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ES2843173T3 - Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe - Google Patents

Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe Download PDF

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ES2843173T3
ES2843173T3 ES18164040T ES18164040T ES2843173T3 ES 2843173 T3 ES2843173 T3 ES 2843173T3 ES 18164040 T ES18164040 T ES 18164040T ES 18164040 T ES18164040 T ES 18164040T ES 2843173 T3 ES2843173 T3 ES 2843173T3
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quinine
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Gerald J Tanoury
William Nugent
Vadims Dvornikovs
Peter Rose
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Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un método para preparar el compuesto (C) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es etilo, que comprende: (g) hacer reaccionar el compuesto (A) **(Ver fórmula)** con quinina **(Ver fórmula)** y alcohol etílico para formar un aducto de la quinina y del compuesto (C-1) **(Ver fórmula)** (h) romper el aducto de quinina y de compuesto (C-1) tratando el aducto con HCl para formar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (i) epimerizar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para formar el compuesto (C): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe
Referencia cruzada a solicitud relacionada
La presente solicitud PCT reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos n.° 61/903.893, presentada el 13 de noviembre de 2013.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procesos y a intermedios para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de la replicación del virus de la gripe.
Antecedentes de la invención
La gripe se extiende por todo el mundo en epidemias estacionales, causando la muerte de cientos de miles anualmente y en años pandémicos, de millones. Por ejemplo, en el siglo XX se produjeron tres pandemias de gripe y mataron a decenas de millones de personas, estando cada una de estas pandemias causada por la aparición de una nueva cepa del virus en seres humanos. Normalmente, estas nuevas cepas son el resultado de la dispersión de un virus de la gripe conocido de otra especie animal a seres humanos.
La gripe se transmite principalmente de persona a persona mediante microgotas grandes cargadas de virus que se generan cuando las personas infectadas tosen o estornudan; estas grandes microgotas pueden asentarse en las superficies mucosas del tracto respiratorio superior de individuos susceptibles que se encuentran cerca de las personas infectadas (por ejemplo, a menos de 1,8 metros (6 pies)). La transmisión también puede producirse por el contacto directo o indirecto con secreciones respiratorias, tal como tocando superficies contaminadas con virus de la gripe y después tocando los ojos, la nariz o la boca. Los adultos pueden transmitir la gripe a otros desde 1 día antes de que comiencen los síntomas hasta aproximadamente 5 días después de que se inicien dichos síntomas. Los niños pequeños y las personas con sistemas inmunitarios debilitados pueden permanecer infecciosos durante 10 o más días después del inicio de los síntomas.
Los virus de la gripe son virus de ARN de la familia Orthomyxoviridae, que comprende cinco géneros: virus Influenza A, virus Influenza B, virus Influenza C, virus ISA y virus Thogoto.
El género de virus Influenza A tiene una especie, el virus de la gripe A. Las aves acuáticas salvajes son los hospedadores naturales para una gran variedad de gripe A. Ocasionalmente, los virus se transmiten a otras especies y entonces pueden causar brotes epidémicos devastadores en las aves de corral domésticas u ocasionar pandemias de gripe humana. Los virus de tipo A son los patógenos humanos más virulentos entre los tres tipos de gripe y provocan la enfermedad más grave. El virus de la gripe A puede subdividirse en diferentes serotipos, basándose en la respuesta de anticuerpo frente a estos virus. Los serotipos que se han confirmado en seres humanos, ordenados por el número de muertes pandémicas humanas conocidas son los siguientes: H1N1 (que causó la gripe española en 1918), H2N2 (que causó la gripe asiática en 1957), H3N2 (que causó la gripe de Hong Kong en 1968), H5N1 (una amenaza pandémica en la estación de gripe de 2007-2008), H7N7 (que tiene un potencial zoonótico infrecuente), H1N2 (endémico en seres humanos y cerdos), H9N2, H7N2, H7N3 y H10N7.
El género de virus Influenza B tiene una especie, el virus de la gripe B. La gripe B infecta de manera prácticamente exclusiva a seres humanos y es menos común que la gripe A. El otro único animal que se sabe que es susceptible a la infección por gripe B es la foca. Este tipo de gripe muta con una frecuencia 2-3 veces menor que el tipo A y por consiguiente, tiene menos diversidad genética, con un único serotipo de gripe B. A consecuencia de esta ausencia de diversidad antigénica, normalmente se adquiere a una edad temprana un grado de inmunidad frente a la gripe B. Sin embargo, la gripe B muta lo suficiente como para imposibilitar una inmunidad de larga duración. Esta reducida tasa de cambio antigénico, combinada con su intervalo de hospedadores limitado (deriva antigénica inhibidora entre especies cruzadas), asegura que no se produzcan pandemias de gripe B.
El género de virus Influenza C tiene una especie, el virus de la gripe C, que infecta a seres humanos y cerdos y puede provocar una enfermedad grave y epidemias locales. Sin embargo, la gripe B es menos común que los otros tipos y parece que normalmente causa una enfermedad leve en niños.
Los virus de la gripe A, B y C tienen una estructura muy similar. La partícula vírica tiene un diámetro de 80-120 nanómetros y normalmente es vagamente esférica, aunque pueden producirse formas filamentosas. De manera infrecuente para un virus, su genoma no es un solo trozo de ácido nucleico; en cambio, contiene siete u ocho trozos de ARN de sentido negativo segmentado. El genoma de Influenza A codifica 11 proteínas: hemaglutinina (HA), neuraminidasa (NA), nucleoproteína (NP), M1, M2, NS1, NS2(NEP), PA, PB1, PB1-F2 y PB2.
HA y NA son glucoproteínas grandes en la parte externa de las partículas víricas. La HA es una lectina que media la unión del virusa células diana y la entrada del genoma vírico en la célula diana, mientras que la NA está implicada en la liberación de la progenie de virus de las células infectadas, escindiendo azúcares que se unen a las partículas víricas maduras. Por tanto, estas proteínas han sido las dianas para fármacos antivíricos. Además, son antígenos contra lo que pueden generarse anticuerpos. Los virus de la gripe A se clasifican en subtipos basándose en la respuesta de anticuerpos a HA y NA, formando la base de las distinciones H y N (véase lo anterior) en, por ejemplo, H5N1.
La gripe produce costes directos a causa de la falta de productividad y el tratamiento médico asociado, así como costes indirectos de las medidas preventivas. En los Estados Unidos, la gripe es responsable de un coste total de más de 10 mil millones de dólares al año, aunque se ha estimado que una futura pandemia podría provocar costes directos e indirectos de cientos de miles de millones de dólares. Los costes preventivos también son elevados. Los gobiernos en todo el mundo han gastado miles de millones de dólares estadounidenses preparándose y elaborando plantes para una pandemia de gripe aviar H5N1, con costes asociados con la compra de fármacos y vacunas, así como desarrollando simulacros de desastres y estrategias para controles fronterizos mejorados.
Las opciones actuales para el tratamiento de la gripe incluyen vacunación y quimioterapia o quimioprofilaxis con medicaciones antivíricas. Normalmente se recomienda la vacunación con una vacuna contra la gripe para los grupos de alto riesgo, tales como niños y ancianos o en personas que tienen asma, diabetes o enfermedad cardíaca. Sin embargo, es posible contraer la gripe aun estando vacunado. La vacuna se reformula en cada estación para unas cuantas cepas específicas de la gripe pero no es posible que incluya todas las cepas que infectan de manera activa a personas en el mundo para dicha estación. Los fabricantes pueden tardar seis meses en formular y producir los millones de dosis necesarias para lidiar con las epidemias estacionales; ocasionalmente, una cepa nueva o pasada por alto se vuelve prominente durante ese tiempo e infecta a personas aunque se hayan vacunado (como por la gripe de Fuji H3N2 en la estación de gripe de 2003-2004). También es posible infectarse justo antes de la vacunación y enfermar con la misma cepa que se supone que previene la vacuna, ya que puede tardarse varias semanas en que la vacuna sea eficaz.
Además, la eficacia de estas vacunas de la gripe es variable. Debido a la alta tasa de mutación del virus, una vacuna concreta para la gripe normalmente confiere protección durante poco más de unos años. Una vacuna formulada para un año puede ser ineficaz al año siguiente, ya que el virus de la gripe cambia rápidamente con el paso del tiempo y adquieren dominancia diferentes cepas.
Asimismo, debido a la ausencia de enzimas de corrección de fallos en el ARN, la ARN polimerasa dependiente de ARN del ARNv de la gripe produce un solo error de inserción de nucleótidos aproximadamente cada 10 mil nucleótidos, que es la longitud aproximada del ARNv de la gripe. Por lo tanto, prácticamente cada virus de la gripe recién producido es un mutante por deriva antigénica. La separación del genoma en ocho segmentos de ARNv permite el mezclado o la reorganización de los ARNv en caso de que una sola célula se haya infectado por más de una estirpe vírica. El rápido cambio en la genética del virus produce cambios antigénicos y permite al virus infectar nuevas especies hospedadoras y superar rápidamente la inmunidad protectora.
También se han usado fármacos antivíricos para tratar la gripe, siendo particularmente eficaces los inhibidores de neuraminidasa, pero los virus pueden desarrollar resistencia a los fármacos antivíricos convencionales.
Por tanto, sigue habiendo necesidad de fármacos para tratar infecciones por gripe, tal como de fármacos con una ventana de tratamiento ampliada y/o una sensibilidad reducida al título vírico. Además, se necesitan métodos para preparar dichos fármacos de manera eficaz. El documento US 4349552 divulga la síntesis del producto intermedio ácido D,L-6-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-2-en-5-carboxílico, que es útil para preparar dichos fármacos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere en general a un método de preparación del compuesto (C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo onde R1 es etilo,
Figure imgf000003_0001
(C)
donde el método comprende:
(g) hacer reaccionar el compuesto (A)
Figure imgf000004_0001
con quinina
Figure imgf000004_0002
y alcohol etílico para formar un aducto de la quinina y del compuesto (C-1),
Figure imgf000004_0003
donde R1 etilo;
h) romper el aducto de la quinina y del compuesto (C-1) tratando el aducto con HCl para formar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Figure imgf000004_0004
(i) epimerizar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para formar el compuesto (C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
En otra realización, la invención se refiere a un método para preparar el compuesto (C):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es etilo, que comprende:
(g) hacer reaccionar el compuesto (A)
Figure imgf000004_0005
con quinina
Figure imgf000005_0001
y alcohol etílico para formar un aducto de quinina y de compuesto (C-1)
Figure imgf000005_0002
(h) romper el aducto de la quinina y del compuesto (C-1) tratando el aducto con HCl para formar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(i-1) hacer reaccionar el compuesto (C-1) con un alcóxido C1-6 seleccionado entre ferc-butóxido o ferc-amilato para formar el compuesto (C)
Figure imgf000005_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000005_0004
Descripción detallada de la invención
I. ABREVIATURAS UTILIZADAS COMUNMENTE
ACN acetonitrilo
tBuOAc acetato de ferc-butilo
DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DCM diclorometano
EtOAc acetato de etilo
IPAc acetato de iso-propilo
MIBK metil iso-butil cetona
TEA trietilamina
THF tetrahidrofurano
PG grupo protector
LG grupo saliente
Ac acetilo
TMS trimetilsililo
TBS ferc-butildimetilsililo
TIPS tri-/so-propilsililo
TBDPS ferc-butildifenilsililo
TOM tri-/so-propilsililoximetilo
DMP peryodinano de Dess-Martin
IBX ácido 2-yodoxibenzoico
DMF dimetilformamida
MTBE metil-ferc-butiléter
TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
d.e. exceso diastereomérico
e.e. exceso enantiomérico
r.d. relación diastereomérica
DMSO dimetilsulfóxido
TCA ácido tricloroacético
ATP adenosina trifosfato
EtOH etanol
Ph fenilo
Me metilo
Et etilo
Bu butilo
DEAD dietilazodicarboxilato
HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
DTT ditiotreitol
MOPS ácido 4-morfolinapropanosulfónico
RMN resonancia magnética nuclear
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
CLEM cromatografía líquida-espectrometría de masas
TLC cromatografía de capa fina
Tr tiempo de retención
HOBt hidroxibenzotriazol
Ms mesilo
Ts tosilo
Tf trifilo
Bs besilo
Ns nosilo
Cbz carboxibencilo
Moz p-metoxibencilcarbonilo
Boc ferc-butiloxicarbonilo
Fmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonilo
Bz benzoílo
Bn bencilo
PMB p-metoxibencilo
ABC área bajo la curva
DMPM 3,4-dimetoxibencilo
PMP p-metoxifenilo
XRPD difracción de rayos X de polvo
II. PREPARACION DE LOS COMPUESTOS
El método de la invención se refiere a la preparación del compuesto (C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se muestra en el esquema 4 a continuación.
Esquema 4:
Figure imgf000007_0001
La preparación del compuesto (C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende: (g) hacer reaccionar el compuesto (A ):
Figure imgf000007_0002
con quinina:
Figure imgf000007_0003
y R1OH para formar un aducto de quinina y de compuesto (C-1):
Figure imgf000007_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (h) romper el aducto tratando el aducto con HCl para formar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es etilo y epimerizar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al compuesto (C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La epimerización del compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede realizarse empleando cualquier condición adecuada conocida en la técnica. Normalmente, esta se realiza tratándolo con una base, tal como un alcóxido. En una realización específica, se emplea un alcóxido C1-6 (por ejemplo, alcóxido C1-6 de metal alcalino, (por ejemplo, sodio o potasio) o de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio)). En otra realización específica, se emplea un ferc-butóxido (por ejemplo, ferc-butóxido de potasio) o un ferc-amilato (por ejemplo, ferc-amilato de potasio).
Sin pretender quedar ligado a una teoría en particular, el aducto de quinina y de compuesto (C) que tiene etilo para R1 precipita de la mezcla de reacción de quinina y el compuesto (A), el cual puede proporcionar el compuesto (C) en una forma enantioméricamente pura al 99 %.
Los compuestos descritos en el presente documento se definen en el presente documento por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Donde se menciona un compuesto tanto por un estructura química como por un nombre químico y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinativa de la identidad del compuesto.
Los expertos en la materia apreciarán que en los procesos de la presente invención determinados grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. Por tanto, la preparación de los compuestos descritos anteriormente puede incluir, en diversas etapas, la adición y eliminación de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry." editado por J. W. F.
McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis," 3a edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley Interscience y "Protecting Groups," 3a edición, P. J. Kocienski, Thieme (2005).
Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001. Las expresiones "grupo protector" y "grupo proteccionista", como se usan en el presente documento, son intercambiables y se refieren a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En determinadas realizaciones, un grupo protector tiene una o más o específicamente todas las características siguientes: a) se agrega de forma selectiva a un grupo funcional con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es b) estable a las reacciones que tienen lugar en uno o más de los otros sitios reactivos y c) se elimina de forma selectiva con buen rendimiento mediante reactivos que no atacan al grupo funcional desprotegido regenerado. Como entenderán los expertos en la técnica, en algunos casos, los reactivos no atacan otros grupos reactivos del compuesto. En otros casos, los reactivos también pueden reaccionar con otros grupos reactivos en el compuesto. Se detallan ejemplos de grupos protectores en Greene, T. W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro. El término "grupo protector de nitrógeno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ejemplificadas para un grupo protector anterior y algunos grupos protectores de nitrógeno a modo de ejemplo también se detallan en el capítulo 7 en Greene, T. W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999.
Los compuestos descritos en el presente documento se definen por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Donde se menciona un compuesto tanto por un estructura química como por un nombre químico y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinativa de la identidad del compuesto.
En una realización, los compuestos de acuerdo con la presente invención se proporcionan en forma de un enantiómero individual al menos un 95 %, al menos un 97 % y al menos un 99 % libre del correspondiente enantiómero.
En una realización adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención están en forma del enantiómero (+) al menos un 95 % libre del correspondiente enantiómero (-).
En una realización adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención están en forma del enantiómero (+) al menos un 97 % libre del correspondiente enantiómero (-).
En una realización adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención están en forma del enantiómero (+) al menos un 99 % libre del correspondiente enantiómero (-).
En una realización adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención están en forma del enantiómero (-) al menos un 95 % libre del correspondiente enantiómero (+).
En una realización adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención están en forma del enantiómero (-) al menos un 97 % libre del correspondiente enantiómero (+).
En una realización más los compuestos de acuerdo con la presente invención están en forma del enantiómero (-) al menos un 99 % libre del correspondiente enantiómero (+).
VII. Ejemplos
Preparación de los compuestos 8a y 9a
Figure imgf000009_0001
Compuesto 8a: Se añadieron anhídrido 7a (24,6 kg, Apex) y quinina (49,2 kg, Buchler) a un reactor seguido de la adición de PhMe anhidro (795,1 kg). Después se enfrió el reactor a -16 °C y se añadió EtOH (anhidro, 41,4 kg) a un caudal tal que mantuviera la temperatura interna del reactor a < -12 °C. La temperatura máxima de reacción registrada para este experimento fue de -16 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a -16 °C. Se retiró una muestra y se filtró. El sólido se secó y se evaluó por RMN 1H que mostró que no quedaba anhídrido. Los contenidos del reactor se filtraron. El reactor y la posterior torta húmeda se lavaron con PhMe (anhidro, 20 kg). El sólido resultante se puso en un secador de bandeja a < 45 °C con un barrido con N2 durante al menos 48 h. En este experimento, la temperatura real fue de 44 °C y el vacío fue de -30 inHG (101,59 kPa). El material se muestreó después de un secado de 2,5 días y mostró un 3 % de PhMe por RMN. Después de 8 h más, la cantidad de PhMe analizada mostró el mismo 3 % de PhMe presente y el secado se detuvo. El peso del sólido de color blanco fue de 57,7 kg, rendimiento del 76 %. La RMN 1H mostró consistencia con la estructura y el análisis quiral por SFC mostró d.e. del material >99 %.
Compuesto 9a: El reactor se cargó con sal de quinina 8a (57,7 kg) y PhMe (250,5 kg, Aldrich ACS grade, >99,5 %) y se puso en marcha el agitador. Los contenidos se enfriaron a <15 °C y se trataron con HCl 6 N (se trataron 18 kg de H2O con 21,4 kg de HCl conc.) mientras se mantuvo la temperatura a <25 °C. La mezcla se agitó durante 40 min. y se inspeccionó de manera visual para verificar que no hubiera sólidos presentes. Se detuvo la agitación y se dejó que se sedimentaran las fases y se separaron las fases. Las fases acuosas se extrajeron de nuevo con PhMe (160 kg; la cantidad normalmente usada era mucho menos de, calc. 43 kg. Sin embargo, para una agitación eficiente debido al mínimo volumen, se añadió más PhMe. Las fases orgánicas se combinaron. Se muestra la fase orgánica y se lleva a cabo análisis de HPLC para asegurar que el producto está presente; ensayo solo a título informativo. Las fases orgánicas se enfriaron a <5 °C (0-5 °C) y se añadió sulfato sódico (anhidro, 53,1 kg) con agitación durante 8 h (en este caso 12 h). Los contenidos del reactor que contenían la fase orgánica se pasaron a través de un filtro que contenía sulfato sódico (31 kg, anhidro) y dentro de un reactor limpio y seco. El reactor se aclaró con PhMe (57,4 kg), que se pasó a través del filtro dentro del reactor 201. Se puso en marcha el agitador y se añadió una cantidad adicional de PhMe (44 kg) y la mezcla de reacción se enfrió a -20 °C. A esta temperatura se añadió una solución en PhMe de terc-pentóxido de potasio durante 2 h mientras se mantenía la temperatura entre -15 y -22 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente -20 °C durante otros 30 min antes de ser muestreada. El muestreo se realizó eliminando una alícuota con enfriamiento inmediato en HCl 6 N.
Habiendo conseguido la proporción diana (96:4 (trans:cis), se cargó el reactor con ácido acético (2,8 kg) durante 6 min. La temperatura se mantuvo a -20 °C. La temperatura se ajustó después a -5 °C y se añadió HCl acuoso 2 N (65,7 kg de agua tratada con 15,4 kg de HCl conc.). Los contenidos se calentaron a 5 °C /- 5 °C, se agitaron durante 45 min antes de calentar a 20 °C /- 5 °C con agitación durante 15 min. Se detuvo el agitador y se dejaron sedimentar las fases. La capa acuosa se eliminó. La fase orgánica se lavó con agua (48 kg, potable), se agitó durante 15 min y se dejaron sedimentar las fases (al menos 15 min) y la capa acuosa se eliminó y se añadió a la capa acuosa. 1/3 de una solución tampón (50 l) que se preparó (7,9 kg de NaH2PO4, 1,3 kg de Na2HPO4 y 143,6 kg de agua) se añadió a la fase orgánica y se agitó durante al menos 15 min. Se detuvo la agitación y se dejaron separar las fases durante al menos 15 min. La capa inferior se descartó. Otra porción de la solución tamponada (50 l) se usó para lavar la capa orgánica como se ha descrito anteriormente. El lavado se realizó una tercera vez tal como se ha descrito anteriormente.
Se inició la destilación al vacío de la fase de PhMe (150 l) a 42 °C/-13,9 psig (95,84 kPa) y se destiló hasta un aceite de aproximadamente 20 l de volumen. Después de una reducción sustancial en volumen la mezcla se transfirió a un recipiente inferior para completar la destilación. Se añadieron heptanos (13,7 kg) y la mezcla se calentó a 40 /- 5 °C durante 30 min, después los contenidos se enfriaron a 0-5 °C durante 1,5 h. Los sólidos se filtraron y el reactor se lavó con aproximadamente 14 kg de heptanos enfriados (0-5 °C). Los sólidos se dejaron secar al vacío antes de colocarlos en el horno a <40 °C al vacío hasta que el LOD fue de <1 %. 15,3 kg, 64 %, 96 % de pureza por HPLC. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 811,45 (s a, 1H), 6,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,25 (t, J= 12 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,25 (t, J= 7,2 Hz), 1,12 (m, 1H).
OTRAS REALIZACIONES
Cabe destacar que aunque la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar el compuesto (C)
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es etilo, que comprende:
(g) hacer reaccionar el compuesto (A)
Figure imgf000011_0002
con quinina
Figure imgf000011_0003
y alcohol etílico para formar un aducto de la quinina y del compuesto (C-1)
Figure imgf000011_0004
(h) romper el aducto de quinina y de compuesto (C-1) tratando el aducto con HCl para formar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(i) epimerizar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para formar el compuesto (C):
Figure imgf000011_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000011_0006
2. El método de la reivindicación 1, en donde la etapa de epimerización (i) incluye tratar el compuesto (C-1) con un alcóxido C1-6.
3. El método de la reivindicación 2, en donde el alcóxido Ci-6 comprende terc-butóxido, terc-amilato o cualquier combinación de los mismos.
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