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KR20160005687A - (ｒ)­３­하이드록시부틸 (ｒ)­３­하이드록시부티레이트를 생산하는 방법 - Google Patents

(ｒ)­３­하이드록시부틸 (ｒ)­３­하이드록시부티레이트를 생산하는 방법 Download PDF

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KR20160005687A
KR20160005687A KR1020157029333A KR20157029333A KR20160005687A KR 20160005687 A KR20160005687 A KR 20160005687A KR 1020157029333 A KR1020157029333 A KR 1020157029333A KR 20157029333 A KR20157029333 A KR 20157029333A KR 20160005687 A KR20160005687 A KR 20160005687A
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키에란 크라르케
리차드 비쉬
토드 킹
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아이시스 이노베이션 리미티드
더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈
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Abstract

본 발명은 (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트의 생산 방법으로서, (i) 에스테르교환 조건하에 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트를 알콜과 접촉시켜 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트를 에스테르교환시켜서 (R)-3-하이드록시부티레이트와 알콜의 에스테르를 생산하는 단계; (ii) 단계(i)의 생성물을 첫 번째 부분과 두 번째 부분으로 분리하고, (R)-3-하이드록시부티레이트 에스테르의 첫 번째 부분을 환원시켜 (R)-1,3-부탄디올을 형성시키는 단계; 및 (iii) 에스테르교환 조건하에 단계(ii)로부터의 (R)-1,3-부탄디올을 에스테르교환된 에스테르의 두 번째 부분과 접촉시켜 (R)-3-하이드록시부틸 (R)-하이드록시부타노에이트를 생성시키는 단계를 포함하는 생산 방법을 개시하고 있다.

Description

(Ｒ)­３­하이드록시부틸 (Ｒ)­３­하이드록시부티레이트를 생산하는 방법{PROCESS FOR PRODUCING (R)-3-HYDROXYBUTYL (R)-3-HYDROXYBUTYRATE}
본 발명은 ARMY/ARO에 의해서 부여된 승인 번호 ㅉ911NF-05-1-0479하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해서 특정의 권리가 있다.
본 발명은 (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트를 생산하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트의 단일의 출발물질 원액으로부터 (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트를 생산하는 방법에 관한 것이다.
케톤 바디는 지방 조직으로부터 방출되는 지방산으로부터 간에 의해서 생산되는 화합물이다. 케톤 바디 자체는 인체의 대부분의 조질에서 에너지원으로서 사용될 수 있다. 혈액중의 케톤 바디의 수준을 증가시키는 화합물의 섭취는 신체적 및 인지적 능력의 향상 및 심혈관 병태, 당료병, 신경변성 질환(neurodegenerative disease) 및 간질(epilepsy)의 치료를 포함한 다양한 임상적 이익을 유도할 수 있다. 케톤 바디는 (R)-3-하이드록시부티레이트 및 아세토아세테이트를 포함한다.
WO2004/108740호는 케톤 바디가 대상자에서의 상승된 케톤 바디의 수준을 달성시키기 위해서 직접 투여될 수 있음을 개시하고 있다. 그러나, 그러한 화합물의 직접 투여는 비실용적이며 잠재적인 위험이 있다. 예를 들어, 유리산 형태로의 (R)-3-하이드록시부티레이트 또는 아세토아세테이트 중 하나의 직접적인 투여는 위장관으로부터의 신속한 흡수 후에 상당한 산증(acidosis)을 초래할 수 있다. 비조절된 양으로의 이들 화합물의 나트륨 염 형태의 투여가 또한 치료 관련 양의 화합물의 투여를 동반할 수 있는 잠재적으로 위험한 나트륨 과부하로 인해서 적합하지 않다. 유도체의 예는 에스테르, 예를 들어, 다양한 알콜과 R)-3-하이드록시부티레이트의 올리고머로부터 유래되는 에스테르를 포함한다.
WO2010021766호는 3-하이드록시부티레이트의 한 가지 특정의 에스테르의 한 가지 특정의 거울상이성질체가 케톤 바디 (R)-3-하이드록시부티레이트에 대한 효과적이고 맛있는 전구체임을 개시하고 있다. 따라서, WO2010021766호는 (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트와 관련하여 거울상이성질체 부화된(enantiomerically enriched) 3-하이드록시부틸 3-하이드록시부티레이트를 개시하고 있다.
다양한 합성 방법이 이러한 입체이성질체의 생산을 위해서 개발되었다. 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트로부터 하이드록시부티레이트를 생산하는 방법이 공지되어 있지만, 그러한 방법은 많은 수의 단계를 포함하고 복잡하다. 다른 합성 방법이 시도되었지만, 낮은 수율, 불순물 함유 생성물의 생산, 대규모 생산에 대한 비실용성 및 비용을 포함한 다양한 기술적 및 상업적 단점을 지니고 있다.
WO2010/120300호는 하기 화학식(I), 화학식(II) 또는 화학식(III)의 화합물의 거울상이성질체 선택적 환원을 포함한 (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트의 다양한 생산 방법을 개시하고 있다.
Figure pct00001
WO2010/120300호는 또한 HOCH2CH2COCH3를 WO2010/120300호에서의 화학식(VI)의 디케톤, 즉, CH2=C(CH2)-O-C=O로 처리하고, 반응물을 거울상이성질체 선택적 환원에 가함을 포함하는 공정을 개시하고 있다. 추가로, 부탄-1,3-디올을 케톤으로 거울상이성질체 선택적 환원으로 처리함을 포함하는 공정 및 4-하이드록시부탄온로부터 시작하는 공정이 또한 개시되어 있다. 거울상이성질체 선택적 환원은 케토리덕타아제(ketoreductase) 또는 알콜 탈수소효소를 사용하여 수행된다.
(R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트를 생산하는데 있어서 효과적인 반면에, 이들 출발물질은 비쌀 수 있고 더 높은 속도의 반응이 바람직할 수 있다. 더 큰 용적으로 (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트을 생산하고 생산 경제성을 개선시킬 수 있게 하는 요구가 여전하다.
본 발명의 발명자들은 현재 이들 문제가 출발물질 또는 공급원료를 두 부분 또는 스트림으로 나누는 에스테르교환반응을 포함하는 공정에 비교적 저렴한 출발물질인 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트를 가하고, 첫 번째 부분 또는 스트림으로부터 환원된 중간체를 생성시키고, 이어서, 이를 두 번째 부분 또는 스트림과 반응시켜서 (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트를 제공함으로써 처리될 수 있음을 발견하였다.
첫 번째 양태로, 본 발명은 (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트의 생산 방법으로서,
(i) 에스테르교환 조건하에 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트를 알콜과 접촉시켜 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트를 에스테르교환시켜서 (R)-3-하이드록시부티레이트와 알콜의 에스테르를 생산하는 단계;
(ii) 단계(i)의 생성물을 첫 번째 부분과 두 번째 부분으로 분리하고, (R)-3-하이드록시부티레이트 에스테르의 첫 번째 부분을 환원시켜 (R)-1,3-부탄디올을 형성시키는 단계; 및
(iii) 에스테르교환 조건하에 단계(ii)로부터의 (R)-1,3-부탄디올을 에스테르교환된 에스테르의 두 번째 부분과 접촉시켜 (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트를 생성시키는 단계를 포함하는 생산 방법을 제공한다.
그러한 방법은, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 사탕수수의 발효에 의해서 대량으로 및 허용 가능한 비용으로 상업적으로 구입 가능한 벌크 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트로부터 (R)-3-하이드록시부티르산과 (R)-1,3-부탄디올의 거울상이성질체 부화된 모노에스테르의 산업적 규모 생산을 가능하게 한다.
본원에서 사용된 용어 '부화된"은 부화되는 이성질체의 수준이 그러한 이성질체가 라세미 혼합물에 존재하는 수준보다 더 높음을 의미한다. 부화 백분율이 언급되는 경우에, 부화하는 이성질체는 전체 3-하이드록시부틸 3-하이드록시부티레이트 생성물의 몰 백분율이 존재함을 구성한다.
바람직하게는, 거울상이성질체 순도는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(키랄 HPLC)를 사용하여 측정된다. 측정은 전형적으로 대응하는 라세미 혼합물에 대해서 이루어진다. 대안적으로는, 키랄 기체 크로마토그래피(키랄 GC)가 신뢰 가능하게 사용될 수 있다. 따라서, 부화 백분율이 언급되는 경우에, 부화 백분율은 전형적으로는 키랄 HPCL 또는 키랄 GC에 의해서 측정된 백분율이다. 바람직하게는, 부화 백분율은 키랄 HPLC에 의해서 측정된 백분율이다. 일반적으로, 사용된 효소는 (R)-3-하이드록시부틸(R)-3하이드록시부티레이트와 관련하여 95% 이상, 예를 들어, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상으로 거울상이성질체 부화되는 3-하이드록시부틸 3-하이드록시부티레이트를 생산하기 위해서 화학식(II), 화학식(III) 또는 화학식(IV)의 상기 화합물을 환원시킬 수 있는 효소이다.
공정은 연속식 또는 배치식(batch)일 수 있다. 유리하게는, 본 발명은 옥수수전분으로부터 얻을 수 있는 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트로부터의 (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트의 높은 산출량의 산업적 생산을 가능하게 한다.
바람직하게는, 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트 공급원료는 미생물에 의한 옥수수전분의 발효에 의해서 단일 공급원료로부터 제공된다.
폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트 공급원료는 형성된 에스테르를 (R)-1,3-부탄디올로 환원되게 하는 어떠한 적합한 알콜을 사용하여 단계(i)에서 에스테르교환될 수 있다. 적합하게는, 디하이드릭 또는 트리하이드릭 알콜이 사용되지만, 바람직하게는 알콜은 모노하이드릭 알콜, 예를 들어, C1-6 알콜이다. (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트가, 예를 들어, 식품 또는 영양 보충물로서의 소비용인 경우에, 알콜은 적합하게는 에탄올이며, 그 이유는 이것이 다른 알콜보다도 소비에 더욱 허용 가능하기 때문이다.
적합하게는, 알콜은 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트 모이어티가 에스테르화될 수 있는 충분한 양으로 존재한다. 바람직하게는 알콜 대 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트의 중량비는 1:1 내지 10:1, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 6:1이다.
단계(i)에서의 에스테르교환은 적합하게는 산성 조건에서 수행된다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 산 촉매를 포함한다. 산은 유기산 또는 무기산일 수 있으며, 바람직하게는 무기산, 예를 들어, 황산이다. 촉매는 필요에 따라 고체일 수 있다.
적합하게는, 에스테르교환은 상승된 온도, 바람직하게는, 50℃ 초과, 90℃ 초과, 및 바람직하게는 150℃ 이하에서 수행된다. 상승된 압력이 이용될 수 있다. 적합하게는, 에스테르교환은 사용되는 온도, 촉매 및 알콜을 유념하여 경제적으로 허용 가능한 정도로 에스테르교환에 영향을 주기에 충분한 시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 에스테르교환 단계는 1 시간 이상, 더욱 바람직하게는 10 시간 이상, 특히, 15 내지 30 시간, 예를 들어, 20 시간, 22 시간 및 24 시간 동안 수행된다.
이어서, 에스테르교환 반응의 생성물은 여과, 정제, 예를 들어, 증류에 의한 정제 및 존재하는 산을 중화시키기 위한 중화, 예를 들어, 염기, 예를 들어, 하이드록사이드, 바이카르보네이트 및 아세테이트, 특히 칼슘 하이드록사이드 또는 소듐 바이카르보네이트의 첨가에 의한 중화를 포함하는 하나 이상의 임의의 단계로 처리될 수 있다.
적합하게는, (R)-3-하이드록시부티레이트의 에스테르는 알콜 및 임의로 반응 부산물의 제거에 의해서 반응 혼합물로부터 분리된다. 그러한 분리는 요구되는 대로 다단계로 수행될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 에스테르는 알콜 및 반응 분산물로부터 분리되고 정제된다. 에스테르는 미반응된 알콜 및 그 밖의 요망되지 않은 물질, 예를 들어, 알킬 크로토네이트로부터 액체 상의 분리에 의해서, 예를 들어, 알콜과 알킬 크로토네이트의 증류에 의해서 분리될 수 있다. 알콜 및 부산물은, 적합하게는, 알콜의 비점 위의 온도, 예를 들어, 80℃ 초과, 110℃ 초과의 온도, 예를 들어, 110 내지 150℃의 온도에서 및 대기압에서, 다중 증류에 의해서 제거될 수 있다. 이어서, (R)-3-하이드록시부티레이트의 에스테르는 적합하게는 환원 반응에 가해지는 첫 번째 부분을 제공하도록 분리된다.
단게(ii)에서의 환원은 하이드라이드 전달 환원, 수소화, 하이드록실화에 이어진 실릴 에테르 가수분해일 수 있다. 바람직하게는, 환원은 케토에스테르를 완원시키기 위한 어떠한 적합한 환원제로 수행된다. 그러한 환원제는 유기 환원제 또는 무기 환원제일 수 있다. 그러한 환원 단계는 효소, 예를 들어, 케토리덕타아제(KRED) 또는 알콜 탈수소효소(ADH)에 의해서 매개될 수 있으며, 그러한 효소는 천연효소이거나, 예를 들어, WO2010/120300호에 기재된 바와 같이 상업적으로 구입 가능하다.
환원제는 수소를 포함할 수 있고, 수소화 촉매, 예를 들어, 라니 니켈(Raney nickel)이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 상승된 압력 및 온도에서 사용될 수 있고, 촉매는 백금, 팔라듐, 로듐, 이리듐 또는 루테늄을 포함한다. 바람직하게는, 환원제는 하이드라이드 전달 시약을 사용한다. 적합한 환원제의 예는 착물 금속 하이드라이드, 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 테트라하이드리도알루미네이트, 소듐 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 니켈 보로하이드라이드, 그 밖의 무기 환원제, 예를 들어, 소듐 하이드로설파이트, 소듐 테트라하이드로보레이트 및 본 기술 분야에서 공지된 루테늄 수소화 촉매, 예를 들어, 루테늄 하이드라이드 및 본 기술 분야에서 공지된 로듐 수소화 촉매, 알루미늄 트리이소프로폭사이드, 및 유기 환원제, 예를 들어, 키랄 보란, 예를 들어, 2,5-디메틸보롤란, 보론트리하이드라이드:테트라하이드로푸란 또는 카테콜보란 및 효소 및 보조인자(cofactor), 예를 들어, 니코틴아미드 아데닌 디누클레오타이드(nicotinamide adenine dinucleotide: NADH) 및 니코틴아미드 아데닌 디누클레오타이드 포스페이트(NADPH)를 포함한다. 요구되는 대로, 보조인자 재사용 시스템이 적합하게 사용된다.
환원 단계는 적합하게는 환원 조건하에 수행된다. 용매가 사용될 수 있다. 용매는 무수, 예를 들어, 디에틸 에테르 또는 테르라하이드로푸란일 수 있다. 단계는 환원제에 따라서 극성 양성자성 용매, 예를 들어, 물, 알콜 및 염기성 수성 매질에서 수행될 수 있다.
바람직하게는, 환원 단계는 수용액 중에서 수행되고, 요망되는 입체화학의 유지를 위해서 중간 강성의 환원제가 사용된다. 바람직하게는 환원 단계의 온도는 상당한 온도 상승을 피하도록 조절되며, 바람직하게는 표준 온도 미만의 온도, 바람직하게는, 10℃ 미만, 예를 들어, -5 내지 3℃에서 수행된다.
적합하게는, 환원제는 과도한 온도 상승을 피하기 위해서 첫 번째 부분과 서서히 접촉된다. 환원제 및 첫 번째 부분은 적학하게는 연장된 기간, 예를 들어, 30분 이상, 바람직하게는 1 시간 이상, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 시간, 특히, 4 내지 10 시간에 걸쳐서 반응되게 한다. 요망되는 정도로의 환원 반응의 완료시에, 반응은 켄칭제(quenching agent)의 첨가에 의해서, 예를 들어, 산, 예를 들어, 황산의 첨가에 의해서 켄칭될 수 있고, 일정 기간, 예를 들어, 1 시간 이상, 바람직하게는 1 내지 20 시간, 예를 들어, 밤새 정치되게 한다. 그 후에, 반응 혼합물은 제거제, 예를 들어, 하이드록사이드, 특히, 칼슘 하이드록사이드와 접촉되어 켄칭제 및 환원제의 염이 제거되게 할 수 있다.
이어서, 첫 번째 부분으로부터 생산된 부탄디올이 (R) 3-하이드록시부타노에이트의 에스테르의 두 번째 부분과 접촉된다.
에스테르교환은 적합하게는 에스테르교환 촉매, 예를 들어, 효소, 산 또는 염기의 존재하에 수행된다. 효소의 적합한 예는 리파아제를 포함하며, 적합한 산의 예는 무기산, 예를 들어, 황산 및 염산을 포함하고, 적합한 염기의 예는 알칼리 금속 하이드록사이드 및 알칼리 금속 알콕사이드를 포함한다.
바람직하게는, 두 번째 부분과 (R)-1,3-부탄디올 사이의 에스테르교환 반응은 상승된 온도, 예를 들어, 30 내지 150℃, 특히, 40 내지 100℃에서 수행된다.
이러한 에스테르교환 공정은 배치식 또는 연속식 공정으로 수행될 수 있다.
적합하게는 에스테르교환 공정은 1 시간 이상, 바람직하게는 1 내지 20 시간, 예를 들어, 5 내지 10 시간 동안 수행된다. 요망되는 정도로의 반응의 완료 시에, 반응의 생성물은 이어서 추가의 처리에 주어져서 촉매, 미반응된 출발물질 및 부산물이 예를 들어, 여과, 또는 증류 등에 의해서 제거되게 할 수 있다.
본 발명이 이하 비-제한 실시예에 의해서 예시될 것이다.
실시예 1
에스테르교환 단계(i)
5 갈론(gallon)의 Parr 반응기에 12.5L(10kg)의 무수 에탄올(absolute ethanol) 및 2.5 kg의 폴리 (R)-3-하이드록시부타노에이트를 충전시키고(Biocycle, Fazenda de Pedra, c Postal 02 CEP 14158-00, Serenaa, S.P. Brazil), 2 내지 5 분 동안 교반하여 완전히 혼합한 후에, 0.1 L의 진한 황산을 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 300℃/h의 상승 속도로 110℃로 가열하고, 반응기를 22 시간의 전체 실행 시간 동안 반응기를 흡수 모드(soak mode)로 유지시켰다. 장치를 냉각수를 이용하여 약 30℃로 냉각시켰다. 온도가 60℃ 이만으로 떨어진 후에, 분해조(digester)를 통기시키고, 질로로 퍼징하여 형성된 에테르를 제거하였다. 교반하면서 산의 당량과 동일한 양의 염기를 미정제 분해물에 첨가하여 산을 중화시켰다. 약 16 시간 동안 계속 교반하고, 그 후에, 교반을 중단하고 고형물이 침강되게 두었다. 액체 상을 와이프드 필름 증류 증발장치(wiped film distillation apparatus)내로 흡관 제거하고, 상을 증류시켜 먼저 에탄올 및 에틸 크로토네이트(부산물)을 제거하고, 이어서, 에틸 (R)-3-하이드록시부티레이트를 제거하였다. 에탄올/에틸 크로토네이트를 대기압 및 밴드 히터(band heater) 및 각각 120 & 5 L/h, 120 & 3L/h 및 140 & 3L/h의 펌프 유속에서 3회 통과로 증류시켰다. 에틸 (R) 3-하이드록시부티레이트를 10 mmHg, 밴드 히터 = 88 및 공급 속도 4 L/h로 증류시켰다. 모든 증류 동안에 일차 냉각기를 5℃로 설정하고 이차 냉각기는 -1℃로 설정하였다. 트랩에 드라이아이스 및 아세톤 또는 IPA를 충전하였다. 에틸 (R) 3-하이드록시부티레이트를 수거하는 때에, 첫 번째 통과로부터의 잔류물을 증류기를 통해서 재사용하여 추가의 생성물을 회수하였다. 에틸 (R)-3-하이드록시부티레이트를 GC-MS 및 NMR에 의해서 순도에 대해서 검정하였다.
환원 단계(ii)
아주 튼튼한 스테인리스 스틸 원료 포트(heavy duty stainless steel stock pot)에 12L의 물 및 일부의 (3.49L) 에틸 (R)-3-하이드록시부티레이트를 충전시켰다. 물과 에스테르 둘 모두를 앞서 4℃로 24 시간 동안 냉각시켰다. 원료 포트를 얼음으로 둘러싸게 하고, 질소를 주입시키고, 교반하였다. 약 1 시간 후에, 1Kg의 소듐 보로하이드라이드를 작은 분량으로 첨가하여 온도 증가를 최소화시켰다. 보로하이드라이드 첨가는 약 1시간이 소요되며, 온도는 NaBH4 첨가 동안 20℃ 미만으로 유지되어야 한다. 보로하이드라이드 첨가 5 시간 후에, 745 ml의 진한 황산을 서서히 첨가함으로써 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 정치시키고, 밤새 교반하였으며, 온도는 실온으로 올라갔다. 혼합물을 여과하고, 여액을 90℃로 가열하고, 교반하면서 칼슘 하이드록사이드를 첨가함으로써 중화*시켰다. 2 시간 후에, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 이온교환 수지를 이용하여 여액의 이온 강도를 저하시키고, 그 후에, 용액을 Buchi Rotovap상에 올려놓고, 다량의 물을 제거하였다. 이러한 공정은 > 10 M (R) 1,3-부탄디올로 검정되고 5 내지 10%의 물을 함유하는 점성 액체를 남겼다. 잔류하는 물을 질소 퍼지 또는 증류에 의해서 제거하였다. 순도를 효소적 검정, GC-MS 및 NMR에 의해서 검사하였다.
R-1,3- 부탄디올을 사용한 에스테르교환
600ml의 (R) 1,3-부탄디올과 1200 ml의 에틸 (R)-3-하이드록시부타노에이트를 스테인리스 스틸 팬에서 합하고 혼합함으로써 용액을 제조하였다. 리파아제를 함유하는 나일론 메쉬(nylon mesh)(티백: tea bag)을 용액에 넣고, 팬을 40℃로 설정된 가열 패드 상에 올려놓았다. "티백"은 효소가 분배되도록 레인으로 꿰맸다. 반응은 진당시키면서 질소하에 수행되었다. 6 시간 후에, "티백"을 제거하고 용액을 수거함으로써 반응을 중단시켰다. 용액을 필터에 통과시켜서 어떠한 효소 수지 "미세물"을 제거하고 수거하였다. 충분한 미정제 용액이 수거되면, 용액을 순차적으로 증류시켜, 먼저, 탈기시키고 어떠한 잔류 에탄올을 제거하고, 이어서, 에틸 R)-3-하이드록시부타노에이트, (R) 1,3-부탄디올을 제거하고, 최종적으로, 요망되는 순수한 케톤 에스테르, (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트을 수거하였다. 회수된 에틸 (R)-3-하이드록시부타노에이트 및 (I) 1,3-부탄디올을 후속 에스테르교환 실험에서 재사용하였다. 미정제 용액 및 증류 분획을 GC-MS에 의해서 분석하였다.

Claims (9)

  1. (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트의 생산 방법으로서,
    (i) 에스테르교환 조건하에 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트를 알콜과 접촉시켜 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트를 에스테르교환시켜서 (R)-3-하이드록시부티레이트와 알콜의 에스테르를 생산하는 단계;
    (ii) 단계(i)의 생성물을 첫 번째 부분과 두 번째 부분으로 분리하고, (R)-3-하이드록시부티레이트 에스테르의 첫 번째 부분을 환원시켜 (R)-1,3-부탄디올을 형성시키는 단계; 및
    (iii) 에스테르교환 조건하에 단계(ii)로부터의 (R)-1,3-부탄디올을 에스테르교환된 에스테르의 두 번째 부분과 접촉시켜 (R)-3-하이드록시부틸 (R)-하이드록시부타노에이트를 생성시키는 단계를 포함하는 생산 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트가 옥수수 전분 또는 사탕수수(sugar cane)로부터 얻어지는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트가 에탄올을 사용하여 단계(i)에서 에스테르교환되는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜 대 폴리-(R)-3-하이드록시부티레이트의 중량비가 1:1 내지 10:1인 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(i)가 산성 조건에서 수행되는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(i)의 생성물이 산을 중화시키고, 증류에 의해서 알콜을 제거하기 위해서 처리되는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 증류가 110℃ 내지 150℃의 온도에서 수행되는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(ii)에서의 환원이 하이드라이드 전달제를 사용하여 (R)-3-하이드록시부티레이트 에스테르를 환원시킴을 포함하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 환원제가 리듐 알루미늄 하이드라이드, 소듐 비스 (2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 니켈 보로하이드라이드로부터 선택되는 방법.
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