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ES2868175T3 - Compuestos de tetrahidroquinolinona sustituida como moduladores de ror gamma - Google Patents

Compuestos de tetrahidroquinolinona sustituida como moduladores de ror gamma Download PDF

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ES2868175T3
ES2868175T3 ES16795974T ES16795974T ES2868175T3 ES 2868175 T3 ES2868175 T3 ES 2868175T3 ES 16795974 T ES16795974 T ES 16795974T ES 16795974 T ES16795974 T ES 16795974T ES 2868175 T3 ES2868175 T3 ES 2868175T3
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Spain
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English (en)
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Ujjinamatada Ravi Kotrabasaiah
Chetan Pandit
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Aurigene Oncology Ltd
Original Assignee
Aurigene Discovery Technologies Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo; en donde, el anillo Het es heterociclilo; cada Y1, Y2 e Y3 son independientemente CRa o N, en donde 0-2 de Y1, Y2 e Y3 son N; cada Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son independientemente CRa o N, en donde 0-3 de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son N; L es *-NRb-C(O)-(CRbRc)n- o *-C(O)-NRb-(CRbRc)n-; en donde el grupo marcado con * está conectado al anillo que contiene Y1, Y2 e Y3; cada R1, R2, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halo o alquilo; R3 en cada ocurrencia es independientemente hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo o cicloalquilo; alternativamente, dos R3 en el mismo átomo de carbono forman en conjunto un grupo oxo (=O); R4 es hidrógeno, alquilo o alcoxi; R5 es alquilo, -(CH2)nNRbRc o hidroxialquilo; Ra es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, cicloalquilo o arilo; Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; alternativamente, Rb y Rc en el mismo átomo forman en conjunto un anillo; m es de 0 a 3; y n es 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de tetrahidroquinolinona sustituida como moduladores de ror gamma
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional india número 2448/CHE/2015, presentada el 15 de mayo de 2015.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados a los receptores huérfanos relacionados con el receptor de ácido retinoico (ROR en inglés) y, más particularmente, a compuestos que modulan la función de RORy . La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden compuestos de la presente invención y dichas composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados a RORy.
Antecedentes de la invención
Los receptores huérfanos relacionados con los retinoides (ROR) son factores de transcripción que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares de hormonas esteroideas (Jetten & Joo, Adv. Dev. Biol. 16:313-355, 2006). Varios receptores nucleares siguen caracterizándose como receptores huérfanos porque la identificación de ligandos para estos receptores sigue siendo esquiva o controvertida. La familia de ROR consiste en tres elementos: ROR alfa (RORa), ROR beta (RORp) y ROR gamma (RORy), cada uno codificado por un gen distinto (RORA, RORB y RORC, respectivamente). Los ROR contienen cuatro dominios principales que comparten la mayoría de los receptores nucleares: un dominio A/B N-terminal, un dominio de unión al ADN, un dominio de articulación y un dominio de unión al ligando. Cada gen ROR genera varias isoformas que difieren únicamente en su dominio A/B N-terminal. Se han identificado dos isoformas de RORy : RORy 1 y RORYt (también conocida como RORy2). RORy es un término utilizado para describir tanto RORy 1 como RORyt.
Tras la activación mediante las células presentadoras de antígenos, los linfocitos T cooperadores indiferenciados experimentan una expansión clonal y acaban diferenciándose en linfocitos T efectores secretores de citocinas, tales como los subtipos Th1 y Th2. Se ha identificado un tercer subconjunto efector distinto, que desempeña un papel clave en la provisión de inmunidad frente a bacterias y hongos en las superficies de las mucosas (Kastelein, y col., Ann. Rev. Immunol. 25: 221-242, 2007). Este subconjunto de linfocitos T cooperadores efectores puede distinguirse basándose en su capacidad de producir grandes cantidades de IL-17A/F, IL-21 e IL-22 y se denomina Th17 (Miossec, y co/., New Eng. J. Med. 361: 888-898, 2009).
RORy1 se expresa en una diversidad de tejidos, incluyendo el timo, el músculo, el riñón y el hígado, mientras que RORyt se expresa exclusivamente en las células del sistema inmunológico. RORyt se expresa en gran medida en las células Th17 (He, y col.; Immunity 9: 797-806, 1998). Los estudios han demostrado que las células Th17 son uno de los impulsores importantes del proceso inflamatorio en la autoinmunidad específica de los tejidos (Steinman, J. Exp. Med.
205:1517- 1522, 2008; Leung, y col.; Cell. Mol. Immunol. 7: 182-189, 2010). Hay pruebas de que las células Th17 se activan durante el proceso de la enfermedad y son responsables de reclutar otros tipos de células inflamatorias, especialmente neutrófilos, para mediar en la patología de los tejidos diana (Korn, y col.; Ann. Rev. Immunol. 27:485-517, 2009). Además, se ha demostrado que las células Th17 o sus productos están asociados a la patología de una diversidad de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios humanos, que incluyen esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn y asma (Jetten, Nucl. Recept. Signal. 7: e003, 2009; Manel, y col., Nat. Immunol.
9:641-649, 2008).
Se ha demostrado que RORYt desempeña un papel crucial en las células linfoides que no son Th17. En estos estudios, RORyt tuvo una importancia crítica en las células linfoides innatas que expresan las proteínas Thyl, SCA-1 e IL-23R. La interrupción genética de RORy en un modelo de colitis de ratón dependiente de estas células linfoides innatas impidió el desarrollo de la colitis (Buonocore, y col.; Nature 464: 1371-1375, 2010). Además, se demostró que RORYt desempeña un papel crucial en otras células que no son Th17, tales como los mastocitos (Hueber, y col., J Immunol. 184: 3336-3340, 2010). Por último, se indicó la expresión de RORYt y la secreción de citocinas de tipo Th17 en las células inductoras del tejido linfoide, los linfocitos T NK, los linfocitos NK (Eberl, y col., Nat. Immunol. 5: 64-73, 2004) y los linfocitos T gamma-delta (Sutton, y col., Nat. Immunol. 31: 331-341, 2009; Louten, y col.; J Allergy Clin. Immunol. 123: 1004-1011,2009), lo que sugiere una importante función de RORYt en estos subtipos de células.
Basándose en el papel de las células productoras de IL-17 (ya sean células Th17 o que no son Thl7), RORYt se ha identificado como un mediador clave en la patogénesis de varias enfermedades (Louten, y col., J Allergy Clin. Immunol.
123: 1004-1011, 2009; Annunziato y col., Nat. Rev. Rheumatol. 5: 325-331, 2009). Esto se confirmó utilizando varios modelos de enfermedad representativos de las enfermedades autoinmunitarias. La ablación genética del gen RORy en ratones impidió el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias experimentales, tales como la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) y la colitis (Ivanov, y col., Cell 126: 1121-33, 2006; Buonocore, y col., Nature 464: 1371-1375, 2010).
Al ser un mediador crítico en las células Th17 y en otras células que no son Th17, se espera que la inhibición de RORYt tenga un efecto beneficioso en las enfermedades autoinmunitarias, tales como, aunque no de forma limitativa, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, inflamación intestinal, enfermedad de Crohn y asma (Annunziato, y col., Nat. Rev. Immunol. 5: 325-331, 2009; Louten, y col.; J Allergy Clin. Immunol. 123: 1004-1011, 2009). Los ratones deficientes en RORYt muestran muy pocas células Th17. Además, la deficiencia de RORYt dio como resultado una mejora de la EAE. La inhibición de RORYt también puede ser beneficiosa en otras enfermedades, que se caracterizan por niveles aumentados de células Th17 y/o niveles elevados de citocinas distintivas de Th17, tales como IL-17, IL-22 e IL-23. Los ejemplos de tales enfermedades son la enfermedad de Kawasaki (Jia, y col., Clin. Exp. Immunol. 162: 131-137, 2010) y la tiroiditis de Hashimoto (Figueroa-Vega, y col., J Clin. Endocrinol. Metab. 95: 953-62, 2010).
El agonista inverso de RORy SR2211 es un compuesto de bifenilo que contiene piperazina permeable a las células que se une directamente al receptor huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico y (RORy en inglés) y actúa como agonista inverso altamente selectivo. Se ha indicado que este bloquea la actividad transcripcional de RORy y suprime la síntesis de IL-17 en la línea celular de linfoma murino EL-4. El SR2211 únicamente presenta un efecto mínimo sobre la actividad de ROR alfa y LXR alfa, lo que indica que el efecto funcional se debe a la inhibición selectiva de RORY únicamente.
Se conocen la naturaleza y la relevancia de las células Th17 en modelos de ratón de cáncer y enfermedades humanas (Zou y col., Nature Reviews Immunology 10, 248-256 (abril 2010)). Las pruebas sugieren que el subconjunto de linfocitos T efectores también está implicado en la inmunología tumoral, dando, por lo tanto, paso a una nueva diana para la terapia del cáncer.
Por lo tanto, en vista del papel que desempeña RORY en la patogénesis de las enfermedades, existe la necesidad de compuestos que modulen la actividad de RORY, que puedan utilizarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORY. Se describen en la presente memoria tetrahidroquinolinona sustituida y compuestos relacionados que son útiles como moduladores de la actividad de ROR-gamma.
El documento WO 2013/029338 A1 describe moduladores del receptor huérfano relacionado con los retinoides gamma (RORY) y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORY.
El documento WO 2014/125426 A1 describe derivados heterocíclicos trisustituidos que pueden ser terapéuticamente útiles como moduladores de RORY, así como la preparación de los compuestos y las formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos.
El documento WO 2015/083130 A1, publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud y antes de la fecha de presentación, describe derivados fusionados de piridina y pirimidina que pueden ser terapéuticamente útiles como moduladores de RORY y formulaciones farmacéuticas de los mismos.
Resumen de la invención
En la presente memoria, se proporcionan tetrahidroquinolinona sustituida y compuestos relacionados y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles como moduladores de RORY.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos;
en donde,
el anillo Het es heterociclilo;
cada Y1, Y2 e Y3 son independientemente CRa o N, en donde 0-2 de Y1, Y2 e Y3 son N;
cada Z1, Z2 , Z3 , Z4 y Z5 son independientemente CRa o N, en donde 0-3 de Z1, Z2 , Z3 , Z4 y Z5 son N;
L es *-NRb-C(O)-(CRbRc)n- *-C(O)-NRb-(CRbRc)n-; en donde el grupo marcado con * está conectado al anillo que contiene Y1, Y2 e Y3 ;
cada R1, R2 , R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halo o alquilo;
R3 en cada ocurrencia es independientemente hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo o cicloalquilo; alternativamente, dos R3 en el mismo carbono forman en conjunto un grupo oxo (=O);
R4 es hidrógeno, alquilo o alcoxi;
R5 es alquilo, -(CH2)nNRbRc o hidroxialquilo;
Ra es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, cicloalquilo o arilo;
Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
alternativamente, Rb y Rc en el mismo átomo forman en conjunto un anillo;
m es de 0 a 3; y
n es 1.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo y a procesos para preparar tales composiciones.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a la preparación de los compuestos de fórmula (I).
En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona tetrahidroquinolinona sustituida y compuestos relacionados de fórmula (I), que se utilizan para el tratamiento y la prevención de enfermedades o trastornos, en particular, para su uso en enfermedades o trastornos mediados por receptores nucleares de hormonas esteroideas, particularmente ROR, más particularmente RORy.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona tetrahidroquinolinona sustituida y compuestos relacionados que son útiles para el tratamiento de la(s) enfermedad(es) o el(los) trastorno(s) asociado(s) a los receptores huérfanos relacionados con el receptor de ácido retinoico (ROR) y, más particularmente, compuestos que modulan la función de RORy.
Cada realización se proporciona de forma explicativa de la invención y no de forma excluyente de la invención. De hecho, resultará evidente para los expertos en la técnica que se pueden hacer diversas modificaciones y variaciones a los compuestos, las composiciones y los métodos descritos en la presente memoria sin abandonar el ámbito de la invención. Por ejemplo, las características ilustradas o descritas como parte de una realización pueden ser aplicadas a otra realización para producir otra realización más. Por lo tanto, se pretende que la presente invención incluya tales modificaciones y variaciones y sus equivalentes. Otros objetos, características y aspectos de la presente invención se describen en o resultan evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Un experto en la técnica ha de entender que el presente análisis es únicamente una descripción de realizaciones ilustrativas y no se ha de interpretar como una limitación de los aspectos más amplios de la presente invención.
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos;
en donde,
el anillo Het es heterociclilo;
Y1, Y2 e Y3 son cada uno independientemente CRa o N, en donde 0-2 de Y1, Y2 e Y3 son N;
Z1, Z2 , Z3 , Z4 y Z5 son cada uno independientemente CRa o N, en donde 0-3 de Z1, Z2 , Z3 , Z4 y Z5 son N;
L es *-NRb-C(O)-(CRbRc)n- o *-C(O)-NRb-(CRbRc)n-; en donde el grupo marcado con * está conectado al anillo que contiene Y1, Y2 e Y3 ;
R1, R2 , R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo o alquilo;
R3 en cada ocurrencia es independientemente hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo o cicloalquilo; alternativamente, dos R3 en el mismo carbono forman en conjunto un grupo oxo (=O);
R4 es hidrógeno, alquilo o alcoxi;
R5 es alquilo, -(CH2)nNRbRc o hidroxialquilo;
Ra es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, cicloalquilo o arilo;
Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
alternativamente, Rb y Rc en el mismo átomo forman en conjunto un anillo;
m es de 0 a 3; y
n es 1.
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IA):
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos;
en donde,
el anillo Het, R1, R2 , R3 , R4, R5 , R6, R7 , Ra, L, Z1, Z2 , Z3 , Z4 , Z5 y m son iguales a los definidos en la fórmula (I).
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IB):
Figure imgf000005_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos; en donde,
el anillo Het, R1, R2 , R3 , R4, R5 , Y1, Y2 , Y3 y m son iguales a los definidos en la fórmula (I).
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IC):
Figure imgf000005_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos;
en donde,
el anillo Het, R1, R2 , R3 , R4, R5 , Ra y m son iguales a los definidos en la fórmula (I).
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (ID):
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos;
en donde,
L, Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , Yi, Y2 , Y3 , Zi, Z2 , Z3 , Z4 , Z5 y m son iguales a los definidos en la fórmula (I). En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IE):
Figure imgf000006_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos;
en donde,
L, Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , Zi, Z2 , Z3 , Z4 , Z5 y m son iguales a los definidos en la fórmula (I).
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IF):
Figure imgf000006_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos;
en donde,
L, Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , Yi, Y2 , Y3 , Zi, Z2 , Z3 , Z4 Z5 y m son iguales a los definidos en la fórmula (I). En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IG):
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos;
en donde,
L, R1, y Z5 son iguales a los definidos en la fór Según cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, el anillo Het es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico.
En otras realizaciones adicionales, el anillo Het es piridilo, piridazinilo, piridazinona, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazopirazinilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienilo, benzodioxolilo, bencimidazolilo, imidazolilo, imidazopiridazinilo o tetrahidroisoquinolinonilo.
En otras realizaciones adicionales, el anillo Het es pirazinilo, piridazinona, pirazolilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienilo, benzodioxolilo, bencimidazolilo, imidazolilo o tetrahidroisoquinolinonilo.
En otras realizaciones adicionales, el anillo Het es piridilo.
En otras realizaciones adicionales, el anillo Het es piridazinilo.
En otras realizaciones adicionales, el anillo Het es pirimidinilo.
En otras realizaciones adicionales, el anillo Het es imidazopirazinilo.
En otras realizaciones adicionales, el anillo Het comprende sus N-óxidos de los mismos.
Figure imgf000007_0002
En determinadas realizaciones, cada Z 1, Z2 , Z3 , Z4 y Z5 son CH.
En otras realizaciones adicionales,
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
En otras realizaciones adicionales, L es *-NHCOCH2- o *-CONHCH2-, en donde el grupo marcado con * está conectado al anillo que contiene Y1, Y2 e Y3.
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), R1 y R2 son independientemente hidrógeno.
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), R1 y R2 son independientemente alquilo; en otra realización, el alquilo es alquilo C1-C6 (p. ej., metilo, etilo o isopropilo).
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), R1 es hidrógeno y R2 es alquilo; en otra realización, el alquilo es alquilo C1-C6 (p. ej., metilo).
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), R3 es alcoxi; en otra realización, el alcoxi es metoxi o isopropiloxi.
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), R3 es haloalquilo; en otra realización, el haloalquilo es -CF3.
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), R3 es hidroxi.
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), R3 es alquilo; en otra realización, el alquilo es alquilo C1-C6 (p. ej., metilo, etilo o isopropilo).
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), R3 es halo; en otra realización, el halo es -F o -Cl.
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), dos R3 en el mismo carbono forman en conjunto un grupo oxo (=O).
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), R3 es cicloalquilo; en otra realización, el cicloalquilo es ciclopropilo.
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), R4 es alquilo; en otra realización, el alquilo es alquilo C1-C6 (p. ej., -CH3 o -C2H5).
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), R4 es hidrógeno.
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), R5 es alquilo; en otra realización, el alquilo es alquilo C1-C6 (p. ej., -CH3 o -C2H5).
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), Ra es hidrógeno.
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), Ra es alquilo; en otra realización, el alquilo es alquilo C1-C6 (p. ej., metilo o etilo).
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), Ra es halo; en otra realización, el halo es fluoro.
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), R6 y R7 son independientemente hidrógeno.
En determinadas realizaciones de fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) o (IG), m es 1 o 2.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
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o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, la presente invención también abarca variantes de la presente invención marcadas isotópicamente que son idénticas a las que se citan en la presente memoria, excepto por el hecho de que uno o más átomos del compuesto se reemplazan por un átomo que tiene la masa atómica o el número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa predominante que se encuentra normalmente en la naturaleza para el átomo. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular, como se especifica, están contemplados dentro del alcance de los compuestos de la invención y sus usos. Los isótopos ilustrativos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H (“ D” ), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I. Los compuestos marcados isotópicamente de las presentes invenciones pueden prepararse, generalmente, siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos de la presente memoria a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que incluye al menos un compuesto descrito en la presente memoria y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable). Preferentemente, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito en la presente memoria. Los compuestos descritos en la presente invención pueden estar asociados a un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un portador o un diluyente) o estar diluidos por un portador o encerrados dentro de un portador que puede estar en forma de una cápsula, una bolsita, un papelillo u otro recipiente.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para modular la actividad de RORy , que se cree que está relacionada con una diversidad de patologías.
Se describe un método de modulación de la función de RORy en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto uno o más compuestos descritos en la presente memoria en la cantidad eficaz para causar la inhibición de tal receptor.
Los compuestos de la invención se administran de forma típica en forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones pueden prepararse utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto de la invención. La composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos descritos en la presente memoria y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. De forma típica, los excipientes farmacéuticamente aceptables están aprobados por las autoridades reguladoras o se consideran generalmente seguros para el uso humano o animal. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, portadores, diluyentes, agentes deslizantes y lubricantes, conservantes, agentes tamponadores, agentes quelantes, polímeros, agentes gelificantes, agentes reforzadores de la viscosidad, disolventes y similares.
Los ejemplos de portadores adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, alabastro, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico, éteres de alquilo inferior de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos y polioxietileno.
La composición farmacéutica también puede incluir uno o más agentes auxiliares, agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes conservantes, tampones, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes o cualquier combinación de los anteriores farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en formas convencionales, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, suspensiones, inyectables o productos de aplicación tópica. Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para proporcionar el perfil de liberación deseado.
La administración de los compuestos de la invención, en forma pura o en una composición farmacéutica adecuada, puede llevarse a cabo utilizando cualquiera de las vías de administración de composiciones farmacéuticas aceptadas. La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente el compuesto activo de la solicitud de patente al sitio de acción adecuado o deseado. Las vías de administración adecuadas incluyen, aunque no de forma limitativa, la oral, la nasal, la bucal, la dérmica, la intradérmica, la transdérmica, la parenteral, la rectal, la subcutánea, la intravenosa, la intrauretral, la intramuscular o la tópica.
Las formulaciones orales sólidas incluyen, aunque no de forma limitativa, comprimidos, cápsulas (de gelatina blanda o dura), grageas (que contienen el ingrediente activo en forma de polvo o gránulos), trociscos y pastillas.
Las formulaciones líquidas incluyen, aunque no de forma limitativa, jarabes, emulsiones y líquidos inyectables estériles, tales como suspensiones o soluciones.
Las formas de dosificación tópica de los compuestos incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, polvos, soluciones, gotas para los ojos o los oídos, apósitos impregnados y pueden contener aditivos convencionales adecuados, tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco.
Las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud de patente pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la literatura.
Las dosis adecuadas de los compuestos para su uso en el tratamiento de las enfermedades o los trastornos descritos en la presente memoria pueden ser determinadas por los expertos en la técnica pertinente. Las dosis terapéuticas se identifican generalmente a través de un estudio de intervalo de dosis en seres humanos, basado en las pruebas preliminares derivadas de los estudios en animales. Las dosis deben ser suficientes para producir el beneficio terapéutico deseado sin causar efectos secundarios no deseados. El modo de administración, las formas de dosificación y los excipientes farmacéuticos adecuados también pueden ser bien utilizados y ajustados por los expertos en la técnica. Todos los cambios y las modificaciones se contemplan dentro del alcance de la presente solicitud de patente.
Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles porque estos pueden modular la actividad del receptor huérfano relacionado con los retinoides gamma (RORy ), es decir, estos impiden, inhiben o suprimen la acción de RORy , y/o pueden provocar el efecto modulador de RORy . Los compuestos de la invención, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de aquellas afecciones en las que se requiere la inhibición de una actividad de ROR gamma.
Se describe un método para tratar un trastorno o una enfermedad mediada por RORy en un sujeto que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de la presente invención.
Se describe un método que comprende administrar conjuntamente al sujeto un segundo agente terapéutico.
Se describe un método para reducir la cantidad de IL-17 y otras citocinas efectoras de las células Th17 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de la presente invención.
Se contempla que los compuestos descritos en la presente invención proporcionan beneficios terapéuticos a los sujetos que padecen un trastorno o una enfermedad inmunitaria o inflamatoria. En consecuencia, una realización de la invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en un trastorno o una enfermedad inmunitaria o inflamatoria. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención se administra a un sujeto que lo necesita para mejorar un síntoma de un trastorno o una enfermedad mediada por RORy.
En determinadas realizaciones, el trastorno o la enfermedad es un trastorno o una enfermedad inmunitaria.
En determinadas realizaciones, el trastorno o la enfermedad es un trastorno o una enfermedad inflamatoria.
En determinadas realizaciones, el trastorno o la enfermedad es un trastorno o una enfermedad autoinmunitaria.
En determinadas realizaciones, el trastorno o la enfermedad es artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad crónica de injerto contra huésped, enfermedad aguda de injerto contra huésped, enfermedad de Crohn, inflamación intestinal, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, celiaquía, púrpura trombótica trombocitopénica idiopática, miastenia grave, síndrome de Sjogren, asma, hiperplasia epidérmica, esclerodermia o colitis ulcerosa.
En determinadas realizaciones, el trastorno o la enfermedad es inflamación de cartílago, degradación ósea, artritis, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil pauciarticular, artritis reumatoide juvenil poliarticular, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, espondilitis anquilosante juvenil, artritis enteropática juvenil, artritis reactiva juvenil, síndrome de Reiter juvenil, síndrome de SEA, dermatomiositis juvenil, artritis psoriásica juvenil, esclerodermia juvenil, lupus eritematoso sistémico juvenil, vasculitis juvenil, artritis reumatoide pauciarticular, artritis reumatoide poliarticular, artritis reumatoide de inicio sistémico, espondilitis anquilosante, artritis enteropática, artritis reactiva, síndrome de Reiter, dermatomiositis, artritis psoriásica, vasculitis, mielitis, polimiositis, dermatomiositis, osteoartritis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis, polimialgia reumática, sarcoidosis, esclerosis, esclerosis biliar primaria, colangitis esclerosante, dermatitis, dermatitis atópica, ateroesclerosis, enfermedad de Still, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Guillain-Barre, diabetes mellitus tipo I, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, fenómeno de Raynaud, hepatitis autoinmunitaria, hiperplasia epidérmica psoriásica, psoriasis en placas, psoriasis en gotas, psoriasis inversa, psoriasis pustulosa, psoriasis eritrodérmica o un trastorno o una enfermedad inmunitaria asociada a o que surge de la actividad de linfocitos patógenos.
En determinadas realizaciones, la psoriasis es una psoriasis en placas, una psoriasis en gotas, una psoriasis inversa, una psoriasis pustulosa o una psoriasis eritrodérmica.
En determinadas realizaciones, el trastorno o la enfermedad es artritis reumatoide.
En determinadas realizaciones, el sujeto es un mamífero, p. ej., un ser humano.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos para su uso como medicamento.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona el uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona el uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inmunitario o un trastorno o una enfermedad inflamatoria.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos para su uso como medicamento.
En determinadas realizaciones, el medicamento es para tratar una enfermedad o un trastorno mediado por RORy.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos para su uso como medicamento para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad inmunitaria o inflamatoria.
Se contempla que los compuestos de la presente invención pueden inhibir la actividad de RORy.
Asimismo, se contempla que los compuestos de la presente invención pueden reducir la cantidad de interleucina-17 (IL-17) y otras citocinas efectoras de las células Th17, en un sujeto. La IL-17 es una citocina que afecta a numerosas funciones biológicas, incluyendo la inducción y mediación de respuestas proinflamatorias. En consecuencia, se describe un método para reducir la cantidad de IL-17 y otras citocinas efectoras de las células Th17, en un sujeto. El método comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para reducir la cantidad de IL-17 y otras citocinas efectoras de las células Th17, en el sujeto.
La administración del compuesto reduce la cantidad de IL-17 y otras citocinas efectoras producidas por las células Th17, en el sujeto. El cambio en la cantidad de IL-17 y otras citocinas efectoras producidas, por ejemplo, por las células Th17 puede medirse mediante procedimientos descritos en la literatura, tales como un ensayo ELISA o un ensayo de tinción intracelular.
Además, se contempla que el compuesto de la presente invención puede inhibir la síntesis de IL-17 y otras citocinas efectoras de las células Th17, en un sujeto.
En consecuencia, se describe un método para inhibir la síntesis de IL-17 y otras citocinas efectoras de las células Th17, en un sujeto. El método comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para inhibir la síntesis de IL-17 y otras citocinas efectoras de las células Th17, en el sujeto.
El sujeto puede ser un ser humano.
El(los) método(s) de tratamiento descrito(s) comprende(n) administrar una cantidad segura y eficaz de un compuesto según la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente (particularmente, un ser humano) que lo necesite.
Los compuestos de la invención están indicados en el tratamiento tanto terapéutico como profiláctico de las afecciones mencionadas anteriormente. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, por supuesto, según el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno o la enfermedad indicada.
Definiciones y abreviaturas:
Salvo que se defina de cualquier otra manera, todos los términos y las expresiones técnicas y científicas utilizadas en la presente memoria tienen el mismo significado y el significado de tales términos y expresiones es independiente en cada ocurrencia de los mismos y es como comúnmente lo entiende un experto en la técnica a la que pertenece el objeto de la presente memoria. No obstante y en los casos en los que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican en toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Los nombres químicos, los nombres comunes y las estructuras químicas pueden utilizarse indistintamente para describir la misma estructura. Si se hace referencia a un compuesto químico utilizando tanto una estructura química como un nombre químico y existe una ambigüedad entre la estructura y el nombre, predomina la estructura. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término o una expresión se utiliza por sí misma o junto con otros términos y expresiones, salvo que se indique lo contrario. Por lo tanto, la definición de “alquilo” se aplica a “alquilo” , así como a las porciones “alquilo” de “ hidroxialquilo” , “ haloalquilo” , “ --O-alquilo” , etc.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “compuesto(s)” comprende los compuestos descritos en la presente invención. Preferentemente, el término “compuesto(s)” comprende los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “opcionalmente sustituido” se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado, incluyendo, aunque no de forma limitativa: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático. Se entiende que el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “alquilo” se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo que incluye únicamente átomos de carbono e hidrógeno en la cadena principal, que no contiene insaturación, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término “ alquilo C1 -C6” se refiere a un grupo alifático monovalente lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neo-pentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares).
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ alquenilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace y pretende incluir tanto los “ alquenilos no sustituidos” como los “ alquenilos sustituidos” , refiriéndose estos últimos a restos alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquenilo. Los ejemplos de grupos alquenilo son, aunque no de forma limitativa, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Los sustituyentes pueden aparecer en uno o más carbonos que están incluidos o no incluidos en uno o más dobles enlaces. Además, tales sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, como se analiza más adelante, excepto cuando la estabilidad se ve comprometida. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquenilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “alquinilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un triple enlace y pretende incluir tanto los “alquinilos no sustituidos” como los “alquinilos sustituidos” , refiriéndose estos últimos a restos alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquinilo. Los ejemplos de grupos alquinilo son, aunque no de forma limitativa, etinilo, propin-1-ilo o propin-2-ilo. Los sustituyentes pueden aparecer en uno o más carbonos que están incluidos o no incluidos en uno o más triples enlaces. Además, tales sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, como se ha analizado anteriormente, excepto cuando la estabilidad se ve comprometida. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquinilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ alcoxi” se refiere al radical -O-alquilo, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, aunque no de forma limitativa, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ferc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y heptiloxi. La porción alquilo del alcoxi puede estar opcionalmente sustituida.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ alcoxialquilo” se refiere al radical -alquil-O-alquilo, en donde el grupo alquilo está, además, sustituido por alcoxi. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, isopropoximetilo y etoxietilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ arilo” solo o junto otro(s) término(s) significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o más anillos, en donde tales anillos pueden estar fusionados. El término “fusionado” significa que el segundo anillo está unido o formado teniendo dos átomos adyacentes en común con el primer anillo. El término “fusionado” es equivalente al término “condensado” . Salvo que se indique lo contrario, un grupo arilo tiene de forma típica de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, pero la invención no está limitada a este respecto. El término arilo (C6-C12) se refiere a un grupo arilo que tiene de seis a doce átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, aunque no de forma limitativa, fenilo, naftilo, indanilo y similares. Salvo que se indique lo contrario, todos los grupos arilo descritos en la presente memoria pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se utiliza en la presente memoria, el término “cicloalquilo” se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico saturado C3-C10. Un cicloalquilo puede ser un único anillo, que contiene de forma típica de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de cicloalquilos de un único anillo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Un cicloalquilo puede ser alternativamente policíclico o contener más de un anillo. Los ejemplos de cicloalquilos policíclicos incluyen carbociclilos con puente, fusionados y espirocíclicos. Como se utiliza en la presente memoria, el término “ halo” o “ halógeno” solo o junto con otro(s) término(s) significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ haloalquilo” significa alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, en donde los grupos alquilo son como se han definido anteriormente. El término “ halo” se utiliza en la presente memoria indistintamente con el término “ halógeno” , que significa F, Cl, Br o I. Los ejemplos de “ haloalquilo” incluyen, aunque no de forma limitativa, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ haloalcoxi” se refiere al radical -O-haloalquilo, en donde el haloalquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, aunque no de forma limitativa, fluorometoxi, trifluorometoxi y 2-fluoroetoxi.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ aminoalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo amino.
El término “ hidroxi” o “ hidroxilo” se refiere al grupo -OH.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ hidroxialquilo” se refiere a un alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene uno o más de los hidrógenos disponibles del alquilo reemplazados por un grupo hidroxilo. Por ejemplo, un hidroxialquilo incluye, aunque no de forma limitativa, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH y -C(OH)(CH3)(CH3). Como se utiliza en la presente memoria, el término “ heterociclilo” incluye las definiciones de “ heterocicloalquilo” y “ heteroarilo” . El heterociclilo puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Salvo que se exponga o cite lo contrario, todos los grupos heterociclilo descritos o reivindicados en la presente memoria pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El término “heterocicloalquilo” se refiere a un sistema de anillos no aromático, saturado o parcialmente saturado, monocíclico o policíclico de 3 a 15 elementos que tienen al menos un heteroátomo o heterogrupo seleccionado de O, N, S, S(O), S(O)2 , NH o C(O), seleccionándose los restantes átomos de anillo independientemente del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de “heterocicloalquilo” incluyen, aunque no de forma limitativa, azetidinilo, oxetanilo, imidazolidinilo, benzodioxolilo, tetrahidroisoquinolinonilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-dioxanilo, dioxidotiomorfolinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo, indolinilo, indolinilmetilo, azepanilo, 2-aza-biciclo[2.2.2]octanilo, azocinilo, cromanilo, xantenilo y N-óxidos de los mismos. Un grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos adecuados por uno o más grupos mencionados anteriormente.
El término “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos heterocíclico aromático que contiene de 5 a 20 átomos de anillo, adecuadamente de 5 a 10 átomos de anillo, que pueden ser un de único anillo (monocíclico) o múltiples anillos (bicíclico, tricíclico o policíclico) fusionados en conjunto o unidos covalentemente. Los anillos pueden contener de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el átomo de N o S está opcionalmente oxidado o el átomo de N está opcionalmente cuaternizado. Cualquier posición adecuada del anillo del resto heteroarilo puede estar unida covalentemente a la estructura química definida. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, aunque no de forma limitativa, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, furilo, indolilo, isoindolilo, pirrolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazoilo, tienilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridazinona, imidazopirazinilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tetrahidroisoquinolinonilo, pirazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzopiranilo, carbazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, purinilo, quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, tiadiazolilo, indolizinilo, acridinilo, fenazinilo y ftalazinilo. Salvo que se exponga o cite lo contrario, todos los grupos heteroarilo descritos o reivindicados en la presente memoria pueden estar sustituidos o no sustituidos.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” incluye sales preparadas a partir de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de tales sales incluyen, aunque no de forma limitativa, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulanato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato. Los ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, aunque no de forma limitativa, aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “ portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a cualquiera de los portadores farmacéuticos convencionales, tales como una solución salina regulada con fosfato, agua, emulsiones (p. ej., tales como una emulsión de aceite/agua o agua/aceite) y diversos tipos de agentes humectantes. Las composiciones también pueden incluir estabilizantes y conservantes. Para ejemplos de los portadores, los estabilizantes y adyuvantes conocidos en la literatura.
El término “estereoisómeros” se refiere a cualquier enantiómero, diastereoisómero o isómero geométrico de los compuestos de fórmula (I), siempre que estos sean quirales o cuando estos lleven uno o más dobles enlaces. Cuando los compuestos de fórmula (I) y las fórmulas relacionadas son quirales, estos pueden existir en forma racémica o en forma ópticamente activa. Dado que la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos según la invención puede diferir, puede ser deseable utilizar los enantiómeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos intermedios pueden separarse en compuestos enantioméricos mediante medidas químicas o físicas conocidas por el experto en la técnica o incluso empleadas como tales en la síntesis.
El término “síndrome de SEA” se refiere al Síndrome de Entesopatía y Artropatía Seronegativa.
El término “tratar” o “tratamiento” de un estado, un trastorno o una afección incluye: (a) prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos del estado, el trastorno o la afección que se desarrolla en un sujeto que puede estar afectado por o predispuesto al estado, el trastorno o la afección, pero que aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, el trastorno o la afección; (b) inhibir el estado, el trastorno o la afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma; o (c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la remisión del estado, el trastorno o la afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
El término “ sujeto” incluye mamíferos (especialmente, seres humanos) y otros animales, tales como animales domésticos (p. ej., animales de compañía, incluyendo gatos y perros) y animales no domésticos (tales como fauna).
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado, un trastorno o una afección, es suficiente para efectuar tal tratamiento. La “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, la condición física y la capacidad de respuesta del sujeto a tratar.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “comprender” o “que comprende” se usa generalmente en el sentido de incluir, es decir, permitir la presencia de una o más características o componentes.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “composición” pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por “farmacéuticamente aceptable” se entiende que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor de la misma.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ incluyendo” , así como otras formas, tales como “ incluir” , “ incluye” e “ incluido” , no es limitativo.
Las abreviaturas utilizadas en toda la memoria descriptiva pueden resumirse en la presente memoria con su significado particular.
Xantphos - 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; K2CO3 - carbonato de potasio; HATU - hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio; DIPEA - N,N-diisopropiletilamina; 0C -grado centígrado; M+ - ion molecular; m - multiplete; ml - mililitro; h - hora(s); 5 - delta; Pd/C - paladio sobre carbón activado; MS - espectroscopía de masas; DMF - W,W-dimetilformamida; MR - mezcla de reacción; TA -temperatura ambiente; FR/MFR - matraz de fondo redondo; THF - tetrahidofurano; conc. - concentrado; LC-MS -cromatografía líquida-espectroscopía de masas; 1H o H - protón; RMN - resonancia magnética nuclear; MHz -megahercio (frecuencia); CDCl3 - cloroformo deuterado; CD3OD - metanol deuterado; Hz - hercio; s - singlete; s a - singlete ancho; d - doblete; dd - doblete de dobletes; td - triplete de dobletes; ddd - doblete de doblete de dobletes; dt - doblete de tripletes; c - cuadruplete; t - triplete; J - constante de acoplamiento; DMSO-d6 -dimetilsulfóxido deuterado; % - porcentaje; H2 - hidrógeno; M - molaridad; N - normalidad; g - gramo; min -minutos; mol - moles; p - peso.
Los métodos para preparar los compuestos descritos en la presente memoria se ilustran en los siguientes ejemplos. Los esquemas se dan con el fin de ilustrar la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención. Los materiales de partida mostrados en los esquemas pueden obtenerse de fuentes comerciales o prepararse basándose en procedimientos descritos en la literatura. Además, en los casos en los que se mencionan ácidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento, disolventes, etc. específicos, se entiende que pueden utilizarse otros ácidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento, etc. adecuados y que están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Las modificaciones de las condiciones de reacción, por ejemplo, la temperatura, la duración de la reacción o las combinaciones de las mismas se contemplan como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros posibles se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
Los productos intermedios requeridos para la síntesis están disponibles en el mercado o, alternativamente, estos productos intermedios pueden prepararse utilizando métodos conocidos de la literatura. La invención se describe con más detalle a modo de ejemplos específicos.
Salvo que se indique lo contrario, la preparación incluye la distribución de la mezcla de reacción entre la fase orgánica y acuosa indicada entre paréntesis, la separación de las capas y el secado de la capa orgánica sobre sulfato de sodio, la filtración y la evaporación del disolvente. La purificación, salvo que se mencione de cualquier otra manera, incluye la purificación mediante técnicas cromatográficas en gel de sílice, generalmente utilizando una mezcla de acetato de etilo/hexano de una polaridad adecuada como fase móvil. La utilización de un sistema eluyente diferente se indica entre paréntesis.
Se contempla que algunos de los productos intermedios descritos en la presente invención se utilicen para la siguiente etapa sin ningún dato de caracterización.
Los datos de MS proporcionados en los ejemplos descritos a continuación se obtuvieron de la siguiente manera:
Espectro de masas: Shimadzu LCMS 2020; Agilent 1100; LCMSD VL y Agilent 1100; API 2000
Los datos de RMN proporcionados en los ejemplos descritos a continuación se obtuvieron de la siguiente manera:
RMN de 1H: Varian 300 y 400 MHz.
Productos intermedios:
Producto intermedio-1: síntesis de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
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Etapa-i: ácido 2-(4-(etoxicarbonotioil)tio)fenil)acético
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió ácido 4-aminofenilacético (8,5 g, 52,0 mmol), agua (28 ml) y ácido clorhídrico conc. (11,5 ml) y, a continuación, se enfrió hasta 0 °C. Al mismo matraz se le añadió gota a gota nitrito de sodio acuoso (3,9 g, 56,2 mmol en 28 ml de agua) y la masa de reacción se agitó a 0 °C durante 45 minutos. La solución de sal de diazonio fría resultante se añadió gota a gota a una mezcla de etilxantato de potasio (10,4 g, 648 mmol), agua (16,8 ml) y carbonato de sodio 2 M (42 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a 45 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se acidificó hasta pH 1,0 con ácido clorhídrico conc. y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica combinada se lavó con agua, seguida de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto (19 g). El producto en bruto se utilizó para la siguiente etapa inmediatamente sin ninguna purificación adicional.
Etapa-ii: ácido 2-(4-mercaptofenil)acético
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió ácido 2-(4-((etoxicarbonotioil)tio)fenil)acético (19 g, 74,1 mmol) y etanol (72 ml). Al mismo matraz se le añadió una solución de hidróxido de potasio (15 g, 267,0 mmol) en agua (72 ml) y, a continuación, se sometió a reflujo durante 20 h. La mayor parte del etanol se evaporó a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se acidificó hasta pH 2,0 con ácido clorhídrico conc. a 0 °C. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, seguida de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto (7 g). El producto en bruto se utilizó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. LC-MS: 166,9 [M-H]+.
Etapa-iii: 2-(4-(etiltio)fenil)acetato de etilo
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió ácido 2-(4-mercaptofenil)acético (7 g, 41,6 mmol), carbonato de potasio (23 g, 166,4 mmol) y W,W-dimetilformamida (50 ml). Al mismo matraz se le añadió bromuro de etilo (13,6 g, 124,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 10 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del título (6 g, 65 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 57,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,18 (c, J' = 7,2 Hz, J" = 14,4 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,96 (c, J' = 7,6 Hz, J" = 14,8 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Etapa-iv: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetato de etilo
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió 2-(4-(etiltio)fenil)acetato de etilo (5,5 g, 24,5 mmol) y diclorometano (82,5 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Al mismo matraz se le añadió ácido mcloroperbenzoico (12,6 g, 73,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La suspensión resultante se filtró a través de un lecho corto de celite. El filtrado se lavó con agua, seguida de una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice de malla 60-120 y acetato de etilo al 50 % en hexano como eluyentes para obtener el compuesto del título (5,1 g, 82 %). RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,10 (c, J' = 7,2 Hz, J" = 14,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,31 (c, J' = 7,2 Hz, J" = 14,8 Hz, 2H), 1,07 - 1,21 (m, 6H); LC-MS: 257,2 [M+H]+.
Etapa-v: ácido 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acético
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetato de etilo (2,5 g, 9,8 mmol) y etanol (18 ml). Al mismo matraz se le añadió una solución de hidróxido de sodio en agua (1,42 g, 35,5 mmol en 18 ml de agua) y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se acidificó hasta pH 5,0 con ácido clorhídrico 1,0 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,4 g, 91 %). RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,5 (s a, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,13 (c, J' = 7,2 Hz, J" = 14,8 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Etapa-vi: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió ácido 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acético (0,5 g, 2,3 mmol) y cloruro de tionilo (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el sólido. El sólido se disolvió en diclorometano (10 ml) y se trató con amoniaco acuoso (5 ml) a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se evaporaron para obtener el residuo en bruto. El residuo en bruto se extrajo con metanol al 10 % en cloroformo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,36 g, 72 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,80 - 7,83 (m, 2H), 7,58 (s a, 1 H), 7,54­ 7,51 (m, 2H), 7,00 (s a, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,33 (c, J' = 9,6 Hz, J" = 16,8 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS: 228,1 [M+H]+.
Los siguientes productos intermedios se prepararon según el protocolo descrito en la síntesis del Producto intermedio-1 con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción.
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Producto intermedio-4: síntesis de 2-yodo-3-((4-metoxibencil)oxi)piridina
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Producto intermedio-4
A una mezcla de 2-yodopiridin-3-ol (1,5 g, 6,7 mmol) y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (1,27 g, 8,1 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió carbonato de potasio (1,87 g, 13,5 mmol) y se calentó hasta 80 0C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, la porción orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto del título (2,2 g, 95 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 7,98 - 7,99 (m, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 2H), 7,12 - 7,16 (m, 2H), 6,89 - 7,03 (m, 3H), 5,1 (s, 2H), 3,81-3,80 (s, 3H). LC-MS: 342,2 [M+H]+.
Los siguientes productos intermedios se prepararon según el protocolo descrito en la síntesis del Producto intermedio-4 con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción.
Figure imgf000021_0002
Producto intermedio-7: síntesis de 3-yodo-2-((4-metoxibencil)oxi)piridina
Figure imgf000022_0001
Producto intermedio-7
A una mezcla de 2-cloro-3-yodopiridina (1 g, 4,1 mmol) y (4-metoxifenil)metanol (0,57 g, 4,1 mmol) en THF (10 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (0,7 g, 6,2 mmol) y, a continuación, se calentó hasta 100 °C en un tubo sellado durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (1,75 g). Este se usó tal cual en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: 342,1 [M+H]+.
Producto intermedio-8: síntesis de 3-bromo-2-((4-metoxibencil)oxi)-6-metilpiridina
Figure imgf000022_0002
Este producto intermedio se preparó utilizando el protocolo similar al descrito en la síntesis del Producto intermedio-7.
Producto intermedio-9: síntesis de 8-cloroimidazo[1,2-a]pirazina
Figure imgf000022_0003
Se añadió 2-bromo-1,1-dimetoxietano (3,7 g, 19,3 mmol) a una mezcla de ácido bromhídrico al 48 % y agua (0,5 ml 5 ml) y se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el residuo. Este residuo se disolvió en 1,2-dimetoxietano y se añadió a una mezcla de 3-cloropirazin-2-amina (1 g, 7,7 mmol) y HBr ac. al 48 % (0,15 ml) y se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido oscuro formado se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto del título. LC-MS: 154,2 [M+H]+.
Producto intermedio-10: síntesis de 8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazina
Figure imgf000022_0004
Una mezcla de 3-cloropirazin-2-amina (2 g, 15,4 mmol) y 1-cloropropan-2-ona (4 ml) se calentó hasta 90 °C durante 16 h en un tubo sellado. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido formado se filtró, se lavó con éter y se secó para obtener el compuesto del título (1,4 g, 53 %). LC-MS: 168,3 [M+H]+.
Producto intermedio-11: síntesis de 8-bromo-6-metilimidazo[1,2-a]pirazina
Figure imgf000022_0005
Una mezcla de 3-bromo-5-metilpirazin-2-amina (1 g, 5,3 mmol) en cloroacetaldehído (5 ml) se calentó hasta 100 0C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando acetato de etilo al 20 % en hexanos para obtener el compuesto del título puro (0,6 g, 53 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 8,40 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3H).
Producto intermedio-12: síntesis de 8-bromoimidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000023_0001
Se preparó 8-bromoimidazo[1,2-a]piridina mediante un procedimiento similar al descrito en la síntesis del Producto intermedio-10 con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción. LC-MS: 197,2 [M]+.
Producto intermedio-13: síntesis de 1-bromopirrolo[1,2-a]pirazina
Figure imgf000023_0002
A una solución de 1 H-pirrol (20 g, 298 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió hidruro de sodio al 60 % (10,7 g, 447 mmol) a 0 0C y, a continuación, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10-15 minutos a la misma temperatura y, a continuación, se volvió a enfriar hasta 0 °C. A esta mezcla se le añadió gota a gota 2-bromo-1,1-dietoxietano (58,5 g, 298 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y, a continuación, se calentó hasta 70 °C durante 6 h. La reacción se interrumpió con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener un residuo que, al purificarse mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 10 % en hexano como eluyente, produjo el compuesto del título (25 g, 45,8 %). LC-MS: 184,0 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de 2,2,2-tricloro-1-(1-(2,2-dietoxietil)-1H-pirrol-2-il)etan-1-ona
A una mezcla agitada de 1 -(2,2-dietoxietil)-1 H-pirrol (25 g, 136,6 mmol) y 2,6-lutidina (16 g, 150 mmol) en cloroformo (250 ml) se le añadió cloruro de tricloroacetilo (27 g, 150 mmol) durante 6 h. La mezcla de reacción se agitó, a continuación, a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto, que, al purificarse mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 10 % en hexano como eluyente, produjo el compuesto del título (25 g, 56 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 5 7,54-7,56 (m, 1H), 7,09 -7,10 (m, 1H), 6,22-6,25 (m, 1H), 4,63 - 4,66 (m, 3H), 4,39 - 4,40 (m, 2H), 3,60 - 3,70 (m, 2H), 3,41 - 3,49 (m, 2H), 1,12-1,16 (t, J = 6,9 Hz, 6H).
Etapa-iii: síntesis de 1-(2,2-dietoxietil)-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadió 2,2,2-tricloro-1-(1-(2,2-dietoxietil)-1H-pirrol-2-il)etan-1-ona (25 g, 76 mmol) lentamente a una mezcla de hidróxido de amonio (125 ml) y acetato de etilo (270 ml) a 0 0C. La mezcla de reacción se agitó, a continuación, a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener un residuo que, al purificarse mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 30 % en hexano, produjo el compuesto del título (8 g, 46,2 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,47 (s a, 1H), 6,84 - 6,86 (m, 1H), 6,78 - 6,80 (m, 1H), 5,96 - 5,98 (m, 1H), 4,59 - 4,63 (m, 3H), 4,30 - 4,32 (m, 2H), 3,52 - 3,60 (m, 2H), 3,29-3,21 - 3,29 (m, 2H), 0,9 - 1,02 (m, 6H).
Etapa-iv: síntesis de pirrolo[1,2-a]pirazin-1 (2H)-ona
Una mezcla de 1-(2,2-dietoxietil)-1H-pirrol-2-carboxamida (3 g, 13,2 mmol) en ácido acético (30 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron para obtener el residuo. Se añadió éter dietílico para obtener un sólido. El sólido se filtró y se lavó con éter para obtener el compuesto del título puro (1,7 g, 96,5 %). LC-MS: 135,4 [M+H]+.
Etapa-v: Síntesis de 1-bromopirrolo[1,2-a]pirazina
A una mezcla de pirrolo[1.2-a1pirazin-1 (2H)-ona (2,5 g, 18,6 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se le añadió POBr3 (10,5 g, 37 mmol) y se calentó hasta 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre agua helada, se neutralizó con hidróxido de amonio acuoso y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el residuo, que, al purificarse mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente, produjo el compuesto del título (1,8 g, 50 %). LC-MS: 198,9 [M+2H]+.
Producto intermedio-14: síntesis de 3-cloro-6-vinilpiridazina
Figure imgf000024_0001
Una mezcla agitada de 3,6-dicloropiridazina (5 g, 33,5 mmol), pinacol éster de ácido vinil borónico (5,1 g, 40,3 mmol,) y carbonato de potasio (13,8 g, 100,5 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (50 ml) y agua (20 ml) se desgasificó con gas nitrógeno durante 15 min. A continuación, se añadió Pd(dppf)Cl2 (245,1 mg, 0,4 mmol) y la mezcla se calentó hasta 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se separó la capa acuosa. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2) utilizando acetato de etilo al 40 % en hexanos para obtener el compuesto del título. LC-MS: 140,9 [M+H]+.
Producto intermedio-15: síntesis de 2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000024_0002
Etapa-i: síntesis de 2-bromo-5-(etiltio)piridina
A una solución de 3-amino-6-bromopiridina (5,5 g, 31,8 mmol) y disulfuro de dietilo (5,83 g, 47,7 mmol) en EDC (50 ml) a 60 0C se le añadió gota a gota nitrito de terc-butilo al 90 % (5,5 g, 47,7 mmol) y se continuó agitando a 60 0C durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 y EtOAc al 0-12 % en hexano) para obtener 2-bromo-5-(etiltio)piridina (3,5 g, 51 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 5 8,30 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,51 (m, 1H), 7,38 -7,41 (m, 1H), 2,91 - 2,98 (m, 2H), 1,34 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LC-MS: 220,0 [M+2H]+.
Etapa-ii: síntesis de 2-ciano-2-(5-(etiltio)piridin-2-il)acetato de terc-butilo
A la mezcla desgasificada de 2-bromo-5-(etiltio)piridina (7,0 g, 25,1 mmol), 2-cianoacetato de terc-butilo (6,49 g, 50,2 mmol) y carbonato de cesio (24,53 g, 75,3 mmol) en dioxano (100 ml) en un tubo sellado se le añadió yoduro de cobre (0,96 g, 5,02 mmol) y ácido piridina-2-carboxílico (1,24 g, 10,04 mmol). El tubo sellado se cerró con un tapón de rosca. El contenido del tubo sellado se agitó a 110 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60 - 120, acetato de etilo al 10 - 30 %) en hexano para obtener 2-ciano-2-(5-(etiltio)piridin-2-il)acetato de terc-butilo (5 g, 71 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCh): 5 14,02 (s a, 1H), 7,60 7,63 (m, 1H), 7,53 - 7,57 (m, 1H), 7,23 - 7,24 (m, 1H), 2,76 - 2,83 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,28 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LC-MS: 222,9 [M-56+H]+.
Etapa-iii: síntesis de 2-(5-(etiltio)piridin-2-il)acetonitrilo
A una solución de 2-ciano-2-(5-(etiltio)piridin-2-il)acetato de terc-butilo (5 g, 17,9 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 y EtOAc al 20-50 % en hexano) para obtener 2-(5-(etiltio)piridin-2-il)acetonitrilo (1,4 g, 44 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCh): 58,51 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,65 -7,68 (m, 1H), 7,36 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,93 - 3,00 (m, 2H), 1,35 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LC-MS: 178,8 [M+H]+. Etapa-iv: síntesis de 2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)acetonitrilo
A una solución de 2-(5-(etiltio)piridin-2-il)acetonitrilo (1,3 g, 7,3 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C se le añadió lentamente ácido m-cloroperbenzoico (~77 %, 3,6 g, 16,1 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite. El filtrado se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. A continuación, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 y EtOAc al 10 - 30 % en hexano) para obtener 2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)acetonitrilo (1,14 g, 75 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 59,08 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,4 - 8,27 (m, 1H), 7,70 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,15 - 3,26 (m, 2H), 1,36 (t, J= 7,2 Hz, 3H); LC-MS: 211,0 [M+H]+.
Etapa-v: síntesis de 2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)acetamida
Una mezcla de 2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)acetonitrilo (1,05 g, 5,0 mmol) y ácido sulfúrico acuoso al 90 % (5,0 ml) se agitó a 70 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con metanol al 10 % en cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener 2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)acetamida (0,7 g, 61 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,92 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,20 - 8,24 (m, 1H), 7,61 - 7,64 (m, 2H), 7,10 (s a, 1 H), 3,74 (s, 2H), 3,35 - 3,42 (m, 2H), 1,55 (t, J=7,2 Hz, 3H); LC-MS: 229,0 [M+H]+.
Producto intermedio-16 (mezcla): síntesis de 6-bromo-3-metoxi-4-metilpiridazina y 3-bromo-6-metoxi-4-metilpiridazina
Figure imgf000025_0001
Etapa-i: síntesis 3,6-dibromo-4-metilpiridazina
Una suspensión de 3,6-dicloro-4-metilpiridazina (10 g, 61,3 mmol) en HBr al 30 - 33 % en ácido acético (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El precipitado se recogió mediante filtración. El precipitado se suspendió en DCM y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener 3,6-dibromo-4-metilpiridazina (6,8 g, 44 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 57,50 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 2,41 (d, J= 0,6 Hz, 3H); LC-MS: 253,1 [M+3H]+.
Etapa-ii: síntesis de 6-bromo-3-metoxi-4-metilpiridazina y 3-bromo-6-metoxi-4-metilpiridazina
A 3,6-dibromo-4-metilpiridazina (4,7 g, 18,7 mmol) en THF (25 ml) y metanol (25 ml) se le añadió metóxido de sodio (2,35 g, 37,4 mmol) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener la mezcla de 6-bromo-3-metoxi-4-metilpiridazina y 3-bromo-6-metoxi-4-metilpiridazina (3,5 g, 89 %). r Mn de 1H (300 MHz, CDCls): 57,31 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 2,34 (d, J= 1,2 Hz, 3H), 2,20 (d, J= 0,9 Hz, 1H); LC-MS: 205,1 [M+3H]+.
Producto intermedio-17: síntesis de 4-bromo-2-isopropilpirimidina
Figure imgf000026_0001
Etapa-i: síntesis de 2-isopropilpirimidin-4(3H)-ona
La mezcla de 3-metoxiacrilato de metilo (4,0 g, 34,4 mmol), clorhidrato de isobutirimidamida (12,64 g, 103,2 mmol) y carbonato de potasio (15,2 g, 110,1 mmol) en etanol (50 ml) se agitó a 85 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida para obtener 2-isopropilpirimidin-4(3H)-ona (4,0 g, 84 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,37 (s a, 1H), 7,84 (d, J= 6,6 Hz, 1 H), 6,14 (d, J= 6,6 Hz, 1 H), 2,71 - 2,83 (m, 1 H), 0,97 (d, J= 6,9 Hz, 6H)); LC-MS: 138,9 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de 4-bromo-2-isopropilpirimidina
A la suspensión de 2-isopropilpirimidin-4(3H)-ona (2,0 g, 14,5 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se le añadió oxibromuro de fósforo (6,24 g, 21,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1 h. La solución transparente obtenida se evaporó a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120, EtOAc al 10 - 30 % en hexano) para obtener 4-bromo-2-isopropilpirimidina (1,85 g, 59 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 58,34 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 3,15 - 3,24 (m, 1H), 1,35 (d, J= 6,6 Hz, 6H); LC-MS: 203,2 [M+2H]+.
Producto intermedio-18: síntesis de 8-cloro-3-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazina
Figure imgf000026_0002
A una solución de 8-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazina (2,5 g, 14,9 mmol) en acetonitrilo (25 ml) a 0 °C se le añadió una solución de Selectfluor (5,3 g, 14,9 mmol) en THF:agua (1:1, 25 ml) durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60 -120 y acetato de etilo al 0-30 % en hexano) para obtener 8-cloro-3-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazina (0,8 g, 27 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 57,82 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H); LC-MS: 186,2 [M+H]+
Producto intermedio-19: síntesis de 8-cloro-3-metilimidazo[1,2-a]pirazina
Figure imgf000026_0003
Etapa-i: síntesis de 1-((3-cloropirazin-2-il)amino)propan-2-ol
Una mezcla de 2,3-dicloropirazina (29 g, 194 mmol) y 2-hidroxi-1-propanamina (29 g, 400 mmol) en dioxano (100 ml) se sometió a reflujo durante 7 h en atmósfera de nitrógeno y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre cloroformo y agua, a continuación, la capa de cloroformo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener 1-((3-cloropirazin-2-il)amino)propan-2-ol en forma de un aceite y se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400, hexano al 10 - 30 % en acetato de etilo) para obtener 1-((3-cloropirazin-2-il)amino)propan-2-ol (29 g, 80,5 %). LC-MS: 188,3 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de 1-((3-cloropirazin-2-il)amino)propan-2-ona
Una solución de cloruro de oxalilo (23,3 g, 140 mmol) en DCM (100 ml) se enfrió hasta -78 °C en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se le añadió DMSO (28,5 g, 366 mmol) a - 78 °C y se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 1-((3-cloropirazin-2-il)amino)propan-2-ol (26,4 g, 140 mmol) en DCM (150 ml) a -78 °C, se agitó durante 45 min, se le añadió TEA (71,0 g, 700 mmol) y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se trató con 300 g de hielo y se extrajo con DCM. El extracto de DCM se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1-((3-cloropirazin-2-il)amino)propan-2-ona (22 g, 84 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): ó 7,93 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 6,00 (s a, 1H), 4,34 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), LC-MS: 186,2 [M+H]+.
Etapa-iii: síntesis de 8-cloro-3-metilimidazo[1,2-a]pirazina
Una mezcla de 1-((3-cloropirazin-2-il)amino)propan-2-ona (11 g, 59 mmol), TFA (22,5 ml) y anhídrido tríflico (35 ml) se agitó a ta durante 2 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se extrajo con DCM y el extracto de DCM se lavó con agua, se secó sobre sulfato d1e sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener 8-cloro-3-metilimidazo[1,2-a]pirazina (7,9 g, 80 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,46 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J= 4,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 2,23 (s, 3H), LC-MS: 168,2 [M+H]+.
Producto intermedio-20: síntesis de 8-cloro-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina
Figure imgf000027_0001
Etapa-i: síntesis de 8-metoxi-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina
A una solución bien agitada de fluoruro de plata (I) (3,4 g, 26,5 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió trifluorometiltrimetilsilano y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió cobre (2,4 g, 39,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se añadió 3-bromo-8-metoxiimidazo[1,2-a]pirazina (5,5 g, 24,1 mmol) y se agitó a 90 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 y EtOAc al 10- 20 % en hexano) para obtener 8-metoxi-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (1,5 g, 29 %). LC-mS: 218,3 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de 3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-ol
Se disolvió 8-metoxi-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (1,5 g, 7,0 mmol) en HBr al 48 % en agua (10 ml) y se agitó a 60 °C durante 2 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-ol (0,85 g, 57 %). LC-MS: 204,2 [M+H]+.
Etapa-iii: síntesis de 8-cloro-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina
La mezcla de 3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-ol (0,8 g, 3,9 mmol) y oxicloruro de fósforo (10 ml) y N,N-dimetilanilina (0,1 ml) se agitó a 130 °C durante 2 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener 8-cloro-3-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (0,54 g, 63 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H); LC-MS: 222,2 [M+2H]+.
Producto intermedio-21: síntesis de 4-bromo-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidina
Figure imgf000027_0002
Una suspensión de 6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-ol (0,4 g, 2,3 mmol) y oxibromuro de fósforo (3,9 g, 0,013,8 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a 90 °C durante 2 h. Los volátiles se concentraron a presión reducida para obtener el residuo.
El residuo se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener 4-bromo-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidina (0,38 g, 70 %). RMN de 1H (300 m Hz, CDCb): 57,59 (s, 1H), 2,62 (s, 3H).
Producto intermedio-22: síntesis de 3-bromo-6-etilpiridazina
Figure imgf000028_0001
Producto ¡ntermedio-22
Una suspensión de 6-etilpiridazin-3-ol (6,0 g, 48,3 mmol) y oxibromuro de fósforo (28 g, 9,7 mmol) en acetonitrilo (60 ml) se agitó a 90 °C durante 2 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400 y EtOAc al 0 - 15 % en hexano) para obtener 3-bromo-6-etilpiridazina (3,8 g, 42 %). LC-MS: 186,8 [M+H]+.
Producto intermedio-23: síntesis de 8-cloro-3-ciclopropilimidazo[1,2-a]pirazina
Figure imgf000028_0002
Etapa-i: síntesis de 3-ciclopropil-8-metoxiimidazo[1,2-a]pirazina
A una mezcla desgasificada de 3-bromo-8-metoxiimidazo[1,2a]pirazina (1,4 g, 6,2 mmol), ácido ciclopropilborónico (0,8 g, 9,3 mmol), fosfato de potasio (4,6 g, 21,5 mmol) en agua (5 ml) y tolueno (30 ml) se le añadió acetato de paladio(ii) y triciclohexil fosfina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400 y EtOAc al 10-30 % en hexano) para obtener 3-ciclopropil-8-metoxiimidazo[1,2-a]pirazina (1,0 g, 91 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCh): 57,79 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 1,84 - 1,83 (m, 1H), 1,07 - 1,02 (m, 2H) 0,77 - 0,73 (m, 2H); LC-MS: 190,3 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de la etapa ii: síntesis de 3-ciclopropilimidazo[1,2-a]pirazin-8-ol
Se disolvió 3-ciclopropil-8-metoxiimidazo[1,2-a]pirazina (1,2 g, 6,0 mmol) en HBr al 48 % en agua (10 ml) y se agitó a 60 °C durante 2 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo formó un azeótropo con tolueno para obtener 3-ciclopropilimidazo[1,2-a]pirazin-8-ol (1,0 g, 91 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,25 (s a, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J =5,7 Hz, 1H), 2,10 - 2,05 (m, 1 H), 1,08 - 1,02 (m, 2H) 0,82 - 0,77 (m, 2H); LC-MS: 176,3 [M+H]+.
Etapa-iii: síntesis de 8-cloro-3-ciclopropilimidazo[1,2-a]pirazina
La mezcla de 3-ciclopropilimidazo[1,2-a]pirazin-8-ol (1,0 g, 5,7 mmol) y oxicloruro de fósforo (15 ml) y N,N-dimetilanilina (0,1 ml) se agitó a 130 0C durante 2 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener 8-cloro-3-ciclopropilimidazo[1,2-a]pirazina (0,42 g, 38 %). LC-MS: 194,3 [M+H]+.
Producto intermedio-24: síntesis de 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)pirimidina
Figure imgf000029_0001
Una suspensión de 6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-ol (3,0 g, 16,8 mmol) y oxibromuro de fósforo (19,3 g, 67,3 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se agitó a 80 °C durante 6 h. Los volátiles se concentraron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. A continuación, la porción orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)pirimidina (2,5 g, 62,5 %). LC-MS: 243,2 [M+H]+.
Producto intermedio-25: síntesis de 8-bromo-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina
Figure imgf000029_0002
Producto intermedio-25
A una suspensión de 2-amino-3-bromopirazina (2,5 g, 19,3 mmol) en DME (20 ml) se le añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (13,7 g, 72,0 mmol) y tamices moleculares de 4 Á (1,0 g). La mezcla de reacción se agitó, a continuación, a 90 °C durante 4 h y se inactivó mediante la adición de agua (25 ml). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 8-cloro-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina (0,8 g, 25 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 58,13 - 8,10 (m, 2H), 7,84 - 7,82 (m, 1H); LC-MS: 268,3,0 [M+2H]+.
Producto intermedio-26: síntesis de 2-bromo-5-isopropilpirazina
Figure imgf000029_0003
Etapa-i: síntesis de 5-isopropilpirazin-2-ol
A una solución de clorhidrato de 2-amino-3-metilbutanamida (14,5 g, 95,3 mmol) en 140 ml de metanol y 140 ml de agua a -40 °C se le añadieron 15 ml de glioxal acuoso (40 % en peso) gota a gota. La mezcla se agitó a -40 °C durante 5 minutos y, a continuación, se añadieron 14,5 ml de hidróxido de sodio acuoso al 50 %. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadieron 17,5 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguidos de 21,8 g de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y, a continuación, se añadieron otros 21,8 g de bicarbonato de sodio. Tras agitar durante 20 min, la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener 5-isopropilpirazin-2-ol (4,5 g, 34 %); LC-MS: 139,0 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de 2-bromo-5-isopropilpirazina
Una suspensión de 5-isopropilpirazin-2-ol (4,5 g, 32,0 mmol) y oxibromuro de fósforo (27 g, 94,0 mmol) en acetonitrilo (45 ml) se agitó a 90 °C durante 3 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener 2-bromo-5-isopropilpirazina (4,2 g, 64 %). LC-MS: 200,9 [M+H]+.
Producto intermedio-27: síntesis de 3-bromo-6-isopropilpiridazina
Figure imgf000030_0001
Etapa-i: síntesis de 6-isopropilpiridazin-3-ol
Una mezcla de monohidrato de ácido glioxálico (15,0 g, 163,0 mmol) y metil isopropil cetona (52 ml) se calentó hasta 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 40 °C y se añadieron 60 ml de agua y 100 ml de amoniaco acuoso. La mezcla se extrajo con DCM. A la fase acuosa se le añadió hidrato de hidrazina (8,2 g, 0,163,0 mmol), se sometió a reflujo durante 18 h y, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. La masa de reacción se extrajo en DCM, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de s+odio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto (6,5 g, 30 %). LC-MS: 139,2 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de 3-bromo-6-isopropilpiridazina
Una suspensión de 6-isopropilpiridazin-3-ol (6,5 g, 47,0 mmol) y oxibromuro de fósforo (25 g, 87,0 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a 130 °C durante 2 h. Se vertió en agua helada y se extrajo acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener 3-bromo-6-isopropilpiridazina (2,5 g, 26,5 %), LC-MS: 203,1 [M+2H]+.
Producto intermedio-28: síntesis 4,6-dimetilciclohexano-1,3-diona
Figure imgf000030_0002
Producto intermedio-28
Una solución de íerc-butóxido de potasio (15,45 g, 13,8 mmol) en THF seco (500 ml) se enfrió hasta 0 °C y se añadió butan-2-ona (10,0 g, 13,8 mmol), metacrilato de metilo (11,6 g, 13,8 mmol) en THF seco durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua helada y se ajustó el pH a 4 utilizando HCl 2 N. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo y la porción orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto (8 g). LC-MS: 141,1 [M]+
Producto intermedio-29: síntesis de 2-cloro-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000030_0003
Etapa-i: síntesis de 2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de metilo
Una solución de ciclohexano-1,3-diona (200 g, 1785 mmol), DMF-DMA (201,8 g, 1785 mmol) en DCM (2 l) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener un sólido de color amarillo. Este se disolvió en metanol, se añadió 2-cianoacetato de metilo (130 g, 1149 mmol) y se sometió a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido formado se filtró y se lavó con metanol frío para obtener el compuesto del título (160 g, 54 %). LC-MS: 222,0 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de ácido 2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxílico
A una mezcla de 2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de metilo (10 g, 45,2 mmol) en 200 ml de MeOH/THF (1:1) se le añadió una solución de hidróxido de litio (9,4 g, 226 mmol) en agua (100 ml). La mezcla de reacción se calentó, a continuación, hasta 80 °C durante 2 h para obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron a presión reducida. La porción acuosa se acidificó con HCl dil. hasta pH 4. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto del título (8,5 g, 91,3 %). LC-MS: 208,2 [M+H]+.
Etapa-iii: síntesis de 7,8-dihidroquinolina-2,5(1 H,6H)-diona
El ácido 2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxílico (8,5 g, 41 mmol) se introdujo en un matraz de FR provisto de un condensador y se calentó sobre un manto de calentamiento hasta que se fundió. A continuación, la mezcla de reacción fundida se enfrió hasta temperatura ambiente y se disolvió en metanol al 10 % en DCM. Esta solución se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (5 g, 74,7 %). LC-MS: 164,0 [M+H]+. Etapa-iv: síntesis de 2-cloro-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
A una solución de 7,8-dihidroquinolina-2,5(1 H,6H)-diona (5 g, 27,6 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le añadió POCl3 (12,6 g, 82,5 mmol) gota a gota a 0 °C. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo, que se neutralizó con hidróxido de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (5 g, 90,9 %). LC-MS: 181,9 [M+H]+.
Los siguientes productos intermedios se prepararon según el protocolo descrito en la síntesis del Producto intermedio-29 con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción.
Figure imgf000031_0002
Producto intermedio-34: síntesis de 3-cloro-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona
Figure imgf000031_0001
Etapa-i: síntesis de 3-hidroxi-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida
Una solución de ciclohexano-1,3-diona (3 g, 26 mmol), DMF-DMA (3,35 g, 28,1 mmol) en DCM (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron para obtener un sólido de color amarillo. Este sólido se disolvió en etanol (78 ml), a continuación, se añadió 2-cianoacetamida (2,18 g, 84,08 mmol), piperidina (1,3 ml), DMF (26 ml) y se sometió a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido fo+rmado se filtró y se lavó con etanol frío para obtener el compuesto del título (2,06 g, 37,3 %). LC-MS: 207,1 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de ácido 3-hidroxi-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxílico
Una mezcla de 3-hidroxi-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxamida de metilo (2,06 g, 1,0 mmol) en HCl conc. (10 ml) se calentó hasta 100 °C durante 6 h para obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido formado se filtró, se lavó con agua, etanol y se secó para obtener el compuesto del título (1,2 g, 58 %). LC-MS: 207,8 [M+H]+.
Etapa-iii: síntesis de 3-hidroxi-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona
El ácido 3-hidroxi-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxílico (8,5 g, 41 mmol) se introdujo en un matraz de FR provisto de un condensador y se calentó sobre un manto de calentamiento hasta que se fundió. A continuación, la mezcla de reacción fundida se enfrió hasta temperatura ambiente y se pulverizó para obtener el compuesto del título (0,7 g, cuantitativo). LC-MS: 164,3 [M+H]+.
Etapa-iv: síntesis de 3-cloro-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona
A una solución de 3-hidroxi-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona (1 g, 5,5 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadió POCl3 (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo, que se neutralizó con hidróxido de amonio y se diluyó con acetato de etilo. La porción orgánica se secó, a continuación, sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (0,7 g, 64 %). LC-MS: 182,2 [M+H]+.
Producto intermedio-35: síntesis de 2-metoxi-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000032_0001
A una solución de 2-cloro-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (1,5 g, 7,7 mmol) en metanol (25 ml) se le añadió metóxido de sodio (8,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se1concentró a presión reducida para obtener 2-metoxi-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (1,2 g, 86 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 h ), 3,98 (s, 3H), 3,03 - 3,06 (m, 2H), 2,53 - 2,59 (m, 1 H), 2,19 -2,24(m, 1 H), 1,88 - 1,91 (m, 1H), 2,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H); LC-MS: 192,0 [M+H]+.
Producto intermedio-36: síntesis de 2-cloro-6-(4-metoxifenil)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000032_0002
Etapa-i: síntesis de 4-metil-7,8-dihidro-2H-cromeno-2,5(6H)-diona
Una mezcla de ciclohexano-1,3-diona (5 g, 44 mmol), acetato de etilaceto (6,9 g, 53 mmol), DMAP (1,09 g, 89 mmol) se calentó hasta 120 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, seguida de salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el residuo, que se purificó mediante columna de gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5­ 10 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del título (3,2 g, 40,2 %). LC-MS: 179,2 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de 4-metil-7,8-dihidroquinolina-2,5(1 H,6H)-diona
Una mezcla de 4-metil-7,8-dihidro-2H-cromeno-2,5(6H)-diona (3,1 g, 17,4 mmol) y amoniaco metanólico (50 ml) se llevó a una bomba de acero y se calentó hasta 180 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el producto (3 g, 97 %). LC-MS: 178,3 [M+H]+.
Etapa-iii: síntesis de 2-cloro-4-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
A una solución de 4-metil-7,8-dihidroquinolina-2,5(1H,6H)-diona (3 g, 0,0169 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se le añadió oxicloruro de fósforo (12,9 g, 84 mmol) y se calentó hasta 75 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó en una columna de gel de sílice de malla 100-200 utilizando acetato de etilo al 5 % en hexanos para obtener el compuesto del título (4,8 g, 66,6 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 57,11 (s, 1H), 3,11-3,13 (m, 2H), 2,64-2,68 (m, 4H), 2,08-2,16 (m, 2H). LC-MS: 196,2 [M+H]+.
Producto intermedio-37: síntesis de 2-cloro-3-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000033_0001
Este producto intermedio se preparó según el protocolo descrito en la síntesis del Producto intermedio-36 con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción.
Producto intermedio-38: 2-cloro-6-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000033_0002
Etapa-i: síntesis de 2-cloro-6-(6-metoxipiridin-3-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Una mezcla de 2-cloro-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,4 g, 2,2 mmol), 5-bromo-2-metoxipiridina (0,45 g, 2,4 mmol) y tercbutóxido de sodio (0,42 g, 4,4 mmol) en tolueno (20 ml) se introdujo en un tubo sellado, se desgasificó con gas nitrógeno y se añadió Pd(amphos)Cl2 (0,0155 g, 0,02 mmol) a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con agua, seguida de salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice: malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10 % en hexanos como eluyente para obtener el compuesto del título (0,2 g, 33 %).
Etapa-ii: síntesis de 2-cloro-6-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
A una solución de 2-cloro-6-(6-metoxipiridin-3-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,2 g, 0,69 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,17 g, 0,76 mmol) a 0 °C y se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió yoduro de metilo (0,12 g, 0,83 mmol) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener un residuo que, al purificarse mediante cromatografía en columna (sílice: malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5 % en hexanos como eluyentes, produjo el compuesto del título (0,165 g, 79 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 58,30 - 8,33 (m, 1 H), 7,9 (m, 1 H), 7,47-7,43 - 7,47 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 6,69 - 6,72 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,97 - 3,11 (m, 3H), 2,62 - 2,67 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,51 (s, 3H). LC-MS: 303,0 [M+H]+.
Los siguientes productos intermedios se prepararon según el protocolo descrito en la síntesis del producto intermedio-38 o 38a con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción.
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Producto intermedio-113: síntesis de 2-doro-6-metil-6-(5-metiltiofen-2-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000041_0001
El producto intermedio 2-doro-4,6-dimetil-6-(5-metiltiofen-2-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (Producto intermedio-113) se sintetizó utilizando el mismo procedimiento descrito en la Etapa-i a la Etapa-iv del Producto intermedio-29. LC-MS: 292,3 [M+H]+.
Producto intermedio-114: síntesis de 2-cloro-6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000041_0002
Etapa-i: 6-bromo-2-cloro-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
A una solución de 2-cloro-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (2 g, 11,2 mmol) en HBr (20 ml) se le añadió Br2 (1,79 g, 11,2 mmol) en DCM (20 ml) a TA y se agitó durante 2 h a la misma temperatura. La reacción se interrumpió con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (1,8 g, 64 %). LC-MS: 260,1 [M]+, 262,1 [M+2H]+.
Etapa-ii: 2-cloro-6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
A una solución de 6-bromo-2-cloro-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,6 g, 2,32 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió 3,5-dimetil-1 H-pirazol (1,13 g, 11,6 mmol) a TA y la mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C durante 6 h. La reacción se interrumpió con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el residuo, que, al purificarse mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente, produjo el compuesto del título (0,24 g, 37,1 %). LC-MS: 276,2 [M+H]+.
Etapa-iii: 2-cloro-6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
La alquilación de 2-cloro-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona utilizando el protocolo similar al descrito en la etapa-ii del Producto intermedio-38 produjo el compuesto del título (0,16 g, 60 %). LC-MS: 290,1 [M+H]+.
Producto intermedio-115: síntesis de 2-cloro-4,6-dimetil-6-(1 H-pirazol-1 -il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000042_0001
Este producto intermedio se preparó utilizando el mismo protocolo descrito en la síntesis del Producto intermedio-114 (0,13 g, 49,4 %). LC-MS: 276,3 [M+H]+.
Producto intermedio-116: síntesis de 2-cloro-6-(2-hidroxipiridin-4-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000042_0002
Una mezcla de 2-cloro-6-(2-metoxipiridin-4-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (Producto intermedio-82, 0,2 g, 0,63 mmol) y HBr acuoso al 48 % (1 ml) en ácido acético (2 ml) se calentó hasta 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con hidróxido de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (0,11 g, 57,9 %). LC-MS: 303,2 [M+H]+.
Producto intermedio-117: síntesis de 2-cloro-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000042_0003
Se preparó 2-cloro-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona utilizando el protocolo descrito en la síntesis del Producto intermedio-116 con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción. LC-MS: 303,2 [M+H]+.
Producto intermedio-118: síntesis de 2-cloro-6-(4-hidroxipirimidin-2-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona Una mezcla de 2-cloro-6-(4-metoxipirimidin-2-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (Producto intermedio-57, 0,45 g, 1,46 mmol), yoduro de sodio (0,32 g, 2,12 mmol) y cloruro de trimetilsililo (0,23 g, 2,12 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calentó hasta 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se acidificó con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lavó con agua, seguida de salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (0,15 g, 35 %). LC-MS: 304,3 [M+H]+.
Producto intermedio-119: síntesis de 2-cloro-6-(6-hidroxipiridin-2-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000043_0001
Se preparó 2-cloro-6-(6-hidroxipiridin-2-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona utilizando el protocolo descrito en la síntesis del Producto intermedio-118 con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción. LC-MS: 303,2 [M+H]+.
Producto intermedio-120: síntesis de 2-cloro-6-(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000043_0002
Una mezcla de 2-cloro-6-(5-cloro-3-((4-metoxibencil)oxi)piridin-2-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,35 g, 0,76 mmol) en TFA se calentó hasta 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utiliza+ndo acetato de etilo al 20 % en hexanos para obtener el compuesto del título (0,3 g, 85,6 %). LC-MS: 337,2 [M+H]+.
Producto intermedio-121: síntesis de 2-cloro-6-(6-etilpiridazin-3-il)-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000043_0003
Se acopló 2-cloro-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,2 g, 1,1 mmol) con 3-cloro-6-vinilpiridazina (0,185 g, 1,32 mmol) utilizando el mismo procedimiento descrito en la etapa-i del Producto intermedio-38. Tras el acoplamiento, el residuo se disolvió en metanol, se añadió cuidadosamente Pd-C al 10 % en atmósfera de nitrógeno y se agitó a presión positiva de hidrógeno utilizando una cámara flexible durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título en forma de producto en bruto (0,4 g). LC-MS: 302,0,1 [M+H]+.
Producto intermedio-122: síntesis de 2-cloro-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000043_0004
Se preparó 2-cloro-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona utilizando el protocolo descrito en la síntesis del Producto intermedio-116 con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción.
Producto intermedio-123 (mezcla): síntesis de 2-cloro-6-(6-metoxi-4-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona y 2-cloro-6-(6-metoxi-5-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000044_0001
El Producto intermedio 2-cloro-6-(6-metoxi-4-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona y 2-cloro-6-(6-metoxi-5-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (mezcla) se preparó utilizando el mismo protocolo explicado en la síntesis del Producto intermedio-38 y se aisló en forma de una mezcla de isómeros posicionales. LC-MS: 332,2 [M+H]+.
Producto intermedio-124: síntesis de N-(4,6-dimetil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
Figure imgf000044_0002
Etapa-i: síntesis de 2-cloro-6-(6-hidroxipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Una mezcla de 2-cloro-6-(6-metoxipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,4 g, 1,2 mmol) y ácido bromhídrico al 48 % en peso en agua (4 ml) se agitó a 50 0C durante 3 h. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 2-cloro-6-(6-hidroxipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,3 g, 79 %). LC-MS: 304,3 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de 2-cloro-4,6-dimetil-6-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
A una solución de 2-cloro-6-(6-hidroxipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,3 g, 0,9 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (0,045 g, 0,18 mmol) y, a continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta 60 0C. En este momento, se añadió yoduro de metilo (0,7 g, 4,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 0C durante 1 h. La masa de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener 2-cloro-4,6-dimetil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,26 g, 83 %). LC-MS: 317,9 [M+H]+.
Producto intermedio-125: síntesis de 2-cloro-6-(imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6,8-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000044_0003
Se acopló 2-cloro-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona, (0,2 g, 1,1 mmol) con 3-cloro-6-vinilpiridazina (0,185 g, 1,32 mmol) utilizando el mismo procedimiento descrito en la etapa-i del Producto intermedio-38. LC-MS: 327,0 [M+H]+.
Producto intermedio-126: síntesis de 2-cloro-6-(6-etil-2-metilpirimidin-4-il)-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000045_0001
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió metanol seco (100 ml), seguido de la adición cuidadosa de metal de sodio (1,77 g, 76,84 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se había disuelto todo el metal. Al metóxido de sodio generado en metanol se le añadió clorhidrato de acetamidina (10,0 g, 76,84 mmol) y 3-oxo-pentanoato de metilo (7,27 g, 76,84 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se extrajo con cloroformo caliente. La capa orgánica se evaporó a presión reducida para obtener 6-etil-2-metilpirimidin-4-ol (7,0 g, 66 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCh): 58,93 (s a, 1H), 6,16 (s, 1H), 2,51 - 2,59 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 139,3 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de 4-cloro-6-etil-2-metilpirimidina
A una suspensión de 6-etil-2-metilpirimidin-4-ol (7,0 g, 50,7 mmol) en acetonitrilo (14 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió oxicloruro de fósforo (14 ml) y se agitó a 80 0C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió lentamente a agua helada y se basificó hasta pH 7-8 con amoniaco acuoso, manteniendo la temperatura por debajo de 0 °C. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener 4-cloro-6-etil-2-metilpirimidina (6,1 g, 77 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,03 (s, 1H), 2,70 - 2,78 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 157,0 [M+H]+.
Etapa-iii: síntesis de 4-etil-2-metil-6-(feniltio)pirimidina
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió etanol (50 ml), a continuación, se le añadió cuidadosamente metal de sodio (0,97 g, 42,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se había disuelto todo el metal. Al etóxido de sodio generado en etanol se le añadió tiofenol (4,64 g, 42,1 mmol) y se sometió a reflujo durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió 4-cloro-6-etil-2-metilpirimidina (6,6 g, 42,1 mmol) y se sometió a reflujo durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (2 ml) y los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se disolvió en HCl acuoso al 20 % y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se basificó hasta pH 7-8 con carbonato de potasio sólido y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó al vacío para obtener 4-etil-2-metil-6-(feniltio)pirimidina (6,1 g, 63 %). LC-MS: 231,0 [M+H]+.
Etapa-iv: síntesis de 4-etil-2-metil-6-(fenilsulfonil)pirimidina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 4-etil-2-metil-6-(fenilsulfonil)pirimidina (6,0 g, 26,1 mmol) y diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0-5 0C y se añadió mCPBA al 77 % (11,7 g, 52,2 mmol) en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0-5 0C y se añadió mCPBA al 77 % (2,33 g, 10,4 mmol) en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite. El lecho corto se lavó con DCM. El filtrado combinado se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 30 %. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó al vacío para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60 - 120, EtOAc al 5-15 % en hexano) para obtener 4-etil-2-metil-6-(fenilsulfonil)pirimidina (4,1 g, 60 %). LC-MS: 263,0 [M+H]+.
Etapa-v: síntesis de 2-cloro-6-(6-etil-2-metilpirimidin-4-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió tetrahidrofurano (15 ml). Al mismo matraz se le añadió hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (0,88 g, 22,0 mmol), 2-cloro-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (1,0 g, 5,5 mmol) y 4-etil-2-metil-6-(fenilsulfonil)pirimidina (2,89 g, 11,0 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener 2-cloro-6-(6-etil-2-metilpirimidin-4-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (1,65 g, producto en bruto). El producto en bruto obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: 302,2 [M+H]+.
Etapa-vi: síntesis de 2-cloro-6-(6-etil-2-metilpirimidin-4-il)-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Esta etapa se realizó utilizando el mismo protocolo explicado en la etapa-ii del Producto intermedio-38. LC-MS: 316,3 [M+H]+.
Los siguientes productos intermedios (127-128) se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en el Producto intermedio-126 con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción.
Figure imgf000046_0003
Producto intermedio-129: síntesis de 2-cloro-6-(2-metoxi-6-metilpirimidin-4-il)-4-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000046_0001
Este producto intermedio se preparó utilizando el mismo protocolo explicado en la síntesis del producto intermedio-38. LC-MS: 318,2 [M+H]+.
Ejemplos:
La presente invención se ejemplifica, además, aunque no de forma limitativa, mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos según la invención.
Ejemplo-1: síntesis de N-(4,6-dimetil-5-oxo-6-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida (Compuesto-1)
Figure imgf000046_0002
Una mezcla agitada de 2-cloro-4,6-dimetil-6-(piridin-2-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,25 g, 0,83 mmol) y 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida (0,245 g, 1,07 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y K2CO3 (0,344 g, 2,49 mmol) introducida en un tubo sellado con tapón de rosca se desgasificó utilizando argón. A esta mezcla se le añadió acetato de paladio (II) (0,093 g, 0,041 mmol), Xantphos (0,048 g, 0,08 mmol) y se calentó hasta 110 0C durante 12 h. La MR se enfrió hasta TA, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, soluciones de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el residuo. El residuo se purificó mediante TLC preparativa utilizando acetato de etilo al 50 % en hexanos para obtener el compuesto del título (0,127 g, 32,22 %). RMN de 1H (300 MHz, CDC^) 58,48 (d, J = 3,63 Hz, 1H), 7,84 - 7,96 (m, 4H), 7,48 - 7,60 (m, 3H), 7,06 - 7,14 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,11 (c, J = 7,58 Hz, 2H), 2,81 - 2,95 (m, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,08 - 2,28 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,42 Hz, 3H). LC-MS: 478,3 [M+h ]+.
Los siguientes compuestos (2-83) se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo-1 con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción.
Figure imgf000047_0001
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Figure imgf000056_0002
Ejemplo-2: síntesis de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(2-hidroxipiridin-3-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida (Compuesto-84)
Figure imgf000056_0001
Etapa-i: síntesis de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(2-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida
Se preparó 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(2-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo-1 con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción. LC-MS: 614,4 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(2-hidroxipiridin-3-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida
A una solución agitada de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(2-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida (0,08 g, 0,13 mmol) en metanol/acetato de etilo (3 ml/3 ml) se le añadió paladio sobre carbono al 10 % (0,015 g) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a presión positiva de hidrógeno utilizando una cámara flexible durante 12 h. El Pd-C se retiró por filtración y el filtrado se concentró para obtener el producto en bruto, que, al purificarse mediante HPLC preparativa, proporcionó el compuesto del título (0,01 g, 15,6 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 5 11,58 - 11,71 (m, 1H), 9,34 (s a, 1H), 7,74 - 7,89 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,02 Hz, 3H), 7,15 (d, J = 6,06 Hz, 1H), 6,29 (t, J = 6,75 Hz, 1H), 3,60 - 3,82 (m, 2H), 3,00 - 3,15 (m, 3H), 2,82 - 2,97 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,70 - 1,81 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,24 - 1,27 (m, 3H). LC-MS: 494,6 [M+H]+.
Los siguientes compuestos (85-91) se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo-2 con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción.
Figure imgf000057_0001
EjempIo-3: síntesis de N-(6-(5-cIoroimidazo[1,2-a]pirazin-8-iI)-6-metiI-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinoIin-2-iI)-2-(4-(etiIsuIfoniI)feniI)acetamida (Compuesto-92)
Figure imgf000058_0001
Etapa-i: síntesis de 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina
A una solución de 6-cloropirazin-2-amina (15,0 g, 115 mmol) en DCM (150 ml) se le añadió lentamente W-bromo succinimida (20,6 g, 115 mmol) en porciones a -10 °C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) eluyendo con DCM para obtener 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina (7,5 g, 31 %).
Etapa-ii: síntesis de 8-bromo-5-cloroimidazo[1,2-a]pirazina
Una mezcla de 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina (5 g, 24,0 mmol) y dietil acetal de bromoacetaldehído (5,2 g, 26,0 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 50 0C durante 12 h. Los volátiles se evaporaron a alto vacío para obtener un residuo. El residuo se disolvió en etanol (20 ml) y se sometió a reflujo durante 12 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) eluyendo con DCM para obtener 8-bromo-5-cloroimidazo[1,2-a]pirazina (0,35 g, 6 %).
Etapa-iii: síntesis de 6-(5-cloroimidazo[1 -2-a]pirazin-8-il)-2-metoxi-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Esta etapa se realizó utilizando el mismo protocolo explicado en la preparación del Producto intermedio-38.
Etapa-iv: síntesis de 6-(5-cloroimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-2-hidroxi-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Una mezcla de 6-(5-cloroimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-2-metoxi-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,12 g, 0,35 mmol), cloruro de trimetilsililo (0,041 g, 0,38 mmol) y yoduro de sodio (0,06 g, 0,38 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se agitó a 60 0C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener 6-(5-cloroimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-2-hidroxi-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,08 g, 70 %). Etapa-v: síntesis de trifluorometanosulfonato de 6-(5-cloroimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo
A una solución de 6-(5-cloroimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-2-hidroxi-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,08 g, 0,24 mmol) en piridina (10 ml) a 0 0C se le añadió anhídrido tríflico (0,14 g, 0,48 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Los volátiles se evaporaron de la mezcla de reacción para obtener un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener trifluorometanosulfonato de 6-(5-cloroimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo (0,07 g, 63 %).
Etapa-vi: síntesis de N-(6-(5-cloroimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
Se acopló trifluorometanosulfonato de 6-(5-cloroimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metill-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo utilizando el mismo protocolo explicado en el Ejemplo-1.
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 5 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80-7,77 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 1H), 3,62 - 3,56 (m, 1H), 3,14 - 3,09 (m, 2H) 3,05 - 2,99 (m, 1 H), 2,80 - 2,73 (m, 1H), 2,17 - 2,12 (m, 1H),1,88(s, 3H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LC-MS: 538,1 [M+h ]+. Compuesto-93: síntesis de N-(6-(6-cloropiridazin-3-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
Figure imgf000059_0001
Este compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo-3 con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^): 58,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H) 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,13 - 2,92 (m, 5H) 2,32 - 2,25 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LC-MS: 499,1 [M+H]+.
Ejemplo-4: síntesis de 1-óxido de 3-(2-(2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamido)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-¡l)-6-metoxip¡r¡daz¡na (Compuesto-94)
Figure imgf000059_0002
A una mezcla de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(6-metoxipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida (0,1 g, 0,196 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió mCPBA (0,34 g, 0,196 mmol) a 0 0C y se calentó hasta TA y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando acetato de etilo al 80 % en hexanos para obtener el compuesto del título puro (0,03 g, 29 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 5 10,39 (s,1H), 8,22 (s,1H) 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (s,1H), 6,95 (d, J =9,2 Hz 1H), 4,07 (s,3H), 3,93(S,2H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,55 (s, H), 1,31-1,27 (m, 3H); LC-MS: 525,3 [M+H]+.
Ejemplo-5: síntesis de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(6-metoxi-4-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida (Compuesto-95) y 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(6-metoxi-5-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida (Compuesto-96)
Figure imgf000059_0003
Una mezcla de 2-cloro-6-(6-metoxi-4-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona y 2-cloro-6-(6-metoxi-5-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona se acopló utilizando el mismo protocolo explicado en el ejemplo-1.
Purificación y separación de regioisómeros: el producto en bruto se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120, hexano al 30 - 70 % en acetato de etilo), seguida de HPLC preparativa [columna: Kinetex EVO C18 100A axia (21,2 mm x 150 mm, 5 p); fase móvil: agua y mezcla a 1:1 de acetonitrilo y metanol] para obtener el isómero de movimiento rápido 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(6-metoxi-4-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida (0,042 g, 13 %) y el isómero de movimiento lento 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(6-metoxi-5-metilpiridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida (0,03 g, 10 %). Los datos espectrales se representan a continuación, respectivamente.
Compuesto-95:
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 57,89-7,95 (m, 4H), 7,54 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 2,89 - 3,15 (m, 5H), 2,67 (s, 3H), 2,05 - 2,12 (m, 1 h ), 2,14 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,3 (t, J= 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 523,3 [M+H]+.
Compuesto-96:
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 57,89-7,92 (m, 4H), 7,54 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,08 - 3,15 (m, 2H), 2,91 - 2,96 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,3 (t, J= 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 523,2 [M+H]+.
EjempIo-6: síntesis de 2-(4-(etiIsuIfoniI)feniI)-N-(6-(3-fIuoroimidazo[1,2-a]pirazin-8-iI)-6-metiI-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinoIin-2-iI)acetamida (Compuesto-97)
Figure imgf000060_0001
A una soIución de 2-(4-(etiIsuIfoniI)feniI)-N-(6-(imidazo[1,2-a]pirazin-8-iI)-6-metiI-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinoIin-2-iI)acetamida (Compuesto-6) (0,4 g, 0,8 mmoI) en acetonitriIo (15 mI) a 0 °C se Ie añadió una soIución de SeIectfIuor® (0,28 g, 0,145 mmoI) en THF:agua (1:1, 15 mI) durante 20 min. La mezcIa de reacción se dejó caIentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcIa de reacción se evaporó a presión reducida para obtener eI residuo. EI residuo se repartió entre acetato de etiIo y agua. La capa orgánica se Iavó con saImuera, se secó sobre suIfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener eI producto en bruto. EI producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (coIumna: Gemini NX C18: 1,2 mm*150 mm; fase móviI: acetonitriIo y agua) para obtener 2-(4-(etiIsuIfoniI)feniI)-N-(6-(3-fIuoroimidazo[1,2-a]pirazin-8-iI)-6-metiI-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinoIin-2-iI)acetamida (0,03 g, 7 %).
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 58,46 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,72 - 7,78 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 - 7,29 (m, 1H), 3,84 (s, 2H, 3,54 - 3,59 (m, 1H), 3,08 - 3,15 (m, 2H), 2,96-3,08 (m, 1H), 2,79 -2,81 (m, 1H), 2,11 - 2,17 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 522,4 [M+H]+.
EjempIo-7: síntesis de N-(6-(6-(dimetiIamino)piridazin-3-iI)-4,6-dimetiI-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinoIin-2-iI)-2-(4-(etiIsuIfoniI)feniI)acetamida (Compuesto-98: no forma parte de Ia invención)
Figure imgf000060_0002
Etapa-i: síntesis de 2-amino-6-(6-hidroxipiridazin-3-iI)-4,6-dimetiI-7,8-dihidroquinoIin-5(6H)-ona
Una mezcIa de 2-(4-(etiIsuIfoniI)feniI)-N-(6-(6-metoxipiridazin-3-iI)-4,6-dimetiI-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinoIin-2-iI)acetamida (Compuesto-31) (0,5 g, 0,098 mmoI) y HBr aI 48 % en agua (10 mI) se agitó a 60 °C durante 3 h. Los voIátiIes se evaporaron a presión reducida para obtener eI residuo. EI residuo se neutraIizó con una soIución de bicarbonato de sodio aI 10 % y se extrajo con acetato de etiIo. La fase orgánica se Iavó con agua, saImuera, se secó sobre suIfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 2-amino-6-(6-hidroxipiridazin-3-iI)-4,6-dimetiI-7,8-dihidroquinoIin-5(6H)-ona (0,25 g, 89 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,79 (s a, 1H), 7,45 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 6,83 -6,77 (m, 3H), 6,10 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,33 (s, 3H) 1,21-1,06 (m, 2H); LC-MS: 285,1 [M+H]+.
Etapa-ii: síntesis de 2-amino-6-(6-cIoropiridazin-3-iI)-4,6-dimetiI-7,8-dihidroquinoIin-5(6H)-ona
La mezcla de 2-amino-6-(6-hidroxipiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,24 g, 0,000,84 mmol) y oxicloruro de fósforo (15 ml) se agitó a 130 0C durante 3 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 2-amino-6-(6-cloropiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,18 g, 72 %), LC-MS: 303,3,0 [M+H]+.
Etapa-iii: síntesis de 2-amino-6-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Una mezcla 2-amino-6-(6-cloropiridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,17 g, 0,56 mmol) y dimetilamina al 40 % en agua (5,0 ml) se agitó a 100 °C en un tubo sellado durante 12 h y, a continuación, se enfrió para obtener los sólidos. Los sólidos se recogieron mediante filtración para obtener 2-amino-6-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,1 g, 58 %). LC-MS: 312,2 [M+H]+.
Etapa-iv: N-(6-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
A una solución de 2-amino-6-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-4,6-dimetil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,08 g, 0,26 mmol), ácido 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acético (0,07 g, 0,31 mmol) y trietilamina (0,052 g, 0,5 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió una solución de anhídrido propilfosfónico al 50 % en acetato de etilo (0,245 ml, 0,52 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 50 - 100 % en hexano) para obtener N-(6-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida (0,04 g, 30 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 5 8,20 (s a, 1H) 7,90-7,88 (m, 3H), 7,533 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,80 (s,2H), 3,12 - 3,08 (m, 5H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,67(s, 3H), 2,18 - 2,16 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,298 - 1,261 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS: 522,3 [M+H]+.
Ejemplo-8: síntesis de 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxamida (Compuesto-99)
Figure imgf000061_0001
Etapa-i: 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carbonitrilo
A una mezcla de 2-cloro-6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (2,5 g, 8,3 mmol) en dimetil acetamida (25 ml) se le añadió cianuro de cinc (1,9 g, 17,7 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,38 g, 0,33 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 120 0C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de celite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 30-50 % en hexano) para obtener 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carbonitrilo (1,5 g, 63 %). Lc -MS: 293,3 [M+H]+.
Etapa-ii: ácido 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico
Una mezcla de 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carbonitrilo (0,5 g, 1,7 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (4,0 ml) y agua (6,0 ml) se agitó a 100 °C durante 6 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se basificó con trietilamina y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (metanol al 0 - 10 % en cloroformo) para obtener ácido 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico (0,4 g, 75 %). LC-MS: 312,3 [M+H]+.
Etapa-iii: 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxamida
A una solución de ácido 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico (0,22 g, 0,7 mmol), (4-(etilsulfonil)fenil)metanamina (0,141 g, 0,7 mmol) y DIPeA (0,182 g, 1,4 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió HATU (0,4 g, 1,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (metanol al 0 - 2 % en cloroformo) para obtener 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxamida (0,11 g, 32 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDC^): 58,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,49 (s a, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 3,07 - 3,04 (m, 2H) 2,97 -2,94 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,28 (t, J = 5,1 Hz, 3H); LC-MS: 493,4 [M+H]+.
Ejemplo-9: síntesis de N-(6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida (Compuesto-100)
Figure imgf000062_0001
Etapa-i: síntesis de 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
El compuesto se preparó según el protocolo descrito en la síntesis del Producto intermedio-38a. LC-MS: 283,0 [M]+.
Etapa-ii: síntesis de 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona
El compuesto se preparó según el protocolo descrito en la síntesis del Producto intermedio-38. LC-MS: 297,02 [M]+.
Etapa-iii: síntesis de 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-hidroxi-2-metil-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona
Una suspensión de 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (1,0 g, 0,35 mmol) en HBr ac al 30 % en ácido acético (10 ml) se calentó hasta 100 0C durante 12 h. La reacción se interrumpió con una solución de NH4OH y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto puro (0,45 g). LC-MS: 283,4 [M]+.
Etapa-iv: síntesis de trifluorometanosulfonato de 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo
A una solución de 2-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-hidroxi-2-metil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (0,35 g, 0,12 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió Et3N (0,52 ml, 0,377 mmol), anhídrido tríflico (0,42 g, 0,14 mmol) a 00C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto puro (0,40 g). LC-MS: 415,3 [M]+.
Etapa-v: síntesis de N-(6-(2,6-dimetipirimidin-4-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
A una solución de trifluorometanosulfonato de 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (0,4 g, 0,96 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida (0,2 g, 0,96 mmol), Cs2COs (0,62 g, 1,92 mmol), Pd2 (dba)3 (0,0,088 g, 0,096 mmol), XantPhos (0,055 g, 0,096 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 15 min y, a continuación, se calentó hasta 100 0C durante 12 h. La reacción se interrumpió con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (0,06 g, 12,6 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDC^): 5 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,54-7,51 (M, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,91-2,82 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,12-2,10 (m, 1 H), 1,51 (s, 3H), 1,30-1,26 (m, 2H). LC-MS: 492,4 [M+h ]+.
Ejemplo-10: 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-hidroxipiridin-2-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida (Compuesto-101 y 102)
Figure imgf000063_0001
La mezcla enantiomérica de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-hidroxipiridin-2-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida se separó mediante HPLC preparativa quiral para obtener dos enantiómeros separados (Isómero-1, Compuesto-101 e Isómero-2, Compuesto-102). Método: columna: Chiralpak IA (250 mm x 10,00 mm), 5,0 p; hexano: DEA al 0,1 % en EtOH: etanol: (40:60); caudal: 7 ml/min.
1
Datos de caracterización del Isómero-1: RMN de 1H (400 MHz, CDC^): 58,11 (d, J = 2,96 Hz, 1H), 7,89 - 7,97 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,07 - 7,16 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,44 - 3,55 (m, 1H), 3,08 - 3,17 (m, 3H), 2,95 (td, J = 4,57, 18,00 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,05 - 2,18 (m, 1H), 1,26 - 1,32 (m, 6H). LC-MS: 493,9 [M+H]+.
Datos de caracterización del Isómero-2: RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 58,28 (s a, 1H), 8,07 - 8,11 (m, 1H), 7,87 - 7,94 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,04 - 7,15 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,34 - 3,47 (m, 1H), 3,12 (c, J = 7,43 Hz, 3H), 2,94 (td, J = 4,84, 18,00 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,01 - 2,17 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,39 Hz, 3H). LC-MS: 494,3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos (103-128) se separaron mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo-10 con la variación adecuada en los métodos de separación, como se muestra en la tabla.
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0003
Ejemplo-11: síntesis de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida (Compuesto-129)
Figure imgf000068_0001
A una solución de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida (Compuesto-105) (0,075 g, 0,145 mol) en acetonitrilo (5 ml) a 0 °C se le añadió una solución de Selectfluor (0,05 g, 0,145 mol) en THF:agua (1:1, 5 ml) durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de capa fina (acetato de etilo:hexano a 70:30) para obtener 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida (0,025 g, 32 %).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 5 8,44 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,92 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,63 - 7,68 (m, 2H), 7,55 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,59 - 3,64 (m, 1H), 3,08 - 3,15 (m, 2H), 2,90 - 2,97 (m, 1H), 2,69 - 2,77 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,11 - 2,17 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,31 (t, J= 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 536,5 [M+H]+.
Compuesto-130: síntesis de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida.
Figure imgf000068_0002
Se preparó 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida utilizando el mismo protocolo utilizado para la síntesis del Compuesto-126 del Ejemplo-9. Rendimiento (0,025 g, 32 %).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 5 8,44 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,06 (s a, 1H), 7,92 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,63 - 7,68 (m, 2H), 7,55 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,59 - 3,64 (m, 1H), 3,08 - 3,15 (m, 2H), 2,90 - 2,97 (m, 1H), 2,69 - 2,77 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,11 - 2,17 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,31 (t, J= 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 536,4 [M+H]+.
Compuesto-131: síntesis de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(3-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida.
Figure imgf000069_0001
Producto intermedio-126 Producto intermedio-1 Compuesto-131
Este compuesto se preparó utilizando el mismo protocolo explicado en la etapa-v del Ejemplo-9.
RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 5 8,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (s a, 1H), 7,92 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,85-3,15 (m, 3H), 2,60-2,67 (m, 5H), 2,12-2,16 (m, 1H), 1,52 (m, 3H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS: 507,3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos (132-133) se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito anteriormente (para el compuesto-131) con las variaciones adecuadas en los reactivos, las cantidades de los reactivos, los disolventes y las condiciones de reacción.
Figure imgf000069_0003
Compuesto-134: síntesis de 7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-7-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
Figure imgf000069_0002
Etapa-i: síntesis de 7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-7-metilo-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilato de metilo
A una solución de 3-cloro-7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-7-metil-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona (0,1 g, 0,54 mmol) en MeOH seco (4 ml) se le añadió Et3N (0,016 g, 0,10 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,045 g, 0,054 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C a presión positiva de monóxido de carbono utilizando una cámara flexible agitada a la misma temperatura durante 12 h. La reacción se interrumpió con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto en bruto, que se purificó mediante cromatografía CombiFlash para obtener el compuesto del título. LC-MS: 326,3 [M+H]+
Etapa-ii: síntesis de ácido 7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-7-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico A una solución de 7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-7-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilato de metilo (0,1 g, 0,54 mmol) en THF:etanol:agua (3:1:1) se le añadió hidróxido de litio (0,063 g, 1,53 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró hasta obtener el residuo, el pH se ajustó hasta pH-4 utilizando ácido cítrico. Esta porción se extrajo utilizando metanol al 5 % en cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título. LC-MS: 312,3 [M+H]+
Etapa-iii: síntesis de 7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-7-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
A una solución del ácido 7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-7-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (0,1 g, 0,32 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió DIPEA (0,2 g, 1,60 mmol), HATU (0,24 g, 0,64 mmol), (4-(etilsulfonil)fenil)metanamina (0,077 g, 0,38 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. A continuación, esta se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía CombiFlash para obtener el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 58,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,10-2,84 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,24-2,19 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,28-1,24 (m, 3H). LC-MS: 493,3 [M+H]+
Compuesto-135: síntesis de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-N-(6-(2-metoxi-6-metilpirimidin-4-il)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida
Figure imgf000070_0001
Este compuesto se preparó utilizando el mismo protocolo explicado en el Ejemplo-1.
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 5 7,94-7,89 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,15-2,14 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,30-1,24 (m, 3H). LC-MS: 523,3 [M+H]+.
Aunque la presente invención se ha ilustrado mediante determinados ejemplos precedentes, esta no se ha de interpretar como limitada por los mismos; sino que la presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Por ejemplo, los siguientes compuestos que pueden prepararse siguiendo procedimientos similares a los descritos anteriormente con modificaciones adecuadas conocidas por el experto habitual en la técnica también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Expresión y purificación de RORy
El gen correspondiente al dominio de unión al ligando de RORy (247-497 aminoácidos) se subclonó en el vector pGEX4T1. Las transformantes de E. coli BL21 (DE3) que contenían pGEX4T1-RORY (247-497) se cultivaron hasta una DO de 0,8 a 370C y se indujeron con isopropil-p-D-tiogalactopiranósido 0,5 mM (IPTG) durante 18 horas a 180C. Las células se recogieron y se resuspendieron en Tris-HCl 20 mM (pH 8,5), NaCl 0,3 M, glicerol al 10 %, p-Me (p-Mercaptoetanol) 2 mM, CHAPS 2 mM, inhibidores de la proteasa, PMSF 0,6 mM y lisozima. El sobrenadante del lisado se hizo pasar a través de perlas de afinidad de glutatión sefarosa 4B (GE health care) preequilibradas con Tris-HCl 20 mM (pH 8,5), NaCl 0,3 M, glicerol al 10 %, p-Me 2 mM. El RORy se eluyó utilizando un gradiente de glutatión reducido (3 -20 mM). Las fracciones que contenían la proteína RORy se agruparon, se concentraron y se hicieron pasar a través de una columna de filtración en gel Superdex 75 (GE health care) equilibrada con Na-fosfato 20 mM, pH 8,0, NaCl 0,2 M, glicerol al 10 %. Las fracciones de pico de la columna de filtración en gel se agruparon y se almacenaron a -800C para el ensayo de unión.
Datos bioquímicos in vitro
Ensayo de unión del radioligando de ROR gamma:
La unión del radioligando de ROR gamma se realizó utilizando 25-Hidroxicolesterol de 3H en un ensayo de desplazamiento competitivo que utilizaba el método del carbón de dextrano. Mediante la utilización de 25-Hidroxicolesterol de 3H 5 nM con 300 ng de l Bd de RORy (expresado internamente en E. coli) junto con el compuesto se incubaron en el tampón de unión (HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, BSA al 0,01 % y MgCl2 5 mM) durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de dextrano-carbón (0,5 % de carbón: 0,05 % de dextrano) se utilizó para la separación y el sobrenadante se leyó en el contador Perkin Elmer Trilux Microbeta. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para 10 concentraciones de compuestos utilizando el software GraphPad Prism versión 5 (San Diego, California, EE. UU.) utilizando un ajuste de curva de regresión no lineal para la respuesta a la dosis sigmoidea (pendiente variable).
Ensayo del indicador de luciferasa de ROR gamma:
El dominio de unión al ligando (LBD en inglés) de ROR gamma se clonó en el vector pFN26A (BIND) hRluc-neo Flexi (Promega) que expresa una proteína de fusión que comprende un dominio de unión al ADN del gen GAL4 de levadura, un segmento enlazador y el dominio de unión al ligando de ROR gamma. En el ensayo de indicador, se sembraron 0,02 x 106 células HEK293 por pocillo en una placa de 96 pocillos en medios completos y se incubaron durante la noche en una incubadora con CO2 al 5 % a 37 0C antes de la transfección. A continuación, las células se cotransfectaron con el vector pFN26A hRluc-neo Flexi que contenía el LBD de ROR gamma y el vector pGL4.35 [luc2P/9XGAL4 UAS/Hygro] (Promega) en medios de bajo contenido en suero. Tras la transfección y la recuperación, las células se trataron con los compuestos experimentales durante 48 horas. El ensayo se terminó utilizando el sistema de ensayo Bright-Glo Luciferase de Promega y la luminiscencia se midió utilizando un lector de luminiscencia. Los valores de luminiscencia se utilizaron para calcular la potencia de los compuestos.
Los compuestos seleccionados se analizaron a una concentración de 1 pM/10 pM, seguido de la medición de CI50 y los resultados se resumen en la Tabla-1, junto con los detalles de la CI50 (nM) de los compuestos seleccionados. Los valores de CI50 de los compuestos seleccionados (en intervalo) se exponen en la siguiente tabla, en donde “A” se refiere a un valor de CI50 de menos de 150 nM, “ B” se refiere a un valor de CI50 en un intervalo de 150-300 nM y C se refiere a un valor de CI50 mayor de 300 nM.
Tabla-1: datos del ensayo de unión del ligando de RORy
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0002
Los valores de CI50 del ensayo de indicador de luciferasa de RORy de los compuestos seleccionados se exponen en la siguiente Tabla-2, en donde “A” se refiere a un valor de CI50 de menos de 100 nM, “ B” se refiere a un valor de CI50 en un intervalo de 100-500 nM y C se refiere a un valor de CI50 mayor de 500 nM.
Tabla-2: datos del ensayo de indicador de luciferasa de RORy
Figure imgf000073_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000074_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo;
    en donde,
    el anillo Het es heterociclilo;
    cada Y1, Y2 e Y3 son independientemente CRa o N, en donde 0-2 de Y1, Y2 e Y3 son N;
    cada Z1, Z2 , Z3 , Z4 y Z5 son independientemente CRa o N, en donde 0-3 de Z1, Z2 , Z3 , Z4 y Z5 son N;
    L es *-NRb-C(O)-(CRbRc)n- o *-C(O)-NRb-(CRbRc)n-; en donde el grupo marcado con * está conectado al anillo que contiene Y1, Y2 e Y3 ;
    cada R1, R2 , R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halo o alquilo;
    R3 en cada ocurrencia es independientemente hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo o cicloalquilo; alternativamente, dos R3 en el mismo átomo de carbono forman en conjunto un grupo oxo (=O);
    R4 es hidrógeno, alquilo o alcoxi;
    R5 es alquilo, -(CH2)nNRbRc o hidroxialquilo;
    Ra es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, cicloalquilo o arilo;
    Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; alternativamente, Rb y Rc en el mismo átomo forman en conjunto un anillo;
    m es de 0 a 3; y
    n es 1.
    El compuesto según la reivindicación 1 es un compuesto de fórmula (IA):
    Figure imgf000074_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    El compuesto según la reivindicación 1 es un compuesto de fórmula (ID):
    Figure imgf000075_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    El compuesto según la reivindicación 1 es un compuesto de fórmula (IE):
    Figure imgf000075_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo; en donde el anillo Het es piridilo, piridazinilo, piridazinona, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazopirazinilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienilo, benzodioxolilo, bencimidazolilo, imidazolilo, imidazopiridazinilo o tetrahidroisoquinolinonilo.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o un
    Figure imgf000075_0004
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable
    Figure imgf000075_0003
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde L es *-NHCOCH2- o *-CONHCH2-, en donde el grupo marcado con * está conectado al anillo que contiene Y1, Y2 e Y3.
    9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde cada R1, R2 , R6 y R7 son hidrógeno; y R4 es alquilo.
    10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R5 es alquilo.
    11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde Ra es hidrógeno o alquilo.
    12. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000076_0001
    Figure imgf000077_0001
    Figure imgf000078_0001
    6-il)-
    Figure imgf000079_0001
    Figure imgf000080_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos.
    13. El compuesto según la reivindicación 12, en donde el compuesto 7 tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000080_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    14. El compuesto según la reivindicación 13, que es N-(6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 15. El compuesto según la reivindicación 13, que es el enantiómero (S) de N-(6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
    16. El compuesto según la reivindicación 13, que es el enantiómero (R) de N-(6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
    17. El compuesto según la reivindicación 12, en donde el compuesto 28 tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000080_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    18. El compuesto según la reivindicación 12, en donde el compuesto 31 tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000081_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    19. El compuesto según la reivindicación 12, en donde el compuesto 99 tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000081_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    20. El compuesto según la reivindicación 19, que es 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 21. El compuesto de la reivindicación 19, que es el enantiómero (S) de 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
    22. El compuesto según la reivindicación 19, que es el enantiómero (R) de 6-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)-N-(4-(etilsulfonil)bencil)-6-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
    23. El compuesto según la reivindicación 12, en donde el compuesto 129 tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000081_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    24. El compuesto según la reivindicación 12, en donde el compuesto 56 tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000081_0004
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    25. El compuesto según la reivindicación 12, en donde el compuesto 43 tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000081_0005
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    26. El compuesto según la reivindicación 12, en donde el compuesto 47 tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000081_0006
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    27. El compuesto según la reivindicación 12, en donde el compuesto 2 tiene la siguiente estructura:
    Figure imgf000082_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    28. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
    29. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inmunitario o un trastorno inflamatorio.
    30. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad mediada por RORy, en donde el trastorno o la enfermedad mediada por RORy es un trastorno inmunitario o una enfermedad inflamatoria.
    31. El compuesto para su uso según la reivindicación 30, en donde el trastorno inmunitario es artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad crónica de injerto contra huésped, enfermedad aguda de injerto contra huésped, enfermedad de Crohn, inflamación intestinal, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombótica trombocitopénica idiopática, miastenia grave, síndrome de Sjogren, asma, hiperplasia epidérmica, esclerodermia o colitis ulcerosa.
    32. El compuesto para su uso según la reivindicación 30, en donde la enfermedad inflamatoria es inflamación de cartílago, degradación ósea, artritis, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil pauciarticular, artritis reumatoide juvenil poliarticular, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, espondilitis anquilosante juvenil, artritis enteropática juvenil, artritis reactiva juvenil, síndrome de Reiter juvenil, síndrome de SEA, dermatomiositis juvenil, artritis psoriásica juvenil, esclerodermia juvenil, lupus eritematoso sistémico juvenil, vasculitis juvenil, artritis reumatoide pauciarticular, artritis reumatoide poliarticular, artritis reumatoide de inicio sistémico, espondilitis anquilosante, artritis enteropática, artritis reactiva, síndrome de Reiter, dermatomiositis, artritis psoriásica, vasculitis, mielitis, polimiositis, dermatomiositis, osteoartritis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis, polimialgia reumática, sarcoidosis, esclerosis, esclerosis biliar primaria, colangitis esclerosante, dermatitis, dermatitis atópica, ateroesclerosis, enfermedad de Still, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Guillain-Barre, diabetes mellitus tipo I, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, fenómeno de Raynaud, hepatitis autoinmunitaria, hiperplasia epidérmica psoriásica, psoriasis en placas, psoriasis en gotas, psoriasis inversa, psoriasis pustulosa, psoriasis eritrodérmica o un trastorno inmunitario asociado a o que surge de la actividad de linfocitos patógenos.
    33. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, para su uso como medicamento.
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