MX2012010823A - Metodos y composiciones mejoradas para tratamiento seguro y efectivo de telangiectasia. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos y composiciones mejoradas para el tratamiento seguro y efectivo de la telangiectasia o un síntoma asociado con la telangiectasia en un sujeto. Los métodos involucran aplicar tópicamente a un área de la piel afectada una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso de brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable.

Description

METODOS Y COMPOSICIONES MEJORADAS PARA TRATAMIENTO SEGURO Y EFECTIVO DE TELANGIECTASIA Campo de la Invención La invención se refiere al campo de los métodos y composiciones para el tratamiento de la telangiectasia .

Antecedentes de la Invención Las telangiectasias son trastornos de la piel muy frecuentes. Las telangiectasias son vasos sanguíneos superficiales azules, púrpuras o rojos, pequeños, visibles, que pueden estar localizados sobre la cara, la parte superior del pecho, el cuello u otras partes del cuerpo. Los vasos sanguíneos telangiectásicos , los cuales pueden incluir los vasos sanguíneos hinchados, las venas aracniformes , los parches dérmicos rojizos, los parches dérmicos púrpuras, o los parches dérmicos azules son anormales y no son necesarios para ninguna función esencial del cuerpo.

Los vasos sanguíneos telangiectásicos pueden aparecer con o sin una enfermedad interna o de la piel, precedente o concurrente. Las telangiectasias pueden desarrollarse en cualquier parte dentro del cuerpo, pero pueden ser observadas más fácilmente en la piel. Las telangiectasias incluyen las telangiectasias esenciales o primarias, que incluyen las dilataciones de los vasos sanguíneos de etiología desconocida. Las telangiectasias REF.235122 esenciales generalizadas (GET, por sus siglas en inglés) exhiben una configuración de distribución amplia sobre el cuerpo. Otras telangiectasias primarias incluyen angioma serpiginoso, ataxia telangiectasia , varicosis de las células pequeñas, tales como venas de estrella vascular, angiomas y células aracniformes . Algunos otros ejemplos de las condiciones, síndromes, enfermedades y trastornos que pueden incluir la telangiectasia son el Síndrome de CREST (acrónimo para Calcinosis, fenómeno de Raynaud's, disfunción Esofágica, Esclerodactilia, y Telangiextasis) , la telangiectasia hemorrágica hereditaria (síndrome de Osler-Weber-Rendu) , ataxia-telangiectasia , rosácea (también conocida como acné rosácea) , carcinoma de las células básales, escleroderma, nevo telangiectásico, telangiectasia nevoide unilateral, piel marmórea telangiectásica congénita, telangiectasia hemorrágica hereditaria. La telangiectasia secundaria puede desarrollarse después del daño actínico (tal como en eritrosis interfolicularis colli) , la terapia de radiación así como terapias con esteroides incluyendo el tratamiento crónico con corticosteroides . Los trastornos vasculares del colágeno y hepáticos crónicos también pueden inducir telangiectasia .

La telangiectasia puede ser un síntoma de la rosácea. Sin embargo, la rosácea también abarca la telangiectasia, y en consecuencia, es un fenómeno distinto de la telangiectasia .

Los tratamientos comunes para mejorar las telangiectasias incluyen terapia con rayo láser, terapia con luz incluyendo luz de impulsos intensos de IPL, sinergia de electrocoagulación y electro-óptica (ELOS, por sus siglas en inglés) , la cual combina la energía de impulsos intensos y la energía de radiofrecuencia bipolar conducida (RF) en un impulso único (Sadick, NS et al., J. Drugs Dermatolog. 4:181-186, 2005) .

La brimonidina, un agonista 2-adrenérgico, selectivo, ha sido utilizado ya sea como una monoterapia o una terapia adjunta para la presión intraocular inferior (IOP, por sus siglas en inglés) en el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular (OHT, por sus siglas en inglés) desde su aprobación en 1996. La mayoría de los efectos secundarios comunes asociados con la terapia de brimonidina son boca reseca, fatiga/somnolencia, dolor de cabeza, hiperemia leve, visión borrosa y sensación de cuerpo extraño. La hipertensión, palpitaciones y síncope han sido reportados por menos de 3% de pacientes en los ensayos clínicos que involucran el tratamiento oftálmico de brimonidina. Véase McGhie, Journal of the Pharmacy Society of Wisconsin, mayo/junio 2001, en World Wide Web: pswi.org/professional/pharmaco/brimonidine.pdf, y las referencias en la misma. Los resultados del estudio de evaluación de la dosis en los pacientes con glaucoma o hipertensión ocular mostraron que aunque 0.5% (p/p) tuvo una eficacia más elevada en la fase inicial de tratamiento, el 0.5% (p/p) y 0.2% (p/p) tuvieron una eficacia semejante después de 2 semanas de tratamiento, y que 0.5% (p/p) tuvieron más efectos secundarios oculares y sistémicos que 0.2% (p/p). Véase, por ejemplo, Walters, Survey of Ophthalmology, 1996, 41: S19-S26). Las formulaciones oftálmicas que contienen 0.2% (p/p) de brimonidina han sido utilizadas para aplicaciones crónicas para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular, mientras que aquellas que contienen 0.5% (p/p) de brimonidina han sido utilizadas solamente para una terapia aguda para la prevención de los picos de presión intraocular post-operativos . Para reducir una variedad de efectos secundarios oculares y sistémicos asociados con la aplicación oftálmica de 0.2% (p/p) de brimonidina, las formulaciones oftálmicas que contienen concentraciones inferiores de brimonidina, por ejemplo, 0.15% (p/p) o 0.1% (p/p) , han sido desarrolladas y utilizadas subsiguientemente para aplicaciones oftálmicas crónicas.

La brimonidina se ha reportado que va a ser útil en el tratamiento de las telangiectasias . Véase, por ejemplo la patente U.S. No. 7,838,563 a favor de DeJovin et al. La brimonidina también se ha reportado que va a ser útil en el tratamiento de la telangiectasia provocado por la rosácea.

Véase, por ejemplo, U.S. No. de serie 10/853,585 a favor de DeJovin et al. Para garantizar la seguridad y evitar los efectos secundarios inaceptables, un estudio clínico previo utilizó 0.2% (p/p) de tartrato de brimonidina como la dosificación "elevada" para el tratamiento de la telangiectasia . Véase U.S. 2009/0061020 a favor de Theobald et al .

En la presente invención, se ha descubierto sorprendentemente que la administración tópica de brimonidina a un área de la piel afectada condujo a una exposición sistémica significativamente menor a la brimonidina que la aplicación oftálmica tópica de brimonidina. Se ha encontrado que aunque la exposición sistémica se incrementó con la dosis aplicada de brimonidina, el análisis estadístico mostró que el incremento en la exposición sistémica (CMAX) no fue proporcional con respecto a la dosis, por ejemplo el incremento en la Cmax promedio fue mucho menor que el incremento en la dosis. También se ha descubierto que, a diferencia de la aplicación oftálmica tópica de la brimonidina, la administración tópica de una cantidad más elevada que 0.2% (p/p) de brimonidina a un área de la piel afectada por las telangiectasia o un síntoma relacionado, condujo a una eficacia incrementada sin una pérdida observable de eficacia durante el transcurso del tiempo. Ningún evento adverso relacionado con el fármaco, inaceptable, fue observado con el tratamiento de una concentración más elevada de la brimonidina probada.

En consecuencia, una concentración más elevada de brimonidina, tal como aproximadamente 0.3% (p/p) hasta aproximadamente 10% (p/p) , puede ser utilizada ahora en los métodos y composiciones mejoradas para un tratamiento seguro y efectivo de las telangiectasias o un síntoma asociado con las mismas.

Breve Descripción de la Invención En un aspecto general, las modalidades de la presente invención se refieren a un método para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo de la telangiectasia o un síntoma asociado con la misma en un sujeto. El método comprende administrar tópicamente a un área de la piel afectada por la telangiectasia o el síntoma, una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3% hasta aproximadamente 10% en peso de la brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la administración tópica logra un perfil en el suero o el plasma de la brimonidina que tiene una Cmax promedio de aproximadamente 54 + 28 pg/ml o menor y una AUC0-24h de aproximadamente 568 _+ 277 pg . h/ml o menor .

En otro aspecto general, las modalidades de la presente invención se refieren a un método de producción de un producto empacado para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo de la telangiectasia o un síntoma asociado con la misma en un sujeto, que comprende: (1) obtener una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3% hasta aproximadamente 10% en peso de la brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable; (2) contemplar instrucciones para administrar tópicamente la composición tópica a un área de la piel afectada por la telangiectasia o el síntoma para obtener el tratamiento seguro y efectivo, y (3) proporcionar la composición tópica y las instrucciones en un empaque unificado, en donde la administración tópica logra un perfil en el plasma o el suero de la brimonidina que tiene una Cmax promedio de aproximadamente 54 + 28 pg/ml o menor y una AUC0-24h de aproximadamente 568 +_ 277 pg.h/ml o menor.

En una modalidad preferida, la composición tópica utilizada en, o abarcada por, las modalidades de la presente invención comprende aproximadamente 0.4% (p/p) hasta aproximadamente 0.6% (p/p) del tartrato de brimonidina.

En otra modalidad preferida, la telangiectasia es la telangiectasia asociada con la rosácea.

Otros aspectos, características y ventajas de la invención serán evidentes de la siguiente descripción, incluyendo la descripción detallada de la invención y sus modalidades preferidas y las reivindicaciones anexas.

Breve Descripción de las Figuras La breve descripción precedente, así como la siguiente descripción detallada de la invención, será mejor entendida cuando se lea en conjunción con las figuras anexas. Para el propósito de ilustrar la invención, allí se muestran en las figuras las modalidades que son preferidas actualmente. Sin embargo, se debe entender que la invención no está limitada a las figuras.

En las figuras: la Figura 1 es una imagen de la cara de un sujeto tomada bajo un pretratamiento de RBX Red™, la línea base, el valor de enrojecimiento de la cara total fue de 126.29; la Figura 2 es una imagen de la cara del sujeto en la Figura 1 tomada bajo RBX Red™ 30 minutos después del pretratamiento con 05% (p/p) de tartrato de brimonidina, el valor de enrojecimiento de la cara total fue de 88.15, 30.20% de reducción comparado con la línea base; la Figura 3 es una imagen de la cara del sujeto en la Figura 1 tomada bajo RBX Red™ 3 horas después del pretratamiento con 0.5% (p/p) de tartrato de brimonidina, el valor de enrojecimiento de la cara total fue de 78.03, 38.22% de reducción comparado con la línea base; la Figura 4 es una imagen de la cara del sujeto en la Figura 1 tomada bajo RBX Red™ 6 horas después del pretratamiento con 0.5% (p/p) de tartrato de brimonidina, el valor de enrojecimiento de la cara total fue de 84.90, 32.77% de reducción comparado con la línea base; la Figura 5 es una imagen de la cara del sujeto en la Figura 1 tomada bajo RBX Red™ 9 horas después del pretratamiento con 0.5% (p/p) de tartrato de brimonidina, el valor de enrojecimiento de la cara total fue de 97.93, 22.46% de reducción comparado con la línea base; la Figura 6 es una imagen de la cara del sujeto en la Figura 1 tomada bajo RBX Red™ 12 horas después del pretratamiento con 0.5% (p/p) de tartrato de brimonidina, el valor de enrojecimiento de la cara total fue de 104.15, 17.53% de reducción comparado con la línea base.

Descripción Detallada de la Invención Varias publicaciones, artículos y patentes son citadas o descritas en los antecedentes y de principio a fin de la descripción; cada una de estas referencias es incorporada aquí para referencia en su totalidad. La descripción de los documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o semejantes que han sido incluidos en la presente descripción es para el propósito de proporcionar el contexto para la presente invención. Tal descripción no es una admisión de que cualquiera o la totalidad de estas materias forme parte del arte previo con respecto a cualesquiera invenciones descritas o reivindicadas.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por una persona con experiencia ordinaria en el arte a la cual pertenece esta invención. De otra manera, ciertos términos utilizados aquí tienen los significados como se describen en la descripción. Todas las patentes, las solicitudes de patente publicadas y las publicaciones citadas aquí son incorporadas para referencia como si hubieran sido descritas totalmente aquí. Se debe señalar que, cuando se utilice aquí y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen una referencia plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera.

Cuando se utilice aquí, "telangiectasia o un síntoma asociado con la misma" se refiere a una dilatación anormal permanente, visible, de los vasos sanguíneos, tales como las arteriolas y las vénulas. Un vaso sanguíneo visible es un vaso sanguíneo visualmente discernible como una línea para un observador sin la ayuda de equipo de amplificación (diferentes que los lentes utilizados normalmente por el observador. Las telangiectasias pueden estar asociadas con numerosas condiciones, síndromes, enfermedades y trastornos. Por ejemplo, una telangiectasia facial puede estar asociada con la edad, la exposición al sol, y el uso del alcohol. Otras enfermedades, trastornos, condiciones y síndromes asociados con la telangiectasia incluyen, en un ejemplo no limitativo, el escleroderma, telangiectasia hemorrágica hereditaria (síndrome de Olser-Rendu) , Ataxia-Telangiectasia, angioma aracniforme, piel marmórea por telangiectasia congénita, síndrome de Bloom, síndrome de Klippel-Trenaunay- eber, enfermedad de Sturge-Weber, Xeroderma pigmentosa, nevo flamígero, telangiectasias esenciales generalizadas (GET) , angioma serpiginoso, ataxia telangiectasia, nevo aracniforme, síndrome de CREST, telangiectasia hemorrágica hereditaria (síndrome de Osler-Weber-Rendu) , ataxia-telangiectasia, carcinoma de las células básales, escleroderma, telangiectasia nevoide unilateral, y piel marmórea telangiectásica congénita.

En una modalidad particular de la presente invención, el término "telangiectasia o un síntoma asociado con la misma" incluye la telangiectasia asociada con, o que resulta de la rosácea, es decir, telangiectasia o un síntoma asociado con la misma en un paciente con rosácea.

En otra modalidad particular de la presente invención, el término "telangiectasia o un síntoma asociado con la misma" incluye la telangiectasia inducida por el sol o/por fotolesión.

El término "telangiectasia o un síntoma asociado con la misma" abarca diferentes grados o niveles de la telangiectasia o los síntomas asociados con la misma, desde leves hasta severas. Tales grados o niveles pueden ser medidos utilizando los métodos conocidos en el arte, tal como por la escala de la Evaluación Global de la Telangiectasia (TGA, por sus siglas en inglés) .

En vista de la presente descripción, un área de la piel que es afectada por la telangiectasia o que está propensa a ser afectada por la telangiectasia puede ser identificada utilizando cualesquiera señales de diagnóstico o medios conocidos en el arte, y pueden ser tratados por los métodos de acuerdo con las modalidades de la presente invención .

La eficacia del tratamiento puede ser medida utilizando el método conocido en el arte. Por ejemplo, la eficacia puede ser medida por los grados de la mejora como son evaluados por TGA y la duración de la mejora.

Cuando se utilice aquí, el término "brimonidina" se refiere al compuesto de (5-bromo-quinoxalin-6-il) - ( , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -amina que tiene la estructura de la fórmula (I) : Formula (I) cualquier sal de la misma farmacéuticamente aceptable, que incluye, pero no está limitada al, tartrato de brimonidina.

La frase "sal (es) aceptable (s) farmacéuticamente" como se utiliza aquí, significa aquellas sales de un compuesto de interés que son seguras y efectivas para el uso tópico en los mamíferos y que poseen la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables de los grupos ácidos o básicos presentes en los contextos especificados. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 , 1 ' -metileno-bis (2 -hidroxi-3-naftoato) ) . Ciertos compuestos utilizados en la presente invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios amino ácidos. Las sales básicas adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina . Para una revisión de las sales farmacéuticamente aceptables véase BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977), incorporado aquí para referencia.

El término "composición administrada tópicamente", una "composición tópica", o "una formulación tópica", cuando se utilice aquí, significa cualquier formulación o composición que sea aceptable cosmética y/o farmacéuticamente para el suministro tópico de los compuestos especificados de acuerdo con las modalidades de la invención. Las formas ejemplares de la formulación que puedan ser utilizadas para la administración tópica en las modalidades de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, soluciones de rociado, nieblas, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, ungüentos, pastas, emplastos, emulsiones y suspensiones .

El término "composición administrable tópicamente" cuando se utilice aquí, también abarca las formulaciones aplicadas localmente y que actúan localmente tales como las formulaciones para su uso con implantes, inyecciones, o parches .

La elección de la composición administrable tópicamente dependerá de varios factores, incluyendo, pero sin estar limitado a, la naturaleza de los síntomas que van a ser tratados o prevenidos, las características fisicoquímicas del compuesto particular que va a ser administrado y de otros excipientes presentes, su estabilidad en la formulación, las características estéticas de cualquier formulación dada, el equipo de fabricación disponible, y las restricciones en cuanto al costo.

Cuando se utilice aquí, el término "composición" está propuesto para abarcar un producto que comprende el ingrediente especificado en la cantidad especificada, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones del ingrediente especificado en la cantidad especificada.

Cuando se utilice aquí, el término "sujeto" significa cualquier animal, preferentemente un mamífero, aún más preferentemente un ser humano, a quien se administrarán o se hayan administrado los compuestos o las formulaciones tópicas de acuerdo con las modalidades de la invención. Preferentemente, un sujeto que tenga la necesidad de, o que haya sido el objeto de observación o experimento del tratamiento o prevención de la telangiectasia o un síntoma asociado con la misma.

Cuando se utilice aquí, el término "instrucciones" cuando se utilicen en el contexto de un producto empacado incluye una publicación, un registro, un diagrama o cualquier otro medio de expresión que pueda ser utilizado para comunicar la utilidad del producto empacado para su uso diseñado. Las instrucciones, por ejemplo, pueden ser fijadas a, o incluidas dentro de un recipiente para el producto empacado .

Cuando se utilice aquí, el término "tratamiento" o "medicamento" se refiere a una mejora, profilaxis, o inversión de la telangiectasia o de un síntoma asociado con la misma, por ejemplo, reduciendo o retardando el inicio de la visibilidad, los vasos sanguíneos superficiales rojos, púrpuras o azules, pequeños, sobre la superficie de la piel afectada por la telangiectasia o el síntoma.

Cuando es utilice aquí, una "cantidad segura y efectiva de la brimonidina" significa la cantidad de la brimonidina que es efectiva para tratar la telangiectasia o un síntoma asociado con la misma, sin provocar eventos adversos relacionados con el fármaco, inaceptables, cuando se administren a un sujeto.

Cuando se utilice aquí, la frase "eventos adversos relacionados con el fármaco, inaceptables", "eventos del fármaco adversos, inaceptables", y "una reacción adversa del fármaco, inaceptable", significará un resultado perjudicial o indeseable asociado con o provocado por un uso propuesto de un fármaco, y el resultado perjudicial o indeseable alcanza tal severidad que una agencia reguladora considere al fármaco inaceptable para el uso propuesto.

Se ha descubierto en la presente invención que la administración tópica de una cantidad segura y efectiva de la brimonidina, tal como una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso de la brimonidina, a un área de la piel afectada por la telangiectasia o un síntoma asociado con la misma, proporciona un tratamiento efectivo de la telangiectasia o un síntoma asociado con la misma, sin provocar eventos adversos relacionados con el fármaco, inaceptables. Por ejemplo, se descubrió que la administración tópica de una composición tópica que comprende incrementar la concentración de la brimonidina a un área de la piel afectada por el eritema o un síntoma asociado con el mismo, condujo a una dosificación clara en respuesta al incremento en la eficacia y a un incremento en la exposición sistémica. Sin embargo, el análisis estadístico mostró que el incremento en la exposición sistémica (Cmax) no fue proporcional con respecto a la dosis, por ejemplo, el incremento en Cmax promedio fue mucho menor que el incremento en la dosis. Ningún evento adverso inaceptable fue observado con el tratamiento de la concentración más elevada de la brimonidina probada. Los tratamientos tópicos de la piel con todas las concentraciones y regímenes probados condujeron a una exposición sistémica significativamente inferior a la brimonidina que el tratamiento con gotas para los ojos aplicadas como se recomienda en la etiqueta de los productos oftálmicos .

Tales actividades clínicas superiores de las concentraciones más elevadas de la brimonidina, por ejemplo, aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso, no han sido reportadas previamente. El presente descubrimiento es sorprendente e inesperado, particularmente en vista de los perfiles de eficacia y seguridad reportados previamente de la brimonidina en aplicaciones oftálmicas, en donde una pérdida significativa de eficacia durante el transcurso del tiempo fue observada con la formulación de brimonidina al 0.5 % (p/p) y el uso crónico de concentraciones mucho más bajas de brimonidina, por ejemplo 0.1 % o 0.15 % en peso, es preferido, a causa de que las concentraciones inferiores proporcionan una tolerabilidad mejorada mientras que se mantiene una eficacia de reducción de IOP.

En consecuencia, en un aspecto general, las modalidades de la presente invención se refieren a un método para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo de la telangiectasia o un síntoma asociado con la misma en un sujeto, que comprende administrar tópicamente a un área de la piel afectada por la telangiectasia o el síntoma, una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso de brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la administración tópica logra un perfil en el suero o el plasma de la brimonidina que tiene una Cmax promedio de aproximadamente 54 ± 28 pg/ml o menor y una AUC0-24h promedio de aproximadamente 568 + 277 pg.h/ml o menor. La Cmax promedio y la AUC0-24h promedio corresponden a un perfil en el plasma o el suero de la brimonidina después del tratamiento oftálmico con gotas para los ojos de tartrato de brimonidina al 0.2 % (p/p) como es recomendado en la etiqueta del producto oftálmico.

En una modalidad de la presente invención, la composición administrable tópicamente comprende aproximadamente 0.3 %, 0.5 %, 1.0 %, 1.5 %, 2.0 %, 2.5 %, 3.0 %, 3.5 %, 4.0 %, 4.5 %, 5.0 %, 5.5 %, 6.0 %, 6.5 %, 7.0 %, 7.5 %, 8.0 %, 8.5 %, 9.0 %, 9.5 % o 10.0 % en peso de la brimonidina, tal como el tartrato de brimonidina.

En otra modalidad de la presente invención, la composición administrable tópicamente comprende aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.45 %, aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 0.55 % o aproximadamente 0.6 % en peso de la brimonidina, tal como el tartrato de brimonidina.

En una modalidad preferida, la administración tópica comprende aproximadamente 0.5 % en peso de la brimonidina, tal como aproximadamente 0.5 % en peso del tartrato de brimonidina.

Para tratar o prevenir la telangiectasia o un síntoma asociado con la misma, en vista de la presente descripción, las composiciones administrables tópicamente de la invención pueden ser aplicables tópicamente de manera directa al área afectada de cualquier manera convencional conocida en el arte, por ejemplo, por medio de un frasco gotero, una barra aplicadora, o una torunda de algodón, como una niebla por medio de un aplicador en aerosol, por medio de un parche intradérmico o transdérmico, o simplemente rociando una formulación de la invención sobre el área afectada con los dedos, una esponja, una almohadilla, o con telas para limpiar por frotadura. En general, la cantidad de la formulación tópica de la invención aplicada al área de la piel afectada varía desde aproximadamente 0.0001 g/cm2 del área superficial de la piel hasta aproximadamente 0.05 g/cm2, preferentemente, 0.002 g/cm2 hasta aproximadamente 0.005 g/cm2 del área superficial de la piel.

En varios aspectos, una aplicación de una composición tópica puede mejorar notablemente una telangiectasia dentro del transcurso de 2 minutos después de la aplicación, dentro de aproximadamente 5 minutos después de la aplicación, o dentro de aproximadamente 10 minutos después de la aplicación. En algunos aspectos, una composición puede ser efectiva a su nivel máximo aproximadamente 30 minutos después de la aplicación, y los efectos mej oradores pueden durar hasta aproximadamente 2 horas, hasta aproximadamente 4 horas, hasta aproximadamente 8 horas, hasta aproximadamente 12 horas, hasta aproximadamente 18 horas, o hasta aproximadamente 24 horas.

En consecuencia, en algunos aspectos, una composición puede ser aplicada tópicamente a la piel en un sitio de los síntomas de la telangiectasia una vez por día, dos veces por día, o tres o más veces por día.

Los métodos de la presente invención pueden ser utilizados en conjunción con uno o más tratamientos o medicamentos para proporcionar un tratamiento más efectivo de la telangiectasia. En algunos aspectos, una formulación tópica puede ser utilizada en combinación con los regímenes de tratamiento y los medicamentos para el tratamiento de los trastornos dermatológicos, tales como aquellos descritos en THE MERCK MANUAL 811-830 (Keryn A. G. Lañe et al. eds . 17/a. ed. 2001), incorporada aquí para referencia .

En un aspecto, las formulaciones tópicas pueden ser utilizadas en combinación con la administración sistémica de los antibióticos o retinoides incluyendo, pero sin estar limitado a, los antibióticos dosificados oralmente, tales como la tetraciclina, minocina, minociclina, eritromicina, y doxiciclina, y los retinoides dosificados oralmente tales como las isotretinoinas (por ejemplo, Accutane o Roaccutance) .

En otros aspectos, las formulaciones tópicas descritas aquí pueden ser utilizadas en combinación con otros tratamiento tópicos incluyendo, pero sin estar limitado a, formulaciones tópicas que consisten de metronidazol, peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoilo, ácido lipoico, y ácido azeláico, y preparaciones de azufre; antibióticos dosificados tópicamente, tales como metronidazol, clindamicina, y eritromicina; antiparasiticos tales como permetrina e ivermectina; retinoides tópicos tales como tretinoína, adapaleno, tazaroteno; o esteroides tópicos.

En otros aspectos, las formulaciones tópicas descritas aquí pueden ser utilizadas en combinación con otras terapias tales como, por ejemplo, terapia con rayo láser, tal como tratamiento con rayo láser de tinte pulsante; terapia con luz, tal como terapia con impulsos de luz mezclados (fotodermia) , luz de impulsos intensos de IPL; terapia fotodinámica ; sinergia de electrocoagulacion y electro-óptica (ELOS) ; o electrocirugía .

Otro medicamento o tratamiento puede ser administrado al sujeto simultáneamente con, o en secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de, la administración de brimodinina, de tal modo que los ingredientes o agentes activos puedan actuar conjuntamente para tratar o prevenir la telengiectasia y los síntomas asociados con la misma. Por ejemplo, el otro medicamento o tratamiento y la brimonidina puede ser administrado en las mismas formulaciones o unas separadas al mismo tiempo o en tiempos diferentes, es decir, antes o después. Cualquier ruta adecuada de administración puede ser empleada para suministrar el tratamiento o medicamento adicional.

Otro aspecto de la invención se refiere a un producto empacado para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo de la telangiectasia o un síntoma asociado con la misma en un sujeto. El método comprende: (1) obtener una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 10 % en peso de la brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable; (2) contemplar instrucciones para administrar tópicamente la composición tópica al área de la piel afectada por la telangiectasia o el síntoma para obtener un tratamiento seguro y efectivo; y (3) proporcionar la composición tópica y las instrucciones en un empaque unificado, en donde la administración tópica logra un perfil en el suero o el plasma de la brimonidina que tiene una Cmax promedio de aproximadamente 54 + 28 pg/ml o menor y una AUC0-24h promedio de aproximadamente 568 ± 277 pg.h/ml o menor.

En una modalidad de la invención, la composición tópica está contenida dentro de un recipiente adecuado, tal como un frasco gotero, una jarra, o un tubo con un tamaño de orificio pequeño adecuado, tal como un tubo de punta extendida, hecho de cualquier material farmacéuticamente adecuado. Las formulaciones tópicas de acuerdo con las modalidades de la invención pueden ser llenadas y empacadas en un tubo o botella que se puede oprimir, de plástico. Los sistemas de cierre-recipiente, adecuados, para empacar una de las formulaciones tópicas de la invención están disponibles, por ejemplo, de Wheaton Plástic Products, 1101 heaton Avenue, Millville, N. J. 08332. Opcionalmente , un aplicador puede ser provisto en o fijado al recipiente, o separadamente del recipiente.

En una modalidad de la invención, las instrucciones son, por ejemplo, un panfleto o etiqueta de empaque. Las instrucciones explican cómo administrar las formulaciones tópicas de la invención, en una cantidad y durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo de la telangiectasia o un síntoma asociado con la misma. Preferentemente, las instrucciones incluyen, por ejemplo, las instrucciones de dosificación y administración, la composición de la formulación tópica, la farmacología clínica, la resistencia al fármaco, las características farmacocinéticas , la absorción, la biodisponibilidad, y las contraindicaciones .

En una modalidad de la presente invención, la composición tópica es una composición del gel, tópica, que comprende : aproximadamente 0.3 % (p/p) hasta aproximadamente 10.0 % (p/p) de la brimonidina; aproximadamente 0.20 % (p/p) hasta aproximadamente 4.0 % (p/p) del agente de gelificación; y aproximadamente 5.0 % (p/p) hasta aproximadamente 30.0 % (p/p) de al menos un poliol.

La composición administrable tópicamente es preparada mezclando un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad segura y efectiva de la brimonidina de acuerdo con los métodos conocidos en el arte, por ejemplo, los métodos provistos por los textos de referencia estándares tales como REMINGTON : THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19/a. ed. 1995); Ghosh, T. K. ; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997) , ambos de los cuales son incorporados por el presente aquí para referencia .

En una modalidad preferida, la composición del gel tópico comprende aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.6 % en peso de la brimonidina, más preferentemente, 0.5 % en peso del tartrato de brimonidina.

Los agentes de gelificación adecuados conocidos en el arte, incluyendo aquellos utilizados en los sistemas de gelificación de una fase o de dos fases, pueden ser utilizados en la presente invención. Algunos ejemplos de los agentes de gelificación adecuados se describen en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19/a. ed. 1995), que es incorporada aquí para referencia. Los agentes de gelificación utilizados en las modalidades de la presente invención, incluyen, pero no están limitados a, uno o más agentes de gelificación hidrofílicos e hidroalcohólicos utilizados en las industrias cosmética y farmacéutica. Preferentemente, el agente de gelificación hidrofílico o hidroalcohólico comprende "CARBOPOL®" (B. F. Goodrich, Cleveland, Ohio) , "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, N. J.), "NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), o "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, N. J. ) . El intervalo de porcentaje en peso de la composición, preferido, para "CARBOPOL®" está entre aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 2 %, mientras que el intervalo de porcentaje en peso preferido para "NATROSOL®" y "KLUCEL®" está entre aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 4 %. El intervalo del porcentaje en peso de la composición, preferido, tanto para "HYPAN®" como para " STABILEZE® 11 está entre 0.5 % hasta aproximadamente 4 % . Otros agentes de gelificación preferidos incluyen la hidroxietilcelulosa, goma de celulosa, polímero cruzado de MVE/MA decadieno, el copolímero de PVM/MA, poliacrilato de glicerina, o una combinación de los mismos.

Los ejemplos de los carbómeros que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, carbómero 910, 934P, 940, 941, 980 y 1342, y Carbopol® 974P y Carbopol® 980. Preferentemente, el carbómero es el carbómero 934P o Carbopol® 974P, y Carbopol® 980.

De acuerdo con las modalidades de la presente invención, la cantidad del carbómero en la composición es de aproximadamente 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, 0.85 %, 0.95 %, * 1.05 %, 1.15 %, 1.25 %, 1.35 %, 1.45 %, 1.5 %, 1.6 %, 1.7 %, 1.8 %, 1.9 % o 2.0 % (p/p) · Las formulaciones del gel de poliol con varios ingredientes solubilizados en las mismas han sido utilizados para minimizar la irritación cuando se aplican a la piel de un sujeto, mientras que se asegura la biodisponibilidad del agente activo en la formulación. Véase Ofher III et al. "Gels and Jellies", p . 1327-1344 de Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol . 3 (ed. por Swarbrick, et al, pub. por Marcel Dekker, 2002); o Pena, "Gel Dosage Forms : Theory, Formulation, and Processing," pp. 381-388 de Topical Drug Delivery Formulations, (ed. por Osborne et al., pub. por Marcel Dekker, Inc., 1990). Los polioles en las formulaciones del gel pueden servir para una o más funciones tales como agentes solubilizantes , humectantes, emolientes, humectantes de la piel, agentes de penetración de la piel, etc. Los polioles adecuados que pueden ser utilizados en las modalidades de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, glicerina, propilen glicol, dipropilen glicol, hexilen glicol, butilen glicol, y polietilen glicoles líquidos, tales como el polietilen glicol 200 a 600.

De acuerdo con las modalidades de la presente invención, la cantidad de los polioles totales en la composición es de aproximadamente 5.0 % hasta 30.0 % (p/p) , por ejemplo, aproximadamente 5.0 %, 5.5 %, 6.0 %, 6.5 %, 7.0 %, 7.5 %, 8.0 %, 8.5 %, 9.0%, 9.5 %, 10.0 %, 10.5 %, 11.0 %, 11.5 %, 12.0 %, 12.5 %, 13.0 %, 13.5 %, 14.0 %, 14.5 %, 15.0 %, 17 %( 20 %, 25 % o 30 % (p/p) .

Preferentemente, la composición del gel, tópica, comprende un primer poliol y un segundo poliol, tal como el propilen glicol y la glicerina, respectivamente.

De acuerdo con las modalidades de la presente invención, la cantidad de cada uno del primer y segundo polioles en la composición es independientemente de aproximadamente 4 hasta 15 %, tal como 4.5 % hasta 6.5 % (p/p), por ejemplo, 4.5 %, 5.0 %, 5.5 %, 6.0 % o 6.5 % (p/p).

El pH de las formulaciones tópicas de la invención están preferentemente dentro de un pH fisiológicamente aceptable, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 8, preferentemente, de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 7.5, y más preferentemente de aproximadamente 4.5 a 6.5. Para estabilizar el pH, preferentemente, una cantidad efectiva de un amortiguador está incluida. En una modalidad, el agente de amortiguación está presente en la formulación tópica, acuosa, en una cantidad desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1 por ciento en peso de la formulación.

La composición del gel tópico de la presente invención puede incluir uno o más de otros ingredientes, tales como un agente protector, un agente cosmético, un adsorbente, un conservador, un antioxidante, un agente tensioactivo, un agente de penetración de la piel, anestésicos locales, analgésicos, etc.

En una modalidad preferida, una composición de gel tópico de acuerdo con las modalidades de la invención comprende además una forma dispersable en agua de dióxido de titanio (Ti02) , preferentemente en una cantidad que es suficiente para enmascarar el color de la brimonidina u otro ingrediente coloreado en la formulación, pero que no podría provocar irritación a la piel. El Ti02 puede provocar una irritación leve y un enrojecimiento leve para los ojos, por consiguiente el contacto con el Ti02 -que contiene una composición administrable tópicamente -debe ser evitado. El dióxido de titanio imparte una blancura a la composición administrable tópicamente y ayuda a incrementar la opacidad y a reducir la transparencia de la composición. El dióxido de titanio absorbe, refleja, o dispersa la luz (incluyendo la radiación ultravioleta en la luz) , lo cual puede ayudar a proteger los productos del deterioro. El dióxido de titanio también puede ser utilizado como un filtro solar para proteger al usuario de los efectos perjudiciales de la radiación ultravioleta que es una parte de la luz solar .

De acuerdo con las modalidades de la presente invención, la cantidad de la forma del dióxido de titanio, dispersable en agua, en la composición es de aproximadamente 0.04 % hasta 0.2 %, tal como 0.04 %, 0.0425 %, 0.0525 %, 0.0625 %, 0.0725 %, 0.0825 %, 0.09 %, 0.10 %, 0.15 %, o 0.20 % (p/p) · Los conservadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, los compuestos de amonio cuaternario, tales como el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de decualinio, y cloruro de cetilpiridinio; agentes alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol , alcohol feniletílico, y alcohol bencílico; parabenos tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, y butilparabeno; ésteres antibacteriales, por ejemplo, ésteres de ácido parahidroxibenzoico; y otros agentes antimicrobianos tales como clorohexidina, clorocresol, ácido benzoico, polimixina, y fenoxietanol . Preferentemente, el conservador es seleccionado del grupo que consiste de benzoato de sodio, fenoxietanol , alcohol bencílico, metilparabeno, itnidazol idini 1 urea y diazolidinil urea.

Además de la brimonidina, la composición administrable tópicamente de acuerdo con las modalidades de la invención puede incluir opcionalmente uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente activos, incluyendo, pero sin estar limitado a, medicamentos utilizados para tratar la enfermedad subyacente que provoca la telangiectasia , antihistaminas para controlar el prurito, antibióticos, corticosteroides , inmunoglobul inas intravenosas, acetaminofeno , etc.

Esta invención será mejor entendida por la referencia a los ejemplos no limitativos que siguen, pero aquellos expertos en el arte apreciarán fácilmente que los ejemplos son solamente ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen después de esto.

Ej em lo 1 Formulaciones Tópicas del Gel Este ejemplo ilustra las formulaciones tópicas del gel que pueden ser utilizadas en la presente invención .

Un primer grupo de formulaciones del gel se describe en la Tabla 1 posterior.

Tabla 1 Ingredientes % (p/p) % (p/p) % (P/P) Tartrato de brin iidina 0.3 - 0.6 % 0.6 - 3 % 3 - 10 % Metilparabeno NF 0.15 % 0. 20 % 0.10 % Prcpilparabeno NF 0.03 % 0. 02 % 0.04 % Hidroxietilcellulosa NF 1.0 % 1. 25 % 1.5 % Butilen glicol 1,3 3.0 % 6 .0 % 18.0 % Glicerina 2.0 % 4 .0 % 12.0 % Edetato de disodio USP 0.05 % 0. 05 % 0.05 % Agua purificada, USP CS CS CS TOTAL 100 % 100 % 100 % El pH de la formulación se aj usta aproximadamente 4.5 a 7.0.

Un segundo grupo de formulaciones del gel se describe en la Tabla 2 que se da enseguida.

Tabla 2 Ingredientes % (p/p) % (p/p)) % (P/P) Tartrato de brimonidina 0.3 - 0.6 % 0.6 - 3.0 3.0 - 10 Metilparabeno 0.20 0.20 % 0.20 % Propilparabeno 0.05 0.05 % 0.05 % KLUCEL® 2.0 2.5 % 1.0 % Propilen glicol 6 % 15 % Glicerina, USP 6 % 15 % Tabla 2 (cont..) Ingredientes % (P/P) % (p/p)) % (P/P) Dióxido de Titanio al 10% 0.5 % 0.6 % 0.7 % Agua purificada, USP CS CS CS TOTAL 100 % 100 % 100 % Los ingredientes son mezclados conjuntamente y el hidróxido de sodio acuoso se agrega lentamente a la mezcla hasta que un pH de aproximadamente 4.5 a 6.5 es alcanzado y el gel es formado.

Un tercer grupo de las formulaciones del gel se describe en la Tabla 3 que se da enseguida.

Tabla 3 Los ingredientes son mezclados con untamente y se agrega lentamente el hidróxido de acuoso a la mezcla hasta que se alcanza un pH de aproximadamente 4.5 a 6.5 y se forma el gel .

Un cuarto grupo de formulaciones se describe en la Tabla 4 que se da enseguida .

Tabla 4 Ingredientes % (P/P) % (p/p) % (P/P) Tartrato de brimonidina 0.3 - 0.6 %0.6 - 3.0 % 3.0 - 10 Metilparabeno 0.15 % 0.125 % 0.1 % Propilparabeno 0.05 % 0.05 % 0.06 % Carbopol® 980 1.0 % 0.8 % 1.5 % Glicerina 5.5 % 10 % 15 % Dióxido de titanio al 10 % 0.575 % 0.675 % 0.775 % Polietilen glicol 4.5 % 8 % 12 % Agua CS CS CS TOTAL 100 % 100 % 100 % Los ingredientes son mezclados conjuntamente y se agitan. Se agrega trietanolamina hasta que se logra un pH de aproximadamente 5.5 a 7.0.

Ejemplo 2 Estudio Comparativo de la Biodisponibilidad y las Características Farmacocinéticas de las Composiciones de Brimonidina Este estudio fue un estudio farmacocinético comparativo intra- individual , del tipo ciego para el evaluador, aleatorio, de tartrato de brimonidina, la solución oftálmica (0.2 %) y el gel tópico (0.7 %, 0.18 % y 0.50 %) se aplicaron bajo condiciones de uso máximo durante 29 días en sujetos con eritema severo a moderado asociado con la rosácea. Los criterios de entrada principales incluyeron el diagnóstico clínico del eritema facial moderado a severo asociado con la rosácea, valor de CEA _> 3 , y un nivel de IOP 11-21 mmHg. La comparación intra-sujetos de la exposición tópica a oftálmica después de un día de tratamiento con una solución oftálmica al 0.2 % del tartrato de brimonidina fue efectuada .

Un total de 102 sujetos fueron divididos aleatoriamente: 24, 26, 25, y 27 sujetos en QD del gel al 0.5 %, BID del gel al 0.18 %, QD del gel al 0.18 %, y BID del gel al 0.07 %, respectivamente. En la visita del día 1, una gota de la solución oftálmica al 0.2 % del tartrato de brimonidina fue administrada sobre cada ojo cada 8 horas durante un periodo de 24 horas. Después de un periodo de lavado de 2 días, se aplica una vez 1 gramo del gel tópico (0.07 %, 0.18 %, o 0.50 % de tartrato de brimonidina) (QD) o dos veces diariamente (BID) a la cara de los sujetos durante 4 semanas .

Las muestras de la sangre para la perfilación de PK, completa, fueron tomadas durante el tratamiento ocular a las 24 horas (día de estudio 1) y durante el primer día de aplicación tópica (día de estudio 4), quince días de aplicación tópica (día de estudio 18) y después de la última aplicación tópica hasta 72 horas post-dosis (día de estudio 32) . Las muestras de sangre adicionales fueron recolectadas antes de la aplicación (día 10, día 24) . Las concentraciones en el plasma de la brimonidina fueron determinadas utilizando un método de LC-MS/MS validado con un límite inferior de la cuantificación (LOQ, por sus siglas en inglés) de 10 pg/ml .

Los parámetros de PK para la brimonidina se calcularon utilizando el método no compartamental estándar y la Cmax/ AUC0-24h fueron analizadas estadísticamente utilizando los datos transformados - log . Para las diferencias entre las rutas de administración del número de veces y entre los grupos de tratamiento, los límites de los intervalos fueron transformados de regreso a la exponencial para obtener intervalos de confianza del 90 % (90% CI) de las relaciones de los promedios geométricos sobre la escala original. El análisis estadístico fue efectuado utilizando todos los Cmax (los valores de BLQ están reemplazados por el LOQ) y utilizando solamente el AUC0-24h cuantificable .

Los resultados de PK demostraron que: (1) Tratamiento ocular: La administración del brimonidina al 0.2 % por la ruta oftálmica condujo a una exposición cuantificable (> 10 pg/ml) en todos los pacientes que reciben el tratamiento de TID. Los parámetros farmacocinéticos (PK, por sus siglas en inglés) de la solución oftálmica tienen un Cmax promedio de aproximadamente 54 ± 28 pg/ml (intervalo: 16-134 pg/ml) y una AUC0-24h promedio de aproximadamente 568 ± 277 pg.h/ml (intervalo: 124-1490 pg.h/ml). Estos datos fueron consistentes con los datos conocidos del tartrato de brimonidina al 0.2 % (p/p) de la solución oftálmica, por ejemplo, NDA:21-262, dosis múltiples de purito de brimonidina al 0.2 % TID, Cmax 65 ± 38 pg/ml. (2) Tratamientos tópicos: La aplicación tópica diaria del gel de brimonidina durante los 29 días condujo a una exposición sistémica cuantificable (> 10 pg/ml) en el 24 %, 48 %, 68 % y 75 % de los sujetos que recibieron el gel de brimonidina al 0.07 % de BID, 0.18 % de QD, 0.18 % de BID o 0.5 % de QD, respectivamente. Al final del periodo de tratamiento, la Cmax promedio (± SD) fue de 13 ± 9 pg/ml, 17 ± 20 pg/ml, 17 ± 10 pg/ml, 25 ± 24 pg/ml para el gel de brimonidina al 0.07 % de BID, 0.18 % de QD, 0.18 % de BID o 0.5 % de QD, respectivamente. Los AUC0-24h cuantificables fueron de 172 ± 87 pg.hr/ml, 183 ± 113 pg.hr/ml, 267 ± 119 pg.hr/ml, 364 ± 216 pg.hr/ml para el gel de brimonidina al 0.07 % de BID, 0. 18 % de QD, 0.18 % de BID o 0.5 % de QD, respectivamente.

El efecto de las dosis múltiples del gel de brimonidina sobre el perfil de PK (efecto del tiempo: día 4/día 18/día 32) fue evaluado para cada uno de los grupos de tratamiento tópico. Las exposiciones sistémicas del primer día de aplicación tópica fueron comparables a aquellos observados después de 29 días de aplicaciones tópicas en todos los grupos de tratamiento, sugiriendo así que no existe una acumulación del fármaco de principio a fin de la duración del tratamiento (es decir 4 semanas) cualquiera que sea la dosis y el régimen de dosificación. Cualquiera que sea la dosis y el régimen probado, las relaciones oculares/tópicas calculadas sobre el periodo de tratamiento óptico completo (día 4, día 18 y día 32) fueron significativamente inferiores que 1.

Después de la aplicación tópica del gel de brimonidina, las exposiciones sistémicas se incrementan con la dosis aplicada. Sin embargo, el análisis estadístico mostró que la exposición sistémica (Cmax) no es proporcional con respecto a la dosis. La Cmax promedio se incrementó de una manera inferior que la proporcionalidad con respecto a la dosis .

La exposición sistémica tópica (expresada como Cmax o AUC0-24h) a partir del tratamiento de la piel se compara con una obtenida después del tratamiento ocular. Véase la Tabla 5 .

Tabla 5: comparación estadística de los tratamientos oculares y tópicos. (a) debe ser tomado con cuidado debido al número limitado de AUC0-24h cuantific ble (2 a 6) N. B.: Día 4 -> primera administración tópica; Día 18 -> 15/a. administración tópica; Día 32 -> 29/a. y última administración tópica.

En todas las dosificaciones y regímenes de dosificación probados, las relaciones oculares/tópicas calculadas sobre la duración completa del periodo de tratamiento tópico (Día 4, Día 18 y Día 32) fueron significativamente inferiores que 1. La relación promedio de Cmax fue de 0.2 para el grupo de 0.07 % de BID, varió desde 0.2 hasta 0.3 para los grupos de 0.18 % de QD y BID y varió desde 0.3 hasta 0.6 para el grupo de 0.5 % de QD . Para Cmax, el límite superior del intervalo de confianza del 90 % no incluyó 0.8 cualquiera que sea la dosis y el régimen de dosificación utilizados. La relación más elevada fue observada en el grupo de 0.5 % de QD (relación promedio 0.6, 90 % CI [0.5-0.7]) después de 15 días de aplicación, pero no se confirmó al final del día 29 del tratamiento tópico (relación promedio 0.4, 90 % CI [0.3-0.4]). La misma tendencia fue observada con el AUC0-24h cuantificable . Los resultados del estudio clínico demostraron que la exposición sistémica obtenida después del tratamiento tópico con todas las concentraciones y regímenes probados en el estudio es significativamente inferior comparada con la exposición sistémica obtenida con las gotas para los ojos aplicadas como es recomendado en la etiqueta de los productos oftálmicos.

En conclusión, los perfiles de PK cuantificables (al menos Cmax) . fueron observados en todos los grupos de tratamiento. Se ha encontrado que aunque la exposición sistémica se incrementó con la dosis aplicada de la brimonidina, el análisis estadístico mostró que el incremento en la exposición sistémica (Cmax) no fue proporcional con respecto a la dosis, por ejemplo, el incremento en la Cmax promedio fue mucho menor que el incremento en la dosis. No se observó ninguna evidencia de acumulación sistémica.

Todos los regímenes y concentraciones evaluados fueron bien tolerados y seguros. Ninguna reducción clínicamente significativa en la IOP promedio, los signos vitales o los parámetros de rutina de laboratorio fue observada con cualquiera de los grupos de tratamiento con el gel tópico. El incremento de la concentración o régimen del fármaco no tuvo efecto sobre la incidencia de los AEs cardiaco/vasculares relacionados. No existe relación identificable entre cualquier parámetro de PK y la incidencia o severidad de cualesquiera AEs relacionados con el gel tópico. No existieron SAEs reportados durante el periodo de tratamiento con el gel tópico para la aplicación a la piel (Día 4 a través del complemento del estudio) . Dos SAEs fueron reportados durante el periodo de tratamiento de la solución oftálmica (Días 1-3) en dos sujetos, con un SAE (Evento Hipotensivo Agudo) considerado que se relaciona con la solución oftálmica. Ambos sujetos con SAEs fueron discontinuados del estudio previo a la exposición a cualquier gel tópico.

Los resultados del estudio demostraron que la exposición sistémica obtenida después el tratamiento tópico de las áreas de la piel afectadas con todas las concentraciones de brimonidina y los regímenes probados es significativamente inferior comparado con la exposición sistémica obtenida con las gotas para los ojos (0.2 % en peso de tartrato de brimonidina) aplicado como se recomienda en la etiqueta de los productos oftálmicos.

Basado en los resultados de este estudio comparativo de la biodisponibilidad y las características farmacocinéticas , las concentraciones de brimonidina más elevadas que 0.2 % (p/p) pueden ser utilizadas para la administración tópica a un área de la piel afectada para un tratamiento seguro y efectivo de un trastorno de la piel.

Ejemplo 3 Estudio Clínico de las Composiciones del Gel de Tartrato de Brimonidina Estudio Clínico Un estudio para encontrar la dosificación, controlada por el vehículo, del grupo paralelo, del tipo doble ciego, aleatorio, de una sola dosis, fue llevado a cabo para evaluar las características farmacodinámicas y la seguridad de tres formulaciones del gel que contienen tres concentraciones del tartrato de brimonidina, es decir, 0.07%, 0.18% y 0.50%, en peso en los sujetos con una rosácea eritematotelangiectásica severa.

Un total de 122 sujetos fueron divididos aleatoriamente para recibir una aplicación de una de las tres formulaciones del gel tópicas (N=31, N=31, N=28, para el 0.5%, 0.18%, 0.07%, respectivamente) o un gel del vehículo (N=32) . Una sola aplicación fue aplicada a la cara en la mañana. Los sujetos permanecieron en el sitio durante un periodo obligatorio de observación post-dosis de 12 horas. La totalidad de los 122 sujetos complementaron el estudio y fueron incluidos en un intento de tratamiento (ITT, por sus siglas en inglés) y una población de seguridad. Un total de 117 sujetos (96%) fueron incluidos en la población del punto de la población (PP) .

Cada telangiectasia del paciente fue graduada en una escala desde 0 hasta 4 por la Evaluación de la Telangiectasia Global (TGA) , con 0 que es la calificación para nada de señales de telangiectasia y 4 que es la calificación para la telangiectasia severa, con la presencia de muchas telangiectasias claramente visibles. La evaluación de TGA fue el pretratamiento o la pre-dosis registrada y en varios instantes del tiempo después de un tratamiento.

Los cambios en el valor de TGA fueron analizados utilizando un análisis del modelo de covarianza (A COVA) con el centro de análisis, el tratamiento como factores y el valor de la línea base correspondiente como elementos covariables .

Eficacia del Tratamiento La Tabla 6 proporciona el resumen del cambio promedio intermedio y el cambio máximo (max) y mínimo (min) promedio del TGA desde la línea base de pre-dosis sobre un intervalo de 12 horas. El tratamiento con 0.5% (p/p) de brimonidina ha conducido a una mayor reducción en TGA comparado con aquel con el vehículo o una concentración inferior de brimonidina, por ejemplo, a 0.18% (p/p) o 0.7% (P/P) .

Tabla 6: Cambios Promedio del TGA desde la Pre-dosis Como también se muestra en las figuras 1-6, una reducción significativa en la telangiectasia fue observada con el tratamiento de 0.5% (p/p) de brimonidina, por ejemplo, 30 minutos post-tratamiento, que duró aún 12 horas posttratamiento .

El tratamiento de duración prolongada y más efectivo de la telangiectasia por 0.5% (p/p) de brimonidina observado desde el estudio clínico es inesperado en vista de las aplicaciones oftálmicas de brimonidina en donde el incremento de la concentración de brimonidina no parece que incremente significativamente su eficacia la reducción de la concentración de brimonidina, por ejemplo, hasta 0.1% (p/p) mantiene su eficacia de reducción de IOP.

Seguridad del Tratamiento La presión intraocular (IOP) fue medida en la pre-dosis (TO) y la hora 12 del día de tratamiento. Las reducciones ligeras fueron observadas en todos los grupos de tratamiento. Sin embargo, ninguna configuración clara que se refiera al nivel de la dosificación de brimonidina podría ser identificada. El resultado indica que la aplicación tópica de las concentraciones crecientes de brimonidina hasta 0.5% (p/p) al área de la piel afectada con la telangiectasia no incrementó el efecto sobre IOP.

Ningún evento adverso serio (SAE, por sus siglas en inglés) y ningún evento adverso (AE) que conduzca a la discontinuación del estudio fueron reportados. El número de AEs es comparable entre los grupos. No existe ningún incremento en el número de AEs con el incremento en el nivel de la dosis. Ningún evento adverso relacionado con el fármaco, inaceptable, fue observado.

A diferencia de las aplicaciones oftálmicas de brimonidina en donde el uso crónico de una concentración inferior de brimonidina, por ejemplo 0.1% (p/p), proporciona una tolerabilidad mejorada mientras que se mantiene la eficacia reductora de IOP, los presentes estudios clínicos descubrieron inesperadamente que las concentraciones más elevadas de brimonidina proporcionan una eficacia clínica mejorada significativamente en el tratamiento de la telangiectasia o los síntomas relacionados, mientras que no provoca ningún cambio observable en la seguridad y tolerabilidad del paciente cuando se compara con las concentraciones inferiores de brimonidina.

Se apreciará por aquellos expertos en el arte que se podrían hacer cambios a las modalidades descritas anteriormente sin apartarse del concepto inventivo amplio de la misma. Por lo tanto, se entiende que esta invención no está limitada a las modalidades particulares descritas, sino que está propuesta para cubrir las modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente invención como se definen por las reivindicaciones anexas.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo de la telangiectasia o un síntoma asociado con la misma en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar tópicamente a un área de la piel afectada por la telangiectasia o el síntoma, una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3% hasta aproximadamente 10% en peso de la brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la administración tópica logra un perfil en el suero o el plasma de la brimonidina que tiene una Cmax promedio de aproximadamente 54 + 28 pg/ml o menor y una AUC0-24h de aproximadamente 568 +_ 277 pg.h/ml o menor.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la telangiectasia es una telangiectasia asociada con al menos uno de la edad, la exposición al sol, el uso del alcohol, escleroderma , telangiectasia hemorrágica hereditaria (síndrome de Olser-Rendu) , Ataxia-Telangiectasia, angioma aracniforme, piel marmórea por telangiectasia congénita, síndrome de Bloom, síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, enfermedad de Sturge-Weber, Xeroderma pigmentoso, nevo flamígero, telangiectasias esenciales generalizadas (GET) , angioma serpiginoso, ataxia telangiectasia, nevo aracniforme , síndrome de CREST, telangiectasia hemorrágica hereditaria (síndrome de Osler-Weber-Rendu) , ataxia-telangiectasia, carcinoma de las células básales, escleroderma, telangiectasia nevoide unilateral, y piel marmórea telangiectásica congénita.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la telangiectasia es la telangiectasia de la rosácea.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el síntoma asociado con la telangiectasia se selecciona del grupo que consiste de una hinchazón de los vasos sanguíneos, venas aracniformes agrandadas, dilatadas y/o visibles y los parches rojizos, púrpuras, o azules sobre la piel que resultan de los vasos sanguíneos dilatados asociados con la telangiectasia.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición tópica es administrada al área de la piel una vez diariamente.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto al menos un tratamiento o agente activo adicional para la telangiectasia o el síntoma asociada con la misma.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste de ázido azelaico, peróxido de benzoilo, isotretinoína, un antibiótico, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y una combinación de los mismos.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición tópica comprende además : aproximadamente 0.20 % (p/p) hasta aproximadamente 4.0 % (p/p) del agente de gelificación; y aproximadamente 5.0 % (p/p) hasta aproximadamente 30.0 % (p/p) de al menos un poliol.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición tópica comprende aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.6 % en peso del tartrato de brimonidina.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la composición tópica comprende aproximadamente 0.5 % en peso del tartrato de brimonidina.

11. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición tópica comprende aproximadamente 0.50 % (p/p) hasta aproximadamente 2.0 % (p/p) del carbómero.

12. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición tópica comprende además aproximadamente 0.04 % hasta aproximadamente 0.08 % (p/p) de la forma dispersable en agua del dióxido de titanio.

13. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición tópica comprende además un conservador seleccionado del grupo que consiste de benzoato de sodio, fenoxietanol , alcohol bencílico, metilparabeno, imidazolidinil urea y diazolidinil urea.

14. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición tópica comprende al menos uno de glicerina y propilenglicol .

15. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición tópica comprende al menos uno de glicerina y propilenglicol.

16. Un método de producción de un producto empacado para proporcionar un tratamiento seguro y efectivo de la telangiectasia o un síntoma asociado con la misma en un sujeto, caracterizado porque comprende: (1) obtener una composición tópica que comprende aproximadamente 0.3% hasta aproximadamente 10% en peso de la brimonidina y un portador farmacéuticamente aceptable; (2) contemplar instrucciones para administrar tópicamente la composición tópica a un área de la piel afectada por la telangiectasia o el síntoma para obtener el tratamiento seguro y efectivo, y (3) proporcionar la composición tópica y las instrucciones en un empaque unificado para el sujeto, en donde la administración tópica logra un perfil en el plasma o el suero de la brimonidina que tiene una Cmax promedio de aproximadamente 54 + 28 pg/ml o menor y una AUC0-24h de aproximadamente 568 + 277 pg.h/ml o menor.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la composición tópica comprende además : aproximadamente 0.3 % (p/p) hasta aproximadamente 10.0 % (p/p) de brimonidina; aproximadamente 0.20 % (p/p) hasta aproximadamente 4.0 % (p/p) del agente de gelificación; y aproximadamente 5.0 % (p/p) hasta aproximadamente 30.0 % (p/p) de al menos un poliol.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la composición tópica comprende aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.6 % en peso del tartrato de brimonidina.

19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la composición tópica comprende aproximadamente 0.5 % en peso del tartrato de brimonidina.

20. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la composición del gel tópico comprende aproximadamente 0.50 % (p/p) hasta aproximadamente 2.0 % (p/p) del carbómero y al menos uno de glicerina y propilenglicol .