit. Para cada concentración del compuesto, se calcula el valor del porcentaje de cAMP comparándose con el control de sulfóxido de dimetilo (DMSO) como el promedio ± STDEV (cada concentración se mide por duplicado).
Los valores IC50y las curvas se generan con el software XLfit (IDBS), utilizando el modelo de un sitio de respuesta a la dosis 203. Cuando los compuestos se midieron muchas veces, se dan los valores promedio.
Las actividades antagonistas de los compuestos ejemplificados se presentan en la Tabla 16.
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer; en el que dicho compuesto se utiliza en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida; en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula (I)
    Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales en el anillo de indol, en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), halógeno, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3) o ciano; o dos R1 juntos dorman un grupo -O-CH2-O-, y el resto R1, si está presente, representa halógeno.; R2 representa alquilo (C1-4), halógeno o ciano; R3 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo; R4a y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cicloprop-1,1-diilo.; R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cicloprop-1,1-diilo; A r1 representa • fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de • alquilo (C1-6); • alcoxi (C1-4); • fluoroalquilo (C1-3), en el que dicho fluoroalquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxi; • fluoroalcoxi (C1-3); • halógeno; • ciano; • cicloalquilo (C3-6), en el que dicho cicloalquilo (C3-6) no está sustituido o está monosustituido con amino; • cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no está sustituido o está monosustituido con flúor, hidroxi o metoxi; • cicloalquil-oxi (C3-6); • hidroxi; • nitro; • -B(OH)2; • 2,2,2-trifluoro-1,1 -dihidroxi-etilo; • -X1-CO-R01, em el que ■ X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquileno (C1-3)-*, -NH-alquileno (C1-3)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -C=C-, -NH-CO-*, -CO-, o (C3-5)cicloalquileno; em el que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y ■ R01 representa • -OH; • -O-alquilo (C1-4); • -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3), fenilo, o -NH2; • -O-fenilo; • -O-CH2-CO-R04, en el que RO4 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo (Ci-4)]2; • -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1.4) o alcoxi (C1-4); • -O-CH2-CH2-N[alquilo (C ^ b ; o • (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-; • -CO-CH2-CN; • -CO-CH2-OH; • -CO-H; •
    •
    • 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo; • hidroxi-alquilo (C1.4); • dihidroxi-alquilo (C2-4); • hidroxi-alcoxi (C2-4); • alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4); • -(CH2)m-NRN1RN2, en el que m representa el número entero 0 o 1; y en el que ■ RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3.6), fluoroalquilo (C2-3), -o -SO2-alquilo (C1.4); ■ o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 representa independientemente -CO-H, -Co-alquilo (C1.3), -CO-alquileno (C1-3)-OH, o -CO-O-alquilo (C1.3); ■ o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o de azufre en el anillo, en donde dicho anillo no está sustituido, o está monosustituido con oxo en un átomo de carbono del anillo, o está disustituido con oxo en un átomo de azufre del anillo; • -CO-NRN3RN4 en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), dimetilamino-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C2-4), benciloxi, o hidroxi; • -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); • -SO2-RS1 en el que RS1 representa hidroxi, alquilo (C1-4), o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3); • -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1.4), cicloalquilo (C3-6), o 2-fluoro-vinilo; • 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo; • fenil-oxi, en el que el fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno.; • benzooxazol-2-ilo; o • -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1; y en el que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros no está sustituido, o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxi-etilo, cicloalquilo (C3-5), o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3); • • o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros está independientemente no sustituido, mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno, ciano; hidroxi, o -alquileno (Cü.3)-COOR02 en el que R02 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); • o A r1 representa Heterociclilo bicíclico fusionado parcialmente aromático de 8 a 10 miembros que comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros está unido a la fracción de la molécula en la fracción de anillo aromático; en el que dicho heterociclilo de 8 a 10 miembros está independientemente no sustituido, mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C1-6), y -alquileno (C0-3)-COOR03 en el que R03 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); 2. Un compuesto para uso combinado de acuerdo con la reivindicación 1; en el que en el compuesto de Fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, A r1 representa • un grupo fenilo de la estructura (Ar-IV):
    en el que • Rp representa; > cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no está sustituido o está monosustituido con flúor, hidroxi, o metoxi; > hidroxi; > -X1-CO-R01, en el que > X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquileno (C1-3)-*, -NH-alquileno (C1-3)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -C=C-, -NH-CO-*, -CO-, o (C3-5)cicloalquileno; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y > R01 representa ■ -OH; ■ -O-alquilo (C1-4); ■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3), fenilo, o -NH2; ■ -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo (C1-4)]2; ■ -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4); ■ -O-CH2-CH2-N[alquilo (C1-4)]2; o ■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-; > -CO-H; >
    ^ 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo; ^ -NRN1RN2, en el que ■ RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 representa independientemente -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), o -CO-alquileno (C1-3)-OH; > -CO-NRN3RN4 en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi; > -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); > 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo; > HET, en el que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros no está sustituido, o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxietilo, cicloalquilo (C3-5), o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3); • Rm1 representa > alquilo (C1-6); > alcoxi (C1-4); > fluoroalquilo (C1-3); > fluoroalcoxi (C1-3); > halógeno; > cicloalquilo (C3-6); > cicloalquilo (C3-6)-oxi; > -NRN1RN2, en el que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), o cicloalquilo (C3-6); o > -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), o 2-fluoro-vinilo; y • Rm2 representa hidrógeno, flúor, o cloro; • o Rp representa hidrógeno; Rm1 representa 1H-pirazol-1-ilo; o -X1-COOH, en el que X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), o -O-alquileno (C1-3)-*, en el que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -COOh .; y Rm2 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4); o -S-alquilo (C1-4); • o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
    en el que en (Ar-II) el anillo A representa un anillo de tiofenilo o tiazolilo; en el que • R7 representa ^ 3-hidroxi-oxetan-3-ilo; ^ hidroxi; ^ 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxi-etilo; ^ -X1-CO-R01, en el que > X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquileno (C1-3)-*, -NH-alquileno (C1.3)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -C=C-, -NH-CO-*, -CO-, o (C3-5)cicloalquileno; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y > R01 representa ■ -OH; ■ -O-alquilo (C1-4); ■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1.3) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3), fenilo, o -NH2; ■ -O-fenilo; ■ -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo (C1-4)]2; ■ -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1.4) o alcoxi (C1-4); ■ -O-CH2-CH2-N[alquilo (C1-4)]2; o ■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-; > -CO-CH2-OH; > -CO-H;
    > hidroxi-alquilo (C1-4); > -NRN1RN2, en el que ■ RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), o cicloalquilo (C3.6); ■ o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 representa independientemente -CO-H, -Co-alquilo (C1-3), o -CO-alquileno (Ci-3)-OH; > -CO-NRN3RN4 en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), dimetilamino-alquilo (C2-4), alcoxi (C1.4), hidroxi-alcoxi (C2-4), benciloxi, o hidroxi; > -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); > 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo; o > HET, en el que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros no está sustituido, o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, flúor, 2-amino-2-oxo-etilo, 2-carboxietilo, cicloalquilo (C3-5), o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3); • y (R6)n representa un sustituyente opcional seleccionado independientemente de > alquilo (C1-6); > alcoxi (C1-4); > fluoroalquilo (C1.3); > fluoroalcoxi (C1.3); > halógeno; > cicloalquilo (C3-6); > cicloalquilo (C3-6)-oxi; > hidroxi; > piridinilo; y > -NRN1RN2, en el que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), o cicloalquilo (C3-6); • o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros; en donde dicho heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros está independientemente no sustituido, mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno, ciano; hidroxi, o -alquileno (Co-3)-COOR02 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); • o A r1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
    en el que el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo., en el que el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno y oxígeno; en el que dicho anillo (B) está independientemente no sustituido, mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C1-6), y -alquileno (Co-3)-COOR03 en el que R03 representa hidrógeno o alquilo (C1-3). 3. Un compuesto para uso combinado de acuerdo con la reivindicación 1 o 2; en el que en el compuesto de Fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el grupo
    representa
    en el que R2 representa metilo, cloro, o ciano; y R13 representa hidrógeno; y • R14, R15, R16, y R17 representan independientemente lo siguiente: R14 representa hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, bromo, cloro, flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano; R15 representa hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, flúor; R16 representa hidrógeno, metoxi, o flúor; y R17 representa hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, flúor, o ciano; en el que al menos uno de R14, R15, R16, y R17 representa hidrógeno; • o R14 y R15 juntos dorman un grupo -O-CH2-O-, R16 representa hidrógeno y R17 representa hidrógeno o halógeno; o R2 representa alquilo (C1-3), halógeno, o ciano; y R13 representa flúor; y • R14, R15, R16, y R17 representan independientemente lo siguiente: R14 representa hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, bromo, cloro, flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano; R15 representa hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, flúor; R16 representa hidrógeno, metoxi, o flúor; y R17 representa hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, flúor, o ciano; en el que al menos dos de R14, R15, R16, y R17 representan hidrógeno. 4. Un compuesto para uso combinado de acuero con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; en el que en el compuesto de Fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el grupo
    representa un grupo seleccionado de los siguientes grupos A), B), C), D) y E): A)
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