ES2619374T3 - Procedimiento de preparación de sal derivada de diamina ópticamente activa - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación de cristales anhidros de un compuesto representado con la siguiente fórmula (1):**Fórmula** en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo, procedimiento que comprende la etapa de agitar cristales monohidratados de un compuesto representado con la siguiente fórmula (1b):**Fórmula** en la que Boc es como se ha definido anteriormente, en un disolvente orgánico con un contenido de agua inferior a un 1 % en peso con calentamiento, en el que el calentamiento se realiza de 70 a 75 ºC, en el que la etapa de agitación comprende adicionalmente la separación por destilación del disolvente orgánico de 1/2 a 4/7 del volumen total del disolvente orgánico a presión reducida en el intervalo de 40 a 75 ºC y a continuación volver a añadir un disolvente orgánico en una cantidad correspondiente a la cantidad separada por destilación, y en el que el contenido de agua del disolvente orgánico se mantiene menor del 0,2 % en peso en la separación por destilación del disolvente orgánico a presión reducida y la nueva adición.
Description
DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de sal derivada de diamina opticamente activa Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion industrial de un derivado de diamina 5 opticamente activa que es importante para la produccion de un compuesto representado con la formula (X) como un
inhibidor del factor X de coagulacion sangumea (FXa) activado o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo.
Antecedentes de la tecnica
Un compuesto representado con la siguiente formula (X) [en lo sucesivo en el presente documento, tambien 10 denominado compuesto (X)] o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo es un
compuesto que presenta un efecto inhibitorio de FXa, como se desvela en las Bibliograffas de Patente 1 a 3, y es util como un farmaco preventivo y/o terapeutico para enfermedades tromboticas y/o embolicas:
El folleto de la Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498 desvela un procedimiento para preparar un 15 compuesto inhibidor de FXa (X) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo. El procedimiento para producir el compuesto (X) desvelado en el mismo implica, como se muestra en el [Esquema A] que sigue a continuacion, la azidificacion del compuesto (2) para producir el compuesto de azida (3), posteriormente reducir el compuesto (3) al compuesto de amino (1a), posteriormente tratar el compuesto (1a) con acido oxalico anhidro para obtener el compuesto (1), que a continuacion se trata con el compuesto (4) (monoclorhidrato de 2-[(5- 20 cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de etilo) en presencia de una base para producir el compuesto (5), seguido de varias etapas desde el compuesto (5). Este folleto tambien desvela cristales del oxalato del compuesto (1) como un compuesto intermedio de produccion.
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en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo.
Listado de Mencion de Bibliografias de Patente
Bibliograffa de Patente 1: Publicacion Internacional N.°WO 2004/058715 Bibliograffa de Patente 2: Publicacion Internacional N.°WO 2003/016302 Bibliograffa de Patente 3: Publicacion Internacional N.°WO 2003/000680 Bibliograffa de Patente 4: Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498.
Sumario de la invencion
Problema tecnico
Los presentes inventores han realizado estudios dirigentes sobre procedimientos eficaces para producir el compuesto inhibidor de FXa (X) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo. El compuesto (1) es un compuesto intermedio importante para la produccion del compuesto inhibidor de FXa (X) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo. Un desaffo importante es producir el compuesto (1) con rendimientos elevados y con pureza elevada.
Como resultado de la realizacion de los estudios sobre un procedimiento para la preparacion del compuesto (1), los presentes inventores han encontrado los siguientes tres nuevos problemas (a) a (c) a resolver:
(a) : Estado anhidro del compuesto (1): es importante realizar, en condiciones anhidras, la etapa de produccion del compuesto (5) (derivado de diamida del acido oxalico) a partir del compuesto (1) en el esquema descrito anteriormente, para obtener el compuesto (5) como un producto con rendimientos elevados. Por lo tanto, un problema a resolver es mantener el estado anhidro del compuesto (1), porque el uso del compuesto (1) en una forma hidratada que contenga agua unida o en la forma de cristales hidratados reduce de forma significativa los rendimientos del compuesto (5);
(b) : Pureza del compuesto (1) (derivado de cis-diamino): la produccion del compuesto de azida (3) a partir del compuesto (2) forma el compuesto (3) en la forma cis de interes asf como su compuesto isomero trans (3-trans) relacionado (vease el folleto de la Publicacion Internacional N.°WO 2001/74774). Por lo tanto, el compuesto de amino (1a), que se obtiene mediante la reduccion del compuesto de azida en bruto, tambien incluye el mismo porcentaje que el mencionado anteriormente del isomero trans obtenido a partir de la etapa de azidificacion. Por lo tanto, un problema adicional a resolver es retirar este compuesto del isomero trans (1a-trans); y
(c) : otro problema a resolver es proporcionar un procedimiento de preparacion que se pueda realizar a escala industrial en terminos de rendimientos, operabilidad, de la reaccion, etc.
Una posible solucion al problema (b) es la purificacion mediante cristalizacion. El folleto de la Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498 desvela que se obtuvo un compuesto cristalino representado con la formula
(1) a partir del compuesto de amino (1a) y acido oxalico anhidro. Sin embargo, se ha mostrado que este procedimiento de produccion presentan los siguientes nuevos problemas (d) a (h) a resolver:
(d) : en el procedimiento para la preparacion del compuesto (1) desvelado en el folleto de la Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498, la precipitacion de una porcion amorfa se observo en la proximidad de las areas que habfan experimentado la adicion gota a gota de una solucion de acido oxalico anhidro, lo que demuestra que la cristalizacion evolucionaba de forma gradual por medio de una porcion amorfa. Por lo tanto, esta cristalizacion requiere un periodo de tiempo largo, y la formacion de una porcion amorfa hace diffcil la agitacion;
(e) : se demostro que los polimorfos cristalinos precipitaban dependiendo del tiempo durante el que se anadfa la solucion de acido oxalico anhidro gota a gota. Por lo tanto, el procedimiento de traduccion no es estable. Ademas, la cristalizacion en una forma cristalina individual requiere un largo periodo de tiempo hasta su finalizacion, debido a los polimorfos cristalinos;
(f) : la cristalizacion incompleta asociada (e) implica una porcion amorfa, que a su vez reduce la operabilidad hasta un punto tal que los procedimientos de filtracion son imposibles de conseguir;
(g) : se demostro que la agitacion durante un largo periodo de tiempo iniciaba la precipitacion de los cristales del compuesto del isomero trans (1-trans) relacionado presente en la solucion agitada debido a la sobresaturacion. La contaminacion con este compuesto (1-trans) reduce la pureza del compuesto derivado de cis-diamino (1); y
(h) : la contaminacion con el compuesto del isomero trans (1-trans) se puede gritar hasta cierto punto mediante el control del tiempo de agitacion o temperatura o cambiando el disolvente de cristalizacion o aumentando la cantidad de disolvente. Sin embargo, un aumento de este tipo en la cantidad de disolvente no es preferente porque implica el aumento del tamano del aparato de produccion. Ademas, se observo la aparicion de recontaminacion con el compuesto (1-trans) atribuida a un tiempo de agitacion mas largo, lo que muestra problemas subyacentes para un procedimiento de produccion industrial solido.
Por lo tanto, los presentes inventores han encontrado un nuevo desaffo para encontrar un procedimiento de cristalizacion fundamental capaz de resolver estos nuevos problemas y producir cristales anhidros altamente puros representados con la formula (1).
Como resultado de la realizacion de estudios con respecto a los cristales del compuesto (1), los presentes inventores
han descubierto que el compuesto derivado de cis (1) y su compuesto del isomero trans (1-trans) incluyen varios tipos de polimorfos cristalinos: cristales anhidros y cristales hidratados. Los presentes inventores han encontrado que, entre estos, los cristales monohidratados representados con la formula (1b) y sus cristales monohidratados de isomero trans representados con la formula (1b-trans) se diferencian en gran medida con respecto a su solubilidad 5 en agua, y que los cristales monohidratados representados con la formula (1b-trans) son altamente solubles en agua. Por lo tanto, los presentes inventores han encontrado que los cristales monohidratados del derivado cis- diamino deseado representado con la formula (1b) se pueden producir con pureza elevada y alta selectividad usando la diferencia de solubilidad en agua entre los cristales monohidratados representados con la formula (1b) y los cristales monohidratados de formula (1b-trans), es decir, anadiendo agua al disolvente de cristalizacion. Los 10 presentes inventores han encontrado adicionalmente un nuevo procedimiento de transformacion de cristales para la preparacion de cristales anhidros representados con la formula (1) a partir de los cristales monohidratados del derivado cis-diamino representado con la formula (1b). Basandose en estos hallazgos, la presente invencion se ha completado.
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Solucion al Problema
La presente invencion proporciona (1) a (8) mostrados a continuacion.
(1) Un procedimiento para la preparacion de cristales anhidros de un compuesto representado con la siguiente formula (1):
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en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo, procedimiento que comprende la etapa de agitar cristales monohidratados de un compuesto representado con la siguiente formula (1b) :
en la que Boc es como se ha definido anteriormente,
10 en un disolvente organico con un contenido de agua inferior a un 1 % en peso con calentamiento,
en el que el calentamiento se realiza de 70 a 75 °C,
en el que la etapa de agitacion comprende adicionalmente la separacion por destilacion del disolvente organico de 1/2 a 4/7 del volumen total del disolvente organico a presion reducida en el intervalo de 40 a 75 °C y a continuacion volver a anadir un disolvente organico en una cantidad correspondiente a la cantidad separada por 15 destilacion, y
en el que el contenido de agua del disolvente organico se mantiene a menos de un 0,2 % en peso en la separacion por destilacion del disolvente organico a presion reducida y la nueva adicion.
(2) Un procedimiento para la preparacion de cristales anhidros de un compuesto representado con la siguiente formula (1):
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en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo, procedimiento que comprende las etapas de:
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tratar un compuesto representado con la siguiente formula (1a) :
en la que Boc es como se ha definido anteriormente,
con acido oxalico anhidro en un disolvente organico hidratado para obtener cristales monohidratados de un compuesto representado con la siguiente formula (1b):
en la que Boc es como se ha definido anteriormente; y
agitar los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) en un disolvente organico con un contenido de agua inferior a un 1 % en peso con calentamiento, en el que el calentamiento se realiza de 70 a 75 °C,
en el que la etapa de agitacion comprende adicionalmente la separacion por destilacion del disolvente organico de 1/2 a 4/7 del volumen total del disolvente organico a presion reducida en el intervalo de 40 a 75 °C y a continuacion volver a anadir un disolvente organico en una cantidad correspondiente a la cantidad separada por destilacion, y
en el que el contenido de agua del disolvente organico se mantiene a menos de un 0,2 % en peso en la separacion por destilacion del disolvente organico a presion reducida y la nueva adicion.
(2a) Un procedimiento (no forma parte de la invencion) para la preparacion de cristales anhidros de un compuesto representado con la siguiente formula (1):
en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo, procedimiento que comprende las etapas de:
tratar un compuesto representado con la siguiente formula (2) :
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en la que Ms representa un grupo metanosulfonilo; y Boc es como se ha definido anteriormente,
con un reactivo de azidificacion en un disolvente para obtener un compuesto representado con la siguiente
formula (3):
en la que Boc es como se ha definido anteriormente;
reducir el compuesto representado con la formula (3) para obtener un compuesto representado con la siguiente formula (1a):
en la que Boc es como se ha definido anteriormente;
tratar el compuesto representado con la formula (1a) con acido oxalico anhidro en un disolvente organico hidratado para obtener cristales monohidratados de un compuesto representado con la siguiente formula (1b):
en la que Boc es como se ha definido anteriormente; y
agitar los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) en un disolvente organico con un contenido de agua inferior a un 1 % en peso con calentamiento, en el que el calentamiento se realiza
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de 70 a 75 °C,
en el que la etapa de agitacion comprende adicionalmente la separacion por destilacion del disolvente organico de 1/2 a 4/7 del volumen total del disolvente organico a presion reducida en el intervalo de 40 a 75 °C y a continuacion volver a anadir un disolvente organico en una cantidad correspondiente a la cantidad separada por destilacion, y
en el que el contenido de agua del disolvente organico se mantiene a menos de un 0,2 % en peso en la separacion por destilacion del disolvente organico a presion reducida y la nueva adicion.
(3) Un procedimiento para la preparacion de cristales monohidratados de un compuesto representado con la siguiente formula (1b) :
en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo,
procedimiento que comprende tratar un compuesto representado con la siguiente formula (1a):
en la que Boc es como se ha definido anteriormente,
con acido oxalico anhidro en un disolvente organico hidratado, en el que el tratamiento con acido oxalico anhidro comprende la adicion gota a gota de una solucion de acido oxalico anhidro en un disolvente organico, en el que la adicion gota a gota se realiza de 50 a 80 °C, y
en el que despues de la finalizacion de la adicion gota a gota, la mezcla de reaccion se agita adicionalmente de 50 a 80 °C de 2 a 5 horas.
(4) El procedimiento para la preparacion de un procedimiento de produccion de acuerdo con (2) o (3), en el que el disolvente organico hidratado es un disolvente organico hidratado que contiene un 4 % o mas de agua.
(5) El procedimiento de preparacion de acuerdo con (2) o (3), en el que el disolvente organico hidratado es un disolvente organico hidratado que contiene de un 4 a un 10 % de agua.
(6) El procedimiento de preparacion de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5), en el que el disolvente organico es uno o dos o mas disolventes seleccionados entre el grupo que consiste en disolventes de acetato de alquilo C1-C5, disolventes de alcohol C1-C8 lineal o ramificado, disolventes de cetona C1-C6, disolventes de tolueno, y disolventes de nitrilo C2-C5.
(7) El procedimiento de preparacion de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5), en el que el disolvente organico es acetonitrilo, tolueno, o un disolvente mixto de acetonitrilo y tolueno.
(8) El procedimiento de preparacion de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5), en el que el disolvente organico es acetonitrilo.
Efectos ventajosos de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, se pueden producir cristales anhidros de un derivado cis-diamino representado con la formula (1) que es un compuesto intermedio importante para la produccion de inhibidor de FXa 35 (X) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo con pureza elevada. Por lo tanto, el
procedimiento de preparacion de la presente invencion es util como un procedimiento para producir un inhibidor de FXa (X) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo.
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Breve descripcion de las figuras
[Figura 1] La Figura 1 muestra un diagrama de difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo de cristales anhidros en la Forma 1 de un compuesto representado con la formula (1).
[Figura 2] La Figura 2 muestra un diagrama de difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo de cristales anhidros en la Forma 2 del compuesto representado con la formula (1).
[Figura 3] La Figura 3 muestra un diagrama de difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo de cristales monohidratados en la Forma 1 de un compuesto representado con la formula (1b).
[Figura 4] La Figura 4 muestra un diagrama de difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo de cristales monohidratados en la Forma 2 del compuesto representado con la formula (1b).
[Figura 5] La Figura 5 muestra un grafico de analisis termico de cristales anhidros (Forma 1) del compuesto representado con la formula (1).
[Figura 6] La Figura 6 muestra un grafico de analisis termico de cristales anhidros (Forma 2) del compuesto representado con la formula (1).
[Figura 7] La Figura 7 muestra un grafico de analisis termico de cristales monohidratados (Forma 1) del compuesto representado con la formula (1b).
[Figura 8] La Figura 8 muestra un grafico de analisis termico de cristales monohidratados (Forma 2) del compuesto representado con la formula (1b).
[Figura 9] La Figura 9 es un diagrama que muestra una comparacion de la solubilidad en agua entre tres tipos de cristales: cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b), cristales anhidros de un isomero trans representado con la formula (1-trans), y cristales monohidratados de un isomero trans representado con la formula (1b-trans).
Descripcion de realizaciones
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se describira con detalle.
El "inhibidor de FXa" espedfico de acuerdo con la presente memoria descriptiva es preferentemente, por ejemplo, el compuesto (X) descrito anteriormente. El compuesto (X) puede ser la forma libre (base libre) o un hidrato del mismo o puede ser una sal farmacologicamente aceptable o un hidrato de la sal.
Los ejemplos de la sal farmacologicamente aceptable del compuesto (X) pueden incluir clorhidrato, sulfato, bromhidrato, yodhidrato, fosfato, nitrato, benzoato, metanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, p-toluenosulfonato, acetato, propanoato, oxalato, malonato, succinato, glutarato, adipato, tartrato, maleato, fumarato, malato, y que mandelato.
La sal del compuesto (X) es preferentemente clorhidrato o p-toluenosulfonato, de forma particularmente precedente p-toluenosulfonato.
El compuesto (X) o una sal del mismo, o un hidrato del mismo es preferentemente
N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida; clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-
[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida; mono-p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-
tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida; y monohidrato de mono-p-toluenosulfonato N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-([(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida,
de forma particularmente preferente monohidrato de mono-p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2- ((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representado con la siguiente formula (X-a):
Un compuesto de amino representado con la formula (1a) se puede producir con un procedimiento que se describe en el folleto de la Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498. De forma espedfica, el compuesto (1a) se puede producir mediante la produccion del compuesto (3) con la azidificacion del compuesto de mesiloxi (2) y 5 posteriormente reduciendo el compuesto de azida (3).
En este contexto, se sabe que la etapa de azidificacion de este procedimiento de preparacion forma el compuesto del isomero trans (3-trans) como un producto secundario, dando como resultado la contaminacion del compuesto (3), 10 el compuesto (1a) y su compuesto de oxalato (1) con sus compuestos de isomero trans relacionados (3-trans), (1a- trans), y (1-trans) que se muestran a continuacion como productos secundarios a menos que se realicen procedimientos de purificacion en cualquier etapa (vease el folleto de la Publicacion Internacional N.° WO 2001/74774). En la produccion de un compuesto inhibidor de FXa representado con la formula (X) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo, es importante separar y retirar estos compuestos 15 relacionados de los compuestos intermedios de produccion, para mejorar la calidad de los compuestos farmaceuticos como productos finales. Ademas, la eficacia de esta separacion y retirada es de gran valor para mejorar el rendimiento en la produccion a granel.
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en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo.
El folleto de la Publicacion Internacional N.° WO 2001/74774 desvela que la produccion del compuesto de azida (3) mediante la azidificacion del compuesto de mesiloxi (2) formal compuesto (3) en la forma cis de interes asf como su compuesto del isomero trans (3-trans) relacionado. A menos que el compuesto (3) se purifique despues de la finalizacion de la etapa de azidificacion, el compuesto de amino (1a) obtenido por la reduccion del compuesto (3) tambien incluye su compuesto del isomero trans (1a-trans) relacionado.
La presente invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de cristales anhidros de un compuesto altamente puro representado con la formula (1), que comprende dos etapas: (Etapa A) y (Etapa B) que se muestran a continuacion.
La primera etapa (Etapa A) implica la produccion de cristales monohidratados de un compuesto representado con la formula (1b). De forma espedfica con el compuesto de amino (1a) producido a partir del compuesto (2) descrito anteriormente se trata con acido oxalico anhidro en un disolvente organico hidratado para producir cristales monohidratados de un compuesto altamente puro representado con la formula (1) con un porcentaje de contenido reducido de su compuesto relacionado.
(A-1): Al compuesto (1a), se anade un disolvente organico y agua en cantidades que consiguen un disolvente organico hidratado que contiene un 4 % en volumen o mas de agua para preparar una suspension o pasta.
(A-2): La suspension o pasta se calienta a una temperatura interna de 50 a 70 °C con agitacion.
(A-3): Se prepara una solucion que contiene acido oxalico disuelto en un disolvente organico y se anade gota a gota en la solucion de (A-2) de 1 a 2 horas en un intervalo de temperatura interna de 50 a 70 °C para preparar una suspension o pasta.
(A-4): Despues de finalizar la adicion gota a gota, la mezcla de reaccion se agita de 2 a 5 horas en el intervalo de 50 a 70 °C.
(A-5): La mezcla de reaccion se enfna de 20 a 40 °C con agitacion.
(A-6): Los cristales precipitados se recogen por filtracion, se lavan con un disolvente organico, y a continuacion se secan.
En lo sucesivo en el presente documento, se describiran los respectivos aspectos preferentes de las Etapas (A-1) a (A-6).
El disolvente organico en la Etapa (A-1) puede ser un disolvente organico individual o un disolvente mixto de disolventes organicos que tienen solubilidad en agua. Los ejemplos de los mismos pueden incluir un disolvente o un disolvente mixto de dos o mas seleccionados entre disolventes de acetato de alquilo C1-C5, disolventes de alcohol C1-C8 lineal o ramificado, disolventes de cetona C1-C6, disolventes de tolueno, y disolventes de nitrilo C2-C5. Los ejemplos de los disolventes de acetato de alquilo C1-C5 pueden incluir acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, y acetato de pentilo. Los disolventes de alcohol C1-C8 lineal o ramificado pueden ser alcoholes lineales o ramificados con 1 a 8 atomos de carbono, y los ejemplos de los mismos pueden incluir metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, pentanol, hexanol, heptanol, y octanol. Los ejemplos de los disolventes de cetona C1-C6 pueden incluir acetona, metil etil cetona, dietil cetona, metil isopropil cetona, metil isobutil cetona, y ciclohexanona. Los ejemplos de los disolventes de tolueno pueden incluir tolueno y xileno. Los ejemplos de los disolventes de nitrilo C2-C5 pueden incluir acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo. Estos disolventes organicos se pueden usar solos o como una mezcla de dos o mas de los mismos. Dado que en esta etapa se anade agua, el disolvente organico mencionado anteriormente es preferentemente miscible con agua. Entre estos disolventes organicos, son preferentes acetonitrilo y tolueno. El acetonitrilo es particularmente preferente como un disolvente organico individual. El porcentaje de contenido de agua del disolvente
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organico hidratado para la produccion de cristales hidratados puede ser de un 4 % en volumen (v/v) o superior y es preferentemente de aproximadamente un 4 a un 10 % en volumen (v/v), mas preferentemente de aproximadamente un 4 a un 6 % en volumen (v/v). La cantidad total de los disolventes usados se puede ajustar en el intervalo de 5 a 30 partes en volumen (V/P), preferentemente en el intervalo de 7 a 15 partes en volumen (V/P), con respecto a 1 parte del compuesto (1a) .
La temperatura interna en la Etapa (A-2) esta preferentemente en el intervalo de 50 a 70 °C, mas preferentemente a aproximadamente 60 ± 5 °C. La mezcla se puede agitar en un estado de suspension o pasta e.
El acido oxalico anhidro disponible en el mercado se puede usar como el acido oxalico en la Etapa (A-3). La cantidad del acido oxalico anhidro usada es preferentemente de 0,8 a 1 equivalentes molares, mas preferentemente 0,9 equivalentes molares, con respecto al compuesto (1a). El acido oxalico anhidro se anade gota a gota en forma de una solucion. El disolvente usado en la Etapa (A-1) se puede usar para la solucion de acido oxalico anhidro, y el acetonitrilo es preferente. La cantidad del disolvente basada en la solucion de acido oxalico anhidro esta preferentemente en el intervalo de 2 a 5 partes en volumen (de 2 a 5 V/P), mas preferentemente aproximadamente 3 partes en volumen (3 V/P), con respecto a 1 parte del compuesto (1a). La temperatura a la que la solucion de acido oxalico anhidro se anade gota a gota se eleva preferentemente para mejorar la operabilidad de la agitacion de la solucion de reaccion. Mas preferentemente, el calentamiento en la Etapa (A-2) se mantiene. De forma espedfica, la temperatura interna de la solucion de reaccion esta mas preferentemente en el intervalo de 50 a 70 °C, incluso mas preferentemente a aproximadamente 60 ± 5 °C. El tiempo con respecto al que se anade la solucion de acido oxalico anhidro gota a gota es preferentemente de aproximadamente 1 a 2 horas, mas preferentemente aproximadamente 1 hora.
La Etapa (A-4) se realiza preferentemente con calentamiento para evitar que evolucione la cristalizacion despues de finalizar la adicion gota a gota de la solucion de acido oxalico anhidro para reducir el rendimiento de la agitacion. La temperatura de calentamiento esta preferentemente en el intervalo de 50 a 70 °C, mas preferentemente aproximadamente 60 ± 5 °C, en terminos de la temperatura interna de la solucion de reaccion al igual que en las Etapas (A-2) y (A-3) descritas anteriormente. El tiempo de aplicacion es de 2 a 5 horas, mas preferentemente de 2 a 3 horas. En este contexto, la (Etapa A) es la etapa de produccion de cristales monohidratados de un compuesto representado con la formula (1b) y de este modo se puede conseguir una eficacia de agitacion favorable y una reduccion del tiempo de agitacion debido a menos contaminacion por una porcion amorfa que con la que se usa en los procedimientos convencionales.
La Etapa (A-5) es la etapa de enfriamiento de la solucion de reaccion para completar la cristalizacion y recoger los cristales por filtracion. La temperatura de enfriamiento esta preferentemente en el intervalo de 20 a 40 °C, mas preferentemente a aproximadamente 30 °C, en terminos de la temperatura interna de la solucion de reaccion para mantener el rendimiento de la filtracion. La filtracion se puede realizar mediante filtracion natural habitual o filtracion a presion reducida.
La Etapa (A-6) implica recoger los cristales precipitados por filtracion, y lavar los cristales, seguido de secado. El disolvente usado en el lavado puede ser cualquiera de los disolventes usados anteriormente y preferentemente es acetonitrilo. La cantidad del disolvente usado en el lavado es preferentemente de aproximadamente 1 arte en volumen (V/P) con respecto a 1 parte del compuesto (1a). Los cristales recogidos por filtracion se secan y se usan en la (Etapa B) posterior.
Se puede confirmar que los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) producidos en la (Etapa A) precedente incluyen dos tipos de polimorfos cristalinos. Estos dos tipos de polimorfos cristalinos se pueden preparar, como se describe posteriormente en los Ejemplos, como: cristales monohidratados en la Forma 2 que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion (20) de 7,0 y 22,9° (± 0,2°) en difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo y presentan un patron que se muestra en la Figura 4 en espectros de difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo; y cristales monohidratados en la Forma 1 que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion (20) de 8,5 y 26,5° (± 0,2°) en difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo y presentan un patron que se muestra en la Figura 3 en espectros de difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo. El aspecto preferente del procedimiento de produccion en la (Etapa A) puede producir de forma selectiva cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) en la Forma 2, que sirven como un material de partida mas preferente en la siguiente (Etapa B).
La siguiente etapa (Etapa B) implica agitar los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) en un disolvente organico con un contenido de agua inferior a un 1 % en peso con calentamiento to produce cristales anhidros de un compuesto representado con la formula (1) basandose en la transformacion del cristal.
En la presente memoria descriptiva, "transformacion del cristal" se refiere al cambio de una estructura cristalina en otra a traves de la barrera (umbral) de su energfa de estabilizacion por medio de energfa externa, por ejemplo, calentamiento. Este suceso se produce en presencia de polimorfo se cristalinos en cristales compuestos. Las tecnicas condiciones para preparar de forma selectiva un polimorfo causando "transformacion del cristal" a menudo difieren dependiendo de los compuestos.
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(B-1): Un disolvente se anade a los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) producido en la primera etapa (Etapa A), y se permite que el sistema de reaccion mantenga el estado anhidro del disolvente y evita la incorporacion de agua en el mismo para preparar una suspension o pasta en la que el contenido de agua del disolvente se mantiene a menos de un 1 % (1 % en peso).
(B-2): La suspension o pasta se calienta a una temperatura interna de 60 a 80 °C, y se agita despues de confirmar que el disolvente tiene un contenido de agua inferior a un 1 % en peso.
(B-3): El disolvente se separa por destilacion a presion reducida mediante calentamiento a una temperatura interna de 40 °C o mas elevada y una temperatura externa de 80 °C o inferior para deshidratar por via azeotropica el agua en el disolvente de reaccion y de ese modo disminuir el volumen total del disolvente usado a la mitad o mas para ajustar el contenido de agua del disolvente en la mezcla de reaccion hasta menos de un 0,2 % en peso.
(B-4): A esto se anade un disolvente en la misma cantidad que la cantidad separada por destilacion, y la solucion mezclada se agita a una temperatura interna de 40 a 75 °C despues de confirmar que el disolvente en la mezcla de reaccion tiene un contenido de agua inferior a un 0,2 % en peso. Para mantener el contenido de agua a menos de un 0,2 % en peso, se permite que el sistema de reaccion mantenga el estado anhidro del disolvente anadido y evitar la incorporacion de humedad externa en el mismo.
(B-5): La solucion mezclada se enfna de 20 a 40 °C con su contenido de agua mantenido a menos de un 0,2 % en peso. Esta reaccion se puede realizar en una atmosfera de gas inerte con baja humedad (contenido de agua) para evitar que el sistema de reaccion incorpore humedad externa en el mismo durante el enfriamiento.
(B-6): Los cristales precipitados se recogen, se lavan con el disolvente usado y a continuacion se secan.
En lo sucesivo en el presente documento, se describiran los aspectos preferentes respectivos de las Etapas (B-1) a (B-6).
La Etapa (B-1) implica la adicion de un disolvente a los cristales monohidratados representados con la formula (1b) producidos en la primera etapa (Etapa A) para preparar una suspension o pasta. El disolvente usado puede ser un disolvente organico individual o mixto. Dado que la segunda etapa (Etapa B) es la etapa de produccion de los cristales anhidros, es preferente un disolvente organico anhidro. Un disolvente organico anhidro disponible en el mercado se puede usar como el disolvente organico anhidro.
Se puede usar un disolvente organico individual o un disolvente mixto de disolventes organicos. Los ejemplos de los mismos pueden incluir un disolvente o un disolvente mixto de dos o mas seleccionados entre disolventes de acetato de alquilo C1-C5, disolventes de alcohol C1-C8 lineal o ramificado, disolventes de cetona C1-C6, disolventes de tolueno, y disolventes de nitrilo C2-C5. Los ejemplos espedficos de estos disolventes son como se han definido anteriormente. Estos disolventes organicos se pueden usar solos o como una mezcla de dos o mas de los mismos. Dado que esta etapa requiere un contenido de agua bajo, se puede usar un disolvente organico anhidro disponible en el mercado. Entre estos disolventes organicos, son preferentes acetonitrilo, tolueno, o un disolvente mixto de acetonitrilo y tolueno, y el acetonitrilo es particularmente preferente. La cantidad del disolvente usada esta preferentemente en el intervalo de 5 a 30 partes en volumen (V/P), mas preferentemente de 7 a 10 partes en volumen (V/P), con respecto a 1 parte del compuesto (1b).
En este contexto, se puede confirmar que el disolvente tiene un contenido de agua inferior a un 1 % (1 % en peso) mediante un procedimiento conocido en la tecnica para medir el contenido de agua de un disolvente, por ejemplo, el procedimiento de Karl Fischer, y se puede confirmar usando un aparato de medicion disponible en el mercado tal como un aparato de valoracion de humedad de Karl Fischer.
La Etapa (B-2) es la etapa de calentamiento y agitacion de la suspension o pasta (B-1). Esta etapa hace que la transformacion del cristal evolucione. La temperatura de agitacion para la transformacion del cristal esta en un intervalo de temperatura interna de 70 a 75 °C. Es necesario que el tiempo y agitacion sea de 1 hora o superior y es preferentemente de aproximadamente 1 a 5 horas. En este contexto, el contenido de agua del disolvente en la solucion mixta para o durante la agitacion en las Etapas (B-1) y (B-2) se mantiene por debajo de un 1 % en peso para transformar los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) en los cristales anhidros del compuesto representado con la formula (1). Para mantener el contenido de agua del disolvente por debajo de a un 1 % en peso, se puede permitir que el sistema de reaccion mantenga el estado anhidro del disolvente y evitar la incorporacion de humedad externa en el mismo.
La Etapa (B-3) implica la separacion por destilacion del disolvente mediante concentracion. La temperatura a la que el disolvente se separa por destilacion mediante concentracion es una temperatura interna de 40 a 75 °C y una temperatura externa de 80 °C o inferior, mas preferentemente una temperatura interna de 45 a 60 °C y una temperatura externa de 80 °C o inferior. El disolvente se puede separar por destilacion mediante concentracion a presion reducida o presion normal, preferentemente a presion reducida. El disolvente preferentemente se separa por destilacion mediante concentracion de 1/2 a un 4/7 de la cantidad total del disolvente. De forma espedfica, esta separacion por destilacion mediante concentracion disminuye preferentemente la cantidad del disolvente anadida en la Etapa (B-1) a la mitad o mas. Este procedimiento de separacion por destilacion mediante concentracion disminuye la cantidad de agua (contenido de agua) en el sistema de solucion mixta mediante destilacion azeotropica con el disolvente organico y evita que los cristales anhidros se vuelvan a hidratar en cristales monohidratados. El contenido de agua del disolvente en la solucion mixta es inferior a un 0,2 % en peso, mas preferentemente 0,15 % en peso o
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inferior.
La Etapa (B-4) implica la adicion de un disolvente en la misma cantidad que la cantidad separada por destilacion mediante concentracion en la Etapa (B-3) manteniendo la temperatura de calentamiento de la Etapa (B-3), seguido de achicamiento. El disolvente anadido puede ser el mismo o diferente del disolvente separado por destilacion o puede ser un disolvente mixto. El disolvente anadido es preferentemente un disolvente individual o mixto de acetonitrilo, metanol, y tolueno, mas preferentemente un disolvente individual o mixto de acetonitrilo y tolueno, de forma particularmente preferente un disolvente individual de of acetonitrilo. Despues de la adicion del disolvente, la suspension o pasta se agita preferentemente a la misma temperatura que se ha usado anteriormente durante aproximadamente 1 hora.
La Etapa (B-5) implica el enfriamiento de la solucion mixta suplementada de este modo con el disolvente y agitada en la Etapa (B-4). El enfriamiento se puede realizar mediante enfriamiento del reactor desde la parte externa con agua o similar o permitiendo que se enfne de forma espontanea, dando como resultado una temperatura interna en el intervalo de 20 a 40 °C. En el procedimiento en la Etapa (B-4) y en el procedimiento de enfriamiento en la Etapa (B-5), el contenido de agua del disolvente en la solucion mixta se mantiene a menos de un 0,2 % en peso, mas preferentemente un 0,15 % en peso o inferior. Un procedimiento preferente adoptado para mantener el contenido de agua a menos de un 0,2 % en peso es, por ejemplo, realizar los procedimientos de reaccion en una atmosfera de gas inerte, como se ha descrito anteriormente. El contenido de agua del disolvente mantenido de este modo a menos de un 0,2 % en peso, mas preferentemente un 0,15 % en peso o inferior, evitar que los cristales anhidros del compuesto representado con la formula (1) se vuelvan a hidratar y transformar en los cristales monohidratados del compuesto representados con la formula (1b). Por lo tanto, la el tiempo de agitacion en la Etapa (B-5) no es particularmente importante, y la agitacion se puede realizar durante un periodo de tiempo apropiado para el programa de produccion.
La Etapa (B-6) implica la recogida de los cristales precipitados por filtracion, y el lavado de los cristales, seguido de secado. El disolvente usado en el lavado puede ser el disolvente usado anteriormente y es preferentemente acetonitrilo. La cantidad del disolvente usada en el lavado preferentemente es de aproximadamente 1 parte en volumen (V/P) con respecto a 1 parte del compuesto (1b). El secado se puede realizar a presion normal o presion reducida, preferentemente a una temperatura de aproximadamente 40 °C. En este contexto, los cristales anhidros de interes del compuesto representado con la formula (1) secados de este modo se pueden obtener con un rendimiento global de un 60 % o superior basandose en el compuesto (1b).
Se puede confirmar que los cristales anhidros del compuesto representados con la formula (1) producidos en la (Etapa B) precedente incluyen dos tipos de polimorfos cristalinos. Estos dos tipos de polimorfos cristalinos se pueden preparar, como se describe posteriormente en los Ejemplos, como: cristales anhidros en la Forma 1 que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion (20) de 5,1 y 20,4° (±0,2°) en difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo y presentan un patron que se muestra en la Figura 1 en espectros de difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo; y cristales anhidros en la Forma 2 que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion (20) de 5,6 y 27,7° (± 0,2°) en difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo y presentan un patron que se muestra en la Figura 2 en espectros de difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo. El aspecto preferente del procedimiento de produccion en la (Etapa B) puede producir de forma selectiva cristales anhidros en la Forma 2 del compuesto representado con la formula (1), que son mucho menos higroscopicos y mas preferentes, entre los polimorfos cristalinos, como se muestra en los Ejemplos.
Un procedimiento alternativo de la segunda etapa (Etapa B) implica el secado de los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) a presion reducida con calentamiento a 40 °C para obtener un compuesto representado con la formula (1) en forma de un sonido seco que tiene sustancialmente el mismo contenido de agua que en los cristales anhidros del compuesto representados con la formula (1) y se puede usar en el procedimiento de produccion posterior. Sin embargo, este procedimiento alternativo no se puede adoptar como un procedimiento para producir con costos intermedios farmaceuticos reales, debido a un periodo de tiempo excesivamente largo para el secado y una baja reproducibilidad a escala industrial, aunque se puede realizar a un nivel de laboratorio a pequena escala. Como alternativa, la segunda etapa (Etapa B) puede implicar el tratamiento de los cristales monohidratados representados con la formula (1b) con una base para formar la forma libre (1a), que a continuacion se somete a procedimientos de extraccion con un disolvente organico tal como tolueno, seguido de procedimientos de concentracion de los extractos para obtener la forma libre (1a) con un bajo contenido de agua. Sin embargo, este enfoque presenta una eficacia de extraccion del compuesto (1a) excesivamente baja y una operabilidad y rendimientos significativamente reducidos.
Una caractenstica de la presente invencion es producir, con pureza elevada con rendimientos elevados en comparacion con procedimientos convencionales, cristales anhidros de un compuesto representados con la formula (1) que es un compuesto intermedio importante para la produccion del compuesto inhibidor de FXa (X) o el compuesto (X-a), por medio de la etapa de produccion de los cristales monohidratados de un compuesto altamente puro representado con la formula (1b) usando la diferencia de solubilidad en agua entre el isomero cis y el isomero trans (1-trans) de los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) y posteriormente la transformacion de los cristales monohidratados del compuesto representados con la formula (1b) en los cristales anhidros del compuesto representado con la formula (1).
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Una caractenstica de la presente invencion es la segunda etapa (Etapa B) que implica la produccion de cristales anhidros del compuesto representado con la formula (1) mediante transformacion cristalina de los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (lb). Los ejemplos espedficos de un aspecto preferente de la segunda etapa (Etapa B) pueden incluir el siguiente esquema de operacion:
*1: Se anaden 10 partes en volumen (V/P) de acetonitrilo con respecto a 1 parte del compuesto (1b). El contenido de agua del disolvente de acetonitrilo se mantiene a un 1 % en peso o inferior. < Cantidad total del disolvente: 10 partes en volumen con respecto al mismo >
*2: La mitad de la cantidad (V) de acetonitrilo anadida en * *1 se separa por destilacion mediante concentracion a la mitad de la cantidad (V). Este procedimiento de concentracion tambien puede separar por destilacion y la paz de cristalizacion eliminada mediante la transformacion del cristal. Por lo tanto, el disolvente de acetonitrilo residual tiene un contenido de agua inferior a un 0,2 % en peso. < Cantidad total del disolvente: 5 partes en volumen>
*3: El tolueno se anade a esto en una cantidad que corresponde a la cantidad separada por destilacion mediante concentracion en *2. < Cantidad total del disolvente: 10 partes en volumen>
*4: El disolvente se separa por destilacion mediante concentracion en 3/10 de la cantidad inicial (10 partes en volumen). Despues de la concentracion, el tolueno con ebullicion elevada permanece en una cantidad 3/10 de la cantidad inicial. < Cantidad total del disolvente: 3 partes en volumen>
*5: El acetonitrilo se anade a esto en la misma cantidad que la cantidad separada por destilacion mediante concentracion en *4. Despues de la adicion, el cosolvente de acetonitrilo/tolueno tiene un contenido de agua inferior a un 0,2 % en peso. < Cantidad total del disolvente: 10 partes en volumen>
*6: Los cristales recogidos por filtracion se lavan con 1 parte en volumen (V/P) de acetonitrilo con respecto a 1 parte del compuesto (1b).
Este aspecto preferente de la (Etapa B) puede producir de forma selectiva cristales anhidros en la Forma 2 del compuesto representado con la formula (1), uno de los polimorfos cristalinos preferentes.
Los ejemplos espedficos de un aspecto mas preferente de la segunda etapa (Etapa B), una caractenstica de la presente invencion, pueden incluir el siguiente esquema de operacion:
[Expresion 2]
Acetonitrilo
Acetonitrilo
'3
Cristales monGhidratadosl 1
representados con —[Ayitacion] _ [Concentiat ion] ^—[Agitation] ■
la formula ™ 60»C 70‘C
(1b)
7CTC
Ayitacion ? hr
Acetonitrilo- Ayitacion 1 hr
Acetonitrilo **
I
■ [Enfrianiiento]— [Filtracion]
Ayitacion
*1: Se anaden 7 partes en volumen (V/P) de acetonitrilo con respecto a 1 parte del compuesto (1b). El contenido de agua del disolvente de acetonitrilo se mantiene a un 1 % en peso o inferior. < Cantidad total del disolvente: 7 partes en volumen con respecto al mismo >
*2: El acetonitrilo anadido en *1 se separa por destilacion mediante concentracion en 4/7 del volumen (V). Este procedimiento de concentracion tambien puede separar por destilacion el agua de cristalizacion eliminada mediante la transformacion del cristal. Por lo tanto, el disolvente de acetonitrilo residual tiene un contenido de agua inferior a un 0,2 % en peso. < Cantidad total del disolvente: 3/7 partes en volumen >
*3: El acetonitrilo se anade a esto en la misma cantidad que la cantidad separada por destilacion mediante
concentracion en *2. Despues de la adicion, el disolvente de acetonitrilo residual tiene un contenido de agua inferior a un 0,2 % en peso. <Cantidad total del disolvente: 7 partes en volumen >
*4: Los cristales recogidos por filtracion se lavan con 1 parte en volumen (V/P) de acetonitrilo con respecto a 1 parte del compuesto (1b).
5 Este aspecto mas preferente de la (Etapa B) puede producir de forma selectiva cristales anhidros en la Forma 2 del compuesto representado con la formula (1), uno de los polimorfos cristalinos preferentes.
La presente divulgacion proporciona un procedimiento para la preparacion de cristales anhidros de un compuesto representado con la formula (1) por medio de cristales monohidratados de un compuesto representado con la formula (1b) a partir del compuesto (2) y mediante transformacion cristalina del mismo, como se muestra en el 10 esquema que sigue a continuacion:
[Etapa de azidificacion]: El compuesto (2) se trata con un reactivo de azidificacion en un disolvente para producir el compuesto (3).
15 Una sal de amonio cuaternario y una sal de azida metalica se anaden a agua para preparar una solucion acuosa de un complejo de reactivo de azidificacion que comprende sal de amonio cuaternario-sal de azida metalica. Posteriormente la solucion acuosa se deshidrata usando un disolvente de hidrocarburo aromatico para formar una solucion mixta del complejo de reactivo de azidificacion que comprende sal de amonio cuaternario-sal de azida metalica y el disolvente de hidrocarburo aromatico con un contenido de agua de un 0,2 % en peso o inferior. 20 Posteriormente, el compuesto (2) se trata con esta solucion mixta para producir el compuesto (3).
La sal de amonio cuaternario es preferentemente una sal de amonio cuaternario de una alquilamina o una sal de piridinio, espedficamente de forma particularmente preferente cloruro de amonio, cloruro de 1-dodecilpiridinio (tambien conocido como cloruro de 1 -laurilpiridinio), o similares. La sal de azida metalica es preferentemente una sal de azida metalica de alcali, mas preferentemente azida sodica o azida de litio, de forma particularmente preferente 25 azida sodica.
La cantidad de la sal de amonio cuaternario usada es preferentemente de aproximadamente 0,5 equivalentes molares con respecto al compuesto (2), y la cantidad de la sal de azida metalica usada es preferentemente de aproximadamente 2,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (2), aunque estas cantidades no se limitan a estos intervalos en modo alguno.
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La cantidad de agua usada para preparar un complejo de reactivo de azidificacion a partir de la sal de amonio cuaternario y la sal de azida metalica es preferentemente de aproximadamente 1 a 2 partes en volumen [1,0 (v/p)] con respecto a 1 parte en peso del compuesto (2), aunque la cantidad no se limita a este intervalo en modo alguno. El agua se usa preferentemente en una cantidad pequena para su retirada mediante el procedimiento de deshidratacion azeotropica posterior. La temperatura para preparar el complejo de reactivo de azidificacion puede ser la temperatura ambiente y esta preferentemente en el intervalo de 20 a 40 °C. La deshidratacion significa deshidratacion azeotropica usando un disolvente organico para azeotropfa de agua y es preferentemente deshidratacion azeotropica usando un disolvente de hidrocarburo aromatico. El disolvente de hidrocarburo aromatico es preferentemente benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, y diclorobenceno. Estos disolventes se pueden usar solos (uno de los mismos) o como un disolvente mixto en el que se mezclan dos o mas de los mismos. El disolvente de hidrocarburo aromatico mas preferentemente es el tolueno. El contenido de agua se ajusta preferentemente a menos de un 0,2 % en peso, mas preferentemente un 0,1 % en peso o inferior, mediante deshidratacion azeotropica.
Preferentemente con el compuesto (2) se anade posteriormente a la solucion mixta del complejo de to reactivo de azidificacion y el disolvente de hidrocarburo aromatico, y la mezcla de reaccion se trata a su temperatura interna de 70 °C durante aproximadamente 18 horas con agitacion.
Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se trata preferentemente con una solucion acuosa de alcali como un procedimiento de tratamiento. Una solucion del compuesto (3) en hidrocarburo aromatico se prepara por extraccion con un disolvente de hidrocarburo aromatico. El disolvente de hidrocarburo aromatico mas preferente es el tolueno. Los ejemplos espedficos de la produccion pueden incluir un procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 2.
[Etapa de reduccion]: Esta etapa implica la reduccion del compuesto (3) para producir el compuesto amino (1a). Se puede usar un procedimiento que se describe en el folleto de la Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498. El compuesto (1a) se puede obtener mediante la hidrogenolisis del compuesto (3) en presencia de un catalizador metalico y una fuente de hidrogeno en un disolvente. Como disolvente se pueden usar diversos disolventes. El disolvente es preferentemente un disolvente de alcohol que tenga de 1a 4 atomos de carbono, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, o t-butanol, de forma particularmente preferente metanol o etanol. La temperatura de reaccion es preferentemente de temperatura ambiente a 70 °C. La fuente de hidrogeno es preferentemente acido formico o formiato, de forma particularmente preferentemente formiato amonico. El formiato amonico se puede usar en el intervalo de aproximadamente 5 a 10 partes en moles con respecto a 1 parte en moles del compuesto (3). El catalizador metalico puede ser cualquier catalizador metalico usado habitualmente en este tipo de hidrogenolisis, y los ejemplos del mismo pueden incluir paladio-carbono, mquel Raney, y cobalto Raney. El paladio-carbon es preferente.
(Etapa A) y (Etapa B): Estas etapas se realizan de la misma manera que la (Etapa A) y la (Etapa B) descritas anteriormente.
Un aspecto espedfico de la caractenstica de la presente invencion, es decir, la produccion de cristales anhidros de un compuesto representado con la formula (1) por medio de cristales monohidratados de un compuesto representado con la formula (1b) a partir del compuesto (2) y mediante la transformacion cristalina del mismo se describira posteriormente en los El compuesto Ejemplos.
El compuesto (2) (derivado de metanosulfoniloxi) descrito anteriormente se puede producir, por ejemplo, como se muestra en el [Esquema 1] que sigue a continuacion. Los ejemplos espedficos de la produccion pueden incluir un procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 1.
De forma espedfica, el compuesto (2) se puede producir mediante la produccion del compuesto (11) a partir del compuesto (10) y metanosulfonilando el compuesto (11). Los compuestos (10) y (11) se pueden producir mediante los procedimientos que se describen en el folleto de la Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498.
Los cristales anhidros altamente puros representados con la formula (1) producidos en la presente invencion se pueden usar para producir el compuesto inhibidor de FXa (X) o el compuesto (X-a) como se muestra a continuacion. 5 El uso de los cristales anhidros del compuesto altamente puro representado con la formula (1) permite la produccion del compuesto (X) o el compuesto (X-a) altamente puros.
El compuesto (5) (derivado de amida) se puede producir a partir de los cristales anhidros del compuesto altamente puro representado con la formula (1) en presencia de amina terciaria, como se muestra en el esquema que sigue a continuacion:
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en el que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo.
El compuesto (4) se puede producir como se muestra a continuacion. Los ejemplos espedficos de la produccion pueden incluir el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 4. De forma espedfica, el compuesto (4) se puede producir mediante la adicion de un derivado de anilina disponible en el mercado como el compuesto 15 (4b) al compuesto (4c) en un disolvente de nitrilo C2-C4 con agitacion.
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Los ejemplos del disolvente de nitrilo C2-C4 usados en esta reaccion pueden incluir acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo. El acetonitrilo es preferente. La cantidad del disolvente usada esta preferentemente en el intervalo de l0 a 17 partes en volumen [de 10 a 17 (V/P)] con respecto a 1 parte en peso del compuesto (4b). La cantidad del compuesto (4c) usada esta de forma estequiometricamente preferente en el intervalo de 1,06 a 1,21 equivalentes molares con respecto al compuesto (4b). La temperatura de reaccion esta preferentemente en el intervalo de 40 a 80 °C. El tiempo de reaccion es preferentemente de 1 hora o superior, mas preferentemente de aproximadamente 1 a 7 horas. El compuesto (4) producido de este modo se puede aislar permitiendo que el compuesto (4) cristalice y recogiendo los cristales por filtracion. La temperatura de cristalizacion esta preferentemente en el intervalo de -25 a 35 °C. Los cristales del compuesto (4) se pueden aislar mediante recogida por filtracion. El compuesto (4) recogido por filtracion se puede usar en un estado seco (forma seca) despues de su secado a presion normal o a presion reducida o se puede usar en un estado humedo (forma humeda).
El compuesto inhibidor de FXa (X) altamente puro y el compuesto representado con la formula (X-a) (monohidrato de mono-p-toluenosulfonato del compuesto (X)) se pueden producir con un procedimiento desvelado en la Bibliograffa de Patente 1 o 3 usando el compuesto (5) producido a partir de los cristales anhidros del compuesto representado con la formula (1). De forma espedfica, estos compuestos se pueden producir como se muestra en el esquema que sigue a continuacion y en los Ejemplos de Referencia 6 y 7 que se describen posteriormente:
Los cristales anhidros del compuesto (1) altamente puro se pueden usar para producir el compuesto inhibidor de FXa (X) altamente puro y el compuesto (X-a) (monohidrato de mono-p-toluenosulfonato del compuesto (X)).
La pureza del compuesto (X-a) producido con el procedimiento de preparacion de la presente invencion se midio de forma cuantitativa de acuerdo con un procedimiento de rutina usando la HPLC habitual sobre la base de las areas de los picos de los compuestos relacionados obtenidos a partir del procedimiento de produccion, impurezas, etc. Para el analisis cuantitativo en HPLC se uso una columna de fase normal, una columna de fase inversa o una columna quiral de la misma disponibles en el mercado. Un sistema de disolvente cuyo tiempo de retencion (tR) no se superpoma con los de los compuestos o impurezas relacionados se selecciono para su uso como fase movil. Ademas, se produjeron los respectivos patrones puros de los compuestos e impurezas relacionados, y se prepararon curvas de calibracion para la cuantificacion de estos compuestos e impurezas relacionados. La pureza del compuesto (X-a) producido con el procedimiento de produccion de la presente invencion se analizo sobre la base de las curvas de calibracion. Como resultado, el componente en masa (X-a) producido con el procedimiento de produccion de la presente invencion estaba libre de compuestos o impurezas relacionados cada uno individualmente superando un 0,1 % en peso. La cantidad total de los compuestos e impurezas relacionados era de
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aproximadamente un the 0,17 a un 0,19% en peso en dos lotes medidos, aunque en cierto modo diferente dependiendo de los lotes de produccion.
La pureza del compuesto (X-a) producido con el procedimiento de traduccion de la presente invencion es preferentemente de un 98,5 % en peso o superior, 99,0 % en peso o superior, 99,30 % en peso o superior, 99,50 % en peso o superior, 99,60 % en peso o superior, 99,70 % en peso o superior, 99,75 % en peso o superior, 99,80 % en peso o superior, 99,85 % en peso o superior, 99,90 % en peso o superior, 99,95 % en peso o superior, o 99,99 % en peso o superior.
Ejemplos
A continuacion, la presente invencion se describira con detalle con referencia a los Ejemplos. Sin embargo, no se pretende que la presente invencion se limite a los mismos en modo alguno.
Como patron interno para los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) se uso tetrametilsilano. Las abreviaturas que muestran multiplicidad representan s = singlete, d = duplete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, y s a = singlete ancho.
(Ejemplo de Referencia 1) (1R,2R,4S)-2-[(terc-ButoxicarbonM)ammo]-4-
[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilmetanosulfonato (2)
en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo; y Ms representa un grupo metanosulfonilo.
[Etapa 1] Smtesis de {(1R,2R,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-hidroxiciclohexilcarbonil}carbamato de terc-butilo (11)
en la que Boc es como se ha definido anteriormente.
Una solucion acuosa de amoniaco al 28 % (5 ml) se anadio a (1S,3S,6R)-N,N-dimetil-7-oxabiciclo[4.1,0]heptano-3- carboxamida (10) (1 g) a temperatura ambiente. La solucion mezclada se agito a 40 °C durante horas, y a continuacion, el disolvente se concentro a presion reducida para obtener (1S,3R,4R)-3-amino-4-hidroxi-N,N- dimetilciclohexanocarboxamida (1,18 g).
La (1S,3R,4R)-3-amino-4-hidroxi-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida (1,18 g) obtenida se disolvio en agua (5 ml). A continuacion, se anadieron a la solucion, bicarbonato de di-terc-butilo (1,93 g) y una solucion acuosa de hidroxido sodico 10 N (1,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 2 horas y a continuacion se sometio a extraccion con 4-metil-2-pentanona (MIBK) (5 ml) tres veces, y el disolvente en los
extractos se separo por destilacion a presion reducida. Al residuo se le anadio 4-metil-2-pentanona (MIBK) (3 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron para obtener el compuesto del tttulo (11) (1,26 g).
RMN 1H (CDCla) 8 : 1,44 (9H, s), 1,48-1,59 (2H, m), 1,77-1,78 (2H, m), 1,86-1,97 (1H, m), 2,11-2,17 (1H, m), 2,785 2,83 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,53-3,60 (1H, m), 3,94 (1H, s a), 4,52-4,68 (1H, m).
[Etapa 2] Smtesis de (1R,2R,4S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilmetanosulfonato (2)
en la que Boc y Ms son como se han definido anteriormente.
10 Se anadio cloruro de metanosulfonilo (159,07 g) a una solucion de {(1R,2R,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2- hidroxiciclohexilcarbonil}carbamato de terc-butilo (11) (214,59 g) en 4-metil-2-pentanona (MIBK) (1875 ml) con agitacion a temperatura ambiente. A la solucion mezclada, se anadio trietilamina (170,62 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a esta temperatura durante 1 hora. A la solucion de reaccion, se anadio agua y a continuacion, la fase acuosa se separo. El disolvente se concentro a presion reducida. A continuacion, al residuo concentrado se 15 le anadio MIBK (750 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron para obtener el compuesto del tttulo (2) (242,57 g).
RMN 1H (CDCla) 8 : 1,45 (9H, s), 1,58-1,66 (1H, m), 1,67-1,76 (1H, m), 1,84-1,96 (2H, m), 2,04-2,15 (1H, m), 2,172,26 (1H, m), 2,75-2,81 (1H, m), 2,94 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,00-4,08 (1H, m), 4,69-4,82 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 2) {(1R,2R,5S)-2-Azido-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}carbamato de terc-butilo 20 (3) (procedimiento de produccion que se describe en el folleto de Publicacion Internacional N.° WO
2007/032498)
en la que Ms representa un grupo metanosulfonilo; y Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo.
Se anadieron azida sodica (7,14 g) y cloruro de dodecilpiridinio (7,80 g) a una solucion de (1R,2R,4S)-2-[(terc- 25 butoxicarbonil)amino]-4-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilmetanosulfonato (2) (20,0 g) en N,N-dimetilacetamida (DMAC) (40 ml) a temperatura ambiente. La solucion mezclada se agito a 60 °C durante 72 horas y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion, se anadio agua seguido de la extraccion con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y agua, y a continuacion, el
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disolvente se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado, se anadio un disolvente mixto (300 ml) de n- hexano-acetato de etilo a (5:1), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion. El procedimiento de adicion de un disolvente mixto (300 ml) de n-hexano- acetato de etilo a (5:1) a los cristales obtenidos, seguido de agitacion y recogida del cristal por filtracion se repitio dos veces para obtener el compuesto del tttulo (3) (4,6 g, 26,9 %).
RMN 1H (CDCla) 8 : 1,46 (9H, s), 1,55-1,74 (3H, m), 1,75-1,82 (1H, m), 2,02-2,12 (2H, m), 2,74-2,83 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,72-3,78 (1H, m), 4,07-4,13 (1H, m), 4,61-4,66 (1H, m).
(Ejemplo de Referencia 3) Oxalato de {(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}carbamato de terc-butilo (1) (procedimiento de produccion que se describe en el folleto de Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498)
en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo.
Se anadieron azida sodica (7,14 g) y cloruro de dodecilpiridinio (7,80 g) a una solucion de (1R,2R,4S)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-4-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilmetanosulfonato (2) (20,0 g) en tolueno (100 ml) a temperatura ambiente. La solucion mezclada se agito a 60 °C durante 72 horas y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion, se anadio agua y la fase acuosa se separo. La fase acuosa se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y agua, y a continuacion, el disolvente se separo por destilacion.
Al residuo, se anadio metanol, y a continuacion Pd al 7,5 %-C y formiato amonico, y la mezcla se agito a 40 °C durante 1 hora. El Pd-C se retiro por filtracion, y a continuacion, el disolvente se concentro a presion reducida. A este residuo, se anadio acetonitrilo acuoso (200 ml) y acido oxalico anhidro (4,94 g), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion. Los cristales obtenidos se anadieron a acetonitrilo (200 ml), y la mezcla se agito a 40 °C durante 24 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron para obtener el compuesto del tttulo (1) (12,7 g).
RMN 1H (D2O) 8 : 1,30 (9H, s), 1,37-1,49 (2H, m), 1,63 (1H, t, J = 2,7 Hz), 1,72-1,83 (3H, m), 2,77 (3H, s) 2,80 (1H, t, J = 12,4 Hz), 2,96 (3H, m), 3,32 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,10 (1H, a).
Anal. : C16H29N3O7.
Teorico: C; 50.70 %, H; 7,75 %, N; 10,96 %.
Encontrado: C; 51,19 %, H; 7,79 %, N; 11,19 %.
(Ejemplo de Referencia 4) Monoclorhidrato de 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de etilo (4) (procedimiento de produccion que se describe en el folleto de Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498)
Se anadio cloruro de etil oxalilo (11,7 g) a una suspension de 2-amino-5-cloropiridina (10,0 g) en acetonitrilo (120 ml) a 50 °C, y la mezcla se agito a esta temperatura durante 2 horas. La solucion de reaccion se enfrio, y los cristales se recogieron por filtracion a 10 °C, se lavaron con acetonitrilo (40 ml), y a continuacion se secaron a presion reducida para obtener el compuesto del tttulo (4) (19,7 g).
(Ejemplo de Referencia 5) (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloro-2-piridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-5-
(dimetilaminocarbonil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (5) (procedimiento de produccion que se describe en el folleto de Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498)
en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo.
5 Se anadio trietilamina (169 ml) a una suspension de monooxalato de (1R,2S,5S)-2-amino-5- (dimetilaminocarbonil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (1) (100,1 g) en acetonitrilo (550 ml) a 60 °C. El monoclorhidrato de 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de etilo (4) (84,2 g) se anadio a esto a esta temperatura, y la mezcla se agito durante 6 horas y despues se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solucion de reaccion, se anadio agua y la mezcla se agito a 10 °C durante 1,5 horas. A continuacion, los cristales se 10 recogieron por filtracion para obtener el compuesto del tttulo (5) (106,6 g).
RMN 1H (CDCl3) 8 : 1,25-1,55 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-2,15 (5H, m), 2,56-2,74 (1H, s a), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,90-4,01 (1H, m), 4,18-4,27 (1H, m), 4,70-4,85 (0,7H, a), 5,70-6,00 (0,3H, s a), 7,70 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,758,00 (1H, a), 8,16 (1H, d a, J = 8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,73 (1H, s).
(Ejemplo de Referencia 6) N1-(5-Cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7- 15 tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida (X) (procedimiento de produccion que se describe en el folleto de Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498)
Se anadio acido metanosulfonico (66 ml) a una suspension de [(1R,2S,5S)-2-({[(5-cloropiridin-2- il)amino](oxo)acetil}amino)-5-(dimetilaminocarbonil)ciclohexil]carbamato de terc-butilo (5) (95,1 g) en acetonitrilo 20 (1900 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a esta temperatura durante 2 horas. A la solucion de
reaccion, se anadio trietilamina (155 ml), clorhidrato del acido 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-2- carboxflico (8) (52,5 g), 1-hidroxibenzotriazol (33,0 g), y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (46,8 g) con enfriamiento en hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. A esto se anadio trietilamina y agua, y la mezcla se agito durante 1 hora con enfriamiento en hielo. A continuacion, los cristales se 25 recogieron por filtracion para obtener el compuesto del tftulo (X) (103,2 g). RMN 1H (CDCh) 8 : 1,60-1,98 (3H, m), 2,00-2,16 (3H, m), 2,52 (3H, s), 2,78-2,90 (3H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,69 (1H, d, J = 15,4 Hz), 3,75 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,07-4,15 (1H, m), 4,66-4,72 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,8, 0,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,8, 0,6 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 2,4, 0,6 Hz), 9,72 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
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(Ejemplo de Referencia 7) Monohidrato de mono-p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)- 4-[(dimetilamino)carbonM]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-
il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida (X-a) (procedimiento de produccion que se describe en el folleto de Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498)
Se anadio N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4- c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida (X) (6,2 g) se disolvio en cloruro de metileno (120 ml). A la solucion se anadio una solucion de 1 mol/l de acido p-toluenosulfonico en etanol (11,28 ml), y el disolvente se separo por destilacion. Al residuo se anadio etanol hidratado al 15 % (95 ml), y la mezcla se disolvio mediante agitacion a 60 °C. A continuacion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 1 d^a. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con etanol, y a continuacion se secaron a presion reducida a temperatura ambiente durante 2 horas para obtener el compuesto del tftulo (X-a) (7,4 g).
RMN 1H (DMSO-da) 8 : 1,45-1,54 (1H, m), 1,66-1,78 (3H, m), 2,03-2,10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,91-3,02 (1H, m), 2,93 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,13-3,24 (2H, m), 3,46-3,82 (2H, m), 3,98-4,04 (1H, m), 4,43-4,80 (3H, m), 7,11 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,01 (2H, d, J = 1,8 Hz), 8,46 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,75 (1H, d, J = 6,9 Hz), 9,10-9,28 (1H, a), 10,18 (1H, a), 10,29 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
Anal.: C24H30ClN7O4S-C7HaO3S-H2O
Teorico: C; 50,43, H; 5,46, N; 13,28, Cl; 4,80, S; 8,69.
Encontrado: C; 50,25, H; 5,36, N; 13,32, Cl; 4,93, S; 8,79. pf (desc.): 245-248 °C.
(Ejemplo de Referencia 8)
Un compuesto representado con la formula (1) se produjo a partir del compuesto (1a) y acido oxalico anhidro de acuerdo con la descripcion del folleto de la Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498, y la tasa de contaminacion del compuesto (1) con su compuesto del isomero trans (1-trans) se determino. El compuesto (1a) incluye aproximadamente un 10% de su compuesto del isomero trans (1a-trans) a una proporcion similar a la proporcion de formacion entre el isomero cis y el isomero trans obtenido a partir de la azidificacion que se describe en el Ejemplo de Referencia 157 del folleto de la Publicacion Internacional N.° WO 2001/74774, aunque estos procedimientos de produccion difieren en el sustrato.
[Tabla 1]
- Tasa de contaminacion con el compuesto (1-trans)
- Porcentaje de (1a-trans) inmediatamente despues de la produccion de (1a) Porcentaje de (1-trans) en el compuesto (1) despues de (primera cristalizacion) Porcentaje de (1-trans) en el compuesto (1) despues de (segunda cristalizacion)
- Realizacion 1
- 9,7 % 3,4 % 1,01 %
- Realizacion 2
- 10,2 % 4,2 % - 7,69 %
(continuacion)
- Tasa de contaminacion con el compuesto (1-trans)
- Porcentaje de (1a-trans) inmediatamente despues de la produccion de (1a) Porcentaje de (1-trans) en el compuesto (1) despues de (primera cristalizacion) Porcentaje de (1-trans) en el compuesto (1) despues de (segunda cristalizacion)
- Realizacion 3
- - Aumento de un 3,7 % - 6,7 % en la proporcion con respecto al tiempo de agitacion 8,61 %
< Resultados >
La produccion del compuesto (1) por medio de dos etapas de cristalizacion que se describen en el folleto de la 5 Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498 se examino para la tasa de contaminacion dependiente del tiempo con su compuesto relacionado (1-trans) en la primera cristalizacion. Como resultado, la tasa de contaminacion era de aproximadamente un 1 a un 3 % para la Realizacion 1, mientras que era de un 4,2 % o superior y de un 3,7 a un 6,7 % (aumentaba en proporcion al tiempo de agitacion) para la Realizacion 2 y la Realizacion 3, respectivamente. Como es evidente a partir de estos resultados, la tasa de contaminacion con el compuesto relacionado (1-trans) 10 aumento drasticamente con un aumento en el tiempo de agitacion y era de aproximadamente 1,5 a 2,5 veces mayor que el porcentaje de contenido que se describe en el folleto de la Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498.
(Ejemplo de Referencia 9)
El compuesto (1) se produjo a partir del compuesto (1a) y acido oxalico anhidro de acuerdo con la descripcion del folleto de la Publicacion Internacional N.°WO 2007/032498, y la tasa de contaminacion del compuesto (1) con su 15 compuesto del isomero trans (1-trans) dependiendo del tiempo de agitacion se determino. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
[Tabla 2]
- Tiempo de agitacion
- Procedimiento convencional Aumento de la cantidad de disolvente de cristalizacion en 1,18 veces Aumento de la cantidad de disolvente de cristalizacion en 1,13 veces
- 0 hr
- 3,65 % 3,89 % 3,56 %
- 15 hr
- 3,63 % - -
- 24 hr
- 8,65 % 3,93 % 3,58 %
- 57 hr
- 8,74 % 3,62 %
- 7 dfas
- 3,66 %
- 9 dfas
- 5,60 %
< Resultados >
20 Con el fin de reducir la tasa de contaminacion con el compuesto relacionado (1-trans) mostrado en la Tabla mencionada anteriormente, la cantidad del disolvente de cristalizacion en la (segunda cristalizacion) se aumento y se examino para su efecto. Los resultados del examen mostrados en la Tabla 2 demostraban que un tiempo de agitacion mas elevado aumentaba drasticamente la tasa de contaminacion con el compuesto relacionado (1-trans) incluso cuando la cantidad del disolvente se aumentaba. Estos resultados suscitaron preocupaciones con respecto a 25 la robustez del procedimiento de produccion basado en la cristalizacion.
Como se muestra en las Tablas 1 y 2, la produccion del compuesto (1) por medio de dos etapas de cristalizacion de acuerdo con el procedimiento convencional (procedimiento de produccion que se describe en el folleto de Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498) se examino para el cambio dependiente del tiempo en la tasa de contaminacion con su compuesto relacionado (1-trans) en la primera cristalizacion. Estos resultados revelaban que 30 un tiempo de agitacion mas elevado aumentaba drasticamente la tasa de contaminacion con el compuesto relacionado (1-trans) y aumentaba esta tasa de aproximadamente 1,5 a 2,5 veces. Ademas, el aumento en la cantidad del disolvente usado reducfa proporcionalmente la tasa de contaminacion con el compuesto relacionado (1- trans), mientras que un tiempo mayor aumentaba drasticamente la tasa de contaminacion en el mismo. Estos resultados suscitaron preocupaciones con respecto a la robustez del procedimiento de produccion desde el punto de 35 vista del control de calidad frente a impurezas o similares en la produccion industrial.
(Ejemplo de Referencia 10)
El cambio dependiente del tiempo en la forma cristalina de los cristales precipitados en la primera cristalizacion de acuerdo con el procedimiento convencional (el folleto de la Publicacion Internacional N.°WO 2007/032498) a partir del compuesto (1a) y acido oxalico anhidro se determino mediante difraccion de rayos X con el procedimiento de 5 polvo.
< Resultados >
El diagrama de difraccion cristalina de rayos X con el procedimiento de polvo mostraba que los cristales a partir de la primera cristalizacion en el procedimiento convencional (Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498) eran amorfos inmediatamente despues de su precipitacion. Ademas, inmediatamente despues de la precipitacion de 10 estos cristales en la primera cristalizacion, una porcion amorfa atribuida a la sobresaturacion local se observo visualmente en las areas que se habfan sometido a la adicion gota a gota de la solucion de acido oxalico. Tal como es evidente a partir de estos resultados, la forma cristalina variaba dependiendo de la tasa de adicion gota a gota de la solucion de acido oxalico (el tiempo durante el que la solucion de acido oxalico se anadfa gota a gota), y este procedimiento presentaba problemas asociados con la estabilidad de la etapa de cristalizacion y como tal, se mostro 15 que no era adecuado como un procedimiento de produccion industrial.
(Ejemplo 1) Polimorfos cristalinos (cristales anhidros en la Forma 1 y cristales anhidros en la Forma 2) de cristales anhidros de oxalato {(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}carbamato de terc- butilo (1)
20 en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo.
Se encontro que los cristales anhidros del compuesto (1) producidos con el procedimiento que se describe en el Ejemplo de Referencia 3 se transformaban en cristales monohidratados por agitacion a 25 °C, dependiendo del porcentaje del contenido de agua of the de las aguas madre. A diferencia del procedimiento de produccion del Ejemplo de Referencia 3, un procedimiento que implicaba el mantenimiento del contenido del porcentaje de agua de 25 la solucion de acetonitrilo a un 0,65 % o inferior y el tratamiento de la solucion de reaccion a una temperatura de agitacion de 60 a 80 °C durante 1 hora o un periodo de tiempo mas largo superior produdan los cristales anhidros en la Forma 2, que se apenas se transformaban en cristales monohidratados, en lugar de los cristales anhidros en la Forma 1 precedentes. Tambien se encontro que los cristales anhidros en la Forma 2 teman una operabilidad excelente tal como rendimiento de filtracion. Los diagramas de difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo 30 de los cristales anhidros en la Forma 1 y en la Forma 2 del compuesto (1) se muestran en las Figuras 1 y 2, respectivamente, y sus diagramas de difraccion basados en el analisis termico se muestran en las Figuras 5 y 6, respectivamente.
(Ejemplo 2) Polimorfos cristalinos (cristales monohidratados en la Forma 1 y cristales monohidratados en la Forma 2) monohidrato de oxalato de {(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}carbamato de 35 terc-butilo (1b)
en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo.
El compuesto (1a) se trato con acido oxalico anhidro en acetonitrilo hidratado al 6% para obtener dos polimorfo cristalinos de cristales monohidratados del compuesto del tftulo representado con la formula (1b) (este procedimiento 5 de produccion se describe en el Ejemplo 3 que sigue a continuacion). Los diagramas de difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo de los cristales monohidratados en la Forma 1 y en la Forma 2 se muestran en las Figuras 3 y 4, respectivamente, y sus diagramas de difraccion basados en el analisis termico se muestran en las Figuras 7 y 8, respectivamente. Se encontro que los cristales monohidratados en la Forma 1 se transformaban en los cristales monohidratados en la Forma 2 cuando se dejaban a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, lo 10 que demuestra que los cristales monohidratados en la Forma 2 son cristales metaestables. Los cristales monohidratados en la Forma 1 se transformaban en los cristales anhidros del compuesto (1) por medio de transformacion cristalina en la Forma 2 meta estable de los cristales monohidratados, lo que demuestra que los cristales monohidratados en la Forma 2 se presentan preferentemente como cristales monohidratados usados como un material de partida en la produccion de los cristales anhidros del compuesto (1).
15 (Ejemplo 3) Cristales monohidratados de oxalato de {(1R,2S,5S)-2-amino-5- [(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}carbamato de terc-butilo (1b)
en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo.
[Etapa A]
20 Se anadieron acetonitrilo (595 ml) y agua (43 ml) al compuesto (1a) (45,61 g, 0,16 mol), y la mezcla se calento a una temperatura interna de 50 a 70 °C con agitacion. A esta solucion se anadio una solucion preparada con anterioridad a partir de acido oxalico anhidro (18,87 g, 0,21 mol) y acetonitrilo (255 ml) gota a gota durante 1 hora con la temperatura interna mantenida de 50 a 70 °C. Despues de finalizar la adicion gota a gota, la mezcla de reaccion se agito de 50 a 70 °C durante 5 horas y a continuacion se enfrio a una temperatura interna de 20 a 40 °C. Los cristales
25 precipitados se recogieron, se lavaron con acetonitrilo, y a continuacion se secaron para obtener cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) (59,14 g, 94,1 %). El diagrama de difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo de los cristales obtenidos monohidratados representado con la formula (1b) y los resultados del analisis termico en los mismos eran los mismos que los de los cristales monohidratados en la Forma 2 del Ejemplo 2 que se muestran en las Figuras 4 y 8.
5
10
15
20
25
30
35
40
(Ejemplo 4) Cristales anhidros de oxalato de {(1R,2S,5S)-2-amino-5- [(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}carbamato de terc-butilo (1)
en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo.
[Etapa B]
Se anadio acetonitrilo (126 ml) a los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) (13,25 g, 33,68 mmol). Se confirmo que el sistema de reaccion tema un contenido de agua de aproximadamente un 0.7 %, y a continuacion, la mezcla se agito a una temperatura interna de 70 a 75 °C durante 5 horas. El acetonitrilo (66 ml) en la solucion de reaccion se separo por destilacion a presion reducida con la temperatura interna mantenida de 40 a 70 °C (temperatura externa: 80 °C o inferior). A continuacion, a la mezcla de reaccion, se anadio acetonitrilo anhidro (66 ml) disponible en el mercado en la misma cantidad que la cantidad separada por destilacion mediante concentracion. A continuacion, se confirmo que la mezcla de reaccion tema un contenido de agua de aproximadamente un 0,15 % y a continuacion se agito de 50 a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a una temperatura interna de 20 a 40 °C. A continuacion, los cristales precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con acetonitrilo, y se secaron para obtener los cristales anhidros del compuesto del tttulo representado con la formula (1) (12,46 g, 98,6 %). El diagrama de difraccion de rayos X con el procedimiento de polvo de los cristales anhidros obtenidos del compuesto representado con la formula (1) y los resultados del analisis termico en los mismos eran los mismos que los de los cristales anhidros en la Forma 2 del Ejemplo 1 que se muestran en las Figuras 2 y 6.
(Ejemplo 5)
Como se muestra en la [Figura 9], la solubilidad en agua se comparo entre cristales de tres isomeros trans: los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b), cristales recien preparados monohidratados de un compuesto del isomero trans representado con la formula (1b-trans), y cristales anhidros de un compuesto representado con la formula (1-trans).
Se anadio agua a una solucion de tolueno al 13 %/acetonitrilo para cambiar el porcentaje del contenido de agua para comparar la solubilidad en agua entre los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) y los cristales monohidratados del compuesto del isomero trans representado con la formula (1b-trans).
< Resultados >
Los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b-trans) eran mas solubles en agua que los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) en la forma cis. La diferencia de la solubilidad en agua entre los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) en la forma cis y los cristales monohidratados del isomero trans representado con la formula (1b-trans) aumento de acuerdo con el aumento del porcentaje de contenido de agua del disolvente. Esto indicaba la posibilidad de separacion entre estos isomeros usando un sistema de disolvente hidratado usando la diferencia de solubilidad en agua.
(Ejemplo 6)
El porcentaje de cristales anhidros del compuesto del isomero trans relacionado representado con la formula (1- trans) a partir de la primera cristalizacion en el procedimiento convencional (el folleto de la Publicacion Internacional N.° WO 2007/032498) se comparo con el porcentaje de contenido del isomero trans (1-trans) en los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) producidos con el (Procedimiento A) de la presente invencion.
[Tabla 3]
- Condicion de cristalizacion
- Procedimiento convencional Procedimiento que implica la adicion de agua
- N.° 1
- N.° 2 N.° 3 N.° 4
- Condicion de adicion gota a gota de solucion de acido oxalico
- 60 °C, 2 hr 60 °C, 0,5 hr 60 °C, 1 hr 60 °C, 2 hr
- Perdida en el filtrado
- 11 % 9,7 % 10,1 %
- Isomero (1-trans)
- 5,11 % 2,01 % 0,25 % 0,97 %
< Resultados >
El (Procedimiento A) de la presente invencion, es dedr, el procedimiento que implica la produccion monohidratados 5 mediante la adicion de agua, redujo de forma significativa el porcentaje de contenido de isomero trans. Los problemas de operabilidad o similares atribuidos al tiempo con respecto al que la solucion de acido oxalico se anad^a gota a gota no aparedan despues del calentamiento. El (Procedimiento A) de la presente invencion perdfa cristales en el filtrado durante su aislamiento al mismo nivel que en el procedimiento convencional. Estos resultados demostraban que el (Procedimiento A) de la presente invencion era un procedimiento para la preparacion de 10 cristales monohidratados del compuesto (1) altamente puro.
(Ejemplo 7) Cristales anhidros de oxalato de {(1R,2S,5S)-2-amino-5- [(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}carbamato de terc-butilo (1)
en la que Ms representa un grupo metanosulfonilo; y Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo.
15 [Etapa de azidificacion]
Se anadio agua (184 ml) a azida sodica (32,82 g) y cloruro de dodecilpiridinio (35.83 g), y la mezcla se agito a 60 °C durante 1 hora. Se anadio tolueno (460 ml) a la solucion de reaccion, seguido de deshidratacion azeotropica usando una trampa de agua Dean-Stark a presion reducida a esta temperatura. Se confirmo que la suspension de tolueno tema aproximadamente un 0,1 % de agua, y a continuacion, a esto se anadio tolueno en una cantidad 20 correspondiente a la cantidad separada por destilacion. A esto se anadio (1R,2R,4S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]- 4-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilmetanosulfonato (2), y la mezcla se agito a una temperatura interna de 60 a 65 °C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
durante 48 horas. La solucion de reaccion se enfrio a 40 °C, y a continuacion, a esto se anadio una solucion acuosa de bicarbonato sodico al 5 % (460 ml), seguido de la extraccion tres veces con tolueno (184 ml) calentado a 40 °C. Los extractos se combinaron y se lavaron con dos veces con agua (138 ml) calentada a 40 °C, y a continuacion, los extractos se concentraron en aproximadamente la mitad del volumen. La solucion obtenida del compuesto (3) en tolueno se uso en la siguiente etapa sin bonificacion adicional.
[Etapa de reduccion]
A la solucion del compuesto (3) en tolueno obtenido en la [Etapa de azidificacion] mencionada anteriormente se anadio metanol (460 ml), paladio al 7,5 %-carbono disponible en el mercado (fabricado por Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.; 12,88 g), y formiato amonico (17,48 g), y la mezcla se agito en un intervalo de temperatura interna de 30 a 50 °C durante 1 hora. El catalizador metalico insoluble se retiro por filtracion, y este residuo se lavo con metanol (184 ml). El filtrado se concentro a presion reducida. Al residuo concentrado, se anadio tolueno (230 ml), y la mezcla se concentro a presion reducida para obtener el compuesto (1a) en forma de un producto en bruto. El compuesto obtenido (1a) en forma de un producto en bruto se uso en la siguiente etapa simplificacion adicional.
[Etapa A]
Se anadieron acetonitrilo (644 ml) y agua (46 ml) al compuesto (1a) obtenido en la [Etapa de reduccion] precedente, y la mezcla se calento a una temperatura interna de 50 a 70 °C con agitacion. A esta solucion, se anadio una solucion preparada con anterioridad a partir de acido oxalico anhidro (18,18 g) y acetonitrilo (276 ml) gota a gota durante 1 hora con la temperatura interna mantenida de 50 a 70 °C. Despues de finalizar la adicion gota a gota, la mezcla de reaccion se agito de 50 a 70 °C durante 5 horas y a continuacion se enfrio a una temperatura interna de 20 a 40 °C. Los cristales precipitados se recogieron, se lavaron con acetonitrilo (92 ml), y a continuacion se secaron para obtener cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b).
[Etapa B]
A los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) obtenido en la [Etapa A] precedente se anadio acetonitrilo (920 ml). Se confirmo que el sistema de reaccion tema un contenido de agua de aproximadamente un 0,7 %, y a continuacion, la mezcla se agito a una temperatura interna de 70 a 75 °C durante 5 horas. El acetonitrilo (526 ml) en la solucion de reaccion se separo por destilacion a presion reducida con la temperatura interna mantenida de 40 a 70 °C (temperatura externa: 80 °C o inferior). A la mezcla de reaccion, se le anadio de nuevo acetonitrilo con el mismo volumen (526 ml) como la cantidad separada por destilacion. Se confirmo que la mezcla de reaccion tema un contenido de agua de aproximadamente un 0,15 % y a continuacion se agito de 50 a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a una temperatura interna de 20 a 40 °C. A continuacion, los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron para obtener el compuesto del tttulo [52,12 g, 55 % basandose en el compuesto (2)].
(Ejemplo 8) medicion de la pureza monohidratados de mono-p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2- ((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida (X-a)
La pureza del compuesto representado con la formula (X-a) se midio mediante HPLC de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 7 usando los cristales anhidros de oxalato {(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}carbamato de terc-butilo (1) producidos en el Ejemplo 7 de la presente invencion.
A partir de los resultados de la medicion de 3 lotes en total, se confirmo que la cantidad total de impurezas tales como los compuestos relacionados estaba en el intervalo de un 0,17 a un 0,19% en peso. Por lo tanto, el compuesto representado con la formula (X-a) tema una pureza de un 99,81 % en peso a un 99,83 % en peso.
Aplicabilidad industrial
El procedimiento de produccion de la presente invencion se puede usar como un nuevo procedimiento para producir industrialmente el compuesto (X) util como un inhibidor de FXa o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo.
Claims (8)
- 51015REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de preparacion de cristales anhidros de un compuesto representado con la siguiente formula (1):
imagen1 en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo, procedimiento que comprende la etapa de agitar cristales monohidratados de un compuesto representado con la siguiente formula (1b):imagen2 en la que Boc es como se ha definido anteriormente,en un disolvente organico con un contenido de agua inferior a un 1 % en peso con calentamiento, en el que el calentamiento se realiza de 70 a 75 °C,en el que la etapa de agitacion comprende adicionalmente la separacion por destilacion del disolvente organico de 1/2 a 4/7 del volumen total del disolvente organico a presion reducida en el intervalo de 40 a 75 °C y a continuacion volver a anadir un disolvente organico en una cantidad correspondiente a la cantidad separada por destilacion, yen el que el contenido de agua del disolvente organico se mantiene menor del 0,2 % en peso en la separacion por destilacion del disolvente organico a presion reducida y la nueva adicion. - 2. Un procedimiento de preparacion de cristales anhidros de un compuesto representado con la siguiente formula (1):
imagen3 en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo, procedimiento que comprende las etapas de:51015tratar un compuesto representado con la siguiente formula (1a) :imagen4 en la que Boc es como se ha definido anteriormente,con acido oxalico anhidro en un disolvente organico hidratado para obtener cristales monohidratados de un compuesto representado con la siguiente formula (1b):imagen5 en la que Boc es como se ha definido anteriormente; yagitar los cristales monohidratados del compuesto representado con la formula (1b) en un disolvente organico con un contenido de agua inferior a un 1 % en peso con calentamiento, en el que el calentamiento se realiza de 70 a 75 °C, en el que la etapa de agitacion comprende adicionalmente la separacion por destilacion del disolvente organico de 1/2 a 4/7 del volumen total del disolvente organico a presion reducida en el intervalo de 40 a 75 °C y a continuacion volver a anadir un disolvente organico en una cantidad correspondiente a la cantidad separada por destilacion, yen el que el contenido de agua del disolvente organico se mantiene menor del 0,2 % en peso en la separacion por destilacion del disolvente organico a presion reducida y la nueva adicion. - 3. Un procedimiento de preparacion de cristales monohidratados de un compuesto representado con la siguiente formula (1b):
imagen6 en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo,procedimiento que comprende tratar un compuesto representado con la siguiente formula (1a):imagen7 en la que Boc es como se ha definido anteriormente,con acido oxalico anhidro en un disolvente organico hidratado, en el que el tratamiento con acido oxalico anhidro comprende anadir gota a gota una solucion de acido oxalico anhidro en un disolvente organico, en el que la adicion gota a gota se realiza de 50 a 80 °C, yen el que despues de finalizar la adicion gota a gota, la mezcla de reaccion se agita adicionalmente de 50 a 80 °C de 2 a 5 horas.1015 - 4. El procedimiento de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en el que el disolvente organico hidratado es un disolvente organico hidratado que contiene un 4 % o mas de agua.
- 5. El procedimiento de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en el que el disolvente organico hidratado es un disolvente organico hidratado que contiene de un 4 a un 10 % de agua.
- 6. El procedimiento de preparacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente organico es uno, dos o mas disolventes seleccionados entre el grupo que consiste en disolventes de acetato de alquilo C1-C5, disolventes de alcohol C1-C8 lineal o ramificado, disolventes de cetona C1-C6, disolventes de tolueno, y disolventes de nitrilo C2-C5.
- 7. El procedimiento de preparacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente organico es acetonitrilo, tolueno, o un disolvente mixto de acetonitrilo y tolueno.
- 8. El procedimiento de preparacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente organico es acetonitrilo.205
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