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WO2013189049A1 - 制备达芦那韦无定形物的方法 - Google Patents

制备达芦那韦无定形物的方法 Download PDF

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Publication number
WO2013189049A1
WO2013189049A1 PCT/CN2012/077236 CN2012077236W WO2013189049A1 WO 2013189049 A1 WO2013189049 A1 WO 2013189049A1 CN 2012077236 W CN2012077236 W CN 2012077236W WO 2013189049 A1 WO2013189049 A1 WO 2013189049A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
darunavir
solvent
methanol
water
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2012/077236
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李金亮
赵楠
王锰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICALS INVESTMENT CO Ltd
Shanghai Desano Chemical Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICALS INVESTMENT CO Ltd
Shanghai Desano Chemical Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICALS INVESTMENT CO Ltd, Shanghai Desano Chemical Pharmaceutical Co Ltd filed Critical SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICALS INVESTMENT CO Ltd
Priority to PCT/CN2012/077236 priority Critical patent/WO2013189049A1/zh
Publication of WO2013189049A1 publication Critical patent/WO2013189049A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicines, and in particular relates to a method for preparing an amorphous form of darunavir. Background technique
  • Damnavir trade name Prezista, is a first-generation non-peptide H developed by Tibotec, a Johnson & Johnson company.
  • Daalunavir selectively inhibits the HIV-encoded Gag-Pol polyprotein in infected cells and prevents the formation of mature virions. Both in vivo and in vitro experiments have demonstrated that darunavir has a strong antiviral activity against HIV-resistant HIV and that the virus has a lower propensity to develop resistance to darunavir.
  • WO03/106461 has reported various polymorphs of darunavir and preparation methods thereof: type A crystal (ethanol solvate), type B crystal (hydrate), type C crystal (methanol) Solvate), Form D crystal (acetone solvate), Form E crystal (dichloromethane solvate), Form F crystal (ethyl acetate solvate), Form G crystal (1-methoxy- 2-propanol solvate), H-form crystal (anisole solvate), Form I crystal (tetrahydrofuran solvate), J-type crystal (isopropanol solvate), K-type crystal (methanesulfonic acid) Solvate)
  • an amorphous substance is also disclosed, the preparation method of the amorphous substance is not reported.
  • WO2011048604 reports the following five methods for preparing amorphous darunavir using darunavir ethanol solvate as a raw material:
  • the darunavir ethanol solvate is dissolved in 5000 times of dichloromethane (or n-heptyl or isopropyl ether), and then the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain amorphous darunavir. This method requires a large amount of solvent, which is environmentally polluting and high in production cost. 3.
  • the darunavir ethanol solvate is dissolved in 5 times the amount of ethyl acetate, and then ethyl acetate is distilled off, and then 5 times the amount of n-heptane is added to separate the amorphous darunavir. It has been found by the inventors that the amorphous material obtained by the method is usually an oil and is not easy to form a solid, which is disadvantageous for subsequent operations and use.
  • the darunavir ethanol solvate is heated to 1 10-120 ° C to melt it, and then cooled to 25-35 ° C to obtain amorphous darunavir.
  • the darunavir ethanol solvate is suspended in glycerin, heated to 1 10-120 ° C, then cooled to 25-35 ° C, and then added with water to separate the amorphous darunavir.
  • the above fourth and fifth methods are too high in temperature, inconvenient to operate, high in cost, and easy to produce impurities during crystallization, which is not conducive to industrial production.
  • the object of the present invention is to provide a process for preparing an amorphous form of darunavir which is simple in operation, environmentally friendly, low in production cost, and suitable for industrial production.
  • a method for preparing an amorphous form of darunavir comprising the steps of: (1) dissolving darunavir or a solvate thereof in a first solvent to form a ruthenium a first solution of Nawei, the first solvent is methanol or a mixed solvent containing methanol;
  • the second solvent It is water or a mixed solvent of water and methanol.
  • the volume content of the water is >90%; preferably ⁇ 95%; more preferably ⁇ 98%.
  • the second solvent is water.
  • a process for the preparation of darunavir amorphous comprising the steps of: (i) providing a first solution comprising darunavir, said first solution comprising: daruna Or a solvate thereof, and a first solvent, wherein the first solvent is methanol or a mixed solvent containing methanol;
  • the second solvent It is water or a mixed solvent of water and methanol.
  • the volume content of the water is
  • the second solvent is water.
  • the methanol-containing mixed solvent further contains other organic solvents, and the other organic solvent is an organic solvent having a solubility in water of ⁇ 5% at 20 ° C;
  • the other organic solvent is an organic solvent having a solubility in water at 20 ° C ⁇ 20%; more preferably selected from the group consisting of C 2 _ 3 alcohol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, N'N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or a combination thereof.
  • the volume ratio of methanol to other organic solvents is ⁇ 1:1; preferably, the volume ratio is ⁇ 2:1; more preferably, the volume ratio is ⁇ 5: 1.
  • the solvate comprises: a methanolate, an ethanolate, a hydrate, an acetone, a dichloromethane, an ethyl acetate, and a 1-methoxy-2. a propanolate, anisole, tetrahydrofuran, isopropanolate, methanesulfonate, or a combination thereof;
  • it comprises: a methanolate, an ethanolate, a hydrate, or a combination thereof.
  • step (1) or step (i) the ratio of the mass (W) of the darunavir or its solvate to the volume (V) of the first solvent (g/ The mL) is 1: 2-50; preferably 1: 5-15.
  • step (2) or step (ii) the volume ratio of the second solvent to the first solution is 1-100:1; preferably 1-50:1; Preferably 1-20: 1.
  • the volume ratio of the second solvent to methanol in the first solvent is 1-100:1, preferably 1-60:1, more preferably 1-30:1.
  • a separation step is further included.
  • the separating step comprises: filtering.
  • the mixing is carried out at a temperature of 0 to 30 ° C; preferably 0 to 20 ° C; more preferably 0 -15 ° C.
  • the invention solves the defects of the amorphous darunavir in the prior art, such as low purity, unstable product, and difficult operation control.
  • the amorphous darunavir obtained by the invention has high purity, good stability, simple preparation method, low production cost and is suitable for industrial production.
  • Figure 1 shows an amorphous Danavir XRPD pattern of the present invention
  • Figure 2 shows the IR map of amorphous darunavir of the present invention
  • Figure 3 shows an amorphous Darfuravir DSC map of the present invention.
  • Figure 4 shows the hygroscopic weight gain of the amorphous darunavir of the present invention at different relative humidities.
  • Figure 5 shows the XRPD comparison of the amorphous darunavir of the present invention after 0 days, 5 days, and 10 days of high humidity (93% RH); the top to bottom curve is 10 days in sequence. , 0 days and 5 days. detailed description
  • the inventors have unexpectedly discovered a preparation method of amorphous darunavir by a long-term and in-depth study, which obtains a solution containing darunavir from a first solvent as a solvent, and the solution and the second solvent Mixing to obtain precipitated amorphous darunavir.
  • the method does not require high-temperature heating, requires no special equipment, does not require the use of a large amount of solvent, and adopts a simple separation process to obtain an amorphous darunavir with high stability and high purity.
  • the inventors have completed the present invention.
  • the "organic solvent having a solubility in water of ⁇ 5 wt% at 20 ° C" as used in the present invention means that the maximum weight of the organic solvent which can be dissolved in 100 g of water at 20 ° C is ⁇ 5 g.
  • a "solvate” is a solvate of darunavir, a compound formed from darunavir and different solvent molecules, including but not limited to: methanol, ethanol, iso Propanol, water, acetone, chloroform, ethyl acetate, 1-methoxy-2-propanol, anisole, tetrahydrofuran, and the like.
  • First solvent methanol, ethanol, iso Propanol, water, acetone, chloroform, ethyl acetate, 1-methoxy-2-propanol, anisole, tetrahydrofuran, and the like.
  • the "first solvent” described in the present invention is a mixed solvent of methanol or methanol.
  • the methanol-containing mixed solvent further contains other organic solvents, and the other organic solvent is an organic solvent having a solubility in water of ⁇ 5% at 20 ° C; preferably, the solubility in water at 20 ° C is ⁇ 20%.
  • Organic solvent more preferably from the group consisting of: C 2 _ 3 alcohol (including ethanol, n-propanol or isopropanol), acetone, tetrahydrofuran, dioxane, N,N-dimethylformamide (DMF), Dimethyl sulfoxide (DMSO), or a combination thereof.
  • the volume ratio of methanol to other organic solvents is ⁇ 1:1, preferably the volume ratio is ⁇ 5:1.
  • the "second solvent” described in the present invention is water or a mixed solvent of water and methanol.
  • the content of methanol should be such that the amount of precipitation of amorphous darunavir is not affected.
  • the volume content of water is ⁇ 90%; more preferably ⁇ 95%; more preferably ⁇ 98%.
  • the water used in the present invention is preferably purified water such as distilled water or deionized water; preferably water which is subjected to primary distillation or secondary distillation.
  • the invention provides a preparation method of amorphous darunavir, comprising the steps of:
  • the solvate may include: an ethanolate of darunavir, a hydrate, a methanolate, an acetone, a dichloromethane, an ethyl acetate, a 1-methoxy- 2-propanol, aniline, tetrahydrofuran, isopropanolate, methanesulfonate, etc.; preferably a methanolate, an ethanolate, a hydrate, or a combination thereof.
  • the ratio (g/mL) of the mass (W) of the darunavir or its solvate to the volume (V) of the first solvent is 1: 2-50, preferably 1: 5 -15.
  • the dissolution is carried out at a temperature of 20 to 50 ° C, preferably 25 to 40 ° C.
  • the first solution containing darunavir is mixed with the second solvent of the present invention to form a second solution containing darunavir and precipitated darunavir, thereby obtaining amorphous darunavir.
  • the volume ratio of the second solvent to the first solution is from 1 to 100:1, preferably from 1 to 50:1, more preferably from 1 to 20:1.
  • the volume ratio of the second solvent to the methanol in the first solvent is
  • 1 - 100 1, preferably 1 - 60: 1, more preferably 1 - 30: 1.
  • the mixing is carried out at a temperature of 0 to 30 ° C, preferably 0 to 20 ° C; more preferably 0 to 15 ° C.
  • the mixing step may be: adding (eg, dropping) the first solution containing darunavir to the second solvent, or adding (eg, dropping) the second solvent to the In the first solution of darunavir.
  • the stirring speed is controlled at 50-1000 rpm (preferably 200-500 rpm or agitation time is 1-8 hours (preferably 1-5 hours).
  • the separation step e.g., filtration, etc.
  • the drying step may be included after the precipitation of darunavir.
  • the preparation method of the invention does not require the use of special equipment or devices, does not require high temperature heating, does not require the use of a large amount of solvent, and therefore, is easy to operate, low in cost, and environmentally friendly.
  • the amorphous darunavir obtained by the preparation method of the invention is not easy to absorb moisture, is not easy to deteriorate, and has good stability.
  • the invention will be further elucidated below in conjunction with specific implementations. It is to be understood that the examples are merely illustrative of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
  • the experimental methods in the following examples which do not specify the specific conditions are usually in accordance with conventional conditions or in accordance with the conditions recommended by the manufacturer. Percentages and parts are by weight unless otherwise stated.
  • the starting materials used in the present invention are commercially available or are prepared according to the document WO2003106461.
  • the hygroscopic or high temperature destruction test and high humidity destruction test of the present invention can be referred to the experimental method of influencing factors in the 2010 edition of the Chinese Pharmacopoeia. Test condition
  • X-ray powder diffraction Brucker D8 advance X-ray powder diffractometer, scanning range:
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • Example 2 Preparation of amorphous darunavir 200 g of darunavir methanolate was dissolved in a mixed solvent containing 1000 ml of methanol and 1000 ml of ethanol at room temperature, and the resulting solution was added dropwise to 4 L of cold water (water temperature of 5-10 ° C) with stirring. Stir for 1-2 hours. After filtration, the filter cake was washed with about 200 mL of water and dried to give 192 g of white solid. After testing, it was amorphous darunavir, and its XRPD pattern, FTIR chart and DSC chart were basically the same as those in Example 1.
  • Example 3 Preparation of amorphous darunavir
  • the sample was placed in a constant humidity sealed container, placed at different relative humidity conditions for 48 hours at 25 °C, and accurately weighed at 24 hours and 48 hours. The difference in sample weight before and after the test was compared to absorb moisture. The percentage is plotted against the relative humidity to obtain the hygroscopic weight gain curve of amorphous darunavir at different relative humidity (as shown in Figure 4).
  • the sample was placed in a constant-humidity sealed container, placed at a relative humidity of 90 ⁇ 5% for 10 days at 25 °C, and sampled on the 5th and 10th days, and tested according to the stability investigation item. The weight of the test sample before and after the test was weighed to examine the moisture absorption and deliquescence properties of the test sample.
  • the stability of the amorphous darunavir obtained by the present invention is shown in Fig. 5 and Table 1 under conditions of high temperature (60 ° C) or high humidity (about 93% of RH).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

制备达芦那韦无定形物的方法 技术领域
本发明属药物技术领域， 具体涉及制备达芦那韦无定形物的方法。 背景技术
达芦那韦 (Damnavir), 商品名为 Prezista, 是由强生公司属下的 Tibotec公司研 发的一种第一代非肽类 H 示。
Figure imgf000002_0001
达芦那韦可选择性地抑制被感染细胞中的 HIV编码 Gag-Pol 多聚蛋白， 阻止 成熟病毒粒子的形成。体内和体外实验均已证明：达芦那韦对已产生耐药性的 HIV 病毒仍具有很强的抗病毒活性， 且病毒对达芦那韦产生耐药性的倾向较低。
现有技术中， WO03/106461已报道了达芦那韦的多种多晶型物及其制备方法： A型结晶（乙醇溶剂合物)、 B型结晶 (水合物)、 C型结晶（甲醇溶剂合物)、 D型结晶 (丙 酮溶剂合物)、 E型结晶 (二氯甲垸溶剂合物)、 F型结晶（乙酸乙酯溶剂合物)、 G型结 晶（1-甲氧基 -2-丙醇溶剂合物)、 H型结晶 (苯甲醚溶剂合物)、 I型结晶（四氢呋喃溶 剂合物)、 J型结晶 (异丙醇溶剂合物)、 K型结晶（甲磺酸溶剂合物)， 虽然同时也公 开了无定形物， 但并没有报道无定形物的制备方法。
WO2011048604报道了以达芦那韦乙醇溶剂合物为原料， 制备无定形达芦那 韦的如下五种方法：
一、 将达芦那韦乙醇溶剂合物溶于 50倍量 (体积与重量比， mL/g， 下同）的二 氯甲垸中， 在高真空的 ATFD容器中以 5L/小时的速度给料， 36-40°C下边给料边蒸 去溶剂， 最后用 15倍量的二氯甲垸再进行冲洗， 得到无定形达芦那韦。 该方法操 作较复杂， 且需使用 ATFD容器这一特殊设备， 生产成本高。
二、 将达芦那韦乙醇溶剂合物溶于 5000倍量的二氯甲垸 (或正庚垸或异丙醚) 中， 然后减压蒸去溶剂得到无定形达芦那韦。 该方法需使用大量的溶剂， 环境污 染大且生产成本高。 三、 将达芦那韦乙醇溶剂合物溶于 5倍量的乙酸乙酯中， 然后蒸去乙酸乙酯， 再加入 5倍量的正庚垸， 分离得到无定形达芦那韦。经发明人研究发现该方法制得 的无定形物通常是油状物， 不易形成固体， 不利于后续的操作和使用。
四、 将达芦那韦乙醇溶剂合物加热至 1 10-120°C使其熔融， 然后冷却到 25-35 °C , 得到无定形达芦那韦。
五、 将达芦那韦乙醇溶剂合物悬浮在甘油中， 加热至 1 10-120°C， 然后冷却到 25-35 °C , 再加入水， 分离得到无定形达芦那韦。
上述第四、 五种方法温度过高， 操作不方便， 成本高， 且结晶过程中容易产 生杂质， 不利于工业化生产。
因此， 本领域仍然急需研发一种操作简便、 环境友好、 生产成本低、 适合工 业化生产的达芦那韦无定形物的制备方法。 发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便、 环境友好、 生产成本低、 适合工业化 生产的达芦那韦无定形物的制备方法。 在本发明第一方面中， 提供了一种达芦那韦无定形物的制备方法， 包括步骤: (1) 将达芦那韦或其溶剂合物溶解在第一溶剂中， 形成含达芦那韦的第一溶 液， 所述第一溶剂为甲醇或含甲醇的混合溶剂；
(2) 将含达芦那韦的第一溶液与第二溶剂混合， 形成含达芦那韦的第二溶液 并析出达芦那韦， 从而得到无定形达芦那韦， 所述第二溶剂为水或水和甲醇的混 合溶剂。
在另一优选例中， 在所述的水和甲醇的混合溶剂中， 所述的水的体积含量为 >90 %； 较佳地为≥95 %； 更佳地≥98 %。
在另一优选例中， 所述第二溶剂为水。
在本发明第二方面中， 提供了一种达芦那韦无定形物的制备方法， 包括步骤: (i) 提供含达芦那韦的第一溶液，所述第一溶液包含：达芦那韦或其溶剂合物， 以及第一溶剂， 所述的第一溶剂为甲醇或含甲醇的混合溶剂；
(ϋ) 将含达芦那韦的第一溶液与第二溶剂混合， 形成含达芦那韦的第二溶液 并析出达芦那韦， 从而得到无定形达芦那韦， 所述第二溶剂为水或水和甲醇的混 合溶剂。 在另一优选例中， 在所述的水和甲醇的混合溶剂中， 所述的水的体积含量为
>90%； 较佳地为≥95 %； 更佳地≥98 %。
在另一优选例中， 所述第二溶剂为水。
在另一优选例中， 所述含甲醇的混合溶剂还含有其它有机溶剂， 所述的其它 有机溶剂为 20°C下在水中的溶解度≥5%的有机溶剂；
较佳地， 所述的其它有机溶剂为 20°C下在水中的溶解度≥20%的有机溶剂； 更 佳地选自下组： C2_3的醇、 丙酮、 四氢呋喃、 二氧六环、 N'N-二甲基甲酰胺、 二 甲亚砜、 或其组合。
在另一优选例中， 在所述含甲醇的混合溶剂中， 甲醇与其它有机溶剂的体积 比≥1： 1； 较佳地， 体积比≥2: 1； 更佳地， 体积比≥5 : 1。
在另一优选例中， 所述的溶剂合物包括： 甲醇合物、 乙醇合物、 水合物、 丙 酮合物、 二氯甲垸合物、 乙酸乙酯合物、 1-甲氧基 -2-丙醇合物、 苯甲醚合物、 四 氢呋喃合物、 异丙醇合物、 甲磺酸合物、 或其组合；
较佳地包括： 甲醇合物、 乙醇合物、 水合物、 或其组合。
在另一优选例中， 在步骤 (1)或步骤 (i)中， 所述的达芦那韦或其溶剂合物的质 量 (W)与第一溶剂的体积 (V)之比 (g/mL)为 1 : 2-50； 较佳地为 1 : 5-15。
在另一优选例中， 在步骤 (2)或步骤 (ii)中， 所述的第二溶剂与所述的第一溶液 的体积比为 1-100: 1； 优选 1-50: 1； 更优选 1-20: 1。
在另一优选例中， 所述的第二溶剂与所述第一溶剂中的甲醇的体积比为 1-100： 1， 优选 1-60: 1， 更优选 1-30: 1。
在另一优选例中， 在步骤 (2)或步骤 (ii)中， 在析出达芦那韦后， 还包括分离步 骤。
在另一优选例中， 所述的分离步骤包括： 过滤。
在另一优选例中， 在步骤 (2)或步骤 (ii)中， 所述的混合是在温度为 0-30°C下进 行； 较佳地为 0-20°C ; 更佳地为 0-15°C。
本发明解决了现有技术中无定形达芦那韦纯度不高、 产物不稳定、 操作不易 控制等缺点。 与现有技术相比， 本发明得到的无定形达芦那韦纯度高、 稳定性好， 且制备方法简单， 生产成本低， 适合工业化生产。
应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此不再一一累述。 附图说明
图 1显示了本发明无定形达芦那韦 XRPD图谱；
图 2显示了本发明无定形达芦那韦 IR图谱；
图 3显示了本发明无定形达芦那韦 DSC图谱。
图 4显示了在不同相对湿度下本发明所述的无定形达芦那韦的吸湿增重情况。 图 5显示了高湿 (RH为 93%)条件下放置 0天、 5天、 10天后， 本发明所述的无定 形达芦那韦的 XRPD对比图； 从上至下的曲线依次为 10天、 0天和 5天。 具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究， 意外地发现一种无定形达芦那韦的制备方 法， 该方法以第一溶剂为溶剂得到含达芦那韦的溶液， 并将该溶液与第二溶剂混 合， 从而得到析出的无定形达芦那韦。 所述方法无需高温加热， 无需特殊设备， 无需使用大量的溶剂， 采用简单地分离处理， 即可获得稳定性好、 纯度高的无定 形达芦那韦。 在此基础上， 发明人完成了本发明。 如本发明所用 "20°C下在水中的溶解度≥5(重量)％的有机溶剂"，是指在 20°C下 在 100g水中所能溶解的该有机溶剂的最高重量≥5g。
如本发明所用 "溶剂合物"为达芦那韦的溶剂合物， 是由达芦那韦和不同溶剂 分子形成的化合物， 其中所述的溶剂包括 (但不限于)： 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 水、 丙酮、 二氯甲垸、 乙酸乙酯、 1-甲氧基 -2-丙醇、 苯甲醚、 四氢呋喃等。 第一溶剂
本发明所述的 "第一溶剂"为甲醇或含甲醇的混合溶剂。
所述含甲醇的混合溶剂中还包含其它有机溶剂， 所述的其它有机溶剂为 20°C 下在水中的溶解度≥5%的有机溶剂； 优选为 20°C下在水中的溶解度≥20%的有机溶 剂； 更优选自下组： C2_3的醇 (包括乙醇、 正丙醇或异丙醇)、 丙酮、 四氢呋喃、 二 氧六环、 N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、 二甲亚砜 (DMSO)、 或其组合。
在另一优选例中， 在所述的含甲醇的混合溶剂中， 甲醇与其它有机溶剂的体 积比≥1 : 1， 优选体积比≥5 : 1。 第二溶剂
本发明所述的 "第二溶剂"为水或水和甲醇的混合溶剂。
在所述的水和甲醇的混合溶剂中， 甲醇的含量应是不影响无定形达芦那韦的 析出的量。 优选地， 在所述的水和甲醇的混合溶剂中， 水的体积含量为≥90 %； 较 佳地为≥95 %； 更佳地≥98 %。
本发明所用的水优选为纯化水， 例如蒸馏水或去离子水； 优选为经一次蒸馏 或二次蒸馏的水。 无定形达芦那韦的制备方法
本发明提供了一种无定形达芦那韦的制备方法， 包括步骤：
(1) 将达芦那韦或其溶剂合物溶解在本发明所述的第一溶剂中， 形成含达芦 那韦的第一溶液；
其中， 所述的溶剂合物可以包括： 达芦那韦的乙醇合物、 水合物、 甲醇合物、 丙酮合物、 二氯甲垸合物、 乙酸乙酯合物、 1-甲氧基 -2-丙醇合物、 苯甲醚合物、 四氢呋喃合物、 异丙醇合物、 甲磺酸合物等； 较佳地为甲醇合物、 乙醇合物、 水 合物、 或其组合。
在另一优选例中， 所述的达芦那韦或其溶剂合物质量 (W)与第一溶剂的体积 (V)之比 (g/mL)为 1 : 2-50， 优选 1 : 5-15。
在另一优选例中， 所述的溶解是在温度为 20-50°C下完成的， 优选为 25-40°C。
(2) 将含达芦那韦的第一溶液与本发明所述的第二溶剂混合， 形成含达芦那 韦的第二溶液并析出达芦那韦， 从而得到无定形达芦那韦。
在另一优选例中，所述的第二溶剂与第一溶液的体积比为 1 -100 : 1，优选 1 -50 : 1， 更优选 1-20: 1。
在另一优选例中， 所述的第二溶剂与所述的第一溶剂中的甲醇的体积比为
1 -100： 1， 优选 1 -60: 1， 更优选 1 -30: 1。
在另一优选例中， 所述的混合是在温度为 0-30°C下进行， 较佳地为 0-20°C ; 更佳地为 0-15 °C。
在另一优选例中， 所述的混合步骤可以为： 将含达芦那韦的第一溶液添加 (如 滴加)到第二溶剂中， 或者将第二溶剂添加 (如滴加)到含达芦那韦的第一溶液中。
优选地， 为边搅拌边滴加； 较佳地搅拌速度控制在 50- 1000转 /分钟（优选 200-500转 /分钟 或搅拌时间为 1-8小时 (优选 1-5小时）。
在另一优选例中， 析出达芦那韦之后还可包括分离步骤 (如过滤等)， 或干燥 步骤。 本发明提供的制备无定形达芦那韦的方法， 主要优点在于
1. 本发明所述的制备方法无需使用特殊的设备或装置， 无需高温加热， 无需 使用大量的溶剂， 因此， 操作简便， 成本低廉， 环境友好。
2. 本发明所述的制备方法制得的无定形达芦那韦不易吸湿， 不易变质， 稳定 性好。 下面结合具体实施， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本 发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通 常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和 份数按重量计算。
本发明所用原料为市售产品或者按照文献 WO2003106461制备。
本发明所述的吸湿性或高温破坏实验、 高湿破坏实验可参考 2010版中国药典 中影响因素实验方法。 检测条件
X-射线粉末衍射 （XRPD): Brucker D8 advance X-射线粉末衍射仪，扫描范围：
2.0000—50.000°, 扫描速度： 0.17S; 温度： 20-25°C。
差示扫描量热法 (DSC): TA Q2000型 DSC， 测试范围： 25-120°C ; 升温速度： 10°C/min; 氮气流速 50ml/min。
红外光谱法 (IR): Nicolet 380红外光谱仪， KBr压片；扫描范围： ^O^OOOcm 。 实施例 1 制备无定形达芦那韦
35 °C下， 将 10g达芦那韦乙醇合物溶解于 20mL的甲醇中， 搅拌下， 将所得溶 液滴加到 300mL的冷水 (水温为 0-5°C )中， 滴完后搅拌 1-3小时。 过滤， 滤饼用约 50mL水洗涤， 干燥， 得到 9.5 g白色固体， 经检测， 为无定形达芦那韦， 其 XRPD 图如图 1所示， IR图如图 2所示， DSC图如图 3所示。 实施例 2 制备无定形达芦那韦 室温下， 将 200g达芦那韦甲醇合物溶解于含 1000ml甲醇和 1000ml乙醇的混合 溶剂中， 搅拌下， 将所得溶液滴加到 4L的冷水 (水温为 5-10°C )中， 滴完后搅拌 1-2 小时。 过滤， 滤饼用约 200mL水洗涤， 干燥， 得到 192g白色固体。 经检测， 为无 定形达芦那韦， 其 XRPD图、 FTIR图、 DSC图与实施例 1基本一致。 实施例 3 制备无定形达芦那韦
室温下， 将 10g达芦那韦水合物溶解于含 50ml甲醇和 30ml丙酮的混合溶剂中， 搅拌下， 将所得溶液滴加到 500ml的水 (水温为 10-15°C )中， 滴完后搅拌 2-3小时。 过滤， 滤饼用约 50ml水洗涤， 干燥， 得到 9.0 g白色固体。 经检测， 为无定形达芦 那韦， 其 XRPD图、 IR图、 DSC图与实施例 1基本一致。 实施例 4 制备无定形达芦那韦
室温下， 将 10g达芦那韦乙醇合物溶解于含 50ml甲醇和 10ml四氢呋喃的混合 溶剂中， 搅拌下， 将 1000ml的冷水 (水温为 5-10°C )滴加到所得溶液中， 滴完后搅拌 4-5小时。 过滤， 滤饼用约 50ml水洗涤， 干燥， 得到 9.0g白色固体。 经检测， 为无 定形达芦那韦， 其 XRPD图、 IR图、 DSC图与实施例 1基本一致。 实施例 5 吸湿性实验和稳定性实验
以实施例 1〜4中所制备的无定形达芦那韦为样品， 进行如下实验。
吸湿增重试验
方法： 将样品放置在恒湿密闭容器中， 在 25 °C分别于不同相对湿度条件下放 置 48小时， 于第 24小时和第 48小时精确称重， 对比试验前后样品重量差异， 以吸 湿增重百分与对相对湿度作图， 得到无定型达芦那韦在不同相对湿度下的吸湿增 重曲线 (如图 4所示)。
结果表明： 在相对湿度 (RH)为 100%的条件下， 平衡 48小时后， 本发明制得的 无定形达芦那韦增重不到 3%， 可见， 本发明制得的无定形达芦那韦吸湿性很弱。 高温破坏实验
方法： 将样品放置在适宜的洁净容器中， 60°C温度下放置 10天， 于第 5天和第 10天取样， 按稳定性考察项目（如最大单杂含量、 总杂含量或产物形态)进行检测。 高湿破坏实验
方法： 将样品放置在恒湿密闭容器中， 在 25 °C分别于相对湿度 90±5%条件下 放置 10天， 于第 5天和第 10天取样， 按稳定性考察项目进行检测， 同时准确称量试 验前后供试品的重量， 以考察供试品的吸湿潮解性能。
若吸湿增重在 5%以上， 则在相对湿度 75±5%条件下同法进行试验。 若吸湿增 重在 5%以下， 其他考察项目合格则不再进行此项试验。 结果：
在高温 (60°C )或高湿 (RH约 93%)的条件下，本发明制得的无定形达芦那韦稳定 性情况如图 5和表 1所示。
表 1 本发明制得的无定形达芦那韦的稳定性数据
Figure imgf000009_0001
注： 表中所述的含量均经 HPLC检测得到。 从图 5和表 1可以看出， 本发明所述方法制得的无定形达芦那韦总杂质含量非 常低。 且在高温 (60°C )或高湿 (RH:93%)条件下放置 10天， 产物形态未见变化， 其 杂质含量基本没有变化， 均控制在很低的范围内。 可见， 即使在高温或高湿环境 中本发明制得的无定形达芦那韦仍然十分稳定。 其中， 温度对产品的影响更小。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本 领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所 附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1、 一种达芦那韦无定形物的制备方法， 其特征在于， 包括步骤：
(1) 将达芦那韦或其溶剂合物溶解在第一溶剂中， 形成含达芦那韦的第一溶 液， 所述第一溶剂为甲醇或含甲醇的混合溶剂；
(2) 将含达芦那韦的第一溶液与第二溶剂混合， 形成含达芦那韦的第二溶液 并析出达芦那韦， 从而得到无定形达芦那韦， 所述第二溶剂为水或水和甲醇的混 合溶剂。
2、 一种达芦那韦无定形物的制备方法， 其特征在于， 包括步骤：
(i) 提供含达芦那韦的第一溶液，所述第一溶液包含：达芦那韦或其溶剂合物， 以及第一溶剂， 所述的第一溶剂为甲醇或含甲醇的混合溶剂；
(ϋ) 将含达芦那韦的第一溶液与第二溶剂混合， 形成含达芦那韦的第二溶液 并析出达芦那韦， 从而得到无定形达芦那韦， 所述第二溶剂为水或水和甲醇的混 合溶剂。
3、 如权利要求 1或 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述含甲醇的混合溶剂还 含有其它有机溶剂， 所述的其它有机溶剂为 20°C下在水中的溶解度≥5%的有机溶 剂。
4、 如权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 在所述含甲醇的混合溶剂中， 甲醇与其它有机溶剂的体积比≥1： 1。
5、 如权利要求 1或 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述的溶剂合物包括： 甲 醇合物、 乙醇合物、 水合物、 丙酮合物、 二氯甲垸合物、 乙酸乙酯合物、 1-甲氧 基 -2-丙醇合物、 苯甲醚合物、 四氢呋喃合物、 异丙醇合物、 甲磺酸合物、 或其组 合。
6、 如权利要求 1或 2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤（1)或步骤 (i)中， 所述的达芦那韦或其溶剂合物的质量 (W)与第一溶剂的体积 (V)之比 (g/mL)为 1 :
2-50。
7、 如权利要求 1或 2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤 (2)或步骤 (ii)中， 所述的第二溶剂与所述的第一溶液的体积比为 1-100: 1。
8、 如权利要求 1或 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述的第二溶剂与所述第 一溶剂中的甲醇的体积比为 1-100: 1。
9、 如权利要求 1或 2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤 (2)或步骤 (ii)中， 在析出达芦那韦后， 还包括分离步骤。
10、 如权利要求 1或 2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤 (2)或步骤 (ii)中 所述的混合是在温度为 0-30°C下进行。
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