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CN117700358A - N-(3-氟苯基）-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-甲酰胺甲磺酸盐晶型及制备方法 - Google Patents

N-(3-氟苯基）-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-甲酰胺甲磺酸盐晶型及制备方法 Download PDF

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CN117700358A
CN117700358A CN202311361641.5A CN202311361641A CN117700358A CN 117700358 A CN117700358 A CN 117700358A CN 202311361641 A CN202311361641 A CN 202311361641A CN 117700358 A CN117700358 A CN 117700358A
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CN
China
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solvent
compound
fluorophenyl
volume
crystal form
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Application number
CN202311361641.5A
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English (en)
Inventor
郭敏
邢一栋
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Shanghai Yifeng Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Yifeng Biotechnology Co ltd
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Publication date
Application filed by Shanghai Yifeng Biotechnology Co ltd filed Critical Shanghai Yifeng Biotechnology Co ltd
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及化合物N‑(3‑氟苯基)‑6‑(6,7‑二甲氧基喹啉‑4‑氧基)‑3,4‑二氢喹啉‑1(2H)‑甲酰胺甲磺酸盐的A、B、C晶型及制备方法。本发明提供的A、B、C三种晶型可以通过多种不同条件制备，其结晶工艺有良好的纯化效果，且具有工艺稳定易操作等有利特点，晶型的制备方法简单，成本低廉，可以得到高纯度、溶解性佳、稳定性好的不同晶型的化合物N‑(3‑氟苯基)‑6‑(6,7‑二甲氧基喹啉‑4‑氧基)‑3,4‑二氢喹啉‑1(2H)‑甲酰胺甲磺酸盐。

Description

N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹 啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐晶型及制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐的A、B、C晶型及制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。目前，临床上常用的抗癌药物主要是细胞毒类药物，这类药物因其细胞毒的固有性质而具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点。因此，寻找特异性高、毒性小、病人耐受性好的新靶标就成为抗癌药物研究的迫切需要。近年来，随着生命科学研究的飞速发展，众多基于癌细胞发生、发展机制的特异性靶点被鉴定出来，如：抑制肿瘤血管生成的血管内皮细胞生长因子(VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3)等。血管生成(angiogenesis)是指从已存在的血管上发育出新的血管系统。正常的血管生成只在某些短期、特定的生理过程中存在，如生殖、伤口愈合等。而异常的血管生成则是肿瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变等恶性疾病的病理表现之一。自从Folkman提出血管生成与肿瘤的发生发展密切相关的假说以来，大量的临床实践与实验研究证实了抑制肿瘤介导的血管生成可以有效地抑制肿瘤的生长和转移。
VEGF受体是抗血管生成的重要靶标。近年来，靶向VEGF受体的小分子抑制剂的研究非常活跃，大量结构各异的抑制剂被报道出来。但目前这些抑制剂仍存在一些问题，例如它们都是ATP的竞争性抑制剂，而细胞内尤其是癌细胞内的ATP浓度能达到5mmol/L以上，因此抑制剂活性应至少达到纳摩尔级水平才能表现出有效的抑制作用。另外，VEGF受体属于酪氨酸激酶超家族，该家族成员广泛参与体内生物信号的传导。由于序列的同源性，它们的ATP结合位点的三维结构是高度保守的。因此如何提高抑制剂在这些家族成员中的选择性极其重要。公开号为CN103524409A的中国发明专利公开了一类喹啉类酪氨酸激酶抑制剂，该类化合物普遍具有较好的体外抑制酪氨酸激酶活性，特别是对VEGFR2和VEGFR3具有良好的抑制活性，但并未进一步研究具体化合物的盐型和晶型的成药性。
本申请描述了一种化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐，显示了突出的VEGFR2和VEGFR3抑制活性。进一步的研究显示，本品的甲磺酸盐可改善药物的物理化学或生物学性质，较游离碱在体内能实现更快的溶出和释放，有利于人体的吸收和药效的发挥，更具有临床优势。
鉴于固体药物晶型及其稳定性对其在临床治疗中的重要性，深入研究化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐的多晶型，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物具有重要意义。
发明内容
针对化合物在水中的溶解性、稳定性以及口服生物利用度等问题，本发明人经过长期努力，发现N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐能够解决这一问题。
本发明进一步提供了一种化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐，其结构式如下：
进一步的，化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.5°±0.2°、10.0°±0.2°、15.2°±0.2°、17.2°±0.2°、19.8°±0.2°、24.3°±0.2°处有特征峰。优选的在2θ为6.5984、10.0740、15.2443、17.2032、19.8381、24.3214处有特征峰。优选的在2θ为6.5984、7.6194、10.0740、13.3938、15.2443、17.2032、18.8396、19.8381、24.3214处有特征峰。优选的在2θ为6.5984、7.6194、10.0740、13.1889、13.3938、15.2443、17.2032、18.8396、19.8381、24.3214、25.8243、27.6430处有特征峰。
本发明还提供了制备式上述化合物的晶型A的方法，所述方法包括：
称取化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐于瓶中，加入溶剂溶清，于室温下缓慢挥发。
进一步的，上述步骤溶剂为Acetone/H2O、EtOH/H2O、甲醇/水、THF/H2O或ACN/H2O，体积比为3-4:1，所述溶剂所用体积(ml)为化合物重量(mg)的0.1-0.5倍。
进一步的，本发明提供了上述化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为5.3°±0.2°、9.6°±0.2°、14.5°±0.2°、21.5°±0.2°、24.1°±0.2°、27.0°±0.2°处有特征峰。优选的在2θ为5.3766、9.6473、14.5320、21.5785、24.1021、27.0263处有特征峰。优选的在2θ为5.3766、8.4489、9.6473、11.3723、14.5320、17.0842、21.5785、24.1021、27.0263处有特征峰。优选的在2θ为5.3766、8.4489、9.6473、10.7522、11.3723、14.5320、15.6624、17.0842、21.5785、24.1021、27.0263、29.8914处有特征峰。
进一步的，制备所述的B晶型的方法，包括：
称取化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐于瓶中，加入溶剂溶解，过滤，滤液与反溶剂各自独立共处于密闭空间中，室温静置。
进一步的，上述步骤溶剂选自DMF、CHCl3、甲醇，所述反溶剂选自Acetone、THF、MEK，所用溶剂体积(ml)为化合物重量(mg)的0.04-0.1倍，所用反溶剂体积(ml)为溶剂体积(ml)的1-5倍。
进一步的，本发明提供了上述化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为4.7°±0.2°、10.4°±0.2°、15.7°±0.2°、19.8°±0.2°、22.8°±0.2°、25.8°±0.2°处有特征峰。优选的在2θ为4.7539、10.4270、15.7866、19.8422、22.8579、25.8347处有特征峰。优选的在2θ为4.7539、9.4706、10.4270、12.6174、15.7866、17.6406、19.8422、22.8579、25.8347处有特征峰。优选的在2θ为4.7539、9.4706、10.4270、11.0858、12.6174、14.0934、15.7866、17.6406、19.8422、22.8579、25.8347、27.6134处有特征峰。
进一步的，制备所述的C晶型的方法，包括：
称取化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐于瓶中，加入溶剂打浆。
进一步的，所述步骤溶剂选自IPA、MEK、IPAc、1-PrOH、乙醇、甲醇、Acetone、2-MeTHF、EtOAc、MTBE、ACN、1,4-Dioxane、THF、DCM、MIBK、Anisole、n-BuOH、或混合溶剂NMP/Anisole、DMAc/n-Hexane、DMSO/MEK、Acetone/H2O、Acetone/EtOH、DMF/Toluene、CHCl3/n-Heptane、EtOH/H2O、NMP/EtOAc、DMSO/Toluene、DMF/MIBK、CHCl3/THF、MeOH/CPME，所述溶剂或混合溶剂所用体积(ml)为化合物重量(g)的0.025倍，混合溶剂中Acetone/H2O体积比ml/ml为1.5：1～75：1，其它混合溶剂体积比ml/ml为1：4～4：1。
进一步的，制备所述的C晶型的方法，包括：
称取化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐于瓶中，加入溶剂溶解，过滤，滤液与反溶剂各自独立共处于密闭空间中，室温静置。
进一步的，所述步骤溶剂选自DMF、CHCl3、甲醇，所述反溶剂选自Ethyl formate、IPAc、IPA、MTBE、ACN，所用溶剂体积(ml)为化合物重量(mg)的0.04-0.1倍，所用反溶剂体积(ml)为溶剂体积(ml)的1-5倍。
进一步的，所述的C晶型的方法，包括：
称取化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐于瓶中，加入溶剂溶解，加入反溶剂，搅拌，至有固体析出。
进一步的，所述步骤溶剂选自DMSO、NMP、甲醇、DCM，所述反溶剂选自Toluene、IPA、MEK、MTBE、Acetone、n-BuOH、Anisole，所用溶剂体积(ml)为化合物重量(mg)的0.05-0.15倍，所用反溶剂体积(ml)为溶剂体积(ml)的2-10倍。
在筛选和重复制备中共发现4种甲磺酸盐晶型，分别为甲磺酸盐晶型A/B/C，使用XRPD、TGA、DSC、高效液相色谱(HPLC)等方法对所得甲磺酸盐晶型的代表性样品进行了表征及鉴定。结果显示甲磺酸盐晶型B和晶型C为无水晶型，甲磺酸盐晶型A为水合物。
通过混悬竞争试验，对甲磺酸盐无水晶型B/C及水合物晶型A的转化关系进行了研究。结果表明，甲磺酸盐无水晶型B和C的混悬竞争试验在Acetone(5℃、RT和50℃)和IPAc(RT和50℃)体系中均得到无水晶型C；甲磺酸盐无水晶型B/C及水合物晶型A的混悬竞争试验在室温水活度(aw)为0～0.6的Acetone/水体系中，得到无水晶型C。甲磺酸晶型A高温150℃转化为无定型状态，继续加热至190℃并降温至30℃会转化为C晶型。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的熔点读数。不同晶型熔点的正确值将受化合物纯度、样品重量、加热速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的XPRD的图谱和峰值。不同晶型的图谱、峰值和各衍射峰的相对强度将受化合物纯度、样品的前处理、扫描速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XPRD”是经Cu-Kα射线衍射得到。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的衍射角2θ为布拉格角，单位为度，所述2θ的误差范围是±0.2。
本发明的有益效果在于：本发明提供的式(1)化合物的A、B、C晶型的稳定性、溶解度、制剂溶出方面更有优势，更适合于药物开发，满足口服生物利用度和药效要求，能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1化合物的晶型A的XPRD图谱；
图2化合物的晶型A的TGA、DSC图谱；
图3化合物的晶型B的XPRD图谱；
图4化合物的晶型B的TGA、DSC图谱；
图5化合物的晶型C的XPRD图谱；
图6化合物的晶型C的TGA、DSC图谱；
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步作具体描述，但不局限于此。
实验所用仪器的测试条件：
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用PANalytical Empyrean和X’Pert3型X射线衍射仪进行，照《中国药典》2020年版四部通则0451测定，测试条件：Target:Cu；45kv、40mA。
TGA热重分析和DSC差示扫描量热：测定使用TA Discovery 5500热重分析仪和TADiscovery 2500差示扫描量热仪进行，照《中国药典》2020年版四部通则0661测定，测试条件：DSC：30℃10℃/min 300℃；TGA：30℃10℃/min 350℃。
实施例1N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺盐型筛选选用14种不同的酸，分别在下列溶剂中成盐，
发明人惊奇的发现，在成盐性及结晶度方面甲磺酸盐均具有突出的表现。
实施例2 N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐晶型的制备
1、A晶型的制备
分别称取约20 mg每份的K-13甲磺酸盐(N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐)起始样品至3mL小瓶中，分别加入2.0～3.0mL的溶剂溶解固体，经滤膜过滤后，将所得澄清滤液通过封口膜封口，并在上面扎1个小孔，放置在室温下缓慢挥发。收集挥发所得固体并进行XRPD测试，为A晶型。实验如下：
XRPD结果表明，甲磺酸盐晶型A在室温下晾干未发现晶型变化。TGA结果表明，该样品从室温加热至150℃，样品失重为12.8％。DSC结果表明，该样品在54.5℃、121.7℃、129.5℃和240.0℃(峰值温度)处观察到4个吸热峰，在182.7℃(峰值温度)观察到1个放热峰。
甲磺酸盐晶型A的XRPD寻峰数据
2、B晶型的制备
气液扩散
称取约20mg每份的K-13甲磺酸盐于3-mL小瓶中，使用1.0～2.0mL溶剂溶解固体，滤膜过滤后得到澄清溶液，另取20-mL的小瓶向其中加入约4mL的反溶剂，将装有滤液的3-mL小瓶敞口置于20-mL小瓶后，密封20mL的小瓶并于室温下静置。当观察到有固体析出时，则收集固体并进行XRPD测试，得到B晶型。实验如下：
XRPD结果表明，甲磺酸盐晶型B在室温下晾干前后未发现晶型变化。TGA结果表明，该样品从室温加热至150℃，样品失重为3.5％。DSC结果表明，该样品在222.1℃和230.3℃(峰值温度)处观察到重叠吸热峰。
甲磺酸盐晶型B的XRPD寻峰数据
3、C晶型的制备
3.1气固扩散
采用不同的溶剂共设置了多个气固扩散试验。称取约20mg每份的K-13甲磺酸盐于3-mL小瓶中，另在20-mL小瓶中加入约3mL溶剂，将3-mL小瓶敞口置于20-mL小瓶中后，将20-mL小瓶密封。室温下静置～20天后收集固体并进行XRPD测试，得到C晶型。实验如下：
3.2气液扩散
称取约20mg每份的K-13甲磺酸盐于3-mL小瓶中，使用1.0～2.0mL溶剂溶解固体，滤膜过滤后得到澄清溶液，另取20-mL的小瓶向其中加入约4mL的反溶剂，将装有滤液的3-mL小瓶敞口置于20-mL小瓶后，密封20mL的小瓶并于室温下静置。当观察到有固体析出时，则收集固体并进行XRPD测试，得到C晶型。实验如下：
*：气液扩散10天后获得澄清溶液，后转至室温下挥发。
3.3 5℃悬浮搅拌
称量约20mg每份的K-13甲磺酸盐至HPLC小瓶中，分别加入0.5mL的溶剂，得到的悬浊液置于5℃下磁力搅拌约1周，离心分离固体并进行XRPD测试。室温悬浮搅拌试验得到甲磺酸盐晶型C。实验如下：
3.4室温悬浮搅拌
称量约20mg每份的K-13甲磺酸盐至HPLC小瓶中，分别加入0.5mL溶剂，得到的悬浊液置于室温下磁力搅拌约1周，离心分离固体并进行XRPD测试，得到晶型C。实验如下：
3.5 50℃悬浮搅拌
称量约20mg每份的K-13甲磺酸盐至HPLC小瓶中，分别加入0.5mL的溶剂，得到的悬浊液置于50℃下磁力搅拌约3天，离心分离固体并进行XRPD测试。得到晶型C。实验如下：
3.6 50～5℃温度循环
称取约20mg每份的K-13甲磺酸盐至HPLC小瓶中，分别加入0.5mL的溶剂，在50℃下磁力搅拌3小时。以0.1℃/min的速率降温至5℃，并在5℃下搅拌0.5小时；再以4.5℃/min的速率升温至50℃，并在50℃下搅拌0.5小时。重复以上步骤2次后，以0.1℃/min的速率降温至5℃，并保持在5℃。收集固体测XRPD，得到晶型C。实验如下：
3.7缓慢降温
称取约20mg每份的K-13甲磺酸盐至HPLC小瓶中，分别加入1.0mL的溶剂，在50℃下搅拌平衡约2小时后过滤(使用0.45μm的PTFE滤头过滤)取上清液。将所得上清液放置在生物培养箱中，以0.1℃/分钟从50℃降温至5℃后并在5℃保持恒温。收集析出的固体并进行XRPD测试得到晶型C。实验如下：
3.8反溶剂添加
分别称取约20mg每份的K-13甲磺酸盐加至20-mL的小瓶内，用1.0～3.0mL的溶剂溶解后，向该澄清溶液中加入反溶剂，边滴加边搅拌至有固体析出，若加至共10.0mL溶剂后仍无固体析出则停止。离心分离析出固体并进行XRPD测试，反溶剂添加后无固体析出的体系，转至室温挥发诱导析晶。反溶剂添加试验中得到甲磺酸盐晶型C。实验如下：
*：反溶剂添加并搅拌3天后仍澄清，后转至室温下挥发。
3.9成盐反应
称取～4.8mg甲磺酸于HPLC小瓶中，加入0.5mL溶剂稀释，后称取等摩尔量的K-13游离态样品(～20mg)加入到HPLC小瓶中，于室温下磁力搅拌5天，收集所得固体并进行XRPD测试。成盐反应试验中得到甲磺酸盐晶型C。实验如下：
XRPD结果表明，甲磺酸盐晶型C在室温下晾干前后未发现晶型变化。TGA结果表明，该样品从室温加热至150℃，样品失重为2.5％。DSC结果表明，该样品在234.6℃和241.9℃(峰值温度)处观察到重叠吸热峰。
甲磺酸盐晶型C的XRPD寻峰数据
3.10晶型C性能考察
引湿性
通过25℃下0％RH～95％RH之间的DVS测试对甲磺酸盐无水晶型C的引湿性进行了评估。DVS及XRPD表征结果表明25℃/80％RH条件下甲磺酸盐晶型C样品吸湿增重约为0.46％，表明其略有引湿性(引湿性分类标准参照2015版《中国药典》)，XRPD结果显示该样品在DVS测试后的晶型不变。实验显示晶型C引湿性优于晶型A、晶型B。
甲磺酸晶型C的固态稳定性：
甲磺酸盐晶型C样品在60℃闭口条件下放置24小时、25℃/60％RH敞口放置1、4周后，HPLC纯度未发生明显降低。在40℃/75％RH环境中敞口放置4周后纯度由99.22area％降至98.80area％，其中RRT 0.81的杂质有0.38％的增长，稳定性前后样品的HPLC数据汇总于如下。稳定性测试前后样品的XRPD对比结果显示，稳定性试验后样品的晶型均未发生变化。实验显示晶型C固态稳定性优于晶型A、晶型B。
*：样品在-20℃条件下储存后与4周稳定性样品同时测试。
甲磺酸盐晶型C略有引湿性，且在DVS测试后晶型无变化，其在60℃闭口条件下放置24小时、25℃/60％RH敞口放置4周后纯度未观察到明显变化，在40℃/75％RH环境中敞口放置4周后纯度下降0.42area％，稳定性试验后样品均未发生晶型变化。
实施例3A、B、C晶型的影响因素试验
综合评估，甲磺酸盐无水晶型C为优势晶型。
实施例4
K-13(游离碱)和其甲磺酸盐(N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐)的口服吸收比较
从上表可看出，游离碱制备成甲磺酸盐后，血药浓度明显上升，体内暴露量Cmax和AUClast分别增加3.14倍、2.46倍，口服生物利用度显著增加(20％增加到50％)，满足人体需求，有助于药效发挥。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐，其结构式如下：
2.化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐的A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.5°±0.2°、10.0°±0.2°、15.2°±0.2°、17.2°±0.2°、19.8°±0.2°、24.3°±0.2°处有特征峰。
3.制备权利要求2所述的A晶型的方法，包括：
(a)称取化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐于瓶中，加入溶剂溶清，于室温下缓慢挥发。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(a)溶剂为Acetone/H2O、EtOH/H2O、甲醇/水、THF/H2O或ACN/H2O，体积比为3-4:1，所述溶剂所用体积(ml)为化合物重量(mg)的0.1-0.5倍。
5.化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐的B晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为5.3°±0.2°、9.6°±0.2°、14.5°±0.2°、21.5°±0.2°、24.1°±0.2°、27.0°±0.2°处有特征峰。
6.制备权利要求5所述的B晶型的方法，包括：
(a)称取化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐于瓶中，加入溶剂溶解，过滤，滤液与反溶剂各自独立共处于密闭空间中，室温静置。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(a)溶剂选自DMF、CHCl3、甲醇，所述反溶剂选自Acetone、THF、MEK，所用溶剂体积(ml)为化合物重量(mg)的0.04-0.1倍，所用反溶剂体积(ml)为溶剂体积(ml)的1-5倍。
8.化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐的C晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为4.7°±0.2°、10.4°±0.2°、15.7°±0.2°、19.8°±0.2°、22.8°±0.2°、25.8°±0.2°处有特征峰。
9.制备权利要求8所述的C晶型的方法，包括：
(a)称取化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐于瓶中，加入溶剂打浆。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(a)溶剂选自IPA、MEK、IPAc、1-PrOH、乙醇、甲醇、Acetone、2-MeTHF、EtOAc、MTBE、ACN、1,4-Dioxane、THF、DCM、MIBK、Anisole、n-BuOH、或混合溶剂NMP/Anisole、DMAc/n-Hexane、DMSO/MEK、Acetone/H2O、Acetone/EtOH、DMF/Toluene、CHCl3/n-Heptane、EtOH/H2O、NMP/EtOAc、DMSO/Toluene、DMF/MIBK、CHCl3/THF、MeOH/CPME，所述溶剂或混合溶剂所用体积(ml)为化合物重量(g)的0.025倍，混合溶剂中Acetone/H2O体积比ml/ml为1.5：1～75：1，其它混合溶剂体积比ml/ml为1：4～4：1。
11.制备权利要求8所述的C晶型的方法，包括：
(a)称取化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐于瓶中，加入溶剂溶解，过滤，滤液与反溶剂各自独立共处于密闭空间中，室温静置。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(a)溶剂选自DMF、CHCl3、甲醇，所述反溶剂选自Ethyl formate、IPAc、IPA、MTBE、ACN，所用溶剂体积(ml)为化合物重量(mg)的0.04-0.1倍，所用反溶剂体积(ml)为溶剂体积(ml)的1-5倍。
13.制备权利要求8所述的C晶型的方法，包括：
(a)称取化合物N-(3-氟苯基)-6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺甲磺酸盐于瓶中，加入溶剂溶解，加入反溶剂，搅拌，至有固体析出。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(a)溶剂选自DMSO、NMP、甲醇、DCM，所述反溶剂选自Toluene、IPA、MEK、MTBE、Acetone、n-BuOH、Anisole，所用溶剂体积(ml)为化合物重量(mg)的0.05-0.15倍，所用反溶剂体积(ml)为溶剂体积(ml)的2-10倍。
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