TW202027749A

TW202027749A - 急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑

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Publication number: TW202027749A
Application number: TW108136557A
Authority: TW
Inventors: 安東誠; 渡部智之
Original assignee: 日商富士軟片股份有限公司
Priority date: 2018-10-12
Filing date: 2019-10-09
Publication date: 2020-08-01
Also published as: CA3115750A1; JPWO2020075838A1; AU2019357020A1; EP3865133A1; CN112839656A; EP3865133A4; WO2020075838A1; US20210220355A1

Abstract

本發明的課題在於提供一種對急性骨髓性白血病顯示出實際效果之急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑。依本發明，提供一種急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑，其包含每次給藥量在既定的範圍內的、(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)-4-(二甲胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺等本說明書中規定之通式[1]所表示之化合物或其鹽。

Description

急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑

本發明涉及一種急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑。

已經報導了具有優異的Fms樣酪胺酸激酶3(FLT3)抑制活性並且可用作醫藥品的原料藥之含氮雜環化合物(專利文獻1及專利文獻2)。又，已經報導了用於處理包含上述含氮雜環化合物之FLT3突變陽性癌之醫藥組成物(專利文獻3)。進而，已經報導了含氮雜環化合物的製造方法及其中間物(專利文獻4)。以下，有時將專利文獻3中記載之通式[1]所表示之化合物或其鹽簡稱為化合物A。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2013/157540號小冊子 [專利文獻2]國際公開第2015/056683號小冊子 [專利文獻3]國際公開第2016/027904號小冊子 [專利文獻4]國際公開第2017/010535號小冊子

FLT3在造血細胞的增殖和分化中起到重要作用。雖然在正常的骨髓中，在造血幹細胞和先驅細胞等中確認到FLT3的表達，但在血液癌中，藉由FLT3過度的表達或者FLT3引發突變而經FLT3信號傳遞途徑的活性化而有助於癌的惡性增殖。期望針對該種疾病的新的治療方法。

迄今為止，尚無對急性骨髓性白血病患者給藥化合物A之結果的報導。因此，尚未知化合物A在血中顯示出什麼樣的動態。為了使化合物A對急性骨髓性白血病患者發揮其藥效，重要的是維持24小時以上既定的血中濃度以上，但關於設為多少用量才能實現其藥效而言，若不對急性骨髓性白血病患者給藥，則本領域具有通常知識者亦無法設想。又，關於化合物A，迄今為止，還尚未研究出為了對急性骨髓性白血病患者顯示出實際性治療效果而所需之應維持24小時以上既定的血中濃度的值。本發明的課題在於提供一種對急性骨髓性白血病患者顯示出實際性治療效果之急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑。

本發明人等為了解決上述課題而進行了深入研究之結果，發現藉由將每天的給藥次數及每次的給藥量設定在既定的範圍，經24小時以上能夠實現大於40ng/mL之血漿中藥物濃度。進而，本發明人等在上述條件下給藥化合物A之情況下，發現化合物A對急性骨髓性白血病發揮優異的治療效果。基於上述見解而完成了本發明。

亦即，本發明提供下述內容。＜1＞一種急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑，其包含通式[1]所表示之化合物或其鹽(化合物A)，在1日給藥2次時，每次給藥量為25～225mg，或者，在1日給藥3次時，每次給藥量為20～150mg。

式中， R¹ 表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基， R² 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基， R³ 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基， m表示1～3的整數， m個R⁴ 相同或不同且表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基，選自m個中之1個R⁴ 可以與R³ 一起形成可以被取代之C_1-6 伸烷基， m個R⁵ 相同或不同且表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基， X¹ 表示氧原子、N(R²⁰ )(式中，R²⁰ 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基。)、C(=O)、C(=O)-N(R²⁰ )(式中，R²⁰ 具有與上述相同之含義。)或鍵結鍵， X² 表示可以被取代之C_1-6 伸烷基、可以被取代之2價的脂環式烴基或可以被取代之2價的芳香族烴基， n表示0～3的整數， n個R⁶ 相同或不同且表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基， n個R⁷ 相同或不同且表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基， X³ 表示可以被取代之C_1-6 伸烷基、可以被取代之C_2-6 伸烯基、可以被取代之C_2-6 伸炔基或N(R²⁰ )-C(=O)(式中，R²⁰ 具有與上述相同之含義。)， R⁸ 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基， R⁹ 表示可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基、可以被取代之C_2-6 炔基或可以被取代之C_3-8 環烷基， R⁸ 及R⁹ 可以與它們所鍵結之氮原子一起形成可以被取代之環狀胺基， R¹⁰ 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基， R¹¹ 表示可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基、可以被取代之C_2-6 炔基、可以被取代之C_3-8 環烷基、可以被取代之芳基或可以被取代之雜環基。

＜2＞如＜1＞所述之抗腫瘤劑，其中在1日給藥2次時，每次給藥量為35～150mg。＜3＞如＜1＞所述之抗腫瘤劑，其中在1日給藥2次時，每次給藥量為35～100mg。＜4＞如＜1＞至＜3＞中任一項所述之抗腫瘤劑，其中 R¹⁰ 為氫原子， X¹ 為C(=O)-N(R²⁰ )(式中，R²⁰ 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基。)。＜5＞如＜1＞至＜4＞中任一項所述之抗腫瘤劑，其中 X³ 為可以被取代之C_2-6 伸炔基。＜6＞如＜1＞至＜5＞中任一項所述之抗腫瘤劑，其中通式[1]所表示之化合物為(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)-4-(二甲胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺。＜7＞如＜1＞所述之抗腫瘤劑，其中在1日給藥3次時，每次給藥量為35～150mg。＜8＞如＜1＞所述之抗腫瘤劑，其中在1日給藥3次時，每次給藥量為35～100mg。＜9＞如＜1＞至＜8＞中任一項所述之抗腫瘤劑，其為口服製劑。

(A1)用於將化合物A使用於急性骨髓性白血病的處理之方法，該方法包括以1日2次、每次25～225mg的給藥量將化合物A給藥至需要急性骨髓性白血病的處理之對象(包括人類之哺乳動物)。 (A2)用於將化合物A使用於急性骨髓性白血病的處理之方法，該方法包括以1日3次、每次20～150mg的給藥量將化合物A給藥至需要急性骨髓性白血病的處理之對象(包括人類之哺乳動物)。 (B1)急性骨髓性白血病的處理方法，該方法包括以1日2次、每次25～225mg的給藥量將化合物A給藥至需要急性骨髓性白血病的處理之對象(包括人類之哺乳動物)。 (B2)急性骨髓性白血病的處理方法，該方法包括以1日3次、每次20～150mg的給藥量將化合物A給藥至需要急性骨髓性白血病的處理之對象(包括人類之哺乳動物)。 (C1)用於製造在1日給藥2次時，每次給藥量為25～225mg之急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑之、化合物A的用途。 (C2)用於製造在1日給藥3次時，每次給藥量為20～150mg之急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑之、化合物A的用途。 (D1)用於在1日給藥2次時，每次給藥量為25～225mg之急性骨髓性白血病的治療中使用之、化合物A。 (D2)用於在1日給藥3次時，每次給藥量為20～150mg之急性骨髓性白血病的治療中使用之、化合物A。 [發明之效果]

化合物A對急性骨髓性白血病發揮治療效果。亦即，依本發明，提供一種對急性骨髓性白血病顯示出效果之急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑。

除了特別記載之情況以外，本發明中“～”所表示之範圍包含兩端的值。 “對象”係指，需要其預防或者治療之人類、小鼠、猴子、家畜等哺乳動物，較佳為需要其預防或者治療之人類。 “預防”係指，抑制發作、降低發作風險或延遲發作等。 “治療”係指，對成為對象的疾病或狀態進行改善或抑制進行(維持或延遲)等。 “處理”係指，對各種疾病的預防或治療等。 “腫瘤”係指，良性腫瘤或惡性腫瘤。 “良性腫瘤”係指，腫瘤細胞及其排列採取接近來自於其之正常細胞之形態，並且不具有浸潤性或轉移性之腫瘤。 “惡性腫瘤”係指，腫瘤細胞的形態或其排列與來自於其之正常細胞不同，並且顯示浸潤性或轉移性之腫瘤。 “每次給藥量”係指，對人類每次給藥化合物A的量。人類為成人為較佳。

作為鹵素原子，可以列舉氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作為C_1-6 烷基，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基等直鏈狀或支鏈狀C_1-6 烷基。作為C_1-3 烷基，可以列舉甲基、乙基、丙基或異丙基。作為C_2-6 烯基，可以列舉乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直鏈狀或支鏈狀的C_2-6 烯基。作為C_2-6 炔基，可以列舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直鏈狀或支鏈狀的C_2-6 炔基。作為C_3-8 環烷基，可以列舉環丙基、環丁基、環戊基及環己基等C_3-8 環烷基。

作為芳基，可以列舉苯基或萘基。作為芳基C_1-6 烷基，可以列舉芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基及萘基甲基等芳基C_1-6 烷基。

作為C_1-6 烷氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、環丁氧基、戊氧基及己氧基等直鏈狀、環狀或支鏈狀的C_1-6 烷氧基。作為C_1-3 烷氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。作為C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基，可以列舉甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基。作為芳基C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基，可以列舉苄氧基甲基及苯乙基氧基甲基等芳基C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基。

作為C_2-6 烷醯基，可以列舉乙醯基、丙醯基、戊醯基、異戊醯基及三甲基乙醯基等直鏈狀或支鏈狀的C_2-6 烷醯基。作為芳醯基，可以列舉苯甲醯基或萘甲醯基。作為雜環式羰基，可以列舉菸鹼醯基(nicotinoyl)、壬醯基、吡咯烷基羰基或呋喃甲醯基(furoyl)。作為(α-取代)胺基乙醯基，可以列舉從胺基酸(可以列舉甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、離胺酸、組胺酸、羥離胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、脯胺酸及羥脯胺酸等胺基酸。)衍生之N末端可以被保護之(α-取代)胺基乙醯基。作為醯基，可以列舉甲醯基、琥珀醯基、戊二醯基、馬來醯基、鄰苯二甲醯基、C_2-6 烷醯基、芳醯基、雜環式羰基或(α-取代)胺基乙醯基。

作為醯基C_1-6 烷基，可以列舉乙醯基甲基、苯甲醯基甲基及1-苯甲醯基乙基等醯基C_1-6 烷基。作為醯氧基C_1-6 烷基，可以列舉乙醯氧基甲基、丙醯基氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲基、苯甲醯氧基甲基及1-(苯甲醯氧基)乙基等醯氧基C_1-6 烷基。作為C_1-6 烷氧基羰基，可以列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等直鏈狀或支鏈狀的C_1-6 烷氧基羰基。作為芳基C_1-6 烷氧基羰基，可以列舉芐氧基羰基及苯乙氧基羰基等芳基C_1-6 烷氧基羰基。作為芳氧基羰基，可以列舉苯氧基羰基或萘氧羰基。

作為C_1-6 烷胺基，可以列舉甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、戊胺基及己胺基等直鏈狀或支鏈狀的C_1-6 烷胺基。作為二(C_1-6 烷基)胺基，可以列舉二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二(第三丁基)胺基、二戊胺基、二己胺基、(乙基)(甲基)胺基及(甲基)(丙基)胺基等直鏈狀或支鏈狀的二(C_1-6 烷基)胺基。作為二(C_1-3 烷基)胺基，可以列舉二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、(乙基)(甲基)胺基及(甲基)(丙基)胺基等直鏈狀或支鏈狀的二(C_1-3 烷基)胺基。

作為C_1-6 烷基磺醯基，可以列舉甲基磺醯基、乙基磺醯基及丙基磺醯基等C_1-6 烷基磺醯基。作為芳基磺醯基，可以列舉苯磺醯基、對甲苯磺醯基或萘磺醯基。作為C_1-6 烷基磺醯氧基，可以列舉甲基磺醯氧基及乙基磺醯氧基等C_1-6 烷基磺醯氧基。作為芳基磺醯氧基，可以列舉苯磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基。

作為環狀胺基，可以列舉氮雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氫吡啶基、高哌啶基、四氫咪唑基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌

基、高哌

基、三唑基、四唑基、

啉基、硫代

啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及

啶基等作為形成上述環之雜原子包含一個以上的氮原子，還可以包含一個以上的氧原子或硫原子之環狀胺基。

作為單環的含氮雜環基，可以列舉氮雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氫吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氫偶氮基、四氫咪唑基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌

基、吡

基、嗒

基、嘧啶基、高哌

基、三唑基及四唑基等作為形成上述環之雜原子僅包含氮原子之單環的含氮雜環基。作為單環的含氧雜環基，可以列舉四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基或吡喃基。作為單環的含硫雜環基，可以列舉噻吩基。作為單環的含氮/氧雜環基，可以列舉

唑基、異

唑基、

二唑基、及

啉基等作為形成上述環之雜原子僅包含氮原子及氧原子之單環的含氮/氧雜環基。作為單環的含氮/硫雜環基，可以列舉噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、硫代

啉基、1-氧化硫代

啉基及1,1-二氧化硫代

啉基等作為形成上述環之雜原子僅包含氮原子及硫原子之單環的含氮/硫雜環基。作為單環的雜環基，可以列舉單環的含氮雜環基、單環的含氧雜環基、單環的含硫雜環基、單環的含氮/氧雜環基或單環的含氮/硫雜環基。

作為二環式含氮雜環基，可以列舉吲哚啉基、吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、喹啉基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、喹啉基、

啉基、呔

基、喹唑啉基、二氫喹

啉基、喹

啉基、

啶基、嘌呤基、喋啶基及奎寧環基等作為形成上述環之雜原子僅包含氮原子之二環式的含氮雜環基。作為二環式含氧雜環基，可以列舉2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、

基(chromanyl)、

烯基(chromenyl)、異

基、1,3-苯并二氧戊基、1,3-苯并二氧雜烷基及1,4-苯并二氧雜烷基等作為形成上述環之雜原子僅包含氧原子之二環式的含氧雜環基。作為二環式的含硫雜環基，可以列舉2,3-二氫苯并噻吩基及苯并噻吩基等作為形成上述環之雜原子僅包含硫原子之二環式的含硫雜環基。作為二環式的含氮/氧雜環基，可以列舉苯并

唑基、苯并異

唑基、苯并

二唑基、苯并

啉基、二氫吡喃吡啶基、二氫二氧并吡啶基及二氫吡啶基

基等作為形成上述環之雜原子僅包含氮原子及氧原子之二環式的含氮/氧雜環基。作為二環式的含氮/硫雜環基，可以列舉苯并噻唑基、苯并異噻唑基及苯并噻二唑基等作為形成上述環之雜原子包含氮原子及硫原子之二環式的含氮/硫雜環基。作為二環式的雜環基，可以列舉二環式的含氮雜環基、二環式的含氧雜環基、二環式的含硫雜環基、二環式的含氮/氧雜環基或二環式的含氮/硫雜環基。

作為雜環基，可以列舉單環的雜環基或二環式的雜環基。

作為C_1-6 伸烷基，可以列舉伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及伸己基等直鏈狀或支鏈狀的C_1-6 伸烷基。作為C_1-3 伸烷基，可以列舉伸甲基、伸乙基或伸丙基。作為C_2-6 伸烯基，可以列舉伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基及伸戊烯基等直鏈狀或支鏈狀的C_2-6 伸烯基。作為C_2-6 伸炔基，可以列舉伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基及伸戊炔基等直鏈狀或支鏈狀的C_2-6 伸炔基。

作為2價的脂環式烴基，可以列舉1,2-伸環丁基、1,3-伸環丁基、1,2-環戊烯基、1,3-環戊烯基、1,2-伸環己基、1,3-伸環己基、1,4-伸環己基、雙環(3.2.1)伸辛基、雙環(2.2.0)伸己烯及雙環(5.2.0)壬烯基等從脂環式烴環去除2個氫原子而形成之基團。

作為2價的芳香族烴基，可以列舉伸苯基、伸茚基、伸萘基、伸芴基、伸戊二烯基、伸蒽基及伸芘基(Pyrenylene)等從芳香族烴環去除2個氫原子而形成之基團。

作為甲矽烷基，可以列舉三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基或三丁基甲矽烷基。

作為胺基保護基，包含能夠用作通常的胺基的保護基之所有基團，例如，可以列舉T.W.格林(T.W.Greene)等人、有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696～926頁、2007年、約翰·威利父子出版公司(John Wiley & Sons,INC.)中所記載之基團。具體而言，可以列舉芳基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、醯基、C_1-6 烷氧基羰基、芳基C_1-6 烷氧基羰基、芳氧基羰基、C_1-6 烷基磺醯基、芳基磺醯基或甲矽烷基。

作為亞胺基保護基，包含能夠用作通常的亞胺基的保護基之所有基團，例如，可以列舉T.W.格林(T.W.Greene)等人、有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696～868頁、2007年、約翰·威利父子出版公司(John Wiley & Sons,INC.)中所記載之基團。具體而言，可以列舉芳基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、醯基、C_1-6 烷氧基羰基、芳基C_1-6 烷氧基羰基、芳氧基羰基、C_1-6 烷基磺醯基、芳基磺醯基或甲矽烷基。

作為羥基保護基，包含能夠用作通常的羥基的保護基之所有基團，例如，可以列舉T.W.格林(T.W.Greene)等人、有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第16～299頁、2007年、約翰·威利父子出版公司(JohnWiley & Sons,INC.)中所記載之基團。具體而言，例如，可以列舉C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、芳基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、芳基C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、醯基、C_1-6 烷氧基羰基、芳基C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基磺醯基、芳基磺醯基、甲矽烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。

作為羧基保護基，包含能夠用作通常的羧基的保護基之所有基團，例如，可以列舉T.W.格林(T.W.Greene)等人、有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533～643頁、2007年、約翰·威利父子出版公司(John Wiley & Sons,INC.)中所記載之基團。具體而言，可以列舉C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、芳基、芳基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、芳基C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、醯基C_1-6 烷基、醯氧基C_1-6 烷基或甲矽烷基。

〔通式[1]的化合物及其鹽〕本發明中的化合物A係通式[1]所表示之化合物及其鹽。

(式中，R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、X¹ 、X² 、X³ 、m及n具有與上述相同之含義。)

R¹ 表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基，較佳為氫原子。其他取代基為任意的情況下，R¹ 的C_1-6 烷基可以被選自鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基及可以被保護之羥基中的一個以上的基團取代。

R¹ 的可以被取代之C_1-6 烷基的C_1-6 烷基較佳為C_1-3 烷基。

R² 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基，較佳為氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基，更佳為可以被取代之C_1-6 烷基。其他取代基為任意的情況下，R² 的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基可以被選自如下中的一個以上的基團取代：可以被選自取代基群組A中的一個以上的基團取代之C_1-6 烷胺基、可以被選自取代基群組A中的一個以上的基團取代之二(C_1-6 烷基)胺基、以及可以被選自取代基群組A中的一個以上的基團取代之雜環基中的一個以上的基團。

取代基群組A：鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基、可以被保護之羥基、可以被選自取代基群組B中的一個以上的基團取代之C_1-6 烷基、可以被選自取代基群組B中的一個以上的基團取代之C_3-8 環烷基、可以被選自取代基群組B中的一個以上的基團取代之芳基、可以被選自取代基群組B中的一個以上的基團取代之C_1-6 烷氧基、可以被選自取代基群組B中的一個以上的基團取代之C_1-6 烷胺基、可以被選自取代基群組B中的一個以上的基團取代之二(C_1-6 烷基)胺基、可以被選自取代基群組B中的一個以上的基團取代之雜環基、氧代基。

取代基群組B：鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基、可以被保護之羥基、可以被鹵素原子或羥基取代之C_1-6 烷基、可以被鹵素原子或羥基取代之C_1-6 烷氧基、芳基、雜環基、氧代基。

R² 的可以被取代之C_1-6 烷基較佳為可以被二(C_1-6 烷基)胺基取代之C_1-6 烷基，更佳為可以被二(C_1-3 烷基)胺基取代之C_1-3 烷基，進一步較佳為二甲胺基甲基。

R² 的可以被取代之C_1-6 烷基的C_1-6 烷基較佳為C_1-3 烷基，更佳為甲基。關於R² 的可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基中的各自的取代基，較佳為可以被選自取代基群組A-1中的一個以上的基團取代之二(C_1-6 烷基)胺基或可以被選自取代基群組A-1中的一個以上的基團取代之雜環基，更佳為可以被選自取代基群組A-1中的一個以上的基團取代之二(C_1-6 烷基)胺基。其中，可以被選自取代基群組A-1中的一個以上的基團取代之二(C_1-6 烷基)胺基的二(C_1-6 烷基)胺基較佳為二(C_1-3 烷基)胺基，更佳為二甲胺基。可以被選自取代基群組A-1中的一個以上的基團取代之雜環基的雜環基較佳為氮雜環丁烷基、哌

基或

啉基。

取代基群組A-1：鹵素原子、可以被保護之羥基、可以被羥基取代之C_1-6 烷基。

R³ 為氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基，較佳為氫原子或C_1-6 烷基，更佳為C_1-6 烷基。其他取代基為任意的情況下，R³ 的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基可以被鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基、可以被保護之羥基、可以被選自取代基群組A中的一個以上的基團取代之芳基及可以被選自取代基群組A中的一個以上的基團取代之雜環基中的一個以上的基團取代。

R³ 的可以被取代之C_1-6 烷基的C_1-6 烷基較佳為C_1-3 烷基，更佳為甲基。

m為1～3的整數，較佳為1或2的整數，更佳為1的整數。

m個R⁴ 相同或不同且表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基，較佳為氫原子。其他取代基為任意的情況下，R⁴ 的C_1-6 烷基可以被選自鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基及可以被保護之羥基中的一個以上的基團取代。

選自m個中之一個R⁴ 可以與R³ 一起形成可以被取代之C_1-6 伸烷基，可以被取代之C_1-6 伸烷基的C_1-6 伸烷基較佳為C_1-3 伸烷基，更佳為伸丙基。可以被取代之C_1-6 伸烷基的取代基較佳為鹵素原子、羥基或C_1-3 烷氧基，更佳為氟原子、羥基或甲氧基，進一步較佳為氟原子或甲氧基。

m個R⁵ 相同或不同且表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基，較佳為可以被取代之C_1-6 烷基。其他取代基為任意的情況下，R⁵ 的C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基可以被選自鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基及可以被保護之羥基中的一個以上的基團取代。

R⁵ 的可以被取代之C_1-6 烷基的C_1-6 烷基較佳為C_1-3 烷基，更佳為甲基。

n為0～3的整數，較佳為0或1的整數，更佳為0的整數。

n個R⁶ 相同或不同且表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基，較佳為氫原子或C_1-6 烷基，更佳為氫原子。

n個R⁷ 相同或不同且表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基，較佳為氫原子或C_1-6 烷基，更佳為氫原子。

其他取代基為任意的情況下，R⁶ 及R⁷ 的C_1-6 烷基可以被鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基或可以被保護之羥基取代。

R⁸ 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基，較佳為氫原子。其他取代基為任意的情況下，R⁶ 的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基可以被選自鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基及可以被保護之羥基中的一個以上的基團取代。

R⁹ 為可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基或可以被取代之C_3-8 環烷基，較佳為可以被取代之C_1-6 烷基或可以被取代之C_3-8 環烷基，更佳為可以被取代之C_1-6 烷基。其他取代基為任意的情況下，R⁹ 的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基或C_3-8 環烷基可以被選自如下中的一個以上的基團取代：鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基、可以被保護之羥基及可以被選自取代基群組A中的一個以上的基團取代之C_1-6 烷氧基。

R⁹ 的可以被取代之C_1-6 烷基較佳為不具有取代基之C_1-6 烷基。 R⁹ 的可以被取代之C_1-6 烷基的C_1-6 烷基較佳為C_1-3 烷基。 R⁹ 的可以被取代之C_1-6 烷基的取代基較佳為鹵素原子或C_1-3 烷氧基，更佳為甲氧基。

R⁸ 及R⁹ 可以與它們所鍵結之氮原子一起形成可以被取代之環狀胺基，可以被取代之環狀胺基的環狀胺基較佳為

啉基。其他取代基為任意的情況下，R⁸ 及R⁹ 與它們所鍵結之氮原子一起形成之環狀胺基可以被選自鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基、可以被保護之羥基及氧代基中的一個以上的基團取代。

R¹⁰ 為氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基，較佳為氫原子。其他取代基為任意的情況下，R¹⁰ 的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基可以被選自如下中的一個以上的基團取代：鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基、可以被保護之羥基及可以被選自取代基群組A中的一個以上的基團取代之C_1-6 烷氧基。

R¹¹ 為可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基、可以被取代之C_2-6 炔基、可以被取代之C_3-8 環烷基、可以被取代之芳基或可以被取代之雜環基，較佳為可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之芳基或可以被取代之雜環基，更佳為可以被取代之芳基或可以被取代之雜環基，更佳為可以被取代之芳基。其他取代基為任意的情況下，R¹¹ 的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-8 環烷基、芳基或雜環基可以被選自如下中的一個以上的基團取代：鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基、可以被保護之羥基及可以被選自取代基群組A中的一個以上的基團取代之C_1-6 烷氧基。

R¹¹ 的可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_3-8 環烷基、可以被取代之芳基或可以被取代之雜環基的各自的取代基較佳為可以被選自取代基群組A-2中的一個以上的基團取代之C_1-6 烷氧基。

取代基群組A-2：鹵素原子、C_1-6 烷基、C_3-8 環烷基、C_1-6 烷氧基、雜環基。

R¹¹ 的可以被取代之C_1-6 烷基較佳為經取代之C_1-6 烷基，更佳為經取代之C_1-3 烷基，進一步較佳為經取代之乙基。 R¹¹ 為經取代之C_1-6 烷基之情況下，C_1-6 烷基的取代基較佳為雜環基，更佳為吡啶基、吡咯啶基或

啉基。

R¹¹ 的可以被取代之芳基較佳為經取代之芳基，更佳為經取代之苯基。

R¹¹ 為經取代之苯基之情況下，苯基的取代基較佳為鹵素原子、氰基或胺甲醯基，更佳為氟原子或氰基。

R¹¹ 為經取代之苯基之情況下，苯基在鄰位不具有取代基，在間位或對位具有取代基為較佳，僅在對位具有取代基為更佳。間位或對位的較佳取代基如上述。

R¹¹ 的可以被取代之雜環基較佳為可以被取代之吡啶基、可以被取代之吲唑基、可以被取代之吡唑并吡啶基或可以被取代之異喹啉基。

X¹ 為氧原子、N(R²⁰ )(式中，R²⁰ 具有與上述相同之含義。)、C(=O)、C(=O)-N(R²⁰ )(式中，R²⁰ 具有與上述相同之含義。)或鍵結鍵，較佳為C(=O)-N(R²⁰ )(式中，R²⁰ 具有與上述相同之含義。)。

R²⁰ 為氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基，較佳為氫原子。其他取代基為任意的情況下，R²⁰ 的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基可以被選自鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基及可以被保護之羥基中的一個以上的基團取代。

X² 為可以被取代之C_1-6 伸烷基、可以被取代之2價的脂環式烴基或可以被取代之2價的芳香族烴基，較佳為可以被取代之C_1-6 伸烷基或可以被取代之2價的脂環式烴基。其他取代基為任意的情況下，X² 的C_1-6 伸烷基、2價的脂環式烴基或2價的芳香族烴基可以被選自鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基及可以被保護之羥基中的一個以上的基團取代。

X² 的可以被取代之C_1-6 伸烷基較佳為未經取代之C_1-6 伸烷基。 X² 的可以被取代之C_1-6 伸烷基的C_1-6 伸烷基較佳為伸甲基、伸乙基或三伸甲基，更佳為三伸甲基。 X² 的可以被取代之C_1-6 伸烷基的取代基較佳為C_1-6 烷基，更佳為C_1-3 烷基，進一步較佳為乙基。

X² 的可以被取代之2價的脂環式烴基較佳為未經取代之2價的脂環式烴基。

X² 的可以被取代之2價的脂環式烴基的2價的脂環式烴基較佳為伸環丁基或伸環己基，更佳為伸環丁基。 X² 為伸環丁基之情況下，較佳為下述式[2]

(式中，*表示鍵結位置。)所表示之伸環丁基，更佳為下述式[3]

(式中，*表示鍵結位置。)所表示之伸環丁基。 X² 為伸環己基之情況下，較佳為下述式[4]

(式中，*表示鍵結位置。)所表示之伸環己基。

X² 的可以被取代之2價的芳香族烴基的2價的芳香族烴基較佳為伸苯基。 X² 為伸苯基之情況下，較佳為下述式[5]

(式中，*表示鍵結位置。)所表示之伸苯基。

X² 的可以被取代之2價的芳香族烴基的取代基較佳為鹵素原子或C_1-6 烷基。取代基為鹵素原子之情況下，較佳為氯原子。取代基為C_1-6 烷基之情況下，較佳為C_1-3 烷基，更佳為甲基。

X³ 為可以被取代之C_1-6 伸烷基、可以被取代之C_2-6 伸烯基、可以被取代之C_2-6 伸炔基或N(R²⁰ )-C(=O)(式中，R²⁰ 具有與上述相同之含義。)，較佳為可以被取代之C_2-6 伸炔基或N(R²⁰ )-C(=O)(式中，R²⁰ 具有與上述相同之含義。)，更佳為可以被取代之C_2-6 伸炔基。其他取代基為任意的情況下，X³ 的C_1-6 伸烷基、C_2-6 伸烯基或C_2-6 伸炔基可以被選自鹵素原子、氰基、可以被保護之胺基及可以被保護之羥基中的一個以上的基團取代。

X³ 的可以被取代之C_2-6 伸炔基的C_2-6 伸炔基較佳為伸乙炔基。

作為通式[1]的化合物的鹽，能夠列舉通常已知之胺基等鹼性基、羥基及羧基等酸性基中的鹽。作為鹼性基中的鹽，例如，可以列舉：與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等礦酸的鹽；與甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天冬胺酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有機羧酸的鹽；以及與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的鹽等。在上述鹽中，作為較佳的鹽，可以列舉藥理學上可接受之鹽。更佳之鹽為琥珀酸鹽。

鹽可以為酸酐、水合物或溶劑化物。

作為化合物A(通式[1]所表示之化合物)，具體而言，可以列舉專利文獻3的0130段以後之表1-1～表1-4中記載之化合物。特佳的化合物為(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)-4-(二甲胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺，在本說明書中，特別地將該化合物稱為化合物A1。化合物A1有時稱為(S,E)-N-｛1-[(5-｛2-[(4-氰基苯基)胺基]-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基｝戊-4-炔-1-基)胺基]-1-氧丙烷-2-基｝-4-(二甲胺基)-N-甲基丁-2-烯醯胺。另外，作為化合物A，可以係專利文獻1的通式[1]所表示之化合物或鹽，能夠援用和參閱其說明，並且該等內容被併入本申請說明書中。

又，作為化合物A的其他較佳的化合物，可以列舉以下。 (S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)戊-4-炔-1-基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)-N-甲基丁-2-烯醯胺：(S,E)-4-(dimethylamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorophenyl)amino)-4-(propylamino)pyrimidin-5-yl) pent-4-yn-1-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-N-methylbut -2-enamide(專利文獻3的化合物34)、 (E)-4-(二甲胺基)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((2-((3-氟苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)-N-甲基丁-2-烯醯胺：(E)-4-(dimethylamino)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((2-((3-fluorophenyl)amino)-4-(propylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)cyclobutyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-N-methylbut-2-enamide(專利文獻3的化合物39)、 (E)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((4-(環丙基胺基)-2-((4-氟苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基丁-2-烯醯胺：(E)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((4-(cyclopropylamino)-2-((4-fluorophenyl)amino) pyrimidin-5-yl)ethynyl)cyclobutyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-(dimethylamino)-N-methylbut-2-enamide(專利文獻3的化合物40)、 (E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((2-((4-氟苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)-N-甲基丁-2-烯醯胺：(E)-4-(dimethylamino)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((2-((4-fluorophenyl)amino)-4-(methylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)cyclobutyl)amino) -1-oxopropan-2-yl)-N-methylbut-2-enamide(專利文獻3的化合物41)、

接著，對化合物A的製造方法進行說明。例如，能夠由專利文獻4中記載之方法來製造化合物A。又，能夠由專利文獻2中記載之方法來製造鹽。

接著，對包含化合物A之醫藥組成物進行說明。可以以醫藥組成物的形態給藥至患者。醫藥組成物含有選自包括化合物A、以及纖維素類、糖類及糖醇的組群中的至少一種以上。醫藥組成物具有優異的溶離性，例如，在第17改正日本藥典溶離試驗法(槳式攪拌法)中，將pH4.5的乙酸緩衝液設為試驗溶液，轉速設為50次/分鐘之溶離試驗中的30分鐘後的溶離率為85質量%以上為較佳。

作為纖維素類，例如，可以列舉水不溶性纖維素衍生物及水溶性纖維素衍生物等，可以較佳地列舉水不溶性纖維素衍生物。作為水溶性纖維素衍生物，例如，可以列舉羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素及羧甲基纖維素鈉等。作為水不溶性纖維素衍生物，例如，可以列舉結晶纖維素、粉末纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉及低取代度羥丙基纖維素等，可以較佳地列舉結晶纖維素及粉末纖維素等，可以更佳地列舉結晶纖維素。作為結晶纖維素，例如，可以列舉Ceolus KG-1000(Asahi Kasei)、Ceolus PH101(Asahi Kasei)及Ceolus PH-F20JP(Asahi Kasei)等，可以較佳地列舉Ceolus KG-1000(Asahi Kasei)。

作為糖類，可以列舉白糖、乳糖、麥芽糖及葡萄醣，可以較佳地列舉乳糖及麥芽糖，可以更佳地列舉乳糖。進而，作為乳糖，可以列舉乳糖水合物、無水乳糖、進行了噴霧乾燥處理之乳糖水合物及進行造粒之乳糖水合物等。作為糖醇，例如，可以列舉甘露糖醇、赤藻糖醇及木糖醇，可以較佳地列舉甘露糖醇及赤藻糖醇，可以更佳地列舉赤藻糖醇。

該等纖維素類、糖類及糖醇可以使用1種或組合使用2種以上。將纖維素類、糖類及糖醇總合之含有率相對於組成物較佳為5～95%，更佳為10～90%，進一步較佳為15～75%。醫藥組成物可以含有潤滑劑。作為本發明中使用之潤滑劑，例如，可以列舉硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬化油等，可以較佳地列舉硬脂酸鎂及硬脂醯反丁烯二酸鈉。

作為硬脂酸鎂，例如，可以列舉Partech^TM LUB MST(Merck)、硬脂酸鎂(植物性)(Taihei Chemical Industrial)及日本藥典硬脂酸鎂JPM(SAKAI CHEMICAL INDUSTRY)等。作為硬脂醯反丁烯二酸鈉，例如，可以列舉PRUV(JRS PHARMA)。潤滑劑的含有率相對於組成物較佳為0.05～35%，更佳為0.5～20%，更佳為1～15%。

在醫藥組成物中，能夠使用製劑上可接受之製劑助劑。作為製劑助劑，可以列舉崩解劑、黏合劑、矯味劑、著色劑、香味劑、界面活性劑、包衣劑及可塑劑。醫藥組成物能夠適當地使用醫藥上可接受之賦形劑、潤滑劑及製劑助劑來用作片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、快速崩解片劑、用時溶解型製劑、乾糖漿或粉體製劑等製劑。較佳為硬膠囊劑及片劑，更佳為硬膠囊劑。硬膠囊可以列舉作為原料而製造明膠、羥丙甲纖維素或聚三葡萄糖等之硬膠囊，可以較佳地列舉由羥丙甲纖維素製造之硬膠囊。例如，可以列舉Vcaps Plus(Capsugel)、Quarry V(Qualicaps)。硬膠囊劑的大小為0號～4號為較佳，更佳為2～4號。

醫藥組成物的製造並無特別限定，只要藉由常規方法實施即可。作為醫藥組成物的製造方法，例如，可以列舉將原料的混合物填充或壓片到硬膠囊之方法。進而，可以列舉將原料的混合物進行造粒，並將所獲得之造粒物填充或壓片到硬膠囊之方法。

(急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑) 本發明之該種化合物A能夠用作抗腫瘤劑或者用作醫藥組成物的有效成分。依本發明，可提供一種包含化合物A之急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑。下述給藥可以在飯前、飯中及飯後中的任意時間，但飯前為較佳。給藥前在進餐後經過1小時以上之後給藥為較佳，經過2小時以上之後給藥為更佳，經過6小時以上之後給藥為特佳。給藥後經過1小時以上之後採取進餐為較佳，經過2小時以上之後進餐為更佳。

本發明涉及一種包含化合物A之急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑，其在1日給藥(BID給藥)2次時，每次給藥量為25～225mg。藉由設定在該種給藥量的範圍，能夠使副作用成為最小限度且最大化作為抗腫瘤劑之治療效果。 BID給藥時之每次給藥量為35～150mg為較佳，35～100mg為更佳，40～90mg為進一步較佳。 BID給藥時之每次給藥量的下限值為25mg，較佳為35mg，進一步較佳為50mg，特佳為60mg。 BID給藥時之每次給藥量的上限值為225mg，較佳為200mg，進一步較佳為150mg，特佳為130mg。

本發明涉及一種包含化合物A之急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑，其在1日給藥(TID給藥)3次時，每次給藥量為20～150mg。藉由設定在該種給藥量的範圍，能夠使副作用成為最小限度且最大化作為抗腫瘤劑之治療效果。 TID給藥時之每次給藥量為35～150mg為較佳，35～100mg為更佳。 TID給藥時之每次給藥量的下限值為20mg，較佳為35mg，進一步較佳為50mg，特佳為60mg。 TID給藥時之每次給藥量的上限值為200mg，較佳為100mg，進一步較佳為80mg，特佳為50mg。

本發明涉及一種包含化合物A之急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑，其在1日1次飯前給藥(QD給藥)時，每次給藥量為50～300mg。藉由設定在該種給藥量的範圍，能夠使副作用成為最小限度且最大化作為抗腫瘤劑之治療效果。在QD給藥時，為了最大化作為抗腫瘤劑之治療效果，大致每24小時在患者空腹時給藥為較佳。因此，在給藥前從進餐開始經過1小時以上之後給藥為較佳，經過2小時以上之後給藥為更佳，經過6小時以上之後給藥為特佳。給藥後經過1小時以上之後進餐為較佳，經過2小時以上之後進餐為更佳。在QD給藥的情況下，在早餐前給藥為較佳。 QD給藥時之每次給藥量為75～275mg為較佳，75～250mg為較佳，75～225mg為較佳，100～225mg為較佳，100～150mg為更佳。 QD給藥時之每次給藥量的下限值為50mg，較佳為75mg，進一步較佳為100mg。 QD給藥時之每次給藥量的上限值較佳為275mg，較佳為250mg，較佳為225mg，較佳為200mg，進一步較佳為150mg。

(A3)本發明提供一種用於將化合物A使用於急性骨髓性白血病的處理之方法，該方法包括以1日1次於飯前、每次50～300mg的給藥量將化合物A給藥至需要急性骨髓性白血病的處理之對象(包括人類之哺乳動物)。 (B3)本發明提供一種急性骨髓性白血病的處理方法，該方法包括以1日1次於飯前、每次50～300mg的給藥量將化合物A給藥至需要急性骨髓性白血病的處理之對象(包括人類之哺乳動物)。 (C3)本發明提供一種用於製造在1日1次飯前給藥時，每次給藥量為50～300mg之急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑之、化合物A的用途。 (D3)本發明提供一種用於在1日1次飯前給藥時，每次給藥量為50～300mg之急性骨髓性白血病的治療中使用之、化合物A。

作為給藥方法，能夠將以上述1日的給藥量、每天給藥28天作為1個週期。

作為本發明的急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑的劑型的例子，可以列舉口服製劑，例如，可以列舉膠囊劑。給藥劑型能夠利用各本領域具有通常知識者所公知的常規製劑方法來製造。

本發明的急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑能夠有效地使用於急性骨髓性白血病的處理中。本發明的急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑能夠用作抗癌劑。

本發明提供一種向急性骨髓性白血病患者給藥抗腫瘤劑之方法，該方法中，抗腫瘤劑包含化合物A，並且以1日2次、每次25～225mg的給藥量給藥，或者以1日3次、每次20～150mg的給藥量給藥。

本發明提供一種用於將化合物A使用於急性骨髓性白血病的處理之方法，該方法包括以1日2次、每次25～225mg的給藥量、或以1日3次、每次20～150mg的給藥量將化合物A給藥至需要急性骨髓性白血病的處理之對象(包括人類之哺乳動物)。本發明提供一種急性骨髓性白血病的處理方法，該方法包括以1日2次、每次25～225mg的給藥量、或以1日3次、每次20～150mg的給藥量將化合物A給藥至需要急性骨髓性白血病的處理之對象(包括人類之哺乳動物)。

本發明提供一種化合物A的用途，其用於製造在1日給藥2次時，每次給藥量為25～225mg、或在1日給藥3次時，每次給藥量為20～150mg之急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑。本發明提供一種化合物A，其用於在1日給藥2次時，每次給藥量為25～225mg、或在1日給藥3次時，每次給藥量為20～150mg之急性骨髓性白血病的治療中使用。 [實施例]

以下，藉由實施例對本發明進行進一步詳細的說明，但本發明並不限於該等實施例。

＜化合物A1的琥珀酸鹽的製備＞依據上述專利文獻4的實施例中記載之方法合成(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)-4-(二甲胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺，並且藉由上述專利文獻2的實施例中記載之方法製成琥珀酸鹽並使用於以下試驗中。

＜口服製劑的製備＞將化合物A的琥珀酸鹽製成膠囊製劑，並獲得了口服製劑。在以下治療中使用了該口服製劑。另外，在位於美國馬里蘭州巴爾的摩市之約翰霍普金斯大學(以下，JH)、位於賓夕法尼亞州的費城市之賓夕法尼亞大學(以下，UPENN)、位於伊利諾伊州芝加哥市之西北大學(以下，NW)及位於加利福尼亞州舊金山市之加利福尼亞大學舊金山分校(以下，UCSF)進行了治療。

＜參考試驗1＞在包括急性骨髓性白血病患者之臨床試驗中，測量了將化合物A1以1日1次10mg或1日1次20mg的量反覆給藥之7位患者(患者1～7)的週期1(1週期為28天)的第1日、第8天、第15天、第22天、週期2的第1日的投藥前和給藥後4小時、及化合物A1的投藥結束日的血漿中的濃度。又，使用同一患者的同一時間點的血漿樣品進行了血漿抑制活性(Plasma Inhibitory activity，PIA)試驗(Blood、2006年、第108卷、3477-3483頁)。將該等血漿中的濃度與PIA試驗結果的相關圖示於圖1。在圖1中，○、□、△、●、▲、■及×分別表示患者1～7的各個結果。另外，在給藥的患者中未確認到嚴重的副作用。

如圖1所示，在PIA試驗中，回歸直線大於30ng/mL時，磷酸化抑制率達到100%，因此可知為了顯示出顯著的FLT3磷酸化抑制率，要求40ng/mL以上的血漿中濃度。

＜實施例1＞使用從10位急性骨髓性白血病患者獲得之198種化合物A1血漿中濃度數據實施了總體藥物動態分析。總體藥物動態分析軟體使用了NONMEM(註冊商標)(ICON Development Solutions Co.,Ltd.,軟體版本(Software version)7.3)。為了使用藉由總體藥物動態分析進行推斷之參數來研究可獲得大於可期待藥效之目標值亦即40ng/mL之血漿中藥物濃度之給藥量，將實施了1日1次(QD)50mg的QD給藥時，1日2次、每次25～75mg的BID給藥時及1日3次、每次10～75mg的TID給藥時之藥物濃度變化的模擬之模擬結果示於圖2～圖4。在圖2～圖4中，虛線表示40ng/mL的線。

模擬的結果，總體平均值大於40ng/mL之給藥量預測為在BID給藥時為每次25mg以上，TID給藥時為每次20mg以上。另一方面，在QD給藥時，每次給藥50mg時顯示產生低於40ng/mL之狀態。因此，可知分次給藥作為盡可能地將每天的投藥量少量化而維持大於40ng/mL的血漿中藥物濃度之方法係有效的。圖3的BID給藥中，能夠推斷如下：即使低用量亦可獲得目標血漿中藥物濃度，化合物A1的血漿中濃度的變動幅度小，能夠期待充分的治療效果，並且抑制不良的副作用。

＜實施例2：BID給藥試驗1＞對急性骨髓性白血病患者將化合物A1以1日2次、每次25～225mg的量進行BID飯前給藥。可確認到較佳效果(例如，骨髓中的胚細胞(blast)比例的降低、PR以上的治療效果)。具體的給藥量為每次50mg、75mg、100mg或150mg。作為前期治療，患者接受基於阿糖胞苷、道諾黴素(daunorubicin)、伊達比星(idarubicin)等化學療法，藉由前期治療亦存在未達到CR、CRi、CRp、PR者。

＜給藥及治療效果的確定＞治療效果由以下基準判定。評價骨髓穿刺受檢體，並由以下基準判定。 CR(完全反應：Complete Response)：確認不到奧爾氏桿(Auer rod)之骨髓胚細胞為5%以下，並且中性粒細胞數和血小板數分別為1,000/μL以上和100,000/μL以上之狀態。 CRp(完全反應且血小板恢復不完全：Complete Response with incomplete platelet recovery)：骨髓胚細胞為5%以下且中性粒細胞數為1,000/μL以上，但血小板數為100,000/μL以下之狀態。 CRi(完全反應且血液不完全恢復：Complete Response with incomplete hematologic recovery)：骨髓胚細胞為5%以下且不依賴輸血，但中性粒細胞數為1,000/μL以下之狀態。 PR(部分反應：Partial Response)：在骨髓穿刺受檢體中，骨髓胚細胞減少50%以上而成為5～25%之狀態。

＜結果＞對1位75歲的男性急性骨髓性白血病患者將化合物A1以1日2次、每次75mg的量進行了BID飯前給藥。給藥期間為35天。在給藥第29天進行了骨髓檢查，結果骨髓中的胚細胞比例從給藥前的55%降低至18%。該患者在給藥化合物A1之前進行了給藥阿糖胞苷及伊達比星之緩解誘導療法、以及給藥阿扎胞苷之緩解誘導療法，但患者並未完全治愈，本結果顯示出化合物A1的有效性。

＜實施例3：TID給藥試驗1＞對急性骨髓性白血病患者將化合物A1以1日3次、每次20～150mg的量進行TID飯前給藥。可確認到較佳效果(例如，骨髓中的胚細胞比例的降低、PR以上的治療效果)。作為前期治療，患者接受基於阿糖胞苷、道諾黴素、伊達比星等化學療法，藉由前期治療亦存在未達到CR、CRi或者CRp者。

＜實施例3：QD給藥試驗1＞對急性骨髓性白血病患者將化合物A1以1日1次、每次50～300mg的量進行飯前QD給藥。更具體而言，給藥量為50、75、100、150、225、300mg。可確認到較佳效果(例如，骨髓中的胚細胞比例降低、PR以上的治療效果)。作為前期治療，患者接受基於阿糖胞苷、道諾黴素、伊達比星等化學療法，藉由前期治療亦存在未達到CR、CRi或者CRp者。

[通式[1]的化合物及其鹽的新醫藥用途] 通式[1]的化合物及其鹽用於FLT3突變陽性癌的處理時係有用的(參閱國際公開第2016/027904，且併入本說明書中)，且用於對現有藥的突變陽性癌的處理係有用的。

本發明還涉及一種包含通式[1]的化合物及其鹽之對現有藥的突變陽性癌的處理劑及抗癌劑、及包含將該抗癌劑給藥至對象(較佳為人類)之步驟之用於處理對象中的FLT3突變陽性癌之方法。又，本發明還涉及一種用於處理對上述現有藥的突變陽性癌之方法中使用之通式[1]的化合物及其鹽。作為通式[1]的化合物及其鹽，使用上述者，其較佳的化合物亦相同。作為突變陽性癌，存在血液癌，血液癌中包含例如，急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒細胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、前淋巴細胞性白血病(PML)、幼年型骨髓單核細胞性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、骨髓增生異常綜合症(MDS)及骨髓增生性疾病(MPD)等。其中，AML為較佳。其中，作為現有藥，可以列舉吉特替尼(Gilteritinib)、奎紮替尼(Quizartinib)或米哚妥林(Midostaurin)。吉特替尼(Gilteritinib)係6-乙基-3-[3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌

-1-基)哌啶-1-基]苯胺基]-5-(

烷-4-基胺基)吡

-2-羧醯胺：6-Ethyl-3-[3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl]anilino]-5-(oxan-4-ylamino)pyrazine-2-carboxamide。奎紮替尼(Quizartinib)係1-(5-(第三丁基)異

唑-3-基)-3-(4-(7-(2-

啉代乙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)尿素：1-(5-(tert-Butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(7-(2-morpholinoethoxy)benzo[d]imidazo[2,1-b] thiazol-2-yl)phenyl)urea。米哚妥林(Midostaurin)係4'-N-苯甲醯基星形孢菌素：4'-N-benzoylstaurosporine。

若向患者給藥抗癌劑，則有時產生突變陽性癌，並且有時減弱抗癌劑的效果(抑制作用)。吉特替尼(Gilteritinib)、奎紮替尼(Quizartinib)及米哚妥林(Midostaurin)的抑制作用減弱之突變陽性癌可以列舉帶有FLT3-ITD+D698N或FLT3-ITD+N676T突變之癌。關於FLT3-ITD+D698N，除了FLT3-ITD突變以外，還並存位於相當於野生型FLT3的第698位的位置之天冬胺酸殘基被天冬醯胺酸殘基取代之突變者，關於FLT3-ITD+N676T，除了FLT3-ITD突變以外，還並存位於相當於野生型FLT3的第676位的位置之天冬醯胺酸殘基被蘇胺酸殘基取代之突變者。

[實施例：對突變型FLT3表達32D細胞的增殖之FLT3抑制藥的抑制效果的評價] ＜被測物質＞作為被測物質，使用了化合物A1的琥珀酸鹽、奎紮替尼(Quizartinib)(ChemieTek公司製造)、吉特替尼(Gilteritinib)(ChemieTek公司製造)及米哚妥林(Midostaurin)(LKT Laboratories公司製造)。

＜實驗方法＞將按照隨機誘變(Random mutagenesis)分析方法發現之表達FLT3基因突變(FLT3-ITD+D698N、+N676T)之32D細胞株分別培養一定期間(37℃、5%CO₂ 設定、水蒸氣飽和)之後，在384孔板(well plate)上以299細胞/孔(cells/well)的方式進行了播種。隨機誘變(Random mutagenesis)分析方法依據下述參考文獻。

(參考文獻) Smith CC, Wang Q, Chin CS, et al. Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia. Nature. 2012；485(7397)：260-263.

將被測物質分別溶解於DMSO(二甲基亞碸)中，並製備了20mmol/L的DMSO溶液。用DMSO依次稀釋之後，進一步用10%血清培養基稀釋，分別製備了最終處理濃度的10倍濃度的被測物質溶液。培養基使用了RPMI 1640培養基(Thermo Fisher Scientific公司製造、產品編號11875-093)。將各被測物質溶液以成為共同比率為1/2的稀釋系列之方式添加到各孔(well)中。除此之外，設置了在播種了細胞之孔(well)中僅添加未含有被測物質之DMSO之群組(陽性對照群組)以及僅加入培養基之孔(well)中僅添加未含有被測物質之DMSO之群組(陰性對照群組)。在添加被測物質溶液之後的第3天，使用『細胞的』ATP測量試劑Ver.2(TOYO B-Net公司製造)測量細胞內的ATP量，並對細胞生存率進行了評價。

將陰性對照群組的發光訊號量設為細胞生存率抑制100%，將陽性對照群組的發光訊號量設為細胞生存率抑制0%，並求出了抑制率。關於細胞生存率抑制50%之濃度(IC50值)使用XLFit軟體Ver.3(註冊商標)(CTC公司製)來進行了計算。按照表1的效果確定基準，從所獲得之IC50值(nmol/L)判定FLT3抑制藥對突變型FLT3表達32D細胞的增殖的抑制效果。將所獲得之結果示於表2。

[表1]

IC50值(nmol/L)	判定效果
0.1以上且小於0.5	++++ (強)
0.5以上且小於1.0	+++
1.0以上且小於5.0	++
5.0以上且小於10	+
10以上且小於50	-
50以上且小於100	-- (弱)

[表2]

突變種類	化合物A1	吉特替尼 (Gilteritinib)	奎紮替尼 (Quizartinib)	米哚妥林 (Midostaurin)
FLT3-ITD	++++	++	+++	+
FLT3-ITD+ D698N	+++	-	+++	-
FLT3-ITD+ N676T	+++	+	+	--

＜結果及探討＞化合物A1對表達FLT3-ITD+D698N之32D細胞的增殖發揮強的抑制作用，該表達FLT3-ITD+D698N之32D細胞與表達FLT3-ITD之32D細胞相比，吉特替尼(gilteritinib)或米哚妥林(midostaurin)的細胞增殖抑制作用減弱。又，化合物A1同樣地對奎紮替尼(quizartinib)或米哚妥林(midostaurin)的抑制作用大幅度減弱之表達FLT3-ITD+N676T之32D細胞的增殖亦顯示強的抑制作用。從以上結果顯示出化合物A1針對於對吉特替尼(gilteritinib)及米哚妥林(midostaurin)顯示抵抗性之FLT3-ITD+D698N以及對奎紮替尼(quizartinib)及米哚妥林(midostaurin)顯示抵抗性之FLT3-ITD+N676T的突變陽性癌有效。 [產業上利用之可能性]

本發明的抗腫瘤劑對急性骨髓性白血病顯示治療效果並且有用。

無。

圖1表示針對給藥化合物A1後之患者之血漿中濃度與血漿抑制活性(Plasma Inhibitory activity，PIA)試驗結果的相關圖表。圖2表示1日給藥1次(QD)的模擬結果。圖3表示1日給藥2次(BID)的模擬結果。圖4表示1日給藥3次(TID)的模擬結果。

無。

Claims

一種急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑，其包含通式[1]所表示之化合物或其鹽，在1日給藥2次時，每次給藥量為25～225mg，或者，在1日給藥3次時，每次給藥量為20～150mg，
式中， R¹ 表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基， R² 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基， R³ 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基， m表示1～3的整數， m個R⁴ 相同或不同且表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基，選自m個中之1個R⁴ 可以與R³ 一起形成可以被取代之C_1-6 伸烷基， m個R⁵ 相同或不同且表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基， X¹ 表示氧原子、N(R²⁰ )、C(=O)、C(=O)-N(R²⁰ )或鍵結鍵，式N(R²⁰ )中，R²⁰ 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基，式C(=O)-N(R²⁰ )中，R²⁰ 具有與上述相同之含義， X² 表示可以被取代之C_1-6 伸烷基、可以被取代之2價的脂環式烴基或可以被取代之2價的芳香族烴基， n表示0～3的整數， n個R⁶ 相同或不同且表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基， n個R⁷ 相同或不同且表示氫原子或可以被取代之C_1-6 烷基， X³ 表示可以被取代之C_1-6 伸烷基、可以被取代之C_2-6 伸烯基、可以被取代之C_2-6 伸炔基或N(R²⁰ )-C(=O)，式中，R²⁰ 具有與上述相同之含義， R⁸ 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基， R⁹ 表示可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基、可以被取代之C_2-6 炔基或可以被取代之C_3-8 環烷基， R⁸ 及R⁹ 可以與它們所鍵結之氮原子一起形成可以被取代之環狀胺基， R¹⁰ 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基， R¹¹ 表示可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基、可以被取代之C_2-6 炔基、可以被取代之C_3-8 環烷基、可以被取代之芳基或可以被取代之雜環基。
如請求項1之抗腫瘤劑，其中在1日給藥2次時，每次給藥量為35～150mg。
如請求項1之抗腫瘤劑，其中在1日給藥2次時，每次給藥量為35～100mg。
如請求項1至3中任一項之抗腫瘤劑，其中 R¹⁰ 為氫原子， X¹ 為C(=O)-N(R²⁰ )，式中，R²⁰ 表示氫原子、可以被取代之C_1-6 烷基、可以被取代之C_2-6 烯基或可以被取代之C_2-6 炔基。
如請求項1至3中任一項之抗腫瘤劑，其中 X³ 為可以被取代之C_2-6 伸炔基。
如請求項1至3中任一項之抗腫瘤劑，其中通式[1]所表示之化合物為(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)-4-(二甲胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺。
如請求項1之抗腫瘤劑，其中在1日給藥3次時，每次給藥量為35～150mg。
如請求項1之抗腫瘤劑，其中在1日給藥3次時，每次給藥量為35～100mg。
如請求項1至3、7及8中任一項之抗腫瘤劑，其為口服製劑。