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ES2595235T3 - Sal clorhidrato cristalina de darunavir - Google Patents

Sal clorhidrato cristalina de darunavir Download PDF

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ES2595235T3
ES2595235T3 ES10851696.4T ES10851696T ES2595235T3 ES 2595235 T3 ES2595235 T3 ES 2595235T3 ES 10851696 T ES10851696 T ES 10851696T ES 2595235 T3 ES2595235 T3 ES 2595235T3
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ES
Spain
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darunavir
solvent
crystalline
hydrochloride salt
process according
Prior art date
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Application number
ES10851696.4T
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English (en)
Inventor
Bandi Parthasaradhi Reddy
Kura Rathnakar Reddy
Dasari Muralidhara Reddy
Rapolu Raji Reddy
Bandi Vamsi Krishna
Kesireddy Subash Chander Reddy
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Hetero Research Foundation
Original Assignee
Hetero Research Foundation
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered

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Abstract

Una sal clorhidrato cristalina de darunavir que se caracteriza por picos en el espectro de difracción de rayos X en polvo con posiciones del ángulo 2P a 6,7, 8,0, 13,1, 13,9, 14,9, 19,6, 19,9, 24,5 y 27,9 ± 0,2 grados.

Description

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DESCRIPCION
Sal clorhidrato cristalina de darunavir Campo de la invencion
La presente invencion proporciona una nueva sal clorhidrato cristalina de darunavir, un procedimiento para la preparacion de la misma y una composicion farmaceutica que la comprende. La presente invencion proporciona tambien un nuevo procedimiento para la preparacion de la forma amorfa de darunavir y una composicion farmaceutica que la comprende.
Antecedentes de la invencion
Las proteasas codificadas por virus, que son esenciales para la replicacion virica, son necesarias para el procesamiento de precursores de proteinas viricas. La interferencia con el procesamiento de precursores de proteinas inhibe la formacion de viriones infecciosos. De acuerdo con esto, se pueden usar inhibidores de las proteasas viricas para prevenir o tratar infecciones viricas agudas y cronicas. El darunavir tiene actividad inhibidora de la proteasa de VIH y es muy adecuado particularmente para inhibir los virus VIH-1 y VIH-2. Entre ellos el darunavir, quimicamente el (1 S,2R,3’R,3’aS,6’aR)-[3’-hexahidrofuro[2,3-b]furanil-[3-(4-aminobencenosulfonil)- isobutilamino]-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato: El darunavir esta representado por la estructura siguiente:
imagen1
El darunavir y sales farmaceuticamente aceptables del mismo tales como el clorhidrato fueron descritos en el documento EP 715618.
Procedimientos para la preparacion del darunavir fueron divulgados en los documentos EP 715618, WO 99/67417, en la patente de Estados Unidos N.° 6.248.775, y en Bioorganic and Chemistry Letters, Vol. 8, pags. 687-690, 1998, "Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-igands and (R)-(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere", todos los cuales se incorporan al presente documento como referencia.
El polimorfismo se define como la "capacidad de una sustancia para existir en forma de dos o mas fases cristalinas que tienen una disposicion y/o conformaciones diferentes de las moleculas en la red cristalina. Asi, en sentido estricto, los polimorfos son formas cristalinas diferentes de la misma sustancia pura en las que las moleculas tienen disposiciones diferentes y/o configuraciones diferentes de las moleculas". Polimorfos diferentes pueden diferir en sus propiedades fisicas tales como el punto de fusion, la solubilidad, los patrones de difraccion de rayos X, etc. Aunque estas diferencias desaparecen una vez que se disuelve el compuesto, pueden influir apreciablemente en propiedades farmaceuticamente importantes de la forma solida, tales como las propiedades de manipulacion, la velocidad de disolucion y la estabilidad. Tales propiedades pueden influir significativamente en el procesamiento, la vida util, y la aceptacion comercial de un polimorfo. Por tanto, es importante investigar todas las formas solidas de un farmaco, incluyendo todas las formas polimorficas, y determinar la estabilidad, la disolucion y las propiedades de fluidez de cada forma polimorfica. Las formas polimorficas de un compuesto se pueden diferenciar en laboratorio mediante metodos analiticos tales como la difraccion de rayos X (XRD), la calorimetria diferencial de barrido (DSC) y la espectrometria de infrarrojos (IR).
El darunavir o su sal clorhidrato pueden existir en diferentes formas polimorficas, que difieren entre si en terminos de estabilidad, propiedades fisicas, datos espectrales y metodos de preparacion.
La solicitud de patente de Estados Unidos N° 2005/0250845 describio la forma amorfa, la forma A (etanolato), la forma B (hidrato), la forma C (metanolato), la forma D (acetonato), la forma E (diclorometanato), la forma F (solvato de acetato de etilo), la forma G (1-etoxi-2-propanolato), la forma H (anisolato), la forma I (tetrahidrofuranato), la forma J (isopropanolato) y la forma K (mesilato) de darunavir.
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El solvato de alcohol C5-C8 de darunavir y un procedimiento para la preparation del mismo se divulgaron en la solicitud relacionada n.° PCT/IN2009/000724. De acuerdo con la solicitud, se divulgaba tambien un procedimiento para la preparacion de la forma amorfa de darunavir que comprende disolver el solvato de alcohol C5-C8 de darunavir en diclorometano, eliminar el disolvente de la solution para obtener un residuo, preparar una suspension del residuo con ciclohexano y aislar.
Los presentes autores han descubierto una nueva sal clorhidrato cristalina de darunavir y han descubierto tambien un nuevo procedimiento para la preparacion de la forma amorfa de darunavir.
Por tanto, un objetivo de la presente invention es proporcionar una nueva sal clorhidrato cristalina de darunavir, el procedimiento para la preparacion de la misma y composiciones farmaceuticas que la comprenden.
La sal de la presente invencion puede servir tambien como intermedio para la preparacion de la forma amorfa de darunavir.
Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un nuevo procedimiento para la preparacion de la forma amorfa de darunavir.
Sumario de la invencion
En un aspecto, la presente invencion proporciona una sal clorhidrato cristalina de darunavir.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de una sal clorhidrato
cristalina de darunavir, que comprende:
a) proporcionar una solucion de darunavir en un disolvente;
b) anadir acido clorhidrico a la solucion obtenida en la etapa (a);
c) preparar una suspension de la masa de reaction obtenida en la etapa (b) a una temperatura inferior a 40 °C; y
d) aislar la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende la sal clorhidrato cristalina de darunavir y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de la forma amorfa de darunavir, que comprende:
a) disolver la sal clorhidrato cristalina de darunavir en un disolvente y agua;
b) ajustar el pH de la masa de reaccion hasta aproximadamente un valor de 7,0 a 8,5 con una base;
c) eliminar el disolvente de la solucion obtenida en la etapa (b) para obtener una masa residual;
d) preparar una suspension de la masa residual obtenida en la etapa (b) con un disolvente hidrocarbonado alifatico o un disolvente aromatico; y
e) aislar la forma amorfa de darunavir.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un espectro de difraccion de rayos X en polvo de la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
La Figura 2 es un espectro de difraccion de rayos X en polvo de la forma amorfa de darunavir.
El espectro de difraccion de rayos X en polvo se midio en un difractometro de difraccion de rayos X en polvo Bruker AXS D8 Advance con una radiation Ka del cobre. Se esparcio con cuidado aproximadamente 1 g de muestra sobre un soporte de muestra y se sometio a un barrido de 2 a 50 grados dos theta, a 0,02 grados dos theta por paso y un paso de 10,4 segundos. La muestra se dispuso simplemente sobre el soporte de muestras. La muestra se hizo girar a 30 r.p.m. a una tension de 40 KV y una corriente de 35 mA.
Descripcion detallada de la invencion
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona una sal clorhidrato cristalina de darunavir.
La sal clorhidrato cristalina de darunavir que se caracteriza por picos en el espectro de difraccion de rayos X en polvo con posiciones del angulo 20 a aproximadamente 6,7, 8,0, 13,1, 13,9, 14,9, 19,6, 19,9, 24,5 y 27,9 ± 0,2 grados. El difractograma de rayos X en polvo (PXRD) de la sal clorhidrato cristalina de darunavir se muestra en la figura 1.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para la preparacion de una sal clorhidrato cristalina de darunavir, que comprende:
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a) proporcionar una solucion de darunavir en un disolvente;
b) anadir acido clorhudrico a la solucion obtenida en la etapa (a);
c) preparar una suspension de la masa de reaccion obtenida en la etapa (b) a una temperatura inferior a 40 °C; y
d) aislar la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
El disolvente usado en la etapa (a) puede ser preferentemente un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados entre el grupo que consiste en agua; un disolvente hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, y dicloruro de etileno; un disolvente de ester tal como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetato de terc-butil metilo y formiato de etilo; un disolvente cetonico tal como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y dietil cetona; un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metil terc-butil eter, diisopropil eter y dietil eter. Mas preferentemente, el disolvente es agua, diclorometano, acetato de etilo, metil isobutil cetona, metil terc-butil eter y diisopropil eter.
El darunavir usado en la etapa (a) puede ser darunavir en cualquier forma solvatada o hidratada o anhidra y, preferentemente, el darunavir es un solvato de alcohol C5-C8 de darunavir tal como el solvato de 2-metil-2-butanol o el solvato de n-pentanol, el etanolato de darunavir y la forma anhidra de darunavir.
Se puede usar acido clorhidrico en la etapa (b) en forma de acido clorhidrico acuoso o acido clorhidrico anhidro y, preferentemente, se usa acido clorhidrico acuoso.
Preferentemente, la preparacion de la suspension se puede llevar a cabo a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos.
El aislamiento de la sal clorhidrato cristalina de darunavir de la etapa (d) se puede efectuar preferentemente mediante tecnicas convencionales tales como centrifugacion y filtracion.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende la sal clorhidrato cristalina de darunavir y vehiculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapeuticos. Preferentemente, la sal puede estar formulada convenientemente en comprimidos, capsulas, suspensiones, dispersiones, inyectables y otras formas farmaceuticas.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para la preparacion de la forma amorfa de darunavir, que comprende:
a) disolver la sal clorhidrato cristalina de darunavir en un disolvente y agua;
b) ajustar el pH de la masa de reaccion hasta aproximadamente un valor de 7,0 a 8,5 con una base;
c) eliminar el disolvente de la solucion obtenida en la etapa (b) para obtener una masa residual;
d) preparar una suspension de la masa residual obtenida en la etapa (b) con un disolvente hidrocarbonado alifatico o un disolvente aromatico; y
e) aislar la forma amorfa de darunavir.
El darunavir o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo usados en la etapa (a) es la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
El disolvente usado en la etapa (a) puede ser preferentemente un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados entre el grupo que consiste en un disolvente hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, y dicloruro de etileno; un disolvente de ester tal como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetato de terc-butil metilo y formiato de etilo; un disolvente cetonico tal como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y dietil cetona; un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, metil terc-butil eter, diisopropil eter y dietil eter. Mas preferentemente, el disolvente es diclorometano, acetato de etilo, metil isobutil cetona, metil terc-butil eter y diisopropil eter.
Preferentemente, el pH de la masa de reaccion de la etapa (b) se puede ajustar a un valor de 7,2 - 8,2 y, mas preferentemente, el pH se ajusta a un valor de 7,5 - 8,0.
La base usada en la etapa (b) puede ser preferentemente una base organica o una base inorganica seleccionada entre amonio, hidroxido sodico e hidroxido potasico y, mas preferentemente, la base es amoniaco.
La eliminacion del disolvente se puede llevar a cabo en la etapa (c) a presion atmosferica o a presion reducida. Preferentemente, la eliminacion del disolvente se puede llevar a cabo hasta que el disolvente se ha separado casi completamente mediante destilacion.
El disolvente hidrocarbonado alifatico o el disolvente aromatico usado en la etapa (d) puede ser preferentemente un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados entre ciclohexano, hexano, n-heptano, tolueno y xileno. Mas preferentemente, el disolvente hidrocarbonado alifatico es ciclohexano.
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El aislamiento de la forma amorfa de darunavir de la etapa (e) se puede efectuar preferentemente mediante tecnicas convencionales tales como centrifugacion y filtracion.
La invencion se describira ahora mas detalladamente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos Ejemplo 1:
Preparacion de la sal clorhidrato cristalina de darunavir
A una mezcla de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (66 g) y acetonitrilo (300 ml) se anadio carbonato de disuccinimidilo (110 g) a una temperatura de 25 a 30 °C. La masa de reaccion se enfrio a 10 °C en atmosfera de nitrogeno y se anadio despues piridina (93 g) durante 30 minutos. La temperatura de la masa de reaccion se elevo hasta 30 °C y se agito durante 1 hora 30 minutos a 30 °C. La masa de reaccion se enfrio posteriormente a -10 °C en atmosfera de nitrogeno. Se anadio una solucion de 4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-(isobutil)- benceno sulfonamida (135 g) en acetonitrilo (330 ml) a la masa de reaccion a una temperatura de -10 °C a -15 °C durante 45 minutos. A la masa de reaccion se anadio trietilamina (39 g) y monoetilamina (5,8 g) a -10 °C, y la temperatura se elevo lentamente hasta un valor de 20 a 25 °C y se agito durante 1 hora. La masa de reaccion se destilo para eliminar completamente el disolvente al vacio a una temperatura inferior a 50 °C a fin de obtener un residuo. Al residuo se anadio diclorometano (1000 ml). La capa de diclorometano se lavo con bicarbonato sodico al 10 % (500 ml), acido sulfurico al 2 % (500 ml), sulfato sodico al 10 % (500 ml) y una solucion de cloruro sodico al 10 % (500 ml). La capa se trato con carbon activo y se anadio despues acido clorhidrico concentrado (40 ml). La masa de reaccion se agito durante 1 hora a una temperatura de 25 a 30 °C y se filtro. El solido obtenido se seco al vacio a una temperatura de 60 a 65 °C durante 6 horas para obtener 140 g de la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
Ejemplo 2:
Preparacion de la sal clorhidrato cristalina de darunavir
Se disolvio solvato de 2-metil-2-butanol de darunavir (100 g) en diclorometano (1000 ml) y se agito hasta obtener solucion. A la solucion se anadio acido clorhidrico concentrado (30 ml) y se agito durante 1 hora a una temperatura de 25 a 30 °C. El solido separado se filtro y se seco al vacio a una temperatura de 60 a 65 °C durante 6 horas para obtener 97 g de la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
Ejemplo 3:
Preparacion de la sal clorhidrato cristalina de darunavir
Se disolvio solvato de n-pentanol de darunavir (50 g) en diclorometano (500 ml) y agua (50 ml) con agitacion. A la solucion se anadio acido clorhidrico concentrado (20 ml) y se agito durante 1 hora a una temperatura de 25 a 30 °C. El solido separado se filtro y se seco al vacio a una temperatura de 60 a 65 °C durante 6 horas para obtener 45 g de la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
Ejemplo 4:
Preparacion de la sal clorhidrato cristalina de darunavir
Se disolvio darunavir (10 g) en diclorometano (100 ml) y se agito hasta obtener una solucion. A la solucion se anadio acido clorhidrico concentrado (3 ml) y se agito durante 1 hora a una temperatura de 25 a 30 °C. El solido separado se filtro y se seco al vacio a una temperatura de 60 a 65 °C durante 6 horas para obtener 9,8 g de la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
Ejemplo 5:
Preparacion de la sal clorhidrato cristalina de darunavir
Se disolvio etanolato de darunavir (100 g) en acetato de etilo (1000 ml) y se agito hasta obtener una solucion. A la solucion se anadio acido clorhidrico concentrado (30 ml) y se agito durante 1 hora a una temperatura de 25 a 30 °C. El solido separado se filtro y se seco al vacio a una temperatura de 60 a 65 °C durante 6 horas para obtener 95 g de la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
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Ejemplo 6:
Preparacion de la sal clorhidrato cristalina de darunavir
Se repitio el Ejemplo 4 usando el disolvente acetato de etilo en lugar del disolvente diclorometano para obtener la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
Ejemplo 7:
Preparacion de la sal clorhidrato cristalina de darunavir
Se repitio el Ejemplo 4 usando el disolvente metil terc-butil eter en lugar del disolvente diclorometano para obtener la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
Ejemplo 8:
Preparacion de la sal clorhidrato cristalina de darunavir
Se repitio el Ejemplo 4 usando el disolvente metil isobutil cetona en lugar del disolvente diclorometano para obtener la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
Ejemplo 9:
Preparacion de la sal clorhidrato cristalina de darunavir
Se repitio el Ejemplo 4 usando el disolvente diisopropil eter en lugar del disolvente diclorometano para obtener la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
Ejemplo 10:
Preparacion de la forma amorfa de darunavir
La sal clorhidrato cristalina de darunavir (135 g) obtenida en el ejemplo 1 se disolvio en diclorometano (1200 ml) y agua (1000 ml) a temperatura ambiente. El pH de la masa de reaccion se ajusto a un valor de 7,5 a 8,0 con solucion de amonio y se agito durante 20 minutos. La capa organica se trato con carbon activo y se destilo para eliminar completamente el disolvente al vacio a 45 °C a fin de obtener un residuo similar a una espuma. Se anadio ciclohexano (1000 ml) al residuo, se destilo para eliminar completamente el disolvente al vacio a 45 °C a fin de obtener un residuo. Al residuo se anadio ciclohexano (100 ml) y se agito durante 4 horas a una temperatura de 20 a 25 °C. El solido separado se filtro y se seco al vacio a 50 °C durante 12 horas para obtener 120 g de la forma amorfa de darunavir.
Ejemplo 11:
Preparacion de la forma amorfa de darunavir
Se disolvio la sal clorhidrato cristalina de darunavir (5 g) en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) a temperatura ambiente. El pH de la masa de reaccion se ajusto a un valor de 7,5 a 8,0 con solucion de amonio y se agito durante 20 minutos. La capa organica se trato con carbon activo y se destilo para eliminar el disolvente al vacio a 45 °C a fin de obtener un residuo similar a una espuma. Se anadio ciclohexano (25 ml) al residuo, se destilo para eliminar completamente el disolvente al vacio a 45 °C a fin de obtener un residuo. Al residuo se anadio ciclohexano (50 ml) y se agito durante 5 horas a una temperatura de 25 a 30 °C, y se filtro. El solido obtenido se seco al vacio a 50 °C durante 12 horas para obtener 4,2 g de la forma amorfa de darunavir.
Ejemplo 12:
Preparacion de la forma amorfa de darunavir
Se repitio el Ejemplo 10 usando el disolvente metil terc-butil eter en lugar del disolvente diclorometano para obtener la forma amorfa de darunavir.
Ejemplo 13:
Preparacion de la forma amorfa de darunavir
Se repitio el Ejemplo 10 usando el disolvente metil isobutil cetona en lugar del disolvente diclorometano para obtener la forma amorfa de darunavir.

Claims (14)

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    15
    20
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    30
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    REIVINDICACIONES
    1. Una sal clorhidrato cristalina de darunavir que se caracteriza por picos en el espectro de difraccion de rayos X en polvo con posiciones del angulo 20 a 6,7, 8,0, 13,1, 13,9, 14,9, 19,6, 19,9, 24,5 y 27,9 ± 0,2 grados.
  2. 2. La sal clorhidrato cristalina de darunavir de acuerdo con la reivindicacion 1, que se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo tal como se muestra en la figura 1.
  3. 3. Un proceso para la preparacion de una sal clorhidrato cristalina de darunavir de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende:
    a. proporcionar una solucion de darunavir en un disolvente;
    b. anadir acido clorhidrico a la solucion obtenida en la etapa (a);
    c. preparar una suspension de la masa de reaccion obtenida en la etapa (b) a menos de 40 °C; y
    d. aislar la sal clorhidrato cristalina de darunavir.
  4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el disolvente es agua, diclorometano, acetato de etilo, metil isobutil cetona, metil terc-butil eter y diisopropil eter.
  5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el acido clorhidrico es un acido clorhidrico acuoso.
  6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que la preparacion de la suspension se lleva a cabo a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos.
  7. 7. Un proceso para la preparacion de la forma amorfa de darunavir, que comprende:
    a. disolver la sal clorhidrato cristalina de darunavir de acuerdo con la reivindicacion 1 en un disolvente y agua;
    b. ajustar con una base el pH de la masa de reaccion hasta un valor de 7,0 a 8,5;
    c. eliminar el disolvente de la solucion obtenida en la etapa (b) para obtener una masa residual;
    d. preparar la suspension de la masa residual obtenida en la etapa (c) con un disolvente hidrocarbonado alifatico o un disolvente aromatico; y
    e. aislar la forma amorfa de darunavir.
  8. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el disolvente es diclorometano, acetato de etilo, metil isobutil cetona, metil terc-butil eter y diisopropil eter.
  9. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el pH de la masa de reaccion de la etapa (b) se ajusta a un valor de 7,2 a 8,2.
  10. 10. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que el pH se ajusta a un valor de 7,5 a 8,0.
  11. 11. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que la base usada en la etapa (b) es una base organica o una base inorganica seleccionadas entre amoniaco, hidroxido sodico e hidroxido potasico.
  12. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la base es amoniaco.
  13. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el disolvente hidrocarbonado alifatico o el disolvente aromatico usados en la etapa (d) es un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados entre ciclohexano, hexano, n-heptano, tolueno y xileno.
  14. 14. Una composicion farmaceutica que comprende la sal clorhidrato cristalina de darunavir de acuerdo con la reivindicacion 1 y vehiculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapeuticos.
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