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ES2625854T3 - Aminoimidazopiridazinas sustituidas - Google Patents

Aminoimidazopiridazinas sustituidas Download PDF

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ES2625854T3
ES2625854T3 ES12729041.9T ES12729041T ES2625854T3 ES 2625854 T3 ES2625854 T3 ES 2625854T3 ES 12729041 T ES12729041 T ES 12729041T ES 2625854 T3 ES2625854 T3 ES 2625854T3
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ES
Spain
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nhr
alkyl
alkoxy
halogen atom
Prior art date
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Active
Application number
ES12729041.9T
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English (en)
Inventor
Knut Eis
Florian PÜHLER
Ludwig Zorn
Arne Scholz
Philip Lienau
Mark Jean Gnoth
Ulf Bömer
Judith GÜNTHER
Jörg Fanghänel
Daniel Korr
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: A representa un grupo seleccionado entre:**Fórmula** en el que uno o más sustituyentes R3, independientes entre sí, está(n) presente(s) en cualquier posición del grupo A; y en el que * indica el punto de unión de dichos grupos con el resto de la molécula; R1 representa un grupo alquilo C1-C6, estando sustituido dicho grupo con uno o más grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, arilo sustituido con uno o más sustituyentes R, heteroarilo, - C(>=O)R', -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', - C(>=O)N(R')R", -C(>=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(>=O)H, - N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)H, -N(R')C(>=O)R', -N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', -N(H)C(>=O)N(R')R", - N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', -N(R')C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR',-N(R')C(>=O)OR', -N(H)S(>=O)R', - N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)NH2, -N(H)S(>=O)NHR', - N(H)S(>=O)N(R')R", -N(R')S(>=O)NH2, -N(R')S(>=O)NHR', - N(R')S(>=O)N(R')R", -N(H)S(>=O)2R', -N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, -OC(>=O)R', - OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S, -S(>=O)2NH2, - S(>=O)2NHR', - S(>=O)2N(R')R", -S(>=O)(>=NR')R", -S(>=O)R', -S(>=O)2R'; R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C10, en el que alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C10 está sustituido opcionalmente una o más veces con un sustituyente seleccionado entre: - Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6; R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(>=O)R', -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R',-C(>=O)N(R')R", -NH2, - NHR', -N(R')R", - N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', -N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', -N(H)C(>=O)N(R')R", -N(R')C(>=O)NH2, - N(R')C(>=O)NHR', -N(R')C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR', - N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', - N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', -N(R')S(>=O)2R', - N>=S(>=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, - OC(>=O)R', -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', -S(>=O)2N(R')R", - S(>=O)(>=NR')R"; R4 representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo a -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, - C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R',-C(>=O)N(R')R", -C(>=O)OR', -NH2, - NHR', -N(R')R", -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', -N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', N(H)C(>=O)N(R')R", -N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', - N(R')C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR', -N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', - N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, - OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(>=O)R', - S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', - S(>=O)2N(R')R", -S(>=O)(>=NR')R"; R representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, - C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R',- C(>=O)N(R')R", -C(>=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", - N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)5 R', -N(H)C(>=O)NH2, - N(H)C(>=O)NHR', -N(H)C(>=O)N(R')R", - N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', -N(R')C(>=O)N(R')R", - N(H)C(>=O)OR', - N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', -N(R')S(>=O)2R', - N>=S(>=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, - OC(>=O)NHR', - OC(>=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, - S(>=O)2NHR', -S(>=O)2N(R')R", - S(>=O)(>=NR')R"; R' y R" representan, independientemente entre sí, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Aminoimidazopiridazinas sustituidas
La presente invencion se refiere a compuestos de aminoimidazopiridazina sustituidos de formula general (I) tal como se describen y se definen en el presente documento, a metodos para preparar dichos compuestos, a composiciones farmaceuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, asi como a compuestos intermedios utiles para la preparacion de dichos compuestos.
Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos quimicos que inhiben MKNK1 quinasa (tambien conocida como quinasa de interaccion con MAP quinasa, Mnk1) y MKNK2 quinasa (tambien conocida como quinasa de interaccion con MAP quinasa, Mnk2). Las MKNK humanas comprenden un grupo de cuatro proteinas codificadas por dos genes (simbolos genicos: MKNK1 y MKNK2) por empalme alternativo. Las formas b carecen de dominio de union a MAP quinasa situado en el termino C. Los dominios cataliticos de las MKNK1 y MKNK2 son muy similares y contienen un motivo DFD (Asp-Phe-Asp) en el subdominio VII, que es normalmente DFG (Asp-Phe-Gly) en otras proteinas quinasas y se ha senalado que altera la union ATP [Jauch y col., Structure 13, 1559-1568, 2005 y Jauch y col., EMBO J25, 4020-4032, 2006]. MKNK1a se une y es activada por ERK y p38 Map quinasas, pero no por JNK1. MKNK2a se une y es activada solamente por eRk. MKNK1b tiene una baja actividad en todas las condiciones y MKNK2b tiene una actividad basal independiente de ERK o p38 MAP quinasa. [Buxade M y col., Frontiers in Bioscience 5359-5374, 1 de mayo de 2008]
Se ha demostrado que las MKNK fosforilan el factor de iniciacion eucariota 4E (eIF4E), proteina de union a ARN nuclear heterogeneo A1 (hnRNP A1), factor de empalme asociado a proteina de union al tracto de polipirimidina (PSF), fosfolipasa citoplasmica A2 (cpLA2) y Sprouty 2 (hSPRY2) [Buxade M y col., Frontiers in Bioscience 53595374, 1 mayo, 2008].
elF4E es un oncogen que se amplifica en muchos canceres y que es fosforilado exclusivamente por proteinas MKNK, tal como se ha demostrado en estudios con ratones KO [Konicek y col., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda y col., Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004]. elF4E tiene un papel central al permitir la traduccion de ARNm celulares. elF4E se une a la caperuza 7-metilguanosina en el extremo 5' de ARNm celulares y los entrega al ribosoma como parte del complejo elF4F, que contiene tambien elF4G y eIF4A. Aunque todos los ARNm protegidos con caperuza requieren elF4E para traduccion, hay un grupo de ARNm que es excepcionalmente dependiente de una actividad elevada de elF4E para traduccion. Estos llamados "ARNm debiles" se traducen normalmente con menos eficacia debido a su region 5'UTR larga y compleja y codifican proteinas que desempenan importantes papeles en todos los aspectos de la malignidad incluyendo VeGf, FGF-2, c-Myc, ciclina D1, survivina, BCL-2, MCL- 1, MMP-9, heparanasa, etc. La expresion y funcion de elF4E es elevada en multiples canceres humanos y esta directamente relacionada con la progresion de la enfermedad. [Konicek y col., Cell Cycle 7:16, 2466-2471,2008].
Segun los datos, MKNK1 y MKNK2 son las unicas quinasas que fosforilan elF4E en Ser209. Las tasas de traduccion globales no resultan afectadas por la fosforilacion de elF4E, pero se ha senalado que la fosforilacion de elF4E contribuye a la formacion de polisoma (es decir ribosoma multiple en un solo ARNm) que en ultima instancia permite una traduccion mas eficiente de “ARNm debiles” [Buxade M y col., Frontiers in Bioscience 5359-5374, 1 de mayo, 2008]. Alternativamente, la fosforilacion de elF4E por proteinas MKNK podria facilitar la liberacion de elF4E desde la caperuza 5' de manera que el complejo 48S se pueda mover a lo largo del “ARNm debil” para localizar el codon de arranque [Blagden SP y Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]. Por consiguiente, una mayor fosforilacion de elF4E predice un mal pronostico en los pacientes con carcinoma pulmonar de celulas no pequenas [Yoshizawa y col., Clin Cancer Res. 16(1):240-8, 2010]. Otros datos apuntan al papel funcional de MKNK1 en carcinogenesis, ya que la sobreexpresion de MKNK1 constitutivamente activa, pero no de MKNK1 de quinasa-muerta, en fibroblastos de embrion de raton acelera la formacion de tumor [Chrestensen C. A. y col., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]. Asimismo, existe una correlacion entre una mayor fosforilacion y actividad de las proteinas MKNK y la sobreexpresion de HER2 en cancer de mama [Chrestensen, C. A. y col., J. Biol. Chem. 282, 4243-4252, 2007]. MKNK1 constitutivamente activo, pero no de quinasa muerta, tambien acelero el crecimiento de tumor en un modelo en el que se utilizaron celulas madre hematopoyeticas transgenicas E^-Myc para producir tumores en ratones. Se consiguieron resultados comparables cuando se analizo un elF4E que portaba una mutacion S209D. La mutacion S209D imita una fosforilacion en el sitio de fosforilacion de MKNK1. En cambio, una forma no fosforilable de elF4E atenuo el crecimiento de tumor [Wendel HG, y col., Genes Dev. 21(24):3232-7, 2007]. Un inhibidor de MKNK selectivo que bloquea la fosforilacion de elF4E induce apoptosis y suprime la proliferacion y el crecimiento en agar blando de celulas cancerosas in vitro. Este inhibidor tambien suprime el brote de metastasis pulmonar de melanoma B16 experimental y el crecimiento de xenoinjerto tumoral de carcinoma de colon HCT116 sin afectar al peso corporal [Konicek y col., Cancer Res. 71(5):1849-57, 2011]. En suma, la fosforilacion de elF4E a traves de la actividad de la proteina MKNK puede promover la proliferacion y supervivencia celular y es crucial para la transformacion maligna. La inhibicion de la actividad de MKNK puede proporcionar un enfoque terapeutico contra el cancer tratable.
El documento WO 2007/025540 A2 (Bayer Schering Pharma AG) se refiere a imidazo[1,2-b]piridazinas
sustituidas como inhibidores de quinasa, en particular inhibidores de PKC (proteina C quinasa), en particular
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inhibidores PKC theta.
El documento WO 2007/025090 A2 (Kalypsis, Inc.) se refiere a compuestos heterocclicos utiles como inhibidores de protema quinasa activada por mitogeno (MAPK)/protema quinasa regulada por senal extracelular quinasa (Erk) (abreviado "MEK"). En particular, WO 2007/025090 A2 se refiere entre otros un imidazo[1,2-b]piridazinas.
El documento WO 2007/013673 A1 (Astellas Pharma Inc.) se refiere a heterociclos condensados como inhibidores de protema tirosina quinasa especfica de linfocito (abreviado "LCK"). En particular, WO 2007/013673 A1 se refiere entre otros a imidazo[1,2-b]piridazinas.
El documento WO 2007/147646 A1 (Bayer Schering Pharma AG) se refiere a imidazo[1,2-b]piridazinas oxo- sustituidas como inhibidores de quinasa, en particular inhibidores de PKC (protema quinasa C), en particular inhibidores PKC theta.
El documento WO 2008/025822 A1 (Cellzome (UK) Ltd.) se refiere a derivados de diazolodiazina como inhibidores de quinasa. En particular, el documento WO 2008/025822 A1 se refiere entre otros a imidazo[1,2- b]piridazinas como inhibidores de quinasa, en particular inhibidores de quinasa inducible de linfocito T (abreviado "Itk").
El documento WO 2008/030579 A2 (Biogen Idec MA Inc.) se refiere a moduladores de quinasa asociada a receptor de interleuquina-1 (IL-1) (abreviado como "IRAK"). En particular, el documento WO 2008/030579 A2 se refiere entre otros a imidazo[1,2-b]piridazinas.
El documento WO 2008/058126 A2 (Supergen, Inc.) se refiere entre otros a derivados de imidazo[1,2-b]piridazina como inhibidores de protema quinasa, en particular inhibidores de PIM quinasa.
El documento WO 2009/060197 A1 (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas (CNIO)) se refiere a imidazopiridazinas como inhibidores de protema quinasa, como por ejemplo la familia PIM quinasas.
La patente estadounidense US 4.408.047 (Merck & Co., Inc.,) se refiere entre otros a imidazopiridazinas que tienen un sustituyente 3-amino-2-OR-propoxi que tiene actividad bloqueante beta-adrenergica.
El documento WO 03/018020 A1 (Takeda Chemical Industries, Ltd.) se refiere a compuestos que contienen inhibidores contra quinasa N-terminal de c-Jun, que son entre otros imidazo[1,2-b]-piridazinas.
El documento WO 2008/052734 A1 (Novartis AG) se refiere a compuestos heterocfclicos como agentes antiinflamatorios. En particular, dichos compuestos son entre otros, imidazo[1,2-b]piridazinas. Los compuestos son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor ALK-5 y/o ALK-4, y tambien son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor PI3K, el receptor jAK-2 y el receptor TRK.
El documento WO 2008/072682 A1 (Daiichi Sankyo Company, Limited) se refiere a derivado de imidazo[1,2- b]piridazina que tiene accion inhibidora de la produccion de TNF-alfa, ejerce un efecto en un modelo patologico de enfermedad inflamatoria y/o enfermedad autoinmune.
El documento WO 2008/079880 A1 (Alcon Research, Ltd.) se refiere a analogos de 6-aminoimidazo[1,2- b]piridazina como inhibidores de Rho-quinasa para el tratamiento de glaucoma e hipertension ocular.
El documento WO 2009/091374 A2 (Amgen Inc.) se refiere a derivados heterocfclicos. Los compuestos seleccionados son eficaces para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades como por ejemplo enfermedades relacionadas con el factor de crecimiento de hepatocitos (“HFG”).
En la publicacion J. Med. Chem., 2005, 48, 7604-7614, se incluye un artfculo titulado "Structural Basis of Inhibitor Specificity of the Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus (PIM-1) Kinase", en el que se desvela, entre otros, imidazo[1,2-b]piridazinas como estructuras inhibidoras utilizadas en el estudio que se describe en dicho documento.
En la publicacion J. Med. Chem., 2010, 53, 6618-6628, se incluye un artfculo titulado "Discovery of Mitogen- Activated Protein Kinase-Interacting Kinase 1 Inhibitors by a Comprehensive Fragment-Oriented Virtual Screening Approach", que desvela, entre otros, en la Tabla 1, algunos inhibidores especfficos imidazo[1,2-b]piridazinas como compuestos identificados como inhibidores de MKNK-1.
En la publicacion Cancer Res del 1 de marzo, 2011, 71, 1849-1857 se incluye un artfculo titulado "Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotid initiation factor phosphorilation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases", que desvela entre otros que el conocido agente antifungico Cercosporamida es inhibidor de MKNK1.
Sin embargo, el estado de la tecnica anteriormente citado no describe los compuestos aminoimidazopiridazina sustituidos especfficos de formula general (I) de la presente invencion, tal como se definen en el presente documento, es decir, un resto imidazo[1,2-b]piridazinilo, que contiene :
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- en su posicion 3-, un sustituyente sustituido opcionalmente seleccionado entre:
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en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula; y
- en su posicion 6-, un atomo de nitrogeno terciario, conteniendo dicho atomo de nitrogeno;
- un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes, tal como se definen en el presente documento, y
- un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes, tal como se definen en el presente documento;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos, tal como se describe y se define en el presente documento, y tal como se hara referencia a ellos mas adelante como "compuestos de la presente invencion", o su actividad farmacologica.
Se ha descubierto ahora, y ello constituye el fundamento de la presente invencion, que dichos compuestos de la presente invencion tienen unas propiedades sorprendentes y ventajosas.
En particular, se ha descubierto sorprendentemente que dichos compuestos de la presente invencion inhiben eficazmente MKNK-1 quinasa y, por tanto, se pueden utilizar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades asociadas a un crecimiento, proliferacion y/o supervivencia incontrolado de celulas, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas o enfermedades que van acompanadas de un crecimiento, proliferacion y/o supervivencia incontrolado de celulas, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, en particular en las que el crecimiento, proliferacion y/o supervivencia incontrolado de celulas, las respuestas inmunes celulares inapropiadas, o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas estan mediadas por MKNK-1 quinasa como, por ejemplo, tumores hematologicos, tumores solidos, y/o metastasis de los mismos, por ejemplo leucemias y sfndrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores cerebrales y metastasis cerebrales, tumores del torax, incluyendo carcinomas pulmonares de celulas pequenas y de celulas no pequenas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de prostata, tumores de piel, y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.
Descripcion de la invencion
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I):
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en los que:
A representa un grupo seleccionado entre:
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en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros -, arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)H, - N(H)C(=O)R', - N(R')C(=O)H, -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=o)N(R')R", - N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -N(H)S(=O)R', - N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)NH2, -N(H)S(=O)NHR', - N(H)S(=O)N(R')R", -N(R')S(=O)NH2, -N(R')S(=O)NHR', - N(R')S(=O)N(R')R", -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHR' - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C10, en el que el alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3- C10 esta sustituido opcionalmente una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre:
-Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -NH2,-NHR', -N(R')R", - N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, - N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -
N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R',-N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, - OC(=O)R', -SH, alquilo C1-C6-S, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros -, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2,-NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -
N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R',- N(R')S(=O)2R' -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6- -, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S, -S(=O)R', - S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',- C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", - N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, - N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", - N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -
N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', - N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', - OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre:
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alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6;
De acuerdo con un modo de realizacion del primer aspecto, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I), supra, en los que:
A representa un grupo seleccionado entre:
imagen4
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros -, arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)H, - N(H)C(=O)R', - N(R')C(=O)H, -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", - N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -N(H)S(=O)R', - N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)NH2, -N(H)S(=O)NHR', - N(H)S(=O)N(R')R", -N(R')S(=O)NH2, -N(R')S(=O)NHR', - N(R')S(=O)N(R')R", -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, -OC(=O)R', - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHR' - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
R2 representa un grupo alquilo C1-C6,
sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
-Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -
N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', - N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -SH, alquilo C1-C6-S, - S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";
R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros -, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, - NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', - N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -
N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S, -S(=O)R', - S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros -, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',- C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", - N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, - N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", - N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -
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N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', - N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi CrCa, haloalcoxi CrCa, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', - OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo Ci-Ca-S, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
Los terminos que se han citado en el presente texto tienen preferentemente los siguientes significados:
Ha de entenderse que el significado del termino "atomo de halogeno", "halo-" o "Hal-" es un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino "alquilo Ci-Ca" ha de entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 atomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2- etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, o 1,2- dimetilbutilo, o un isomero de los mismos. En particular, dicho grupo tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono ("alquilo C1- C4"), por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, mas en particular 1,2 o 3 atomos de carbono ("alquilo C1-C3"), por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo.
El termino "haloalquilo CrCa" ha de entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente en el que el termino "alquilo C1-Ca" se ha definido anteriormente y en el que uno o mas atomos de hidrogeno esta reemplazado por un atomo de halogeno, identicos o diferentes, es decir, siendo cada uno de los atomos de halogeno independientes entre si. En particular, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo alquilo C1-Ca es por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3.
El termino "alcoxi CrCa" ha de entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente de formula -O-alquilo, en el que el termino "alquilo" es como se ha definido anteriormente, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, iso- pentoxi, o n-hexoxi, o un isomero de los mismos.
El termino "haloalcoxi CrCa" ha de entenderse preferentemente como un grupo CrCa-alcoxi lineal o ramificado, saturado, monovalente, tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno esta reemplazado, de forma identica o diferente, por un atomo de halogeno. En particular, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo haloalcoxi CrCa es por ejemplo -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, o -OCH2CF3.
El termino " alcoxi CrCa alquilo CrCa" ha de entenderse preferentemente como un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado, monovalente, tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno esta reemplazado, de forma identica o diferente, por un grupo alcoxi CrCa, tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, iso-butoxialquilo, terc- butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexiloxialquilo, en el que el termino "alquilo C1- Ca" se ha definido anteriormente, o un isomero de los mismos.
El termino "haloalcoxi CrCa alquilo CrCa" ha de entenderse preferentemente como un grupo alcoxi CrCa alquilo C1- Ca lineal o ramificado, saturado, monovalente, tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno esta reemplazado, de forma identica o diferente, por un atomo de halogeno. En particular, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo haloalcoxi CrCa alquilo CrCa es por ejemplo -CH2CH2OCF3, - CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, o -CH2CH2OCH2CF3.
El termino " alquenilo C2-Ca" ha de entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, monovalente, que contiene uno o mas enlaces y que tiene 2, 3, 4, 5 o 8 atomos de carbono, En particular 2 o 3 atomos de carbono ("alquenilo C2-C3"), entendiendose que en el caso de que dicho grupo alquenilo contenga mas de un enlace doble, se puedan aislar entre si o conjugar entre si dichos enlaces dobles. Dicho grupo alquenilo es por ejemplo un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1- enilo, (Z)-but-1-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-1- enilo, (Z)-pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4-enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, isopropentilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1- enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3-metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3- metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3- metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)-2-metilbut-1-enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (z)-1- metilbut-1-enilo, 1, 1 -dimetilprop-2-enilo, 1 -etilprop-1 -enilo, 1 -propilvinilo, 1 -isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3- metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-
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3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-1-metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)-4- metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-
2- metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2-enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent-1-enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1- enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1 -etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2- enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1 -etilbut-2-enilo, (Z)-1 -etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1 -enilo, (Z)-3- etilbut-1-enilo, 2-etilbut-1 -enilo, (E)-1 -etilbut-1 -enilo, (Z)-1 -etilbut-1 -enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1-propilprop-2-enilo, 2- isopropilprop-2-enilo, 1-isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1-enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1 -propilprop-1 - enilo, (Z)-1 -propilprop-1 -enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2-isopropilprop-1-enilo, (E)-1-isopropilprop-1-enilo, (Z)-
1 -isopropilprop-1 -enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta-1,3- dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo, o metilhexadienilo. En particular, dicho grupo es vinilo o alilo.
El termino "alquinilo C2-C6" ha de entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, monovalente que contiene uno o mas enlaces triples, y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, En particular
2 o 3 atomos de carbono ("alquinilo C2-C3"). Dicho grupo alquinilo C2-C6 es por ejemplo, etinilo, prop-1-inilo, prop-2- inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-1 -inilo, hex-2-inilo, hex-
3- inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1 -metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1- inilo, 1 -etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1 -metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1-metilpent-3- inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1 -metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1 -inilo, 3-metilpent-1 -inilo, 2-etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-3-inilo, 1- etilbut-2-inilo, 1 -propilprop-2-inilo, 1 -isopropilprop-2-inilo, 2,2-dimetilbut-3-inilo, 1,1 -dimetilbut-3-inilo, 1,1 -dimetilbut-2- inilo, o 3,3-dimetilbut-1 -inilo grupo. En particular, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop-1-inilo, o prop-2-inil.
El termino "cicloalquilo C3-C10" debe entenderse como un anillo hidrocarburo saturado, monovalente, mono-, o biciclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono ("cicloalquilo C3-C10"). Dicho grupo cicloalquilo C3- C10 es por ejemplo un anillo de hidrocarburo monociclico, por ejemplo un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, o un anillo hidrocarburo biciclico, por ejemplo un anillo perhidropentalenileno o decalina.
El termino "cicloalquenilo C4-C10" ha de entenderse preferentemente como un anillo de hidrocarburo monovalente, mono-, o biciclico que contiene 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles, conjugados o no, en la medida que lo permita el tamano de dicho anillo cicloalquenilo. Dicho grupo cicloalquenilo C4- C10 es por ejemplo un anillo de hidrocarburo monociclico, por ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo o un hidrocarburo biciclico, por ejemplo:
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El termino "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros", ha de entenderse como un anillo de hidrocarburo saturado, monovalente, mono- o biciclico que contiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono, y grupos que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados entre C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en el que Ra representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; siendo posible que dicho grupo heterocicloalquilo este unido al resto de la molecula a traves de uno cualquiera de los atomos de carbono o, si esta presente, el atomo de nitrogeno.
En particular, dicho heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros puede contener 2, 3, 4, o 5 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen heteroatomos anteriormente mencionados (un "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros"), mas en particular, dicho heterocicloalquilo puede contener 4 o 5 atomos de carbono y uno o mas de los grupos que contienen los heteroatomos anteriormente mencionados (un "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros").
En particular, sin limitarse solo a ellos, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, como por ejemplo un azetidinilo, oxetanilo, o un anillo de 5- miembros, como tetrahidrofuranilo, dioxolinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, o un anillo de 6 miembros, como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o tritianilo, o un anillo de 7 miembros, como un anillo diazepanilo, por ejemplo. Opcionalmente, dicho heterocicloalquilo puede estar benzo condensado.
Dicho heterocicloalquilo puede ser biciclico, como por ejemplo, sin limitarse solo un ellos, un anillo de 5,5 miembros, por ejemplo un anillo biciclico hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo, o un anillo biciclico de 5,6 miembros, por ejemplo un anillo hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el anillo que contiene atomo de nitrogeno que se ha mencionado antes puede estar parcialmente insaturado, es decir, puede contener uno o mas enlaces dobles, tales como, sin limitarse solo un ellos, un anillo 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo, por ejemplo, o puede estar benzo condensado, por ejemplo, sin limitarse solo un ellos, un anillo dihidroisoquinolinilo, por ejemplo.
El termino "heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros", ha de entenderse como un anillo hidrocarburo insaturado,
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monovalente, mono- o biciclico que contiene 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono, y uno o mas grupos que contienen heteroatomos seleccionados entre C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa en el que Ra representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; siendo posible que dicho grupo heterocicloalquenilo este unido al resto de la molecula un traves de uno de los atomos de carbono o, si esta presente, el atomo de nitrogeno. Los ejemplos de dicho heterocicloalquenilo pueden contener uno o mas enlaces dobles, por ejemplo un grupo 4H-piranilo, 2H- piranilo, 3H-diazirinilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3- dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo, o puede estar benzocondensado.
El termino "arilo" ha de entenderse preferentemente como un anillo hidrocarburo monovalente, aromatico o parcialmente aromatico, mono-, o bi- o triciclico que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos de carbono (un grupo "arilo de C6-C14"), En particular, un anillo que tiene 6 atomos de carbono (un "grupo arilo de C6" grupo), por ejemplo un grupo fenilo; o un grupo bifenilo, o un anillo que tiene 9 atomos de carbono (un " grupo arilo de C9"), por ejemplo un grupo indanilo o indenilo, o un anillo que tiene 10 atomos de carbono (un " grupo arilo de C10"), por ejemplo un grupo tetralinilo, dihidronaftilo o naftilo, o un anillo que tiene 13 atomos de carbono, (un " grupo arilo de C13"), por ejemplo un grupo fluorenilo, o un anillo que tiene 14 atomos de carbono, (un " grupo arilo de C14"), por ejemplo un grupo antranilo.
El termino "heteroarilo" ha de entenderse preferentemente como un sistema de anillo monovalente, monociclico- , biciclico- o triciclico aromatico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos de anillo (un " grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros"), En particular, 5 o 6 o 9 o 10 atomos, y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente, siendo dicho heteroatomo por ejemplo oxigeno, nitrogeno o azufre, y ademas, en cada uno de estos casos, puede estar benzocondensado. En particular, heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo etc., y benzo derivados de los mismos como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzo derivados de los mismos, como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzo derivados de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc..
En general, a no ser que se mencione de otra forma, los radicales heteroarilicos o heteroarilenicos incluyen todas las posibles formas isomeras de los mismos, por ejemplo los isomeros de posicion de los mismos. Por tanto, para algunos ejemplos ilustrativos, no exhaustivos, el termino piridinilo o piridinileno incluye piridin-2-ilo, piridin-2-ileno, piridin-3-ilo, piridin-3-ileno, piridin-4-ilo y piridin-4-ileno; o el termino tienilo o tienileno incluye tien-2-ilo, tien-2-ileno, tien-3-ilo y tien-3-ileno.
El termino "C1-C6", tal como se utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo por ejemplo, en el contexto de la definicion de "alquilo C1-C6", "haloalquilo C1-C6", "alcoxi C1-C6", o "haloalcoxi C1-C6" han de entenderse como un grupo alquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 1 a 6, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 atomos de carbono. Ha de entenderse ademas que dicho termino " C1-C6" se ha de interpretar como cualquier sub-intervalo comprendido en el, por ejemplo C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; En particular C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; mas en
particular C1-C4; en el caso de "haloalquilo C1-C6" o "haloalcoxi C1-C6" incluso mas en particular C1-C2.
De manera similar, tal como se utiliza en el presente documento, el termino "C2-C6", tal como se utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de "alquenilo C2-C6" y "alquinilo C2-C6", ha de entenderse como un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 2 a 6, es decir, 2, 3, 4, 5, o 6 atomos de carbono. Ha de entenderse ademas que dicho termino"C2-C6" se ha de interpretar como cualquier sub-intervalo comprendido en el, por ejemplo C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; en particular C2-C3.
Asimismo, tal como se utiliza en el presente documento, el termino "C3-C6", tal como se utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "cicloalquilo C3-C6", ha de entenderse como un grupo cicloalquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 3 a 6, es decir, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Ha de entenderse ademas que dicho termino "C3-C6" se ha de interpretar como cualquier sub-intervalo comprendido en el, por ejemplo C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; En particular C3-C6.
El termino "sustituido" significa que esta reemplazado uno o mas hidrogenos en el atomo designado por una seleccion del grupo indicado, siempre y cuando no se exceda la valencia normal del atomo designado en las circunstancias existentes y que la sustitucion tenga como resultado un compuesto estable. Estan permitidas dichas combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si tienen como resultado compuestos estables.
El termino "opcionalmente sustituido" significa una sustitucion opcional con los grupos, radicales o fracciones especificados.
Sustituyente de sistema de anillo significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromatico o no aromatico que reemplaza por ejemplo un hidrogeno disponible en el sistema de anillo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "uno o mas", por ejemplo en la definicion de los
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sustituyentes de los compuestos de las formulas generales de la presente invencion, ha de entenderse como "uno, dos, tres, cuatro o cinco, en particular uno, dos, tres o cuatro, en particular uno dos o tres, mas en particular aun, uno o dos.
La invencion incluye tambien cualquier variacion isotopica de un compuesto de la invencion. Una variacion isotopica de un compuesto de la invencion se define como aquel en el que al menos un atomo esta reemplazado por un atomo que tiene el mismo numero atomico pero una masa atomica diferente de la masa atomica que suele encontrarse o que se encuentra predominantemente en la naturaleza. Entre los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en un compuesto de la invencion se incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S,
F, Cl, Br, I, I, I, y I, respectivamente. Ciertas variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora uno o mas isotopos radioactivos como 3H o 14C, son utiles en estudios de distribucion de la distribucion en tejido, sustrato y/o farmaco. Los isotopos tritilados y carbono 14, es decir, 14C, son preferentes en particular por su facilidad de preparacion y capacidad de deteccion. Asimismo, la sustitucion con isotopos como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que tienen como resultado una mejor estabilidad metabolica, por ejemplo, un mayor perfodo de semi-desintegracion in vivo o una menor dosis requerida y, por tanto, pueden ser preferentes en algunas circunstancias. Las variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion se pueden preparar generalmente a traves de procedimientos convencionales conocidos entre las personas especializadas en la tecnica, tales como los procedimientos y las preparaciones descritas a modo ilustrativo en los ejemplos mas adelante en los que se utilizan variaciones isotopicas de reactivo adecuados.
En los casos en los que se utiliza en el presente documento la forma plural de las palabras compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, se ha de considerar que significa tambien el singular, compuesto, sal, polimorfo, isomero, hidrato, solvato y similar.
Se entiende por “compuesto estable” o “estructura estable” un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza util desde una mezcla de reaccion y su formulacion en un agente terapeuticamente eficaz.
Los compuestos de la presente invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos, dependiendo de la localizacion y la naturaleza de los distintos sustituyentes que se desee. Los atomos de carbono asimetricos pueden estar presentes en la configuracion (R) o (S), con el resultado de mezclas racemicas en el caso de un solo centro asimetrico, y mezclas diastereomericas en el caso de multiples centros asimetricos. En ciertos casos, la asimetrfa tambien puede estar presente como consecuencia de una rotacion restringida en torno a una union determinada, por ejemplo, la union central que une dos anillos aromaticos sustituidos de los compuestos especificados.
Los compuestos de la presente invencion pueden contener atomos de azufre que son asimetricos, como por ejemplo un grupo sulfoxido o sulfoximina asimetrico de estructura:
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por ejemplo,
en el que * indica atomos a los que se puede unir el resto de la molecula.
Los sustituyentes en un anillo tambien pueden estar presentes en la forma cis o la forma trans. Se pretende que todas estas configuraciones (incluyendo enantiomeros y diastereomeros), queden incluidas dentro del ambito de la presente invencion.
Los compuestos preferentes son aquellos que producen la mayor actividad biologica deseable. Quedan incluidos dentro del ambito de la presente invencion estereoisomeros o mezclas racemicas o diastereomericas separadas, puras o parcialmente purificadas de los compuestos de la presente invencion. La purificacion y separacion de dichos materiales se puede llevar a cabo a traves de las tecnicas normales conocidas en la tecnica.
Se pueden obtener los isomeros opticos por resolucion de mezclas racemicas de acuerdo con los procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formacion de sales diastereoisomeras utilizando un acido o una base opticamente activo o mediante la formacion de diastereomeros covalentes. Entre los ejemplos de acidos apropiados se incluyen acido tartarico, diacetiltartarico, ditoluoiltartarico y alcanforsulfonico. Se pueden separar mezclas de diaestereoisomeros en sus diastereomeros individuales en funcion de sus diferencias ffsicas y/o qufmicas a traves de procedimientos conocidos en la tecnica, como por ejemplo, cromatograffa y cristalizacion fraccionada. Las bases o los acidos opticamente activos se liberan a continuacion de las sales diastereomericas separadas. Un proceso de separacion de isomeros opticos diferentes implica el uso de cromatograffa quiral (por ejemplo columnas quirales de HPLC), con o sin derivatizacion convencional, seleccionada de la manera mas optima para maximizar la separacion de los enantiomeros. Daicel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, fabrica columnas quirales de HPLC, entre
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otros, que se pueden seleccionar de forma rutinaria. Las separaciones enzimaticas, con o sin derivatizacion, tambien son utiles. Los compuestos opticamente activos de la presente invencion se pueden obtener igualmente por sintesis quiral utilizando materiales de partida opticamente activos.
Para limitar los diferentes tipos de isomeros entre si, se hace referencia a las Normas de la IUPAC Seccion E (Quimica Pura y Aplicada 45, 11 -30, 1976).
La presente invencion incluye todos los posibles estereoisomeros de los compuestos de la presente invencion como estereoisomeros por separado, o como una mezcla de dichos estereoisomeros, en cualquier relacion. El aislamiento de un unico estereoisomero, por ejemplo un unico enantiomero ((R)- o (S)-) o un diastereomero unico de un compuesto de la presente invencion se puede conseguir a traves de cualquier procedimiento adecuado del estado de la tecnica, como cromatografia, especialmente, cromatografia quiral.
Asimismo, los compuestos de la presente invencion pueden existir como tautomeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invencion que contenga un resto pirazol, como un grupo heteroarilo por ejemplo, puede existir como un tautomero 1H, o un tautomero 2H, o incluso una mezcla de cualquier cantidad de los dos tautomeros, o puede existir un resto triazol, por ejemplo, como un tautomero 1H, un tautomero 2H, o un tautomero 4H, o incluso una mezcla de cualquier cantidad de dichos tautomeros 1 H, 2H y 4H, concretamente:
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La presente invencion incluye todos los posibles tautomeros de los compuestos de la presente invencion como tautomeros por separado, o como cualquier mezcla de dichos tautomeros, en cualquier relacion.
Asimismo, los compuestos de la presente invencion pueden existir como N-oxidos, que se definen como aquellos en los que al menos un nitrogeno de los compuestos de la presente invencion esta oxidado. La presente invencion incluye todos esos N-oxidos posibles.
La presente invencion se refiere tambien a formas utiles de los compuestos tal como se desvelan en el presente documento, tales como hidratos, solvatos, sales, en particular sales farmaceuticamente aceptables, y co- precipitados.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir como un hidrato, o un solvato, en el que los compuestos de la presente invencion contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular agua, puede existir en una relacion estequiometrica o no estequiometrica. En el caso de solvatos estequiometricos, por ejemplo un hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc., son posibles solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invencion incluye todos esos hidratos o solvatos.
Asimismo, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma libre, por ejemplo como una base libre, o como un acido libre, o como un zwitterion, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adicion organica o inorganica, en particular cualquier sal de adicion organica o inorganica farmaceuticamente aceptable como las utilizadas habitualmente en farmacia.
El termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal de adicion de acido organica, o inorganica, no toxica de un compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, vease S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Una sal farmaceuticamente aceptable de los compuestos de la presente invencion puede ser por ejemplo una sal de adicion de acido de un compuesto de la presente invencion que contiene un atomo de nitrogeno, en una cadena o en un anillo , por ejemplo, que es suficientemente basica, como por ejemplo una sal de adicion de acido con un acido inorganico, como acido clorhidrico, bromhidrico, yodhidrico, sulfurico, bisulfurico, fosforico o nitrico, por ejemplo, con un acido organico como acido formico, acetico, acetoacetico, piruvico, trifluoroacetico, propionico, butirico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, laurico, benzoico, salicilico, 2-(4hidroxibenzoil-benzoico, alcanforico, cinamico, cloropentanopropionico, digluconico, 3-hidroxi-2-natoico, nicotinico, pamoico, pectinico, persulfurico, fenilpropionico, picrico, pivalico, 2-hidroxietanosulfonato, itaconico, sulfamico, trifluorometanosulfonico, dodecilsulfurico, etanosulfonico, bencenosulfonico, para-toluenosulfonico, metanosulfonico, 2-naftalensulfonico, naftalenodisulfonico, alcanforsulfonico, citrico, tartarico, estearico, lactico, oxalico, malonico, succinico, malico, adipico, alginico, maleico, fumarico, D-gluconico, mandelico, ascorbico, glucoheptanoico, glicerofosforico, aspartico, sulfosalicilico, hemisulfurico o tiocianico, por ejemplo.
Asimismo, otra sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la presente invencion que es suficientemente acida es una sal de metal alcalino, como por ejemplo una sal sodica o potasica, una sal de metal alcalinoterreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal de una base organica que proporcione un cation fisiologicamente aceptable, como por ejemplo, una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, 5 lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil- aminometano, aminopropanodiol, sovak-base, 1-amino-2,3,4-butanotriol. Asimismo, se pueden cuaternizar grupos que contienen nitrogeno basico con agentes como haluros de alquilo inferior, como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo, y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo miristilo y estearilo, haluros de 10 aralquilo y bromuros de bencilo, fenetilo y otros.
Las personas especializadas en la tecnica reconoceran ademas que se pueden preparar sales de adicion de acido de los compuestos reivindicados por reaccion de los compuestos con el acido organico o inorganico apropiado a traves de cualquiera entre los diversos procedimientos conocidos. Alternativamente, se preparan las sales de metal alcalino y alcalinoterreo de compuestos acidos de la invencion por reaccion de los compuestos de la invencion con la 15 base apropiada a traves de uno de los diversos procedimientos conocidos.
La presente invencion incluye todas las posibles sales de los compuestos de la presente invencion como sales por separado o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier relacion.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "ester hidrolizable in vivo" ha de entenderse como un ester hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invencion que contiene un grupo carboxi o hidroxi, por ejemplo, 20 un ester farmaceuticamente aceptable que se hidroliza en el organismo humano o animal para producir el acido o alcohol parental. Entre los esteres farmaceuticamente aceptables adecuados para carboxi se incluyen por ejemplo, alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo sustituido opcionalmente, en particular esteres bencflicos, esteres de alcoximetilo de C1-C6, por ejemplo metoximetilo, esteres de alcanoiloximetilo de C1-C6, por ejemplo pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de cicloalcoxi C3-C8 carboniloxialquilo C1-C6, por ejemplo esteres de 1 -ciclohexilcarboniloxietilo; 1,325 dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxicarbonitoxietilo de C1-C6-, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de la presente invencion.
Un ester hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invencion que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorganicos como esteres fosfato y eteres de [alfa]-aciloxialquilo y compuestos relacionados que son el resultado de 30 la hidrolisis in vivo de la descomposicion del ester para dar el grupo hidroxi parental. Entre los ejemplos de eteres de [alfa]-aciloxialquilo se incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una seleccion de grupos que forman ester hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen alcanoflo, benzoflo, fenilacetilo y benzoflo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar esteres carbonato de alquilo), dialquilcarbamoflo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoflo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. La presente invencion cubre todos estos esteres. 35 Asimismo, la presente invencion incluye todas las posibles formas cristalinas o polimorfos de los compuestos de la presente invencion, ya sea como polimorfos por separado como una mezcla de uno o mas polimorfos, en cualquier relacion.
De acuerdo con un segundo modo de realizacion del primer aspecto, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I), supra, en los que:
40 A representa un grupo seleccionado entre:
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en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
45 R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros -, arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, - 50 C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)H, -
10
15
20
25
30
35
40
45
N(H)C(=O)R', - N(R')C(=O)H, -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=o)N(R')R", - N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -N(H)S(=O)R', - N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)NH2, -N(H)S(=O)NHR', - N(H)S(=O)N(R')R", -N(R')S(=O)NH2, -N(R')S(=O)NHR', - N(R')S(=O)N(R')R", -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi Ci-Ce-, -OC(=O)R', - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHR' - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
R2 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquenilo de C3-C10, en el que el grupo alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C10 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
-Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6; R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros -, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2,-NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -
N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R',- N(R')S(=O)2R' -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6- -, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S, -S(=O)R', - S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',- C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", - N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, - N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", - N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -
N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', - N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', - OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una variante del segundo modo de realizacion del primer aspecto, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I), supra, en los que
A representa un grupo seleccionado entre:
imagen9
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C10,
10
15
20
25
30
35
40
heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)H, - N(H)C(=O)R', - N(R')C(=O)H, -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=o)N(R')R", - N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -N(H)S(=O)R', - N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)NH2, -N(H)S(=O)NHR', - N(H)S(=O)N(R')R", -N(R')S(=O)NH2, -N(R')S(=O)NHR', - N(R')S(=O)N(R')R", -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi Ci-C6-, -OC(=O)R', - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR' - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
-Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros -, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2,-NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -
N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R',- N(R')S(=O)2R' -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6- -, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S, -S(=O)R', - S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',- C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", - N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, - N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", - N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -
N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', - N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', - OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con un tercer modo de realizacion del primer aspecto, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I), supra, en los que:
A representa un grupo seleccionado entre:
imagen10
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
10
15
20
25
30
35
40
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros -, arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)H, - N(H)C(=O)R', - N(R')C(=O)H, -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=o)N(R')R", - N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -N(H)S(=O)R', - N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)NH2, -N(H)S(=O)NHR', - N(H)S(=O)N(R')R", -N(R')S(=O)NH2, -N(R')S(=O)NHR', - N(R')S(=O)N(R')R", -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHR' - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C10, en el que el alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3- C10 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
-Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6
R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo,
R representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6-, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',- C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", - N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, - N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", - N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -
N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', - N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', - OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una variante de un tercer modo de realizacion del primer aspecto, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I), supra, en los que:
A representa un grupo seleccionado entre:
imagen11
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6, estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros -, arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)H, - N(H)C(=O)R',-N(R')C(=O)H, -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R",-
10
15
20
25
30
35
N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR',-N(R')C(=O)OR', -N(H)S(=O)R', - N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)NH2, -N(H)S(=O)NHR',-N(H)S(=O)N(R')R", -N(R')S(=O)NH2, -N(R')S(=O)NHR', - N(R')S(=O)N(R')R", -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi Ci-C6, -OC(=O)R', - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo CrCrS, -S(=O)2NH2,-S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
R2 representa un grupo alquilo C1-C6, sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
-Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6; R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo;
R representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo, heteroarilo, -C(=O)NH2, - C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2,-NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR',-N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -
N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R',- N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S, -S(=O)R',-S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, C1-C6-haloalquilo- ;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con cuarto modo de realizacion del primer aspecto, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I), supra, en los que:
A representa un grupo seleccionado entre:
imagen12
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10miembros, arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, -N(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, - S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C10, en el que el alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3- C10 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
-Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
10
15
20
25
30
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R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo;
R representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo, heteroarilo, -C(=O)NH2, - C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2,-NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR',-N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -
N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R',- N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R',-OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una variante del cuarto modo de realizacion del primer aspecto, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I), supra, en los que:
A representa un grupo seleccionado entre:
imagen13
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10miembros -, arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, -N(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, -S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
R2 representa un grupo alquilo C1-C6, sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
-Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6; R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo;
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35
40
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', - C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2,-NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, - N(H)C(=O)NHR',-N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -
N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R',-N(R')S(=O)2R', - N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R',-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', - OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una variante del cuarto modo de realizacion del primer aspecto, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I), supra, en los que:
A representa un grupo seleccionado entre:
imagen14
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, arilo sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, -NH2, -NHR', -N(R')R", -OH, C1- C6-alcoxi-, -S(=O)(=NR')R", -S(=O)R',-S(=O)2R';
R2 representa un grupo alquilo C1-C6, sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
-Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6; R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo;
R representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo, heteroarilo, -C(=O)NH2, - C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2,-NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR',-N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -
N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R',- N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, C1-C6-alcoxi-, C1-C6-haloalcoxi-, -OC(=O)R',-OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -
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10
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25
30
S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con un quinto modo de realizacion del primer aspecto, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I), supra, en los que:
A representa un grupo seleccionado entre:
imagen15
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, grupo arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, -N(R')R", -OH, alcoxi CrC6,-S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C10;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo CrC6-alquilo, alcoxi C1-C6;
R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, o arilo;
R representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6;
R' y R" representan, independientemente entre si, un grupo alquilo C1-C6;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una variante del quinto modo de realizacion del primer aspecto, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I), supra, en los que:
A representa un grupo seleccionado entre:
imagen16
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A;
10
15
20
25
30
35
y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, -N(R')R", -OH, alcoxi CrC6,-S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
R2 representa un grupo alquilo C1-C6;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6;
R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, o arilo;
R representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6;
R' y R" representan, independientemente entre si, un grupo alquilo C1-C6;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo seleccionado entre:
imagen17
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)H, - N(H)C(=O)R',-N(R')C(=O)H, -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R",-
N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -N(H)S(=O)R', - N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)NH2, -N(H)S(=O)NHR',-N(H)S(=O)N(R')R", -N(R')S(=O)NH2, -N(R')S(=O)NHR', - N(R')S(=O)N(R')R", -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, -OC(=O)R',- OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)2NH2,-S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
5
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- N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR',-N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', - N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R',-N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, - OC(=O)R', -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R',
- un grupo S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en los que:
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(=O)R', - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -
N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR',-N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R',-N=S(=O)(R')R",
un grupo -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R',-S(=O)2R', - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2,-NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR',-N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -
N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R",-S(=O)(=NR')R";
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', - C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R",-N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, - N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", - N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -
N(H)C(=O)OR', - N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', - N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2,-OC(=O)NHR', - OC(=O)N(R')R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2,-S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
5
10
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20
25
30
35
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, -N(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, - S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, -NH2, -NHR', -N(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, -S(=O)(=NR')R", -S(=O)R',-S(=O)2R';
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo seleccionado entre:
imagen18
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo seleccionado entre:
imagen19
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion
5
10
15
20
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35
40
45
del grupo A;
y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, -N(R')R", -OH, alcoxi CrC6,-S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C10, en el que alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C10 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
- Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R2 representa un grupo alquilo C1-C6, sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
- Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R2 representa un grupo alquilo C1-C6, sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
- Hal.
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C10;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R2 representa un grupo alquilo C1-C6.
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6 alquilo C1-C6, C1-C6-alcoxi;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, arilo;
10
15
20
25
30
un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R' y R" representan, independientemente entre si, un grupo alquilo C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo seleccionado entre:
imagen20
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula. ;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo:
imagen21
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo:
5
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15
20
25
30
*
imagen22
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi Ci-Ce, C1-C6-haloalcoxi;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo:
imagen23
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo:
imagen24
en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, C1-C6-haloalcoxi;
5
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30
imagen25
en el que un sustituyente R3 esta presente en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi Ci-Ce, haloalcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo:
imagen26
en el que un sustituyente R3 esta presente en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo:
*
imagen27
en el que un sustituyente R3 esta presente en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
5
10
15
20
25
30
*
imagen28
en el que un sustituyente R3 esta presente en cualquier posicion del grupo A;
y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo:
imagen29
en el que un sustituyente R3 esta presente en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo:
imagen30
en el que un sustituyente R3 esta presente en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un atomo de hidrogeno, un grupo alcoxi C1-C6;
A representa un grupo:
5
10
15
20
25
imagen31
en el que un sustituyente R3 esta presente en cualquier posicion del grupo A;
y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un atomo de hidrogeno, un grupo alcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo:
*
imagen32
en el que un sustituyente R3 esta presente en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un atomo de hidrogeno, un grupo alcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo:
imagen33
en el que un sustituyente R3 esta presente en cualquier posicion del grupo A; y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un atomo de hidrogeno, un grupo alcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
A representa un grupo:
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen34
en el que un sustituyente R3 esta presente en cualquier posicion del grupo A;
y
en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un atomo de hidrogeno, un grupo alcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)H, - N(H)C(=O)R',-N(R')C(=O)H, -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R",-
N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR',-N(R')C(=O)OR', -N(H)S(=O)R', - N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)NH2, -N(H)S(=O)NHR',-N(H)S(=O)N(R')R", -N(R')S(=O)NH2, -N(R')S(=O)NHR', - N(R')S(=O)N(R')R",-N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", alcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
- S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
grupo arilo, arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
grupo arilo, grupo arilo- sustituido con uno o mas sustituyentes R;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
grupo arilo;
5
10
15
20
25
30
35
40
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
grupo arilo sustituido con uno o mas sustituyentes R;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
grupo heteroarilo;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un atomo de hidrogeno, grupo alcoxi C1-C6;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R3 representa un atomo de hidrogeno.
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un grupo C1-C6 alcoxi;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R4 representa un sustituyente que es un atomo de hidrogeno;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) en los que:
R representa un sustituyente que es un atomo de halogeno;
En otro modo de realizacion mas del aspecto mencionado, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) de acuerdo con cualquiera de los modos de realizacion mencionados, en forma de un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
Ha de entenderse que la presente invencion se refiere a cualquier sub-combinacion dentro de cualquier modo de realizacion o aspecto de la presente invencion de los compuestos de formula general (I), supra.
Mas en particular aun, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I) que son desvelados en la seccion de los ejemplos del texto, mas adelante.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invencion cubre procedimientos de preparacion de los compuestos de la presente invencion, comprendiendo dichos procedimientos las etapas que se describen en la Seccion Experimental en el presente documento.
De acuerdo con un aspecto mas, en el presente documento se desvelan compuestos intermedios que son utiles en la preparacion de los compuestos de la presente invencion de formula general (I), En particular, en el procedimiento que se describe en el presente documento. En particular, se desvelan en el presente documento compuestos de formula general (V):
imagen35
en la que A, R3 y R4 son como se ha definido para el compuesto de formula general (I), supra, y X representa un grupo saliente, como un atomo de halogeno, por ejemplo un atomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo perfluoroalquilsulfonato por ejemplo, como grupo trifluorometilsulfonato, un grupo nonafluorobutilsulfonato, por 5 ejemplo.
De acuerdo con otro aspecto mas, la presente invencion cubre el uso de compuestos intermedios de formula general (V):
imagen36
10 en la que A, R3 y R4 son como se ha definido para general formula (I), supra, y X representa un grupo saliente, como un atomo de halogeno, por ejemplo un atomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo perfluoroalquilsulfonato por ejemplo, como un grupo trifluorometilsulfonato, un grupo nonafluorobutilsulfonato, por ejemplo, para la preparacion de un compuesto de formula general (I) tal como se ha definido anteriormente.
Seccion experimental
15 En la siguiente Tabla se enumeran las abreviaturas utilizadas en este epfgrafe y en la seccion de los ejemplos.
Abreviatura
Significado
BINAP
(+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
DMF
N, N-d imeti lfo rm am ida
DMSO
sulfoxido de dimetilo
THF
Tetrahidrofurano
NaO'Bu
terc-butanolato sodico
RMN
resonancia magnetica nuclear
EM
espectroscopfa de masas
Rt
Tiempo de retencion
h
horas
min
minutos
NMP
N-metilpirrolidinona
HPLC, LC
Cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento
El Esquema 1 y los procedimientos que se describen a continuacion ilustran las rutas de sfntesis generales de los compuestos de formula general (I) de la invencion y no se pretende que sean limitativos. Para las personas especializadas en la tecnica esta claro que se puede modificar de diversas formas el orden de transformaciones tal 20 como se ilustra en el Esquema 1. Por tanto, no se pretende que el orden de transformacion que se ilustra en el
Esquema 1 y el Esquema 2 sea limitativo. Por otra parte, las conversiones intermedias de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, R3, R4 o A se puede conseguir antes y/o despues de las transformaciones ilustradas. Dichas modificaciones pueden ser por ejemplo la introduccion de grupos protectores, segmentacion de grupos protectores, intercambio, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, sustitucion u otras reacciones 5 conocidas entre las personas especializadas en la tecnica. Estas trasformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una posterior conversion intermedia de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y segmentacion es muy conocida entre las personas especializadas en la tecnica (vease por ejemplo T.W. Greene and P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999). En los siguientes parrafos se describen ejemplos concretos. Asimismo, es posible que se realicen dos o mas 10 etapas sucesivas sin mayor elaboracion entre dichas etapas, por ejemplo una reaccion “one pot” (sin reacciones intermediarias), tal como conocen las personas especializadas en la tecnica.
Esquema I
imagen37
Formula general V
Formula general VI
Formula general I
La preparacion de los compuestos se puede llevar a cabo del siguiente modo: 15 A1) se convierte 3-amino-6-halopirazine en 6-haloimidazo[1,2-b]piridazina II,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A3) se convierte el producto de la etapa A2 por reaccion con un compuesto NHR1R2 en el compuesto segun la formula general VI,
A4) se convierte el producto de la etapa A3 en el compuesto segun la formula general I, o
B1) se convierte 3-amino-6-halopirazina en 6-haloimidazo[1,2-b]piridazina II,
B2) se convierte el producto de la etapa B1 en una 3-halo-6-haloimidazo[1,2-b]piridazina III,
B3) se convierte el producto de la etapa B2 en el compuesto segun la formula general V,
B4) se convierte el producto de la etapa B3 en el compuesto segun la formula general I, o
C1) se convierte 3-amino-6-halopirazina en 6-haloimidazo[1,2-b]piridazina II,
C2) se convierte el producto de la etapa C1 por reaccion con un compuesto NHR1R2 en una imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-(R1)-(R2)-amine IV,
C3) se convierte el producto de la etapa C2 en el compuesto segun la formula general VI,
C4) se convierte el producto de la etapa C3 en el compuesto segun la formula general I.
Dichas reacciones se pueden llevar a cabo del siguiente modo:
A1) se hace reaccionar 3-amino-6-halopirazina con cloroacetaldehido para dar 6-haloimidazo[1,2-b]piridazina,
A2) se hace reaccionar el producto de la etapa A1 con W-bromosuccinimida para dar una 3-bromo-6- haloimidazo[1,2-b]piridazina,
A3) se convierte el producto de la etapa A2 por reaccion con un compuesto NHR1R2 en una reaccion de acoplamiento cruzado Buchwald-Hartwig en una (3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-(R1)-(R2)-amina,
A4) se hace reaccionar el producto de la etapa A3 por ejemplo con un acido boronico o un estannano que esta sustituido opcionalmente por los radicales A y B para dar el compuesto segun la formula general I, o
B1) se hace reaccionar 3-amino-6-halopirazina con cloroacetaldehido para dar 6-haloimidazo[1,2-b]piridazina,
B2) se hace reaccionar el producto de la etapa B1 con W-bromosuccinimida para dar una 3-bromo-6- haloimidazo[1,2-b]piridazina,
B3) se hace reaccionar el producto de la etapa B2 por ejemplo con un acido boronico que esta sustituido opcionalmente por los radicales A y B para dar el compuesto V,
B4) se convierte el producto de la etapa B3 por reaccion con un compuesto NHR1R2 en una reaccion de acoplamiento cruzado Buchwald-Hartwig en el compuesto segun la formula general I, o
C1) se hace reaccionar 3-amino-6-halopirazina con cloroacetaldehido para dar 6-haloimidazo[1,2-b]piridazina,
C2) se convierte el producto de la etapa C1 por reaccion con un compuesto NHR1R2 en una reaccion de acoplamiento cruzado Buchwald-Hartwig en una imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-(R1)-(R2)-amina,
C3) se hace reaccionar el producto de la etapa C2 con W-bromosuccinimida para dar una (3-bromoimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-(R1)-(R2)-amina,
C4) se hace reaccionar el producto de la etapa C3 por ejemplo con un acido boronico o un estannano que esta sustituido opcionalmente por los radicales A y B para dar el compuesto segun la formula general I.
Preferentemente, los compuestos de la invencion se preparan segun la ruta de sintesis A1-A4.
Para proteger los grupos laterales, se pueden incluir tambien en la preparacion de dichas rutas de sintesis grupos protectores. Dichas tecnicas con grupos protectores son conocidas entre las personas especializadas en la materia, por ejemplo de T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups en Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999.
Las etapas A1, B1 y C1 se pueden llevar a cabo por ejemplo por calentamiento, por ejemplo, con cloroacetaldehido a entre 60 y 130 °C, en particular, entre 100 y 130 °C, en n-butanol como disolvente y durante un periodo de tiempo
5
10
15
20
25
30
35
40
comprendido entre 1 hora y 10 dfas, en particular entre 3 y 6 dfas.
La aminacion (etapas A3, B4 y C2 respectivamente) se puede llevar a cabo por ejemplo por calentamiento con la amina apropiada a 90-180 qC, en particular 90 qC, durante un perfodo de tiempo comprendido entre 1 hora y 72 horas, en particular entre 1 hora y 16 horas. El calentamiento puede tener lugar por medios de calentamiento convencionales o tambien por medios de radiacion de microondas con un aparato adecuado. El uso de una base auxiliar, como por ejemplo carbonato potasico o trietilamina, no siempre es necesario. El uso de un disolvente, como por ejemplo acetonitrilo, etanol, n-butanol o NMP no siempre es necesario. Para la aminacion es posible, por ejemplo, el uso de la llamada reaccion de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig. La reaccion de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig se puede llevar a cabo por ejemplo tomando como referencia D. Zim, S.L. Buchwald, Org. Lett., 5:2413-2415 (2003) o S. Urgaonkar, M. Nagarajan, J.G. Verkade, J. Org. Chem., 68:452-459 (2003).
La reaccion para dar el compuesto intermedio 3-bromo (etapas A2, B2 y C3) puede tener lugar introduciendo el compuesto precursor en cloroformo y anadiendo la W-bromosuccinimida a entre -5 y 30 °C, en particular a entre 0 y 10 °C, seguido de una reaccion durante 1 hora a 2 dfas, en particular 5 a 15 horas, a entre 0 y 30 qC, en particular a entre 15 y 25 °C. No obstante, las personas especializadas en la tecnica de la sfntesis organica conoceran rutas de sfntesis alternativas para preparar los compuestos intermedios 3-halo de la invencion. Las etapas A4, B3 y C4 se pueden llevar a cabo por ejemplo introduciendo el compuestos precursor en dimetoxietano y anadiendo un acido boronico en presencia de una fuente de paladio(0), por ejemplo bis(dibencilidenacetona)paladio(0), de un ligando, por ejemplo tri-o-tolilfosfina y de una base, por ejemplo bicarbonato sodico, y por calentamiento a reflujo durante 5 a 40 horas, en particular 10 a 20 horas.
En los casos en el que no se describa la preparacion de los compuestos de partida, estos seran conocidos o se podran preparar de manera analoga a los compuestos conocidos o segun los procedimientos descritos en el presente documento.
Las mezclas de isomeros se pueden fraccionar a traves de procedimientos convencionales, como por ejemplo cristalizacion, cromatograffa o formacion de sal en isomeros como, por ejemplo, en enantiomeros, diastereomeros o isomeros E/Z isomeros, siempre y cuando los isomeros no esten en equilibrio entre si.
Sfntesis de los compuestos de formula general (I) de la presente invencion
Los compuestos de formula general I en el que R1, R2, R3, R4 y A tienen el significado que se indica para la formula general (I), se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos representados en el Esquema 1. El Esquema 1 ilustra las rutas principales que permiten variaciones en R1, R2, R3, R4 y A en las diferentes etapas de la sfntesis. No obstante, se pueden utilizar tambien otras rutas para sintetizar los compuestos objetivo, de acuerdo con el conocimiento general de las personas especializadas en la tecnica de la sfntesis organica.
De acuerdo con un modo de realizacion, la presente invencion se refiere tambien a un procedimiento para preparar un compuesto de formula general (I) tal como se ha definido anteriormente, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de dejar reaccionar un compuesto intermedio de formula general (V):
imagen38
en la que A, R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de formula general (I) supra, y X representa un grupo saliente, como un atomo de halogeno, por ejemplo un atomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo perfluoroalquilosulfonato, por ejemplo, como un grupo trifluorometilsulfonato, un grupo nonafluorobutilsulfonato, por ejemplo,
con un compuesto de formula general (III):
RKM^H
N
I
R2
(HI),
en la que R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de formula general (I), supra, para dar en virtud de ello un compuesto de formula general (I):
5
10
15
20
25
30
imagen39
en la que A, R1, R2, R3 y R4 son como se ha definido anteriormente.
Parte general
Se generaron los nombres qufmicos utilizando ACD/NaEM Batch Version 12.01.
Se llevo a cabo la liofilizacion en un liofilizador Christ Gamma 1 -20.
Se llevo a cabo la evaporacion de NMP en una secadora al vacfo centrffuga Zirbus ZT-6.
Procedimientos de HPLC:
Procedimiento 1:
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS ZQ4000; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 50x2,1 mm; eluyente A: agua + 0,05 % acido formico, eluyente B: acetonitrilo + 0,05 % acido formico Gradiente: 0-1,6 min 1-99 % B, 1,6-2,0 min 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C inyeccion: 2 pl; exploracion DAD: 210400 nm; ELSD
Procedimiento 2:
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SQD 3001; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 50x2,1 mm; eluyente A: agua + 0,1 % acido formico, eluyente B: acetonitrilo, gradiente: 0-1,6 min 1-99 % B, 1,6-2,0 min 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyeccion: 2 pl; exploracion DAD: 210400 nm; ELSD
Procedimiento 3:
Instrumento EM: Waters ZQ; Instrumento HPLC: Waters UPLC Acquity; Columna: Acquity BEH C18 (Waters), 50mm x 2,1 mm, 1,7pm; eluyente A: agua +0,1% acido formico, eluyente B: acetonitrilo (Lichrosolv Merck); Gradiente: 0,0 min 99 % A-1,6 min 1 % A-1,8 min 1 % A - 1,81 min 99 % A - 2,0 min 99 % A; temperatura: 60 °C; flujo: 0,8 ml/min; Deteccion UV PDA 210400nm
Procedimiento 4:
Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 50x2,1 mm; eluyente A: agua + 0,1 % vol acido formico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99 % B, 1,6-2,0 min 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyeccion: 2 pl; exploracion DAD: 210400 nm; ELSD
Compuestos intermedios
Compuesto intermedio 1
3-Bromo-6-cloro-imidazo[1,2-b]piridazina
imagen40
Se sintetizo 3-bromo-6-cloro-imidazo[1,2-b]piridazina tal como se describe en el documento DE102006029447. Compuesto intermedio 2
3-(1 -benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina
imagen41
Se suspendieron 13,9 g (59,8 mmoles) de 3-bromo-6-cloro-imidazo[1,2-d]piridazina en 508 ml de 1,4-dioxano. Se anadieron 10,1 g (62,8 mmoles) de acido 2-benzofuranilboronico, 2,76 g (2,29 mmoles) tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) y 19,0 g (179 mmoles) de carbonato sodico. Se calento la mezcla obtenida a 100 qC durante 24 h.
5 Se anadieron 400 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla obtenida con acetato de etilo. Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Tras la evaporacion del disolvente, se digirio el material solido obtenido en 40 ml de una mezcla de diclorometano y metanol (8:2), se separo por filtracion y se seco al vacfo para producir 5,42 g (44 %) del compuesto del tftulo como un material solido.
10 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 7,23 - 7,40 (m, 2H), 7,51 (d, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 2H), 7,77 (d, 1 H),
8,33 - 8,40 (m, 2H).
LCMS (Metodo 1): Rt = 1,35 min; MS (ESIpos) m/z = 270 [M+H]+.
Compuesto intermedio 3
6-Cloro-3-(4-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
15
imagen42
Se preparo 6-cloro-3-(4-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-d]piridazina de manera analoga al compuesto intermedio 2 partiendo de 1,68 g (7,22 mmoles) del compuesto intermedio 1 para producir 43 % de un material solido.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), 5 [ppm]= 3,96 (3H), 6,85-6,91 (1H), 7,25-7,38 (2H), 7,52-7,59 (2H), 8,3720 8,43 (2H).
LCMS (Metodo 1): Rt = 1,31 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]+.
Compuesto intermedio 4
6-Cloro-3-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-6]piridazina
imagen43
25 Se preparo 6-Cloro-3-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-d]piridazina de manera analoga al compuesto intermedio 2 partiendo de 1,74 g (7,5 mmoles) del compuesto intermedio 1 para producir 45 % de un material solido.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), 5 [ppm]= 3,81 (3H), 6,91-6,99 (1H), 7,33 (1H), 7,50-7,60 (3H), 8,35-8,42 (2H).
LCMS (Metodo 1): Rt = 1,29 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]+.
Compuesto intermedio 5
imagen44
Se preparo 6-cloro-3-(6-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina de manera analoga al compuesto 5 intermedio 2 partiendo de 1,68 g (7,2 mmoles) del compuesto intermedio 1 para producir 53 % de un material solido.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), 5 [ppm]= 3,84 (3H), 6,95 (1H), 7,29 (1H), 7,51 (1H), 7,55 (1H), 7,66 (1H), 8,31 (1H), 8,38 (1 H).
LCMS (Metodo 1): Rt = 1,30 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]+.
Compuesto intermedio 6
10 6-Cloro-3-(3-metil-1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
imagen45
Se preparo 6-cloro-3-(3-metil-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-d]piridazina de manera analoga al compuesto intermedio 2 partiendo de 174 mg (0,75 mmoles) del compuesto intermedio 1 para producir 24 % de un material solido.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), 5 [ppm]= 3,84 (3H), 6,95 (1H), 7,29 (1H), 7,51 (1H), 7,55 (1H), 7,66 (1H), 15 8,31 (1H), 8,38 (1H).
LCMS (Metodo 1): Rt = 1,30 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]+.
Compuesto intermedio 7
6-Cloro-3-(7-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-6]piridazina
imagen46
20 Se enfrio una mezcla de 500 mg (3,38 mmoles) de 7-metoxi-1-benzofurano en THF seco (30 ml) a -78 °C. Se anadieron 3,2 ml (5 mmoles) de una solucion 1,6 M de n-butil litio en hexano y se agito la mezcla resultante durante 1 h a -78 °C. Se anadieron 1,37 ml (5 mmoles) de cloruro de tributil estano. Se agito la reaccion a temperatura ambiente durante toda la noche.
5
10
15
20
25
30
Se anadio cuidadosamente metanol y se evaporo el disolvente. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa instantanea para producir 1,3 g del producto bruto del 2-stannilbenzofurano correspondiente, que se utilizo sin posterior purificacion.
En una atmosfera inerte, se agita durante toda la noche, 506 mg (2,2 mmoles) del compuesto intermedio 1, 1 g (2,3 mmoles) de 2-stannilbenzofurano bruto, 41 mg (0,22 mmoles) de yoduro de cobre(I) y 76 mg (0,11 mmoles) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) en 18 ml de THF, a 85°C en un tubo de presion cerrado hermeticamente. Se evaporo el disolvente, se digirio el solido obtenido en metanol y se separo por filtracion. Se sometio a cromatograffa instantanea el solido que quedo para producir 282 mg (39 %) del compuesto del tftulo como un material solido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), 5 [ppm]= 3,99 (3H), 7,02 (1H), 7,23 (1H), 7,35 (1H), 7,55 (1H), 7,62 (1H), 8,37-8,43 (6H).
LCMS (Metodo 1): Rt = 1,29 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]+.
Compuesto intermedio 8
6-Cloro-3-(furo[3,2-b]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
imagen47
Se preparo 6-cloro-3-(furo[3,2-b]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina de manera analoga al compuesto intermedio 6 partiendo de 1,14 g (4,92 mmoles) del compuesto intermedio 1 para producir 51 % de un material solido.
LCMS (Metodo 2): Rt = 0,85 min; MS (ESIpos) m/z = 271 [M+H]+.
Compuesto intermedio 9
6-Cloro-3-(furo[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
imagen48
Se preparo 6-cloro-3-(furo[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina de manera analoga al compuesto intermedio 6 partiendo de 314 mg (1,35 mmoles) del compuesto intermedio 1 para producir 62 % de un material solido.
LCMS (Metodo 2): Rt = 0,60 min; MS (ESIpos) m/z = 271 [M+H]+.
Compuesto intermedio 10
6-Cloro-3-(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
imagen49
Se preparo 6-Cloro-3-(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina de manera analoga al compuesto intermedio 6 partiendo de 513 mg (2,21 mmoles) del compuesto intermedio 1 para producir un material solido.
LCMS (Metodo 2): Rt = 1,34 min; Ms (ESIpos) m/z = 288 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
Compuesto intermedio 11
imagen50
Se preparo 6-cloro-3-(3-cloro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina de manera analoga al compuesto intermedio 6 partiendo de 219 mg (0,94 mmoles) del compuesto intermedio 1 para producir 62 % de un material solido.
LCMS (Metodo 2): Rt = 1,38 min; MS (ESIpos) m/z = 304 [M+H]+.
Compuesto intermedio 12
6-Cloro-3-(4-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-6]piridazina
imagen51
Se preparo 6-cloro-3-(4-fluoro-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina de manera analoga al compuesto intermedio 6 partiendo de 262 mg (1,13 mmoles) del compuesto intermedio 1 para producir 500 mg of un material solido que se utilizo como producto bruto.
LCMS (Metodo 2): Rt = 1,37 min; MS (ESIpos) m/z = 288 [M+H]+.
Compuesto intermedio 13
3-Bromo-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-6]piridazina
imagen52
Etapa 1: Se anadieron a una suspension de 10 g (61,4 mmoles) de 3,6-dicloro-4-metilpiridazina en 33 ml de etanol, 33,3 ml (6750 mmoles) de una solucion a amoniaco acuosa (26 % v/v). Se calento la mezcla en un autoclave (Berghof RHS175) a 120 qC/20 bar durante toda la noche. Despues del enfriamiento a temperatura ambiente, se evaporo el disolvente para dar 12 g de un material bruto que se utilizo directamente en la Etapa 2.
Etapa2: Se suspendio el material bruto de la Etapa 1 en n-butanol. Se anadieron 10,3 ml (87 mmoles) de 55% de solucion acuosa de cloroacetaldehfdo. Se calento la mezcla a reflujo durante 12 h. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, se separo por filtracion el precipitado formado y se seco al vacfo para dar 7,2 g del regioisomero no deseado 6-cloro-8-metilimidazo[1,2-b]piridazina contaminado con aproximadamente 25 % del regioisomero deseado 6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina.
Se aislaron 9,8 g del regioisomero deseado 6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina desde el licor madre tras la evaporacion del disolvente con una pureza del 88 %, junto con el otro regioisomero como principal contaminante. Se utilizo este material sin posterior purificacion en la Etapa 3.
Etapa 3: Se disolvio el material de la Etapa 3 que contenfa el regioisomero deseado como producto principal en 60 ml de acido acetico. Se anadieron 3,54 ml (68,7 mmoles) de bromo lentamente, gota a gota. Se agito la suspension resultante durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se separo por filtracion el precipitado y se lavo con acido acetico y ester metil-te/c-butflico. Se obtuvieron 6,81 g de un material solido.
Se purificaron 0,5 g de este material por HPLC preparativa para dar 90 mg del compuesto del tftulo (8,4% rendimiento a lo largo de 3 Etapas; calculado sobre la base del material bruto disponible de la Etapa 3 y suponiendo un rendimiento similar de la purificacion por HPLC final de todo el producto bruto) como material solido. 1
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), 5 [ppm]= 2,42 (3H), 7,89 (1H), 8,21 (1H).
LCMS (Metodo 2): Rt = 1,00 min; MS (ESIpos) m/z = 247 [M+H]+. Compuesto intermedio 14
3-(1 -Benzofuran-2-il)-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina
imagen53
5 Se preparo 3-(1 -benzofuran-2-il)-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina de manera analoga al compuesto intermedio 2 partiendo de 400 mg (0,81 mmoles) del compuesto intermedio 13 para producir 460 mg de un material solido que fue utilizado sin posterior purificacion.
LCMS (Metodo 2): Rt = 1,41 min; MS (ESIpos) m/z = 284 [M+H]+.
Compuesto intermedio 15
10 3-Bromo-6-cloro-7-fenilimidazo[1,2-b]piridazina
imagen54
Partiendo de 6-cloro-5-fenilpiridazin-3-amine (WO2007/038314), se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga al compuesto intermedio 13 utilizando cloroacetaldehfdo dietilacetal en lugar de cloroacetaldehfdo (Etapa 2).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), 5 [ppm]= 7,48-7,61 (5H), 8,04 (1 H), 8,30 (1H).
15 LCMS (Metodo 2): Rt = 1,24 min; MS (ESIpos) m/z = 308 [M+H]+.
Compuesto intermedio 16
3-(1 -Benzofuran-2-il)-6-cloro-7-fenilimidazo[1,2-b]piridazina
imagen55
Se preparo 3-(1-benzofuran-2-il)-6-cloro-7-fenilimidazo[1,2-b]piridazina de manera analoga al compuesto intermedio 20 2 partiendo de 500 mg (0,81 mmoles) del compuesto intermedio 15 para producir 435 mg of un material solido que
fue utilizado sin posterior purificacion.
LCMS (Metodo 2): Rt = 1,58 min; MS (ESIpos) m/z = 345 [M+H]+.
Compuesto intermedio 17
6-Cloro-3-(furo[2,3-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
imagen56
Se enfrio una mezcla de furo[2,3-c]-piridina (918 mg, 7,7 mmoles) en THF seco (45 ml) a -78 °C. Se anadio una solucion de n-butil litio en hexano (4,6 ml, c = 2,5 M, 11,6 mmoles) y se agito la mezcla resultante durante 1 hora a - 78°}. Se anadio cloruro de tributil estano (3,1 ml, 11,6 mmoles) a -78°}. Se separo el bano de enfriamiento y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 h.
5 Se anadio metanol y se evaporo el disolvente. La cromatograffa sobre gel de sflice-fase amino dio 1,9 g de 2- (tributilestannil)furo[2,3-c]piridina en bruto que fue utilizada sin posterior purificacion.
Se anadio a una solucion en agitacion de 2-(tributilestannil)furo[2,3-c]piridina bruta (1,9 g) en THF (20 ml) en una atmosfera inerte el compuesto intermedio 1 (676 mg, 2,9 mmoles), yoduro de cobre(I) (55 mg, 0,29 mmoles) cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) (102 mg, 0,145 mmoles) y trifenilfosfina (38 mg, 0,145 mmoles). Se calento la mezcla 10 a reflujo durante 2 h.
Se separo el disolvente al vacfo. Se disolvio el residuo en una mezcla de diclorometano y metanol, se filtro a traves de una columna gel de sflice-fase amino y se separo el disolvente al vacfo. La cromatograffa sobre gel de sflice dio un solido que fue triturado con una mezcla de acetato de etilo y hexano para dar 343 mg del compuesto del tftulo que fue utilizado sin posterior purificacion.
15 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d): 5 [ppm]= 7,24 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,43
(s, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,95 (s, 1H).
LCMS (Metodo 2): Rt = 0,63 min; MS (ESIpos) m/z = 271 [M+H]+.
Compuesto intermedio 18 4-Etoxifuro[3,2-c]piridina
20
Se anadio a una solucion en agitacion de etanol (1,1 ml) en THF (15 ml) hidruro sodico (60 % peso/peso de aceite; 551 mg) a 0 °C y se agito la mezcla a 0 °C durante 30 min. Se anadio 4-clorofuro[3,2-c]piridina (1,0 g) y se agito la mezcla a 80 °C durante 1 h. Se anadieron mas etanol (1,5 ml) e hidruro sodico (60 %peso/peso en aceite; 551 mg) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a 80 °C durante 1 h. Se anadio agua y se extrajo la mezcla con una 25 mezcla de acetato de etilo y hexano (3:1). Se seco la fase organica (sulfato sodico) y se separo el disolvente al vacfo para dar 1,3 g del compuesto del tftulo como un producto bruto que fue utilizado en la siguiente etapa sin purificacion.
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d), 5 [ppm]= 1,46 (3H), 4,52 (2H), 6,84 (1H), 7,07 (1H), 7,55 (1 H), 7,98 (1H).
30 LCMS (Metodo 2): Rt = 1,03 min; MS (ESIpos) m/z = 164 [M+H]+.
Compuesto intermedio 19
6-cloro-3-(4-etoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
imagen57
Se enfrio una mezcla de 4-etoxifuro[3,2-c]piridina (6,1 mg, aprox. 67 % peso/peso) en THF seco (90 ml) a -78 qC. Se 35 anadio una solucion de n-butil litio en hexano (22,4 ml, c = 2,5 M) y se agito la mezcla resultante durante 1 h a -78 °}. Se anadio cloruro de tributil estano (19,2 ml) a -78°}. Se separo el bano de enfriamiento y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 15 h. Se anadio metanol (10 ml) y se evaporo el disolvente. Se anadio agua y se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco (sulfato disodico). Se filtro la solucion a traves de una columna de gel de sflice y se 40 separo el disolvente al vacio. La cromatograffa sobre gel de sflice dio 10,3 g de 4-etoxi-2-(tributilestannil)furo[3,2- c]piridina bruta que fue utilizada sin posterior purificacion.
imagen58
Se anadio a una solucion en agitacion de 4-etoxi-2-(tributilestannil)furo[3,2-c]piridina bruta (10,3 g) en THF (85 ml) en una atmosfera inerte el compuesto intermedio 1 (3,31 g), yoduro de cobre(I) (271 mg), cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) (510 mg) y trifenilfosfina (187 mg). Se calento la mezcla a reflujo durante 5 h. Se anadio una mezcla de diclorometano y hexano (100:1), se filtro la mezcla a traves de Celite y se separo el disolvente al 5 vacfo. Se trituro el residuo con etanol caliente para dar 4,7 g del compuesto del tftulo que fue utilizado sin posterior purificacion.
LCMS (Metodo 2): Rt = 1,36 min; MS (ESIpos) m/z = 315 [M+H]+.
Ejemplos
Ejemplo 1, Procedimiento A
10 2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](etil)amino}etanol
imagen59
Se anadieron a una mezcla de 40,5 mg (0,15 mmoles) 3-(1-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina y 15 mg (0,195 mmoles) diisopropiletilamina en 1 ml de 1-butanol 22 mg (0,22 mmoles) de 2-(etilamino)etanol en 0,3 ml NMP. Se agito la mezcla a 120 °C durante 8 h. Se anadieron 18 mg (0,16 mmoles) de 2-(etilamino)etanol en 0,2 ml 15 NMP y se continuo agitando a 120°C durante 8 h. De nuevo, se anadieron 18 mg (0,16 mmoles de 2- (etilamino)etanol en 0,2 ml de NMP y se continuo agitando a 120°} durante 8 h.
Se concentro la mezcla resultante por evaporacion hasta un volumen de aprox. 1 ml. Se anadio DMSO para dar como resultado un volumen total de 2 ml. Se purifico la mezcla resultante por HPLC preparativa para producir 5,5 mg (11 %) del compuesto del tftulo como un material solido.
20 LC-mS (Metodo 3): Rt = 0,98 min; MS (ESIpos) m/z = 323 [M+H]+.
Se prepararon los ejemplos de la Tabla 1 de manera analoga al procedimiento A.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un compuesto de formula general (I):
    en la que:
    imagen1
    A representa un grupo seleccionado entre:
    imagen2
    en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
    en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
    R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
    estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
    un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, arilo sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, - C(=O)R’, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R’, - C(=O)N(R’)R", -C(=O)OR’, -NH2, -NHR’, -N(R’)R", -N(H)C(=O)H, - N(H)C(=O)R’, -N(R’)C(=O)H, -N(R’)C(=O)R’, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR’, -N(H)C(=O)N(R’)R", - N(R’)C(=O)NH2, -N(R’)C(=O)NHR’, -N(R’)C(=O)N(R’)R", -N(H)C(=O)OR’,-N(R’)C(=O)OR’, -N(H)S(=O)R’, - N(R’)S(=O)R’, -N(H)S(=O)NH2, -N(H)S(=O)NHR’, - N(H)S(=O)N(R’)R", -N(R’)S(=O)NH2, -N(R’)S(=O)NHR’, - N(R’)S(=O)N(R’)R", -N(H)S(=O)2R’, -N(R’)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R’)R", -OH, alcoxi C1-C6, -OC(=O)R’, - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR’, -OC(=O)N(R’)R", -SH, alquilo C1-C6-S, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHR’, - S(=O)2N(R’)R", -S(=O)(=NR’)R", -S(=O)R’, -S(=O)2R’;
    R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C10, en el que alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C10 esta sustituido opcionalmente una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre:
    - Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
    R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
    un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(=O)R’, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R’,-C(=O)N(R’)R", -NH2, - NHR’, -N(R’)R", - N(H)C(=O)R’, -N(R’)C(=O)R’, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR’, -N(H)C(=O)N(R’)R", -N(R’)C(=O)NH2, - N(R’)C(=O)NHR’, -N(R’)C(=O)N(R’)R", -N(H)C(=O)OR’, - N(R’)C(=O)OR’, -NO2, -N(H)S(=O)R’, - N(R’)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R’, -N(R’)S(=O)2R’, - N=S(=O)(R’)R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, - OC(=O)R’, -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R’, -S(=O)2R’, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR’, -S(=O)2N(R’)R", - S(=O)(=NR’)R";
    R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
    un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo a -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R’,-C(=O)N(R’)R", -C(=O)OR’, -NH2, - NHR’, -N(R’)R", -N(H)C(=O)R’, -N(R’)C(=O)R’, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR’, N(H)C(=O)N(R’)R", -N(R’)C(=O)NH2, -N(R’)C(=O)NHR’, -
    N(R’)C(=O)N(R’)R", -N(H)C(=O)OR’, -N(R’)C(=O)OR’, -NO2, -N(H)S(=O)R’, -N(R’)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R’, - N(R’)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R’)R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R’, -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR’, -OC(=O)N(R’)R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R’, - S(=O)2R’, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR’, -
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    S(=O)2N(R’)R", -S(=O)(=NR’)R";
    R representa un sustituyente seleccionado entre:
    un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R’,- C(=O)N(R’)R", -C(=O)OR’, -NH2, -NHR’, -N(R’)R", - N(H)C(=O)R’, -N(R’)C(=O)R’, -N(H)C(=O)NH2, - N(H)C(=O)NHR’, -N(H)C(=O)N(R’)R", - N(R’)C(=O)NH2, -N(R’)C(=O)NHR’, -N(R’)C(=O)N(R’)R", - N(H)C(=O)OR’, - N(R’)C(=O)OR’, -NO2, -N(H)S(=O)R’, -N(R’)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R’, -N(R’)S(=O)2R’, - N=S(=O)(R’)R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R’, -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR’, - OC(=O)N(R’)R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R’, -S(=O)2R’, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHR’, -S(=O)2N(R’)R", - S(=O)(=NR’)R";
    R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6;
    o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que:
    A representa un grupo seleccionado entre:
    imagen3
    en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
    en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
    R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
    estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
    un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, arilo sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, - C(=O)R’, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R’, - C(=O)N(R’)R", -C(=O)OR’, -NH2, -NHR’, -N(R’)R", -N(H)C(=O)H, - N(H)C(=O)R’, - N(R’)C(=O)H, -N(R’)C(=O)R’, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR’, -N(H)C(=O)N(R’)R", - N(R’)C(=O)NH2, -N(R’)C(=O)NHR’, -N(R’)C(=O)N(R’)R", -N(H)C(=O)OR’, - N(R’)C(=O)OR’, -N(H)S(=O)R’, - N(R’)S(=O)R’, -N(H)S(=O)NH2, -N(H)S(=O)NHR’, - N(H)S(=O)N(R’)R", -N(R’)S(=O)NH2, -N(R’)S(=O)NHR’, - N(R’)S(=O)N(R’)R", - N(H)S(=O)2R’, -N(R’)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R’)R", -OH, alcoxi C1-C6, -OC(=O)R’, - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR’, -OC(=O)N(R’)R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHR’, - S(=O)2N(R’)R", -S(=O)(=NR’)R", -S(=O)R’, -S(=O)2R’;
    R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C10, en el que alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C10 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
    - Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
    R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
    un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
    R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
    un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, - C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R’,-C(=O)N(R’)R", -C(=O)OR’, -NH2, - NHR’, -N(R’)R", -N(H)C(=O)R’, -N(R’)C(=O)R’, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR’, - N(H)C(=O)N(R’)R", -N(R’)C(=O)NH2, -N(R’)C(=O)NHR’, -
    N(R’)C(=O)N(R’)R", -N(H)C(=O)OR’, -N(R’)C(=O)OR’, -NO2, -N(H)S(=O)R’, -N(R’)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R’, - N(R’)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R’)R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R’, -OC(=O)NH2, -
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    OC(=O)NHR’, -OC(=O)N(R’)R", -SH, alquilo Ci-Ce-S-, -S(=O)R’, - S(=O)2R’, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR’, - S(=O)2N(R’)R", - S(=O)(=NR’)R";
    R representa un sustituyente seleccionado entre:
    un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo Ci-Ce-, haloalquilo Ci-Ce, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R’,- C(=O)N(R’)R", -C(=O)OR’, -NH2, - NHR’, -N(R’)R", -N(H)C(=O)R’, -N(R’)C(=O)R’, -N(H)C(=O)NH2, - N(H)C(=O)NHR’, - N(H)C(=O)N(R’)R", -N(R’)C(=O)NH2, -N(R’)C(=O)NHR’, -N(R’)C(=O)N(R’)R", - N(H)C(=O)OR’, -N(R’)C(=O)OR’, -NO2, -N(H)S(=O)R’, -N(R’)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R’, - N(R’)S(=O)2R’, - N=S(=O)(R’)R", -OH, alcoxi C1-Ce, haloalcoxi C1-Ce, -OC(=O)R’, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR’, - OC(=O)N(R’)R", -SH, alquilo C1-Ce-S-, -S(=O)R’, - S(=O)2R’, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR’, -S(=O)2N(R’)R", - S(=O)(=NR’)R";
    R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-Ce;
    o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que :
    A representa un grupo seleccionado entre:
    imagen4
    en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
    en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
    R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
    estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
    un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, arilo sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, - C(=O)R’, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R’,-C(=O)N(R’)R", -C(=O)OR’, -NH2, -NHR’, -N(R’)R", -N(H)C(=O)H, - N(H)C(=O)R’, - N(R’)C(=O)H, -N(R’)C(=O)R’, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR’, -N(H)C(=O)N(R’)R", - N(R’)C(=O)NH2, -N(R’)C(=O)NHR’, -N(R’)C(=O)N(R’)R", -N(H)C(=O)OR’, - N(R’)C(=O)OR’, -N(H)S(=O)R’, - N(R’)S(=O)R’, -N(H)S(=O)NH2, -N(H)S(=O)NHR’, N(H)S(=O)N(R’)R", -N(R’)S(=O)NH2, -N(R’)S(=O)NHR’, - N(R’)S(=O)N(R’)R", -N(H)S(=O)2R’, -N(R’)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R’)R", -OH, alcoxi C1-Ce, -OC(=O)R’, - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR’, -OC(=O)N(R’)R", -SH, alquilo CrCe-S-, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHR’, - S(=O)2N(R’)R", -S(=O)(=NR’)R", -S(=O)R’, -S(=O)2R’;
    R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C10, en el que alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C10 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
    - Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-Ce;
    R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
    un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-Ce;
    R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
    un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 , arilo, heteroarilo;
    R representa un sustituyente seleccionado entre:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R’,- C(=O)N(R’)R", -C(=O)OR’, -NH2, - NHR’, -N(R’)R", -N(H)C(=O)R’, -N(R’)C(=O)R’, -N(H)C(=O)NH2, - N(H)C(=O)NHR’, N(H)C(=O)N(R’)R", -N(R’)C(=O)NH2, -N(R’)C(=O)NHR’, -N(R’)C(=O)N(R’)R", -
    N(H)C(=O)OR’, -N(R’)C(=O)OR’, -NO2, -N(H)S(=O)R’, -N(R’)S(=O)R’, -N(H)S(=O^R’, - N(R’)S(=O)2R’, - N=S(=O)(R’)R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R’, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR’, - OC(=O)N(R’)R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R’, S(=O)2R’, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR’, -S(=O)2N(R’)R", - S(=O)(=NR’)R";
    R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6;
    o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 3, en el que:
    A representa un grupo seleccionado entre:
    imagen5
    en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
    en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
    R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
    estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
    un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, arilo sustituido con uno o mas sustituyentes R, heteroarilo, -N(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, - S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
    R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C10, en el que alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C10 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
    - Hal, o un grupo -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
    R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
    un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
    R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
    un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo;
    R representa un sustituyente seleccionado entre:
    un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R’,- C(=O)N(R’)R", -C(=O)OR’, -NH2, - NHR’, -N(R’)R", -N(H)C(=O)R’, -N(R’)C(=O)R’, -N(H)C(=O)NH2, - N(H)C(=O)NHR’, - N(H)C(=O)N(R’)R", -N(R’)C(=O)NH2, -N(R’)C(=O)NHR’, -N(R’)C(=O)N(R’)R", - N(H)C(=O)OR’, -N(R’)C(=O)OR’, -NO2, -N(H)S(=O)R’, -N(R’)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R’, - N(R’)S(=O)2R’, - N=S(=O)(R’)R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R’, - OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR’, - OC(=O)N(R’)R", -SH, alquilo C1-C6-S-, -S(=O)R’, -S(=O)2R’, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR’, -S(=O)2N(R’)R", - S(=O)(=NR’)R";
    R' y R" representan, independientemente entre si, un sustituyente seleccionado entre:
    alquilo C1-C6, Ci-C6-haloalquilo;
    o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:
    5 A representa un grupo seleccionado entre:
    imagen6
    en el que uno o mas sustituyentes R3, independientes entre si, esta(n) presente(s) en cualquier posicion del grupo A; y
    10 en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;
    R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
    estando sustituido dicho grupo con uno o mas grupos -OH y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre:
    un atomo de halogeno, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, arilo sustituido con uno o mas 15 sustituyentes R, heteroarilo, -N(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, -S(=O)(=NR')R", -S(=O)R', -S(=O)2R';
    R2 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C10;
    R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
    un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6;
    R4 representa un sustituyente seleccionado entre:
    20 un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, o arilo;
    R representa un sustituyente seleccionado entre:
    un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6;
    R' y R" representan, independientemente entre si, un grupo alquilo C1-C6;
    o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los 25 mismos.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se selecciona del grupo que consiste en:
    2-{[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](etil)amino}etanol;
    2- {[3-(1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](propil)amino}etanol;
    30 3-[(1 R)-2-{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](metil)amino}-1 -hidroxietil]fenol;
    4-{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](butil)amino}butan-1 -ol;
    3- {[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](metil)amino}propano-1,2-diol;
    3-{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](metil)amino}propan-1 -ol;
    3-{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](metil)amino}-1 -fenilpropan-1 -ol;
    35 1 -(2-{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](metil)amino}etil)ciclopentanol;
    3-[(1 R)-1 -hidroxi-2-{[3-(4-metoxi-1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](metil)amino}etil]fenol;
    2-{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](metil)amino}-1 -feniletanol;
    2-{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](metil)amino}-1 -(piridin-3-il)etanol;
    (-)-2-{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](metil)amino}-1 -feniletanol;
    40 (+)-2-{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](metil)amino}-1 -feniletanol;
    1 -{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](metil)amino}propan-2-ol;
    1- {[3-(4-metoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](metil)amino}propan-2-ol;
    2- {[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](ciclopropil)amino}-1 -feniletanol; 2-{[3-(4-metoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](metil)amino}propan-1-ol;
    45 2-{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il](ciclopropil)amino}-1 -(4-fluorofenil)etanol;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    2-{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-d]piridazin-6-il](metil)amino}propan-1 -ol;
    2-{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-d]piridazin-6-il](isobutil)amino}-1 -feniletanol;
    2-{[3-(1 -benzofuran-2-il)imidazo[1,2-d]piridazin-6-il](isopropil)amino}-1 -feniletanol; 2-{[3-(furo[2,3-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-d]piridazin-6-il](metil)amino}-1-feniletanol; 2-{[3-(furo[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-^]piridazin-6-il](metil)aminol-1 -feniletanol; 2-{[3-(4-metoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-^]piridazin-6-il](metil)amino}-1 -feniletanol; y 2-{[3-(4-etoxifuro[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-d]piridazin-6-il](metil)amino}-1-feniletanol,
    o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, en particular una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de dejar reaccionar un compuesto intermedio de formula general (V):
    imagen7
    en la que A, R3 y R4 son como se ha definido para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y X representa un grupo saliente, como un atomo de halogeno, por ejemplo un atomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo perfluoroalquilsulfonato por ejemplo, como un grupo trifluorometilsulfonato, un grupo nonafluorobutilsulfonato, por ejemplo, con un compuesto de formula general (III):
    imagen8
    en la que R1 y R2 son como se ha definido para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
    dando en virtud de ello un compuesto de formula general (I):
    imagen9
    en la que A, R1, R2, R3 y R4 son como se ha definido para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  8. 8. Un compuesto de formula general (I), o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, en particular una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (I), o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, en particular una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. Una combinacion farmaceutica que comprende:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    - uno o mas primeros principios activos seleccionados de un compuesto de formula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y
    - uno o mas segundos principios activos seleccionados entre agentes anti-cancer quimioterapeuticos.
  11. 11. Uso de un compuesto de formula general (I), o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, en particular una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparacion de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.
  12. 12. Uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que dicha enfermedad es una enfermedad asociada a un crecimiento, proliferacion y/o supervivencia incontrolado de celulas, una respuesta inmune celular inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, en particular en la que el crecimiento, proliferacion y/o supervivencia incontrolado de celulas, respuesta inmune celular inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada esta mediada por la ruta de MKNK-1, mas en particular, en la que la enfermedad de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia incontrolado de celulas, respuesta inmune celular inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematologico, un tumor solido, y/o metastasis de los mismos, por ejemplo leucemias y sfndrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores cerebrales y metastasis cerebrales, tumores del torax, incluyendo carcinomas pulmonares de celulas pequenas y de celulas no pequenas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de prostata, tumores de piel, y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.
  13. 13. Uso de un compuesto de formula general (V):
    imagen10
    en la que A, R3 y R4 son como se ha definido para el compuesto de formula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y X representa un grupo saliente, como un atomo de halogeno, por ejemplo un atomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo perfluoroalquilsulfonato por ejemplo, como un grupo trifluorometilsulfonato, un grupo nonafluorobutilsulfonato, por ejemplo, para la preparacion de un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  14. 14. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que dicha enfermedad es una enfermedad asociada a un crecimiento, proliferacion y/o supervivencia incontrolado de celulas, una respuesta inmune celular inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, en particular en la que el crecimiento, proliferacion y/o supervivencia incontrolado de celulas, respuesta inmune celular inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiadas estan mediadas por la ruta MKNK-1, mas en particular, en la que la enfermedad de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia incontrolado de celulas, respuesta inmune celular inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematologico, un tumor solido, y/o metastasis de los mismos, por ejemplo leucemias y sfndrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores cerebrales y metastasis cerebrales, tumores del torax, incluyendo carcinomas pulmonares de celulas pequenas y de celulas no pequenas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de prostata, tumores de piel, y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.
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