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ES2914363T3 - Compuestos espirocíclicos y métodos para su preparación y uso - Google Patents

Compuestos espirocíclicos y métodos para su preparación y uso Download PDF

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ES2914363T3
ES2914363T3 ES18852217T ES18852217T ES2914363T3 ES 2914363 T3 ES2914363 T3 ES 2914363T3 ES 18852217 T ES18852217 T ES 18852217T ES 18852217 T ES18852217 T ES 18852217T ES 2914363 T3 ES2914363 T3 ES 2914363T3
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ES
Spain
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compound
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pharmaceutically acceptable
stereoisomer
solvate
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ES18852217T
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English (en)
Inventor
Cheryl A Grice
Olivia D Weber
Daniel J Buzard
Michael B Shaghafi
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H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I'): **(Ver fórmula)** en donde: Y es -CH2-; R1 es H o alquilo C1-6; R2 es H o alquilo C1-6; cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7; **(Ver fórmula)** R4 se selecciona de **(Ver fórmula)** cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -alquil(C1-6)- cicloalquilo(C3-8); a, b, c y d son independientemente 0 o 1; e es 0, 1 o 2; w es 0, 1, 2, 3 o 4; n es 0 o 1; m es 0 o 1; p es 0, 1 o 2; y q es 0, 1 o 2; con la condición de que cuando q es 0, entonces p es 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos espirocíclicos y métodos para su preparación y uso
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/551.714, presentada el 29 de agosto de 2017.
Antecedentes
La monoacilglicerol lipasa (MAGL) es una enzima responsable de hidrolizar endocannabinoides tales como el 2-AG (2-araquidonoilglicerol), un lípido basado en araquidonato, en el sistema nervioso.
El documento WO 2016149401 describe carbamatos de piperazina que son inhibidores de MAGL.
El documento WO 2015003002 describe compuestos de carbamato de pirrolo-pirrol, que son inhibidores de MAGL. El documento US 9.487.495 describe compuestos de carbamato que son inhibidores de MAGL.
El documento US 2005/234090 describe compuestos diamina bicíclicos que son moduladores de quimioquinas. Breve resumen de la invención
El objeto para el que se solicita la protección se define en las reivindicaciones. Cualquier referencia a una "descripción" que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones tiene fines explicativos y no forma parte de la invención. Cualquier referencia a un método de tratamiento debe interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o diagnóstico).
Esta descripción proporciona, por ejemplo, compuestos y composiciones que son moduladores de MAGL y su uso como agentes medicinales, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos descritos como al menos un principio activo. La descripción también proporciona el uso de los compuestos descritos como medicamentos y/o en la fabricación de medicamentos para la inhibición de la actividad MAGL en animales de sangre caliente tales como seres humanos.
En un aspecto es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I'):
Figure imgf000002_0001
en donde:
Y es -CH2-;
R1 es H o alquilo C1-6;
R2 es H o alquilo C1-6;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7 ;
Figure imgf000002_0002
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-8);
a, b, c y d son independientemente 0 o 1;
e es 0, 1 o 2;
w es 0, 1,2, 3 o 4;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2; con la condición de que cuando q es 0, entonces p es 2;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000003_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (!'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido,
estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000003_0002
. En otra realización es un compuesto de Fórmula (!'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal
Figure imgf000003_0003
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es n u . En otra realización es un compuesto de Fórmula (!'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000003_0004
mismo, en donde R4 es u u . En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se
Figure imgf000003_0005
ealización es un compuesto de
Fórmula (!'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en donde R4 es
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En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000004_0001
compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son ambos H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R3 se selecciona independientemente de halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R3 se selecciona independientemente de haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 1 y p es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 0 y p es 2.
En otro aspecto es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I') o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
Esta descripción se dirige, al menos en parte, a moduladores o inhibidores de MAGL. Por ejemplo, se proporcionan en el presente documento compuestos capaces de inhibir MAGL.
Tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "y" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas. Cuando se usan intervalos en el presente documento para propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que se incluyan todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico), y por lo tanto el número o intervalo numérico varía entre 1% y 15% del número o intervalo numérico indicado. El término "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir lo que en otras realizaciones determinadas, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o procedimiento, o similar, descrito en el presente documento, "consiste en" o "consiste esencialmente en" las características descritas.
Definiciones
Tal como se utilizan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación.
Como se usa en el presente documento, C1-CX incluye C1-C2, C1-C3 ... C1-CX. C1-CX se refiere al número de átomos de carbono que componen el resto al que designa (excluyendo los sustituyentes opcionales).
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Imino" se refiere al radical =N-H.
"Oximo" se refiere al radical =N-OH.
"Alquilo" o "alquileno" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C15). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C13). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C6). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C4). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C3). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C2). En otras realizaciones, un alquilo comprende un átomo de carbono (p. ej., alquilo C1). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (p. ej., alquilo C5-C15). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (p. ej., alquilo C5-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (p. ej., alquilo C2-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (p. ej., alquilo C3-C5). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1 -metiletilo (isopropilo), 1 -butilo (n-butilo), 1-metilpropilo (seo-butilo), 2-metilpropilo (isobutilo), 1,1 -dimetiletilo (ferc-butilo) y 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRf (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-alquilo, donde el alquilo es una cadena de alquilo como se define anteriormente.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRa Rf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRf (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a seis átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra , -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRa Rf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRf (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Aminoalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-N(Ra)2 o -RC-N(Ra)-Rc, donde cada Rc es independientemente una cadena de alquileno como se define anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares; y cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo.
"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático por eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático contiene solo hidrógeno y carbono de seis a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de (4n+2) electrones n deslocalizados, de acuerdo con la teoría de Hückel. El sistema de anillo del que se derivan los grupos arilo incluye, pero no se limita a grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") se entiende que incluye radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa , -Rb-OC(O)-Ra ,-Rb-OC(O)-ORa , -Rb-OC(O)-N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)2 , -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(R)a)2 , -Rb-Oc-C(O)N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa , -Rb-N(Ra)C(O)Ra , -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2 ), -Rb-(SO)tRa (donde t es 1 o 2), y -Rb-(SO)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"Ariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-arilo, donde arilo es como se define anteriormente.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se define anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para un grupo arilo.
"Aralquiloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-aralquilo, donde aralquilo es como se define anteriormente.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo donde Rd es una cadena de alquenileno como se define anteriormente. La parte de arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para un grupo arilo. La parte de cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re-arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se define anteriormente. La parte de arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para un grupo arilo. La parte de cadena alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para una cadena de alquinileno.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillos condensados o con puente, que tienen de tres a quince átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El cicloalquilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. El cicloalquilo está saturado, (es decir, que contienen solo enlaces simples C-C) o parcialmente insaturados (es decir, que contiene uno o más dobles enlaces). Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En ciertas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a ocho átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C8). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a siete átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C7). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a seis átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C6). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C5). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cuatro átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C4). Un cicloalquilo parcialmente insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, p. ej., ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales cicloalquilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" se entiende que incluye radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa , -Rb-OC(O)-Ra , -Rb-OC(O)-ORa , -Rb-OC(O)-N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)2 , -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa , -Rb-C(O)N(Ra)2 , -Rb-OC-C(O)N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa , -Rb-N(Ra)C(O)Ra , -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, flúor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halógeno, como se define anteriormente.
"Haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halógeno, como se define anteriormente.
"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares. La parte de alquilo del radical fluoroalquilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo.
"Heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que no contiene insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (p. ej., alquilo C 1-C15) que consiste en átomos de carbono e hidrógeno y uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado. El o los heteroátomos pueden estar situados en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo entre el resto del grupo heteroalquilo y el fragmento al que está unido. El heteroalquilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo heteroalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Rf, -N(Ra)2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRa Rf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRf (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que incluye sistemas de anillos condensados, espiro o con puente. Los heteroátomos en el radical heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo está parcial o totalmente saturado. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Ejemplos de tales radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heterocicloalquilo" se entiende que incluye radicales heterocicloalquilo como se define anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa , -Rb-OC(O)-Ra , -Rb-OC(O)-ORa , -Rb-OC(O)-N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)2 , -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa , -Rb-C(O)N(Ra)2 , -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa , -Rb-N(Ra)C(O)Ra , -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2), y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 5 a 18 miembros que comprende de uno a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, el radical heteroarilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de (4n+2) electrones n deslocalizados de acuerdo con la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas de anillos condensados o con puente. El o los heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" se entiende que incluye radicales heteroarilo como se define anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa , -Rb-OC(O)-Ra , -Rb-OC(O)-ORa , -Rb-OC(O)-N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)2 , -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa , -Rb-C(O)N(Ra)2 , -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra , -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se define anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente para radicales heteroarilo.
"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se define anteriormente y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente para radicales heteroarilo.
"Heteroariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-heteroarilo, donde heteroarilo es como se define anteriormente.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se define anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo heteroarilo.
"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se define anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo heteroarilo.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, dan lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que se definen, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos descritos en el presente documento estén contempladas en esta descripción. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces de alqueno, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que esta descripción incluya los isómeros geométricos tanto E como Z (p. ej., cis o trans). Asimismo, se pretende incluir también todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautómeras. El término "isómero geométrico" se refiere a los isómeros geométricos E o Z (p. ej., cis o trans) de un doble enlace de alqueno. La expresión "isómero posicional" se refiere a isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tales como isómeros orto-, meta- y para- alrededor de un anillo de benceno.
Un "tautómero" se refiere a una molécula en donde es posible un cambio de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. En ciertas realizaciones, los compuestos presentados en el presente documento existen como tautómeros. En circunstancias donde sea posible la tautomería, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluidos el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautómero incluyen:
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"Opcional" u "opcionalmente" significa que un suceso o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no y que la descripción incluye casos en los que ocurre el suceso o circunstancia y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento abarque todas y cada una de las formas de sales farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en el presente documento son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ácido, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Ejemplos de sales incluyen por lo tanto sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También están contempladas sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Las sales de adición de ácidos de compuestos básicos se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. En algunas realizaciones, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Véase Berge et al., véase antes.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o la mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía esté afectado por el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que refiere uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
Compuestos
Los compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descritos en el presente documento son moduladores de la MAGL. En algunas realizaciones, los compuestos son inhibidores de la MAGL. Los compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descritos en el presente documento, y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del dolor.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):
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en donde:
Y es -CH2- o -C(O)-;
R1 es H o alquilo C i -6 ;
R2 es H o alquilo C i -6 ;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C i -6, halógeno, -CN, haloalquilo Ci -6, -SF5 y -OR7 ;
R4 se selecciona de -CEC-alquil(C1-6)-CO2H y -cicloalquil(C3-8)-CO2H;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-8);
w es 0, 1,2, 3 o 4;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2; con la condición de que cuando q es 0, entonces p es 2;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde m es 0, n es 0, p es 1 y q es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde m es 0, n es 1, p es 1 y q es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde m es 1, n es 0, p es 1 y q es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde m es 1, n es 1, p es 0 y q es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde m es 1, n es 1, p es 1 y q es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, p es 2 y q es 0.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -CH2-. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -C(O)-.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son ambos H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son ambos alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son ambos -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (I) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (I) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (I) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6 , halógeno, haloalquilo C1-6 , -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CeC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de halógeno y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -CN. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -SF5. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -OCH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 , halógeno, haloalquilo C1-6 , -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C1-6.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6 , halógeno, haloalquilo C1-6 , -SF5 , y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de halógeno y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es alquilo C1-6 En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -CN. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -SF5. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -OCH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 ,-SFs y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C 1-6.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ia):
Figure imgf000012_0001
en donde:
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7 ;
R4 se selecciona de -CEC-alquil(C1-6)-CO2H y -cicloalquil(C3-8)-CO2H;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-8); y
w es 0, 1, 2, 3 o 4;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H y w es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H y w es 0.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -C=C-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(Ci-6)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de halógeno y haloalquilo Ci -6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -CN. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -SF5. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -OCH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C1-6.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5, y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de halógeno y haloalquilo C 1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es alquilo C 1-6 En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -CN. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -SF5. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -OCH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo Ci-6.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ib):
Figure imgf000014_0001
en donde:
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7 ;
R4 se selecciona de -CEC-alquil(C1-6)-CO2H y -cicloalquil(C3-8)-CO2H;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-8); y
w es 0, 1,2, 3 o 4;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H y w es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H y w es 0.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -C=C-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de halógeno y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(Ci-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -CN. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -SF5. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 1 y R3 es -OCH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CEC-alquil(C1-6)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C1-6.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5, y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 se selecciona de halógeno y haloalquilo C 1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es alquilo C 1-6 En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -CN. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -SF5. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 1 y R3 es -OCH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 -cicloalquil(C3-8)-CO2H, w es 2, y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C 1-6.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I'):
Figure imgf000016_0001
en donde:
Y es -CH2-;
R1 es H o alquilo Ci -6 ;
R2 es H o alquilo C1-6;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7 ;
Figure imgf000016_0002
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-8);
a, b, c y d son independientemente 0 o 1;
e es 0, 1 o 2;
w es 0, 1, 2, 3 o 4;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2; con la condición de que cuando q es 0, entonces p es 2;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde m es 0, n es 0, p es 1 y q es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde m es 0, n es 1, p es 1 y q es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde m es 1, n es 0, p es 1 y q es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde m es 1, n es 1, p es 0 y q es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde m es 1, n es 1, p es 1, y q es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, p es 2 y q es 0.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son ambos H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde tanto R1 como R2 son alquilo Ci-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde tanto R1 como R2 son -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1. En otra realización, es un compuesto de fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
f N N- V - / CO,Hsal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es ' • En otra realización es un compuesto de Fórmula (!'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000017_0001
aceptable del mismo, en donde R4 es w'“'2' ' • En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4
es
Figure imgf000017_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-
óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000017_0003
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
Figure imgf000017_0004
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es n u ■ En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000017_0005
aceptable del mismo, en donde R4 es n u • En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R4 es KXi En otra realización es un compuesto
A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000017_0006
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Figure imgf000017_0007
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000018_0001
aceptable del mismo, en donde R4 es n u • En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R4 es
Figure imgf000018_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula
óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en d
Figure imgf000018_0003
realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal
Figure imgf000018_0004
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000018_0005
• En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000018_0006
mismo, en donde R4 es ' . En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000018_0007
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un
Figure imgf000018_0008
-óxido,
estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000018_0009
- En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000018_0010
mismo, en donde R4 es ^ 2‘ ' ■ En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000018_0011
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o
Figure imgf000018_0012
óxido,
estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000019_0001
HO > y w es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de FnC>^y> ^N0^NP FN0 ^y}
c o 2h h o 2c h o 2c
Figure imgf000019_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0004
y w es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero,
A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000019_0005
Figure imgf000020_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 se selecciona de halógeno y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es alquilo C1-6 En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -CN. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -SF5. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -OCH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ia'):
Figure imgf000020_0002
en donde:
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7 ;
Figure imgf000020_0003
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-8);
a, b, c y d son independientemente 0 o 1;
e es 0, 1 o 2; y
w es 0, 1,2, 3 o 4;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia') o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia') o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
f N N
CO,Hsal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000021_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000021_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
Figure imgf000021_0003
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es u u En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000021_0004
aceptable del mismo, en donde R4 es N(J • En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R4 es
Figure imgf000021_0005
En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un solvato, hidrato, tautómero,
CW O H
7
A/-óx ómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, K esteDreoisON ido, estereois
ómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000022_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
CW O H
aceptable del mismo, en donde
Figure imgf000022_0002
. En otra realización es un compuesto de Fórmula (la’), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R4 es
Figure imgf000022_0003
En otra realización es un compuesto de Fórmula (la’), o un solvato, hidrato, tautómero,
Figure imgf000022_0004
N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es • En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal
Figure imgf000022_0005
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es w^ 2' 1 • En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000022_0006
mismo, en donde R4 es ' IW2Vy • En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000022_0007
En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un
Figure imgf000022_0008
-óxido,
estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal
Figure imgf000022_0009
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es N-— “ • En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000022_0010
mismo, en donde R4 es v - • En otra rea|¡zac¡ón es un compuesto de Fórmula (la’), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000022_0011
En otra realización es un compuesto de Fórmula (la’), o un
Figure imgf000022_0012
-óxido,
estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000023_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
, y w es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un
solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4
Figure imgf000023_0006
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000023_0004
Figure imgf000023_0005
otra realización es un compuesto de Fórmula (la'), o un
solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de seleccionado de
Figure imgf000024_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 se selecciona de halógeno y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -CN. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -SF5. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -OCH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ib'):
Figure imgf000024_0002
en donde:
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7 ;
R4 se selecciona
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000025_0001
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C i -6 , haloalquilo C i -6, cicloalquilo C3-8 y -alquil(Ci -6)-cicloalquilo(C3-8);
a, b, c y d son independientemente 0 o 1;
e es 0, 1 o 2; y
w es 0, 1,2, 3 o 4;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib') o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 0. En otra realización, es un compuesto de fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib') o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib') o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
f ' N N
CO,Hsal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es ' • En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde R
Figure imgf000025_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde ECO / = °
R4 es HO ü . En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000025_0003
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I
óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
Figure imgf000025_0004
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
Figure imgf000025_0005
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es nu . En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
0 ^ 0H
aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000026_0001
. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, esteJ /
reoO N -'-'
isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R4 es
Figure imgf000026_0002
. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero,
O ^ /O H
una sal farmacéuticamente aceptable R4 es
Figure imgf000026_0003
HOO 7 N A/-óxido, estereoisómero o
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, /-óxido, estereoisómero o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es . En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000026_0004
aceptable del mismo, en donde R4 es u u 2 i~i . En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R4 es
Figure imgf000026_0005
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I
Figure imgf000026_0006
óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal
Figure imgf000026_0007
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es 1IW2W • En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000026_0008
mismo, en donde R4 es • En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000026_0009
otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un
Figure imgf000026_0010
-óxido,
estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000026_0011
1 En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000027_0001
mismo, en donde R4 es CO 2 H • En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000027_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000027_0003
solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4
Figure imgf000027_0006
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000027_0005
otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un
solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de seleccionado de
Figure imgf000028_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 se selecciona de halógeno y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -CN. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -SF5. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 1 y R3 es -OCH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde w es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de fórmula (II):
Figure imgf000028_0002
en donde:
Y es -CH2- o -C(O)-;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6 , aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), arilo C6-10, heteroarilo C1-9, -SF5 , -NR5 R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8 R9 , en donde el - alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9) y heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con uno o dos R4 ; o dos R3 adyacentes forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9, en donde el anillo de heterocicloalquilo C2-9 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4 ;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -alquil(C1-6)-CO2R8 , -C(O)R8 , -C(O)NR8R9 , -SO2R8, -NR9C(O)R8 y -NR9SO2R8 ;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C i -6, haloalquilo Ci -6, aminoalquilo C i -6, cicloalquilo C3-8 , -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-C(O)(heterocicloalquilo C2-9), heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; o R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 , -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-C(O)(heterocicloalquilo C2-9), heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO2H y C(O)NH2;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; o R8 y R9 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO2H y C(O)NH2 ;
cada R10 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, -alquil(C1-6)-CO2R8 , haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8 , -C(O)NR8 R9 , -SO2R8, -NR9C(O)R8 , y-NR9SO2R8 ; y
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -CH2-. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -C(O)-.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1, 2 o 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0. En otra realización, es un compuesto de fórmula (II) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo), -SF5, -NR5 R6 y -OR7 ; en donde el -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 es halógeno seleccionado independientemente, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -NR5 R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8 R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en done p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, -NR5 R6 y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de fórmula (II) o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo), -SF5, -NR5 R6 y -OR7 ; en donde el -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona halógeno, alquilo Ci -6, haloalquilo Ci -6, -alquil(Ci -6)-(heterocicloalquilo C2-9), -NR5 R6 , -OR7 , -CO2R8, y -C(O)NR8 R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6 , halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de fórmula (II) o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, -NR5R6 y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es alquilo C1-6 En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5 R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (II), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 seleccionado de:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Formula (III):
Figure imgf000032_0002
en donde:
Y es -CH2- o -C(O)-;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6 , aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), arilo C6-10, heteroarilo C1-9, -SF5 , -NR5 R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8 R9 , en donde el -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9) y heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con uno o dos R4 ; o dos R3 adyacentes forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9, en donde el anillo de heterocicloalquilo C2-9 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4 ;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -alquil(C1-6)-CO2R8 , -C(O)R8 , -C(O)NR8R9 , -SO2R8, -NR9C(O)R8 y -NR9SO2R8 ;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 , -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-C(O)-(heterocicloalquilo C2-9), heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; o R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 , -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-C(O)-(heterocicloalquilo C2-9), heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO2H y C(O)NH2 ;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; o R8 y R9 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO2H y C(O)NH2 ; cada R10 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, -alquil(C1-6)-CO2R8 , haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8 , -C(O)NR8R9 , -SO2R8, -NR9C(O)R8 y -NR9SO2R8 ; y
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -CH2-. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -C(O)-.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (III) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (III) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (III) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (III) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (III) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (III) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo), -SF5, -NR5 R6 y -OR7 ; en donde el -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -NR5 R6 , -OR7 , -CO2 R8 y -C(O)NR8 R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 , -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, -NR5 R6 y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de fórmula (III) o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionado de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo Ci -6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C 1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo), -SF5, -NR5 R6 y -OR7 ; en donde el -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -NR5 R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8 R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6 , halógeno, haloalquilo C 1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, -NR5 R6 y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es alquilo C1-6 En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5 R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5 R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5 R6, en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (III), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 seleccionado de:
Figure imgf000035_0001
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de fórmula (IV):
Figure imgf000035_0002
en donde:
Y es -CH2- o -C(O)-;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C i -6, alquenilo Ci -6, alquinilo Ci -6, halógeno, -CN, haloalquilo C i-6 , aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), arilo C6-10, heteroarilo C1-9, - SF5, -NR5 R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8 R9 , en donde el -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9) y heteroarilo C1-9están opcionalmente sustituidos con uno o dos R4 ; o dos R3 adyacentes forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9, en donde el anillo de heterocicloalquilo C2-9 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4 ;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -alquil(C1-6)-CO2R8 , -C(O)R8 , -C(O)NR8 R9 , -SO2R8, -NR9C(O)R8 y - NR9SO2R8 ;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 , -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-C(O)-(heterocicloalquilo C2-9), heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; o R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 , -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-C(O)-(heterocicloalquilo C2-9), heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO2H y C(O)NH2 ;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; o R8 y R9 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO2H y C(O)NH2 ;
cada R10 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, -alquil(C1-6)-CO2R8 , haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8 , -C(O)NR8 R9 , -SO2R8, -NR9C(O)R8 y -NR9SO2R8 ; y
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (IV) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (IV) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (IV) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (IV) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0. En otra realización, es un compuesto de fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (IV) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo), -SF5, -NR5 R6 y -OR7 ; en donde el -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -NR5 R6 , -OR7 , -CO2 R8 y -C(O)NR8 R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, -NR5 R6 y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de fórmula (IV) o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C 1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo Ci -6, aminoalquilo Ci -6, -alquil(Ci -6)-(heterocicloalquilo), -SF5 , -NR5R6 y -OR7 ; en donde el -alquil(Ci -6)-(heterocicloalquilo) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -NR5R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6 , halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, -NR5 R6 y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es alquilo C1-6 En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5 R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (IV), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 seleccionado de:
Figure imgf000039_0001
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Formula (V):
Figure imgf000039_0002
en donde:
X es -O- o -N(R11)-;
R1 es H o alquilo C1-6;
R2 es alquilo C1-6;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C=C-alquil(C1-6)-CO2H, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), heteroarilo C1-9, -SF5 , -NR5R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8R9 , en donde el cicloalquilo C3-8, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9) y heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con uno o dos R4 ; o dos R3 adyacentes forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9, en donde el anillo de heterocicloalquilo C2-9 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4 ;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-6, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8 , -C(O)NR8 R9 , -SO2R8, -NR9C(O)R8 y -NR9SO2R8 ;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-C(O)-(heterocicloalquilo C2-9), heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; o R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-C(O)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-CO2H, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9, en donde heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO2H y CO2NH2 ; cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; o R8 y R9 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO2H y CO2NH2 ; cada R10 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8 , -C(O)NR8R9 , -SO2R8, -NR9C(O)R8 y -NR9SO2R8 ;
R11 es H, alquilo C1-6, -C(O)-alquilo(C1-6) o -CH2CO2H;
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
v es 0 o 1;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -O-. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -N(R11)-. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -N(R11)- y R11 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -N(R11)- y R11 es alquilo C1-6 En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (V) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -N(R11)- y R11 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -N(R11)- y R11 es -C(O)-alquilo(C1-6). En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -N(R11)- y R11 es -CH2CO2H.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde tanto R1 como R2 son alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde tanto R1 como R2 son -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H y R2 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (V) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0. En otra realización, es un compuesto de fórmula (V) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1. En otra realización, es un compuesto de fórmula (V) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2. En otra realización, es un compuesto de fórmula (V) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (V) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo), -SF5, -NR5 R6 y -OR7 ; en donde el -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -NR5 R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8 R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, -NR5 R6 , y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C 1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo), -SF5, -NR5 R6 y -OR7 ; en donde -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -NR5R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8 R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6 , halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, -NR5 R6 y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5 R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 seleccionado de:
Figure imgf000043_0001
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Va):
Figure imgf000043_0002
en donde:
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C=C-alquil(C1-6)-CO2H, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), heteroarilo C1-9, -SF5 , -NR5R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8R9, en donde el cicloalquilo C3-8, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9) y heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con uno o dos R4 ; o dos R3 adyacentes forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9, en donde el anillo de heterocicloalquilo C2-9 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4 ;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-6, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8 , -C(O)NR8R9 , -SO2R8, -NR9C(O)R8 y -NR9SO2R8 ;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-C(O)-(heterocicloalquilo C2-9), heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; o R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-C(O)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-CO2H, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO2H y CO2NH2 ;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; o R8 y R9 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO2H y CO2NH2 ; cada R10 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8 , -C(O)NR8R9 , -SO2R8, -NR9C(O)R8 y -NR9SO2R8 ; y
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1 o 2. En otra realización, es un compuesto de fórmula (Va) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que p es 0. En otra realización, es un compuesto de fórmula (Va) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo), -SF5 , -NR5 R6 y -OR7 ; en donde el -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -NR5 R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8 R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, -NR5 R6 y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionado de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionado de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo), -SF5 , -NR5R6 y -OR7 ; en donde el -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -NR5R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, -NR5R6 y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es alquilo C1-6 En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionado de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 seleccionado de:
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (V'):
Figure imgf000046_0002
en donde:
X es -O- o -N(R11)-;
R1 es H o alquilo C1-6;
R2 es alquilo C1-6;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -SF5 , -OR7 y -C(O)NR8R9 ;
Figure imgf000046_0003
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-8);
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8;
R11 es H o alquilo C1-6;
a, b, c y d son independientemente 0 o 1;
e es 0, 1 o 2;
p es 0, 1, 2, 3 o 4; y
v es 0 o 1;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -O-. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -N(R11)-. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -N(R11)- y R11 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -N(R11)- y R11 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -N(R11)- y R11 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -N(R11)- y R11 es -C(O)-alquilo(C1-6). En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -N(R11)- y R11 es -CH2CO2H.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son ambos alquilo C1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son ambos -CH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H y R2 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0. En otra realización, es un compuesto de fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1. En otra realización, es un compuesto de fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000047_0001
|=n 0tra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
e
aceptable del mismo, en donde R4 es E n CO,H ' . En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Figure imgf000047_0002
R4 es E C O HO . En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000047_0003
c ° 2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N - óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000048_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
Figure imgf000048_0002
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es n u • En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
C W O H
7N
aceptable del mismo, en donde R4 es s . En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, f e- N
steO— f
reois Oómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R4 es
Figure imgf000048_0003
. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero,
O ^ /O H 7N A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato,
Figure imgf000048_0004
ido, h este Oreois Oómero o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es n otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000048_0005
aceptable del mismo, en donde R4 es u u 2 |-1 En 0tra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4
es
Figure imgf000048_0006
. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un so
Figure imgf000048_0007
, A/-óxido
estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal
Figure imgf000048_0008
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es 1 IW2° . En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000048_0009
mismo, en donde R4 es • En otra realización es un compuesto de Fórmula (V), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000048_0010
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000049_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido estereoisómero o una sal
Figure imgf000049_0002
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es CO 2 H • En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000049_0003
mismo, en donde R4 es CO 2 H • En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
h o 2c
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000049_0004
y p es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000049_0005
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000050_0001
HO , y p es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000050_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -CN. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -SF5. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OCH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es cicloalquilo C3-8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -C(O)NR8R9.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (V'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Va'):
Figure imgf000051_0001
en donde:
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C i -6, halógeno, -CN, haloalquilo Ci -6 , cicloalquilo C3-8, -SF5 , -OR7 , y -C(O)NR8R9 ;
Figure imgf000051_0003
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-8);
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8;
a, b, c y d son independientemente 0 o 1;
e es 0, 1 o 2; y
p es 0, 1, 2, 3 o 4;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1, 2 o 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óx\do, estereoisómero o | - r / ^N— y
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es C 02H ^n otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000051_0002
aceptable del mismo, en donde R4 es C02H ^n otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde E C O
R4 es HO . En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va’), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000052_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o
Figure imgf000052_0002
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es h o . En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000052_0003
aceptable del mismo, en donde R4 es HO . En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Figure imgf000052_0004
otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero,
Figure imgf000052_0005
A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o ^ Y ° h
u
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
a'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxid K “ ^
o, es Xtereo 3 . En otra realización es un compuesto de Fórmula (V isómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000052_0006
aceptable del mismo, en donde R4 es HO . En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R4 es
Figure imgf000052_0007
. En otra realización es un compuesto de Fórmula
Figure imgf000052_0008
óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
Figure imgf000052_0009
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es n u 2u En 0tra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000052_0010
del mismo, en donde R4 es n u 2o En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000052_0011
. En otra realización es un compuesto de Fórmula (
Figure imgf000052_0012
óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Figure imgf000053_0001
otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000053_0002
del mismo, en donde R4 es ^ 2' ' • En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000053_0003
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o -óxido
estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Figure imgf000053_0004
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de
Figure imgf000053_0005
> y H r “O“ ' , y p es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Figure imgf000053_0006
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de ^ H
Figure imgf000054_0001
de Fórmula (Va'), o
un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de seleccionado de
Figure imgf000054_0002
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -CN. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -SF5. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OCH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es cicloalquilo C3-8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -C(O)NR8R9.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Va'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (VI):
Figure imgf000055_0001
en donde:
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C i -6, alquenilo C i -6, alquinilo Ci -6, halógeno, -CN, haloalquilo Ci -6, aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), arilo C6-10, heteroarilo C1-9, -SF5, -NR5 R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8 R9 , en donde el -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9) y heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con uno o dos R4 ; o dos R3 adyacentes forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9, en donde el anillo de heterocicloalquilo C2-9 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R4 ;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halógeno, oxo, -CN, -CO2R8, -alquil(C1-6)-CO2R8 , -C(O)R8 , -C(O)NR8 R9 , -SO2R8, -NR9C(O)R8 y - NR9SO2R8 ;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-C(O)-(heterocicloalquilo C2-9), heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -alquil(C1-6)-C(O)-(heterocicloalquilo C2-9), heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO2H y C(O)NH2 ;
cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; o R8 y R9 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CO2H y C(O)NH2 ;
cada R10 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, -alquil(C1-6)-CO2R8 , haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, oxo, -CN, -CO2R8, -C(O)R8 , -C(O)NR8 R9 , -SO2R8, -NR9C(O)R8 y - NR9SO2R8 ; y
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1,2 o 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (VI) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (VI) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (VI) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (VI) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0. En otra realización, es un compuesto de fórmula (VI) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1. En otra realización, es un compuesto de fórmula (VI) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (VI) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (VI) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo), -SF5, -NR5 R6 y -OR7 ; en donde el -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo), -NR5 R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8 R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, -NR5 R6 y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es halógeno y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de fórmula (VI) o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -Cl y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C 1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionado de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es haloalquilo C1-6 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2, un R3 es -CF3 y un R3 es -NR5 R6 en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo), -SF5 , -NR5R6 y -OR7 ; en donde el -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y oxo. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-(heterocicloalquilo C2-9), -NR5R6 , -OR7 , -CO2R8 y -C(O)NR8R9. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6 , halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5 R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6, -NR5R6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, -NR5R6 y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5 R6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6, en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con uno o dos R10 seleccionados de alquilo C1-6 y -CO2H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -NR5R6 , en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 sustituido con -CO2H.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VI), o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R6 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo C2-9 seleccionado de:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (VII):
Figure imgf000058_0002
en donde:
R1 se selecciona de
Figure imgf000058_0003
cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -SF5 , -OR3 y -C(O)NR4 R5 ;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-8);
cada R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8;
R6 se selecciona de alquilo C1-6, -C(O)-alquilo(C1-6) y -S(O)2-alquilo(C1-6);
a es 0 o 1;
b es 0 o 1;
m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1 o 2; con la condición de que cuando n es 0, entonces m es 2;
p es 0, 1,2, 3 o 4; y
q es 1 o 2;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde q es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde q es 2.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1, 2 o 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII) o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (VII) o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (VII) o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1. En otra realización, es un compuesto de fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Vil), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
Figure imgf000059_0001
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es ' ' b m .En otra realización es un compuesto de Fórmula (Vil), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000059_0002
del mismo, en donde R1 es ’ ' b rn , a es 1, b es 1, m es 1 y n es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Vil), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000059_0003
del mismo, en donde R1 es ’ ' b rn , a es 1, b es 1, m es 0 y n es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Vil), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000059_0004
del mismo, en donde R1 es ’ 'b rn , a es 1, b es 1, m es 2 y n es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Vil), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000059_0005
del mismo, en donde R1 es ’ b rn , a es 0, b es 1, m es 1 y n es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Vil), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000059_0006
del mismo, en donde R1 es ’ 'b rn , a es 0, b es 1, m es 1 y n es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Vil), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en donde R1 es
Figure imgf000059_0007
, a es 0, b es 1, m es 0 y n es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Vil), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000060_0001
del mismo, en donde R1 es ' ’ b m , a es 0, b es 0, m es 1 y n es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Vil), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000060_0002
del mismo, en donde R1 es ' ' b m , a es 0, b es 0, m es 1 y n es 2.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Vil), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una
Figure imgf000060_0003
n- r6
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es .
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es alquilo C1-6 En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -CH2CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -C(O)-alquilo(C1-6). En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -C(O)CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es -S(O)2-alquilo(C1-6). En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -S(O)2CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es alquilo C1-6 En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -CN. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -SF5. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OCH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es cicloalquilo C3-8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -C(O)NR8R9.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (VIII):
Figure imgf000061_0001
en donde:
R1 se selecciona
Figure imgf000061_0002
cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C i -6 , halógeno, -CN, haloalquilo C i -6 , cicloalquilo C3-8, -SF5, -OR3 y -C(O)NR4 R5 ;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-8);
cada R4 y R5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8;
R6 se selecciona de alquilo C1-6, -C(O)-alquilo(C1-6) y -S(O)2-alquilo(C1-6);
a es 0 o 1;
b es 0 o 1;
m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1 o 2; con la condición de que cuando n es 0, entonces m es 2; y
p es 0, 1,2, 3 o 4;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde q es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde q es 2.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1, 2 o 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1 o 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII) o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0 o 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 o 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (VIII) o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0. En otra realización, es un compuesto de fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (VIII) o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 3. En otra realización es un compuesto de fórmula (VIII) o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 4.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIH), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es
Figure imgf000061_0003
. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde R1 es a es 1, b es 1, m es 1 y n es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, /V-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000062_0001
aceptable del mismo, en donde R1 es ' 'b ' , a es 1, b es 1, m es 0 y n es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, /V-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000062_0002
aceptable del mismo, en donde R1 es , a es 1, b es 1, m es 2 y n es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, /V-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000062_0003
aceptable del mismo, en donde R1 es ' ’b m , a es 0, b es 1, m es 1 y n es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, /V-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000062_0004
aceptable del mismo, en donde R1 es ' 'b ' 'm , a es 0, b es 1, m es 1 y n es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, /V-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000062_0005
aceptable del mismo, en donde R1 es m , a es 0, b es 1, m es 0 y n es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, /V-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000062_0006
aceptable del mismo, en donde R1 es ' 'b ' m , a es 0, b es 0, m es 1 y n es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, /V-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000062_0007
aceptable del mismo, en donde R1 es m , a es 0, b es 0, m es 1 y n es 2.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, /V-óxido, estereoisómero o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es
Figure imgf000062_0008
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -CH2CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -C(O)-alquilo(C1-6). En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -C(O)CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -S(O)2-alquilo(C1-6). En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -S(O)2CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 se selecciona de halógeno y haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -CN. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -SF5. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -OCH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es cicloalquilo C3-8. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1 y R3 es -C(O)NR8 R9.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo C1-6 y -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 2 y cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C1-6.
Otras realizaciones proporcionadas en el presente documento incluyen combinaciones de una o más de las realizaciones particulares expuestas anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se selecciona de los ejemplos 1-242.
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000063_0001
donde R1, R2, R3, R4, Y, m, n, p, q y w se definen como en la fórmula (I)
descrita en el presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000063_0002
donde R1, R2, R3, R4, Y, m, n, p, q y w se definen como en la
fórmula (I) descrita en el presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa).
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000063_0003
donde R3, R4, y w se definen como en la Fórmula (la) descrita en el presente
documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000064_0001
donde R3, R4, y w se definen como en la Fórmula (la) descrita en el
presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa).
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000064_0002
donde R3, R4, y w se definen como en la Fórmula (Ib) descrita en el presente
documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000064_0003
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000064_0004
donde R1, R2, R3, R4, Y, m, n, p, q y w se definen como en la Fórmula (I')
descrita en el presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000064_0005
donde R1, R2, R3, R4, Y, m, n, p, q y w se definen como en la Fórmula
(I') descrita en el presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa).
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000065_0001
documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000065_0002
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000065_0003
n donde R3, R4, y w se definen como en la Fórmula (Ib') descrita en el presente
documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000065_0004
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000065_0005
5 en donde R3, Y, y p se definen como en la Fórmula (II) descrita en el
presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa).
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000066_0001
documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000066_0002
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000066_0003
donde R1, R2, R3, m, n y p se definen como en la Fórmula (IV) descrita en el
presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000066_0004
descrita en el presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa).
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000066_0005
donde R1, R2, R3, X, p y v se definen como en la Fórmula (V) descrita en
el presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000066_0006
en donde R1, R2, R3, X, p y v se definen como en la Fórmula (V) descrita en el presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa).
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000067_0001
donde R3 y p se definen como en la Fórmula (Va) descrita en el presente
documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000067_0002
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000067_0003
donde R1, R2, R3, R4, X, p y v se definen como en la Fórmula (V') descrita
en el presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000067_0004
en donde R1, R2, R3, R4, X, p y v se definen como en la Fórmula
(V') descrita en el presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa).
En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000067_0005
en donde R3, R4, y p se definen como en la Fórmula (Va') descrita en el
presente documento, y x e y son al menos un aminoácido (aa). En otra realización es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000067_0006
En el presente documento se describen inhibidores de la monoacilglicerol lipasa (MAGL) que tienen la estructura de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII). En una realización, los inhibidores de Ma Gl son inhibidores covalentes de MAGL, es decir, los compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) reaccionan con un resto de serina de la MAGL para formar un resto de serina modificado, que comprende el grupo que permanece de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII); en tal realización, el grupo saliente de la Fórmula (I), (la), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) se elimina del compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (la'), (Ib'), (ii), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII). En otra realización, los inhibidores covalentes de MAGL reaccionan irreversiblemente con un resto de serina de Ma GL para formar el resto de serina modificado.
La parte del grupo que permanece de los compuestos de Fórmula (I) es
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Preparación de los Compuestos
Los compuestos utilizados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan según técnicas de síntesis orgánica conocidas, a partir de productos químicos comercialmente disponibles y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles comercialmente" se obtienen de fuentes comerciales convencionales que incluyen Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, que incluye Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combi-blocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), Sundia Meditech, (Shanghai, China), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y WuXi (Shanghai, China).
Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reaccionantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2.a edición, Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2.a edición, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, California. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2.a edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.a edición, Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Libros de referencia y tratados adecuados adicionales que detallan la síntesis de reaccionantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons iSb N: 3-527-29074-5; Hoffman, R. V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2.a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4.a edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471 -60180­ 2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7 a edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471 -19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2.a edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reaccionantes específicos y análogos también se identifican por los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (American Chemical Society, Washington, D.C., puede ponerse en contacto para obtener más detalles). Los productos químicos que son conocidos pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos opcionalmente son preparados por casas de síntesis química personalizada, donde muchas de las casas de suministro de productos químicos estándar (p. ej., las enumeradas anteriormente) proporcionan servicios de síntesis personalizada. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos descritos en el presente documento es P. H. Stahl y C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.
Formas adicionales de compuestos descritos en el presente documento
Isómeros
Además, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más dobles enlaces. Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las correspondientes mezclas de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todos los tautómeros posibles dentro de las fórmulas descritas en el presente documento. En algunas situaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más centros quirales y cada centro existe en la configuración R o configuración S. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todas las formas diastereoisómeras, enantiómeras y epímeras, así como sus correspondientes mezclas. En realizaciones adicionales de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento, las mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, que resultan de una única etapa de preparación, combinación o interconversión, son útiles para las aplicaciones descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como enantiómeros ópticamente puros mediante resolución cromatográfica quiral de la mezcla racémica. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisómeros, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, se prefieren los complejos disociables
(p. ej., sales diastereoisómeras cristalinas). En algunas realizaciones, los diastereoisómeros tienen distintas propiedades físicas (p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas realizaciones, los diastereoisómeros se separan por cromatografía quiral o, preferiblemente, por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. En algunas realizaciones, el enantiómero ópticamente puro luego se recupera, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización.
Compuestos marcados
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en sus formas marcadas con isótopos. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales compuestos marcados con isótopos. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos compuestos marcados con isótopos como composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento incluyen compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los enumerados en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se incorporan en los compuestos descritos en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivame presente documento y sus sales, ésteres, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como
3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos pesados como el deuterio, es decir, 2H, produce ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o requisitos de dosis reducidas. En algunas realizaciones, los compuestos marcados con isótopos, sus sales, ésteres, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables se preparan mediante cualquier método adecuado.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se marcan por otros medios, incluido, entre otros, el uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
Sales farmacéuticamente aceptables
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen grupos ácidos o básicos y, por lo tanto, reaccionan con cualquiera de una serie de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparan en el sitio durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos descritos en el presente documento, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuado, y aislando la sal así formada.
Solvatos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como solvatos. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos solvatos. La invención proporciona además métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales solvatos como composiciones farmacéuticas.
Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y, en algunas realizaciones, se forman durante el procedimiento de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en el presente documento se preparan o forman convenientemente durante los procedimientos descritos en el presente documento. Únicamente a modo de ejemplo, los hidratos de los compuestos descritos en el presente documento se preparan convenientemente por recristalización en una mezcla de disolvente acuoso/orgánico, utilizando disolventes orgánicos que incluyen, pero no se limitan a dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento existen en formas no solvatadas así como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento.
Profármacos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en forma de profármaco. También se describen en el presente documento métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos profármacos. En el presente documento se describen además métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales profármacos como composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, los profármacos incluyen compuestos en donde un resto de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos se une covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos descritos en el presente documento. Los restos de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a los 20 aminoácidos naturales y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gammaaminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. En otras realizaciones, los profármacos incluyen compuestos en donde un resto de ácido nucleico o un oligonucleótido de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) restos de ácido nucleico se unen covalentemente a un compuesto descrito en el presente documento.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento también incluyen, pero no se limitan a ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales metálicas y ésteres de sulfonato. En algunas realizaciones, los compuestos que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se convierten en profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se derivatizan como amidas o ésteres de alquilo. En ciertos casos, todos estos restos de profármaco incorporan grupos que incluyen, pero no se limitan a grupos funcionales éter, amina y ácido carboxílico.
Los profármacos de hidroxi incluyen ésteres, tales como, pero no limitados a ésteres de aciloxialquilo (p. ej., aciloximetilo, aciloxietilo), ésteres de alcoxicarboniloxialquilo, ésteres de alquilo, ésteres de arilo, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato, ésteres de sulfato, ésteres que contienen disulfuro, éteres, amidas, carbamatos, hemisuccinatos, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se describe en Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.
Los profármacos derivados de aminas incluyen, pero no se limitan a los siguientes grupos y combinaciones de grupos:
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así como sulfonamidas y fosfonamidas.
En ciertos casos, sitios en cualquier parte del anillo aromático son sensibles a diversas reacciones metabólicas, por lo tanto, la incorporación de sustituyentes apropiados en las estructuras del anillo aromático reduce, minimiza o elimina esta ruta metabólica.
Composiciones farmacéuticas
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descritos en el presente documento se administra como un producto químico puro. En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descritos en el presente documento se combinan con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento un excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado basándose en una vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Por consiguiente, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o un estereoisómero, sal, hidrato, solvato o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El(los) vehículo(s) (o excipiente(s)) son aceptables o adecuados si el vehículo es compatible con los demás ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ia'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ib'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Va), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (V'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Va'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ia'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ib'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Va), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (V'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Va'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) como se describe en el presente documento es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente 5% o menos de aproximadamente 1%, o menos de aproximadamente 0,1%, de otras moléculas orgánicas pequeñas, tales como productos intermedios o subproductos contaminantes que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis.
Estas composiciones descritas en el presente documento incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (p. ej., subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), vaginal, oftálmica o en aerosol, aunque la forma de administración más adecuada en cualquier caso dado dependerá del grado y la gravedad de la afección que se está tratando y de la naturaleza del compuesto particular que se está usando. Por ejemplo, las composiciones descritas se formulan como dosis unitaria y/o se formulan para administración oral o subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas de ejemplo se usan en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que incluye uno o más de los compuestos descritos, como principio activo, en una mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externas, enterales o parenterales. En algunas realizaciones, el principio activo se combina, por ejemplo, con los vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto del objeto activo se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o afección de la enfermedad.
En algunas realizaciones para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, p. ej., ingredientes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, p. ej., agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo no tóxica. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el principio activo está uniformemente disperso por toda la composición, de modo que la composición se subdivide fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
En las formas farmacéuticas sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición objeto se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o diluyentes, tales como almidones, celulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hipromelosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; (5) agentes retardantes de disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, docusato de sodio, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, en algunas realizaciones, las composiciones comprenden agentes de tamponamiento. En algunas realizaciones, también se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
En algunas realizaciones, un comprimido se fabrica por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. En algunas realizaciones, los comprimidos por compresión se preparan utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. En algunas realizaciones, los comprimidos moldeados se fabrican por moldeo en una máquina adecuada una mezcla de la composición objeto humedecida con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, los comprimidos y otras formas farmacéuticas sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, se ranuran o preparan con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las formas de farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición objeto, en algunas realizaciones, las formas farmacéuticas líquidas contienen diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (opcionalmente, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas, y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, las suspensiones, además de la composición en cuestión, contienen agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen-sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, las formulaciones para la administración rectal o vaginal se presentan como supositorios, que se preparan mezclando una composición objeto con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad corporal y liberará el agente activo.
Las formas farmacéuticas para la administración transdérmica de una composición objeto incluyen polvos, aerosoles, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. En algunas realizaciones, el componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor según se requiera.
En algunas realizaciones, las pomadas, pastas, cremas y geles contienen, además de una composición objeto, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, los polvos y aerosoles contienen, además de una composición objeto, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. En algunas realizaciones, los aerosoles contienen además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se formulan como colirios para administración oftálmica.
Las composiciones y los compuestos descritos en el presente documento se administran alternativamente mediante aerosol. Esto se logra preparando un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto. En algunas realizaciones, se usa una suspensión no acuosa (p. ej., propulsor de fluorocarbono). En algunas realizaciones, se usan nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento, que da como resultado la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones objeto. Normalmente, un aerosol acuoso se prepara formulando una solución o suspensión acuosa de una composición objeto junto con vehículos y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y estabilizadores varían según los requisitos de la composición en particular, pero generalmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina y aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de soluciones isotónicas.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden una composición objeto en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se reconstituyen en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso que, en algunas realizaciones, contienen antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se emplean en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. La fluidez adecuada se mantiene, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tales como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
También están contempladas formulaciones farmacéuticas enterales que incluyen un compuesto descrito, un material entérico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Los materiales entéricos se refieren a polímeros que son sustancialmente insolubles en el entorno ácido del estómago y que son predominantemente solubles en fluidos intestinales a pH específicos. El intestino delgado es la parte del tracto gastrointestinal (intestino) entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, el yeyuno y el íleon. El pH del duodeno es de aproximadamente 5,5, el pH del yeyuno es de aproximadamente 6,5 y el pH del íleon distal es de aproximadamente 7,5. En consecuencia, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de aproximadamente 5,0, de aproximadamente 5,2, de aproximadamente 5,4, de aproximadamente 5,6, de aproximadamente 5,8, de aproximadamente 6,0, de aproximadamente 6,2, de aproximadamente 6,4, de aproximadamente 6,6, de aproximadamente 6,8, de aproximadamente 7,0, de aproximadamente 7,2, de aproximadamente 7,4, de aproximadamente 7,6, de aproximadamente 7,8, de aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,2, de aproximadamente 8,4, de aproximadamente 8,6, de aproximadamente 8,8, de aproximadamente 9,0, de aproximadamente 9,2, de alrededor de 9,4, de aproximadamente 9,6, de aproximadamente 9,8, o de aproximadamente 10,0. Ejemplos de materiales entéricos incluyen ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), poli(ftalato de acetato de vinilo) (PVAP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), trimelitato de acetato de celulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de celulosa, hexahidroftalato de acetato de celulosa, ftalato de propionato de celulosa, maleato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímero de éter metilvinílico y anhídrido maleico (serie Gantrez ES), copolímero de metacrilato de etilo-metacrilato de metilo-acrilato de etilo de clorotrimetilamonio, resinas naturales tales como zeína, goma laca y coloforio de copal, y varios sistemas de dispersión entérica disponibles comercialmente (p. ej, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales anteriores se conoce o se puede determinar fácilmente in vitro.
La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) o (VIII) como se describe en el presente documento difiere, dependiendo de la afección del paciente (p. ej., ser humano), es decir, fase de la enfermedad, estado general de salud, edad y otros factores.
Las composiciones farmacéuticas se administran de manera apropiada a la enfermedad que se va a tratar (o prevenir). Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas estarán determinadas por factores tales como el estado del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del principio activo y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento adecuados proporcionan la(s) composición(es) en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (p. ej., un resultado clínico mejorado, tal como remisiones parciales o completas más frecuentes, o una supervivencia general y/o sin enfermedad más prolongada, o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas generalmente se determinan utilizando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. En algunas realizaciones, la dosis óptima depende de la masa corporal, el peso o el volumen de sangre del paciente.
Las dosis orales típicamente están en el intervalo de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces, o más, por día.
Métodos
En el presente documento se describen métodos para modular la actividad de la MAGL. Los métodos contemplados, por ejemplo, comprenden exponer dicha enzima a un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el compuesto utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII). En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) en donde el compuesto es un inhibidor de MAGL. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) en donde el compuesto es un inhibidor selectivo de la MAGL. La capacidad de los compuestos descritos en el presente documento para modular o inhibir la MAGL se evalúa mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en el presente documento. Otro aspecto de esta descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad asociada con la expresión o actividad de MAGL en un paciente. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) en donde el compuesto es selectivo para inhibir la MAGL en comparación con la inhibición de otras serina hidrolasas. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) en donde el compuesto es 10, 100 o 1000 veces más selectivo para inhibir MAGL en comparación con la inhibición de otras serina hidrolasas.
En algunas realizaciones es un método para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite para tratar dicho dolor. En algunas realizaciones es un método para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) o (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite para tratar dicho dolor, en donde el dolor es dolor neuropático. En algunas realizaciones es un método para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite para tratar dicho dolor, en donde el dolor es dolor inflamatorio.
También están contempladas en el presente documento en algunas realizaciones, métodos para tratar y/o prevenir en un paciente que lo necesite un trastorno tal como uno o más de dolor agudo o crónico, dolor en el cáncer de huesos, dolor en la artritis reumatoide, prurito, vómitos o náuseas, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, epilepsia, úlceras inducidas por AINE, abstinencia de opiáceos, abstinencia de cannabis, abstinencia de nicotina, lesión cerebral traumática, isquemia, isquemia renal, cánceres (p. ej., cánceres de tumores sólidos tales como el de mama, pulmón, cabeza y cuello, ovario, sarcoma, melanoma y/o cáncer de próstata); cánceres tales como melanoma, tumores metastásicos, cánceres de riñón o vejiga, cerebro, cánceres gastrointestinales (p. ej., cáncer de colon), leucemia o cánceres de la sangre (p. ej., cánceres mieloides, linfoides o monocíticos), lesión hepática, lesión pulmonar, contusiones del músculo esquelético, trastornos inflamatorios y/o trastornos de ansiedad. Los métodos contemplados incluyen la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto descrito.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para tratar, mejorar y/o prevenir el daño por isquemia, por ejemplo, isquemia hepática o reperfusión en un paciente que lo necesita, que comprende administrar un compuesto descrito. En el presente documento están contemplados métodos para tratar pacientes con afecciones hepáticas que resultan del estrés oxidativo y/o daño inflamatorio, p. ej., están contemplados en el presente documento métodos para tratar la fibrosis hepática, sobrecarga de hierro y/o terapia con corticosteroides que dan como resultado daño hepático, en un paciente que lo necesita.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para tratar el dolor crónico, tal como dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de espalda, dolor posoperatorio y dolor relacionado con la migraña, osteoartritis o artritis reumatoide.
En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento métodos para mejorar la función cognitiva en un paciente que padece síndrome de Down o enfermedad de Alzheimer, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito. Los pacientes de ejemplo que sufren de síndrome de Down son un paciente pediátrico (p. ej., un paciente de 0-11 años de edad, 0-18 años, 0-6 años, o p. ej., 12 a 18 años), un paciente adulto (p. ej., 18 años o más), o p. ej., un paciente mayor p. ej., 18-40 años, 20-50 años). En algunas realizaciones, dichos pacientes también sufren deterioro cognitivo adicional y/o demencia y/o convulsiones que, en algunas realizaciones, se deben a la producción de prostaglandinas y/o beta amiloide. Por ejemplo, dichos pacientes también sufren o tienen uno o más de los siguientes síntomas asociados con el deterioro cognitivo en etapa temprana, media o tardía: pérdida del lenguaje, deterioro de las habilidades sociales, pérdida progresiva de las actividades de la vida diaria e incluyen comportamiento psicótico. En el presente documento se proporciona, por ejemplo, un método para tratar a un paciente que tiene síndrome de Down o enfermedad de Alzheimer con deterioro cognitivo, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito. Dichos métodos descritos dan como resultado una mejora cognitiva, por ejemplo, medida por IQ o la batería de prueba cognitiva de Arizona (p. ej., medida con una batería de ensayos cognitivos diseñados para su uso en personas con síndrome de Down). Por ejemplo, un paciente tratado usando un método descrito tiene al menos uno de: aumento de la memoria, mejora de la memoria o mejora del habla. En algunas realizaciones, tales métodos descritos dan como resultado que un paciente tenga una mayor calidad de vida medida por una escala de comportamiento adaptativo después de dicha administración.
En otras realizaciones, se proporciona un método para proporcionar al menos parcialmente a un paciente con síndrome de Down un neuroprotector (tal como un compuesto descrito), que da como resultado el inicio retrasado de la neurodegeneración o previene sustancialmente la neurodegeneración. La administración a un paciente se empieza antes del inicio de la neurodegeneración y/o el inicio de los síntomas de neurodegeneración. En el presente documento están contemplados métodos para tratar y/o mejorar el deterioro cognitivo, mejorar la duración y/o la calidad del sueño y/o tratar PANDAS (trastornos neuropsiquiátricos autoinmunitarios pediátricos asociados con infecciones estreptocócicas) en un paciente que lo necesite, que comprende administrar un compuesto descrito.
En otra realización es un método para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) , (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en migraña, trastorno epiléptico/convulsivo, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, trastorno de tic motor persistente, trastorno de tic vocal persistente y dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable. En otra realización es un método para tratar la migraña en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) o (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar el trastorno epiléptico/convulsivo en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI) , (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar la neuromielitis óptica (NMO) en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II) , (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar el síndrome de Tourette en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar el trastorno de tic motor persistente en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización hay un método para tratar el trastorno de tic vocal persistente en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) , (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar el dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar el dolor asociado con la enfermedad del intestino irritable en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar el dolor asociado con la enfermedad de Crohn en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II) , (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización es un método para tratar el dolor en el cáncer, dolor causado por neuropatía periférica, dolor central, fibromialgia, migraña, crisis dolorosas vasooclusivas en la enfermedad de células falciformes, dolor torácico funcional, artritis reumatoide, osteoartritis, dispepsia funcional o espasticidad, dolor, alteración del sueño o disfunción vesical asociada con esclerosis múltiple, en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar el dolor en el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV) , (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar el dolor causado por neuropatía periférica en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar el dolor central en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar la fibromialgia en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V) , (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar la migraña en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar crisis dolorosas vasooclusivas en la enfermedad de células falciformes en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V) , (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII), u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar la espasticidad, dolor, alteración del sueño o disfunción de la vejiga asociados con la esclerosis múltiple en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar el dolor torácico funcional en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar la artritis reumatoide en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI) , (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar la osteoartritis en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar la dispepsia funcional en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) , (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización es un método para reducir la presión intraocular del ojo (PIO) en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra realización es un método para tratar el glaucoma en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización es un método para tratar la dermatitis atópica en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II) , (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización es un método para tratar el prurito en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Q En algunas realizaciones, se describe en el presente documento un método para potenciar sinérgicamente la actividad de un analgésico opioide en un paciente que está siendo tratado con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (I'), (Ia'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (Vi), (VII) u (VIII) descrito en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, se describe en el presente documento un método para reducir los efectos secundarios agudos asociados con un analgésico opioide en un paciente que está siendo tratado con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), (la), (Ib), (I'), (la'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII) descritos en el presente documento, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
También se describen en el presente documento métodos para tratar y/o prevenir en un paciente que lo necesite un trastorno tal como uno o más de dolor agudo o crónico y neuropatía. Los métodos descritos incluyen la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula (I), (la), (Ib), (I'), (la'), (Ib'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (V'), (Va'), (VI), (VII) u (VIII).
Los compuestos descritos se administran a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan dicho tratamiento en dosis que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para usar en cualquier aplicación particular variará de un paciente a otro, no solo con el compuesto o composición particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se trata, la edad y el estado del paciente, medicación concurrente o dietas especiales que esté siguiendo el paciente, y otros factores, quedando finalmente la dosis adecuada a discreción del médico tratante. Para tratar afecciones y enfermedades clínicas indicadas anteriormente, un compuesto contemplado descrito en el presente documento se administra por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, por pulverización de inhalación o rectal en formulaciones de unidad de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.
También están contempladas en el presente documento terapias de combinación, por ejemplo, la administración conjunta de un compuesto descrito y un agente activo adicional, como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación normalmente se lleva a cabo durante un período de tiempo definido (normalmente semanas, meses o años dependiendo de la combinación seleccionada). La terapia de combinación pretende abarcar la administración de múltiples agentes terapéuticos de forma secuencial, es decir, en donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de una manera sustancialmente simultánea.
La administración sustancialmente simultánea se logra, por ejemplo, administrando al sujeto una sola formulación o composición, (p. ej., un comprimido o cápsula que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico o en múltiples formulaciones individuales (p. ej., cápsulas) para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se efectúa por cualquier vía apropiada que incluye, pero no se limita a vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de tejidos de membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se administran por la misma vía o por diferentes vías. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se administra por inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se administran por vía oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se administran por vía oral o todos los agentes terapéuticos se administran por inyección intravenosa.
La terapia de combinación también abarca la administración de los agentes terapéuticos como se describe anteriormente en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no farmacológicas. Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico se lleva a cabo en cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso aún se logra cuando el tratamiento no farmacológico se elimina temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás durante días o incluso semanas.
Los componentes de la combinación se administran a un paciente de forma simultánea o secuencial. Se apreciará que los componentes están presentes en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, se administran simultáneamente. Alternativamente, los principios activos están presentes en vehículos farmacéuticos separados, tales como formas farmacéuticas orales convencionales, que se administran de forma simultánea o secuencial.
Por ejemplo, para el tratamiento contemplado del dolor p. ej., un compuesto descrito se coadministra con otro fármaco para el dolor, tal como un opioide, un modulador del receptor de cannabinoides (CB-1 o CB-2), un inhibidor de la COX-2, acetaminofén, y/o un agente antiinflamatorio no esteroideo. Fármacos adicionales, p. ej., para el tratamiento del dolor que se administran conjuntamente incluyen morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanilo, tramadol y levorfanol.
Otros fármacos contemplados para la administración conjunta incluyen aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxib, parecoxib, rimonabant y/o etoricoxib.
Los siguientes ejemplos se proporcionan meramente como ilustrativos de varias realizaciones y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
Ejemplos
Lista de abreviaturas
Como se usó anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, se entenderán con los siguientes significados:
ACN o MeCN acetonitrilo
Bn bencilo
BOC o Boc carbamato de ferc-butilo
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
Cy ciclohexilo
DCE dicloroetano (ClCH2CH2Cl)
MCD diclorometano (CH2CI2)
DIPEA o DIEA diisopropiletilamina
DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridina
DMF dimetilformamida
DMA N,N-dimetilacetamida
DMSO dimetilsulfóxido
equiv equivalente(s)
Et etilo
EtOH etanol
EtOAc acetato de etilo
HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HFIP 1,1,1,3,3,3 -hexafluoropropan-2-ol
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
LAH hidruro de litio y aluminio
Me metilo
MeOH metanol
EM espectroscopia de masas
NMM N-metilmorfolina
RMN resonancia magnética nuclear
PMB para-metoxibencilo
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
I. Síntesis química
A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se usaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y material de vidrio secado en estufa para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. No se optimizaron los rendimientos. Los tiempos de reacción son aproximados y no fueron optimizados. La cromatografía en columna y la cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron en gel de sílice a menos que se indique lo contrario. Los espectros se dan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento, J se expresan en Hertz. Para los espectros de protones, el pico del disolvente se utilizó como pico de referencia.
Ejemplo 1: Ácido 4-(2-cloro-6-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico (Compuesto de referencia)
Figure imgf000080_0001
Etapa 1: Síntesis de 1 -(2-bromo-3-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 2-bromo-3-clorobenzaldehído (0,500 g, 2,28 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (0,660 g, 2,75 mmol, 1,20 equiv) y 1,2-dicloroetano (15 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (1,93 g, 9,12 mmol, 4,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 640 mg (63% de rendimiento) de 1-(2-bromo-3-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1-(3-cloro-2-(4-etoxi-3,3-dimetil-4-oxobut-1-in-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000081_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 1-(2-bromo-3-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (540 mg, 1,22 mmol, 1,00 equiv), 2,2-dimetilbut-3-inoato de etilo (223 mg, 1,59 mmol, 1,30 equiv), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (42,8 mg, 0,0610 mmol, 0,05 equiv), yoduro de cobre(I) (23,2 mg, 0,122 mmol, 0,10 equiv), trietilamina (370 mg, 3,66 mmol, 3,00 equiv) y N,N-dimetilformamida (10 ml) en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80°C y luego se inactivó con agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 460 mg (75% de rendimiento) de 1-(3-cloro-2-(4-etoxi-3,3-dimetil-4-oxobut-1-in-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 503 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 4-(2-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-6-clorofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
Figure imgf000081_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 1-(3-cloro-2-(4-etoxi-3,3-dimetil-4-oxobut-1-in-1-il)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (550 mg, 1,09 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de litio (262 mg, 10,9 mmol, 10,0 equiv), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 50°C y se inactivó con agua (5 ml). El pH de la solución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 M). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar 460 mg (bruto) de ácido 4-(2-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-6-clorofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico. CLEM (ESI, m/z): 475 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis del ácido 4-(2-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)-6-clorofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
Figure imgf000081_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con ácido 4-(2-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)-6-clorofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico (460 mg, 0,97 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), ácido clorhídrico concentrado (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 363 mg (cuantitativos) de ácido 4-(2-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-6-clorofenil) 2,2-dimetilbut-3-inoico. CLEM (ESI, m/z): 375 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 4-(2-cloro-6-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
Figure imgf000082_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con trifosgeno (139 mg, 0,470 mmol, 0,70 equiv) y diclorometano (10 ml). Se añadieron secuencialmente a 0°C 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (225 mg, 1,34 mmol, 2,00 equiv) y N,N-diisopropiletilamina (346 mg, 2,68 mmol, 4,00 equiv). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de la adición de ácido 4-(2-cloro-6-[1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ilmetil]fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico (253 mg, 0,670 mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto bruto (400 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 119,3 mg (31% de rendimiento) de ácido 4-(2-cloro-6-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4) S 7,43 - 7,48 (m, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 1H), 6,10 - 6,18 (m, 1H), 4,23 (ancho, 4H), 3,05 - 3,21 (m, 4H), 2,16 - 2,21 (m, 2H), 1,98 - 2,05 (m, 4H), 1,82 - 1,86 (m, 2H), 1,55 (s, 6H). CLEM (ESI, m/z): 569 [M+H]+.
Ejemplo 2: ácido 2-(4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acético
Figure imgf000082_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(3-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acetato de íerc-butilo
Figure imgf000082_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehido (300 mg, 1,19 mmol, 1,00 equiv), 2-(piperazin-1-il)acetato de íerc-butilo (476 mg, 2,38 mmol, 2,00 equiv), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (54,4 mg, 0,0595 mmol, 0,05 equiv), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (148 mg, 0,238 mmol, 0,20 equiv), carbonato de cesio (1,16 g, 3,56 mmol, 3,00 equiv) y tolueno (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100°C y se inactivó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 310 mg (70% de rendimiento) de 2-(4-(3-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acetato de íerc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 373 [M+H]+.
, diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000083_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2-(4-(3-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acetato de terc-butilo (310 mg, 0,833 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (306 mg, 0,916 mmol, 1,10 equiv), 1,2-dicloroetano (10 ml) y trietilamina (252 mg, 2,49 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (530 mg, 2,50 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice para proporcionar 370 mg (64% de rendimiento) de 1 -(3-(4-(2-(tercbutoxi)-2-oxoetil)piperazin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 691 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2-(4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acético
Figure imgf000083_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 40 ml con 1-(3-(4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (370 mg, 0,536 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla se inactivó con solución saturada de NaHCÜ3 (10 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto bruto (350 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 196,1 mg (58% de rendimiento) de ácido 2-(4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acético. RMN 1H (300 MHz, metanol-d?) 57,14-7,22 (m, 3H), 6,11 - 6,15 (m, 1H), 4,16 - 4,18 (m, 2H), 3,62 - 3,70 (m, 4H), 3,35 - 3,50 (m, 8H), 3,05 - 3,12 (m, 2H), 2,72 - 2,76 (m, 2H), 1,76 - 1,94 (m, 6H), 1,54 - 1,59 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
Ejemplo 3: ácido 2-(4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acético
Figure imgf000083_0003
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)acetato de terc-butilo
Figure imgf000083_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (250 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv), sulfóxido de dimetilo (10 ml), 2-(piperazin-1-il)acetato de ¿ere-butilo (520 mg, 2,60 mmol, 2,00 equiv) y carbonato de potasio (538 mg, 3,89 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 480 mg (99% de rendimiento) de 2-(4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acetato de ¿ere-butilo. Cl Em (ESI, m/z): 373 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-(4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000084_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2-(4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acetato de ¿erebutilo (190 mg, 0,510 mmol, 1,00 equiv), 1,2-dicloroetano (10 ml), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo (255 mg, 0,760 mmol, 1,50 equiv) y trietilamina (154 mg, 1,52 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (324 mg, 1,53 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 280 mg (79% de rendimiento) de 1-(2-(4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo. CLEM (ESI, m/z): 691 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2-(4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acético
Figure imgf000084_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 1-(2-(4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)piperazina-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (280 mg, 0,410 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Después de inactivar con solución saturada de NaHCÜ3 (10 ml), la solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto bruto (400 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 91,3 mg (35% de rendimiento) de ácido 2-(4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)acético. RMN 1H (300 MHz, metanol-ck) 57,72 - 7,75 (m, 1 H), 7,41 - 7,43 (m, 2H), 6,08 - 6,21 (m, 1 H), 4,15 - 4,22 (m, 2H), 3,75 - 3,86 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,44 (ancho, 4H), 3,01 - 3,32 (m, 6H), 2,66 - 2,73 (m, 2H), 1,90 - 1,94 (m, 6H), 1,82 - 1,85 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
Ejemplo 4: Ácido 1 -(3-fluoro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)fenil)ciclopentano-1 -carboxílico (Compuesto de referencia)
Etapa 1: Síntesis de 3-(ferc-butoxi)-3-oxopropanoato de potasio
Figure imgf000085_0001
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con propanodioato de 1-ferc-butilo y 3-etilo (6,20 g, 32,9 mmol, 1,10 equiv), terc-butanol (50 ml) y agua (553 mg, 30,6 mmol, 1,02 equiv). La mezcla se agitó durante 30 min a 40°C, momento en el que se añadió gota a gota una solución de (ferc-butoxi)potasio (3,36 g, 30,0 mmol, 1,00 equiv) en ferc-butanol (50 ml) a lo largo de 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 40°C y se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se trituró con éter (50 ml) y los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar 4,70 g (79% de rendimiento) de 3-(ferc-butoxi)-3-oxopropanoato como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 159 [M-K]-.
Etapa 2: Síntesis de 1-(3-bromo-5-fluorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000085_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml con 3-bromo-5-fluorobenzaldehído (609 mg, 3,00 mmol, 1,20 equiv), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (600 mg, 2,50 mmol, 1,00 equiv), trietilamina (758 mg, 7,49 mmol, 3,00 equiv) y 1,2-dicloroetano (15 ml). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (1,59 g, 7,50 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (15 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 980 mg (92% de rendimiento) de 1 -(3-bromo-5-fluorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 1 -(3-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-5-fluorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000085_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 1-(3-bromo-5-fluorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (980 mg, 2,29 mmol, 1,00 equiv), 3-(ferc-butoxi)-3-oxopropanoato (909 mg, 4,58 mmol, 2,00 equiv), dímero de cloruro de alilpaladio (II) (33,6 mg, 0,0918 mmol, 0,04 equiv), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (153 mg, 0,246 mmol, 0,12 equiv), 4-dimetilaminopiridina (28,0 mg, 0,230 mmol, 0,10 equiv) y M-xileno (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 7 h a 130°C y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 390 mg (37% de rendimiento) de 1-(3-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)-5-fluorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 463 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 1-(3-(1-(ferc-butoxicarbonil)ciclopentil)-5-fluorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000085_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 10 ml con 1-([3-[2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fluorofenil]metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,216 mmol, 1,00 equiv) y tetrahidrofurano (2 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (0,864 ml, 0,864 mmol, 4,00 equiv, 1 M) a 0°C, seguido de la adición de 1,4-dibromobutano (93,3 mg, 0,432 mmol, 2,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (5 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 5 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 50,0 mg (45% de rendimiento) de 1-(3-(1-(íerc-butoxicarbonil)ciclopentil)-5-fluorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo como aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 517 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis del ácido 1-(3-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-fluorofenil)ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000086_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 10 ml con 1-(3-(1-(íerc-butoxicarbonil)ciclopentil)-5-fluorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo (50,0 mg, 0,967 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (2 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 45,0 mg (bruto) de ácido 1-(3-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-fluorofenil)ciclopentano-1-carboxílico. CLEM (ESI, m/z): 361 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de ácido 1-(3-fluoro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000086_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 10 ml con trifosgeno (14,0 mg, 0,0471 mmol, 0,50 equiv), diclorometano (2 ml) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (31,7 mg, 0,189 mmol, 2,00 equivalentes). Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (48,7 mg, 0,378 mmol, 4,00 equiv) a 0°C y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de añadir ácido 1-(3-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-fluorofenil)ciclopentano-1-carboxílico (34,0 mg, 0,0944 mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (5 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 5 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto bruto (60,0 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 10,6 mg (20% de rendimiento) de ácido 1 -(3-fluoro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)fenil)ciclopentano-1 -carboxílico. RMN 1H (300 MHz, metanol-A) 57,22 (s, 1H), 7,05 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,11 -6,19 (m, 1H), 4,21 (ancho, 2H), 3,74 (b, 2H), 3,02 - 3,18 (m, 2H), 2,82 - 2,86 (m, 2H), 2,760 - 2,64 (m, 2H), 1,95 - 2,00 (m, 2H), 1,72 - 1,90 (m, 10H), 1,58 - 1,62 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 555 [M+H]+.
Ejemplo 5: Ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico (Compuesto de referencia)
Figure imgf000086_0003
Etapa 1: Síntesis de 1-(2-yodo-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro [4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000086_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 2-yodo-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g, 3,33 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo (0,960 g, 4,00 mmol, 1,20 equivalentes) y diclorometano (25 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (2,12 g, 10,0 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,06 g (61% de rendimiento) de 1-(2yodo-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (ESI, m / z ) : 5 2 5 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-(4-etoxi-3,3-dimetil-4-oxobut-1-in-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000087_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 1-(2-yodo-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (498 mg, 0,950 mmol, 1,00 equiv), 2,2-dimetilbut-3-inoato de etilo (200 mg, 1,43 mmol, 1,50 equiv), yoduro de cobre(I) (18,1 mg, 0,0950 mmol, 0,10 equiv), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (133 mg, 0,190 mmol, 0,20 equiv), trietilamina (288 mg, 2,85 mmol, 3,00 equiv) y tetrahidrofurano (6 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C y se inactivó con agua (15 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 400 mg (78% de rendimiento) de 1-(2-(4-etoxi-3,3-dimetil-4-oxobut-1-in-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (eS i, m/z): 537 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del ácido 4-(2-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
Figure imgf000087_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 1-[[2-(4-etoxi-3,3-dimetil-4-oxobut-1-in-1-il)-4-(trifluorometil)fenil]metil]-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 0,746 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de litio (269 mg, 11,2 mmol, 15,00 equiv), tetrahidrofurano (5 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 35°C y se inactivó con agua (10 ml). El pH de la solución se ajustó a 6 con ácido clorhídrico (1 M). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 40 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar 200 mg (53% de rendimiento) de ácido 4-(2-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico. CLEM (ESI, m/z): 509 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis del ácido 4-(2-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
Figure imgf000087_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con ácido 4-(2-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico (200 mg, 0,394 mmol, 1,00 equiv), ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y 1,4-dioxano (8 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 190 mg (bruto) de ácido 4-(2-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico. CLEM (ESI, m/z): 409 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico
Figure imgf000088_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con trifosgeno (76,6 mg, 0,258 mmol, 0,70 equiv) y diclorometano (5 ml). Se añadieron secuencialmente a 0°C 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (124 mg, 0,736 mmol, 2,00 equiv) y N,N-diisopropiletilamina (191 mg, 1,48 mmol, 4,00 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de la adición de ácido 4-(2-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico (150 mg, 0,368 mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (50 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. El producto bruto (400 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 105 mg (47% de rendimiento) de ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,2-dimetilbut-3-inoico. RMN 1H (300 MHz, metanol-dí) ó 7,69 - 7,73 (m, 2H), 7,63 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,10 - 6,19 (m, 1H), 4,23 - 4,28 (m, 4H), 3,05 - 3,16 (m, 4H), 2,13 - 2,18 (m, 2H), 1,89 - 2,04 (m, 4H), 1,78 - 1,82 (m, 2H), 1,55 (s, 6H). CLEM (ESI, m/z): 603 [M+H]+.
Ejemplo 6: ácido 2-(5-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)acético
Figure imgf000088_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(5-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetato de terc-butilo
Figure imgf000088_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2-[2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g, 3,70 mmol, 1,00 equiv), acetonitrilo (15 ml), 2-bromoacetato de terc-butilo (0,861 g, 4,41 mmol, 1,20 equiv) y carbonato de potasio (1,53 g, 11,1 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 50°C y se inactivó con agua (50 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 800 mg (56% de rendimiento) de 2-(5-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetato de terc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-(5-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000088_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2-(5-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetato de terc-butilo (384 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), 1,1,1 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (334 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv) y 1,2-dicloroetano (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg, 3,00 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 470 mg (67% de rendimiento) de 1-(2-(5-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,5 diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. CLeM (ESI, m/z): 703 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2-(5-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acético
Figure imgf000089_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 1-[(2-[5-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]-4-(trifluorometil)fenil)metil]-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (200 mg, 0,280 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto (600 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 87,6 mg (48% de rendimiento) de ácido 2-(5-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acético. RMN 1H (300 MHz, metanol-ck) 57,75 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,24 (m, 2H), 6,08 - 6,16 (m, 1H), 4,42 - 4,86 (m, 2H), 4,17 - 4,22 (m, 2H), 3,66 - 3,83 (m, 6H), 3,47 - 3,61 (m, 1H), 3,31 - 3,37 (m, 1H), 3,08 - 3,16 (m, 2H), 2,63 - 2,67 (m, 2H), 2,20 - 2,31 (m, 2H), 1,94 - 1,98 (m, 2H), 1,78 - 1,89 (m, 4H), 1,57 - 1,70 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 647 [M+H]+.
Ejemplo 7: Ácido 1 -(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico (Compuesto de referencia)
Figure imgf000089_0002
Etapa 1: Síntesis de 1-(2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000089_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 1-[[2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]metil]-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 0,567 mmol, 1,00 equiv), cloruro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinc(II) (3,4 ml, 3,00 equivalentes, 0,5 M en éter etílico), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (51,8 mg, 0,0567 mmol, 0,10 equivalentes), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos, 54,0 mg, 0,113 mmol, 0,20 equiv) y tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60°C y se inactivó con agua (5 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 5 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 300 mg (bruto) de 1-([2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-(trifluorometil)fenil]metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo como aceite marrón. CLEM (ESI, m/z): 513 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del ácido 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1 -carboxílico
Figure imgf000089_0004
El compuesto objetivo se preparó como se describe en el ejemplo 4, etapas 4 a 6 (usando NaH en lugar de LiHMDS en la etapa 4) para proporcionar 9,1 mg (9% de rendimiento) de ácido 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1 -carboxílico. RMN 1H (300 MHz, m etanold) 57,80 (s, 1H), 7,70 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,17 - 6,25 (m, 1H), 4,27 - 4,39 (m, 4H), 3,11 - 3,28 (m, 2H), 2,88 - 2,93 (m, 4H), 1,83 - 2,26 (m, 14H). CLEM (ESI, m/z): 605 [M+H]+.
Ejemplo 8: Ácido 1 -(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico (Compuesto de referencia)
Figure imgf000090_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(3-bromo-5-(trifluorometil)fenil)acetato de terc-butilo
Figure imgf000090_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con ácido 2-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]acético (6,00 g, 21,2 mmol, 1,00 equiv), terc-butanol (80 ml), trietilamina (6,45 g, 63,7 mmol, 3,00 equiv) y di-terc-dicarbonato de butilo (9,28 g, 42,5 mmol, 2,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90°C y se inactivó con agua (60 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 90 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 4,80 g (67% de rendimiento) de 2-(3-bromo-5-(trifluorometil)fenil)acetato de terc-butilo. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,67 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis de 1-(3-bromo-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000090_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 2-(3-bromo-5-(trifluorometil)fenil)acetato de terc-butilo (4,80 g, 14,2 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (40 ml). Se añadió hidruro de sodio (2,27 g, 60% en aceite mineral, 56,7 mmol, 4,00 equiv) a 0°C y la mezcla se agitó durante 10 min a 0°C antes de la posterior adición de 1,4-dibromobutano (4,56 g, 21,3 mmol, 1,50 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (60 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 3,10 g (56% de rendimiento) de 1-(3-bromo-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,69 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,55 (s, 1H), 2,62 - 2,67 (m, 2H), 1,75 - 1,86 (m, 6H), 1,37 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis de 1-(3-formil-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000090_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 1-(3-bromo-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxilato de terc-butilo (3,10 g, 7,89 mmol, 1,00 equiv) y tetrahidrofurano (30 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota n-butil-litio (4,11 ml, 2,5 M en n-hexano, 10,3 mmol, 1,30 equivalentes) a -78°C y la solución resultante se agitó durante 30 min a -78°C. Se añadió N,N-dimetilformamida (2,89 g, 39,5 mmol, 5,00 equivalentes) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78°C antes de inactivar con solución saturada de NH4Cl (30 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,00 g (74% de rendimiento) de 1-(3-formil-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 510,03 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 2,69 - 2,75 (m, 2H), 1,78 - 1,93 (m, 6H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 4: Síntesis de 1-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)ciclopentil)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000091_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 1 -(3-formil-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1 -carboxilato de terc-butilo (1,75 g, 5,11 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (1,88 g, 5,62 mmol, 1,10 equiv) y 1,2-dicloroetano (30 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (3,25 g, 15,3 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (50 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,10 g (62% de rendimiento) de 1-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)ciclopentil)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. CLEM (ESI, m/z): 661 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 1-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)ciclopentano-1 -carboxílico
Figure imgf000091_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con 1-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)ciclopentil)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (2,10 g, 3,18 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (90 ml) y ácido clorhídrico concentrado (60 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (60 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 80 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 80 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (2,00 g) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 1,11 g (58% de rendimiento) de ácido 1-[3-[(8-[[(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi]carbonil]-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil]-5-(trifluorometil)fenil]ciclopentano-1-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-ak) 57,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,12 - 6,22 (m, 1H), 4,21 - 4,26 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,06 - 3,20 (m, 2H), 2,88 - 2,91 (m, 2H), 2,68 - 2,73 (m, 2H), 2,01 - 2,05 (m, 2H), 1,82 - 1,96 (m, 6H), 1,70 - 1,80 (m, 4H), 1,63 - 1,69 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 605 [M+H]+.
Ejemplo 9: Ácido 1-(2-Cloro-6-(((1-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)metil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico (Compuesto de referencia)
Figure imgf000091_0003
Etapa 1: Síntesis de 4-((2-bromo-3-clorobencil)amino)-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000091_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 2-bromo-3-clorobenzaldehído (1,00 g, 4,56 mmol, 1,00 equiv), 4-amino-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,08 g, 5,04 mmol, 1,10 equivalentes), 1,2-dicloroetano (20 ml) y trietilamina (1,39 g, 13,7 mmol, 3,00 equivalentes). La mezcla se agitó durante 1 h a 60°C antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (2,92 g, 13,8 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60°C y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2,10 g (bruto) de 4-((2-bromo-3-clorobencil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4-((2-bromo-3-clorobencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000092_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 4-((2-bromo-3-clorobencil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (1,91 g, 4,57 mmol, 1,00 equiv), paraformaldehído (1,38 g, 46,0 mmol, 10,0 equiv), 1,2-dicloroetano (20 ml) y trietilamina (1,39 g, 13,8 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (2,93 g, 13,8 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,12 g (57% de rendimiento) de 4-((2-bromo-3-clorobencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 431 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 4-((2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3-clorobencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000092_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 4-((2-bromo-3-clorobencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (1,12 g, 2,59 mmol, 1,00 equivalentes), 3-(ferc-butoxi)-3-oxopropanoato de potasio (1,03 g, 6,84 mmol, 2,00 equiv), dímero de cloruro de alilpaladio (38,1 mg, 0,100 mmol, 0,04 equiv), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (194 mg, 0,310 mmol, 0,12 equiv), 4-dimetilaminopiridina (31,7 mg, 0,260 mmol, 0,10 equiv) y m-xileno (10 ml). La solución resultante se agitó durante 7 h a 140°C y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 534 mg (51 % de rendimiento) de 4-((2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3-clorobencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 4-((2-(1-(terc-butoxicarbonil)ciclopentil)-3-clorobencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000092_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 4-((2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3-clorobencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (534 mg, 1,14 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 ml), hidruro de sodio (183 mg, 4,58 mmol, 4,00 equiv, 60% en aceite mineral) y 1,4-dibromobutano (492 mg, 2,28 mmol, 2,00 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 209 mg (35% de rendimiento) de 4-((2-(1-(tercbutoxicarbonil)ciclopentil)-3-clorobencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 521 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis del ácido 1-(2-cloro-6-((metil(4-metilpiperidin-4-il)amino)metil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000092_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 4-((2-(1-(terc-butoxicarbonil)ciclopentil)-3-clorobencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (209 mg, 0,400 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 200 mg (bruto) de ácido 1-(2-cloro-6-((metil(4-metilpiperidin-4il)amino)metil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico. CLEM (ESI, m / z ) : 365 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis del ácido 1-(2-cloro-6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)metil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000093_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con trifosgeno (83,6 mg, 0,280 mmol, 0,70 equiv), diclorometano (10 ml) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (142 mg, 0,850 mmol, 2,10 equivalentes). Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (156 mg, 1,21 mmol, 3,00 equivalentes) a 0°C y la solución resultante se agitó durante 2 h a 0°C antes de añadir ácido 1-(2-cloro-6-((metil(4-metilpiperidin-4-il)amino)metil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico (146 mg, 0,400 mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0°C y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (300 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 110,2 mg (49% de rendimiento) de ácido 1-(2-cloro-6-(((1-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)metil)fenil)ciclopentano-1-carboxílico. RMN 1H (300 MHz, metanol-a4) 57,47 - 7,45 (m, 1H), 7,37 - 7,40 (m, 1H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 6,10 - 6,19 (m, 1H), 4,37 (ancho, 2H), 3,96 - 4,00 (m, 2H), 3,35 - 3,43 (m, 2H), 3,04 (ancho, 2H), 1,96 - 2,01 (m, 9H), 1,71 - 1,79 (m, 4H), 1,39 (s, 3H). CLEM (ESI, m/z): 559 [M+H]+.
Ejemplo 10: Ácido 1 -(2-(8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-1 -carbonil)-5-(trifluorometil)bencil)piperidina-4-carboxílico (Compuesto de referencia)
Figure imgf000093_0002
Etapa 1: Síntesis de 1 -(2-bromo-4-(trifluorometil)benzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000093_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con ácido 2-bromo-4-(trifluorometil)benzoico (1,00 g, 3,72 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (25 ml), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (856 mg, 4,46 mmol, 1,20 equiv) y 1 -hidroxibenzotrizol (602 mg, 4,46 mmol, 1,20 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de la adición de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (1,07 g, 4,46 mmol, 1,20 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 35 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,10 g (60% de rendimiento) de 1-(2-bromo-4-(trifluorometil)benzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 491 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-formil-4-(trifluorometil)benzoil)-1,8-diazaespiro [4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000093_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 1 -(2-bromo-4-(trifluorometil)benzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 0,815 mmol, 1,00 equiv) y THF (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió n-butil-litio (1,3 ml, 2,5 M en hexano, 3,26 mmol, 4,00 equiv) a -78°C y la mezcla se agitó durante 30 min a -78°C antes de añadir N,N-dimetilformamida (179 mg, 2,45 mmol, 3,00 equiv). Se continuó agitando la mezcla durante 30 min a -782C, luego se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 130 mg (36% de rendimiento) de 1-(2-formil-4-(trifluorometil)benzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo. Cl EM (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 1-(2-((4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)metil)-4-(trifluorometil)benzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000094_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 1-(2-formil-4-(trifluorometil)benzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (260 mg, 0,590 mmol, 1,00 equiv), piperidin-4-carboxilato de ferc-butilo (131 mg, 0,710 mmol, 1,20 equivalentes) y 1,2-dicloroetano (15 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (500 mg, 2,36 mmol, 4,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 100 mg (28% de rendimiento) de 1-(2-((4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)metil)-4-(trifluorometil)benzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 610 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis del ácido 1 -(2-(1,8-diazaespiro[4.5]decano-1 -carbonil)-5-(trifluorometil)bencil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000094_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 1-(2-((4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)metil)-4-(trifluorometil)benzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (80,0 mg, 0,130 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 100 mg (bruto) de ácido 1-(2-(1,8-diazaespiro[4.5]decano-1-carbonil)-5-(trifluorometil)bencil)piperidina-4-carboxílico. CLEM (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 1-(2-(8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-1-carbonil)-5-(trifluorometil)bencil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000094_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con trifosgeno (39,0 mg, 0,130 mmol, 0,70 equivalentes) y DCM (15 ml). Se añadieron secuencialmente 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (67,0 mg, 0,400 mmol, 2,20 equiv) y DIPEA (93,0 mg, 0,720 mmol, 4,00 equiv) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de ácido 1-(2-(1,8-diazaespiro[4.5]decano-1-carbonil)-5-(trifluorometil)bencil)piperidina-4-carboxílico (80,0 mg, 0,180 mmol, 1,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (400 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 17,4 mg (15% de rendimiento) de ácido 1-(2-(8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-1-carbonil)-5-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-carboxílico. RMN 1H (300 MHz, metanol-a^) 57,65 - 7,70 (m, 2H), 7,44 - 7,47 (m, 1H), 6,09 - 6,18 (m, 1H), 4,15 - 4,21 (m, 2H), 3,60 (ancho, 2H), 3,33 - 3,38 (m, 2H), 3,06 - 3,14 (m, 4H), 2,81 - 2,85 (m, 2H), 2,16 - 2,31 (m, 5H), 1,86 - 1,90 (m, 4H), 1,63 - 1,70 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 648 [M+H]+.
Ejemplo 11: Ácido 1-(3-cloro-5-(8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-1-carbonil)bencil)piperidina-4-carboxílico (Compuesto de referencia)
Figure imgf000095_0001
Etapa 1: Síntesis de 1-(3-bromo-5-clorobenzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000095_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con ácido 3-bromo-5-clorobenzoico (180 mg, 0,760 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (219 mg, 1,14 mmol, 1,50 equiv) y 1-hidroxibenzotrizol (154 mg, 1,14 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (305 mg, 0,912 mmol, 1,20 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 200 mg (47% de rendimiento) de 1-(3-bromo-5-clorobenzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. CLEM (ESI, m/z): 551 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1-(3-((4-(íerc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)metil)-5-clorobenzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000095_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 1-(3-bromo-5-clorobenzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (200 mg, 0,360 mmol, 1,00 equiv), (4-[(terc-butoxi)carbonil]piperidin-1-ilmetil)trifluoroborato de potasio (132 mg, 0,432 mmol, 1,20 equiv), acetato de paladio (2,00 mg, 0,0108 mmol, 0,03 equiv), XPhos (10,0 mg, 0,0216 mmol, 0,06 equiv), carbonato de cesio (236 mg, 0,720 mmol, 2,00 equiv), THF (10 ml) y agua (2 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80°C y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 50,0 mg (21% de rendimiento) de 1-(3-((4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)metil)-5-clorobenzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. CLEM (ESI, m/z): 670 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 1-(3-cloro-5-(8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-1-carbonil)bencil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000096_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 1-(3-((4-(tero-butoxicarbonil)piperidin-1-il)metil)-5-clorobenzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (50,0 mg, 0,0800 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml) y TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto (100 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 11,4 mg (25% de rendimiento) de ácido 1 -(3-cloro-5-(8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-1 -carbonil)bencil)piperidina-4-carboxílico. Rm N 1H (400 MHz, metanol-ak) ó 7,52 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,11 - 6,17 (m, 1 H), 4,13 - 4,19 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,99 - 3,18 (m, 6H), 2,28 - 2,65 (m, 3H), 2,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,74 - 1,97 (m, 6H), 1,57 - 1,60 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 614 [M+H]+.
Ejemplo 12: 2-(4-Ciano-3-(trifluorometil)benzoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Compuesto de referencia)
Figure imgf000096_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-bromo-3-(trifluorometil)benzoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tero-butilo
Figure imgf000096_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con ácido 4-bromo-3-(trifluorometil)benzoico (482 mg, 1,79 mmol, 1,20 equiv), DCM (15 ml), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (518 mg, 2,70 mmol, 1,80 equiv) y 1-hidroxibenzotrizol (365 mg, 2,70 mmol, 1,80 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de la adición de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tero-butilo (350 mg, 1,46 mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 660 mg (75% de rendimiento) de 2-(4-bromo-3-(trifluorometil)benzoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tero-butilo. CLEM (ESI, m/z): 491 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-(4-ciano-3-(trifluorometil)benzoil)-2,8-diazaespiro [4.5]decano-8-carboxilato de tero-butilo
Figure imgf000096_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 2-(4-bromo-3-(trifluorometil)benzoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tero-butilo (200 mg, 0,410 mmol, 1,00 equiv), cianuro de zinc (72,0 mg, 0,620 mmol, 1,50 equiv), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (46,0 mg, 0,0400 mmol, 0,10 equivalentes) y N,N-dimetilformamida (10 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80°C y luego se inactivó con agua (15 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 75 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 160 mg (90% de rendimiento) de 2-(4-ciano-3-(trifluorometil)benzoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tero-butilo. CLEM (ESI, m/z): 438 [M+H]+.
apa : ness e - -cano- - r uorome enzo - , - azaespro . ecano- -car ox ao e , , , , , -hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000097_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 11, etapas 4-5, utilizando materiales de partida análogos para proporcionar 37,4 mg (22% de rendimiento) de 2-(4-ciano-3-(trifluorometil)benzoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,91 -7,94 (m, 2H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 5,68 - 5,80 (m, 1 H), 3,71 -2,81 (m, 2H), 3,42 - 3,60 (m, 5H), 3,27 (s, 1 H), 1,87 - 1,98 (m, 2H), 1,57 - 1,71 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 532 [M+H]+.
Ejemplo 13: 1-(4-Clorobenzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (compuesto de referencia)
Figure imgf000097_0002
Etapa 1: Síntesis de cloruro de 4-clorobenzoilo
Figure imgf000097_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 40 ml con ácido 4-clorobenzoico (78,0 mg, 0,497 mmol, 1,00 equiv), DCM (5 ml) y cloruro de tionilo (119 mg, 0,994 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 40°C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 87,0 mg (99% de rendimiento) de cloruro de 4-clorobenzoílo.
Etapa 2: Síntesis de 1 -(4-clorobenzoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000097_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 40 ml con cloruro de 4-clorobenzoílo (87,0 mg, 0,497 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (167 mg, 0,497 mmol, 1,00 equiv), trietilamina (156 mg, 1,50 mmol, 3,00 equiv) y DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (103 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 54,5 mg (23% de rendimiento) de 2-(4-ciano-3-(trifluorometil)benzoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,36 (ancho, 4H), 5,71 - 5,81 (m, 1H), 4,17 - 4,25 (m, 2H), 3,42 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,94 - 3,44 (m, 4H), 1,98 - 2,11 (m, 2H), 1,83 - 1,86 (m, 2H), 1,41 - 1,51 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
Ejemplo 14: Ácido 1-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico (Compuesto de referencia)
Etapa 1: Síntesis de 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000098_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g, 5,21 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potasio (2,16 g, 15,6 mmol, 3,00 equiv), piperidin-4-carboxilato de ferc-butilo (1,93 g, 10,4 mmol, 2,00 equivalentes) y sulfóxido de dimetilo (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 802C y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 380 mg (20% de rendimiento) de 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 358 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4-((2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000098_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo con 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxilato de ferc-butilo (380 mg, 1,06 mmol, 1,00 equiv), metanol (10 ml), ácido acético (191 mg, 3,18 mmol, 3,00 equiv), y 4-amino-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (295 mg, 1,38 mmol, 1,30 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de la adición de cianoborohidruro de sodio (200 mg, 3,18 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para producir 300 mg (51% de rendimiento) de 4-((2-(4-(tercbutoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 556 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 4-((2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000098_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-((2-(4-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,540 mmol, 1,00 equiv), paraformaldehído (162 mg, 5,06 mmol, 10.0 equiv), trietilamina (164 mg, 1,62 mmol, 3,00 equivalentes) y 1,2-dicloroetano (10 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (343 mg, 1,62 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20/1) para producir 230 mg (75% de rendimiento) de 4-((2-(4-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. Cl Em (ESI, m/z): 570 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de ácido 1-(2-((metil(4-metilpiperidin-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000099_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-((2-(4-(tero-butoxicarbonil)piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de tero-butilo (230 mg, 0,400 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 266 mg (bruto) de ácido 1 -(2-((metil(4-metilpiperidin-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-carboxílico. CLEM (ESI, m/z): 414 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis del ácido 1-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000099_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo con trifosgeno (60,0 mg, 0,200 mmol, 0,50 equiv), diclorometano (5 ml) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (101 mg, 0,600 mmol, 1,50 equiv) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (156 mg, 1,21 mmol, 3,00 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0°C antes de la adición de ácido 1-(2-[[metil(4-metilpiperidin-4-il)amino]metil]-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico (166 mg, 0,400 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0°C y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (400 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 125,1 mg (51% de rendimiento) de ácido 1 -(2-(((1 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico. RMN 1H (300 MHz, metanol-a4) 57,76 - 7,78 (m, 1H), 7,33 - 7,37 (m, 2H), 6,05 - 6,14 (m, 1 H), 3,77 (ancho, 2H), 3,57 - 3,67 (m, 4H), 3,02 - 3,06 (m, 2H), 2,69 - 2,77 (m, 2H), 2,36 - 2,46 (m, 1 H), 2,14 (s, 3H), 1,94 - 2,03 (m, 4H), 1,75 - 1,90 (m, 2H), 1,51 - 1,64 (m, 2H), 1,25 (s, 3H). CLEM (ESI, m/z): 608 [M+H]+.
Ejemplo 15: 2-((1-Acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (compuesto de referencia)
Figure imgf000099_0003
Etapa 1: Síntesis de 2-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tero-butilo
Figure imgf000099_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo con 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-8-carbaldehído (1,50 g, 9,31 mmol, 1,00 equiv), 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tero-butilo (2,53 g, 11,2 mmol, 1,20 equiv) y 1,2-dicloroetano (30 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (5,92 g, 27,9 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (15 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,50 g (72% de rendimiento) de 2-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tero-butilo. CLEM (ESI, m/z): 372 [M+H]+.
apa : n ess e - -ace - , , , - e ra roquno n- - me - , - azaespro . nonano- -car ox a o e erc-butilo
Figure imgf000100_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,35 mmol, 1,00 equiv), acetato de acetilo (206 mg, 2,02 mmol, 1,50 equiv), diclorometano (10 ml) y trietilamina (407 mg, 4,02 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 480 mg (86% de rendimiento) de 2-((1-acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tercbutilo. CLEM (ESI, m/z): 414 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 1-(8-((2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etan-1-ona
Figure imgf000100_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-((1 -acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (480 mg, 1,16 mmol, 1,00 equivalentes), diclorometano (9 ml) y ácido trifluoroacético (1,5 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 360 mg (99% de rendimiento) de 1-(8-((2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etano-1-ona. CLEM (ESI, m/z): 314 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 2-((1-acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000100_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo con trifosgeno (120 mg, 0,400 mmol, 0,70 equivalentes) y diclorometano (10 ml). Se añadieron secuencialmente a 0°C 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (193 mg, 1,15 mmol, 2,00 equiv) y N,N-diisopropiletilamina (222 mg, 1,72 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de 1-(8-[2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)etan-1-ona (180 mg, 0,570 mmol, 1,00 equiv). El producto bruto (300 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 68,6 mg (24% de rendimiento) de 2-((1-acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-db) 57,29 (ancho, 1H), 7,08 - 7,16 (m, 2H), 6,20 - 6,33 (m, 1H), 4,07 - 4,60 (m, 1H), 3,13-3,74 (m, 7H), 2,94 (ancho, 4H), 2,62 (ancho, 2H), 1,77 - 2,04 (m, 9H). CLEM (ESI, m/z): 508 [M+H]+.
Ejemplo 16: 2-((1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Compuesto de referencia)
Figure imgf000100_0004
Etapa 1: Síntesis de (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metanol
Figure imgf000100_0005
Se cargó un matraz de fondo redondo con 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-8-carbaldehído (2,50 g, 15,5 mmol, 1,00 equiv) y tetrahidrofurano (20 ml). Se añadieron secuencialmente tetrahidroborato de sodio (590 mg, 15,6 mmol, 1,01 equiv) y metanol (0,5 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (15 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,30 g (91% de rendimiento) de 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilmetanol. CLEM (ESI, m/z): 164 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 8-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Figure imgf000101_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo con 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilmetanol (2,30 g, 14,1 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (25 ml), 1H-imidazol (1,44 g, 21,2 mmol, 1,50 equiv), y terc-butil(cloro)dimetilsilano (2,77 g, 18,4 mmol, 1,30 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 3,18 g (81% de rendimiento) de 8-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina. CLEM (ESl, m/z): 278 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 8-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Figure imgf000101_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo con 8-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (4,00 g, 14,4 mmol, 1,00 equiv), acetaldehído (1,91 g, 43,4 mmol, 3,00 equiv) y 1,2-dicloroetano (50 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (9,18 g, 43,3 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,91 g (66% de rendimiento) de 8-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina. CLEM (ESl, m/z): 306 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de (1 -etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metanol
Figure imgf000101_0003
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 8-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1 -etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (2,90 g, 9,49 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (40 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio (4,95 g, 18,9 mmol, 2,00 equiv).
La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,40 g (77% de rendimiento) de (1 -etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metanol. CLEM (ESl, m/z): 192 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de 1 -etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-8-carbaldehído
Figure imgf000101_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo con (1 -etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metanol (360 mg, 1,88 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (15 ml) y clorocromato de piridinio (814 mg, 3,78 mmol, 2,00 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (15 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 90 mg (25% de rendimiento) de 1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carbaldehído. CLEM (ESl, m/z): 190 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de 2-((1 -etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tero-butilo
Figure imgf000102_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo con 1 -etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-8-carbaldehído (90,0 mg, 0,480 mmol, 1,00 equiv), 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tero-butilo (129 mg, 0,570 mmol, 1,20 equivalentes) y 1,2-dicloroetano (10 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (303 mg, 1,43 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 110 mg (58% de rendimiento) de 2-((1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tero-butilo. CLEM (ESI, m/z): 400 [M+H]+.
Etapa 7: Síntesis de 8-((2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Figure imgf000102_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-[(1 -etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil]-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,280 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 80 mg (97% de rendimiento) de 8-((2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina. CLEM (ESI, m/z): 300 [M+H]+.
Etapa 8: Síntesis de 2-((1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000102_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo con trifosgeno (56,0 mg, 0,190 mmol, 0,70 equivalentes), diclorometano (10 ml). Se añadieron secuencialmente a 0°C 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (90,0 mg, 0,540 mmol, 2,00 equiv) y N,N-diisopropiletilamina (104 mg, 0,800 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C antes de la adición de 8-((2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (80,0 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto (150 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 66,9 mg (51% de rendimiento) de 2-((1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,18 - 7,21 (m, 1 H), 6,86 - 6,94 (m, 2H), 5,68 - 5,80 (m, 1H), 3,64 (ancho, 2H), 3,45 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 3,03 - 3,11 (m, 6H), 2,77 - 2,98 (m, 4H), 1,77 - 1,82 (m, 6H), 1,21 (t, J = 6,0 Hz, 3H). CLEM (ESI, m/z): 494 [M+H]+.
Ejemplo 17: 7-(4-(pirrolidin-1 -il)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Compuesto de referencia)
Figure imgf000102_0004
Etapa 1: Síntesis de 7-(4-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000103_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído (700 mg, 3,99 mmol, 1,00 equiv) en 1,2-dicloroetano (20 ml), 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,08 g, 4,77 mmol, 1,20 equiv) y trietilamina (1,21 g, 12,0 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (2,54 g, 12,0 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para producir 1,20 g (78% de rendimiento) de 7-(4-(pirrolidin-1 -il)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 386 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 7-(4-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
Figure imgf000103_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo con 7-(4-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tercbutilo (1,20 g, 3,11 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (20 ml). Se añadieron trimetilyodosilano (936 mg, 4,68 mmol, 1,50 equiv) y N-metilmorfolina (945 mg, 9,34 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 5 h a 0°C y se concentró a presión reducida para producir 1,25 g (bruto) de 7-(4-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano. CLEM (ESI, m/z): 286 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 7-(4-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000103_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo con trifosgeno (47,5 mg, 0,160 mmol, 0,35 equivalentes) en diclorometano (5 ml) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (115 mg, 0,680 mmol, 1,50 equiv) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (177 mg, 1,37 mmol, 3,00 equiv) a 0°C y la solución resultante se agitó durante 2 h a 0°C antes de añadir gota a gota 7-(4-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano (130 mg, 0,460 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0°C y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (420 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 60,4 mg (28% de rendimiento) de 7-(4-(pirrolidin-1-il)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,52 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 5,58 - 5,71 (m, 1H), 3,74-3,78 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,28 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,35 (ancho, 4H), 1,94 - 2,04 (m, 4H), 1,79-1,92 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 160 [Ch HmN]+.
Ejemplo 18: 7-(4-(morfolinometil)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Compuesto de referencia)
Figure imgf000103_0004
Etapa 1: Síntesis de 4-(morfolinometil)benzonitrilo
Figure imgf000103_0005
Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-(bromometil)benzonitrilo (10,0 g, 51,0 mmol, 1,00 equiv), acetonitrilo (30 ml), morfolina (6,70 g, 76,9 mmol, 1,50 equiv) y carbonato de potasio (14,2 g, 103 mmol, 2,00 equiv) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 8,84 g (86% de rendimiento) de 4­ (morfolinometil)benzonitrilo. CLEM (ESI, m/z): 203 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4-(morfolinometil)benzaldehído
Figure imgf000104_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-(morfolinometil)benzonitrilo (8,54 g, 42,2 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (50 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (84,5 ml, 84,5 mmol, 2,00 equivalentes, 1 M en hexano) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78°C antes de inactivación con solución saturada de NH4Cl (50 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para producir 8,50 g (98% de rendimiento) de 4-(morfolinometil)benzaldehído. CLEM (ESI, m/z): 206 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 7-(4-(morfolinometil)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000104_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-(morfolinometil)benzaldehído (900 mg, 4,38 mmol, 1,00 equiv) en 1,2-dicloroetano (30 ml). Se añadió 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo (992 mg, 4,38 mmol, 1,00 equiv) y trietilamina (1,33 g, 13,1 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (2,80 g, 13,2 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para producir 1,50 g (82% de rendimiento) de 7-(4-(morfolinometil)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano--carboxilato de ferc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 416 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 4-(4-((2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)metil)bencil)morfolina
Figure imgf000104_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo con 7-(4-(morfolinometil)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo (1,50 g, 3,61 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (20 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 1,60 g (bruto) de 4-(4-((2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)metil)bencil)morfolina. CLEM (ESI, m/z): 316 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de 7-(4-(morfolinometil)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000104_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo con trifosgeno (49,6 mg, 0,170 mmol, 0,35 equivalentes) en diclorometano (5 ml) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (120 mg, 0,710 mmol, 1,50 equiv) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (184 mg, 1,43 mmol, 3,00 equivalentes) a 0°C y la solución resultante se agitó durante 2 h a 0°C antes de añadir gota a gota 4-(4-((2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)metil)bencil)morfolina (150 mg, 0,480 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0°C y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (450 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 44,8 mg (18% de rendimiento) de 7-(4-(morfolinometil)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. r Mn 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,24 - 7,30 (m, 4H), 5,60 - 5,72 (m, 1H), 3,70 - 3,80 (m, 8H), 3,46 - 3,50 (m, 4H), 2,17 - 2,47 (m, 8H), 1,82 (t, J = 4,5 Hz, 4H). CLEM (ESI, m/z): 510 [M+H]+.
Ejemplo 19: 7-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (compuesto de referencia)
Figure imgf000105_0001
Etapa 1: Síntesis de 3-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído
Figure imgf000105_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-bromo-2-metilbenzaldehído (8,00 g, 40,4 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano/agua (100/20 ml), ácido fenilborónico (7,39 g, 60,6 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potasio (16,7 g, 121 mmol, 3,00 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (4,67 g, 4,04 mmol, 0,10 equiv) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90°C y se diluyó con agua (100 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 7,19 g (91% de rendimiento) de 3-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído.
Etapa 2: Síntesis de 7-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000105_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo con 3-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído (800 mg, 4,08 mmol, 1,00 equiv) en 1,2-dicloroetano (30 ml). Se añadieron 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (922 mg, 4,07 mmol, 1,00 equiv) y trietilamina (1,23 g, 12,2 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (2,59 g, 12,2 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para producir 1,40 g (84% de rendimiento) de 7-((3-metil-[1,1 '-bifenil]-4-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 7-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
Figure imgf000105_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo con 7-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,40 g, 3,44 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 1,50 g (bruto) de 7-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano. CLEM (ESI, m/z): 307 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 7-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000106_0001
Se cargo un matraz de fondo redondo con trifosgeno (51,1 mg, 0,170 mmol, 0,35 equivalentes) en diclorometano (5 ml) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (123 mg, 0,730 mmol, 1,50 equiv) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (190 mg, 1,47 mmol, 3,00 equiv) a 0°C. La solución resultante se agito durante 2 h a 0°C y se añadió gota a gota 7-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano (150 mg, 0,490 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (5 ml) a 0°C y la solución resultante se agitó durante 3 h a 0°C antes de inactivar con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (460 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 109,8 mg (45% de rendimiento) de 7-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,56 - 7,60 (m, 2H), 7,26 - 7,45 (m, 6H), 5,62 - 5,70 (m, 1 H), 3,75 - 3,85 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,46 (ancho, 7H), 1,80 (ancho, 4H). CLEM (ESI, m/z): 501 [M+H]+.
Ejemplo 20: Ácido 4-(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxílico (Compuesto de referencia)
Figure imgf000106_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000106_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehido (1,20 g, 4,74 mmol, 1,00 equiv), morfolina-2-carboxilato de metilo (1,38 g, 9,48 mmol, 2,00 equiv), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,218 g, 0,240 mmol, 0,05 equiv), diciclohexil(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)fosfina (0,445 g, 0,950 mmol, 0,20 equiv), carbonato de cesio (4,66 g, 14,3 mmol, 3,00 equiv) y tolueno (30 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100°C y se inactivó con agua (50 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,432 g (25% de rendimiento) de 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-2-carboxilato de metilo. CLEM (ESI, m/z): 318 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del ácido 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxílico
Figure imgf000106_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxilato de metilo (432 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (40 ml), hidróxido de litio (98,0 mg, 4,09 mmol, 3,00 equiv) y agua (16 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). El pH de la solución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 M) y la solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 410 mg (99% de rendimiento) de ácido 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-2-carboxílico. CLe M (ESI, m/z): 304 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2,7-dicarboxilato de 2-(terc-butilo) y 7-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo)
Figure imgf000107_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo con trifosgeno (1,84 g, 6,19 mmol, 0,70 equivalentes) y diclorometano (25 ml). Se añadieron secuencialmente a 0°C 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (2,97 g, 17,7 mmol, 2,00 equiv) y N,N-diisopropiletilamina (4,57 g, 35,4 mmol, 4,00 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de la adición de 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, 8,84 mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (15 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 75 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,90 g (51% de rendimiento) 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2,7-dicarboxilato de 2-(terc-butilo) y 7-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo). CLEM (ESI, m/z): 421 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000107_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2,7-dicarboxilato de 2-(terc-butilo) y 7­ (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (482 mg, 1,15 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (40 ml) y ácido trifluoroacético (4 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 550 mg (bruto) de 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. CLEM (ESI, m/z): 321 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 4-(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxílico
Figure imgf000107_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo con ácido 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)morfolina-2-carboxílico (136 mg, 0,450 mmol, 1,00 equiv), 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (172 mg, 0,540 mmol, 1,20 equivalentes) y diclorometano (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (286 mg, 1,35 mmol, 3,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (550 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 28,6 mg (10% de rendimiento) de ácido 4-(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolin-2-carboxílico. RMN 1H (300 MHz, metanol-o4) 5 7,55 - 7,69 (m, 3H), 6,11 - 6,20 (m, 1H), 4,46 (ancho, 2H), 4,24 - 4,26 (m, 1H), 4,08 - 4,14 (m, 1H), 3,81 - 3,90 (m, 5H), 3,53 - 3,55 (m, 4H), 3,22 (ancho, 2H), 3,02 - 3,09 (m, 1 H), 2,90 - 2,94 (m, 1 H), 1,97 (ancho, 4H). CLEM (ESI, m/z): 608 [M+H]+.
Ejemplo 21: Ácido 5-((7-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico (Compuesto de referencia)
Etapa 1: Síntesis de 5-formil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000108_0001
Se cargó un autoclave de 100 ml con 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (3,00 g, 11,9 mmol, 1,00 equiv), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (0,869 g, 1,19 mmol, 0,10 equiv), trietilamina (3,61 g, 35,7 mmol, 3,00 equiv) y metanol (50 ml). El contenido del autoclave se puso en una atmósfera de monóxido de carbono (15 atm). La solución resultante se agitó durante la noche a 65°C y se inactivó con agua (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,00 g (73% de rendimiento) de 5-formil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 510,4 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de 2-(3-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000108_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-formil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,300 g, 1,29 mmol, 1,00 equiv), 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de ferc-butilo (0,585 g, 2,58 mmol, 2,00 equivalentes) y diclorometano (15 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (1,09 g, 5,16 mmol, 4,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,360 g (63% de rendimiento) de 2-(3-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de ferc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del ácido 5-((7-(ferc-butoxicarbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico
Figure imgf000108_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-(3-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de ferc-butilo (360 mg, 0,814 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de litio (195 mg, 8,14 mmol, 10,00 equiv), tetrahidrofurano (5 ml) y agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C y se inactivó con agua (10 ml). El pH de la solución se ajustó a 6 con ácido clorhídrico (1 M) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 280 mg (80% de rendimiento) de ácido 5-((7-(ferc-butoxicarbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico. CLEM (ESI, m/z): 429 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis del ácido 5-((2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico
Figure imgf000108_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-((7-(ferc-butoxicarbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico (280 mg, 0,650 mmol, 1,00 equiv), ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y 1,4-dioxano (12 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 270 mg (bruto) de ácido 5-((2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico. CLEM (ESI, m/z): 329 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis del ácido 5-((7-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico
Figure imgf000109_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo con trifosgeno (127 mg, 0,430 mmol, 0,70 equivalentes) y diclorometano (5 ml). Se añadieron secuencialmente a 0°C 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (205 mg, 1,22 mmol, 2,00 equiv) y N,N-diisopropiletilamina (315 mg, 2,44 mmol, 4,00 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de la adición de ácido 5-((2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico (200 mg, 0,610 mmol, 1,00 equivalente). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (400 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 29,1 mg (9% de rendimiento) de ácido 5-((7-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico. RMN 1H (300 MHz, metanol-a4) 57,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,10 - 6,18 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,99 (s, 4H), 3,52 (ancho, 4H), 1,97 (ancho, 4H). CLEM (ESI, m/z): 523 [M+H]+.
Ejemplo 22: Acido 4-(3-((7-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxílico (Compuesto de referencia)
Figure imgf000109_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-metilmorfolina-2,4-dicarboxilato de 4-(terc-butilo) y 2-etilo
Figure imgf000109_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo con morfolin-2,4-dicarboxilato de 4-terc-butilo y 2-etilo (2,59 g, 10,0 mmol, 1,00 equiv) y tetrahidrofurano (50 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (30,0 ml, 30,0 mmol, 3,00 equivalentes, 1 M en THF) durante 1 h a -78°C. La mezcla se agitó durante 30 min a -78°C antes de la adición gota a gota de yodometano (4,26 g, 30,0 mmol, 3,00 equiv) durante 20 min a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con solución saturada de NH4Cl (50 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,81 g (66% de rendimiento) de 2-metilmorfolina-2,4-dicarboxilato de 4-(terc-butilo) y 2-etilo. CLEM (ESI, m/z): 274 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-metilmorfolina-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000109_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-metilmorfolina-2,4-dicarboxilato de 4-(terc-butilo) y 2-etilo (1,30 g, 4,76 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (12 ml) y ácido clorhídrico concentrado (4 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,50 g (bruto) de 2-metilmorfolina-2-carboxilato de etilo. CLEM (ESI, m/z): 174 [M+H]+.
, , , , , , . il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-metilmorfolina-2-carboxílico
Figure imgf000110_0001
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 21, etapas 2-5, usando 2-metilmorfolina-2-carboxilato de etilo en la etapa 2. RMN 1H (400 MHz, metanol-a4) 57,11-7,14 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,06 - 6,14 (m, 1 H), 4,06 - 4,13 (m, 2H), 3,80 - 3,83 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,31 - 3,36 (m, 1 H), 3,19 (s, 4H), 2,83 - 2,90 (m, 1 H), 2,65 - 2,70 (m, 1 H), 1,78 (s, 4H), 1,40 (s, 3H). CLEM (ESI, m/z): 622 [M+H]+.
Ejemplo 23: Ácido 1 -(2-((7-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-2-carboxílico (Compuesto de referencia)
Figure imgf000110_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000110_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (506 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv), 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tere-butilo (678 mg, 3,00 mmol, 1,50 equivalentes) y 1,2-dicloroetano (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (1,27 g, 6,00 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 629 mg (68% de rendimiento) de 2-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tere-butilo. CLEM (ESI, m/z): 463 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de ácido 1-(2-((7-(tere-butoxicarbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-2-carboxílico
Figure imgf000110_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tere-butilo (232 mg, 0,500 mmol, 1,00 equivalentes), ácido piperidina-2-carboxílico (194 mg, 1,50 mmol, 3,00 equiv), carbonato de potasio (207 mg, 1,50 mmol, 3,00 equiv), yoduro de cobre (I) (19,0 mg, 0,100 mmol, 0,20 equiv) y sulfóxido de dimetilo (5 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 220 mg (86% de rendimiento) de ácido 1-(2-((7-(tere-butoxicarbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-2-carboxílico. CLEM (ESI, m/z): 512 [M+H]+.
apa : ness e c o - - - , , , , , - exa uoropropan- - ox car on - , - azaespro . nonan- -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-2-carboxílico
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 21, etapas 4-5, usando ácido 1 -(2-((7-(terc-butoxicarbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-2-carboxílico en la etapa 4.
Ejemplo 24: 4-((2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3­ hexafluoropropan-2-ilo (Compuesto de referencia)
Figure imgf000111_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-((2-ciano-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000111_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-((2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 1,72 mmol, 1,00 equiv), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (398 mg, 0,344 mmol, 0,20 equiv), N,N-dimetilformamida (10 ml) y dicarbonitrilo-zinc (800 mg, 6,81 mmol, 4,00 equiv) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90°C y se inactivó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 600 mg (85% de rendimiento) de 4-((2-ciano-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 412 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4-((2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000111_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo con 4-((2-ciano-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (720 mg, 1,75 mmol, 1,00 equiv), cloruro de amonio (557 mg, 10,4 mmol, 6,00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 ml) y azida sódica (569 mg, 8,75 mmol, 5,00 equiv) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 120°C y se inactivó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 600 mg (75% de rendimiento) de 4-((2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. CLEM (ESI, m/z): 455 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 4-((2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000111_0005
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 14, etapas 3-4, usando 4-((2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3 para proporcionar 4-((2 (1 H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4) 58,46 (s, 1H), 7,81 -7,89 (m, 2H), 6,17 - 6,26 (m, 1H), 4,55 (ancho, 2H), 4,18 -4,22 (m, 2H), 3,32 - 3,46 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,21 (ancho, 4H), 1,67 (s, 3H). CLEM (ESI, m / z ) : 549 [M+H]+.
Ejemplo 25: Ácido 1 -(3-(((1 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)oxi)metil)-5-(trifluorometil)bencil)piperidina-4-carboxílico (Compuesto de referencia)
Figure imgf000112_0001
Etapa 1: Síntesis de ((4-(í-butoxicarbonil)piperidin-1-il)metil)trifluoroborato de potasio
Figure imgf000112_0002
Se cargó un matraz con piperidin-4-carboxilato de í-butilo (7,00 g, 37,8 mmol, 1,00 equiv), (bromometil)trifluoroborato de potasio (7,60 g, 37,8 mmol, 1,00 equiv) y THF (70 ml). La mezcla se agitó durante la noche a 80°C y se concentró a presión reducida. Se añadieron acetona (70 ml) y carbonato de potasio (5,22 g, 37,8 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El eluyente se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con acetona/hexano (1/20) para proporcionar 6,50 g (56% de rendimiento) de ((4-(íbutoxicarbonil)piperidin-1-il)metil)trifluoroborato de potasio como un semisólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 266 [M-K]-.
Etapa 2: Síntesis de 4-((3-bromo-5-(trifluorometil)bencil)oxi)-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de í-butilo
Figure imgf000112_0003
Se cargó un matraz con 4-hidroxi-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de í-butilo (1,11 g, 5,16 mmol, 1,10 equiv), DMF (10 ml) e hidruro de sodio (566 mg, 14,2 mmol, 3,00 equiv, 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó durante 30 min a 0°C antes de la adición de 1-bromo-3-(bromometil)-5-(trifluorometil)benceno (1,50 g, 4,72 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 265 mg (12% de rendimiento) de 4-((3-bromo-5-(trifluorometil)bencil)oxi)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 4-((3-((4-(í-butoxicarbonil)piperidin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)bencil)oxi)-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de í-butilo
Figure imgf000112_0004
Se cargó un matraz con 4-((3-bromo-5-(trifluorometil)bencil)oxi)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de í-butilo (265 mg, 0,586 mmol, 1,00 equiv), ((4-(í-butoxicarbonil)piperidin-1-il)metil)trifluoroborato de potasio (358 mg, 1,17 mmol, 2,00 equiv), acetato de paladio (4,00 mg, 0,0178 mmol, 0,03 equiv), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (16,8 mg, 0,0352 mmol, 0,06 equiv), carbonato de cesio (573 mg, 1,76 mmol, 3,00 equiv), 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y se inactivó con agua (5 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 190 mg (57% de rendimiento) de 4-((3-((4-(íbutoxicarbonil)piperidin-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)bencil)oxi)-4-metilpiperidin-1 -carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 571 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis del ácido 1-(3-(((4-metilpiperidin-4-il)oxi)metil)-5-(trifluorometil)bencil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000113_0001
Se cargó un matraz con 4-((3-((4-(f-butoxicarbonil)piperidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)bencil)oxi)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de t-butilo (190 mg, 0,322 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (4 ml), y ácido clorhídrico concentrado (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 140 mg (bruto) de ácido 1-(3-(((4-metilpiperidin-4-il)oxi)metil)-5-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-carboxílico como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 415 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis del ácido 1-(3-(((1-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)oxi)metil)-5-(trifluorometil)bencil)piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000113_0002
Se cargó un matraz con trifosgeno (50,2 mg, 0,169 mmol, 0,50 equiv), DCM (5 ml) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (114 mg, 0,678 mmol, 2,00 equiv). Se añadió gota a gota DIPEA (174 mg, 1,35 mmol, 4,00 equiv) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de la adición de ácido 1-(3-((4-metilpiperidin-4-il)oxi)metil)-5-(trifluorometil)bencil)piperidina-4-carboxílico (140 mg, 0,338 mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se diluyó con bicarbonato de sodio (20%, 5 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 5 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (280 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 77,4 mg (38% de rendimiento) de ácido 1-(3-(((1-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)oxi)metil)-5-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, metanol-o4) 57,73 - 7,68 (m, 3H), 6,17-6,13 (m, 1 H), 4,62 (s, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 4H), 3,45 - 3,40 (m, 2H), 3,15 - 3,11 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 2H), 2,37 - 2,36 (m, 1H), 2,03 - 1,98 (m, 4H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,64 - 1,61 (m, 2H), 1,36 (s, 3H). CLEM (ESI, m/z): 609 [M+H]+.
Ejemplo 26: Ácido 2-(4-(2-(((1 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)acético (Compuesto de referencia)
Figure imgf000113_0003
Etapa 1: Síntesis de 4-((f-butoxicarbonil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000113_0004
Se cargó un matraz con N-(4-metilpiperidin-4-il)carbamato de t-butilo (3,21 g, 15,0 mmol, 1,00 equiv), cloroformiato de bencilo (3,06 g, 18,0 mmol, 1,20 equiv), DCM (20 ml) y TEA (4,54 g, 45,0 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 3,40 g (65% de rendimiento) de 4-((t-butoxicarbonil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 349 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4-((f-butoxicarbonil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000114_0001
Se cargó un matraz con 4-((f-butoxicarbonil)amino)-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de bencilo (1,39 g, 4,00 mmol, 1,00 equiv) y DMF (20 ml). Se añadió hidruro de sodio (480 mg, 12,0 mmol, 3,00 equivalentes, 60% en aceite mineral) a 0°C y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió yodometano (852 mg, 6,00 mmol, 1,50 equivalentes) y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,26 g (87% de rendimiento) de 4-((f-butoxicarbonil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de bencilo como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 3 6 3 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de metil(4-metilpiperidin-4-il)carbamato de f-butilo
Figure imgf000114_0002
Se cargó un matraz con 4-((f-butoxicarbonil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de bencilo (490 mg, 1,35 mmol, 1,00 equiv), paladio (10% sobre carbón activado, 245 mg) y EtOAc (10 ml). El contenido del matraz se puso en una atmósfera de hidrógeno (3 atm). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración y la mezcla resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 285 mg (92% de rendimiento) de metil(4-metilpiperidin-4-il) carbamato de f-butilo como un aceite marrón. CLEM (ESI, m/z): 229 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 4-((f-butoxicarbonil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000114_0003
Se cargó un matraz con trifosgeno (186 mg, 0,625 mmol, 0,50 equiv), DCM (10 ml) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (420 mg, 2,50 mmol, 2,00 equiv). Se añadió gota a gota DIPEA (645 mg, 5,00 mmol, 4,00 equiv) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió metil(4-metilpiperidin-4-il)carbamato de f-butilo (285 mg, 1,25 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 380 mg (72% de rendimiento) de 4-((f-butoxicarbonil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de 4-metil-4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000114_0004
Se cargó un matraz con 4-((f-butoxicarbonil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (380 mg, 0,900 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 290 mg (cuantitativo) de 4-metil-4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanquecino. CLEM (ESI, m/z): 323 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de 2-(4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acetato de f-butilo
Figure imgf000115_0001
Se cargó un matraz con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (500 mg, 2,60 mmol, 1,00 equiv), 2-(piperazin-1-il)acetato de f-butilo (625 mg, 3,13 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potasio (1,08 g, 7,80 mmol, 3,00 equiv) y DMSO (10 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 640 mg (66% de rendimiento) de 2-(4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acetato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 373 [M+H]+.
Etapa 7: Síntesis de 4-((2-(4-(2-(f-butoxi)-2-oxoetil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000115_0002
Se cargó un matraz con 4-metil-4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (104 mg, 0,323 mmol, 1,20 equivalentes), 2-(4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acetato de f-butilo (100 mg, 0,269 mmol, 1,00 equiv), TEA (81,5 mg, 0,807 mmol, 3,00 equiv) y DCM (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (228 mg, 1,08 mmol, 4,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 120 mg (66% de rendimiento) de 4-((2-(4-(2-(f-butoxi)-2-oxoetil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 679 [M+H]+.
Etapa 8: Síntesis de ácido 2-(4-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acético
Figure imgf000115_0003
Se cargó un matraz con 4-((2-(4-(2-(f-butoxi)-2-oxoetil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (100 mg, 0,147 mmol, 1,00 equiv), DCM (8 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DCM (20 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO3 (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (110 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 26,2 mg (29% de rendimiento) de ácido 2-(4-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acético como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-a4) 57,93 - 7,91 (m, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,20 - 6,13 (m, 1H), 3,93 - 3,71 (m, 6H), 3,64 - 3,55 (m, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,22 - 3,21 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,04 - 2,02 (m, 2H), 1,61 - 1,56 (m, 2H), 1,16 (s, 3H). CLEM (ESI, m/z): 623 [M+H]+.
Ejemplo 27: Ácido 2-(5-(2-(((1 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acético (Compuesto de referencia)
Figure imgf000116_0001
Etapa 1: Síntesis de 5-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000116_0002
Se cargó un matraz con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehido (768 mg, 4,00 mmol, 1,00 equiv), 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato de f-butilo (950 mg, 4,80 mmol, 1,20 equiv), DMSO (10 ml) y carbonato de potasio (1,66 g, 12,0 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y se inactivó con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 500 mg (34% de rendimiento) de 5-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 371 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000116_0003
Se cargó un matraz con 5-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de f-butilo (420 mg, 1,13 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en una solución de NaOH 1 M (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 308 mg (cuantitativo) de 2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 271 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 2-(5-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetato de f-butilo
Figure imgf000116_0004
Se cargó un matraz con 2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (308 mg, 1,14 mmol, 1,00 equiv), 2-bromoacetato de f-butilo (221 mg, 1,13 mmol, 1,00 equiv), ACN (15 ml) y carbonato de potasio (472 mg, 3,42 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 40 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 380 mg (87% de rendimiento) de 2-(5-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 4-((2-(5-(2-(f-butoxi)-2-oxoetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000117_0001
Se cargó un matraz con 2-(5-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetato de f-butilo (320 mg, 0,830 mmol, 1,00 equiv), 4-amino-4-metilpiperidina-1-carboxilato de f-butilo (713 mg, 3,33 mmol, 4,00 equiv) y metanol (20 ml). La mezcla se agitó durante 4 h a 602C y se añadió borohidruro de sodio (127 mg, 3,36 mmol, 4,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 400 mg (82% de rendimiento) de 4-((2-(5-(2-(f-butoxi)-2-oxoetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 583 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de 4-((2-(5-(2-(f-butoxi)-2-oxoetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de f-butilo
Figure imgf000117_0002
Se cargó un matraz con 4-((2-(5-(2-(f-butoxi)-2-oxoetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de f-butilo (400 mg, 0,690 mmol, 1,00 equiv), paraformaldehído (206 mg, 6,87 mmol, 10,00 equiv) y DCM (20 ml). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (583 mg, 2,75 mmol, 4,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 40 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 380 mg (93% de rendimiento) de 4-((2-(5-(2-(f-butoxi)-2-oxoetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de fbutilo como un aceite amarillo. Cl Em (ESI, m/z): 597 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de ácido 2-(5-(2-((metil(4-metilpiperidin-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acético
Figure imgf000117_0003
Se cargó un matraz con 4-((2-(5-(2-(f-butoxi)-2-oxoetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de f-butilo (180 mg, 0,300 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (6 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 133 mg (cuantitativo) de ácido 2-(5-(2-((metil(4-metilpiperidin-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acético como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
Etapa 7: Síntesis de ácido 2-(5-(2-(((1-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acético
Figure imgf000118_0001
Se cargó un matraz con trifosgeno (62,8 mg, 0,210 mmol, 0,70 equivalentes) y DCM (10 ml). Se añadieron 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (101 mg, 0,600 mmol, 2,00 equiv) y DIPEA (156 mg, 1,21 mmol, 4,00 equiv) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de ácido 2-(5-(2-((metil(4-metilpiperidin-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acético (133 mg, 0,300 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se inactivó con solución saturada de NaHCÜ3 (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (200 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 37,1 mg (19% de rendimiento) de ácido 2-(5-(2-(((1 -(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-4-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acético como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, metanol-ck) 57,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1 H), 6,18 - 6,12 (m, 1H), 4,44 (s, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 3,85 - 3,62 (m, 7H), 3,58 - 3,54 (m, 3H), 3,46 - 3,38 (m, 2H), 2,33 - 2,30 (m, 1 H), 2,25 - 2,22 (m, 1 H), 2,12 (s, 3H), 2,05 - 2,02 (m, 2H), 1,59 -1,52 (m, 2H), 1,16 (s, 3H). CLEM (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
Ejemplo 28: 8-(4-Cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (compuesto de referencia)
Figure imgf000118_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)benzaldehído
Figure imgf000118_0003
A un vial de tubo sellado se añadió 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (424 mg, 2,67 mmol, 1 equiv), 4-fluoropiperidina (330 mg, 3,21 mmol, 1,2 equiv), K2CO3 (1180 mg, 8,56 mmol, 3,2 equiv) y DMA (4 ml). La reacción se calentó a 140°C durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtÜAc (200 ml), se lavó con agua (3 x 10 ml) y una vez con cloruro de amonio saturado (10 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SÜ4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar 4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)benzaldehído como un aceite (435 mg, 67% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-C) 510,22 (s, 1 H), 7,81 - 7,71 (m, 1 H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 5,02 - 4,81 (m, 1 H), 3,36 - 3,21 (m, 2H), 3,12 - 3,00 (m, 2H), 2,22 - 1,99 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 242 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 8-(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000119_0001
Se cargó un matraz con 4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)benzaldehído (244 mg, 1,00 mmol, 1 equiv) y DCM (5 ml). Se añadieron 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de í-butilo (266 mg, 1,11 mmol, 1,1 equiv) y tamices moleculares (500 mg). La reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (235 mg, 1,11 mmol, 1,1 equiv) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró sobre Celite, se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para producir un aceite que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el 8-(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de í-butilo como un aceite (288 mg, 61% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,42 - 7,32 (m, 1 H), 7,10-6,98 (m, 2H), 4,94 - 4,71 (m, 1H), 3,54 - 3,31 (m, 4H), 3,25 - 3,06 (m, 4H), 2,92 - 2,80 (m, 2H), 2,60 - 2,26 (m, 4H), 2,16 - 1,92 (m, 4H), 1,76 - 1,64 (m, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). CLEM (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 8-(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000119_0002
Se disolvió 8-(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de í-butilo (288 mg, 0,618 mmol, 1 equivalente) en d Cm (7 ml) y se agitó. Se añadió HCl 4 N en dioxano (0,9270 ml, 3,71 mmol, 6 equiv) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (40 ml) y se lavó tres veces con solución saturada de carbonato de sodio. La capa acuosa se volvió a extraer con d Cm (3 x 20 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar el 8-(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano como un aceite. RMN 1H (400 MHz, cloroformoa) 57,41 - 7,34 (m, 1H), 7,07 - 7,00 (m, 2H), 4,96 - 4,55 (m, 1H), 3,18 - 3,07 (m, 2H), 3,02 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,82 (m, 2H), 2,77 - 2,56 (m, 4H), 2,51 - 2,28 (m, 4H), 2,14 - 1,89 (m, 5H), 1,56 (dt, J = 16,5, 6,3 Hz, 6H).
Etapa 4: Síntesis de 8-(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1 -il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000119_0003
Se cargó un vial con trifosgeno (366 mg, 1,23 mmol, 2 equivalentes) y DCM (5 ml). Una vez solubilizados los sólidos, la solución se enfrió a 0°C y se purgó con N2. Se añadieron 1,1,1,3,3,4-hexafluoroisopropanol (492 pl, 4,01 mmol, 6,5 equiv) y DIPEA (1075 pl, 6,17 mmol, 10 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se dejó aparte. Se cargó un vial separado con 8-(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano (226 mg, 0,61 mmol, 1 equiv) y DCM (2 ml). El vial se purgó con N2, después de lo cual los contenidos se transfirieron a la solución de cloroformiato de HFIP mediante una jeringa. La solución resultante se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (5 ml), se lavó con solución sat. de NaHCO3 (3 x 5 ml), se secó sobre Na2SO4 , se concentró a presión reducida y se purificó sobre gel de sílice por cromatografía en columna ultrarrápida para producir el 8-(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite (176 mg, 50% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 5,82 - 5,72 (m, 1 H), 4,82 (d, J = 48,7, 5,1 Hz, 1 H), 3,59 - 3,48 (m, 4H), 3,32 (d, J = 13,9, 1,5 Hz, 2H), 3,19 - 3,07 (m, 2H), 2,92-2,79 (m, 2H), 2,62 - 2,25 (m, 4H), 2,13 - 1,93 (m, 4H), 1,81 (tdd, J = 7,0, 5,2, 1,5 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 5,2 Hz, 4H). CLEM (ESI, m/z): 560 [M+H]+.
Ejemplo 29: 4-(2-(8-Acetil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-4-clorobencil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (compuesto de referencia)
Figure imgf000120_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(5-cloro-2-formilfenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000120_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de t-butilo de acuerdo con el procedimiento representativo del Ejemplo 28, etapa 1 para proporcionar el 2-(5-cloro-2-formilfenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de t-butilo como un aceite (469 mg, 73% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 510,01 (s, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 6,85 - 6,77 (m, 2H), 3,53 - 3,43 (m, 4H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,62 - 1,56 (m, 4H), 1,49 - 1,46 (m, 9H). CLEM (ESI, m/z): 401 [M+Na]+. Etapa 2: Síntesis de 4-cloro-2-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)benzaldehído
Figure imgf000120_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(5-cloro-2-formilfenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de t-butilo de acuerdo con el procedimiento representativo del Ejemplo 28, etapa 3 para proporcionar el 4-cloro-2-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)benzaldehído como un aceite. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 510,01 (s, 1H), 7,72 - 7,53 (m, 1H), 6,83 - 6,69 (m, 2H), 3,51 - 3,35 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,95 - 2,73 (m, 4H), 2,01 - 1,77 (m, 3H), 1,66 - 1,47 (m, 4H). Etapa 3: Síntesis de 2-(8-acetil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-4-clorobenzaldehído
Figure imgf000120_0004
Se añadieron a un vial 4-cloro-2-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)benzaldehído (166 mg, 0,597 mmol, 1 equiv), DCM (6 ml) y DIPEA (415 pl, 2,37 mmol, 4 equiv). La reacción se agitó durante 2 h, se enfrió a 0°C antes de la adición gota a gota de cloruro de acetilo (51 pl, 0,716 mmol, 1,2 equiv). La reacción se agitó durante 3 h, se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido naranja (223 mg, 95% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. CLEM (ESI, m/z): 321 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de piperazina-1,4-dicarboxilato de 1 -(í-butilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo)
Figure imgf000121_0001
,
O
El compuesto del título se preparó a partir de piperazina-1-carboxilato de í-butilo de acuerdo con el procedimiento representativo del Ejemplo 28, etapa 4 para proporcionar piperazina-1,4-dicarboxilato de 1-(í-butilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) como un sólido. (1,38 g, 91% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-a) ó 5,87 - 5,69 (m, 1H), 3,63 - 3,40 (m, 8H), 1,49 (s, 9H). CLEM (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000121_0002
El compuesto del título se preparó directamente a partir de piperazina-1,4-dicarboxilato de 1 -(í-butilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) de acuerdo con el procedimiento representativo del Ejemplo 28, etapa 3 para proporcionar el piperazina-1-carboxilato de 1,1,1, 3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite (1 g, 98% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-a) ó 5,77 - 5,59 (m, 1H), 3,50 - 3,33 (m, 4H), 2,85 - 2,68 (m, 4H), 1,77 (s, 1H). CLEM (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de 4-(2-(8-acetil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-4-clorobencil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000121_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(8-acetil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-4-clorobenzaldehído y piperazina-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo de acuerdo con el procedimiento representativo del Ejemplo 28, etapa 2 para proporcionar el 4-(2-(8-acetil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)-4-clorobencil)piperazina-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite (10 mg, 12% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-a) ó 7,28 (s, 1H), 6,86 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,83 - 5,72 (m, 1H), 3,66 - 3,41 (m, 10H), 3,38 - 3,29 (m, 2H), 3,18 - 3,09 (m, 2H), 2,52 - 2,39 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,88 - 1,81 (m, 2H), 1,71 - 1,59 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 585 [M+H]+.
Ejemplo 30: 4-(4-cloro-2-(8-(metilsulfonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)bencil)piperazina-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Compuesto de referencia)
Etapa 1: Síntesis de 2-(5-cloro-2-formilfenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000122_0001
El compuesto del título se preparó como se describió previamente y se usó del Ejemplo 29, etapa 1 para proporcionar el 2-(5-cloro-2-formilfenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de f-butilo como un aceite (469 mg, 73% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,01 (s, 1 H), 7,68 - 7,59 (m, 1 H), 6,85 - 6,77 (m, 2H), 3,53 - 3,43 (m, 4H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,62 - 1,56 (m, 4H), 1,49 - 1,46 (m, 9H). CLEM (ESI, m/z): 401 [M+Na]+.
Etapa 2: Síntesis de 4-cloro-2-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)benzaldehído
Figure imgf000122_0002
El compuesto del título se preparó como se describió y usó previamente a partir del Ejemplo 29, etapa 2 para producir el 4-cloro-2-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)benzaldehído como un aceite. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,01 (s, 1 H), 7,72 - 7,53 (m, 1 H), 6,83 - 6,69 (m, 2H), 3,51 - 3,35 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,95 - 2,73 (m, 4H), 2,01 - 1,77 (m, 3H), 1,66 - 1,47 (m, 4H).
Etapa 3: Síntesis de 4-cloro-2-(8-(metilsulfonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)benzaldehído
Figure imgf000122_0003
Se añadió 4-cloro-2-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)benzaldehido (175 mg, 0,630 mmol, 1 equiv) a un vial seguido de DCM (6 ml) y DIPEA (439 pl, 2,52 mmol, 4 equiv). La reacción se agitó durante 2 h y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de mesilo (58 pl, 0,756 mmol, 1,2 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir el 4-cloro-2-(8-(metilsulfonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)benzaldehído como un aceite. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 59,99 (s, 1H), 7,71 - 7,59 (m, 1H), 6,88 - 6,75 (m, 2H), 3,77 - 3,67 (m, 1H), 3,56 -3,39 (m, 5H), 3,32 - 3,16 (m, 2H), 2,15-2,09 (m, 3H), 1,99 - 1,93 (m, 2H), 1,70 - 1,64 (m, 2H), 1,64 - 1,57 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 357 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de piperazina-1,4-dicarboxilato de 1 -(f-butilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo)
Figure imgf000122_0004
El compuesto del título se preparó a partir de piperazina-1-carboxilato de f-butilo de acuerdo con el procedimiento representativo del Ejemplo 28, etapa 4 para proporcionar el piperazina-1,4-dicarboxilato de 1 -(f-butilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) como un sólido. (1,38 g, 91% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 55,87 - 5,69 (m, 1H), 3,63 - 3,40 (m, 8H), 1,49 (s, 9H). CLEM (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de piperazina-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000123_0001
El compuesto del título se preparó directamente a partir de piperazina-1,4-dicarboxilato de 1 -(t-butilo) y 4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) de acuerdo con el procedimiento representativo del Ejemplo 28, etapa 3 para producir el piperazina-1-carboxilato de 1,1,1, 3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite (1 g, 98% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 55,77 - 5,59 (m, 1 H), 3,50 - 3,33 (m, 4H), 2,85 - 2,68 (m, 4H), 1,77 (s, 1H). CLEM (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de 4-(4-cloro-2-(8-(metilsulfonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)bencil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Figure imgf000123_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-2-(8-(metilsulfonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)benzaldehído y piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo de acuerdo con el procedimiento representativo del Ejemplo 28, etapa 2 para proporcionar el 4-(4-cloro-2-(8-(metilsulfonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)bencil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite (23 mg, 32% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,81 (m, 2H), 5,83 - 5,70 (m, 1H), 3,62 - 3,45 (m, 6H), 3,37 - 3,21 (m, 6H), 3,11 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,50 - 2,39 (m, 4H), 1,87 - 1,75 (m, 6H). CLEM (ESI, m/z): 621 [M+H]+.
Los ejemplos 31-242 se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos en los ejemplos 1-30.
Figure imgf000123_0003
Figure imgf000124_0001
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II. Evaluación biológica
Los compuestos se ensayan para evaluar su actividad de MAGL y serina hidrolasa utilizando los siguientes ensayos in vitro e in vivo
Perfiles de proteínas basados en la actividad competitiva in vitro.
Se preincubaron proteomas (corteza prefrontal humana o fracciones de membrana celular) (50 pl, concentración de proteína total 1,0 mg/ml) con concentraciones variables de inhibidores a 37°C. Después de 30 min, se añadió FP-Rh o HT-01 (1,0 pl, 50 pM en DMSO) y la mezcla se incubó durante otros 30 min a temperatura ambiente. Las reacciones se inactivaron con tampón de carga de SDS (15 pl - 4X) y se analizaron en SDS-PAGE. Después de la formación de imágenes del gel, se determinó la actividad de serina hidrolasa midiendo la intensidad fluorescente de las bandas del gel correspondientes a MAGL utilizando el software ImageJ 1,49k. Los datos de CI50 de este ensayo se muestran en la Tabla 1.
Preparación de proteomas de cerebro de ratón a partir de ratones tratados con inhibidores.
Los inhibidores se administraron a C57B1/6J genéticamente intactos por sonda oral en un vehículo de polietilenglicol. Cada animal se sacrificó 4 h después de la administración y los proteomas cerebrales se prepararon y analizaron de acuerdo con los métodos previamente establecidos. (Véase Niphakis, M.J., et al. (2011) ACS Química. Neurosci. y Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37-44).
Los compuestos demostraron actividad en los ensayos descritos en el presente documento como se indica en la Tabla 1.
Tabla 1
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I'):
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en donde:
Y es -CH2-;
R1 es H o alquilo C1-6;
R2 es H o alquilo C1-6;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -CN, haloalquilo C1-6, -SF5 y -OR7;
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cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-8);
a, b, c y d son independientemente 0 o 1;
e es 0, 1 o 2;
w es 0, 1, 2, 3 o 4;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2; con la condición de que cuando q es 0, entonces p es 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
-f-t N/— V /i— c^ o 2h
3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es fNSKo2H
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde tanto R1 como R2 son H.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R3 se selecciona independientemente de halógeno y haloalquilo C1-6.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R3 se selecciona independientemente de haloalquilo C1-6.
9. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R3 es -CF3.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en donde w es 1.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 1 y p es 1.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 0 y p es 2.
13. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:
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14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
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