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ES2611885T3 - Derivados heterocíclicos novedosos - Google Patents

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ES2611885T3
ES2611885T3 ES12704135.8T ES12704135T ES2611885T3 ES 2611885 T3 ES2611885 T3 ES 2611885T3 ES 12704135 T ES12704135 T ES 12704135T ES 2611885 T3 ES2611885 T3 ES 2611885T3
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ES
Spain
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morpholin
methyl
purine
indol
purin
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ES12704135.8T
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Branko Radetich
Bing Yu
Yanyi Zhu
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Novartis AG
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde: X representa N o CH; R1 representa**Fórmula** en donde: R18 y R22 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-; R19 y R21 representan independientemente hidrógeno, amino, hidroxi, carboxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-C(>=O)-NH-, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(>=O)m-NH- o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-; m representa 0, 1 o 2; R20 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde: R23 representa hidrógeno o metilo; R24 representa hidrógeno, oxo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 representan independientemente hidrógeno o metilo; o R2 y R8 forman juntos un puente de etileno; o R2 y R6 forman juntos un puente de metileno; o R12 y R14 forman juntos un puente de etileno; y Y representa O, CHR25 o CR26R27, en donde: R25 representa hidroxi o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y R26 y R27 representan independientemente hidrógeno o halógeno; con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) es diferente de 2,6-di-morfolin-4-il-8-fenil-9H-purina.

Description

Derivados heterocíclicos novedosos
Campo de la Invención
La invención se refiere a derivados de purina y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
Antecedentes de la Invención
La superfamilia de las cinasas de fosfatidil-inositol-3 comprende 4 diferentes cinasas de lípido o de proteína relacionadas con PI3K. Las clases I, II y III son cinasas de lípido que difieren en virtud de sus especificidades del sustrato, mientras que las PI3Ks clase IV (también denominadas como PIKKs) son cinasas de proteína. Las cinasas de fosfatidil-inositol-3 clase I comprenden una familia de cinasas de lípido que catalizan la transferencia de fosfato hasta la posición D-3' de los lípidos de inositol para producir fosfoinositol-3-fosfato (PIP), fosfoinositol-3,4-difosfato (PIP2), y fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) que, a su vez, actúan como segundos mensajeros en las cascadas de señalización mediante el atracamiento de la proteínas que contienen homología con pleckstrina, FYVE, Phox y otros dominios de enlace de fosfolípido en una variedad de complejos de señalización con frecuencia en la membrana de plasma ((Vanhaesebroeck y colaboradores, Annu. Rev. Biochem 70: 535 (2001); Katso y colaboradores, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615 (2001)). De las dos PI3Ks Clase I, las PI3Ks Clase IA son heterodímeros compuestos de una subunidad catalítica p110 (isoformas α, ß, δ) constitutivamente asociada con una subunidad reguladora que puede ser p85α, p55α, p50α, p85ß o p55γ. La subclase de Clase IB tiene un miembro de la familia, un heterodímero compuesto de una subunidad catalítica p110γ asociada con una de dos subunidades reguladoras, p101 o p84 (Fruman y colaboradores, Annu Rev. Biochem. 67: 481 (1998); Suire y colaboradores, Curr. Biol. 15: 566 (2005)). Los dominios modulares de las subunidades p85/55/50 incluyen los dominios de Homología con Src (SH2) que se enlazan a los residuos de fosfotirosina en un contexto específico de la secuencia sobre las cinasas de tirosina receptoras y citoplásmicas activadas, lo cual da como resultado la activación y localización de las PI3Ks Clase IA. La PI3K Clase IB es directamente activada por los receptores acoplados con proteína-G que se enlazan a un repertorio diverso de ligandos peptídicos y no peptídicos (Stefens y colaboradores, Cell 89: 105 (1997)); Katso y colaboradores, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615-675 (2001)). En consecuencia, los productos de fosfolípido resultantes de la PI3K Clase I enlazan los receptores corriente arriba con las actividades celulares corriente abajo, incluyendo proliferación, sobrevivencia, quimiotaxis, tráfico celular, movilidad, metabolismo, respuestas inflamatorias y alérgicas, transcripción y traducción (Cantley y colaboradores, Cell 64: 281 (1991); Escobedo y Williams, Nature
335:85 (1988); Fantl y colaboradores, Cell 69: 413 (1992)).
En muchos casos, PIP2 y PIP3 reclutan la Akt, el producto del homólogo humano del oncogén viral v-Akt, hacia la membrana de plasma, en donde actúa como un punto nodal para muchas sendas de señalización intracelulares importantes para el crecimiento y la sobrevivencia (Fantl y colaboradores, Cell 69: 413-423(1992); Bader y colaboradores, Nature Rev. Cancer 5: 921 (2005); Vivanco y Sawyer, Nature Rev. Cancer 2: 489 (2002)). La regulación aberrante de PI3K, que con frecuencia aumenta la sobrevivencia a través de la activación de Akt, es uno de los eventos más prevalecientes en el cáncer humano, y se ha demostrado que se presenta en múltiples niveles. El gen supresor de tumor PTEN, que desfosforila las fosfoinositidas en la posición 3’ del anillo de inositol, y al hacerlo de esa manera antagoniza la actividad de PI3K, se suprime funcionalmente en una variedad de tumores. En otros tumores, se amplifican los genes para la isoforma p110α, PIK3CA, y para Akt, y se ha demostrado un aumento de la expresión de proteína de sus productos genéticos en varios cánceres humanos. Adicionalmente, se han descrito mutaciones y la translocalización de p85α que sirven para aumentar el complejo p85-p110 en los cánceres humanos. También se han descrito mutaciones en mal sentido somáticas en PIK3CA que activan las sendas de señalización corriente abajo en frecuencias significativas en una amplia diversidad de cánceres humanos (Kang y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 102: 802 (2005); Samuels y colaboradores, Science 304: 554 (2004); Samuels y colaboradores, Cancer Cell 7: 561-573 (2005)). Estas observaciones muestran que la desregulación de la cinasa de fosfoinositol-3 y los componentes corriente arriba y corriente abajo de esta senda de señalización, es una de las desregulaciones más comunes asociadas con los cánceres humanos y las enfermedades proliferativas (Parsons y colaboradores, Nature 436: 792 (2005); Hennessey y colaboradores, Nature Rev. Drug Dis. 4: 988-1004 (2005)).
El objetivo de rapamicina de mamífero (mTOR) es un miembro de PI3K Clase IV. mTOR se ensambla a una red de señalización que transduce señales de nutrientes y otros diferentes estímulos para regular una amplia gama de funciones celulares, incluyendo crecimiento, proliferación, sobrevivencia, autofagia, diversos tipos de diferenciación y metabolismo celular. En las células de mamífero, la proteína de mTOR se encuentra formando complejo en dos entidades distintas denominadas como mTORC1 y mTORC2. El complejo de mTORC1, es decir mTOR asociado con raptor, ha sido el objeto de numerosos estudios. Es mTORC1 el que integra los ingresos de nutrientes y factor de crecimiento, y es a su vez responsable de la regulación del crecimiento celular, principalmente a través de los reguladores de la síntesis de proteínas, tales como 4EBP1 o RPS6. La regulación de mTORC1 requiere de la activación de PI3K y Akt para la activación, significando que mTORC1 es un efector de la senda de PI3K. Se ha demostrado que mTOR, cuando está asociado en el complejo de mTOR 2 (mTORC2), es responsable de la
activación de Akt mediante la fosforilación de S473 (numeración de Akt 1) (Sarbassov y colaboradores, Science 307: 7098 (2005)). Por consiguiente, mTORC2 se considera aquí como un activador de Akt corriente arriba. Es interesante que mTOR, por consiguiente, se puede considerar importante tanto corriente arriba como corriente abajo de Akt. Por consiguiente, la inhibición catalítica de mTOR podría representar una manera única de dirigir un bloqueo muy fuerte en la senda de PI3K-Akt, mediante la dirección de los efectores tanto corriente arriba como corriente abajo.
También se ha demostrado un vínculo entre la inhibición de mTOR y la autofagia (Ravikumar y colaboradores, Nat Genet. 36(6): 585-95 (2004)). La autofagia es esencial para la homeostasia neuronal, y su disfunción se ha vinculado a la neurodegeneración. La pérdida de autofagia en las neuronas provoca enfermedad neurodegenerativa en los ratones (Komatsu y colaboradores, Nature 441: 880-4 (2006); Hara y colaboradores, Nature 441: 885-9 (2006)) sugiriendo una función crítica para la autofagia con el fin de mantener la homeostasia de proteína en las neuronas. Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por inclusiones de proteínas mal plegadas como una de sus marcas. La inducción de autofagia potencia la eliminación de proteínas mal plegadas y, por consiguiente, se propone como una terapia para las proteinopatías neurodegenerativas.
La enfermedad de Huntington (HD) es un trastorno neurodegenerativo dominante autosomal en donde una mutación del gen IT15 que codifica la proteína Huntingtina (Htt) conduce a la expansión de poliglutamina en el Exón1 de Htt. La acumulación intracelular de esta proteína Htt mutante y la atrofia cerebral (en particular de la corteza y el estriato) son las características principales de la enfermedad de Huntington (HD). Clínicamente conduce a la alteración del movimiento y a la disfunción cognitiva además de alteraciones psiquiátricas y pérdida de peso.
La inhibición de mTOR induce autofagia y reduce la acumulación de Htt mutante y la muerte celular mediada por Htt mutante en los modelos in vitro e in vivo de la enfermedad de Huntington (HD) (Ravikumar y colaboradores, Nat Genet. 36(6): 585-95 (2004)). Por consiguiente, la inhibición de mTOR proporciona una oportunidad para la intervención farmacéutica y la modulación de los procesos celulares alterados característicos de la enfermedad de Huntington (HD).
En vista de lo anterior, los inhibidores de las PI3Ks Clase I y mTOR se consideran valiosos en el tratamiento de enfermedades proliferativas y de otros trastornos, en particular, HD.
La presente invención se refiere a novedosos derivados de purina que tienen una actividad inhibidora de PI3K Clase I y/o de mTOR, a su preparación, a su uso médico, y a los medicamentos que los comprenden.
Resumen de la invención
En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde: X representa N o CH;
R1
representa:
en donde:
R18 y R22 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de
5 carbono-; R19 y R21 representan independientemente hidrógeno, amino, hidroxi, carboxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-,
alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-C(=O)-NH-, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(=O)m-NH-o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-; 10 m representa 0, 1 o 2; R20 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en:
en donde: 15 R23 representa hidrógeno o metilo;
R24 representa hidrógeno, oxo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 representan independientemente hidrógeno o
metilo;
o R2 y R8 forman juntos un puente de etileno; 20 o R2 y R6 forman juntos un puente de metileno;
o R12 y R14 forman juntos un puente de etileno; y
Y representa O, CHR25 o CR26R27 en donde: R25 representa hidroxi o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y R26 y R27 representan independientemente hidrógeno o halógeno; con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) es diferente de 2,6-di-morfolin-4-il-8-fenil-9H-purina. En un segundo aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), o a una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo:
en donde:
10 X representa N o CH; R1
representa:
en donde: R18
y R22 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de 15 carbono-;
R19 y R21 representan independientemente hidrógeno, amino, hidroxi, carboxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-C(=O)-NH-, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(=O)m-NH-o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-;
m representa 0, 1 o 2;
20 R20 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en:
en donde:
R23 representa hidrógeno o metilo;
5 R24 representa hidrógeno, oxo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 representan independientemente hidrógeno o metilo; o R5 y R6 forman juntos un puente de etileno; y
Y representa O, CHR25 o CR26R27
en donde:
10 R25 representa hidroxi o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y
R26 y R27 representan independientemente hidrógeno o halógeno;
con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) es diferente de 2,6-di-morfolin-4-il-8-fenil-9H-purina.
Definiciones
Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o "halo” se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.
15 Como se utiliza en la presente, el término “alquilo de 1 a 3 átomos de carbono” se refiere a una fracción de hidrocarburo completamente saturado ramificado o no ramificado que tiene hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo normal e iso-propilo.
Como se utiliza en la presente, el término “alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono" se refiere a alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-O-, en donde el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es como se define anteriormente en la presente. Los
20 ejemplos representativos de alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo y 2-propoxilo.
Como se utiliza en la presente, el término “hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono” se refiere a un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es reemplazado por OH. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo y 3
25 hidroxi-propilo.
Como se utiliza en la presente, el término “amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono” se refiere a un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es reemplazado por un grupo amino primario. Los ejemplos representativos de hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, amino-metilo, 2-amino
30 etilo, 2-amino-propilo y 3-amino-propilo.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención proporciona compuestos y formulaciones farmacéuticas de los mismos que pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de enfermedades, condiciones y/o trastornos modulados mediante la inhibición de PI3Ks Clase I y/o mTOR.
5 Realización 1: Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe anteriormente en la presente.
Realización 2: Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe anteriormente en la presente.
Realización 3: Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o con la realización 2, o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo, en donde X representa N.
Realización 4: Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o con la realización 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X representa CH.
Realización 5: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 representa:
en donde: R18
y R22 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-;
R19 y R21 representan independientemente hidrógeno, amino, hidroxi, carboxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, 20 amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-C(=O)-NH-, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(=O)m-NH-o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-;
m representa 0, 1 o 2; y
R20 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono.
Realización 6: Un compuesto de acuerdo con la realización 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 25 en donde cuando menos uno de R18, R19, R20, R21 y R22 no es hidrógeno.
Realización 7: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en:
en donde:
R23 representa hidrógeno o metilo; y
R24 representa hidrógeno, oxo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
5 Realización 8: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y representa O;
Realización 9: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y representa CHR26 o CR27R28 .
Realización 10: Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o con la realización 2, el cual se selecciona a partir
10 de: 3-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenol; 3-(2,4-dimorfolino-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-fenol; 2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-8-(1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-9H-purina; {2-fluoro-5-[6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol;
15 2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-8-(1H-indol-4-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 5-[2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-1,3-dihidro-benzo-imidazol-2-ona; {5-[2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-2-metoxi-fenil}-metanol; 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-9H-purina; ácido 2-metoxi-5-[6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-benzoico;
20 {4-cloro-3-[6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol; 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-bencil-amina; 1-{3-[6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-etanol;
2,6-di-morfolin-4-il-8-(1H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 1-[8-(1H-Indol-4-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-2-il]-piperidin-4-ol;
5 {3-[2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-5-metoxi-fenil}-metanol; 8-(1H-Indol-4-il)-2-(3-metil-morfolin-4-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; {3-[2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-4-fluoro-fenil}-metanol; 8-(1H-Indol-4-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina;
10 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina;
15 8-(1H-indazol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil-amina; N-[3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-acetamida; 8-(2-metil-1H-indol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina;
20 3-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil-amina; N-[3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metan-sulfonamida; {2-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol; [2-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metanol; 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenol;
25 [3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metanol; 2-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenol; 3-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenol; 3-(2,4-dimorfolino-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-fenol; 2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-8-(1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-9H-purina;
30 {2-fluoro-5-[6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol; 2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-8-(1H-indol-4-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina;
5-[2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-1,3-dihidro-benzo-imidazol-2-ona; {5-[2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-2-metoxi-fenil}-metanol; 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-9H-purina; ácido 2-metoxi-5-[6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-benzoico;
5 {4-cloro-3-[6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol; 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-bencil-amina; 1-{3-[6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-etanol; 2,6-di-morfolin-4-il-8-(1H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina;
10 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 1-[8-(1H-Indol-4-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-2-il]-piperidin-4-ol; {3-[2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-5-metoxi-fenil}-metanol; 8-(1H-Indol-4-il)-2-(3-metil-morfolin-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; {3-[2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-4-fluoro-fenil}-metanol;
15 8-(1H-Indol-4-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina;
20 8-(1H-Indol-4-il)-2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-indazol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil-amina;
25 N-[3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-acetamida; 8-(2-metil-1H-indol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 3-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil-amina; N-[3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metan-sulfonamida; {2-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol;
30 [2-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metanol; 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenol;
[3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metanol; 2-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenol; 6-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-8-(1H-indol-6-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 6-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-8-(1H-indol-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-2-(3-metil-morfolin-4-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-(3-metil-morfolin-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2-(3-metil-morfolin-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-bis-(3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-(3-metil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2-morfolin-4-il-6-(2-oxa-5-aza-biciclo-[2.2.1]-hept-5-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-(3-metil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(2-oxa-5-aza-biciclo-[2.2.1]-hept-5-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-6-(3-metil-morfolin-4-il)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il)-9H-purina; 6-(1H-Indol-4-il)-4-(3-metil-morfolin-4-il)-2-(3-metil-morfolin-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina; 6-(1H-Indol-4-il)-2,4-di-morfolin-4-il-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Realización 11: Un compuesto de acuerdo con la realización 1 o con la realización 2, el cual se selecciona a partir
de: 3-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenol; 3-(2,4-dimorfolino-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-fenol; 2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-8-(1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-9H-purina; {2-fluoro-5-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol; 2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-8-(1H-indol-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 5-[2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-1,3-dihidro-benzo-imidazol-2-ona; {5-[2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-2-metoxi-fenil}-metanol; 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-9H-purina;
ácido 2-metoxi-5-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-benzoico; {4-cloro-3-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol; 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-bencil-amina; 1-{3-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-etanol;
5 2,6-di-morfolin-4-il-8-(1H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 1-[8-(1H-Indol-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-2-il]-piperidin-4-ol; {3-[2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-5-metoxi-fenil}-metanol;
10 8-(1H-Indol-4-il)-2-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; {3-[2,6-bis-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-4-fluoro-fenil}-metanol; 8-(1H-Indol-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina;
15 8-(1H-Indol-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-indazol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina;
20 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil-amina; N-[3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-acetamida; 8-(2-metil-1H-indol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 3-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil-amina;
25 N-[3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metan-sulfonamida; {2-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol; [2-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metanol; 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenol; [3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metanol;
30 2-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenol; 3-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenol;
3-(2,4-dimorfolino-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-fenol; 2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-8-(1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-9H-purina; {2-fluoro-5-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol; 2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-8-(1H-indol-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina;
5 5-[2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-1,3-dihidro-benzo-imidazol-2-ona; {5-[2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-2-metoxi-fenil}-metanol; 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-9H-purina; ácido 2-metoxi-5-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-benzoico; {4-cloro-3-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol;
10 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-bencil-amina; 1-{3-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-etanol; 2,6-di-morfolin-4-il-8-(1H-pirrolo-[3,2-b]-piridin-6-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina;
15 1-[8-(1H-Indol-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-2-il]-piperidin-4-ol; {3-[2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-5-metoxi-fenil}-metanol; 8-(1H-Indol-4-il)-2-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; {3-[2,6-bis-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-4-fluoro-fenil}-metanol; 8-(1H-Indol-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina;
20 8-(1H-Indol-6-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina;
25 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-indazol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil-amina; N-[3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-acetamida;
30 8-(2-metil-1H-indol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 3-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil-amina;
N-[3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metan-sulfonamida; {2-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol; [2-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metanol; 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenol; [3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metanol; 2-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenol; 6-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-8-(1H-indol-6-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 6-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-8-(1H-indol-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-2,6-bis-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-bis-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2-morfolin-4-il-6-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo-[2.2.1]-hept-5-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo-[2.2.1]-hept-5-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il)-9H-purina; 6-(1H-Indol-4-il)-4-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina; 6-(1H-Indol-4-il)-2,4-di-morfolin-4-il-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Tomando en cuenta uno o más de un átomo de carbono asimétrico, el cual puede estar presente en un compuesto
de la fórmula (I), un compuesto correspondiente de la fórmula (I) puede existir en una forma ópticamente activa pura
o en la forma de una mezcla de isómeros ópticos, por ejemplo, en la forma de una mezcla racémica. Todos estos isómeros ópticos puros y todas sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención.
Como se utiliza en la presente, el término “un isómero óptico" o "un estereoisómero” se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas, las cuales pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluyen los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no poderse sobreponer en su compañera de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que se pueden sobreponer en su compañera de imagen especular. Por consiguiente, la invención incluye los enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto. Los “enantiómeros” son un par de estereoisómeros
que son imágenes especulares que no pueden ser superpuestas entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica”. El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. Los "diaestereoisómeros” son estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero los cuales no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta es especificada según el sistema R-S de Cahn-lngold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica de cada átomo de carbono quiral puede especificarse ya sea por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse como (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en que rotan el plano de luz polarizada según la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y pueden, por consiguiente, dar origen a los enantiómeros, los diaestereómeros, y a otras formas estereoisoméricas que puedan ser definidas, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R) o (S).
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y de los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en la forma los isómeros ópticos puros racematos y mezclas de diaestereoisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención pretende incluir todos las posibles mezclas racémicas, las mezclas diaestereoméricas, y las formas ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando las técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans.
También es posible que los intermediarios y los compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas están abarcadas dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a los isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles por medio de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones por medio de la migración de un protón, tales como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Un ejemplo específico de un tautómero de protones es la fracción de imidazol en donde el protón puede migrar entre los dos átomos de nitrógeno del anillo. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.
Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, se puede emplear una fracción básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.
Como se utilizan en la presente, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular las "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan las propiedades y la efectividad biológica de los compuestos de esta invención y, las cuales típicamente no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o de grupos similares de los mismos.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, en forma libre. En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, en forma de sal. En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, en forma de sal de adición de ácido. En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En todavía una realización adicional, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma libre. En todavía una realización adicional, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal. En todavía una realización adicional, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal de adición de ácido. En todavía una realización adicional, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canfor-sulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato,
fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfo-salicilato, tartrato, tosilato, y trifluoroacetato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, las sales de amonio y de los metales de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietil-amina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de una fracción básica o ácida, mediante los métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas del ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, o bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, o similares), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, es recomendable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol,
o acetonitrilo, cuando sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar, inherentemente o por diseño, solvatos, con solventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por consiguiente, se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de solvente. Estas moléculas de solvente son aquéllas comúnmente utilizadas en la técnica farmacéutica, que son conocidas como inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la molécula de solvente es agua.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (I) mediante los procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la fórmula (I) con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención, incluyendo las sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar, inherentemente o por diseño, polimorfos.
Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente marcados, como se definen en la presente, por ejemplo, aquéllos en
donde hay isótopos radioactivos presentes, tales como 3H y 14C, o aquéllos en donde hay isótopos no radioactivos presentes, tales como 2H y 13C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con 14C), en los estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), en las técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o
18F
en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, un compuesto de o marcado puede ser particularmente deseable para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar en términos generales mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y en las preparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3,500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), de cuando menos 4,000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 4,500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5,000 (75 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5,500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,000 (90 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,600 (99 por ciento de incorporación de deuterio), o de cuando menos 6,633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio).
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante las rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a aquéllos bien conocidos en el campo de la química, en particular a la luz de la descripción contenida en la presente. Los materiales de partida están generalmente disponibles en las fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) o se preparan fácilmente empleando los métodos bien conocidos por los expertos en este campo (por ejemplo, se preparan mediante los métodos descritos en términos generales en Louis
F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-19, Wiley, Nueva York (Ediciones 19671999), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponibles por medio de la base de datos en línea de Beilstein)).
Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción ilustrados más adelante proporcionan las rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención así como los intermediarios clave. Para conocer una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos más adelante. Los expertos en este campo apreciarán que se pueden utilizar otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque en los esquemas se ilustran materiales de partida y reactivos específicos y se discuten más adelante, se pueden sustituir con otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. En adición, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos más adelante se pueden modificar adicionalmente a la luz de esta divulgación utilizando la química convencional bien conocida por los expertos en este campo.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende:
(a) cuando X representa N en un compuesto de la fórmula (I), la reacción de un compuesto de la fórmula (IIa):
(IIa) en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son como se definen para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (III) o (IV):
HO OH B
R1
(III) (IV) en donde R1 es como se define para la fórmula (I), o b) cuando X representa CH en un compuesto de la fórmula (I), la reacción de un compuesto de la fórmula (IIb):
10 (IIb) en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son como se definen para la fórmula (I), y PG es un grupo protector, con un compuesto de la fórmula (III) o (IV):
HO OH B
R1
(III) (IV)
en donde R1 es como se define para la fórmula (I),
y posteriormente
i) la reducción, oxidación u otra funcionalización opcional del compuesto resultante,
ii) la disociación de cualesquiera grupos protectores presentes,
iii) la recuperación del compuesto que se puede obtener de esta manera de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y/o
iv) la separación opcional de las mezclas de isómeros ópticamente activos en sus formas isoméricas ópticamente activas individuales.
Las reacciones se pueden efectuar de acuerdo con los métodos convencionales. Por ejemplo, la reacción descrita en el paso (a) anterior se puede llevar a cabo en la presencia de un catalizador de metal adecuado, por ejemplo, tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio, de una base adecuada, por ejemplo, fluoruro de cesio, de un solvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo/agua, y a una temperatura adecuada, por ejemplo, de 50°C a 150°C, de una manera más adecuada, de 90°C a 130°C.
La reacción descrita en el paso (b) anterior se puede llevar a cabo en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, acetato de paladio(II), de un oxidante adecuado, por ejemplo, acetato de cobre (II), de un solvente adecuado, por ejemplo, ácido acético, y a una temperatura adecuada, por ejemplo, de 0°C a 50°C, o de una manera más adecuada, a temperatura ambiente.
Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4a. Edición, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotólisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática).
Las sales de los compuestos de la presente invención que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por los expertos en este campo. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la presente invención que tengan grupos ácidos, se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como las sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo, la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales internas de los compuestos de la presente invención que contengan grupos ácidos y básicos formadores de sales, por ejemplo, un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones.
Las sales se pueden convertir en los compuestos libres de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en este campo. Las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante el tratamiento con los ácidos adecuados; y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente básico adecuado.
Para estos compuestos que contienen un átomo de carbono asimétrico, los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas
o diaestereoméricas. La presente invención abarca ambos isómeros R y S ópticamente activos individuales así
como mezclas, por ejemplo, mezclas racémicas o diaestereoméricas, de los mismos. En adición, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, ambas formas cis y trans, así como las mezclas, están abarcadas dentro del alcance de la invención.
5 Las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereoisómeros individuales con base en sus diferencias físico-químicas mediante los métodos bien conocidos por los expertos en este campo, tal como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria. Los enantiómeros se pueden separar mediante la conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diaestereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separar los
10 diaestereoisómeros, y convertir (por ejemplo, hidrolizar) los diaestereoisómeros individuales hasta los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, bi-arilos sustituidos), y se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna quiral de HPLC comercialmente disponible.
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza como material de
15 partida un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los mismos, y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde los componentes de la reacción se utilizan en la forma de sus sales como el material ópticamente puro. Los compuestos de la invención e intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos conocidos generalmente por los expertos en este campo.
20 Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción ilustrados más adelante proporcionan las rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención así como los intermediarios clave. Para conocer una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos más adelante. Los expertos en este campo apreciarán que se pueden utilizar otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque en los esquemas se ilustran materiales de partida y reactivos específicos y se discuten más
25 adelante, se pueden sustituir con otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. En adición, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos más adelante se pueden modificar adicionalmente a la luz de esta divulgación utilizando la química convencional bien conocida por los expertos en este campo.
Esquema 1. Procedimiento General 1 para la síntesis de los compuestos de purina
En términos generales, los compuestos de la fórmula Ia se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1 en cuatro pasos, empezando a partir del intermediario comercialmente disponible V. Con respecto a los pasos individuales en el esquema mostrado anteriormente, el paso uno involucra la preparación del Intermediario VII mediante el
5 desplazamiento del cloro con el nucleófilo, tal como el intermediario de morfolino funcionalizado VI. El intermediario IX se puede preparar mediante la reacción del intermediario VII con el Intermediario VIII en la presencia de una base adecuada, tal como di-isopropil-etil-amina, un solvente, tal como dimetil-acetamida, y calor. El paso tres involucra la bromación del Intermediario IX hasta el Intermediario IIa que se puede hacer utilizando bromo en un solvente apropiado, tal como dicloro-metano.
10 Los compuestos objetivo de la estructura Ia se pueden preparar mediante el acoplamiento del Intermediario II con una variedad de ácidos o ésteres borónicos comercialmente disponibles o sintetizados de la estructura III o IV utilizando catalizadores de metales más frecuentemente ejemplificados por los complejos de paladio comercialmente disponibles.
Esquema 2. Procedimiento General para la síntesis de los compuestos de pirrolo-pirimidina
R10
R11
R5 R6
R12
O
R13
R7
R4
R7
HN
R3
R8
R8
R17
Y
Cl
R2 N
R16
R9
H
R14 VIII
R15
N VI
H
H
N
Base, Solvente
N Cl
Base, Solvente
H
N Cl
H Calor
X
XI
PG-Grupo Protector
H
R13
R13 Base, Solvente
R15 R15
HO OH B
R1
Ácido o Base
III R 1
R 1
R13
Agente de Acoplamiento
R13 Solvente
Base, Solvente
R15 Ib R15 Ic
En términos generales, los compuestos de la fórmula Ib se pueden preparar de acuerdo con el esquema 2 en cinco pasos, empezando a partir del intermediario comercialmente disponible X. Con respecto a los pasos individuales en el esquema 2, el paso uno involucra la preparación del Intermediario XI mediante el desplazamiento del cloro con el 5 nucleófilo, tal como el intermediario de morfolino funcionalizado VI. El intermediario XII se puede preparar mediante la reacción del Intermediario XI con el Intermediario VIII en la presencia de un solvente, tal como dimetil-acetamida, una base, tal como di-isopropil-etil-amina, y calor. El paso tres involucra la protección del Intermediario XII hasta el Intermediario IIb utilizando un grupo de protección adecuado, tal como cloruro de bencilo o Cloruro-SEM en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y un solvente, tal como tetrahidrofurano (THF). El paso cuatro
10 involucra el acoplamiento del Intermediario IIb con el ácido borónico adecuado en la presencia de un solvente adecuado, tal como ácido acético, un oxidante, tal como acetato de cobre, y un catalizador de paladio comercialmente disponible. El paso final para obtener los compuestos objetivo ejemplificados por la estructura Ib involucra la remoción del grupo de protección utilizando un ácido, una base, o catalizadores adecuados, tales como paladio.
15 Esquema 3. Procedimiento General para la síntesis de ésteres borónicos
calor
Los ésteres borónicos de la fórmula IV se pueden preparar de acuerdo con el esquema 3 en un paso, en donde R1 es como se describe en la fórmula (I). El paso involucra hacer reaccionar el bromuro de arilo o bromuro de heteroarilo sustituido de la fórmula XIII con bis-(pinacolato)-diboro en la presencia de un catalizador de paladio comercialmente disponible, un solvente, tal como dioxano, a una temperatura en el intervalo de 80°C a 120°C.
Los compuestos de la fórmula (I), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, posteriormente en la presente referidos con frecuencia como “agentes de la invención”, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, cuando se prueban in vitro, y, por consiguiente, pueden ser útiles en medicamentos, en terapia, o para utilizarse como productos químicos de investigación, por ejemplo, como compuestos de herramienta.
Los agentes de la invención son inhibidores de PI3Ks Clase I y mTOR. Las propiedades inhibidoras de un compuesto de la invención hacia las PI3Ks Clase I y mTOR se pueden evaluar en las pruebas como se describen a continuación en la presente.
Ensayos Biológicos
Prueba 1: Ensayo de Cinasa PI3
Ensayo KinaseGlo de PI3K: 50 nanolitros de las diluciones del compuesto se dosificaron en las placas de estireno no enlazante (NBS) negras de bajo volumen de 384 pozos (Costar Cat. No. NBS#3676). El L-a-fosfatidil-inositol (PI), proporcionado como una solución de 10 miligramos/mililitro en metanol (MeOH), se transfirió a un tubo de vidrio, y se secó bajo un haz de nitrógeno. Entonces se volvió a suspender en Octil-Glucósido (OG) al 3 por ciento poniéndolo en vórtex, y se almacenó a 4°C. El Ensayo de Cinasa Luminiscente KinaseGlo (Promega, Madison/WI, EUA) es un método de HTS homogéneo para medir la actividad de cinasa mediante la cuantificación de la cantidad de ATP restante en la solución en seguida de una reacción de cinasa.
Se agregaron 5 microlitros de una mezcla de PI/OG con el subtipo de PI3K (Tabla 1). Las reacciones de cinasa se iniciaron mediante la adición de 5 microlitros de mezcla-ATP que contenía, en un volumen final, 10 microlitros de TRIS-HCl 10 mM, pH de 7.5, MgCl2 3 mM, NaCl 50 mM, CHAPS al 0.05 por ciento, DTT 1 mM, y ATP 1 µM, y se realizaron a temperatura ambiente. Las reacciones se interrumpieron con 10 microlitros de KinaseGlo, y las placas se leyeron 10 minutos más tarde en un lector Synergy2 utilizando un tiempo de integración de 0.1 segundos por pozo. Se agregaron 2.5 µM de un inhibidor de cinasa PI3 Clase 1-pan (estándar) a las placas de ensayo para generar la inhibición del 100 por ciento de la reacción de cinasa, y la inhibición del 0 por ciento fue dada por el vehículo de solvente (sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 90 por ciento en agua). El estándar se utilizó como un compuesto de referencia, y se incluyó en todas las placas de ensayo en la forma de 16 puntos de dilución por duplicado.
Clonación de PI3Ks
La construcción de PI3Kα es una fusión del dominio iSH2 de p85α y la isoforma p110 respectiva. El fragmento p85α y el gen de la isoforma p110 se generaron mediante PCR a partir del ADNc de la primera cadena generado mediante reacción RT-PCR a partir del ARN comercial de placenta, testículos y cerebro, como se describe a continuación.
Construcciones y proteínas de PI3Kα
BV1075:La construcción para Baculovirus BV-1075 se generó mediante un ligamiento en tres partes comprendido de un fragmento p85 y un fragmento p110α clonado en el vector pBlueBac4.5. El fragmento p85 se derivó a partir del plásmido p1661-2 digerido con Nhe/Spe. El fragmento p110α derivado a partir de su clon se verificó mediante secuenciación, y se utilizó en LR410 como un fragmento SpeI/HindIII. Para la generación del vector de expresión de baculovirus LR410, se utilizó la reacción Gateway LR para transferir el inserto al vector pBlueBac4.5 adaptado con Gateway (Invitrogen). El vector de clonación pBlueBac4.5 (Invitrogen) se digirió con Nhe/HindIII. Esto dio como
resultado la construcción PED 153.8. El componente p85 (iSH2) se generó mediante PCR utilizando el ORF 318 como una plantilla, y un cebador hacia adelante KAC1028 (5’-gctagcatgcgagaatatgatagat-tatatgaag-aatatacc) (SEQ ID NO: 1), y dos cebadores en reversa, KAC1029 (5’-gcctccaccac-ctccgcctg-gtttaatgctgttcatacgtttgtc) (SEQ ID NO: 2) y KAC1039 (5’-tactagtc-cgcctccac-cacctccgcctccaccacctccgcc) (SEQ ID NO: 3). Los dos cebadores en reversa se traslapan e incorporan un enlazador Gly 12x y la secuencia N-terminal del gen p110α en el sitio SpeI. El fragmento de la PCR se clonó en pCR2.1 TOPO (Invitrogen). De los clones resultantes, se determinó que el p1661-2 era correcto de acuerdo con la secuenciación. Este plásmido se digirió con Nhe y SpeI, y el fragmento resultante se aisló en gel, y se purificó para la sub-clonación.
El fragmento de la clonación de p110α se generó mediante la digestión enzimática del clon LR410 (véase anteriormente) con Spe I y HindIII. El sitio SpeI está en la región codificante del gen p110α. El fragmento resultante se aisló en gel, y se purificó para la sub-clonación. El vector de clonación, pBlueBac4.5 (Invitrogen), se preparó mediante digestión enzimática con Nhe y HindIII. El vector de corte se purificó con una columna Qiagen, y entonces se desfosforiló con fosfatasa alcalina de intestino de ternera (CIP) (BioLabs). Después de completarse la reacción de CIP, el vector de corte se purificó nuevamente en columna para generar el vector final. Se llevó a cabo un ligamiento en tres partes utilizando la ligasa Roche Rapid y las especificaciones del vendedor. El plásmido final se verificó mediante secuenciación.
Secuencia de proteína de BV 1075 (SEQ ID NO: 4):
Purificación de construcciones de PI3Kα
PI3Kα se purificó en dos pasos cromatográficos: Cromatografía de afinidad de metal inmovilizado (IMAC) sobre una resina de Ni-Sepharose (GE Healthcare), y filtración de gel utilizando una columna Superdex 200 26/60 (GE Healthcare). Todos los reguladores se enfriaron hasta 4°C, y la lisis se llevó a cabo enfriando sobre hielo. El fraccionamiento de la columna se llevó a cabo a temperatura ambiente.
Típicamente, las células congeladas a partir de 10 litros del cultivo celular Tn5 se volvieron a suspender en “Regulador de Lisis”: Tris-Cl 20 mM, pH de 7.5, NaCl 500 mM, glicerol al 5 por ciento, imidazol 5 mM, NaF 1 mM, 0.1 microgramos/mililitro de ácido ocadaico (OAA), BME 5 mM, inhibidor de proteasa en cóctel Complete 1x – sin EDTA (20 tabletas/1 litro de regulador, Roche Applied Sciences), benzonasa (25 Unidades/mililitro de regulador, EMD Biosciences) en una proporción de 1:6 por volumen/volumen del aglomerado al regulador de lisis, y se sometieron a lisis mecánicamente mediante rebote en 20 recorridos utilizando un pistilo de ajuste hermético. El lisado se centrifugó a 45,000 g durante 30 minutos, y el sobrenadante se cargó sobre una columna IMAC previamente equilibrada (3 mililitros de resina/100 mililitros de lisado). La columna se lavó con 3 a 5 volúmenes de columna de
regulador de lisis, seguido por un segundo lavado con 3 a 5 volúmenes de columna de Tris-Cl 20 mM, pH de 7.5, NaCl 500 mM, glicerol al 5 por ciento, imidazol 45 mM, NaF 1 mM, 0.1 microgramos/mililitro de OAA, BME 5 mM, cóctel inhibidor de proteasa 1x Complete – sin EDTA. La proteína se eluyó con Tris-Cl 20 mM, pH de 7.5, NaCl 0.5 M, glicerol al 5 por ciento, imidazol 250 mM, NaF 1 mM, 0.1 microgramos/ mililitro de OAA, BME 5 mM, cóctel inhibidor de proteasa 1x Complete – sin EDTA. Las fracciones pertinentes se analizaron mediante SDS-PAGE y se reservaron de conformidad con lo anterior. La proteína se purificó adicionalmente mediante filtración de gel en una columna Superdex 200 26/60 equilibrada en Tris-Cl 20 mM, pH de 7.5, NaCl 0.5 M, glicerol al 5 por ciento, NaF 1 mM, DTT 5 mM, cóctel inhibidor de proteasa 1x Complete – sin EDTA. Las fracciones pertinentes se analizaron mediante SDS-PAGE y se reservaron de conformidad con lo anterior. Se agregó a la reserva un volumen igual de Regulador de Diálisis (Tris-Cl 20 mM, pH de 7.5, NaCl 500 mM, glicerol al 50 por ciento, NaF 5 mM, DTT 5 mM), y luego se dializó contra el Regulador de Diálisis en dos cambios (un cambio durante la noche). La proteína se almacenó a -20°C.
Prueba 2: Ensayo bioquímico de mTOR
Las IC50 para los compuestos que interactúan con mTOR se evaluaron utilizando el ensayo rastreador de FRAP1/mTOR TR-FRET (Invitrogen por Life Technologies). Se agregaron FRAP1/mTOR (PV4753) y el Anticuerpo LanthaScreen Eu-Anti-GST (PV5594) (volumen total de 14 microlitros) a cada pozo de una placa ProxiPlate-384 Plus (Perkin-Elmer) de 384 pozos. Los compuestos se diluyeron en serie en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (12 puntos, factor de dilución 4X), y entonces se agregó a cada pozo 1 microlitro del compuesto diluido, y se mezcló pasándolo por pipeta utilizando un Biomek FX (Beckman Coulter). Se agregaron a cada pozo 5 microlitros de Rastreador de Cinasa mTOR 314 (PV6087), se mezclaron, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Las concentraciones finales de los componentes son: Anticuerpo FRAP1/3 nM LanthaScreen EuAnti-GST 6 nM / Rastreador de Cinasa mTOR 31450 nM / compuestos no marcados, 4.8*10^-6-20µM. La composición del regulador de ensayo final es: HEPES 50 mM (pH de 7.5), NaCl 50 mM, MgCl2 5 mM, EGTA 1 mM, Pluronic F-127 al 0.01 por ciento. Las placas se midieron en un lector de placas (Perkin Elmer, EnVision), utilizando una excitación a 340 nanómetros y una emisión en dos longitudes de ondas, Emisión-1 665 nanómetros y Emisión-2 615 nanómetros. La proporción de TR-FRET para cada pozo (Emisión-1 665/Emisión-2 615) se graficó contra la concentración del compuesto utilizando el software GraphPad Prism, y las IC50 se determinaron utilizando regresión no lineal con eliminación del excedente.
Prueba 3: Ensayo de TSC
La siguiente es una descripción de un ensayo de toma de imágenes de alto contenido, utilizando células de fibroblastos embrionarios de ratón TSC1-/-(MEFs), para probar los compuestos para determinar la inhibición de una mTOR constitutivamente activa. El ensayo se basa en el teñido de fosfo-S6 (240/244), utilizando un anticuerpo comercialmente disponible y detección con un anticuerpo secundario fluorescentemente marcado. Este ensayo genera los valores IC50 para los compuestos que inhiben mTOR. Aquí se describe un protocolo de toma de imágenes y un algoritmo de reconocimiento de imágenes para visualizar y medir los cambios en los niveles de pS6 240/244.
Cuantificación del teñido de pS6 utilizando toma y análisis de imágenes de alto contenido:
1.
Día 0: Sembrado en placas de células. Se recolectan los MEFs TSC1-/-subconfluentes mediante tripsinización, se vuelven a suspender en el medio de crecimiento, y se cuentan. Se prepara una suspensión celular de 166,666 células/mililitro, y se agregan 30 microlitros a los pozos de una placa de 384 pozos utilizando una pipeta electrónica de múltiples canales. Esto da como resultado que se siembren en placas 5,000 células/pozo. Las placas se someten a rotación brevemente y se ponen a 37°C y con CO2 al 5 por ciento.
2.
Día 1:Las placas de células se lavan en una solución de consunción de suero regulado con fosfato (PBS) (que contiene glucosa, bicarbonato de sodio, HEPES y rojo de fenol), utilizando una lavadora de placas de 384 pozos. El protocolo de lavado aspira el volumen bajando hasta 30 microlitros/pozo antes de la dosificación 60 microlitros/pozo de la solución de consunción de PBS. Los pasos de aspiración y dosificación se repiten 8 veces, y se deja un volumen final de 30 microlitros/pozo. Las placas de células se ponen a 37°C y con CO2 al 5 por ciento durante 2 horas.
Tratamiento con el compuesto. Se preparan respuestas a la dosis del compuesto en DMSO. Las respuestas a la dosis se diluyen entonces a 1:50 en el medio. Se agregan 10 microlitros del compuesto diluido a 30 microlitros de las células, proporcionando una dilución final de 1:200 del compuesto original y una concentración final de DMSO del
0.5 por ciento. Los tratamientos con el compuesto se llevan a cabo por triplicado. Las placas se ponen a 37°C y con CO2 al 5 por ciento durante 2 horas. Las células entonces se fijan mediante la adición de 10 microlitros/pozo de fijador de Mirsky concentrado 5x. Esto da como resultado un volumen total de 50 microlitros por pozo y una concentración de fijador de Mirsky 1x. Las placas de células se centrifugan brevemente, y se incuban durante 1 hora
a temperatura ambiente. Las células se lavan entonces utilizando una lavadora de placas de 384 pozos utilizando un protocolo que aspira el volumen bajando hasta 30 microlitros/pozo antes de dosificar 60 microlitros/ pozo de TBS 1X. Los pasos de aspiración y dosificación se repiten 8 veces, y entonces un paso de aspiración adicional deja un volumen final de 10 microlitros/pozo. El regulador de bloqueo (TBS 1X + Triton X-100 al 0.1 por ciento + albúmina de suero bovino (BSA) al 0.1 por ciento) entonces se agrega a 25 microlitros/pozo, y las placas se incuban a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las placas de células se aspiran entonces bajando hasta 10 microlitros/ pozo. El anticuerpo primario (Proteína Ribosomal Fosfo-S6 (Ser240/244) (61H9) mAb de Conejo Cell Signaling # 4838) se diluye a 1:150 en regulador de bloqueo, y entonces se agregan 10 microlitros/pozo a las placas de células. Las placas se incuban durante la noche a 4°C.
3.
Día 2:Las placas de células se lavan empleando el método de TBS 1X TBS detallado anteriormente, y entonces se agrega una solución de anticuerpo secundario a 10 microlitros/pozo (solución de anticuerpo secundario: regulador de bloqueo + Hoechst 10 microgramos/mililitro + Cy5 secundario de cabra anti-conejo (diluido a 1:150)) (IgG Cy5 de cabra anti-conejo: Chemicon International # AP187/Hoechst 33342: Invitrogen # H3570). Las placas se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se lavan con TBS 1X utilizando el protocolo detallado anteriormente sin el paso de aspiración final, lo cual da como resultado un volumen final de 90 microlitros de TBS/pozo.
Toma de imágenes. El fondo de la placa se limpia con etanol al 70 por ciento, y entonces se toman las imágenes utilizando el microscopio de epifluorescencia InCell 1000. Se utiliza amplificación 10x, y se toma la imagen de 1 área (campo) por pozo, y esto típicamente captura un total de alrededor de 400 células por pozo. Las imágenes Hoechst33342 se adquieren utilizando una excitación de 360 nanómetros (filtro D360_40x), una emisión de 460 nanómetros (filtro HQ460_40M), y un tiempo de exposición de 200 milisegundos. Las imágenes Cy5 se adquieren utilizando una excitación de 620 nanómetros (filtro Chroma 620_60X), una emisión de 700 nanómetros (filtro Chroma HQ700_75M), y un tiempo de exposición de 200 milisegundos. Se utiliza un espejo de paso de banda doble para todas las imágenes.
4.
Análisis de imágenes: Se utiliza el software de análisis InCell para analizar las imágenes utilizando el algoritmo Dual Object. Primero, se detectan los núcleos en la imagen Hoechst33342 utilizando segmentación Top-Hat y un área nuclear mínima de 10µm2. Segundo, las células se definen utilizando un collar de 0.7 micras alrededor de los núcleos. Se mide la intensidad de fluorescencia de Cy5 dentro del collar (intensidad celular), y los resultados se reportan sobre una base de “Promedio por célula”.
5.
Cálculo de IC50: Las IC50 se calculan graficando los valores de intensidad celular sobre el eje y con los valores de respuesta a la dosis sobre el eje x. Los valores IC50 representan la potencia del compuesto contra mTOR.
Prueba 4: Ensayo de Autofagia
La autofagia es una senda catabólica que degrada el citosol a granel en los compartimientos lisosomales, haciendo posible que se reciclen los aminoácidos y los ácidos grasos. Uno de los reguladores clave de la autofagia es el objetivo de rapamicina de mamífero (mTOR), una cinasa de serina/treonina conservada que suprime el inicio del proceso autofágico cuando están disponibles los nutrientes, los factores de crecimiento, y la energía. Para cuantificar la inducción de autofagia por medio de los inhibidores de mTOR, utilizamos un reportero mCherry-GFP-LC3, el cual es susceptible al suministro retroviral en las células de mamífero, a la expresión estable, y al análisis mediante el microscopio de fluorescencia.
Reportero mCherry-GFP-LC3
A continuación se muestra la secuencia de aminoácidos de la construcción mCherry-GFP-LC3 (SEQ ID NO: 5). La secuencia de mCherry está subrayada, la secuencia de GFP está en negrillas, y la secuencia de LC3A está encerrada en un recuadro.
Posteriormente en la presente se describe un protocolo de toma de imágenes y un algoritmo de reconocimiento de imágenes para visualizar y medir los cambios en la senda de autofagia.
Cuantificación de autofagia utilizando toma y análisis de imágenes de alto contenido:
1. Día 0:Sembrado en placas de células. Se recolectan las células de mCherry-GFP-LC3 H4 subconfluentes mediante tripsinización, se vuelven a suspender en el medio de crecimiento, y se cuentan (células H4: línea celular de neuroglioma humano (ATCC)). Se prepara una suspensión celular de 66’000 células/ mililitro, y se agregan 30 microlitros a los pozos de una placa de 384 pozos utilizando una pipeta electrónica de múltiples canales. Esto da
10 como resultado que se siembren en placas 2,000 células/pozo. Las placas de células se someten a rotación brevemente y se ponen a 37°C y con CO2 al 5 por ciento.
2. Día 1: Tratamiento con el compuesto. Se preparan respuestas a la dosis del compuesto en DMSO. Las respuestas a la dosis se diluyen entonces a 1:50 en el medio. Se agregan 10 microlitros del compuesto diluido a 30 microlitros de las células, proporcionando una dilución final de 1:200 del compuesto original y una concentración final
15 de DMSO del 0.5 por ciento. Los tratamientos con el compuesto se llevan a cabo por triplicado. Las placas de 384 pozos se ponen a 37°C y con CO2 al 5 por ciento. El tratamiento con el compuesto se lleva a cabo durante 16 a 18 horas (véase la Nota 1).
3. Día 2:Fijación de células. Las células se fijan mediante la adición de 10 microlitros/pozo de fijador de Mirsky concentrado 5x complementado con 25 microgramos/mililitro de Hoechst33342. Esto da como resultado un volumen 20 total de 50 microlitros por pozo, y una concentración de fijador de Mirsky 1x, y 5 microgramos/mililitro de Hoechst33342. La placa de 384 pozos se somete a rotación brevemente, y se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente. Las células se lavan entonces utilizando una lavadora de placas de 384 pozos utilizando un protocolo que aspira el volumen bajando hasta 10 microlitros/pozo antes de la dosificación de 100 microlitros/pozo de TBS 1X. Los pasos de aspiración y dosificación se repiten 4 veces, y se deja un volumen final de 100 microlitros/ pozo. La placa
25 se sella utilizando una lámina adhesiva de PCR.
4. Toma de imágenes. El fondo de la placa se limpia con etanol al 70 por ciento, y entonces se toman las imágenes utilizando el microscopio de epifluorescencia automatizado InCell 1000. Se utiliza amplificación 10x, y se toman las imágenes de 4 área diferentes (campos) por pozo, y esto típicamente captura un total de alrededor de 400 células por pozo. Las imágenes Hoechst33342 se adquieren utilizando una excitación de 360 nanómetros (filtro D360_40x), 5 una emisión de 460 nanómetros (filtro HQ460_40M), y un tiempo de exposición de 150 milisegundos. Las imágenes de GFP se adquieren utilizando una excitación de 475 nanómetros (filtro S475_20x), una emisión de 535 nanómetros (filtro HQ535_50M), y un tiempo de exposición de 1 segundo. Las imágenes mCherry se adquieren utilizando una excitación de 535 nanómetros (filtro HQ535_50x), una emisión de 620 nanómetros (filtro HQ620_60M), y un tiempo de exposición de 1 segundo. Se utiliza un espejo de paso de banda cuádruple para todas
10 las imágenes.
5. Análisis de imágenes: Se utiliza el software de análisis InCell para analizar las imágenes utilizando el algoritmo Multi Target Analysis. Primero, se detectan los núcleos en la imagen Hoechst33342 utilizando segmentación Top-Hat y un área nuclear mínima de 50 µm2. Las células se definen utilizando un collar de 10 micras alrededor de los núcleos. Segundo, se identifican los puncta (organelos) en la imagen mCherry dentro de las células utilizando la
15 segmentación Multi-Top-Hat. Tercero, se transfiere la máscara de los puncta de mCherry a la imagen de GFP. Cuarto, se mide la intensidad de fluorescencia de GFP dentro de la máscara de puncta mCherry (intensidad de referencia).
6. El parámetro de los “organelos” refleja el puncta positivo en mCherry del reportero mCherry-GFP-LC3, y se utiliza para calcular "LC3 puncta/célula". Para este propósito, se calcula el número de organelos por célula y se promedia
20 sobre todas las células en un pozo dado (base de promedio por célula). Los números de puncta LC3 positivos en mCherry (eje y) se grafican contra los valores de respuesta a la dosis del compuesto (eje x), y se calculan los valores EC50 para cada compuesto. Los valores EC50 representan la potencia del compuesto en términos de activación de autofagia (por ejemplo, el aumento en el recuento de puncta LC3 positivo en mCherry).
Notas
1. Se puede observar fácilmente la modulación de autofagia y la redistribución de mCherry-GFP-LC3 después de un tiempo de tratamiento con el compuesto de 3 a 4 horas. Sin embargo, se ven efectos más robustos con tiempos de tratamiento de 16-18 horas.
Los compuestos de los Ejemplos mostraron los valores presentados en la siguiente Tabla 1 cuando se probaron en 30 los ensayos anteriores.
Tabla 1
Ejemplo Número
Prueba 1: PI3Kα IC50 (nM) Prueba 2: mTOR IC50 (nM) Prueba 3: TSC1-/-IC50 (nM) Prueba 4: Autofagia EC50 (nM)
1
20 NT 118 NT
2
1059 40 300 363
3
6530 510 2320 > 2000
4
1800 1424 1865 1551
5
>9100 150 551 2594
6
>9100 30 1452 NT
7
2540 NT 455 NT
8
>9100 41 127 731
9
>9100 3204 7300 > 10000
10
720 1836 5718 > 10000
11
8140 2425 6016 > 2000
12
2870 2023 1964 > 10000
13
430 469 2783 8529
14
>9100 7 349 1284
15
4580 9 62 1781
16
7300 160 460 2000
17
400 399 1511 3193
18
5050 46 70 2500
19
170 134 300 2000
20
6050 6 90 452
21
>9100 237 831 498
22
5860 5 113 761
23
5510 14 138 1610
24
8540 85 632 NT
25
2070 172 452 > 700
26
570 8 81 184
27
40 340 7186 5934
28
9050 372 458 > 200
29
3860 1208 2085 > 5000
30
3010 1447 1515 > 2000
31
590 NT 315 NT
32
2520 1044 1035 NT
33
>9100 380 2987 7733
34
>9100 NT 8002 NT
35
5870 NT 4006 NT
36
20 NT 73 NT
37
10 NT 620 NT
38
480 NT >50000 NT
NT = No probada
Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, los agentes antibacterianos, los agentes antifúngicos), los agentes isotónicos, los agentes retardantes de absorción, 5 sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, los agentes de desintegración, lubricantes, los agentes edulcorantes, los agentes saborizantes, tintes, y similares, y combinaciones de los mismos, como serían conocidos por los expertos en este campo (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las
10 composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína, o que mitigará los síntomas, aliviará las condiciones, hará más lento o retardará el progreso de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. 15 En una realización no limitante, el término “una cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mitigar cuando menos parcialmente una condición, o un trastorno, o una enfermedad (i) mediada por PI3K Clase I y/o mTOR, o (ii) asociada con la actividad de PI3K Clase I y/o mTOR, o (iii) caracterizada por una actividad (normal o anormal) de PI3K Clase I y/o mTOR; o (2) reducir o inhibir la actividad de PI3K Clase I y/o 20 mTOR. En otra realización no limitante, el término “una cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para cuando menos reducir o inhibir parcialmente la actividad de PI3K Clase I y/o mTOR. El significado del término “una cantidad terapéuticamente efectiva” como se ilustra en las
realizaciones anteriores para PI3K Clase I y/o mTOR también se aplica mediante el mismo significado a cualesquiera otras proteínas/péptidos/enzimas relevantes, tales como PI3K Clase II o III.
Como se utiliza en la presente, el término “sujeto” se refiere a un animal. Típicamente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En todavía otras realizaciones, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, el término “inhibir”, "inhibición" o "inhibiendo” se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad dados, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término “tratar”, “tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una realización, a mitigar la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, “tratar”, "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que no puedan ser discernibles por el paciente. En todavía otra realización, “tratar”, "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambos.
Como se utiliza en la presente, el término “prevención” de cualquier enfermedad o trastorno particular se refiere a la administración de un compuesto de la invención a un sujeto antes de que sean evidentes cualesquiera síntomas de esa enfermedad o de ese trastorno.
Como se utiliza en la presente, un sujeto está “en necesidad de” un tratamiento si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente, o en su calidad de vida, a partir de dicho tratamiento.
Como se utiliza en la presente, el término "un”, "uno”, "el” y términos similares empleados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o del lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como”), proporcionados en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invención, y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera.
El término "compuestos de la presente invención" (a menos que se identifiquen específicamente de otra manera) se refiere a los compuestos de la fórmula (I), a los compuestos de los Ejemplos, a las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, y/o a los hidratos o solvatos de estos compuestos, así como, a todos los estereoisómeros (incluyendo diaestereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos isotópicamente marcados (incluyendo deuterio).
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de las enfermedades, condiciones y trastornos modulados mediante la inhibición de PI3Ks Clase I y de la enzima mTOR; en consecuencia, los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y los procesos utilizados en la misma) se pueden utilizar en la elaboración de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente. Por consiguiente, otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una formulación típica se prepara mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención, y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en este campo, e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrofílicos o hidrófobos, gelatina, aceites, solventes, agua, y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá del medio y propósito para el cual se esté aplicando el compuesto de la presente invención. Los solventes se seleccionan en general basándose en los solventes reconocidos por las personas expertas en la materia como seguros (GRAS) para administrarse a un mamífero. En general, los solventes seguros son los solventes acuosos no tóxicos, tales como agua y otros solventes no tóxicos que sean solubles o miscibles en agua. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilen-glicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más reguladores, agentes estabilizantes, surfactantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes opacantes, derrapantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar
una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la elaboración del producto farmacéutico (es decir, del medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar empleando los procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Por ejemplo, la sustancia de fármaco a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente formador de complejo conocido)) se disuelve en un solvente adecuado en la presencia de uno o más de los excipientes. El compuesto de la presente invención típicamente se formula en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para dar al paciente un producto elegante y fácilmente manejable.
La composición (o formulación) farmacéutica para su aplicación se puede empacar en una variedad de formas dependiendo del método empleado para administrar el fármaco. En términos generales, un artículo para distribución incluye un recipiente que tenga depositada en el mismo la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en este campo, e incluyen materiales tales como frascos (de plástico y vidrio), bolsitas, ampolletas, bolsas de plástico, cilindros metálicos, y similares. El recipiente también puede incluir un ensamblaje a prueba de forzaduras para prevenir el acceso indiscreto al contenido del paquete. En adición, el recipiente tiene depositada en el mismo una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir las advertencias apropiadas.
En una realización, la invención se refiere al tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, tales como tumor y/o crecimiento de células cancerosas mediado por PI3K y/o mTOR. Las enfermedades pueden incluir aquéllas que muestran una sobre-expresión o amplificación de PI3K alfa, Rheb, la mutación somática de PIK3CA, o mutaciones de la línea germinal, o la mutación somática de PTEN, TSC1, TSC2, o mutaciones y translocalización de p85α que sirve para sobre-regular el complejo p85-p110. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de cánceres humanos o animales (por ejemplo, de murino), incluyendo, por ejemplo, sarcoma; cáncer pulmón; de bronquios; de próstata; de mama (incluyendo cánceres de mama esporádicos, y a los que padecen de enfermedad de Cowden); de páncreas; cáncer gastrointestinal; de colon; de recto; carcinoma de colon; adenoma colo-rectal; de tiroides; de hígado; de conducto biliar intrahepático; hepatocelular; de glándula suprarrenal; de estómago; gástrico; glioma; glioblastoma; endometrial; melanoma; de riñón; de pelvis renal; de vejiga urinaria; de cuerpo uterino; de cérvix uterino; de vagina; de ovario; mieloma múltiple; de esófago; una leucemia; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; de cerebro; un carcinoma del cerebro; de cavidad oral y faringe; de laringe; de intestino delgado; linfoma no de Hodgkin; melanoma; adenoma de colon velloso; una neoplasia; una neoplasia de carácter epitelial; linfomas; un carcinoma mamario; carcinoma de células basales; carcinoma de células escamosas; queratosis actínica; enfermedades tumorales, incluyendo tumores sólidos; un tumor de cuello o cabeza; policitemia vera; trombocitemia esencial; mielofibrosis con metaplasia mieloide; y enfermedad de Waldenström.
En otras realizaciones, la condición o el trastorno (por ejemplo, mediado por PI3K) se selecciona a partir del grupo que consiste en: policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis con metaplasia mieloide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de enfermedad respiratoria de adultos (ARDS), síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos, soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, angitis por híper-sensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bullosa adquirida, trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por híper-sensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriática, glomerulonefritis, enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, hipertensión, trombosis venosa profunda, embolia, infarto de miocardio, angina inestable, tromboembolia, embolia pulmonar, enfermedades trombolíticas, isquemia arterial aguda, oclusiones trombóticas periféricas, y enfermedad de arterias coronarias, lesiones por reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y condiciones caracterizadas por una presión intraocular elevada o por secreción del humor acuoso ocular, tales como glaucoma.
Los síndromes adicionales con un vínculo molecular establecido o potencial a la mala regulación de la actividad de cinasa mTOR se describen, por ejemplo, en “K. Inoki y colaboradores; Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease, Nature Genetics, volumen 37, 19-24”; “D.M. Sabatini; mTOR and cancer: insights into a complex relationship, Nature Reviews, volumen 6, 729-734”; y en “B.T. Hennessy y colaboradores; Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery, Nature Reviews, volumen 4, 988-1004”, y son como sigue:
• Rechazo de trasplante de órganos o tejidos, por ejemplo, para el tratamiento de receptores de, por ejemplo,
trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñón, páncreas, piel o córnea; enfermedad del injerto contra el huésped, tal como después de trasplante de médula ósea;
• Restenosis;
•
Esclerosis tuberosa; 5 • Linfangioleiomiomatosis;
•
Retinitis pigmentosa y otros trastornos degenerativos retinales;
•
Enfermedades autoinmunes, incluyendo encefalomielitis, diabetes mellitus dependiente de insulina, lupus, dermatomiositis, artritis y enfermedades reumáticas;
•
Leucemia linfoblástica aguda resistente a esteroides; 10 • Enfermedades fibróticas, incluyendo esclerodermia, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis quística;
•
Hipertensión pulmonar;
•
Inmunomodulación;
•
Esclerosis múltiple;
•
Síndrome de VHL; 15 • Complejo de Carney;
•
Poliposis adenomatosa familiar;
•
Síndrome de poliposis juvenil;
•
Síndrome de Birt-Hogg-Duke;
•
Cardiomiopatía hipertrófica familiar; 20 • Síndrome de Wolf-Parkinson-White;
• Trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y demencias causadas por mutaciones tau, ataxia espinocerebelar tipo 3, enfermedad de neuronas motoras causada por mutaciones de SOD1, lipofucinosis ceroides neuronales/enfermedad de Batten (neurodegeneración pediátrica);
25 • Degeneración macular húmeda y seca;
•
Consunción muscular (atrofia, caquexia), y miopatías, tales como enfermedad de Danon;
•
Infecciones bacterianas y virales, incluyendo M. tuberculosis, estreptococos del grupo A, HSV tipo I, infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH);
•
Neurofibromatosis, incluyendo Neurofibromatosis tipo 1; y
30 • Síndrome de Peutz-Jeghers, enfermedad Cowden.
Los compuestos con una actividad inhibidora sobre mTORC1 han mostrado un beneficio en la inmunomodulación y en el tratamiento de las enfermedades proliferativas, tales como carcinoma de células renales avanzado o los trastornos asociados con la mutación de la línea germinal de Tubero-Esclerosis (TSC).
La inhibición catalítica de la actividad de cinasa de Ser/Thr mTOR o de la actividad de las cinasas PI3 Clase I, y en 35 particular de la inhibición doble de las cinasas PI3 Clase I y la cinasa mTOR, puede ser útil para el tratamiento de las
enfermedades dependientes de la senda de PI3K/Akt/mTOR. Recientemente se ha descrito la eficacia de un inhibidor doble de cinasa PI3 / mTOR en el glioma maligno (Cancer Cell 9, 341 – 349).
Para los usos anteriores, la dosificación requerida, desde luego, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a aproximadamente
100.0 miligramos/kilogramo de peso corporal, por ejemplo, de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 10.0 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo, en los seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 3 gramos, por ejemplo, de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 1.5 gramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para su administración oral comprenden desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 miligramos, por ejemplo, de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 500 miligramos de ingrediente activo
En términos generales, los compuestos de la presente invención se administrarán como composiciones farmacéuticas mediante cualquiera de las siguientes vías: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, o mediante supositorio), o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa, o subcutánea). La forma de administración preferida es la oral utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que se pueda ajustar de acuerdo con el grado del padecimiento. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, píldoras, cápsulas, semi-sólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles,
o cualesquiera otras composiciones apropiadas. Otra forma de administración preferida de los compuestos de la presente invención es la inhalación. Éste es un método efectivo para suministrar un agente terapéutico directamente al tracto respiratorio.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como se indica anteriormente. Estas sales se pueden preparar de una manera convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
En consecuencia, la invención también proporciona:
•
un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento, por ejemplo, en cualquiera de los métodos como se indican en la presente.
•
un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo, en cualquiera de los métodos como se indican en la presente, en particular para el uso en una o más enfermedades mediadas por la cinasa de fosfatidil-inositol-3. En una realización, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de cáncer o de un trastorno neurodegenerativo. En otra realización, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Parkinson, de Huntington, o de Alzheimer. En todavía otra realización, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Huntington.
•
el uso de un compuesto de la presente invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una o más enfermedades mediadas por la cinasa de fosfatidil-inositol-3. En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer o de un trastorno neurodegenerativo. En otra realización, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Parkinson, de Huntington, o de Alzheimer. En todavía otra realización, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Huntington.
La PI3K sirve como un nodo de segundo mensajero que integra las sendas de señalización paralelas, está surgiendo una evidencia de que la combinación de un inhibidor de PI3K con inhibidores de otras sendas, será útil en el tratamiento de cáncer y enfermedades proliferativas en los humanos. Aproximadamente del 20 al 30 por ciento de los cánceres de mama humanos sobre-expresan Her-2/neu-ErbB2, el objetivo para el fármaco trastuzumab. Aunque el trastuzumab ha demostrado respuestas durables en algunos pacientes que expresan Her2/neu-ErbB2, solamente responde un subconjunto de estos pacientes. Otros estudios han indicado que este índice de respuesta limitado puede ser sustancialmente mejorado mediante la combinación de trastuzumab con inhibidores de PI3K o de la senda de PI3K/AKT (Chan y colaboradores, Breast Can. Res. Treat. 91: 187 (2005), Woods Ignatoski y colaboradores, Brit. J. Cancer 82: 666 (2000), Nagata y colaboradores, Cancer Cell 6: 117 (2004)).
Una variedad de malignidades humanas expresan mutaciones activadoras o niveles incrementados de Her1/EGFR, y se ha desarrollado un número de anticuerpos e inhibidores de moléculas pequeñas contra esta cinasa de tirosina receptora, incluyendo tarceva, gefitinib y erbitux. Sin embargo, aunque los inhibidores de EGFR demuestran actividad anti-tumoral en ciertos tumores humanos (por ejemplo, NSCLC), fracasan para aumentar la sobrevivencia global del paciente, en todos los pacientes con tumores que expresan EGFR. Esto se puede racionalizar por el hecho de que muchos objetivos corriente abajo de Her1/EGFR son mutados o desregulados a altas frecuencias en una variedad de malignidades, incluyendo la senda de PI3K/Akt. Por ejemplo, el gefitinib inhibe el crecimiento de
una línea celular de adenocarcinoma en los ensayos in vitro. No obstante, se pueden seleccionar sub-clones de estas líneas celulares, que sean resistentes al gefitinib, que demuestran una mayor activación de la senda de PI3/Akt. La disminución o inhibición de esta senda hace que los sub-clones resistentes sean sensibles al gefitinib (Kokubo y colaboradores, Brit. J. Cancer 92: 1711 (2005)). Adicionalmente, en un modelo de cáncer de mama in vitro con una línea celular que aloja la mutación PTEN que sobre-expresa la inhibición de EGFR tanto de la senda de PI3K/Akt como del EGFR, se produjo un efecto sinérgico (She y colaboradores, Cancer Cell 8: 287-297 (2005)). Estos resultados indican que la combinación de gefitinib y los inhibidores de la senda de PI3K/Akt sería una estrategia terapéutica atractiva en el cáncer.
La combinación de AEE778 (un inhibidor de Her-2/neu/ErbB2, VEGFR y EGFR), y RAD001 (un inhibidor de mTOR, un objetivo corriente abajo de Akt) produjo una mayor eficacia combinada que cualquier agente solo en un modelo de xenoinjerto de glioblastoma (Goudar y colaboradores, Mol. Cancer. Ther. 4: 101-112 (2005)).
Los antiestrógenos, tales como tamoxifeno, inhiben el crecimiento de cáncer de mama a través de la inducción del paro del ciclo celular que requiere de la acción del inhibidor del ciclo celular p27Kip. Recientemente, se ha demostrado que la activación de la senda de cinasa Ras-Raf-MAP altera el estado de fosforilación de p27Kip, de tal manera que se atenúa su actividad inhibidora para detener el ciclo celular, contribuyendo de esta manera a la resistencia al antiestrógeno (Donovan, y colaboradores, J. Biol. Chem. 276: 40888, (2001)). Como es reportado por Donovan y colaboradores, la inhibición de la señalización de MAPK a través del tratamiento con el inhibidor de MEK revirtió el estado de fosforilación aberrante del p27 en el cáncer refractario a hormonas de las líneas celulares de mama, y al hacerlo de esta manera, restableció la sensibilidad a hormonas. De una manera similar, la fosforilación de p27Kip mediante Akt también abroga su papel para detener el ciclo celular (Viglietto y colaboradores, Nat Med. 8: 1145 (2002)).
De conformidad con lo anterior, en un aspecto adicional, los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres dependientes de hormonas, tales como los cánceres de mama y de próstata. Mediante este uso, se tiene como objetivo revertir la resistencia a hormonas que se ve comúnmente en estos cánceres con los agentes contra el cáncer convencionales.
En los cánceres hematológicos, tales como la leucemia mielógena crónica (CML), la translocalización cromosómica es responsable de la cinasa de tirosina BCR-Abl constitutivamente activada. Los pacientes afligidos responden al imatinib, un inhibidor de cinasa de tirosina de moléculas pequeñas, como un resultado de la inhibición de la actividad de cinasa Abl. Sin embargo, muchos pacientes con la enfermedad en etapa avanzada responden al imatinib inicialmente, pero luego tienen recurrencia posteriormente debido a las mutaciones que confieren resistencia en el dominio de cinasa Abl. Los estudios in vitro han demostrado que BCR-Abl emplea la senda de cinasa Ras-Raf para provocar sus efectos. En adición, la inhibición de más de una cinasa en la misma senda proporciona una protección adicional contra las mutaciones que confieren resistencia.
De conformidad con lo anterior, en otro aspecto, los compuestos de la presente invención se utilizan en combinación con cuando menos un agente adicional seleccionado a partir del grupo de los inhibidores de cinasa, tales como Gleevec®, en el tratamiento de los cánceres hematológicos, tales como leucemia mielógena crónica (CML). Mediante este uso, se tiene como objetivo revertir o prevenir la resistencia al cuando menos un agente adicional.
Debido a que la activación de la senda de PI3K/Akt impulsa la sobrevivencia celular, la inhibición de la senda en combinación con terapias que impulsan la apoptosis en las células de cáncer, incluyendo radioterapia y quimioterapia, dará como resultado mejores respuestas (Ghobrial y colaboradores, CA Cancer J. Clin 55: 178-194 (2005)). Como un ejemplo, la combinación del inhibidor de cinasa de PI3 con carboplatina demostró efectos sinérgicos en los ensayos in vitro tanto de proliferación como de apoptosis, así como una eficacia tumoral in vivo en un modelo de xenoinjerto de cáncer de ovario (Westfall y Skinner, Mol. Cancer Ther. 4: 1764-1771 (2005)).
En adición al cáncer y a las enfermedades proliferativas, existe una evidencia acumulativa de que los inhibidores de las cinasas PI3 Clases 1A y 1B serían terapéuticamente útiles en otras áreas de enfermedad. Se ha demostrado que la inhibición de p110ß, el producto de isoforma PI3K del gen PIK3CB, está involucrada en la activación de las plaquetas inducida por desgarre (Jackson y colaboradores, Nature Medicine 11: 507-514 (2005)). Por consiguiente, un inhibidor de PI3K que inhiba p110ß sería útil como un solo agente o en combinación en la terapia anti-trombótica. La isoforma p110δ, el producto del gen PIK3CD, es importante en la función y diferenciación de las células-B (Clayton y colaboradores, J. Exp. Med. 196: 753-763 (2002)), en las respuestas de antígeno dependientes e independientes de células-T (Jou y colaboradores, Mol. Cell. Biol. 22: 8580-8590 (2002)), y en la diferenciación de los mastocitos (Ali y colaboradores, Nature 431: 1007-1011 (2004)). Por consiguiente, se espera que los inhibidores de p110δ sean útiles en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes impulsadas por las células-B y en asma. Finalmente, la inhibición de p110γ, el producto de isoforma del gen PI3KCG, da como resultado una respuesta de células-T reducida, pero no de células-B (Reif y colaboradores, J. Immunol. 173: 2236-2240 (2004)), y su inhibición demuestra eficacia en modelos de enfermedades autoinmunes en animales (Camps y colaboradores, Nature Medicine 11: 936-943 (2005), Barber y colaboradores, Nature Medicine 11: 933-935 (2005)).
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la presente invención, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para su administración, a un sujeto humano o animal, ya sea solo o junto con otros agentes contra el cáncer.
La invención proporciona además métodos para el tratamiento de sujetos humanos o animales que sufran de una enfermedad proliferativa celular, tal como cáncer. La invención, por consiguiente, proporciona métodos para el tratamiento de un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, ya sea solo o bien en combinación con uno o más agentes diferentes contra el cáncer. En particular, las composiciones se formularán ya sea juntos como una combinación terapéutica o bien se administrarán por separado. Los agentes contra el cáncer adecuados para utilizarse con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, uno o más compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en inhibidores de cinasa, anti-estrógenos, antiandrógenos, otros inhibidores, fármacos quimioterapéuticos para cáncer, agentes alquilantes, agentes quelantes, modificadores de la respuesta biológica, vacunas de cáncer, agentes para terapia anti-sentido como se estipulan en seguida:
A. Inhibidores de cinasa: Los inhibidores de cinasa para utilizarse como agentes contra el cáncer en conjunto con el compuesto de la presente invención, incluyen los inhibidores de las cinasas receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), tales como quinazolinas de molécula pequeña, por ejemplo gefitinib (Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 5457105, US 5616582, y US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), erlotinib (Tarceva®, US 5,747,498 y WO 96/30347), y lapatinib (US 6,727,256 y WO 02/02552); los inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), incluyendo SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5,883,113 y WO 99/61422), SU 6668 (US 5,883,113 y WO 99/61422), CHIR-258 (US 6,605,617 y US 6,774,237), vatalanib o PTK-787 (US 6,258,812), VEGF-Trap (WO 02/57423), B43-Genisteína (WO-09606116), fenretinida (p-hidroxi-fenil-amina del ácido retinoico) (US 4,323,581), IM-862 (WO 02/62826), bevacizumab o Avastin® (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5-(metil-sulfonil-piperidin-metil)-indolil]-quinolona, AG-13736 y AG-13925, pirrolo-[2,1-f][1,2,4]-triazinas, ZK-304709, Veglin®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (US 5,621,100), Cand5 (WO 04/09769); inhibidores de cinasa de tirosina Erb2, tales como pertuzumab (WO 01/00245), trastuzumab, y rituximab; inhibidores de cinasa de proteína Akt, tales como RX-0201; inhibidores de cinasa C de proteína (PKC), tales como LY-317615 (WO 95/17182), y perifosina (US 2003171303); inhibidores de cinasa Raf/Map/MEK/Ras, incluyendo sorafenib (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG-548, y otros que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/82272; inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); inhibidores de cinasa dependiente de las células (CDK), incluyendo CYC-202 o roscovitina (WO 97/20842 y WO 99/02162); inhibidores de cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como CHIR-258, mAb 3G3, AG-13736, SU-11248 y SU6668; e inhibidores de cinasa Bcr-Abl, y proteínas de fusión, tales como STI-571 o Gleevec® (imatinib).
B. Antiestrógenos: Los agentes con dirección a estrógeno para utilizarse en la terapia contra el cáncer en conjunto con el compuesto de la presente invención incluyen los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERMs) incluyendo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno; los inhibidores de aromatasa incluyendo Arimidex® o anastrozol; y los subreguladores de los receptores de estrógeno (ERD), incluyendo Faslodex® o fulvestrant.
C. Antiandrógenos: Los agentes con dirección a andrógeno para utilizarse en la terapia contra el cáncer en conjunto con el compuesto de la presente invención incluyen flutamida, bicalutamida, finasterida, amino-glutetamida, quetoconazol, y corticosteroides.
D. Otros Inhibidores: Otros inhibidores para utilizarse como agentes contra el cáncer en conjunto con el compuesto de la presente invención incluyen a los inhibidores de farnesil-transferasa de proteína, incluyendo tipifarnib o R115777 (US 2003134846 y WO 97/21701), BMS-214662, AZD-3409, y FTI-277; inhibidores de topoisomerasa, incluyendo merbarona y diflomotecano (BN-80915); inhibidores de proteína de huso de quinesina mitótica (KSP), incluyendo SB-743921 y MKI-833; moduladores de proteasoma, tales como bortezomib o Velcade® (US 5,780,454), XL-784; moduladores de HSP90, incluyendo AUY922; e inhibidores de ciclo-oxigenasa 2 (COX-2), incluyendo fármacos anti-inflamatorios no esteroideos I (NSAIDs).
E. Fármacos quimioterapéuticos de cáncer: Los agentes quimioterapéuticos de cáncer particulares para utilizarse como agentes contra el cáncer en conjunto con el compuesto de la presente invención incluyen anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Casodex®), sulfato de bleomicina (Blenoxane®), busulfano (Myleran®), inyección de busulfano (Busulfex®), capecitabina (Xeloda®), N4-pentoxi-carbonil-5-desoxi-5-fluorocitidina, carboplatina (Paraplatin®), carmustina (BiCNU®), clorambucil (Leukeran®), cisplatina (Platinol®), cladribina (Leustatin®), ciclofosfamida (Cytoxan® o Neosar®), citarabina, citosina-arabinosida (Cytosar-U®), inyección de liposoma de citarabina (DepoCyt®), dacarbazina (DTIC-Dome®), dactinomicina (Actinomicina D, Cosmegan), clorhidrato de daunorrubicina (Cerubidine®), inyección de liposoma de citrato de daunorrubicina (Daunoxome®), dexametasona, docetaxel (Taxotere®), clorhidrato de doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®), etoposida (Vepesid®), fosfato de fludarabina (Fludara®), 5-fluoro-uracilo (Adrucil®, Efudex®), flutamida (Eulexin®), tezacitibina, Gemcitabina (difluorodesoxicitidina), hidroxiurea (Hidrea®), Idarrubicina (Idamycin®), ifosfamida (IFEX®), irinotecano (Camptosar®), L
asparaginasa (ELSPAR®), leucovorina-calcio, melfalano (Alkeran®), 6-mercapto-purina (Purinethol®), metotrexato (Folex®), mitoxantrona (Novantrone®), milotarg, paclitaxel (Taxol®), Phoenix (Itrio 90/MX-DTPA), pentostatina, polifeprosano 20 con implante de carmustina (Gliadel®), citrato de tamoxifeno (Nolvadex®), teniposida (Vumon®), 6tioguanina, tiotepa, tirapazamina (Tirazone®), clorhidrato de topotecano para inyección (Hycamptin®), vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®), y vinorelbina (Navelbine®).
F. Agentes alquilantes: Los agentes alquilantes para utilizarse en conjunto con el compuesto de la presente invención incluyen VNP-40101M o cloretizina, oxaliplatina (US 4,169,846, WO 03/24978 y WO 03/04505), glufosfamida, mafosfamida, etopofos (US 5,041,424), prednimustina; treosulfano; busulfano; irofluveno (acilfulveno); penclomedina; pirazoloacridina (PD-115934); O6-bencilguanina; decitabina (5-aza-2-desoxicitidina); brostalicina; mitomicina C (MitoExtra); TLK-286 (Telcyta®); temozolomida; trabectedina (US 5,478,932); AP-5280 (formulación de platinato de cisplatina); porfiromicina; y clearazida (mecloretamina).
G. Agentes quelantes: Los agentes quelantes para utilizarse en conjunto con el compuesto de la presente invención incluyen tetratiomolibdato (WO 01/60814); RP-697; T84.66 Quimérico (cT84.66); gadofosveset (Vasovist®); desferoxamina; y bleomicina, opcionalmente en combinación con electroporación (EPT).
H. Modificadores de la respuesta biológica: Los modificadores de la respuesta biológica, tales como los inmunomoduladores, para utilizarse en conjunto con el compuesto de la presente invención, incluyen estaurosporina y análogos macrocíclicos de la misma, incluyendo UCN-01, CEP-701 y midostaurina (véase WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 y WO 88/07045); escualamina (WO 01/79255); DA-9601 (WO 98/04541 y US 6,025,387); alemtuzumab; interferones (por ejemplo, IFN-a, IFN-b etc.); interleucinas, específicamente IL-2 o aldesleucina, así como IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, y las variantes biológicas de las mismas que tengan secuencias de aminoácidos mayores del 70 por ciento de la secuencia humana nativa; altretamina (Hexalen®); SU 101 o leflunomida (WO 04/06834 y US 6,331,555); imidazoquinolinas, tales como resiquimod e imiquimod (US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905, 5,395,937, 5,238,944, y 5,525,612); y SMIPs, incluyendo benzazoles, antraquinonas, tiosemicarbazonas, y triptantrinas (WO 04/87153, WO 04/64759, y WO 04/60308).
I. Vacunas de cáncer: Las vacunas contra el cáncer para utilizarse en conjunto con el compuesto de la presente invención incluyen Avicine® (Tetrahedron Lett. 26:2269-70 (1974)); oregovomab (OvaRex®); Theratope® (STn-KLH); Vacunas de Melanoma; la serie GI-4000 (GI-4014, GI-4015, y GI-4016), que se dirigen a cinco mutaciones en la proteína Ras; GlioVax-1; MelaVax; Advexin® o INGN-201 (WO 95/12660); Sig/E7/LAMP-1, que codifica HPV-16 E7; Vacuna MAGE-3 o M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX; ACTIVE, que estimula las células-T específicas para tumores; vacuna de cáncer GM-CSF; y vacunas basadas en monocitogenes de Listeria.
J. Terapia antisentido: Los agentes contra el cáncer para utilizarse en conjunto con el compuesto de la presente invención también incluyen composiciones antisentido, tales como AEG-35156 (GEM-640); AP-12009 y AP-11014 (oligonucleótidos anti-sentido específicos de TGF-beta2); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; oblimersen (Genasense®); JFS2; aprinocarsen (WO 97/29780); GTI-2040 (oligonucleótido anti-sentido de ARNm de reductasa de ribonucleótido R2) (WO 98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); oligodesoxinucleótidos antisentido de c-Raf encapsulados en liposomas (LErafAON) (WO 98/43095); y Sirna-027 (ARNm de VEGFR-1 de dirección terapéutica basado en el ARNi).
Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar en una composición farmacéutica con sustancias de fármaco broncodilatadoras y antihistamínicas. Estos fármacos broncodilatadores incluyen a los agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, y bromuro de tiotropio, y agonistas del adreno-receptor ß-2, tales como salbutamol, terbutalina, salmeterol, carmoterol, milveterol y, en especial, formoterol o indacaterol. Las sustancias de fármaco antihistamínicas coterapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, fumarato de clemastina, prometazina, loratadina, desloratadina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina.
La invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la presente invención, y uno o más compuestos sean útiles para el tratamiento de una enfermedad trombolítica, una enfermedad cardíaca, embolia, etc. Estos compuestos incluyen aspirina, una estreptocinasa, un activador de plasminógeno del tejido, una urocinasa, un anticoagulante, fármacos anti-plaquetarios (por ejemplo, PLAVIX; bisulfato de clopidogrel), una estatina (por ejemplo, LIPITOR o Atorvastatina-calcio), ZOCOR (Simvastatina), CRESTOR (Rosuvastatina), etc.), un bloqueador Beta (por ejemplo, Atenolol), NORVASC (besilato de amlodipina), y un inhibidor de ACE (por ejemplo, lisinopril).
La invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la presente invención, y uno o más compuestos que sean útiles para el tratamiento de hipertensión. Estos compuestos incluyen a los inhibidores de ACE, agentes reductores de lípidos, tales como estatinas, LIPITOR (Atorvastatina-calcio), bloqueadores del canal de calcio, tales como NORVASC (besilato de amlodipina).
La invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la presente invención, y uno o más compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en fibratos, bloqueadores-beta, inhibidores de NEPI, antagonistas del receptor de angiotensina-2, e inhibidores de la acumulación de plaquetas.
La invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la presente invención, y un compuesto adecuado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis reumatoide. Este compuesto se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en inhibidores de TNF-α, tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF-α (tales como REMICADE, CDP-870) y D2E7 (HUMIRA) y moléculas de fusión de inmunoglobulina con el receptor de TNF (tales como ENBREL), inhibidores de IL-1, antagonistas de receptores o IL-1Rα solubles (por ejemplo, KINERET o inhibidores de ICE), agentes anti-inflamatorios no esteroideos (NSSIDA), piroxicam, diclofenaco, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno, ibuprofeno, fenamatos, ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas, fenil-butazona, aspirina, inhibidores de COX-2 (tales como CELEBREX (celecoxib), PREXIGE (lumiracoxib)), inhibidores de metaloproteasa (de preferencia inhibidores selectivos de MMP-13), inhibidores de p2x7, inhibidores de α2α, NEUROTINA, pregabalina, metotrexato de dosis baja, leflunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina, u oro parenteral u oral.
La invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la presente invención, y un compuesto adecuado para el tratamiento de osteoartritis. Este compuesto se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en agentes anti-inflamatorios no esteroideos convencionales (posteriormente en la presente NSAIDs), tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos, tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas, tales como fenil-butazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intra-articulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos, tales como hialgano y synvisc.
La invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la presente invención, y un agente antiviral y/o un compuesto anti-sepsis. Este agente antiviral se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir. El compuesto anti-sepsis se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en Valant.
La invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la presente invención, y uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes para el CNS, tales como antidepresivos (sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP, tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de Nicotina, agonistas de Dopamina, e inhibidores de sintasa de óxido nítrico neuronal).
La invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la presente invención, y uno o más fármacos contra la enfermedad de Alzheimer. Este fármaco contra la enfermedad de Alzheimer se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en donepezil, tacrina, inhibidores de α2δ, NEUROTINA, pregabalina, inhibidores de Cox-2, propentofilina, o metrifonato.
La invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la presente invención, y un agente contra la osteoporosis y/o un agente inmunosupresor. Estos agentes contra la osteoporosis se pueden seleccionar a partir del grupo que consiste en EVISTA (clorhidrato de raloxifeno), droloxifeno, lasofoxifeno, o fosomax. Los agentes inmunosupresores se pueden seleccionar a partir del grupo que consiste en FK-506 y rapamicina.
En otro aspecto de las realizaciones preferidas, se proporcionan kits que incluyen uno o más compuestos de la presente invención, y un componente de combinación como se da a conocer en la presente. Los kits representativos incluyen un compuesto inhibidor de PI3K (por ejemplo, un compuesto de la presente invención), y un inserto de paquete u otra etiqueta que incluye instrucciones para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular mediante la administración de una cantidad inhibidora de PI3K de los compuestos.
La combinación de las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y que además comprenden un componente de combinación (ya sea en una forma unitaria de dosificación o bien como un kit de partes) en asociación con cuando menos un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mezclando con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable con los ingredientes activos mencionados.
En consecuencia, la invención proporciona, en otros aspectos
• Una combinación, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de los métodos descritos en la presente, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico, para su administración simultánea o en secuencia.
•
un producto que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico.
•
un producto que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico, como una preparación combinada para utilizarse en terapia, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de las terapias descritas en la presente. En una realización, la terapia es el tratamiento o la prevención de cáncer o de un trastorno neurodegenerativo. En otra realización, la terapia es el tratamiento o la prevención de enfermedad de Parkinson, de Huntington, o de Alzheimer. En todavía otra realización, la terapia es el tratamiento o la prevención de enfermedad de Huntington.
•
una composición farmacéutica combinada, la cual comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico.
•
una composición farmacéutica combinada la cual comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, otro agente terapéutico, y opcionalmente uno o más materiales portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Esta composición farmacéutica combinada puede estar en la configuración de una forma unitaria de dosificación o como un kit de partes.
•
un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico, por ejemplo, como se indica anteriormente.
•
una combinación farmacéutica, por ejemplo, un kit, el cual comprende: a) un primer agente, el cual es un compuesto de la presente invención, como se da a conocer en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) otro agente terapéutico, por ejemplo, como se indica anteriormente; en donde este kit puede comprender instrucciones para su administración.
Los siguientes ejemplos de los compuestos de la presente invención ilustran la invención sin limitar su alcance. Los métodos para la preparación de estos compuestos se describen posteriormente en la presente.
EJEMPLOS
Abreviaturas Ac/ac/Oac acetilo CH3CO-AcOEt/EA/EtOAc acetato de etilo AcOH ácido acético ACN/MeCN/CH3CN acetonitrilo Biotage cromatografía por evaporación instantánea brs singlete amplio CDCl3 cloroformo deuterado CsF fluoruro de cesio Cu(OAc) acetato de cobre(I) d doblete Da dalton DAD-UV detección de arreglo de diodos ultravioleta / detector de arreglo de diodos ultravioleta DCM/CH2Cl2 dicloro-metano deg grados dt doblete triplete DIPEA di-isopropil-etil-amina DMA dimetil-acetamida DMF dimetil-formamida DMSO sulfóxido de dimetilo
DMSO-d6 sulfóxido de dimetilo deuterado dppf 1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno
e.g. por ejemplo equiv equivalente
5 Et2O etil-éter EtOH etanol Gilston/Prep-LC HPLC -cromatografía de líquidos (de alto rendimiento) /HPLC de preparación HPLC/LC cromatografía de líquidos de alto rendimiento / cromatografía de líquidos
10 hr/hrs horas i-PrOH iso-propanol KOAc acetato de potasio L litros LC cromatografía de líquidos
15 LC-MS cromatografía de líquidos-espectrometría de masas LC-UV cromatografía de líquidos -con detección ultravioleta MeOH metanol CD3OD metanol deuterado m multiplete
20 MS espectrometría de masas NMP N-metil-2-pirrolidona/metil-pirrolidona RMN resonancia magnética nuclear ¹H RMN resonancia magnética nuclear de protones Pd(OAc)2 acetato de paladio(II)
25 PdCl2(PPh3)2 cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio(II) PdCl2(dppf) cloruro de 1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno-paladio(II) PPh3 trifenil-fosfina RT/rt temperatura ambiente s singulete
30 t triplete TFA ácido trifluoro-acético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada UV ultravioleta
35 uW/MW fuente de calentamiento de microondas %wt por ciento en peso Métodos analíticos
RMN: Los espectros de protones se registran en un espectrómetro de ultra-protección Bruker 400 MHz, a menos que se observe de otra manera. Los cambios químicos se reportan en ppm en relación con metanol (δ 3.31), sulfóxido de dimetilo (DMSO) (δ 2.50), o cloroformo (δ 7.26). Una pequeña cantidad de la muestra seca (de 2 a 5 miligramos) se disuelve en un solvente deuterado apropiado (1 mililitro). El brillo se automatiza y los espectros se obtienen con 64 o más barridos.
LC/MS:
La muestra se disuelve en un solvente adecuado, tal como MeCN, DMSO, o MeOH, y se inyecta directamente en la columna utilizando el manejador de muestras automatizado. El análisis se hace empleando uno de los siguientes métodos:
Método 1: Los compuestos se analizan sobre una columna Inertsil ODS-3 (C18, 50 x 4.6 milímetros, 3 micras) con una elución en gradiente de 2 minutos (del 20 al 80 por ciento de acetonitrilo/ H2O/formato de amonio 5mM), y una velocidad de flujo de 4 mililitros/ minuto.
Método 2: Método de LC/MS GENERAL con fase móvil de ácido (ácido fórmico al0.1 por ciento), y gradiente rápido. Espectros de masas por electroaspersión (+) y (-), cromatograma de DAD-UV de 200 a 400 nanómetros, rango de exploración de 120 a 1,500 Da. Gradiente: del 20 al 80 por ciento de MeCN/H2O en 2 minutos (2 mililitros / minuto), inyección de 2 microlitros. Columna: Inertsil ODS3 C-18, de 3 centímetros x 33 milímetros x 3.0 micras, 40 grados C.
Método 3: Método de LC/MS GENERAL con fase móvil neutra (NH4+HCOO -5 mM), y gradiente rápido (del 20 al 80 por ciento). Espectros de masas por electroaspersión (+) y (-), cromatograma de DAD-UV de 200 a 400 nanómetros, rango de exploración de 120 a 1,500 Da. Gradiente: del 20 al 80 por ciento de MeCN/H2O en 2 minutos (2 mililitros / minuto), inyección de 2 microlitros. Columna: Inertsil ODS3 C-18, de 3 centímetros x 33 milímetros x 3.0 micras, 40 grados C.
Método 4: Método de LC/MS para compuestos NO POLARES (grasosos) con fase móvil de ácido (ácido fórmico al
0.1 por ciento), y gradiente rápido (del 40 al 90 por ciento). Espectros de masas por electroaspersión (+) y (-), cromatograma de DAD-UV de 200 a 400 nanómetros, rango de exploración de 120 a 1,500 Da. Gradiente: del 40 al 90 por ciento de MeCN/H2O en 2 minutos (2 mililitros / minuto), inyección de 2 microlitros. Columna: Inertsil C8-3, de 3 centímetros x 33 milímetros x 3.0 micras, 40 grados C.
Método 5: Método de LC/MS para compuestos NO POLARES (grasosos) con fase móvil neutra (NH4+HCOO -5 mM), y gradiente rápido (del 40 al 90 por ciento). Espectros de masas por electroaspersión (+) y (-), cromatograma de DAD-UV de 200 a 400 nanómetros, rango de exploración de 120 a 1,500 Da. Gradiente: del 40 al 90 por ciento de MeCN/H2O en 2 minutos (2 mililitros / minuto), inyección de 2 microlitros. Columna: Inertsil C8-3, de 3 centímetros x 33 milímetros x 3.0 micras, 40 grados C.
Método 6: Método de LC/MS con gradiente de rango amplio (del 5 al 95 por ciento) con fase móvil de ácido (ácido fórmico al 0.1 por ciento). Espectros de masas por electroaspersión (+) y (-), cromatograma de DAD-UV de 200 a 400 nanómetros, rango de exploración de 120 a 1,500 Da. Gradiente: del 5 al 95 por ciento de MeCN/H2O en 2 minutos (2 mililitros / minuto), inyección de 2 microlitros. Columna: Inertsil C8-3, de 3 centímetros x 33 milímetros x
3.0 micras, 40 grados C.
Método 7: Método de LC/MS con gradiente de rango amplio (del 5 al 95 por ciento) con fase móvil neutra (NH4+HCOO -5 mM). Espectros de masas por electroaspersión (+) y (-), cromatograma de DAD-UV de 200 a 400 nanómetros, rango de exploración de 120 a 1,500 Da. Gradiente: del 5 al 95 por ciento de MeCN/H2O en 2 minutos (2 mililitros / minuto), inyección de 2 microlitros. Columna: Inertsil C8-3, de 3 centímetros x 33 milímetros x 3.0 micras, 40 grados C.
Método 8: Método de LC/MS para compuestos POLARES con fase móvil de ácido (ácido fórmico al 0.1 por ciento), y gradiente lento (del 0 al 100 por ciento). Espectros de masas por electroaspersión (+) y (-), cromatograma de DAD-UV de 200 a 400 nanómetros, rango de exploración de 120 a 1,500 Da. Gradiente: del 0 al 100 por ciento de MeCN/H2O en 2 minutos (2 mililitros / minuto), inyección de 2 microlitros. Columna: Inertsil ODS3 (C-18, de 3 centímetros x 33 milímetros x 3.0 micras, 40 grados C).
Método 9: Método de LC/MS para compuestos POLARES con fase móvil neutra (NH4+HCOO -5 mM), y gradiente lento (del 0 al 100 por ciento). Espectros de masas por electroaspersión (+) y (-), cromatograma de DAD-UV de 200 a 400 nanómetros, rango de exploración de 120 a 1,500 Da. Gradiente: del 0 al 100 por ciento de MeCN/H2O en 2 minutos (2 mililitros / minuto), inyección de 2 microlitros. Columna: Inertsil ODS3 (C-18, de 3 centímetros x 33 milímetros x 3.0 micras, 40 grados C.
Método 10: Los compuestos se analizan sobre una columna Inertsil ODS-3 (C8, de 30 milímetros x 3.0 milímetros,
3.0 micras) con una elución en gradiente de 2 minutos (del 5 al 90 por ciento de acetonitrilo/H2O/formato de amonio 5 mM), y una velocidad de flujo de 2 mililitros / minuto.
Método 11: Los compuestos se analizan sobre una columna Inertsil ODS-3 (C8, de 30 milímetros x 3.0 milímetros,
3.0 micras) con una elución en gradiente de 2 minutos (del 5 al 90 por ciento de acetonitrilo/H2O/ácido fórmico al 0.1 por ciento), y una velocidad de flujo de 2 mililitros / minuto.
La purificación mediante HPLC utiliza una columna C8 o C18 (30 x 100 milímetros, 5 micras, marca: Sunfire o XTerra). La muestra se disuelve en un solvente adecuado, tal como MeCN, DMSO, o MeOH (máximo 5 mililitros), y se inyecta directamente en la columna utilizando el manejador de muestras automatizado. La purificación se lleva a cabo con un gradiente apropiado empleando dos métodos (a menos que se observe de otra manera). El Método 1 consiste en TFA al 0.1 por ciento en el 5 por ciento al 95 por ciento de ACN en H2O. El Método 2 consiste en NH4OH 10 mM en el 5 por ciento al 95 por ciento de ACN en H2O.
Síntesis de intermediarios de éster borónico
Los intermediarios de éster borónico utilizados en la preparación de los compuestos de la presente invención son cualquiera de aquéllos comercialmente disponibles, o se pueden preparar como se describe en la literatura, o de una manera análoga, o se pueden preparar como se describe posteriormente en la presente, o de una manera análoga.
Éster Borónico 1: 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxa borolan-2-il)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridina
A una solución de 4-bromo-7-azaindol (0.48 gramos, 2.41 milimoles) en dioxano (12 mililitros), se le agregó bis(pinacolato)-diboro, seguido por bis-(difenil-fosfino)-ferroceno (0.067 gramos, 0.12 milimoles). La mezcla se desgasificó durante 20 minutos utilizando nitrógeno, seguido por la adición de catalizador de PdCl2(dppf) (0.088 gramos, 0.12 milimoles). La suspensión se desgasificó durante 5 minutos adicionales. El frasco se selló y se colocó en un baño de aceite. La reacción se calentó a 120°C durante 16 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó directamente sobre Biotage utilizando un gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAC/Heptano. Se hizo una purificación adicional utilizando HPLC de preparación (gradiente del 5 por ciento al 95 por ciento con el 3 por ciento de n-propanol/acetonitrilo sobre el 3 por ciento de n-propanol/agua), para proporcionar un sólido blanco (0.054 gramos, 9.2 por ciento) análisis de LC/MS empleando el método 7, masa (ES+) m/z 245.4 ¹H RMN (CDCl3) δ 9.03 (1H, brs), 8.24 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.30 (1H, d), 6.86 (1H,d), 1.31 (12H,s).
Éster Borónico 2: [2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanol
El éster borónico se sintetizó empleando el procedimiento general descrito en el esquema 3. El compuesto se aisló en un 77 por ciento de rendimiento como un aceite amarillo. ¹H RMN (CD3OD): δ 7.76 (1H, s), 7.67 (1H, d), 6.90 (1H, d), 4.62 (2H, s), 3.83 (3H, s), 1.32 (12H, s).
Éster Borónico 3: [3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanol
El éster borónico se sintetizó empleando el procedimiento general descrito en el esquema 3. El compuesto se aisló en un 27 por ciento de rendimiento como un sólido color café. ¹H RMN (DMSO-d6): δ 7.24 (1H, s), 7.01 (1H, s), 6.99 (1H, s), 5.18 (1H, m), 4.47 (2H, d), 3.75 (3H, s), 1.29 (12H, s).
Éster Borónico 4: BOC-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-bencilamina
A una solución de 3-bromo-bencil-amina (0.79 gramos, 4.24 milimoles), dicarbonato de ditertbutilo (1.82 gramos, 8.5 milimoles, 2.0 equivalentes) en 10 mililitros de CH2Cl2, se le agregó trietilamina (1.29 gramos, 12.7 milimoles, 3.0 equivalentes). Después de 2 horas de agitación, la reacción se interrumpió, y la solución se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el producto crudo se purificó utilizando cromatografía en columna por evaporación instantánea (Biotage, gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc/Heptano). Entonces se sintetizó el éster borónico deseado empleando el procedimiento de acoplamiento general descrito en el esquema 3. El compuesto se aisló en un 59 por ciento de rendimiento como un sólido color café. ¹H RMN (CDCl3): δ 7.61-7.62 (2H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.24 (1H, t), 4.85 (1H,brs), 4.72 (2 H, brs), 1.37 (9H,s), 1.25 (12 H, s).
Ejemplo 1
Síntesis de 3-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenol
a) 2-cloro-6-morfolin-4-il-9H-purina
A una solución de 2,6-dicloro-9H-purina (1.2 gramos, 6.35 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (5 mililitros), se le agregó morfolina (553 miligramos, 6.35 milimoles), seguida por di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (1.2 mililitros,
6.87 milimoles), por goteo por medio de una jeringa. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora hasta que se formó un precipitado. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua, y el precipitado se filtró. Después de secar bajo un alto vacío, se aisló la 2-cloro-6-morfolin-4-il-9H-purina como un sólido blancuzco. (1.5 gramos, 99 por ciento) LC/MS análisis método 7, masa (ES+) m/z 240.2 ¹H RMN (DMSO-d6): 13.21 (1H, brs), 8.15 (1H, s), 4.18 (4H, brs), 3.72 (4H, t)
b) 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina
A la solución de 2-cloro-6-morfolin-4-il-9H-purina (1.5 gramos, 6.26 milimoles) en DMA (5 mililitros), se le agregó cis2,6 dimetil-morfolina (1.42 gramos, 12.52 milimoles), seguida por DIPEA (2.1 mililitros, 12.02 milimoles). La mezcla se agitó a 130°C durante 40 horas. Después de completarse la reacción, la solución se vertió en agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el solvente se removió bajo presión reducida, para proporcionar la 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il9H-purina (1.96 gramos, 98 por ciento), como un sólido amarillo. LC/MS análisis método 7, masa (ES+) m/z 319.2 ¹H RMN (DMSO-d6): 12.37 (1H, s), 7.76 (1H, s), 4.38 (2H, d), 4.12 (4H, brs), 3.69 (4H, m), 3.54 (2H, m), 2.40 (2H, m),
1.14 (6H, d).
c) 8-bromo-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina
A una solución de 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina (860 miligramos, 2.70 milimoles) en CH2Cl2(5 mililitros), se le agregó bromo (0.04 mililitros, 3.24 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó tiosulfato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano dos tiempos. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gradiente del 0 al 70 por ciento de EtOAc/Heptano), para proporcionar el producto como un sólido grisáceo (362.1 miligramos, 34 por ciento). LC/MS análisis utilizando método 7, masa (ES+) m/z 399.1 ¹H RMN (CDCl3): 4.31 (2H, d), 4.09 (4H, brs),
3.74 (4H, m), 3.59 (2H, m), 2.51 (2H, m), 1.18 (6H, d).
d) 3-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenol
A un matraz de fondo redondo se le agregaron, 8-bromo-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9Hpurina (38.2 miligramos, 0.096 milimoles), fluoruro de cesio 58.4 miligramos, 0.39 milimoles), ácido 3-hidroxi-fenilborónico (39.8 miligramos, 0.29 milimoles), y tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (8.9 miligramos, 7.69 milimoles), seguidos por 1 mililitro de mezcla de solvente de acetonitrilo/agua (proporción 10/1). La suspensión se calentó a 115°C, y se agitó durante la noche. Después de completarse la reacción, la suspensión se enfrió y se filtraron los sólidos. El solvente se removió bajo presión reducida, y el producto crudo se purificó directamente mediante HPLC de preparación, para proporcionar el 3-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenol (18.5 miligramos, 47 por ciento), como un sólido amarillo. LC/MS análisis método 7, masa (ES+) m/z 411.2, tiempo de retención 1.40 minutos. ¹H RMN (CDCl3): 7.34 (1H, d), 7.24 (2H, m), 6.87 (1H, d), 4.35 (2H, d), 4.30 (4H, brs), 3.80 (4H, m), 3.57 (2H, m), 2.53 (2H, t), 1.16 (6H, d).
Ejemplo 2
3-(2,4-di-morfolin-4-il-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-fenol
a) 2,4-di-morfolin-4-il-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina
En un frasco de 20 mililitros, se disolvió 2,4-dicloro-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina (0.19 gramos, 1.011 milimoles, 1.0 equivalentes) en NMP (2 mililitros). Entonces se agregaron di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0.392 gramos, 0.514 mililitros, 3.03 milimoles, 3.0 equivalentes), y morfolina (0.264 gramos, 0.264 mililitros, 3.03 milimoles, 3.0 equivalentes). La mezcla de reacción entonces se transfirió en un envase de microondas de 5 mililitros y se calentó a 200˚C durante 30 minutos. La reacción entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con 35 mililitros de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó entonces con una solución de cloruro de amonio saturada (30 mililitros, 2 veces). La capa orgánica entonces se secó con MgSO4, se filtró, y se removió bajo presión reducida, para obtener un aceite color café. El aceite entonces se purificó utilizando cromatografía por evaporación instantánea utilizando gradiente del 20 por ciento hasta 100 por ciento de EtOAc/Heptano. El compuesto se aisló como un sólido blanco (239.1 miligramos, 82 por ciento de rendimiento). ¹H RMN (CDCl3): δ 9.67(1H, brs), 6.74(1H, m), 6.29(1H, d), 3.82(8H,dt), 3.72 (8 H, m)
b) 4-di-morfolin-4-il-7-(2-trimetil-silanil-etoxi-metil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina
Una solución de 2,4-di-morfolin-4-il-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina (180 miligramos, 0.622 milimoles, 1.0 equivalentes) en 25 mililitros de DMF se enfrió a 0˚C utilizando un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Entonces se le agregó hidruro de sodio en aceite (al 60 por ciento en peso, 34.8 miligramos, 0.871 milimoles, 1.4 equivalentes), y la reacción se agitó durante 1 hora a 0˚C. A la mezcla de reacción se le agregó 2-(cloro-metoxi)-etil)-trimetil-silano (154 microlitros, 145 miligramos, 0.871 milimoles, 1.4 equivalentes), y la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó mediante la adición de 5 mililitros de H2O entonces se vertió en 30 mililitros de EtOAc. La fase orgánica se lavó entonces dos veces con una solución de cloruro de amonio saturada acuosa (25 mililitros, 2 veces). La capa orgánica entonces se secó con MgSO4, se filtró, y se removió bajo presión reducida, para obtener el aceite color café oscuro. El aceite se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando gradiente de 0 por ciento al 70 por ciento de EtOAc/Heptano. El producto se aisló como un sólido blanco (205 miligramos, 79 por ciento de rendimiento). ¹H RMN (CDCl3): δ 6.91 (1H, d), 6.46(1H, d), 5.55 (2H, s), 3.94 (8H, dt), 3.82(8H, brs), 3.57 (2H, t), 0.95 (2H, t), 0.00 (9H, s)
c) 3-[2,4-di-morfolin-4-il-7-(2-trimetil-silanil-etoxi-metil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il]-fenol
A un frasco de 20 mililitros con un septo se le agregaron, 4-di-morfolin-4-il-7-(2-trimetil-silanil-etoxi-metil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (40 miligramos, 0.095 milimoles, 1 equivalente), acetato de paladio(II) (2.15 miligramos, 0.0095 milimoles, 0.1 equivalentes), acetato de cobre(II) (3.5 miligramos, 0.019 milimoles, 0.2 equivalentes), y ácido 3hidroxi-fenil-borónico (26.3 miligramos, 0.191 milimoles, 2 equivalentes), seguidos por ácido acético (5 mililitros). La reacción se agitó luego bajo 1 atmósfera de aire durante 15 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0˚C y se le agregó bicarbonato de solución de sodio saturada acuosa lentamente para apagar el ácido. La reacción entonces se diluyó con acetato de etilo (40 mililitros), y se lavó con solución de bicarbonato saturada acuosa (20 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se removió entonces bajo presión reducida. El producto crudo se purificó directamente utilizando HPLC de preparación en sistema de fase inversa (gradiente del 5 por ciento hasta 100 por ciento H2O/MeCN con ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento en agua como modificador). Después de liofilizar las fracciones que contuvieron el producto deseado, se obtuvo un total de 34.6 miligramos de producto de arilación C2 y C3. La fracción temprana contuvo el producto de arilación C2 (8.1 miligramos, 16.9 por ciento de rendimiento).¹H RMN (CDCl3): δ 7.24 (1H, brs), 7.21 (1H, brs), 6.82 (1H, d), 6.44 (1H, s), 5.50 (2H, s), 3.87 (4H, m), 3.83 (4H, m),
3.79 (11H, m), 0.98 (2H, t), 0.00 (9H, s)
d) 3-(2,4-di-morfolin-4-il-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-fenol
A un matraz de fondo redondo se le agregaron 3-[2,4-di-morfolin-4-il-7-(2-trimetil-silanil-etoxi-metil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenol (8.1 miligramos, 0.016 milimoles), y fluoruro de cesio (72.4 miligramos, 0.477 milimoles, 30 equivalentes), seguidos por acetona (6 mililitros). La reacción se calentó durante 6 horas a 40˚C. La reacción entonces se apagó mediante la adición de una solución de cloruro de amonio saturada acuosa (10 mililitros). La acetona se removió bajo presión reducida, y la fase acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) (15 mililitros, 3 veces). La fase orgánica combinada se removió bajo presión reducida, y el producto crudo se purificó directamente utilizando HPLC de preparación en fase inversa (del 5 por ciento al 70 por ciento de H2O/MeCN, con n-propanol en agua como modificador) para obtener el producto deseado como un sólido blanco (4.1 miligramos, 67.8 por ciento de
rendimiento). LC/MS análisis método 7, masa (ES+) m/z 382.4, tiempo de retención 1.05 minutos ¹H RMN (CDCl3): δ
10.15 (1H, brs), 7.15 (1H, t), 7.02 (1H, d), 6.67 (1H, brs), 6.65 (2H, m), 6.52 (1H, s), 3.82 ppm (8H, dt), 3.64 (8H, m)
Ejemplos 3 a 38
Los ejemplos 3 a 38 en la siguiente Tabla 2 se pueden hacer empleando procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplos 1 y 2, utilizando el intermediario de ácido borónico o de éster borónico apropiado.
Tabla 2
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
O
Método 7:
N
¹ H RMN (CDCl3): 12.66 (1H, s), C8-Rango Amplio
3
N NN N H N N 8.26 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.29 (1H, s), 5.80 (1H, m), 4.58 (2H, m), 4.14-3.98 (3H, m), 3.89-3.53 (6H, m), 3.45-3.34 Neutro Tiempo de retención: 1.15 minutos.
OHN 2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-8-(1Hpirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-9H-purina
(2H, m), 1.53 (3H,d), 1.41 (3H, d) Masa (ES+): 435.5
O
Método 7:
N
¹ H RMN (CD3OD): 8.12 (1H, dd), C8-Rango Amplio
4
NN F 7.90 (1H, m), 7.17 (1H, t), 5.43 (1H, brs), 5.07 (1H, brs), 4.73 (2H, s), 3.99 (1H, dd), 3.81 (2H, Neutro Tiempo de retención:
NN H N
d), 3.75-3.68 (8H, m), 3.66-3.62 1.45 minutos.
O OH {2-fluoro-5-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol
(1H, dd), 3.48-3.40 (1H, m), 1.38 (3H, d) Masa (ES+): 429.3
5
N NN N H N N O F FHN 2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-8-(1H-indol4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina ¹ H RMN (CD3OD): 7.54 (2H, d), 7.46 (1H, d), 7.35 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.20 (1H, m), 5.51 (1H, brs), 5.10 (1H, brs), 4.02 (1H, dd), 3.94 (4H, m), 3.83 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.50 (1H, m), 1.97 (4H,m), 1.44 (3H, d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.58 minutos. Masa (ES+): 454.3
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
O
Método 7:
N
¹ H RMN (CD3OD): 7.68 (2H, m), C8-Rango Amplio-
NN HN
7.11 (1H, d), 5.40 (1H, brs), 5.05 (1H, brs), 4.66 (1H, m), 4.24 (1H, Neutro
6
NN H N ON HO m), 3.99-3.92 (2H, m), 3.81-3.67 (4H, m), 3.60-3.48 (2H, m), 3.253.13 (2H, m), 1.39 (3H,d), 1.25 Tiempo de retención: 1.02 minutos.
5-[2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9Hpurin-8-il]-1,3-dihidro-benzo-imidazol-2ona
(3H, d) Masa (ES+): 451.6
7
N NN N H N N O O O HO {5-[2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9Hpurin-8-il]-2-metoxi-fenil}-metanol ¹ H RMN (CDCl3): 7.88 (2H, m), 6.97 (1H, s), 5.45 (1H, brs), 4.77 (2H, s), 4.58 (1H, brs), 4.21 (1H, brs), 4.08 (1H, brs), 4.07-3.71 (11H, m), 3.56 (2H, m), 3.31 (1H, brs), 1.46 (3H, d),1.33 (3H, d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.09 minutos. Masa (ES+): 455.6
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
O
Método 7:
N
¹ H RMN (CD3OD): 7.53 (1H, d), C8-Rango Amplio-Neutro
NN
7.47 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.24
8
(1H, d), 7.20 (1H, t), 5.17 (2H, Tiempo de retención:
NN H N OHN 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(8-oxa3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-9H-purina
brs), 4.50 (2H, s), 3.74 (8H, m), 3.39 (2H, m), 1.95 (4H, m) 1.16 minutos. Masa (ES+): 432.5
9
N NN N H N N O O OH O O ácido 2-metoxi-5-[6-((S)-3-metil-morfolin4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-benzoico ¹ H RMN (DMSO-d6): 12.91 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.10 (1H, d), 7.20 (1H, d), 5.34 (1H, brs), 5.00 (1H, brs), 3.98 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.76 (1H, m), 3.72-3.62 (10H, m), 3.56-3.49 (1H, m), 1.29 (3H, d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 0.99 minutos. Masa (ES+): 455.6
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
O
Método 7:
NCl
¹ H RMN (CD3OD): 7.79 (1H, m), C8-Rango Amplio
10
N NN N H N 7.51 (1H, m), 7.44 (1H, m), 5.38 (1H, brs), 4.65 (2H, s), 4.62 (1H, s), 3.99 (1H, dd), 3.79 (2H, m), 3.73 (8H, m), 3.64 (1H, m), 3.41 Neutro Tiempo de retención: 1.28 minutos.
O OH {4-cloro-3-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol
(1H, m), 1.38 (3H, d) Masa (ES+): 445.6
N O
Método 7: C8-Rango Amplio
11
N NN N H N OH2N 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)bencil-amina ¹ H RMN (CD3OD): 8.16 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.52 (1H, m), 4.28 (4H, m), 4.20 (2H, s), 3.82 (4H, m), 3.75 (8H, m) Neutro Tiempo de retención: 0.73 minutos. Masa (ES+): 396.5
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
O
Método 7:
N
¹ H RMN (CD3OD): 8.01 (1H, s), C8-Rango Amplio-
NN
7.86 (1H, m), 7.42 (2H, d), 5.42 Neutro
12
NN H N (1H, brs), 5.08 (1H, brs), 4.01 (1H, dd), 3.82 (2H, m), 3.73 (8H, m), 3.66 (1H, m), 3.47 (1H, m), Tiempo de retención: 1.13 minutos.
O OH 1-{3-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-etanol
1.49 (3H,d), 1.38 (3H, d) Masa (ES+): 425.5
O
Método 7:
N N NN
¹ H RMN (DMSO-d6): 13.05 (1H, brs), 11.50 (1H, s), 9.05 (1H, s), C8-Rango Amplio-Neutro
13
8.37 (1H, s), 7.72 (1H, d), 6.59 Tiempo de retención:
N NN H ON H 2,6-di-morfolin-4-il-8-(1H-pirrolo-[3,2-b]piridin-6-il)-9H-purina
(1H, d), 4.20 (4H, brs), 3.75 (4H, m), 3.66 (4H, m), 3.64 (4H, m) 0.94 minutos. Masa (ES+): 407.4
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
O
Método 7:
N
¹ H RMN (CD3OD): 8.03 (1H, s), 7.64 (2H, m), 7.33 (1H, d), 6.49 C8-Rango Amplio
14
N N N N N H ON H (1H, d), 5.41 (1H, brs), 5.04 (1H, brs), 4.67 (1H, m), 4.26 (1H, dd), 4.01 (1H, dd), 3.94 (1H, dd), 3.82 (2H, s), 3.80-3.65 (3H, m), 3.583.43 (2H, m), 3.20 (1H, m), 1.40 Neutro Tiempo de retención: 1.30 minutos. Masa (ES+):
(3H,d), 1.26 (3H, d)
8-(1H-Indol-6-il)-2,6-bis-((S)-3-metil
434.5
morfolin-4-il)-9H-purina
O
Método 7:
N
¹ H RMN (CD3OD): 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.25 C8-Rango Amplio
15
N NN N H N (1H, d), 7.20 (1H, t), 5.53 (1H, brs), 5.11 (1H, brs), 4.68 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.99 (1H, m), 3.85 (2H, m), 3.73 (3H, Neutro Tiempo de retención: 1.45 minutos.
OHN
m), 3.56 (2H, m), 3.25 (1H, m), Masa (ES+):
8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina
1.45 (3H, d), 1.27 (3H, d) 434.3
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
O
Método 7:
N
¹ H RMN (CD3OD): 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.25 C8-Rango Amplio-
NN
(1H, d), 7.20 (1H, t), 5.50 (1H, Neutro
16
NN H N HN OH brs), 5.11 (1H, brs), 4.45 (2H, m), 4.04 (1H, m), 3.85 (2H, m), 3.81 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.18 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.45 (3H, d) Tiempo de retención: 1.28 minutos. Masa (ES+):
1-[8-(1H-Indol-4-il)-6-((S)-3-metil
434.4
morfolin-4-il)-9H-purin-2-il]-piperidin-4-ol
O
¹ H RMN (CD3OD): δ 7.57 (1H,s), Método 7:
NO
7.44 (1H,s), 7.00 (1H,s), 5.40 C8-Rango Amplio-
NN
(1H,brs), 5.07 (1H,brs), 4.67 (1H,m), 4.65 (2H,s), 4.26 Neutro
17
(1H,dd), 4.01 (1H,dd), Tiempo de retención:
NN H N OHO
3.93(1H,dd), 3.87 (3H,s), 3.81 (2H,d), 3.77-3.63 (3H,m), 3.583.40 (2H,m), 3.25-3.13 (1H,m), 1.30 minutos. Masa (ES+):
{3-[2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H
1.39 (3H,d), 1.25 (3H,d) 455.3
purin-8-il]-5-metoxi-fenil}-metanol
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
O
¹ H RMN (CD3OD): δ 7.54 (1H,d), Método 7:
N
7.47 (1H,d), 7.35 (1H,d), 7.24 C8-Rango Amplio-
NN
(1H,d), 7.20 (1H,m), 5.49 (1H,brs), 5.13 (1H,brs), 4.68 Neutro
18
(1H,m), 4.26 (1H,dd), 4.04 Tiempo de retención:
NN H N OHN
(1H,dd), 3.95 (3H,m), 3.84 (2H,s), 3.79-3.67 (3H,m), 3.593.47 (2H,m), 3.27-3.20 (1H,m), 1.21 minutos. Masa (ES+):
1.44 (3H,d), 1.27 (3H,d)
434.5
8-(1H-Indol-4-il)-2-((R)-3-metil-morfolin-4
il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina
O
19
N NN N H N N O OH F {3-[2,6-bis-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9Hpurin-8-il]-4-fluoro-fenil}-metanol ¹ H RMN (CD3OD): δ 8.09 (1H,dd), 7.42 (1H,m), 7.22 (1H,dd), 5.43 (1H,brs), 5.08 (1H,brs), 4.67 (1H,m), 4.64 (2H,s), 4.27 (1H,dd), 4.01 (1H,dd), 3.94 (1H,dd), 3.81 (2H,s), 3.78-3.63 (3H,m), 3.563.41 (2H,m), 3.26-3.13 (1H,m), 1.39 (3H,d), 1.26 (3H, d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.30 minutos. Masa (ES+): 443.4
20
N NN N H N N O OHN ¹ H RMN (CDCl3): δ 10.25 (1H,brs), 8.38 (1H,s), 7.51 (2H,t), 7.39 (1H,t), 7.32 (2H,m), 5.59 (1H,brs), 5.19 (1H,brs), 4.10 (1H,dd), 3.88 (2H,s), 3.84-3.76 (8H,m), 3.71 (1H,m), 3.61 (1H,m), 1,52 (3H,d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.15 minutos. Masa (ES+):
8-(1H-Indol-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4il)-2-morfolin-4-il-9H-purina
420.5
21
N NN N H N N O N H ¹ H RMN (CDCl3): δ 11.53 (1H,brs), 8.36 (1H,s), 7.93 (1H,s), 7.71 (1H,m), 7.56 (1H,m), 7.31 (1H,m), 6.60 (1H,s), 5.53 (1H,brs), 5.23 (1H,brs), 4.10 (2H,m), 3.88 (2H,m), 3.74 Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.19 minutos.
O 8-(1H-Indol-6-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4il)-2-morfolin-4-il-9H-purina
(1H,m), 3.69 (4H,m), 3.60 (4H,m), 1.58 (3H,d) Masa (ES+): 420.5
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
O
¹ H RMN (CD3OD): δ 7.54 (1H,d), Método 7:
N
7.47 (1H,d), 7.35 (1H,d), 7.24 C8-Rango Amplio-
NN
(1H,d), 7.20 (1H,t), 5.53 (1H, brs), 5.09 (1H,brs), 4.69 (1H,m), Neutro
22
4.27 (1H,dd), 4.04 (1H,dd), 3.96 Tiempo de retención:
N NN H OHN
(1H,dd), 3.85 (2H,s), 3.79-3.07 (3H,m), 3.59-3.49 (2H,m), 3.273.13 (1H,m), 1.45(3H,d), 1.27 1.20 minutos. Masa (ES+):
(3H,d)
434.4
8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-((S)-3-metil-
morfolin-4-il)-9H-purina
23
N NN N H N N O OHN ¹ H RMN (CDCl3): δ 10.28 (1H,brs), 8.38 (1H,s), 7.50 (2H,d), 7.39 (1H,m), 7.29 (2H,m), 5.60 (1H,brs), 5.20 (1H,brs), 4.11 (1H,dd), 3.88 (2H,s), 3.77 (8H,s), 3.71 (1H,m), 3.60 (1H,m), 1.51 (3H,d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.10 minutos. Masa (ES+):
8-(1H-Indol-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4il)-2-morfolin-4-il-9H-purina
420.5
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
24
N NN N H N N O ON H 8-(1H-Indol-6-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4il)-2-morfolin-4-il-9H-purina ¹ H RMN (CDCl3): δ 12.19 (1H,brs), 8.47 (1H,s), 7.90 (1H,s), 7.68 (2H,m), 7.29 (1H,m), 6.59 (1H,s), 5.54 (1H,brs), 5.32 (1H,brs), 4.10 (1H,dd), 3.89 (2H,s), 3.77-3.50 (10H,m), 1.49 (3H,m) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.40 minutos. Masa (ES+): 420.5
O
Método 7:
N
¹ H RMN (CDCl3): δ 10.5 (1H,brs), C8-Rango Amplio
NN
8.38 (1H,s), 7.50 (2H,t), 7.38 (1H,m), 7.30 (1H,m), 4.40 Neutral
25
NN H N HN O (3H,m), 4.30 (3H,m), 3.91 (4H,m), 3.46 (1H,m), 3.41 (3H,s), 3.37 (2H,m), 1.97 (2H,m), 1.66 (2H,m) Tiempo de retención: 1.15 minutos. Masa (ES+):
8-(1H-Indol-4-il)-2-(4-metoxi-piperidin-1il)-6-morfolin-4-il-9H-purina
434.5
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
N O HN
Método 7: C8-Rango Amplio
26
N N ¹ H RMN (CD3OD) δ 7.65 (1H,d), 7.62 (1H,d), 7.44 (1H,d), 7.28 (1H,t), 7.12 (1H,d), 4.25 (4H, Neutral Tiempo de retención:
N H N N O 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9Hpurina
brs), 3.90 (4H,m), 3.80 (8H,m) 1.3 minutos. Masa (ES+): 406.2
27
N H N N N N O N O N HN 8-(1H-indazol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9Hpurina ¹ H RMN (DMSO-d6) δ 8.70 (1H,s), 7.70 (1H,d), 7.60 (1H,d), 7.40 (1H,t), 7.32 (1H,m), 4.20 (4H,brs), 3.85 (4H,m), 3.65 (8H,m) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.2 minutos. Masa (ES+): 407.3
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
28
N H N N N N O N ON H 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9Hpurina ¹ H RMN (DMSO-d6) δ 8.10 (1H,s), 7.75 (1H,d), 7.60 (1H,d), 7.45 (1H,m), 6.95 (1H,s), 4.19 (4H,brs), 3.75 (4H,m), 3.65 (8H,m) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.32 minutos. Masa (ES+): 406.2
N O
Método 7: C8-Rango Amplio
29
N H N N N N OH2N 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenilamina ¹ H RMN (CD3OD)δ 8.15 (2H,m), 7.67 (1H,t), 7.48 (1H,m), 4.35 (4H,brs), 3.86 (4H,m), 3.80 (8H,brs) Neutro Tiempo de retención: 1.16 minutos. Masa (ES+): 382.3
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
30
N H N N N N O N ON H O N-[3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)fenil]-acetamida ¹ H RMN (DMSO-d6) δ 8.22 (1H,s), 7.70 (1H,d), 7.46 (1H,t), 4.20 (4H,brs), 3.75 (4H,m), 3.65 (8H,m), 2.10 (3H,s) Método 3: C18-General-Neutro Tiempo de retención: 1.22 minutos. Masa (ES+): 424.1
31
N H N N N N O N O HN 8-(2-metil-1H-indol-4-il)-2,6-di-morfolin-4il-9H-purina ¹ H RMN (DMSO-d6) δ 7.60 (1H,d), 7.32 (1H,d), 7.05 (1H,t), 6.90 (1H,s), 4.25 (4H,brs), 3.80 (4H,m), 3.65 (8H,m), 2.45 (3H,s) Método 3: C18-General-Neutro Tiempo de retención: 1.36 minutos. Masa (ES+): 420.3
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
32
N H N N N N O N OH2N 3-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil-amina ¹ H RMN (DMSO-d6) δ 7.85 (1H,brs), 7.80 (1H,m), 7.45 (1H,t), 7.17 (1H,d), 4.42 (2H,d), 4.19 (4H,brs), 3.75 (4H,m), 3.55 (2H,m), 2.45 (2H,m), 1.15 (6H,d) Método 3: C18-General-Neutro Tiempo de retención: 1.35 minutos. Masa (ES+): 410.3
33
N H N N N N O N HN S OO ¹ H RMN (DMSO-d6) δ 7.89 (1H,s), 7.76 (1H,d), 7.43 (1H,t), 7.27 (1H,d), 4.19 (4H,brs), 3.75 (4H,m), 3.65 (8H,m), 3.05 (s, 3H) Método 3: C18-General-Neutro Tiempo de retención: 1.23 minutos.
O N-[3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)fenil]-metan-sulfonamida
Masa (ES+): 460.2
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
34
N H N N N N O N O HO {2-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol ¹ H RMN (CDCl3) δ 11.0 (1H, brs), 7.70 (1H, m), 7.45 (3H, m), 4.72 (2H, s), 4.41 (2H, d), 4.24 (4H, s), 3.88 (4H, m), 3.57 (2H, m), 2.52 (2H, m), 1.23 (6H, d) Método 3: C18-General-Neutro Tiempo de retención: 1.43min Masa (ES+): 425.3
35
N H N N N N O N ¹ H RMN (CDCl3) δ 7.44 (1H, m), 7.19 (3H, m), 4.48 (2H, s), 4.0 (4H, brs), 3.63 (4H, m), 3.43 (8H, s) Método 3: C18-General-Neutro Tiempo de retención: 1.22min
O HO [2-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]metanol
Masa (ES+): 397.4
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
36
N H N N N N O N OHO 3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenol ¹ H RMN (DMSO-d6) δ 12.88 (1H, brs), 9.59 (1H, s), 7.46 (2H, m), 7.25 (1H, m), 6.79 (1H, m), 4.18 (4H, brs), 3.73 (4H, m), 3.65 (8H, m) Método 3: C18-General-Neutro Tiempo de retención: 1.18min Masa (ES+): 383.3
O
Método 3:
N
¹ H RMN (DMSO-d6) δ 12.95 (1H, C18-General-Neutro
N N
brs), 8.03 (1H, s), 7.90 (1H, d), Tiempo de retención:
37
7.42 (1H, m), 7.35 (1H, m), 5.27
N H N N OHO [3-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]metanol
(1H, t), 4.55 (2H, d), 4.19 (4H, brs), 3.74 (4H, m), 3.64 (8H, m) 1.15min Masa (ES+): 397.3
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
38
N H N N N N O N OOH 2-(2,6-di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenol ¹ H RMN (CD3OD) δ 7.77 (1H, d), 7.28 (1H, t), 6.95 (2H, m), 4.55 (1H, brs), 4.16 (4H, m), 3.82 (4H, m), 3.74 (8H, s) Método 3: C18-General-Neutro Tiempo de retención: 1.44min Masa (ES+): 383.4
Tabla 3
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
39
N N N N N N H O ON H 6-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-8-(1H-indol-6il)-2-morfolin-4-il-9H-purina ¹ H RMN (CD3OD): 8.04 (1H, s), 7.64 (2H, m), 7.34 (1H, d), 6.49 (1H, d), 4.34 (2H, m), 4.01 (2H,m), 3.77 (8H, s), 3.52 (2H, s), 1.60 (6H, s) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.18 minutos Masa (ES+): 434
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
40
N N N N N N H O OHN 6-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-8-(1H-indol-4il)-2-morfolin-4-il-9H-purina ¹ H RMN (CD3OD): 7.55 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.20 (2H, m), 4.49 (2H, m), 4.03 (2H, m), 3.77 (8H, s), 3.53 (2H, s), 1.62 (6H, s) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.12 minutos Masa (ES+): 434.5
O
N
41
N N N N N H OHN ¹ H RMN (CD3OD): 7.87 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.43 (1H, d), 5.42 (1H, brs), 5.05 (1H, brs), 4.60 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.02 (2H, m), 3.40-3.90 (12H, m),1.45 (3H, d), 1.32 (3H, d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.30 minutos Masa (ES+): 436.6
8-(2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-2-((S)-3-metil
morfolin-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)
9H-purina
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
42
N N N N N N H O OHN 8-(2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-2,6-bis-((R)-3metil-morfolin-4-il)-9H-purina ¹ H RMN (CD3OD): 7.88 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.44 (1H, d), 5.48 (1H, brs), 5.05 (1H, brs), 4.58 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.01 (2H, m), 3.37-3.88 (12H, m), 1.46 (3H, d), 1.33 (3H,d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.30 minutos Masa (ES+): 436.6
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
43
N NN N H N N O OHN 8-(1H-Indol-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina ¹ H RMN (CD3OD): 7.54 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.24 (1H, m), 7.20 (1H, m), 5.49 (1H, brs), 5.12 (1H, brs), 4.68 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.95 (1H, m), 3.85 (2H, s), 3.76 (3H, m), 3.56 (2H, m), 3.24 (1H, m), 1.44 (3H, d), 1.27 (3H, d) Método 7:8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.12 minutos Masa (ES+): 434.5
44
N NN N H N N O ON H 8-(1H-Indol-6-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina ¹ H RMN (CD3OD): 8.03 (1H, s), 7.64 (2H, m), 7.32 (1H, s), 6.48 (1H, s), 5.38(1H, brs), 5.08 (1H, brs), 4.67 (1H, m), 4.24 (1H, m), 3.97 (2H, m), 3.83 (2H, s), 3.73 (3H, m), 3.55 (2H, m), 3.20 (1H, m), 1.39 (3H, d), 1.26 (3H, d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.18 minutos. Masa (ES+): 434.5
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
45
N NN N H N N O ON H 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-bis-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina ¹ H RMN (CD3OD): 8.03 (1H, s), 7.63 (2H, m), 7.32 (1H, d), 6.48 (1H, d), 5.41 (1H, brs), 5.07 (1H, brs), 4.67 (1H, m), 4.26 (1H, m), 3.99 (2H, m), 3.83 (2H, s), 3.73 (3H, m), 3.55 (2H, m), 3.23 (1H, m), 1.40 (3H, d), 1.26 (3H, d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.27 minutos Masa (ES+): 434.4
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
O
N
¹ H RMN (CD3OD): 7.54 (1H, d),
46
N NN N H N OHN 7.47 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.20 (1H, m), 5.53 (1H, brs), 5.11 (1H, brs), 4.43 (2H, s), 4.25 (2H, d), 4.04 (1H, m), 3.84 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.10 (2H, m), 1.88 (4H, m), Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.21 minutos Masa (ES+): 446.5
1.44 (3H, d)
8-(1H-Indol-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4
il)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)
9H-purina
O
47
N NN N H N N OHN ¹ H RMN (CD3OD): 7.53 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.20 (2H, m), 4.69 (1H, m), 4.31 (5H, m) 3.94 (1H, m), 3.85 (4H, m), 3.75 (2H, m), 3.55 (1H, m), 3.24 (1H, m), 1.27 (3H, d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.17 minutos Masa (ES+): 420.5
8-(1H-Indol-4-il)-2-((R)-3-metil-morfolin-4
il)-6-morfolin-4-il-9H-purina
48
N NN N H N N O O H H N H 8-(1H-Indol-6-il)-2-morfolin-4-il-6-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo-[2.2.1]-hept-5-il-9Hpurina ¹ H RMN (CD3OD): 8.04 (1H, s), 7.64 (2H, m), 7.33 (1H, d), 6.49 (1H, d), 4.75 (1H, s), 3.93 (2H,m), 3.74 (11H, m), 2.04 (2H, s) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.23 minutos Masa (ES+): 418.2
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
49
N NN N H N N O OHN 8-(1H-Indol-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4il)-6-morfolin-4-il-9H-purina ¹ H RMN (CD3OD): 8.04 (1H, s), 7.63 (2H, m), 7.33 (1H, d), 6.48 (1H, d), 4.68 (1H, m), 4.24 (5H, m), 3.94 (1H,m), 3.83 (4H,m), 3.74 (2H,m), 3.56 (1H,m), 3.23 (1H, m), 1.26 (3H, d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.22 minutos. Masa (ES+): 420.5
N O H H
NN
¹ H RMN (CD3OD): 7.54 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.26 Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro
50
NN H N (1H, m), 7.20 (1H, t), 4.77 (1H, s), 3.97 (3H, m), 3.75 (10H, m), Tiempo de retención: 1.19 minutos
OHN 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo-[2.2.1]-hept-5-il-9Hpurina
2.07 (2H, s) Masa (ES+): 418.3
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
51
N NN N H N N O ON H 8-(1H-Indol-6-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4il)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)9H-purina ¹ H RMN (CD3OD): 7.93 (1H, s), 7.53 (2H, m), 7.23 (1H, d), 6.39 (1H, d), 5.31 (1H, brs), 4.95 (1H, brs), 4.32 (2H, s), 4.14 (2H, d), 3.91 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.58 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.00 (2H, d), 1.70 (4H, m), 1.29 (3H, d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.37min Masa (ES+): 446.4
52
N NN N H N N O OHN 8-(1H-Indol-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4il)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)9H-purina ¹ H RMN (CD3OD): 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.20 (1H, t), 5.52 (1H, brs), 5.09 (1H, brs), 4.43 (2H, s), 4.27 (2H, d), 4.03 (1H, m), 3.85 (2H, s), 3.70 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.09 (2H, d), 1.88 (4H, m), 1.45 (3H, d) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.22 minutos Masa (ES+): 446.5
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
53
N NN N H N N O ON H 8-(1H-Indol-6-il)-2-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il)-9H-purina ¹ H RMN (CD3OD): 8.04 (1H, s), 7.63 (2H, m), 7.33 (1H, d), 6.49 (1H, d), 5.30 (2H, brs), 3.88 (2H, d), 3.74 (8H, m), 3.67 (2H, d), 2.12 (4H, m) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.32 minutos Masa (ES+): 432.4
N O
Método 7: C8-Rango
54
N NN N H N OHN 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il)-9H-purina ¹ H RMN (CD3OD): 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.20 (2H, m), 5.37 (2H, brs), 3.92 (2H, d), 3.70 (2H, d), 2.15 (4H, m) Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.18 minutos Masa (ES+): 432.5
55
N N NH N N O O HN 6-(1H-Indol-4-il)-4-((R)-3-metil-morfolin-4il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]-pirimidina ¹ H RMN (DMSO-d6): 11.66 (1H, brs), 11.26 (1H, br), 7.44 (1H, t), 7.35 (2H, m), 7.12 (1H, t), 6.84 (1H, d), 4.74 (1H, brs), 4.55 (1H, brs), 4.41 (1H, t), 4.14 (1H, t), 3.99 (1H, d), 3.92 (1H, d) 3.75 (3H, m), 3.51 (4H, m), 3.16 (1H, m), 1.32 (3H, t), 1.20 (3H, m) Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención:1.17 minutos Masa (ES+): 433.5
No. Ej.
Estructura y Nombre ¹ H RMN LC/MS
56
N N NH N N O O HN 6-(1H-Indol-4-il)-2,4-di-morfolin-4-il-7Hpirrolo-[2,3-d]-pirimidina ¹ H RMN (DMSO-d6): 11.52 (1H, brs), 11.26 (1H, brs), 7.42 (1H, brs), 7.34 (2H, m), 7.1 (1H, t), 6.85 (2H, brs), 3.85 (4H, m), 3.75 (4H, m) 3.66 (8H, m), Método 7: C8-Rango Amplio-Neutro Tiempo de retención: 1.03 minutos Masa (ES+): 405.5
Tabla 4
Ejemplo Número
Prueba 1: PI3Kα IC50 (nM) Prueba 2: mTOR IC50 (nM) Prueba 3: TSC1-/-IC50 (nM) Prueba 4: Autofagia EC50
39
2530 160 146 2317
40
6470 350 841 >8000
41
3350 30 457 2901
42
4910 40 99 4627
43
1010 40 39 160
44
5950 140 388 395
45
7080 650 989 >400
Ejemplo Número
Prueba 1: PI3Kα IC50 (nM) Prueba 2: mTOR IC50 (nM) Prueba 3: TSC1-/-IC50 (nM) Prueba 4: Autofagia EC50
46
580 30 100 171
47
60 60 111 461
48
4300 1010 1463 6410
49
4430 370 678 >500
50
4220 1200 920 8673
51
5940 220 228 284
52
420 50 88 386
53
>9100 190 528 782
54
5790 150 309 1253
55
1440 2670 71 1000
56
2010 2390 174 3651
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Radetich, Branko Yu, Bing Zhu, Yanyi 5 <120> DERIVADOS HETEROCÍCLICOS NOVEDOSOS
<130> PAT054521-WO-PCT
<140> PCT/IB2012/050428
<141> 2012-01-30
<150> 61/437956 10 <151> 2011-01-31
<150> 61/552905
<151> 2011-10-28
<160> 5
<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0 15 <210> 1
<211> 42
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220> 20 <223> Cebador PCR
<400> 1 gctagcatgc gagaatatga tagattatat gaagaatata cc 42
<210> 2
<211> 45
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Cebador PCR
5 <400> 2 gcctccacca cctccgcctg gtttaatgct gttcatacgt ttgtc 45
<210> 3
<211> 42
<212> ADN 10 <213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Cebador PCR
<400> 3
tactagtccg cctccaccac ctccgcctcc accacctccg cc 42 15 <210> 4
<211> 1180
<212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
20 <223> Proteína de fusión de subunidades P85 alfa y P110 alfa de PI3 cinasa humana expresada del vector pBlueBac 4.5
<400> 4
<210> 5
<211> 615
<212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Proteína de fusión utilizada para el ensayo de autofagia
<400> 5

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde: X representa N o CH; R1
    representa
    en donde: R18
    y R22 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de 10 carbono-;
    R19 y R21 representan independientemente hidrógeno, amino, hidroxi, carboxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-C(=O)-NH-, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(=O)m-NH-o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-;
    m representa 0, 1 o 2;
    15 R20 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o
    R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en:
    en donde: R23 representa hidrógeno o metilo; 5 R24 representa hidrógeno, oxo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 representan independientemente hidrógeno o metilo;
    o R2 y R8 forman juntos un puente de etileno;
    o R2 y R6 forman juntos un puente de metileno; 10 o R12 y R14 forman juntos un puente de etileno; y
    Y representa O, CHR25 o CR26R27 ,
    en donde:
    R25 representa hidroxi o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y
    R26 y R27 representan independientemente hidrógeno o halógeno;
    15 con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) es diferente de 2,6-di-morfolin-4-il-8-fenil-9H-purina.
  2. 2. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde: X representa N o CH; R1
    representa:
    en donde:
    R18
    y R22 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-;
    R19 y R21 representan independientemente hidrógeno, amino, hidroxi, carboxi, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, 10 amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-C(=O)-NH-, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(=O)m-NH-o hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-;
    m representa 0, 1 o 2;
    R20 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o
    R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde:
    R23 representa hidrógeno o metilo;
    R24 representa hidrógeno, oxo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
    5 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 representan independientemente hidrógeno o metilo; o R5 y R6 forman juntos un puente de etileno; y Y representa O, CHR25 o CR26R27 en donde: R25 representa hidroxi o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y 10 R26 y R27 representan independientemente hidrógeno o halógeno; con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) es diferente de 2,6-di-morfolin-4-il-8-fenil-9H-purina.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X representa N.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable 15 del mismo, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en
    en donde R23 representa hidrógeno o metilo; y 20 R24 representa hidrógeno, oxo o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable
    del mismo, en donde Y representa O:
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, el cual se selecciona a partir de: 3-[2-((2S,6R)-2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenol 3-(2,4-dimorfolino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)fenol 2,6-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-9H-purina; {2-Fluoro-5-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol; 2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-8-(1H-indol-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 5-[2,6-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; {5-[2,6-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-2-metoxi-fenil}-metanol; 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-9H-purina; Ácido 2-Metoxi-5-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-benzoico ; {4-Cloro-3-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol; 3-(2,6-Di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-Bencilamina; 1-{3-[6-((S)-3-Metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-etanol; 2,6-Di-morfolin-4-il-8-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 1-[8-(1H-Indol-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-2-il]-piperidin-4-ol; {3-[2,6-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-5-metoxi-fenil}-metanol; 8-(1H-Indol-4-il)-2-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; {3-[2,6-Bis-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purin-8-il]-4-fluoro-fenil}-metanol; 8-(1H-Indol-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indazol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 3-(2,6-Di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenilamina; N-[3-(2,6-Di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-acetamida; 8-(2-Metil-1H-indol-4-il)-2,6-di-morfolin-4-il-9H-purina; 3-[2-((2S,6R)-2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenilamina; N-[3-(2,6-Di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metanosulfonamida;
    {2-[2-((2S,6R)-2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-8-il]-fenil}-metanol; [2-(2,6-Di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metanol;
    3-(2,6-Di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenol [3-(2,6-Di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenil]-metanol; 2-(2,6-Di-morfolin-4-il-9H-purin-8-il)-fenol 6-(3,3-Dimetil-morfolin-4-il)-8-(1 H-indol-6-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina;
    5 6-(3,3-Dimetil-morfolin-4-il)-8-(1 H-indol-4-il)-2-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2,6-bis-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-9H-purina;
    10 8-(1H-Indol-4-il)-2-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2-morfolin-4-il-6-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-9H-purina;
    15 8-(1H-Indol-4-il)-6-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-6-il)-2-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-9H-purina; 8-(1H-Indol-4-il)-2-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-9H-purina; 6-(1 H-Indol-4-il)-4-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 6-(1H-Indol-4-il)-2,4-di-morfolin-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    20 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-9Hpurina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es 8-(1H-Indol-4-il)-2,6-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-9H25 purina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es 8-(1H-Indol-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-6-((R)-3metil-morfolin-4-il)-9H-purina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es 8-(1H-Indol-4-il)-6-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-2-(8-oxa-3aza-biciclo[ 3.2.1]oct-3-il)-9H-purina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento.
    10 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de cáncer o de un trastorno neurodegenerativo.
  12. 13. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable
    15 14. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer o de un trastorno neurodegenerativo.
  13. 15. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con
    cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda 20 sustancia de fármaco, para su administración simultánea o en secuencia.
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