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ES2622993T3 - Procedimiento mejorado para la preparación de la lacosamida - Google Patents

Procedimiento mejorado para la preparación de la lacosamida Download PDF

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ES2622993T3
ES2622993T3 ES15160898.1T ES15160898T ES2622993T3 ES 2622993 T3 ES2622993 T3 ES 2622993T3 ES 15160898 T ES15160898 T ES 15160898T ES 2622993 T3 ES2622993 T3 ES 2622993T3
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ES
Spain
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formula
compound
reaction
iii
lacosamide
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Ponnaiah Ravi
Vishal Rajput
Mailapalli Dhanunjaya
Bondada Anilkumar
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Original Assignee
Individual
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Abstract

Procedimiento para la preparación de lacosamida de fórmula (I).**Fórmula** que comprende: i) la apertura de anillo regioselectiva de un compuesto de fórmula (II)**Fórmula** en presencia de agua, seguida de oxidación con un agente oxidante para obtener el compuesto de fórmula (III) en la que X es halógeno;**Fórmula** ii) reacción del compuesto de fórmula (III), con bencilamina en presencia de una base y un agente de acoplamiento para obtener un compuesto de fórmula (IV);**Fórmula** iii). reacción del compuesto de fórmula (IV) con una base en un disolvente alcohólico para obtener un compuesto de fórmula (V);**Fórmula** iv). protección del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (V) con cloruro de tosilo, en presencia de dimetilamino piridina, diclorometano y trietilamina para obtener el compuesto de fórmula (VI);**Fórmula** v). hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con azida sódica en presencia de dimetilformamida y agua para obtener el compuesto de fórmula (VII);**Fórmula** vi). reducir el compuesto de fórmula (VII) con H2 en presencia de disolvente orgánico y catalizador para obtener el compuesto de fórmula (VIII);**Fórmula** vii). acilación del compuesto de fórmula (VIII) con anhídrido acético en presencia de dimetilaminopiridina y dicloruro de metileno anhidro para obtener la lacosamida de fórmula (I); opcionalmente, recristalizar la lacosamida en acetato de etilo para dar lacosamida pura de fórmula (I).

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento mejorado para la preparacion de la lacosamida SECTOR DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a un procedimiento mejorado para la preparacion de la lacosamida que tiene la formula (I).
imagen1
Se da a conocer en el presente documento un intermedio de formula (IV) para la sintesis de la lacosamida (I), y un procedimiento de preparacion de la formula (III) y formula (IV).
imagen2
en las que X es halogeno.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La lacosamida [(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida] de formula (I) se da a conocer en el documento US RE 38.551. Muestra efectos en el tratamiento del dolor, la epilepsia, el sindrome de fibromialgia, la artrosis y la migrana.
El procedimiento para la preparacion de la lacosamida de formula (I) se da a conocer en los documentos US RE 38.551, WO 2006037574 y WO 2010052011.
Los procedimientos dados a conocer en estas referencias tienen las siguientes desventajas:
a) La utilizacion de reactivos muy caros y peligrosos, tales como el oxido de plata o el butil-litio, que da como resultado una racemizacion parcial que reduce el rendimiento.
b) La purificacion con tecnicas de cromatografia en columna que es muy dificil a escala comercial.
c) La utilizacion de un material de partida caro.
d) La resolucion optica en una etapa avanzada para proporcionar pureza optica elevada de lacosamida.
En vista de los procedimientos de preparacion disponibles para la lacosamida, existe una necesidad de un procedimiento sencillo y rentable para la preparacion de la lacosamida con pureza optica elevada evitando la utilizacion de un material de partida costoso y la resolucion optica en una etapa avanzada.
SACHIN WADAVRAO y otros, en "A Non-infringing Route for Enantioselective Synthesis of Antiepileptic Agent Lacosamide", SYNTHESIS, STUTTGART, Alemania, (20131002), vol. 45, no. 24, dan a conocer una ruta para una sintesis enantioselectiva de la lacosamida. La sintesis comienza a partir de acido acrilico disponible en el mercado y se completa en ocho etapas utilizando dihidroxilacion asimetrica de Sharpless como una etapa clave con un rendimiento del 29%.
KAZIMIERZ WISNIEWSKI, "(R)-2-HYDROXY-3-TRIPHENYLMETHYLTHIOPROPANOIC ACID, AN INTERMEDIATE IN THE SYNTHESIS OF HYDROXY ANALOGS OF OXYTOCIN", ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INTERNATIONAL: THE NEW JOURNAL FOR ORGANIC SYNTHESIS, EE.UU., (19990401), vol. 31, no. 2, paginas 211-214, da a conocer la oxidacion de (R)-3-cloro-1,2-propanediol con acido nitrico para proporcionar acido (R)-3-cloro-2-hidroxipropionico.
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OBJETIVOS DE LA INVENCION
El objetivo primario de la presente invencion es dar a conocer un procedimiento mejorado para la preparacion de la lacosamida.
Otro objetivo de la presente invencion es dar a conocer un procedimiento simple y rentable para la preparacion de la lacosamida con pureza optica elevada.
Otro objetivo de la presente invencion es dar a conocer un procedimiento industrialmente viable para la preparacion de la lacosamida evitando materiales costosos y una resolucion optica en una etapa avanzada.
CARACTERl'STICAS DE LA INVENCION
La preparacion de un compuesto de formula (III)
O OH
HO CH2X
(III)
en la que X es halogeno comprende:
una apertura de anillo regioselectiva de un compuesto de formula (II)
O
ch2x
(II)
en la que X es halogeno,
en presencia de agua, seguida de oxidacion con un agente oxidante para obtener el compuesto de formula (III). El intermedio de formula (IV) que es util en la preparacion de la lacosamida de formula (I) es:
imagen3
en la que X es halogeno.
Un procedimiento para la preparacion de un nuevo intermedio de formula (IV) opticamente puro u opticamente enriquecido
imagen4
en la que X es halogeno
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comprende:
Etapa 1: apertura de anillo regioselectiva del compuesto de formula (II)
0
ch2x
(II)
en presencia de agua, seguida de oxidacion con un agente oxidante, para obtener el compuesto de formula (III);
O OH
V-(
HO CH2X
(HI)
en la que X es halogeno;
Etapa 2: reaccion del compuesto de formula (III) con bencilamina en presencia de una base y un agente de acoplamiento para obtener la formula (IV)
OH
<
CH,X (IV)
La presente invencion da a conocer un procedimiento para la preparacion de la lacosamida de formula (I),
imagen5
que comprende:
Etapa 1: apertura de anillo regioselectiva del compuesto de formula (II)
imagen6
imagen7
en la que X es halogeno,
en presencia de agua, seguida de oxidacion con un agente oxidante para obtener el compuesto de formula (III);
O OH
)—(
HO CH,X
(HI)
Etapa 2: reaccion del compuesto de formula (III) con bencilamina en presencia de una base y un agente de acoplamiento, para obtener la formula (IV)
5
OH
(
CH,X (IV)
Etapa 3: reaccion del compuesto de formula (IV) con una base en un disolvente alcoholico, para obtener un compuesto de formula (V);
imagen8
imagen9
10 Etapa 4: proteccion del grupo hidroxilo del compuesto de formula (V) con cloruro de tosilo en presencia de dimetilaminopiridina, diclorometano y trietilamina, a una temperatura en el intervalo de 20°C a 40°C, para obtener el compuesto de formula (VI);
imagen10
15 Etapa 5: reaccion del compuesto de formula (VI) con azida sodica en presencia de dimetilformamida y agua, a una temperatura en el intervalo de 60°C a 80°C durante el periodo de 5 horas a 7 horas, para obtener el compuesto de formula (VII);
imagen11
20 Etapa 6: reduccion del compuesto de formula (VII) con H2 en presencia de disolvente organico y catalizador, a una temperatura en el intervalo de 20°C a 40°C durante el periodo de 2 horas a 4 horas, para obtener el compuesto de formula (VIII);
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Etapa 7: acilacion del compuesto de formula (VIII) con anhidrido acetico en presencia de dimetilaminopiridina y dicloruro de metileno anhidro, a una temperatura en el intervalo de 25°C a 35°C durante el periodo de 10 horas a 14 horas, para obtener la lacosamida de formula (I).
Se da a conocer un procedimiento para la purificaciOn de la lacosamida en acetato de etilo a una temperatura en el intervalo de 5°C a 15°C durante el periodo de 15 minutos a 45 minutos para dar la lacosamida pura de fOrmula (I).
En otro aspecto, la presente invenciOn da a conocer un procedimiento para la preparaciOn de lacosamida de fOrmula (I) utilizando reactivos baratos, facilmente disponibles y faciles de manipular.
En otro aspecto, la presente invenciOn da a conocer un procedimiento para la preparaciOn de la lacosamida de fOrmula (I) que se puede aumentar a escala facilmente y que no requiere etapas de purificaciOn especiales.
En otro aspecto adicional, la presente invenciOn da a conocer un procedimiento mejorado para la preparaciOn de la lacosamida de fOrmula (I) que es facil, practico, econOmico y ecolOgicamente favorable.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Procedimiento para la preparaciOn de la fOrmula (III).
El esquema 1 ilustra el procedimiento para la preparaciOn de la fOrmula (III).
imagen13
en la que X es halOgeno.
Esquema 1
Esta etapa comprende la apertura de anillo regioselectiva de la fOrmula (II) con agua, seguida de oxidaciOn con un agente oxidante adecuado para obtener el compuesto de fOrmula (III).
El agente de oxidaciOn utilizado en la reacciOn se selecciona entre acido nitrico, acido sulfurico, perOxido de hidrOgeno o nitrato potasico y, preferentemente, se utiliza acido nitrico. La temperatura de reacciOn puede estar comprendida entre 80°C y 120°C y, preferentemente, es una temperatura en el intervalo de 85°C a 110°C. La duraciOn de la reacciOn puede estar comprendida entre 5 horas y 7 horas, preferentemente, durante un periodo de 6 horas.
El intermedio de fOrmula (IV), que es util para la preparaciOn de lacosamida de fOrmula (I) es:
imagen14
(IV)
El esquema 2 ilustra el procedimiento para la preparaciOn de la fOrmula (IV);
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en la que X es halogeno.
Esquema 2
El procedimiento del esquema 2 comprende (i) la apertura de anillo regioselectiva de la formula (II) con agua, seguida de oxidacion con un agente oxidante adecuado para obtener el compuesto de formula (III);
El agente de oxidacion utilizado en la reaccion se selecciona entre acido nitrico, acido sulfurico, peroxido de hidrogeno o nitrato potasico y, preferentemente, se utiliza acido nitrico. La temperatura de reaccion puede estar comprendida entre 80°C y 120°C y, preferentemente, es una temperatura en el intervalo de 85°C a 110°C. La duracion de la reaccion puede estar comprendida entre 5 horas y 7 horas, preferentemente, durante un periodo de 6 horas.
(ii) hacer reaccionar el compuesto de formula (III) obtenido anteriormente con bencilamina en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento para obtener el compuesto de formula (IV).
La base utilizada en la reaccion puede seleccionarse de una base organica o inorganica en la que la base organica se selecciona entre el grupo que comprende isopropilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N-metilpiperacina, N-metilpiridina o trietilamina. La base inorganica se selecciona entre el grupo que comprende sodio, potasio, litio, carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio, carbonato de litio, bicarbonato sodico, bicarbonato potasico, bicarbonato de litio, bicarbonato de cesio, hidroxido sodico, hidroxido calcico o hidroxido potasico y, preferentemente, se utiliza N-metilmorfolina.
El agente de acoplamiento utilizado en la reaccion se selecciona entre hidroxibenzotriazol y diciclohexilcarbodiimida. La temperatura de reaccion puede estar comprendida entre 25°C y 40°C y, preferentemente, es una temperatura en el intervalo de 25°C a 35°C. La duracion de la reaccion puede estar comprendida entre 4 horas y 6 horas, preferentemente durante un periodo de 5 horas.
Segun la presente invencion, se da a conocer un procedimiento para la preparacion de lacosamida de formula (I).
imagen16
El esquema 3 ilustra el procedimiento para la preparacion de lacosamida de formula (I);
imagen17
Esquema 3
5
La etapa 1 del esquema 3 comprende una apertura de anillo regioselectiva de la formula (II) con agua, seguida de oxidacion con un agente oxidante adecuado para obtener el compuesto de formula (III).
El agente de oxidacion utilizado en la reaccion se selecciona entre acido nitrico, acido sulfurico, peroxido de 10 hidrogeno o nitrato potasico y, preferentemente, se utiliza acido nitrico. La temperatura de reaccion puede estar comprendida entre 80°C y 120°C y, preferentemente, es una temperatura en el intervalo de 85°C a 110°C. La duracion de la reaccion puede estar comprendida entre 5 horas y 7 horas, preferentemente, durante un periodo de 6 horas.
15 La etapa 2 del esquema 3 comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (III) obtenido anteriormente con bencilamina en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento para obtener el compuesto de formula (IV).
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La base utilizada en la reaccion puede seleccionarse entre una base organica o inorganica, en la que la base organica se selecciona entre el grupo que consiste en isopropilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N-metilpiperacina, N-metilpiridina o trietilamina. La base inorganica se selecciona entre el grupo que consiste en sodio, potasio, litio, carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio, carbonato de litio, bicarbonato sodico, bicarbonato potasico, bicarbonato de litio, bicarbonato de cesio, hidroxido sodico, hidroxido de calcio o hidroxido potasico y, preferentemente, se utiliza N-metilmorfolina. Los agentes de acoplamiento utilizados en la reaccion se seleccionan entre hidroxibenzotriazol y diciclohexilcarbodiimida. La temperatura de reaccion puede estar comprendida entre 25°C y 40°C y, preferentemente, es una temperatura en el intervalo de 25°C a 35°C. La duracion de la reaccion puede estar comprendida entre 4 horas y 6 horas, preferentemente, durante un periodo de 5 horas.
La etapa 3 del esquema 3 comprende la reaccion del compuesto de formula (IV) con la base en un disolvente alcoholico para obtener un compuesto de formula (V).
La base utilizada en esta reaccion se selecciona entre yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, carbonato de dimetilo, metoxido sodico o etoxido sodico y, preferentemente, se utiliza metoxido sodico. El disolvente alcoholico se selecciona entre metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol y, preferentemente, es metanol. La temperatura de reaccion puede estar comprendida entre -5°C y 5°C y, preferentemente, es una temperatura en el intervalo de 0°C a 3°C. La duracion de la reaccion puede estar comprendida entre 2 horas y 4 horas, preferentemente, durante un periodo de 3 horas.
La etapa 4 del esquema 3 comprende la proteccion del grupo hidroxi del compuesto de formula (V) con cloruro de tosilo en presencia de dimetilaminopiridina, diclorometano y trietilamina para obtener el compuesto de formula (VI). La temperatura de reaccion puede estar comprendida entre 20°C y 40°C y, preferentemente, es una temperatura en el intervalo de 25°C a 35°C.
En la etapa 5 del esquema 3, el compuesto de formula (VI) obtenido anteriormente se hace reaccionar con azida sodica en presencia de dimetilformamida y agua para obtener el compuesto de formula (VII). La temperatura de reaccion puede estar comprendida entre 60°C y 80°C y, preferentemente, es una temperatura en el intervalo de 65°C a 75°C. La duracion de la reaccion puede estar comprendida entre 5 horas y 7 horas, preferentemente, durante un periodo de 6 horas.
En la etapa 6 de este esquema, el compuesto de formula (VII) obtenido anteriormente se reduce con H2 en presencia de catalizador y disolvente organico para obtener el compuesto de formula (VIII). El catalizador utilizado en la reaccion se puede seleccionar entre Pd/C, Pt/C, Ni Raney, Rh/C, oxido de platino, Pd(OH)2/C o hidruro de litio y aluminio y, preferentemente, se utiliza paladio sobre carbono. El disolvente organico utilizado en esta reaccion puede seleccionarse entre alcoholes o cetonas y, preferentemente, es metanol. La temperatura de reaccion puede estar comprendida entre 20°C y 40°C y, preferentemente, es una temperatura en el intervalo de 25°C a 35°C. La duracion de la reaccion puede estar comprendida entre 2 horas y 4 horas, preferentemente, durante un periodo de 3 horas.
En la etapa 7 del esquema 3, el compuesto de formula (VIII) obtenido anteriormente se acila con anhidrido acetico en presencia de una cantidad catalitica de dimetilaminopiridina y dicloruro de metileno anhidro para obtener la lacosamida de formula (I).
La temperatura de reaccion puede estar comprendida entre 20°C y 40°C y, preferentemente, es una temperatura en el intervalo de 25°C a 35°C. La duracion de la reaccion puede estar comprendida entre 10 horas y 14 horas, preferentemente durante un periodo de 12 horas.
Se da a conocer un procedimiento para la purificacion del compuesto lacosamida de formula (I) por recristalizacion en acetato de etilo. La temperatura de reaccion puede estar comprendida entre 5°C y 15°C y, preferentemente, es una temperatura de 10°C. La duracion de la reaccion puede estar comprendida entre 15 minutos y 45 minutos, preferentemente durante un periodo de 30 minutos.
Se dan a conocer los siguientes ejemplos para permitir que un experto en la materia ponga en practica la presente invencion y simplemente ilustran el procedimiento de la presente invencion. Sin embargo, no se pretende en modo alguno limitar el alcance de la presente invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparacion del compuesto de formula (III)
Se carga el compuesto de formula (II) (100 gramos) en un matraz de fondo redondo con 100 ml de agua desmineralizada (agua DM) a temperatura ambiente (t.a.) y, posteriormente, se eleva la temperatura de reaccion a 90°C, se deja que la mezcla de reaccion se agite a la misma temperatura con agitacion vigorosa durante 6 horas. A continuacion, se anade acido nitrico acuoso al 65% (250 ml) a la mezcla de reaccion a 85°C a una velocidad
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controlada durante 30 minutos en pequenas partes alicuotas y la mezcla de reaccion se calienta a 110°C. Se mantiene la misma temperatura durante 4 horas adicionales, momento en el que la cromatografia en capa fina (TLC), utilizando 80% de acetato de etilo (EtOAc)/hexano como fase movil, confirmo el consumo total del material de partida y la formacion del punto de movimiento mas lento. La mezcla de reaccion se enfria a 10°C y se anaden 58 gramos de bicarbonato sodico (NaHCO3) a la mezcla de reaccion mientras se mantiene la misma temperatura. El producto se extrae con acetato de etilo (EtOAc) (8 x 100 ml) y se seca sobre sulfato magnesico. A continuacion, se evapora el disolvente a temperatura ambiente (t.a.) y la temperatura se eleva a 60°C hacia el final de la evaporacion para eliminar el acido nitrico residual.
El producto crudo se solidifica al reposar a temperatura ambiente y se recristaliza en cloroformo para dar 60 gramos de cristales incoloros de formula (III).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): d = 12,89 (s ancho, 1H), 5,71 (s ancho, 1H), 4,31 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H);
MS (ESI): m/z = 123,00 [M-H]+.
Ejemplo 2: Preparacion del compuesto de formula IV
Se anade bencilamina (60 ml) seguida de N-metilmorfolina (63,48 ml) y diciclohexilcarbodiimida (DCC) (104,28 gramos) a la mezcla de reaccion fria de hidroxibenzotriazol (HOBt) (68,28 gramos) en diclorometano (600 ml), en atmosfera de nitrogeno. A continuacion, se anade lentamente el compuesto de formula (III) (60 gramos) a la mezcla de reaccion en atmosfera de nitrogeno durante 30 minutos y la temperatura de la masa de reaccion se eleva a t.a. y la masa de reaccion se agita durante 5 horas a t.a., momento en el que la TLC (50% de EtOAc en n-hexano) mostro un consumo completo del material de partida y formacion de un punto de movimiento mas lento. El material insoluble se separa por filtracion y las aguas madres resultantes se lavan con acido clorhidrico 3 N (HCl) (120 ml). Despues, el disolvente se evapora a t.a. y la temperatura se eleva hasta 40°C hacia el final de la evaporacion. El producto crudo de formula (IV) (95 gramos) se considera para una etapa posterior sin purificacion adicional.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da): d = 8,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,33-7,19 (m, 5H), 6,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H) 4,33-4,26 (m, 3H), 3,85-3,75 (m, 2H);
MS (ESI): m/z = 212,05 [M-H]+.
Ejemplo 3. Preparacion del compuesto de formula (V)
Se cargan 220 ml de metoxido sodico al 30% en metanol en la mezcla de reaccion de la formula (IV) (90 gramos) en metanol (55 ml) a 0-3°C en atmosfera de nitrogeno y la reaccion se agita durante 3 horas a temperatura ambiente momento en el que la TLC (EtOAc al 50% en n-hexano) mostro un consumo completo del material de partida y la formacion de un punto de movimiento mas lento. Se anaden 190 ml de HCl 5 N a la mezcla de reaccion y la mezcla de reaccion se agita durante 30 minutos a t.a. El producto se extrae con EtOAc (2 x 200 ml) y se seca sobre sulfato magnesico. Posteriormente, el disolvente se evapora a t.a. y la temperatura se eleva hasta 60°C hacia el final de la evaporacion para eliminar el disolvente residual. El compuesto de producto crudo de formula (V) (80 gramos) se considera para la etapa posterior sin purificacion adicional.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da): d = 8,30 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,33-7,19 (m, 5H), 5,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,56-3,44 (m, 2H), 3,26 (s, 3H);
MS (ESI): m/z = 210,13 [M-H]+.
Ejemplo 4: Preparacion del compuesto de formula VI
Se anade trietilamina (64,09 ml) seguida de cloruro de tosilo (87,3 gramos) y dimetilaminopiridina (0,05 equivalentes, 2,3 gramos) a la mezcla de reaccion fria de formula (V) (80 gramos) en 400 ml de diclorometano, en atmosfera de gas N2. Se eleva lentamente la temperatura de reaccion a 20°C y la reaccion se agita durante 12 horas, momento en el que la TLC (50% de EtOAc en n-hexano) mostro un consumo completo del material de partida y la formacion de un punto de movimiento mas rapido. Se anaden 160 ml de agua a la mezcla de reaccion mientras se agita durante 30 minutos adicionales. Se separa la fase organica y se seca sobre sulfato magnesico. Posteriormente, el disolvente se evapora a t.a. y la temperatura se eleva hasta 40°C hacia el final de la evaporacion para eliminar el disolvente residual. El producto crudo de formula (VI) se recristaliza con 240 ml de isopropanol a temperatura ambiente seguido de enfriamiento a 5°C y el solido blanco obtenido se seca al aire durante 3 horas. Rendimiento aislado: 105 gramos.
RMN de 1H (300 MHz, CDCla): d = 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,75-7,24 (m, 5H), 7,21-7,19 (m, 2H), 6,72 (s ancho, 1H), 4,99 (dd, J = 3,0 Hz, 3,0 Hz, 1H), 4,43-4,41 (m, 2H), 3,79 (dd, J = 12 Hz, 3 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,0 Hz, 3 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,44 (s, 3H);
MS (ESI): m/z = 364,14 [M + H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 5: Preparacion del compuesto de formula VII
Se anade azida sodica (15 gramos) a una solucion agitada de formula (VI) (55 gramos) en dimetilformamida y agua (192 ml: 82 ml) a 70°C en una atmosfera de N2. La mezcla se deja agitar a 70°C durante 6 horas, y posteriormente se detiene la reaccion con agua fria (275 ml) a t.a., el producto se extrae con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavan con agua fria (200 ml), se secan con sulfato sodico y se concentran para dar el compuesto de producto crudo de formula (VII) (33 gramos) en forma de un liquido amarillo palido. El producto crudo se lleva a la etapa posterior como tal sin ninguna purificacion adicional.
RMN de 1H (300 MHz, CDCla): d = 7,38-7,26 (m, 5H), 6,79 (s ancho, 1H), 4,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H) 4,25 (dd, J = 6,0 Hz, 3,0 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 12,0 Hz, 6,0 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 9,0 Hz, 6,0 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H);
MS (ESI): m/z = 235,14 [M + H]+.
Ejemplo 6: Preparacion del compuesto de Formula VIII
Se disuelve en metanol (150 ml) el producto crudo obtenido de formula (VII) (33 gramos) y a la mezcla de reaccion en autoclave se le anade paladio sobre carbono al 5% (4,2 gramos) a t.a. en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agita durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una presion de gas H2 de 3 kg. La TLC (50% de EtOAc en n-hexano) mostro un consumo completo del material de partida y formacion de un punto de movimiento mas lento. Se filtra la mezcla de reaccion a traves de un lecho de celite y el lecho de celite se lava sucesivamente con metanol caliente (30 ml). El disolvente se evapora posteriormente a t.a. y la temperatura se eleva hasta 50°C hacia el final de la evaporacion para eliminar el disolvente residual. El producto crudo de formula (VIII) (28 gramos) se considera para la etapa posterior sin purificacion adicional.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da): d = 8,39 (s, 1H), 7,33-7,20 (m, 5H), 4,30 (dd, J = 6,0 Hz, 3,0 Hz, 2H) 3,45-3,39 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,97 (s, 2H).
MS (ESI): m/z = 209,17 [M + H]+.
Ejemplo 7: Preparacion del compuesto de formula I
Se anade lentamente anhidrido acetico (12,7 ml) y una cantidad catalitica de dimetilaminopiridina (0,5 gramos) a una solucion agitada de formula (VIII) (27,7 gramos) en dicloruro de metileno anhidro (138 ml). La solucion resultante se agita a t.a. durante 12 horas. Se anade agua (166 ml) a la mezcla de reaccion y se agita durante 15 minutos. La fase organica se lava sucesivamente con solucion saturada de carbonato sodico (83 ml). La fase organica se seca sobre sulfato sodico y el disolvente se evapora para proporcionar 31 gramos de producto crudo de formula (I).
Ejemplo 8: Purificacion de la lacosamida
Se toman los 31 gramos crudos obtenidos anteriormente en EtOAc (217 ml) y la mezcla se somete a reflujo durante 30 minutos. Posteriormente, la 0mezcla de reaccion se deja enfriar a 10°C mientras se mantiene la agitacion durante 30 minutos adicionales. La masa cristalina obtenida se filtra y la torta solida se lava con EtOAc enfriado (31 ml). El solido obtenido se seca al vacio para proporcionar 25 gramos de lacosamida con elevada pureza quiral.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da): d = 8,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,33-7,19 (m, 5H) 4,52-4,45 (m, 1H), 4,28 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,87 (s, 3H);
MS (ESI): m/z = 251,15 [M + H]+.
VENTAJAS DE LA INVENCION
1. El procedimiento utiliza un material de partida disponible en el mercado y menos costoso, es decir, cloruro de (R)-glicidilo.
2. La presente invencion evita la etapa engorrosa de O-metilacion utilizada en la tecnica anterior (en procedimientos anteriores, esta etapa implica oxido de plata caro, un periodo de reaccion mas largo (3-4 dias) y una racemizacion parcial).

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de lacosamida de formula (I).
    5
    que comprende:
    imagen1
    i) la apertura de anillo regioselectiva de un compuesto de formula (II)
    10
    O
    A
    ^CH^X
    (II)
    en presencia de agua, seguida de oxidacion con un agente oxidante para obtener el compuesto de formula (III)
    O OH
    HO CH2X
    (HI)
    en la que X es halogeno;
    15
    ii) reaccion del compuesto de formula (III), con bencilamina en presencia de una base y un agente de acoplamiento para obtener un compuesto de formula (IV);
    imagen2
    20 iii). reaccion del compuesto de formula (IV) con una base en un disolvente alcoholico para obtener un compuesto de formula (V);
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    iv). proteccion del grupo hidroxilo del compuesto de formula (V) con cloruro de tosilo, en presencia de dimetilamino piridina, diclorometano y trietilamina para obtener el compuesto de formula (VI);
    imagen4
    v). hacer reaccionar el compuesto de formula (VI) con azida sodica en presencia de dimetilformamida y agua para obtener el compuesto de formula (VII);
    imagen5
    vi). reducir el compuesto de formula (VII) con H2 en presencia de disolvente organico y catalizador para obtener el compuesto de formula (VIII);
    imagen6
    vii). acilacion del compuesto de formula (VIII) con anhidrido acetico en presencia de dimetilaminopiridina y dicloruro de metileno anhidro para obtener la lacosamida de formula (I);
    opcionalmente, recristalizar la lacosamida en acetato de etilo para dar lacosamida pura de formula (I).
  2. 2. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que el agente oxidante en la etapa (i) es acido nitrico.
  3. 3. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que la reaccion de la etapa (i) tiene lugar a una temperatura entre 80°C y 120°C.
  4. 4. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que el agente de acoplamiento en la etapa (ii) es hidroxibenzotriazol y diciclohexilcarbodiimida.
  5. 5. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que la base en la etapa (ii) es N-metilmorfolina.
  6. 6. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que la base en la etapa (iii) es metoxido sodico.
  7. 7. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que el disolvente alcoholico en la etapa (iii) es metanol.
  8. 8. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que la reaccion de la etapa (iii) tiene lugar a una temperatura entre
    02C y 40°C.
  9. 9. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que la reaccion de la etapa (iv) y la etapa (vi) tiene lugar a una temperatura entre 20°C y 40°C.
  10. 10. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que la reaccion de la etapa (v) tiene lugar a una temperatura entre 60°C y 80°C.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  11. 11. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que el catalizador en la etapa (vi) es paladio sobre carbono.
  12. 12. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que el disolvente en la etapa (vi) es metanol.
  13. 13. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la reaccion de la etapa (vii) tiene lugar a una temperatura entre 252C y 35°C.
  14. 14. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que la recristalizacion de la lacosamida (I) se realiza a una temperatura entre 5°C y 15°C.
  15. 15. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que el procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (III)
    O OH
    V-(
    HO CH2X
    (HI)
    en la que X es halogeno,
    comprende una apertura de anillo regioselectiva de un compuesto de formula (II)
    imagen7
    con agua, seguida de oxidacion con un agente oxidante para obtener el compuesto de formula (III).
    O OH
    V-(
    HO CH2X
    (HI)
  16. 16. Procedimiento, segun la reivindicacion 15, en el que el agente oxidante es acido nitrico.
  17. 17. Procedimiento, segun la reivindicacion 15, en el que la reaccion tiene lugar a una temperatura entre 80°C y 120°C.
  18. 18. Compuesto de formula (IV)
    imagen8
    en la que X es halogeno.
  19. 19. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (IV)
    OH
    <
    CH,X (IV)
    en la que X es halogeno 5
    que comprende:
    i) apertura de anillo regioselectiva del compuesto de formula (II)
    imagen9
    10
    O
    A
    ^ch2x
    (II)
    en presencia de agua, seguido de oxidacion con un agente oxidante para obtener el compuesto de formula (III)
    O OH
    v-c
    HO CH2X
    (HI)
    en la que X es halogeno;
    15
    ii). reaccion del compuesto de formula (III) con bencilamina, en presencia de base y un agente de acoplamiento, para obtener la formula (IV).
    O OH
    >—(
    NH CH,X
    (IV)
    20
  20. 20. Procedimiento, segun la reivindicacion 19, en el que el agente oxidante en la etapa (i) es acido nitrico.
  21. 21. Procedimiento, segun la reivindicacion 19, en el que la reaccion en la etapa (i) tiene lugar a una temperatura entre 802C y 120°C.
    25
  22. 22. Procedimiento, segun la reivindicacion 19, en el que el agente de acoplamiento en la etapa (ii) es hidroxibenzotriazol y diciclohexilcarbodiimida.
  23. 23. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que la base en la etapa (ii) es N-metilmorfolina.
    imagen10
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