ES2729958T3 - Método de producción de compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno e intermedio de dicho compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno - Google Patents
Método de producción de compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno e intermedio de dicho compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno Download PDFInfo
- Publication number
- ES2729958T3 ES2729958T3 ES16824515T ES16824515T ES2729958T3 ES 2729958 T3 ES2729958 T3 ES 2729958T3 ES 16824515 T ES16824515 T ES 16824515T ES 16824515 T ES16824515 T ES 16824515T ES 2729958 T3 ES2729958 T3 ES 2729958T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- general formula
- salt
- compound represented
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- -1 nitrogen-containing heterocyclic compound Chemical class 0.000 title description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 201
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 168
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 83
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 40
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 7
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 70
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 54
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 14
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 12
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 0 *CCCC#Cc1c(N*)nc(Nc(cc2)ccc2C#N)nc1 Chemical compound *CCCC#Cc1c(N*)nc(Nc(cc2)ccc2C#N)nc1 0.000 description 5
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)OC(C)(C)C XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRSARAODXOVBTQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodo-n-propylpyrimidin-4-amine Chemical compound CCCNC1=NC(Cl)=NC=C1I XRSARAODXOVBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N ethyl (2z)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- MRWMSFIWFIZMNB-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#N)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCC)I Chemical compound Cl.C(#N)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC=C(C(=N1)NCCC)I MRWMSFIWFIZMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101001052849 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fer Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000037538 Myelomonocytic Juvenile Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033755 Neutrophilic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024537 Tyrosine-protein kinase Fer Human genes 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- YHNUDLCUIKMNSN-UHFFFAOYSA-N bis(1,2,4-triazol-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC=NN1C(=O)N1C=NC=N1 YHNUDLCUIKMNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000010903 chronic neutrophilic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000005992 juvenile myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UUHNQHFOIVLAQX-BJILWQEISA-N (e)-4-(dimethylamino)but-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C\C=C\C(O)=O UUHNQHFOIVLAQX-BJILWQEISA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLSMCALEDMRET-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-iodo-4-(propylamino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1=C(I)C(NCCC)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 OGLSMCALEDMRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQTHEAQKKVAXGV-UHFFFAOYSA-N 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 IQTHEAQKKVAXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAFSPWKCZZAVNE-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)P(C1=CC=CC=C1)C1CCCCC1.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O Chemical compound C1(CCCCC1)P(C1=CC=CC=C1)C1CCCCC1.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O QAFSPWKCZZAVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NGAYGVZIQAUPRK-UHFFFAOYSA-N N#Cc(cc1)ccc1Nc(nc1)nc(NP)c1C#CCCCO Chemical compound N#Cc(cc1)ccc1Nc(nc1)nc(NP)c1C#CCCCO NGAYGVZIQAUPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- RKTBAMPZUATMIO-MXZHIVQLSA-N [[(e)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N\OC(N(C)C)=[N+](C)C RKTBAMPZUATMIO-MXZHIVQLSA-N 0.000 description 1
- VUWHVUNQPYWNDG-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-[(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)oxy]methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 VUWHVUNQPYWNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWZRXCHJIQVTPX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;triphenylphosphanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HWZRXCHJIQVTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 125000005517 carbenium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWMMXPNBCHCFCY-UHFFFAOYSA-M dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;palladium(2+);2-phenylethanamine;chloride Chemical compound [Pd+]Cl.NCCC1=CC=CC=[C-]1.COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 IWMMXPNBCHCFCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N pent-4-yn-1-ol Chemical compound OCCCC#C CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un método para fabricar un compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo**Fórmula** (en la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6 que puede sustituirse), comprendiendo el método: una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo**Fórmula** (en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; y X1 representa un átomo de cloro) con un compuesto representado por la Fórmula General [2] o una sal del mismo**Fórmula** (en la fórmula, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; y R2 y R3 representan un átomo ftaloilo, que puede estar sustituido, combinándose juntos) o con hexametilentetramina, fabricando, de este modo, un compuesto representado por la Fórmula General [3] o una sal del mismo**Fórmula** [en la fórmula, R4 un grupo representado por la Fórmula General [4]**Fórmula** (en la fórmula, * representa una posición de unión; R2 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; R3 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente) o un grupo hexametilentetraminio; y R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente], y a continuación, si es necesario, someter el compuesto obtenido o una sal del mismo a una reacción de desprotección o a una reacción de hidrólisis.
Description
DESCRIPCION
Método de producción de compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno e intermedio de dicho compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno
Antecedentes de la invención
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para fabricar un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno, que es útil como inhibidor de tirosina quinasa 3 tipo Fms y un intermedio del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno.
2. Descripción de la técnica relacionada
La tirosina quinasa 3 tipo Fms (FLT3) es una proteína que pertenece a los receptores tirosina quinasa clase III y tiene cinco motivos tipo inmunoglobulina en el dominio extracelular en el extremo N-terminal y dos dominios quinasa en el extremo C-terminal. La FLT3 se expresa en células progenitoras de médula ósea humana CD34 positivas y células progenitoras dentríticas y juega un papel importante en el crecimiento, diferenciación o similar de estas células. Además, el ligando (FL) de FLT3 es una de las citoquinas que se expresa en células del estroma y linfocitos T, afecta el desarrollo de un número de células de linaje hematopoyético y estimula el crecimiento de células madre, células progenitoras, células dendríticas y linfocitos citolíticos naturales mediante interacciones con otros factores de crecimiento.
FLT3 dimeriza en un caso en que FL se une a la misma y, a continuación se activa mediante autofosforilación. Como resultado, se induce la fosforilación de AKT y ERK de las trayectorias de señalización de PI3 y RAS. FLT3 juega un papel importante en el crecimiento y diferenciación de células hematopoyéticas.
En la médula ósea normal, la expresión de FLT3 se ve limitada a células progenitoras tempranas, pero en cáncer de sangre, la FLT3 se sobreexpresa o se ve sometida a mutación, contribuyendo, de este modo, al crecimiento maligno de cáncer mediante la activación de las trayectorias de señalización. Ejemplos de cáncer de sangre incluyen leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), leucemia indiferenciada aguda (AUL), linfoma de células grandes anaplásicas (ALCL), leucemia prolinfocítica (PML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), leucemia de células T adultas (ATL), síndromes mielodisplásicos (SMD) y trastorno mieloproliferativos (MPD).
Por ejemplo, hay un informe sobre un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno, que muestra actividad inhibidora de FLT3 y resulta útil como principio farmacéutico activo de productos farmacéuticos y un método para fabricar el compuesto (documentos WO2013/157540A y WO2015/056683A).
Sumario de la invención
Existe una demanda de un método para fabricar industrialmente un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno que muestre actividad inhibidora de FLT3 excelente y se usa como principio farmacéutico activo de productos farmacéuticos.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para fabricar industrialmente un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno, que muestra actividad inhibidora de FLT3 y resulta útil como principio farmacéutico activo de productos farmacéuticos y un intermedio del método.
En las circunstancias descritas anteriormente, los inventores de la presente invención llevaron a cabo un estudio exhaustivo. Como resultado, los inventores han obtenido conocimiento de que un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno que muestra actividad inhibidora de FLT3 excelente y es útil como principio farmacéutico activo de productos farmacéuticos se puede fabricar industrialmente mediante el método de fabricación que se muestra a continuación. Además, los inventores de la presente invención han obtenido conocimiento de que un compuesto representado por la Fórmula General [14] es un intermedio útil. Basándose en el conocimiento, los inventores completaron la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona lo siguiente.
<1> Un método para fabricar un compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C-i-6 que puede sustituirse), comprendiendo el método:
una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; y X1 representa un átomo de cloro) con un compuesto representado por la Fórmula General [2] o una sal del mismo
(en la fórmula, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; y R2 y R3 representan un átomo ftaloilo, que puede estar sustituido, combinándose juntos) o con hexametilentetramina, fabricando, de este modo, un compuesto representado por la Fórmula General [3] o una sal del mismo
[en la fórmula, R4 un grupo representado por la Fórmula General [4]
(en la fórmula, * representa una posición de unión; R2 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; R3 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente) o un grupo hexametilentetraminio; y R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente],
y a continuación, si es necesario, someter el compuesto obtenido o sal del mismo a una reacción de desprotección o a una reacción de hidrólisis.
<2> Un método para fabricar un compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo
comprendiendo el método:
(1) etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [6] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; X2 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; y X3 representa un grupo saliente) con 4-aminobenzonitrilo o una sal del mismo en presencia de ácido clorhídrico, fabricando, de este modo, un clorhidrato del compuesto representado por la Fórmula General [7]
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; y X2 representa un grupo saliente); (2) etapa de hacer reaccionar el clorhidrato del compuesto representado por la Fórmula General [7] con un compuesto representado por la Fórmula General [8]
(en la fórmula, R1 representa un átomo de cloro), fabricando, de este modo, un compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 y X1 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente); y
(3) etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo con un compuesto representado por la Fórmula General [2] o una sal del mismo
(en la fórmula, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; y R2 y R3 representan un átomo ftaloilo, que puede estar sustituido, combinándose juntos) o con hexametilentetramina, fabricando, de este modo, un compuesto representado por la Fórmula General [3] o una sal del mismo
(en la fórmula, R4 representa un grupo representado por la Fórmula General [4] o un grupo
hexametilentetraminio; y R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente)
(en la fórmula, * representa una posición de unión; R2 y R3 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente) y, a continuación, si es necesario, someter el compuesto obtenido o sal del mismo a una reacción de desprotección o a una reacción de hidrólisis.
<3> El método de fabricación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2,
en donde R1 es un grupo alquilo C2-4.
<4> El método de fabricación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
en donde R2 es un grupo alcoxicarbonilo C1-6, y
R3 es un grupo alcoxicarbonilo C1-6.
<5> El método de fabricación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4,
en donde X2 es un átomo de yodo, y
X3 es un átomo de cloro.
<6> Un método para fabricar un compuesto representado por la Fórmula General [13] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6 que puede sustituirse; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede sustituirse; y R7 representa un grupo alquilo C1-6 que puede sustituirse), comprendiendo el método:
(1) etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; y X1 representa un átomo de cloro) con un compuesto representado por la Fórmula General [2] o una sal del mismo
r\
NH
n 12]
(en la fórmula, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; y R2 y R3 representan un átomo ftaloilo, que puede estar sustituido, combinándose juntos) o con hexametilentetramina, fabricando, de este modo, un compuesto representado por la Fórmula General [3] o una sal del mismo
(en la fórmula, R4 representa un grupo representado por la Fórmula General [4] o un grupo
hexametilentetraminio; y R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente)
R\
N— *
W C4]
(en la fórmula, * representa una posición de unión; R2 y R3 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente; y R2 y R3 representan un grupo ftaloilo, que puede estar sustituido, combinándose juntos) y, a continuación, si es necesario, someter el compuesto obtenido o sal del mismo a una reacción de desprotección o a una reacción de hidrólisis, para obtener un compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente);
(2) etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo con un compuesto representado por la Fórmula General [9] o una sal del mismo
(en la fórmula, R5 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente y X4 representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente), fabricando, de este modo, un compuesto representado por la Fórmula General [10] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; y R5 representa un grupo protector de amino);
(3) etapa de someter a ensayo el compuesto representado por la Fórmula General [10] o una sal del mismo a una desprotección, fabricando, de este modo, un compuesto representado por la Fórmula General [11] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente); y
(4) etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la Fórmula General [11] o una sal del mismo con un compuesto representado por la Fórmula General [12] o una sal del mismo
(en la fórmula, R6 y R7 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente; y X5 representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente).
<7> El método de fabricación de acuerdo con la reivindicación 6,
en donde R1 es un grupo alquilo C2-4.
<8> El método de fabricación de acuerdo con la reivindicación 6 o 7,
en donde R2 es un grupo alcoxicarbonilo C1-6, y
R3 es un grupo alcoxicarbonilo C1-6.
<9> El método de fabricación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde R6 es un grupo alquilo C1-4, y
R7 es un grupo alquilo C1-4.
<10> Un compuesto representado por la Fórmula General [14] o una sal del mismo
[en la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6 que puede sustituirse; y R8 representa un átomo de cloro, un grupo representado por la Fórmula General [4a]
(en la fórmula, R2a representa un grupo alcoxicarbonilo C1-6; R3a representa un grupo alcoxicarbonilo C1-6; y * representa una posición de unión) o un grupo hexametilentetraminio].
<11> El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una sal del mismo,
en donde R1 es un grupo alquilo C2-4, y
R8 es un grupo saliente.
<12> El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una sal del mismo,
en donde R1 representa un grupo alquilo C2-4; y
R8 es un grupo representado por la Fórmula General [4a]
g * »2 ii
R \
M— 0
R3* C4a]
(en la fórmula, R2a representa un grupo alcoxicarbonilo C1-6; R3a representa un grupo alcoxicarbonilo C1-6; y * representa una posición de unión).
<13> El método de fabricación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, comprendiendo el método adicionalmente una etapa de hacer reaccionar un clorhidrato de un compuesto representado por la Fórmula General [7]
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; y X2 representa un grupo saliente) con un compuesto representado por la Fórmula General [8]
(en la fórmula, R1 representa un átomo de cloro), fabricando, de este modo el compuesto representado por la
Fórmula General [1] o una sal del mismo.
El método de fabricación de la presente invención es útil como método para fabricar industrialmente un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno que muestre actividad inhibidora de FLT3 excelente y se usa como principio farmacéutico activo de productos farmacéuticos.
El compuesto de la presente invención es útil como un intermedio usado en el método para fabricar industrialmente un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno que muestre actividad inhibidora de FLT3 excelente y se usa como principio farmacéutico activo de productos farmacéuticos.
Descripción de las realizaciones preferidas
En lo sucesivo en el presente documento, se describirá específicamente la presente invención.
En la presente invención, a menos que se especifique de otro modo, % significa % en masa.
En la presente invención, a menos que se especifique de otro modo, cada término tiene el siguiente significado. El átomo de halógeno significa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El grupo alquilo C1-6 significa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 2-pentilo, 3-pentilo o hexilo.
El grupo alquilo C1-4 significa un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo o ferc-butilo.
El grupo alquilo C2-4 significa un grupo etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo o ferc-butilo.
El grupo arilo significa un grupo fenilo o naftilo.
El grupo alquilo ar-C1-6 significa un grupo alquilo ar-C1-6 tal como un grupo bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo o naftilmetilo.
El grupo alcoxi C1-6 significa un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, pentiloxi o grupo hexiloxi.
El grupo alcoxi-C1-6 alquilo-C1-6 significa un grupo alcoxi-C1-6 a lquilo-C^tal como un grupo metoximetilo o 1-etoxietilo. El grupo alcanoílo C2-6 significa un grupo alcanoílo C2-6 lineal o ramificado tal como un grupo acetilo, propionilo, valerilo, isovalerilo o pivaloílo.
El grupo aroílo significa un grupo benzoílo o naftoílo.
El grupo carbonilo heterocíclico significa un grupo furonilo, tenoílo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo o piridinilcarbonilo.
El grupo acilo significa un grupo formilo, un grupo alcanoílo C2-6 , un grupo aroílo o un grupo carbonilo heterocíclico. El grupo alcoxicarbonilo C1-6 significa un grupo alcoxicarbonilo C1-6 lineal o ramificado tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo o 1,1-dimetilpropoxicarbonilo.
El grupo alcoxicarbonilo C3-6 significa un grupo alcoxicarbonilo C3-6 lineal o ramificado tal como un propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo o 1,1-dimetilpropoxicarbonilo.
El grupo alcoxicarbonilo ar-C1-6 significa un grupo alcoxicarbonilo ar-C1-6 tal como un grupo benciloxicarbonilo o fenetiloxicarbonilo.
El grupo ariloxicarbonilo significa un grupo feniloxicarbonilo o naftiloxicarbonilo.
El grupo alquilamino C1-6 significa un grupo alquilamino C1-6 lineal o ramificado tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, sec-butilamino, ferc-butilamino, pentilamino o grupo hexilamino.
El grupo di(alquil C1-6}amino significa un grupo di(alquil C1-6}amino lineal o ramificado tal como un grupo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, di(ferc-butil)amino, dipentilamino, dihexilamino, (etil)(metil)amino o (metil)(propil)amino.
El grupo alquilsulfonilo C1-6 significa un grupo alquilsulfonilo C1-6 tal como un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo.
El grupo arilsulfonilo significa un grupo bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo o naftalenosulfonilo.
El grupo alquilsulfoniloxi C1-6 significa un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 tal como un grupo metilsulfoniloxi o etilsulfoniloxi. El grupo arilsulfoniloxi significa un grupo bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi.
El grupo sililo significa un grupo trimetilsililo, trietilsililo o tributilsililo.
El grupo saliente significa un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 o un grupo arilsulfoniloxi. El grupo alquilsulfoniloxi C1-6 y el grupo arilsulfoniloxi pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
El grupo de sustituyentes A y el grupo de sustituyentes B significan cada uno el siguiente grupo.
Grupo de sustituyentes A: un átomo de flúor, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede protegerse, un grupo hidroxilo que puede protegerse, un grupo alquilo C1-6, un grupo arilo, un grupo alcoxi C1-6 , un grupo alquilamino C1-6, un grupo di(alquil C1-6)amino y un grupo oxo.
Grupo de sustituyentes B: un átomo de flúor, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 y un grupo alcoxi C1-6. El grupo protector de aminas incluye todos los grupos que se pueden usar como grupos protectores generales para un grupo amino y ejemplos del mismo incluyen los grupos descritos en, por ejemplo, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5a edición, págs. 895~1193, 2014, John Wiley & Son, INC. Específicamente, Ejemplos específicos del grupo protector de amino incluyen un grupo ar-alquilo C1-6, un grupo alcoxi C^alquilo C1-6 , un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo alcoxicarbonilo ar-C1-6, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo. Opcionalmente estos grupos pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
El grupo protector de hidroxilo incluye todos los grupos que se pueden usar como grupos protectores generales para un grupo hidroxilo y ejemplos del mismo incluyen los grupos descritos en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5 a edición, págs. 17~471, 2014, John Wiley & Son, INC. Específicamente, ejemplos específicos del grupo protector de hidroxilo incluyen un grupo alquilo C1-6 , un grupo ar-alquilo C1-6 , un grupo alcoxi C^alquilo C1-6 , un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo alcoxicarbonilo ar-C1-6 , un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo, un grupo sililo, un grupo tetrahidrofuranoílo y un grupo tetrahidropiranilo. Opcionalmente estos grupos pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
Hidrocarburos alifáticos significan pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano o etilciclohexano.
Hidrocarburos halogenados significan diclorometano, cloroformo o dicloroetano.
Éteres significan dietiléter, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, anisol, éter dimetílico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol o éter dietílico de dietilenglicol.
Alcoholes significan metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, 2-metil-2-propanol, etilenglicol, polietilenglicol o dietilenglicol.
Cetonas significan acetona, 2-butanona o 4-metil-2-pentanona.
Ésteres significan acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo. Amidas significan N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona.
Nitrilos significan acetonitrilo o propionitrilo.
Sulfóxidos significan dimetilsulfóxido o sulfolano.
Los hidrocarburos aromáticos significan benceno, tolueno o xileno.
La base inorgánica significa hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, ferc-butóxido sódico, ferc-butóxido potásico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato de potasio, fosfato tripotásico, acetato de potasio, fluoruro de cesio o carbonato de cesio.
La base orgánica significa trietilamina, W,A/-diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno (DBU), piridina, 4
dimetilaminopiridina o N-metilmorfolina.
Ejemplos de sales de los compuestos representados por las Fórmulas Generales [1], [2], [3], [5], [6], [7], [9], [10], [11], [12], [13] y [14] incluyen sales en grupos básicos generalmente conocidos tales como un grupo amino y sales en grupos acídicos tales como un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo.
Ejemplos de sales en grupos básicos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; sales con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y sales con ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico, y ácido naftalenosulfónico.
Ejemplos de sales en grupos acídicos incluyen sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio; sales de amonio; y sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, A/-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilendiamina.
Entras las sales anteriormente mencionadas, sales farmacéuticamente aceptables son sales preferentes.
R1 es un grupo alquilo C1-6 que puede sustituirse.
El grupo alquilo C1-6 representado por R1 puede estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
R1 es preferentemente un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un grupo alquilo C2-4 e incluso más preferentemente un grupo propilo.
R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino.
R2 es preferentemente un grupo protector de amino, más preferentemente un grupo alcoxicabonilo C1-6, incluso más preferentemente un grupo alcoxicarbonilo C3-6 e incluso más preferentemente un grupo ferc-butoxicarbonilo.
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino.
R3 es preferentemente un grupo protector de amino, más preferentemente un grupo alcoxicabonilo C1-6, incluso más preferentemente un grupo alcoxicarbonilo C3-6 e incluso más preferentemente un grupo ferc-butoxicarbonilo.
R2 y R3 pueden formar independientemente un grupo ftaloílo, que puede estar sustituido, combinándose juntos. El grupo ftaloílo formado por R2 y R3 combinados juntos puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
Es preferente que R2 y R3 formen un grupo ftaloílo combinándose entre sí.
R2a es un grupo alcoxicarbonilo C1-6.
R2a es preferentemente un grupo alcoxicarbonilo C3-6 y más preferentemente un grupo ferc-butoxicarbonilo.
R3a es un grupo alcoxicarbonilo C1-6.
R3a es preferentemente un grupo alcoxicarbonilo C3-6 y más preferentemente un grupo ferc-butoxicarbonilo.
R4 es un grupo representado por la Fórmula General [4] o un grupo hexametilentetraminio.
(En la Fórmula, R2, R3 y * tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente).
R4 es preferentemente un grupo representado por la Fórmula General [4].
Los grupos preferentes como R2 son los mismos como se ha descrito anteriormente.
Los grupos preferentes como R3 son los mismos como se ha descrito anteriormente.
R5 es un grupo protector de amino.
R5 es preferentemente un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y más preferentemente un grupo ferc-butoxicarbonilo.
R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede sustituirse.
El grupo alquilo C1-6 representado por R6 puede estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
R6 es preferentemente un grupo alquilo C1-6 , más preferentemente un grupo alquilo C1-4 e incluso más preferentemente un grupo metilo.
R7 es un grupo alquilo C1-6 que puede sustituirse.
El grupo alquilo C1-6 representado por R7 puede estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
R7 es preferentemente un grupo alquilo C1-6 , más preferentemente un grupo alquilo C1-4 e incluso más preferentemente un grupo metilo.
R8 es un grupo saliente, un grupo representado por la Fórmula General [4a] o un grupo hexametilentetraminio.
(En la Fórmula, R2a, R3a y * tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente).
R8 es preferentemente un grupo saliente o un grupo representado por la Fórmula General [4a].
En un caso en el que R8 es un grupo saliente, R8 es preferentemente un átomo de halógeno y más preferentemente un átomo de cloro.
En un caso en el que R8 es un grupo representado por la Fórmula General [4a], R8 es preferentemente un grupo representado por la Fórmula General [4a] en el que R2a es un grupo alcoxicarbonilo C3-6 y R3a es un grupo alcoxicarbonilo C3-6 y más preferentemente un grupo di(ferc-butoxicarbonilo)amino.
Los grupos preferentes como R2a son los mismos como se ha descrito anteriormente.
Los grupos preferentes como R3a son los mismos como se ha descrito anteriormente.
X1 es un grupo saliente.
X1 es preferentemente un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes B o un grupo arilsulfoniloxi que puede sustituirse con uno o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes B, más preferentemente un átomo de halógeno e incluso más preferentemente un átomo de cloro.
X2 es un grupo saliente.
X2 es preferentemente un átomo de halógeno y más preferentemente un átomo de yodo.
X3 es un grupo saliente.
X3 es preferentemente un átomo de halógeno y más preferentemente un átomo de cloro.
X4 es un grupo hidroxilo o un grupo saliente.
X4 es preferentemente un grupo hidroxilo.
En un caso en el que X4 es un grupo saliente, X4 es preferentemente un átomo de halógeno y más preferentemente
un átomo de cloro.
X5 es un grupo hidroxilo o un grupo saliente.
X5 es preferentemente un grupo hidroxilo.
En un caso donde X5 es un grupo saliente, X5 es preferentemente un átomo de halógeno y más preferentemente un átomo de cloro.
En un caso en el que el compuesto representado por la Fórmula General [14] o una sal del mismo incluye un isómero (por ejemplo, un isómero óptico, un isómero geométrico, un tautómero o similar), la presente invención incluye el isómero, un anhídrido, un solvato, un hidrato y cristales de diversas formas.
A continuación, se describirá el compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención es un compuesto representado por la Fórmula General [14] o una sal del mismo.
(En la fórmula, R1 y R8 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente).
Los grupos preferentes como R1 son los mismos como se ha descrito anteriormente.
Los grupos preferentes como R8 son los mismos como se ha descrito anteriormente.
A continuación, se describirá el método de fabricación de la presente invención.
[Método de fabricación A]
<Primera etapa>
Como el compuesto representado por la Fórmula General [6], por ejemplo, 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina o similar es conocido.
El compuesto representado por la Fórmula General [7] o una sal del mismo puede fabricarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [6] o una sal del mismo con 4-aminobenzonitrilo o una sal del mismo en presencia de un ácido.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que el disolvente no afecte la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes pueden utilizarse mezclándose juntos.
Ejemplos de disolventes preferentes incluyen amidas. Entre estos, W,W-dimetilformamida, W,A/-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona son preferentes y N-metilpirrolidona es más preferente.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada y puede ser de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [6] o una sal del mismo.
Ejemplos del ácido usado en la presente reacción incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y ácido alcanforsulfónico. Entre estos, ácido clorhídrico y ácido alcanforsulfónico son preferentes y ácido clorhídrico es aún más preferente.
La cantidad del ácido usado puede ser de 0,5 a 5 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [6] o una sal del mismo en términos molares.
La cantidad de 4-aminobenzonitrilo usado puede ser de 1 a 50 veces y, preferentemente, de 1 a 5 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [6] o una sal del mismo en términos molares.
Esta reacción puede realizarse durante de 30 minutos a 48 horas a una temperatura de -30 °C a 150 °C y, preferentemente a una temperatura de 0 °C a 100 °C.
El compuesto representado por la Fórmula General [7] está preferentemente aislado como una sal. Ejemplos de sales preferentes incluyen clorhidrato. En un caso en el que el compuesto se aísla como un clorhidrato, el compuesto representado por la Fórmula General [7] que tiene alta pureza se puede obtener mediante una operación sencilla con un alto rendimiento.
<Segunda etapa>
Como el compuesto representado por la Fórmula General [8], por ejemplo, 5-cloro-1-pentino o similar es conocido.
El compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo puede fabricarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [7] o una sal del mismo con el compuesto representado por la Fórmula General [8] en presencia de un catalizador de paladio, una sal de cobre y una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que el disolvente no afecte la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes pueden utilizarse mezclándose juntos.
Ejemplos de disolventes preferentes incluyen éteres y amidas. Entre estos, tetrahidrofurano y W-W-dimetilformamida son más preferentes y tetrahidrofurano es incluso más preferente.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada y puede ser de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [7] o una sal del mismo.
La cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [8] usado puede ser de 1 a 50 veces y, preferentemente, de 1 a 5 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [7] o una sal del mismo en términos molares.
Ejemplos del catalizador de paladio usado en esta reacción incluyen paladio de metal tal como paladio-carbón y negro de paladio; una sal de paladio inorgánica tal como cloruro de paladio; una sal de paladio orgánica tal como acetato de paladio; cloro(2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4', 6'-triisopropil-1,1'-bifenil)(2-(2-aminoetil)fenil)paladio (II); un complejo de paladio orgánico tal como tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio) (II), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina) dicloropaladio (II), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocenopaladio (II), (E)-di(j-acetato)bis(orto-(di-orto-tolilfosfino)bencil)dipaladio (II) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0); un complejo de paladio orgánico soportado con polímero tal como bis(acetato)trifenilfosfina paladio (II) soportado con polímero y di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) soportado con polímero; y similares. Entre estos, es preferente un complejo de paladio orgánico.
La cantidad de catalizador de paladio usado puede ser de 0,0001 a 2 veces y, preferentemente, de 0,001 a 0,2 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [7] o una sal del mismo en términos molares.
Ejemplos de la sal de cobre usada en esta reacción incluyen cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I) y acetato de cobre (II). Entre estos, es preferente yoduro de cobre (I).
La cantidad de sal de cobre usada puede ser de 0,0001 a 2 veces y, preferentemente, de 0,001 a 0,5 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [7] o una sal del mismo en términos molares.
Los ejemplos de la base usada en la presente reacción incluyen bases orgánicas. Entre estos, son preferentes trietilamina y N,N-diisopropiletilamina y es más preferente trietilamina.
La cantidad de base usada puede ser de 0,1 a 50 veces y, preferentemente, de 1 a 10 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [7] o una sal del mismo.
Esta reacción puede realizarse durante de 30 minutos a 48 horas a una temperatura de -30 °C a 150 °C y,
preferentemente a una temperatura de 0 °C a 100 °C.
Como esta etapa, es preferente un método de fabricación que usa 5-cloro-1-pentino.
Mediante el método de fabricación que usa 5-cloro-1-pentino, el compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo que tiene alta pureza se puede fabricar mediante una operación sencilla con un alto rendimiento. El compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo es un compuesto estable y es fácil de manipular el compuesto.
Como el método de fabricación, el compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo a partir del compuesto representado por la Fórmula General [7] o una sal del mismo, se puede usar el siguiente método.
(En la Fórmula, R1, X1 y X2 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente).
El compuesto representado por la Fórmula General [15] o una sal del mismo puede fabricarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [7] o una sal del mismo con 4-pentin-1-ol en presencia de un catalizador de paladio, una sal de cobre y una base.
Esta reacción se puede realizar basándose en la <Segunda etapa> del método de fabricación A.
El compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo puede fabricarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [15] o una sal del mismo con haluro de sulfonilo en presencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que el disolvente no afecte la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes pueden utilizarse mezclándose juntos.
Ejemplos de disolventes preferentes incluyen hidrocarburos halogenados, éteres y amidas. Entre estos, son más preferentes los hidrocarburos halogenados.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada y puede ser de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [15] o una sal del mismo.
Los ejemplos del haluro de sulfonilo usado en esta reacción incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo.
Ejemplos de haluro de sulfonilo preferente incluyen cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo.
La cantidad del haluro de sulfonilo usado puede ser de 1 a 10 veces y, preferentemente, de 1 a 5 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [15] o una sal del mismo en términos molares.
Los ejemplos de la base usada en la presente reacción incluyen bases orgánicas. Entre estos, son preferentes trietilamina y N,N-diisopropiletilamina.
La cantidad de la base usada puede ser de 1 a 10 veces y, preferentemente, de 1 a 5 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [15] o una sal del mismo en términos molares.
Esta reacción puede realizarse durante de 30 minutos a 48 horas a una temperatura de -30 °C a 150 °C y, preferentemente a una temperatura de 0 °C a 100 °C.
[Método de fabricación B]
(En la Fórmula, R1, R2, R3, R4 y X1 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente).
El compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo puede fabricarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo con el compuesto representado por la Fórmula General [2] o unas al del mismo o con hexametilenotetramina y, a continuación, si es necesario, someter el compuesto obtenido o sal del mismo a una reacción de desprotección o a una reacción de hidrólisis.
(1a) Método de fabricación mediante el uso de amoniaco [2a]
(En la fórmula, R1 y X1 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente).
El compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo puede fabricarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo con amoniaco [2a] o una sal del mismo en presencia o ausencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que el disolvente no afecte la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, alcoholes, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes pueden utilizarse mezclándose juntos.
Ejemplos de disolventes preferentes incluyen amidas. Entre estos, es más preferente N,N-dimetilacetamida.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada y puede ser de 1 a 50 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo.
Ejemplos de la sal de amonio incluyen cloruro de amonio, bromuro de amonio, yoduro de amonio y carbonato de amonio. Entre estos, es preferente el yoduro de amonio.
La cantidad de amoniaco o una sal del mismo usado puede ser de 1 a 50 veces y, preferentemente, de 1 a 10 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [1] en términos molares.
Ejemplos de la base usada como se desea en la presente reacción incluyen bases orgánicas. Entre estos, son preferentes trietilamina y N,N-diisopropiletilamina.
La cantidad de la base usada puede ser de 1 a 50 veces y, preferentemente, de 1 a 10 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [1] en términos molares.
En la presente reacción, se puede añadir una sal. Ejemplos de la sal incluyen yoduro de potasio y similares.
La cantidad de la sal usada puede ser de 0,1 a 50 veces y, preferentemente, de 0,1 a 10 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [1] en términos molares.
Esta reacción puede realizarse durante de 30 minutos a 48 horas a una temperatura de -30 °C a 150 °C y, preferentemente a una temperatura de 0 °C a 100 °C.
(1b) Método de fabricación mediante el uso del compuesto representado por la Fórmula General [2b] o una sal del mismo
Como el compuesto representado por la Fórmula General [2b], por ejemplo, di(terc-butoxicarbonil)amina o similares es conocido.
El compuesto representado por la Fórmula General [3b] o una sal del mismo puede fabricarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo con el compuesto representado por la Fórmula General [2b] o unas al del mismo en presencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que el disolvente no afecte la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes pueden utilizarse mezclándose juntos.
Ejemplos de disolventes preferentes incluyen amidas. Entre estos, es más preferente N-metilpirrolidona.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada y puede ser de 1 a 50 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo.
La cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [2b] o una sal del mismo usado puede ser de 1 a 10 veces y, preferentemente, de 1 a 5 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo en términos molares.
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Entre estos, son preferentes las bases inorgánicas y es más preferente un carbonato de potasio.
La cantidad de la base usada puede ser de 1 a 50 veces y, preferentemente, de 1 a 10 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [1] en términos molares.
En la presente reacción, se puede añadir una sal. Ejemplos de la sal incluyen yoduro de potasio y similares.
La cantidad de la sal usada puede ser de 0,1 a 50 veces y, preferentemente, de 0,1 a 10 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [1] en términos molares.
Esta reacción puede realizarse durante de 30 minutos a 48 horas a una temperatura de -30 °C a 150 °C y, preferentemente a una temperatura de 0 °C a 100 °C.
El compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo puede fabricarse sometiendo el compuesto representado por la Fórmula General [3b] o una sal del mismo a una reacción de desprotección o a una reacción de hidrólisis.
Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el método descrito en, por ejemplo, Greene's Protective Groups in
Organic Synthesis, 5a edición, págs. 895~1193, 2014, John Wiley & Son, INC.
(1c) Método de fabricación mediante el uso de ftalimida potásica [2c]
(En la fórmula, R1 y X1 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente).
El compuesto representado por la Fórmula General [3c] o una sal del mismo puede fabricarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo con ftalimida potásica [2c].
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que el disolvente no afecte la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes pueden utilizarse mezclándose juntos.
Ejemplos de disolventes preferentes incluyen sulfóxidos. Entre estos, es más preferente dimetilsulfóxido.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada y puede ser de 1 a 50 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo.
La cantidad de la ftalimida potásica usada puede ser de 1 a 10 veces y, preferentemente, de 1 a 5 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo en términos molares.
La ftalimida potásica puede prepararse en el sistema mediante el uso de ftalimida y carbonato potásico, por ejemplo. Es preferente que se añada una sal en esta reacción.
Ejemplos de la sal incluyen yoduro de sodio, yoduro de potasio y yoduro de litio. Entre estos, es preferente el yoduro de litio.
La cantidad de la sal usada puede ser de 0,1 a 50 veces y, preferentemente, de 0,1 a 10 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [1] en términos molares.
Esta reacción puede realizarse durante de 30 minutos a 48 horas a una temperatura de -30 °C a 150 °C y, preferentemente a una temperatura de 0 °C a 100 °C.
El compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo puede fabricarse sometiendo el compuesto representado por la Fórmula General [3c] o una sal del mismo a una reacción de desprotección o a una reacción de desprotección.
Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el método descrito en, por ejemplo, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5a edición, págs. 895~1193, 2014, John Wiley & Son, INC.
Específicamente, por ejemplo, se puede usar un método que usa hidrazina o etilendiamina y es preferente un método que usa etilendiamina.
(1d) Método de fabricación mediante el uso de hexametilenotetramina
(En la fórmula, R4a representa un grupo hexametilenotetraminio; y R1 y C1 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente).
El compuesto representado por la Fórmula General [3d] o una sal del mismo puede fabricarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo con hexametilenotetramina.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que el disolvente no afecte la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes pueden utilizarse mezclándose juntos.
Ejemplos de disolventes preferentes incluyen amidas.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada y puede ser de 1 a 50 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [1].
La cantidad de la hexametilenotetramina usada puede ser de 1 a 10 veces y, preferentemente, de 1 a 5 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [1] en términos molares.
Esta reacción puede realizarse durante de 30 minutos a 48 horas a una temperatura de -30 °C a 150 °C y, preferentemente a una temperatura de 0 °Ca 100 °C.
El compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo puede fabricarse sometiendo el compuesto representado por la Fórmula General [3d] o una sal del mismo a una reacción de hidrólisis mediante el uso de hidrazina y/o un ácido.
Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el método descrito en Courses in Experimental Chemistry, 4a edición, Vol. 20, págs. 284~292, 1992, MRUZEN, por ejemplo.
En el método de fabricación B, en un caso en el que el compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo se hace reaccionar con el compuesto representado por la Fórmula General [2], en la que al menos uno de R2 o R3 es un grupo protector de amino o una sal del mismo o con hexametilentetramina, el compuesto obtenido o sal del mismo se puede someter a una reacción de desprotección o a una reacción de hidrólisis.
Como método de fabricación B, son preferentes el método de fabricación (1a), método de fabricación (1b) y método de fabricación (1c); El método de fabricación (1b) es más preferente; el método de fabricación (1b) que usa el compuesto representado por la Fórmula General [2b], en la que R2a es un grupo alcoxicarbonilo C3-6 y R3a es un grupo alcoxicarbonilo C3-6 o una sal del mismo es más preferente; y el método de fabricación (1b) que usa di(tercbutoxicarbonil)amina es particularmente preferente.
En un caso en el que se usa di(terc-butoxicarbonil)amina, el compuesto representado por la Fórmula General [3b] o una sal del mismo que tiene alta pureza se puede fabricar mediante una operación sencilla con un alto rendimiento. Además, el tiempo de reacción puede acortarse y la rección se puede llevar a cabo a una temperatura inferior. El compuesto representado por la Fórmula General [3b] o sal del mismo tiene una alta densidad aparente y es fácil de manipular el compuesto o la sal del mismo.
Además, en un caso en el que se usa el compuesto representado por la Fórmula General [3b] o una sal del mismo, el
compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo que tiene alta pureza se puede fabricar mediante una operación sencilla con un alto rendimiento.
Se mostrará a continuación un ejemplo del método de fabricación de la presente invención.
El método de fabricación mostrados a continuación se describe en el documento WO2015/056683A.
El clorhidrato del compuesto de la presente invención representado por la Fórmula [C] es un compuesto novedoso. El clorhidrato del compuesto representado por la Fórmula [C] se obtuvo con un rendimiento del 75 % y una pureza del 99 % sin la necesidad de recristalización. Por el contrario, el método de fabricación que se describe en el documento WO2015/056683A requería recristalización y tuvo un rendimiento del 40 %.
El método de fabricación de la presente invención es mejor que el método de fabricación que se describe en el documento WO2015/056683A.
El clorhidrato del compuesto representado por la Fórmula [C] es un compuesto útil.
El compuesto de la presente invención representado por la Fórmula [E] es un compuesto novedoso.
Mediante el uso del compuesto representado por la Fórmula [D] en lugar del compuesto representado por la Fórmula [J], la cantidad del catalizador de paladio en el yoduro de cobre (I) usado se redujo en gran medida. Como resultado, la cantidad de un metal que permanecía en el compuesto representado por la Fórmula [E] se redujo significativamente. El compuesto representado por la Fórmula [D] es más barato que el compuesto representado por la Fórmula [J] y se obtiene fácilmente.
El método de fabricación de la presente invención es mejor que el método de fabricación que se describe en el documento WO2015/056683A.
El método de fabricación que usa el compuesto representado por la Fórmula [D] es útil.
El compuesto representado por la Fórmula [E] y el compuesto representado por la Fórmula [G] son compuestos útiles.
[Método de fabricación C]
(En la Fórmula, R1, R5, R6, R7, X4y X5 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente)
<Primera etapa>
(1a) Caso en el que X4 es un grupo hidroxilo
Como el compuesto representado por la Fórmula General [9], por ejemplo, se conoce N-(ferc-butoxicarbonil)-N-metil-L-alanina.
El compuesto representado por la Fórmula General [10] o una sal del mismo puede fabricarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo con el compuesto representado por la Fórmula General [9] o unas al del mismo en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido y una base.
Esta reacción se puede llevar a cabo mediante los métodos descritos en, por ejemplo, Chemical Reviews, Vol. 97, pág. 2243, 1997, Chemical Synthesis of Natural Product Peptides: Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides or Tetrahedron, 2004, Vol. 60, pág. 2447, Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que el disolvente no afecte la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes pueden utilizarse mezclándose juntos.
Ejemplos de disolventes preferentes incluyen amidas. Entre estos, es más preferente N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada y puede ser de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo.
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas.
Los ejemplos de bases preferentes incluyen bases orgánicas. Entre estos, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y 4
metilmorfolina son más preferentes y N,N-diisopropiletilamina y 4-metilmorfolina son incluso más preferentes.
La cantidad de la base usada puede ser de 1 a 50 veces y, preferentemente, de 1 a 10 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo en términos molares.
Ejemplos del agente de condensación usado en la presente reacción incluyen carbodiimidas tales como N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), N,N'-di-(ferc-butil)carbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(ferc-butil)-N'-etilcarbodiimida (BEC), N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbodiimida (CMC) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC); imidazolios tales como 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) y 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) (CDT); azidas de ácido tales como azida de difenilfosforilo; cianuros de ácido tales como cianuro de dietilfosforilo; 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroxiquinolina; y uronios tales como hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (h At U), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis(tetrametilen)uronio (HBPyU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis(pentametilen)uronio (HBPipU), hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HCTU), hexafluorofosfato de O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HDBTU), hexafluorofosfate de O-(2-oxo-1(2 H)piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TPTU), hexafluorofosfato de O-((etoxicarbonil)cianometileneamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HOTU), tetrafluoroborato de O-((etoxicarbonil)cianometileneamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(N-succinimidil)uronio (HSTU), tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(N-succinimidil)uronio (TSTU) hexafluorofosfato de dipirrolidino(N-succinimidiloxi)carbenio (HSPyU) y tetrafluoroborato de S-(1-oxido-2-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTT).
Ejemplos de agentes de condensación preferentes incluyen carbodiimidas y, entre estas, EDC es más preferente. La cantidad del agente de condensación usado puede ser de 1 a 50 veces y, preferentemente, de 1 a 5 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo en términos molares.
En un caso donde se usan carbodiimidas como agente de condensación, es preferente añadir aditivos.
Los ejemplos de los aditivos incluyen 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), 1-hidroxi-7-azabenzotriazoli (HOAT) y etil(hidroxiimino)cianoacetato. Entre estos, HOBT y etil(hidroxiimino)cianoacetato son preferentes.
La cantidad de los aditivos usados puede ser de 0,01 a 10 veces y, preferentemente, de 0,1 a 1 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo en términos molares.
Los ejemplos del haluro de ácido usado en la presente reacción incluyen haluros de ácido carboxílico tales como cloruro de acetilo y trifluoroacetilo; haluros de ácido sulfónico tales como cloruro de metanosulfonilo y cloruro de tosilo; y ésteres de ácido clorofórmico tales como cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo.
La cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [9] o una sal del mismo usado no está particularmente limitada y puede ser de 1 a 10 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo en términos molares.
Esta reacción puede realizarse durante de 30 minutos a 48 horas a una temperatura de -30 °C a 150 °C y, preferentemente a una temperatura de 0 °C a 100 °C.
(1b) Caso en el que X4 es un grupo saliente
El compuesto representado por la Fórmula General [10] o una sal del mismo puede fabricarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo con el compuesto representado por la Fórmula General [9] en presencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que el disolvente no afecte la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes pueden utilizarse mezclándose juntos.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada y puede ser de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo.
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas.
La cantidad de la base usada puede ser de 1 a 50 veces y, preferentemente, de 1 a 5 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo en términos molares.
La cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [9] o una sal del mismo usado no está particularmente limitada y puede ser de 1 a 10 veces la cantidad del compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del
mismo en términos molares.
Esta reacción puede realizarse durante de 30 minutos a 48 horas a una temperatura de -30 °C a 150 °C y, preferentemente a una temperatura de 0 °C a 100 °C.
Como primera etapa, el método de fabricación (1a) es preferente y un método de fabricación que usa N-(tercbutoxicarbonil)-N-metil-L-alanina es más preferente.
<Segunda etapa>
El compuesto representado por la Fórmula General [11] o una sal del mismo puede fabricarse desprotegiendo el compuesto representado por la Fórmula General [10] o una sal del mismo.
Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el método descrito en, por ejemplo, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5a edición, págs. 895~1193, 2014, John Wiley & Son, INC.
<Tercera etapa>
El compuesto representado por la Fórmula General [13] o una sal del mismo puede fabricarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [11] o una sal del mismo con el compuesto representado por la Fórmula General [12] o unas al del mismo en presencia de una base y un agente de condensación o un haluro de ácido.
Esta reacción se puede realizar basándose en la <Primera etapa> del método de fabricación C.
En un caso en el que los compuestos usados en los métodos de fabricación anteriormente mencionados incluyen un solvato, un hidrato y cristales de diversas formas, también se pueden usar estos solvato, hidrato y cristales de diversas formas.
Entre los compuestos usados en los métodos de fabricación anteriormente mencionados, por ejemplo, para el compuesto contiene un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y similares, estos grupos puede protegerse de antemano con grupos protectores generales y después de la reacción, estos grupos protectores puede desprotegerse mediante un método convencionalmente conocido.
Los compuestos obtenidos mediante los métodos de fabricación anteriormente mencionados pueden inducirse para convertirse en otros compuestos sometiéndose a una reacción convencionalmente conocida tal como condensación, suma, oxidación, reducción, transición, sustitución, halogenación, deshidratación o hidrólisis o combinando estas reacciones de forma adecuada, por ejemplo.
Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá basándose en ejemplos de referencia y ejemplos, pero la presente invención se limita a los mismos.
Como soporte en la cromatografía en columna sobre gel de sílice, se usó SILICA GEL 60 (esférica) (KANTO KAGAKU). La relación de mezcla en un eluyente es la relación de volumen.
Se midió el espectro de RMN-1H usando JNM-AL400 (JEOL Ltd.) mediante el uso de tetrametilsilano como estándar interno.
El espectro MS se midió usando LCMS-2020 (Shimadzu Corporation).
Los significados de las siguientes abreviaturas se muestran a continuación.
Boc: terc-butoxicarbonilo
Ms: metilsulfonilo
Pr: propilo
Ejemplo de referencia 1
Mientras que se enfriaba sobre hielo, se añadieron 3,55 ml de propilamina a 83 ml de solución de tetrahidrofurano que contenía 5,77 g de 2,4-didoro-5-yodopirimidina sintetizada según el método descrito en el documento WO2008/155140A1 y 7,86 ml de N,N-diisopropiletilamina y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó y la capa acuosa se extrajo usando acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se mezclaron juntos, se lavaron secuencialmente con 1,0 mol/l de solución de ácido clorhídrico acuosa, agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo, de este modo, 6,44 g de 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina en forma de aceite.
MS m/z (M+H): 298,3
Ejemplo de referencia 2
En atmósfera de nitrógeno, 11,0 g de trietilamina, 0,17 g de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y 0,23 g de yoduro de cobre (I) se añadieron a 35 ml de una suspensión de tetrahidrofurano que contenía 5,00 g de clorhidrato de N2-(4-cianofenil)-5-yodo-N4-propilpirimidina-2,4-diamina, 1,32 g de 4-pentil-1-ol se añadieron a la misma a una temperatura de 40 °C a 45 °C y la mezcla se agitó durante 4 horas y 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió a 30 °C y se añadieron a la misma 25 ml de una solución acuosa de cloruro de amonio al 15 %. La capa orgánica se fraccionó y se lavó con una solución acuosa de cloruro de amonio al 15 %. A continuación, se añadieron 0,25 g de N-acetil-L-cisteína a la misma y la mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 20 °C a 30 °C. Se añadieron 7,5 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de metanol a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 20 °C a 30 °C. Se añadieron 50 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 20 °C a 30 °C y, a continuación, se agitó durante 1 hora a una temperatura de 0 °C a 10 °C. El contenido sólido se recogió mediante filtración, obteniendo, de este modo, 3,06 g de 4-((5-(5-hidroxi-1 -pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo como un sólido de color amarillo pálido.
RMN 1H (CDCla) 8: 8,00 (1 H, s), 7,75 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1 H, s a), 5,69 (2 H, t, J = 5.2 Hz), 3,84 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,50-3,42 (2 H, m), 2,62 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 1,93-1,84 (2 H, m), 1,75-1,64 (2 H, m), 1.02 (3 H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 1
A temperatura ambiente, se añadieron 49,6 g de 4-aminobenzonitrilo y 36 ml de ácido clorhídrico a 125 ml de una solución de N-metilpirrolidona que contenía 31,3 g de 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina, y la mezcla se agitó durante 5 horas a una temperatura de 50 °C a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 30 °C, se añadieron, a continuación 250 ml de metanol y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 30 °C. Se añadieron 250 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 1 hora a 28 °C. El contenido sólido se recogió mediante filtración, obteniendo, de este modo, 32,9 g de N2-(4-cianofenil)-5-yodo-N4-propilpirimidina-2,4-diamina como un sólido de color amarillo pálido.
RMN 1H (DMSO6) 8: 10,28 (1 H, s a), 8,25 (1 H, s), 7,87 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1 H, s a), 3,38 (2 H,dd, J = 6,0, 14,3 Hz), 1,65-1,53 (2 H, m), 0,90 (3 H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 2
A 10 °C, se añadieron 0,23 g detrietilamina y 0,20 g de cloruro de metanosulfonilo a 5,0 ml de suspensión de cloroformo que contenía 0,50 g de 4-((5-(5-hidroxi-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo y la mezcla se agitó durante 3 horas a una temperatura de 0 °C a 10 °C. Se añadieron 0,06 g de trietilamina y 0,05 g de cloruro de metanosulfonilo a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 3 horas a una temperatura de 0 °C a 10 °C. Se
añadieron 0,06 g de trietilamina y 0,05 g de cloruro de metanosulfonilo a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 1 hora a una temperatura de 0 °C a 10 °C. Se añadieron agua y cloroformo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, obteniendo, de este modo, 0,62 g de sulfonato de (5-(2-(4-cianoanilino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)metano como un sólido de color amarillo pálido.
RMN 1H (CDCla) 8: 7,98 (1 H, s), 7,76 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,54 (1 H, s a), 5,86 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 4,44 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,51-3,42 (2 H, m), 3,06 (3 H, s), 2,68 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 2,08-2,00 (2 H, m), 1,74 1,65 (2 H, m), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 3
Se añadieron 0,53 g de cloruro de tionilo a 5,0 ml de suspensión de tolueno que contenía 0,50 g de 4-((5-(5-hidroxi-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo y la mezcla se agitó durante 3 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y, a continuación se añadieron a la misma tetrahidrofurano y un 5 % de solución de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se fraccionó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, obteniendo, de este modo, 0,47 g de 4-((5-(5-cloro-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo como un sólido de color marrón amarillento.
RMN 1H (CDCla) 8: 8,01 (1 H, s), 7,75 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1 H, s a), 5,58 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,72 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,52-3,42 (2 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,12-2,03 (2 H, m), 1,76-1,65 (2 H, m), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 4
En atmósfera de nitrógeno, 132 g de trietilamina, 2,0 g de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y 2,8 g de yoduro de cobre (I) se añadieron a 480 ml de una suspensión de tetrahidrofurano que contenía 60,0 g de clorhidrato de N2-(4-cianofenil)-5-yodo-N4-propilpirimidina-2,4-diamina, se le añadieron 19,3 g de 5-cloro-1-pentino a 30 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se añadieron a la misma 30 ml de tributilfosfina y la mezcla se agitó durante 2 horas a una temperatura de 20 °C a 30 °C. Se añadieron 300 ml de una solución acuosa de cloruro de amonio al 15 % a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó y se lavó dos veces con 300 ml de una solución acuosa de cloruro de amonio al 15 %. A continuación, se añadieron a la misma 600 ml de metanol y la mezcla se agitó durante 1 hora a una temperatura de 20 °C a 30 °C. Se añadieron 300 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 20 °C a 30 °C y, a continuación, se agitó durante 1 hora a una temperatura de 0 °C a 10 °C. El contenido sólido se recogió mediante filtración, obteniendo, de este modo, 45,8 g de 4-((5-(5-cloro-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo como un sólido de color amarillo pálido.
Como resultado de medir la cantidad de metales residuales, se confirmó que la cantidad de paladio fue igual o inferior a 50 ppm y la cantidad de cobre fue igual o inferior a 50 ppm.
RMN 1H (DMSO6) 8: 9,80 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 7,96 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1 H, t, J = 6,5 Hz), 3,77 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 3,43-3,35 (2 H, m), 2,62 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,07-1,98 (2 H, m), 1,67-1,54 (2 H, m), 0,92 (3 H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 5
Se añadieron 2,5 ml de N,N-diisopropiletilamina y 2,05 g de yoduro de amonio a 5,0 ml de una suspensión de N,N-diisopropiletilamina que contenía 0,50 g de 4-((5-(5-cloro-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo y la mezcla se agitó durante 27 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, a
continuación, se añadieron a la misma 20 ml de acetato de etilo y 40 ml de agua. El contenido sólido se recogió mediante filtración, se añadieron 20 ml de 2-butanona y 20 ml de agua a la misma y se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 25 % de modo que el pH de la misma se ajustó y se volvió en 13,5. La capa orgánica se fraccionó y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 5/1 —»3/1 —»2/1) obteniendo, de este modo, 0,11 g de 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo como un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (DMSOa) 8: 9,78 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 7,96 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,09-6,99 (1 H, m), 3,42-3,27 (2 H, m), 2,67 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 2,54-2,47 (2 H, m), 1,72-1,54 (4 H, m), 0,92 (3 H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 6
135 ml de una suspensión de N-metil-2-pirrolidona que contenía 45,0 g de 4-((5-(5-cloro-1 -pentin-1 -il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo, 41,4 g de di(terc-butoxicarbonil)amina y 70,3 g de carbonato de potasio se agitaron durante 6 horas y 15 minutos a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 55 °C y se añadieron a la misma 315 ml de 2-butanona y 180 ml de agua. La capa orgánica se fraccionó, se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico y, a continuación, se enfrió a 40 °C, seguido por agitación durante 2 horas a una temperatura de 35 °C a 40 °C. La mezcla de reacción de enfrió a 25 °C, 315 ml de una solución de metanol acuoso al 50 % se añadió, a continuación, a la misma y la mezcla se agitó durante 3 horas y 30 minutos a una temperatura de 15 °C a 25 °C. El contenido sólido se recogió mediante filtración, obteniendo de este modo 63,5 g de terc-butil-N-(terc-butoxicarbonil)-N-(5-(2-(4-cianoanilino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)carbamato.
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 9,80 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 7,96 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 3,65 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 3,45-3,36 (2 H, m), 2,49-2,44 (2 H, m), 1,83-1,73 (2 H, m), 1,67-1,56 (2 H, m), 1,45 (18H, s), 0,92 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 7
A una temperatura de 40 °C a 45 °C, se añadieron 540 ml de una solución de 2-butanona que contenía 60,0 g de terc-butil-N-(terc-butoxicarbonil)-N-(5-(2-(4-cianoanilino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)carbamato a una solución mezclada de 111 g de un 37 % de ácido clorhídrico, 240 ml de acetonitrilo y 300 ml de agua. Se añadieron 60 ml de 2-butanona a la mezcla obtenida y, a continuación, la mezcla se agitó durante 6 horas a la misma temperatura y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 45 °C y se añadieron a la misma 180 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 25%. La capa orgánica se fraccionó y lavó secuencialmente con 30 ml de agua y 60 ml de acetonitrilo a 60 °C y se añadieron a la misma 33,2 g de ácido clorhídrico al 37 %, seguido por agitación durante 2 horas a una temperatura de 55 °C a 65 °C. Se añadieron 300 ml de 2-butanona a la mezcla de reacción y, a continuación, la mezcla se agitó durante 2 horas a una temperatura de 0 °C a 10 °C. El contenido sólido se recogió mediante filtración, obteniendo, de este modo, 43,9 g de monohidrato de diclorhidrato de 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo como un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,64 (1 H, s a), 8,10 (1 H, s), 8,03 (3 H, s a), 7,89 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 3,42 (2 H, dd, J = 6,6, 14,4 Hz), 2,97-2,85 (2 H, m), 2,62 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 1,92-1,77 (2 H, m), 1,67-1,54 (2 H, m), 0,92 (3 H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 8
Una suspensión de 1,00 g de 4-((5-(5-cloro-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo, 6 ml de dimetilsulfóxido, 0,68 g de ftalimida potásica y 0,38 g yoduro de litio se agitaron durante 19 horas a 40 °C. A la misma
temperatura, 10 ml de una solución acuosa de 2-propanol al 50 % se añadió a la misma y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El contenido sólido se recogió mediante filtración, obteniendo, de este modo, 1,12 g de 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo como un sólido de color amarillo pálido.
RMN 1H (DMSO-da) 8: 9,79 (1 H, s), 7,96 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,89-7,84 (2 H, m), 7,84-7,79 (2 H, m), 7,77 (1 H, s), 7,68 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (3 H, t, J = 6,0 Hz), 3,75 (3 H, t, J = 6,6 Hz), 3,45-3,25 (2 H, m), 2,55-2,46 (2 H, m), 1,96 1,85 (2 H, m), 1,68-1,56 (2 H, m), 0,93 (3 H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 9
2,5 ml de una solución de etilendiamina que contenía 0,50 g de 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo se agitaron durante 3 horas a una temperatura de 80 °C a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le añadieron 0,2 ml de agua y la mezcla se agitó durante 4 horas a la misma temperatura. Se añadieron 10 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El contenido sólido se recogió mediante filtración, obteniendo, de este modo, 0,31 g de 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo como un sólido de color amarillo pálido. MS m/z (M-H): 333
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 9,78 (1 H, s), 8,00-7,93 (3 H, m), 7,71-7,65 (2 H, m), 7,11-6,99 (1 H, m), 3,55-3,15 (2 H, m), 3,09 (1 H, dd, J = 6,6, 12,2 Hz), 2,66 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 2,53-2,43 (2 H, m), 1,70-1,54 (4 H, m), 0,92 (3 H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 10
40,0 g de monohidrato de diclorhidrato de 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo, 22,9 g de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-L-alanina, 2,88 g monohidratado de 1-hidroxibenzotriazol y 21,6 g de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida se añadieron secuencialmente a 160 ml de una solución de N-metil-2-pirrolidona que contenía 43,8 g de N,N-diisopropiletilamina y la mezcla se agitó durante 7 horas y 30 minutos a una temperatura de 20 °C a 30 °C. Se añadieron 200 ml de 2-metiltetrahidrofurano a la mezcla de reacción y, a continuación, se añadieron secuencialmente a la misma 200 ml de una solución de cloruro de sodio acuoso al 10 % y 43,4 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 25 %. La capa orgánica se fraccionó, se añadieron a la misma 200 ml de una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % y, a continuación, se añadieron a la misma 28,0 ml de ácido acético. La capa orgánica se fraccionó y se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10 %.
Se añadieron 80 ml de agua a la capa orgánica obtenida, se le añadieron, a continuación, 74,1 g de ácido clorhídrico al 37 % a 40 °C y la mezcla se agitó durante 4 horas y 30 minutos a la misma temperatura. Se añadieron 280 ml de agua a la mezcla de reacción, la mezcla se enfrió a 30 °C y, a continuación, se añadieron a la misma 116 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 25 %. La mezcla se agitó durante 1 hora a una temperatura de 20 °C a 30 °C, a continuación, se enfrió a 10 °C y se agitó durante 5 horas a la misma temperatura. El contenido sólido se recogió mediante filtración, obteniendo, de este modo, 41,1 g de dihidrato de (S)-N-(5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentil-1-il)-2-(metilamino)propanamida como un sólido de color amarillo pálido.
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 9,78 (1 H, s), 8,00-7,94 (3 H, m), 7,92 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 7,68 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 3,45-3,37 (2 H, m), 3,29-3,23 (2 H, m), 2,98-2,88 (1 H, m), 2,45 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,20 (3 H, s), 1,89 (1 H, s a), 1,74-1,55 (4 H, m), 1,11 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3 H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 11
25,3 g de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, se añadieron secuencialmente 18,7 g de etil(hidroxiimino)cianoacetato y 40,0 g de 4-metilmorfolina a 200 ml de N,N-dimetilacetamida y, a continuación, la mezcla se enfrió a 10 °C. Se añadieron a la mezcla 40,0 g de dihidrato de (S)-N-(5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamida y 21,8 g de clorhidrato de ácido 4-dimetilaminocrotónico y la mezcla se agitó durante 5 horas y 45 minutos a una temperatura de 10 °C a 15 °C. Se añadieron 400 ml de 4-metil-2-pentanona a la mezcla de reacción y, a continuación, se añadieron a la misma 400 ml de una solución acuosa de cloruro de sodio al 15 %. La mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente, 48 ml de una solución acusa de hidróxido de sodio al 25 % se añadió, a continuación, a la misma y la mezcla se agitó durante 20 minutos a una temperatura de 30 °C a 40 °C. La capa orgánica se fraccionó y lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10 %. se añadieron secuencialmente 400 ml de agua y 17,2 ml de ácido acético a la capa orgánica obtenida. La capa acuosa se fraccionó, se añadió a la misma 400 ml de metanol y la mezcla se enfrió a 30 °C. Después, se añadieron a la misma 35,1 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio al 25 % y la mezcla se agitó durante 2 horas a una temperatura de 20 °C a 30 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se agitó durante 2 horas a una temperatura de 0 °C a 10 °C. El contenido sólido se recogió mediante filtración, obteniendo, de este modo, 43,1 g de dihidrato de (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentil-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida como un sólido de color amarillo pálido.
El método de fabricación de la presente invención es útil como método para fabricar industrialmente un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno que muestre actividad inhibidora de FLT3 excelente y se usa como principio farmacéutico activo de productos farmacéuticos. El compuesto de la presente invención es útil como un intermedio usado en el método para fabricar industrialmente un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno que muestre actividad inhibidora de FLT3 excelente y se usa como principio farmacéutico activo de productos farmacéuticos.
Claims (13)
1. Un método para fabricar un compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6 que puede sustituirse),
comprendiendo el método:
una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; y X1 representa un átomo de cloro) con un compuesto representado por la Fórmula General [2] o una sal del mismo
(en la fórmula, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; y R2 y R3 representan un átomo ftaloilo, que puede estar sustituido, combinándose juntos) o con hexametilentetramina, fabricando, de este modo, un compuesto representado por la Fórmula General [3] o una sal del mismo
[en la fórmula, R4 un grupo representado por la Fórmula General [4]
_¡t
R\
N— *
Ra / [4 ]
(en la fórmula, * representa una posición de unión; R2 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; R3 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente) o un grupo hexametilentetraminio; y R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente],
y a continuación, si es necesario, someter el compuesto obtenido o una sal del mismo a una reacción de desprotección o a una reacción de hidrólisis.
2. Un método para fabricar un compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo
comprendiendo el método:
(1) etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [6] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; X2 representa un grupo saliente; y X3 representa un grupo saliente) con 4-aminobenzonitrilo o una sal del mismo en presencia de ácido clorhídrico, fabricando, de este modo, un clorhidrato de un compuesto representado por la Fórmula General [7]
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; y X2 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente);
(2) etapa de hacer reaccionar el clorhidrato del compuesto representado por la Fórmula General [7] con un compuesto representado por la Fórmula General [8]
(en la fórmula, R1 representa un átomo de cloro), fabricando, de este modo, un compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 y X1 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente); y
(3) etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo con un compuesto representado por la Fórmula General [2] o una sal del mismo
R\
NH
H C2]
(en la fórmula, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; y R2 y R3 representan un átomo ftaloilo, que puede estar sustituido, combinándose juntos) o con hexametilentetramina, fabricando, de este modo, un compuesto representado por la Fórmula General [3] o una sal del mismo
(en la fórmula, R4 representa un grupo representado por la Fórmula General [4] o un grupo hexametilentetraminio; y R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente)
(en la fórmula, * representa una posición de unión; R2 y R3 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente),
y a continuación, si es necesario, someter el compuesto obtenido o sal del mismo a una reacción de desprotección o a una reacción de hidrólisis.
3. El método de fabricación de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2,
en donde R1 es un grupo alquilo C2-4.
4. El método de fabricación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
en donde R2 es un grupo alcoxicarbonilo C1-6, y
R3 es un grupo alcoxicarbonilo C1-6.
5. El método de fabricación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4,
en donde X2 es un átomo de yodo, y
X3 es un átomo de cloro.
6. Un método para fabricar un compuesto representado por la Fórmula General [13] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6 que puede sustituirse; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede sustituirse; y R7 representa un grupo alquilo C1-6 que puede sustituirse), comprendiendo el método:
(1) etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; y X1 representa un átomo de cloro) con un compuesto representado por la Fórmula General [2] o una sal del mismo
(en la fórmula, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; y R2 y R3 representan un átomo ftaloilo, que puede estar sustituido, combinándose juntos) o con hexametilentetramina, fabricando, de este modo, un compuesto representado por la Fórmula General [3] o una sal del mismo
(en la fórmula, R4 representa un grupo representado por la Fórmula General [4] o un grupo hexametilentetraminio; y R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente)
2
R\
N— *
R* C4]
(en la fórmula, * representa una posición de unión; R2 y R3 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente; y R2 y R3 representan un grupo ftaloilo, que puede estar sustituido, combinándose juntos) y, a continuación, si es necesario, someter el compuesto obtenido o sal del mismo a una reacción de desprotección o a una reacción de hidrólisis, para obtener un compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente);
(2) etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la Fórmula General [5] o una sal del mismo con un compuesto representado por la Fórmula General [9] o una sal del mismo
(en la fórmula, R5 representa un grupo protector de amino y X4 representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente), fabricando, de este modo, un compuesto representado por la Fórmula General [10] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 y R5 tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente);
(3) etapa de someter a desprotección al compuesto representado por la Fórmula General [10] o a una sal del mismo, fabricando, de este modo, un compuesto representado por la Fórmula General [11] o una sal del mismo
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente); y
(4) etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la Fórmula General [11] o una sal del mismo con un compuesto representado por la Fórmula General [12] o una sal del mismo
(en la fórmula, R6 y R7 tienen la misma definición que se ha descrito anteriormente; y X5 representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente).
7. El método de fabricación de acuerdo con la reivindicación 6,
en donde R1 es un grupo alquilo C2-4.
8. El método de fabricación de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7,
en donde R2 es un grupo alcoxicarbonilo C1-6, y
R3 es un grupo alcoxicarbonilo C1-6.
9. El método de fabricación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8,
en donde R6 es un grupo alquilo C1-4, y
R7 es un grupo alquilo C1-4.
10. Un compuesto representado por la Fórmula General [14] o una sal del mismo
[en la fórmula, R1 representa un grupo alquilo C1-6 que puede sustituirse; y R8 representa un átomo de cloro, un grupo representado por la Fórmula General [4a]
Rfc / C4a]
(en la fórmula, R2a representa un grupo alcoxicarbonilo C1-6; R3a representa un grupo alcoxicarbonilo C1-6; y * representa una posición de unión) o un grupo hexametilentetraminio].
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una sal del mismo,
en donde R1 es un grupo alquilo C2-4, y
R8 es un átomo de cloro.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una sal del mismo,
en donde R1 representa un grupo alquilo C2-4; y
R8 es un grupo representado por la Fórmula General [4a]
(en la fórmula, R2a representa un grupo alcoxicarbonilo Ci-e; R3a representa un grupo alcoxicarbonilo Ci-a; y * representa una posición de unión).
13. El método de fabricación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9,
comprendiendo el método adicionalmente una etapa de hacer reaccionar un clorhidrato de un compuesto representado por la Fórmula General [7]
(en la fórmula, R1 tiene la misma definición que se ha descrito anteriormente; y X2 representa un grupo saliente) con un compuesto representado por la Fórmula General [8]
(en la fórmula, X1 representa un átomo de cloro), fabricando, de este modo, el compuesto representado por la Fórmula General [1] o una sal del mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015141034A JP6412471B2 (ja) | 2015-07-15 | 2015-07-15 | 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体 |
| PCT/JP2016/070758 WO2017010535A1 (ja) | 2015-07-15 | 2016-07-14 | 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2729958T3 true ES2729958T3 (es) | 2019-11-07 |
Family
ID=57758235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16824515T Active ES2729958T3 (es) | 2015-07-15 | 2016-07-14 | Método de producción de compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno e intermedio de dicho compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10435377B2 (es) |
| EP (1) | EP3323811B1 (es) |
| JP (1) | JP6412471B2 (es) |
| KR (1) | KR102032140B1 (es) |
| CN (1) | CN107848987B (es) |
| AU (1) | AU2016294197B2 (es) |
| BR (1) | BR112018000759A2 (es) |
| CA (1) | CA2992403C (es) |
| DK (1) | DK3323811T3 (es) |
| ES (1) | ES2729958T3 (es) |
| IL (1) | IL256809B (es) |
| MX (1) | MX2018000459A (es) |
| NZ (1) | NZ738953A (es) |
| PL (1) | PL3323811T3 (es) |
| RU (1) | RU2717830C2 (es) |
| SG (1) | SG11201800245QA (es) |
| TR (1) | TR201909774T4 (es) |
| TW (1) | TWI711605B (es) |
| WO (1) | WO2017010535A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201800269B (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202027749A (zh) | 2018-10-12 | 2020-08-01 | 日商富士軟片股份有限公司 | 急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑 |
| WO2020090969A1 (ja) * | 2018-10-31 | 2020-05-07 | 富士フイルム株式会社 | 抗腫瘍剤を含む医薬組成物の包装体 |
| WO2020090968A1 (ja) * | 2018-10-31 | 2020-05-07 | 富士フイルム株式会社 | 抗腫瘍剤を含む造粒物 |
| TW202045174A (zh) | 2019-02-28 | 2020-12-16 | 日商富士軟片股份有限公司 | 組合醫藥 |
| US11945785B2 (en) | 2021-12-30 | 2024-04-02 | Biomea Fusion, Inc. | Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8928839D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| ES2314106T3 (es) | 2001-10-17 | 2009-03-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Derivados de pirimidina, agentes farmaceuticos que contiene dichos compuestos, uso y metodo para su obtencion. |
| RU2485106C2 (ru) | 2005-06-08 | 2013-06-20 | Райджел Фамэсьютикэлз, Инк. | Соединения, проявляющие активность в отношении jak-киназы (варианты), способ лечения заболеваний, опосредованных jak-киназой, способ ингибирования активности jak-киназы (варианты), фармацевтическая композиция на основе указанных соединений |
| US8071768B2 (en) * | 2005-06-10 | 2011-12-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators |
| US20060281755A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators |
| JP5688877B2 (ja) | 2005-11-11 | 2015-03-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体 |
| TWI409267B (zh) | 2006-03-17 | 2013-09-21 | Ambit Biosciences Corp | 治療疾病用之咪唑并噻唑化合物 |
| EP2022785A1 (en) * | 2007-06-20 | 2009-02-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors |
| AU2009209633C1 (en) | 2008-02-01 | 2014-01-23 | Akinion Pharmaceuticals Ab | Pyrazine derivatives and their use as protein kinase inhbitors |
| KR101609894B1 (ko) | 2008-03-14 | 2016-04-08 | 알러간, 인코포레이티드 | 면역-기반 보툴리눔 독소 세로타입 ａ 활성 검정 |
| PT2300013T (pt) | 2008-05-21 | 2017-10-31 | Ariad Pharma Inc | Derivados de fósforo como inibidores de cinases |
| JP5918693B2 (ja) | 2009-05-05 | 2016-05-18 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド | Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法 |
| US9290485B2 (en) | 2010-08-04 | 2016-03-22 | Novartis Ag | N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides |
| EP2635285B1 (en) | 2010-11-01 | 2017-05-03 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| US8796255B2 (en) | 2010-11-10 | 2014-08-05 | Celgene Avilomics Research, Inc | Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof |
| CN103889962B (zh) | 2011-04-01 | 2017-05-03 | 犹他大学研究基金会 | 作为受体酪氨酸激酶btk抑制剂的取代的n‑(3‑(嘧啶‑4‑基)苯基)丙烯酰胺类似物 |
| RU2616612C2 (ru) | 2011-05-04 | 2017-04-18 | ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ | Новые соединения и композиции для ингибирования nampt |
| JP2013157540A (ja) | 2012-01-31 | 2013-08-15 | Toshiba Corp | 半導体装置およびその製造方法 |
| SI2840080T1 (en) * | 2012-04-17 | 2018-03-30 | Fujifilm Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof |
| PL3059227T3 (pl) * | 2013-10-16 | 2019-11-29 | Fujifilm Corp | Sól heterocyklicznego związku zawierającego azot lub jej kryształ, kompozycja farmaceutyczna i inhibitor flt3 |
| KR20150056683A (ko) | 2013-11-15 | 2015-05-27 | (주) 제일피앤티 | 대전 방지 필름 및 이를 이용한 쉴드 백 |
| RU2727195C2 (ru) | 2014-08-22 | 2020-07-21 | Фуджифилм Корпорэйшн | Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли, положительной по мутации flt3, ингибитор мутантного flt3 и их применение |
-
2015
- 2015-07-15 JP JP2015141034A patent/JP6412471B2/ja active Active
-
2016
- 2016-07-14 AU AU2016294197A patent/AU2016294197B2/en not_active Ceased
- 2016-07-14 ES ES16824515T patent/ES2729958T3/es active Active
- 2016-07-14 BR BR112018000759-5A patent/BR112018000759A2/pt active Search and Examination
- 2016-07-14 PL PL16824515T patent/PL3323811T3/pl unknown
- 2016-07-14 TW TW105122147A patent/TWI711605B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-07-14 WO PCT/JP2016/070758 patent/WO2017010535A1/ja not_active Ceased
- 2016-07-14 TR TR2019/09774T patent/TR201909774T4/tr unknown
- 2016-07-14 NZ NZ738953A patent/NZ738953A/en not_active IP Right Cessation
- 2016-07-14 SG SG11201800245QA patent/SG11201800245QA/en unknown
- 2016-07-14 CA CA2992403A patent/CA2992403C/en active Active
- 2016-07-14 DK DK16824515.7T patent/DK3323811T3/da active
- 2016-07-14 EP EP16824515.7A patent/EP3323811B1/en active Active
- 2016-07-14 RU RU2018100967A patent/RU2717830C2/ru active
- 2016-07-14 CN CN201680041023.4A patent/CN107848987B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-14 KR KR1020187000990A patent/KR102032140B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-14 MX MX2018000459A patent/MX2018000459A/es unknown
-
2018
- 2018-01-09 IL IL256809A patent/IL256809B/en active IP Right Grant
- 2018-01-10 US US15/867,122 patent/US10435377B2/en active Active
- 2018-01-15 ZA ZA2018/00269A patent/ZA201800269B/en unknown
-
2019
- 2019-02-11 US US16/272,263 patent/US10562862B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2738573T3 (es) | Sal de compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno o cristal del mismo, composición farmacéutica e inhibidor de FLT3 | |
| ES2729958T3 (es) | Método de producción de compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno e intermedio de dicho compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno | |
| ES2706745T3 (es) | Compuestos de aminopiridazinona como inhibidores de proteína cinasa | |
| ES2609126T3 (es) | 2-(Azaindol-2-il)benzimidazoles como inhibidores de PAD4 | |
| ES2799520T3 (es) | Compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina o sales de los mismos | |
| ES2654177T3 (es) | Derivados de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina como moduladores de EGFR útiles para tratar el cáncer | |
| ES2945314T3 (es) | Derivados de benzoimidazol como inhibidores de PAD4 | |
| ES2559779T3 (es) | Compuestos de pirimidotiofeno | |
| ES2687475T3 (es) | Nuevos derivados de indol y de pirrol, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen | |
| ES2662863T3 (es) | Método para preparar 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona | |
| ES2356257T3 (es) | Proceso para la síntesis del 5-(metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenoamina. | |
| HK1245268B (zh) | 含氮杂环化合物的制造方法及其中间体 | |
| ES2955554T3 (es) | Proceso para producir un derivado de purinona | |
| Prezent et al. | Synthesis of new N-substituted octahydrothieno [3, 4-b] pyrazine 6, 6-dioxide derivatives | |
| ES2759650T3 (es) | Compuestos quinoxalina y sus usos |