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ES2892952T3 - Carbamatos de piperazina como moduladores del MAGL y/o ABHD6 y su uso - Google Patents

Carbamatos de piperazina como moduladores del MAGL y/o ABHD6 y su uso Download PDF

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ES2892952T3
ES2892952T3 ES17851739T ES17851739T ES2892952T3 ES 2892952 T3 ES2892952 T3 ES 2892952T3 ES 17851739 T ES17851739 T ES 17851739T ES 17851739 T ES17851739 T ES 17851739T ES 2892952 T3 ES2892952 T3 ES 2892952T3
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ES
Spain
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pharmaceutically acceptable
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acceptable salt
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ES17851739T
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English (en)
Inventor
Cheryl A Grice
Daniel J Buzard
Michael B Shaghafi
Olivia D Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (III): **(Ver fórmula)** donde: X es -N(R2)(R3), -C1-6alquil-N(R4)(R5) o -C(O)N(R4)(R5); cada R1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN; R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman (i) un heterocicloalquilo C2-C8; o (ii) un heteroarilo C2-C8; donde el heterocicloalquilo C2-C8 o el heteroarilo C2-C8 se sustituye con un R6 y se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1- 6; R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman (i) un heterocicloalquilo C2-C8; o (ii) un heteroarilo C2-C8; donde el heterocicloalquilo C2-C8 o el heteroarilo C2-C8 se sustituye con un R7 y se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1- 6; R6 es -C1-6alquil-CO2H o -N(R8)-C1-6alquil-CO2H; R7 es -CO2H, -C1-6alquil-CO2H o -N(R9)-C1-6alquil-CO2H; R8 es H o alquilo C1-6; R9 es H o alquilo C1-6; y p es 0, 1, 2, 3 o 4; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Carbamatos de piperazina como moduladores del MAGL y/o ABHD6 y su uso
Referencia cruzada
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/396.561, presentada el 19 de septiembre de 2016.
Antecedentes
La monoacilglicerol lipasa (MAGL) es una enzima responsable de hidrolizar endocannabinoides como el 2-AG (2-araquidonoilglicerol), un lípido a base de araquidonato, en el sistema nervioso. El dominio 6 de la serina hidrolasa ap-hidrolasa (ABHD6) es otro mediador lipídico.
El documento WO 2016/149401 describe carbamatos de piperazina que son útiles como moduladores para MAGL y ABHD6.
El documento US 2015/148330 describe compuestos de piperazina sustituidos a un resto aromático a través de un enlazador que son útiles como moduladores para MAGL y ABHD6
Breve resumen de la invención
Esta descripción proporciona, por ejemplo, compuestos y composiciones que son moduladores de MAGL y/o ABHD6, y su uso como agentes medicinales, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos descritos como al menos un ingrediente activo. La descripción también proporciona el uso de los compuestos descritos como medicamentos y/o en la fabricación de medicamentos para la inhibición de la actividad MAGL y/o ABHD6 en animales de sangre caliente tales como seres humanos.
En un aspecto es un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
donde:
cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1 - 6 , cicloalquilo C3-8, -OH, o -CN;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2, 3 o 4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R 1 es -Cl. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -CF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente alcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -OCH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 o 2. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde n es 1. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde n es 2.
En otro aspecto, se encuentra un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
donde:
cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN;
R 2 y R 3 , junto con el carbono al que están unidos, forman
(i) un heterocicloalquilo C2-C7; o
(ii) un heteroarilo C2-C9;
donde el heterocicloalquilo C2-C7 o el heteroarilo C2-C9 se sustituye con un R 4 y se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6;
R 4 es -CO2H o -C1-6alquil-CO2H; y
p es 0, 1, 2, 3 o 4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -Cl. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -CF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -CH 3 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente alcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -OCH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 o 2. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C7 sustituido con un R 4 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C 2 -C 7 seleccionado de:
Figure imgf000004_0001
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C9 sustituido con un R 4 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C9 que se selecciona de:
Figure imgf000004_0002
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 es -CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 es -C1-6alquil-CO2H.
La presente invención comprende un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000004_0003
donde:
X es -N(R 2 )(R 3 ), -C1-6alquil-N(R 4 )(R 5 ) o -C(O)N(R 4 )(R 5 );
cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN;
R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman
(i) un heterocicloalquilo C2-C8; o
(ii) un heteroarilo C2-C8;
donde el heterocicloalquilo C2-C8 o el heteroarilo C2-C8 se sustituye con un R 6 y se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman
(i) un heterocicloalquilo C2-C8; o
(ii) un heteroarilo C2-C8;
donde el heterocicloalquilo C2-C8 o el heteroarilo C2-C8 se sustituye con un R 7 y se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6;
R 6 es -C1-6alquil-CO2H o -N(R 8 )-C1-6alquil-CO2H;
R 7 es -CO2H, -C1-6alquil-CO2H o -N(R 9 )-C1-6alquil-CO2H;
R 8 es H o alquilo C1-6;
R 9 es H o alquilo C1-6; y
p es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde X es -N(R 2 )(R3). En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 seleccionado de:
Figure imgf000005_0001
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 6 es -C1-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 6 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde X es -C1-6 alquil-N (R 4 )(R5) o -C(O)N(R 4 )(R5). En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde X es -C1-6alquil-N(R 4 )(R5). En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde X es -CH2N(R 4 )(R5). En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde X es -C(O)N(R 4 )(R5). En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R5, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R7. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R5, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 seleccionado de:
Figure imgf000006_0001
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Formula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 7 es -C1-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 7 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 seleccionado de:
Figure imgf000006_0002
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 7 es -CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 7 es -N(R 9 )-C1-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 7 es -N(R 9 )-CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 9 es H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -Cl. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -CF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente alcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -OCH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 o 2. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0.
En otro aspecto, se encuentra un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000007_0001
Ċ
Figure imgf000008_0001
y
Figure imgf000009_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000009_0002
donde:
Y se selecciona de
Figure imgf000009_0003
cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN;
R 2 es alquilo C1-6;
m es 0 , 1 o 2 ;
n es 0 o 1 ; y
p es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Y es
Figure imgf000009_0004
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde m es 1 y n es 0 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde m es 2 y n es 0 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde m es 1 y n es 1 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula
(IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
Figure imgf000010_0002
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Y es
Figure imgf000010_0003
En otro aspecto, se encuentra un compuesto de Fórmula (V)
Figure imgf000010_0004
donde:
cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN;
R 2 es un anillo de pirrolidina sustituido por -CO2H o -CH2CO2H; y
p es 0, 1,2, 3 o 4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 es un anillo de pirrolidina sustituido por -CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 es un anillo de pirrolidina sustituido por -CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R2 es
Figure imgf000010_0005
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -Cl. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -CF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente alcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -OCH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde cada R 1 es independientemente cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1,2 o 3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 o 2. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0.
En otra realización es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesita para tratar dicho dolor. En algunas realizaciones, el dolor es neuropático. En algunas realizaciones, el dolor es inflamatorio.
En otra realización es un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y enfermedad intestinal inflamatoria. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es la esclerosis múltiple. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es la enfermedad intestinal inflamatoria.
Descripción detallada de la invención
Esta descripción re refiere, al menos en parte, a moduladores o inhibidores de MAGL y/o ABHD6. Por ejemplo, en esta invención se proporcionan compuestos capaces de inhibir MAGL y/o ABHD6.
Como se emplea en esta invención y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular «un», «uno/a» y «el/la» incluyen referencias en plural a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo. De este modo, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de tales agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas. Cuando se utilizan en esta invención intervalos para propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que estén incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o a un intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico varía entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. El término "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir lo que en otras determinadas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, procedimiento o procedimiento, o similar, descritos en esta invención, "consisten en" o "consisten esencialmente en" las características descritas.
Definiciones
Como se emplea en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación.
Como se usa en esta invención, C1-Cx incluye C1-C2, C1-C3... C1-Cx. C1-Cx se refiere al número de átomos de carbono que forman el resto al que designa (excluyendo sustituyentes opcionales).
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Imino" se refiere al radical =N-H.
"Oximo" se refiere al radical =N-OH.
"Alquilo" o "alquileno" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C15). En determinadas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C13). En determinadas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C4). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C3). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C2). En otras realizaciones, un alquilo comprende un átomo de carbono (p. ej., alquilo C1). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (p. ej., alquilo C5-C15). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (p. ej., alquilo C5-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (p. ej., alquilo C2-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (p. ej., alquilo C3-C5). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1 -metiletilo (iso-propilo), 1 -butilo (nbutilo), 1 -metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (iso-butilo), 1,1 -dimetiletilo (terc-butilo), 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRf (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-alquilo, donde alquilo es una cadena de alquilo como se definió anteriormente.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo y similares. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRa Rf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRf (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra) 2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra) 2 , -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2) -S(O)tRf (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico contiene solo hidrógeno y carbono de seis a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de (4n 2)n electrones deslocalizados según la teoría de Hückel. El sistema de anillo del que se derivan los grupos arilo incluye, pero no se limita a, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra) 2 , -Rb-N(Ra) 2 , -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra) 2 , -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra) 2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada.
"Ariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-arilo, donde arilo es como se definió anteriormente.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por un grupo arilo.
"Ariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-aralquilo, donde aralquilo es como se definió anteriormente.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo donde Rd es una cadena de alquenileno como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por un grupo arilo. La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re- arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por un grupo arilo. La parte de la cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por una cadena de alquinileno.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillos condensados o con puentes, que tiene de tres a quince átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El cicloalquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. El cicloalquilo está saturado (es decir, contiene solo enlaces CC sencillos) o parcialmente insaturado (es decir, contiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces). Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En determinadas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a ocho átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C 8 ). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a siete átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C7). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a seis átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C6). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C5). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cuatro átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C4). Un cicloalquilo parcialmente insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, p. ej., ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales cicloalquilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra) 2 , -Rb-N(Ra) 2 , -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra) 2 , -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra) 2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, flúor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se definió anteriormente.
"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 -fluorometil-2- fluoroetilo y similares. La parte alquilo del radical haloalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo.
"Haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi, como se definió anteriormente, que está sustituido por uno o más radicales halo, como se definió anteriormente.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que incluye sistemas de anillo condensados, con puentes o espirocíclicos. Los heteroátomos del radical heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo está completa o parcialmente saturado. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de tales radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1 -oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, el término "heterocicloalquilo" pretende incluir radicales heterocicloalquilo como se definió anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra) 2 , -Rb-N(Ra) 2 , -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra) 2 , -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra) 2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es un alquileno lineal o ramificado o cadena de alquenileno.
"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 5 a 18 miembros que comprende de uno a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en esta invención, el radical heteroarilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de (4n 2)n electrones deslocalizados según la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas de anillos fusionados o con puentes. El heteroátomo o heteroátomos del radical heteroarilo está opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo como se definió anteriormente, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra) 2 , -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra) 2 , -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra) 2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical N-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente por radicales heteroarilo.
"C -heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente por radicales heteroarilo.
"Heteroariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-heteroarilo, donde heteroarilo es como se definió anteriormente.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo.
"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -ORc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención contienen uno o más centros asimétricos y, por tanto, dan lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se definen, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos descritos en esta invención estén contempladas en esta descripción. Cuando los compuestos descritos en esta invención contienen dobles enlaces de alqueno y, a menos que se especifique lo contrario, se pretende que esta descripción incluya isómeros geométricos E y Z (p. ej., cis o trans). Asimismo, también se pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas. El término "isómero geométrico" se refiere a isómeros geométricos E o Z (p. ej., cis o trans) de un doble enlace alqueno. El término "isómero posicional" se refiere a isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tales como orto-, meta- y para- isómeros alrededor de un anillo de benceno.
Un "tautómero" se refiere a una molécula donde es posible un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. En determinadas realizaciones, los compuestos presentados en esta invención existen como tautómeros. En circunstancias en las que es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de tautómeros depende de varios factores, incluidos el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
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"Opcional" u "opcionalmente" significa que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse o no y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia se produce y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo está sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos de espirociclo descritos en esta invención abarque todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en esta invención son las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, acético ácido, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales ejemplares incluyen, por lo tanto, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. y col., "Pharmaceutical Salís," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Las sales de adición de ácido de compuestos básicos se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. En algunas realizaciones, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclias y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas poliaminas y similares. Véase Berge y col., supra.
Como se emplea en esta memoria, "tratamiento" o "tratar" o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente en esta invención. Estos términos se refieren a una estrategia para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen pero no se limitan a un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía padece el trastorno subyacente. Para obtener un beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad en particular, o a un paciente que presenta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
Compuestos
Los compuestos de la Fórmula (I), (la), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa) o (V) descritos en esta invención que son moduladores de MAGL y/o ABHD6. Estos compuestos, y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del dolor. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa) o (V) descritos en esta invención son útiles para tratar la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad inflamatoria intestinal.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000016_0001
donde:
cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1,2, 3 o 4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde n es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde n es 2.
En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 o 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -Cl. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -F. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OCH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OH. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente alquilo Ci -6 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN.
En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia):
Figure imgf000018_0001
donde:
cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OH, -OCF3 o -CN;
y p es 0, 1,2, 3 o 4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 o 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -Cl. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -F. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -CH3. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -CF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alcoxi C1-6. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -OCH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OH. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (la) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib):
Figure imgf000019_0001
donde:
cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OH, -OCF3 o -CN;
y p es 0, 1,2, 3 o 4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 o 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -Cl. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -F. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OCH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OH. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN.
En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000021_0001
donde:
cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN;
R 2 y R 3 , junto con el carbono al que están unidos, forman
(i) un heterocicloalquilo C2-C7; o
(ii) un heteroarilo C2-C9;
donde el heterocicloalquilo C2-C7 o el heteroarilo C2-C9 se sustituye con un R 4 y se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1- 6 ;
R 4 es -CO2H o -C1-6alquil-CO2H; y
p es 0, 1, 2, 3 o 4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 o 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -Cl. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -F. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -CF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alcoxi C1- 6 . En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -OCH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (II), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OH. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci -6 , cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C7 sustituido con un R 4 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C7 sustituido con un R 4 y R 4 es -CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C7 sustituido con un R 4 y R 4 es alquilo-C1-6-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C 2 -C 7 sustituido con un R 4 y R 4 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C 2 -C 7 sustituido con un R 4 y R 4 es -CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C 2 -C 7 sustituido con un R 4 y R 4 es -CH2CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C 2 -C 7 sustituido con un R 4 y R 4 es -CH(CH 3 )CO 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C 2 -C 7 sustituido con un R 4 y R 4 es -CH(CH2CHa)CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C 2 -C 7 sustituido con un R 4 y R 4 es -CH 2 CH(CH 3 )CO 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C 2 -C 7 seleccionado de:
Figure imgf000023_0001
y 11 En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R3, j
Figure imgf000023_0002
o al que se
Figure imgf000023_0003
encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C7 seleccionado de:
Figure imgf000023_0004
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 es -CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 es -C1-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R3, junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C7
seleccionado de:
Figure imgf000023_0005
■ En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R3,
junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000023_0006
algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R3, junto con el
Figure imgf000023_0007
carbono al que se encuentran unidos, forman CO 2 H • En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R3, junto con el carbono al que se
Figure imgf000023_0008
encuentran unidos, forman ow 2 ' 1. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R3, junto con el carbono al que se encuentran unidos,
forman
Figure imgf000023_0009
algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R3, junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000023_0010
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R3, junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000024_0001
ü • En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C9 sustituido con un R 4 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C9 sustituido con un R 4 y R 4 es -CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C9 sustituido con un R 4 y R 4 es -C1-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C9 sustituido con un R 4 y R 4 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C9 sustituido con un R 4 y R 4 es -CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C9 sustituido con un R 4 y R 4 es -CH2CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C9 sustituido con un R 4 y R 4 es -CH(CH 3 )C0 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C9 sustituido con un R 4 y R 4 es -CH(CH 2 CH 3 )CO 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C9 sustituido con un R 4 y R 4 es -CH2CH(CH3)CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000024_0002
encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 es -CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 es -Ci-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula En al unas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula II o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000025_0009
, . ,
compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el
Figure imgf000025_0001
carbono al que se encuentran unidos, forman C O 2 H - En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el carbono al que se
encuentran unidos, forman
Figure imgf000025_0002
• En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el carbono al que se encuentran unidos,
Figure imgf000025_0003
forman ww2n a|gUnas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000025_0004
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000025_0005
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000025_0006
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000025_0007
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000025_0008
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de este, donde R2 y R3, junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000026_0001
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este,
donde R2 y R3, junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman s realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéutic
Figure imgf000026_0002
donde R2 y R3,
junto con el carbono al que se encuentran unidos, forman ¿XCO„ 2 H . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (II) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el
carbono al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000026_0003
La presente invención comprende un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000026_0004
donde:
X es -N(R 2 )(R 3 ), -C1-6alquil-N(R 4 )(R 5 ) o -C(O)N(R 4 )(R 5 );
cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN;
R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman
(i) un heterocicloalquilo C2-C8; o
(ii) un heteroarilo C2-C8;
donde el heterocicloalquilo C2-C8 o el heteroarilo C2-C8 se sustituye con un R 6 y se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1- 6 ;
R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman
(i) un heterocicloalquilo C2-C8; o
(ii) un heteroarilo C2-C8;
donde el heterocicloalquilo C2-C8 o el heteroarilo C2-C8 se sustituye con un R 7 y se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1- 6 ;
R 6 es -C1-6alquil-CO2H o -N(R 8 )-C1-6alquil-CO2H;
R 7 es -CO2H, -C1-6alquil-CO2H o -N(R 9 )-C1-6alquil-CO2H;
R 8 es H o alquilo C1-6;
R 9 es H o alquilo C1-6; y
p es 0, 1,2, 3 o 4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 o 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 o 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3. En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -Cl. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -F. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alquilo C1-6. En otra realización se encuentra un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalquilo C1-6. En otra realización se encuentra un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -CF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alcoxi C1-6. En otra realización se encuentra un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -OCH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalcoxi C1-6. En otra realización se encuentra un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OH. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo Ci -6 , haloalquilo C i -6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde X es -N(R 2 )(R 3 ). En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 6 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -C1-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -CH2CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -CH(CH 3 )CO 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -CH(CH 2 CH 3 )CO 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -CH 2 CH(CH 3 )CO 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -N(R 8 )-C1-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -N(R 8 )-CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -N(H)CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente
Figure imgf000029_0001
algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o
solvato farmacéuticamente ace table de este, donde R 2 R3, unto con el nitró eno al ue se encuentran unidos, f
Figure imgf000029_0002
nado de:
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente
Figure imgf000029_0003
aceptable de este, donde R 2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman '— ' ^ En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de este, donde R 2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000029_0004
• En algunas realizaciones, se encuentra un com uesto de Fórmula III o una sal o solvato farmacéuticamente ace table de este,
Figure imgf000029_0006
^G O u
junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman 2 • En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R3, junto con el
Figure imgf000029_0005
nitrógeno al que se encuentran unidos, forman En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que se
encuentran unidos, forman
Figure imgf000030_0001
algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos,
forman
Figure imgf000030_0002
. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000030_0003
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000030_0004
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000030_0005
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000030_0006
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000030_0007
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000030_0008
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000031_0001
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000031_0002
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000031_0003
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 6 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -C1-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -CH2CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -CH(CH 3 )CO 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -CH(CH 2 CH 3 )CO 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -CH 2 CH(CH 3 )CO 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -N(R 8 )-C1-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -N(R 8 )-CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 6 y R 6 es -N(H)CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 y R 3 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo ¿ 2-Cs que se selecciona de:
Figure imgf000031_0004
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde X es -C1-6 alquil-N (R 4 )(R 5 ) o -C(O)N(R 4 )(R 5 ). En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde X es -C1-6alquil-N(R 4 )(R 5 ). En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde X es -C(O)N(R 4 )(R 5 ). En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 7 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -C1-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 7 , y R 7 es -CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 7 , y R 7 es -CH2CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -CH(CH 3 )CO 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -CH(CH 2 CH 3 )CO 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -CH 2 CH(CH 3 )CO 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -N(R 8 )-C1-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -N(R 8 )-CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterocicloalquilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -N(H)CH2CO2H. En al unas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula III o una sal o solvato farmacéuticamente
Figure imgf000032_0001
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente
Figure imgf000033_0001
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente *n |\n
aceptable de este, donde R 4 y R5, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000033_0002
. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de este, donde R 4 y R5, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000033_0003
• En algunas realizaciones, se encuentra un com uesto de Fórmula III o una sal o solvato farmacéuticamente ace table de este,
Figure imgf000033_0006
junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman ^ . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R5, junto con el
Figure imgf000033_0004
nitrógeno al que se encuentran unidos, forman OW2' '. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R5, junto con el nitrógeno al que se
encuentran unidos, forman
Figure imgf000033_0005
, • En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R5, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000034_0001
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R4 y R5, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos,
forman
Figure imgf000034_0002
. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R4 y R5, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000034_0003
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R4 y R5, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000034_0004
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R4 y R5, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000034_0005
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R4 y R5, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000034_0006
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R4 y R5, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000034_0007
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de este, donde R4 y R5, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000034_0008
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de este, donde R 4 y R5, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman
Figure imgf000035_0001
En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 7 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -C1-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 7 , y R 7 es -CH2CO2H. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 7 , y R 7 es -CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -CH2CH2CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -CH(CH3)CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -CH(CH2CH3)CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -CH 2 CH(CH 3 )CO 2 H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -N(R 9 )-C1-6alquil-CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -N(R 9 )-CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 sustituido con un R 7 y R 7 es -N(H)CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heteroarilo C2-C8 que se selecciona de:
Figure imgf000035_0002
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000035_0003
donde:
Y se selecciona de
cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo Ci -6 , haloalquilo Ci -6 , alcoxi Ci -6 , haloalcoxi Ci -6 , cicloalquilo C3-8, -OH o -CN;
R 2 es alquilo C1-6;
m es 0 , 1 o 2 ;
n es 0 o 1 ; y
p es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 , 1 , 2 o 3 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 , 1 o 2 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 o 2 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 o 1 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4 .
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -Cl. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -F. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alquilo C1-6. En otra realización se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -CF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alcoxi C1-6. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -OCH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1 y R 1 es -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OH. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, donde Y se selecciona de
Figure imgf000037_0001
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, donde
Figure imgf000037_0002
n algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
Figure imgf000037_0003
, y n es 0 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Y es
Figure imgf000037_0004
m es 2 , y n es 0 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
Figure imgf000037_0005
s 1 , y n es 1 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Y es
Figure imgf000037_0006
m es 1 , n es 0 , y R 2 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
Figure imgf000038_0001
algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo, donde Y
Figure imgf000038_0002
s 1 , n es 1 , y R 2 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un
compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Y es
Figure imgf000038_0003
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, donde
Figure imgf000038_0004
y R 2 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto
de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000038_0005
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, donde
Figure imgf000038_0006
R 2 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula
(IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
Figure imgf000038_0007
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa):
Figure imgf000038_0008
donde:
cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN;
R 2 es alquilo C1-6;
m es 0 , 1 o 2 ;
n es 0 o 1 ; y
p es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IVa), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 , 1 , 2 o 3 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IVa), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 , 1 o 2 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IVa), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 o 2 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IVa), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 o 1 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IVa), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IVa), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IVa), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IVa), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (IVa), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4 .
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -Cl. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -F. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OCH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OH. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde m es 1 y n es 0 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde m es 2 y n es 0 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde m es 1 y n es 1 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde m es 1 , n es 0 y R 2 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde m es 2 , n es 0 y R 2 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (IVa) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde m es 1 , n es 1 y R 2 es -CH3.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V):
Figure imgf000040_0001
donde:
cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C 3-8 , -OH o -CN;
R 2 es un anillo de pirrolidina sustituido por -CO2H o -CH2CO2H; y
p es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (V), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 , 1 , 2 o 3 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (V), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 , 1 o 2 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (V), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 o 2 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (V), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 o 1 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (V), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 0 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (V), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (V), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (V), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 . En algunas realizaciones de un compuesto de Fórmula (V), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4 .
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -Cl. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -F. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es alcoxi C1- 6 . En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OCH3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es haloalcoxi C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -OH. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 1 y R 1 es -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 2 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -OCF3 o -CN. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 u -OCF3. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente alquilo C1-6. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 3 y cada R 1 es independientemente haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde p es 4 y cada R 1 es independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH o -CN.
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 es un anillo de pirrolidina sustituido por -CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 es un anillo de pirrolidina sustituido por -CH2CO2H. En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 es
Figure imgf000042_0001
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de este, donde R 2 es
Figure imgf000042_0002
En algunas realizaciones, se encuentra un compuesto de Fórmula (V) o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 es
Figure imgf000042_0003
En algunas realizaciones, se encuentra
un compuesto de Fórmula (V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R 2 es
Figure imgf000042_0004
Las realizaciones adicionales proporcionadas en esta invención incluyen combinaciones de una o más de las realizaciones particulares expuestas anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto descrito en esta invención tiene la estructura proporcionada en los Ejemplos 1 -65.
En algunas realizaciones, el compuesto descrito en esta invención se selecciona de:
Figure imgf000043_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto descrito en esta invención es
Figure imgf000043_0002
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto descrito en esta invención se selecciona de:
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000046_0003
donde R \ n y p se definen como en la Fórmula (I) descrita en esta invención, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000047_0001
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000047_0002
donde R 1 y p se definen como en la Fórmula (la) descrita en esta
invención, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000047_0003
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000047_0004
donde R 1 y p se definen como en la Fórmula (Ib) descrita en esta
invención, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000047_0005
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000047_0006
donde R1, R2, R3, y p se definen como en la Fórmula (II) descrita en esta
invención, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000048_0001
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000048_0002
donde X, R \ y p se definen como en la Fórmula (III) descrita en esta
invención, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000048_0003
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000048_0004
donde Y, R1, y p se definen como en la Fórmula (IV) descrita en esta invención, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000048_0005
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000048_0006
esta invención, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000049_0001
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000049_0002
x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000049_0003
En esta invención se describen inhibidores de monoacilglicerol lipasa (MAGL) que tienen la estructura de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V). En una realización, los inhibidores de Ma Gl son inhibidores covalentes de MAGL, es decir, los compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) reaccionan con un residuo de serina de MAGL para formar un residuo de serina modificado, que comprende el grupo remanente de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V); en tal realización, el grupo saliente de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) se elimina del compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V). En una realización adicional, los inhibidores covalentes de MAGL reaccionan irreversiblemente con un residuo de serina de MAGL para formar el residuo de serina modificado.
La orción del ru o remanente de los com uestos de Fórmula
Figure imgf000049_0004
La orción del
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Preparación de los Compuestos
Los compuestos usados en las reacciones descritas en esta invención se preparan en función de técnicas de síntesis orgánica conocidas, partiendo de productos químicos disponibles en el mercado y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles en el mercado" se obtienen de fuentes comerciales estándar que incluyen Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, R.U.), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Avocado Research (Lancashire, R.U.), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, R.U.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combi-blocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, R.U.), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, Ca ), Key Organics (Cornwall, R.U.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, R.U.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), Sundia Meditech, (Shanghai, China), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y WuXi (Shanghai, China).
Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos descritos en esta invención, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S.R. Sandler y col., "Organic Functional Group Preparations" 2 a Ed., Academic Press, Nueva York, 1983 ; H.O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2 a Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972 ; T.L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2 a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992 ; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4 a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992 . Los libros de referencia y tratados adicionales adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos descritos en esta invención, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", segunda edición revisada y ampliada ( 1994 ) John Wiley & Sons ISBN: 3 - 5 27 - 29074 - 5 ; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" ( 1996 ) Oxford University Press, ISBN 0195 09618 5 ; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2 a Edición ( 1999 ) Wiley-VCH, ISBN: 0 - 4 71 - 19031 - 4 ; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4 a Edición ( 1992 ) John Wiley & Sons, ISBN: 0 - 4 71 - 60180 - 2 ; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" ( 2000 ) Wiley-VCH, iSb N: 3 - 5 27 - 29871 - 1 ; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" ( 1992 ) Interscience ISBN: 04719 30 229 ; Solomons, T.W.G. "Organic Chemistry" 7a Edición ( 2000 ) John Wiley & Sons, ISBN: 047119095 - 0 ; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2 a Edición ( 1993 ) Wiley-Interscience, ISBN: 0471 57456 2 ;"Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" ( 1999 ) John Wiley & Sons, ISBN: 3 - 527 - 296 45 -X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" ( 1942 - 2000 ) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reactivos específicos y análogos también se identifican a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (la American Chemical Society, Washington, DC, puede ser contactada para más detalles). Los productos químicos que son conocidos pero que no están disponibles en el mercado en los catálogos son preparados opcionalmente por casas de síntesis química personalizadas, donde muchas de las casas de suministro químico estándar (p. ej., las enumeradas anteriormente) proporcionan servicios de síntesis personalizados. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los carbamatos de piperazina descritos en esta invención es P.H. Stahl & C.G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.
Otras formas de carbamatos de piperazina descritas en esta invención
Isómeros
Además, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención existen como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención poseen uno o más dobles enlaces. Los compuestos presentados en esta invención incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z) así como las correspondientes mezclas de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros. Los compuestos descritos en esta invención incluyen todos los posibles tautómeros dentro de las fórmulas descritas en esta invención. En algunas situaciones, los compuestos descritos en esta invención poseen uno o más centros quirales y cada centro existe en la configuración R o configuración S. Los compuestos descritos en esta invención incluyen todas las formas diastereoisoméricas, enantioméricas y epiméricas así como las correspondientes mezclas de las mismas. En realizaciones adicionales de los compuestos y procedimientos proporcionados en esta invención, las mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, resultantes de una única etapa preparativa, combinación o interconversión, son útiles para las aplicaciones descritas en esta invención. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisómeros, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, se prefieren los complejos disociables (p. ej., sales diastereoméricas cristalinas). En algunas realizaciones, los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas realizaciones, los diastereómeros se separan mediante cromatografía quiral, o preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. En algunas realizaciones, el enantiómero ópticamente puro se recupera a continuación, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización.
Compuestos marcados
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención existen en sus formas marcadas isotópicamente. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en esta invención incluyen procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de tales compuestos marcados isotópicamente. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en esta invención incluyen procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de compuestos marcados isotópicamente como composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en esta invención, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que generalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se incorporan en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos descritos en esta invención, y las sales, ésteres, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Determinados compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que isótopos radiactivos tales como 3H y 14C se incorporan, son útiles en ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o fármacos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos pesados tales como el deuterio, es decir, 2H, produce determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos. En algunas realizaciones, los compuestos marcados isotópicamente, la sal, éster, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos se preparan mediante cualquier procedimiento adecuado.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención se marcan por otros medios, que incluyen, pero no se limitan a, el uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
Sales farmacéuticamente aceptables
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención existen como sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en esta invención incluyen procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de tales sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en esta invención incluyen procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención poseen grupos ácidos o básicos y, por lo tanto, reaccionan con cualquiera de una serie de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparan in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuado, y aislando la sal así formada.
Solvatos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención existen como solvatos. La invención proporciona procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de tales solvatos. La invención proporciona además procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de tales solvatos como composiciones farmacéuticas.
Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y, en algunas realizaciones, se forman durante el procedimiento de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en esta invención se preparan o forman convenientemente durante los procedimientos descritos en esta invención. A modo de ejemplo solamente, los hidratos de los compuestos descritos en esta invención se preparan convenientemente mediante recristalización en una mezcla de disolventes acuoso/orgánico, utilizando disolventes orgánicos que incluyen, pero no se limitan a, dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Además, los compuestos proporcionados en esta invención existen en formas solvatadas y no solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los objetos de los compuestos y procedimientos proporcionados en esta invención.
Profármacos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención existen en forma de profármacos. En esta invención se describen procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de tales profármacos. Se describen también en esta invención procedimientos para tratar enfermedades mediante la administración de tales profármacos como composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, los profármacos incluyen compuestos donde un residuo aminoacídico, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoacídicos se une covalentemente a través de una amida o enlace éster a un grupo libre de compuestos de aminoácidos, hidroxi o ácido carboxílico de la presente invención. Los residuos de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, los 20 aminoácidos de origen natural y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gammaaminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. En otras realizaciones, los profármacos incluyen compuestos donde un residuo de ácido nucleico, o un oligonucleótido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de ácido nucleico se une covalentemente a un compuesto de la presente invención. Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en esta invención también incluyen, pero no se limitan a, ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales metálicas y ésteres de sulfonato. En algunas realizaciones, los compuestos que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se convierten en profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se derivan como amidas o ésteres alquilo. En determinados casos, todos estos restos de profármaco incorporan grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico.
Los profármacos de hidroxi incluyen ésteres, tales como, de modo no taxativo, ésteres de aciloxialquilo (por ejemplo, aciloximetilo, aciloxietilo), ésteres de alcoxicarboniloxialquilo, ésteres de alquilo, ésteres de arilo, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato, ésteres de sulfato y ésteres que contienen disulfuro; éteres, amidas, carbamatos, hemisuccinatos, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, tal como se describe en Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.
Los profármacos derivados de amina incluyen, pero no se limitan a, los siguientes grupos y combinaciones de grupos:
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así como sulfonamidas y fosfonamidas.
En determinados casos, los sitios en cualquier parte del anillo aromático son susceptibles a diversas reacciones metabólicas, por lo tanto, la incorporación de sustituyentes adecuados en las estructuras del anillo aromático, reduce, minimiza o elimina esta vía metabólica.
Composiciones farmacéuticas
En determinadas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa) o (V) tal como se describe en esta invención se administra como un producto químico puro. En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención se combina con un portador farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en esta invención como un excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), un excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o un portador fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado sobre la base de una vía de administración elegida y una práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21 § Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA ( 2005 )).
Por consiguiente, en esta invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa) o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. El portador o o portadores (o excipiente o excipientes) es aceptable o adecuado si el portador es compatible con los otros ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V)como se describe en esta invención es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente un 5 %, o menos de aproximadamente un 1 %, o menos de aproximadamente un 0,1 %, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como intermedios contaminantes o subproductos que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un procedimiento de síntesis.
Estas composiciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (p. ej., subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), vaginal, oftálmica o en aerosol.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas se utilizan en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que incluye uno o más de un compuesto descrito, como ingrediente activo, en mezcla con un portador o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externas, enterales o parenterales. En algunas realizaciones, el ingrediente activo está compuesto, por ejemplo, con los portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto objeto activo se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de la enfermedad.
En algunas realizaciones para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica de este. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa de manera uniforme a lo largo de la composición de modo que la composición se subdivida fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
En formas de dosificación sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición de la presente se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: ( 1 ) rellenos o extensores, tales como almidones, celulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; ( 2 ) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hipromelosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; ( 3 ) humectantes, tales como glicerol; ( 4 ) agentes de retardo de la solución, tales como crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; ( 5 ) agentes retardantes de la solución, tales como parafina; ( 6 ) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; ( 7 ) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, docusato sódico, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; ( 8 ) absorbentes, tales como kaolina y arcilla de bentonita; ( 9 ) lubricantes, tales como un talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólido, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos; y ( 10 ) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, en algunas realizaciones, las composiciones comprenden agentes amortiguadores. En algunas realizaciones, también se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
En algunas realizaciones, un comprimido se fabrica mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. En algunas realizaciones, los comprimidos se preparan usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente tensioactivo o dispersante. En algunas realizaciones, los comprimidos moldeados se elaboran moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición objeto humedecida con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, se raspan o preparan con recubrimientos y conchas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes orgánicos, acuosos o farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas, y polvos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición de la presente, en algunas realizaciones, las formas de dosificación líquidas contienen diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 , 3 -butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas y mezclas de estos.
En algunas realizaciones, las suspensiones, además de la composición de la presente, contienen agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de estos.
En algunas realizaciones, las formulaciones para administración rectal o vaginal se presentan como un supositorio, que se preparan mezclando una composición de la presente con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad corporal y liberará el agente activo.
Las formas de dosificación para la administración transdérmica de una composición de la presente incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. En algunas realizaciones, el componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, amortiguador o propulsor según sea necesario.
En algunas realizaciones, los ungüentos, pastas, cremas y geles contienen, además de una composición de la presente, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o sus mezclas. En algunas realizaciones, los polvos y aerosoles contienen, además de una composición de la presente, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. En algunas realizaciones, los aerosoles contienen adicionalmente propulsantes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta invención se formulan como gotas oftálmicas para administración oftálmica.
De manera alternativa, las composiciones y compuestos descritos en esta invención se administran mediante aerosol. Esto se logra mediante la preparación de un aerosol acuoso, preparación liposómica o partículas sólidas que contienen el compuesto. En algunas realizaciones, se utiliza una suspensión no acuosa (por ejemplo, propulsor de fluorocarbono). En algunas realizaciones, se utilizan nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento, lo que da como resultado la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones de la presente. Normalmente, se produce un aerosol acuoso mediante la formulación de una solución o suspensión acuosa de una composición de la presente junto con estabilizadores y portadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los portadores y estabilizadores varían según los requisitos de la composición particular de la presente, pero típicamente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina de suero, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, amortiguadores, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de soluciones isotónicas. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden una composición de la presente en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas isotónicas farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se reconstituyen en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso, que, en algunas realizaciones, contienen antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se emplean en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de estos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. La fluidez adecuada se mantiene, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos
También se contemplan formulaciones farmacéuticas enterales que incluyen un compuesto descrito y un material entérico; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Los materiales entéricos se refieren a polímeros que son sustancialmente insolubles en el ambiente ácido del estómago, y que son predominantemente solubles en fluidos intestinales a pH específicos. El intestino delgado es la parte del tracto gastrointestinal (intestino) entre el estómago y el intestino grueso e incluye el duodeno, el yeyuno y el íleon. El pH del duodeno es de alrededor de 5 . 5 , el pH del yeyuno es de alrededor de 6 .5 y el pH del íleon distal es de alrededor de 7 . 5 . Por consiguiente, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de alrededor de 5 . 0 , de alrededor de 5 . 2 , de alrededor de 5 . 4 , de alrededor de 5 . 6 , de alrededor de 5 . 8 , de alrededor de 6 . 0 , de alrededor de 6 . 2 , de alrededor de 6 . 4 , de alrededor de 6 . 6 , de alrededor de 6 . 8 , de alrededor de 7 . 0 , de alrededor de 7 . 2 , de alrededor de 7 . 4 , de alrededor de 7 . 6 , de alrededor de 7 . 8 , de alrededor de 8 . 0 , de alrededor de 8 . 2 , de alrededor de 8 . 4 , de alrededor de 8 . 6 , de alrededor de 8 . 8 , de alrededor de 9 . 0 , de alrededor de 9 . 2 , de alrededor de 9 . 4 , de alrededor de 9 . 6 , de alrededor de 9.8 o de alrededor de 10 . 0 . Los ejemplos de materiales entéricos incluyen ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), trimelato de acetato de celulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de celulosa, hexahidroftalato de acetato de celulosa, ftalato de propionato de celulosa, maleato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metilmetacrilato y ácido metacrílico, copolímero de éter de metilvinilo y anhídrido maleico (serie Gantrez ES), copolímero de etil metiacrilatometilmetacrilato-clorotrimetilamonio etil acrilato, resinas naturales tales como zein, goma laca and copal collophorium, y varios sistemas de dispersión entéricos disponibles comercialmente (p. ej., Eudragit L 3 0 D 55 , Eudragit FS 30 D, Eudragit L 100 , Eudragit S 10 0 , Kollicoat EMM 3 0 D, Estacryl 3 0 D, Coateric, y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales anteriores es conocida o es fácilmente determinable in vitro.
La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa) o (V) como se describe en esta invención difiere, dependiendo de la condición del paciente (por ejemplo, humano), es decir, etapa de la enfermedad, estado de salud general, edad y otros factores.
Las composiciones farmacéuticas se administran de una manera adecuada a la enfermedad que se va a tratar (o prevenir). Una dosis adecuada y una duración y frecuencia adecuadas de administración se determinarán por factores tales como la afección del paciente, el tipo y gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del ingrediente activo y el procedimiento de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento adecuados proporcionan la o las composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (p o r e jem p lo , un resultado clínico mejorado, tal como remisiones completas o parciales más frecuentes, o supervivencia general y/o sin enfermedad más prolongada, o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas generalmente se determinan utilizando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. En algunas realizaciones, la dosis óptima depende de la masa corporal, el peso o el volumen sanguíneo del paciente.
Las dosis orales varían típicamente de aproximadamente 1 ,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces, o más, por día.
Procedimientos
En esta invención se describen procedimientos para modular la actividad de MAGL y/o ABHD 6 . Los procedimientos contemplados, por ejemplo, comprenden exponer dicha enzima a un compuesto descrito en esta invención. En algunas realizaciones, el compuesto utilizado por uno o más de los procedimientos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en esta invención, tal como un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V). La capacidad de los compuestos descritos en esta invención para modular o inhibir MAGL y/o ABHD 6 se evalúa mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en esta invención. Otro aspecto de esta descripción proporciona procedimientos para tratar una enfermedad asociada con la expresión o actividad de MAGL y/o ABHD 6 en un paciente. En otras realizaciones, los compuestos descritos son más selectivos en la inhibición de MAGL en comparación con ABHD 6 .
También se describen en esta invención procedimientos para tratar y/o prevenir en un paciente que lo necesita un trastorno tal como uno o más de dolor agudo o crónico y neuropatía. Los procedimientos descritos incluyen administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto descrito en esta invención.
En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar dicho dolor En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor neuropático en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar dicho dolor neuropático En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor inflamatorio en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar dicho dolor inflamatorio.
En otra realización es un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad intestinal inflamatoria. En otra realización es un procedimiento para tratar la esclerosis múltiple en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la enfermedad de Alzheimer en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III ), (IV), (IVa) o (V) descritos en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la enfermedad o afección se selecciona de epilepsia/trastorno convulsivo, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, dolor abdominal. asociado con síndrome del intestino irritable, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor causado por neuropatía periférica, dolor central, fibromialgia, migraña, crisis dolorosas vasoclusivas en la anemia de células falciformes, dolor torácico funcional, artritis reumatoide, osteoartritis, dispepsia funcional, trastorno de tics motores persistentes, trastorno de tic vocal persistente, glaucoma, dermatitis atópica, prurito y espasticidad, alteración del sueño o disfunción de la vejiga asociada con la esclerosis múltiple. En otra realización es un procedimiento para tratar la epilepsia/el trastorno convulsivo en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la neuromielitis óptica (NMO) en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el síndrome de Tourette en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor agudo en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor por cáncer en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor causado por neuropatía periférica en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor central en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la fibromialgia en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la migraña en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la enfermedad de las crisis dolorosas vasoclusivas en células falciformes en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el dolor torácico funcional en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la artritis reumatoide en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la osteoartritis en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la dispepsia funcional en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el trastorno de tic motor persistente en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el trastorno de tic vocal persistente en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el glaucoma en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la dermatitis atópica en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar el prurito en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un procedimiento para tratar la espasticidad, alteración del sueño o disfunción vesical asociada con la esclerosis múltiple en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar la contusión de músculo esquelético en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar el trastorno de hiperactividad y el deficit de atención en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar la tricotilomanía en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar la neuralgia del trigémino en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar la neuralgia glosofaríngea en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar la lesión cerebral traumática en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar la parálisis supranuclear en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar la degeneración corticobasal en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar la demencia frontotemporal en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para mejorar el resultado funcional después de un accidente cerebrovascular en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o los síntomas relacionados con la ALS en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar la enfermedad de Huntington en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar la enfermedad de Parkinson en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (la), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para tratar el autismo en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) , (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un procedimiento para tratar el síndrome de Down en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) , (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para reducir la presión ocular intraocular (PIO) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para potenciar sinérgicamente la actividad de un analgésico opioide en un paciente que está siendo tratado con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, se describe en esta invención un procedimiento para reducir los efectos secundarios agudos asociados con un analgésico opioide en un paciente que está siendo tratado con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V) descrito en esta invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, un compuesto descrito utilizado por uno o más de los procedimientos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en esta invención, tal como un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa), o (V).
Los compuestos descritos se administran a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan tal tratamiento en dosis que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para su uso en cualquier aplicación particular variará de un paciente a otro, no solo con el compuesto o composición particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, la edad y estado del paciente, medicación concurrente o dietas especiales seguidas por el paciente, y otros factores, quedando la dosis adecuada en última instancia a discreción del médico encargado. Para el tratamiento de las afecciones y enfermedades clínicas indicadas anteriormente, un compuesto contemplado descrito en esta invención se administra por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, por inhalación o por vía rectal en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.
También se contemplan en esta invención las terapias de combinación, por ejemplo, la administración conjunta de un compuesto descrito y un agente activo adicional, como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación se lleva a cabo típicamente durante un período de tiempo definido (normalmente semanas, meses o años, dependiendo de la combinación seleccionada). La terapia de combinación pretende abarcar la administración de múltiples agentes terapéuticos de forma secuencial, es decir, donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de una forma sustancialmente simultánea.
La administración sustancialmente simultánea se logra, por ejemplo, administrando al sujeto una única formulación o composición (p. ej., un comprimido o cápsula) que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico o en múltiples formulaciones individuales (p. ej., cápsulas) para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se efectúa por cualquier vía apropiada que incluye, pero no se limita a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de tejidos de membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se administran por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se administra mediante inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se administran por vía oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se administran por vía oral o todos los agentes terapéuticos se administran mediante inyección intravenosa.
La terapia de combinación también abarca la administración de los agentes terapéuticos como se describió anteriormente en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no farmacológicas. Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico se realiza en cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso aún se logra cuando el tratamiento no farmacológico se retira temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás en días o incluso semanas.
Los componentes de la combinación se administran a un paciente de forma simultánea o secuencial. Se apreciará que los componentes están presentes en el mismo portador farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, se administran simultáneamente. Alternativamente, los ingredientes activos están presentes en portadores farmacéuticos separados, tales como formas de dosificación oral convencionales, que se administran simultánea o secuencialmente. Por ejemplo, p. ej., para el tratamiento contemplado del dolor, un compuesto descrito se administra conjuntamente con otro terapéutico para el dolor, tal como un opioide, un modulador del receptor de cannabinoides (CB-1 o CB-2), un inhibidor de COX-2, acetaminofén y/o un agente antiinflamatorio no esteroideo. Los terapéuticos adicionales, p. ej., para el tratamiento del dolor que se administran conjuntamente, incluyen morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanilo, tramadol y levorfanol.
Otros terapéuticos contemplados para la administración conjunta incluyen aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolaco, ketorolaco, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxib, parecoxib, rimonabant y/o etoricoxib.
Los ejemplos siguientes se proporcionan meramente como ilustrativos de varias realizaciones y solo los ejemplos que entran dentro de la fórmula (III) según la reivindicación 1 son ejemplos ilustrativos de la invención.
EJEMPLOS
Lista de abreviaturas
Como se usó anteriormente, y a lo largo de la descripción, se entenderá que las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
ACN o MeCN acetonitrilo
Bn bencilo
BOC o Boc carbamato de terc-butilo
t-Bu terc-butilo
Ci ciclohexilo
DCE dicloroetano (ClCH2CH2Cl)
DCM diclorometano (CH2Cl2)
DIPEA o DIEA diisopropiletilamina
DMAP 4-(W,W-dimetilamino)piridina
DMF dimetilformamida
DMA W,W-dimetilacetamida
DMSO dimetilsulfóxido
equiv equivalente(s)
Et etilo
Et2O dietil éter
EtOH etanol
EtOAc acetato de etilo
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
Me metilo
MeOH metanol
MS espectroscopia de masas
RMN resonancia magnética nuclear
RP-HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
I. Síntesis química
A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y cristalería secada al horno para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. La cromatografía en columna y la cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron en gel de sílice a menos que se indique lo contrario. Los espectros se expresan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento (J) se expresan en Hercios. Para los espectros de protones, se utilizó el pico de disolvente como pico de referencia.
Ejemplo 1: Ácido 1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000061_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-(3-bromo-5-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000061_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído (2,53 g, 10,0 mmol, 1,00 equiv.), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2,23 g, 12,0 mmol, 1,20 equiv.), 1,2-dicloroetano (25 mL) y trietilamina (3,03 g, 30,0 mmol, 3,00 equiv.). La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (6,36 g, 30,0 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (30 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con etil acetato/éter de petróleo (1/9) para proporcionar 1,90 g (rendimiento del 45 %) de 4-(3-bromo-5-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4 - (3- (2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-5-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000061_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con 4-(3-bromo-5-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, 4,73 mmol, 1,00 equiv.(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil) zinc(II) cloruro (28,4 mL, 14,2 mmol, 3,00 equiv., 0,5 mol/L), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (433 mg, 0,473 mmol, 0,10 equiv.), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4' ,6'-triisopropilbifenilo (450 mg, 0,946 mmol, 0,20 equiv.) y tetrahidrofurano (30 mL) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 60 °C antes de apagarla con agua (50 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (97/3) para proporcionar 1,00 g (rendimiento del 46 %) de 4-(3-(2-tercbutoxi)-2-oxoetil-5-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como sólido de color marrón. LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 4 - (3- (1-(terc-butoxicarbonil)ciclopentil)-5-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000062_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 mL con 4-(3-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil-5-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (230 g, 0,501 mmol, 1,00 equiv.), 1,4-dibromobutano (119 mg, 0,551 mmol, 1,10 equiv.) y N,N-dimetilformamida (5 mL) en nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (60,1 mg, 1,50 mmol, 3,00 equiv., 60 %) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de apagarla con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con etil acetato/éter de petróleo (1/4) para proporcionar 120 mg (rendimiento del 47%) de 4-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)ciclopentil)-5-trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como aceite de color amarillo. LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de ácido 1-(3-piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000062_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25-mL con 4-(3-(1-terc-butoxicarbonil)ciclopentil)-5-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato (120 mg, 0,234 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (4 mL) y ácido clorhídrico (1 mL). La solución resultante se dejó agitar durante 2 h a temperatura ambiente antes de concentrarse a presión reducida para proporcionar 130 mg (en bruto) de ácido 1-(3-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 357 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000062_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 mL con trifosgeno (33,4 mg, 0,112 mmol, 0,50 equiv.), diclorometano (5 mL) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (75.5 mg, 0,449 mmol, 2,00 equiv.) en nitrógeno. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (116 mg, 0,900 mmol, 4,00 equiv.) a 0 °C y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente. Se agregó ácido 1-(3- (piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil) fenil)ciclopentano-1-carboxílico (80,0 mg, 0,225 mmol, 1,00 equiv.) y se dejó agitar la solución resultante durante 2 h a temperatura ambiente antes de apagarla con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto (100 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 35,9 mg (rendimiento del 29 %) de ácido 1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-o4) 57,68 (s, 1H), 7,57 (br, 2H), 6,12 - 6,20 (m, 1H), 3,60 - 3,66 (m, 6H), 2,69 -2,75 (m, 2H), 2,51 - 2,52 (m, 4H), 1,90 - 1,97 (m, 2H), 1,80 - 1,88 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 551 [M+H]+.
Ejemplo 2: Ácido 2-(3-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)pirrolidina-1-il)acético
Figure imgf000063_0001
Etapa 1: Síntesis de l-(íerc-butil) 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)piperazina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000063_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con trifosgeno ( 11 , 2 g, 37 , 7 mmol, 0 , 70 equiv.), diclorometano ( 200 ml) y 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 -hexafluoropropan- 2 -ol ( 18 ,1 g, 107 mmol, 2 , 00 equiv.) en nitrógeno. Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina ( 20 , 8 g, 161 mmol, 3 , 00 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de añadir piperazina -1 -carboxilato de terc-butilo ( 10 , 0 g, 53 , 7 mmol, 1 , 00 equiv). La solución resultante se agitó 3 h a temperatura ambiente y se apagó con agua ( 150 mL) antes de extraer con diclorometano (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo ( 1 / 3 ) para proporcionar 16 , 3 g (rendimiento del 80 %) de 1 -(terc-butil) 4 -( 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 -hexafluoropropan- 2 -il) piperazin- 1 , 4 -dicarboxilato como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000063_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 1 -(terc-butil) 4 -( 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 -hexafluoropropan- 2 -il) piperazina- 1 , 4 -dicarboxilato ( 800 mg, 2 , 10 mmol, 1 , 00 equiv.) en diclorometano ( 10 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 900 mg (en bruto) de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 -hexafluoropropan- 2 -il piperazina- 1 -carboxilato como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000063_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 3 -oxopirrolidin- 1 -carboxilato de terc-butilo ( 4 , 00 g, 21 , 6 mmol, 1 , 00 equiv.) en tetrahidrofurano ( 25 ml). Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio ( 23 , 8 ml, 23 , 8 mmol, 1 , 10 equiv, 1 M) a - 78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a - 78 °C antes de añadir 1 , 1,1 -trifluoro-N fenil-N-(trifluorometano) sulfonilmetanosulfonamida ( 7 , 72 g, 21 , 6 mmol, 1 , 00 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a - 78 °C y se apagó con agua ( 20 mL). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo ( 3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera ( 2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con metanol/diclorometano ( 1 / 5 ) para proporcionar 5 , 00 g (rendimiento del 73 %) de 3 -(((trifluorometil)sulfonil)oxi) - 2 , 5 -dihidro- 1 H-pirrol- 1 -carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 262 [M+H- 56 ]+.
Etapa 4: Síntesis de 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000064_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (4,00 g, 15,8 mmol, 1,00 equiv.) en sulfóxido de dimetilo (40 mL), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (4,82 g, 19,0 mmol, 1,20 equiv.), 1,1 '-bis(difenilfosfino) ferrocenopaladiddicloruro (0,579 g, 0,790 mmol, 0,05 equiv.) y acetato de potasio (4,65 g, 47,5 mmol, 3,00 equiv.) en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C antes de apagar con agua (50 mL). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para proporcionar 1,50 g (rendimiento del 32 %) de 2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -4-(trifluorometil) benzaldehído como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 301 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de 3-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000064_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (400 mg, 1,33 mmol, 1,00 equiv.) en 1,4-dioxano/agua (10/2 mL), 3-(((trifluorometil)sulfonil) oxi)-2,5-dihidro-1 H- pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (422 mg, 1,33 mmol, 1,10 equiv.), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (77,0 mg, 0,0700 mmol, 0,05 equiv.) y carbonato de potasio (552 mg, 3,99 mmol, 3,00 equiv.) en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C antes de apagar con agua (20 mL). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 400 mg (rendimiento del 88 %) de 3-(2-formil-5- (trifluorometil) fenil) -2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 286 [M+H-56]+.
Etapa 6: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il) -4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000064_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 3-(2-formil-5- (trifluorometil)fenil) -2,5-dihidro-1 H -pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,17 mmol, 1,00 equiv.) en 1,2-dicloroetano (10 mL), piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (493 mg, 1,76 mmol, 1,50 equiv.) y trietilamina (355 mg, 3,51 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (746 mg, 3,52 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta antes de apagar con agua (20 mL). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con metanol/diclorometano (1/15) para proporcionar 500 mg (rendimiento del 70 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(1 -(terc-butoxicarbonil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il) -4- (trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato en forma de aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z):
606 [M+H]+.
Etapa 7: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2- (1- (terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3-il) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000065_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(1-(terc-butoxicarbonil) -2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato (500 mg, 0,830 mmol, 1,00 equiv.), acetato de etilo (10 ml) y paladio sobre carbono (200 mg). Se introdujo hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de filtrar los sólidos. La mezcla se concentró a presión reducida, después de lo cual el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 270 mg (rendimiento del 54 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il-4-(2-(1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 608 [M+H]+.
Etapa 8: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (pirrolidin-3-il) -4- (trifluorometil) bencil) piperazina-1 -carboxilato
Figure imgf000065_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(1-(terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3-il) -4-(trifluorometil) bencil)piperazina-1-carboxilato (100 mg, 0,160 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y a continuación se concentró a presión reducida. El producto bruto (100 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 43,2 mg (rendimiento del 52 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-3-il) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato como un sólido amarillo. LCMS (eSi, m/z): 508 [M+H]+.
Etapa 9: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (1- (2- (terc-butoxi)-2-oxoetil)pirrolidin-3-il) -4- ( trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000065_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(pirrolidin-3-il) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato (170 mg, 0,340 mmol, 1,00 equiv.) en acetonitrilo (8 mL), 2-bromoacetato de terc-butilo (65,4 mg, 0,340 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de potasio (139 mg, 1,01 mmol, 3,00 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de apagar con agua (10 mL). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 150 mg (rendimiento del 72 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(1-(2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) pirrolidin-3-il) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1 -carboxilato en forma de aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 622 [M+H]+.
Etapa 10: Síntesis de 2-(3-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-ácido (trifluorometil) fenil) pirrolidin-1-il) acético
Figure imgf000066_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(1- (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) pirrolidin-3-il) -4- (trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato (150 mg, 0,240 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y a continuación se concentró a presión reducida. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 35,3 mg (rendimiento del 26%) de 2-(3-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5- (trifluorometil ) ácido fenil) pirrolidin-1-il) acético como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-a) 57,84 (s, 1H), 7,53 - 7,56 (m, 1H), 7,45 - 7,48 (m, 1H), 6,12 - 6,16 (m, 1H), 4,12 - 4,21 (m, 1H), 3,92 -3,98 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,78 - 3,80 (m, 1H), 3,52 - 3,68 (m, 7H), 3,32 - 3,34 (m, 1 H), 2,40 - 2,54 (m, 5H), 2,26 - 2,30 (m, 1 H). LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H]+.
Ejemplo 3: Ácido 2- (3- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil)fenil) -1 H-pirazol-1-il) acético
Figure imgf000066_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)acetato de íerc-butilo
Figure imgf000066_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 40 ml con 5-bromo-1 H-pirazol (900 mg, 6,12 mmol, 1,00 equiv.), 2-bromoacetato de tero-butilo (1,80 g, 9,23 mmol, 1,50 equiv.), carbonato de potasio (1,73 g, 12,5 mmol, 2,00 equiv.) y acetonitrilo (10 ml). La solución resultante se dejó agitar durante 2 h a temperatura ambiente antes de apagarla con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (95/5) para proporcionar 800 mg (rendimiento del 50 %) de 2- (3-bromo-1H-pirazol-1-il) acetato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 261 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000066_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 mL con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (10,1 g, 39,9 mmol, 1,00 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (15,3 g, 60,3 mmol, 1,50 equiv.), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocenopaladio (1,47 g, 2,01 mmol, 0,05 equiv.), acetato de potasio (11,8 g, 121 mmol, 3,00 equiv.) y sulfóxido de dimetilo (100 mL) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (100 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para proporcionar 5,00 g (rendimiento del 42 %) de 2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -4-(trifluorometil) benzaldehído como un sólido amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 2 - (3-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil) -1 H-pirazol-1-il)acetato de tere -butilo
Figure imgf000067_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 40 mL con 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (400 mg, 1,33 mmol, 1,00 equiv.), 2-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (520 mg, 1,99 mmol, 1,50 equiv.), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (80,9 mg, 0,0700 mmol, 0,05 equiv.), carbonato de potasio (552 mg, 3,99 mmol, 3,00 equiv.), 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2 mL) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (10 mL). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo(3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) para proporcionar 55,0 mg (rendimiento del 12 %) de 2-(3-(2-formil-5- (trifluorometil) fenil) -1 H-pirazol-1 -il) acetato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 355 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2-(1-(2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) -1 H-pirazol-3-il) - 4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000067_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 40 mL con 2-(3-(2-formil-5-(trifluorometil) fenil) -1 H-pirazol-1-il) acetato de terc-butilo (56,6 mg, 0,160 mmol, 1,00 equiv), 1,1,1,3,3 , 3-hexafluoropropan-2-il piperazina-1-carboxilato (58,2 mg, 0,210 mmol, 1,30 equiv), trietilamina (48,5 mg, 0,480 mmol, 3,00 equiv) y 1,2-dicloroetano (10 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (102 mg, 0,480 mmol, 3,00 equiv). A continuación, se dejó agitar la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual se apagó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/éter de petróleo (20/1) para proporcionar 90,0 mg (rendimiento del 91 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (1- (2- (terc-butoxi) -2-oxoetil) -1 H-pirazol-3-il) -4- (trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 619 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de 2- (3- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-ácido (trifluorometil) fenil) -1 H-pirazol-1 -il) acético
Se cargó un matraz de fondo redondo de 40 mL con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(1- (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) -1 H-pirazol-3-il) -4- (trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato (90,0 mg, 0,150 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se concentró a presión reducida. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 30,8 mg (rendimiento del 38 %) de ácido 2-(3-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil)fenil) -1 H-pirazol-1 -il) acético como un sólido blanco. 1H Nm R (400 MHz, Metanol-o4) 58,05 (s, 1 H), 7,80 - 7,89 (m, 1H), 7,69 - 7,79 (m 2H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,19 - 6,31 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,35 (br, 2H), 3,83 (br, 4H), 3,15 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 563 [M+H]+.
Ejemplo 4: Ácido 1- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5­ (trifluorometil) fenil)ciclopentano-1 -carboxílico
Figure imgf000068_0001
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 1, etapas 1-5, usando 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo en la etapa 2. La purificación dio como resultado 171,7 mg (rendimiento del 47 %) del ácido 1-(2- ((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5­ (trifluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo -d) 57,71 (s, 1H), 7,48 - 7,51 (m, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 1 H), 5,68 - 5,80 (m, 1 H), 3,87 (s, 2H), 3,63 - 3,71 (m, 4H), 2,86 - 2,89 (m, 2H), 2,55 - 2,63 (m, 4H), 1,83 - 2,01 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 551 [M+H]+.
Ejemplo 5: Ácido 2- (4- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil)fenil) -1 H-pirazol-1 -il) butanoico
Figure imgf000068_0002
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 3, etapas 1-5, usando 4-bromo-1H-pirazol y 2-bromobutanoato de terc-butilo en la etapa 1. La purificación dio como resultado 79,3 mg (rendimiento del 48 %) de ácido 2- (4- (2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5- (trifluorometil) fenil) -1H-pirazol-1-il)butanoico como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 58,26 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60 - 7,68 (m, 1H), 7,53 - 7,58 (m, 1H), 6,13 - 6,21 (m, 1H), 4,92 - 4,93 (s, 1 H), 3,50 - 3,63 (m, 6H), 2,52 (br, 4H), 2,19 - 2,37 (m, 2H), 0,90 - 1,10 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 591 [M+H]+.
Ejemplo 6: Ácido 2- (4- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil)fenil) -1 H-pirazol-1 -il) acético
Figure imgf000068_0003
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 3, etapas 1-5, usando 4-bromo-1H-pirazol y 2-bromoacetato de terc-butilo en la etapa 1. La purificación dio como resultado 53,9 mg (rendimiento del 30%) del ácido 2-(4-(2- ((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil)fenil) -1H-pirazol-1-il)acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) 58,05 (s, 1H), 7,70 - 7,72 (m, 2H), 7,61 - 7,63 (m, 1H), 7,52 - 7,54 (m, 1H), 6,08 - 6,17 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,59 (br, 6H), 2,51 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 563 [M+H]+.
Ejemplo 7: Ácido (2S) -4- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 2, etapas 1-8, usando (S) -4-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo en la etapa 3. La purificación dio como resultado 51,7 mg (rendimiento del 32 %) de ácido (2S) -4- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazina-1-il) metil) -5- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-2-carboxílico como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-d) 57,78 (s, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 2H), 6,11 - 6,19 (m, 1 H), 4,10 - 4,19 (m, 2H), 3,66 - 3,77 (m, 3H), 3,52 - 3,60 (m, 4H), 3,32 - 3,40 (m, 2H), 2,82 - 2,86 (m, 1H), 2,45 (br, 4H), 2,05 - 2,17 (m, 1H). LCMS (ESI, miz): 552 [M+H]+.
Ejemplo 8: Ácido 2- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil)tiofeno-3-carboxílico
Figure imgf000069_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000069_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 mL con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (10,1 g, 39,9 mmol, 1,00 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (15,3 g, 60,3 mmol, 1,50 equiv.), dicloruro de 1,1 '-bis(difenilfosfino) ferrocenopaladio (1,47 g, 2,01 mmol, 0,05 equiv.), acetato de potasio (11,8 g, 121 mmol, 3,00 equiv.) y sulfóxido de dimetilo (100 mL) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (100 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etiloléter de petróleo (115) para proporcionar 5,00 g (rendimiento del 42 %) de 2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -4-(trifluorometil) benzaldehído como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 2-(2-formil-5- (trifluorometil) fenil) tiofeno-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000069_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 40 mL con 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (300 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), 2-bromotiofeno-3-carboxilato de metilo (330 mg, 1,49 mmol, 1,50 equiv.), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (57,8 mg, 0,0500 mmol, 0,05 equiv.), carbonato de potasio (414 mg, 3,00 mmol, 3,00 equiv.), 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2 mL) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) para proporcionar 100 mg (rendimiento del 32 %) de 2-(2-formil-5-(trifluorometil) fenil) tiofeno-3-carboxilato de metilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 315 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 4-(2-(3-(metoxicarbonil) tiofen-2-il) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000070_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2-(2-formil-5-(trifluorometil) fenil) tiofeno-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,320 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (89,3 mg, 0,480 mmol, 1,50 equiv.), trietilamina (97,0 mg, 0,960 mmol, 3,00 equiv.) y 1,2-dicloroetano (5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (204 mg, 0,960 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (10 mL). La mezcla se extrajo entonces con diclorometano (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20/1) para proporcionar 130 mg (rendimiento del 84 %) de 4-(2-(3-(metoxicarbonil) tiofen-2-il) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. lCm S (ESI, m/z): 485 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de ácido 2-(2 -((4-(terc-butoxicarbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) tiofeno-3-carboxílico
Figure imgf000070_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 40 ml con 4-(2-(3-(metoxicarbonil) tiofen-2-il) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv.), hidróxido de litio (97,2 mg, 4,06 mmol, 15,0 equiv.), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (5 mL). El pH de la solución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 M, 2 mL). La mezcla se extrajo entonces con diclorometano (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 100 mg (rendimiento del 79 %) de ácido 2-(2 -((4-(terc-butoxicarbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil)fenil) tiofeno-3-carboxílico como un aceite amarillo. LCMs (ESI, m/z): 471 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 2-(2- (piperazin-1-ilmetil) -5-(trifluorometil) fenil) tiofeno-3-carboxílico
Figure imgf000070_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 40 ml con ácido 2-(2 -((4-(terc-butoxicarbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) tiofeno-3-carboxílico (100 mg , 0,210 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (5 ml) y ácido clorhídrico (1 ml). Se dejó agitar la solución resultante durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 120 mg (en bruto) de ácido 2-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil) tiofen-3-carboxílico como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 371 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de ácido 2-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil)fenil) tiofeno-3-carboxílico
Figure imgf000071_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 40 ml con trifosgeno (44,6 mg, 0,150 mmol, 0,70 equiv.), diclorometano (5 ml) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (73,9 mg , 0,440 mmol, 2,10 equiv.). Se añadió gota a gota N, N-diisopropiletilamina (81,3 mg, 0,630 mmol, 3,00 equiv.) a 0 °C. después de lo cual se dejó agitar la solución resultante durante 2 h a 0 °C. Se añadió ácido 2-(2-(piperazin-1-ilmetil) -5-(trifluorometil) fenil) tiofeno-3-carboxílico (77,7 mg, 0,210 mmol, 1,00 equiv.) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 3 h a 0 °C antes de apagar con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 52,7 mg (rendimiento del 45 %) de ácido 2- (2-((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5- (trifluorometil) fenil)tiofeno-3-carboxílico como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) 57,71 - 7,74 (m, 1H), 7,63 - 7,76 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 2H), 608 - 6,12 (m, 1 H), 3,47 - 3,54 (m, 6H), 2,37 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 565 [M+H]+.
Ejemplo 9: Ácido 5- (2 - ((4 -(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil)-4-metiltiofeno-2-carboxílico
Figure imgf000071_0002
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 8, Etapas 1-6, usando 5-bromo-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo en la Etapa 2. La purificación dio como resultado 62,7 mg (rendimiento del 45 %) de ácido 5-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-ilo) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -4-metiltiofeno-2-carboxílico como un sólido blanco. 1H n Mr (300 MHz, Metanol-a4) 57,80 - 7,83 (m, 1H), 7,70 - 7,73 (m, 1H), 7,53 (s, 2H), 6,06 - 6,14 (m, 1H), 3,49 (s, 6H), 2,35 (br, 4H), 2,01 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 579 [M+H]+.
Ejemplo 10: Ácido 5- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil)tiofeno-3-carboxílico
Figure imgf000071_0003
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 8, Etapas 1 -6, usando 5-bromotiofeno-3-carboxilato de etilo en la Etapa 2. La purificación dio como resultado 46,5 mg (rendimiento del 26 %) del ácido 5-(2- ((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil)fenil) tiofen-3-carboxílico como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Metanol-04) 58,23 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53 - 7,70 (m, 3H), 6,10 - 6,20 (m, 1H), 3,50 - 3,61 (m, 6H), 2,43 - 2,52 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 565 [M+H]+.
Ejemplo 11: Ácido 2-(3- (2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) -1H- pirazol-1 -il) acético
Figure imgf000072_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(3-(2-formilfenil) -1 H-pirazol-1-il) acetato de terc-butilo
Figure imgf000072_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 40 ml con ácido (2-formilfenil) borónico (600 mg, 4,00 mmol, 1,00 equiv.), 2-(3-bromo-1H-pirazol-1-il) acetato de terc-butilo (1,56 g, 5.97 mmol, 1.50 equiv, preparado como se describe en el Ejemplo 3, etapa 1), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (231 mg, 0,200 mmol, 0,05 equiv), carbonato de potasio (1,66 g, 12,0 mmol, 3,00 equiv), 1 ,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) para proporcionar 274 mg (rendimiento del 24 %) de terc-butil 2- (3-(2-formilfenil) -1H-pirazol-1- il) acetato en forma de aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 287 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (1- (2- (terc-butoxi) -2-oxoetil) -1 H-pirazol-3-il) bencilo) piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000072_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 40 ml con 2-(3-(2-formilfenil) -1 H-pirazol-1 -il) acetato de terc-butilo (274 mg, 0,960 mmol, 1,00 equiv.), 1 -terc-butilo 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)piperazina-1,4-dicarboxilato (350 mg, 1,68 mmol, 1,30 equiv), trietilamina (291 mg, 2,88 mmol, 3,00 equiv) y 1,2-dicloroetano (10 ml). Se dejó agitar la solución resultante durante 1 h a temperatura ambiente antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (611 mg, 2,88 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual la mezcla se apagó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20/1) para proporcionar 477 mg (rendimiento del 91 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (1- (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) -1 H-pirazol-3-il) bencil) piperazina-1-carboxilato en forma de aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 551 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2- (3-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) - 1H-pirazo | -1 -il) acético
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(1- (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) -1 H-pirazol-3-il) bencil) piperazina -1-carboxilato (477 mg, 0,870 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se concentró a presión reducida. El producto bruto (400 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 127,2 mg (rendimiento del 30 %) de ácido 2-(3-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1 -il) metil) fenil) -1 H- pirazol-1-il) acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) ó 7,75 - 7,79 (m, 2 H), 7,51 - 7,57 (m, 2H), 7,39 - 7,45 (m 1H), 6,70 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,16 - 6,25 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,84 (br, 4H), 3,22 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 495 [M+H]+.
Ejemplo 12: Ácido 2-(3-(5-cloro-2- ((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-1 H-pirazol-1 -il)acético
Figure imgf000073_0001
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3, etapas 1-5, usando 2-bromo-4-clorobencenaldehído en la síntesis del aldehido de la etapa 2. La purificación dio como resultado 81,2 mg (rendimiento del 41 %) de ácido 2-(3- (5-cloro-2- ((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil)-1 H-pirazol-1-il)acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) ó 7,75 - 7,76 (m, 2H), 7,50 - 7,52 (m, 1H), 7,40 - 7,43 (m 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,15 - 6,24 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,24 (br, 2H), 3,79 (br, 4H), 3,12 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 529 [M+H]+.
Ejemplo 13: Ácido 2-(3-(5-Fluoro-2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) -1 H-pirazol-1-il) acético
Figure imgf000073_0002
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 3, etapas 1-5, usando 2-bromo-4-fluorobenzaldehído en la síntesis del aldehído de la etapa 2. La purificación dio como resultado 40,7 mg (rendimiento del 36 %) de ácido 2-(3-(5-fluoro-2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1 -il) metil) fenil) -1 H-pirazol-1 -il) acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-04) ó 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,56 (m, 2H), 7,11 - 7,17 (m 1 H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,14 - 6,23 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,18 (br, 2H), 3,77 (br, 4H), 3,05 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
Ejemplo 14: Ácido 1- (2 - ((4 -(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-metilfenil) ciclopentano-1 -carboxílico
Figure imgf000073_0003
Etapa 1: Síntesis de 4- (2-bromo-4-metilbencil) piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000074_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 mL con 2-bromo-4-metilbenzaldehído (300 mg, 1,51 mmol, 1,00 equiv.), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (336 mg, 1,80 mmol, 1,20 equiv.), 1,2-dicloroetano (5 mL) y trietilamina (457 mg, 4,52 mmol, 3,00 equiv.). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (959 mg, 4,52 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (20 mL). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (98/2) para proporcionar 390 mg (rendimiento del 70 %) de 4-(2-bromo-4-metilbencil) piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 369 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4- (2-(2-etoxi-2-oxoetil) -4-metilbencil) piperazin-1-carboxilato de tere -butilo
Figure imgf000074_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 mL con 4-(2-bromo-4-metilbencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (290 mg, 0,786 mmol, 1,00 equiv.), propanodioato de 3-potasio de 1 -etilo (200 mg, 1,18 mmol, 1,50 equiv.), dímero de cloruro de alilpaladio(II) (11,5 mg, 0,0314 mmol, 0,04 equiv.), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (58,7 mg, 0,0944 mmol, 0,12 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (9,59 mg, 0,0786 mmol, 0,10 equiv.) y mesitileno (5 mL). La solución resultante se agitó durante 20 h a 140 °C y se apagó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (98/2) para proporcionar 330 mg (en bruto) de 4- (2- (2-etoxi-2-oxoetil) -4-metilbencil) piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 377 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 4- (2-(1-(etoxicarbonil) ciclopentil) -4-metilbencil) piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000074_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml con hidruro de sodio (60 %) (105 mg, 4,38 mmol, 3,00 equiv.) y N, N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de 4- (2-(2-etoxi-2-oxoetil) -4-metilbencil) piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (330 mg, 0,878 mmol, 1,00 equiv.) y 1,4-dibromobutano (208 mg, 0,963 mmol, 1,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (99/1) para proporcionar 300 mg (rendimiento del 79 %) de 4-(2-(1-(etoxicarbonil) ciclopentil) -4-metilbencil) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de ácido 1- (2 - ((4- (terc-butoxicarbonil) piperazin-1-il) metil) -5-metilfenil) ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000074_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 mL con 4-(2-(1-(etoxicarbonil)ciclopentil)-4-metilbencil) piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,696 mmol, 1,00 equiv.), hidróxido de potasio (195 mg, 3,48 mmol, 5,00 equiv.), etanol (4 mL) y agua (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C. El valor de pH de la solución se ajustó a 6 con ácido clorhídrico (1 mol/L). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 120 mg (rendimiento del 43 %) de ácido 1- (2 - ((4- (tercbutoxicarbonil) piperazin-1-il) metil) -5-metilfenil) ciclopentano-1-carboxílico como un aceite marrón. LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 1-(5-metil-2-(piperazin-1-ilmetil) fenil) ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000075_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 mL con ácido 1- (2 -((4- (terc-butoxicarbonil) piperazin-1-il) metil) -5­ metilfenil) ciclopentano-1-carboxílico (120 mg, 0,298 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (4 ml), y ácido trifluoroacético (1 mL). La solución resultante se dejó agitar durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 80,0 mg (rendimiento del 89 %) de ácido 1-(5-metil-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 303 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de ácido 1-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5­ metilfenil) ciclopentano -1 -carboxílico
Figure imgf000075_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml con trifosgeno (39,3 mg, 0,132 mmol, 0,50 equiv) y diclorometano (5 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadieron 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (89,0 mg, 0,530 mmol, 2,00 equiv.) y N, N-diisopropiletilamina (137 mg, 1,06 mmol, 4,00 equiv.) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la adición de ácido 1 -(5-metil-2-(piperazin-1 -ilmetil) fenil) ciclopentano-1 -carboxílico (80,0 mg, 0,265 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto (100 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2,6 mg (rendimiento del 2 %) de ácido 1-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-metilfenil) ciclopentano-1 -carboxílico en forma de aceite amarillo. 1H n Mr (300 MHz, Metanol-a4) ó 7,31 (s, 1H), 7,29 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,13 - 6,17 (m, 1H), 3,92 (br, 2H), 3,63 (br, 4H), 2,72 (br, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,75 - 1,93 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 497 [M+H]+.
Ejemplo 15: Ácido 2- (5- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) hexahidropirrolo [3.4-c] pirrol-2 (1H) -il) acético
Figure imgf000075_0003
Etapa 1: Síntesis de 1-(íerc-butil) 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)piperazina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000076_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con trifosgeno (11,2 g, 37,7 mmol, 0,70 equiv.), diclorometano (200 ml) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (18,1 g, 107 mmol, 2,00 equiv.) en nitrógeno. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (20,8 g, 161 mmol, 3,00 equiv.) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se dejó agitar durante 2 h a 0 °C antes de la adición de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (10,0 g, 53,7 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C y se apagó con agua (100 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 16,3 g (rendimiento del 80 %) de 1- (tercbutil) 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazin-1,4-dicarboxilato como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000076_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 1 -(terc-butil) 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazina-1,4-dicarboxilato (800 mg, 2,10 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). Se dejó agitar la solución resultante durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 900 mg (en bruto) de piperazina-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 5-(2-formil-5- (trifluorometil)fenil)hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 W)-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000076_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (0,500 g, 2,60 mmol, 1,00 equiv.) en sulfóxido de dimetilo (10 mL), octahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo (0,828 g, 3,90 mmol, 1,50 equiv.) y carbonato de potasio (1,08 g, 7,81 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y se apagó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 0,580 g (rendimiento del 58 %) de 5-(2-formil-5-(trifluorometil) fenil) hexahidropirrolo [3.4-c] pirrol-2 (1 h ) -carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de terc-butil 5-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1 -il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) hexahidropirrolo [3.4-c] pirrol-2 (1H) -carboxilato
Figure imgf000077_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 5-(2-formil-5-(trifluorometil) fenil) hexahidropirrolo [3.4-c] pirrol-2 (1H) -carboxilato de terc-butilo (580 mg, 1,51 mmol, 1,00 equiv) en 1,2-dicloroetano (10 ml), 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazina-1 -carboxilato (508 mg, 1,81 mmol, 1,20 equiv) y trietilamina (458 mg, 4,53 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (961 mg, 4,53 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo entonces con diclorometano (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con metanol/diclorometano (1/20) para proporcionar 900 mg (rendimiento del 92 %) de 5- (2 - ((4 -(((1,1,1,3 , 3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) hexahidropirrolo [3.4-c] pirrol-2 (1H) -carboxilato de terc-butilo en forma de aceite amarillo . LCMS (ESI, m/z ): 649 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (hexahidropirrolo [3.4-c] pirrol-2 (1H) -il) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000077_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 5-(2- ((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil)-5-(trifluorometil)fenil)hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 0,420 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (5 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL). La solución resultante se dejó agitar durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 300 mg (en bruto) de 4-(2-(hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il) -4-(trifluorometil) bencil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 549 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (5- (2- (terc-butoxi) -2-oxoetil) hexahidropirrolo [3.4-c] pirrol- 2 (1H) -il) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000077_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 4-(2-(hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (250 mg, 0,460 mmol, 1,00 equiv.) en acetonitrilo (10 mL), 2-bromoacetato de terc-butilo (267 mg, 1,37 mmol, 3,00 equiv.) y carbonato de potasio (189 mg, 1,37 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para proporcionar 70,0 mg (rendimiento del 23 %) de 4-(2-(5-(2-(tero-butoxi)-2-oxoetil)hexahidropirrolo[3.4-o]pirrol-2(1 H)- il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido amarillo.
LCMS (ESI, m/z): 663 [M+H]+.
Etapa 7: Síntesis de ácido 2-(5-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) hexahidropirrolo [3.4-c] pirrol-2 (1H) -il) acético
Figure imgf000078_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(5- (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) hexahidropirrolo [3.4-c] pirrol-2 (1H) -il) -4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato (70,0 mg, 0,110 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se dejó agitar durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto (100 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 8,60 mg (rendimiento del 13 %) de ácido 2-(5-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) hexahidropirrolo [3.4-c] pirrol-2 (1H) -il) acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) 57,65 - 7,67 (m, 1H), 7,35 - 7,36 (m, 2H), 6,10 - 6,20 (m, 1H), 3,58 -3,72 (m, 10H), 3,31 - 3,34 (m, 3H), 3,13 - 3,30 (m, 3H), 3,00 - 3,03 (m, 2H), 2,55 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 607 [M+H]+.
Ejemplo 16: Ácido 2- (5- (2 - ((4 -((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) hexahidropirrolo [3.4-c] pirrol-2 (1H) -il) -2-metilpropanoico
Figure imgf000078_0002
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 15, etapas 1-7, usando 2-bromo-2-metilpropanoato de tero-butilo en la etapa 6. La purificación dio como resultado 14,2 mg (rendimiento del 31 %) de ácido 2-(5-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil)hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2(1 H)-il)-2-metilpropanoico como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, Metanol-o4) 57,72 - 7,74 (m, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 2H), 6,10 - 6,20 (m, 1H), 3,72 (br, 4H), 3,56 - 3,64 (m, 4H), 3,25 - 3,35 (m, 3H), 2,98 - 3,20 (m, 5H), 2,50 (br, 4H), 1,51 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
Ejemplo 17: Ácido 2-(2-(2- ((4- (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)acético
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 15, etapas 1 -7, usando 2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación dio como resultado 100,1 mg (rendimiento del 36 %) de ácido 2- (2- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5- (trifluorometil) fenil) -2,7-diazaespiro [3.5] nonan-7-il) acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) ó 7,36 - 7,39 (m, 1H), 6,98 - 7,00 (m, 1 H), 6,69 (s, 1H), 6,12 - 6,16 (m, 1 H), 3,87 (s, 4H), 3,52 - 3,61 (m, 8H), 3,30 - 3,40 (m, 4H), 2,46 - 2,47 (m, 4H), 2,15 - 2,17 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 621 [M+H]+.
Ejemplo 18: Ácido 2- (8- (2 - ((4 -(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -2,8-diazaespiro [4.5] decan-2-il) acético
Figure imgf000079_0002
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 15, etapas 1-7, usando 2,8-diazaespiro [4,5] decano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación dio como resultado 66,4 mg (rendimiento del 36 %) de ácido 2- (8-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -2,8-diazaespiro [4.5] decan-2-il) acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) ó 7,66 - 7,68 (m, 1H), 7,34 - 7,39 (m, 2H), 6,10 - 6,18 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,55 (br, 6H), 3,33 (br, 2H), 3,00 (br, 4H), 2,51 (br, 4H), 2,05 - 2,10 (m, 2H), 1,82 - 1,94 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
Ejemplo 19: Ácido 2- (2- (2 - ((4 -(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -2,8-diazaespiro [4.5] decan-8-il) acético
Figure imgf000079_0003
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 15, etapas 1-7, usando 2,8-diazaespiro [4,5] decano-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación dio como resultado 84,1 mg (rendimiento del 46 %) de ácido 2-(2-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -2,8-diazaespiro [4.5] decan-8-il) acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) ó 7,56 - 7,58 (m, 1H), 7,13 - 7,16 (m, 2H), 6,10 - 6,16 (m, 1 H), 3,56 - 3,63 (m, 8H), 3,31 - 3,40 (m, 4H), 3,29 - 3,30 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,46 (br, 4H), 1,92 - 2,00 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
Ejemplo 20: Ácido 2- (8- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -1,8-diazaespiro [4,5] decan-1-il) acético
Figure imgf000080_0001
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 15, etapas 1-7, usando 1,8-diazaespiro [4,5] decano-1-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación dio como resultado 94,9 mg (rendimiento del 41 %) de ácido 2-(8-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -1,8-diazaespiro [4,5] decan-1-il) acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) 57,65 - 7,67 (m, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 2H), 6,10 - 6,18 (m, 1H), 3,56 - 3,71 (m, 10H), 3,30 - 3,31 (m, 2H), 2,86 - 2,94 (m, 2H), 2,54 (br, 4H), 2,09 - 2,21 (m, 6H), 1,86 - 1,90 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
Ejemplo 21: Ácido 2- (7- (2 - ((4 -(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -2,7-diazaespiro [3.5] nonan-2-il) acético
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 15, etapas 1-7, usando 2,7-diazaespiro [3.5] nonano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación dio como resultado 88,9 mg (rendimiento del 48 %) de ácido 2- (7-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -2,7-diazaespiro [3.5] nonan-2-il) acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) 57,65 - 7,68 (m, 1H), 7,35 - 7,38 (m, 2H), 6,11 - 6,19 (m, 1H), 4,02 (br, 4H), 3,90 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,56 (br, 4H), 2,90 (br, 4H), 2,52 -2,53 (m, 4H), 2,05 - 2,07 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 621 [M+H]+.
Ejemplo 22: Ácido 2- (6- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -2,6-diazaespiro [3.4] octan-2-il) acético
Figure imgf000080_0003
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 15, etapas 1-7, usando 2,6-diazaespiro [3.4] octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación dio como resultado 21,9 mg (rendimiento del 24 %) de ácido 2-(6-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -2,6-diazaespiro [3.4] octan-2-il) acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) 57,59 - 7,62 (m, 1H), 7,18 - 7,21 (m, 2H), 6,10 - 6,19 (m, 1 H), 4,14 - 4,21 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,50 - 3,62 (m, 8H), 3,30 - 3,32 (m, 2H), 2,45 (br, 4H) 2,28 - 2,33 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 607 [M+H]+.
Ejemplo 23: Ácido 2- (2- (2 - ((4 -(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5­ (trifluorometil) fenil) -2,6-diazaespiro [3.4] octan-6-il) acético
Figure imgf000081_0001
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 15, etapas 1-7, usando 2,6-diazaespiro [3.4] octano-6-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación dio como resultado 9,2 mg (rendimiento del 5 %) de 2- (2- (2 - ((4 -((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5- (trifluorometil) fenil) -2,6­ diazaespiro [3.4] octan-6-il) acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) 57,41 - 7,43 (m, 1H), 7,05 - 7,08 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,14 - 6,20 (m, 1 H), 4,05 - 4,13 (m, 4H), 3,69 - 3,76 (m, 4H), 3,60 (br, 4H), 3,48 - 3,53 (m, 4H), 2,43 - 2,50 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z): 607 [M+H]+.
Ejemplo 24: Ácido 2- (2- (2 - ((4 -(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -2,5-diazaespiro [3.4] octan-5-il) acético
Figure imgf000081_0002
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 15, etapas 1-7, usando 2,5-diazaespiro [3.4] octano-5-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación dio como resultado 33,3 mg (rendimiento del 36 %) de ácido 2- (2-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -2,5-diazaespiro [3.4] octan-5-il) acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) 57,35 - 7,38 (m, 1H), 7,07 - 7,09 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,12 - 6,20 (m, 1H), 4,36 - 4,44 (m, 2H), 4,08 - 4,15 (m, 4H), 3,51 - 3,60 (m, 8H), 2,34 - 2,45 (m, 6H), 2,04 - 2,14 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 607 [M+H]+.
Ejemplo 25: Ácido 2- (5- (2 - ((4 -(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) acético
Figure imgf000081_0003
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 15, etapas 1-7, usando 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación dio como resultado 94,9 mg (rendimiento del 41 %) de ácido 2-(5-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil)fenil) -2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) 57,65 - 7,67 (m, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 2H), 6,10 - 6,18 (m, 1H), 3,56 - 3,71 (m, 10H), 3,30 - 3,31 (m, 2H), 2,86 - 2,94 (m, 2H), 2,54 (br, 4H), 2,09 - 2,21 (m, 6H), 1,86 - 1,90 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
Ejemplo 26: Ácido 1- (5-Cloro-2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000082_0001
Etapa 1: Síntesis de 4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazina-1,4-dicarboxilato de 1-t-butilo
Figure imgf000082_0002
Se cargó un matraz con trifosgeno (14,8 g, 50,0 mmol, 0,50 equiv) y DCM (200 mL). Se añadieron 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (33,6 g, 200 mmol, 2,00 equiv.) y DIPEA (38,7 g, 300 mmol, 3,00 equiv.) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió piperazina-1-carboxilato de t-butilo (18,6 g, 100 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se apagó con agua (150 mL) como se describe en el ejemplo 1, etapa 5. El residuo se sometió a cromatografía para proporcionar 30,1 g (rendimiento del 79 %) de 4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazina-1,4-dicarboxilato de 1-t-butilo como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000082_0003
Se cargó un matraz con 4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazina-1,4-dicarboxilato de 1-t-butilo (10,0 g, 26,3 mmol, 1,00 equiv.), 1,4-dioxano (100 ml) y ácido clorhídrico concentrado (200 ml), como se describe en el Ejemplo 8, etapa 5 para proporcionar 7,10 g (rendimiento del 96 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il piperazina-1-carboxilato en forma de aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de trifluoro de potasio ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) borato
Figure imgf000082_0004
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazina-1-carboxilato (7,30 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv), (bromometil) trifluoroboranuida de potasio (5,30 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv), y THF (120 ml) en nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C y se concentró a presión reducida. Se añadieron carbonato de potasio (3,56 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv.) y acetona (150 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se diluyó con acetona (400 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 10,1 g (rendimiento del 97 %) de trifluoro((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil)borato de potasio como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-¿) 5 6,56 - 6,45 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 4H), 2,28 -2,22 (m, 4H), 1,28 - 1,22 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 361 [M-K]-.
Etapa 4: Síntesis de 2-(2-bromo-5-clorofenil) acetato de t-butilo
Figure imgf000083_0001
Se cargó un matraz con ácido 2- (2-bromo-5-clorofenil) acético (5,00 g, 20,1 mmol, 1,00 equiv), dicarbonato de di-tbutilo (20 ml), t-butanol (50 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y, a continuación, se apagó con agua (500 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 250 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 750 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía para proporcionar 1,50 g (rendimiento del 24 %) de 2- (2-bromo-5-clorofenil) acetato de t-butilo como un aceite incoloro. 1H Nm R (300 MHz, Cloroformo-d) 57,51 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1 H), 7,15 - 7,12 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 5: Síntesis de 1-(2-bromo-5-clorofenil) ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000083_0002
Se cargó un matraz con 2-(2-bromo-5-clorofenil) acetato de t-butilo (800 mg, 2,63 mmol, 1,00 equiv) y DMF (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (420 mg, 60 % en aceite mineral, 10,5 mmol, 4,00 equiv.) a 0 °C. Se añadió 1,4-dibromobutano (1,13 g, 5,26 mmol, 2,00 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (20 mL), como se describe en el ejemplo 1, etapa 3. El residuo se sometió a cromatografía para proporcionar 568 mg (rendimiento del 60 %) de 1 -(2-bromo-5-clorofenil)ciclopentano-1 -carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. 1H n Mr (300 MHz, Cloroformo-d) 57,53 - 7,50 (m, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 2,55 - 2,49 (m, 2H), 2,12 - 2,09 (m, 2H), 2,10 - 2,08 (m, 2H), 1,73 - 1,68 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Etapa 6: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (1- (t-butoxicarbonil) ciclopentil) -4-clorobencil) piperazina-1 -carboxilato
Figure imgf000083_0003
Se cargó un matraz con 1-(2-bromo-5-clorofenil)ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo (240 mg, 0,670 mmol, 1,00 equiv.), trifluoro de potasio ((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)borato de potasio (404 mg, 1,01 mmol, 1,50 equiv.), acetato de paladio (15,0 mg, 0,0670 mmol, 0,10 equiv.), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4' ,6'-triisopropilbifenilo (63,9 mg, 0,134 mmol, 0,20 equiv.), carbonato de cesio (655 mg, 2,01 mmol, 3,00 equiv.), agua (2 mL) y 1,4-dioxano (10 mL) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 70,0 mg (rendimiento del 18%) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4- (2-(1-(t-butoxicarbonil) ciclopentil) -4-clorobencil) piperazina-1-carboxilato como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 573 [M+H]+.
Etapa 7: Síntesis de ácido 1- (5-cloro-2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000083_0004
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (1- (t-butoxicarbonil) ciclopentil) -4-clorobencil) piperazina-1 -carboxilato (70,0 mg, 0,122 mmol, 1,00 equiv), DCM (5 mL), TFA (2 mL), como se describe en el Ejemplo 2, etapa 2. El producto bruto (65 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 9,1 mg (rendimiento del 14 %) de ácido 1- (5-cloro-2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) ciclopentano- 1-carboxílico como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Metanol-a4) ó 7,66 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,18 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,17 - 6,11 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,58 (br, 4H), 2,56 -2,47 (m, 6H), 2,05 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 517 [M+H]+.
Ejemplo 27: Ácido 1-(5- (Difluorometil) -2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000084_0001
Etapa 1: Síntesis de 1-(t-butil) 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000084_0002
Se cargó un matraz con trifosgeno (14,8 g, 50,0 mmol, 0,50 equiv) y DCM (200 mL). Se añadió 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (33,6 g, 200 mmol, 2,00 equiv.) a 0 °C. Se añadió DIPEA (38,7 g, 300 mmol, 3,00 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió piperazina-1 -carboxilato de t-butilo (18,6 g, 100 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y, a continuación, se apagó con agua (150 ml), como se describe en el Ejemplo 1, etapa 5. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 30,1 g (rendimiento del 79 %) de 4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazina-1,4-dicarboxilato de 1 -t-butilo como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000084_0003
Se cargó un matraz con 4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazina-1,4-dicarboxilato de 1 -t-butilo (10,0 g, 26,3 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (100 mL) y ácido clorhídrico concentrado (200 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 8, etapa 5 para proporcionar 7,10 g (rendimiento del 96 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2. -il piperazina-1-carboxilato en forma de aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de trifluoro de potasio ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) borato
Figure imgf000084_0004
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazin-1-carboxilato (7,30 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv), (bromometil) trifluoroborato de potasio (5,30 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv), y THF (120 ml) en nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C y se concentró a presión reducida. Se añadieron carbonato de potasio (3,56 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv.) y acetona (150 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se diluyó con acetona (400 mL), como se describe en el Ejemplo 26, etapa 3 para proporcionar 10,1 g (rendimiento del 97 %) de trifluoro((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il) metil)borato de potasio como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-a) 56,56 - 6,45 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 4H), 2,28 - 2,22 (m, 4H), 1,28 - 1,22 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 361 [M-K]-.
Etapa 4: Síntesis de 2-(5-bromo-2-clorofenil) acetato de t-butilo
Figure imgf000085_0001
Se cargó un matraz con ácido 2-(5-bromo-2-clorofenil) acético (5,00 g, 20,2 mmol, 1,00 equiv.), dicarbonato de di-tbutilo (13,2 g, 60,5 mmol, 3,00 equiv.), trietilamina (6,11 g , 60,5 mmol, 3,00 equiv.), t-butanol (40 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y se apagó con agua (20 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía para proporcionar 2,86 g (rendimiento del 47 %) de 2-(5-bromo-2-clorofenil) acetato de t-butilo como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-d) 57,51 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,15 - 7,12 (m, 1 H), 3,69 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 5: Síntesis de 1-(5-bromo-2-clorofenil) ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000085_0002
Se cargó un matraz con 2-(5-bromo-2-clorofenil) acetato de t-butilo (910 mg, 2,98 mmol, 1,00 equiv) y DMF (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (476 mg, 60 % en aceite mineral, 11,9 mmol, 4,00 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C y se añadió 1,4-dibromobutano (966 mg, 4,47 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (20 mL), como se describe en el ejemplo 1, etapa 3. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 656 mg (rendimiento del 61 %) de 1-(5-bromo-2-clorofenil) ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-d) 57,53 - 7,50 (m, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 1 H), 2,55 - 2,49 (m, 2H), 2,12 - 2,09 (m, 2H), 2,10 - 2,08 (m, 2H), 1,73 - 1,68 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Etapa 6: Síntesis de 1-(2-cloro-5-formilfenil) ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000085_0003
Se cargó un matraz con 1 -(5-bromo-2-clorofenil)ciclopentano-1 -carboxilato de f-butilo (500 mg, 1,39 mmol, 1,00 equiv.) y THF (10 mL). Se agregó n-butilitio (0,70 mL, 2,5 M en hexano, 1,68 mmol, 1,20 equiv.) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C. A continuación se añadió DMF (307 mg, 4,20 mmol, 3,00 equiv.) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C y, a continuación, se apagó con solución acuosa de cloruro de amonio saturado (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 380 mg (rendimiento del 89 %) de 1-(2-cloro-5-formilfenil) ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-d) 510,01 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 1H), 2,58 - 2,49 (m, 2H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 7: Síntesis de 1-(2-cloro-5-(difluorometil) fenil) ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000085_0004
Se cargó un matraz con 1-(2-cloro-5-formilfenil) ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo (380 mg, 1,23 mmol, 1,00 equiv) y DCM (5 ml). Se añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) (990 mg, 6,14 mmol, 5,00 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y, a continuación, se apagó con agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 200 mg (rendimiento del 49 %) de 1- (2-cloro-5-(difluorometil) fenil) ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 6,65 (t, J= 57 Hz, 1H), 2,56 - 2,47 (m, 2H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,90 - 1,85 (m, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 8: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(1-(t-butoxicarbonil) ciclopentil) -4-(difluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000086_0001
Se cargó un matraz con 1-(2-cloro-5-(difluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo (200 mg, 0,604 mmol, 1,00 equiv.), trifluoro((4- (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil)borato de potasio (290 mg, 0,725 mmol, 1,20 equiv.), acetato de paladio (13,5 mg, 0,0604 mmol, 0,10 equiv.), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (57,7 mg, 0,121 mmol, 0,20 equiv.), carbonato de cesio (590 mg, 1,81 mmol, 3,00 equiv.), 1,4­ dioxano (10 mL) y agua (2 mL) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C y, a continuación, se apagó con agua (10 mL), como se describe en el Ejemplo 26, Etapa 6. El residuo se sometió a cromatografía para proporcionar 95,0 mg (rendimiento del 27 %) de 4-(2-(1-(t-butoxicarbonil)ciclopentil)-4-(difluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 589 [M+H]+.
Etapa 9: Síntesis de ácido 1- (5- (difluorometil) -2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000086_0002
Se cargó un matraz con 4-(2- (1- (t-butoxicarbonil)ciclopentil) -4-(difluorometil) bencil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (140 mg, 0,240 mmol, 1,00 equiv.), 1,4-dioxano (10 mL) y ácido clorhídrico concentrado (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 8, Etapa 5. El producto bruto (150 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 50 mg (rendimiento del 39 %) de ácido 1- (5- (difluorometil) -2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) ciclopentano-1-carboxílico como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) 57,66 - 7,64 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 6,76 (t, J= 56 Hz, 1H), 6,18 - 6,10 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,58 (br, 4H), 2,66 - 2,54 (m, 6H), 2,04 - 1,97 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 533 [M+H]+.
Ejemplo 28: Ácido 2- (4- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) benzoil) piperazin-1-il) acético
Figure imgf000086_0003
Etapa 1: Síntesis de trifluoro de potasio ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) borato
Figure imgf000087_0001
,
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazin-1-carboxilato (7,30 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv), (bromometil) trifluoroborato de potasio (5,30 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv) y THF (120 mL) en nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C y se concentró a presión reducida. Se añadieron carbonato de potasio (3,56 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv.) y acetona (150 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se disolvió en acetona (2 x 200 ml) y se filtró, como se describe en el Ejemplo 26, Etapa 3. Los licores filtrados se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar 10,1 g (rendimiento del 97 %) de trifluoro potásico ((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) borato como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo- d) 56,56 - 6,45 (m, 1 H), 3,38 - 3,33 (m, 4H), 2,28 - 2,22 (m, 4H), 1,28 - 1,22 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 361 [M-K]-.
Etapa 2: Síntesis de 2-(4-(2-bromo-5-(trifluorometil) benzoil) piperazin-1-il) acetato de t-butilo
Figure imgf000087_0002
Se cargó un matraz con ácido 2-bromo-5-(trifluorometil) benzoico (500 mg, 1,86 mmol, 1,10 equiv.), ACN (10 ml), N, N, N ', N'-tetrametil-O- (7- hexafluorofosfato de azabenzotriazol-1-il) uronio (674 mg, 1,77 mmol, 1,05 equiv.), DIPEA (545 mg, 4,22 mmol, 2,50 equiv.) y 2-(piperazin-1 -il) acetato de t-butilo (338 mg, 1,69 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (10 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 15 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 820 mg (en bruto) de 2- (4- (2-bromo-5- (trifluorometil) benzoil) piperazin-1-il) acetato de t-butilo como un aceite marrón. LCMS (ESI, m/z): 451 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(4-(2-(t-butoxi) -2-oxoetil) piperazina-1-carbonil) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000087_0003
Se cargó un matraz con 2-(4-(2-bromo-5-(trifluorometil)benzoil) piperazin-1 -il)acetato de f-butilo (200 mg, 0,443 mmol, 1,00 equiv.), trifluoro((4-(((1,1,1,3,3,3 -hexafluoropropan-2-il)oxi) carbonil) piperazin-1 -il) metil)borato de potasio (266 mg, 0,665 mmol, 1,50 equiv.), acetato de paladio (2,99 mg, 0,0133 mmol, 0,03 equiv.), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (12,7 mg, 0,0266 mmol, 0,06 equiv.), carbonato de cesio (434 mg, 1,33 mmol, 3,00 equiv.), THF (8 mL), y agua (2 mL) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (10 mL), como se describe en el Ejemplo 26, Etapa 6. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 140 mg (rendimiento del 48 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(4-(2-(t-butoxi) -2-oxoetil) piperazina-1 -carbonil) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1 -carboxilato como aceite amarillo. lCm S (eSi, m/z): 665 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de ácido 2-(4-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) benzoil) piperazin-1-il) acético
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(4-(2-(t-butoxi) -2-oxoetil) piperazina-1-carbonil) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato (140 mg, 0,210 mmol, 1,00 equiv.), DCM (4 ml) y TFA (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 2. El producto bruto (130 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 36,5 mg (rendimiento del 28 %) de ácido 2-(4-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) benzoil) piperazin-1-il) acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) ó 7,74 - 7,72 (m, 1 H), 7,66 - 7,65 (m, 2H), 6,17 - 6,10 (m, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 1H), 3,87 - 3,83 (m, 2H), 3,54 - 3,40 (m, 10H), 3,12 -2,97 (m, 3H), 2,47 - 2,44 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 609 [M+H]+.
Ejemplo 29: Ácido 1- (3 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5­ (trifluorometil) fenil) -4-metilpiperidina-4-carboxílico
Figure imgf000088_0001
Etapa 1: Síntesis de 1-(3-formil-5- (trifluorometil) fenil) -4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000088_0002
Se cargó un matraz con 4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (1,00 g, 5,85 mmol, 1,00 equiv), DMSO (10 ml), 3­ fluoro-5- (trifluorometil) benzaldehído (1,35 g, 7,03 mmol, 1,20 equiv) y DIPEA (2,26 g, 17,6 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C y se apagó con agua (50 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 200 mg (rendimiento del 10 %) de 1-(3-formil-5-(trifluorometil) fenil) -4-metilpiperidin-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 344 [m H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4- (3- (4- (etoxicarbonil) -4-metilpiperidin-1-il) -5- (trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000088_0003
Se cargó un matraz con 1- (3-formil-5- (trifluorometil) fenil) -4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (200 mg, 0,583 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml) y piperazina-1 -carboxilato de t-butilo (130 mg, 0,699 mmol, 1,20 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (371 mg, 1,75 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (30 mL), como se describe en el ejemplo 1, etapa 1. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 200 mg (rendimiento del 67 %) de 4-(3-(4-(etoxicarbonil) -4-metilpiperidin-1-il) -5-(trifluorometil) bencil) piperazin-1-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 514 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 1- (3 - ((4- (t-butoxicarbonil) piperazin-1-il) metil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se cargó un matraz con 4-(3-(4-(etoxicarbonil) -4-metilpiperidin-1 -il) -5-(trifluorometil) bencil) piperazina-1 -carboxilato de t-butilo (200 mg, 0,390 mmol, 1,00 equiv), THF (4 mL), EtOH (4 mL), agua (4 mL) e hidróxido de litio (281 mg, 11,7 mmol, 30,0 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 mol/L), como se describe en el Ejemplo 8, Etapa 4 para proporcionar 180 mg (rendimiento del 95 %) de ácido 1-(3- ((4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-il) metil)-5-(trifluorometil)fenil) -4-metilpiperidin-4-carboxílico como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 486 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de ácido 4-metil-1-(3-(piperazin-1-ilmetil) -5-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000089_0001
Se cargó un matraz con ácido 1-(3-((4-(f-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil) -4-metilpiperidin-4-carboxílico (180 mg, 0,371 mmol, 1,00 equiv.), 1,4-dioxano (10 mL) y ácido clorhídrico concentrado (3 mL), como se describe en el Ejemplo 8, Etapa 5 para proporcionar 200 mg (en bruto) de ácido 4-metil-1-(3-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-carboxílico como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 386 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 1-(3 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) -4-metilpiperidin-4-carboxílico
Figure imgf000089_0002
Se cargó un matraz con trifosgeno (70,0 mg, 0,237 mmol, 0,70 equiv), DCM (10 mL) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (114 mg, 0,676 mmol, 2,00 equiv). Se añadió DIPEA (130 mg, 1,01 mmol, 3,00 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió ácido 4-metil-1- (3- (piperazin-1-ilmetil) -5- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-carboxílico (131 mg, 0,338 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (30 mL), como se describe en el ejemplo 1, etapa 5. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 35,1 mg (rendimiento del 18 %) de ácido 1-(3 -((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2- il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilpiperidin-4-carboxílico como un sólido blanco. 1H NMR (300 m Hz , Metanol-a4) ó 7,18 (s, 1H), 7,07 - 7,06 (m, 2H), 6,19 - 6,11 (m, 1H), 3,59 - 3,49 (m, 8H), 3,09 - 2,97 (m, 2H), 2,50 (br, 4H), 2,25 - 2,20 (m, 2H), 1,63 - 1,54 (m, 2H), 1,38 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 580 [M+H]+.
Ejemplo 30: Ácido 1- (5-Ciano-2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) ciclopentano- 1-carboxílico
Figure imgf000089_0003
Etapa 1: Síntesis de 1-(t-butil) 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000089_0004
ta, toda la noche
Se cargó un matraz con trifosgeno (14,8 g, 50,0 mmol, 0,50 equiv) y DCM (200 mL). Se añadieron 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (33,6 g, 200 mmol, 2,00 equiv.) y DIPEA (38,7 g, 300 mmol, 3,00 equiv.) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió piperazina-1-carboxilato de t-butilo (18,6 g, 100 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y, a continuación, se apagó con agua (150 ml), como se describe en el Ejemplo 1, etapa 5. El residuo se sometió a cromatografía para proporcionar 30,1 g (rendimiento del 79 %) de 1-(t-butil) 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazina-1,4-dicarboxilato como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000090_0001
Se cargó un matraz con 4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazina-1,4-dicarboxilato de 1 -t-butilo (10,0 g, 26,3 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (100 mL) y ácido clorhídrico concentrado (200 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 8, etapa 5 para proporcionar 7,10 g (rendimiento del 96 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2. -il piperazina-1-carboxilato en forma de aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de trifluoro de potasio ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) borato
Figure imgf000090_0004
,
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazina-1-carboxilato (7,30 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv), (bromometil) trifluoroboranuida de potasio (5,30 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv), y THF (120 ml) en nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C y se concentró a presión reducida. Se añadieron carbonato de potasio (3,56 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv.) y acetona (150 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se diluyó con acetona (400 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 10,1 g (rendimiento del 97 %) de trifluoro((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil)borato de potasio como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-^ 5 6,56 - 6,45 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 4H), 2,28 -2,22 (m, 4H), 1,28 - 1,22 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 361 [M-K]-.
Etapa 4: Síntesis de 2-(5-bromo-2-clorofenil) acetato de t-butilo
Figure imgf000090_0002
Se cargó un matraz con ácido 2-(5-bromo-2-clorofenil) acético (5,00 g, 20,2 mmol, 1,00 equiv.), dicarbonato de di-tbutilo (13,2 g, 60,5 mmol, 3,00 equiv.), trietilamina (6,11 g, 60,5 mmol, 3,00 equiv.) y t-butanol (40 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y se apagó con agua (20 mL), como se describe en el Ejemplo 26, Etapa 4. El residuo se sometió a cromatografía para proporcionar 2,86 g (rendimiento del 47 %) de 2-(5-bromo-2-clorofenil) acetato de t-butilo como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-a) 57,51 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,15 - 7,12 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 5: Síntesis de 1-(5-bromo-2-clorofenil) ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000090_0003
Se cargó un matraz con 2-(5-bromo-2-clorofenil) acetato de t-butilo (700 mg, 2,29 mmol, 1,00 equiv) y DMF (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (366 mg, 60 % en aceite mineral, 9,16 mmol, 4,00 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 10 min a 0 °C. Se añadió 1,4-dibromobutano (739 mg, 3,42 mmol, 1,50 equiv.), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3. El residuo se sometió a cromatografía para proporcionar 470 mg (rendimiento del 57 %) de 1- (5-bromo-2-clorofenil)ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-a) 5 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 2,55 - 2,49 (m, 2H), 2,12 - 2,09 (m, 2H), 2,10 - 2,08 (m, 2H), 1,73 - 1,68 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Etapa 6: Síntesis de 1-(2-cloro-5-cianofenil) ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000091_0001
Se cargó un matraz con 1- (5-bromo-2-clorofenil) ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo (100 mg, 0,280 mmol, 1,00 equiv.), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (32,4 mg, 0,0280 mmol, 0,10 equiv.), cianuro de zinc (64,8 mg, 0,560 mmol, 2,00 equiv) y DMF (5 ml) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y se apagó con agua (20 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía para proporcionar 60,0 mg (rendimiento del 71 %) de 1-(2-cloro-5-cianofenil)ciclopentano-1-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. lCm S (ESI, m/z): 306 [M+H]+.
Etapa 7: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (1- (t-butoxicarbonil) ciclopentil) -4-cianobencil) piperazina-1 -carboxilato
Figure imgf000091_0002
Se cargó un matraz con 1 -(2-cloro-5-cianofenil)ciclopentano-1 -carboxilato de f-butilo (0,400 g, 1,31 mmol, 1,00 equiv.), acetato de paladio (0,0294 g, 0,131 mmol, 0,10 equiv.), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,125 g, 0,262 mmol, 0,20 equiv.), carbonato de cesio (1,28 g, 3,93 mmol, 3,00 equiv.), trifluoro de potasio ((4- (((1,1,1,3,3,3 -hexafluoropropan-2-il)oxi) carbonil) piperazin-1-il)metil)borato de (0,624 g, 1,56 mmol, 1,20 equiv.), 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2 mL) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (20 mL), como se describe en el Ejemplo 26, Etapa 6. El residuo se sometió a cromatografía para proporcionar 0,300 g (rendimiento del 41 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4- (2- (1- (t-butoxicarbonil) ciclopentil) -4-cianobencil) piperazina-1 -carboxilato de etilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 564 [M+H]+.
Etapa 8: Síntesis de ácido 1- (5-ciano-2 - ((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000091_0003
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (1- (t-butoxicarbonil) ciclopentil) -4-cianobencil) piperazina-1 -carboxilato (150 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (4 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 8, Etapa 5. El producto bruto (150 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 103 mg (rendimiento del 76 %) de ácido 1- (5-ciano-2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) ciclopentano- 1-carboxílico como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) ó 7,80 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1 H), 6,17 - 6,09 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,56 (br, 4H), 2,61 - 2,54 (m, 2H), 2,46 (br, 4H), 2,04 - 1,98 (m, 2H), 1,87 - 1,74 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H]+.
Ejemplo 31: Ácido 2- (4- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) piperidin-1-il) acético
Figure imgf000092_0001
Etapa 1: Síntesis de 4- (2-formil-5- (trifluorometil) fenil) piperidina-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000092_0002
Se cargo un matraz con polvo de zinc (546 mg, 8,40 mmol, 2,00 equiv.) Y N, N-dimetilacetamida (40 ml) en nitrógeno. A continuación, se añadieron en secuencia 1,2-dibromoetano (158 mg, 0,840 mmol, 0,20 equiv) y clorotrimetilsilano (91,6 mg, 0,840 mmol, 0,20 equiv) en secuencia. La solución resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y, a continuación, se añadió 4-yodopiperidin-1-carboxilato de t-butilo (1960 mg, 6,30 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación se añadió 2-yodo-4- (trifluorometil) benzaldehído (1260 mg, 4,20 mmol, 1,00 equiv), 1,1 '-bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio (294 mg, 0,400 mmol, 0,10 equiv) y yoduro de cobre (I) (80,0 mg) , 0,400 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 40 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía para proporcionar 640 mg (rendimiento del 43 %) 4-(2-formil-5-(trifluorometil) fenil) piperidin-1-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. lCm S (ESI, m/z): 358 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-(piperidin-4-il) -4-(trifluorometil) benzaldehído
Figure imgf000092_0003
Se cargó un matraz con 4- (2-formil-5- (trifluorometil) fenil) piperidina-1-carboxilato de t-butilo (640 mg, 1,79 mmol, 1,00 equiv), TFA (2 ml) y d Cm (15 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 2, para proporcionar 460 mg (en bruto) de 2-(piperidin-4-il) -4-(trifluorometil) benzaldehído como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 258 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 2-(4-(2-formil-5- (trifluorometil) fenil) piperidin-1-il) acetato de t-butilo
Figure imgf000092_0004
Se cargó un matraz con 2- (piperidin-4-il) -4- (trifluorometil) benzaldehído (460 mg, 1,79 mmol, 1,00 equiv), 2-bromoacetato de t-butilo (525 mg, 2,69 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potasio (746 mg, 5,40 mmol, 3,00 equiv) y ACN (20 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se apagó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 9. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 501 mg (rendimiento del 75 %) de 2-(4-(2-formil-5-(trifluorometil) fenil) piperidin-1-il) acetato de t-butilo como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (1- (2- (t-butoxi) -2-oxoetil) piperidin-4-il) -4- ( trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000093_0001
Se cargó un matraz con 2-(4-(2-formil-5- (trifluorometil) fenil) piperidin-1-il) acetato de t-butilo (134 mg, 0,360 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), trietilamina (110 mg, 1,09 mmol, 3,00 equiv.) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazin-1-carboxilato (152 mg, 0,543 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (231 mg, 1,09 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1. El residuo se sometió a cromatografía para proporcionar 200 mg (rendimiento del 87 %) de 11,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4- (2- (1- (2- (t-butoxi) - 2-oxoetil) piperidin-4-il) -4- (trifluorometil) bencil) piperazin-1- carboxilato como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 636 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 2-(4-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) piperidin-1-il) acético
Figure imgf000093_0002
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (1- (2- (t-butoxi) -2-oxoetil) piperidin-4-il) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato (200 mg, 0,315 mmol, 1,00 equiv.), DCM (10 ml) y TFA (2 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 2. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 67,6 mg (rendimiento del 37 %) de ácido 2-(4-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1 - il) metil) -5-(trifluorometil) fenil) piperidin-1 -il) acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 m Hz , Metanol-o4) ó 7,63 (s, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 6,18 - 6,09 (m, 1H), 3,77 - 3,73 (m, 2H), 3,67 (s, 4H), 3,52 (br, 4H), 3,40 - 3,38 (m, 1 H), 3,22 - 3,12 (m, 2H), 2,48 (br, 4H), 2,14 - 2,07 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 580 [M+H]+.
Ejemplo 32: Ácido 1- (3-Cloro-5 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) ciclopentano- 1-carboxílico
Figure imgf000093_0003
Etapa 1: Síntesis de 1-(t-butil) 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazina-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000093_0004
Se cargó un matraz con trifosgeno (14,8 g, 50,0 mmol, 0,50 equiv) y DCM (200 mL). Se añadieron 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (33,6 g, 200 mmol, 2,00 equiv.) y DIPEA (38,7 g, 300 mmol, 3,00 equiv.) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió piperazina-1-carboxilato de t-butilo (18,6 g, 100 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y, a continuación, se apagó con agua (150 ml), como se describe en el Ejemplo 1, etapa 5. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 30,1 g (rendimiento del 79 %) de 1-(t-butil) 4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazin-1,4-dicarboxilato como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000094_0001
Se cargó un matraz con 1- (t-butil) 4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazina-1,4-dicarboxilato (10,0 g, 26,3 mmol, 1,00 equiv), 1,4- dioxano (100 ml) y ácido clorhídrico concentrado (200 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en una solución saturada de NaHCO3 (100 mL) y se extrajo con DCM (3 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como se describe en el Ejemplo 8, Etapa 5 para proporcionar 7,10 g (rendimiento del 96 %) de 1,1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazin-1 -carboxilato como aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
Etapa 3. Síntesis de trifluoro de potasio ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) borato
Figure imgf000094_0002
,
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazina-1-carboxilato (7,30 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv), (bromometil) trifluoroboranuida de potasio (5,30 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv), y THF (120 ml) en nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C y se concentró a presión reducida. Se añadieron carbonato de potasio (3,56 g, 26,1 mmol, 1,00 equiv.) y acetona (150 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se diluyó con acetona (400 mL), como se describe en el Ejemplo 26, Etapa 3, para proporcionar 10,1 g (rendimiento del 97 %) de trifluoro((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il) metil)borato de potasio como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-a) 56,56 - 6,45 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 4H), 2,28 - 2,22 (m, 4H), 1,28 - 1,22 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 361 [M-K]-.
Etapa 4: Síntesis de 2-(3,5-diclorofenil)acetato de f-butilo
Figure imgf000094_0003
Se cargó un matraz con ácido 2-(3,5-diclorofenil)acético (5,00 g, 24,4 mmol, 1,00 equiv.), dicarbonato de di-f-butilo (16,0 g, 73,3 mmol, 3,00 equiv.), trietilamina (7,42 g, 73,3 mmol, 3,00 equiv.) y f-butanol (25 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y, a continuación, se apagó con agua (25 mL), como se describe en el Ejemplo 26, Etapa 4. El residuo se sometió a cromatografía en un gel de sílice para proporcionar 5,00 g (rendimiento del 79 %) de 2-(3,5-diclorofenil)acetato de f-butilo como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-a) 57,29 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 5: Síntesis de 1-(3,5-diclorofenil)ciclopentano-1-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000094_0004
Se cargó un matraz con 2-(3,5-diclorofenil) acetato de t-butilo (1,04 g, 4,00 mmol, 1,00 equiv), 2-metiltetrahidrofurano (10 ml) y 18-corona-6 (0,053 g, 0,200 mmol, 0,05 equiv). Se añadió hidruro de sodio (0,400 g, 10,0 mmol, 2,50 equiv., 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 0,5 h a 0 °C y se añadió 1,4-dibromobutano (1,30 g, 6,02 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se apagó con agua (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,700 g (rendimiento del 56 %) de 1- (3,5-diclorofenil) ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, Cloroformo-d) 57,25 (s, 3H), 2,61 - 2,55 (m, 2H), 1,79 - 1,71 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).
Etapa 6: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (3- (1- (t-butoxicarbonil) ciclopentil) -5-clorobencil) piperazina-1 -carboxilato
Figure imgf000095_0001
Se cargó un matraz con 1-(3,5-diclorofenil)ciclopentano-1-carboxilato de t-butilo (314 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), trifluoro de potasio ((4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)piperazin-1-il)metil)borato de potasio (400 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), acetato de paladio (22,4 mg, 0,100 mmol, 0,10 equiv.), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4' ,6'-triisopropilbifenilo (95,0 mg, 0,200 mmol, 0,20 equiv.), carbonato de cesio (978 mg, 3,00 mmol, 3,00 equiv.), 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2 mL) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y, a continuación, se apagó con agua (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 15 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 200 mg (rendimiento del 35 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4- (3- (1- (t-butoxicarbonil) ciclopentil) -5-clorobencil) piperazina-1-carboxilato como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 573 [M+H]+.
Etapa 7: Síntesis de ácido 1- (3-cloro-5 -((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000095_0002
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4 - [(3- [1 - [(t-butoxi) carbonil] ciclopentil] -5-clorofenil) metil] piperazina-1-carboxilato (200 mg, 0,350 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DCM (15 mL). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con solución NaHCO3 saturada. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 15 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 4. El producto bruto (150 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 62,0 mg (rendimiento del 34 %) de ácido 1- (3-cloro-5 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) fenil) ciclopentano- 1-carboxílico como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) 57,33 - 7,28 (m, 3H), 6,19 - 6,11 (m, 1 H), 3,58 - 3,56 (m, 6H), 2,67 - 2,63 (m, 2H), 2,56 - 2,49 (m, 4H), 1,91 - 1,84 (m, 2H), 1,81 - 1,76 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 517 [M+H]+.
Ejemplo 33: Ácido 2-(3- (1- (5-Cloro-2 -((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-ilo) metil) fenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1-il) acético
Figure imgf000095_0003
Etapa 1: Síntesis de t-butil 3 -(((trifluorometil) sulfonil) oxi) -2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato
Figure imgf000096_0001
Se cargó un matraz con 3-oxopirrolidin-1-carboxilato de t-butilo (5,00 g, 27,0 mmol, 1,00 equiv) y THF (50 ml). Se añadió gota a gota bis (trimetilsilil) amida de litio (29,7 ml, 29,7 mmol, 1,10 equiv., 1 M en THF) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadió 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometano) sulfonilmetanosulfonamida (9,64 g, 27,0 mmol, 1,00 equiv.) en THF (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a -78 °C y se apagó con agua (50 mL), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,10 g (rendimiento del 25 %) de 3 -(((trifluorometil) sulfonil) oxi) -2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, miz): 318 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 3- (piridin-4-il) -2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000096_0002
Se cargó un matraz con t-butil 3 -(((trifluorometil) sulfonil) oxi) -2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato (2,00 g, 6,30 mmol, 1,00 equiv), (piridin-4-ilo) ácido borónico (1,16 g, 9,44 mmol, 1,50 equiv.), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (365 mg, 0,315 mmol, 0,05 equiv.), carbonato de potasio (2,61 g, 18,9 mmol, 3,00 equiv.), 1,4-dioxano (20 mL) y agua (4 mL).
La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (20 mL), como se describe en el Ejemplo
2, Etapa 5. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 900 mg (rendimiento del 58 %) de 3-(piridin-4-il) -2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, miz): 247 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 3- (piperidin-4-il) pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000096_0003
Se cargó un matraz con 3-(piridin-4-il) -2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de t-butilo (800 mg, 3,25 mmol, 1,00 equiv), metanol (10 ml) y dióxido de platino (160 mg) . El contenido del matraz se colocó en una atmósfera de hidrógeno (3 atm). La solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C y y los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 770 mg (rendimiento del 93 %) de 3-(piperidin-4-il)pirrolidin-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, miz): 255 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 3- (1-(5-cloro-2-formilfenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1-carboxilato de t-butilo
Se cargó un matraz con 3-(piperidin-4-il) pirrolidin-1 -carboxilato de t-butilo (385 mg, 1,51 mmol, 1,00 equiv), 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (288 mg, 1,82 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potasio (629 mg, 4,55 mmol, 3,00 equiv) y DMSO
(10 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (10 mL), como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 3. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 260 mg (rendimiento del 44 %) de 3-(1 -(5-cloro-2-formilfenil) piperidin-4-il) pirrolidina-1 -carboxilato de t-butilo como LCMS de aceite amarillo (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
Etapa 5. Síntesis de 4-cloro-2-(4-(pirrolidin-3-il) piperidin-1-il) benzaldehído
Figure imgf000097_0001
Se cargó un matraz con 3-(1-(5-cloro-2-formilfenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1-carboxilato de t-butilo (260 mg, 0,660 mmol, 1,00 equiv), DCM (5 ml) y TFA (1 ml) ). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 2 y se concentró a presión reducida para proporcionar 200 mg (en bruto) de 4-cloro-2-(4-(pirrolidin-3-il) piperidin- 1-il) benzaldehído como aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 293 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de 2-(3-(1-(5-cloro-2-formilfenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1-il) acetato de t-butilo
Figure imgf000097_0002
Se cargó un matraz con 4-cloro-2-(4-(pirrolidin-3-il) piperidin-1-il) benzaldehído (194 mg, 0,660 mmol, 1,00 equiv), 2-bromoacetato de t-butilo (154 mg, 0,790 mmol, 1,20 equiv.), ACN (10 ml) y carbonato de potasio (183 mg, 1,32 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se apagó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 9. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 84,0 mg (rendimiento del 31 %) de 2-(3-(1-(5-cloro-2-formilfenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1-il) acetato de t-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
Etapa 7: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(4-(1-(2-(t-butoxi) -2-oxoetil) pirrolidin-3-il) piperidina -1-il) -4-clorobencil) piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000097_0003
Se cargó un matraz con 2-(3-(1-(5-cloro-2-formilfenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1-il) acetato de t-butilo (84,0 mg, 0,210 mmol, 1,00 equiv.), 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazina-1 -carboxilato (86,9 mg, 0,310 mmol, 1,50 equiv), DCE (5 ml), trietilamina (62,7 mg, 0,620 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (132 mg, 0,620 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (10 mL), como se describe en el ejemplo 1, etapa 1.
El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 130 mg (rendimiento del 94 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (4- (1- (2- (t-butoxi) -2-oxoetil) pirrolidin-3-il) piperidin-1 -il) -4-clorobencil) piperazina-1-carboxilato como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 671 [M+H]+.
Etapa 8: Síntesis de ácido 2-(3-(1 -(5-cloro-2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1- il) metil) fenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1-il) acético
Figure imgf000098_0001
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(4-(1-(2-(t-butoxi) -2-oxoetil) pirrolidin-3-il) piperidin-1 -il) -4-clorobencil) piperazina-1-carboxilato (130 mg, 0,190 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml) y TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La solución resultante se diluyó con DCM (5 mL). El valor de pH de la solución se ajustó a 7.0 con una solución saturada de carbonato de sodio, como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 2. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 33,7 mg (rendimiento del 28 %) de ácido 2-(3-(1-(5-cloro-2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1- ilo) metil) fenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1-il) acético como un sólido blanco. 1H n Mr (300 MHz, Metanol-dO 57,43 - 7,40 (m, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,15 - 6,11 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,56 - 3,54 (m, 9H), 3,18 - 3,15 (m, 3H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 2,49 - 2,47 (m, 4H), 2,24 (br, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 3H), 1,45 (br, 3H). LCMS (ESI, m/z): 615 [M+H]+ .
Ejemplo 34: Ácido 2-(2-(1-(5-Cloro-2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-ilo) metil) fenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1-il) acético
Figure imgf000098_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-(1-(f-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000098_0003
Se cargó un matraz con pirrolidin-1-carboxilato de f-butilo (744 mg, 4,34 mmol, 1,50 equiv.), N,N,N',N' -tetrametiletilendiamina (505 mg, 4,35 mmol, 1,50 equiv.) y éter (10 mL) en nitrógeno. Se agregó gota a gota s-butillitio (3,57 mL, 4,64 mmol, 1,60 equiv., 1,3M en n-hexano) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 3,5 h a - 78 °C. Se añadió diioduro de cinc (693 mg, 2,17 mmol, 0,75 equiv.) en THF. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregó una solución de 4-yodopiperidin-1-carboxilato de bencilo en THF (1,00 g, 2,90 mmol, 1,00 equiv.) a una solución de complejo de cloruro de níquel etilenglicol dimetiléter (94,8 mg, 0,430 mmol, 0,15 equiv.) y N,N'-dimetiletilendiamina (43,4 mg, 0,490 mmol, 0,17 equiv.). La solución de organozinc se añadió a la mezcla de catalizador/electrófilo. La solución resultante se agitó durante 60 h a temperatura ambiente y se apagó con agua (20 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 212 mg (rendimiento del 19 %) de 4-(1 -(t-butoxicarbonil) pirrolidin-2-il) piperidin-1 -carboxilato de bencilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 389 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-(piperidin-4-il) pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000099_0001
Se cargó un matraz con 4-(1-(t-butoxicarbonil) pirrolidin-2-il) piperidin-1-carboxilato de bencilo (200 mg, 0,510 mmol, 1,00 equiv), EtOAc (10 ml) y paladio sobre carbono (200 mg). El contenido del matraz se colocó en una atmósfera de hidrógeno (3 atm). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron.
La mezcla resultante se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 7 para proporcionar 120 mg (rendimiento del 92 %) de 2-(piperidin-4-il) pirrolidin-1-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 255 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 2-(1-(5-cloro-2-formilfenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000099_0002
Se cargó un matraz con 2-(piperidin-4-il) pirrolidin-1-carboxilato de t-butilo (156 mg, 0,610 mmol, 1,00 equiv), DMSO (5 ml), carbonato de potasio (255 mg, 1,85 mmol, 3,00 equiv) y 4- cloro-2-fluorobenzaldehído (146 mg, 0,920 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se apagó con agua (10 mL), como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 3. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 150 mg (rendimiento del 62 %) de 2-(1 -(5-cloro-2-formilfenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1 -carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(4-(1-(t-butoxicarbonil) pirrolidin-2-il) piperidin-1-il) -4- clorobencil) piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000099_0003
Se cargó un matraz con 2- (1- (5-cloro-2-formilfenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1-carboxilato de t-butilo (150 mg, 0,380 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), trietilamina (116 mg, 1,15 mmol, 3,00 equiv.) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il piperazin-1-carboxilato (161 mg, 0,570 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (244 mg, 1,15 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (10 mL), como se describe en el ejemplo 1, etapa 1.
El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 242 mg (rendimiento del 96 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il4- (2- (4- (1- (t-butoxicarbonil) pirrolidin-2-il) piperidin-1-il) -4-clorobencil) piperazina -1-carboxilato como aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 657 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(4-cloro-2-(4-(pirrolidin-2-il) piperidin-1-il) bencil) piperazina-1- carboxilato
Figure imgf000100_0001
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(4-(1-(t-butoxicarbonil) pirrolidin-2-il) piperidin-1-il) -4-clorobencilo) piperazina-1 -carboxilato (242 mg, 0,370 mmol, 1,00 equiv.), DCM (5 ml) y TFA (1 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 2. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 206 mg (en bruto) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (4-cloro-2- (4- (pirrolidin-2-il) piperidin-1 -il) bencil) piperazina-1-carboxilato como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 557 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(4-(1-(2- (t-butoxi) -2-oxoetil) pirrolidin-2-il) piperidina -1-il) -4-clorobencil) piperazina-1-carboxilato
Figure imgf000100_0002
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4 -([4-cloro-2- [4- (pirrolidin-2-il) piperidin-1-il] fenil] metil) piperazina-1 -carboxilato (205 mg, 0,370 mmol, 1,00 equiv.), a Cn (5 ml), carbonato de potasio (102 mg, 0,740 mmol, 2,00 equiv.) y 2-bromoacetato de t-butilo (75,5 mg, 0,390 mmol, 1,05 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se apagó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 9. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 200 mg (rendimiento del 81 %) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (4- (1- (2- (t-butoxi) -2-oxoetil) pirrolidin-2-il) piperidin-1 -il) -4-clorobencil) piperazina-1-carboxilato como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 671 [M+H]+.
Etapa 7: Síntesis de ácido 2-(2-(1 -(5-cloro-2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1- il) metil) fenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1-il) acético
Figure imgf000100_0003
Se cargó un matraz con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-(4-(1-(2-(t-butoxi) -2-oxoetil) pirrolidin-2-il) piperidin-1 -il) -4-clorobencil) piperazina-1-carboxilato (200 mg, 0,300 mmol, 1,00 equiv.), d Cm (5 ml) y TFA (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La solución resultante se diluyó con DCM (5 mL). El valor de pH de la solución se ajustó a 7.0 con una solución saturada de carbonato de sodio, como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 2. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 98,0 mg (rendimiento del 53 %) de ácido 2-(2-(1-(5-cloro-2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-ilo) metil) fenil) piperidin-4-il) pirrolidin-1-il) acético como un sólido blanco. 1H n Mr (300 MHz, Metanol-o4) 57,45 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,03 (m, 2H), 6,18 - 6,14 (m, 1H), 3,85 - 3,64 (m, 3H), 3,63 - 3,41 (m, 7H), 3,26 - 3,22 (m, 3H), 2,75 - 2,67 (m, 2H), 2,52 - 2,50 (m, 4H), 2,39 - 2,22 (m, 1 H), 2,21 - 1,80 (m, 6H), 1,64 -1,59 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 615 [M+H]+.
Ejemplo 35: Ácido 1-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) benzol) piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000101_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-(2-bromo-4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000101_0002
Se cargó un matraz con 2-bromo-4- (trifluorometil) benzaldehído (1,00 g, 3,95 mmol, 1,00 equiv), piperazina-1-carboxilato de t-butilo (0,889 g, 4,78 mmol, 1,20 equiv) y DCE (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,50 g, 11,8 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se apagó con agua (50 mL), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,54 g (rendimiento del 92 %) de 4- (2-bromo-4- (trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4-(2-(metoxicarbonil) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000101_0003
Se cargó un matraz con 4-(2-bromo-4- (trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato de t-butilo (800 mg, 1,90 mmol, 1,00 equiv), MeOH (10 ml), trietilamina (576 mg, 5,70 mmol, 3,00 equiv) y dicloruro de 1,1 '-bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio (138 mg, 0,190 mmol, 0,10 equiv). El contenido del autoclave se colocó en una atmósfera de monóxido de carbono (15 atm). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C y se apagó con agua (50 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 80 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 450 mg (rendimiento del 59 %) de 4- (2-(metoxicarbonil) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato de t-butilo como un aceite verde oscuro. LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2 -((4-(t-butoxicarbonil) piperazin-1-il) metil) -5-(trifluorometil) benzoico
Figure imgf000101_0004
Se cargó un matraz con 4- (2-(metoxicarbonil) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato de t-butilo (450 mg, 1,12 mmol, 1,00 equiv), THF (5 ml), agua (5 ml) e hidróxido de litio (403 mg, 16,8 mmol, 15,0 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 mol/L). La solución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como se describe en el Ejemplo 8, Etapa 4 para proporcionar 410 mg (bruto) de ácido 2-((4-(tbutoxicarbonil)piperazin-1 -il) metil)-5-(trifluorometil)benzoico como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 389 [M+H]+. Etapa 4: Síntesis de 4-(2- (4-(í-butoxicarbonil) piperidin-1-carbonil) -4-(trifluorometil) bencil)piperazina-1-carboxilato de t -butilo
Figure imgf000102_0001
Se cargó un matraz con ácido 2-((4-(f-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)benzoico (410 mg, 1,06 mmol, 1,00 equiv.), DCM (15 mL), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (305 mg, 1,59 mmol, 1,50 equiv.) y 1-hidroxibenzotrizol (214 mg, 1,59 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó 30 min a temperatura ambiente. Se añadió piperidina-4-carboxilato de t-butilo (294 mg, 1,59 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se apagó con agua (30 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice para proporcionar 310 mg (rendimiento del 53 %) de 4-(2-(4-(terc-butoxicarbonil) piperidin-1-carbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. LCMS (e S i, m/z): 556 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 1-(2-(piperazin-1-ilmetil) -5-(trifluorometil) benzoil) piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000102_0002
Se cargó un matraz con 4- (2- (4- (terc-butoxicarbonil) piperidin-1-carbonil) -4- (trifluorometil) bencil) piperazina-1-carboxilato de t-butilo (310 mg, 0,560 mmol, 1,00 equiv), 1,4- dioxano (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (3 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 4 para proporcionar 450 mg (en bruto) de ácido 1- (2- (piperazin-1-ilmetil) -5-(trifluorometil) benzoil) piperidin-4-carboxílico como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 400 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de ácido 1-(2 -((4 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5­ (trifluorometil) benzoil) piperidin-4-carboxílico
Figure imgf000102_0003
Se cargó un matraz con trifosgeno (110 mg, 0,370 mmol, 0,70 equiv), DCM (10 mL) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (177 mg, 1,06 mmol, 2,00 equiv). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió DIPEA (205 mg, 1,59 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregó ácido 1-(2- (piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil) benzoil)piperidin-4-carboxílico (210 mg, 0,530 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se apagó con agua (30 mL), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 51,3 mg (rendimiento del 16 %) de ácido 1- (2 - ((4 - (((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) oxi) carbonil) piperazin-1-il) metil) -5- (trifluorometil) benzoil) piperidin-4-carboxílico como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, Metanol-a4) 57,72 - 7,65 (m, 2H), 7,60 - 7,59 (m, 1H), 6,18 - 6,13 (m, 1H), 4,91 - 4,61 (m, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,61 - 3,55 (m, 4H), 3,50 - 3,41 (m, 2H), 3,34 - 2,97 (m, 2H), 2,70 - 2,64 (m, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 4H), 2,18 - 2,01 (m, 1H), 1,88 - 1,72 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H]+.
Ejemplos 36-82: Los Ejemplos 36-82 se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 1-35.
Figure imgf000103_0001
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Figure imgf000110_0001
II. Evaluación biológica
Los compuestos se prueban para evaluar su actividad MAGL y serina hidrolasa usando los siguientes ensayos in vitro e in vivo.
Perfilado de proteínas (humanas) basado en actividad competitiva in vitro.
Se preincubaron proteomas (corteza prefrontal humana o fracciones de membrana celular) (50 pL, concentración de proteína total de 1,0-2,0 mg/mL) con concentraciones variables de inhibidores a 37 °C. Después de 30 min, se añadió FP-Rh o JW912 (1,0 pL, 50 pM en DMSO) y la mezcla se incubó durante otros 30 min a temperatura ambiente. Las reacciones se apagaron con tampón de carga de SDS (15 pL - 4X) y se procesaron en SDS-PAGE. Después de la formación de imágenes en gel, se determinó la actividad de serina hidrolasa midiendo la intensidad fluorescente de las bandas de gel correspondientes a MAGL y ABHD6 usando el software ImageJ 1.49k. Los datos de IC50 de este ensayo se muestran en la Tabla 1.
Perfilado de proteínas basado en actividad competitiva in vitro (ratón).
Se preincubaron proteomas (fracción de membrana de cerebro de ratón o lisados de células) (50 pL, concentración de proteína total de 1,0 mg/mL) con concentraciones variables de inhibidores a 37 °C. Después de 30 min, se añadió FP-Rh (1,0 pL, 50 pM en DMSO) y la mezcla se incubó durante otros 30 min a 37 °C. Las reacciones se apagaron con tampón de carga de SDS (50 pL - 4X) y se procesaron en SDS-PAGE. Después de la formación de imágenes en gel, se determinó la actividad de serina hidrolasa midiendo la intensidad fluorescente de las bandas de gel correspondientes a MAGL y ABHD6 usando el software ImageJ 1.49k. Los datos de este ensayo se muestran en la Tabla 1 (% de inhibición a 1 pM).
Preparación de proteomas de cerebro de ratón a partir de ratones tratados con inhibidor.
Los inhibidores se administraron a C57B1/6J de tipo silvestre mediante sonda oral en un vehículo de polietilenglicol. Cada animal se sacrificó 4 h después de la administración y se prepararon y analizaron proteomas cerebrales en función de los procedimientos anteriormente establecidos (Véase Niphakis, M.J, y col. (2011) ACS Chem. Neurosci. y Long, J. Z., y col. Nat. Chem. Biol. 5:37-44).
Tabla 1
Figure imgf000111_0001
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Figure imgf000113_0001
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000115_0001
donde:
X es -N(R2)(R3), -C1 -6alquil-N(R4)(R5) o -C(O)N(R4)(R5);
cada R1 es independientemente halógeno, alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , alcoxi C1 -6 , haloalcoxi C1 -6 , cicloalquilo C3 -8 , -OH o -CN;
R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman
(i) un heterocicloalquilo C2 -C8 ; o
(ii) un heteroarilo C2 -C8 ;
donde el heterocicloalquilo C2 -C8 o el heteroarilo C2 -C8 se sustituye con un R6 y se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 y alcoxi C1-6;
R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman
(i) un heterocicloalquilo C2 -C8 ; o
(ii) un heteroarilo C2 -C8 ;
donde el heterocicloalquilo C2 -C8 o el heteroarilo C2 -C8 se sustituye con un R7 y se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 y alcoxi C1-6;
R6 es -C1 -6alquil-CO2 H o -N(R8)-C1 -6alquil-CO2 H;
R7 es -CO2 H, -C1 -6alquil-CO2 H o -N(R9)-C1 -6alquil-CO2 H;
R8 es H o alquilo C1 -6 ;
R9 es H o alquilo C1 -6 ; y
p es 0, 1, 2, 3 o 4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es -N(R2)(R3).
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo C2 -C8 sustituido con un R6.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 y R3, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo C2 -C8 seleccionado de:
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000116_0002
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R6 es -CH2 CO2 H.
6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es -alquil C1-6 -N(R4)(R5) o -C(O)N(R4)(R5).
7. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo C2 -C8 sustituido con un R7.
8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo C2 -C8 seleccionado de:
Figure imgf000116_0001
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6-8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, donde R7 es -CH2 CO2 H.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R1 es independientemente halógeno.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R1 es independientemente haloalquilo C1-6.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p es 1.
13. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1­ 13, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en el tratamiento de dolor, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer o enfermedad inflamatoria intestinal.
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