ES2730411T3 - Composiciones mejoradas que comprenden brimonidina para un tratamiento seguro y eficaz de la telangiectasia - Google Patents
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Abstract
Composición tópica que comprende el 0,5% (p/p) de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; del 0,20% al 4,0% (p/p) de agente gelificante; del 5,0% al 30,0% (p/p) de, como mínimo, un poliol; y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su utilización en el tratamiento de la telangiectasia en un individuo, en el que dicha composición debe administrarse por vía tópica a un área de la piel afectada por la telangiectasia.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones mejoradas que comprenden brimonidina para un tratamiento seguro y eficaz de la telangiectasia La presente solicitud tiene derecho a prioridad sobre la solicitud de patente provisional de EE. UU. No. 61/282753, presentada el 26 de marzo de 2010.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las telangiectasias son trastornos de la piel altamente prevalentes. Las telangiectasias son vasos sanguíneos superficiales visibles pequeños, rojos, morados o azules que pueden localizarse en la cara, la parte superior del tórax, el cuello u otras partes del cuerpo. Los vasos sanguíneos telangiectásicos, entre los que se pueden incluir vasos sanguíneos inflamados, arañas vasculares, parches dérmicos rojos, parches dérmicos púrpuras o parches dérmicos azules son anormales y no son necesarios para ninguna función esencial del cuerpo.
Los vasos sanguíneos telangiectásicos pueden aparecer con o sin una enfermedad de la piel o interna anterior o concurrente. Las telangiectasias pueden desarrollarse en cualquier parte del cuerpo, pero se pueden ver más fácilmente en la piel. Entre las telangiectasias se incluyen telangiectasias esenciales o primarias, que incluyen dilataciones de vasos sanguíneos de etiología desconocida. Las telangiectasias esenciales generalizadas (GET) muestran un patrón de distribución generalizado en todo el cuerpo. Entre otras telangiectasias primarias se incluyen angioma serpiginoso, ataxia telangiectasia, varices de venas más pequeñas, tales como venas de araña, angiomas y nevus estelares. Algunos otros ejemplos de afecciones, síndromes, enfermedades y trastornos que pueden incluir telangiectasia son el síndrome CREST (acrónimo de calcinosis, fenómeno de Raynaud, disfunción esofágica, esclerodactilia y telangiextasis), telangiectasia hemorrágica hereditaria (Síndrome de Osler-Weber-Rendu), rosácea (conocida también como acné rosáceo), carcinoma de células basales, esclerodermia, nevus telangiectásico, telangiectasia nevoide unilateral y piel marmórea telangiectásica congénita. La telangiectasia secundaria puede desarrollarse después del daño actínico (tal como en la eritrosis interfolicicular coli), radioterapia y terapias con esteroides, entre las que se incluyen el tratamiento crónico con corticosteroides. Los trastornos crónicos hepáticos y colágenos también pueden inducir telangiectasia.
La telangiectasia puede ser un síntoma de la rosácea. Sin embargo, la rosácea también abarca el eritema y, en consecuencia, es un fenómeno distinto de una telangiectasia.
Entre los tratamientos actuales para mejorar las telangiectasias se incluyen terapia con láser, terapia de luz que incluye luz pulsada intensa IPL, electrocoagulación y sinergia electroóptica (ElOs ), que combina energía óptica pulsada intensa y energía de radiofrecuencia bipolar (RF) conducida en un solo pulso (Sadick, N. S. y otros, J. Drugs Dermatolog. 4: 181-186, 2005).
La brimonidina, un agonista a2-adrenérgico selectivo, se ha utilizado como monoterapia o como terapia complementaria para disminuir la presión intraocular (PIO) en el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular (Tc H) desde su aprobación en 1996. Los efectos secundarios más comunes asociados con la terapia con brimonidina son la sequedad de boca, la fatiga/somnolencia, el dolor de cabeza, la hiperemia leve, la visión borrosa y la sensación de cuerpo extraño. Se han informado de hipertensión, palpitaciones y síncope en menos del 3% de los pacientes en ensayos clínicos que implican tratamiento oftálmico con brimonidina. Véase McGhie, Journal of the Pharmacy Society of Wisconsin, mayo/junio de 2001, en la World Wide Web: pswi.org/professional/pharmaco/brimonidine.pdf, y las referencias que figuran en él. Los resultados del estudio de intervalo de dosis en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular mostraron que, aunque el 0,5% (p/p) tenía una mayor eficacia en la fase temprana del tratamiento, el 0,5% (p/p) y el 0,2% (p/p) tuvieron una eficacia similar después de dos semanas de tratamiento, y ese 0,5% (p/p) tuvo más efectos secundarios oculares y sistémicos que el 0,2% (p/p). Véase, por ejemplo, Walters, Survey of Ophthalmology, 1996, 41: S19-S26). Las formulaciones oftálmicas que contienen el 0,2% (p/p) de brimonidina se han utilizado para aplicaciones crónicas para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular, mientras que las que contienen el 0,5% (p/p) de brimonidina solo se han utilizado para el tratamiento agudo para la prevención de picos de presión intraocular postoperatorios. Para reducir una variedad de efectos secundarios oculares y sistémicos asociados con la aplicación oftálmica de brimonidina al 0,2% (p/p), se han desarrollado posteriormente formulaciones oftálmicas que contienen concentraciones más bajas de brimonidina, por ejemplo, el 0,15% (p/p) o el 0,1% (p/p) y se han utilizado para aplicaciones oftálmicas crónicas. Se ha informado que la brimonidina es útil en el tratamiento de las telangiectasias. Véase, por ejemplo, el documento US 2010/021402 A1 y el documento US 2006/264515 A1, así como la correspondiente patente de EE. UU. No. 7.838.563 de DeJovin y otros. También se ha informado que la brimonidina es útil para tratar el eritema provocado por la rosácea. Véase, por ejemplo, el documento US No. de Ser. 10/853.585 de DeJovin y otros. Para garantizar la seguridad y evitar efectos secundarios inaceptables, un estudio clínico anterior utilizó tartrato de brimonidina al 0,2% (p/p) como la dosis "elevada" para tratar el eritema. Véase el documento US 2009/0061020 de Theobald y otros.
El documento WO 2009/082452 da a conocer una formulación de gel que comprende del 0,1% al 10% (p/p) de brimonidina para aplicación a un paciente antes o después de un procedimiento quirúrgico para reducir la hemorragia y/o hematomas postquirúrgicos. El documento Us 2006/023380 A1 da a conocer implantes intraoculares biocompatibles que incluyen un agonista del receptor adrenérgico alfa-2 asociado con una matriz de polímero biodegradable que se puede colocar en un ojo para tratar una o más afecciones oculares. Uno de dichos implantes intraoculares biodegradables comprende el 12% en peso de tartrato de brimonidina, el 78% en peso de polilactida [PLA] y el 10% en peso de ácido poli(láctico-co-glicólico) [PLGA].
En la presente invención, se ha descubierto que, sorprendentemente, la administración tópica de brimonidina a un área de la piel afectada dio como resultado una exposición sistémica significativamente menor a la brimonidina que la aplicación oftálmica tópica de brimonidina. Se ha descubierto que, aunque la exposición sistémica aumentó con la dosis de brimonidina aplicada, el análisis estadístico mostró que el aumento en la exposición sistémica (Cmáx) no era proporcional a la dosis, por ejemplo, el aumento en la Cmáx promedio era mucho menor que el aumento en la dosis. También se ha descubierto que, a diferencia de la aplicación oftálmica tópica de brimonidina, la administración tópica de brimonidina superior al 0,2% (p/p) en un área de la piel afectada por telangiectasias dio lugar a una mayor eficacia sin una pérdida observable de eficacia a lo largo del tiempo. No se observaron acontecimientos adversos relacionados con el fármaco inaceptables con el tratamiento de la concentración más elevada de brimonidina analizada.
Por consiguiente, actualmente se puede utilizar una mayor concentración de brimonidina, es decir, el 0,5% (p/p), en composiciones para su utilización en el tratamiento seguro y eficaz de telangiectasias.
CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN
La presente invención da a conocer una composición tópica que comprende brimonidina al 0,5% (p/p) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; del 0,2% al 4,0% (p/p) de un agente gelificante; del 5,0% al 30% (p/p) de, como mínimo, un poliol; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su utilización en el tratamiento de telangiectasia en un individuo, en la que dicha composición se va a administrar por vía tópica a un área de la piel afectada por la telangiectasia. La administración tópica de la composición genera un perfil en suero o plasma de brimonidina que tiene una Cmáx promedio de, aproximadamente, 54 ± 28 pg/ml o menos y una AUCü-24h promedio de, aproximadamente, 568 ± 277 pg-h/ml o menos.
En una realización particular de la presente invención, la composición tópica y las instrucciones para administrar por vía tópica la composición a un área de la piel afectada por la telangiectasia se proporcionan como un producto envasado unificado.
En una realización preferente, la telangiectasia es telangiectasia asociada con rosácea.
Otros aspectos, características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente divulgación, que incluye la descripción detallada de la presente invención y sus realizaciones preferentes y las reivindicaciones adjuntas.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS DIVERSAS VISTAS DE LOS DIBUJOS
El resumen anterior, así como la siguiente descripción detallada de la presente invención, se entenderán mejor cuando se lean junto con los dibujos adjuntos. Con el fin de ilustrar la presente invención, en los dibujos se muestran realizaciones que actualmente son preferentes. Debe entenderse, sin embargo, que la presente invención no queda limitada por los dibujos.
En los dibujos:
La figura 1 es una imagen de la cara de un individuo tomada bajo RBX Red®, tratamiento previo, situación inicial, la calificación roja de la cara completa fue de 126,29;
La figura 2 es una imagen de la cara del individuo en la figura 1 tomada bajo RBX Red®, 30 minutos después del tratamiento previo con tartrato de brimonidina al 0,5% (p/p), la calificación roja de la cara completa fue de 88,15, el 30,20% de reducción en comparación con la situación inicial;
La figura 3 es una imagen de la cara del individuo en la figura 1 tomada bajo RBX Red®, 3 horas después del tratamiento previo con tartrato de brimonidina al 0,5% (p/p), la calificación roja de la cara completa fue de 78,03, el 38,22% de reducción en comparación con la situación inicial;
La figura 4 es una imagen de la cara del individuo en la figura 1 tomada bajo RBX Red®, 6 horas después del tratamiento previo con tartrato de brimonidina al 0,5% (p/p), la calificación roja de la cara completa fue de 84,90, el 32,77% de reducción en comparación con la situación inicial;
La figura 5 es una imagen de la cara del individuo en la figura 1 tomada bajo RBX Red®, 9 horas después del tratamiento previo con tartrato de brimonidina al 0,5% (p/p), la calificación roja de la cara completa fue de 97,93, el 22,46% de reducción en comparación con la situación inicial; y
La figura 6 es una imagen de la cara del individuo en la figura 1 tomada bajo RBX Red®, 12 horas después del tratamiento previo con tartrato de brimonidina al 0,5% (p/p), la calificación roja de la cara completa fue de 104,15, reducción del 17,53% en comparación con la situación inicial.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La discusión de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o similares que se han incluido en la presente memoria descriptiva tiene el propósito de proporcionar un contexto para la presente invención. Dicha discusión no es una admisión de que alguno o todos estos asuntos formen parte de la técnica anterior con respecto a cualquier invención dada a conocer o reivindicada.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. Por otra parte, ciertos términos utilizados en el presente documento tienen los significados establecidos en la memoria descriptiva. Debe observarse que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el", "la" incluyen referencias plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Tal como se utiliza en el presente documento, "telangiectasia" se refiere a una dilatación anormal visible y permanente de vasos sanguíneos, tales como arteriolas y vénulas. Un vaso sanguíneo visible es un vaso sanguíneo visualmente discernible como una línea a un observador sin la ayuda de equipos de aumento (que no sean las gafas que normalmente utilice el observador). Las telangiectasias pueden asociarse con numerosas afecciones, síndromes, enfermedades y trastornos. Por ejemplo, una telangiectasia facial puede asociarse con la edad, la exposición al sol y el consumo de alcohol. Entre otras enfermedades, trastornos, afecciones y síndromes asociados con telangiectasias se incluyen, entre otros, esclerodermia, telangiectasia hemorrágica hereditaria (síndrome de Olser-Rendu), ataxia-telangiectasia, angioma aracniforme, piel marmórea telangiectásica congénita, síndrome de Bloom, síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, enfermedad de Sturge-Weber, xeroderma pigmentoso, nevus flammeus, telangiectasias generalizadas esenciales (GET), angioma serpiginoso, ataxia telangiectasia, angioma estelar, síndrome CREST, telangiectasia hemorrágica hereditaria (síndrome de Osler-Weber-Rendu), ataxia-telangiectasia, carcinoma de células basales, escleroderma, telangiectasia nevoide unilateral y piel marmórea telangiectásica congénita.
En una realización particular de la presente invención, el término "telangiectasia" incluye telangiectasia asociada con la rosácea o que es el resultado de la misma, es decir, telangiectasia en un paciente con rosácea.
En otra realización particular de la presente invención, el término "telangiectasia" incluye telangiectasia inducida por el sol/fotodaño.
El término "telangiectasia" abarca diferentes grados o niveles de telangiectasia, de leve a grave. Dichos grados o niveles se pueden medir utilizando procedimientos conocidos en la técnica, tales como la escala de evaluación global de telangiectasia (EGT).
En vista de la presente divulgación, un área de la piel que se ve afectada por la telangiectasia puede identificarse utilizando cualquier signo o medio de diagnóstico conocido en la técnica, y puede tratarse mediante la utilización de composiciones tópicas para dicha utilización, según realizaciones de la presente invención.
La eficacia del tratamiento se puede medir utilizando un procedimiento conocido en la técnica. Por ejemplo, la eficacia se puede medir por los grados de mejora según lo evaluado por EGT y la duración de la mejora.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "brimonidina" se refiere al compuesto (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina que tiene la estructura de la fórmula (I):
y cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, entre las que se incluyen, entre otras, el tartrato de brimonidina.
La expresión "sal o sales farmacéuticamente aceptables", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a aquellas sales del compuesto de interés que son seguras y eficaces para su utilización tópica en mamíferos y que poseen la actividad biológica deseada. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en el compuesto especificado. Entre las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen, sin que constituyan limitación, sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilenobis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Las sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse con diversos aminoácidos. Entre las sales de bases adecuadas se incluyen, sin que constituyan limitación, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina. Para una revisión sobre sales farmacéuticamente aceptables, véase BERGE Y OTROS, 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977).
La expresión "composición administrable por vía tópica", una "composición tópica", o una "formulación tópica", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier formulación o composición que sea farmacéutica y/o cosméticamente aceptable para la administración tópica de los compuestos especificados, según las realizaciones de la presente invención.
La expresión "composición administrable por vía tópica", tal como se utiliza en el presente documento, también abarca formulaciones aplicadas localmente y que actúan localmente, tales como formulaciones para su utilización con implantes, inyecciones o parches.
La elección de la composición administrable por vía tópica dependerá de varios factores, entre los que se incluyen, sin que constituyan limitación, la naturaleza de los síntomas a tratar o prevenir, las características fisicoquímicas del compuesto en particular que se administrará y otros excipientes presentes, sus estabilidades en la formulación, la estética de cualquier formulación dada, el equipo de fabricación disponible y las restricciones de costes.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende el ingrediente especificado en la cantidad especificada, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones del ingrediente especificado en la cantidad especificada.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "individuo" significa cualquier animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano, a quien se le administrará o se le han administrado formulaciones tópicas para su utilización, según realizaciones de la presente invención.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "instrucciones", cuando se utiliza en el contexto de un producto envasado, incluye una publicación, una grabación, un diagrama o cualquier otro medio de expresión que pueda utilizarse para comunicar la utilidad del producto envasado para su utilización designada. Las instrucciones pueden, por ejemplo, adjuntarse o incluirse dentro de un recipiente para el producto envasado.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "tratamiento" o "tratar" se refiere a una mejora, profilaxis o reversión de la telangiectasia, por ejemplo, al disminuir o retrasar el inicio de la visibilidad de los vasos sanguíneos superficiales pequeños, rojos, púrpura o azules en la superficie de la piel afectada por la telangiectasia.
Tal como se utiliza en el presente documento, una "cantidad segura y eficaz de brimonidina" significa la cantidad de brimonidina que es eficaz para tratar la telangiectasia, sin provocar acontecimientos adversos inaceptables relacionados con el fármaco, cuando se administra a un individuo.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "acontecimientos adversos inaceptables relacionados con el fármaco", "acontecimientos adversos inaceptables del fármaco" y "reacción adversa inaceptable del fármaco" significará daño o resultado no deseado asociado o provocado por la utilización propuesta de un fármaco, y el daño o resultado no deseado alcanza tal gravedad que una agencia reguladora considera que el fármaco es inaceptable para la utilización propuesta.
Se ha establecido que la administración tópica de una cantidad segura y eficaz de brimonidina, en forma de una composición tópica que comprende el 0,5% en peso de brimonidina, a un área de la piel afectada por telangiectasia, proporciona un tratamiento eficaz de la telangiectasia, sin provocar acontecimientos adversos inaceptables relacionados con fármacos. Se ha descubierto que la administración tópica de una composición tópica que comprende una concentración aumentada de brimonidina en un área de la piel afectada por eritema dio como resultado un aumento claro en la eficacia de la dosis y un aumento en la exposición sistémica. Sin embargo, el análisis estadístico mostró que el aumento en la exposición sistémica (Cmáx) no fue proporcional a la dosis, por ejemplo, el aumento en la Cmáx promedio fue mucho menor que el aumento en la dosis. No se observaron acontecimientos adversos inaceptables con el tratamiento de la concentración de brimonidina más elevada
evaluada. Los tratamientos tópicos para la piel con todas las concentraciones y regímenes evaluados dieron como resultado una exposición sistémica a la brimonidina significativamente más baja que el tratamiento con gotas para los ojos, aplicado tal como se recomienda en la etiqueta de los productos oftálmicos.
No se han descrito previamente estas actividades clínicas superiores de las concentraciones más elevadas de brimonidina. Lo anterior es sorprendente e inesperado, particularmente en vista de los perfiles de eficacia y seguridad descritos anteriormente de la brimonidina en aplicaciones oftálmicas, en los que se observó una pérdida significativa de efectividad con el tiempo con la formulación de brimonidina al 0,5% (p/p) de manera que era preferente la utilización crónica con concentraciones mucho más bajas de brimonidina, por ejemplo, el 0,1% o el 0,15% en peso, debido a que las concentraciones más bajas proporcionan una mejor tolerabilidad a la vez que mantienen la eficacia de reducción de la PIO.
Por consiguiente, las realizaciones de la presente invención se refieren a una composición tópica que comprende el 0,5% (p/p) de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; del 0,2% al 4,0% (p/p) de un agente gelificante; del 5,0% al 30% (p/p) de, como mínimo, un poliol; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su utilización en el tratamiento de telangiectasia en un individuo, en la que dicha composición debe administrarse por vía tópica a un área de la piel afectada por la telangiectasia. La administración tópica genera un perfil de brimonidina en suero o plasma que tiene una Cmáx promedio de, aproximadamente, 54 ± 28 pg/ml o menos y una AUCü-24h promedio de, aproximadamente, 568 ± 277 pg-h/ml o menos. La Cmáx promedio y la AUCü-24h promedio corresponden al perfil en suero o plasma de brimonidina después del tratamiento oftálmico con gotas oculares del 0,2% (p/p) de tartrato de brimonidina, tal como se recomienda en la etiqueta del producto oftálmico.
Tal como se ha indicado anteriormente en el presente documento, la composición administrable por vía tópica comprende un 0,5% (p/p) de brimonidina, tal como tartrato de brimonidina.
En una realización preferente, la composición tópica comprende el 0,5% (p/p) de tartrato de brimonidina.
Para tratar la telangiectasia, en vista de la presente divulgación, las composiciones administrables por vía tópica para su utilización, según la presente invención, pueden aplicarse por vía tópica directamente al área afectada de cualquier manera convencional conocida en la técnica, por ejemplo, mediante cuentagotas, barra aplicadora o hisopo de algodón, como una niebla mediante un aplicador de aerosol, a través de un parche intradérmico o transdérmico, o simplemente extendiendo una formulación de la presente invención sobre el área afectada con los dedos, una esponja, una almohadilla o toallitas. En general, la cantidad de una formulación tópica de la presente invención aplicada al área de la piel afectada varía de, aproximadamente 0,0001 g/cm2 de área superficial de la piel a, aproximadamente 0,05 g/cm2, preferentemente, de 0,002 g/cm2 a, aproximadamente, 0,005 g/cm2 de área superficial de la piel.
En diversos aspectos, una aplicación de una composición tópica puede mejorar notablemente una telangiectasia, aproximadamente, a los 2 minutos después de la aplicación, aproximadamente, a los 5 minutos después de la aplicación o, aproximadamente, a los 10 minutos después de la aplicación. En algunos aspectos, una composición puede tener máxima eficacia, aproximadamente, a los 30 minutos después de la aplicación, y los efectos de mejora pueden durar hasta, aproximadamente, 2 horas, hasta, aproximadamente, 4 horas, hasta, aproximadamente, 8 horas, hasta, aproximadamente, 12 horas, hasta, aproximadamente, 18 horas, o hasta 24 horas, o más. Por consiguiente, en algunos aspectos, una composición puede aplicarse por vía tópica a la piel en un sitio con síntomas de telangiectasia una vez al día, dos veces al día o tres o más veces al día.
La composición tópica para su utilización, según la presente invención, se puede utilizar junto con uno o más tratamientos y/o fármacos para proporcionar un tratamiento más eficaz de una telangiectasia. En algunos aspectos, una formulación tópica se puede utilizar en combinación con regímenes de tratamiento y fármacos para el tratamiento de trastornos dermatológicos, tales como los descritos en THE MERCK MANUAL 811-830 (Keryn AG Lane y otros Eds. 17a ed. 2001).
En un aspecto, las formulaciones tópicas se pueden utilizar en combinación con la administración sistémica de antibióticos o retinoides entre los que se incluyen, sin que constituyan limitación, antibióticos administrados por vía oral, tales como tetraciclina, minocina, minociclina, eritromicina y doxiciclina, y retinoides dosificados tales como isotretinoínas (por ejemplo, Accutane o Roaccutance).
En otros aspectos, las formulaciones tópicas dadas a conocer en el presente documento se pueden utilizar en combinación con otros tratamientos tópicos entre los que se incluyen, entre otros, formulaciones tópicas que comprenden metronidazol, peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoilo, ácido lipoico y ácido azelaico y preparaciones de azufre; antibióticos de dosis tópica, tales como metronidazol, clindamicina y eritromicina; antiparasitarios tales como permetrina e ivermectina; retinoides tópicos, tales como tretinoína, adapaleno, tazaroteno; o esteroides tópicos.
En otros aspectos, las formulaciones tópicas descritas en el presente documento pueden utilizarse en combinación con otras terapias tales como, por ejemplo, terapia con láser, tal como tratamiento con láser de colorante pulsado;
fototerapia, tal como la terapia de pulsos de luz mixta (fotodermo), luz pulsada intensa IPL; terapia fotodinámica; electrocoagulación y sinergia electroóptica (ELOS); o electrocirugía.
El otro fármaco o tratamiento puede administrarse al individuo simultáneamente, o en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo, de la administración de brimonidina, de modo que los principios o agentes activos pueden actuar juntos para tratar la telangiectasia. Por ejemplo, el otro fármaco o tratamiento y la brimonidina pueden administrarse en la misma formulación o en formulaciones separadas al mismo tiempo o en diferentes momentos, es decir, antes o después. Se puede utilizar cualquier vía de administración adecuada para administrar el tratamiento o fármaco adicional.
En una realización de la presente invención, la composición tópica y las instrucciones para la administración tópica de la composición a un área de la piel afectada por la telangiectasia se proporcionan como un producto envasado unificado.
La composición tópica puede estar contenida dentro de un recipiente adecuado, tal como un cuentagotas, un frasco o un tubo con un tamaño de orificio pequeño adecuado, tal como un tubo de punta extendida, hecho de cualquier material farmacéuticamente adecuado. Las formulaciones tópicas, según las realizaciones de la presente invención, se pueden rellenar y envasar en una botella o tubo de plástico comprimible. Los sistemas adecuados de cierre de contenedores para envasar formulaciones tópicas para su utilización según la presente invención están disponibles en el mercado, por ejemplo, de Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, Nueva Jersey, 08332. Opcionalmente, se puede proporcionar un aplicador en el recipiente, o por separado del mismo.
Las instrucciones pueden ser, por ejemplo, un folleto o una etiqueta de paquete. Las instrucciones explican cómo administrar formulaciones tópicas que forman la base de la presente invención, en una cantidad y durante un período de tiempo suficiente para proporcionar un tratamiento seguro y eficaz de la telangiectasia. Preferentemente, las instrucciones incluyen, por ejemplo, la dosis y las instrucciones de administración, la composición de la formulación tópica, la farmacología clínica, la resistencia a los fármacos, la farmacocinética, la absorción, la biodisponibilidad y las contraindicaciones.
Las composiciones administrables por vía tópica se preparan mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable con la brimonidina, según procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, procedimientos proporcionados por textos de referencia estándar tales como, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19a ed. 1995); Ghosh, T. K; y otros TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997).
En la presente invención, se pueden utilizar agentes gelificantes adecuados conocidos en la técnica, incluidos los utilizados en los sistemas de gel de dos fases o de una sola fase. Algunos ejemplos de agentes gelificantes adecuados se dan a conocer en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995). Entre los agentes gelificantes utilizados en las realizaciones de la presente invención se incluyen, sin que constituyan limitación, uno o más agentes gelificantes hidrófilos e hidroalcohólicos utilizados en las industrias cosmética y farmacéutica. Preferentemente, el agente gelificante hidrófilo o hidroalcohólico comprende "CARBOPOL®" (BF Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, Nueva Jersey), "NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington, Delaware), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Delaware), o "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, Nueva Jersey). El intervalo de porcentajes de peso de composición preferente para "CARBOPOL®" está entre, aproximadamente, el 0,5% y, aproximadamente, el 2%, mientras que el intervalo de porcentajes de peso preferente para "NATROLSOL®" y "KLUCEL®" está entre, aproximadamente, el 0,5% y, aproximadamente, el 4%. El intervalo de porcentajes de peso de composición preferente tanto para "HYPAN®" como para "STABILEZE®" está entre el 0,5% y, aproximadamente, el 4%. Entre otros agentes gelificantes preferentes se incluyen hidroxietilcelulosa, goma de celulosa, polímero reticulado de MVE/MA decadieno, copolímero de PVM/MA, poliacrilato de glicerina, o una combinación de los mismos.
Entre los ejemplos de carbómeros que pueden utilizarse en composiciones tópicas que forman parte de la presente invención se incluyen, sin que constituyan limitación, Carbomer 910, 934P, 940, 941, 980 y 1342, y Carbopol® 974P y Carbopol® 980. Preferentemente, el carbómero es Carbomer 934P o Carbopol® 974P y Carbopol® 980.
Según las realizaciones de la presente invención, la cantidad de carbómero en la composición es, aproximadamente, el 0,5%, el 0,6%, el 0,7%, el 0,8%, el 0,85%, el 0,95%, el 1,05%, el 1,15%, el 1,25%, el 1,35%, el 1,45%, el 1,5%, el 1,6%, el 1,7%, el 1,8%, el 1,9% o el 2,0% (p/p).
Las formulaciones de polioles en gel con diversos ingredientes solubilizados en ellas se han utilizado para minimizar la irritación cuando se aplican a la piel de un individuo, al tiempo que garantizan la biodisponibilidad del agente activo en la formulación. Véase Ofher III y otros "Gels and Jellies", págs. 1327-1344 de Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 3 (ed. De Swarbrick, y otros, publicación de Marcel Dekker, 2002); o Pena, "Gel Dosage Forms: Theory, Formulation, and Processing", págs. 381-388 de Topical Drug Delivery Formulations, (ed. de Osborne y otros, publicación de Marcel Dekker, Inc., 1990). Los polioles en formulaciones de gel pueden cumplir una o más funciones, tales como agentes solubilizantes, humectantes, emolientes, humectantes para la piel, agentes de
penetración en la piel, etc. Entre los polioles adecuados que se pueden utilizar en realizaciones de la presente invención se incluyen, sin que constituyan limitación, glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol, hexilenglicol, butilenglicol y polietilenglicoles líquidos, tales como polietilenglicol 200 a 600.
Según las realizaciones de la presente invención, la cantidad de polioles totales en la composición es de, aproximadamente, del 5,0% al 30,0% (p/p), por ejemplo, aproximadamente, el 5,0%, el 5,5%, el 6,0%, el 6,5%, el 7,0%, el 7,5%, el 8,0%, el 8,5%, el 9,0%, el 9,5%, el 10,0%, el 10,5%, el 11,0%, el 11,5%, el 12,0%, el 12,5%, el 13,0%, el 13,5%, el 14,0%, el 14,5%, el 15,0%, el 17%, el 20%, el 25% o el 30% (p/p).
Preferentemente, la composición de gel tópico comprende un primer poliol y un segundo poliol, tales como propilenglicol y glicerina, respectivamente.
Según las realizaciones de la presente invención, la cantidad de cada uno de los primer y segundo polioles en la composición es independientemente de, aproximadamente, el 4 al 15%, tal como del 4,5% al 6,5% (p/p), por ejemplo, el 4,5%, el 5,0%, el 5,5%, el 6,0% o el 6,5% (p/p).
El pH de las formulaciones tópicas para su utilización, según la presente invención, está, preferentemente, dentro de un pH fisiológicamente aceptable, por ejemplo, dentro del intervalo de, aproximadamente, 4 a, aproximadamente, 8, preferentemente de, aproximadamente, 6 a, aproximadamente, 7,5 y, más preferentemente, aproximadamente, de 4,5 a 6,5. Para estabilizar el pH, preferentemente, se incluye una cantidad eficaz de un tampón. En una realización, el agente tamponante está presente en la formulación tópica acuosa en una cantidad de, aproximadamente, el 0,05 a, aproximadamente, el 1 por ciento en peso de la formulación.
La composición de gel tópico que forma parte de la presente invención puede incluir uno o más ingredientes, tales como un agente protector, un agente cosmético, un adsorbente, un conservante, un antioxidante, un surfactante, un agente de penetración en la piel, anestésicos locales, analgésicos, etc.
En una realización preferente, una composición de gel tópico para su utilización, según realizaciones de la presente invención, comprende además una forma dispersable en agua de dióxido de titanio (TD2), preferentemente, en una cantidad que es suficiente para enmascarar el color de la brimonidina u otro ingrediente coloreado en la formulación, pero no provocará irritación a la piel. El TiO2 puede provocar una leve irritación y enrojecimiento en los ojos, por lo que debe evitarse el contacto visual con la composición administrable por vía tópica que contiene TiO2. El dióxido de titanio proporciona una blancura a la composición administrable por vía tópica y ayuda a aumentar la opacidad y reducir la transparencia de la composición. El dióxido de titanio absorbe, refleja o dispersa la luz (incluida la radiación ultravioleta en la luz), lo que puede ayudar a proteger los productos contra el deterioro. El dióxido de titanio también se puede utilizar como protector solar para proteger al usuario de los efectos dañinos de la radiación ultravioleta que forma parte de la luz solar.
Según las realizaciones de la presente invención, la cantidad de forma de dióxido de titanio dispersable en agua en la composición es de, aproximadamente, el 0,04 al 0,2%, tal como el 0,04%, el 0,0425%, el 0,0525%, el 0,0625%, el 0,0725%, el 0,08%, el 0,0825%, el 0,09%, el 0,10%, el 0,15% o el 0,20% (p/p).
Entre los conservantes adecuados se incluyen, sin que constituyan limitación, compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de dequalinio y cloruro de cetilpiridinio; agentes alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletílico y alcohol bencílico; parabenos, tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno; ésteres antibacterianos, por ejemplo, ésteres de ácido parahidroxibenzoico; y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidina, clorocresol, ácido benzoico, polimixina y fenoxietanol. Preferentemente, el conservante se selecciona del grupo que comprende benzoato de sodio, fenoxietanol, alcohol bencílico, metilparabeno, imidazolidinil urea y diazolidinil urea.
Además de la brimonidina, la composición administrable por vía tópica para su utilización, según las realizaciones de la presente invención, puede incluir opcionalmente uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente activos, que incluyen, sin que constituyan limitación, fármacos utilizados para tratar la enfermedad subyacente que provoca la telangiectasia, antihistamínicos para controlar la picazón, antibióticos, corticosteroides, inmunoglobulinas intravenosas, paracetamol, etc.
La presente invención se entenderá mejor por referencia a los ejemplos no limitativos que siguen, pero los expertos en la materia apreciarán fácilmente que los ejemplos son solo ilustrativos de la presente invención definida en las reivindicaciones que siguen a continuación.
Ejemplo 1
Formulaciones tópicas de gel
En la medida en que las formulaciones tópicas comprenden brimonidina al 0,5% (p/p), este ejemplo ilustra formulaciones tópicas de gel que forman parte de la presente invención.
Se describe a continuación en la tabla 1 un primer grupo de formulaciones de gel.
Tabla 1
Ingredientes % (p/p) % (p/p) % (p/p)
Tartrato de brimonidina 0,3 - 0,6% 0,6 - 3% 3 - 10%
Metilparabeno NF 0,15% 0,20% 0,10%
Propilparabeno NF 0,03% 0,02% 0,04%
Hidroxietilcelulosa NF 1,0% 1,25% 1,5%
1,3-Butilenglicol 3,0% 6,0% 18,0%
Glicerina 2,0% 4,0% 12,0%
Edetato disódico USP 0,05% 0,05% 0,05%,
Agua purificada USP CS CS CS
TOTAL 100% 100% 100 %
justa a, aproximadamente, de 4,5 a 7,0.
Tabla 2
Ingredientes % (p/p) % (p/p) % (p/p)
Tartrato de brimonidina 0,3 - 0,6% 0,6 - 3,0% 3,0 - 10%
Metilparabeno 0,20% 0,20% 0,20%
Propilparabeno 0,05% 0,05% 0,05%
KLUCEL® 2,0% 2,5% 1,0%
Propilenglicol 3% 6% 15%
Glicerina USP 3% 6% 15%
Dióxido de titanio al 10% 0,5% 0,6% 0,7%,
Agua purificada USP CS CS CS
TOTAL 100% 100% 100%
Los ingredientes se mezclan entre sí y se añade lentamente hidróxido de sodio acuoso a la mezcla hasta que se alcanza un pH de, aproximadamente, 4,5 a 6,5 y se forma el gel.
Se describe, a continuación, en la tabla 3 un tercer grupo de formulaciones de gel.
Tabla 3
Los ingredientes se mezclan entre sí y se añade lentamente hidróxido de sodio acuoso a la mezcla hasta que se alcanza un pH de, aproximadamente, 4,5 a 6,5 y se forma el gel.
Se describe, a continuación, en la tabla 4 un cuarto grupo de formulaciones de gel.
Tabla 4
Ingredientes % (p/p) % (p/p) % (p/p)
Tartrato de brimonidina 0,3 - 0,6% 0,6 - 3,0% 3,0 - 10%
Metilparabeno 0,15% 0,125% 0,1%
Propilparabeno 0,05% 0,05% 0,06%
Carbopol® 980 1,0% 0,8% 1,5%
Ingredientes % (p/p) % (p/p) % (p/p)
Glicerina 5,5%% 10% 15%
Dióxido de titanio al 10% 0,575% 0,675% 0,775%
Polietilenglicol 4,5% 8% 12%
Agua CS CS CS
TOTAL 100% 100% 100%
Los ingredientes se mezclan entre sí y se agitan. Se añade trietanolamina hasta alcanzar un pH de, aproximadamente,5,5 a 7,0.
Ejemplo 2
(solo las composiciones que comprenden el 0,5% (p/p) de tartrato de brimonidina forman parte de la presente invención)
Estudio comparativo de biodisponibilidad y farmacocinética de composiciones de brimonidina
Este estudio fue un estudio farmacocinético comparativo intraindividual, aleatorizado, enmascarado para el evaluador de tartrato de brimonidina, solución oftálmica (0,2%) y gel tópico (0,07%, 0,18% y 0,50%) aplicados en condiciones de utilización máxima durante 29 días en individuos con eritema moderado a severo asociado a rosácea. Los principales criterios de ingreso incluyeron el diagnóstico clínico de eritema facial moderado a grave asociado con rosácea, calificación CEA >3 y nivel de PIO de 11-21 mmHg. Se realizó una comparación intraindividual de la exposición tópica respecto a la oftálmica después de un día de tratamiento con solución oftálmica al 0,2% de tartrato de brimonidina.
Se aleatorizaron un total de 102 individuos: 24, 26, 25 y 27 individuos en Gel QD al 0,5%, en gel BID al 0,18%, en gel QD al 0,18% y en gel BID al 0,07%, respectivamente. En la visita del día 1, se administró una gota de solución oftálmica de tartrato de brimonidina al 0,2% a cada ojo cada 8 horas durante un período de 24 horas. Después de un período de lavado de 2 días, se aplicó un gramo de gel tópico (0,07%, 0,18% o 0,50% de tartrato de brimonidina) una vez (QD) o dos veces al día (BID) a la cara de los individuos durante 4 semanas.
Se tomaron muestras de sangre para el perfil completo de FC durante el tratamiento ocular de 24 horas (día 1 del estudio) y durante el primer día de aplicación tópica (día 4 del estudio), quince días de aplicación tópica (día 18 del estudio) y después de la última aplicación tópica hasta 72 horas después de la dosis (día 32 del estudio). Se recogieron muestras de sangre adicionales antes de la aplicación (día 10, día 24). Las concentraciones plasmáticas de brimonidina se determinaron utilizando un procedimiento validado de LC-MS/MS con un límite inferior de cuantificación (LDC) de 10 pg/ml.
Los parámetros FC para la brimonidina se calcularon utilizando un procedimiento estándar no compartimental y se analizaron la Cmáx, la AUCü-24h estadísticamente utilizando datos transformados logarítmicamente. Para las diferencias entre los tiempos de las vías de administración y entre los grupos de tratamiento, los límites de los intervalos se volvieron a transformar en exponenciales para obtener intervalos de confianza del 90% (IC del 90%) de las proporciones de promedios geométricos en la escala original. El análisis estadístico se realizó utilizando todos los valores de Cmáx (los valores de LCB se reemplazaron por los LDC) y solo se utilizaron AUCü-24h cuantificables. Los resultados de la FC demostraron que:
(1) Tratamiento ocular: la administración de tartrato de brimonidina al 0,2% por vía oftálmica produjo una exposición cuantificable (>10 pg/ml) en todos los pacientes que recibieron tratamiento con TID. Los parámetros farmacocinéticos (FC) de la solución oftálmica tienen una Cmáx promedio de 54 ± 28 pg/ml (intervalo: 16-134 pg/ml) y un AUCü-24h promedio de 568 ± 277 pg-h/ml (intervalo: 124 - 1.490 pg-h)/ml). Estos fueron consistentes con los datos conocidos de la solución oftálmica de tartrato de brimonidina al 0,2% (p/p), por ejemplo, NDA: 21-262, Brimonidina Purita al 0,2%, dosis múltiples TID, Cmáx 65 ± 38 pg/ml.
(2) Tratamientos tópicos: la aplicación tópica diaria de brimonidina en gel durante 29 días dio como resultado una exposición sistémica cuantificable (> 10 pg/ml) en el 24%, el 48%, el 68% y el 75% de los individuos que recibieron gel de brimonidina 0,07% BID, 0,18% QD, 0,18% BiD o 0,5% QD, respectivamente. Al final del período de tratamiento, la Cmáx promedio (± DE) fue de 13 ± 9 pg/ml, 17 ± 20 pg/ml, 17 ± 10 pg/ml, 25 ± 24 pg/ml para el gel de brimonidina 0,07% BID, 0,18 % QD, 0,18% BID o 0,5% QD, respectivamente. Las AUCü-24h cuantificables fueron 172 ± 87 pg-h/ml, 183 ± 113 pg-h/ml, 267 ± 119 pg-h/ml, 364 ± 216 pg-h/ml para el gel de brimonidina 0,07% BID, 0,18% QD, 0,18% BID o 0,5% q D, respectivamente.
Se evaluó el efecto de la dosis múltiple de gel de brimonidina sobre el perfil FC (Efecto de tiempo: día 4/día 18/día 32) para cada grupo de tratamiento tópico. Las exposiciones sistémicas del primer día de aplicación tópica fueron comparables a las observadas después de 29 días de aplicación tópica en todos los grupos de tratamiento, lo que
sugiere que no hay acumulación de fármaco a lo largo de la duración del tratamiento (es decir, 4 semanas), independientemente de la dosis y el régimen de dosis. Cualquiera que sea la dosis y el régimen de dosis evaluado, las proporciones calculadas ocular/tópica durante todo el período de tratamiento tópico (día 4, día 18 y día 32) fueron significativamente inferiores a 1.
Después de la aplicación tópica de gel de brimonidina, la exposición sistémica aumenta con la dosis aplicada. Sin embargo, el análisis estadístico mostró que la exposición sistémica (Cmáx) no es proporcional a la dosis. La Cmáx promedio aumentó por debajo de la proporcionalidad de la dosis.
La exposición sistémica tópica (expresada como Cmáx o AUC0-24h) del tratamiento de la piel se comparó con la obtenida después del tratamiento ocular. Véase la tabla 5.
Tabla 5: Comparación estadística de los tratamientos oculares y tópicos
En todas las dosis y regímenes de dosis evaluados, las proporciones calculadas ocular/tópica a lo largo de toda la duración del período de tratamiento tópico (día 4, día 18 y día 32) fueron significativamente más bajas que 1. La proporción promedio de Cm á x fue de 0,2 para el grupo del 0,07% BID varió de 0,2 a 0,3 para los grupos 0,18% QD y BID y varió de 0,3 a 0,6 para el grupo del 0,5% QD. Para la Cm á x , el límite superior del intervalo de confianza del 90% no incluyó 0,8, independientemente de la dosis y el régimen de dosis evaluado. La proporción más elevada se observó en el grupo al 0,5% QD (proporción promedio 0,6, IC del 90% [0,5-0,7]) después de 15 días de la aplicación, pero no se confirmó al final de los 29 días de tratamiento tópico (proporción promedio de 0,4, IC del 90% [0,3-0,4]). La misma tendencia se observó con el AUCü -24h cuantificable. Los resultados del estudio clínico demostraron que la exposición sistémica obtenida después del tratamiento tópico con todas las concentraciones y regímenes evaluados en el estudio es significativamente menor en comparación con la exposición sistémica obtenida con las gotas oculares aplicadas según lo recomendado en la etiqueta de los productos oftálmicos.
En conclusión, se observaron perfiles de FC cuantificables (como mínimo, Cm á x) en todos los grupos de tratamiento. Se ha descubierto que, aunque la exposición sistémica aumentó con la dosis de brimonidina aplicada, el análisis estadístico mostró que el aumento en la exposición sistémica (Cm á x) no era proporcional a la dosis, por ejemplo, el aumento en la Cm á x promedio era mucho menor que el aumento en la dosis. No se observó evidencia de acumulación sistémica.
Todas las concentraciones y los regímenes evaluados fueron bien tolerados y seguros. No se observaron reducciones clínicamente significativas en la PIO promedio, los signos vitales o los parámetros de laboratorio de rutina con cualquiera de los grupos de tratamiento de gel tópico. El aumento de la concentración del fármaco o el régimen no tuvo ningún efecto sobre la incidencia de los efectos cardíacos/vasculares adversos relacionados. No existe una relación identificable entre ningún parámetro FC y la incidencia o gravedad de cualquier EA relacionado con el gel tópico. No se notificó ningún AAG durante el período de tratamiento con el gel tópico para la aplicación en la piel (DÍA 4 hasta la finalización del estudio). Se informó de dos AAG durante el período de tratamiento con solución oftálmica (DÍAS 1-3) en dos individuos, con un AAG (Acontecimiento Hipotensivo Agudo) considerado relacionado con la solución oftálmica. Ambos individuos con AAG se retiraron del estudio antes de cualquier exposición al gel tópico.
Los resultados del estudio demostraron que la exposición sistémica obtenida después del tratamiento tópico de las áreas de la piel afectadas con todas las concentraciones de brimonidina y regímenes probados es significativamente menor en comparación con la exposición sistémica obtenida con las gotas oculares (el 0,2% en peso de tartrato de brimonidina) aplicadas tal como se recomienda en la etiqueta de los productos oftalmológicos.
Basándose en este estudio comparativo de biodisponibilidad y farmacocinética, se pueden utilizar concentraciones de brimonidina superiores al 0,2% (p/p) para la administración tópica en un área de la piel afectada para el tratamiento seguro y eficaz de un trastorno de la piel.
Ejemplo 3
(solo las composiciones que comprenden el 0,5% (p/p) de tartrato de brimonidina forman parte de la presente invención)
Estudio clínico de las composiciones de gel de tartrato de brimonidina
Estudio clínico
Se realizó un estudio de dosis única, aleatorizado, con enmascaramiento doble, de grupos paralelos, controlado por vehículo, para determinar la farmacodinámica y la seguridad de tres formulaciones de gel que contienen tres concentraciones de tartrato de brimonidina, es decir, 0,07%, 0,18% y 0,50% en peso en individuos con rosácea eritematotelangiectásica estable de moderada a grave.
Un total de 122 individuos fueron aleatorizados para recibir una aplicación de una de las tres formulaciones tópicas de gel (N = 31, N = 31, N = 28, para el 0,5%, 0,18%, 0,07%, respectivamente) o vehículo gel (N = 32). Se aplicó una única aplicación en la cara por la mañana. Los individuos permanecieron en el sitio durante un período obligatorio de observación posterior a la dosis de 12 horas. Los 122 individuos completaron el estudio y se incluyeron en la población de intención de tratar (ITT) y la de seguridad. Un total de 117 individuos (96%) se incluyeron en la población de puntos de población (PP).
La telangiectasia de cada paciente se calificó en una escala de 0 a 4 según la Evaluación global de telangiectasia (EGT), siendo 0 la calificación sin signos de telangiectasia y 4 la calificación de telangiectasia severa, con la presencia de muchas telangiectasias claramente visibles. La calificación EGT se registró antes del tratamiento o antes de la dosis y en varios puntos temporales después del tratamiento.
Los cambios en la calificación de EGT se analizaron utilizando un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con centro de análisis, tratamiento como factores y el valor de situación inicial correspondiente como covariable.
Eficacia del tratamiento
La tabla 6 proporciona el resumen del cambio medio promedio y el cambio promedio mínimo (mínimo) y máximo (máximo) de EGT desde la situación inicial previa a la dosis en un intervalo de 12 horas. El tratamiento con brimonidina al 0,5% (p/p) ha dado como resultado una mayor reducción de la EGT en comparación con el vehículo o una concentración más baja de brimonidina, por ejemplo, al 0,18% (p/p) o al 0,07% (p/p).
Tabla 6: Cambios promedio de la EGT a partir del cambio medio promedio antes de la dosis
También como se muestra en las figuras 1-6, se observó una reducción significativa de la telangiectasia con el tratamiento de brimonidina al 0,5% (p/p), por ejemplo, 30 minutos después del tratamiento, que duró incluso 12 horas después del tratamiento.
El tratamiento más eficaz y duradero de la telangiectasia mediante la brimonidina al 0,5% (p/p) observado en el estudio clínico es inesperado en vista de las aplicaciones oftálmicas de la brimonidina, en las que el aumento de la concentración de brimonidina no parece aumentar significativamente su eficacia y la reducción de la concentración de brimonidina, por ejemplo, al 0,1% (p/p), mantiene su eficacia para reducir la PIO.
Seguridad del tratamiento
La presión intraocular (PIO) se midió previamente a la dosis (T0) y en la hora 12 en el día del tratamiento. Se observaron reducciones leves en todos los grupos de tratamiento. Sin embargo, no se pudo identificar un patrón claro relacionado con el nivel de dosificación de brimonidina. El resultado indica que la aplicación tópica de concentraciones crecientes de brimonidina hasta el 0,5% (p/p) en el área de la piel afectada con telangiectasia no aumentó el efecto sobre la PIO.
No se notificaron acontecimientos adversos graves (AAG) ni acontecimientos adversos (AA) que condujeran a la interrupción del estudio. El número de AA es comparable entre los grupos. No hay un aumento en el número de AA con el aumento en el nivel de dosis. No se observó ningún acontecimiento adverso inaceptable relacionado con el fármaco.
A diferencia de las aplicaciones oftálmicas de brimonidina, en las que la utilización crónica de una concentración más baja de brimonidina, por ejemplo, el 0,1% (p/p), proporciona una mejor tolerabilidad al tiempo que mantiene la eficacia de la reducción de la PIO, los estudios clínicos actuales descubrieron inesperadamente que las concentraciones más elevadas de brimonidina proporcionan una eficacia clínica significativamente mejorada en el tratamiento de la telangiectasia, mientras que no provocan ningún cambio observable en la seguridad y tolerabilidad del paciente en comparación con concentraciones más bajas de brimonidina.
Los expertos en la materia apreciarán que podrían realizarse cambios en las realizaciones descritas anteriormente sin apartarse del concepto inventivo general de la misma. Se entiende, por lo tanto, que la presente invención no está limitada a las realizaciones particulares dadas a conocer, sino que pretende cubrir el alcance tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (13)
1. Composición tópica que comprende el 0,5% (p/p) de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
del 0,20% al 4,0% (p/p) de agente gelificante;
del 5,0% al 30,0% (p/p) de, como mínimo, un poliol; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable
para su utilización en el tratamiento de la telangiectasia en un individuo, en el que dicha composición debe administrarse por vía tópica a un área de la piel afectada por la telangiectasia.
2. Composición para su utilización, según la reivindicación 1, en la que la telangiectasia es una telangiectasia asociada con, como mínimo, una de la edad, la exposición al sol, el consumo de alcohol, la esclerodermia, la ataxia-telangiectasia, el angioma aracniforme, el síndrome de Bloom, el síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, la enfermedad de Sturge-Weber, el xeroderma pigmentoso, el Nevus flammeus, las telangiectasias esenciales generalizadas (GET), el angioma serpiginoso, el angioma estelar, el síndrome de CREST, la telangiectasia hemorrágica hereditaria (el síndrome de Osler-Weber-Rendu), el carcinoma de células basales, la telangiectasia nevoide unilateral y la piel marmórea telangiectásica congénita.
3. Composición para su utilización, según la reivindicación 1, en la que la telangiectasia es telangiectasia de rosácea.
4. Composición para su utilización, según la reivindicación 1, en la que el tratamiento implica el tratamiento de un síntoma asociado con telangiectasia seleccionado del grupo que comprende una inflamación de los vasos sanguíneos; arañas vasculares agrandadas, dilatadas y/o visibles; y manchas rojas, púrpuras o azules en la piel que son resultado de los vasos sanguíneos dilatados asociados con la telangiectasia.
5. Composición para su utilización, según la reivindicación 1, en la que la composición tópica se administrará en el área de la piel una vez al día.
6. Composición para su utilización, según la reivindicación 1, en la que se administrará al sujeto, como mínimo, un tratamiento o agente activo adicional para la telangiectasia.
7. Composición para su utilización, según la reivindicación 6, en la que el agente activo adicional se selecciona entre el grupo que comprende ácido azelaico, peróxido de benzoílo, isotretinoína, un antibiótico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una combinación de los mismos.
8. Composición para su utilización, según la reivindicación 1, en la que la composición tópica comprende el 0,5% (p/p) de tartrato de brimonidina.
9. Composición para su utilización, según la reivindicación 1, en la que la composición tópica comprende del 0,50% al 2,0% (p/p) de agente gelificante, y el agente gelificante comprende un carbómero.
10. Composición para su utilización, según la reivindicación 1, en la que la composición tópica comprende, además, del 0,04% al 0,08% (p/p) de una forma dispersable en agua de dióxido de titanio.
11. Composición para su utilización, según la reivindicación 1, en la que la composición tópica comprende, además, un conservante seleccionado entre el grupo que comprende benzoato de sodio, fenoxietanol, alcohol bencílico, metilparabeno, imidazolidinil urea y diazolidinil urea.
12. Composición para su utilización, según la reivindicación 1, en la que la composición tópica comprende, como mínimo, uno de glicerina y propilenglicol.
13. Composición para su utilización, según la reivindicación 1, en la que la composición y las instrucciones para administrar por vía tópica la composición a un área de la piel afectada por la telangiectasia se proporcionan como un producto envasado unificado.
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Families Citing this family (11)
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|---|---|---|---|---|
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| US9283217B2 (en) | 2011-11-10 | 2016-03-15 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 7-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline for treating skin diseases and conditions |
| UA109359C2 (xx) * | 2011-11-10 | 2015-08-10 | Лікування захворювань і станів шкіри 7-(1h-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліном | |
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| CN104666239A (zh) * | 2013-11-27 | 2015-06-03 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | 酒石酸溴莫尼定凝胶及其制备方法 |
| EP3476393A4 (en) * | 2016-06-28 | 2019-07-17 | Doris Maria Hexsel | USE OF AN ACTIVE AGENT FOR THE TREATMENT OF TELANGIEKTATISCHEM MELASMA |
| BR112021020962A2 (pt) | 2019-05-01 | 2021-12-14 | Clexio Biosciences Ltd | Métodos de tratamento de prurido |
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| CN120284967A (zh) * | 2025-05-16 | 2025-07-11 | 南京帝昌医药科技有限公司 | 用于皮肤的含奥洛他定与溴莫尼定的复方制剂组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3278447A (en) | 1963-12-02 | 1966-10-11 | Cloro Bac Products Inc | Process for stabilizing chlorine dioxide solution |
| US3560501A (en) | 1966-09-15 | 1971-02-02 | Ciba Geigy Corp | Process for making dihydroquinazolines |
| BG16042A3 (bg) | 1968-11-12 | 1972-05-20 | Nans Ott | Метод за получаване на нови 2(1н)-хиназолинони |
| US3594380A (en) | 1969-02-18 | 1971-07-20 | American Home Prod | Isoquinolin-1(2h)-ones |
| BE766039A (fr) | 1971-04-21 | 1971-09-16 | Labofina Sa | Nouveaux polymeres contenant des unites de pyrazole et procede de preparation de ces polymeres. |
| US3740442A (en) | 1972-01-14 | 1973-06-19 | Sandoz Ag | 2-isopropylaminobenzophenones in treating inflammation |
| BE795970A (fr) | 1972-02-29 | 1973-08-27 | Pfizer | Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant |
| US4029792A (en) | 1972-02-29 | 1977-06-14 | Pfizer Inc. | (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents |
| US4164570A (en) | 1973-09-24 | 1979-08-14 | David Clough | Stabilized aqueous catecholamine solutions |
| US4201211A (en) | 1977-07-12 | 1980-05-06 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering clonidine transdermally |
| US4285967A (en) | 1978-06-30 | 1981-08-25 | Estee Lauder Inc. | Cosmetic preparation for reducing redness of blemishes |
| US4256763A (en) | 1978-09-19 | 1981-03-17 | Mchugh John E | Treatment of herpes simplex infections and acne |
| US5166331A (en) | 1983-10-10 | 1992-11-24 | Fidia, S.P.A. | Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
| CA2003198C (en) | 1988-11-29 | 1995-03-21 | Anthony J. Dziabo, Jr. | Aqueous ophthalmic solutions and method for preserving same |
| FR2648709A1 (fr) | 1989-06-23 | 1990-12-28 | Boehringer Ingelheim France | Nouvelle utilisation de derives de 1-phenyl-2-aminoethanol en tant que moyens cicatrisants |
| US5204347A (en) | 1989-10-12 | 1993-04-20 | Allergan, Inc. | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines |
| US5198442A (en) | 1989-10-12 | 1993-03-30 | Allergan, Inc. | (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same |
| US5112822A (en) | 1989-10-12 | 1992-05-12 | Allergan, Inc. | (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same |
| US5326763A (en) | 1989-10-12 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives |
| US5077292A (en) | 1989-10-12 | 1991-12-31 | Allergan, Inc. | (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines and methods for using same |
| US5021416A (en) | 1989-10-31 | 1991-06-04 | Allergan, Inc. | Method for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines to reduce or maintain intraocular pressure |
| US5237072A (en) | 1990-02-06 | 1993-08-17 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
| US5130441A (en) | 1990-02-06 | 1992-07-14 | Allergan, Inc. | Method for producing amino-2-imidazoline derivatives |
| GB9010526D0 (en) | 1990-05-10 | 1990-07-04 | Unilever Plc | Cosmetic composition |
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| US5736165A (en) | 1993-05-25 | 1998-04-07 | Allergan | In-the-eye use of chlorine dioxide-containing compositions |
| ES2187533T3 (es) | 1993-10-13 | 2003-06-16 | Allergan Inc | Usdo de derivados de (2-imidazolin-2-ilamino)quinoxalina. |
| US6323204B1 (en) | 1993-10-13 | 2001-11-27 | Allergan | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives |
| US6117871A (en) | 1993-12-17 | 2000-09-12 | The Procter & Gamble Company | 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
| US6294563B1 (en) | 1994-10-27 | 2001-09-25 | Allergan Sales, Inc. | Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof |
| WO1996013267A2 (en) | 1994-10-27 | 1996-05-09 | Allergan | Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof for the treatment of glaucoma |
| US5693646A (en) | 1994-12-22 | 1997-12-02 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
| WO1996025163A1 (en) | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Board Of Supervisors Or Louisiana State Universityof Agricultural And Mechanical College Through Itsmedical Center | Treatment of herpes simplex viruses |
| US6194415B1 (en) | 1995-06-28 | 2001-02-27 | Allergan Sales, Inc. | Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury |
| US5720962A (en) | 1995-10-04 | 1998-02-24 | Au Pharmaceuticals, Inc. | Analgesic lotion for hemorrhoids and method of making such lotion |
| US6441047B2 (en) | 1995-11-17 | 2002-08-27 | Alcon Manufacturing Ltd.. | Combination therapy for treating glaucoma |
| US5753637A (en) | 1996-10-09 | 1998-05-19 | Ideal Ideas, Inc. | Method of treating acne conditions |
| US5916574A (en) | 1996-10-09 | 1999-06-29 | Ideal Ideas, Inc. | Method of treating natural poison skin conditions |
| JP2001512471A (ja) | 1997-02-21 | 2001-08-21 | バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシヤフト | しゅさの処置のための調製物 |
| US6007846A (en) | 1997-05-16 | 1999-12-28 | Townley Jewelry, Inc. | Scented body gel having particulate matter in the form of glitter with predetermined shapes |
| US6159944A (en) | 1998-02-27 | 2000-12-12 | Synchroneuron, Llc | Method for treating painful conditions of the anal region and compositions therefor |
| ES2220257T1 (es) | 1998-03-11 | 2004-12-16 | Kabushiki Kaisha Soken | Agentes normalizadores para la piel. |
| US6432934B1 (en) | 1998-08-06 | 2002-08-13 | Advanced Vision Research | Methods and compositions for topical treatment of eye surface inflammation and related dry eye disease |
| US20030087962A1 (en) | 1998-10-20 | 2003-05-08 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
| US20020197300A1 (en) | 1999-02-22 | 2002-12-26 | Schultz Clyde L. | Drug delivery system for anti-glaucomatous medication |
| AU5331200A (en) | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Ohio State University Research Foundation, The | Methods and compositions for treating raynaud's phenomenon and scleroderma |
| US6147102A (en) | 1999-10-26 | 2000-11-14 | Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. | Clonidine preparations |
| US20030077301A1 (en) | 1999-12-16 | 2003-04-24 | Maibach Howard I. | Topical pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory dermatoses |
| US6294553B1 (en) | 2000-02-15 | 2001-09-25 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating ocular pain |
| US6284765B1 (en) | 2000-04-27 | 2001-09-04 | The University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | (+) naloxone and epinephrine combination therapy |
| US6444681B1 (en) | 2000-06-09 | 2002-09-03 | The Ohio State University Research Foundation | Methods and compositions for treating Raynaud's Phenomenon and scleroderma |
| US6468989B1 (en) | 2000-07-13 | 2002-10-22 | Dow Pharmaceutical Sciences | Gel compositions containing metronidazole |
| US6387383B1 (en) | 2000-08-03 | 2002-05-14 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical low-viscosity gel composition |
| US7211267B2 (en) | 2001-04-05 | 2007-05-01 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating acne |
| US20020198209A1 (en) | 2001-05-03 | 2002-12-26 | Allergan Sales Inc. | Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics |
| TNSN02063A1 (en) | 2001-07-07 | 2005-12-23 | Egyptian Natural Oil Co Natoil | The medical effect of jojoba oil |
| US7115724B2 (en) | 2001-08-22 | 2006-10-03 | Wyeth | Murine genomic polynucleotide sequence encoding a G-protein coupled receptor and methods of use therefor |
| US6680062B2 (en) | 2001-10-05 | 2004-01-20 | Color Access, Inc. | Anti-irritating rosacea treatment |
| US7001615B1 (en) | 2001-12-07 | 2006-02-21 | Alcon, Inc. | Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension |
| US20040266776A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Gil Daniel W. | Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions |
| US7345065B2 (en) | 2002-05-21 | 2008-03-18 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for alleviating pain |
| US20040092482A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-13 | Gupta Shyam K. | Hydroxy acids based delivery systems for skin resurfacing and anti-aging compositions |
| US20040156873A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-12 | Gupta Shyam K. | Topically Bioavailable Acne and Rosacea Treatment Compositions |
| US20040220259A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-11-04 | Yu Ruey J. | Topical treatment of dermatological disorders associated with reactive or dilated blood vessels |
| WO2004103233A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Cutanix Corporation | Compositions containing a combination of a pharmaceutical agent or a cosmetic agent and an oxy group-bearing aromatic aldehyde |
| US7439241B2 (en) | 2003-05-27 | 2008-10-21 | Galderma Laboratories, Inc. | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea |
| US8410102B2 (en) | 2003-05-27 | 2013-04-02 | Galderma Laboratories Inc. | Methods and compositions for treating or preventing erythema |
| US20050059664A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Novel methods for identifying improved, non-sedating alpha-2 agonists |
| US20050020600A1 (en) | 2003-07-23 | 2005-01-27 | Scherer Warren J. | Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists |
| EP1663987B1 (en) * | 2003-09-04 | 2009-03-18 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
| US20050059744A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
| US7812049B2 (en) | 2004-01-22 | 2010-10-12 | Vicept Therapeutics, Inc. | Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists |
| US20050196418A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-08 | Yu Ruey J. | Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs |
| US8529927B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-09-10 | Allergan, Inc. | Alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems |
| US20050244463A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies |
| CA2567401C (en) | 2004-05-25 | 2013-11-12 | Sansrosa Pharmaceutical Development, Inc. | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing inflammatory skin disorders |
| US20070003622A1 (en) | 2004-12-16 | 2007-01-04 | Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. | Diphenhydramine containing dosage form |
| US7288263B2 (en) | 2004-09-13 | 2007-10-30 | Evera Laboratories, Llc | Compositions and methods for treatment of skin discoloration |
| US7709533B2 (en) | 2005-02-01 | 2010-05-04 | Icagen, Inc. | Imines as ion channel modulators |
| US20070082070A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-12 | Stookey Evangeline L | Treating skin disorders |
| WO2007103687A2 (en) | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Tristrata, Inc. | Composition and method for topical treatment of tar-responsive dermatological disorders |
| US20070258935A1 (en) | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Mcentire Edward Enns | Water dispersible films for delivery of active agents to the epidermis |
| US9364461B2 (en) | 2006-12-21 | 2016-06-14 | Santen Sas | Process for manufacturing ophthalmic oil-in-water emulsions |
| DE102006062619B4 (de) | 2006-12-29 | 2012-04-26 | Medion Diagnostics Ag | Verfahren zur Bestimmung von minoren Zellpopulationen in heterogenen Zellpopulationen |
| WO2008144399A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Bausch & Lomb Incorporated | COMPLEXES COMPRISING α2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS AND COMPOSITIONS |
| SI2182960T1 (sl) | 2007-07-27 | 2014-07-31 | Galderma Laboratories Inc. | Spojine, formulacije in postopki za zmanjĺ anje koĺ˝nih gub, meäśkanja in poveĺ anja |
| US20090061020A1 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Theobald Klaus P | Brimonidine Compositions for Treating Erythema |
| EP2818184B1 (en) | 2007-11-16 | 2018-10-31 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating Purpura |
| EP2230910A4 (en) | 2007-12-21 | 2011-04-13 | Galderma Lab Inc | PRE-SURGICAL TREATMENT |
| EP2090307A1 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-19 | Bone Therapeutics | Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of osteoarticular diseases |
| KR20110017365A (ko) | 2008-05-30 | 2011-02-21 | 페어필드 클리니컬 트라이얼즈 엘엘씨 | 피부 염증 및 변색을 위한 방법 및 조성물 |
| WO2009158646A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compunds and related methods of use |
| CA2732521C (en) | 2008-08-01 | 2017-11-07 | Alpha Synergy Development, Inc. | Vasoconstriction compositions and methods of use |
| US8268345B2 (en) | 2008-09-03 | 2012-09-18 | Transdermal Innovations Inc. | Multipurpose hydrogel compositions and products |
| US20100196291A1 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Laurence Halimi | Personal care sunscreen compositions having reduced eye irritation |
| JP5052558B2 (ja) * | 2009-04-03 | 2012-10-17 | ロート製薬株式会社 | ゲル軟膏 |
| WO2010136594A2 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Symatese | Injectable combination of adrenergic receptor agonists with fillers, for decreasing skin reactions due to injection |
| EP2493309A4 (en) | 2009-10-26 | 2013-05-01 | Galderma Pharma Sa | METHODS OF TREATING OR PREVENTING ACUTE ERYTHEMA |
| US8394800B2 (en) | 2009-11-19 | 2013-03-12 | Galderma Laboratories, L.P. | Method for treating psoriasis |
| MX2012010824A (es) | 2010-03-26 | 2012-10-10 | Galderma Res & Dev | Metodos y composiciones mejoradas para tratamiento seguro y efectivo del eritema. |
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