ES2848216T3 - Un proceso para la preparación de Darunavir - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de darunavir de Fórmula I o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este, **(Ver fórmula)** que comprende: a) hacer reaccionar 4-amino-N-(2R, 3S) (3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-bencenosulfonamida de Fórmula II **(Ver fórmula)** con el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol en una mezcla de disolvente orgánico inmiscible en agua y agua, y b) aislar darunavir.
Description
DESCRIPCIÓN
Un proceso para la preparación de Darunavir
Campo de la invención
La presente invención generalmente se refiere a un proceso para la preparación de Darunavir o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este sustancialmente libre de impurezas de bisfuranilo y composiciones farmacéuticas que lo contienen.
La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de Darunavir amorfo o unos solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este y composiciones farmacéuticas que lo contienen.
Antecedentes de la invención
Darunavir, también conocido como éster (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-¿>]furan-3-ilo del ácido [(1 S,2fi)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-carbámico, está representado por la Fórmula estructural I:
Darunavir es un inhibidor de la proteasa del VIH que pertenece a la clase de las hidroxietil amino sulfonamidas y está disponible como su solvato de etanolato con el nombre PREZISTA en forma de pastillas orales de Eq75 mg, 150 mg, 400 mg y 600 mg de base y Eq100 mg de base/ml de suspensión oral.
El darunavir se describió genéricamente por primera vez en la Patente de EE.UU. N°. 5.843.946 ("la patente 946") y se describe específicamente en la Patente de EE.UU. N°. 6.248.775 ("la patente 775"). La patente '775 describe además un proceso para la preparación de la fracción activa de darunavir, ácido [(1 S,2fi)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil] (2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-carbámico de Fórmula II haciendo reaccionar N-[3S-benciloxicarbonilamino-2R-hidroxi-4-fenil]-N-isobutilamina con cloruro de 4-nitrobenceno sulfonilo en presencia de trietilamina seguido de hidrogenación del compuesto nitro resultante con paladio sobre carbono. La patente '775 no describe ninguna descripción que permita la preparación de darunavir (éster de hexahidrofuranilo de Fórmula II). El proceso descrito en la patente '775 se representa esquemáticamente como sigue:
El proceso de la patente '775 implica la reducción simultánea del resto nitro y la desprotección de CBz en el compuesto nitro intermedio da como resultado una reacción altamente exotérmica que genera reacciones secundarias no deseadas con el resultado de que disminuye la selectividad del producto.
La primera síntesis de darunavir se describió en A.K. Ghosh y cols. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 687-690. La síntesis incluye la reacción de azido epóxido con isobutilamina y el tratamiento del azido alcohol resultante con cloruro de p-nitrobenceno sulfonilo para producir el nitrocompuesto. El nitrocompuesto se hidrogenó con catalizador de paladio y luego el compuesto de amina resultante se transformó en darunavir tras la reacción con el derivado de hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo en cloruro de metileno en presencia de 3 equivalentes de trietilamina a 23°C durante 12 horas.
El proceso descrito en el A.K. Ghosh y cols. no es adecuado para la producción a gran escala porque implica compuestos de azida peligrosos; por lo que requiere sumo cuidado para su uso. El proceso descrito en el A.K. Ghosh y cols. está representado esquemáticamente de la siguiente manera:
Para superar las dificultades asociadas con el A.K. Ghosh y cois., se describieron procesos alternativos, por ejemplo la Patente de EE.UU. N°. 7.772.411 ("la patente '411") describe la preparación de darunavir usando boc-epóxido en lugar de azido epóxido como material de partida. El proceso de la patente '411 implica a) la reacción del boc-epóxido con isobutilamina, b) la introducción del cloruro de p-nitrobenceno sulfonilo c) la reducción del resto nitro d) la desprotección de la protección de boc y, e) el acoplamiento del compuesto de amina con el derivado de hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ilo en una mezcla de acetato de etilo y acetonitrilo y en presencia de trietilamina y metilamina en etanol acuoso.
Aunque el proceso de la patente '411 implica boc-epóxido en lugar de azido epóxido peligroso, el proceso todavía tiene dificultades para operar a gran escala ya que implica una síntesis de múltiples etapas, por lo que el rendimiento global está limitado a aproximadamente el 50%. El proceso descrito en la patente '411 se representa esquemáticamente como sigue:
La publicación PCT N°. WO 2010/023322 ("la publicación '322") describe un proceso alternativo de darunavir mediante a) la reacción de boc-epóxido con N-bencil-isobutilamina, b) la desprotección del grupo protector de amina, c) el acoplamiento del compuesto de amina con el derivado hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo, d) eliminar el grupo N-bencilo, e) introducir el cloruro de p-nitrobenceno sulfonilo y, f) reducir el resto nitro. El proceso de la publicación '322 también implica una síntesis en varias etapas, esto da lugar a un aumento en el tiempo del ciclo de fabricación. El proceso descrito en el proceso de publicación '322 está representado esquemáticamente de la siguiente manera:
La publicación PCT N°. WO 2011 /051978 ("la publicación '978") describe un proceso alternativo de darunavir mediante la introducción del compuesto de furanilo antes de la reducción del grupo nitro. Esta publicación menciona que la síntesis de darunavir mediante el acoplamiento de la Fórmula II con el derivado hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo muy probablemente da lugar a la formación de impurezas, a saber, Impureza A e Impureza B.
El proceso descrito en el proceso de la publicación '978 se representa esquemáticamente de la siguiente manera:
La publicación PCT N°. WO 2011/048604 ("la publicación '604") describe un proceso para la preparación de darunavir que tiene una impureza de bisfuranilo de Fórmula C inferior al 0,1% mediante el acoplamiento de 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil)-N-(isobutil)benceno sulfonamida con el derivado (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol usando N-metil-2-pirrolidinona como disolvente de reacción. La publicación '604 describe además darunavir amorfo que tiene un tamaño de partícula D50 de aproximadamente 50 micrómetros y D90 de aproximadamente 100 a 180 micrómetros.
La publicación PCT N°. WO 2011/092687 ("la publicación 687") describe un proceso para la preparación de darunavir mediante el siguiente esquema:
La publicación PCT N°. WO 2013/011485 ("la publicación 485") describe un proceso de preparación de darunavir mediante el siguiente esquema:
R2 es un NO2 o N(R4)2; R3 es un grupo protector de amino, R4 es hidrógeno o un grupo protector de amino El darunavir puede existir en diferentes formas polimórficas, que se diferencian entre sí en términos de estabilidad, propiedades físicas, datos espectrales y métodos de preparación.
En la bibliografía se describen varias formas pseudopolimórficas de darunavir, por ejemplo la Solicitud de Patente de EE.UU. N°. 2005/0250845 describió la forma amorfa de darunavir, Forma A (etanolato), Forma B (hidrato), Forma C (metanolato), Forma D (acetonato), Forma E (diclorometanato), Forma F (solvato de acetato de etilo), Forma G (1-etoxi-2-propanolato), Forma H (anisolato), Forma I (tetrahidrofuranato), Forma J (isopropanolato) y Forma K (mesilato) de darunavir.
Journal of Molecular Biology, Vol 338, N° 2, 23 de abril de 2004, páginas 341 -352 describe la preparación de darunavir como un sólido amorfo blanco.
La preparación de darunavir amorfo se describió de varias formas en la bibliografía, por ejemplo en los documentos WO 2011/048604, WO 2011/073993, WO 2011/083287, WO 2011/145099 & IN 2548/CHE/2009. Además, el documento WO 2010/086844 describe la forma amorfa de darunavir con espectro IR con picos característicos de aproximadamente 1.454 y 1.369 cm-1.
Los procesos para la preparación de darunavir descritos en la bibliografía anterior tienen ciertos inconvenientes, ya que implican: a) condiciones de reacción duras, por ejemplo, la reducción del nitro usando paladio sobre carbono e hidrógeno gaseoso pueden dar lugar a la descomposición del sensible enlace carbamato y además requiere equipos de presión especiales para llevar a cabo la síntesis, b) el uso de múltiples disolventes y bases durante la introducción del anillo de furanilo hace que el proceso no sea viable para la fabricación a gran escala.
Además, el darunavir obtenido a partir de los procesos anteriores no fue satisfactorio desde el punto de vista de la pureza. Los procedimientos sintéticos de darunavir descritos en la técnica contenían cantidades relativamente grandes de impurezas, por ejemplo, cuando la reproducción del proceso de la patente '411 dio como resultado la elevación de las impurezas de bisfuranilo. Se requieren procedimientos de purificación extensos con el fin de limitar las impurezas a menos de lo requerido según las pautas reglamentarias; los resultados de un bajo rendimiento del producto, hace, por lo tanto, que el proceso sea bastante caro.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de un proceso mejorado para preparar darunavir, particularmente la forma amorfa de darunavir, que sea rentable, industrialmente viable y proporcione darunavir sustancialmente libre de impurezas. Objetivo de la invención
El objetivo principal de la invención es proporcionar un proceso sencillo y rentable para la preparación de darunavir con alta pureza y rendimiento sin la formación o minimizando la formación de impurezas no deseadas.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un proceso para la preparación de darunavir en donde el proceso excluye el uso de múltiples disolventes y múltiples bases en lugar de usar un disolvente orgánico simple inmiscible en agua y agua sin el uso de ninguna base durante la reacción del compuesto de amina de Fórmula II y del derivado (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol, minimizando así la formación de impurezas de bisfuranilo, lo que hace que el proceso sea más adecuado para aplicaciones comerciales.
Otro objetivo más de la invención es proporcionar un proceso para la preparación de darunavir en donde el proceso excluye el uso de compuestos nitro evitando así severas reducciones del nitro usando paladio con gas de hidrógeno, lo que hace que el proceso sea más conveniente y seguro de usar a escala industrial.
Resumen de la invención
La presente invención abarca un proceso para la preparación de darunavir o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este con alto rendimiento y calidad de producto, particularmente darunavir en forma amorfa sustancialmente libre de impurezas de bisfuranilo.
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de darunavir de Fórmula I o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
que comprende:
a) hacer reaccionar 4-amino-N-(2R, 3S) (3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-bencenosulfonamida de Fórmula II
con el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol en una mezcla de disolvente orgánico inmiscible en agua y agua, y
b) aislar darunavir.
De acuerdo con una segunda realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de darunavir, que comprende:
a) hacer reaccionar 4-amino-N-(2R, 3S) (3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-bencenosulfonamida de Fórmula II con el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol en una mezcla de disolvente orgánico inmiscible en agua y agua, y
b) cristalizar darunavir a partir de un disolvente de ácido carboxílico como un solvato de ácido carboxílico, c) aislar el correspondiente solvato de ácido carboxílico de darunavir, y
d) convertir el solvato de ácido carboxílico de darunavir en darunavir.
De acuerdo con una tercera realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de darunavir
de Fórmula I o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV
en donde “P1” representa hidrógeno o un grupo protector de amina adecuado, con un cloruro de benceno sulfonilo protegido de Fórmula IV'
en donde “P2” representa hidrógeno o un grupo protector de amina adecuado; para obtener un compuesto de Fórmula III
en donde “P1” y “P2” representa hidrógeno o un grupo protector de amina adecuado,
b) desproteger el compuesto resultante con un medio de desprotección adecuado para obtener un compuesto de Fórmula II,
c) hacer reaccionar el compuesto resultante de Fórmula II con el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol en una mezcla de disolvente orgánico inmiscible en agua y agua,
d) cristalizar darunavir en un disolvente de ácido carboxílico como un solvato de ácido carboxílico,
e) aislar el solvato de ácido carboxílico de darunavir, y
f) convertir el solvato de ácido carboxílico de darunavir en darunavir.
De acuerdo con una cuarta realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de darunavir amorfo, que comprende las etapas de:
a) proporcionar una solución de darunavir o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este, obtenida mediante los procesos anteriormente descritos en esta memoria en un ácido y un disolvente opcionalmente una base, b) combinar con la solución de la etapa a) y una solución de una base y agua,
c) recuperar darunavir amorfo.
De acuerdo con una quinta realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende darunavir o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este preparada mediante los procesos de la presente invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de las figuras
Las figuras adjuntas, que se incorporan y forman parte de esta memoria descriptiva, ilustran varias realizaciones de la invención y, junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención.
La Figura 1 es el patrón característico de difracción de rayos X en polvo (XRD) del propionato de darunavir.
La Figura 2 es el patrón característico de difracción de rayos X en polvo (XRD) del darunavir amorfo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención abarca un proceso para la preparación de darunavir o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este con alto rendimiento y calidad de producto y sustancialmente libre de impurezas de bisfuranilo. En particular, la presente invención proporciona un proceso para preparar darunavir, en donde el proceso excluye el uso de múltiples disolventes y la etapa de reducción severa del nitro, por lo que el proceso es más conveniente, económico y seguro de usar a escala industrial.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de darunavir de Fórmula I o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este;
que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV
en donde “P1” representa hidrógeno o un grupo protector de amina adecuado, con un cloruro de benceno sulfonilo protegido de Fórmula IV'
en donde “P2” representa hidrógeno o un grupo protector de amina adecuado; para obtener un compuesto de Fórmula III
en donde “P i” y “P2” representa hidrógeno o un grupo protector de amina adecuado,
b) desproteger el compuesto resultante con un medio de desprotección adecuado para obtener 4-amino-N-(2R, 3S) (3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-benceno sulfonamida de Fórmula II
c) hacer reaccionar el compuesto resultante de Fórmula II con el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol en una mezcla de disolvente orgánico inmiscible en agua y agua, y
d) aislar darunavir.
Como se usa en esta memoria, el término "grupo protector de amino adecuado" se refiere a un resto que se puede unir y eliminar selectivamente de un átomo de nitrógeno para evitar que participe en reacciones químicas no deseadas, sin efectos adversos inaceptables sobre las reacciones deseadas. Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, acetilo, butiloxicarbonilo terciario (Boc), p-nitrobenzoilo (PNB), p-metoxibenzoilo (PMB), tritilo y similares.
En una realización preferida, el grupo protector de amina adecuado “P1” representa butiloxicarbonilo terciario (Boc) y “P2” representa un grupo acetilo.
El material de partida, un compuesto de Fórmula IV, cuando P1 representa butiloxicarbonilo terciario, se conoce en la técnica y se puede preparar mediante cualquier método conocido, por ejemplo, la Fórmula IV de partida se puede sintetizar como se describe en la Patente de EE.UU. N°. 7.772.411.
La reacción del compuesto de Fórmula IV, en donde P1 representa butiloxicarbonilo terciario con cloruro de bencenosulfonilo protegido de Fórmula IV', en la que P2 representa un grupo acetilo, realizado en un disolvente orgánico en presencia de una base para obtener un compuesto de Fórmula III.
El disolvente orgánico incluye, pero no se limita a, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, amidas, nitrilos y similares y mezclas de estos. Los hidrocarburos halogenados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, tertracloruro de carbono y similares y mezclas de estos; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno, clorobenceno y similares y mezclas de estos; los éteres incluyen, pero no se limitan a, dimetil éter, dietil éter, metil etiléter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similares y mezclas de estos; las amidas incluyen, pero no se limitan a, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirrolidinona, hexametil fosforamida y similares y mezclas de estas; los nitrilos incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, propionitrilo y similares y mezclas de estos; preferiblemente cloruro de metileno, tolueno; más preferiblemente cloruro de metileno.
La base incluye, pero no se limita a, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, amoniaco, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, trietilamina N,N-diisopropil etilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetil aminopiridina y similares y mezclas estas; preferiblemente bicarbonato de sodio.
De acuerdo con la etapa b) del proceso anterior, la desprotección del compuesto de Fórmula III se lleva a cabo con un medio de desprotección adecuado. El medio de desprotección adecuado puede ser el tratamiento con un ácido en un disolvente orgánico para obtener el compuesto de Fórmula II.
El ácido incluye, pero no se limita a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido metanosulfónico y similares y mezclas de
estos; preferiblemente ácido clorhídrico o ácido sulfúrico.
El disolvente orgánico para la etapa b) incluye, pero no se limita a, alcoholes menores como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol y similares; nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo y similares; éteres como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similares; amidas como dimetil formamida, dimetil acetamida y similares; agua y sus mezclas; preferiblemente metanol, acetonitrilo, dimetil formamida; más preferiblemente metanol.
La temperatura de reacción debería ser suficiente para efectuar la reacción de desprotección. Normalmente, la temperatura de reacción puede ser desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo. La reacción puede durar desde aproximadamente 2 horas a aproximadamente 12 horas dependiendo del ácido, disolvente y temperatura elegidos, preferiblemente aproximadamente de 2 a 4 horas. Preferiblemente, la reacción se completa a una temperatura de aproximadamente 40°C a 45°C durante un período de aproximadamente 8 horas.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de darunavir o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que comprende hacer reaccionar 4-amino-N-(2R, 3S) (3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-bencenosulfonamida de Fórmula II con el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol en una mezcla de disolvente orgánico inmiscible en agua y agua.
El compuesto de Fórmula II puede tomarse ya sea como material de partida o como un intermedio preparado mediante el proceso descrito anteriormente.
La bibliografía publicada para la reacción de acoplamiento del compuesto de Fórmula II con el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol implica múltiples disolventes y bases, por ejemplo, el proceso descrito en la patente '411 implica el uso de acetato de etilo, acetonitrilo y en presencia de trietilamina y metilamina en etanol para la reacción de acoplamiento, lo que es desventajoso por razones tanto económicas como medioambientales.
En contraste con el uso de múltiples disolventes y bases, los presentes inventores han encontrado ahora un procedimiento en el que la reacción se lleva a cabo en una mezcla de disolvente orgánico inmiscible en agua y agua sin usar ninguna base que proporcione ventajas significativas sobre los métodos anteriores. Los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que el uso de cierto sistema de disolvente permite la formación de darunavir con niveles sustancialmente más bajos de impurezas de bisfuranilo.
El (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol es ventajosamente un derivado activado del hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol de Fórmula V:
Fórmula V
El compuesto o fórmula (V) anterior se puede preparar de manera convencional, por ejemplo, como se describe en los documentos WO 03/022853, US 2004/0162340, WO 2004/033462, Pat. de EE.UU. N°. 6.867.321, WO-2005/095410 y también Ghosh y col., J. Org. Chem. 2004, 69, 7822-7829.
El compuesto de fórmula (V) se activa adecuadamente con un agente de acoplamiento para generar un derivado de hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ilo que luego se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (II) para obtener el darunavir. Ejemplos de agentes de acoplamiento usados en reacciones son carbonatos como bis-(4-nitrofenil)carbonato, disuccinimidil carbonato (DSC), carbonil diimidazol (CDI). Otros agentes de acoplamiento incluyen cloroformiatos, como p-nitrofenilcloroformiato, fosgenos como fosgeno, difosgeno y trifosgeno.
En particular, cuando se hace reaccionar (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol con carbonato de disuccinimidilo, se obtiene 1-([[(3R, 3aS, 6aR)hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-iloxi]-carbonil]oxi)-2,5-pirrolidindiona de Fórmula V y se prefiere el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol.
Fórmula V’ ’
El disolvente orgánico inmiscible en agua incluye, pero no se limita a, ésteres, éteres, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos y similares. Los ésteres incluyen, pero no se limitan a, acetato de metilo, acetato de etilo,
acetato de isopropilo y similares; los éteres incluyen, pero no se limitan a, éter dietílico, éter metil terciario butílico y similares; los hidrocarburos halogenados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, tertracloruro de carbono y similares; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno, clorobenceno y similares; y mezclas de estos; preferiblemente acetato de etilo, éter metil terciario butílico, cloruro de metileno, tolueno y similares; más preferiblemente acetato de etilo.
La reacción del compuesto de Fórmula II con el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol se lleva a cabo a una temperatura adecuada. Normalmente, la temperatura de reacción puede ser de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 8 horas. Preferiblemente, la temperatura de reacción es de aproximadamente temperatura ambiente 20°C a aproximadamente 30°C durante un período de aproximadamente 2 horas a 5 horas.
Una vez completada la reacción, la masa de reacción se puede tratar con una solución de base acuosa, en donde la base se selecciona de cualquier base conocida en la técnica, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; y aislar el darunavir mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante evaporación del disolvente para obtener darunavir bruto.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de darunavir en forma cristalina, que comprende a) tratar el darunavir bruto obtenido justo antes con un disolvente de ácido carboxílico y b) aislar el darunavir en forma cristalina.
El disolvente de ácido carboxílico usado en la etapa a) incluye, pero no se limita a, ácido propiónico.
La etapa a) de tratar el darunavir con un disolvente de ácido carboxílico que comprende además las etapas de: disolver darunavir en un disolvente de ácido carboxílico. El disolvente se puede calentar para obtener una solución a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo. La solución de reacción se puede enfriar a una temperatura de aproximadamente 30°C o menos de manera que el darunavir se pueda aislar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, filtración.
El darunavir se recuperó usando el proceso de cristalización a partir de un disolvente de ácido carboxílico; preferiblemente, el ácido propiónico de la invención es la forma solvato de darunavir, preferiblemente solvato de propionato de darunavir.
Se describe además una caracterización mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo de un solvato de propionato de darunavir, que está sustancialmente de acuerdo con la Figura. 1. La difracción de rayos X en polvo se puede medir con un difractómetro de rayos X en polvo equipado con un ánodo de Cu ([A] = 1,54 Angstrom), una fuente de rayos X operada a 30 kV, 15 mA y se usa un filtro de Ni para desmantelar la radiación K-beta. La calibración de dos theta se realiza utilizando un estándar NIST SRM 640c Si. La muestra se analizó utilizando los siguientes parámetros del instrumento: rango de medición = 3-45°20; amplitud de paso = 0,020°; y velocidad de rastreo = 2°/minuto.
En otra realización, el solvato de propionato de darunavir obtenido en el proceso de la invención se puede usar como intermedio para la preparación de darunavir en forma amorfa.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de darunavir amorfo, que comprende:
a) proporcionar una solución de darunavir o un solvato de este, obtenido mediante los procesos descritos anteriormente en esta memoria en un ácido y un disolvente opcionalmente una base,
b) combinar la solución de la etapa a) y una solución de una base y agua,
c) recuperar darunavir amorfo.
De manera ideal, el solvato de propionato de darunavir, obtenido mediante los procesos descritos anteriormente en esta memoria, es el material de partida en el proceso de preparación del darunavir amorfo.
Los ácidos útiles para llevar a cabo el proceso para preparación de darunavir amorfo de la invención incluyen ácido carboxílico. El ácido carboxílico incluye, pero no se limita a, ácido acético, ácido propiónico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico y similares y mezclas de estos; preferiblemente ácido acético.
La base opcional usada en la etapa a) se selecciona de cualquier base conocida en la técnica, por ejemplo, la base incluye, pero no se limita a, amoniaco, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio y similares y mezclas de estas; preferiblemente amoniaco.
El disolvente usado en esta memoria para la etapa a) incluye, pero no se limita a, nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo y similares; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol y similares; agua y sus mezclas; preferiblemente acetonitrilo o una mezcla de acetonitrilo y agua.
La base usada para la etapa b) es cualquier base conocida en la técnica, por ejemplo, la base usada para la etapa opcional a) se usa para la etapa b).
La temperatura para la preparación de la solución en a) del proceso puede oscilar de aproximadamente -20°C a aproximadamente 85°C; preferiblemente aproximadamente de 20°C a aproximadamente 40°C.
Preferiblemente, la etapa a) del proceso de preparación de darunavir amorfo consiste en mezclar solvato de propionato de darunavir en una mezcla de acetonitrilo y ácido acético y después con amoniaco para obtener una solución transparente, que se continúa a la etapa b).
La combinación de la solución de la etapa a) y una solución de una base y agua se puede llevar a cabo de cualquier manera conocida, por ejemplo, la solución de la etapa a) se añade a una solución de base y agua o la solución de base y agua se añade a una solución de la etapa a).
La temperatura adecuada para combinar la solución de la etapa a) y una solución de base y agua de la etapa b) puede ser de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C; preferiblemente de -10°C a aproximadamente 0°C.
El darunavir amorfo se puede recuperar mediante cualquier técnica convencional conocida en la técnica, por ejemplo, filtración. Normalmente, si se trata de agitación, la temperatura durante la agitación puede oscilar entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 30°C. El producto resultante puede opcionalmente secarse adicionalmente mediante técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, secado en bandeja al vacío.
La presente invención proporciona ventajosamente darunavir o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, obtenido mediante el proceso descrito en esta memoria, que tiene una pureza química de al menos aproximadamente un 98%, medida por HPLC, preferiblemente al menos aproximadamente un 99% medida por HPLC, y más preferiblemente al menos aproximadamente un 99,8%, medida por HPLC; sustancialmente libre de una o más impurezas como se describe en la Tabla 1:
en donde la palabra "sustancialmente libre" se refiere a darunavir o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este que tiene menos de aproximadamente 0,1%, preferiblemente menos de 0,05% de Impureza A o Impureza B o Impureza C o Impureza D o Fórmula II o Impureza de Isocianato o N-acetil darunavir o (R,S)-diastereómero o (S,S)-diastereómero o (R,R)-diastereómero, medido por HPLC.
La bibliografía publicada, por ejemplo, la patente ‘411, la publicación ‘322 y la publicación '604, describe el proceso para la preparación de darunavir, que implicaba ya sea el uso de múltiples disolventes y bases durante la reacción del compuesto de amina de Fórmula II y el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol o que implican etapas de reducción del nitro severas, los resultados de darunavir contienen altos niveles de impurezas de bisfuranilo, es decir, Impureza A, Impureza B o Impureza C o impurezas relacionadas con el proceso, es decir, Impureza de Isocianato o N-acetil darunavir. Por el contrario, el proceso descrito en esta memoria llega a un darunavir, que puede estar implicado en condiciones de proceso mejoradas, como una mezcla de un disolvente orgánico simple inmiscible en agua y agua en lugar de varios disolventes y una base, y evita la etapa de reducción del nitro. Particularmente, el proceso descrito en esta memoria permite que se pueda preparar un darunavir con un nivel sustancialmente menor de las impurezas mencionadas anteriormente.
La presente invención proporciona darunavir o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este, obtenido mediante el proceso anterior, según se analiza usando la cromatografía líquida de alta resolución ("HPLC") con las condiciones descritas a continuación:
Columna Escudo de simetría, RP-18,5 pm
Temperatura de la columna 30°C
Diluyente Agua: Acetonitrilo (1: 1)
Tasa de flujo 1,0 ml/min
Longitud de onda de detección 215 nm
Volumen de inyección 10 pL
Fase móvil:
A) Tampón: Acetonitrilo (9:1)
B) Tampón: Acetonitrilo (3:7)
Tampón: Dihidrogenofosfato de potasio en agua a un pH de 3,0 con ácido o-fosfórico.
Programa de gradiente:
La presente invención proporciona darunavir en forma amorfa, obtenido mediante el proceso descrito en esta memoria, que se caracteriza por un tamaño promedio de aproximadamente 40 pm para el 50% de las partículas, aproximadamente 20 pm para el 10% de las partículas y aproximadamente 100 pm para el 90%. de las partículas. La presente invención proporciona además darunavir amorfo, obtenido mediante el proceso descrito en este documento, que se caracteriza por un tamaño medio de menos de aproximadamente 40 pm para el 50% de las partículas, menos de aproximadamente 15 pm para el 10% de las partículas y menos de aproximadamente 90 pm. pm para el 90% de las partículas, obtenidas después de la molienda.
La micronización se lleva a cabo mediante métodos conocidos en la técnica como molienda por chorro, molienda de medios, pulverización y similares. El tamaño de partícula del darunavir amorfo obtenido mediante el proceso de la invención se puede determinar mediante cualquier método conocido en la técnica, como difracción láser, análisis de tamices, observación microscópica, sedimentación y similares. La medición del tamaño de partículas empleó el Malvern Mastersizer-2000, equipado con la unidad de manipulación de muestras Malvern hydro2000S (A).
La presente invención proporciona darunavir en forma amorfa, obtenido mediante el proceso descrito en esta memoria, que se caracteriza por tener una densidad aparente de partículas de aproximadamente 0,5 g/ml. La presente invención proporciona además darunavir amorfo, obtenido mediante el proceso descrito en esta memoria, que se caracteriza por tener una densidad aparente de partículas de aproximadamente 0,4 g/ml.
La densidad aparente usó el probador de densidad con golpeteo de doble plataforma ETD-1020 (Electrolab). Especificaciones del sistema: Velocidad: tasa nominal de 300 golpes por minuto, Precisión: Ajuste real ± 1 golpe, Altura de caída: 14 ± 2 mm. Rotación de la plataforma: 5-15 rotaciones/minuto.
Otra realización de la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que contiene al menos el darunavir sustancialmente puro o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, particularmente darunavir amorfo descrito en esta memoria y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Tal composición farmacéutica se puede administrar a un paciente mamífero en cualquier forma de dosificación, p. ej., líquido, polvo, elixir, solución inyectable, etc.
La presente invención tiene las siguientes ventajas con respecto a la bibliografía publicada:
a) Implica un disolvente orgánico simple inmiscible en agua y agua durante la reacción del compuesto de amina de Fórmula II y el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol, que evita la formación de impurezas de bisfuranilo.
b) El proceso de la presente invención descrito en esta memoria es práctico y escalable ya que se lleva a cabo a temperatura ambiente durante la formación del éster de furanilo y la adición del derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de una manera instantánea en lugar de la adición durante un período de tiempo prolongado.
c) Evita severas reducciones del nitro usando paladio con gas hidrógeno, lo que hace el proceso más práctico y seguro de usar a una escala industrial ya que evita la descomposición del enlace carbamato.
d) El darunavir preparado mediante el proceso de la presente invención tiene una pureza mejorada y está sustancialmente libre de impurezas de bisfuranilo no deseadas.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran realizaciones específicas de la presente invención.
Ejemplo 1
Preparación de 4-amino-N-(2R, 3S) (3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-bencenosulfonamida de Fórmula II.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 l equipado con un agitador mecánico, una toma de termómetro y un embudo de adición de éster butílico terciario del ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-isobutilaminopropil) carbámico de Fórmula IV (100 g) y MDC (1.500 ml) . La temperatura de reacción se agitó durante 10 minutos entre 20°C y 30°C y a la solución resultante se le añadió bicarbonato de sodio (37,5 g) y agua (300 ml). Se cargó cloruro de N-(acetilamino) bencenosulfonilo en lotes iguales (4 x 19,1 g) a aproximadamente 25-30°C. La reacción se agitó a aproximadamente 25-35°C durante aproximadamente 2 horas y se controló la finalización de la reacción mediante HPLC. Una vez completada la reacción, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con una solución de amoniaco (200 ml) y luego con una solución acuosa de HCl (9 ml de HCl concentrado 300 ml de agua). Las capas se separaron y el MDC se destiló completamente para obtener un residuo. Al residuo, se le añadió metanol (300 ml) y ácido sulfúrico diluido (145,6 g de ácido sulfúrico 27 ml de agua) y la temperatura de reacción se elevó de 40°C a 45°C y se mantuvo durante aproximadamente 8 horas y se controló la finalización de la reacción mediante HPLC. Una vez completada la desprotección, se cargó agua (1.000 ml) y tolueno (50 ml) y se separaron las capas. Al producto que contenía la capa acuosa, se cargó MDC (1.200 ml) y se dejó enfriar a 0-5°C y se ajustó el pH a aproximadamente 12 con hidróxido de sodio acuoso. Se elevó la temperatura de la masa de reacción a aproximadamente 25-30°C, se agitó durante 10 minutos y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con MDC (300 ml) y se separó. La capa orgánica total se lavó con agua (2 x 300 ml) y el MDC se destiló completamente a vacío por debajo de 40°C y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y metanol (40 ml) y se agitó durante 30 minutos a 35-40°C. La solución de reacción se dejó enfriar de 0°C a 5°C y se agitó durante aproximadamente 60 minutos a la misma temperatura. El sólido precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo enfriado (50 ml). El producto húmedo se secó de aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 101 g.
Pureza por HPLC: 99,2%
Ejemplo 2
Preparación de 4-amino-N-(2R, 3S) (3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-bencenosulfonamida de Fórmula II.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 l equipado con un agitador mecánico, una toma de termómetro y un embudo de adición de éster butílico terciario del ácido (1 -bencil-2-hidroxi-3-isobutilaminopropil) carbámico de Fórmula IV (100 g) y MDC (2.000 ml) . La temperatura de reacción se agitó durante 10 minutos entre 20°C y 30°C y se cargó cloruro de N-(acetilamino) bencenosulfonilo (79,8 g). Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 10°C y se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio (1.000 ml). La temperatura de reacción se elevó de 25°C a 30°C y se mantuvo durante aproximadamente 1 hora. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución de amoniaco (100 ml) y luego con agua DM (500 ml). Las capas se separaron y el MDC se destiló completamente para obtener un residuo. Se cargó al residuo metanol (800 ml) y CP.HCl (125 ml) y la temperatura de reacción se elevó a 60°C a 65°C y se mantuvo durante 4 horas. El metanol se destiló completamente al vacío por debajo de 60°C y el residuo obtenido se cargó con agua (2.200 ml) y acetato de etilo (2.200 ml). El pH de la masa de reacción se ajustó a aproximadamente 9 con una solución acuosa de hidróxido de sodio y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua y el acetato de etilo se destiló al vacío por debajo de 40°C hasta que quedó el volumen mínimo en el matraz. La solución de reacción se dejó enfriar de 20°C a 30°C y se agitó durante aproximadamente 60 minutos y se dejó enfriar adicionalmente de 0°C a 5°C. El sólido precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo (100 ml). El producto húmedo se secó de aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 102 g.
Pureza por HPLC: 99%
Ejemplo 3
Preparación de solvato de propionato de darunavir.
Se cargó en un matraz de fondo redondo de 2 l equipado con un agitador mecánico, una toma de termómetro y un embudo de adición 1-([[(3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-carbonil]oxi))-2,5-pirrolidindiona de Fórmula V (65,6 g), acetato de etilo (1.000 ml) y agua (200 ml) de 25°C a 30°C. A la masa de reacción se le añadió la Fórmula II (100 g; obtenida del Ejemplo 1) de 25°C a 30°C y se agitó durante aproximadamente 90-120 minutos a la misma temperatura y se controló la finalización de la reacción mediante HPLC. Una vez completada la reacción, la capas
orgánica y acuosa se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bisulfato de sodio al 5% (2 x 300 ml; 15 g de bisulfato de sodio 285 ml de agua) seguido de una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio (300 ml) y luego con agua (300 ml) y solución acuosa de cloruro de sodio (300 ml). Se separaron las capas acuosa y orgánica y la capa orgánica se destiló completamente al vacío por debajo de 40°C para obtener un residuo. Al residuo, se le añadió acetato de etilo (25 ml) y ácido propiónico (1.000 ml) a una temperatura de 15-20°C y se agitó durante aproximadamente 30 minutos a la misma temperatura. Se dejó enfriar la masa de reacción a 0-5°C y se agitó durante aproximadamente 90 minutos. El sólido precipitado se filtró y se lavó con ácido propiónico enfriado (50 ml). El producto húmedo se secó entre aproximadamente 45°C y aproximadamente 50°C a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 135 g.
Pureza por HPLC: 99,3%
Fórmula II: 0,05%
El XRPD se muestra en la Fig. 01
Ejemplo 4
Preparación de solvato de propionato de darunavir.
Se cargó en un matraz de fondo redondo de 2 l equipado con un agitador mecánico, una toma de termómetro y un embudo de adición 1-([[(3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-carbonil]oxi)-2,5-pirrolidindiona de Fórmula V (68 g), acetato de etilo (1.500 ml) y agua (200 ml) de 25°C a 30°C. A la masa de reacción se le añadió la Fórmula II (100 g) de 25°C a 30°C y se agitó durante 60 minutos a la misma temperatura. Se cargó a la masa de reacción carbonato de potasio acuoso al 10% (500 ml) y las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua DM (500 ml) .Las capas se separaron y el acetato de etilo se destiló completamente al vacío para obtener el residuo (Darunavir: 97,1%, Fórmula II: 2%, Impureza A: menos dell 0,10%, Impureza C: menos del 0,05%). Se cargó al residuo ácido propiónico (1.000 ml) y se agitó durante 60 minutos entre 25°C y 30°C. El sólido precipitado se filtró y se lavó con ácido propiónico (100 ml) seguido de éter diisopropílico (200 ml). El producto húmedo se secó entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 70°C a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 125 g.
Pureza por HPLC: 99,5%,
Fórmula II: 0,06%
El XRPD se muestra en la Fig. 01
Datos experimentales:
El perfil de impurezas medido por cromatografía líquida de alta resolución para tres lotes de solvato de propionato de darunavir de la presente invención se expone a continuación en la Tabla II.
Tabla II:
ND: No detectado
Ejemplo 5
Preparación de darunavir como procedimiento análogo al empleado en el Ejemplo 3, usando una mezcla de diferente disolvente inmiscible en agua y agua como se describe en la siguiente Tabla III:
Tabla III:
Ejemplo 6
Preparación de darunavir amorfo.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 l equipado con un agitador mecánico, toma de termómetro, embudo de adición con ácido acético (300 ml) y acetonitrilo (75 ml) de 25°C a 30°C. Se dejó enfriar la masa a 5-10°C y se cargó solvato de propionato de darunavir (100 g; obtenido del Ejemplo 3) a la misma temperatura. Se añadió a la masa de reacción solución conc. de amoniaco (25 ml) a la misma temperatura y se dejó enfriar la solución de 0°C a 5°C y se mantuvo apartada.
En otro matraz de fondo redondo se cargó agua (2.000 ml) y amoniaco (800 ml) y se dejó enfriar de -10°C a -5°C. A esta solución, se le añadió una solución de propionato de darunavir a una temperatura de -10°C a -5°C y se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La temperatura de la masa de reacción se elevó a aproximadamente 15°C y se agitó durante aproximadamente 60 minutos a la misma temperatura. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua (1.000 ml). El producto húmedo se suspendió en agua (2.500 ml), se filtró y se lavó con agua (1.000 ml). El producto húmedo se secó entre aproximadamente 45°C y aproximadamente 50°C a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 77 g.
Pureza por HPLC: 99,7%
LOD: 0,006%
El XRPD se muestra en la Fig. 02
Ejemplo 7
Preparación de darunavir amorfo.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 l equipado con un agitador mecánico, una toma de termómetro y un embudo de adición con agua (800 ml), ácido acético (1.000 ml) a una temperatura de 25°C a 30°C. A la solución se cargó el solvato de propionato de darunavir (100 g; obtenido del Ejemplo 2) a 15°C a 20°C y se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. La solución se dejó enfriar de 0°C a 5°C y se mantuvo apartada. En otro matraz de fondo redondo se cargó agua (2.000 ml) y amoniaco (850 ml) y se dejó enfriar de 0°C a 5°C. A la solución de agua y amoniaco, se le añadió una solución de darunavir a una temperatura de -5°C a 0°C y se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua (1.000 ml). El producto húmedo se suspendió en agua (2.000 ml), se filtró y se lavó con agua (100 ml). El producto húmedo se secó de aproximadamente 25°C a aproximadamente 35°C a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Rendimiento: 75 g.
Pureza por HPLC: 99,7%, Impureza A: 0,02%, Impureza C: 0,03%, Impureza B & Impureza D: No detectada El XRPD se muestra en la Fig. 02
Ejemplo 8
Caracterización de Impureza de Isocianato y N-acetil darunavir.
Claims (15)
1. Un proceso para la preparación de darunavir de Fórmula I o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
que comprende:
a) hacer reaccionar 4-amino-N-(2R, 3S) (3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-bencenosulfonamida de Fórmula II
con el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol en una mezcla de disolvente orgánico inmiscible en agua y agua, y
b) aislar darunavir.
2. Un proceso para la preparación de darunavir de Fórmula I o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este de acuerdo con la reivindicación 1,
que comprende:
a) hacer reaccionar 4-amino-N-(2R, 3S) (3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-bencenosulfonamida de Fórmula II
con el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol en una mezcla de disolvente orgánico inmiscible en agua y agua,
b) cristalizar darunavir a partir de un disolvente de ácido carboxílico como un solvato de ácido carboxílico,
c) aislar el correspondiente solvato de ácido carboxílico de darunavir, y
d) convertir el solvato de ácido carboxílico de darunavir en darunavir.
3. Un proceso para la preparación de darunavir de Fórmula I o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV
Fórmula IV
en donde “P1” representa hidrógeno o un grupo protector de amina adecuado; con un cloruro de bencenosulfonilo protegido de Fórmula IV'
en donde “P2” representa hidrógeno o un grupo protector de amina adecuado; para obtener un compuesto de Fórmula III
en donde “P1” y “P2” se definen como anteriormente,
b) desproteger el compuesto resultante con un medio de desprotección adecuado para obtener un compuesto de Fórmula II,
c) hacer reaccionar el compuesto resultante de Fórmula II con el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol en una mezcla de disolvente orgánico inmiscible en agua y agua,
d) cristalizar darunavir en un disolvente de ácido carboxílico como un solvato de ácido carboxílico,
e) aislar el solvato de ácido carboxílico de darunavir, y
f) convertir el solvato de ácido carboxílico de darunavir en darunavir.
4. El proceso de la reivindicación 3, en donde el grupo protector de amina adecuado se selecciona del grupo que consiste en acetilo, butiloxicarbonilo terciario (Boc), p-nitrobenzoilo (PNB), p-metoxibenzoilo (PMB) y tritilo.
5. El proceso de la reivindicación 3, en donde la etapa a) se lleva a cabo en un disolvente orgánico en presencia de una base.
6. El proceso de la reivindicación 3, en donde el medio de desprotección adecuado es un ácido y un disolvente orgánico.
7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol es carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol succinimidilo.
8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el disolvente orgánico inmiscible en agua se selecciona del grupo que consiste en ésteres, éteres, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos y mezclas de estos.
9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en donde el disolvente ácido carboxílico es ácido propiónico.
10. El proceso de la reivindicación 9, en donde el solvato de ácido carboxílico de darunavir es solvato de propionato de darunavir.
11. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en donde el solvato de ácido carboxílico de darunavir obtenido se convierte en darunavir en forma amorfa.
12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende las etapas de:
a) disolver darunavir o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este, obtenido por el proceso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en un ácido, un solvente y una base,
b) combinar la solución de la etapa a) y una solución de una base y agua,
c) recuperar el darunavir amorfo.
13. El proceso de la reivindicación 12, en donde el ácido de la etapa a) se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, ácido propiónico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico y mezclas de estos.
14. El proceso de la reivindicación 12 o 13, en donde la base en las etapas a) y b) se selecciona del grupo que consiste en amoniaco, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio y mezclas de estos.
15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende además la etapa de preparar una composición farmacéutica que comprende darunavir o solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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