ES2865297T3 - Método para la preparación de ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético - Google Patents

Abstract

Un método para preparar DOTA, que comprende las siguientes etapas: llevar a cabo una reacción de alquilación en cicleno y XCH2COOR en presencia de un agente de unión a ácido en agua; ajustar un valor de pH para precipitar un producto bruto de DOTA; y recristalizar; en donde R es H, un metal alcalino o un alquilo C1-C6; X es cloro, bromo o yodo, un disolvente para la recristalización es agua o un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico; el agente de unión a ácido es hidróxido de litio y/o hidróxido de litio monohidrato; **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Método para la preparación de ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético

La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente China Núm. CN201611262335.6 presentada el 30 de Diciembre de 2016.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método para preparar ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético.

Técnicas anteriores

El ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético (DOTA) es un intermedio químico e intermediario farmacéutico importante, cuya estructura se muestra en la siguiente fórmula.

En 1976, Stetter Hermann y Wolfram Frank informaron por primera vez sobre la síntesis de DOTA (Angewandte Chemie Intemational Edition in English 15 (11): 686) por medio de la reacción de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (cicleno) con ácido cloroacético en medio alcalino, seguido de purificación con resina de intercambio iónico Dowex-2 x 8 para eliminar las sales inorgánicas para obtener un producto cualificado.

En 1980, JF Desreux utilizó hidróxido de sodio como base, en donde la temperatura de reacción fue de 80°C, y a continuación el valor de pH se ajustó a 2,5 por medio de acidulación para obtener el producto, y DOTA se purificó con resina de intercambio iónico Dowex 50W-X4 (Inorg. Chem. 1980, 19, pág.1319-1324.).

En 1982, R. Delgado sintetizó DOTA mediante el control del valor de pH del medio alcalino a 10 (Talanta, Vol.29, pág.

815-822, Publicación 10, 1982), y a continuación se ajustó el valor de pH a 2 con ácido clorhídrico para obtener el producto por medio de congelación, que no implicó una etapa de purificación.

En 1991, Clarke y A. Martel (Inorganica Chimica Acta, 190, pág. 27-36) llevaron a cabo la reacción entre cicleno y ácido bromoacético en el intervalo de valores de pH de 11,2-11,3, en donde, después de que las sales fueran eliminadas por la resina de intercambio iónico, el producto filtrado se concentró y el valor de pH se ajustó con ácido clorhídrico, seguido de purificación por medio de recristalización en agua caliente para obtener el producto.

En el documento WO9905128A1, la alquilación y la hidrólisis se llevaron a cabo en condiciones alcalinas utilizando ácido bromoacético o ácido cloroacético y los respectivos ésteres de los mismos, y el producto obtenido se purificó mediante resina de intercambio iónico para obtener DOTA de alta calidad.

El documento US5922862 divulgó un método para purificar el producto bruto de DOTA y derivados de cicleno, en donde el producto bruto se disolvió en agua y se purificó mediante resina de intercambio iónico PVP.

El documento WO2013076743 divulgó que DOTA, ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA), D03A-butrol, BOPTA se ajustaron a un valor de pH a 0,75 con ácido para obtener las sales hidrocloruro, seguido de recristalización para eliminar las sales inorgánicas, y el valor de pH se ajustó a 1,5-3,0 por medio de resina de intercambio iónico A26 OH y se concentró para obtener el producto respectivo.

El documento WO2014114664A1 divulgó un método para sintetizar y purificar DOTA y las sales del mismo, en donde, el DOTA se sintetizó por medio de la reacción entre cicleno y un agente alquilante (ácido bromoacético, ácido cloroacético, ácido yodoacético) a un valor de pH superior a 13. Después de completarse la reacción, el valor de pH se ajustó a 3 o menos con ácido y el producto bruto se obtuvo por calentamiento y enfriamiento. Se utilizaron diferentes tipos de resinas de intercambio iónico para la purificación para obtener productos de alta calidad, y se utilizaron métodos HPLC e IC para llevar a cabo el seguimiento de los procedimientos y análisis de productos de DOTA. El documento WO2015117911A1 divulgó un método para purificar DOTA, en donde el producto bruto se sintetizó de acuerdo con las técnicas descritas en la bibliografía, y a continuación se purificó por nanofiltración para obtener el producto respectivo.

DELGADO, R. ET AL.,: "Metal Complexes of Cyclic Tetra-azatetra-acetic Acids", TALANTA, vol. 29, núm. 10, 31 de diciembre de 1982 (1982-12-31), páginas 815-822, divulga (pág. 816, sección experimental, párrafos 1, 3 y 4) la preparación del ácido tetra-azatetra-acético cíclico por medio de la reacción de la amina cíclica correspondiente con ácido cloroacético en solución acuosa alcalina. Una de las aminas cíclicas mencionadas es la tetramina [12]ano N4 (es decir, cicleno). La condensación no presentó dificultades, pero el pH se debe mantener por debajo de 10 y la temperatura entre 40° y 60°C. Las mezclas de reacción se acidularon a pH 2 con ácido clorhídrico y el producto cDOTA cristalizó como pequeñas agujas en reposo durante la noche en el frigorífico. Todos los productos se recristalizaron en agua.

El documento WO 2012/142702 A1 (RF THERAPEUTICS INC [CA]; ZHANG JIDONG [CA]; CURRY KENNETH [CA]) 26 de Octubre de 2012 (2012-10-26) divulga la disolución de la sal HCl de cicleno en agua. A continuación, se ajustó el pH a 8,5 mediante la adición de KOH acuoso. Al realizarlo de esa manera, la sal de cicleno se convirtió en cicleno. Se añadió ácido cloroacético y la mezcla se calentó a 75°C. La temperatura se mantuvo durante un período de 24 horas y el pH se mantuvo a 9-10 mediante la adición de KOH acuoso. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl acuoso para ajustar el pH a 2. La suspensión se enfrió a 4°C y después de 4 horas se filtró. El producto DOTA bruto se recristalizó en HCl acuoso.

Fengcheng Wu ET AL: "Novel polyazamacrocyclic receptor decorated core-shell superparamagnetic micropheres for selective binding and magnetic enrichment of palladium: synthesis, adsorptive behavior and coordination mechanism", DALTON TRANSACTIONS, vol. 45, núm. 23, (2016-05-09), páginas 9553-9564, XP055637564, ISSN: 1477-9226, DOI: 10.1039/C6DT01024E divulga la disolución de cicleno en agua, seguida de la adición de HCl para ajustar el pH a 8,5. A continuación se añadió ácido cloroacético y la mezcla se calentó a 75°C. El pH se mantuvo a 9-10 mediante la adición de KOH acuoso y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. Se añadió HCl acuoso para ajustar el pH a 1,0. Se obtuvo un polvo de color blanco por filtración y se purificó mediante recristalización en HCl acuoso.

CN 104 447 598 A (ZHEJIANG DADE PHARMACEUTICAL GROUP CO LTD) 25 de Marzo de 2015 (2015-03-25) divulga la adición de cicleno a un matraz, la adición de agua a este, la agitación, la adición de una solución de KOH al 30%, el ajuste del pH a 8,5 y a continuación la adición de ácido cloroacético. El pH se ajustó de nuevo a 8,5 con una solución de KOH al 30%, la mezcla de reacción se calentó a 80°C y la reacción se mantuvo a esta temperatura y a un pH de 8,5-9 durante 24 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió, se añadió HCl concentrado para ajustar el pH a 2, se produjo un precipitado de color blanco.

A través del análisis y el compendio de las bibliografías y las patentes anteriores, en las técnicas anteriores de métodos de síntesis y purificación de DOTA, las etapas de síntesis son básicamente similares, y básicamente hay tres métodos de purificación. En primer lugar, la etapa de purificación utiliza resina de intercambio iónico, cuyas desventajas son el requisito de la operación de eliminación de agua concentrada en el procedimiento posterior, el requisito del pretratamiento y activación de las resinas iónicas y el alto consumo de energía y tiempo en el procedimiento de concentración posterior. En segundo lugar, el producto DOTA de alta calidad se obtiene mediante el método de congelación a baja temperatura, y el requisito de temperatura es relativamente estricto y la operación no es fácil. En tercer lugar, es difícil para las empresas típicas implementar tecnología de purificación no genérica, tal como la tecnología de nanofiltración.

Contenido de la presente invención

Los problemas técnicos a resolver en la presente invención consisten en superar los problemas de los procedimientos para preparar ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético (DOTA) en la técnica anterior, que implican el requisito del pretratamiento y activación de las resinas iónicas, el requisito de la operación de eliminación de agua concentrada en el procedimiento posterior y el alto consumo de energía y tiempo en el procedimiento de concentración, o los requisitos de alta temperatura y la operación compleja, o el requisito de la tecnología no genérica tal como la tecnología de nanofiltración. La presente invención proporciona un método para preparar DOTA, que es adecuado para la producción industrial a gran escala, y todo el procedimiento no necesita ser purificado por resinas de intercambio iónico y congelación a baja temperatura, y el rendimiento y la pureza del producto son altos.

La presente invención resuelve los problemas técnicos anteriores mediante las siguientes soluciones técnicas.

La presente invención proporciona un método para preparar ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético (DOTA), que comprende las siguientes etapas: llevar a cabo una reacción de alquilación en 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (cicleno) y XCH²COOR en presencia de un agente de unión a ácido en agua; ajustar un valor de pH para precipitar un producto bruto de DOTA; y recristalizar;

En donde, el agente de unión a ácido es hidróxido de litio y/o hidróxido de litio monohidrato.

En la presente invención, una cantidad de agente de unión a ácido es preferiblemente tal que el valor de pH del sistema de reacción es de 10-14 después de que se añada el agente de unión a ácido al sistema de reacción. Preferiblemente, la razón molar del agente de unión a ácido con respecto al cicleno es de 8,0:1 a 10,0:1; adicionalmente preferiblemente de 8,4:1 a 9,2:1, por ejemplo, 8,8:1.

En la presente invención, el XCH²COOR se utiliza como un agente alquilante de la reacción de alquilación, en donde R es H, un metal alcalino o un alquilo C¹-C⁶ ; X es cloro, bromo o yodo. En donde, el metal alcalino es preferiblemente litio, sodio o potasio; el alquilo C¹-C⁶ es preferiblemente un alquilo C¹-C⁴ , adicionalmente preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o íerc-butilo.

En la presente invención, el XCH²COOR se selecciona adicionalmente preferiblemente del grupo que consiste en ácido cloroacético, ácido bromoacético, ácido yodoacético, cloroacetato de sodio, bromoacetato de sodio y yodoacetato de sodio; adicionalmente más preferiblemente ácido bromoacético.

En la presente invención, una cantidad de XCH²COOR puede ser una cantidad convencional para tal agente alquilante en la técnica; la razón molar de XCH²COOR con respecto al cicleno de la presente invención es preferiblemente de 4,0:1 a 5,0:1; adicionalmente preferiblemente de 4,2:1 a 4,6:1, por ejemplo, 4,4:1.

En la presente invención, el XCH²COOR se formula preferiblemente en una solución acuosa y a continuación se añade al sistema de reacción anterior; adicionalmente preferiblemente formulado en una solución acuosa que tiene una concentración molar de 12,0 a 18,0 moles/L (por ejemplo, 14,7 moles/L), y añadido al sistema de reacción anterior. El agua en la solución acuosa de XCH²COOR es preferiblemente agua desionizada. Es decir, en una realización preferida de la presente invención, el XCH²COOR participa preferiblemente en la reacción en forma de una solución acuosa de XCH²COOR.

En la presente invención, la reacción de alquilación se lleva a cabo en agua; preferiblemente agua desionizada.

En la presente invención, la cantidad de agua no está específicamente limitada siempre que no afecte al progreso de la reacción. Una concentración molar del cicleno de la presente invención es preferiblemente de 0,5 a 1,5 moles/L, y más preferiblemente de 0,9 moles/L a 1,0 moles/L. La concentración molar del cicleno se refiere a la razón de la cantidad de la sustancia cicleno con respecto al volumen de la solución acuosa de cicleno.

En la presente invención, cuando XCH²COOR participa en la reacción en forma de una solución acuosa, a menos que se especifique lo contrario, la cantidad de agua se refiere a la suma del volumen de agua añadido por separado y el volumen de agua de la solución acuosa de XCH²COOR.

En la presente invención, la temperatura de reacción de la reacción de alquilación se utiliza convencionalmente en la técnica para llevar a cabo tal reacción; preferiblemente de -10°C a 60°C; adicionalmente preferiblemente de 5 a 50°C; adicionalmente más preferiblemente de 20 a 30°C.

En la presente invención, el progreso de la reacción de alquilación se puede controlar mediante un método de detección convencional en la técnica, tal como cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía de gases (GC), espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), etc.; preferiblemente mediante TLC o HPLC. Cuando se utiliza TLC como método de detección, el punto final de la reacción es preferiblemente la desaparición de cicleno. Cuando se utiliza HPLC como método de detección, el punto final de la reacción es preferiblemente que el cicleno en el sistema de reacción ya no participe en la reacción o su concentración sea menor de 0,5%. El porcentaje utilizado en la presente memoria se refiere al porcentaje en masa de la masa del cicleno con respecto a la masa total de la mezcla de reacción una vez completada la reacción.

En la presente invención, el tiempo de reacción de la reacción de alquilación es preferiblemente de 12 a 24 horas.

En la presente invención, el orden de adición de los reactivos para la reacción de alquilación puede ser el utilizado convencionalmente en la técnica para tal reacción. Preferiblemente, el cicleno, el agente de unión a ácido, el agua y el XCH²COOR se añaden secuencialmente al sistema de reacción; adicionalmente, preferiblemente, el cicleno, el agente de unión a ácido y el agua se añaden de 0 a 10°C; el XCH²COOR o la solución acuosa del mismo se añaden de 5 a 15°C.

En la presente invención, la operación de ajuste del valor de pH para la precipitación del producto bruto de DOTA se puede llevar a cabo mediante un pos-tratamiento convencional de tal reacción de alquilación en la técnica. El tipo o la cantidad del regulador del valor de pH, el método de ajuste del pH o el método de control del pH no están específicamente limitados.

En donde, preferiblemente, el método de ajuste de pH de la presente invención consiste en añadir un regulador de valor al sistema de reacción; preferiblemente, el método de control de pH se controla utilizando un medidor de pH.

En la presente invención, la operación de ajuste del valor de pH para la precipitación del producto bruto de DOTA es preferiblemente el método (1) o el método (2) como sigue:

El método (1) comprende las siguientes etapas: una vez completada la reacción de alquilación, añadir un regulador del valor de pH ácido para ajustar el pH del sistema de reacción para la precipitación completa del producto bruto de la sal ácida de DOTA; y a continuación disolver en agua; añadir el regulador de valor alcalino para ajustar el valor de pH del sistema de reacción para la precipitación completa del producto bruto de DOTA.

En donde, el regulador del valor de pH ácido puede ser un regulador del valor de pH ácido convencional en la técnica. El regulador del valor de pH ácido de la presente invención se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; adicionalmente preferiblemente ácido clorhídrico; adicionalmente más preferiblemente, solución acuosa de ácido clorhídrico al 36% p/p. En la presente invención, se prefiere que el regulador del valor de pH ácido se utilice en una cantidad suficiente para reducir el valor de pH del sistema de reacción a 1 o incluso por debajo de 0,5, convirtiendo así completamente el producto de la reacción de alquilación (DOTA completamente desprotonado) en la sal ácida de DOTA completamente protonada para la precipitación completa del sistema de reacción.

En donde, el regulador del valor de pH alcalino puede ser un regulador del valor de pH alcalino convencional en la técnica. El regulador del valor de pH alcalino de la presente invención se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidróxido de amoníaco, trietilamina y triisopropilamina; adicionalmente preferiblemente trietilamina. En la presente invención, se prefiere que el regulador del valor de pH alcalino se utilice en una cantidad suficiente para ajustar el valor de pH del sistema de reacción cerca del punto isoeléctrico de DOTA (preferiblemente 2,0-4,0, más preferiblemente 3,0-4,0 en la presente invención), convirtiendo así completamente la sal ácida de DOTA en DOTA libre para la precipitación completa de su solución acuosa.

El método (2) comprende las siguientes etapas: una vez completada la reacción de alquilación, añadir un regulador del valor de pH ácido para ajustar el valor de pH del sistema de reacción para la precipitación completa del producto bruto de DOTA.

En el método (2), el regulador del valor de pH ácido puede ser un regulador del valor de pH ácido convencional en la técnica para ajustar el pH de una fase acuosa. El regulador del valor de pH ácido de la presente invención se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; adicionalmente preferiblemente ácido clorhídrico; adicionalmente más preferiblemente, solución acuosa de ácido clorhídrico al 36% p/p. En la presente invención, se prefiere que el regulador del valor de pH ácido se utilice en una cantidad suficiente para ajustar el pH del sistema de reacción cerca del punto isoeléctrico de DOTA (en la presente invención, preferiblemente 2,0-4,0, más preferiblemente 3,0-4,0), convirtiendo así completamente el producto de la reacción de alquilación (DOTA completamente desprotonado) en DOTA libre para la precipitación completa del mismo. En la presente invención, se prefiere adicionalmente que la razón de concentración molar del protón de hidrógeno en el regulador del valor de pH ácido con respecto al cicleno sea de 4,4: 1, o la razón de concentración molar del protón de hidrógeno en el regulador del valor de pH ácido con respecto al agente de unión a ácido sea 1:2.

En el método (2), el producto bruto de DOTA obtenido mediante el post-tratamiento anterior se puede recoger mediante un método de tratamiento convencional para tal reacción en la técnica. En la presente invención, se prefiere añadir un disolvente orgánico para precipitar el producto bruto de DOTA, y el disolvente orgánico se selecciona adicionalmente preferentemente entre metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetona y acetonitrilo; adicionalmente, más preferiblemente metanol y/o etanol. La cantidad de disolvente orgánico puede ser una cantidad convencional para tal reacción en la técnica. En la presente invención, se prefiere que la razón molar del cicleno con respecto al volumen del disolvente orgánico sea 1:6 moles/L.

En una realización preferida de la presente invención, el método (2) comprende preferiblemente las siguientes etapas: una vez completada la reacción de alquilación, añadir un regulador del valor de pH ácido y un disolvente orgánico para ajustar el valor de pH del sistema de reacción para la precipitación completa del producto bruto de DOTA.

En la presente invención, el disolvente para la recristalización es agua o un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico. En donde, el disolvente orgánico es un disolvente orgánico convencional que es miscible con agua en la técnica. El disolvente orgánico de la presente invención se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol y tetrahidrofurano; adicionalmente preferiblemente metanol y/o etanol. Cuando el disolvente para la recristalización es un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico, la razón en volumen del agua con respecto al disolvente orgánico puede ser una razón convencional en la técnica; preferiblemente de 1:1 a 1:20; adicionalmente preferiblemente de 1:2 a 1:15; adicionalmente más preferiblemente de 1:3 a 1:10; lo más preferiblemente de 1:3 a 1:5.

En la presente invención, la razón masa/volumen del producto bruto de DOTA con respecto al disolvente para la recristalización puede ser una razón convencional para la recristalización de DOTA en la técnica. La cantidad del mismo es normalmente tal que cuando se calienta (p. ej., temperatura de reflujo del disolvente), el producto bruto de DOTA se disuelve sustancialmente o se disuelve completamente en el disolvente, y la mezcla resultante es capaz de precipitar DOTA después de reposar o agitar.

En la presente invención, la operación de recristalización se puede llevar a cabo de acuerdo con una operación convencional de recristalización en la técnica, y los parámetros de operación que incluyen temperatura, velocidad de agitación y similares no están específicamente limitados. Por ejemplo, la temperatura de recristalización puede ser la temperatura ambiente o la temperatura de reflujo del disolvente. La temperatura, la velocidad de agitación y similares en la operación de recristalización se utilizan para hacer que el producto bruto de DOTA se disuelva sustancialmente o se disuelva completamente en el disolvente. En la presente invención, cuando la recristalización se lleva a cabo en la producción industrial, los expertos en la técnica entienden que se puede utilizar un medio técnico tal como la etapa de suspensión o calentamiento/enfriamiento, etc., para lograr el mismo efecto técnico que la recristalización.

En la presente invención, cuando la recristalización se lleva a cabo en la producción industrial, los expertos en la técnica entienden que se pueden realizar múltiples operaciones para hacer que el producto sea más puro.

En la presente invención, una vez completada la recristalización, se prefiere secar adicionalmente el producto obtenido mediante recristalización para eliminar los disolventes de bajo punto de ebullición, y se prefiere adicionalmente llevar a cabo el secado a 60°C.

El método de preparación de la presente invención se puede aplicar adicionalmente a la preparación de una sal de ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético (DOTA), o un hidrato del misma, o una serie de gadolinio (Gd) de un producto industrial posterior del mismo, tal como ácido Gadotérico, Gadoterato de meglumina, Gadobutrol, etc.

Las realizaciones preferidas de la presente invención se pueden obtener mediante una combinación arbitraria de las condiciones preferidas sin apartarse del conocimiento común en la técnica.

Los reactivos y materiales de partida utilizados en la presente invención están disponibles comercialmente.

Los efectos positivos de la presente invención son:

1) La presente invención puede alcanzar eficazmente el punto isoeléctrico de DOTA controlando el valor de pH. En comparación con la técnica anterior, se puede evitar el requisito de una fuerte resistencia a los ácidos de la caldera de reacción y se puede prolongar la vida útil del equipo.

2) En la presente invención, las impurezas de sales inorgánicas en el producto se pueden eliminar y se puede obtener un producto DOTA de alta calidad diseñando los parámetros de reacción y los parámetros del procedimiento de purificación, y solo se requiere una purificación por cristalización simple en la cooperación sinérgica. En comparación con la técnica anterior, la invención no necesita utilizar la resina de intercambio iónico respectiva y reduce el pos­ procedimiento de concentración de agua, y evita la congelación a baja temperatura, simplifica los requisitos y procedimientos del equipo, facilita la producción a escala industrial, y reduce eficazmente el coste de producción al mismo tiempo.

3) La presente invención estudia en profundidad la diferencia en los datos de solubilidad de sales de litio, sales de sodio y sales de potasio en agua y disolvente orgánico, y la sal de litio se selecciona como agente de unión a ácido en realizaciones preferidas, evitando así la complejidad en el procedimiento de purificación posterior de la presente invención y controlando eficazmente los límites de los iones de litio.

4) De acuerdo con el método de preparación de la presente invención, los productos de DOTA obtenidos mediante algunas realizaciones de la presente invención tienen un alto rendimiento, una pureza de más de 99,0%, un contenido de impureza única de <0,05%, un residuo de combustión de <0,10%, que se ajustan al estándar de calidad de las materias primas farmacéuticas del producto.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es el espectro de pureza de HPLC del producto obtenido en la Realización 2.

La Figura 2 es el espectro de pureza de HPLC del producto obtenido en la Realización 38.

Descripción detallada de la realización preferida

A menos que se especifique lo contrario, en las siguientes realizaciones:

Método de determinación del residuo en ignición: Se pesó con precisión (mu) un crisol de porcelana que se encendió durante 30 minutos a 600°C ± 50°C y se enfrió en un desecador, y se añadió 1,0 g de muestra de prueba y se pesó con precisión (m²). La muestra se humedeció con 1 ml de ácido sulfúrico y a continuación se calentó lentamente a una temperatura lo más baja posible hasta que la muestra de prueba se carbonizó completamente, y a continuación se enfrió. El residuo se humedeció con 1 mL de ácido sulfúrico y se calentó lentamente hasta que ya no se desprendieron vapores blancos. Se quemó completamente hasta convertirlo en ceniza a 600°C ± 50°C, se enfrió en un desecador y se pesó con precisión (m3), seguido del cálculo del porcentaje de residuo. Si el contenido de residuos excede el límite, repetir la humedad con ácido sulfúrico, calentar, encender durante 30 minutos y pesar con precisión (mn), hasta que la diferencia de peso entre los dos residuos consecutivos en la ignición no supere los 0,5 mg.

u residuo de ignición=(m2-m3)/(m2-m1) x 100%

En donde, mu se refiere a la masa del crisol de porcelana, cuya unidad es gramo (g); m² se refiere a la masa del crisol de porcelana que contiene la muestra antes de la ignición, cuya unidad es gramo (g); m3 se refiere a la masa del crisol de porcelana que contiene el residuo después de la ignición, cuya unidad es gramo (g).

En las siguientes realizaciones, a menos que se especifique lo contrario, las operaciones en las que la temperatura no está limitada se llevan a cabo todas a temperatura ambiente. El ácido clorhídrico al 36% se refiere a una solución acuosa de ácido clorhídrico que tiene una fracción en masa del 36%, y el porcentaje se refiere al porcentaje de la masa de ácido clorhídrico con respecto a la masa total de la solución acuosa de ácido clorhídrico.

En las siguientes realizaciones, la operación de ajuste del valor de pH para la precipitación del producto bruto de DOTA es preferiblemente el método (1) o el método (2) como sigue:

El método (1) comprende las siguientes etapas: una vez completada la reacción de alquilación, añadir un regulador del valor de pH ácido para ajustar el pH del sistema de reacción para la precipitación completa del producto bruto de la sal ácida de DOTA; y a continuación disolver en agua; añadir un regulador de valor de pH alcalino para ajustar el valor de pH del sistema de reacción para la precipitación completa del producto bruto de DOTA; el regulador del valor de pH ácido se utiliza en una cantidad suficiente para reducir el valor de pH del sistema de reacción a 1 o incluso por debajo de 0,5, convirtiendo así completamente el producto de la reacción de alquilación (DOTA completamente desprotonado) en la sal ácida de DOTA completamente protonada para la precipitación completa del sistema de reacción. El regulador del valor de pH alcalino se utiliza en una cantidad suficiente para ajustar el valor de pH del sistema de reacción cerca del punto isoeléctrico de DOTA (preferiblemente 2,0-4,0, más preferiblemente 3,0-4,0 en la presente invención), convirtiendo así completamente la sal ácida de DOTA para liberar DOTA para la precipitación completa de su solución acuosa.

El método (2) comprende las siguientes etapas: una vez completada la reacción de alquilación, añadir un regulador del valor de pH ácido para ajustar el valor del pH del sistema de reacción para la precipitación completa del producto bruto de DOTA. El regulador del valor de pH ácido se utiliza en una cantidad suficiente para ajustar el pH del sistema de reacción cerca del punto isoeléctrico de DOTA (en la presente invención, preferiblemente 2,0-4,0, más preferiblemente 3,0-4,0), convirtiendo así completamente el producto de la reacción de alquilación (DOTA completamente desprotonado) en DOTA libre.

En las siguientes realizaciones, la razón masa/volumen del producto bruto de DOTA con respecto al disolvente para la recristalización puede ser una razón convencional para la recristalización de DOTA en la técnica. La cantidad del mismo es normalmente tal que en condiciones de calentamiento (p. ej., temperatura de reflujo del disolvente), el producto bruto de DOTA se disuelve sustancialmente o se disuelve completamente en el disolvente, y la mezcla resultante es capaz de precipitar DOTA después de reposar o agitar. Si es necesario, se puede agitar durante el procedimiento de recristalización. La temperatura, la velocidad de agitación y similares en la operación de recristalización se utilizan para hacer que el producto bruto de DOTA se disuelva sustancialmente o se disuelva completamente en el disolvente.

Realización 1

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 85,5%, HPLC: 99,7%, residuo de ignición: 0,05%, humedad: 7,80%.

Rea lización 2

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15 °C. La mezcla se mantuvo de 5 a 15°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 78,0%, HPLC: 99,9%, residuo de ignición: 0,05%, humedad: 6,25%.

En donde, el espectro de HPLC del producto se muestra en la Figura 1. Los datos de pureza de HPLC en la Figura 1 se muestran en la Tabla 1, y el tiempo de retención de los cuales fue de 9,447 minutos.

Tabla 1

Realización 3

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 ml) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 35 a 45°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 82, 3,0%, HPLC: 99,6%, residuo de ignición: 0,06%, humedad: 5,60%.

Realización 4

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 50 a 60°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 75,9%, HPLC: 99,7%, residuo de ignición: 0,07%, humedad: 6,37%.

Realización 5

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido yodoacético (81,82 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 72,0%, HPLC: 99,7%, residuo de ignición: 0,02%, humedad: 6,20%.

Realización 6

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido cloroacético (41,58 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 75,8%, HPLC: 99,8%, residuo de ignición: 0,08%, humedad: 7,50%.

Realización 7

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron al sistema ácido bromhídrico al 40% (89,00 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 67,8%, HPLC: 99,7%, residuo de ignición: 0,02%, humedad: 6,50%.

Realización 8

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido yodhídrico al 45% (125,07 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 77,8%, HPLC: 99,8%, residuo de ignición: 0,66%, humedad: 7,40%.

Realización 9

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron al sistema ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y metanol (600 mL) para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con metanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 18,5%, HPLC: 99,7%, residuo de ignición: 0,02%, humedad: 6,20%.

Realización 10

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y acetonitrilo (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con acetonitrilo/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 67,0%, HPLC: 99,6%, residuo de ignición: 0,08%, humedad: 8,50%.

Realización 11

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron al sistema ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) e isopropanol (600 mL) para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con isopropanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA. Rendimiento: 80,0%, HPLC: 99,4%, residuo de ignición: 0,12%, humedad: 5,78%.

Realización 12

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron al sistema ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y acetona (600 mL) para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con acetona/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 78,9%, HPLC: 99,2%, residuo de ignición: 0,09%, humedad: 6,88%.

Realización 13

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y tetrahidrofurano (600 mL) al sistema para la precipitación de los sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con tetrahidrofurano/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 23,0%, HPLC: 99,0%, residuo de ignición: 0,02%, humedad: 8,80%.

Realización 14

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 1:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 65,7%, HPLC: 99,7%, residuo de ignición: 0,02%, humedad: 6,45%.

Realización 15

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con agua (la razón masa/volumen del producto bruto de DOTA con respecto al agua fue 1:2) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 40,0%, HPLC: 99,7%, residuo de ignición: 0,03%, humedad: 8,80%.

Realización 16

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con agua (la razón masa/volumen del producto bruto de DOTA con respecto al agua fue 1:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 25,0%, HPLC: 99,7%, residuo de ignición: 0,01%, humedad: 7,50%.

Realización 17

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 5:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 83,4%, HPLC: 99,4%, residuo de ignición: 0,09%, humedad: 8,22%.

Realización 18

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 10:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 85,5%, HPLC: 99,0%, residuo de ignición: 0,09%, humedad: 7,81%.

Realización 19

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 15:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 87,8%, HPLC: 99,0%, residuo de ignición: 0,119%, humedad: 7,90%.

Realización 20

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 20:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 87,0%, HPLC: 99,1%, residuo de ignición: 0,09%, humedad: 6,78%.

Realización 21

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (35,25 g, 840 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (42,6 g, 420 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 81,3%, HPLC: 99,7%, residuo de ignición: 0,02%, humedad: 6,92%.

Realización 22

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (38,60 g, 920 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (63,93 g, 460 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (46,64 g, 460 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 78,9%, HPLC: 99,7%, residuo de ignición: 0,05%, humedad: 7,20%.

Realización 23

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (40,28 g, 960 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (66,70 g, 480 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (48,67 g, 480 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 82,3%, HPLC: 99,7%, residuo de ignición: 0,06%, humedad: 7,58%.

Realización 24

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (38,60 g, 920 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (63,93 g, 460 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadió ácido clorhídrico al 36% al sistema para ajustar el valor de pH a 3,4-3,6, y se añadió etanol (600 mL) para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 83,0%, HPLC: 99,6%, residuo de ignición: 0,05%, humedad: 7,80%.

Realización 25

Se añadieron cicleno (690,0 g, 4 moles), hidróxido de litio monohidrato (1477,2 g, 35,2 moles) y agua (1400 mL) a un matraz de cuatro cuellos (20 L) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (2445,6 g, 17,6 moles) en agua (1200 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (1785,0 g, 17,6 moles) y etanol (12 L) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener 1343,0 g de DOTA.

Rendimiento: 83,0%, HPLC: 99,6%, residuo de ignición: 0,07%, humedad: 4,92%.

Realización 26

Se añadieron cicleno (6,90 kg, 40,0 moles), hidróxido de litio monohidrato (14,78 kg, 352,0 moles) y agua (23,0 kg) a un reactor revestido de vidrio (200 L) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (24,46 kg, 176,0 moles) en agua (10 kg) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (17,36 kg, 176,0 moles) y etanol (120 kg) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de centrifugación. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C durante 36 horas para obtener 12,95 kg de DOTA.

Rendimiento: 80,1%, HPLC: 99,7%, residuo de ignición: 0,05%, humedad: 4,73%.

Realización 27

Se añadieron cicleno (69,0 kg, 400,0 moles), hidróxido de litio monohidrato (147,8 kg, 3523,8 moles) y agua (230,0 kg) a un reactor revestido de vidrio (2000 L) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (244,6 kg, 1760.0 moles) en agua (100 kg) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (173,6 kg, 1760.0 moles) y etanol (1200 kg) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de centrifugación. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C durante 48 horas para obtener 138,5 kg de DOTA.

Rendimiento: 85,6%, HPLC: 99,8%, residuo de ignición: 0,04%, humedad: 5,50%.

Realización 28 (Ejemplo de referencia)

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de sodio (35,20 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 90,5%, HPLC: 57,5%, residuo de ignición: 20,8%, humedad: 8,55%.

Realización 29 (Ejemplo de referencia)

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de potasio (49,28 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 88,0%, HPLC: 47,5%, residuo de ignición: 21,3%, humedad: 7,23%.

Realización 30 (Ejemplo de referencia)

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), acetato de sodio (72,16 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 86,7%, HPLC: 78,5%, residuo de ignición: 24,8%, humedad: 8,80%.

Realización 31

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de cloroacetato de sodio (51,25 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 85,0%, HPLC: 89%, residuo de ignición: 12,5%, humedad: 7,23%.

Realización 32 (Ejemplo de referencia)

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de sodio (35,20 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido bromhídrico al 40% (89,00 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 62,3%, HPLC: 96,8%, residuo de ignición: 7,00%, humedad: 8,58%.

Realización 33 (Ejemplo de referencia)

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de sodio (35,20 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (61,14 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido yodhídrico al 45% (125,07 g, 440 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 75,3%, HPLC: 97,8%, residuo de ignición: 4,61%, humedad: 8,20%.

Realización 34 (Ejemplo de referencia)

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de sodio (35,20 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (63,93 g, 460 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadió ácido clorhídrico al 36% al sistema para ajustar el valor de pH del sistema a <0,5, y se enfrió a aproximadamente 0°C para obtener los sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante suspensión con ácido clorhídrico concentrado (aproximadamente 30 mL) para obtener 40,05 g de producto bruto de hidrocloruro de DOTA, cuya pureza por HPLC es de 75%. Después de que el producto bruto resultante se disolviera en otro matraz de cuatro cuellos de 1 L con agua (150 mL), el valor de pH del sistema se ajustó a 3,5-4,0 con trietilamina. Se le añadió acetona (300 mL) con agitación, seguido de filtración y se secó a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 90,0%, HPLC: 93,74%, residuo de ignición: 7,63%, humedad: 8,80%.

Realización 35 (Ejemplo de referencia)

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de sodio (35,20 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (63,93 g, 460 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadió ácido clorhídrico al 36% al sistema para ajustar el valor de pH del sistema a <0,5, y se enfrió a aproximadamente 0°C para obtener los sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante suspensión con ácido clorhídrico concentrado (30 mL) para obtener 42,00 g de producto bruto de hidrocloruro de DOTA, cuya pureza por HPLC es de 75%. Después de que el producto bruto resultante se disolviera en otro matraz de cuatro cuellos de 1 L con agua (150 mL), el valor de pH del sistema se ajustó a 3,5-4,0 con hidróxido de amonio. Se le añadió etanol (300 mL) con agitación, seguido de filtración y se secó a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 91,3%, HPLC: 89,56%, residuo de ignición: 6,60%, humedad: 7,80%.

Realización 36 (Ejemplo de referencia)

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de sodio (35,20 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (63,93 g, 460 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadió ácido clorhídrico al 36% al sistema para ajustar el valor de pH del sistema a <0,5, y se enfrió a aproximadamente 0°C para obtener los sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante suspensión con ácido clorhídrico concentrado (30 mL) para obtener 42,00 g de producto bruto de hidrocloruro de DOTA, cuya pureza por HPLC es de 75%. Después de que el producto bruto resultante se disolviera en otro matraz de cuatro cuellos de 1 L con agua (150 mL), el valor de pH del sistema se ajustó a 3,5-4,0 con hidróxido de amonio. Se le añadió acetona (300 mL) con agitación, seguido de filtración y se secó a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 88,6%, HPLC: 92,6%, residuo de ignición: 7,58%, humedad: 6,08%.

Realización 37 (Ejemplo de referencia)

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de sodio (35,20 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (63,93 g, 460 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadió ácido clorhídrico al 36% al sistema para ajustar el valor de pH del sistema a <0,5, y se enfrió a aproximadamente 0°C para obtener los sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante suspensión con ácido clorhídrico concentrado (30 mL) para obtener 40,05 g de producto bruto de hidrocloruro de DOTA, cuya pureza por HPLC es de 75%. Después de que el producto bruto resultante se disolviera en otro matraz de cuatro cuellos de 1 L con agua (150 mL), el valor de pH del sistema se ajustó a 3,5-4,0 con trietilamina. Se le añadió etanol (300 mL) con agitación, seguido de filtración y se secó a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 88,8%, HPLC: 93,3%, residuo de ignición: 5,68%, humedad: 8,50%.

Realización 38

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (18,46 g, 440 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de bromoacetato de sodio (51,25 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 880 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 67,8%, HPLC: 75,5%, residuo de ignición: 1,23%, humedad: 7,23%.

En donde, el espectro de HPLC del producto se muestra en la Figura 2, y los datos de pureza se muestran en la Tabla 2; cuyo tiempo de retención fue de 9,580 minutos.

Tabla 2

Realización 39

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (18,46 g, 440 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de cloroacetato de litio (44,19 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 880 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 43,8%, HPLC: 99,6%, residuo de ignición: 0,07%, humedad: 6,50%.

Realización 40

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (18,46 g, 440 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de yodoacetato de potasio (98,58 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 880 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 62,5%, HPLC: 86,0%, residuo de ignición: 12,30%, humedad: 6,50%.

Realización 41

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (18,46 g, 440 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de yodoacetato de sodio (91,49 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 880 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 51,8%, HPLC: 87,0%, residuo de ignición: 11,80%, humedad: 7,90%.

Realización 42

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de bromoacetato de etilo (73,48 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 880 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 24,8%, HPLC: 98,5%, residuo de ignición: 0,25%, humedad: 8,80%.

Realización 43

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de litio monohidrato (36,92 g, 880 mmoles) y agua (80 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de cloroacetato de metilo (47,75 g, 440 mmoles) en agua (30 mL) de 5 a 15°C. La mezcla se calentó de 20 a 30°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido clorhídrico al 36% (44,6 g, 880 mmoles) y etanol (600 mL) al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron mediante recristalización con etanol/agua (razón en volumen 3:1) y se secaron a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 32,5%, HPLC: 98,7%, residuo de ignición: 0,18%, humedad: 5,28%.

Realización 44 (Ejemplo de referencia)

Se añadieron cicleno (40,00 g), hidróxido de sodio (81,80 g) y agua (162 mL) a un matraz de cuatro cuellos (500 mL) de 15 a 25°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (142 g) en agua (50 mL) de 15 a 25°C. La mezcla se calentó a 60°C y se hizo reaccionar con agitación hasta que no se detectó un excedente de la materia prima cicleno por TLC. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (210 mL) al sistema para ajustar el valor de pH a <0,5 y se enfrió a aproximadamente 0°C para obtener los sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se purificaron por recristalización con ácido clorhídrico concentrado (120 mL) para obtener 119,6 g de producto bruto de hidrocloruro de DOTA, cuya pureza por HPLC es de 75%. Después de que el producto bruto resultante se disolviera en otro matraz de cuatro cuellos de 1 L con agua (500 mL), el valor de pH del sistema se ajustó a 3-4 con trietilamina (aproximadamente 50 mL). Se le añadió acetona (1 L) con agitación, seguido de filtración y se secó para obtener DOTA.

Rendimiento: 90%, HPLC: 93,74%, residuo de ignición: 7,63%, humedad: < 6,0%.

Realización comparativa 1 (referida al documento WO2013076743)

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de sodio (35,20 g, 880 mmoles) y agua (170 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (63,93 g, 460 mmoles) en agua (30 mL) de 0 a 10°C, seguido de la adición de hidróxido de sodio para mantener el valor de pH del sistema a 10-10,5. La mezcla se calentó de 70 a 75°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadió ácido yodhídrico al 36% al sistema para ajustar el valor de pH del sistema a <0,75, y se enfrió a aproximadamente 0°C para obtener los sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se suspendieron y se recristalizaron con agua hasta que el residuo en la ignición del hidrocloruro de DOTA fue <0,10%. Después de que el producto bruto resultante se disolviera en otro matraz de cuatro cuellos de 500 L con agua (80 mL), el valor de pH del sistema se ajustó a 2,5-3,0 mediante resina de intercambio iónico A26 OH, seguido de filtración. El producto filtrado se concentró de 20 a 30 mL. Se le añadió acetona (180 mL) para la precipitación de los sólidos, seguido de filtración y se secó a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 72,3%, HPLC: 99,3%, residuo de ignición: 0,04%, humedad: 4,60%.

Realización comparativa 2

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de sodio (35,20 g, 880 mmoles) y agua (170 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (63,93 g, 460 mmoles) en agua (30 mL) de 0 a 10°C, seguido de la adición de hidróxido de sodio para mantener el valor de pH del sistema a 10-10,5.

La mezcla se calentó de 70 a 75°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadió ácido yodhídrico al 36% al sistema para ajustar el valor de pH del sistema a <0,75, y se enfrió a aproximadamente 0°C para obtener los sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se suspendieron y se recristalizaron con agua hasta que el residuo en la ignición del hidrocloruro de DOTA fue <0,10%. Después de que el producto bruto resultante se disolviera en otro matraz de cuatro cuellos de 500 L con agua (80 mL), el valor de pH del sistema se ajustó a 2,5-3,0 con hidróxido de amonio, seguido de filtración. El producto filtrado se concentró de 20 a 30 mL. Se le añadió acetona (180 mL) para la precipitación de los sólidos, seguido de filtración y se secó a 60°C para obtener DOTA.

Rendimiento: 60,3%, HPLC: 99,2%, residuo de ignición: 0,04%, humedad: 5,80%.

Realización comparativa 3

Se añadieron cicleno (17,27 g, 100 mmoles), hidróxido de sodio (35,20 g, 880 mmoles) y agua (170 mL) a un matraz de tres cuellos (1000 mL) de 0 a 10°C. Se añadió una solución de ácido bromoacético (63,93 g, 460 mmoles) en agua (30 mL) de 0 a 10°C, seguido de la adición de hidróxido de sodio para mantener el valor de pH del sistema a 10-10,5. La mezcla se calentó de 70 a 75°C y se hizo reaccionar durante 24 horas. La TLC no detectó excedentes de la materia prima cicleno. Se añadieron ácido yodhídrico al 36% (44,6 g, 440 mmoles) y etanol al sistema para la precipitación de sólidos, seguido de filtración. Los sólidos resultantes se recristalizaron con etanol/agua (razón en volumen 3:1).

Rendimiento: 78,0%, HPLC: 88,0%, residuo de ignición: 13,50%, humedad: 7,80%.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar DOTA, que comprende las siguientes etapas: llevar a cabo una reacción de alquilación en cicleno y XCH²COOR en presencia de un agente de unión a ácido en agua; ajustar un valor de pH para precipitar un producto bruto de DOTA; y recristalizar; en donde R es H, un metal alcalino o un alquilo C¹-C⁶ ; X es cloro, bromo o yodo, un disolvente para la recristalización es agua o un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico; el agente de unión a ácido es hidróxido de litio y/o hidróxido de litio monohidrato;

2. El método de la reivindicación 1, en donde,

una razón molar del agente de unión a ácido con respecto al cicleno es de 8,0:1 a 10,0: 1;

y/o, cuando R es un metal alcalino, en ese caso el metal alcalino es litio, sodio o potasio;

y/o, cuando R es un alquilo C¹-C⁶ , en ese caso el alquilo C¹-C⁶ es un alquilo C¹-C⁴ ;

y/o la razón molar de XCH²COOR con respecto al cicleno es de 4,0:1 a 5,0:1;

y/o, el XCH²COOR se formula en una solución acuosa del mismo y a continuación se añade al sistema de reacción anterior;

y/o, la concentración molar del cicleno en el sistema de reacción es de 0,5 a 1,5 moles/L.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde,

la razón molar del agente de unión a ácido con respecto al cicleno es de 8,4:1 a 9,2:1;

y/o, cuando R es un alquilo C¹-C⁶, en ese caso el alquilo C¹-C⁶ es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo;

y/o la razón molar de XCH²COOR con respecto al cicleno es de 4,2:1 a 4,6:1;

y/o, el XCH²COOR se formula en una solución acuosa del mismo que tiene una concentración molar de 12,0 a 18,0 moles/L, y a continuación se añade al sistema de reacción anterior;

y/o la concentración molar del cicleno en el sistema de reacción es de 0,9 a 1,0 moles/L.

4. El método de al menos una de las reivindicaciones 1 -3, en donde,

el XCH²COOR se selecciona del grupo que consiste en ácido cloroacético, ácido bromoacético, ácido yodoacético, cloroacetato de sodio, bromoacetato de sodio y yodoacetato de sodio; preferiblemente ácido bromoacético.

5. El método de al menos una de las reivindicaciones 1 -4, en donde,

el XCH²COOR es ácido bromoacético.

6. El método de al menos una de las reivindicaciones 1 -5, en donde,

una temperatura de reacción de la reacción de alquilación es de -10°C a 60°C;

y/o, el orden de adición de los reactivos para la reacción de alquilación es: añadir el cicleno, el agente de unión a ácido, el agua y el XCH²COOR secuencialmente al sistema de reacción.

7. El método de al menos una de las reivindicaciones 1 -6, en donde,

la temperatura de reacción de la reacción de alquilación es de 5 a 50°C o de 20 a 60°C;

y/o, el orden de adición de los reactivos para la reacción de alquilación es: añadir el cicleno, el agente de unión a ácido y el agua de 0 a 10°C; a continuación añadir el XCH²COOR o una solución acuosa del mismo de 5 a 15°C.

8. El método de al menos una de las reivindicaciones 1-7, en donde la operación de ajuste del valor de pH para la precipitación del producto bruto de DOTA es el método (1) o el método (2) como sigue:

el método (1) comprende las siguientes etapas: una vez completada la reacción de alquilación, añadir un regulador del valor de pH ácido para ajustar el pH del sistema de reacción para la precipitación completa del producto bruto de la sal ácida de DOTA; y a continuación disolver en agua; añadir un regulador de valor de pH alcalino para ajustar el valor de pH del sistema de reacción para la precipitación completa del producto bruto de DOTA;

el método (2) comprende las siguientes etapas: una vez completada la reacción de alquilación, añadir un regulador del valor de pH ácido para ajustar el valor de pH del sistema de reacción para la precipitación completa del producto bruto de DOTA.

9. El método de la reivindicación 8, en donde,

en el método (1), el regulador del valor de pH ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico;

y/o, en el método (1), el regulador del valor de pH ácido se utiliza en una cantidad suficiente para reducir el pH del sistema de reacción por debajo de 1;

y/o, en el método (1), el regulador del valor de pH alcalino se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de amonio, trietilamina y triisopropilamina;

y/o, en el método (1), el regulador del valor de pH alcalino se utiliza en una cantidad suficiente para ajustar el valor de pH del sistema de reacción a 2,0-4,0;

y/o, en el método (2), el regulador del valor de pH ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico;

y/o, en el método (2), el regulador del valor de pH ácido se utiliza en una cantidad suficiente para ajustar el valor de pH del sistema de reacción a 2,0-4,0;

y/o, en el método (2), la razón de concentración molar del protón de hidrógeno en el regulador del valor de pH ácido con respecto al cicleno es de 4,4:1, o la razón de concentración molar del protón de hidrógeno en el regulador del valor de pH ácido con respecto al agente de unión a ácido es 1:2;

y/o, en el método (2), el disolvente orgánico se selecciona entre metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetona y acetonitrilo; preferiblemente, metanol y/o etanol;

y/o, en el método (2), la razón entre la cantidad molar del cicleno y el volumen del disolvente orgánico es 1:6 moles/L.

10. El método de la reivindicación 9, en donde,

en el método (1), el regulador del valor de pH ácido es una solución acuosa de ácido clorhídrico al 36% p/p; y/o, en el método (1), el regulador del valor de pH ácido se utiliza en una cantidad suficiente para reducir el valor del pH del sistema de reacción por debajo de 0,5;

y/o, en el método (1), el regulador del valor de pH alcalino es trietilamina;

y/o, en el método (1), el regulador del valor de pH alcalino se utiliza en una cantidad suficiente para ajustar el valor de pH del sistema de reacción a 3,0-4,0;

y/o, en el método (2), el regulador del valor de pH ácido es una solución acuosa de ácido clorhídrico al 36% p/p; y/o, en el método (2), el regulador del valor del pH ácido se utiliza en una cantidad suficiente para ajustar el valor del pH del sistema de reacción a 3,0-4,0;

y/o, en el método (2), el disolvente orgánico se selecciona entre metanol y/o etanol.

11. El método de al menos una de las reivindicaciones 1 -10, en donde,

cuando el disolvente para la recristalización es un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico, en ese caso el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol y tetrahidrofurano;

y/o, en la recristalización, la razón en volumen del agua con respecto al disolvente orgánico es de 1:1 a 1:20.

12. El método de al menos una de las reivindicaciones 1-11, en donde,

cuando el disolvente para la recristalización es un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico, en ese caso el disolvente orgánico es metanol y/o etanol;

y/o, en la recristalización, la razón en volumen del agua con respecto al disolvente orgánico es de 1:2 a 1:15, preferiblemente de 1:3 a 1:10, más preferiblemente de 1:3 a 1:5.

13. El método de al menos una de las reivindicaciones 1-12, en donde, una vez completada la recristalización, comprende adicionalmente una operación de: secar el producto resultante para eliminar los disolventes de bajo punto de ebullición.

14. El método de la reivindicación 13, en donde la temperatura de secado es de 60°C.