MX2012010824A - Metodos y composiciones mejoradas para tratamiento seguro y efectivo del eritema. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos y composiciones mejoradas para el tratamiento seguro y efectivo del síntoma del eritema asociado con el eritema en un sujeto. Los métodos involucran aplicar tópicamente a un área de la piel afectada una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso de brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable.

Description

METODOS Y COMPOSICIONES MEJORADAS PARA TRATAMIENTO SEGURO Y EFECTIVO DEL ERITEMA Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo del tratamiento del eritema por medio de composiciones y métodos mejorados .

Antecedentes de la Invención El eritema es una condición de la piel caracterizada por el enrojecimiento de la piel. Esto ocurre con cualquier lesión, infección, o inflamación de la piel. También puede ocurrir como una reacción a medicamentos, enfermedades o emociones. Además la misma puede ocurrir por razones actualmente desconocidas. El eritema es difícil de tratar. Los tratamientos disponibles actualmente para el eritema tratan principalmente las enfermedades subyacentes y evitan episodios desencadenantes conocidos. Estos tratamientos son de una eficacia limitada, particularmente para el eritema con causas desconocidas.

La brimonidina, un agonista a2-adrenérgico selectivo, ha sido utilizado ya sea como una monoterapia o una terapia adjunta para la presión intraocular inferior (IOP, por sus siglas en inglés) en el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular (OHT, por sus siglas en inglés) desde su aprobación en 1996. Los efectos secundarios REF.235123 más comunes asociados con la terapia de brimonidina son la resequedad de la boca, la fatiga/somnolencia , el dolor de cabeza, la hiperemia leve, visión borrosa y la sensación de cuerpo extraño. La hipertensión, las palpitaciones y el síncope han sido reportados por menos del 3 % de los pacientes en los ensayos clínicos que involucran el tratamiento oftálmico con la brimonidina. Véase McGhie, Journal of the Pharmacy Society of Wisconsin, mayo/junio 2001, en la World Wide Web: pswi.org/professional/pharmaco/brimonidine.pdf, y en las referencias en la misma. Los resultados del estudio de evaluación de la dosis en los pacientes con glaucoma o hipertensión ocular mostró que aunque el 0.5 % (p/p) tuvo una eficacia más elevada en la fase inicial de tratamiento, y que el 0.5 % (p/p) y el 0.2 % (p/p) tuvo una eficacia semejante después de dos semanas de tratamiento, y que el 0.5 % (p/p) tuvo mayores efectos sistémicos y oculares secundarios que el 0.2 % (p/p). Véase, por ejemplo, Walters, Survey of Ophtalmology, 1996, 41:S19-S26). Las formulaciones oftálmicas que contienen 0.2 % (p/p) de brimonidina han sido utilizadas para aplicaciones crónicas para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular, mientras que aquellas que contienen 0.5 % (p/p) de brimonidina han sido utilizadas solamente para la terapia aguda para la prevención de las puntas de presión intraocular post-operativas . Para reducir una variedad de efectos secundarios oculares y sistémicos asociados con la aplicación oftálmica de 0.2 % (p/p) de brimonidina, las formulaciones oftálmicas que contienen concentraciones más bajas de brimonidina, por ejemplo, 0.15 % (p/p) o 0.1 % (p/p) , han sido desarrolladas subsiguientemente y se utilizaron para las aplicaciones oftálmicas crónicas.

Se ha reportado que la brimonidina va a ser útil en el tratamiento del eritema provocado por la rosácea. Véase, por ejemplo, U. S. No. de Serie 10/853,585 a favor de DeJovin et al . Para asegurar la seguridad y evitar efectos secundarios inaceptables, un estudio clínico previo utilizó 0.2 % (p/p) de tartrato de brimonidina como la dosificación "elevada" para el tratamiento del eritema. Véase US 2009/0061020 a favor de Theobald et al.

En la presente invención, se ha descubierto sorprendentemente que la administración tópica de brimonidina a un área de la piel afectada por el eritema o un síntoma relacionado condujo a una exposición sistémica significativamente menor a la brimonidina que la aplicación oftálmica, tópica, de la brimonidina. Se ha encontrado que aunque la exposición sistémica incrementada con la dosis aplicada de brimonidina, el análisis estadístico mostró que el incremento en la exposición sistémica (Cmax) no fue proporcional con respecto a la dosis, por ejemplo, el incremento en la Cmax promedio fue mucho menor que el incremento en la dosis. También se ha descubierto que, a diferencia de la aplicación oftálmica tópica de la brimonidina, la administración tópica de una cantidad más elevada que 0.2 % (p/p) de brimonidina a un área de la piel afectada por el eritema o un síntoma relacionado condujo a una eficacia incrementada sin pérdida observable de eficacia durante el transcurso del tiempo. Ningunos eventos adversos relacionados con el fármaco, inaceptables, fueron observados con el tratamiento de las concentraciones más elevadas de la brimonidina probada .

En consecuencia, una concentración más elevada de la brimonidina, tal como aproximadamente 0.3 % (p/p) hasta aproximadamente 10 % (p/p) , puede ser utilizada ahora en los métodos y composiciones mejorados para el tratamiento seguro y efectivo del eritema o un síntoma asociado con el mismo.

Breve Descripción de la Invención En un aspecto general, las modalidades de la presente invención se refieren a un método para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo del eritema o un síntoma asociado con el mismo en un sujeto. El método comprende administrar tópicamente al área de la piel afectada por el eritema o por el síntoma, una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso de la brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la administración tópica logra un perfil en el suero o en el plasma de la brimonidina que tiene una nax promedio de aproximadamente 54 ± 2 8 pg/ml o menor y una AUC0-24h promedio de aproximadamente 568 ± 2 7 7 pg.h/ml o menor .

En otro aspecto general, las modalidades de la presente invención se refieren a un método de producción de un producto empacado para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo del eritema o de un síntoma asociado con el mismo en un sujeto. El método comprende: (1) obtener una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso de brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable; ( 2 ) contemplar instrucciones para la administración tópica de la composición tópica a un área de la piel afectada por el eritema o el síntoma, para obtener el tratamiento seguro y efectivo, y (3) proveer la composición tópica y las instrucciones en un empaque unificado, en donde la administración tópica logra un perfil en el suero o el plasma de la brimonidina que tiene una Cmax promedio de aproximadamente 54 ± 2 8 pg/ml o menor y una AUC0-24h de aproximadamente 56 8 ± 2 77 pg.h/ml o menor.

En otro aspecto general, las modalidades de la presente invención se refieren a una composición de un gel tópico para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo del eritema o un síntoma asociado con el mismo en un sujeto. La composición de gel, tópica, comprende: aproximadamente 0.3 % (p/p) hasta aproximadamente 10 % (p/p) de brimonidina; aproximadamente 0.20 % (p/p) hasta aproximadamente 4.0 % (p/p) del agente de gelificación; y aproximadamente 5.0 % (p/p) hasta aproximadamente 30.0 % (p/p) de al menos un poliol, en donde la administración tópica de la composición del gel tópica a un área de la piel afectada por eritema o el síntoma logra un perfil en el suero o el plasma de la brimonidina que tiene una Cmax promedio de aproximadamente 54 + 28 pg/ml o menor y una AUC0-24h promedio de aproximadamente 568 + 277 pg.h/ml o menor.

En una modalidad preferida, la composición tópica utilizada en, o abarcada por las modalidades de la presente invención comprende aproximadamente 0.4 % (p/p) hasta aproximadamente 0.6 % (p/p) del tartrato de brimonidina .

En otra modalidad preferida, el eritema es el eritema de la rosácea.

Otros aspectos, características y ventajas de la invención serán evidentes de la siguiente descripción, incluyendo la descripción detallada de la invención y sus modalidades preferidas y las reivindicaciones anexas.

Breve Descripción de las Figuras La Breve Descripción anterior, así como la siguiente descripción detallada de la invención, serán mejor entendidas cuando se lean en conjunción con las figuras anexas. Para el propósito de ilustrar la invención, allí se muestran en las figuras las modalidades que son preferidas actualmente. Sin embargo, se debe entender que la invención no está limitada por las figuras.

En las figuras: la Figura 1 ilustra el éxito del compuesto en el día 1, día 15 y día 29 después del tratamiento inicial, utilizando el método hacia delante ocasionado por la última observación (LOCF, por sus siglas en inglés) en el intento para tratar a la población (ITT, por sus siglas en inglés) ; la Figura 2 ilustra el éxito de CEA en el día 1, día 15 y día 29 después del tratamiento inicial, utilizando el método de LOCF en la población de ITT; y la Figura 3 ilustra el éxito de PSA-5 el día 1, día 15 y día 29 después del tratamiento inicial, utilizando el método de LOCF en la población de ITT.

Descripción Detallada de la Invención Varias publicaciones, artículos y patentes son citados o descritos en los antecedentes y de principio a fin de la descripción, cada una de estas referencias es incorporada aquí para referencia en su totalidad. La descripción de los documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o semejantes que han sido incluidos en la presente descripción es con el propósito de proporcionar un contexto para la presente invención. Tal descripción no es una admisión de que cualquiera o la totalidad de estos asuntos formen parte del arte previo con respecto a cualesquiera invenciones descritas o reivindicadas .

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el entendido comúnmente para una persona con experiencia ordinaria en el arte a la cual pertenece esta invención. De otra manera, ciertos términos utilizados aquí tienen los significados como se describieron en la descripción. Todas las patentes, solicitudes de patente publicadas y publicaciones citadas aquí son incorporadas para referencia como si se describieran totalmente aquí. Se debe señalar que cuando se utilice aquí y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera.

Cuando se utilice aquí, "eritema o síntoma asociado con el mismo" está propuesto para abarcar cualquier tipo o clasificación de enrojecimiento anormal de la piel asociado con, o resultante de la rosácea, por ejemplo, el eritema o un síntoma asociado con el mismo en un paciente con rosácea. Un síntoma principal de la rosácea es el eritema, que es un trastorno de la piel que afecta generalmente las mejillas, la nariz, la barbilla, y la frente de un paciente.

El término "eritema o un síntoma asociado con el mismo" abarca diferentes grados o valoraciones del eritema o un síntoma asociado con el mismo, desde leve hasta severo.

Por ejemplo, el eritema o un síntoma asociado con el mismo puede ser calificado por un médico con base en el Valor de Evaluación del Eritema del Especialista clínico (CEA, por sus siglas en inglés) sobre una escala desde 0 hasta 4, con 0 que es una piel clara sin señales de eritema; 1 que es casi clara, enrojecimiento ligero; 2 que es un eritema leve, enrojecimiento definido; 3 que es un enrojecimiento moderado; y 4 que es un enrojecimiento severo.

El eritema o un síntoma asociado con el mismo también puede ser valorado por un paciente con base en la Autoevaluación del Paciente (PSA, también llamado PSA-5 aquí) sobre una escala desde 0 hasta 4, con 0 que es sin enrojecimiento; 1 que es un enrojecimiento muy leve; 2 que es un enrojecimiento leve; 3 que es un enrojecimiento moderado y 4 que es un enrojecimiento severo.

En vista de la presente descripción, un área de la piel que es afectada por el eritema o que es propensa a ser afectada por el eritema puede ser identificada utilizando cualesquiera señales de diagnóstico o medios conocidos en el arte, y puede ser tratada por los métodos de acuerdo con las modalidades de la presente invención.

La eficacia del tratamiento puede ser medida utilizando el método conocido en el arte. Por ejemplo, la eficacia puede ser medida por los grados de la mejora como son evaluados por CEA, PSA o la combinación de CEA y PSA, y la duración de la mejora.

Cuando se utilice aquí, el término "brimonidina" se refiere al compuesto de la (5-bromo-quinoxalin-6-il) - (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -amina que tiene la estructura de la fórmula (I) : Fórmula (I) y cualquier sal del compuesto, farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero sin estar limitado al tartrato de brimonidina .

La frase "sal (es) farmacéuticamente aceptable (s) " , como se utiliza aquí, significa aquellas sales de un compuesto de interés que son seguros y efectivos para el uso tópico en los mamíferos y que poseen la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de los grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos especificados. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no están limitadas a, las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, el 1, 11 -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Ciertos compuestos utilizados en la presente invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos. Las sales básicas adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, y dietanolaminas . Para una revisión de las sales farmacéuticamente aceptables véase BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977), incorporada aquí para referencia.

El término "composición administrable tópicamente", una "composición tópica", o una "formulación tópica", como se utiliza aquí, significa cualquier composición o formulación que sea farmacéuticamente y/o cosméticamente aceptable, para el suministro tópico de los compuestos especificados de acuerdo con las modalidades de la invención. Las formas ejemplares de la formulación que pueden ser utilizadas para la administración tópica en las modalidades de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, soluciones de rociado, nieblas, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, ungüentos, pastas, pomadas, emulsiones y suspensiones .

El término "composición administrable tópicamente" cuando se utilice aquí, también abarca formulaciones aplicadas localmente y que actúan localmente tales como las formulaciones para su uso con implantes, inyecciones, o parches .

La elección de la composición administrable tópicamente dependerá de varios factores, incluyendo, pero sin estar limitado a, la naturaleza de los síntomas que van a ser tratados o prevenidos, las características fisicoquímicas del compuesto particular que va a ser administrado y de otros excipientes presentes, su estabilidad en la formulación, las características estéticas de cualquier formulación dada, el equipo de fabricación disponible, y las restricciones en cuanto al costo.

Cuando se utilice aquí, el término "composición" está propuesto para abarcar un producto que comprende el ingrediente especificado en la cantidad especificada, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones del ingrediente especificado en la cantidad especificada.

Cuando se utilice aquí, el término "sujeto" significa cualquier animal, preferentemente un mamífero, aún más preferentemente un ser humano, a quien se administrarán o se hayan administrado los compuestos o las formulaciones tópicas de acuerdo con las modalidades de la invención. Preferentemente, un sujeto que tenga la necesidad de, o que haya sido el objeto de observación o experimento del tratamiento o prevención del eritema o un síntoma asociado con el mismo.

Cuando se utilice aquí, el término "instrucciones" cuando se utilicen en el contexto de un producto empacado incluye una publicación, un registro, un diagrama o cualquier otro medio de expresión que pueda ser utilizado para comunicar la utilidad del producto empacado para su uso diseñado. Las instrucciones, por ejemplo, pueden ser fijadas a, o incluidas dentro de un recipiente para el producto empacado .

Cuando se utilice aquí, el término "tratamiento" o "medicamento" se refiere a una mejora, profilaxis, o inversión del eritema o de un síntoma asociado con el mismo, por ejemplo, reduciendo o retardando el inicio del enrojecimiento de la piel afectada por el eritema o el síntoma .

Cuando es utilice aquí, una "cantidad segura y efectiva de la brimonidina" significa la cantidad de la brimonidina que es efectiva para tratar el eritema o un síntoma asociado con el mismo, sin provocar eventos adversos relacionados con el fármaco, inaceptables, cuando se administren a un sujeto.

Cuando se utilice aquí, la frase "eventos adversos relacionados con el fármaco, inaceptables", "eventos del fármaco adversos, inaceptables", y "una reacción adversa del fármaco, inaceptable", significará un resultado perjudicial o indeseable asociado con o provocado por un uso propuesto de un fármaco, y el resultado perjudicial o indeseable alcanza tal severidad que una agencia reguladora considere al fármaco inaceptable para el uso propuesto.

Se ha descubierto en la presente invención que la administración tópica de una cantidad segura y efectiva de la brimonidina, tal como una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso de la brimonidina, a un área de la piel afectada por el eritema o un síntoma asociado con el mismo, proporciona un tratamiento efectivo del eritema o un síntoma asociado con el mismo, sin provocar eventos adversos relacionados con el fármaco, inaceptables. Por ejemplo, se descubrió que la administración tópica de una composición tópica que comprende incrementar la concentración de la brimonidina a un área de la piel afectada con el eritema o un síntoma asociado con el mismo, condujo a una dosificación clara en respuesta al incremento en la eficacia y a un incremento en la exposición sistémica. Sin embargo, el análisis estadístico mostró que el incremento en la exposición sistémica (Cmax) no fue proporcional con respecto a la dosis, por ejemplo, el incremento en Cmax promedio fue mucho menor que el incremento en la dosis. Se ha descubierto que, a diferencia de la aplicación oftálmica tópica, la administración tópica a un área de la piel afectada, una concentración más elevada de la brimonidina condujo a una eficacia incrementada sin una pérdida observable de eficacia durante el transcurso del tiempo. Ningún evento adverso inaceptable fue observado con el tratamiento de la concentración más elevada de la brimonidina probada. Los tratamientos tópicos de la piel del eritema o un síntoma asociado con el mismo, con todas las concentraciones y regímenes probados condujeron a una exposición sistémica significativamente inferior a la brimonidina que el tratamiento con gotas para los ojos aplicadas como se recomienda en la etiqueta de los productos oftálmicos .

Tales actividades clínicas superiores de las concentraciones más elevadas de la brimonidina, por ejemplo, aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso, no han sido reportadas previamente. El presente descubrimiento es sorprendente e inesperado, particularmente en vista de los perfiles de eficacia y seguridad reportados previamente de la brimonidina en aplicaciones oftálmicas, en donde una pérdida significativa de eficacia durante el transcurso del tiempo fue observada con la formulación de brimonidina al 0.5 % (p/p) y el uso crónico de concentraciones mucho más bajas de brimonidina, por ejemplo 0.1 % o 0.15 % en peso, es preferido, a causa de que las concentraciones inferiores proporcionan una tolerabilidad mejorada mientras que se mantiene una eficacia de reducción de IOP.

En consecuencia, en un aspecto general, las modalidades de la presente invención se refieren a un método para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo del eritema o un síntoma asociado con el mismo en un sujeto, que comprende administrar tópicamente a un área de la piel afectada por el eritema o el síntoma, una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso de brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la administración tópica logra un perfil en el suero o el plasma de la brimonidina que tiene una Cmax promedio de aproximadamente 54 ± 28 pg/ml o menor y una AUC0-24h promedio de aproximadamente 568 ± 277 pg.h/ml o menor. La Cmax promedio y la AUC0-24h promedio corresponden a un perfil en el plasma o el suero de la brimonidina después del tratamiento oftálmico con gotas para los ojos de tartrato de brimonidina al 0.2 % (p/p) como es recomendado en la etiqueta del producto oftálmico.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, durante la administración tópica de la formulación tópica al área de la piel afectada, el inicio de un efecto apreciable, es decir, al menos una mejora de 1 grado del eritema o del síntoma, es observado primero. El efecto apreciable se hace progresar entonces hasta la mejora máxima, que incluye la mejora de grado 2 del eritema o del síntoma que permanece durante un periodo de tiempo sostenido. La mejora máxima declina entonces hasta un efecto apreciable, que desaparece entonces. Los grados de mejora del eritema o del síntoma pueden ser evaluados por el valor de la Evaluación del Eritema del Médico (CEA) , una Autoevaluación del Paciente (PSA, por sus siglas en inglés) , o una combinación de CEA y PSA.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, la administración tópica de una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % (p/p) hasta aproximadamente 10 % (p/p) de brimonidina a un área de la piel afectada por el eritema o un síntoma asociado con el mismo conduce a un tratamiento significativamente más efectivo del eritema y del síntoma que un control del vehículo para la reducción del eritema facial asociado con la rosácea como se mide por un perfil de éxito a las 12 horas evaluado sobre las escalas tanto de CEA como de PSA, sin provocar ningún efecto adverso inaceptable.

En una modalidad, el perfil de éxito a las 12 horas comprende al menos una mejora de grado 1 del eritema o síntoma .

De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la administración tópica de una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % (p/p) hasta aproximadamente 10 % (p/p) de brimonidina a un área de la piel afectada por el eritema o un síntoma asociado con el mismo, condujo a una reducción significativamente mayor del eritema facial asociado con la rosácea comparado con un control del vehículo como se mide por un perfil de éxito a las 12 horas evaluado sobre las escalas tanto de CEA como de PSA, sin provocar ningún efecto adverso inaceptable.

En una modalidad de la presente invención, el perfil de éxito a las 12 horas comprende un efecto apreciable de una mejora de 1 grado del eritema o del síntoma y aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 8 horas de una mejora de 2 grados del eritema o del síntoma. De acuerdo con las modalidades de la presente invención, la mejora de 2 grados dura, por ejemplo, al menos aproximadamente 6 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 2 horas o al menos aproximadamente 1 hora, dependiendo de la dosis aplicada, el sujeto particular, la severidad y las complicaciones del eritema que son tratados, etc.

En una modalidad preferida, el perfil de éxito a las 12 horas comprende un efecto apreciable de una mejora de 1 grado del eritema o del síntoma y aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 7 horas de la mejora de 2 grados del eritema o del síntoma.

En otra modalidad preferida, el perfil de éxito a las 12 horas comprende un efecto apreciable de la mejora de 1 grado del eritema o del síntoma y aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 6 horas de la mejora de 2 grados del eritema o del síntoma.

En todavía otra modalidad preferida, el perfil del éxito a las 12 horas comprende un efecto apreciable de la mejora de 1 grado del eritema o del síntoma y aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 5 horas de una mejora de 2 grados del eritema o del síntoma.

En una modalidad preferida, el eritema es el eritema de la rosácea.

En una modalidad de la presente invención, la composición administrable tópicamente comprende aproximadamente 0.3 %, 0.5 %, 1.0 %, 1.5 %, 2.0 %, 2.5 %, 3.0 %, 3.5 %, 4.0 %, 4.5 %, 5.0 %, 5.5 %, 6.0 %, 6.5 %, 7.0 %, 7.5 %, 8.0 %, 8.5 %, 9.0 %, 9.5 % o 10.0 % en peso de la brimonidina, tal como el tartrato de brimonidina .

En otra modalidad de la presente invención, la composición administrable tópicamente comprende aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.45 %, aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 0.55 % o aproximadamente 0.6 % en peso de la brimonidina, tal como el tartrato de brimonidina.

En una modalidad preferida, la administración tópica comprende aproximadamente 0.5 % en peso de la brimonidina, tal como aproximadamente 0.5 % en peso del tartrato de brimonidina .

Para tratar o prevenir el eritema o un síntoma asociado con el mismo, en vista de la presente descripción, las composiciones administrabies tópicamente de la invención pueden ser aplicables tópicamente de manera directa al área afectada de cualquier manera convencional conocida en el arte, por ejemplo, por medio de un frasco gotero, una barra aplicadora, o una torunda de algodón, como una niebla por medio de un aplicador en aerosol, por medio de un parche intradérmico o transdérmico, o simplemente rociando una formulación de la invención sobre el área afectada con los dedos, una esponja, una almohadilla, o con telas para limpiar por frotadura. En general, la cantidad de la formulación tópica de la invención aplicada al área de la piel afectada varía desde aproximadamente 0.0001 g/cm2 del área superficial de la piel hasta aproximadamente 0.05 g/cm2, preferentemente, 0.002 g/cm2 hasta aproximadamente 0.005 g/cm2 del área superficial de la piel. Típicamente, una a cuatro aplicaciones por día son recomendadas durante el término del tratamiento.

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, la composición tópica es aplicada tópicamente al área de la piel afectada una vez diariamente.

Los métodos de la presente invención pueden ser utilizados en conjunción con uno o más de otros tratamientos y medicaciones del eritema o un síntoma asociado con el mismo, tales como las medicaciones utilizadas para el tratamiento de la enfermedad subyacente que provoca el eritema, antihistaminas para controlar el prurito, antibióticos, corticosteroides , inmunoglobulinas intravenosas, acetaminofeno, etc.

El otro medicamento o tratamiento puede ser administrado al sujeto simultáneamente con, o en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de, la administración de la brimonidina, de tal modo que los ingredientes o agentes activos puedan actuar conjuntamente para tratar o prevenir el eritema y los síntomas asociados con el mismo. Por ejemplo, el otro medicamento o tratamiento y la brimonidina pueden ser administrados en la misma formulación o en formulaciones separadas al mismo tiempo o en tiempos diferentes, es decir, antes o después. Cualquier ruta de administración adecuada puede ser empleada para suministrar el tratamiento o medicamento adicional.

Otro aspecto de la invención se refiere a un producto empacado para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo del eritema o un síntoma asociado con el mismo en un sujeto. El método comprende: (1) obtener una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso de la brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable; (2) contemplar instrucciones para administrar tópicamente la composición tópica al área de la piel afectada por el eritema o el síntoma para obtener un tratamiento seguro y efectivo; y (3) proporcionar la composición tópica y las instrucciones en un empaque unificado, en donde la administración tópica logra un perfil en el suero o el plasma de la brimonidina que tiene una Cmax promedio de aproximadamente 54 ± 28 pg/ml o menor y una AUC0-24h promedio de aproximadamente 568 ± 277 pg.h/ml o menor.

En una modalidad de la invención, la composición tópica está contenida dentro de un recipiente adecuado, tal como un frasco gotero, una jarra, o un tubo con un tamaño de orificio pequeño adecuado, tal como un tubo de punta extendida, hecho de cualquier material farmacéuticamente adecuado. Las formulaciones tópicas de acuerdo con las modalidades de la invención pueden ser llenadas y empacadas en un tubo o botella que se puede oprimir, de plástico. Los sistemas de cierre-recipiente, adecuados, para empacar una de las formulaciones tópicas de la invención están disponibles, por ejemplo, de heaton Plástic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, N. J. 08332. Opcionalmente, un aplicador puede ser provisto en o fijado al recipiente, o separadamente del recipiente.

En una modalidad de la invención, las instrucciones son, por ejemplo, un panfleto o etiqueta de empaque. Las instrucciones explican cómo administrar las formulaciones tópicas de la invención, en una cantidad y durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo del eritema o un síntoma asociado con el mismo. Preferentemente, las instrucciones incluyen, por ejemplo, las instrucciones de dosificación y administración, la composición de la formulación tópica, la farmacología clínica, la resistencia al fármaco, las características farmacocinéticas, la absorción, la biodisponibilidad, y las contraindicaciones.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición de gel, tópica, para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo del eritema o un síntoma asociado con el mismo en un sujeto. La composición del gel, típica, comprende: aproximadamente 0.3 % (p/p) hasta aproximadamente 10.0 % (p/p) de la brimonidina; aproximadamente 0.20 % (p/p) hasta aproximadamente 4.0 % (p/p) del agente de gelificación; y aproximadamente 5.0 % (p/p) hasta aproximadamente 30.0 % (p/p) de al menos un poliol, en donde la administración tópica de la composición del gel tópico al área de la piel afectada por el eritema o el síntoma afecta un perfil en el suero o el plasma de la brimonidina que tiene una Cmax promedio de aproximadamente 54 + 28 pg/ml o menor y una AUC0-24h promedio de aproximadamente 568 ± 277 pg.h/ml o menor.

La composición administrable tópicamente es preparada mezclando un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad segura y efectiva de la brimonidina de acuerdo con los métodos conocidos en el arte, por ejemplo, los métodos provistos por los textos de referencia estándares tales como REMINGTON : THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19/a. ed. 1995); Ghosh, T. K. ; et al. T ANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997) , ambos de los cuales son incorporados por el presente aquí para referencia.

En una modalidad preferida, la composición del gel tópico comprende aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.6 % en peso de la brimonidina, más preferentemente, 0.5 % en peso del tartrato de brimonidina.

Los agentes de gelificación adecuados conocidos en el arte, incluyendo aquellos utilizados en los sistemas de gelificación de una fase o de dos fases, pueden ser utilizados en la presente invención. Algunos ejemplos de los agentes de gelificación adecuados se describen en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19/a. ed. 1995), que es incorporada aquí para referencia. Los agentes de gelificación utilizados en las modalidades de la presente invención, incluyen, pero no están limitados a, uno o más agentes de gelificación hidrofílicos e hidroalcohólicos utilizados en las industrias cosmética y farmacéutica. Preferentemente, el agente de gelificación hidrofílico o hidroalcohólico comprende "CARBOPOL®" (B. F. Goodrich, Cleveland, Ohio) , "HYPAN® 11 (Kingston Technologies, Dayton, N. J.), "NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), o "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, N. J. ) . El intervalo de porcentaje en peso de la composición, preferido, para "CARBOPOL®" está entre aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 2 %, mientras que el intervalo de porcentaje en peso preferido para "NATROSOL®" y "KLUCEL®" está entre aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 4 %. El intervalo del porcentaje en peso de la composición, preferido, tanto para "HYPAN®" como para "STABILEZE®" está entre 0.5 % hasta aproximadamente 4 %. Otros agentes de gelificación preferidos incluyen la hidroxietilcelulosa, goma de celulosa, polímero cruzado de MVE/MA decadieno, el copolímero de PV /MA, poliacrilato de glicerina, o una combinación de los mismos.

Los ejemplos de los carbómeros que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, carbómero 910, 934P, 940, 941, 980 y 1342, y Carbopol® 974P y Carbopol® 980. Preferentemente, el carbómero es el carbómero 934P o Carbopol® 974P, y Carbopol® 980.

De acuerdo con las modalidades de la presente invención, la cantidad del carbómero en la composición es de aproximadamente 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, 0.85 %, 0.95 %, 1.05 %, 1.15 %, 1.25 %, 1.35 %, 1.45 %, 1.5 %, 1.6 %, 1.7 %, 1.8 %, 1.9 % o 2.0 % (p/p) .

Las formulaciones del gel de poliol con varios ingredientes solubilizados en las mismas han sido utilizados para minimizar la irritación cuando se aplican a la piel de un sujeto, mientras que se asegura la biodisponibilidad del agente activo en la formulación. Véase Ofher III et al. "Gels and Jellies", p . 1327-1344 de Encyclopedia of Ph.arma.ceutical Technology, vol . 3 (ed. por Swarbrick, et al, pub. por Marcel Dekker, 2002); o Pena, "Gel Dosage Forms : Theory, Formulation, and Processing," pp. 381-388 de Topical Drug Delivery Formulations, (ed. por Osborne et al., pub. por Marcel Dekker, Inc., 1990) . Los polioles en las formulaciones del gel pueden servir para una o más funciones tales como agentes solubilizantes , humectantes, emolientes, humectantes de la piel, agentes de penetración de la piel, etc. Los polioles adecuados que pueden ser utilizados en las modalidades de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, glicerina, propilen glicol, dipropilen glicol, hexilen glicol, butilen glicol, y polietilen glicoles líquidos, tales como el polietilen glicol 200 a 600.

De acuerdo con las modalidades de la presente invención, la cantidad de los polioles totales en la composición es de aproximadamente 5.0 % hasta 30.0 % (p/p) , por ejemplo, aproximadamente 5.0 %, 5.5 %, 6.0 %, 6.5 %, 7.0 %, 7.5 %, 8.0 %, 8.5 %, 9.0%, 9.5 %, 10.0 %, 10.5 %, 11.0 %, 11.5 %, 12.0 %, 12.5 %, 13.0 %, 13.5 %, 14.0 %, 14.5 %, 15.0 %, 17 %, 20 %, 25 % o 30 % (p/p) .

Preferentemente, la composición del gel , tópica, comprende un primer poliol y un segundo poliol, tal como el propilen glicol y la glicerina, respectivamente.

De acuerdo con las modalidades de la presente invención, la cantidad de cada uno del primer y segundo polioles en la composición es independientemente de aproximadamente 4 hasta 15 %, tal como 4.5 % hasta 6.5 % (p/p), por ejemplo, 4.5 ¾, 5.0 %, 5.5 %, 6.0 % o 6.5 % (p/p).

El pH de las formulaciones tópicas de la invención están preferentemente dentro de un pH fisiológicamente aceptable, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 8, preferentemente, de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 7.5, y más preferentemente de aproximadamente 4.5 a 6.5. Para estabilizar el H, preferentemente, una cantidad efectiva de un amortiguador está incluida. En una modalidad, el agente de amortiguación está presente en la formulación tópica, acuosa, en una cantidad desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1 por ciento en peso de la formulación.

La composición del gel tópico de la presente invención puede incluir uno o más de otros ingredientes, tales como un agente protector, un agente cosmético, un adsorbente, un conservador, un antioxidante, un agente tensioactivo, un agente de penetración de la piel, anestésicos locales, analgésicos, etc.

En una modalidad preferida, una composición de gel tópico de acuerdo con las modalidades de la invención comprende además una forma dispersable en agua de dióxido de titanio (Ti02) , preferentemente en una cantidad que es suficiente para enmascarar el color de la brimonidina u otro ingrediente coloreado en la formulación, pero que no podría provocar irritación a la piel. El Ti02 puede provocar una irritación leve y un enrojecimiento leve para los ojos, por consiguiente el contacto con el Ti02 - que contiene una composición administrable tópicamente - debe ser evitado. El dióxido de titanio imparte una blancura a la composición administrable tópicamente y ayuda a incrementar la opacidad y a reducir la transparencia de la composición. El dióxido de titanio absorbe, refleja, o dispersa la luz (incluyendo la radiación ultravioleta en la luz) , lo cual puede ayudar a proteger los productos del deterioro. El dióxido de titanio también puede ser utilizado como un filtro solar para proteger al usuario de los efectos pe judiciales de la radiación ultravioleta que es una parte de la luz solar.

De acuerdo con las modalidades de la presente invención, la cantidad de la forma de dióxido de titanio, dispersable en agua, en la composición es de aproximadamente 0.04 % hasta 0.2 %, tal como 0.04 %, 0.0425 %, 0.0525 %, 0.0625 %, 0.0725 %, 0.0825 %, 0.09 %, 0.10 %, 0.15 %, o 0.20 % (p/p) .

Los conservadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, los compuestos de amonio cuaternario, tales como el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de decualinio, y cloruro de cetilpiridinio; agentes alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol , alcohol fenilet lico, y alcohol bencílico; parabenos tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, y butilparabeno; ásteres antibacteriales, por ejemplo, ésteres de ácido parahidroxibenzoico; y otros agentes antimicrobianos tales como clorohexidina, clorocresol, ácido benzoico, polimixina, y fenoxietanol . Preferentemente, el conservador es seleccionado del grupo que consiste de benzoato de sodio, fenoxietanol , alcohol bencílico, metilparabeno, imidazolidinil urea y diazolidinil urea.

Además de la brimonidina , la composición administrable tópicamente de acuerdo con las modalidades de la invención puede incluir opcionalmente uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente activos, incluyendo, pero sin estar limitado a, medicamentos utilizados para tratar la enfermedad subyacente que provoca el eritema, antihistaminas para controlar el prurito, antibióticos, corticosteroides , inmunoglobulinas intravenosas, acetaminofeno , etc.

Esta invención será mejor entendida por la referencia a los ejemplos no limitativos que siguen, pero aquellos expertos en el arte apreciarán fácilmente que los ejemplos son solamente ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen después de esto.

Ejemplo 1 Formulaciones Tópicas del Gel Este ejemplo ilustra las formulaciones tópicas del gel que pueden ser utilizadas en la presente invención.

Un primer grupo de formulaciones del gel se describe en la Tabla 1 posterior.

Tabla 1 Ingredientes % (p/p) % (p/p) % (p/p) Tartrato de brimonidina 0.3 - 0.6 % 0.6 - 3 % 3 - 10 % Tabla 1 (cont . ) Ingredientes % (P/P) % (P/P) % (P/P) Metilpar beno NF 0.15 % 0. 20 % 0.10 % Propilparabeno NF 0.03 % 0. 02 % 0.04 % Hidroxietilcellulosa NF 1.0 % 1. 25 % 1.5 % Butilen glicol 1,3 3.0 % 6 .0 % 18.0 % Glicerina 2.0 % 4 .0 % 12.0 % Edetato de disodio USP 0.05 % 0. 05 % 0.05 % Agua purificada, USP CS CS CS TOTAL 100 % 100 % 100 % El pH de la formulación se ajusta aproximadamente 4.5 a 7.0.

Un segundo grupo de formulaciones del gel se describe en la Tabla 2 que se da enseguida.

Tabla 2 Ingredientes % (p/p) % (p/p)) % (p/p) Tartrato de brimonidina 0.3 - 0.6 % 0.6 - 3.0 % 3.0 - 10 % Metilparábeno 0.20 % 0.20 % 0.20 % Propilparabeno 0.05 % 0.05 % 0.05 % KLUCEL® 2.0 % 2.5 % 1.0 % Propilen glicol 3 % 6 % 15 % Glicerina, USP 3 % 6 % 15 % Tabla 2 (cont . ) Ingredientes % (P/P) % (P/P)) % (P/P) Dióxido de Titanio al 10% 0.5 % 0.6 % 0.7 % Agua purificada, USP CS CS CS TOTAL 100 % 100 % 100 % Los ingredientes son mezclados conjuntamente y el hidróxido de sodio acuoso se agrega lentamente a la mezcla hasta que un pH de aproximadamente 4.5 a 6.5 es alcanzado y el gel es formado.

Un tercer grupo de las formulaciones del gel se describe en la Tabla 3 que se da enseguida.

Tabla 3 Los ingredientes son mezclados conjuntamente y se agrega lentamente el hidróxido de acuoso a la mezcla hasta que se alcanza un pH de aproximadamente 4.5 a 6.5 y se forma el gel .

Un cuarto grupo de formulaciones se describe en la Tabla 4 que se da enseguida.

Tabla 4 Ingredientes % (P/P) % (P/P) % (P/P) Tartrato de brimonidina 0.3 - 0.6 %0. .6 - 3.0 % 3.0 - 10 Metilparabeno 0.15 % 0.125 % 0.1 % Propilparabeno 0.05 % 0.05 % 0.06 % Carbopol® 980 1.0 % 0.8 % 1.5 % Glicerina 5.5 % 10 % 15 % Dióxido de titanio al 10 % 0.575 % 0.675 % 0.775 % Polietilen glicol 4.5 % 8 % 12 % Agua CS CS CS TOTAL 100 % 100 % 100 % Los ingredientes son mezclados conjuntamente y se agitan. Se agrega trietanolamina hasta que se logra un pH de aproximadamente 5.5 a 7.0.

Ejemplo 2 Estudio Comparativo de la Biodisponibilidad y las Características Farmacocinéticas de las Composiciones de Brimonidina Este estudio fue un estudio farmacocinético comparativo intra- individual , del tipo ciego para el evaluador, aleatorio, de tartrato de brimonidina, la solución oftálmica (0.2 %) y el gel tópico (0.7 %, 0.18 % y 0.50 %) se aplicaron bajo condiciones de uso máximo durante 29 días en sujetos con eritema severo a moderado asociado con la rosácea. Los criterios de entrada principales incluyeron el diagnóstico clínico del eritema facial moderado a severo asociado con la rosácea, valor de CEA _> 3, y un nivel de IOP 11-21 mmHg. La comparación intra-suj etos de la exposición tópica a oftálmica después de un día de tratamiento con una solución oftálmica al 0.2 % del tartrato de brimonidina fue efectuada .

Un total de 102 sujetos fueron divididos aleatoriamente: 24, 26, 25, y 27 sujetos en QD del gel al 0.5 %, BID del gel al 0.18 %, QD del gel al 0.18 %, y BID del gel al 0.07 %, respectivamente. En la visita del día 1, una gota de la solución oftálmica al 0.2 % del tartrato de brimonidina fue administrada sobre cada ojo cada 8 horas durante un periodo de 24 horas. Después de un periodo de lavado de 2 días, se aplica una vez 1 gramo del gel tópico (0.07 %, 0.18 %, o 0.50 % de tartrato de brimonidina) (QD) o dos veces diariamente (BID) a la cara de los sujetos durante 4 semanas .

Las muestras de la sangre para la perfilación de PK, completa, fueron tomadas durante el tratamiento ocular a las 24 horas (día de estudio 1) y durante el primer día de aplicación tópica (día de estudio 4), quince días de aplicación tópica (día de estudio 18) y después de la última aplicación tópica hasta 72 horas post-dosis (día de estudio 32) . Las muestras de sangre adicionales fueron recolectadas antes de la aplicación (día 10, día 24) . Las concentraciones en el plasma de la brimonidina fueron determinadas utilizando un método de LC-MS/MS validado con un límite inferior de la cuantificación (LOQ, por sus siglas en inglés) de 10 pg/ml .

Los parámetros de PK para la brimonidina se calcularon utilizando el método no compartamental estándar y la CmaXí AUC0-24h fueron analizadas estadísticamente utilizando los datos transformados - log . Para las diferencias entre las rutas de administración del número de veces y entre los grupos de tratamiento, los límites de los intervalos fueron transformados de regreso a la exponencial para obtener intervalos de confianza del 90 % (90% CI) de las relaciones de los promedios geométricos sobre la escala original. El análisis estadístico fue efectuado utilizando todos los Cmax (los valores de BLQ están reemplazados por el LOQ) y utilizando solamente el AUCo-24h cuantificable .

Los resultados de PK demostraron que : (1) Tratamiento ocular: La administración del brimonidina al 0.2 % por la ruta oftálmica condujo a una exposición cuantificable (> 10 pg/ml) en todos los pacientes que reciben el tratamiento de TID. Los parámetros farmacocinéticos (PK, por sus siglas en inglés) de la solución oftálmica tienen un Cmax promedio de aproximadamente 54 ± 28 pg/ml (intervalo: 16-134 pg/ml) y una AUC0-24h promedio de aproximadamente 568 ± 277 pg.h/ml (intervalo: 124-1490 pg.h/ml) . Estos datos fueron consistentes con los datos conocidos del tartrato de brimonidina al 0.2 % (p/p) de la solución oftálmica, por ejemplo, NDA: 21-262, dosis múltiples de purito de brimonidina al 0.2 % TID, Craax 65 + 38 pg/ml. (2) Tratamientos tópicos: La aplicación tópica diaria del gel de brimonidina durante los 29 días condujo a una exposición sistémica cuantificable (> 10 pg/ml) en el 24 %, 48 %, 68 % y 75 % de los sujetos que recibieron el gel de brimonidina al 0.07 % de BID, 0.18 % de QD, 0.18 % de BID o 0.5 % de QD, respectivamente. Al final del periodo de tratamiento, la Cmax promedio (± SD) fue de 13 ± 9 pg/ml, 17 ± 20 pg/ml, 17 ± 10 pg/ml, 25 ± 24 pg/ml para el gel de brimonidina al 0.07 % de BID, 0.18 % de QD, 0.18 % de BID o 0.5 % de QD, respectivamente. Los AUC0-24h cuantificables fueron de 172 + 87 pg.hr/ml, 183 ± 113 pg.hr/ml, 267 ± 119 pg.hr/ml, 364 ± 216 pg.hr/ml para el gel de brimonidina al 0.07 % de BID, 0. 18 % de QD, 0.18 % de BID o 0.5 % de QD, respectivamente.

El efecto de las dosis múltiples del gel de brimonidina sobre el perfil de PK (efecto del tiempo: día 4/día 18/día 32) fue evaluado para cada uno de los grupos de tratamiento tópico. Las exposiciones sistémicas del primer día de aplicación tópica fueron comparables a aquellos observados después de 29 días de aplicaciones tópicas en todos los grupos de tratamiento, sugiriendo así que no existe una acumulación del fármaco de principio a fin de la duración del tratamiento (es decir 4 semanas) cualquiera que sea la dosis y el régimen de dosificación. Cualquiera que sea la dosis y el régimen probado, las relaciones oculares/tópicas calculadas sobre el periodo de tratamiento óptico completo (día 4, día 18 y día 32) fueron significativamente inferiores que 1.

Después de la aplicación tópica del gel de brimonidina, las exposiciones sistémicas se incrementan con la dosis aplicada. Sin embargo, el análisis estadístico mostró que la exposición sistémica (Cmax) no es proporcional con respecto a la dosis. La Cmax promedio se incrementó de una manera inferior que la proporcionalidad con respecto a la dosis .

La exposición sistémica tópica (expresada como Cmax o AUC0-24h) a partir del tratamiento de la piel se compara con una obtenida después del tratamiento ocular. Véase la Tabla 5.

Tabla 5: comparación estadística de los tratamientos oculares y tópicos. (a) debe ser tomado con cuidado debido al número limitado de AUC0-24h cuantificable (2 a 6) N. B. : Día 4 primera administración tópica; Día 18 - 15/a. administración tópica; Día 32 -> 29/a. y última administración tópica.

En todas las dosificaciones y regímenes de dosificación probados, las relaciones oculares/tópicas calculadas sobre la duración completa del periodo de tratamiento tópico (Día 4, Día 18 y Día 32) fueron significativamente inferiores que 1. La relación promedio de Cmax fue de 0.2 para el grupo de 0.07 % de BID, varió desde 0.2 hasta 0.3 para los grupos de 0.18 % de QD y BID y varió desde 0.3 hasta 0.6 para el grupo de 0.5 % de QD. Para Cmax, el límite superior del intervalo de confianza del 90 % no incluyó 0.8 cualquiera que sea la dosis y el régimen de dosificación utilizados. La relación más elevada fue observada en el grupo de 0.5 % de QD (relación promedio 0.6, 90 % CI [0.5-0.7]) después de 15 días de aplicación, pero no se confirmó al final del día 29 del tratamiento tópico (relación promedio 0.4, 90 % CI [0.3-0.4]). La misma tendencia fue observada con el AUC0-24h cuantificable . Los resultados del estudio clínico demostraron que la exposición sistémica obtenida después del tratamiento tópico con todas las concentraciones y regímenes probados en el estudio es significativamente inferior comparada con la exposición sistémica obtenida con las gotas para los ojos aplicadas como es recomendado en la etiqueta de los productos oftálmicos.

En conclusión, los perfiles de PK cuantificables (al menos Cmax) fueron observados en todos los grupos de tratamiento. Se ha encontrado que aunque la exposición sistémica se incrementó con la dosis aplicada de la brimonidina, el análisis estadístico mostró que el incremento en la exposición sistémica (Cmax) no fue proporcional con respecto a la dosis, por ejemplo, el incremento en la Cmax promedio fue mucho menor que el incremento en la dosis. No se observó ninguna evidencia de acumulación sistémica.

Todos los regímenes y concentraciones evaluados fueron bien tolerados y seguros. Ninguna reducción clínicamente significativa en la IOP promedio, los signos vitales o los parámetros de rutina de laboratorio fue observada con cualquiera de los grupos de tratamiento con el gel tópico. El incremento de la concentración o régimen del fármaco no tuvo efecto sobre la incidencia de los AEs cardiaco/vasculares relacionados. No existe relación identificable entre cualquier parámetro de PK y la incidencia o severidad de cualesquiera AEs relacionados con el gel tópico. No existieron SAEs reportados durante el periodo de tratamiento con el gel tópico para la aplicación a la piel (Día 4 a través del complemento del estudio) . Dos SAEs fueron reportados durante el periodo de tratamiento de la solución oftálmica (Días 1-3) en dos sujetos, con un SAE (Evento Hipotensivo Agudo) considerado que se relaciona con la solución oftálmica. Ambos sujetos con SAEs fueron discontinuados del estudio previo a la exposición a cualquier gel tópico.

Los resultados del estudio demostraron que la exposición sistémica obtenida después el tratamiento tópico de las áreas de la piel afectadas con todas las concentraciones de brimonidina y los regímenes probados es significativamente inferior comparado con la exposición sistémica obtenida con las gotas para los ojos (0.2 % en peso de tartrato de brimonidina) aplicado como se recomienda en la etiqueta de los productos oftálmicos.

Basado en los resultados de este estudio comparativo de la biodisponibilidad y las características farmacocinéticas , las concentraciones de brimonidina más elevadas que 0.2 % (p/p) pueden ser utilizadas para la administración tópica a un área de la piel afectada para un tratamiento seguro y efectivo de un trastorno de la piel.

Ejemplo 3 Estudio Clínico sobre la Eficacia y Seguridad de las Composiciones de un Gel de Tartrato de Brimonidina Este fue un tratamiento de 4 semanas con un estudio en centros múltiples, controlado por el vehículo, de un grupo paralelo, del tipo doble ciego, aleatorio, de 4 semanas de seguimiento, que investiga la eficacia y seguridad de una composición de un gel tópico que contiene 0.5 % de tartrato de brimonidina (gel al 0.5 %) aplicado tópicamente una vez diariamente (QD) y una composición de un gel tópico que contiene 0.18 % de tartrato de brimonidina (gel al 0.18 %) aplicado tópicamente una vez diariamente (QD) o dos veces diariamente (BID) comparado con el gel del vehículo aplicado tópicamente una vez al día (QD) o dos veces diariamente (BID) , a las áreas de la piel afectadas de los sujetos con un eritema facial moderado a severo, asociado con la rosácea.

Los criterios de entrada principales incluyeron el diagnóstico clínico del eritema facial moderado a severo asociado con la rosácea, valor de CEA > 3 y valor de PSA-5 > 3, la presencia de no más de 2 lesiones faciales, y un nivel de IOP de al menos 10 mmHg.

Los sujetos calificados fueron divididos aleatoriamente en una proporción de 1:1:1:1:1 (bloque del tamaño de 5) para una a cinco de las ramificaciones de tratamiento (0.5 % de QD, 0.18 % de BID, 0.18 % de QD, BID del vehículo, QD del vehículo) .

Un total de 269 sujetos de 17 sitios clínicos fueron divididos aleatoriamente con respecto al gel tópico o al gel del vehículo: 53, 54, 54, 53, y 55 sujetos en las ramificaciones de 0.5 % de QD, 0.18 % de BID, 0.18 % de QD, BID del vehículo, QD del vehículo, respectivamente. Todos los 269 sujetos fueron incluidos en la población de seguridad y de ITT, y los 237 sujetos fueron incluidos en la población de PP.

Los datos de la evaluación de CEA y PSA fueron recolectados en cada visita clínica a las 3, 6, 9, y 12 horas después de la aplicación del fármaco de estudio. Los datos recolectados a los 30 minutos después de la aplicación del fármaco de estudio comprendieron los puntos finales secundarios del efecto inicial de CEA y el efecto inicial de PSA. Los datos de la eficacia reportados por el sujeto fueron recolectados en las visitas clínicas y en los días no clínicos durante el periodo de tratamiento. La seguridad fue evaluada de principio a fin del estudio.

El punto final primario, el éxito del compuesto, está definido como una mejora de 2 grados sobre tanto el CEA como el PSA-5 medidos a las 3, 6, 9 y 12 horas del Día 29 después del tratamiento. Los análisis estadísticos fueron efectuados para comparar cada tratamiento activo (0.5 % de QD, 0.18 % de BID y QD) contra el QD del vehículo o el BID del vehículo, correspondientes, respectivamente. Los análisis adicionales para el éxito del compuesto durante las visitas de tratamiento iniciales el Día 15 y el Día 1 fueron efectuadas para investigar adicionalmente el efecto del tratamiento inicial.

El efecto del fármaco máximo tuvo picos entre aproximadamente 3 a 6 horas después de la dosificación. El Día 29, una diferencia estadísticamente significativa entre 0.5 % de QD contra la QD del vehículo fue observada (p < 0.001). Consistentemente, la misma superioridad de 0.5 % QD contra la QD del vehículo fue observada el Día 15 (p < 0.001) y el Día 1 (p < 0.001) . Los resultados estadísticos basados en las poblaciones de ITT (método de LOCF) fueron confirmados en la población del punto de la población (PP) y tres análisis de sensibilidad (es decir introduciendo los datos extraviados por la falla de asignación, los datos exitosos, y los datos promediados, respectivamente).

Como se muestra en la Figura 1, el efecto del tratamiento superior fue demostrado claramente en 0.5 % de QD, seguido por 0.18 % de BID y QD. Consistentemente, el 0.5 % de QD mostró un efecto fuerte y robusto cuando se mide por el éxito del compuesto en toda la duración de las 12 horas, partiendo del Día 1 y continuó todavía hasta el Día 29. Por lo tanto, ninguna evidencia de taquifilaxis fue observada. La magnitud de los efectos del tratamiento fueron generalmente similares entre 0.18 % de BID y 0.18 % de QD . El efecto inferior del vehículo en el régimen de QD del vehículo condujo a un resultado estadístico mejor para el 18 % de QD contra la comparación de QD del vehículo.

Además del análisis sobre el éxito del compuesto, que está definido conjuntamente por dos ensayos estadísticos independientes, el éxito del CEA y el éxito del PSA-5 también fueron analizados individualmente. Las magnitudes del éxito del CEA (Figura 2) y el éxito del PSA-5 (Figura 3) fueron mayores en todos los grupos de tratamiento comparado con el éxito del compuesto pero la configuración de los efectos relativos se hizo como se observó en el éxito del compuesto. Consistentemente, 0.5 % de QD mostró el efecto más grande para el éxito de CEA y el éxito de PSA-5; 0.18 % de QD y BID mostraron numéricamente un mejor efecto comparado con QD y BID del vehículo, respectivamente.

La conclusión basada en el éxito del compuesto, el éxito de CEA y el éxito de PSA-5 fue soportado por los datos diarios del PSA-5 (es decir, el registro diario de los sujetos de su enrojecimiento facial) durante el estudio.

La incidencia total de los eventos adversos relacionados (Aes, por sus siglas en inglés) para el estudio fue baja. El número de AEs relacionados fue comparable entre los grupos de tratamiento, y no existió una diferencia significativa en la incidencia de los eventos adversos relacionados entre las ramificaciones de tratamiento del vehículo y de la substancia activa. No existió un incremento significativo en el número o severidad de los AEs relacionados, tópicos o sistémicos, con un incremento en la concentración del gel o la frecuencia de aplicación. Ninguno de los AEs relacionados severos fue reportado durante el estudio. No existieron AEs cardiacos sistémicos reportados considerados relacionados con la medicamento del estudio. Ningún caso de rubor facial condujo a discontinuar o interrumpir el estudio del tratamiento diario.

No se observaron cambios o tendencias anormales significativas clínicamente en la presión sanguínea promedio (sistólica y diastólica) o en el latido cardiaco para cualquiera de las grupos de tratamiento durante la fase de tratamiento (Días 1, 15 o 29) o al final del periodo de seguimiento, y no existió una diferencia observable en los cambios de la presión sanguínea promedio o del latido cardiaco entre las ramificaciones del vehículo y de la substancia activa. Aumentar la concentración del fármaco o la frecuencia de aplicación no tuvo ningún efecto sobre la incidencia de las anormalidades de los signos vitales aislados. No existieron efectos adversos reportados de hipotensión aguda, bradicardia, o síncope durante el estudio. Este estudio clínico demostró que el gel al 0.5 % de QD poseyó una eficacia superior comparada con los tratamientos de o 18 % de QD y BID del gel y del vehículo, correspondientes, evaluados en el estudio (punto final primario: el éxito del compuesto se definió como una mejora de 2 grados sobre tanto CEA como PSA-5 a las 3, 6, 9, y 12 horas del Día 29) . El resultado primario fue apoyado por los puntos finales secundarios. No se observó ningún efecto adverso inaceptable relacionado con el fármaco. La seguridad y tolerabilidad del gel al 0.5 % de QD es favorable. Ninguna evidencia de taquifilaxis o de rebote fue encontrado en el estudio .

A diferencia de las aplicaciones oftálmicas de brimonidina, en donde el uso crónico de una concentración inferior de brimonidina, por ejemplo, 0.1 % (p/p) , proporciona una tolerabilidad mejorada mientras que se mantiene la eficacia de reducción de IOP, los presentes estudios clínicos descubrieron inesperadamente que las concentraciones más elevadas de brimonidina proporcionan una eficacia clínica mejorada significativamente en el tratamiento del eritema o los síntomas relacionados, mientras que no provocan ningún cambio observable en la seguridad y tolerabilidad del paciente cuando se compara con las concentraciones inferiores de la brimonidina.

Se apreciará por aquellos expertos en el arte que se pueden hacer cambios a las modalidades descritas anteriormente sin apartarse del amplio concepto inventivo de la misma. Por lo tanto, se entiende que esta invención no está limitada a las modalidades particulares descritas, sino que está propuesta para cubrir las modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente invención como está definida por las reivindicaciones anexas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método de provisión de un tratamiento seguro y efectivo del eritema o un síntoma asociado con el mismo en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar tópicamente a un área de la piel afectada por el eritema o el síntoma, una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso de brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la administración tópica logra un perfil en el suero o en el plasma de brimonidina que tiene una Cnax promedio de aproximadamente 54 +_ 28 pg/ml o menor y una AUC0-24h promedio de aproximadamente 568 +_ 277 pg.h/ml o menor.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el eritema es el eritema de la rosácea .

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende la administración al sujeto de al menos un tratamiento y medicamento adicional para el eritema o el síntoma asociado con el mismo.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición tópica es administrada al área de la piel una vez diariamente.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración tópica de la composición tópica al área de la piel condujo a una reducción significativamente mayor del eritema facial asociado con la rosácea comparado con un control del vehículo como se mide por un perfil de éxito a las 12 horas evaluado sobre las escalas tanto de Evaluación del Especialista clínico como de Autoevaluación del Paciente, en donde el perfil de éxito a las 12 horas comprende un efecto apreciable de una mejora de 1 grado del eritema o del síntoma y aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 8 horas de una mejora de 2 grados del eritema o del síntoma.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el perfil de éxito a las 12 horas comprende un efecto apreciable de una mejora de 1 grado del eritema o el síntoma y aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 6 horas de una mejora de 2 grados del eritema o del síntoma.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición tópica comprende además : aproximadamente 0.20 % (p/p) hasta aproximadamente 4.0 % (p/p) del agente de gelificación; y aproximadamente 5.0 % (p/p) hasta aproximadamente 30.0 % (p/p) de al menos un poliol.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la composición tópica comprende aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.6 % en peso del tartrato de brimonidina.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición tópica comprende aproximadamente 0.5 % en peso del tartrato de brimonidina.

10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la composición tópica comprende aproximadamente 0.50 % (p/p) hasta aproximadamente 2.0 % (p/p) de un carbómero.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el carbómero se selecciona del grupo que consiste del carbómero 934P, Carbopol® 974P, y Carbopol® 980.

12. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la composición tópica comprende además aproximadamente 0.04 % hasta aproximadamente 0.08 % (p/p) de una forma dispersable en agua del dióxido de titanio.

13. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la composición tópica comprende además un conservador seleccionado del grupo que consiste de benzoato de sodio, fenoxietanol , alcohol bencílico, metilparabeno, imidazolidinil urea y diazolidinil urea.

14. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la composición tópica comprende al menos uno de glicerina y propilen glicol.

15. Un método de producción de un producto empacado para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo del eritema o un síntoma asociado con el mismo en un sujeto, caracterizado porque comprende: (1) obtener una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso de brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable; (2) contemplar instrucciones para la administración tópica de la composición tópica a un área de la piel afectada por el eritema o el síntoma, para obtener el tratamiento seguro y efectivo, y (3) proveer la composición tópica y las instrucciones en un empaque unificado, en donde la administración tópica logra un perfil en el suero o el plasma de la brimonidina que tiene una Cmax promedio de aproximadamente 54 ± 28 pg/ml o menor y una AUC0-24h de aproximadamente 568 ± 277 pg.h/ml o menor.

16. Una composición de un gel tópico para la provisión de un tratamiento seguro y efectivo del eritema o un síntoma asociado con el mismo en un sujeto, caracterizada porque comprende : aproximadamente 0.3 % (p/p) hasta aproximadamente 10 % (p/p) de brimonidina; aproximadamente 0.20 % (p/p) hasta aproximadamente 4.0 % (p/p) del agente de gelificación; y aproximadamente 5.0 % (p/p) hasta aproximadamente 30.0 % (p/p) de al menos un poliol, en donde la administración tópica de la composición del gel tópico a un área de la piel afectada por eritema o el síntoma logra un perfil en el suero o el plasma de la brimonidina que tiene una Cmax promedio de aproximadamente 54 + 28 pg/ml o menor y una AUC0-24h promedio de aproximadamente 568 ± 277 pg.h/ml o menor.

17. La composición de un gel tópico de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.6 % en peso de la brimonidina.

18. La composición de un gel tópico de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende aproximadamente 0.5 % en peso del tartrato de brimonidina.

19. La composición de un gel tópico de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende aproximadamente 0.50 % (p/p) hasta aproximadamente 2.0 % (p/p) del carbómero.

20. La composición de un gel tópico de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende al menos uno de glicerina y de propilen glicol.