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ES2623368T3 - Procedimiento de producción de (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo - Google Patents

Procedimiento de producción de (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo Download PDF

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ES2623368T3
ES2623368T3 ES14711210.6T ES14711210T ES2623368T3 ES 2623368 T3 ES2623368 T3 ES 2623368T3 ES 14711210 T ES14711210 T ES 14711210T ES 2623368 T3 ES2623368 T3 ES 2623368T3
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ES
Spain
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hydroxybutyrate
poly
alcohol
ester
hydroxybutyl
Prior art date
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Active
Application number
ES14711210.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Kieran Clarke
Richard Veech
Todd King
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Oxford University Innovation Ltd
US Department of Health and Human Services
Original Assignee
Oxford University Innovation Ltd
US Department of Health and Human Services
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Publication date
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Abstract

Un procedimiento de producción de (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo que comprende: (i) poner en contacto poli-(R)-3-hidroxibutirato con un alcohol para transesterificar el poli-(R)-3-hidroxibutirato en condiciones de transesterificación para producir un éster de (R)-3-hidroxibutirato y el alcohol; (ii) separar el producto de la etapa i) en una primera y segunda porciones y reducir la primera porción del éster de (R) 3-hidroxibutirato para formar (R)-1,3-butanodiol; (iii) poner en contacto en condiciones de transesterificación el (R)-1,3-butanodiol de la etapa ii) con la segunda porción del éster transesterificado para producir (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de produccion de (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo
La presente invencion se realizo con el apoyo del gobierno bajo el N.° de Concesion W911NF-05-1-0479 otorgado por ARMY/ARO. El gobierno tiene ciertos derechos en la presente invencion.
La invencion se refiere a un procedimiento para producir (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo.
En particular, la invencion se refiere a un procedimiento para producir (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo a partir de un unico suministro de material de partida de poli-(R)-3-hidroxibutirato.
Los cuerpos cetonicos son compuestos quimicos que se producen por el higado a partir de acidos grasos liberados del tejido adiposo. Los cuerpos cetonicos en si mismos pueden usarse como una fuente de energia en la mayoria de tejidos del cuerpo. La ingesta de compuestos que potencian los niveles de cuerpos cetonicos en la sangre puede dar lugar a diversos beneficios clinicos, incluyendo una mejora del rendimiento fisico y cognitivo y el tratamiento de afecciones cardiovasculares, diabetes, enfermedades neurodegenerativas y epilepsia. Los cuerpos cetonicos incluyen (R)-3-hidroxibutirato y acetato.
El documento WO2004/108740 desvela que los cuerpos cetonicos pueden administrarse directamente para lograr niveles elevados de cuerpos cetonicos en un sujeto. Sin embargo, la administracion directa del compuesto no es practica y es potencialmente peligrosa. Por ejemplo, la administracion directa de bien (R)-3-hidroxibutirato o bien acetato en su forma acida libre puede resultar en una acidosis significativa siguiendo la rapida absorcion desde el tracto gastrointestinal. La administracion de la sal de sodio de estos compuestos en cantidades sin regular tambien es inadecuada debido a una sobrecarga de sodio potencialmente inadecuada que podria acompanar a la administracion de cantidades terapeuticamente relevantes de los compuestos.
Los ejemplos de los derivados incluyen esteres, por ejemplo esteres derivados de una diversidad de alcoholes y oligomeros de (R)-3-hidroxibutirato.
El documento WO2010021766 desvela que un enantiomero particular de un ester particular de 3-hidroxibutirato es un precursor eficaz y de sabor agradable del cuerpo cetonico (R)-3-hidroxibutirato. De esta manera el documento wO2010021766 desvela 3-hidroxibutirato de 3-hidroxibutilo enantiomericamente enriquecido con respecto al (R)-3- hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo preparado por reaccion enzimatica de (R)-3-hidroxibutirato de etilo con (R)-1,3- butanodiol.
Se han desarrollado diversos enfoques sinteticos para la produccion de este estereoisomero. Los procedimientos se conocen para producir hidroxibutirato a partir de poli-(R)-3-hidroxibutirato pero implican un gran numero de etapas y son complejos. Se han intentado otros enfoques sinteticos pero tienen diversos inconvenientes tecnicos y comerciales incluyendo bajos rendimientos, la produccion de producto impuro, impracticabilidad en una gran escala y coste.
Mori, y col., Tetrahedron, vol. 43 p. 2229-2239 (1987) desvela un procedimiento para la preparation de (R)-1,3- butanodiol por reduction de (R)-3-hidroxibutirato que se prepara por etanolisis de poli-3-hidroxibutirato.
El documento WO2010/120300 desvela diversos procedimientos para una reduccion enantioselectiva de un compuesto de formula I, II o III que produce (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo.
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El documento W02010/120300 tambien desvela un procedimiento que implica tratar HOCH2CH2COOH3 con una dicetona de formula IV en el documento W02010/120300, CH2=CH(CH2)-0-C=0 y someter la reaccion a reduccion enantioselectiva. Tambien se desvelan procedimientos adicionales que implican tratar butan-1,3-diol con el ceteno VI con reduccion enantioselectiva y un procedimiento que parte de 4-hidroxibutanona. La reduccion enantioselectiva se lleva a cabo usando una cetorreductasa o una alcohol deshidrogenasa.
Aunque eficaces produciendo (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo estos materiales de partida pueden ser costosos y pueden ser deseables altas velocidades de reaccion. Se mantiene una necesidad de ser capaces de producir (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo en volumenes mayores y de mejorar la economla de la produccion.
Los presentes inventores han descubierto ahora que estos problemas pueden abordarse sometiendo a poli-(R)-3- hidroxibutirato, un material de partida de coste relativamente bajo, a un procedimiento que implica la transesterificacion que divide el material de partida o suministro en dos porciones o corrientes, produciendo un intermedio reducido a partir de una primera porcion o corriente, que despues se hace reaccionar con una segunda porcion o corriente para proporcionar (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo.
En un primer aspecto la invencion proporciona un procedimiento para la produccion de (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3- hidroxibutilo que comprende:
(i) poner en contacto poli-(R)-3-hidroxibutirato con un alcohol para transesterificar el poli-(R)-3-hidroxibutirato en condiciones de transesterificacion para producir un ester de (R)-3-hidroxibutirato y el alcohol;
(ii) separar el producto de la etapa i) en una primera y segunda porciones y reducir la primera porcion del ester de (R)-3-hidroxibutirato para formar (R)-1,3-butanodiol;
(iii) poner en contacto en condiciones de transesterificacion el (R)-1,3-butanodiol de la etapa ii) con la segunda porcion del ester transesterificado para producir (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo.
El procedimiento permite la produccion a escala industrial del monoester enantiomericamente enriquecido de acido (R)-3-hidroxibutlrico y (R)-1,3-butanodiol a partir de poli-(R)-3-hidroxibutirato a granel que esta disponible en el mercado a gran escala y a coste aceptable, por ejemplo por fermentacion de almidon de malz o cana de azucar.
El termino “enriquecido”, como se emplea en el presente documento, significa que el nivel del isomero enriquecedor es mayor que el nivel al que ese isomero estarla presente en una mezcla racemica. Donde se hace referencia a un porcentaje de enriquecimiento, el isomero enriquecedor constituye ese porcentaje molar del producto presente 3- hidroxibutirato de 3-hidroxibutilo total.
Preferentemente la pureza enantiomerica se mide usando cromatografla llquida de alto rendimiento quiral (HPLC quiral). Las mediciones se realizan tlpicamente frente a la correspondiente mezcla racemica. Alternativamente, puede usarse la cromatografla de gases quiral (GC quiral) de forma fiable. En consecuencia, donde se hace referencia en el presente documento a un porcentaje de enriquecimiento, el porcentaje de enriquecimiento es tlpicamente aquel medido por HPLC quiral o por GC quiral. Preferentemente, el enriquecimiento en porcentaje es aquel medido por HPLC quiral. Habitualmente, la enzima empleada es una capaz de reducir dicho compuesto de formula (II), (III) o (IV) para producir 3-hidroxibutirato de 3-hidroxibutilo que esta enantiomericamente enriquecido a al menos un 95 %, por ejemplo hasta al menos un 97 %, hasta al menos un 98 % o hasta al menos un 99 %, con respecto a (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxi butilo.
El procedimiento puede ser continuo o en lotes. Ventajosamente, la invencion permite una produccion industrial de alto rendimiento de (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo a partir de poli-(R)-3-hidroxibutirato que puede obtenerse a partir de almidon de malz.
Preferentemente, el suministro de poli-(R)-3-hidroxibutirato se proporciona a partir de un unico suministro por fermentacion de almidon de malz con microorganismos.
El suministro de poli-(R)-3-hidroxi buti rato puede transesterificarse en la etapa i) usando cualquier alcohol adecuado que permita al ester formado reducirse a (R)-1,3-butanodiol. Adecuadamente se emplea un alcohol dihldrico o trihldrico pero preferentemente el alcohol es monohldrico, por ejemplo un alcohol C1-6. Donde el (R)-3- hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo es para el consumo por ejemplo como suplemento alimenticio o nutricional, el alcohol es adecuadamente etanol ya que este es mas aceptable para el consumo que otros alcoholes.
Adecuadamente, el alcohol esta presente en cantidad suficiente para que los restos de poli-(R)-3-hidroxibutirato puedan esterificarse. Preferentemente la relacion en peso de poli-(R)-3-hidroxibutirato es de 1:1 a 10:1, mas preferentemente de 2:1 a 6:1.
La transesterificacion en la etapa i) se lleva a cabo de forma adecuada en condiciones acidas. Preferentemente, la mezcla de reaccion comprende un catalizador acido. El acido puede ser organico o inorganico y es preferentemente un acido mineral, por ejemplo, acido sulfurico. El catalizador puede ser solido segun se desee.
De forma adecuada la transesterificacion se lleva a cabo a temperatura elevada, preferentemente mayor de 50 °C,
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mayor de 90 °C y deseablemente no mas de 150 °C. Puede emplearse presion elevada. Adecuadamente, la transesterificacion se lleva a cabo durante un tiempo suficiente para afectar a la transesterificacion en un grado economicamente aceptable en referencia a la temperatura, el catalizador y el alcohol empleados. Preferentemente, la etapa de transesterificacion se lleva a cabo durante al menos 1 hora, mas preferentemente al menos 10 horas y especialmente 15 a 30 horas, por ejemplo 20 horas, 22 horas y 24 horas.
El producto de la reaccion de transesterificacion puede tratarse despues mediante una o mas etapas opcionales que incluyen filtracion, purificacion, por ejemplo por destilacion y neutralizacion por ejemplo por la adicion de base por ejemplo hidroxido, bicarbonato y acetato, particularmente hidroxido calcico o bicarbonato sodico para neutralizar el acido presente.
Adecuadamente, el ester de (R)-3-hidroxibutirato se separa de la mezcla de reaccion mediante la retirada del alcohol y opcionalmente los sub-productos de la reaccion. La separacion puede llevarse a cabo en multiples fases segun se desee. En una realization preferida, el ester se separa y se purifica del alcohol y de los sub-productos de la reaccion. El ester puede separarse del alcohol sin reaccionar y otros materiales indeseados, por ejemplo crotonato de alquilo por separacion de la fase llquida, por ejemplo por destilacion del alcohol y el crotonato de alquilo. El alcohol y los sub-productos pueden retirarse por multiples destilaciones, adecuadamente a presion atmosferica y a una temperatura por encima del punto de ebullition del alcohol, por ejemplo mas de 80 °C, mas de 110 °C por ejemplo a una temperatura de 110 a 150 °C. El ester de (R)-3-hidroxibutirato despues se separa adecuadamente para proporcionar una primera portion que se somete a una reaccion de reduction.
La reduccion en la etapa ii) puede ser una reduccion de transferencia de hidruro, hidrogenacion, hidrosilacion seguida de hidrolisis de eter de sililo. Preferentemente la reduccion se lleva a cabo con cualquier agente reductor adecuado para reducir un cetoester. El agente reductor puede ser organico o inorganico. La etapa de reduccion puede mediarse por una enzima, por ejemplo una cetorreductasa (KRED) o una alcohol deshidrogenasa (ADH), y puede ser de origen natural o estar disponible en el mercado, por ejemplo como se describe en el documento W02010/120300.
El agente reductor puede comprender hidrogeno y puede emplearse un catalizador de reduccion, por ejemplo nlquel Raney, deseablemente empleado a presion y temperatura elevadas y catalizadores que comprenden platino, paladio, rodio, iridio o rutenio. Preferentemente el agente reductor emplea un reactivo de transferencia de hidruro. Los ejemplos de agentes reductores adecuados incluyen hidruros metalicos por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, tetrahidroaluminato de litio, hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio sodico, borohidruro sodico, borohidruro de nlquel, otros agentes reductores inorganicos, por ejemplo, catalizadores de hidrosulfito sodico, tetrahidroborato sodico y de hidrogenacion de rutenio conocidos en la tecnica, por ejemplo catalizadores de hidrogenacion de hidruro de rutenio y de rodio conocidos en la tecnica, triisopropoxido de aluminio y agentes reductores organicos incluyendo un borano quiral, por ejemplo 2,5-dimetilborolano, borontrihidruro:tetrahidrofurano o catecolborano y enzimas y cofactores, por ejemplo dinucleotido de nicotinamida adenina (NADH) y dinucleotido fosfato de nicotinamida adenina (NADPH). Si se desea se emplea adecuadamente un sistema de reciclaje de cofactor.
La etapa reductora se lleva a cabo adecuadamente en condiciones reductoras. Puede emplearse un disolvente. El disolvente puede ser anhidro, por ejemplo eter de dietilo o tetrahidrofurano, o puede llevarse a cabo en un disolvente polar protico, por ejemplo agua, alcohol y medios acuosos basicos, dependiendo del agente reductor.
Preferentemente, la etapa reductora se lleva a cabo en solution acuosa y se emplea un agente reductor moderadamente fuerte de tal manera que se asegure la retention de la estequiometrla deseada. Deseablemente, la temperatura de la etapa reductora se controla para evitar la elevation de temperatura significativa y se lleva a cabo deseablemente a una temperatura por debajo de temperatura convencional, deseablemente por debajo de 10 °C, por ejemplo -5 a 3 °C.
Adecuadamente, el agente reductor se pone en contacto con la primera porcion lentamente para evitar elevaciones de temperatura indebidas. El agente reductor y una primera porcion se dejan reaccionar adecuadamente durante un periodo de tiempo extendido, por ejemplo al menos 30 minutos, preferentemente al menos 1 hora, mas preferentemente 1 a 20 horas, especialmente 4 a 10 horas. Tras completarse la reaccion de reduccion hasta el grado deseado, la reaccion puede inactivarse mediante la adicion de un agente de inactivation, por ejemplo mediante la adicion de acido, por ejemplo acido sulfurico y dejarlo asentar durante un periodo de tiempo, por ejemplo al menos 1 hora, preferentemente 1 a 20 horas, por ejemplo durante toda la noche. En lo sucesivo, la mezcla de reaccion puede ponerse en contacto con un agente de retirada, por ejemplo hidroxido y especialmente hidroxido calcico para retirar las sales del agente reductor y el agente de inactivacion. El butanodiol producido a partir de la primera porcion se pone en contacto despues con la segunda porcion del ester de (R) 3-hidroxibutanoato.
La transesterificacion se lleva a cabo adecuadamente en presencia de un catalizador de transesterificacion, por ejemplo, una enzima, un acido o una base. Los ejemplos adecuados de enzimas incluyen lipasa, los ejemplos de acidos adecuados incluyen acidos minerales por ejemplo acido sulfurico y acido clorhldrico, los ejemplos de bases adecuadas incluyen hidroxidos de metales alcalinos y alcoxidos de metales alcalinos. Preferentemente, la reaccion de transesterificacion entre la segunda porcion y el (R)-1,3-butanodiol se lleva a cabo a temperatura elevada, por ejemplo de 30 a 150 °C, particularmente de 40 a 100 °C.
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Este procedimiento de esterificacion puede llevarse a cabo en un procedimiento en lotes o continuo.
Adecuadamente el procedimiento de transesterificacion se lleva a cabo durante al menos 1 hora, preferentemente 1 a 20 horas, por ejemplo 5 a 10 horas. Tras completarse la reaccion al grado deseado, el producto de la reaccion puede someterse despues a tratamiento adicional para retirar el catalizador, los materiales de partida sin reaccionar y los sub-productos, por ejemplo filtrando, destilando o similares.
La invencion se ilustrara mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
Etapa i) de transesterificacion
Un reactor Parr de 22,7 l (5 galones) se carga con 12,5 l (10 kg) de etanol absoluto y 2,5 kg de poli (R)-3- hidroxibutanoato (Biocycle, Fazenda de Pedra, c Postal 02 CEP 14158-00, Serenaa, S.P. Brasil) y se agita durante 2-5 min para completar la mezcla despues de lo que se anade lentamente 0,1 l de acido sulfurico concentrado a la mezcla. La mezcla se calienta con una rampa de 300 °C/h a 110 °C y el reactor se mantiene en modo y el reactor mantenido en modo de empapado durante un tiempo de funcionamiento total es de 22 h. La unidad se enfrla a aproximadamente 30 °C usando agua helada. Despues de que la temperatura haya caldo por debajo de 60 °C, el digestor se ventila y se purga con nitrogeno para retirar el eter formado. Se anade una cantidad de base, igual a los equivalentes de acido a la digestion bruta con agitacion para neutralizar el acido. La agitacion se continua durante aproximadamente 16 h despues de lo que se detiene la agitacion y se dejan asentar los solidos. La fase llquida se sifona hacia un aparato de destilacion de pellcula limpia y se destila en fases para retirar primero el etanol y el crotonato de etilo (un producto secundario), y despues el (R)-3-hidroxibutirato de etilo. El etanol/crotonato de etilo se destila durante 3 fases generalmente a presion atmosferica y a calentador de banda y caudales de bomba de 120 y 5 l/h, 120 y 3 l/h y 140 y 3 l/h respectivamente. El (R)-3-hidroxibutirato de etilo se destila a 1,33 kPa, calentador de banda = 88 y caudal 4 l/h. El enfriador primario se ajusta a 5 °C y el enfriador secundario a -1 °C para todas las destilaciones. La trampa se carga con hielo seco y bien acetona o bien IPA. Cuando se recoge el (R)-3- hidroxibutirato de etilo, el residuo de la primera pasada se recicla a traves del alambique para recuperar mas producto. El etil-(R)-3-hidroxibutirato se ensaya por GC-EM y RMN para la pureza.
Etapa ii) de reduccion
Un tarro madre de acero inoxidable para trabajo pesado se carga con 12 l de agua y una porcion de (R)-3- hidroxibutirato de etilo (3,49 l). Tanto el agua como el ester se enfriaron previamente a 4 °C durante al menos 24 h. El tarro madre se rodea de hielo, se gasifica con nitrogeno y se agita. Despues de aproximadamente 1 h, se anade 1 kg de borohidruro sodico en pequenas allcuotas para minimizar la ganancia de temperatura. La adicion de borohidruro toma aproximadamente 1 h y la temperatura debe mantenerse por debajo de 20 °C durante la adicion de NaBH4. Aproximadamente 5 h despues de la adicion de borohidruro la reaccion se inactiva anadiendo lentamente 745 ml de acido sulfurico concentrado. La mezcla se deja asentarse, con agitacion durante toda la noche y la temperatura se eleva a temperatura ambiente. La mezcla se filtra, el filtrado se calienta a 90 °C y se neutraliza* anadiendo hidroxido calcico con agitacion. Despues de 2 horas la mezcla se enfrla y se filtra y la fuerza ionica del filtrado se reduce usando resinas de intercambio ionico despues de lo que la solucion se coloca en un Rotavapor Buchi y el volumen del agua se retira. Esto deja un llquido viscoso de ensayo de (R) 1,3-butanodiol > 10 M y que contiene un 5-10 % de agua. El agua restante se retira por purga de nitrogeno o destilacion. La pureza se comprueba por ensayo enzimatico, GC-EM y RMN.
Transesterificacion usando R-1,3-butanodiol
Se prepara una solucion combinando y mezclando 600 ml de (R) 1,3-butanodiol y 1200 ml de (R)-3-hidroxibutanoato de etilo en un recipiente de acero inoxidable. Un tamiz de nailon de “bolsa de te” que contiene lipasa se deja en la solucion y el recipiente se coloca en una almohadilla termica ajustada a 40 °C. La “bolsa de te” se cose con carriles para mantener la enzima dispersa. La reaccion se lleva a cabo en nitrogeno con agitacion. Despues de 6 h la reaccion se para retirando la “bolsa de te” y recogiendo la solucion. La solucion se pasa a traves de un filtro para retirar cualquier “resto” de resina enzimatica y se recoge. Una vez que se ha recogido suficiente solucion bruta la solucion se destila secuencialmente para primero desgasificar y retirar cualquier etanol restante, despues para retirar (R)-3-hidroxibutanoato de etilo, (R) 1,3-butanodiol y finalmente para recoger el ester de cetona puro deseado, (R)-3- hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo. El (R)-3-hidroxibutanoato de etilo y el (I) 1,3-butanodiol se reciclan en posteriores experimentos de transesterificacion. Las soluciones brutas y las fracciones del alambique se analizan por GC-EM.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de produccion de (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo que comprende:
    (i) poner en contacto poli-(R)-3-hidroxibutirato con un alcohol para transesterificar el poli-(R)-3-hidroxibutirato en condiciones de transesterificacion para producir un ester de (R)-3-hidroxibutirato y el alcohol;
    5 (ii) separar el producto de la etapa i) en una primera y segunda porciones y reducir la primera porcion del ester
    de (R) 3-hidroxibutirato para formar (R)-1,3-butanodiol;
    (iii) poner en contacto en condiciones de transesterificacion el (R)-1,3-butanodiol de la etapa ii) con la segunda porcion del ester transesterificado para producir (R)-3-hidroxibutirato de (R)-3-hidroxibutilo.
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que el poli-(R)-3-hidroxibutirato se obtiene a partir de 10 almidon de malz o de cana de azucar.
  3. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 en el que el poli-(R)-3-hidroxibutirato se transesterifica en la etapa i) usando etanol.
  4. 4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la relacion en peso de alcohol a poli-(R)-3-hidroxibutirato es de 1:1 a 10:1.
    15 5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la etapa i) se lleva a
    cabo en condiciones acidas.
  5. 6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el producto de la etapa i) se trata para neutralizar el acido, para retirar el alcohol por destilacion.
  6. 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6 en el que la destilacion se lleva a cabo a una temperatura de
    20 110 °C a 150 °C.
  7. 8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la reduccion en la etapa ii) comprende reducir ester de (R)-3-hidroxibutirato usando un reactivo de transferencia de hidruro.
  8. 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8 en el que el agente reductor se selecciona de hidruro de litio y aluminio, hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio sodico, borohidruro sodico, borohidruro de nlquel.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2670413T3 (es) 2003-06-03 2018-05-30 The United States Government As Represented By The Department Of Health And Human Services Suplementos nutricionales y composiciones terapéuticas que comprenden derivados de (R)-3-hidroxibutirato
CN106038532B (zh) 2008-01-04 2019-05-14 牛津大学科技创新有限公司 用作降低血脂药剂的酮体和酮体酯
US8642654B2 (en) 2009-04-16 2014-02-04 Isis Innovation Limited Hydroxybutyrate ester and medical use thereof
GB201002983D0 (en) 2010-02-22 2010-04-07 Tdeltas Ltd Nutritinal composition
CA2922223C (en) 2012-11-05 2021-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services And Human Services Ketone bodies to protect tissues from damage by ionizing radiation
GB201304467D0 (en) 2013-03-12 2013-04-24 Tdeltas Ltd Compound for use in protecting skin
DK2984066T3 (en) 2013-03-14 2017-05-08 Univ Oxford Innovation Ltd Process for preparing (R) -hydroxybutyl (R) -3-hydroxybutyrate
US9388114B2 (en) 2013-08-02 2016-07-12 Eastman Chemical Company Compositions including an alkyl 3-hydroxybutyrate
US9163202B2 (en) 2013-08-02 2015-10-20 Eastman Chemical Company Aqueous cleaning compositions including an alkyl 3-hydroxybutyrate
US9255059B2 (en) 2013-08-02 2016-02-09 Eastman Chemical Company Method for producing an alkyl 3-hydroxybutyrate
US9249378B2 (en) 2013-08-02 2016-02-02 Eastman Chemical Company Aqueous cleaning compositions having enhanced properties
EP3400100B1 (en) * 2016-01-06 2020-09-23 Archer Daniels Midland Company Process for producing 1,3-butanediol and for optionally further producing (r)-3-hydroxybutyl (r)-3-hydroxybutyrate
CN114292190B (zh) 2016-06-07 2025-04-11 J大卫格莱斯顿研究机构 丁二醇的中链脂肪酸酯，其组合物、口服制剂及其应用方法
US20180057846A1 (en) 2016-08-30 2018-03-01 KetoneAid Inc. Partially buffered free acid and/or ketone blend for rapid onset ketosis and metabolic therapy
GB201710229D0 (en) 2017-06-27 2017-08-09 Tdeltas Ltd Compounds for new use
BR112020001285A2 (pt) 2017-07-21 2020-07-28 Buck Institute For Research On Aging s-enantiômeros de beta-hidroxibutirato e butanodiol e métodos para sua utilização
US11760963B2 (en) 2017-08-23 2023-09-19 KetoneAid Inc. Ketogenic beer and alcoholic beverage mixture containing non-racemic ethyl 3-hydroxybutyrate and/or 1,3 butanediol
GB201715654D0 (en) 2017-09-27 2017-11-08 Tdeltas Ltd Method of treatment
JP7039940B2 (ja) 2017-11-09 2022-03-23 トヨタ自動車株式会社 車両制御装置
US12037317B2 (en) 2018-01-25 2024-07-16 Buck Institute For Research On Aging Synthesis of 3-hydroxybutyryl 3-hydroxybutyrate and related compounds
GB2575623B (en) 2018-06-04 2022-10-26 Tdeltas Ltd 3-hydroxybutyrate esters for treating cancer cachexia
GB2577723A (en) 2018-10-04 2020-04-08 Tdeltas Ltd Compounds for new use
ES2943142T3 (es) * 2019-01-17 2023-06-09 Ketolipix Therapeutics Gmbh Procedimiento para preparar ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos a base de poliol
GB201918657D0 (en) 2019-12-17 2020-01-29 Tdeltas Ltd Compounds for new use
US12396974B2 (en) 2020-03-27 2025-08-26 KetoneAid Ketone ester as a therapeutic treatment of Covid-19 and related viral infections
CN113045416B (zh) * 2021-03-23 2023-08-18 南京纽邦生物科技有限公司 一种(r)-3-羟基丁酰-(r)-3-羟基丁酯的制备方法
EP4363599A1 (en) 2021-06-28 2024-05-08 PHB Industrial S.A. Methods to produce therapeutic formulations comprising hydroxybutirate and hydroxyvalerate, therapeutic formulations and uses thereof
WO2025143117A1 (ja) * 2023-12-28 2025-07-03 株式会社カネカ バイオマス由来ヒドロキシアルカン酸エステルの製造方法

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1141293B (de) * 1958-08-22 1962-12-20 Iromedica A G Verfahren zur Herstellung von o-[Bis-(4, 4'-oxyphenyl)-methyl]-benzyl-alkohol (Phenolphthalol)
US3984566A (en) 1974-02-25 1976-10-05 Scott Eugene J Van Method of alleviating the symptoms of dandruff
IT1051853B (it) 1975-01-07 1981-05-20 Basf Ag Butandiol 1.3 3 mono 3 idros sibutirrati butandiol 1.3 1mono 3 idrossibutirrati e processi per la loro preparazione
US4380549A (en) 1975-07-23 1983-04-19 Scott Eugene J Van Topical treatment of dry skin
JPS54138126A (en) 1978-04-17 1979-10-26 Ajinomoto Co Inc Remedy for diabetes
EP0250559A1 (en) 1985-12-18 1988-01-07 VEECH, Richard L. Parenteral nutrition therapy with amino acids
US4916074A (en) 1986-10-30 1990-04-10 Chisso Corporation Process for producing optically active compounds
JPH0755158B2 (ja) 1986-10-30 1995-06-14 チッソ株式会社 光学活性エステルの製造法
JP2579779B2 (ja) 1987-10-08 1997-02-12 日本車輌製造株式会社 飼料の製造法
BE1001209A3 (fr) 1987-11-19 1989-08-22 Solvay Compositions pharmaceutiques contenant un derive de l'acide 3-hydroxybutanoique choisi parmi les oligomeres de cet acide et les esters de cet acide ou de ces oligomeres avec du 1,3-butanediol.
JPH0383950A (ja) 1989-08-28 1991-04-09 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd グリセリド誘導体およびその製造法
JP2873497B2 (ja) 1990-09-03 1999-03-24 理化学研究所 脂質代謝調節剤
EP0537113A1 (en) 1991-10-10 1993-04-14 SANDOZ NUTRITION Ltd. Energy supplementary food
JP2884123B2 (ja) 1992-01-17 1999-04-19 高砂香料工業株式会社 生分解性光学活性ポリマー、その中間体オリゴマー、およびそれらの製造方法
US5654266A (en) 1992-02-10 1997-08-05 Chen; Chung-Ho Composition for tissues to sustain viability and biological functions in surgery and storage
US5281691A (en) 1992-06-19 1994-01-25 Eastman Kodak Company Poly(3-hydroxyalkanoates)
US5468507A (en) 1993-07-13 1995-11-21 Czap; Al F. Composition containing a desired flavoring agent and medium chain triglycerides
JP3193542B2 (ja) 1993-09-08 2001-07-30 カネボウ株式会社 皮膚老化防止化粧料
WO1995009144A1 (en) 1993-09-30 1995-04-06 Eastman Chemical Company Nutritive water soluble glycerol esters of hydroxy butyric acid
DE4427492A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Analyse einer medizinischen Probe unter Vermeidung von Störbeiträgen aufgrund von Hämolyse
ATE196486T1 (de) 1994-08-10 2000-10-15 Peter Neuenschwander Biokompatibles blockcopolymer
JPH08191664A (ja) 1995-01-12 1996-07-30 Yoshihide Hagiwara 新規コーヒー抽出物の製造法
WO1996028405A1 (fr) * 1995-03-10 1996-09-19 Nitto Chemical Industry Co., Ltd. Procede de production de derives de 1,2-ethanediol
US6306828B1 (en) 1995-04-06 2001-10-23 Baxter International, Inc. Enantiomerically-enhanced nutritional energy substrates
JP4598203B2 (ja) 1995-12-01 2010-12-15 ビーティージー・インターナショナル・リミテッド 脳機能改善剤
US6126953A (en) 1996-08-19 2000-10-03 The Procter & Gamble Company Fragrance delivery systems for personal care articles
JPH10175855A (ja) 1996-10-16 1998-06-30 Taisho Pharmaceut Co Ltd 肉体疲労改善剤
US20090253781A1 (en) 2002-05-24 2009-10-08 Btg International Limited Therapeutic compositions
US6323237B1 (en) 1997-03-17 2001-11-27 Btg International Limited Therapeutic compositions
RU2224510C2 (ru) 1997-03-17 2004-02-27 Би Ти Джи Интернэшнл Лимитед Терапевтические композиции
US6316038B1 (en) 1997-03-17 2001-11-13 Btg International Limited Therapeutic compositions
JPH10265378A (ja) 1997-03-25 1998-10-06 Ofutekusu:Kk 角膜上皮損傷治療剤
US6232346B1 (en) 1997-03-27 2001-05-15 Michael J. Sole Composition for improvement of cellular nutrition and mitochondrial energetics
JP3869071B2 (ja) 1997-05-14 2007-01-17 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 甘味食品
CA2289531C (en) 1997-05-15 2009-09-29 University Of Washington Composition and methods for treating alzheimer's disease and other amyloidoses
US6727258B2 (en) 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU755348B2 (en) 1998-07-22 2002-12-12 Cj Cheiljedang Corporation Nutritional and therapeutic uses of 3-hydroxyalkanoate oligomers
JP2002524506A (ja) 1998-09-15 2002-08-06 ビーティージー・インターナショナル・リミテッド 治療用組成物（ｉｉ）
JP2003504070A (ja) * 1999-07-09 2003-02-04 フォルシュングスツェントルム ユーリッヒ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ケトカルボン酸及びそのエステルの還元のための方法
DE60138019D1 (de) 2000-05-01 2009-04-30 Accera Inc Verwendung von triglyceriden mit mittellangen ketten zur behandlung und vorbeugung der alzheimerschen erkrankung
US20070179197A1 (en) 2000-05-01 2007-08-02 Accera, Inc. Compositions and methods for improving or preserving brain function
WO2002006368A2 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Metabolix, Inc. Polyurethanes obtained from hydroxyalkanoates and isocyanates
US6970737B1 (en) 2000-09-13 2005-11-29 Ge Medical Systems Information Technologies, Inc. Portable ECG device with wireless communication interface to remotely monitor patients and method of use
AUPR177300A0 (en) 2000-11-29 2000-12-21 Centre For Molecular Biology And Medicine Therapeutic methods
US20050129783A1 (en) 2001-04-19 2005-06-16 Mccleary Edward L. Composition and method for treatment of neurophysiological conditions and maintenance of neurophysiological health
GB0118931D0 (en) 2001-08-02 2001-09-26 Oxford Biosensors Ltd Voltammetric ion-selective biosensor
US6844447B2 (en) 2001-12-18 2005-01-18 Metabolix Inc. Methods of making intermediates from polyhydroxyalkanoates
GB0130684D0 (en) 2001-12-21 2002-02-06 Oxford Biosensors Ltd Micro-band electrode
DE20205184U1 (de) 2002-03-27 2002-12-19 Bartz, Volker, 35440 Linden Blutfettsenker zur oralen Einnahme
GB0211449D0 (en) 2002-05-17 2002-06-26 Oxford Biosensors Ltd Analyte measurement
US8996090B2 (en) 2002-06-03 2015-03-31 Exostat Medical, Inc. Noninvasive detection of a physiologic parameter within a body tissue of a patient
CN1483355A (zh) 2002-09-16 2004-03-24 岚 高 抗疲劳饮料配方
WO2004105742A1 (en) 2003-06-02 2004-12-09 Isis Innovation Limited Treatment of muscle fatigue
ES2670413T3 (es) 2003-06-03 2018-05-30 The United States Government As Represented By The Department Of Health And Human Services Suplementos nutricionales y composiciones terapéuticas que comprenden derivados de (R)-3-hidroxibutirato
JP2005247821A (ja) 2004-02-06 2005-09-15 Ophtecs Corp 炎症性サイトカインの産生を抑制するための眼科用組成物
DE102004007029A1 (de) 2004-02-12 2005-09-08 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von Ketoverbindungen durch Enzyme
US20050181275A1 (en) 2004-02-18 2005-08-18 Jang Bor Z. Open electrochemical cell, battery and functional device
WO2006020137A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Ketocytonyx Inc. Oligomeric compounds
US20060057691A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Karunakaran Narasimhan Process for the extraction of polyhydroxyalkanoates from biomass
US8124063B2 (en) 2004-10-25 2012-02-28 Conopco, Inc. Method for moisturizing human skin using dihydroxypropyltri(C1-C3 alkyl) ammonium salts
GB0427145D0 (en) 2004-12-10 2005-01-12 Ketocytonyx Inc Compositions for use in surgery
ITTO20040918A1 (it) 2004-12-29 2005-03-29 Luigi Ambrosio Idrogel polimerici superassorbenti biodegradabili e procedimento per la loro preparazione
EP2468273A3 (en) 2005-06-20 2012-07-11 Accera, Inc. Method to reduce oxidative damage and improve mitochondrial efficiency
ES2338704T3 (es) 2005-11-29 2010-05-11 Basf Se Procedimiento para la transesterificacion o para la esterificacion de cadenas laterales en polimeros.
LT2001293T (lt) 2006-04-03 2018-11-12 Accera, Inc. Ketogeninių junginių panaudojimas su amžiumi susijusių atminties pažeidimų gydymui
ES2562977T3 (es) 2006-04-12 2016-03-09 Unilever N.V. Composición oral con un efecto antienvejecimiento sobre la piel
WO2008005818A1 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Stepan Co Glyceride esters for the treatment of diseases associated with reduced neuronal metabolism of glucose
JP5030553B2 (ja) 2006-11-24 2012-09-19 有限会社ノーベル医学研究所 ドライマウスおよび／または唾液分泌障害を処置するための医薬
KR101432336B1 (ko) 2006-12-19 2014-08-20 바스프 에스이 뮤탄스 연쇄상구균에 의해 유발된 우식증의 예방 및/또는 치료를 위한 용도 및 방법
WO2008119032A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Perscitus Biosciences, Llc Compositions and methods for protecting cells from toxic exposures
JP5065742B2 (ja) 2007-04-18 2012-11-07 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 香味の発現性及び持続性が改善された調味食品
EP2150265A4 (en) 2007-05-14 2010-06-09 Neuera Pharmaceuticals Inc INHIBITORS OF ACETYL-COA-CARBOXYLASE FOR THE TREATMENT OF NEURONAL HYPOMETABOLISM
WO2009023357A2 (en) 2007-05-25 2009-02-19 University Of Rochester Curcumin derivatives and their use as radioprotectors
CN106038532B (zh) 2008-01-04 2019-05-14 牛津大学科技创新有限公司 用作降低血脂药剂的酮体和酮体酯
US8642654B2 (en) 2009-04-16 2014-02-04 Isis Innovation Limited Hydroxybutyrate ester and medical use thereof
PL2328858T3 (pl) * 2008-08-21 2018-06-29 Oxford University Innovation Limited Napój zawierający ester hydroksymaślanu i jego zastosowanie medyczne
AU2009344282B2 (en) * 2009-04-16 2014-12-11 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Process for the preparation of (3R)-hydroxybutyl (3R)-hydroxybutyrate by enzymatic enantioselective reduction employing Lactobacillus brevis alcohol dehydrogenase
GB201002983D0 (en) 2010-02-22 2010-04-07 Tdeltas Ltd Nutritinal composition
FR2958154B1 (fr) 2010-04-01 2012-06-08 Oreal Procede de soin et/ou de maquillage des rides
RU2013142256A (ru) 2011-02-17 2015-03-27 СиЭйчДи БАЙОСАЙЕНС, ИНК. КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПЕРОКСИ-α-КЕТОКАРБОНОВУЮ КИСЛОТУ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
WO2012113415A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 N.V. Nutricia Ketogenic diet composition for the treatment of chemo therapy and/or radiation therapy patients
GB201206192D0 (en) 2012-04-05 2012-05-23 Tdeltas Ltd Ketone bodies and ketone body esters and for maintaining or improving muscle power output
US9895331B2 (en) 2012-07-23 2018-02-20 The University Of Tokyo Prophylactic and/or therapeutic agent for radiation damage
CA2922223C (en) 2012-11-05 2021-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services And Human Services Ketone bodies to protect tissues from damage by ionizing radiation
GB201304467D0 (en) 2013-03-12 2013-04-24 Tdeltas Ltd Compound for use in protecting skin
DK2984066T3 (en) 2013-03-14 2017-05-08 Univ Oxford Innovation Ltd Process for preparing (R) -hydroxybutyl (R) -3-hydroxybutyrate
PE20151949A1 (es) 2013-03-19 2016-01-05 Univ South Florida Composiciones y metodos para producir cetosis elevada y sostenida
GB201314127D0 (en) 2013-08-07 2013-09-18 Tdeltas Ltd Ketone body and ketone body ester for reducing muscle breakdown

Also Published As

Publication number Publication date
GB2515603B (en) 2015-10-14
US11566268B2 (en) 2023-01-31
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GB2515603A (en) 2014-12-31
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