[go: up one dir, main page]

ES2611351T3 - Formulación para tratamiento tópico de heridas - Google Patents

Formulación para tratamiento tópico de heridas Download PDF

Info

Publication number
ES2611351T3
ES2611351T3 ES14003947.0T ES14003947T ES2611351T3 ES 2611351 T3 ES2611351 T3 ES 2611351T3 ES 14003947 T ES14003947 T ES 14003947T ES 2611351 T3 ES2611351 T3 ES 2611351T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phmb
formulation
poloxamer
wounds
surfactants
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14003947.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmet Kilic
Hasan Cicek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Application granted granted Critical
Publication of ES2611351T3 publication Critical patent/ES2611351T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/30—Boraginaceae (Borage family), e.g. comfrey, lungwort or forget-me-not
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/32—Burseraceae (Frankincense family)
    • A61K36/328—Commiphora, e.g. mecca myrrh or balm of Gilead
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0019—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0023—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0052—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0057—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
    • A61L2300/206—Biguanides, e.g. chlorohexidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/30—Compounds of undetermined constitution extracted from natural sources, e.g. Aloe Vera
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Una formulación que consiste en polihexametileno biguanida, agua purificada y al menos un poloxámero para el uso en el tratamiento tópico y/u oromucoso de heridas.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Formulacion para tratamiento topico de heridas Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere particularmente a formulaciones en gel y disolucion que contienen polihexametileno biguanida (PHMB), agua purificada y copoKmeros tri-bloque de polietilenoxido y polipropilenoxido, que se usan para el tratamiento de heridas.
Tecnica anterior
Tratamiento de heridas
La integridad de las estructuras que forman la piel y la mucosa se deteriora debido a varias razones. Una herida es una lesion que se da como resultado de una interrupcion del dano de la integridad tisular del cuerpo debido a un trauma externo. Los defectos del tejido blando o heridas abiertas pueden resultar de una variedad de sucesos que incluyen, aunque no estan limitados a trauma, quemaduras, ulceras diabeticas, infecciones graves, tales como fascitis necrotizante, enfermedad de estasis venosa y ulceras de presion. Los microorganismos estan presentes en todo tipo de heridas, aunque el numero, virulencia, especies y mezcla pueden variar.
Hoy, se usan varias disoluciones y geles aplicados de forma topica para la desinfeccion a traves de la limpieza de heridas y superficies corporales. Las formulaciones usadas en la tecnica anterior contienen polihexametileno biguanida (PHMB) y excipientes tales como agentes de superficie activa y/o agentes gelificantes. Sin embargo, dichos componentes antisepticos contribuyen al curado de las heridas solo limpiando y protegiendo la herida de los microorganismos patogenos.
De aqu en adelante la polihexametileno biguanida se denomina como PHMB.
La efectividad de los productos existentes esta limpiando las capas en la superficie de la herida particularmente en las heridas cronicas y asegurando la antisepsia de la herida. La superficie de la herida contiene capas tale como exudado de la herida, capas de fibrina escindidas y espesadas, tejido necrotico y restos celulares, etc. Dichas capas proporcionan un medio adecuado para que los microorganismos patogenos infecten la herida. Incluso en la ausencia de microorganismos infecciosos, la eliminacion de las capas en la superficie de la herida y la limpieza y desinfeccion de la herida es un factor extremadamente importante para acelerar el proceso de recuperacion.
En las mezclas usadas para el tratamiento de la herida en la tecnica anterior, PHMB es un compuesto adecuado como una sustancia microbicida con buena tolerancia tisular. Los productos de tratamiento de heridas que contienen PHMB y un agente de superficie activa en formulaciones lfquidas o en gel estan presentes [1, 2]. Sin embargo, estos productos producinan casos tales como fallo al asegurar la proteccion satisfactoria, al limpiar las heridas de sustancias nocivas, a aliviar el dolor, a acelerar la reproduccion celular y la regeneracion celular, incompatibilidad con tratamientos de soporte, e incapacidad para proporcionar suficiente humedad [3].
Se observa que los ingredientes activos o excipientes de ongenes totalmente sinteticos se usan en el tratamiento de heridas. Tomando en consideracion el hecho de que las heridas agudas o cronicas senan una enfermedad sistemica, por tanto, la absorcion de otra sustancia sintetica planteana un riesgo extra para el paciente. La povidona- yodo sena un buen ejemplo para dicho tema. La povidona-yodo se usa como un agente farmaceutico antimicrobiano y antiviral frente a microorganismos afectados por yodo. Se absorbe rapidamente por el tejido y contiene yodo en un rndice que alterana los ensayos de funcion tiroidea. Otro ejemplo para este tema es el gluconato de clorhexidina. El gluconato de clorhexidina se absorbe tambien rapidamente por los tejidos y afecta a todas las celulas sin ninguna discriminacion. Ademas, se acumula en los fugados y afectana a las funciones hepaticas. Dichas formulaciones con contenido sintetico afectan a las funciones corporales y llevanan a problemas que tienen un impacto negativo en la salud humana.
Formulaciones con PHMB
Una de las patentes en la bibliograffa que se refiere a este tema es la patente EP1404311 B1 [1]. La solicitud titulada “Wound treatment agent” se formula para el uso como un gel de lavado o ducha, como un gel de humectacion o como una cubierta humeda de heridas, como un gel disolvente para disolver incrustaciones o costras de las superficies corporales o heridas o para eliminar vendajes y para cambiar los vendajes humedos. Dicha formulacion contiene PHMB, mmimo un tensioactivo derivado de acido graso no ramificado e hidroxietilcelulosa. Sin embargo, la solicitud no contiene ningun compuesto que acelere la reproduccion celular, la regeneracion celular; proporcione efectos anti-inflamatorios, o mejore la formacion de colageno en la herida. Dicho ingrediente no tiene ninguna contribucion directa al proceso de curado de la herida pero puede tener contribucion indirecta para proteger y limpiar la herida. Ademas, el documento EP1404311 B1 ensena los efectos sinergicos de la polihexanida y tensioactivos anfoteros tipo betama en el tratamiento de heridas [1]. Sin embargo, una reciente publicacion mostro que el uso de dicha formulacion puede tener un efecto negativo en el tratamiento adicional de heridas [3].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El documento DE 100 12 026 B4 describe un gel que contiene PHMB, glicerina e hidroxietilcelulosa. Se ha reconocido que la PHMB tiene actividad microbicida ademas de actividad conservadora distintiva. Una actividad citotoxica, como por ejemplo se conoce para la clorhexidina no se observo. Sin embargo esta formulacion no incluye un agente de superficie activa, que es importante para una formulacion que se reivindica para usarse como un gel de lavado o de ducha, como un gel humectante o como una cubierta humeda para heridas, como un gel disolvente para disolver incrustaciones o costras de las superficies del cuerpo o heridas o para eliminar vendajes y para cambiar vendajes humedos.
Formulacion con tensioactivos
Como se menciona anteriormente, el documento EP1404311 B1 [1] describe una formulacion que contiene PHMB, y mmimo un tensioactivo, que se afirma que es un derivado de un acido graso no ramificado, y supera el problema del documento DE 100 12 026 B4.
Los tensioactivos se anaden normalmente a las formulaciones de limpieza y curado en vista de su actividad superficial. Los tensioactivos son compuestos que disminuyen la tension superficial (o tension interfacial) entre dos lfquidos o entre un lfquido y un solido. Los tensioactivos pueden actuar como detergentes, agentes humectantes, emulgentes, agentes espumantes y dispersantes.
Se enfatiza que los tensioactivos preferidos en combinacion con PHMB son tensioactivos anfoteros o no ionicos, por la propiedad estructural de PHMb, que se neutraliza mediante tensioactivos anionicos. Asf, cuando se usan tensioactivos anionicos, la actividad microbicida de la PHMB se afecta, lo que es indeseable.
El tensioactivo en el documento EP1404311 B1 se selecciona preferiblemente de un derivado de glicina y/o un sulfosuccinato y/o una amida basada en un acido graso no ramificado. Ademas, se afirma que el tensioactivo preferido para esta formulacion es una betama y, en particular, una amidoalquil betama de un acido graso.
Los derivados de sulfosuccinato de acidos grasos estan presentes a un pH espedfico (punto isoelectrico) en una forma no ionica y de esta forma se usan en la patente EP1404311 B1, aunque son moleculas estructuralmente anionicas. La estructura no ionica, sin embargo, no es una forma estructural sino un estado ffsico que cambia segun las condiciones medioambientales y puede describirse como un estado pseudo-no ionico. Por lo tanto no es comparable con tensioactivos no ionicos reales, que no portan ninguna carga negativa (-) o positiva (+) en ningun caso.
Las betamas son compuestos qmmicos zwiterionicos con un grupo funcional cationico cargado de forma positiva tal como un amonio cuaternario o un cation fosfonio (generalmente: iones onio) que no soportan un atomo de hidrogeno y con un grupo funcional cargado de forma negativa tal como un grupo carboxilato que puede no ser adyacente al sitio cationico.
Se describe que el sulfosuccinato de acido graso y las amidas de acido graso pueden usarse tambien en la formulacion o bien juntos con derivados de glicina de acidos grasos o como una alternativa a ellos. Las amidas de acidos grasos son moleculas no ionicas. Se sintetizan a traves de una reaccion de amidacion de un acido graso y una amina.
Asf, ninguno de los tensioactivos anteriores normalmente usados en combinacion con PHMB es no ionico independientemente del pH circundante. Los tensioactivos asf pueden interactuar con la PHMB y alterar su eficacia. Las formulaciones adicionales con PHMB y tensioactivos anfoteros tipo betama pueden tener un efecto negativo en el tratamiento adicional de las heridas [3].
El documento US 2013/150451 A1 describe una composicion antimicrobiana que comprende biguanida polimerica, un agente quelante y un diol vecinal.
Ryoji Yanai et al. describen en “Effects of ionic and surfactant agents on the antimicrobial activity of polyhexamethylene biguanide”, Eye and Contact Lens, Vol. 37, num. 2, 2011 un estudio de la actividad antimicrobiana de la PHMB frente a varias bacterias y hongos.
Formulaciones con polfmeros
La solicitud de patente DE 10 2010 013 075 A1 describe vendajes de heridas antimicrobianos que comprenden un sustrato polimerico y una composicion con un agente activo antimicrobiano (en particular PHMB) y un agente reductor de citotoxicidad seleccionado entre otros de derivados de betama. Los sustratos polimericos preferidos son poliuretanos debido a sus altas capacidades de absorcion de lfquidos. La solicitud usa asf las formulaciones bien conocidas que contienen PHMB y derivados de betama para producir vendajes de heridas. Los polfmeros descritos en la solicitud se usan para producir el sustrato polimerico en que se incorpora el ingrediente activo y el tensioactivo y por tanto la formulacion comprende vendajes de heridas pero no agentes de tratamiento de heridas. Adicionalmente, las areas de aplicacion, es decir, como un gel de lavado o de ducha, como un gel humectante o como una cubierta humeda de heridas, como un gel de disolucion para disolver incrustaciones o costras de las superficies corporales o heridas o para eliminar vendajes y para cambiar los vendajes humedos, que se reivindican
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
en la patente EP 1404311 B1, no se mencionan o reivindican en la solicitud de patente con el numero DE 10 2010 013 075 A1. Por lo tanto, dicha patente se ocupa solo de una formulacion de vendaje de heridas pero no de una formulacion de agente de tratamiento de heridas.
Ingredientes herbales
Las propiedades medicinales de muchas plantas se han identificado con compuestos qmmicos espedficos que se han aislado, purificado y, en muchos casos, reproducido sinteticamente. Muchos farmacos bien conocidos estaban derivados originalmente de plantas. El acido salidlico, el precursor de la aspirina, se aislo originalmente de corteza de sauce blanco y la planta filipendula. La quinina, que se usa para tratar la malaria, se derivo de corteza de quina. La vincristina, que se usa en el tratamiento de cancer, viene de la pervinca. Quizas los mas famosos son morfina y codema, que se derivan de la planta de opio.
Los medicos modernos, particularmente en los Estados Unidos, tienden a depender de tratamientos que usan farmacos sinteticos o fabricados qmmicamente. Mas que usar plantas enteras o extractos de plantas para el tratamiento, los farmacologos tienden a identificar, aislar, extraer y sintetizar los compuestos activos de las plantas para usar en el tratamiento. Esta aproximacion, sin embargo, tiene inconvenientes. Ademas de los compuestos fisiologicamente activos individuales presentes en una planta, hay tambien minerales, vitaminas, glucosidos, aceites, alcaloides, bioflavonoides y otras sustancias que pueden ser importantes en el apoyo de las propiedades medicinales de una planta particular. Estas sustancias adicionales pueden proporcionar un efecto sinergico que esta ausente cuando se usan solo compuestos fisiologicamente activos purificados o sinteticos. Adicionalmente, la toxicidad de los compuestos fisiologicamente activos purificados es generalmente mayor que cuando los compuestos fisiologicamente activos estan presentes con las demas sustancias de la planta. La eficacia de varios remedios herbales, extractos, pociones y tratamientos se conoce bien, y los productos herbales terapeuticos se reconocen cada vez mas como alternativas deseables. La Patente de EE.UU. num. 4.886.665 ensena el uso de un preparado farmaceutico de avenas y extractos de ortiga. La Patente de EE.UU. num. 4.671.959 describe el uso de mezclas de aceite naturales para la reduccion del estres. La Patente de EE.UU. num. 5.064.675 se refiere a una composicion de extracto herbal, que proporciona un efecto calmante. La Patente de EE.UU. num. 5.407.675 describe un extracto herbal usado para el tratamiento del cuero cabelludo. La patente de EE.UU. num. 5.178.865 describe una mezcla de extracto herbal, que inhibe la infeccion del virus de inmunodeficiencia humana o VIH in vitro.
La Patente de EE.UU. num. 5.500.340 y la Patente de EE.UU. num. 5.294.443 describen el uso de extractos herbales para la inmunosupresion y el tratamiento de trastornos autoinmunes.
Una patente en la bibliograffa que se refiere a este tema es la solicitud de patente num. WO 2009106963 A2 titulada Dental composition for preventing and treating stomatitis and mouth ulcers. Dicha composicion comprende resina de mirra como extracto fluido y cloruro u otra sal de zinc soluble; en donde se anade un acido glicirretico a la resina de mirra, a la sustancia desinfectante y a la sal de zinc soluble. Sin embargo, dicha formulacion incluye extracto fluido de mirra, que no se preparo como tintura mediante vinagre de sidra de manzana.
La presente invencion trata de los inconvenientes de la tecnica anterior, es decir, entre otros, i) la toxicidad relativamente alta de tensioactivos usados normalmente, en particular derivados de betama; ii) la inactivacion observada regularmente de agentes microbicidas tales como PHMB mediante tensioactivos empleados normalmente; iii) la actividad superficial dependiente de pH de tensioactivos empleados normalmente, iv) efectos negativos de tensioactivos anfoteros en tratamientos adicionales.
En conclusion, la tecnica de la tecnica anterior mencionada anteriormente falla en proporcionar soluciones a los problemas existentes, y asf se necesita una mejora en el campo tecnico tratado.
Van Wyk et al. describen en Medicinal Plants of the World: an Illustrated scientific guide to important medicinal plants and their uses, 2005, que heridas pueden tratarse con ciertas plantas medicinales.
Objetivo de la invencion
La presente invencion se refiere a una formulacion usada para el tratamiento de heridas que cumple los requisitos mencionados anteriormente, elimina todas las desventajas e introduce algunas ventajas adicionales.
El objetivo preferido de la invencion es desarrollar una formulacion usada topicamente para el tratamiento de heridas, previniendo asf cualquier resultado negativo que pudiera afectar a la salud humana cuando se compara con formulaciones de la tecnica anterior por medio del hecho de que la formulacion contiene los copolfmeros tri-bloque de la presente que son anfifflicos, no toxicos y tienen propiedades no ionicas y tienen asf efectos beneficiosos en el tratamiento de heridas, como se describira a continuacion. Dichos copolfmeros tri-bloque son poloxameros como se define en las reivindicaciones.
Otro objetivo de la presente invencion es ayudar en el proceso de curado en un medio de pH acido o medio de pH basico usando dichos copolfmeros tri-bloque. Las heridas cronicas tienen medio alcalino y el curado de la herida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
comienza en medio acido [4]. Por lo tanto dichos compuestos facilitan el proceso de curado proporcionando tensioactivos que trabajan independientes del pH ambiental circundante.
Otro objetivo de la presente invencion es usar la formulacion para el tratamiento de heridas oromucosas agudas o cronicas a traves de aplicaciones topicas como las que se producen en forma lfquida o gel.
Otro objetivo de la presente invencion es tratar pacientes que sufren otra enfermedad sistemica debido a los poloxameros como se define en las reivindicaciones sin ningun efecto toxico en el cuerpo. De esta manera, se evita cualquier riesgo en la salud.
Un objetivo similar de la presente invencion es su uso para el tratamiento de las heridas a traves de aplicaciones topicas ya que la formulacion se produce en forma de disolucion y gel.
Otro objetivo de la presente invencion es su uso como un gel de bano o ducha para limpiar superficies corporales de materiales daninos debido al efecto microbicida. Ademas, su uso en el vendaje de heridas como una forma de gel y disolucion que facilita eliminar y cambiar la venda tambien esta presente.
Para cumplir los objetivos mencionados anteriormente; la presente invencion comprende una formulacion en disolucion que contiene PHMB, agua purificada (por ejemplo, agua destilada o agua desionizada), y poloxameros para usar en el tratamiento topico de heridas en la piel y oromucosa.
Para cumplir los objetivos mencionados anteriormente, la presente descripcion proporciona un metodo de produccion de la formulacion lfquida para el tratamiento topico de heridas de la piel y oromucosa que comprende las etapas de proceso de anadir y mezclar polihexametileno biguanida (PHMB) y agua purificada (Disolucion A), y anadir y mezclar la disolucion A con poloxameros para obtener el producto final.
Para cumplir los objetivos mencionados anteriormente, la presente invencion proporciona una formulacion en gel que contiene PHMB, agua purificada, poloxameros y un agente gelificante para usar en el tratamiento topico de heridas de la piel y oromucosa.
Para cumplir los objetivos mencionados anteriormente, la presente descripcion proporciona un metodo de produccion de la formulacion en gel para tratamiento topico de heridas de la piel y oromucosa que comprende las etapas de proceso de adiccion de agente gelificante al agua purificada y mezcla de los mismos por calentamiento, seguido por adiccion de PHMB, enfriamiento de la mezcla obtenida a temperatura ambiente (Disolucion B) y finalmente adiccion y mezcla de disolucion B con poloxameros para obtener el producto final.
Las propiedades estructurales y caractensticas de la invencion y todas las ventajas introducidas se entenderan mas claramente debido a la descripcion detallada dada a continuacion y por lo tanto la evaluacion debena realizarse tomando esta descripcion detallada en consideracion.
Descripcion detallada de la invencion
En esta descripcion detallada, las realizaciones preferidas de la formulacion usada para el tratamiento de heridas de la invencion se describen para un mejor entendimiento de la invencion sin ninguna limitacion.
La presente invencion se refiere a una formula de curado de heridas que comprende una sustancia activa antimicrobiana y al menos un copolfmero tri-bloque, que es anfifflico, no toxico y tiene propiedades no ionicas, concretamente un poloxamero.
La presente invencion pertenece al uso de copolfmeros tri-bloque que tienen propiedades anfifflicas y son no ionicos, en particular copolfmeros tri-bloque anfifflicos de poli(oxido de etileno) y poli(oxido de propileno), mas particularmente a poloxameros e incluso mas particularmente al poloxamero 188 en combinacion con PHMB para el tratamiento de personas y animales que sufren de heridas agudas o cronicas, por ejemplo, en antisepticos de heridas, disolucion de irrigacion de heridas, pomadas, cremas, geles, disoluciones y vendajes de herida.
Los productos que contienen dichas sustancias activas no tienen un efecto danino en el tejido humano. Esto es de incluso mayor importancia si dichos productos entran en contacto, no solo con la piel sana, sino especialmente para productos usados en el tratamiento de heridas.
La invencion tiene dos campos diferentes de aplicacion como formulaciones en gel y lfquidas. Los ingredientes principales usados normalmente en dichas formas de gel y lfquido son como sigue:
Ingredientes principales
Polihexametileno biguanida (PHMB) (num. Cas: 32289-58-0):
La polihexametileno biguanida es un poderoso antiseptico cationico derivado de la biguanida con estructura polimerica de amplio espectro que muestra alta compatibilidad de tejido. Tiene fuerte efecto antimicrobiano debido a su propiedad de union selectiva a lfpidos acidos en las membranas celulares bacterianas. La PHMB tiene un amplio
5
5
10
15
20
25
30
35
40
espectro de actividad frente a bacterias Gram positivas y Gram negativas, hongos, levaduras, virus y biopeffculas. Se usa ampliamente para el tratamiento de infecciones locales. La compatibilidad tisular de la PHMB se baso en su actividad frente a los ffpidos acidos contenidos en las membranas celulares bacterianas y menor efecto en los ffpidos neutros de las membranas celulares humanas. Esto ayuda a prevenir el dano al tejido sano circundante. Por lo tanto puede aplicarse durante un largo periodo de tiempo debido a su baja toxicidad. Ademas, la PHMB es menos probable que provoque reacciones alergicas, sensibilizacion o resistencia.
El documento EP 1404311 B1 ensena los efectos sinergicos de los tensioactivos anfoteros de tipo polihexanida y betarna en el tratamiento de heridas [1]. Sin embargo, una publicacion reciente mostro que el uso de dicha formulacion puede tener efecto negativo en el tratamiento adicional de heridas [3].
En otra formulacion una mezcla de polihexanida, varios tensioactivos y algunos excipientes tales como alantoina que pueden presentarse en el extracto de consuelda usado como formulacion de vendaje de heridas. De hecho dicho estudio trata de una formulacion de vendaje de heridas y no toma el efecto sinergico de otras biomoleculas que estan presentes en el extracto de consuelda tal como acido rosmarrnico, mucffago, taninos e inulina con alantoina en consideracion [5].
Agente emulgente (tensioactivo):
Como tensioactivo, los copoffmeros tri-bloque, es decir, poloxameros como se definen en las reivindicaciones, se usan en la formulacion como agente emulgente/humectante/de superficie activa. Dichos copoffmeros tri-bloque son anfifilicos y tienen propiedades no ionicas.
Los copoffmeros tri-bloque como se definen en las reivindicaciones son copoffmeros tri-bloque de poli(oxido de etileno) y poli(oxido de propileno). Los copoffmeros tri-bloque de poli(oxido de etileno) y poli(oxido de propileno) son tensioactivos anfifflicos, no ionicos y relativamente no toxicos. Debido a estas propiedades, se prefieren particularmente en la presente invencion. Debido a la propiedad anfifflica, tienen superior eficiencia de limpieza en la herida a tratar. Por su naturaleza de superficie activa reducen la tension superficial en la piel, por tanto minimizan la adhesion de los microorganismos en las heridas y previenen asf el desarrollo de la infeccion. Debido a la propiedad no ionica, no interaction con la PHMB y alteran su eficacia, en comparacion con otros tensioactivos que son anionicos o cambian su carga dependiendo del pH circundante. Debido a la no toxicidad, se usan de forma beneficiosa en formulaciones para el tratamiento de heridas en combinacion con PHMB.
Los copoffmeros tri-bloque de poli(oxido de etileno) y poli(oxido de propileno) usados en las reivindicaciones son poloxameros descritos a continuacion.
Los poloxameros son tensioactivos anfifflicos, no ionicos y relativamente no toxicos. Los poloxameros son copoffmeros tri-bloque sinteticos de poli(oxido de etileno) y poli(oxido de propileno), y tienen la siguiente estructura qrnmica (I) y formula general (II) (Fig. 1).
r 1 r -I r-
imagen1
(10 H0(C2H40)a(C3H60)b(C2H40}a-H
Figura 1: Estructura molecular y formula general del poloxamero
Se incluyen varios grados de poloxamero en el PhEur 6.0 y USP32-NF27. El PhEur 6.0 afirma que puede anadirse un antioxidante adecuado. Los tipos de poloxamero difieren en el numero de unidades de oxido de etileno (a) y oxido de propileno (b). Generalmente, “a” esta entre 2 a 130 y “b” esta entre 15 a 67, aunque se apreciara que otros valores para “a” y “b” son tambien posibles. Los valores de (a) y (b) en varios tipos de poloxameros se enumeran en la tabla 1.
Tabla 1. Valores (a) y (b) en varios tipos de poloxameros:
Poloxamero
a b
124
12 20
188
80 27
5
10
15
20
25
30
35
237
64 37
338
141 44
407
101 56
Los poloxameros generalmente se dan como granulos perlados de flujo libre, cerosos, blancos, o como solidos moldeados. Son practicamente inodoros e ins^pidos. Los poloxameros son materiales estables. Las disoluciones acuosas son estables en presencia de acidos, alcalis e iones metalicos. Son copoKmeros de polioxietileno- polioxipropileno no ionicos usados principalmente en formulaciones farmaceuticas como un agente dispersante, agente emulgente, agente solubilizante, lubricante en comprimidos, agente humectante, agente gelificante y espesante. El segmento de polioxietileno es hidrofilo mientras que el segmento de polioxipropileno es hidrofobo.
El nombre qmmico del poloxameros es copolfmero en bloque a-hidro-u>-hidroxipoli(oxietileno)poli(oxipropileno)poli- (oxietileno).
Todos los poloxameros son qmmicamente similares en composicion, difiriendo solo en las cantidades relativas de oxidos de propileno y etileno anadidos durante la fabricacion. Sus propiedades ffsicas y de superficie activa vanan en un amplio intervalo y un numero de diferentes tipos estan disponibles comercialmente. Los poloxameros se usan como agentes emulgentes en emulsiones de grasa intravenosa, y como agentes solubilizantes y estabilizantes para mantener la claridad de los elixires y jarabes. Los poloxameros (num. Cas: 9003-11-6) pueden usarse tambien como agentes humectantes; en pomadas, bases de supositorio y geles; y como aglutinantes en comprimidos y recubrimientos.
Las propiedades qrnmicas de los tipos de poloxamero incluidos en el PhEur 6.0 y USP32-NF27 se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Propiedades qrnmicas de los poloxameros mas conocidos son como sigue:
Poloxamero
Forma ffsica Peso molecular Punto de vertido/fusion pH, disolucion acuosa al 2,5% Punto de turbidez, solucion al 1% Punto de turbidez, solucion al 1%
124
Lfquido 2090-2360 16°C 5,0-7,5 65°C 71-75°C
188
Solido 7680-9510 52°C 5,0-7,5 >100°C >100°C
237
Solido 6840-8830 49°C 5,0-7,5 >100°C >100°C
338
Solido 12700-17400 57°C 5,0-7,5 >100°C >100°C
407
Solido 9840-14600 56°C 5,0-7,5 >100°C >100°C
Los poloxameros son moleculas anfifflicas. El centro de poli(oxido de propileno) consiste en el nucleo hidrofobo, mientras las cadenas de poli(oxido de etileno) consisten en la parte hidrofila de la molecula. Por su naturaleza de superficie activa reducen la tension superficial en la piel, por tanto minimizan la adhesion de microorganismos en las heridas y previenen asf el desarrollo de infeccion.
Los poloxameros pueden usarse tambien de forma terapeutica como agentes humectantes en formulaciones de gotas oculares, en el tratamiento de piedras en el rinon y como limpiadores de heridas en la piel.
Los poloxameros particularmente preferidos usados en la presente invencion pueden seleccionarse de poloxamero 124, poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 338 y poloxamero 407, cuyas propiedades se resumen en la Tabla 2 anterior. Entre estos poloxameros, el poloxamero 188 se prefiere particularmente.
El poloxamero 188 se ha usado como un agente emulgente para fluorocarbonos usados como sustitutos de sangre artificial, y en la preparacion de sistemas de dispersion solida. Mas recientemente, los poloxameros han encontrado uso en sistemas de reparto de farmacos.
Terapeuticamente, el poloxamero 188 se administra oralmente como un agente humectante y lubricantes de excrementos en el tratamiento de estrenimiento; se usa generalmente en combinacion con un laxante.
La adicion del poloxamero 188 tensioactivo no toxico a una esponja de tamano de poro fino minimiza el dano tisular, mientras mantiene la eficiencia de eliminacion bacteriana de la limpieza mecanica. Su propiedad inocua previene la irritacion de la conjuntiva del paciente. Este limpiador de heridas no altera la resistencia de las heridas a la infeccion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
y la curacion, ni los componentes celulares de la sangre. Aunque, no muestra actividad antibacteriana, minimiza la adhesion de microorganismos en las heridas y previene asf el desarrollo de la infeccion.
Otros poloxameros que pueden usarse en la presente invencion son Poloxamero 338 y 407. Los poloxameros 338 y 407 se usan en disoluciones para el cuidado de lentes de contacto. Los estudios en el poloxamero 407, que muestra propiedades termorreversibles, para optimizar la temperatura de formulacion del farmaco han demostrado propiedades que promueven la inmunomodulacion y citotoxicidad.
Los poloxameros estan catalogados bajo dos categonas por BASF Corp., concretamente Pluronic y Kolliphor. La marca Pluronic es para el uso en la industria de la cosmetica como emulgentes de aceite en agua, limpiador para productos faciales suaves, y agente de dispersion, mientras que la marca Kolliphor es para el uso como instrumento medico o excipiente de farmaco.
Los poloxameros se usan en una variedad de formulaciones farmaceuticas orales, parenterales y topicas, y se consideran generalmente materiales no toxicos y no irritantes. Los poloxameros no se metabolizan en el cuerpo. Los estudios de toxicidad animal, con perros y conejos, han mostrado que los poloxameros son no irritantes y no sensibilizadores cuando se aplica al 5% en p/v y 10% en p/v de concentracion a los ojos, encfas y piel. En un estudio de 14 dfas de administracion intravenosa a concentraciones hasta 0,5 g/kg/dfa a conejos, no se notaron efectos adversos manifiestos. Un estudio similar con perros tampoco mostro niveles de dosis de efectos adversos hasta 0,5 g/kg/dfa. En un estudio a mas largo plazo, las ratas que comieron 3% en p/p o 5% en p/p de poloxamero en la comida durante hasta 2 anos no mostraron ningun smtoma significativo de toxicidad. Sin embargo, las ratas que recibieron 7,5% en p/p de poloxamero en su dieta mostraron alguna disminucion en la tasa de crecimiento. No se observo hemolisis de celulas de sangre humana durante 18 horas a 258 QC, con disoluciones de 0,001-10% en p/v de poloxamero.
Incluidos en la base de datos de ingredientes inactivos de la FDA (IV inyecciones; inhalaciones, preparados oftalmicos; polvos orales, disoluciones, suspensiones y jarabes; preparados topicos).
Incluidos en medicinas no parenterales licenciadas en el RU. Incluidos en la lista canadiense de ingredientes no medicinales aceptables.
Excipientes adicionales
Agua purificada
En la presente invencion, el agua purificada se usa preferiblemente en las formulaciones. El agua purificada puede obtenerse en particular destilando agua o agua desionizada. Asf el agua purificada en la presente solicitud se refiere a agua que se filtra o se procesa mecanicamente para limpiarse. El agua destilada o agua desionizada (DI) son las formas mas comunes de agua purificada, aunque el agua puede purificarse tambien mediante otros procedimientos que incluyen osmosis inversa, filtracion por carbono, microfiltracion, ultrafiltracion, oxidacion ultravioleta o electrodialisis.
En la presente invencion, se usa preferiblemente agua destilada.
Co-tensioactivos (no cubiertos por las reivindicaciones):
La formulacion no cubierta por las reivindicaciones puede contener adicionalmente co-tensioactivos adicionales para mejorar la solubilidad de cualquier ingrediente herbal que pueda anadirse (cf. descripcion posterior) o para reducir mas la citotoxicidad de la formulacion.
La patente EP1404311 B1 ensena el efecto sinergico de PHMB y algunos tensioactivos anfoteros, que van a ser derivados de glicina, sulfosuccinato y amida de un acido graso no ramificado. Dicha patente reivindica una formulacion que incluye PHMB y un tensioactivo derivado de acido graso no ramificado. Adicionalmente, la patente reivindica que el derivado de acido graso no ramificado tiene que ser derivado de glicina, sulfosuccinato o amida. Los tensioactivos descritos en el documento EP 1404311 B1 pueden usarse tambien como co-tensioactivos en combinacion con los copolfmeros tri-bloque. Sin embargo, los tensioactivos descritos en el documento EP 1404311 B1 pueden no siempre ser preferibles para las formulaciones de tratamiento de heridas.
Se ha encontrado actualmente que los tensioactivos anfoteros distintos de los derivados de acidos grasos no ramificados descritos en el documento EP 1404311 B1, presentan al menos el mismo efecto sinergico.
Dichos tensioactivos se describen a continuacion y se usan particularmente en formulaciones no cubiertas por las reivindicaciones.
Cuando un tensioactivo muestra grupos tanto anionicos como cationicos, se denomina anfotero o zwitterionico. Aunque portan cargas positivas y negativas en atomos diferentes en una disolucion acuosa a su punto isoelectrico, son electricamente neutros. Dependiendo de la composicion y condiciones del valor de pH, los tensioactivos pueden tener propiedades anionicas o cationicas. Sin embargo, algunos tensioactivos anfoteros son resistentes al pH y su
5
10
15
20
25
30
35
40
carga neta no se afecta por el cambio de pH. Los tensioactivos anfoteros pueden clasificarse principalmente en 3 grupos, derivados de betama, oxido de amina e imidazolio. Las betamas por otro lado pueden dividirse en tres subgrupos, concretamente glicina betama, sultama y fostama. La glicina betama es la forma natural de la betama y porta un grupo carboxflico (Fig. 2a), mientras la sultama porta un grupo sulfopropilo (Fig. 2b).
imagen2
Figura 2: Estructura general de alquilbetainas (a) y alquilsultainas (b). R: ramas de cadena larga de un grupo alquilo (saturado) o alquenilo (insaturado) no ramificado.
Los co-tensioactivos (no cubiertos por las reivindicaciones) se seleccionan preferiblemente de glicina, sulfosuccinato y amida de un acido graso no ramificado, alquilbetainas, alquilsultainas, oxidos de alquilamina, derivados de alquilimidazolio y derivados de pantenol. Entre estos, los co-tensioactivos se seleccionan mas preferiblemente de alquilbetainas, alquilsultainas, oxidos de alquilamina, derivados de alquilimidazolio y derivados de pantenol. Los tensioactivos de oxido de amina e imidazolio pueden ademas ser un derivado de acido graso no ramificado. Por otro lado, los tensioactivos tipo betamas pueden seleccionarse de derivados de alcohol graso o amina grasa. La actividad antimicrobiana de dichos tensioactivos se conoce bien [6-8].
De dichos co-tensioactivos, se prefieren las alquilbetainas, alquilsultainas, oxidos de alquilamina, derivados de alquilimidazolio y derivados de pantenol como los co-tensioactivos para formulaciones no cubiertas por las reivindicaciones. El grupo alquilo en cada caso puede estar ramificado o no ramificado teniendo 8-18 atomos de carbono, preferiblemente 10-16 atomos de carbono y lo mas preferiblemente 10-14 atomos de carbono. Ademas el grupo alquilo puede ser de cadena de carbono o bien saturada o insaturada. Las alquilbetainas preferidas incluyen laurildimetilbetama (num. Cas: 683-10-3), cocobetama (num. Cas: 68424-94-2), miristilbetama (num. Cas: 2601-334), decilbetama (num. Cas: 2644-45-3), laurilsultama (num. Cas: 14933-08-5), oleildimetilbetama (num. Cas: 871-374), dodecilbetama (num. Cas: 55142-08-0), caprililbetama (num. Cas: 27593-14-2) y behenilbetama (num. Cas: 26920-62-7). Los oxidos de amina preferidos incluyen oxido de lauramina (num. Cas: 1643-20-5), oxido de lauramidopropilamina (num. Cas: 61792-31-2), oxido de cocamina (num. Cas: 61788-90-7), oxido de
cocamidopropilamina (num. Cas: 68155-09-9), oxido de miristamina (num. Cas: 3332-27-2), oxido de
soyamidopropilamina (num. Cas: 223707-70-8). Los tensioactivos de imidazolina preferidos incluyen cocoanfodiacetato disodico (num. Cas: 68650-39-5), lauroanfodiacetato disodico (num. Cas: 14350-97-1), lauroanfoacetato sodico (num. Cas: 26837-33-2), cocoanfodipropionato disodico (num. Cas: 68604-71-7), cocoanfoacetato sodico (num. Cas: 68334-21-4).
Ademas, los tensioactivos cationicos derivados de pantenol pueden usarse tambien en la formulacion. Un ejemplo de este tipo de tensioactivos cationicos es cloruro de pantenilhidroxipropilesteardimonio (num. Cas: 132467-76-6) y se representa en la figura 3.
imagen3
Figura 3: Estructura de cloruro de pantenilrndroxipropilesteardimomo. R es CH3(CH2)17.
El pantenol (num. Cas: 81-13-0) es el derivado de alcohol de acido pantotenico (vitamina B5), y es por tanto una provitamina de B5. El pantenol mejora la hidratacion, reduce el picor y la inflamacion de la piel, y acelera la recuperacion de las heridas epidermicas. Ademas siendo un derivado de pantenol, el cloruro de pantenilhidroxipropilesteardimonio porta un grupo de amonio cuaternario, que puede presentar actividad antimicrobiana adicional a la formulacion.
Se nota que los tensioactivos de derivado de pantenol se prefieren particularmente como los co-tensioactivos para formulaciones no cubiertas por las reivindicaciones.
Sin embargo, la seleccion del co-tensioactivo no esta limitada mientras sea adecuada para el contacto con la piel y las heridas y, exclusivamente, no provoque ningun aumento en la citotoxicidad y no induzca ningun dano a la herida.
Agentes gelificantes
Los agentes gelificantes, normalmente poKmeros se usan en las formulaciones de gel para disminuir la movilidad y aumentar la viscosidad de un producto. Construyen una red tridimensional en una formulacion de manera que las fuerzas intermoleculares unen las moleculas de disolvente a la red polimerica, y asf la movilidad reducida de estas 5 moleculas da por resultado un sistema estructurado con viscosidad aumentada [9].
El agente gelificante usado en la forma de gel de dicha formulacion puede ser o bien un derivado de celulosa u otro agente gelificante disponible comercialmente. Los agentes gelificantes preferidos son derivados de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa) y/o polfmeros de acido acnlico modificado (por ejemplo, carbopol), o bien solos o en combinacion.
10 La celulosa, un polfmero de p-glucosa es un constituyente principal de la pared celular de la planta. Es un homopolfmero de condensacion lineal que consiste en unidades de D-anhidroglucopiranosa con union p-1,4 (AGU). Los derivados de celulosa se obtienen anadiendo grupos funcionales al polfmero de celulosa a traves de un proceso qmmico o enzimatico. Hay muchos derivados de celulosa disponibles comercialmente y se usan en formulaciones para varios propositos (es decir, agente gelificante, espesante, aglutinante, formador de pelfcula). Los derivados de 15 celulosa preferidos y los numeros CAS se enumeran en la tabla 3. Sin embargo cualquier otro derivado de celulosa puede usarse tambien para obtener la forma de gel de la presente invencion o bien solo o en combinacion con otros agentes gelificantes.
Tabla 3. Ejemplos de derivados de celulosa comercialmente disponibles
Derivado de celulosa
Num. CAS
Metilcelulosa
9004-67-5
Hidroxipropilmetilcelulosa
9004-65-3
Hidroxietilmetilcelulosa
9032-42-2
Hidroxietilcelulosa
9004-62-0
Carboximetilcelulosa
9000-11-7
Carboximetilcelulosa sodica
9004-32-4
20 Otros agentes gelificantes preferidos se conocen bajo el nombre comercial POLYOX™, que son polfmeros de poli(oxido de etileno) no ionicos que forman hidrogeles que inician y regulan la liberacion de ingredientes activos. Por su estructura no ionica no se va a esperar interaccion entre los ingredientes activos de las formulaciones y el POLYOX.
Otro agente gelificante preferido es carboxipolimetileno (num. CAS: 9007-20-9), tambien conocido como Carbopol, 25 que es un polfmero de acido acnlico modificado. En la estructura molecular del carbomero, hay muchos grupos carboxilo, una propiedad que permite aumentar el volumen en presencia de agua. Cuando se disuelve en agua, las moleculas de carbopol cambian su configuracion y aumentan la viscosidad del lfquido, dando por resultado la formacion de un gel. Aunque hay varios subtipos de dicho carbomero, estan disponibles bajo el nombre comercial Carbopol®. Algunos tipos de carbopol que pueden usarse en la formulacion de la presente invencion y sus numeros 30 CAS se dan en la tabla 4.
Tabla 4. Algunos tipos de Carbopol y sus numeros CAS
Tipo de Carbopol
Num. CAS
Carbopol 940
9003-01-4
Carbopol 934 [USAN:NF]
9007-16-3
Carbopol 907
82642-95-3
Carbopol 941
9062-04-8
Carbopol Ultrez 10
195739-91-4
Carbopol 5984
139637-85-7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Aunque los agentes gelificantes preferidos van a estar en forma no ionica, tambien pueden usarse moleculas anionicas (es dedr, carboximetilcelulosa y carbopol) en la formulacion en presencia de un excipiente cationico, que puede ser un co-tensioactivo (por ejemplo, cloruro de pantenilhidroxipropilesteardimonio, num. CAS: 132467-76-6). De hecho un estudio mostro que los polisacaridos cargados de forma negativa como carboximetilcelulosa, unen factores de crecimiento, que son importantes en la recuperacion de heridas [10,11].
Humectantes
La sequedad de la piel es un factor limitante adicional en el curado de heridas. Los humectantes (tambien denominados humidificadores o agentes de humectacion) son moleculas usadas en formulaciones para aumentar el contenido de humedad de la piel. A partir de aqu dichos componentes se denominaran como humectantes. Los humectantes previenen que la piel se seque uniendo la humedad. Los humectantes pueden elegirse a partir de humectantes disponibles comercialmente. Los humectantes preferibles son beta-sitosterol, inositol, glicerina, estearato de glicerina, pantenol, propilenglicol, polietilenglicol y sus derivados (es decir, metil gluceth 10 y metil gluceth 20), y xilitol.
Excipientes herbales (no cubiertos por las reivindicaciones):
La Organizacion Mundial de la Salud ha estimado que aproximadamente el 80% de la poblacion mundial dependen de medicinas herbales para sus necesidades primarias del cuidado de la salud. Como la medicina botanica es la encontrada mas frecuentemente de estos agentes terapeuticos, es seguro decir que la mayona de la gente en el mundo depende de las plantas como medicina. Durante los pasados 25 anos, aproximadamente el 25% de todos los farmacos de prescripcion en los EE.UU. contienen constituyentes activos obtenidos de las plantas.
El extracto o tintura obtenida de las siguientes plantas se usan en formulaciones no cubiertas por las reivindicaciones como contenido herbal:
- Extracto herbal de consuelda (Symphytum officinale L.) (num. Cas: 84696-05-9):
Las hierbas de consuelda son plantas herbaceas perennes que pueden crecer 30-120 cm, que tienen una estructura corporal cubierta con pelo duro y que florece con flores blancas, purpuras y raramente rosas desde mediados de junio al final de septiembre. Las rafces de dicha planta contienen alcaloides de pirrolizidina. Los alcaloides de pirrolizidina (PAs) son capaces de generar algunos efectos secundarios en la salud humana [12]. Por lo tanto, dicha formulacion se produce con el extracto obtenido de la parte aerea de la planta.
La consuelda tiene una vieja tradicion de siglos como una planta medicinal. Hoy, multiples ensayos controlados aleatorizados han demostrado la eficacia y seguridad de los preparados de consuelda para el tratamiento topico del dolor, inflamacion e hinchado de musculos y articulaciones en artritis degenerativa, mialgia aguda en la espalda, torceduras, contusiones y esguinces despues de lesiones deportivas y accidentes, en adultos ademas de en ninos de 3 o 4 anos o mas [13].
El extracto se usa en la formula como un agente que reduce los efectos citotoxicos de los ingredientes activos antimicrobianos. Ademas, las propiedades terapeuticas de la planta de consuelda basadas en los efectos anti- inflamatorios y analgesicos, induce la granulacion y se usa para el tratamiento de heridas mientras soporta la regeneracion tisular [14]. La comision alemana E evaluo positivamente los compuestos que contienen hierba de consuelda (Symphytum officinale L.) en el tratamiento de las heridas. La agencia de medicinas europea aprobo el uso de esta planta en la piel. La institucion cientffica europea emitio un informe de disponibilidad para la hierba de consuelda en las Phytotherapy Monographs [15]. Ademas, la consuelda se describe tambien en Hager Monographs [16].
Las propiedades terapeuticas de la consuelda se basan en sus efectos anti-inflamatorios y analgesicos [17]. La consuelda estimula tambien la granulacion y regeneracion tisular, y soporta la formacion de callos. Sin embargo, los constituyentes que determinan la actividad clave de los extractos de consuelda y sus mecanismos de accion moleculares no se ha elucidado completamente. La alantoina y el acido rosmarmico son probablemente de importancia central para sus efectos farmacodinamicos [18].
En adelante el extracto de hierba de consuelda (Symphytum officinale L.) se denomino como extracto herbal o sustancia herbal o excipiente herbal.
- Tintura de mirra (Commiphora molmol) (num. Cas: 84929-26-0):
La mirra (Commiphora molmol) es la resina aromatica de un numero de pequenas especies de arboles espinosos del genero Commiphora, que es un aceite esencial, denominado como una oleorresina. La tintura se usa en la formulacion como un anti-bactericida y anti-fungicida natural con biodisponibilidad limitada [19].
En farmacia, la mirra se usa como un antiseptico en lavados bucales, gargaras y pastas de dientes para la prevencion y tratamiento de la enfermedad de encfas. El uso de la mirra en el tratamiento de herida de la oromucosa como tintura se demuestra en los estudios clmicos. La mirra se usa normalmente en algunos linimentos y balsamos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
de curado que pueden aplicarse a abrasiones y otras enfermedades dermicas menores. La mirra se ha recomendado tambien como un analgesico para pastas de dientes, y puede usarse en linimento para cardenales, dolores y esguinces. Las resinas de goma de oleo de un numero de otras especies Commiphora se usan tambien como perfumes, medicinas (tales como vendajes de heridas), e ingredientes de incienso. Otros campos de uso incluyen tratamiento de heridas, abscesos e inflamacion dermica.
La resina de goma de Commiphora molmol Engler y/u otras especies de Commiphora, cumplen la monograffa de la Farmacopeia europea (01/2008:1349) se usa para la produccion de tintura. Los sesquiterpenos que se presentan en la mirra son furanodesma-1,3-dieno, curzareno, furanodieno, furanodieno-6-ona y metiloxifuranoguaia-9-eno-8-ona. Se presenta que tienen efectos antibacterianos, antifungicos, analgesicos y anestesicos locales.
El uso habitual de la mirra en forma de tintura para el tratamiento oromucoso de ulceras menores y la inflamacion en la boca (estomatitis y gingivitis) esta bien documentado en manuales recientes [20].
Otro uso corriente de la tintura de mirra es la aplicacion topica a heridas menores, abrasiones, furunculos e inflamaciones de la piel [20]. A pesar de que el disolvente de extraccion de la tintura de mirra segun Ph. Eur. Monograph (01/2008:1877) es 90% (v/v) de etanol, en esta formulacion el disolvente es preferiblemente vinagre de sidra de manzana.
El etanol tiene una tendencia a desnaturalizar algunos compuestos organicos, volviendolos ineficaces. Esta es una razon por que el etanol es un agente antimicrobiano. Esta tendencia puede tener tambien efectos indeseables cuando se extraen constituyentes botanicos, por ejemplo, polisacaridos. Ciertos constituyentes distintos, comunes entre ellos las protemas, pueden desnaturalizarse de forma irreversible, extraerse por componentes aromaticos altamente complejos que se desnaturalizan mediante la accion de escision intrmseca del alcohol en una estructura compleja del compuesto aromatico en compuestos mas sencillos vueltos inertes. Un principio basico de la qrnmica organica ensena que la desnaturalizacion del componente biologicamente viable reducira o negara su disponibilidad biologica anterior. Este hecho debe considerarse por el medico y/o consumidor tanto desde el punto de vista de la eficacia como de la dosis cuando se eligen tinturas botanicas basadas en etanol.
Las tinturas basadas en eter y propilenglicol no son adecuadas para el consumo interno, aunque se usan en preparados para uso externo, tal como cremas de cuidado personal y pomadas [21].
Durante los pasados 50 anos ha habido enormes avances en tecnicas de cultivo y extraccion que han dado por resultado mejoras en la calidad de las sustancias botanicas que estan disponibles. La investigacion esta demostrando que los extractos en bruto a menudos tienen mayor beneficio terapeutico que el constituyente “activo” aislado. Un extracto es una forma concentrada de la hierba obtenido mezclando la hierba en bruto con un disolvente apropiado y despues eliminando el disolvente.
Las fortalezas de los preparados herbales se expresan de dos formas. En terminos de concentracion, una concentracion de 4:1 significa que una parte del extracto herbal es equivalente a o esta derivado de cuatro partes de la hierba en bruto.
Una tintura tiene normalmente una concentracion de 1:10 en v/v (hierba/disolvente) o 1:5 en v/v (hierba/disolvente); mientras que un extracto fluido es normalmente 1:1 en v/v (hierba/disolvente). En esta formulacion, sin embargo, la concentracion de la tintura es 1:3 en v/v (hierba/disolvente).
Para la concentracion de competencia de un extracto, puede haber gran variacion en la calidad de una hierba de carga a carga y en tecnicas de extraccion que pueden provocar variacion adicional desde el patron. Si el constituyente de planta mas importante se conoce, un extracto puede probarse para cantidades estandar de ese constituyente. Este metodo se acepta generalmente en Europa, donde los extractos botanicos en bruto se han usado y estandarizado de esta forma durante muchos anos. Con este metodo las dosis se basan en constituyentes activos.
En adelante la tintura de mirra (Commiphora molmol) se denomina como extracto herbal o sustancia herbal o excipiente herbal.
Formulaciones segun la presente invencion
Formulaciones segun la presente invencion que comprenden PHMB y copolfmeros tri-bloque.
La formulacion se proporciona preferiblemente en dos formas, que son gel y disolucion:
La formulacion usada para el tratamiento topico y oromucoso de heridas segun la presente invencion comprenden polihexametileno biguanida (PHMB) como agente activo, agua purificada como disolvente y al menos un copolfmero tri-bloque como se define en las reivindicaciones.
Los copolfmeros tri-bloque como se definen en las reivindicaciones, los poloxameros, son anfifflicos. Son ademas no toxicos y por tanto pueden anadirse a las formulaciones para el tratamiento de heridas. Los copolfmeros tri-bloque
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ademas son no ionicos, de manera que no interfieren con el agente activo PHMB, en comparacion con tensioactivos anionicos que reducen la actividad bactericida de la PHMB debido a que reaccionan con ella. Ademas, los copolfmeros tri-bloque son no ionicos, independientes del pH circundante. Por tanto, los copolfmeros tri-bloque pueden usarse para el tratamiento de heridas abiertas que a menudo tienen un medio basico o en combinacion con componentes acidos que se usan para generar un medio acido en la herida, de manera que puede empezar el curado de la herida.
Los copolfmeros tri-bloque como se definen en las reivindicaciones, es decir, los poloxameros, son copolfmeros tri- bloque de poli(oxido de etileno) y poli(oxido de propileno). Dichos copolfmeros tri-bloque de poli(oxido de etileno) y poli(oxido de propileno) son anfifflicos, no toxicos y no ionicos.
Los copolfmeros tri-bloque de poli(oxido de etileno) y poli(oxido de propileno) como se usan en las reivindicaciones son poloxameros. Los poloxameros particularmente preferidos usados en la presente invencion pueden seleccionarse de poloxamero 124, poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 338 y poloxamero 407, cuyas propiedades se resumen en la Tabla 2 anterior. Entre estos poloxameros, el poloxamero 188 se prefiere particularmente. Sin embargo, varios copolfmeros tri-bloque diferentes de poli(oxido de etileno) y poli(oxido de propileno) o algun otro co-tensioactivo (es decir, cloruro de pantenilhidroxipropilesteardimonio, num. Cas: 13246776-6) descrito anteriormente, no cubierto por las reivindicaciones puede usarse en combinacion.
En un aspecto preferido no cubierto por las reivindicaciones, la formulacion es una disolucion que comprende 0,0510,0% de polihexametileno biguanida (PHMB) en peso, 0,1-40% de copolfmero tri-bloque en peso y completada hasta 100% anadiendo agua purificada para obtener la disolucion del tratamiento de heridas fina.
En aun otro aspecto preferido no cubierto por las reivindicaciones, la formulacion es un gel que comprende 0,052,0% de polihexametileno biguanida (PHMB) en peso, 0,1-40% de copolfmero tri-bloque en peso, 1,0-10,0% de humectante en peso, 0,5-5,0% de agente gelificante en peso y completada hasta 100% anadiendo agua purificada para obtener la disolucion de tratamiento de heridas final.
En otro aspecto preferido no cubierto por las reivindicaciones, la formulacion comprende al menos un co- tensioactivo. Dichos co-tensioactivos pueden mejorar la solubilidad de cualquier ingrediente herbal que pueda anadirse o para reducir adicionalmente la citotoxicidad de la formulacion.
La concentracion preferida de co-tensioactivos en cualquier formulacion es 0-2% en peso, mas preferiblemente 0,012% en peso, incluso mas preferiblemente 0,05-1% en peso y lo mas preferiblemente 0,1% en peso.
Los co-tensioactivos no cubiertos por las reivindicaciones pueden elegirse libremente, mientras sean adecuados para el contacto con la piel y heridas y, no provoquen ningun aumento en la citotoxicidad o induzcan ningun dano a la herida.
Los co-tensioactivos no cubiertos por las reivindicaciones se seleccionan preferiblemente de derivados de glicina, sulfosuccinato y amida de un acido graso no ramificado, alquilbetamas, alquilsultamas, oxidos de alquilamina, derivados de alquilimidazolio, derivados de acidos grasos no ramificados de oxido de amina y derivados de acido graso no ramificado de imidazolio. Entre estos, los co-tensioactivos segun la presente invencion se seleccionan mas preferiblemente de alquilbetamas, alquilsultamas, oxidos de alquilamina y derivados de alquilimidazolio. Por otro lado, los tensioactivos tipo betamas pueden seleccionarse de derivados de alcohol graso o amina grasa. El grupo alquilo en dichos compuestos puede estar ramificado o no ramificado teniendo 8-18 atomos de carbono, preferiblemente 10-16 atomos de carbono y lo mas preferiblemente 10-14 atomos de carbono. Ademas el grupo alquilo puede ser una cadena de carbono o bien saturada o insaturada.
De dichos co-tensioactivos, las alquilbetamas, alquilsultamas, oxidos de alquilamina, derivados de alquilimidazolio y derivados de pantenol se prefieren como los co-tensioactivos para las presentes formulaciones. Los tensioactivos derivados de pantenol se prefieren particularmente como los co-tensioactivos para formulaciones no cubiertas por las reivindicaciones.
Las alquilbetamas se seleccionan preferiblemente de laurildimetilbetama, cocobetama, miristilbetama, decilbetama, laurilsultama, oleildimetilbetama, dodecilbetama, caprililbetama y behenilbetama. Los oxidos de alquilamina se seleccionan preferiblemente de oxido de lauramina, oxido de lauramidopropilamina, oxido de cocamina, oxido de cocamidopropilamina, oxido de miristamina y oxido de soyamidopropilamina. Los derivados de imidazolina se seleccionan preferiblemente de cocoanfodiacetato disodico, lauroanfodiacetato disodico, lauroanfoacetato sodico, cocoanfodipropionato disodico y cocoanfoacetato sodico. El derivado de pantenol se selecciona preferiblemente de cloruro de pantenilhidroxipropilesteardimonio.
En un aspecto preferido no cubierto por las reivindicaciones, la formulacion puede comprender ademas una sustancia/sustancias obtenidas de hierbas, como se describe anteriormente. Dichas sustancias obtenidas de hierbas pueden tener las propiedades beneficiosas descritas anteriormente en la seccion adecuada.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Asf, en un aspecto preferido no cubierto por las reivindicaciones, la formulacion en forma de una disolucion o un gel comprende ademas una sustancia/sustancias obtenidas de hierbas. La sustancia/sustancias obtenidas de dichas hierbas es/son preferiblemente extracto de hierba de consuelda (Symphytum officinale L) y/o tintura de mirra (Commiphora molmol). Se nota que la formulacion segun la presente invencion tambien tiene efectos beneficiosos en comparacion con las usadas normalmente cuando no se usa(n) dicha(s) sustancia/sustancias obtenidas de dichas hierbas. Sin embargo, la adicion de sustancia/sustancias obtenidas de dichas hierbas no cubiertas por las reivindicaciones puede mejorar adicionalmente el efecto de las formulaciones.
La sustancia/sustancias obtenidas de hierbas es/son preferiblemente extracto de hierba de consuelda y/o tintura de mirra. El extracto de hierba de consuelda se obtiene preferiblemente de las hojas de la hierba de consuelda.
Sin embargo, las formulaciones segun la presente invencion no necesitan la presencia de sustancias obtenidas de hierbas. Ademas una formulacion en forma de una disolucion o gel como se describe anteriormente, que no contiene ninguna sustancia obtenida de hierbas puede tener el efecto deseado para el tratamiento de heridas. A este respecto se nota de nuevo que los poloxameros segun la presente invencion, son tensioactivos anfifflicos, no toxicos y no ionicos y asf pueden usarse en combinacion con PHMB para el tratamiento de heridas con los efectos beneficiosos deseados.
El uso de sustancias adicionales obtenidas de hierbas (no cubiertas por las reivindicaciones) puede asf simplemente aumentar mas el efecto beneficioso ya obtenido usando PHMB con poloxameros segun la presente invencion.
Por consiguiente, en un aspecto, la formulacion en forma de una disolucion o un gel no contiene por consiguiente ninguna sustancia/sustancias obtenidas de hierbas. Como se describe anteriormente, la sustancia/sustancias obtenidas de hierbas pueden tener efectos beneficiosos para el tratamiento de heridas. Sin embargo se ha reconocido que tambien la PHMB con poloxamero solo (es decir, sin ninguna sustancia/sustancias obtenidas de hierbas) puede tener el efecto deseado en las heridas. Por consiguiente, la formulacion que comprende PHMB y poloxamero ademas de otros excipientes tales como agua purificada, co-tensioactivos (no cubiertos por las reivindicaciones), humectantes y agentes gelificantes pueden usarse, sin anadir ninguna sustancia/sustancias obtenidas de hierbas.
Asf, en un aspecto preferido no cubierto por las reivindicaciones, la formulacion en forma de una disolucion solo consiste en polihexametileno biguanida (PHMB) como agente activo, agua purificada como disolvente, al menos un copolfmero tri-bloque y al menos un co-tensioactivo elegido entre los descritos anteriormente.
En aun otro aspecto preferido segun la invencion, la formulacion en forma de una disolucion solo consiste en polihexametileno biguanida (PHMB) como agente activo, agua purificada como disolvente y al menos un poloxamero como se define en la reivindicacion 1.
La formulacion puede consistir asf en 0,05-10,0% de PHMB en peso, 0,1-40% de poloxamero en peso y completarse hasta 100% anadiendo agua purificada para obtener la disolucion de tratamiento de la herida final. La formulacion en forma de una disolucion puede asf consistir en 0,1% de PHMB en peso, 1,0% de poloxamero (tal como poloxamero 188) en peso y 98,9% de agua purificada en peso.
Asf, en un aspecto preferido no cubierto por las reivindicaciones, la formulacion en forma de un gel solo consiste en polihexametileno biguanida (PHMB) como agente activo, agua purificada como disolvente, humectante, agente gelificante, al menos un copolfmero tri-bloque y al menos un co-tensioactivo elegido entre los descritos anteriormente.
La formulacion puede asf consistir en 0,05-10% de PHMB en peso, 0,1-40% de copolfmero tri-bloque en peso, 0,012% de co-tensioactivo en peso y completarse hasta 100% anadiendo agua purificada para obtener la disolucion de tratamiento de la herida final. La formulacion en forma de una disolucion puede consistir por consiguiente en 0,1% de PHMB en peso, 1,0% de copolfmero tri-bloque en peso, 0,1% de co-tensioactivo en peso y 98,8% de agua purificada en peso.
En aun otro aspecto preferido segun la invencion, la formulacion en forma de un gel solo consiste en polihexametileno biguanida (PHMB) como agente activo, agua purificada como disolvente, humectante, agente gelificante y al menos un poloxamero como se define en la reivindicacion 3.
Los agentes gelificantes se seleccionan preferiblemente de polfmeros usados normalmente en formulaciones de gel para disminuir la movilidad y aumentar la viscosidad de un producto. El agente gelificante es preferiblemente un derivado de celulosa u otro agente gelificante comercialmente disponible. Los agentes gelificantes preferidos son derivados de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa) y/o polfmeros de acido acnlico modificados (por ejemplo, carbopol), o bien solos o en combinacion. Los agentes gelificantes particularmente preferidos son metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa sodica. Otros agentes gelificantes preferidos son polfmeros de poli(oxido de etileno) no ionicos. Otro agente gelificante preferido es carboxipolimetileno, tambien
5
10
15
20
25
30
35
40
conocido como Carbopol, que es un poUmero de acido acnlico modificado, seleccionado preferiblemente de Carbopol 940, Carbopol 934 [USAN:NF], Carbopol 907, Carbopol 941, Carbopol Ultrez 10 y Carbopol 5984.
Aunque los agentes gelificantes preferidos van a estar en forma no ionica, las moleculas anionicas (es dedr, carboximetilcelulosa y carbopol) pueden usarse tambien en la formulacion en presencia de un excipiente cationico, que puede ser un co-tensioactivo (por ejemplo, cloruro de pantenilhidroxipropilesteardimonio) (no cubierto por las reivindicaciones).
Los humectantes se eligen preferiblemente de beta-sitosterol, inositol, glicerina, estearato de glicerilo, pantenol, propilenglicol, polietilenglicol y sus derivados (es decir, metil gluceth 10 y metil gluceth 20) y xilitol.
La formulacion consiste en un aspecto preferido de 0,05-2,0% de PHMB en peso, 0,1-40% de poloxamero en peso, 1,0-10,0% de humectante en peso, 0,5-5,0% de agente gelificante en peso y completada hasta 100% anadiendo agua purificada para obtener la disolucion de tratamiento de heridas final. La formulacion en forma de un gel puede consistir por consiguiente en 0,1% de PHMB en peso, 1,0% de poloxamero (tal como poloxamero 188) en peso, 8,6% de glicerina en peso, 1,8% en peso de hidroxietilcelulosa en peso y 88,5% de agua purificada en peso.
La formulacion consiste en otro aspecto preferido no cubierto por las reivindicaciones de 0,05-2,0% de PHMB en peso, 0,1-40% de copolfmero tri-bloque en peso, 0,01-2% de co-tensioactivo en peso, 1,0-10,0% de humectante en peso, 0,5-5,0% de agente gelificante en peso y completada hasta 100% anadiendo agua purificada para obtener la disolucion de tratamiento de heridas final. La formulacion en forma de un gel no cubierto por las reivindicaciones puede consistir por consiguiente en 0,1% de PHMB en peso, 1,0% de copolfmero tri-bloque (tal como poloxamero 188) en peso, 0,1% de co-tensioactivo en peso, 8,6% de glicerina en peso, 1,8% en peso de hidroxietilcelulosa en peso y 88,4% de agua purificada en peso.
Otro aspecto no cubierto por las reivindicaciones es un metodo para producir una formulacion de tratamiento topico y oromucoso para el tratamiento de heridas, comprendiendo el metodo las etapas de procedimiento de anadir agua al mezclador, anadir y mezclar polihexametileno biguanida (PHMB) y agua purificada (disolucion A) y anadir y mezclar dicha disolucion A a copolfmero tri-bloque para obtener el producto final.
Otro aspecto no cubierto por las reivindicaciones es un metodo para producir una formulacion de tratamiento topico y oromucoso para el tratamiento de heridas, comprendiendo el metodo las etapas de procedimiento de adicion de agente gelificante a agua destilada y mezcla de los mismos por calentamiento seguido por adicion de PHMB (disolucion B), enfriamiento de dicha disolucion B y adicion y mezcla de dicha disolucion B enfriada a copolfmero tri- bloque para obtener el producto final.
La formulacion segun la presente invencion solo contiene la PHMB y los poloxameros descritos anteriormente, agua purificada, humectantes (por ejemplo, glicerina, inositol, pantenol, xilitol,... etc.), agentes gelificantes (por ejemplo, carbopol, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilceiulosa,.... etc.), es decir sin ningun compuesto adicional tal como sustancia/sustancias obtenidas de hierbas.
Formulaciones ejemplares
Formulaciones A y B que contienen PHMB y copolfmeros tri-bloque
En lo siguiente, se describen dos formulaciones ejemplares segun la presente invencion, una en forma de una disolucion y una en forma de un gel. Estas formulaciones se comparan tambien mas tardes a las formulaciones conocidas normalmente en la seccion experimental.
Formulacion ejemplar A de una disolucion segun la presente invencion:
Componente
Contenido (g) Funcion
PHMB*
0,1 g (= 0,1% en peso) Sustancia activa
Poloxamero 188
1,0 g (= 1,0% en peso) Sustancia auxiliar
Agua destilada
Hasta 100 disolvente
* Se usa el 20% de PHMB (0,5 g); 0,5x20/100 = 0,1 g Formulacion ejemplar B de un gel segun la presente invencion:
Componente
Contenido (g) Funcion
PHMB*
0,1 g (= 0,1% en peso) Sustancia activa
Poloxamero 188
1,0 g(= 1,0% en peso) Sustancia auxiliar
Componente
Contenido (g) Funcion
Glicerina
8,6 g (= 8,6% en peso) Sustancia auxiliar
Hidroxietilcelulosa
1,8 g (= 1,8% en peso) Sustancia auxiliar
Agua destilada
Hasta 100 disolvente
* Se usa el 20% de PHMB (0,5 g); 0,5 x 20/100 = 0,1 g
Formulaciones comparativas que comprenden PHMB, copoKmeros tri-bloque y co-tensioactivos
Las formulaciones segun la presente invencion puede incluir tambien co-tensioactivos como un excipiente adicional o bien para mejorar la solubilidad de cualquier contenido herbal anadido o parra incorporar efectos sinergicos 5 adicionales a la formulacion. Los siguientes ejemplos, uno en forma de una disolucion y uno en forma de un gel, estan describiendo la formulacion basica con co-tensioactivos.
Ejemplo comparativo 1:
Mezclando los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace la disolucion de herida para limpiar y/o tratar heridas.
Componente Cantidad (% en peso)

PHMB 0,1

Poloxamero 1,0

Cocobetama 0,1

Agua purificada 98,8
10 Ejemplo comparativo 2:
Mezclando los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace una disolucion de heridas para la limpiar y/o tratar heridas.
Componente Cantidad (% en peso)

PHMB 0,1

Poloxamero 1,0

Oxido de lauramina 0,1

Agua purificada 98,8
Ejemplo comparativo 3:
Mezclando los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace una disolucion de heridas para 15 limpiar y/o tratar heridas.
Componente Cantidad (% en peso)

PHMB 0,1

Poloxamero 1,0

Cocoanfoacetato sodico 0,1

Agua purificada 98,8
Ejemplo comparativo 4:
Mezclando los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace una disolucion de heridas para limpiar y/o tratar heridas.
5
10
Componente
Cantidad (% en peso)

PHMB 0,1

Poloxamero 1,0

Cocobetama 0,1

PHSC* 0,1

Agua purificada 98,7
* Cloruro de pantenilhidroxipropilesteardimonio Ejemplo comparativo 5:
Mezclando los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace un gel de heridas para limpiar/tratar heridas.
Componente Cantidad (% en peso)

PHMB 0,1

Poloxamero 1,0

Cocobetama 0,1

Glicerina 8,6

Hidroxietilcelulosa 1,8

Agua purificada 88,4
Ejemplo comparativo 6:
Mezclando los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace un gel de herida para limpiar/tratar heridas.
Componente Cantidad (% en peso)

PHMB 0,1

Poloxamero 1,0

Oxido de lauramina 0,1

Glicerina 8,6

Hidroxietilcelulosa 1,8

Agua purificada 88,4
Ejemplo comparativo 7:
Mezclar los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace un gel de herida para limpiar/tratar heridas.
Componente Cantidad (% en peso)

PHMB 0,1

Poloxamero 1,0

Cocoanfoacetato sodico 0,1

Glicerina 8,6
1,8 88,4
Hidroxietilcelulosa Agua purificada Ejemplo comparativo 8:
5
10
15
20
25
30
35
Mezclando los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace un gel de herida para limpiar/tratar
heridas.
Componente
Cantidad (% en peso)
PHMB
0,1
Poloxamero
1,0
Cocobetama
0,1
PHSC*
0,1
Glicerina
8,6
Hidroxietilcelulosa
1,8
Agua purificada
88,3
* Cloruro de pantenilhidroxipropilesteardimonio
Formulaciones comparativas que comprenden PHMB, copoUmeros tri-bloque y sustancias adicionales obtenidas de hierbas.
Ademas de los compuestos descritos anteriormente, las formulaciones pueden contener sustancia/sustancias obtenidas de hierbas, como se describe anteriormente. Dichas sustancias obtenidas de hierbas pueden tener las propiedades beneficiosas descritas anteriormente en la seccion adecuada.
Sin embargo, las formulaciones segun la presente invencion no necesitan la presencia de sustancias obtenidas de hierbas. Ademas una formulacion en forma de una disolucion de gel como se describe anteriormente, que no contiene ninguna sustancia obtenida de hierbas pueden tener el efecto deseado para el tratamiento de heridas. A este respecto se nota de nuevo que los copoifmeros tri-bloque, en particular poloxameros segun la presente invencion, son tensioactivos anfifflicos, no toxicos y no ionicos y por tanto pueden usarse en combinacion con PHMB para el tratamiento de heridas con los efectos beneficiosos deseados.
El uso de sustancias adicionales obtenidas de hierbas puede por tanto aumentar mas de forma sencilla el efecto beneficioso ya obtenido usando PHMB con copolfmeros tri-bloque segun la presente invencion.
Formulaciones en forma de una disolucion que comprende PHMB, copolfmeros tri-bloque y sustancias adicionales obtenidas de hierbas
La presente invencion por tanto comprende ademas una formulacion en disolucion que contiene una o mas sustancias herbales, PHMB, un agente emulgente (un copolfmero tri-bloque), y agua purificada para usar para el tratamiento topico de heridas de la piel y oromucosa.
La formulacion en disolucion se pretende que se use para una preparacion de mezcla compuesta por PHMB, agua purificada, un agente emulgente y/o extracto de consuelda (Symphytum officinale L.) y/o tintura de mirra (Commiphora molmol), y opcionalmente un co-tensioactivo o una mezcla de co-tensioactivos.
La concentracion preferida de extracto de consuelda (Symphytum officinale L.) en cualquier formulacion en disolucion es 1,0-15,0% (p/p), mas preferiblemente 3,0-12,0% (p/p) y lo mas preferiblemente 10,0% (p/p).
La concentracion preferida de tintura de mirra (Commiphora molmol) en cualquier formulacion en disolucion es 1,020,0% (p/p), mas preferiblemente 3,0-12,0% (p/p) y lo mas preferiblemente 5,0% (p/p).
La concentracion preferida de polihexametileno biguanida (PHMB) en cualquier formulacion en disolucion es 0,052,0% (p/p), mas preferiblemente 0,08-0,3% (p/p) y lo mas preferiblemente 0,1% (p/p).
La concentracion preferida de agente emulgente en cualquier formulacion en disolucion es 0,1-40,0% (p/p), mas preferiblemente 0,5-20% (p/p), y lo mas preferiblemente 1,0% (p/p). La concentracion preferida de co-tensioactivos en cualquier formulacion en disolucion es 0-2% (p/p), mas preferiblemente 0,01-2% (p/p), incluso mas preferiblemente 0,05-1% (p/p), y lo mas preferiblemente 0,1% (p/p). La mezcla preparada mezclando los ingredientes enumerados anteriormente se completa hasta 100% anadiendo agua destilada para obtener la disolucion de tratamiento de heridas final.
Tabla 3. Cantidades usables y preferidas de ingredientes en una formulacion en disolucion.
Sustancia
Funcion Cantidad usable en peso (%) Cantidad preferida en peso (%)
Contenido herbal 1 Extracto de consuelda (Symphytum officinale L.)
Efectos anti-inflamatorio y analgesico, induce el granulado y se usa para el tratamiento de heridas mientras ayuda a la regeneracion tisular 1,0-15,0 10,0
Contenido herbal 2 Tintura de mirra (Commiphora molmol)
Efectos antibacteriano, antifungico y anestesico local 1,0-20,0 5,0
Poloxamero
Agente emulgente; agente de dispersion; agente humectante; agente solubilizante; lubricante, detergentes 0,1-40,0 1,0
Polihexametileno biguanida (PHMB)
Agente protector; algicidas, bactericidas/bacteriostaticos; fungicidas/fungistaticos; microbicidas/microbiostaticos; desinfectantes, reguladores y esterilizadores. 0,05-2,0 0,1
Agua purificada
Agente diluyente/agente suplementario 23,0-98,0 73,5
Co-tensioactivo
Mejora la solubilidad de los ingredientes herbales, reduce la citotoxicidad de la formulacion 0,01-2,0 0,1
Para cumplir los objetivos mencionados anteriormente las etapas de produccion de la formulacion en disolucion son como sigue: anadir y mezclar sustancia/sustancias herbales, poloxamero y opcionalmente un co-tensioactivo o una mezcla de co-tensioactivos para proporcionar la disolucion X, de forma separada anadir y mezclar polihexametileno 5 biguanida (PHMB) y agua destilada para proporciona la disolucion Y y finalmente; anadir y mezclar la disolucion X a la disolucion Y para obtener el producto final. Despues de esto la disolucion final obtenida despues del procedimiento se somete a filtracion.
La produccion de varias formulaciones de disoluciones segun la invencion que incluyen ademas sustancias obtenidas de hierbas se describe en detalle como ejemplos a continuacion:
10 Ejemplo comparativo 1:
Mezclando los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace una disolucion de heridas para
limpiar y/o tratar heridas.

Extracto de consuelda (Symphytum officinale L) 10,0

Tintura de mirra (Commiphora molmol) 5,0

15 Poloxamero 1,0

Polihexametileno biguanida (PHMB) 0,1

Agua purificada 83,9
Ejemplo comparativo 2:
Mezclando los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace una disolucion de heridas para
20 limpiar/tratar las heridas.

Extracto de consuelda (Symphytum officinale L) 10,0

Poloxamero 1,0

Polihexametileno biguanida (PHMB) 0,1

Agua purificada 88,9
5
10
15
20
25
30
Ejemplo comparativo 3:
Mezclando los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace una disolucion de heridas para
limpiar/tratar las heridas.

Tintura de mirra (Commiphora molmol) 5,0

Poloxamero 1,0

Polihexametileno biguanida (PHMB) 0,1

Agua purificada 93,9
Formulaciones comparativas en forma de un gel que comprende PHMB, copoKmeros tri-bloque y sustancias adicionales obtenidas de hierbas:
La presente invencion comprende ademas una formulacion en gel que contiene una o mas sustancias herbales, PHMB, un agente emulgente (un copolfmero tri-bloque), un agente gelificante, un humectante y agua purificada para usar para el tratamiento topico de heridas de la piel y oromucosa.
La formulacion en gel se pretende usar para un preparado en mezcla compuesto de PHMB, agua purificada, un agente emulgente, un agente gelificante, un humectante y/o extracto de consuelda (Symphytum officinale L.) y/o tintura de mirra (Commiphora molmol), y opcionalmente un co-tensioactivo o una mezcla de co-tensioactivos.
La concentracion preferida de extracto de consuelda (Symphytum officinale L.) en cualquier formulacion en gel es 1,0-15,0% (p/p), mas preferiblemente 3,0-12,0% (p/p) y lo mas preferiblemente 1o% (p/p).
La concentracion preferida de tintura de mirra (Commiphora molmol) en cualquier formulacion en gel es 1,0-20,0% (p/p), mas preferiblemente 3,0-12,0% (p/p) y lo mas preferiblemente 5,0% (p/p).
La concentracion preferida de polihexametileno biguanida (PHMB) en cualquier formulacion en gel es 0,05-2,0% (p/p), mas preferiblemente 0,08-0,3% (p/p) y lo mas preferiblemente 0,1% (p/p).
La concentracion preferida de agente emulgente en cualquier formulacion en gel es 0,1-40,0% (p/p), mas preferiblemente 0,5-20% (p/p) y lo mas preferiblemente 1,0% (p/p).
La concentracion preferida de agente gelificante en cualquier formulacion en gel es 0,5-5,0% (p/p), mas preferiblemente 1,0-3,0% (p/p) y lo mas preferiblemente 1,8% (p/p).
La concentracion preferida de un humectante en cualquier formulacion en gel es 1,0-10,0% (p/p), mas preferiblemente 5,0-9,0% (p/p) y lo mas preferiblemente 8,6% (p/p). La concentracion preferida de co-tensioactivos en cualquier formulacion en gel es 0-2% (p/p), mas preferiblemente 0,01-2% (p/p), incluso mas preferiblemente 0,051% (p/p) y lo mas preferiblemente 0,1% (p/p). la mezcla preparada mezclando los ingredientes enumerados anteriormente se completo hasta 100% anadiendo agua destilada para obtener el gel de tratamiento de heridas final.
Tabla 4. Contenido del gel y cantidades preferidas/usables en peso
Sustancia
Funcion Cantidad usable en peso (%) Cantidad preferida en peso (%)
Contenido herbal 1 Extracto de consuelda (Symphytum officinale L.)
Efectos anti-inflamatorio y analgesico, induce el granulado y se usa para el tratamiento de heridas mientras ayuda a la regeneracion tisular 1,0-15,0 10,0
Contenido herbal 2 Tintura de mirra (Commiphora molmol)
Efectos antibacteriano, antifungico y anestesico local 1,0-20,0 5,0
Poloxamero
Agente emulgente; agente de dispersion; agente humectante; agente solubilizante; lubricante, detergentes 0,1-40,0 1,0
5
10
15
20
25
Sustancia
Funcion Cantidad usable en peso (%) Cantidad preferida en peso (%)
Polihexametileno biguanida (PHMB)
Agente protector; algicidas, bactericidas/bacteriostaticos; fungicidas/fungistaticos; microbicidas/microbiostaticos; desinfectantes, reguladores y esterilizadores. 0,05-2,0 0,1
Glicerina
Humectante 1,0-10,0 8,6
Hidroxietilcelulosa
Agente gelificante 0,5-5,0 1,8
Agua purificada
Agente diluyente/agente suplementario 8,0-96,3 73,5
Co-tensioactivo
Mejoran la solubilidad de los ingredientes herbales, reducen la citotoxicidad de la formulacion 0,01-2,0 0,1
Para cumplir los objetivos mencionados anteriormente las etapas de produccion de la formulacion en gel son como sigue: anadir y mezclar sustancia/sustancias herbales, poloxamero y opcionalmente un co-tensioactivo o una mezcla de co-tensioactivos para proporcionar la disolucion X, anadir separadamente agente gelificante a agua purificada y mezclar los mismos por calentamiento y seguido por adicion de PHMB para proporcionar disolucion Z, enfriar la disolucion Z y finalmente; anadir y mezclar la disolucion X a la disolucion Z para obtener el producto final. Despues de esto la disolucion final, obtenida despues del procedimiento, se opone a la filtracion.
La produccion de varias formulaciones en gel segun la invencion que incluyen ademas sustancias obtenidas de hierbas se describe en detalle como ejemplos a continuacion:
Ejemplo comparativo 4:
Mezclando los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace un gel de herida para limpiar/tratar
heridas.

Extracto de consuelda (Symphytum officinale L) 10,0

Tintura de mirra (Commiphora molmol) 5,0

Poloxamero 1,0

Polihexametileno biguanida (PHMB) 0,1

Glicerina 8,6

Hidroxietilcelulosa 1,8

Agua purificada 73,5
Ejemplo comparativo 5:
Mezclando los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace un gel de herida para limpiar/tratar
heridas.

Extracto de consuelda (Symphytum officinale L) 10,0

Poloxamero 1,0

Polihexametileno biguanida (PHMB) 0,1

Glicerina 8,6

Hidroxietilcelulosa 1,8

Agua purificada 78,5
Ejemplo comparativo 6:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Mezclando los siguientes ingredientes enumerados de la forma normal se hace un gel de heridas para limpiar/tratar heridas.
Tintura de mirra (Commiphora molmol) 5,0
Poloxamero
1,0
Polihexametileno biguanida (PHMB) 0,1
Glicerina
8,6
Hidroxietilcelulosa
1,8
Agua purificada
83,5
Areas de aplicacion
Las presentes formulaciones pueden usarse para la limpieza, descontaminacion, irrigacion y humectacion de piel y mucosa infectada, seca y desintegrada (cronica y aguda); se usa tambien antes de la aplicacion de vendajes, gasas, compresas, rellenos de herida y otros materiales absorbentes.
Resultados experimentales
Resultados generales con formulaciones que contienen PHMB y poloxamero 188 segun las formulaciones A y B
Se ha mostrado que la disolucion (formulacion ejemplar A) segun la presente invencion tiene buenas propiedades de descolonizacion para S. aureus resistente a meticilina (MRSA). El S. aureus resistente a la meticilina es una cepa bacteriana gram positiva, que provoca neumoma, heridas e infecciones hospitalarias. Son resistentes a varios antibioticos. La disolucion segun la presente invencion tiene un fuerte efecto bactericida en el MRSA y puede aplicarse facilmente en el area infectada.
Los mismos resultados se alcanzaron para el Enterococci resistente a la vancomicina (VRE), otra cepa de bacterias gram positivas, que provoca graves infecciones hospitalarias principalmente en pacientes de hemodialisis cronica. Tambien aqm segun la presente invencion tiene un fuerte efecto bactericida en el VRE y puede aplicarse facilmente en el area infectada.
Tambien para la Acinetobacter baumannii, bacteria pleomorfica gram negativa, que puede permanecer viva durante un largo tiempo en condiciones ambientales extremas y como un patogeno oportunista en seres humanos, que forma colonias facilmente y que afecta a la gente con sistemas inmunes comprometidos en el hospital, se alcanzaron buenos efectos. Se ha demostrado que la PHMB se usa de forma efectiva en superficies animadas e inanimadas que estan colonizadas con Acinetobacter resistentes a multiples farmacos para la antisepsia y desinfeccion.
Eficacia bactericida y levaduricida de las formulaciones A y B Descripcion general del metodo de ensayo para la eficacia bactericida:
La actividad bactericida de una disolucion que contiene PHMB y poloxamero 188 segun la presente invencion se evaluo de acuerdo con el Estandar Europeo EN 13727 (2012/FprA1: 2013).
Una suspension de organismos de ensayo en una disolucion de la sustancia de interferencia se anade a una muestra de la disolucion segun la presente invencion (diluida con agua dura). La mezcla se mantiene a 20 ± 1°C durante los tiempos de contacto necesarios. Al final del tiempo de contacto, se toma una alfcuota de 1 ml; la actividad microbicida en esta parte se neutraliza inmediatamente. Dos muestras de 1 ml (por etapa de dilucion, el diluyente conteniendo neutralizador) de esta suspension se extiende en al menos 2 platos cada una. El numero de organismos de ensayo supervivientes en la mezcla de ensayo se calcula para cada muestra y la reduccion se determina con respecto al num. de suspension de ensayo correspondiente. Las condiciones experimentales (control A), la no toxicidad del neutralizador (control B) y el metodo de dilucion-neutralizacion (control C) se validan.
La formulacion en forma de una disolucion usada contiene 0,1 g de PHMB, 1,0 g de poloxamero 188 y 98,9 g de agua destilada por 100 g.
La formulacion en forma de un gel usado contiene 0,1 g de PHMB, 1,0 g de poloxamero 188, 8,6 g de glicerina, 1,8 g de hidroxietilcelulosa y 88,5 g de agua destilada por 100 g.
El ensayo con la disolucion segun la presente invencion se realizo bajo condiciones de suciedad (0,3% de albumina + 0,3% de eritrocitos de oveja) usando Pseudomonas aeruginosa (ATCC 15442), Escherichia coli (NCTC 10538), Enterococcus hirae (ATCC 10541) y Staphylococcus aureus (ATCC 6538), como organismos de ensayo. Se usaron disoluciones de ensayo al 80%, 50% y 25% de la formulacion que contema 0,1% de PHMB (num. CAS: 32289-58-0)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
y 1% de poloxamero (num. CAS: 9003-11-6). Los valores de pH fueron 6,21 (100%), 7,36 (80%), 7,35 (50%) y 6,88 (WSH). Como neutralizador, se usaron 4% de Tween80 + 3% de saponina + 0,4% de lecitina + 0,5% de SDS (Neutralizador XXIII). Los resultados se presentan debajo.
Ademas la disolucion se ensaya frente a MRSA (ATCC 33592), VRE (DSM 17050) y Acinetobacter baumannii (ATCC 19606). El ensayo se realizo bajo condiciones de suciedad (MRSA y VRE) como se describe anteriormente y de limpieza (0,3 g/l de albumina bovina). Los resultados se presentan debajo.
El ensayo con el gel segun la presente invencion se realizo bajo condiciones de suciedad (0,3% de albumina + 0,3% de eritrocitos de oveja) usando Pseudomonas aeruginosa (ATCC 15442), Escherichia coli (NCTC 10538), Enterococcus hirae (ATCC 10541) y Staphylococcus auerus (ATCC 6538) como organismos de ensayo. Se usaron disoluciones de ensayo al 80%, 50%, 25% y 5% de la formulacion que contema 0,1% de PHMB (num. CAS: 3228958-0) y 1% de poloxamero (num. CAS: 9003-11-6). Los valores de pH fueron 6,20 (80%), 7,19 (50%), 7,22 (25%), 7,68 (5%) y 7,05 (WSH). Como neutralizador, se usaron 4% de Tween80 + 3% de saponina + 0,4% de lecitina + 0,5% de SDS (Neutralizador XXIII). Los resultados se presentan debajo.
Resultados para la actividad bactericida:
La disolucion segun la presente invencion posee actividad bactericida (log™ RF > 5) a 20°C en condiciones de suciedad para las cepas de referencia P. aeruginosa, E. coli, S. aureus y E. hirae en un tiempo de contacto de 1 min a una concentracion de producto de 80%, y en un tiempo de contacto de 5 min a una concentracion de producto de 25%. Ademas, dicha disolucion posee una actividad bactericida (log10 RF > 5) a 20°C en condiciones de suciedad en 5 y 10 minutos cuando se diluye a 80% y 50% (v/v) en agua destilada para la cepa de referencia Staphylococcus aureus (MRSA) y en 1, 5 y 10 minutos cuando se diluye a 80% y 50% (v/v) en agua destilada para la cepa de referencia Enterococcus faecium (VRE). El resultado de ensayo a 20°C en condiciones de limpieza para la cepa de referencia Acinetobacter baumannii mostro que la disolucion posee una actividad bactericida (log10 RF > 5) en 5 y 10 minutos cuando se diluye al 80% y 50% (v/v) en agua destilada.
El gel segun la presente invencion posee actividad bactericida (log10 RF > 5) a 20°C en condiciones de suciedad para cepas de referencia P. aeruginosa, E. coli, S. aureus y E. hirae en un tiempo de contacto de 1 min a una concentracion de producto de 50%.
Descripcion general del metodo de ensayo para la eficacia levaduricida:
La actividad levaduricida de una disolucion que contiene PHMB y poloxamero 188 segun la presente invencion se evaluo de acuerdo con el Estandar Europeo EN 13624 (2013).
Una suspension de organismos de ensayo en una disolucion de la sustancia de interferencia se anade a una muestra de la disolucion segun la presente invencion (diluida con agua dura). La mezcla se mantiene a 20 ± 1°C para los tiempos de contacto necesarios. Al final del tiempo de contacto, se toma una alfcuota de 1 ml; la actividad microbicida en esta parte se neutraliza inmediatamente. Dos muestras de 1 ml (por etapa de dilucion, diluyente que contiene neutralizador) de esta suspension se extienden en al menos 2 platos cada una. El numero de organismos de ensayo supervivientes en la mezcla de ensayo se calcula para cada muestra y la reduccion se determina con respecto al num. de suspension de ensayo correspondiente. Las condiciones experimentales (control A), la no toxicidad del neutralizador (control B) y el metodo de dilucion-neutralizacion (control C) se validan.
La formulacion en forma de una disolucion usada contiene 0,1 g de PHMB, 1,0 g de poloxamero 188 y 98,9 g de agua destilada por 100 g.
La formulacion en forma de un gel usada contiene 0,1 g de PHMB, 1,0 g de poloxamero 188, 8,6 g de glicerina, 1,8 g de hidroxietilcelulosa y 88,5 g de agua destilada por 100 g.
El ensayo con la disolucion segun la presente invencion se realizo bajo condiciones de suciedad (0,3% de albumina + 0,3% de eritrocitos de oveja) usando C. albicans (ATCC 10231) como organismo de ensayo. Se usaron disoluciones de ensayo de 80%, 50% y 25% de la formulacion que contiene 0,1% de PHMB (num. CAS: 32289-58-0) y 1% de poloxamero (num. CAS: 9003-11-6). Los valores de pH fueron 6,21 (100%), 7,36 (80%), 7,35 (50%) y 6,88 (WSH). Como neutralizador, se usaron 4% de Tween80 + 3% de saponina + 0,4% de lecitina + 0,5% de SDS (Neutralizador XXIII). Los resultados se presentan a continuacion.
El ensayo con el gel segun la presente invencion se realizo bajo condiciones de suciedad (0,3% de albumina + 0,3% de eritrocitos de oveja) usando C. albicans (ATCC 10231) como organismo de ensayo. Se usaron disoluciones de ensayo al 80%, 50%, 25% y 5% de la formulacion que contiene 0,1% de PHMB (num. CAS: 32289-58-0) y 1% de poloxamero (num. CAS: 9003-11-6). Los valores de pH fueron 6,20 (80%), 7,19 (50%), 7,22 (25%), 7,68 (5%) y 7,05 (WSH). Como neutralizador, se usaron 4% de Tween80 + 3% de saponina + 0,4% de lecitina + 0,5% de SDS (Neutralizador XXIII). Los resultados se presentan a continuacion.
Resultados para la actividad levaduricida:
5
10
15
20
25
30
35
La disolucion segun la presente invencion posee actividad bactericida (logio RF s 4) a 20°C bajo condiciones de suciedad para la cepa de referencia C. albicans en un tiempo de contacto de 15 min a una concentracion de producto que empieza a 50%.
El gel segun la presente invencion posee actividad bactericida (logio RF s 4) a 20°C bajo condiciones de suciedad para la cepa de referencia C. albicans en un tiempo de contacto de 15 min a una concentracion de producto que empieza a 25%.
Comparacion con otras formulaciones Actividad bactericida y levaduricida
Las formulaciones de la presente invencion tienen la misma o mejor actividad bactericida y/o levaduricida que las formulaciones usadas normalmente.
Por ejemplo, la disolucion segun la presente invencion que contiene PHMB y poloxamero (por ejemplo, poloxamero 188) tiene la misma o una mejor actividad bactericida y levaduricida en comparacion a la PHMB usada sola.
Ademas, la disolucion segun la presente invencion que contiene PHMB y poloxamero (por ejemplo, poloxamero 188) tiene la misma o una mejor actividad bactericida y levaduricida en comparacion con la PHMB en combinacion con undecilenamidopropil betama.
Ademas, el gel segun la presente invencion que contiene PHMB, poloxamero (por ejemplo poloxamero 188), glicerina e hidroxietilcelulosa tiene la misma o una mejor actividad bactericida y levaduricida en comparacion con PHMB usada solo con glicerina e hidroxietilcelulosa.
Ademas, el gel segun la presente invencion que contiene PHMB, poloxamero (por ejemplo poloxamero 188), glicerina e hidroxietilcelulosa tiene la misma o una mejor actividad bactericida y levaduricida en comparacion con la PHMB usada con glicerina e hidroxietilcelulosa y undecilenamidopropil betama.
Toxicidad
La composicion con PHMB y poloxamero tiene propiedades mejoradas en comparacion con otros tensioactivos tales como los derivados de betama. Ha resultado que los poloxameros y en particular el poloxamero 188 tienen una toxicidad significativamente menor que la mayona de tensioactivos usados normalmente tales como derivados de betama. La informacion de clasificacion segun las regulaciones de EU y los valores LD50 de algunos tensioactivos comerciales se dan en la tabla 5.
Tabla 5. Comparacion de informacion peligrosa de Kolliphor® P 188 (poloxamero) con varios tensioactivos derivados de acido graso no ramificado disponibles comercialmente.
Nombre qmmico
Numero Cas Clasificacion GHSa LD50 agudo oral (Rata)
Kolliphor® P 188 (poloxamero 188)
9003-11-6 No se necesita etiqueta de aviso de peligro >5.000 mg/kg
CRODATERIC"vl CAB 30-LQ- (RB) (cocamidopropil betama)
61789-40-0 Irritacion de ojo 2; H319 Sin datos disponibles
crodatericim Cab 30-lq- (TH) (lauramidopropil betama)
4292-10-8 Irritacion de piel 2; H315 irritacion de ojo 2; H319 >4.900 mg/kg
Rewoteric® AM B U 185
98510-75-9 Dano ocular 1; H318 >2.000 mg/kg
(undecilenamidopropil betama)
Regulacion CLP (EC) num. 1272/2008
Como se menciona anteriormente, la citotoxicidad es una clave importante en la recuperacion de las heridas. Ademas el efecto reductor de la citotoxicidad de un ingrediente es deseable. Se ha mostrado que el poloxamero 188 tiene propiedades de sellado y reparacion de la membrana en neuronas, miocitos cardiacos, fibroblastos y celulas del musculo esqueletico [22-25]. Asf el poloxamero 188 previene la apoptosis y reduce la citotoxicidad. Adicionalmente, se presento que el poloxamero 188 facilita la reparacion de la membrana plasmatica en las celulas residentes en los alveolos [26].
Asf, es beneficioso usar poloxameros en vez de tensioactivos usados normalmente en formulaciones bactericidas o levaduricidas.
Tension superficial
Ademas, los poloxameros, debido a sus propiedades no ionicas han mejorado la tension superficial en comparacion con los tensioactivos tales como derivados de betama. Por ejemplo, en caso de que cambie el pH en una herida, la carga de las betamas puede cambiar y as^ tener una diferente tension superficial que antes. Por lo tanto, con los 5 derivados de betama, el efecto bactericida o levaduricida deseado no siempre puede asegurarse de forma reproducible. Los copolfmeros tri-bloque de la presente invencion por otro lado tienen la misma tension superficial, independientemente del pH circundante y aseguran un efecto bactericida o levaduricida constante y fiable.
Al mismo tiempo, la adhesion de microorganismos en las heridas se minimiza mejor por dichos copolfmeros tri- bloque.
Referencias
1. Dahlen, N. y A.P, Kramer, 2008, Wound treatment agent. Prontomed GmbH, 32120 Hiddenhausen (DE). EP1404311 (Bl).
2. Dahlen, N. 2001, Stable aqueous gel containing poiyhexamethylene biguanide, glycerol and hydroxyethyl cellulose, useful e.g. as washing or shower gel having decontaminant action or for covering wounds. Prontomed Gmbh. DE1G012026 Ai. DE2000112026.
3. Jovanovic, A., et al., The Influence of Meta/ Salts, Surfactants, and Wound Care Products on Enzymatic Activity of Coliagenase, the Wound Debriding Enzyme. Wounds-A Compendium of Clinical Research and Practice, 2012. 24(9): p. 242-253.
4. Gethin, G., The significance of surface pH in chronic wounds. Wounds uk, 2007, 3(3):
p. 52, '
5. Arndt, A., et ai. 2013, Antimicrobial wound dressing, B. Braun Melsungen Ag.
US20130231394 Al. US 13/637,111. '
6. Birnie, C.R., D. Malamud, y R.L. Schnaare, Antimicrobial Evaluation of N-Aikyi Betaines and N-Alkyl-N,N-Dimethylamine Oxides with Variations in Chain Length. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2000. 44(9): p. 2514-2517.
7. Fraud, S., et ai., Activity of amine oxide against biofilms of Streptococcus mutans: a potential biocide for ora/ care formulations. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2005. 56(4): p. 672-677.
8. Kanjilai, S., et ai., Synthesis and evaluation of micellar properties and antimicrobial activities of imidazole-based surfactants. European Journal of Upid Science and Technology, 2009.111(9): p. 941-948.
9. Bare!, A.O., 14. Paye, y H.I. Maibach, Handbook of Cosmetic Science and Technology. 2001,Nueva York, Marcel Dekker. ISBN: 0-8247-0292-1
10. Logan, A. y D. Hill, Bioavailability: Is this a key event in regulating the actions of peptide growth factors? Journal of endocrinology, 1992. 134(2): p. 157-161.
11. Agren, M., An amorphous hydrogel enhances epithetiaiisation of wounds. ACTA DERMATOVENEREOLOGICA-STOCKHOLM-, 1998. 78: p. 119-122.
12. Muetteriein, R. y C.-G. Amoid, Investigations Concerning the Content and the Pattern of Pyrroiizidine Alkaloids in Symphytum officinale L PZ WISSENSCHAFT, 1993. 138: p. 119-119.
13. EMA/HMPC/572844/2009, Assessment report on Symphytum officinale L., radix, 12 de julio 2011, Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC).
14. Comffey herb and leaf (Symphyti herba/-fotium), List of German Commission E Monographs (Phytotherapy), Phytotherapeutic Monographs (BGA, Commission E, Germany).27 6e julio 1990.
15. Symphyti radix, 2009; E/S/C/O/P Monographs: The Scientific Foundation for Herbal Medicinal Products. Supplement 2009, European Scientific Cooperative on Phytotherapy,Thieme. p. 249-254. ISBN: 1901964086
16. Staiger, C, Symphytum, 2009; HagerROM 2009: Hagers Enzykiopadie der Arzneistoffe und Drogen, W, Blaschek, S. Ebel, and E. Hackenthai, Editors,, Springer-Veriag: Berlin. ISBN: 978-3-642-16227-5
17. Staiger, C., Comffey: a clinical overview. Phytotherapy Research, 2012. 26(10): p. 1441-1448,
18. Andres, R., R. Brenneisen, y J. Cierc, Relating antiphlogistic efficacy of dermatics containing extracts of Symphytum officinale to chemical profiles PL Med, 1989. 55: p. 643-644.
19. EMA/HMPC/96910/2010, Assessment report on Commiphora mot mo! Engier, gummi- resina,\t> de septiembre2010, Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC)
20. Myrrha, 2003; E/S/C/O/P Monographs: The Scientific Foundation for Herbal Medicinal Products. Supplement 2003, European Scientific Cooperative on Phytotherapy, Thieme. p. 340-344. ISBN: 1588902331
21. Verhelst, G., Groot handboek geneeskrachtige p/anten. 2004, Wetvergem: 8VBA Mannavita. ISBN: 9080778427
22. Marks, J.O., et a!., Amphiphilic, tri-block copolymers provide potent membrane- targeted neuroprotection. The FASEB Journal, 2001. 15(6): p. 1107-1109.
23. Yasuda, S., et al., Dystrophic heart failure blocked by membrane sealant poioxamer. Nature, 2005. 436(7053): p. 1025-1029.
24. Merchant, F., et al., Poioxamer 188 enhances functional recovery of lethally heat- shocked fibroblasts. Journal of Surgical Research, 1998. 74(2): p. 131-140.
25. Collins, J.M., F. Despa, y R.C. Lee, Structural and functional recovery of
e/ectropenrteabi/ized skeletal muscle in-vivo after treatment with surfactant poioxamer 188. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 2007. 1768(5): p. 1238-1246. '
26. Plataki, M., et al., Poioxamer 188 facilitates the repair of alveolus resident cells in ventilator-injured lungs. American journal of respiratory and critical care medicine, 2011. 184(8): p. 939-947.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion que consiste en polihexametileno biguanida, agua purificada y al menos un poloxamero para el uso en el tratamiento topico y/u oromucoso de heridas.
  2. 2. La formulacion segun la reivindicacion 1, que consiste en 0,1% de polihexametileno biguanida en peso, 1,0% de 5 poloxamero en peso y 98,9% de agua purificada en peso.
  3. 3. Una formulacion que consiste en polihexametileno biguanida, agua purificada, humectante, agente gelificante y al menos un poloxamero para el uso en el tratamiento topico y/u oromucoso de heridas.
  4. 4. La formulacion segun la reivindicacion 3, que consiste en 0,1% de polihexametileno biguanida (PHMB) en peso, 1,0% de poloxamero en peso, 8,6% de humectante, 1,8% en peso de hidroxietilcelulosa y 88,5% de agua purificada
    10 en peso.
  5. 5. La formulacion segun la reivindicacion 4, en donde el poloxamero se selecciona de poloxamero 124, poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 338 y poloxamero 407.
  6. 6. La formulacion segun la reivindicacion 5, en donde el poloxamero es poloxamero 188.
ES14003947.0T 2014-01-20 2014-11-24 Formulación para tratamiento tópico de heridas Active ES2611351T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TR201400655 2014-01-20
TR201400655 2014-01-20
EP14168228.6A EP2896396A1 (en) 2014-01-20 2014-05-14 Herbal formulation for topical wound treatment
EP14168228 2014-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2611351T3 true ES2611351T3 (es) 2017-05-08

Family

ID=50735897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14003947.0T Active ES2611351T3 (es) 2014-01-20 2014-11-24 Formulación para tratamiento tópico de heridas

Country Status (9)

Country Link
US (2) US10568966B2 (es)
EP (3) EP2896396A1 (es)
CN (2) CN106102732A (es)
ES (1) ES2611351T3 (es)
HU (1) HUE030308T2 (es)
PL (1) PL2896395T3 (es)
PT (1) PT2896395T (es)
RU (1) RU2653488C2 (es)
WO (1) WO2015107183A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011076149A1 (de) * 2011-05-19 2012-11-22 Rovi Cosmetics International Gmbh Ladungsgeber für ein vesikuläres Trägersystem eines UV-Schutzmittels für die Haut oder die Haare
DE202014101882U1 (de) 2014-04-22 2014-05-02 Armin Armani Orales Abgabesystem
US11634666B2 (en) * 2015-12-22 2023-04-25 3M Innovative Properties Company Methods for spore removal comprising a polysorbate surfactant and cationic antimicrobial mixture
SE1650162A1 (en) 2016-02-09 2017-08-10 Karladani Abbas Antimicrobial and cleansing composition comprising a polymeric biguanide, EDTA, and surfactants.
CN106215250A (zh) * 2016-08-26 2016-12-14 易金阳 一种用于阴道松弛的重组人源i型胶原蛋白凝胶支架及其制备方法
AU2018352330B2 (en) * 2017-10-20 2021-11-18 Safeguard Medical Technologies Limited Composition
EP3710044B1 (en) * 2017-11-17 2025-03-26 Medline Industries, Inc. Wound treatment containing collagen and a gelatin-reducing agent, and method for promoting wound healing
CN111867568A (zh) 2018-01-18 2020-10-30 C·阿尔诺德 包含聚已缩胍的口香糖组合物
GB2591190B (en) * 2018-07-31 2022-10-26 Kimberly Clark Co Composition including an antimicrobial boosting agent including a sultaine and methods of increasing the antimicrobial effectiveness of a composition
WO2020027797A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Composition including an antimicrobial boosting agent including an amphocarboxylate and methods of increasing the antimicrobial effectiveness of a composition
WO2020069225A1 (en) * 2018-09-26 2020-04-02 Global Health Solutions Llc Phmb compositions and methods of treatment for skin cancer
EP3860633A4 (en) * 2018-10-05 2022-07-20 Umayana LLC RESIN EXTRACTS FROM COMMIPHORA MOLMOL (MYRRH) AND THEIR USE IN WOUND HEALING, AND TREATMENT AND PREVENTION OF MUCOSITIS AND OTHER DISEASES
DE102018220624A1 (de) 2018-11-29 2020-06-04 B. Braun Melsungen Ag Wässrige Zusammensetzung, insbesondere zur Behandlung von Schleimhaut und/oder Wunden
CN109498598B (zh) * 2018-12-06 2022-03-11 徐州医科大学 一种温度敏感型中药液体创可贴及其制备方法
WO2020136552A1 (en) 2018-12-27 2020-07-02 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions with 1,2-alkanediols
EP4326351A4 (en) * 2021-04-22 2024-10-16 Ahmet Melikoglu NANOFIBER WOUND DRESSING
CN115350317B (zh) * 2022-08-30 2024-04-02 振德医疗用品股份有限公司 一种创面敷料组合物及其制备方法
CN115418796A (zh) * 2022-09-14 2022-12-02 百达联康生物科技(深圳)有限公司 一种抗菌纤维膜及其制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4671959A (en) 1984-11-14 1987-06-09 Yale University Method of causing the reduction of physiological and/or subjective reactivity to stress in humans being subjected to stress conditions
US4886665A (en) 1987-03-11 1989-12-12 Arcopharma Ltd. Compositions of oats and nettle extracts to be used as a food additive or pharmaceutical preparation in human health care
WO1991013627A1 (en) 1990-03-14 1991-09-19 The Board Of Regents, The University Of Texas System Tripterygium wilfordii hook f extracts and components thereof for immunosuppression
EP0450117A1 (de) 1990-04-02 1991-10-09 Infectless S.A. Ringerlösung und dessen Anwendung als bakterizid wirkendes lokales Wundbehandlungsmedikament
US5178865A (en) 1990-06-19 1993-01-12 Cedars-Sinai Medical Center Chinese herbal extracts in the treatment of hiv related disease in vitro
US5407675A (en) 1990-08-10 1995-04-18 Etemad-Moghadam; Parviz Method and composition for use on the scalp and eyebrow region of a subject
US5466455A (en) 1990-10-18 1995-11-14 Huffstutler, Jr.; Miles C. Polyphase fluid-extraction process, resulting products and methods of use
US5064675A (en) 1991-03-01 1991-11-12 Scandinavian Natural Resources Development Hb Herbal extract composition
WO2000033829A1 (de) 1998-12-05 2000-06-15 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Verwendung von poly (hexamethylen) biguanid zur herstellung eines mittels zur förderung der heilung von infektionsfreien wunden
DE10012026B4 (de) 2000-03-11 2004-01-08 Prontomed Gmbh Verwendung eines Gels
WO2001074300A1 (en) 2000-03-30 2001-10-11 Brennen Medical, Inc. Anti-microbial and immunostimulating composition
AU2002316411A1 (en) 2001-06-27 2003-03-03 Flarion Technologies, Inc. Methods and apparatus for supporting group communications
DE10132817A1 (de) 2001-07-06 2003-01-30 Prontomed Gmbh Wundbehandlungsmittel
US20050084468A1 (en) 2003-10-17 2005-04-21 Colgate-Palmolive Company Antimicrobial cleaning composition
DE502007003850D1 (de) 2007-04-19 2010-07-01 August Wolff Gmbh & Co Kg Arzn Gel zur Behandlung von Wunden
WO2009055312A1 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 Dfb Pharmaceuticals, Inc. Process for producing a poloxamer gel
EP2240104A4 (en) 2008-01-25 2013-05-01 Neurosave Inc QUICK COOLING OF BODY AND / OR BRAIN BY RINSING THE AERODIGESTIVTRAKTS WITH COOLING LIQUID
ITFI20080035A1 (it) 2008-02-26 2009-08-27 Italmed S R L Composizione odontoiatrica per la prevenzione ed il trattamento della stomatite e delle ulcerazoni della mucosa orale
US20100303935A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Squires Meryl J Medicinal Composition
CA2769627A1 (en) 2009-06-30 2011-01-06 The Trustees Of Columiba University In The City Of New York Antimicrobial/preservative compositions comprising botanicals
DE102010013075A1 (de) * 2010-03-26 2011-09-29 B. Braun Melsungen Ag Antimikrobielle Wundauflage
EP2635291A4 (en) * 2010-11-07 2014-03-26 Skin Matrix Ltd PLANT EXTRACTS FOR THE TREATMENT OF BURNS AND CHRONIC WOUNDS
US20120328537A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Cloonan Richard A Topical wound management formulation
US8829053B2 (en) * 2011-12-07 2014-09-09 Rochal Industries Llp Biocidal compositions and methods of using the same

Also Published As

Publication number Publication date
PT2896395T (pt) 2017-01-30
RU2653488C2 (ru) 2018-05-08
WO2015107183A1 (en) 2015-07-23
EP2896395A1 (en) 2015-07-22
US20160324971A1 (en) 2016-11-10
RU2016135431A (ru) 2018-03-05
EP2896395B1 (en) 2016-10-26
CN113304102A (zh) 2021-08-27
EP2896396A1 (en) 2015-07-22
US10568966B2 (en) 2020-02-25
CN106102732A (zh) 2016-11-09
HUE030308T2 (en) 2017-04-28
PL2896395T3 (pl) 2017-03-31
RU2016135431A3 (es) 2018-03-05
EP3096750B1 (en) 2019-07-17
US20180228904A1 (en) 2018-08-16
EP3096750A1 (en) 2016-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2611351T3 (es) Formulación para tratamiento tópico de heridas
CN101627965B (zh) 一种漱口水及其制备方法
CA2850908C (en) Aqueous antimicrobial composition containing coniferous resin acids
JP5740393B2 (ja) 皮膚および爪の真菌感染症の局所治療に適した組成物
US20220143077A1 (en) Antimicrobial and cleansing composition
CN102316851A (zh) 用于局部施用的发泡组合物及方法
BR112016014601B1 (pt) composição dermatológica, dispositivo aplicador e método para preparar uma composição dermatológica
JP6765299B2 (ja) 水性製剤
US12447188B2 (en) Compositions and methods for the antiseptic treatment of biofilms on mammalian tissue
EP1817044A1 (en) Composition comprising a polysaccharide with bacteria blocking action
CN106511478A (zh) 一种治疗犬癣的复合精油及其制备方法和应用
CN101336966B (zh) 含天然珊瑚姜精油的祛腋臭涂搽剂
August Cutaneous necrosis due to cetrimide application.
CN100360016C (zh) 一种足部消毒剂
JP2003055138A (ja) プロポリス含有シート状化粧料
CN105106080A (zh) 一种中草药面膜及其制备方法
Boddu et al. Excipients and non-medicinal agents as active pharmaceutical ingredients
DK181405B1 (en) Gel for Intranasal Application, its Provision and Use
RU2538082C2 (ru) Фармацевтическая композиция противовирусного действия
Srivastava et al. Development And In Vitro Evaluation Of A Polymer-Based Topical Film-Forming Spray Incorporating Octenidine Dihydrochloride And Benzalkonium Chloride For Advanced Antiseptic Applications
Gomes Piling-Peptide-Based Ionic Liquids Towards Healing of Complicated Skin Infections
Alhasso Development and Characterisation of Nanoemulsion and Nanoemulgel Formulations for Topical Application of mupirocin
CN106265112A (zh) 促进伤口愈合的药物、化妆用组合物和食品添加剂
WO2016140629A1 (en) A topical composition comprising calendula, hypericum and lidocaine