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ES2609087T3 - Derivado de dihidropirazolopirimidinona - Google Patents

Derivado de dihidropirazolopirimidinona Download PDF

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ES2609087T3
ES2609087T3 ES07742851.4T ES07742851T ES2609087T3 ES 2609087 T3 ES2609087 T3 ES 2609087T3 ES 07742851 T ES07742851 T ES 07742851T ES 2609087 T3 ES2609087 T3 ES 2609087T3
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ES
Spain
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group
lower alkyl
alkyl group
atom
hydroxy
Prior art date
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Active
Application number
ES07742851.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Toshihiro Sakamoto
Satoshi Sunami
Fuyuki Yamamoto
Kenji Niiyama
Makoto Bamba
Keiji Takahashi
Hidetomo Furuyama
Yasuhiro Goto
Takeshi Sagara
Sachie Otsuki
Toshihide Nishibata
Takashi Yoshizumi
Hiroshi Hirai
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MSD KK
Original Assignee
MSD KK
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Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38655640&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2609087(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Abstract

Un compuesto de una formula general (I):**Fórmula** en la que; Ar1 es un fenilo, que tiene un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo hidroxi-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, un grupo hidroxi-alquilcarbamoilo inferior, un grupo heteroaromatico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior y un grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b; A1 es un enlace sencillo, un atomo de oxigeno o un atomo de azufre, o es un grupo imino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior; A2 es un atomo de nitrogeno, o es un grupo metino o 1-vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior; Q1 es un enlace sencillo, un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior; Q2 es un enlace sencillo o un grupo etileno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior; R1a y R1b son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, o forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1c)- y/o sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior; R1c es un atomo de hidrogeno, un grupo alquenilo inferior o un grupo de -Q3-A3(R1d)R1e; A3 es un atomo de nitrogeno, o es un grupo metino o 1-vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior; Q3 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo y/o sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior; R1d y R1e son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, o forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente eemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1f)- y/o sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior; R1f es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alcanoilo inferior; R1 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior o un grupo ciclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, o es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo alquilo inferior; R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior, o es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h y un grupo de -Q5-Ara, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquilo inferior, el grupo alquenilo inferior o el grupo alquinilo inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1j)- y/o sustituidos con un atomo de halogeno; A4 es un atomo de nitrogeno o es un grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior; Ara es un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior y un grupo alcoxi inferior; Q4 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno o un grupo carbonilo y/o sustituidos con un grupo alquilo inferior; Q5 es un enlace sencillo, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo carbonilo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o un grupo carbonilo y/o sustituidos con un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior; R1g y R1h son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior, o forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1i)- y/o sustituidos con un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior; R1i es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior o un grupo halo-alquilo inferior; R1j es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior; R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior; R4 es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo de -N(R1k)R1m; R1k y R1m son independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior; grupo alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; grupo alcoxi inferior es un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; grupo alcanoilo inferior es un grupo alcanoilo que tiene de 2 a 7 atomos de carbono; grupo alquileno inferior es un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; grupo alquenilo inferior es un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono; grupo alquinilo inferior es un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono y grupo ciclo-alquilo inferior es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono; con la condicion de que se excluyan compuestos en los que R1 es un grupo metilo y R2 es un grupo fenilo no sustituido, o una sal o un ester del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivado de dihidropirazolopirimidinona Campo tecnico
La presente invention es util en el campo de la medicina. Mas precisamente, los derivados de dihidropirazolopirimidinona de la invencion son utiles en el campo del tratamiento de diversos canceres como inhibidor de cinasas, especialmente como un inhibidor de la cinasa Weel.
Antecedentes de la tecnica
Las celulas tienen un mecanismo de punto de control de manera que, cuando el ADN esta danado, las celulas detienen temporalmente el ciclo celular y reparan el ADN danado (Cell Proliferation, Vol. 33, pags. 261-274). En aproximadamente la mitad de los canceres humanos, un gen supresor del cancer, p53, esta mutado o agotado y de este modo las celulas pierden la funcion de punto de control de G1 de las mismas. Sin embargo, dichas celulas cancerosas todavia mantienen la funcion de punto de control de G2 restante en las mismas, que se considera que es un factor de reduction de la sensibilidad de las celulas a agentes antineoplasicos activos frente al ADN y a las radiaciones.
Una cinasa Weel es una tirosina cinasa que participa en el punto de control de G2 de un ciclo celular. Weel fosforila la tirosina 15 de Cdc2(Cdk1) que participa en el progreso a la fase M desde la fase G2 en un ciclo celular, inactivando de este modo Cdc2 y deteniendo temporalmente el ciclo celular en la fase G2 (The EMBO Journal, Vol. 12, pags. 75-85). En consecuencia, en las celulas cancerosas que han perdido la funcion de p53 en las mismas, se considera que la funcion de punto de control de G2 por Weel es importante para reparar el ADN danado a fin de eludir la muerte celular. Hasta ahora, se ha informado de que la reduccion de la expresion de Weel mediante interferencia de ARN o la inhibition de Weel mediante compuestos puede incrementar la sensibilidad de las celulas cancerosas a la adriamicina, los rayos X y los rayos gamma (Cancer Biology & Therapy, Vol. 3, pags. 305-313; Cancer Research, Vol 61, pags. 8211-8217). A partir de lo anterior, se considera que un inhibidor de Weel puede inhibir la funcion de punto de control de G2 de las celulas cancerosas con p53 agotado, mejorando de este modo la sensibilidad de las celulas a los agentes antineoplasicos activos frente al ADN y a las radiaciones.
Como inhibidores de bajo peso molecular de la cinasa Weel, por ejemplo, se conocen los compuestos descritos en la Solicitud de los EE.UU. 2005/0250836, el documento WO2003/091255, Cancer Research, Vol. 61, pags. 8211-8217 o Bioorg Med. Chem. Lett., Vol. 15, pags. 1931-1935. Sin embargo, los compuestos descritos en estas referencias difieren bastante de los compuestos de la invencion en el punto de sus estructuras.
Por otra parte, el documento WO2004/056786 o el documento WO2005/021532 o el documento WO2006/091737 desvelan diversos compuestos tales como dihidropirazolopiridinas que son relativamente similares a los compuestos de la invencion en el punto de sus cadenas principales. Sin embargo, estas referencias no describen concretamente ni senalan ningun efecto inhibidor de la cinasa Weel de esos compuestos, asi como los compuestos de la invencion.
Divulgacion de la invencion
Un objeto de la invencion es proporcionar un agente antineoplasico novedoso que tiene un efecto inhibidor de cinasas, especialmente un efecto inhibidor de la cinasa Weel.
Como resultado de estudios asiduos, los presentes inventores han descubierto que los compuestos de la siguiente formula general (I) tienen un excelente efecto inhibidor de cinasas, especialmente un excelente efecto inhibidor de la cinasa Weel y han completado la presente invencion:
imagen1
en la que;
T y U son ambos atomos de nitrogeno;
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Ar1 es un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo hidroxi-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, un grupo hidroxi-alquilcarbamoilo inferior, un grupo heteroaromatico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior y un grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b;
A1 es un enlace sencillo, un atomo de oxigeno o un atomo de azufre, o es un grupo imino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior;
A2 es un atomo de nitrogeno, o es un grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior;
Q1 es un enlace sencillo, un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior;
Q2 es un enlace sencillo, o un grupo etileno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior;
R1a y R1b son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, o forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1c)-, y/o sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior;
R1c es un atomo de hidrogeno, un grupo alquenilo inferior o un grupo de -Q3-A3(R1d)R1e;
A3 es un atomo de nitrogeno, o es un grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior;
Q3 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y/o sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior;
R1d y R1e son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, o forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1f)-, y/o sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior; R1f es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alcanoilo inferior;
R1 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior o un grupo ciclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, o es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo alquilo inferior;
R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior, o es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h y un grupo de -Q5-Ara, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquilo inferior, el grupo alquenilo inferior o el grupo alquinilo inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1j)- y/o sustituidos con un atomo de halogeno;
A4 es un atomo de nitrogeno, o es un grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior;
Ara es un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior y un grupo alcoxi inferior;
Q4 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno o un grupo carbonilo y/o sustituidos con un grupo alquilo inferior;
Q5 es un enlace sencillo, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo carbonilo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o un grupo carbonilo y/o sustituidos con un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior;
R1g y R1h son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior, o forman juntos un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1j)- y/o sustituidos con un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior;
R1' es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior o un grupo halo-alquilo inferior;
R1j es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior;
R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior;
R4 es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo de -N(R1k)R1m;
R1k y R1m son independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior;
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con la condicion de que se excluyan los compuestos en los que R1 es un grupo metilo y R2 es un grupo fenilo no sustituido.
Los compuestos (I) de la invencion tienen un efecto inhibidor de cinasa, especialmente un efecto inhibidor de cinasa Weel, y por tanto son utiles como remedios para diversos canceres, tales como cancer de cerebro, cancer cervicocerebral, cancer esofagico, cancer de tiroides, cancer de celulas pequenas, cancer de celulas no pequenas, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de estomago, cancer de vesfcula biliarMa biliar, cancer de higado, cancer pancreatico, cancer de colon, cancer rectal, cancer ovarico, coriocarcinoma, cancer del cuerpo uterino, cancer uterocervical, cancer renal de pelvis/ureter, cancer de vejiga, cancer de prostata, cancer de pene, cancer de testiculos, cancer fetal, cancer de Wilms, cancer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumos de Ewing, sarcoma de partes blandas, leucemia agua, leucemia linfatica cronica, leucemia mielocitica cronica, linfoma de Hodgkin.
En particular, los compuestos (I) de la invencion son utiles como remedios, por ejemplo, para cancer de pecho, cancer de pulmon, cancer pancreatico, cancer de colon, cancer de ovario, leucemia aguda, leucemia linfatica cronica, leucemia mielocitica cronica, linfoma de Hodgkin.
La invencion se refiere a los compuestos de formula (I), sus sales y esteres, asi como a sus metodos de production y su uso.
Los significados de los terminos usados en la presente description se describen a continuation y la invencion se describe con mayor detalle mas adelante en el presente documento.
"Atomo de halogeno" significa un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo y un atomo de yodo.
"Grupo alquilo inferior " significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ferc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo.
"Grupo halo-alquilo inferior " significa el grupo alquilo inferior mencionado anteriormente en el que cualquier position sustituible esta sustituida con uno o dos o mas, preferiblemente de 1 a 3, atomos de halogeno mencionados anteriormente, iguales o diferentes,, incluyendo, por ejemplo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 1,2-difluoroetilo, un grupo clorometilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo
1.2- dicloroetilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo.
"Grupo hidroxi-alquilo inferior " significa el grupo alquilo inferior mencionado anteriormente en el que cualquier posicion sustituible esta sustituida con uno o dos o mas, preferiblemente 1 o 2 grupos hidroxilo, incluyendo, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxi-1-metiletilo, un grupo 1,2-dihidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo.
"Grupo alcoxi inferior " significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo ferc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo isohexiloxi.
"Grupo alcanoilo inferior " significa un grupo alcanoilo que tiene el grupo alquilo inferior mencionado anteriormente, o es decir, un grupo alcanoilo que tiene de 2 a 7 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloilo.
"Grupo hidroxi-alquilamino inferior" significa un grupo amino mono o disustituido, preferiblemente monosustituido con el grupo hidroxi-alquilo inferior mencionado anteriormente, incluyendo, por ejemplo, un grupo hidroximetilamino, un grupo 2-hidroxietilamino, un grupo 1-hidroxi-1-metiletilamino, un grupo 1,2-dihidroxietilamino, un grupo 3-hidroxipropilamino.
"Grupo hidroxi- alquilcarbamoNo inferior" significa un grupo carbamoilo mono o disustituido, preferiblemente monosustiutido con el grupo hidroxi-alquilo inferior mencionado anteriormente, incluyendo, por ejemplo, un grupo hidroximetilcarbamoilo, un grupo 2-hidroxietilcarbamoNo, un grupo 1-hidroxi-1-metiletilcarbamoflo, un grupo
1.2- dihidroxietilcarbamoNo, un grupo 3-hidroxipropilcarbamoilo.
"Grupo arilo " incluye, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo.
"Grupo heteroaromatico" significa un grupo heterociclico aromatico monociclico de 5 miembros o de 6 miembros que tiene uno o dos o mas, preferiblemente de 1 a 3, heteroatomos iguales o diferentes seleccionados entre un grupo que consiste en un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre; o un grupo heterociclico aromatico ciclico condensado formado a traves de la condensation de dicho grupo heterociclico monociclico aromatico y el grupo arilo mencionado anteriormente, o a traves de la condensacion de tales grupos heterociclicos aromatico monociclicos,
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iguales o diferentes; e incluye, por ejemplo, un grupo pirrolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo 1,2,3-tiadiazolilo, un grupo 1,2,4-tiadiazolilo, un grupo
1.3.4- tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo
1.2.4- triazinilo, un grupo 1,3,5-triazinilo, un grupo indolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotienilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzoisoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoisotiazolilo, un grupo indazolilo, un grupo purinilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo ftalazinilo, un grupo naftiridinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo cinolinilo, un grupo pteridinilo, un grupo pirido[3,2-b]piridilo.
"Grupo alquileno inferior " significa un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, un grupo hexametileno.
"Grupo alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo 1-propenilo, un grupo alilo, un grupo isopropenilo, un grupo
3- butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 1-metil-2-propenilo, un grupo 1-metil-1-propenilo, un grupo 1 -etil-1 -etenilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo, un grupo
4- pentenilo.
"Grupo alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 1 -propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 1 -butinilo, un grupo 1 -metil-2-propinilo, un grupo 1 -etil-2-propinilo, un grupo 1 -metil-2-butinilo, un grupo 4-pentinilo.
"Grupo cicloalquilo inferior " significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo.
"Grupo aralquilo " significa el grupo alquilo mencionado anteriormente en el que cualquier posicion sustituible esta sustituida con uno o dos o mas, preferiblemente un grupo arilo mencionado anteriormente, incluyendo, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo 1 -feniletilo, un grupo fenetilo, un grupo 1-naftilmetilo, un grupo 2-naftilmetilo.
"Grupo alcoxi inferior-alquilo inferior " significa el grupo alquilo inferior mencionado anteriorgmente en el que cualquier posicion sustituible esta sustituida con uno o dos o mas, preferiblemente 1 o 2, grupos alcoxi inferior mencionados anteriormente, iguales o diferentes, incluyendo, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo
2- metoxietilo, un grupo 2-etoxietilo, un grupo 1-metoxi-1-metiletilo, un grupo 1,2-dimetoxietilo, un grupo
3- metoxipropilo.
"Grupo alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo alcoxicarbonilo que tiene el grupo alcoxi inferior mencionado anteriormente, o es decir, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 7 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo ferc-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo.
"Grupo alquilsulfonilo inferior" significa un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo, un grupo sec-butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo ferc-butilsulfonilo, un grupo pentilsulfonilo, un grupo isopentilsulfonilo, un grupo hexilsulfonilo, un grupo isohexilsulfonilo.
"Sales" de los compuestos de la invencion significa normalmente, sales farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, cuando los compuestos tienen un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo acido heterociclico, tal como un grupo tetrazolilo, entonces estos pueden formar sales de adicion de bases en el grupo carboxilo, el grupo hidroxilo o el grupo acido heterociclico; o cuando los compuestos tienen un grupo amino o un grupo heterociclico basico, entonces pueden formar sales de adicion de acidos en el grupo amino el grupo heterociclico basico.
Las sales de adicion de bases incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, sales de potasio; sales de metales alcalinoterreos, tales como sales de calcio, sale de magnesio; sales de amonio; y sales de amina organica, tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina.
Las sales de adicion de acidos incluyen, por ejemplo, sales de acido inorganico, tales como clorhidratos, sulfonatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sales de acido organico, tales como maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; y sulfonatos, tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos.
"Esteres" de los compuestos de la invencion significa normalmente esteres farmaceuticamente aceptables en el grupo carboxilo, si lo hubiera, de los compuestos. Estos incluyen, por ejemplo, esteres con un grupo alquilo inferior tales
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como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo sec-butilo, un grupo ferc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo; esteres con un grupo aralquilo, tal como un grupo bencilo, un grupo fenetilo; esteres con un grupo alquenilo inferior, tales como un grupo alilo, un grupo 2-butenilo; esteres con un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, tales como un grupo metoximetilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 2-etoxietilo; esteres con un grupo alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, tal como un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo
1-pivaloiloxietilo; esteres con un grupo alcoxicarbonil inferior-alquilo inferior, tales como un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo isopropoxicarbonilmetilo; esteres con un grupo carboxi-alquilo inferior, tales como un grupo carboximetilo; esteres con un grupo alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior, tales como un grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, un grupo 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo; esteres con un grupo carbamoiloxi-alquilo inferior, tales como un grupo carbamoiloximetilo; esteres con un grupo ftalidilo; esteres con un grupo (5-substituted-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, tales como un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.
Para ilustrar los compuestos de la invencion mas concretamente, a continuacion se describen con mayor detalle ejemplos preferidos de los simbolos usados en la formula (I) y otros.
Ar1 es un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo hidroxi-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, un grupo hidroxi-alquilcarbamoilo inferior, un grupo heteroaromatico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior y un grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b.
"Un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo hidroxi-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, un grupo hidroxi-alquilcarbamoilo inferior, un grupo heteroaromatico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior y un grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b" significa el grupo heteroaromatico o grupo arilo sin sustituir mencionado anteriormente, o el grupo heteroaromatico o grupo arilo mencionado anteriormente que tiene un sustituyente en cualquier posicion adecuada del mismo y en el que el sustituyente puede ser uno o dos o mas, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo hidroxi-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, un grupo hidroxi-alquilcarbamoilo inferior, un grupo heteroaromatico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior y un grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b.
El atomo de halogeno para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro.
El grupo alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, grupo etilo.
El grupo halo-alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo.
El grupo hidroxi-alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilo, un grupo
2-hidroxietilo.
El grupo alcoxi inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi.
El grupo alcanoilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo acetilo.
EL grupo hidroxi-alquilamino inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilamino, un grupo 2-hidroxietilamino.
El grupo hidroxi-alquilcarbamoilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilcarbamoilo, un grupo 2-hidroxietilcarbamoNo.
El "grupo heteroaromatico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior" para el sustituyente significa el grupo aromatico no sustituido mencionado anteriormente, o el grupo heteroaromatico mencionado anteriormente que tiene uno o dos o mas, preferiblemente uno o dos, de los grupos alquilo inferiores mencionados anteriormente en cualquiera de las posiciones adecuadas de los mismos, y es, por ejemplo, preferiblemente un grupo 4-metil-1-imidazolilo, un grupo 1-metil-4-pirazolilo.
En el grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b para el sustituyente, A1 es un enlace sencillo, un atomo de oxigeno o un atomo de azufre, o es un grupo imino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior; A2 es un atomo de nitrogeno, o es un grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior; Q1 es un enlace sencillo, un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior; Q2 es un enlace sencillo o un grupo etileno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior; R1a y R1b son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo
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inferior o forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de ox^geno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1c)- y/o sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior.
El "grupo imino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior" para A1 significa un grupo iminio no sustituido, o un grupo imino sustituido con el grupo alquilo inferior mencionado anteriormente, en el que el grupo alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, grupo etilo.
El "grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior" para A2 significa un grupo metino no sustituido o 1 -vinil-2-ilideno, o un grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno que tiene un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior y un grupo hidroxi-alquilo inferior.
El grupo alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.
El grupo hidroxi-alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo.
El sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroxilo.
El "grupo metileno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior" para Q1 significa un grupo metileno no sustituido, o un grupo metileno sustituido con uno o dos grupos alquilo inferiores mencionados anteriormente, iguales o diferentes.
El grupo alquilo inferior para el sustituyente es preferiblemente un grupo metilo.
El "grupo etileno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior" para Q2 significa un grupo etileno no sustituido
0 un grupo etileno sustituido con uno o dos o mas grupos alquilo inferior mencionados anteriormente, iguales o diferentes, preferiblemente 1 o 2 en cualquier posicion sustituible de los mismos.
El grupo alquilo inferior para el sustituyente es preferiblemente un grupo metilo.
El grupo alquilo inferior para R1a o R1b es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo.
El grupo hidroxi-alquilo inferior para R1a o R1b es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo.
El grupo alquileno inferior que R1a y R1b forman juntos es, por ejemplo, preferiblemente un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, un grupo hexametileno. Cuando "A2" al que estan enlazados es un atomo de nitrogeno, entonces ellos pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno, un grupo 1 -azetidinilo, un grupo
1 -pirrolidinilo, un grupo piperidino, un grupo perhidro-1H-azepin-1-ilo. Cuando "A2" es un grupo metino, entonces ellos forman, junto con el grupo metino, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo. Cuando "A2" es un grupo 1 -vinil-2-ilideno, entonces ellos forman, junto con el grupo 1 -vinil-2-ilideno, un grupo 1-ciclopentenilo, un grupo 1-ciclohexenilo, un grupo 1-cicloheptenilo, un grupo 1-ciclooctenilo. Por encima de todo, son mas preferidos un grupo 1 -pirrolidinilo, un grupo piperidino, un grupo perhidro-1H-azepin-1-ilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 1-ciclohexenilo.
Uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1c)-, y/o sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior. Los ejemplos de los grupos reemplazados o sustituidos se seleccionan preferiblemente entre la siguiente formula (aa1):
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Sobre todo, los ejemplos de los grupos se seleccionan mas preferiblemente entre la siguiente formula (aa1'):
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R1c en el grupo de -N(R1c)- es un atomo de hidrogeno, un grupo alquenilo inferior o un grupo de -Q3-A3(R1d)R1e.
El grupo alquenilo inferior para R1c es, por ejemplo, preferiblemente un grupo vinilo, un grupo alilo.
En el grupo de -Q3-A3(R1d)R1e para R1c, A3 es un atomo de nitrogeno, o es un grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior; Q3 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y/o sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior; R1d y R1e son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, o forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1f)-, y/o sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior.
El "grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior" para A3 significa un grupo metino sin sustituir o 1 -vinil-2-ilideno, o un grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno que tiene un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior y un grupo hidroxi-alquilo inferior.
El grupo alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.
El grupo hidroxi-alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilo, un grupo
2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 2-metil-2-hidroxipropilo.
El sustituyente es preferiblemente un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior.
El grupo alquileno inferior para Q3 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno.
Uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior para Q3 pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y/o sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior. Los ejemplos de los grupos reemplazados o sustituidos se seleccionan preferiblemente entre la siguiente formula (aa2):
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El alquilo inferior para R1d o R1e es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.
El grupo hidroxi-alquilo inferior para R1d o R1e es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo.
El grupo alquileno inferior que para R1d y R1e juntos forman, por ejemplo, preferiblemente un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno. Cuando "A3" al que estan enlazados es un atomo de nitrogeno, entonces ellos forman junto con el atomo de nitrogeno, un grupo 1-aziridinilo, un grupo 1-azetidinilo, un grupo 1-pirrolidinilo; cuando "A3" es un grupo metino, ellos forman junto con el grupo metino, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo; cuando "A3" es un grupo 1 -vinil-2-ilideno, entonces ellos forman junto con el grupo 1 -vinil-2-ilideno, un grupo 1-ciclobutenilo, un grupo 1-ciclopentenilo, un grupo 1-ciclohexenilo. Sobre todo, son mas preferidos un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo.
Uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior mencionado anteriormente pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1f)- y/o sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior. Los ejemplos de los grupos reemplazados o sustituidos se seleccionan preferiblemente entre la siguiente formula (aa3):
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R1f en el grupo de -N(R1f)- es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alcanoilo inferior.
El grupo alquilo inferior para R1f es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.
El grupo halo-alquilo inferior para R1f es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo. El grupo alquenilo inferior para R1f es, por ejemplo, preferiblemente un grupo alilo.
El grupo alcanoilo inferior para R1f es, por ejemplo, preferiblemente un grupo acetilo.
Son realizaciones preferidas del grupo de -Q3-A3(R1d)R1e, por ejemplo, como se indican a continuation:
(i) A3 es un grupo metino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior, Q3 es un enlace sencillo, y R1d y R1e son independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior,
(ii) A3 es un grupo metino, Q3 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, y R1d y R1e forman juntos un grupo alquileno inferior en el que un grupo metileno que constituye el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado por un grupo de -N(R1f)-,
(iii) A3 es un grupo metino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior, Q3 es un grupo alquileno inferior en el que uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y/o
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sustituidos con un grupo hidroxilo, y R1d y R1e son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano o un grupo alquilo inferior;
(iv) A3 es un atomo de nitrogeno, Q3 es un grupo alquileno inferior en el que un grupo metileno que constituye el grupo alquileno inferior esta reemplazado por un grupo carbonilo, y R1d y R1e son independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior; mas preferiblemente el (i) anterior.
Mas concretamente, el grupo de -Q3-A3(R1d)R1e es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ferc-butilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1 -hidroxi-1-metiletilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 1 -acetil-3-azetidinilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 2-hidroxiciclopentilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-cianoetilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 2-etoxietilo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 3-fluoro-2-hidroxipropilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo 2-metoxiacetilo, un grupo ferc-butoxicarbonilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo 2-(metilsulfonil)etilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilmetilo, un grupo 2-(dimetilamino)acetilo; mas preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo ferc-butilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo acetilo; mas preferiblemente un grupo metilo.
R1c es preferiblemente un atomo de hidrogeno o un grupo de -Q3-A3(R1d)R1e, mas preferiblemente un grupo de -Q3-A3(R1d)R1e
Son realizaciones preferidas del grupo -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b, por ejemplo, como se indican a continuacion:
(i) A1, Q1 y Q2 son un enlace sencillo, A2 es un atomo de nitrogeno, y R1a y R1b forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1c)-, y/o sustituidos con un grupo hidroxilo;
(ii) A1, Q1 y Q2 son un enlace sencillo, A2 es un grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, y R1a y R1b forman juntos un grupo alquileno inferior en el que un grupo metileno que constituye el grupo alquileno inferior esta reemplazado por un grupo de -N(R1c)-;
(iii) A1 es un atomo de oxigeno, A2 es un grupo metino, Q1 y Q2 son un enlace sencillo, y R1a y R1b forman juntos un grupo alquileno inferior en el que un grupo metileno que constituye el grupo alquileno inferior esta reemplazado por un grupo de -N(R1c)-;
(iv) A1 es un atomo de oxigeno, A2 es un atomo de nitrogeno, Q1 es un enlace sencillo, Q2 es un grupo etileno, y R1a y R1b son independientemente un grupo alquilo inferior; o
(v) A1 y Q2 son un enlace sencillo, A2 es un atomo de nitrogeno, Q1 es un grupo metileno, y R1a y R1b son independientemente un grupo alquilo inferior.
Sobre todo, los casos (i) o (ii) son mas preferibles y los ejemplos de los grupos se seleccionan mas preferiblemente entre la siguiente formula (aa1'):
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Mas concretamente, el grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b es preferiblemente un grupo 1 -piperazinilo, un grupo 4-metil-1-piperazinilo, un grupo 4-etil-1-piperazinilo, un grupo 4-propil-1-piperazinilo, un grupo 4-isopropil-1-piperazinilo, un grupo 4-ferc-butil-1-piperazinilo, un grupo 4-hidroximetil-1-piperazinilo, un grupo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-piperazinilo, un grupo 4-ciclopropil-1-piperazinilo, un grupo 4-ciclobutil-1-piperazinilo, un grupo 4-ciclopropilmetil-1-piperazinilo, un grupo 4-(1-acetil-3-azetidinil)-1-piperazinilo, un grupo 4-ciclopentil-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-hidroxiciclopentil)-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-cianoetil)-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-metoxietil)-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-etoxietil)-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-piperazinilo, un grupo 4-(3-fluoro-2-hidroxipropil)-1-piperazinilo, un grupo 4-acetil-1-piperazinilo, un grupo 4-propionil-1 -piperazinilo, un grupo 4-(2-metoxiacetil)-1-piperazinilo, un grupo 4-ferc-butoxicarbonil-1-piperazinilo, un grupo 4-metilsulfonil-1 -piperazinilo, un grupo
4-(2-(metilsulfonil)etil)-1-piperazinilo, un grupo 4-(dimetilcarbamoil), un grupo 4-(dimetilcarbamoilmetil)-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-(dimetilamino)acetil)-1-piperazinilo, un grupo 4-metil-3-oxo-1-piperazinilo, un grupo piperidino, un grupo 4-hidroxipiperidino, un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino, un grupo 1,1-dioxidotiomorfolino, un grupo perhidro-1H-azepin-1-ilo, un grupo perhidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, un grupo 4-metil-perhidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, un grupo 5-oxo-perhidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, un grupo 4-metil-5-oxo-perhidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, un grupo
3- azetidinilo, un grupo 4-piperidilo, un grupo 1 -metil-4-piperidilo, un grupo 1 -etil-4-piperidilo, un grupo
1- (2-hidroxietil)-4-piperidilo, un grupo 1-(2-metilsulfoniletil)-4-piperidilo, un grupo 4-hidroxi-4-piperidilo, un grupo
4- hidroxi-1-metil-4-piperidilo, un grupo 1-fero-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-piperidilo, un grupo
1,2,3,6-tetrahidro-4-piridilo, un grupo 3-azetidiniloxi, un grupo 1 -metil-3-azetidiniloxi, un grupo 1 -etil-3-azetidiniloxi, un grupo 1-propil-3-azetidiniloxi, un grupo 1 -isopropil- 3-azetidiniloxi, un grupo 1 -(2-hidroxietil)-3-azetidiniloxi, un grupo 4-piperidiloxi, un grupo 1 -metil-4-piperidiloxi, un grupo 1 -etil-4-piperidiloxi, un grupo 1 -ciclobutil-4-piperidiloxi, un grupo
2- dimetilaminoetoxi, un grupo dimetilaminometilo, un grupo dietilaminometilo, un grupo metilpropilaminometilo, un
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grupo isopropilmetilaminometilo; mas preferiblemente un grupo 1-piperazinilo, un grupo 4-metiM-piperazinilo, un grupo 4-metil-1-piperazinilo, un grupo 4-isopropil-1-piperazinilo, un grupo 4-ferc-butil-1-piperazinilo, un grupo 4-ciclopropil-1-piperazinilo, un grupo 4-cidobutiM-piperazinilo, un grupo 4-cidopropilmetil-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-metoxietil)-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-metoxiacetil)-1-piperazinilo, un grupo 4-acetil-l-piperazinilo, un grupo 4-metilsulfonil-1-piperazinilo, un grupo 4-metil-3-oxo-1-piperazinilo, un grupo 4-hidroxipiperidino, un grupo morfolino, un grupo 1,1-dioxidotiomorfolino, un grupo 4-metil-5-oxo-perhidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, un grupo 4-piperidilo, un grupo 1 -metil-4-piperidilo, un grupo 1-(2-hidroxietil)-4-piperidilo, un grupo 4-hidroxi-1-metil-4-piperidilo, un grupo 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridilo, un grupo 1 -etil-3-azetidiniloxi, un grupo l-isopropil-3-azetidiniloxi, un grupo 1-(2-hidroxietil)-3-azetidiniloxi, e incluso mas preferiblemente in grupo 4-metilM-piperazinilo, un grupo 4-etil-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinilo, un grupo 4-acetil-1-piperazinilo, un grupo 1 -etil-4-piperidilo.
El sustituyente para Ar1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo heteroaromatico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior o un grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b.
El "grupo arilo" en si mismo del grupo arilo que tiene opcionalmente el sustituyente mencionado anteriormente para Ar1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fenilo. El "grupo heteroaromatico" en si mismo del grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente el sustituyente mencionado anteriormente para Ar1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo pirazolilo, un grupo piridilo.
Por consiguiente, Ar1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fenilo, pirazolilo o piridilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo heteroaromatico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, o un grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b; mas preferiblemente un grupo fenilo sustituido con un -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b, o un grupo fenilo sustituido con uno del grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b y adicionalmente con un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior.
Mas concretamente, Ar1 es preferiblemente un grupo fenilo, un grupo 4-hidroximetil-3-metilfenilo, un 4-isopropiloxifenilo, un grupo 4-acetilfenilo, un grupo 3,5-dimetil-4-(2-dimetilaminoetoxi)fenilo, un 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenilo, un grupo 4-(1-piperazinil)fenilo, un grupo 3-metil-4-(1-piperazinil)fenilo, un 3-hidroximetil-4-(1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-metil-1-piperazinil)fenilo, un
3- metil-4-(4-metil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 3-hidroximetil-4-(4-metil-1-piperazinil)fenilo, un
4- (4-etil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-etil-1-piperazinil)-3-hidroximetilfenilo, un 4-(4-isopropil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 3-metil-4-(4-isopropil-1-piperazinil)fenilo, un 4-(4-feRC-butil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-ciclopropil-1-piperazinil)fenilo, un 4-(4-ciclopropil-1-piperazinil)-3-metilfenilo, un grupo 4-(4-ciclopropil-1-piperazinil)-3-hidroximetilfenilo, un
4-(4-ciclobutil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-ciclopropilmetil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-(2-metoxietil)-1-piperazinil)fenilo, un 4-(4-(2-metoxiacetil)-1-piperazinil)fenilo, un grupo
4-(4-ciclobutil-1-piperazinil)-3-metilfenilo, un 4-(4-ciclopropilmetil-1-piperazinil)-3-metilfenilo, un 4-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)-3-metilfenilo, un grupo 4-(4-acetil-1-piperazinil)fenilo, un 3-hidroximetil-4-(4-(2-metoxiacetil)-1-piperazinil)fenilo, un
4-(4-metilsulfonil-1-piperazinil)fenilo, un
4-(4-metil-3-oxo-1-piperazinil)fenilo, un
4-(4-hidroxipiperidino)fenilo, un
4-(4-hidroxipiperidino)-3-hidroximetilfenilo, 3-hidroximetil-4-morfolinofenilo, un
grupo 3-metil-4-(4-metilsulfonil-1-piperazinil)fenilo, un
grupo 3-metil-4-(4-metil-3-oxo-1-piperazinil)fenilo, un
grupo 4-(4-hidroxipiperidino)-3-metilfenilo, un
un grupo 4-morfolinofenilo, un grupo 3-metil-4-morfolinofenilo, un grupo 4-(1,1-dioxidotiomorfolino)fenilo, un
3- metil-4-(1,1-dioxidotiomorfolino)fenilo, un grupo 4-(4-metil-5-oxo-perhidro-1H-1,4-diazepin-1-il)fenilo, un
4- (4-piperidil)fenilo, un grupo 4-(1-metil-4-piperidil)fenilo, un grupo 3-metil-4-(4-piperidil)fenilo, un 4-(4-hidroxi-4-piperidil)fenilo, un grupo 4-(4-hidroxi-1-metil-4-piperidil)fenilo, un 4-(1-(2-hidroxietil)-4-piperidil)fenilo, un grupo 4-(1-(2-hidroxietil)-4-piperidil)-3-metilfenilo, un
4-(l-ferc-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-piperidil)fenilo, un grupo 4-(1,2,3,6-tetrahid ro-4-piridil)fenilo, un
3- metil-4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)fenilo, un grupo 4-(3-azetidiniloxi)fenilo, un grupo 4-(3-azetidniloxi)-3-metilfenilo, un grupo 4-(1-etil-3-azetidiniloxi)fenilo, un grupo 4-(1-etil-3-azetidiniloxi)-3-metilfenilo, un grupo
4- (1-isopropil-3-azetidiniloxi)fenilo, un grupo 4-(1-isopropil-3-azetidiniloxi)-3-metilfenilo, un grupo
4-(1-(2-hidroxietil)-3-azetidiniloxi)fenilo, un grupo 4-(1-(2-hidroxietil)-3-azetidiniloxi)-3-metilfenilo; mas preferiblemente un grupo 4-acetilfenilo, un grupo 3,5-dimetil-4-(2-dimetilaminoetoxi)fenilo, un grupo 3-metil-4-(1-piperazinil)fenilo, un
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo
grupo 4-(4-metil-1-piperazinil)fenilo, un
3- hidroximetil-4-(4-metil-1-piperazinil)fenilo,
4- (4-isopropil-1-piperazinil)fenilo, un 4-(4-ciclobutil-1 -piperazinil)-3-metilfenilo, un 4-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)fenilo, un 4-(4-(2-metoxietil)-1-piperazinil)fenilo, un 3-metil-4-(4-metilsulfonil-1-piperazinil)fenilo,
3- metil-4-(4-metil-3-oxo-1-piperazinil)fenilo,
4- (4-hidroxipiperidino)-3-hidroximetilfenilo, 3-hidroximetil-4-morfolinofenilo, un
grupo 3-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-etil-1-piperazinil)fenilo,
grupo 4-(4-ferc-butiM-piperazinil)fenilo,
grupo 4-(4-ciclopropilmetil-1-piperazinil)-3-metilfenil grupo 4-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)-3-metilfenilo, grupo 4-(4-acetil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-metil-3-oxo-1-piperazinil)fenilo,
un grupo 4-(4-hidroxipiperidino)-3-metilfenilo,
un grupo 3-metil-4-morfolinofenilo,
grupo 3-metil-4-(1,1-dioxidotiomorfolino)fenilo,
un
grupo
un
grupo
un
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grupo
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4-(4-metil-5-oxo-perhidro-1H-1,4-diazepin-1-il)fenilo, un grupo 4-(4-piperidil)fenilo, un grupo 4-(1-metil-4-piperidil)fenilo, un grupo 4-(4-hidroxi-1-metil-4-piperidil)fenilo, un grupo
4-(1-(2-hidroxietil)-4-piperidil)-3-metilfenilo, un grupo 4-(1-ferc-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-piperidil)fenilo, un grupo
3- metil-4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)fenilo, un grupo 4-(1-etil-3-azetidiniloxi)-3-metilfenilo, un grupo
4- (1-isopropil-3-azetidiniloxi)-3-metilfenilo; incluso mas preferiblemente un grupo 4-(4-metil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 3-metil4-(4-metil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 3-hidroximetil-4-(4-metil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-etil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-acetil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(1-etil-4-piperidil)fenilo.
R1 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior o un grupo ciclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, o es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo alquilo inferior.
El "grupo alquilo, el grupo alquenilo inferior, el grupo alquinilo inferior o el grupo ciclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno" para R1 significa el grupo alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o ciclo-alquilo inferior no sustituido mencionado anteriormente, o el grupo alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o ciclo-alquilo inferior mencionado anteriormente, sustituido con el atomo de halogeno mencionado anteriormente. El grupo puede tener uno o dos o mas, preferiblemente de 1 a 3 atomos de halogeno iguales o diferentes, en cualquier posicion sustituible de los mismos.
El atomo de halogeno para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro.
El "grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno" para R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, mas preferiblemente un grupo etilo o un grupo isopropilo.
El "grupo alquenilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno" para R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo alilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo, especialmente preferiblemente un grupo alilo.
El "grupo alquinilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno" para R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo 2-propinilo.
El "grupo ciclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno" para R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo.
El "grupo arilo, el grupo aralquilo o el grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo alquilo inferior" para R1 significa el grupo arilo no sustituido mencionado anteriormente, grupo aralquilo o grupo heteroaromatico, o el grupo arilo mencionado anteriormente, grupo aralquilo o grupo heteroaromatico que tiene un sustituyente en cualquier posicion sustituible de los mismos, para el que pueden seleccionarse uno o dos o mas, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes iguales o diferentes entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo alquilo inferior.
El atomo de halogeno para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro.
El grupo alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.
El sustituyente es preferiblemente un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo amino, mas preferiblemente un atomo de halogeno.
El grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente para R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 2-cianofenilo, un grupo 2-cloro-6-cianofenilo.
El grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente un sustituyente para R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo 2-piridilo, un grupo 3-cloro-2-piridilo.
El grupo aralquilo que tiene opcionalmente un sustituyente para R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo bencilo, un grupo a-metilbencilo.
Son realizaciones preferidas de R1, por ejemplo, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, mas concretamente, un grupo etilo y un grupo isopropilo, etc.
Son otras realizaciones preferidas de R1, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior opcionalmente sustituido con un
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atomo de halogeno, mas concretamente, un grupo alilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo; mas preferiblemente un grupo alilo.
Son otras realizaciones preferidas de R1, por ejemplo, un grupo alquinilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, mas concretamente, un grupo 2-propinilo.
Son otras realizaciones preferidas de R1, por ejemplo, un grupo fenilo o bencilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo alquilo inferior, mas concretamente, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 2-cianofenilo, un grupo 2-cloro-6-cianofenilo, un grupo bencilo, un grupo a-metilbencilo; mas preferiblemente un grupo 2-clorofenilo.
Especialmente, se prefiere para R1 un grupo alquenilo inferior, tal como un grupo alilo etc.
R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior, o es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h y un grupo de -Q5-Ara, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquilo inferior, el grupo alquenilo inferior o el grupo alquinilo inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1j)-, y/o sustituidos con un atomo de halogeno.
El grupo alquilo inferior para R2 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.
El grupo alquenilo inferior para R2 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo alilo.
El grupo alquinilo inferior para R2 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo 2-propinilo.
Uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquilo inferior, el grupo alquenilo inferior o el grupo alquinilo inferior para R2 pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1j)-, y/o sustituidos con un atomo de halogeno. El grupo reemplazado o sustituido es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metoximetilo, un grupo metilsuflonilmetilo, un grupo acetilo o un grupo de a formula (bb1):
R1j es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior, por ejemplo, preferiblemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
El "grupo arilo, el grupo aralquilo o el grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h y un grupo de -Q5-Ara" para R2 significa el grupo arilo, aralquilo o heteroaromatico no sustituido mencionado anteriormente, o el grupo arilo, aralquilo o heteroaromatico mencionado anteriormente que tiene un sustituyente en cualquier posicion sustituible de los mismos, para el que pueden seleccionarse uno o dos o mas, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes iguales o diferentes entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h y un grupo de -Q5-Ara.
El atomo de halogeno para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo.
En el grupo de -Q4-A4(R1g)R1h para el sustituyente, A4 es un atomo de nitrogeno o es un grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior; Q4 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno o un grupo carbonilo, y/o sustituidos con un grupo alquilo inferior; R1g y R1h son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior, o forman juntos un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1j)-, y/o sustituidos con un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior.
R1i
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(bb1)
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El "grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior" para A4 significa un grupo metino no sustituido, o un grupo metino que tiene un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior y un grupo hidroxi-alquilo inferior.
El atomo de halogeno para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro.
El grupo alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.
El grupo hidroxi-alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilo, un grupo
2-hidroxietilo.
El sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior.
El grupo alquileno inferior para Q4 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno.
Uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior para Q4 pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno o un grupo carbonilo, y/o sustituidos con un grupo alquilo inferior. El grupo reemplazado o sustituido, por ejemplo, se selecciona preferiblemente entre la siguiente formula (bb2):
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El grupo alquilo inferior para R1g o R1h es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo.
El grupo alcoxi inferior-alquilo inferior para R1g o R1h es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metoximetilo, un grupo
2-metoxietilo, un grupo 3-metoxipropilo.
El grupo alcanoilo inferior para R1g o R1h es, por ejemplo, preferiblemente un grupo acetilo.
El grupo alcoxicarbonilo inferior para R1g o R1h es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metoxicarbonilo, un grupo ferc-butoxicarbonilo.
El grupo alquilsulfonilo inferior para R1g o R1h es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo.
El grupo alquileno inferior que R1g y R1h forman juntos es, por ejemplo, preferiblemente un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno. Cuando "A4" al que estan enlazados es un atomo de nitrogeno, entonces forman junto con el atomo de nitrogeno, un grupo 1 -aziridinilo, un grupo 1 -azetidinilo, un grupo 1 -pirrolidinilo, un grupo piperidino; cuando "A4" es un grupo metino, forman junto con el grupo metino, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo. Sobre todo, son mas preferidos un grupo 1 -pirrolidinilo, un grupo piperidino, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclohexilo.
Uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior mencionado anteriormente pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1j)-, y/o sustituidos con un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior. Los ejemplos de los grupos reemplazados o sustituidos se seleccionan preferiblemente entre la siguiente formula (bb3):
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Sobre todo, los ejemplos de los grupos se seleccionan mas preferiblemente entre la siguiente formula (bb3'):
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R1 en el grupo de -N(R1j)- es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior o un grupo halo-alquilo inferior.
El grupo alquilo inferior para R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.
El grupo halo-alquilo inferior para R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo. Son realizaciones preferidas del grupo de -Q4-A4(R1g)R1h, por ejemplo, como se indican a continuation:
(i) A4 es un atomo de nitrogeno, Q4 es un enlace sencillo o un grupo metileno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, y R1g y R1h son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior;
(ii) A4 es un atomo de nitrogeno o es un grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, Q4 es un grupo carbonilo, y R1g y R1h son independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior;
(iii) A4 es un grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, Q4 es un enlace sencillo o un grupo metileno opcionalmente reemplazado por un atomo de oxigeno, y R1g y R1h son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior;
(iv) A4 es un grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, Q4 es un grupo etileno, en que uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo etileno pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno o un grupo carbonilo, y R1g y R1h son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior;
(v) A4 es un grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, Q4 es un enlace sencillo, y R1g y R1h forman juntos un grupo alquileno inferior, en que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno o un grupo de - N(R1j)-; o
(vi) A4 es un atomo de nitrogeno, Q4 es un enlace sencillo, y R1g y R1h forman juntos un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1j)-; mas preferiblemente el (iii) anterior.
Mas concretamente, el grupo de -Q4-A4(R1g)R1h es, por ejemplo, preferiblemente un grupo amino, un grupo metilaminometilo, un grupo dimetilaminometilo, un grupo isopropilmetilamino, un grupo 1-amino-1-metiletilo, un grupo metilsulfonilamino, un grupo N-metil-N-acetilaminometilo, un grupo N-metil-N-metoxicarbonilaminometilo, un grupo N-metil-N-metilsulfonilaminometilo, un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo acetilo, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1 -fluoro-1-metiletilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1 -hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxi-1-metiletilo, un grupo 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 2-hidroxi-1, 1 -dimetilpropilo, un grupo 1-metoxicarbonil-1-metiletilo, un grupo metoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo metoxicarbonilo, un grupo fero-butoxicarbonilo, un grupo 1-hidroxiciclobutilo, un grupo 4-hidroxi-tetrahidropiran-4-ilo, un grupo 2-oxo-1-pirrolidinilo o un grupo 3-metil-2-oxoimidazolidin-1-ilo; mas preferiblemente un grupo amino, un grupo dimetilaminometilo, un grupo metilsulfonilamino, un grupo N-metil-N-metilsulfonilaminometilo, un grupo carbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo metilo, un grupo 1 -fluoro-1 -metiletilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1 -hidroxi-1-metiletilo, un grupo 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 2-hidroxi-1, 1 -dimetilpropilo, un grupo metoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo
1-hidroxiciclobutilo, un grupo 2-oxo-1-pirrolidinilo o un grupo 3-metil-2-oxoimidazolidin-1-ilo, incluso mas preferiblemente un grupo 1 -hidroxi-1-metiletilo etc.
En el grupo de -Q5-Ara para el sustituyente para el grupo arilo, el grupo aralquilo o el grupo heteroaromatico para R2, Ara es un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior y un grupo alcoxi inferior; Q5 es un enlace sencillo, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo
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carbonilo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o un grupo carbonilo, y/o sustituidos con un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior.
El "grupo arilo o el grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior y un grupo alcoxi inferior" para Ara significa el grupo arilo no sustituido o grupo heteroaromatico mencionado anteriormente, o el grupo arilo o heteroaromatico mencionado anteriormente que tiene un sustituyente en cualquier posicion sustituible de los mismos, para el que pueden seleccionarse uno o dos o mas, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes iguales o diferentes entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior y un grupo alcoxi inferior.
El atomo de halogeno para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro.
El grupo alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.
El grupo halo-alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo.
El grupo hidroxi-alquilo inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilo, un grupo
2-hidroxietilo.
El grupo alcoxi inferior para el sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi.
El sustituyente es, por ejemplo, preferiblemente un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior.
El "grupo arilo" en si mismo del grupo arilo que tiene opcionalmente el sustituyente mencionado anteriormente para Ara es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fenilo. El "grupo heteroaromatico" en si mismo del grupo heteroaromatico opcionalmente que tiene el sustituyente mencionado anteriormente para Ar3 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo piridilo.
Por consiguiente, los ejemplos preferidos del grupo arilo o el grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente el sustituyente mencionado anteriormente para Ar3 incluyen, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo 2-piridilo, un grupo 6-metil-2-piridilo.
El grupo alquileno inferior para Q5 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metileno, un grupo etileno.
Uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior para Q5 pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o un grupo carbonilo y/o sustituidos con un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior. Los ejemplos de los grupos reemplazados o sustituidos se seleccionan preferiblemente entre la siguiente formula (bb4):
Por consiguiente, concretamente, el grupo de -Q5-Ara es, por ejemplo, preferiblemente un grupo bencilo, un grupo benzoilo, un grupo fenoxi, un grupo benciloxi, un grupo 4-metoxibenciloxi, un grupo 2-piridilo.
El sustituyente para "un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico" de R2 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo de -Q4-A4(R19)R1h.
El "grupo arilo " en si mismo del grupo arilo que tiene opcionalmente el sustituyente mencionado anteriormente para R2 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fenilo.
El "grupo aralquilo " en si mismo del grupo aralquilo que tiene opcionalmente el sustituyente mencionado anteriormente para R2 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo bencilo.
El "grupo heteroaromatico" en si mismo del grupo heteroaromatico opcionalmente que tiene el sustituyente mencionado anteriormente para R2 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo tienilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo.
Concretamente, por lo tanto, el grupo arilo, el grupo aralquilo o el grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente el
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(bb4)
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sustituyente mencionado anteriormente para R2 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fenilo, un grupo
3-cianofenilo, un grupo 3-nitrofenilo, un grupo 3-carboxifenilo, un grupo 3-aminofenilo, un grupo
3-dimetilaminometilfenilo, un grupo 3-metilsulfonilaminofenilo, un grupo 3-carbamoilfenilo, un grupo
3- metilcarbamoilfenilo, un grupo 3-dimetilcarbamoilfenilo, un grupo 3-hidroximetilfenilo, un grupo 4-hidroximetilfenilo,
un grupo 3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, un grupo 3-metoxicarbonilfenilo, un grupo 3-metoxifenilo, un grupo
4- metoxifenilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 1 -metil-3-pirazolilo, un grupo 2-piridilo, un grupo 3-piridilo, un grupo
4- piridilo, un grupo 5-fluoro-2-piridilo, un grupo 6-fluoro-2-piridilo, un grupo 6-bromo-2-piridilo, un grupo
5- ciano-2-piridilo, un grupo 5-carboxi-2-piridilo, un grupo 4-metilaminometil-2-piridilo, un grupo 6-amino-2-piridilo, un grupo 6-dimetilaminometil-2-piridilo, un grupo 6-isopropilmetilamino-2-piridilo, un grupo
6- (1 -amino-1 -metiletil)-2-piridilo, un grupo 6-(N-metil-N-acetilaminometil)-2-piridilo, un grupo 6-(N-metil-N-metoxi-
carbonilaminometil)-2-piridilo, un grupo 6-(N-metil-N-metilsulfonilaminometil)-2-piridilo, un grupo 6-dimetilcarbamoil-2-piridilo, un grupo 6-acetil-2-piridilo, un grupo 4-metil-2-piridilo, un grupo 6-metil-2-piridilo, un grupo 6-(1-fluoro-1-metiletil)-2-piridilo, un grupo 5-trifluorometil-2-piridilo, un grupo 6-hidroximetil-2-piridilo, un grupo 6-(1-hidroxietil)-2-piridilo, un grupo 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-2-piridilo, un grupo 6-(1-metoxicar- bonil-1-metiletil)-2-piridilo, un grupo 6-metoxi-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxietoxi)-2-piridilo, un grupo
5- metoxicarbonil-2-piridilo, un grupo 6-(fen>butoxicarbonil)-2-piridilo, un grupo 6-(1-hidroxiciclobutil)-2-piridilo, un
grupo 6-(4-hidroxi-tetrahidropiran-4-il)-2-piridilo, un grupo 6-(2-oxo-1-pirrolidinil)-2-piridilo o un grupo
6- (3-metil-2-oxoimida- zolidin-1-il)-2-piridilo; mas preferiblemente un grupo fenilo, un grupo 3-dimetilaminometilfenilo, un grupo 3-dimetilcarbamoilfenilo, un grupo 3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 2-piridilo, un grupo 5-fluoro-2-piridilo, un grupo 6-amino-2-piridilo, un grupo 6-(N-metil-N-metilsulfonilaminometil)-2-piridilo, un grupo 6-metil-2-piridilo, un grupo 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxietoxi)-2-piridilo, un grupo 6-(1-hidroxiciclobutil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-oxo-1-pirrolidinil)-2-piridilo group o un grupo 6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-piridilo, incluso mas preferiblemente un grupo 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, etc.
R2 es preferiblemente un grupo alquilo inferior, o un grupo arilo o heteroaromatico que tiene opcionalmente el sustituyente mencionado anteriormente.
Son realizaciones preferidas de R1 y R2 en la formula (I), por ejemplo, R1 es un grupo alquenilo inferior o alquinilo inferior, mas preferiblemente alquenilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, y R2 es un grupo fenilo o piridilo, mas preferiblemente piridilo que tiene un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h.
R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior, por ejemplo, preferiblemente un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo etilo; mas preferiblemente un atomo de hidrogeno.
R4 es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo de -N(R1k)R1m.
El atomo de halogeno para R4 es, por ejemplo, preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro.
El grupo alquilo inferior para R4 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo.
En el grupo de -N(R1k)R1m para R4, R1k y R1m son independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior.
El grupo alquilo inferior para R1k y R1m es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo.
Por consiguiente, el grupo de -N(R1k)R1m incluye, por ejemplo, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo dimetilamino, un grupo isopropilmetilamino.
R4 es preferiblemente un atomo de hidrogeno.
En los compuestos de la formula (I), se excluyen de la invencion compuestos en los que R1 es un grupo metilo y R2 es un grupo fenilo no sustituido.
Los compuestos de una formula general (I-1):
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en la que R5 y R6 son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo 5 hidroxi-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo o un grupo hidroxi-alquilcarbamoilo inferior; R10 es un grupo alquilo
inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior, que puede estar sustituido con un atomo de halogeno; R20 es un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h y un grupo de -Q5-Ara; y A1, A2, A4, Ar3, Q1, Q2, Q4, Q5, R1a, R1b, R1g y R1h tienen los mismos significados de antes, con la 10 condicion de que se excluyan los compuestos donde R10 es un grupo metilo y R20 es un grupo fenilo no sustituido;
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R7a, R7b, R8a y R8b son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo ciano; R8c es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior; A1, A2, Q1, Q2, R1a, R1b, R5, R6 y R20 tienen los mismos significados de antes; y compuestos de una formula general (1-3):
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en la que R12 es un grupo de a formula (a-1):
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R7a y R7b son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo ciano; R21 es un grupo alquilo inferior; A1, A2, Q1, Q2, R1a, R1b, R5 y R6 tienen los mismos significados de antes estan dentro del alcance de los compuestos de formula (I).
A continuacion se describen ejemplos preferidos y realizaciones preferidas de R5 y R6 en los compuestos de las formulas (I-1), (I-2) y (I- 3).
El atomo de halogeno para R5 y R6 es, por ejemplo, preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro.
El grupo alquilo para R5 y R6 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.
El grupo halo-alquilo inferior para R5 y R6 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo.
El grupo hidroxi-alquilo inferior para R5 y R6 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo.
El grupo alcoxi inferior para R5 y R6 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi.
El grupo alcanoilo inferior para R5 y R6 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo acetilo.
El grupo hidroxi-alquilamino inferior para R5 y R6 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilamino, un grupo 2-hidroxietilamino.
El grupo hidroxi-alquilcarbamoNo inferior para R5 y R6 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilcarbamoilo, un grupo 2-hidroxietilcarbamoNo.
Son realizaciones preferidas de R5 y R6, por ejemplo, aquellas en las que ambos son atomos de hidrogeno, o uno cualquiera de ellos es un atomo de hidrogeno y el otro es un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcanoilo inferior.
Las realizaciones preferidas del grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b en los compuestos de formulas (I-1), (I-2) y (I- 3) pueden ser iguales a aquellas del grupo -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b en la formula (l).
A continuacion se describen ejemplos preferidos y realizaciones preferidas de R10 y R20 en la formula (I-1).
El grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno para R10 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, mas preferiblemente un grupo etilo o un grupo isopropilo.
El grupo alquenilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno para R10 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo alilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo; mas preferiblemente un grupo alilo.
El grupo alquinilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno para R10 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo 2-propinilo.
Son realizaciones preferidas para R10, por ejemplo, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, mas concretamente, un grupo etilo y un grupo isopropilo, etc.
Son otras realizaciones preferidas de R10, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, mas concretamente, un grupo alilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo; mas preferiblemente un grupo alilo.
Son otras realizaciones preferidas de R10, por ejemplo, un grupo alquinilo inferior opcionalmente sustituido con un
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atomo de halogeno, mas concretamente, un grupo 2-propinilo.
Especialmente, se prefiere para R10 un grupo alquenilo inferior, tal como un grupo alilo, etc..
Las realizaciones preferidas de "un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h y un grupo de -Q5-Ara" para R20 pueden ser iguales a las de "un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h y un grupo de -Q5-Ara" para R2 en la formula (l).
Son realizaciones preferidas de R20, por ejemplo, un grupo fenilo o piridilo, mas preferiblemente piridilo que tiene un grupo de -Q4-A4(R19)R1h.
Son realizaciones preferidas de R10 y R20 en la formula (I-1), por ejemplo, R10 es un grupo alquenilo inferior o alquinilo inferior, mas preferiblemente alquenilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, y R20 es un grupo fenilo o piridilo, mas preferiblemente piridilo que tiene un grupo de - Q4-A4(R1g)R1h.
Son realizaciones preferidas de R10, R20 y el grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b en la formula (I-1), por ejemplo, R10 es un grupo alquenilo inferior o alquinilo inferior, mas preferiblemente un grupo alquenilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, R20 es un grupo fenilo o piridilo, mas preferiblemente piridilo que tiene un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h, y el grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b se selecciona entre la formula (aa1'):
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En los compuestos de la formula (I-1), se excluyen de la invencion compuestos en los que R10 es un grupo metilo y R20 es un grupo fenilo no sustituido.
A continuacion se describen ejemplos preferidos y realizaciones preferidas de R11 y R20 en la formula (I-2).
El atomo de halogeno para R7a, R7b, R8a y R8b en el grupo de formula (a-1) o (a-2) para R11 es, por ejemplo, preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro; y el grupo alquilo inferior para R8c es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.
Las realizaciones preferidas de R7a y R7b son tales, que ellos son ambos atomos de hidrogeno, o uno de ellos es un atomo de hidrogeno y el otro es un atomo de halogeno o un grupo ciano.
Son ejemplos preferidos del grupo de formula (a-1), por ejemplo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 2-cloro-6-cianofenilo.
Una realizacion preferida de R8a y R8b es, por ejemplo, aquella en la que son ambos atomos de hidrogeno.
Por consiguiente, son ejemplos preferidos del grupo de formula (a-2), por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo a-metil-bencilo.
A continuacion se describen ejemplos preferidos y realizaciones preferidas de R12 y R21 en la formula (I-3).
Las realizaciones preferidas del grupo de formula (a-1) para R12 pueden ser iguales a aquellas de formula (a-1) en la formula (I-2).
El grupo alquilo inferior para R21 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.
Las expresiones "cualquier posicion sustituible" significan posiciones que tienen uno o mas hidrogenos sustituibles en el atomo o atomos de carbono, nitrogeno, oxigeno y/o azufre, donde la sustitucion de hidrogeno se permita quimicamente y la sustitucion de como resultado un compuesto estable.
En los compuestos de la invencion, el reemplazo para uno o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior por diversos radicales, tales como oxigeno, azufre, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo, vinileno e imina sustituida o sin sustituir se permite en caso de que el reemplazado sea quimicamente permitido y el reemplazado de como resultado un compuesto estable.
Dependiendo del tipo de sustituyente y la forma del sal del mismo, los compuestos de la invencion pueden estar en forma de estereoisomeros y tautomeros, tales como isomeros opticos, diastereomeros, isomeros geometricos; y los
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compuestos de la invencion incluyen todos estos estereoisomeros y tautomeros, y sus mezclas.
La invencion incluye diversos cristales, formas amorfas, sales, hidratos y solvatos de los compuestos de la invencion.
Adicionalmente, se desvelan profarmacos de los compuestos de la invencion. En general, dichos profarmacos son derivados funcionales de los compuestos de la invencion que pueden convertirse facilmente en compuestos que son necesarios para los cuerpos vivos. En consecuencia, en el metodo de tratamiento de diversas enfermedades en la invencion, el termino "administracion" incluye no solo la administracion de un compuesto especifico sino tambien la administracion de un compuesto que, despues de ser administrado a los pacientes, puede convertirse en el compuesto especifico en los cuerpos vivos. Se describen procedimientos convencionales para la seleccion y la produccion de derivados profarmacos adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los metabolitos de estos compuestos incluyen compuestos activos que se producen poniendo los compuestos de la invencion en un entorno biologico.
Son ejemplos de los compuestos de formula (I) y sus sales y esteres, por ejemplo, los compuestos y sus sales y esteres descritos en los Ejemplos; y son mas preferidos los siguientes compuestos:
3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N,N-
dimetilbenzamida,
2-alil-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-(3-tienil)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-
ona,
2-alil-1-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin
-3-ona,
2- alil-1-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3 -ona,
3- (2-etil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N,N- dimetilbenzamida,
2- alil-6-{[3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-
3- ona,
2-alil-1-(6-aminopiridin-2-il)-6-[{4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,
2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-
pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,
2-alil-6-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]-
pirimidin-3-ona,
6-{[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]-
pirimidin-3-ona,
2-alil-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}amino)-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-
pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,
2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,
2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-[6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]-
pirimidin-3-ona,
N-{[6-(2-alil{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piridin-
2-il]metil}-N-metilmetanosulfonamida,
2-bencil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-fenil-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,
1- [6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-(2-propinil)-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,
2- (2-clorofenil)-1-[6-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-il]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,
1 -[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-2-isopropil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,
1- [6-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piridin-2-il]-2-isopropil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,
1 -[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-2-isopropil-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, y
2- alil-1 -[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1 -il)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, mas preferiblemente,
3- (2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N,N- dimetilbenzamida,
2- alil-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-(3-tienil)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-
3- ona,
2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-
pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,
1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-(2-propinil)-1,2-dihidro-3H-
pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,
1 -[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-2-isopropil-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-
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3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, y
2-alil-1-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-
3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.
A continuacion se describen metodos para producir los compuestos de la invencion.
Los compuestos (I) de la invencion pueden producirse, por ejemplo, de acuerdo con los metodos de produccion mencionados mas adelante o de acuerdo con los metodos mostrados en los Ejemplos y Ejemplos de Produccion. Sin embargo, los metodos de produccion para los compuestos (I) de la invencion no deben limitarse a esos ejemplos de reaccion.
Metodo de Produccion 1
Un compuesto de una formula general (II):
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en la que;
T y U son ambos atomos de nitrogeno; L1 es un grupo saliente;
R1p es un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior o un grupo ciclo-alquilo inferior, que puede estar sustituido con un atomo de halogeno, o es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior y un grupo amino opcionalmente protegido;
R2p es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior, o es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo de -Q4p-A4p(R1gp)R1hp, un grupo de -Q5p-Arap y un grupo carboxilo opcionalmente protegido, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquilo inferior, el grupo alquenilo inferior o el grupo alquinilo inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo opcionalmente protegido o un grupo de -N(R1jp)-, y/o sustituidos con un atomo de halogeno; A4p es un atomo de nitrogeno, o es un grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior opcionalmente protegido;
Arap es un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo hidroxi-alquilo inferior opcionalmente protegido;
Q4p es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno o un grupo carbonilo opcionalmente protegido, y/o sustituidos con un grupo alquilo inferior;
Q5p es un enlace sencillo, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo carbonilo opcionalmente protegido o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o un grupo carbonilo opcionalmente protegido, y/o sustituidos con un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior;
Rigp y Rihp son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior, o forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo opcionalmente protegido o un grupo de -N(R1ip)-, y/o sustituidos con un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior;
R1ip es un grupo protector de imino, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior o un grupo halo-alquilo inferior; R1jp es un grupo protector de imino, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior;
R4p es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo alquilo inferior o un grupo de -N(R1kp)R1mp;
R1kp y R1mp son independientemente un grupo protector de amino o imino, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior; T y U tienen los mismos significados de antes, se hace reaccionar con un compuesto de una formula
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general (III) o su sal:
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en la que;
Ar1p es un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo carbamoilo, un grupo heteroaromatico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo de -Q1p-A1p-Q2-A2p(R1ap)R1bp y unos grupos hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alquilamino inferior e hidroxi-alquilcarbamoilo inferior opcionalmente protegidos;
A1p es un enlace sencillo, un atomo de oxigeno o un atomo de azufre, o es un grupo imino opcionalmente sustituido con un grupo protector de imino o un grupo alquilo inferior;
A2p es un atomo de nitrogeno, o es un grupo metino o un grupo 1 -vinil-2-ilideno que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior opcionalmente protegido;
Q1p es un enlace sencillo, un grupo carbonilo opcionalmente protegido o un grupo metileno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior;
R1ap y R1bp son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior opcionalmente protegido, o forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo opcionalmente protegido, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1cp)-, y/o sustituidos con un grupo hidroxilo opcionalmente protegido o un grupo alquilo inferior;
R1cp es un atomo de hidrogeno, un grupo alquenilo inferior o un grupo de -Q3p-A3p(R1dp)R1ep;
A3p es un atomo de nitrogeno, o es un grupo metino o un grupo 1 -vinil-2-ilideno que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior opcionalmente protegido;
Q3p es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo carbonilo opcionalmente protegido, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y/o sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido o un grupo alquilo inferior;
R1dp y R1ep son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior opcionalmente protegido, o forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo opcionalmente protegido, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1fp)-, y/o sustituidos con un grupo hidroxilo opcionalmente protegido o un grupo alquilo inferior;
R1fp es un grupo protector de imino, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alcanoilo inferior; Q2 y R3 tienen los mismos significados de antes, para dar un compuesto de una formula general (IV):
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en la que Ar1p, R1p, R2p, R3, R4p, T y U tienen los mismos significados de antes, y opcionalmente el grupo protector se retira de el para producir un compuesto de una formula general (I):
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en la que Ar1, R1, R2, R3, R4, T y U tienen los mismos significados de antes.
El grupo saliente para L1 incluye, por ejemplo, un atomo de halogeno, tal como un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo; un grupo de sulfonilo organico, tal como un grupo metilsulfinilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo fenilsulfonilo; y un grupo de sulfoniloxi organico, tal como un grupo metilsulfoniloxi, un grupo trifluorometilsulfoniloxi, un grupo p-tolilsulfoniloxi; preferiblemente un atomo de cloro, un grupo metilsulfinilo, un grupo metilsulfonilo.
Este metodo de produccion es un metodo general para producir los compuestos de formula (I).
En la reaccion anterior, cuando los reactantes tienen un grupo amino, un grupo imino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo carbonilo o similar, que no participa en la reaccion, entonces el grupo amino, el grupo imino, el grupo hidroxilo, el grupo carboxilo y el grupo carbonilo pueden estar adecuadamente protegidos con un grupo protector de amino o imino, un grupo protector de hidroxilo, un grupo protector de carboxilo o un grupo protector de carbonilo, y por lo tanto los reactantes pueden hacerse reaccionar, y despues de la reaccion, el grupo protector puede retirarse.
No definido especificamente, el "grupo protector de amino o imino " puede ser uno cualquiera que tenga su funcion. Por ejemplo, este incluye un grupo aralquilo, tal como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo o-nitrobencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo benzhidrilo, un grupo tritilo; un grupo alcanoilo inferior, tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo pivaloilo; un grupo benzoilo; un grupo arilalcanoilo, tal como un grupo fenilacetilo, un grupo fenoxiacetilo; un grupo alcoxicarbonilo inferior, tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, un grupo fero-butoxicarbonilo; un grupo aralquiloxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo fenetiloxicarbonilo; un grupo alquilsililo inferior, tal como un grupo trimetilsililo, un grupo fero-butildimetilsililo; un grupo tetrahidropiranilo; un grupo trimetilsililetoximetilo; un grupo alquilsulfonilo inferior, tal como un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo; un grupo arilsulfonilo, tal como bencenosulfonilo, un grupo toluenosulfonilo; y es especialmente preferiblemente un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo fero-butoxicarbonilo, un grupo trimetilsililetoximetilo, un grupo metilsulfonilo.
No definido especificamente, el "grupo protector de hidroxilo" puede ser uno cualquiera que tenga su funcion. Por ejemplo, este incluye un grupo alquilo inferior, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo fero-butilo; un grupo alquilsililo inferior, tal como un grupo trimetilsililo, un grupo fero-butildimetilsililo; un grupo alcoximetilo inferior, tal como un grupo metoximetilo, un grupo 2-metoxietoximetilo; un grupo tetrahidropiranilo; un grupo trimetilsililetoximetilo; un grupo aralquilo, tal como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo o-nitrobencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo tritilo; un grupo acilo, tal como un grupo formilo, un grupo acetilo; y es especialmente preferiblemente un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tritilo, un grupo trimetilsililetoximetilo, un grupo fero-butildimetilsililo, un grupo acetilo.
No definido especificamente, el "grupo protector de carboxilo" puede ser uno cualquiera que tenga su funcion. Por ejemplo, este incluye un grupo alquilo inferior, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo fero-butilo; un grupo halo-alquilo inferior, tal como un grupo 2,2,2-tricloroetilo; un grupo alquenilo inferior, tal como un grupo alilo; un grupo aralquilo, tal como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo benzhidrilo, un grupo tritilo; y es especialmente preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo fero-butilo, un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benzhidrilo.
No definido especificamente, el "grupo protector de carbonilo" puede ser uno cualquiera que tenga su funcion. Por ejemplo, este incluye acetales y cetales, tales como etileno cetal, trimetileno cetal, dimetileno cetal.
Para la reaccion del compuesto de formula (II) y el compuesto de formula (III), en general, se usa una cantidad equimolar o cantidad molar en exceso, preferiblemente de una cantidad equimolar a 1,5 moles del compuesto (III) en relacion a un mol del compuesto (II).
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La reaccion se consigue generalmente en un disolvente inerte. El disolvente inerte es, por ejemplo, preferiblemente tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfoxido y sus disolventes mixtos.
Preferiblemente, la reaccion se consigue en presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, bases organicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina; y bases inorganicas, tales como hidrogenocarbonato sodico, carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio, hidroxido sodico, hidroxido potasico.
La cantidad de la base que va a usarse puede ser generalmente de una cantidad equimolar a una cantidad molar en exceso, preferiblemente de 1 a 3 moles en relacion a un mol del compuesto de formula (II).
La temperatura de reaccion puede ser generalmente de 0 °C a 200 °C, preferiblemente de 20 °C a 150 °C.
El tiempo de reaccion puede ser generalmente de 5 minutos a 7 dias, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Despues de la reaccion, el sistema puede procesarse de una manera ordinaria para obtener un producto en bruto del compuesto de formula (IV). Asi obtenido, el compuesto de formula (IV) se purifica de una manera convencional, o no se purifica, opcionalmente se procesa para retirar el grupo protector del grupo amino, el grupo hidroxilo, el grupo carboxilo y el grupo carbonilo de los mismos, opcionalmente se combina adecuadamente, produciendo de este modo el compuesto de formula (I).
El metodo de retirada de los grupos protectores varia, dependiendo del tipo de grupo protector y de la estabilidad del compuesto pretendido (I). Por ejemplo, la desproteccion puede conseguirse de acuerdo con metodos descritos en las referencias [vease Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. Ed., por T. W. Greene, John Wiley & Sons (1999)] o de acuerdo con metodos similares a los mismos. Por ejemplo, pueden emplearse en el presente documento un metodo de solvolisis con un acido o una base, que comprende procesar el compuesto protegido con de 0,01 moles a un gran exceso de una cantidad de un acido, preferiblemente acido trifluoroacetico, acido formico o acido clorhidrico, o con de una cantidad equimolar a un gran exceso de una cantidad de una base, preferiblemente hidroxido potasico o hidroxido de calcio; y un metodo de reduccion quimica con un complejo de hidruro metalico, o reduccion catalitica con un catalizador de paladio-carbono o un catalizador de niquel Raney.
Los compuestos de formula (I) pueden aislarse y purificarse facilmente en cualquier metodo de separation ordinario. Son ejemplos del metodo, por ejemplo, extraction de disolventes, recristalizacion, cromatografia en columna, cromatografia preparativa de capa fina.
Los compuestos pueden convertirse en sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables de una manera convencional; y por el contrario, sus sales o esteres tambien pueden convertirse en compuestos libres de una manera convencional.
"Sales" del compuesto de formula (III) significa sales ordinarias usadas en el campo de la quimica organica. Por ejemplo, cuando el compuesto tiene un grupo carboxilo, entonces sus sales son sales de adicion de bases en el grupo carboxilo; y cuando el compuesto tiene un grupo amino o un grupo heterociclico basico, entonces sus sales son sales de adicion de acidos en el grupo amino o el grupo heterociclico basico.
Las sales de adicion de bases incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, sales de potasio; sales de metales alcalinoterreos, tales como sales de calcio, sales de magnesio; sales de amonio; sales de aminas organica, tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina.
Las sales de adicion de acidos incluyen, por ejemplo, sales de acidos inorganicos, tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sales de acidos organicos, tales como maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; sulfonatos, tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos.
Los compuestos de formulas (II) y (III) pueden estar disponibles en el mercado, o pueden producirse de acuerdo con metodos descritos en las referencias [veanse documentos W02006/004040, WO2003/037872; Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 48, pp. 2371-2387; Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 14, pp. 5793-5797; Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction II, Vol. 3, p. 843] o de acuerdo con metodos similares a los mismos, o de acuerdo con los metodos que se describen a continuation, o de acuerdo con los metodos descritos en los Ejemplos y Ejemplos de Production, opcionalmente combinados adecuadamente.
Metodo de Production A
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en el que Et es un grupo etilo; L2 es un grupo saliente; Me es un grupo metilo; R1p, R2p, R4p y U tienen los mismos significados de antes.
El metodo de produccion A es un metodo para producir un compuesto de formula (II) donde el grupo saliente para L1 es un grupo metilsulfinilo y T es un atomo de nitrogeno, o es dedr, un compuesto de formula (II-1).
De acuerdo con este metodo de produccion, el compuesto de formula (II-1) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de formula (1) y un derivado de hidrazina de formula (2) en presencia de una base para dar un compuesto de formula (3), y despues de esto introduciendo un grupo de R1p en el compuesto (3) para dar un compuesto (5), y finalmente oxidando el grupo metiltio en el compuesto (5) en un grupo metilsulfinilo.
En la etapa de hacer reaccionar compuesto de formula (1) y el derivado de hidrazina de formula (2) en presencia de una base para dar el compuesto de formula (3), en general, se usan de 0,5 moles a una cantidad molar en exceso, preferiblemente de una cantidad equimolar a 3,0 moles del derivado hidrazina (2) en relacion a un mol del compuesto (1).
En general, la reaccion se consigue en un disolvente inerte. El disolvente inerte es, por ejemplo, preferiblemente cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, eter etNico, benceno, tolueno, dimetilformamida o sus disolventes mixtos.
Preferiblemente, la reaccion se consigue en presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, bases organicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina; bases inorganicas, tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico, carbonato potasico, hidrogenocarbonato sodico.
En general, la cantidad de la base que debe usarse es preferiblemente de una cantidad equimolar a una cantidad molar en exceso en relacion a un mol del compuesto (1). Cuando la base es liquida, entonces la base puede servir tambien como disolvente.
La temperatura de reaccion puede ser generalmente de -78 °C a 100 °C, preferiblemente de 20 °C a 80 °C.
El tiempo de reaccion puede ser generalmente de 5 minutos a 7 dias, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
En la etapa de hacer reaccionar el compuesto (3) y el compuesto (4) para dar el compuesto (5), en general, se usan de 0,5 moles a una cantidad molar en exceso, preferiblemente de 2,0 moles a 5,0 moles del compuesto (4) en relacion a un mol del compuesto (3).
El grupo saliente para L2 es preferiblemente un atomo de halogeno, tal como un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo.
En general, la reaccion puede conseguirse en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, benceno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, en presencia de una base, tal como hidruro sodico, amida sodica, alcoxido sodico, o en un disolvente, tal como metanol, etanol, acetonitrilo en presencia de una base, tal como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato potasico.
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En general, la temperatura de reaccion es preferiblemente de 0 °C al punto de ebullicion del disolvente usado en la reaccion; y, en general, el tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 hora a 48 horas.
A la etapa de oxidar el grupo metiltio en el compuesto (5) para producir el compuesto (II-1), puede aplicarse un metodo de oxidacion de un grupo metiltio en un grupo metilsulfinilo o un grupo metilsulfonilo per se bien conocido en el campo de la quimica organica. En general, por ejemplo, en un disolvente inerte, tal como benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida, pueden usarse de 0,5 moles a una cantidad molar en exceso, preferiblemente de una cantidad equimolar a 1,5 moles de un agente de oxidacion, tal como acido metacloroperbenzoico u oxona en relacion a un mol del compuesto (5) para la oxidacion.
La temperatura de reaccion es, en general, preferiblemente de 0 °C al punto de ebullicion del disolvente usado en la reaccion; y, en general, el tiempo de reaccion es preferiblemente de 30 minutos a 8 horas.
Los compuestos de formulas (1) y (2) pueden estar disponibles en el mercado, o pueden producirse de acuerdo con metodos conocidos o de acuerdo con los metodos descritos en los Ejemplos, o de acuerdo con metodos similares a los mismos, opcionalmente combinados adecuadamente.
Metodo de Produccion B
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en el que M es un atomo de metal organico ordinario; R100p es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior y un grupo amino opcionalmente protegido; Me, R2p, R4p y U tienen los mismos significados de antes.
El metodo de produccion B es un metodo para producir un compuesto de formula (II) en la que R1p es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior y un grupo amino opcionalmente protegido, el grupo saliente para L1 es un grupo metilsulfinilo, y T es un atomo de nitrogeno, o es decir, un compuesto de formula (II-2).
De acuerdo con este metodo de produccion, el compuesto de formula (II-2) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de formula (3), que se produce de acuerdo con el metodo de produccion A, y un compuesto de metal organico de formula (6) en presencia de un catalizador de sal de metal o un reactivo de sal de metal para dar un compuesto de formula (7), y despues oxidando el grupo metiltio en el compuesto (7) en un grupo metilsulfinilo.
En la etapa de producir el compuesto (7) haciendo reaccionar el compuesto (3) y el compuesto (6), en general, se usan de 0,5 moles a 5 moles, preferiblemente de 0,7 moles a 3 moles del compuesto (6) en relacion a un mol del compuesto (3) en presencia de un catalizador de sal de metal o un reactivo de sal de metal.
El catalizador de sal de metal o el reactivo de sal de metal que debe usarse en la reaccion es, por ejemplo, un metal de
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transicion usado generalmente en reacciones de acoplamiento cruzado, tal como cobre, mquel, paladio; y, por ejemplo, se prefieren acetato de cobre (II), trifluorometanosulfonato de cobre, yoduro de cobre.
El atomo de metal organico ordinario para M significa un atomo de metal organico usado generalmente en reacciones de acoplamiento cruzado, incluyendo, por ejemplo, litio, boro, silicio, magnesio, aluminio, cinc, estano, y mas preferiblemente boro, cinc, estano. Los modos concretos en uso son, por ejemplo, acido borico o boratos con boro; cloruro de cinc, bromuro de cinc o yoduro de cinc con cinc; y tri-alquilo inferior-estano con estano.
La reaccion puede conseguirse generalmente en un disolvente inerte. El disolvente inerte es, por ejemplo, preferiblemente agua, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, y sus disolventes mixtos.
La temperatura de reaccion puede ser generalmente de la temperatura ambiente al punto de ebullicion del disolvente usado en la reaccion, preferiblemente de 20 °C a 200 °C.
El tiempo de reaccion es generalmente de 30 minutos a 7 dias, preferiblemente de 24 horas a 3 dias.
Preferiblemente, la reaccion se consigue en presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, bases inorganicas, tales como fosfato potasico, hidrogenocarbonato sodico, carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio; y bases organicas, tales como trietilamina, diisopropilamina.
La cantidad de la base que va a usarse puede ser generalmente de 0,5 moles a 5 moles, preferiblemente de una cantidad equimolar a 3 moles en relacion a un mol del compuesto (3).
La etapa de oxidar el grupo metiltio en el compuesto (7) para producir el compuesto (II-2) puede conseguirse de la misma manera que la de la etapa de oxidar el grupo metiltio en el compuesto (5) para producir el compuesto (II-1) en el metodo de produccion A.
El compuesto de formula (6) puede estar disponible en el mercado o puede producirse de acuerdo con metodos conocidos, o de acuerdo con los metodos descritos en los Ejemplos, o de acuerdo con metodos similares a los mismos, opcionalmente combinados adecuadamente.
Metodo de Produccion C
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en el que Rp es un atomo de hidrogeno, o un grupo protector de imino; R200p es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo de -Q4p-A4p(R1gp)R1hp, un grupo de -Q5p-Arap y un grupo carboxilo opcionalmente protegido; A4p, Arap, Et, M, Me, Q4p, Q5p, R1gp, R1hp, R1p, R4p y U tienen los mismos significados de antes.
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El grupo protector de imino para Rp es, por ejemplo, preferiblemente un grupo bencilo, un grupo parametoxibencilo, un grupo ferc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo.
El metodo de produccion C es un metodo para producir un compuesto de formula (II) donde R2p es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo de -Q4p-A4p(R1gp)R1hp, un grupo de -Q5p-Arap y un grupo carboxilo opcionalmente protegido, el grupo saliente para L1 es un grupo metilsulfinilo y T es un atomo de nitrogeno, o es decir, un compuesto de formula (lI-3).
De acuerdo con este metodo de produccion, el compuesto de formula (II-3) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de formula (1) y un derivado de hidrazina de formula (8) en presencia de una base, despues hidrolizando el compuesto resultante y ciclandolo para dar un compuesto de formula (9), y despues haciendo reaccionar el compuesto (9) con un compuesto de metal organico de formula (10) en presencia de un catalizador para introducir asi un grupo de R200p en el mismo para dar un compuesto (11), y finalmente oxidando el grupo metiltio en el compuesto (11) en un grupo metilsulfonilo.
En la etapa de hacer reaccionar compuesto de formula (1) y el derivado de hidrazina de formula (8) en presencia de una base, en general, la cantidad del derivado de hidrazina (8) que debe usarse puede ser de 0,5 moles a una cantidad molar en exceso, preferiblemente de una cantidad equimolar a 1,5 moles en relacion a un mol del compuesto (1).
La reaccion puede conseguirse generalmente en presencia de una base organica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, o una base inorganica, tal como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico, carbonato potasico, hidrogenocarbonato sodico, en un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, eter etilico, benceno, tolueno, dimetilformamida, o sus disolventes mixtos.
En general, la cantidad de la base que debe usarse es preferiblemente de una cantidad equimolar a una cantidad molar en exceso en relacion a un mol del compuesto (1). Cuando la base es liquida, la base puede servir tambien como disolvente.
La temperatura de reaccion puede ser generalmente de -78 °C a 200 °C, preferiblemente de 20 °C a 100 °C.
El tiempo de reaccion puede ser generalmente de 5 minutos a 7 dias, preferiblemente de 8 horas a 24 horas.
A la etapa de hidrolizar el compuesto obtenido en la reaccion anterior, puede aplicarse un metodo de hidrolisis de carboxilatos perse bien conocido en el campo de la quimica organica. En general, en un disolvente, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, agua o en sus disolventes mixtos, el compuesto puede procesarse con un acido, tal como acido clorhidrico o acido sulfurico, o una base, tal como hidroxido sodico, hidroxido potasico o hidroxido de calcio.
En general, la temperatura de reaccion es preferiblemente de 50 °C al punto de ebullicion del disolvente usado en la reaccion; y en general, el tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 hora a 48 horas.
Despues de la hidrolisis, el compuesto resultante se cicla para producir el compuesto (9). Para esto, el liquido de reaccion puede hacerse acido despues de la hidrolisis, despues de lo cual la ciclacion puede seguir como tal. En caso de que la ciclacion no continue, el compuesto hidrolizado puede someterse a reflujo con calor en presencia de anhidrido acetico, o el compuesto hidrolizado puede procesarse con cloruro de tionilo para conseguir la ciclacion pretendida del compuesto.
En la ciclacion con anhidrido acetico, la cantidad de anhidrido acetico que debe usarse es preferiblemente una cantidad molar en exceso, y el tiempo de reaccion es, en general, preferiblemente de 1 hora a 48 horas.
En el caso donde el compuesto hidrolizado se procesa con cloruro de tionilo, la cantidad de cloruro de tionilo que debe usarse es preferiblemente una cantidad molar en exceso, y el tiempo de reaccion es, en general, preferiblemente de 1 hora a 48 horas.
La etapa de hacer reaccionar el compuesto (9) con el compuesto de metal organico de formula (10) en presencia de un catalizador para introducir asi un grupo de R200p en el mismo para producir el compuesto (11) puede conseguirse de la misma manera que la de la etapa de producir el compuesto (6) a partir del compuesto (3) en el metodo de produccion B.
La etapa anterior tambien puede conseguirse, usando un compuesto de haluro que tiene un grupo de R200p en lugar del compuesto de metal organico de formula (10). Cuando se usa tal compuesto de haluro, entonces el catalizador es preferiblemente un complejo de yoduro de cobre (I)-diamina.
La etapa de oxidar el grupo metiltio en el compuesto (11) para producir el compuesto (II-3) puede conseguirse de la misma manera que la de la etapa de oxidar el grupo metiltio en el compuesto (5) para producir el compuesto (II-1) en el
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metodo de produccion A.
El compuesto de formula (8) puede estar disponible en el mercado, o pueden producirse de acuerdo con metodos conocidos o de acuerdo con los metodos descritos en los Ejemplos, o de acuerdo con metodos similares a los mismos, opcionalmente combinados adecuadamente.
Metodo de Produccion D
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El metodo de produccion D es un metodo para producir un compuesto de formula (II) en que R1p es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior y un grupo amino opcionalmente protegido, el grupo saliente para L1 es un grupo metilsulfinilo, y T es un grupo metino, o es decir, un compuesto de formula (II-4).
De acuerdo con este metodo de produccion, el compuesto de formula (II-4) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de formula (12) y un compuesto de amino de formula (13), despues hidrolizando el compuesto resultante y ciclandolo para dar un compuesto de formula (14), y despues de esto oxidando el grupo metiltio en el compuesto (14) en un grupo metilsulfinilo.
En la reaccion del compuesto de formula (12) y el compuesto de amino de formula (13), en general, la cantidad del compuesto de amino (13) puede ser de 0,5 moles a una cantidad molar en exceso, preferiblemente de una cantidad equimolar a 1,5 moles en relacion a un mol del compuesto (12).
En general, la reaccion puede realizarse en un disolvente inerte. El disolvente inerte es, por ejemplo, preferiblemente metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, eter etilico, benceno, tolueno, dimetilformamida, o sus disolventes mixtos.
Preferiblemente, la reaccion se consigue en presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, bases organicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-lutidina; y bases inorganicas, tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico, carbonato potasico, hidrogenocarbonato sodico.
En general, la cantidad de la base que debe usarse es preferiblemente de una cantidad equimolar a una cantidad molar en exceso en relacion a un mol del compuesto (12). Cuando la base es Kquida, la base puede servir tambien como disolvente.
En general, la temperatura de reaccion puede ser de -78 °C a 200 °C, preferiblemente de 20 °C a 120 °C.
El tiempo de reaccion puede ser generalmente de 5 minutos a 7 dias, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
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A la etapa de hidrolizar el compuesto obtenido en la reaccion anterior, puede aplicarse un metodo de hidrolisis de carboxilatos per se bien conocido en el campo de la quimica organica. La etapa de hidrolisis puede conseguirse de la misma manera que la de la etapa de hidrolisis despues de la reaccion del compuesto (1) y el compuesto de hidrazina (8) en el metodo de produccion C.
Despues de la hidrolisis, el compuesto resultante se cicla para producir el compuesto (14). En esta etapa, por ejemplo, el compuesto obtenido despues de la hidrolisis puede procesarse con un agente de condensacion, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tris(dimetilamino)fosfonio, difenilfosforilazida, 1,1'-carbonildiimidazol, en un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno, butanol, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, piridina sus mezclas.
En general, la cantidad del agente de condensacion que debe usarse puede ser de 1 mol a una cantidad molar en exceso, preferiblemente de 1 mol a 1,5 moles en relacion a un mol del compuesto de partida.
La temperatura de reaccion puede ser generalmente de -50 °C a 100 °C, preferiblemente de - 20 °C a 50 °C.
El tiempo de reaccion puede ser generalmente de 30 minutos a 7 dias, preferiblemente de 1 hora a 24 horas.
La etapa de oxidar el grupo metiltio en el compuesto (14) para producir el compuesto (11-4) puede conseguirse de la misma manera que la de la etapa de oxidar el grupo metiltio en el compuesto (5) para producir el compuesto (II-1) en el metodo de produccion A.
Los compuestos de formulas (12) y (13) pueden estar disponibles en el mercado, o pueden producirse de acuerdo con metodos conocidos o de acuerdo con los metodos descritos en los Ejemplos o de acuerdo con metodos similares a los mismos, opcionalmente combinados adecuadamente.
Los ejemplos de ensayos farmaceuticos para los compuestos de la invencion se muestran a continuacion.
Ensayo farmaceutico 1 (efecto inhibidor de la cinasa Weel)
(1) Purificacion de la cinasa Weel:
Un ADNc de la cinasa Weel con glutation-S-transferasa (GST) fusionada en el amino terminal de la misma se inserto en un vector de expresion de baculovirus para construir un baculovirus recombinante, con el que se infectaron celulas de una estirpe celular de insecto Sf9 para su alta expresion en las mismas. Las celulas infectadas se recuperaron y se solubilizaron y despues la proteina cinasa Weel marcada con GST se adsorbio en una columna de glutation y se eluyo de la columna con glutation, y la fraccion activa se desalo en una columna de desalacion para proporcionar una enzima purificada.
(2) Determinacion de la actividad de la cinasa Weel:
En la determinacion de la actividad de la cinasa Weel se uso como sustrato un peptido sintetico, bromhidrato de poli(Lys,Tyr) (Lys:Tyr (4:1)) comprado en Sigma.
La cantidad de la mezcla de reaccion era de 21,1 |jl; y la composicion del tampon de reaccion era tampon Tris-HCl 50 mM (pH 7,4)/cloruro de magnesio 10 mM/ditiotreitol 1 mM. La cinasa Weel purificada, 2,5 jg del peptido sustrato, 10 jM de trifosfato de adenosina (ATP) no marcado y 1 jCi de ATP marcado con [y-33P] (2500 Ci/mmol o mas) se anadieron al mismo y se incubaron a 30 °C durante 30 minutos. A continuacion, se anadieron 10 jl de tampon fosfato 350°mM a la mezcla de reaccion para detener la reaccion. El peptido sustrato se adsorbio en una placa de 96 pocillos con filtro de papel P81, despues se lavo varias veces con tampon fosfato 130°mM y su radiactividad se conto con un contador de centelleo liquido. El ATP marcado con [y-33P] se compro en Amersham Bioscience.
Para anadir el compuesto de ensayo al sistema de reaccion, el compuesto se diluyo con dimetilsulfoxido (DMSO) para preparar una serie de diluciones. Se anadieron 1,1 jl de cada dilucion al sistema de reaccion. Como control, se anadieron 1,1 jl de DMSO al sistema de reaccion.
Como en la Tabla 1, los compuestos de la invencion presentan una excelente actividad inhibidora de Weel.
Tabla 1
Compuesto
Efecto inhibidor de Weel (CI50, nM)
Ejemplo 1
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Ejemplo 3
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Compuesto
Efecto inhibidor de Weel (CI50, nM)
Ejemplo 19
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Ejemplo 26
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Ejemplo 29
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Ejemplo 52
12
Ejemplo 53
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Ejemplo 98
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Ejemplo 99
8,8
Ejemplo 111
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Ejemplo 113
6,3
Ejemplo 137
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Ejemplo 147
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Ejemplo 148
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El efecto inhibidor de la fosforilacion de la tirosina 15 de Cdc2 de los compuestos de formula (I) de la invencion se describe a continuacion.
Ensayo Farmaceutico 2 (metodo de determinacion de la potencia del farmaco en las celulas (efecto inhibidor de la fosforilacion de la tirosina 15 de Cdc2 (Cdk1))
a) Reactivos:
El suero bovino fetal (FBS) se obtuvo de Morgate; los medios RPMI1640 y DMEM eran de Invitrogen; la camptotecina era de Sigma; la gemcitabina era de Nippon Eli Lilly; el nocodazol y el combinado de inhibidor de proteasa eran de Sigma; el anticuerpo anti-Cdc2 de conejo y el anticuerpo anti-Cdc2 de raton eran de Santa Cruz Biotechnology; el anticuerpo anti-Cdc2 con tirosina 15 fosforilada de conejo y el anticuerpo IgG anti-raton marcado con peroxidasa de rabano picante eran de Cell Signaling Technology; el sustrato de peroxidasa TMB SureBlue Reserve era de Kirkegaard and Perry Laboratories.
b) Celulas:
Las celulas de cancer de pulmon no microcitico humano (NCI-H1299) y las celulas de cancer de colon humano (WiDr) se obtuvieron de la Coleccion Americana de Cultivos Tipo (ATCC por sus siglas en ingles).
c) Metodo de determinacion del efecto:
En el metodo de uso de las celulas NCI-H1299, las celulas se suspendieron en RPMI1640 que contenia FBS al 10 % y la suspension de celulas se aplico a una placa de plastico con proceso Nunclondelta de 96 pocillos (adquirida en Nunc), en una cantidad de 2000 celulas/100 |jl/pocillo, en la que las celulas se incubaron durante la noche en CO2 al 5 %-aire al 95 % a 37 °C. Se disolvio camptotecina en dimetilsulfoxido (DMSO) y se diluyeron con RPMI 1640 que contenia FBS al 10 % y despues esto se aplico a la placa en la que las celulas se habian sembrado previamente, en una cantidad de 50 |jl/pocillo de manera que la concentracion final de camptotecina fuera de 200 nM. Despues, las celulas se incubaron durante 16 horas a 37 °C en CO2 al 5 %-aire al 95 %. El compuesto de ensayo se diluyo por etapas con DMSO, despues se diluyo con RPMI 1640 que contenia nocodazol 4000 nM que contenia FBS al 10 % y se aplicaron a la placa en la que se habian sembrado las celulas tratadas con camptotecina, en una cantidad de 50 jl/pocillo. Las celulas se incubaron durante 8 horas a 37 °C en CO2 al 5 %-aire al 95 %, despues el medio se retiro y se anadio un tampon citolitico a la placa en una cantidad de 100 jl/pocillo, se agitaron a 4 °C durante 2 horas, despues se congelaron a -80 °C y se fundieron para proporcionar una solucion de celulas. Se determinaron la Cdc2 y la Cdc2 con la tirosina 15 fosforilada en la solucion de celulas mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y la relacion de Cdc2 con la tirosina 15 fosforilada a Cdc2 se calculo para obtener la concentracion inhibidora del 50 % de la fosforilacion del compuesto de ensayo a las celulas (CE50, nM). El tampon citolitico utilizado en el presente documento es una solucion acuosa que contiene Hepes 20°mM (pH 7,5), cloruro de sodio 150°mM, etilendiaminotetraacetato de disodio 1°mM, (10) octilfenil eter de polioxietileno al 0,1 %, combinado inhibidor de la proteasa al 1 %, ditiotreitol 1°mM, ortovanadato de sodio 2°mM, fluoruro de sodio 10°mM y difosfato de glicerol 10°mM. La Cdc2 se determino mediante ELISA como se indica a continuacion: Una solucion de anticuerpo anti-Cdc2 de conejo, que se habia diluido 200 veces con tampon carbonato-bicarbonato 50°mM (pH 9,6), se aplico a una placa de 96 pocillos Maxisorp Immuno (adquirido en Nunc), en una cantidad de 50 jl/pocillo y se mantuvo de forma estacionaria durante la noche a 4 °C con el fin de fijar el anticuerpo en la placa. A continuacion, esta se lavo tres veces con solucion
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salina tamponada con fosfato (PBS) y se anadio PBS que contema albumina de suero bovino al 5 % (BSA al 5 %/PBS) a la misma en una cantidad de 300 |jl/pocillo y la mezcla se mantuvo de forma estacionaria a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se lavo de nuevo tres veces con PBS. Una solucion de anticuerpo anti-Cdc2 de raton que se haWa diluido 100 veces con monolaurato de sorbitano polioxietilenado al 0,05 % y BSA al 1 % que contema solucion salina tamponada con Tris-HCl (BSA al 1 %/TBS-T) se anadio a la misma en una cantidad de 50 jl/pocillo y la solucion de celulas se anadio a la misma en una cantidad de 5 jl/pocillo y se mantuvo de forma estacionaria durante la noche a
4 °C. A continuacion, esta se lavo tres veces con monolaurato de sorbitano polioxietilenado al 0,05 % y BSA al 1 % que contema solucion salina tamponada con T ris-HCl (BSA al 1 %/TBS-T) y despues se anadio una solucion de anticuerpo anti-IgG de raton marcado con peroxidasa de rabano picante que se habia diluido 2000 veces con BSA al 1 %/TBS-T a la misma en una cantidad de 70 jl/pocillo y se mantuvo de forma estacionaria a temperatura ambiente durante 3 horas. Por ultimo, esta se lavo cinco veces con BSA al 1 %/TBS-T, despues se le anadio un sustrato de peroxidasa TMB SureBlue Reserve en una cantidad de 100 jl/pocillo y se dejo para que se coloreara en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 15 minutos. Despues, se anadio acido ciorhidrico 1 M a la mezcla en una cantidad de 100 jl/pocillo para detener la reaccion y esto se analizo a traves de colorimetria. La Cdc2 con la tirosina 15-fosforilada se determino mediante ELISA como se indica a continuacion: Una solucion de anticuerpo anti-Cdc2 con tirosina 15 fosforilada de conejo, que se habia diluido 100 veces con tampon carbonato-bicarbonato 50°mM (pH 9,6), se aplico a una placa Maxisorp Immuno de 96 pocillos en una cantidad de 50 jl/pocillo y se mantuvo de forma estacionaria durante la noche a 4 °C con el fin de fijar el anticuerpo en la placa. A continuacion, esta se lavo tres veces con PBS y se anadio BSA al 5 %/PBS en una cantidad de 300 jl/pocillo a la misma y se mantuvo de forma estacionaria a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se lavo de nuevo tres veces con PBS. Una solucion de anticuerpo anti-Cdc2 de raton que se habia diluido 100 veces con BSA al 1 %/TBS-T se anadio a la misma en una cantidad de 50 jl/pocillo y la solucion de celulas se anadio a la misma en una cantidad de 5 jl/pocillo y se mantuvo de forma estacionaria durante la noche a 4 °C. A continuacion, esto se lavo tres veces con BSA al 0,1 %/TBS-T y despues se le anadio una solucion de anticuerpo anti-IgG de raton marcado con peroxidasa de rabano picante que se habia diluido 2000 veces con BSA al 0,1 %/TBS-T en una cantidad de 70 jl/pocillo y se mantuvo de forma estacionaria a temperatura ambiente durante 3 horas. Por ultimo, esto se lavo cinco veces con BSA al 0,1 %/TBS-T, despues se le anadio un sustrato de peroxidasa TMB SureBlue Reserve en una cantidad de 100 jl/pocillo y se dejo que se coloreara en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 5 minutos. Despues, se le anadio acido clorhidrico 1 M en una cantidad de 100 jl/pocillo para detener la reaccion y esto se analizo a traves de colorimetria.
En el metodo de uso de las celulas WiDr, las celulas se suspendieron en DMEM que contema FBS al 10 % y la suspension de celulas se aplico a una placa de plastico con proceso Nunclondelta de 96 pocillos en una cantidad de 2000 celulas/100 jl/pocillo, en la que las celulas se incubaron durante la noche en CO2 al 5 %-aire al 95 % a 37 °C. Se disolvio gemcitabina en PBS y se diluyo con DMEM que contema FBS al 10 % y despues esto se aplico a la placa en la que las celulas se habian sembrado previamente, en una cantidad de 50 jl/pocillo de manera que la concentration final de gemcitabina fuera de 100 nM. Despues, las celulas se incubaron durante 24 horas a 37 °C en CO2 al 5 %-aire al 95 %. El compuesto de ensayo se diluyo por etapas con DMSO, despues se diluyo con DMEM que contema nocodazol 1200 nM que contema FBS al 10 % y se aplico a la placa en la que se habian sembrado las celulas tratadas con gemcitabina, en una cantidad de 50 jl/pocillo. Las celulas se incubaron durante 8 horas a 37 °C en CO2 al 5 %-aire al 95 %, despues, el cultivo se retiro y se anadio un tampon citolitico a la placa en una cantidad de 100 jl/pocillo, se agitaron a 4 °C durante 2 horas, despues se congelaron a -80 °C y se fundieron para proporcionar una solucion de celulas. La Cdc2 y la Cdc2 con la tirosina 15 fosforilada en la solucion de celulas se determinaron a traves de ELISA y la relation de Cdc2 con tirosina 15 fosforilada a Cdc2 se calculo para obtener la concentracion inhibidora del 50 % de la fosforilacion del compuesto de ensayo a las celulas (CE50, nM). La Cdc2 se determino mediante ELISA como se indica a continuacion: Una solucion de anticuerpo anti-Cdc2 de conejo, que se habia diluido 200 veces con tampon carbonato-bicarbonato 50°mM (pH 9,6), se aplico a una placa de plastico Maxisorp de 96 pocillos en una cantidad de 50 jl/pocillo y se mantuvo de forma estacionaria durante la noche a 4 °C con el fin de fijar el anticuerpo en la placa. A continuacion, esta se lavo tres veces con PBS y se anadio BSA al 5 %/PBS a la misma en una cantidad de 300 jl/pocillo y la mezcla se mantuvo de forma estacionaria a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se lavo de nuevo tres veces con PBS. Una solucion de anticuerpo anti-Cdc2 de raton que se habia diluido 100 veces con BSA al 1 %/TBS-T se anadio a la misma en una cantidad de 50 jl/pocillo y la solucion de celulas se anadio a la misma en una cantidad de 10 jl/pocillo y se mantuvo de forma estacionaria durante la noche a 4 °C. A continuacion, esta se lavo tres veces con BSA al 0,1 %/TBS-T y despues se anadio una solucion de anticuerpo anti-IgG de raton marcado con peroxidasa de rabano picante que se habia diluido 2000 veces con BSA al 1 %/TBS-T a la misma en una cantidad de 70 jl/pocillo y se mantuvo de forma estacionaria a temperatura ambiente durante 3 horas. Por ultimo, esta se lavo cinco veces con BSA al 0,1 %/TBS-T, despues se le anadio un sustrato de peroxidasa TMB SureBlue Reserve en una cantidad de 100 jl/pocillo y se dejo para que se coloreara en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 15 minutos. Despues, se anadio acido clorhidrico 1 M a la mezcla en una cantidad de 100 jl/pocillo para detener la reaccion y esto se analizo a traves de colorimetria. La Cdc2 con la tirosina 15-fosforilada se determino mediante ELISA como se indica a continuacion: Una solucion de anticuerpo anti-Cdc2 con tirosina 15 fosforilada de conejo, que se habia diluido 100 veces con tampon carbonato-bicarbonato 50°mM (pH 9,6), se aplico a una placa de plastico Maxisorp de 96 pocillos en una cantidad de 50 jl/pocillo y se mantuvo de forma estacionaria durante la noche a 4 °C con el fin de fijar el anticuerpo en la placa. A continuacion, esta se lavo tres veces con PBS y se anadio BSA al
5 %/PBS en una cantidad de 300 jl/pocillo a la misma y se mantuvo de forma estacionaria a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se lavo de nuevo tres veces con PBS. Una solucion de anticuerpo anti-Cdc2 de raton que se habia diluido 100 veces con BSA al 1 %/TBS-T se anadio a la misma en una cantidad de 50 jl/pocillo y la solucion de
celulas se anadio a la misma en una cantidad de 10 jl/pocillo y se mantuvo de forma estacionaria durante la noche a 4 °C. A continuacion, esto se lavo tres veces con BSA al 0,1 %/TBS-T y despues se le anadio una solucion de anticuerpo anti-IgG de raton marcado con peroxidasa de rabano picante que se haWa diluido 2000 veces con BSA al 1 %/TBS-T en una cantidad de 70 jl/pocillo y se mantuvo de forma estacionaria a temperatura ambiente durante 3 5 horas. Por ultimo, esto se lavo cinco veces con BSA al 0,1 %/TBS-T, despues se le anadio un sustrato de peroxidasa TMB SureBlue Reserve en una cantidad de 100 |jl/pocillo y se dejo que se coloreara en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 10 minutos. Despues, se le anadio acido clorhidrico 1 M en una cantidad de 100 jl/pocillo para detener la reaccion y esto se analizo a traves de colorimetria.
10 Como en la Tabla 2 y la Tabla 3, los compuestos de la invencion presentan un excelente efecto inhibidor de la fosforilacion de la tirosina 15 de Cdc2 en celulas cancerigenas humanas (NCI-H1299 y WiDr).
TABLA 2
Compuesto
Efecto inhibidor de la fosforilacion de Y 15 de Cdc2 (H1299 + camptotecina) (CE50, nM)
Ejemplo 1
104
Ejemplo 3
61
Ejemplo 19
247
Ejemplo 26
114
Ejemplo 29
188
Ejemplo 52
46
Ejemplo 53
68
Ejemplo 98
83
Ejemplo 99
86
Ejemplo 111
93
Ejemplo 137
107
Ejemplo 147
100
Ejemplo 148
79
15 Tabla 3
Compuesto
Efecto inhibidor de la fosforilacion de Y 15 de Cdc2 (WiDr + gemcitabina) (CE50, nM)
Ejemplo 1
143
Ejemplo 3
130
Ejemplo 19
350
Ejemplo 53
119
Ejemplo 98
39
Ejemplo 99
122
Ejemplo 113
8
Ejemplo 137
144
Ejemplo 148
86
El efecto de escape del punto de control de los compuestos de formula (I) de la invencion en las celulas se describe a continuacion.
20 Ensayo Farmaceutico 3 (metodo de determinacion de la potencia del farmaco en las celulas (efecto de eliminacion del punto de control))
a) Reactivos:
25 El suero bovino fetal (FBS) se obtuvo de Morgate; el DMEM era de Invitrogen; la gemcitabina era de Nippon Eli Lilly; el
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nocodazol y el 4',6-diamidino-2-fenilindol eran de Sigma; el anticuerpo anti-histona H3 fosforilada de conejo era de Upstate; y el anticuerpo anti-IgG de conejo marcado con fluorescencia (Alexa Fluor 488) era de Molecular Probe.
b) Celulas:
Las celulas de cancer de colon humano (WiDr) se obtuvieron de la Coleccion Americana de Cultivos Tipo (ATCC por sus siglas en ingles).
c) Metodo de determinacion del efecto:
Las celulas se suspendieron en DMEM que contenia FBS al 10 % y la suspension de celulas se aplico a una placa de plastico de 96 pocillos recubierta de poli-D-lisina (adquirida en Becton Dickinson) en una cantidad de 2000 celulas/100 |jl/pocillo, en la que las celulas se incubaron durante la noche en CO2 al 5 %-aire al 95 % a 37 °C. Se disolvio gemcitabina en solucion salina tamponada con fosfato (PBS) y se diluyo con DMEM que contenia FBS al 10 % y despues esto se aplico a la placa en la que las celulas se habian sembrado previamente, en una cantidad de 50 jl/pocillo de manera que la concentracion final de gemcitabina fuera de 100 nM. Despues, las celulas se incubaron durante 24 horas a 37 °C en CO2 al 5 %-aire al 95 %. El compuesto de ensayo se diluyo por etapas con dimetilsulfoxido, despues se diluyo con DMEM que contenia nocodazol 1200 nM que contenia FBS al 10 % y la mezcla se aplico a la placa en la que se habian sembrado las celulas tratadas con gemcitabina, en una cantidad de 50 jl/pocillo. Las celulas se incubaron durante 8 horas a 37 °C en CO2 al 5 %-aire al 95 %, despues el cultivo se retiro y se anadio metanol que se habia enfriado a -20 °C a la misma en una cantidad de 100 jl/pocillo. Despues, la placa se mantuvo durante la noche a -20 °C con el fin de fijar las celulas en la misma. A continuacion, las celulas fijadas con metanol se lavaron con PBS y se anadio PBS que contenia albumina de suero bovino al 1 % (BSA al 1 %/PbS) a las mismas en una cantidad de 50 jl/pocillo y se mantuvieron de forma estacionaria a temperatura ambiente durante 30 minutos y despues se les anadio anticuerpo anti-histona H3 fosforilada de conejo que se habia diluido 250 veces con BSA al 1 %/PBS en una cantidad de 50 jl/pocillo y se mantuvieron de forma estacionaria a temperatura ambiente durante 90 minutos. A continuacion, esto se lavo con PBS, y una solucion que contenia 4',6-diamidino-2-fenilindol que se habia diluido con BSA al 1 %/PBS para tener una concentracion de 10 jg/ml y un anticuerpo anti-IgG de conejo marcado con fluorescencia (Alexa Fluor 488) que se habia diluido 250 veces se anadio en una cantidad de 50 jl/pocillo, y se hicieron reaccionar en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 60 minutos. Por ultimo, este se lavo con PBS y se determino su intensidad de fluorescencia para calcular la relacion de las celulas positivas para histona H3 fosforilada (celulas que habian estado en un ciclo de division celular a traves de la eliminacion del punto de control). A partir de esto, se obtuvo la concentracion de escape del punto de control del 50 % de las celulas del compuesto de ensayo (CE50, nM).
Como en la Tabla 4, el compuesto de la invention presenta un excelente efecto de escape del punto de control en celulas de cancer humano (WiDr).
Tabla 4
Compuesto
Efecto de escape del punto de control (WiDr + gemcitabina) (CE50, nM)
Ejemplo 3
268
Ejemplo 53
210
Ejemplo 147
110
Ejemplo 148
100
Ensayo Farmaceutico 4 (efecto inhibidor del crecimiento tumoral)
Se implantaron celulas de cancer de colon humano WiDr (obtenidas de ATCC) en el area subcutanea del lomo de ratas desnudas F344/N Jcl-rnu. Ocho dias despues de la implantation, se administro a las mismas gemcitabina (50 mg/kg, inyeccion de Gemzar, Eli-Lilly) por via intravenosa; y despues de 24 horas, un compuesto de ensayo se disolvio en un disolvente (glucosa al 5 %) y se proporciono a las mismas a traves de la inyeccion intravenosa continua durante 8 horas. El volumen del tumor (0,5 x (diametro mayor) x (diametro menor)2) se determino los dias 0, 3, 6, 10 y 13. El dia 0 significa el dia en que se administro la gemcitabina. El volumen relativo del tumor es un valor relativo, calculado sobre la base del volumen tumoral de 1 el dia 0. El porcentaje de crecimiento tumoral (T/C %) se obtuvo de acuerdo con la siguiente formula:
Cuando el cambio de volumen tumoral desde el dia 0 en el grupo sometido a la administration del compuesto de ensayo es mayor que 0 (>0):
T/C % = [(cambio de volumen tumoral en los compuestos de ensayo los dias 3, 6, 10, 13)/(cambio de volumen tumoral en el control los dias 3, 6, 10, 13)] * 100.
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Cuando el cambio de volumen tumoral desde el d^a 0 en el grupo sometido a la administracion del compuesto de ensayo es menor que 0 (>0):
T/C % = [(cambio de volumen tumoral en los compuestos de ensayo los dias 3, 6, 10, 13)/(cambio de volumen tumoral en los compuestos de ensayo el dia 0)] * 100.
Los datos del efecto inhibidor del crecimiento tumoral se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5
Compuesto
n T/C %
Dia 3
Dia 6 Dia 10 Dia 13
Control
4 100 100 100 100
Gemcitabina 50 mg/kg
4 22 31 54 65
Compuesto del Ejemplo 53, 0,75 mg/kg/h
3 86 74 81 89
Gemcitabina + Compuesto del Ejemplo 53, 0,5 mg/kg/h
3 -1 3 24 43
Gemcitabina + Compuesto del Ejemplo 53, 0,75 mg/kg/h
4 -20 -37 2 14
La administracion de gemcitabina redujo el porcentaje de crecimiento tumoral, pero cuando la gemcitabina se combina con el compuesto de la invencion, entonces el porcentaje de crecimiento tumoral se redujo adicionalmente. En particular, en el grupo donde la dosis quimica era alta, los animales mostraron una involution tumoral.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la invencion en combination con otro agente antineoplasico aumento el efecto del otro agente antineoplasico.
Ensayo Farmaceutico 5 (metodo de determination de la potencia del farmaco con celulas (efecto de sensibilization a la radiation (rayos X))
a) Reactivos:
El suero bovino fetal (FBS) se obtuvo de Morgate; el medio RPMI 1640 y la tripsina al 0,25 % EDTA eran de Invitrogen; el kit de ensayo de ciclo mas reactivo de ADN era de Becton Dickinson; y el filtro de red de nylon era de Millipore.
b) Celulas:
Las celulas de cancer de pulmon no microcitico humano (NCI-H1299) se obtuvieron de ATCC.
c) Metodo de determinacion del efecto:
Las celulas NCI-H1299 se suspendieron en medio RPMI 1640 anadido de FBS al 10 %, y la suspension de celulas se aplico a una placa de plastico de 6 pocillos con proceso Nunclondelta adquirida en Nunc, en una cantidad de 100.000 celulas/2 ml/pocillo, y se incubaron durante la noche en CO2 al 5 %-aire al 95 % a 37 °C. Usando M-150WE de Softex, las celulas se irradiaron con rayos X 5000 R y despues se incubaron adicionalmente en CO2 al 5 %-aire al 95 % a 37 °C durante 16 horas. Un compuesto de ensayo se diluyo por etapas con DMSO y se aplico a una placa con celulas procesadas con rayos-X sembradas en la misma, en una cantidad de 2 |jl. Esto se incubo en CO2 al 5 %-aire al 95 % a 37 °C durante 8 horas y despues el cultivo se recogio parcialmente. Se anadio tripsina al 0,25 % a las celulas que quedaban en la placa en una cantidad de 600 jl y se mantuvieron de forma estacionaria a temperatura ambiente para preparar una suspension de celulas individuales. La suspension de celulas individuales y el cultivo tomado previamente se mezclaron para cada muestra, despues se centrifugaron y el sobrenadante se retiro. De este modo se completo el muestreo. La muestra se suspendio en un tampon (1 ml) de kit de ensayo de ciclo mas reactivo de ADN y se congelo y se almaceno a -80 °C. La muestra almacenada se descongelo en la fecha del ensayo, se centrifugo y el sobrenadante se retiro, y este se suspendio en solution de ensayo de ciclo mas A (250 jl), se dejo de forma estacionaria a temperatura ambiente durante 10 minutos y despues se anadio solucion B (150 jl) al mismo y la mezcla se mantuvo de forma estacionaria adicionalmente a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuation, se anadio solucion C (150 jl) a la misma, se mantuvo de forma estacionaria a 4 °C durante 10 minutos y despues se filtro a traves de un filtro de red de nylon para de ese modo completar la tincion del ADN. Usando FACS (separation de celulas activadas por fluorescencia) Calibur de Becton Dickinson, la cantidad de ADN en cada celula se determino cuantitativamente de acuerdo con un proceso de FACS y se determino la relation de las celulas que han provocado la fragmentation del ADN.
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Tabla 6
Efecto inductor de la fragmentacion del ADN (H1299) (subGI, %)
Rayos X
Compuesto del Ejemplo 53 Rayos X + Compuesto del Ejemplo 53
27,1
3,9 54,8
Como en la Tabla 6, el compuesto de la invencion tiene un excelente efecto inductor de la fragmentacion del ADN para las celulas de cancer derivadas de celulas humanas (NCI-H1299).
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la invencion en combinacion con rayos X aumento el efecto de los rayos X.
Los compuestos de formula (I) pueden administrarse por via oral o parenteral y, despues de formularse en preparaciones adecuadas para dichos modos de administracion, los compuestos pueden usarse como composiciones farmaceuticas y agentes antineoplasicos.
El termino "cancer" al que se hace referencia en la presente descripcion incluye diversos sarcomas y carcinomas e incluye el cancer solido y el cancer hematopoyetico. El cancer solido al que se hace referencia en el presente documento incluye, por ejemplo, el tumor cerebral, el cancer cervicocerebral, el cancer de esofago, el cancer de tiroides, el cancer microcitico, el cancer no microcitico, el cancer de mama, el cancer de pulmon, el cancer de estomago, el cancer de vesicula biliar/vias biliares, el cancer de higado, el cancer de pancreas, el cancer de colon, el cancer rectal, el cancer de ovario, el coriocarcinoma, el cancer de cuerpo uterino, el cancer uterocervical, el cancer de pelvis renal/ureter, el cancer de vejiga, el cancer de prostata, el cancer de pene, el cancer de testiculos, el cancer fetal, el tumor de Wilms, el cancer de piel, el melanoma maligno, el neuroblastoma, el osteosarcoma, el tumor de Ewing, el sarcoma parte blanda. Por otra parte, el cancer hematopoyetico incluye, por ejemplo, la leucemia aguda, la leucemia linfatica cronica, la leucemia mielocitica cronica, la policitemia vera, el linfoma maligno, el mieloma multiple, el linfoma de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin.
La expresion "tratamiento del cancer" a la que se hace referencia en la presente descripcion significa que un agente antineoplasico se administra a un caso de cancer con el fin de inhibir el crecimiento de las celulas cancerosas en el caso. Preferentemente, el tratamiento da como resultado la regresion del crecimiento del cancer o, es decir, reduce el tamano de un cancer detectable. Mas preferentemente, el tratamiento da como resultado la desaparicion completa del cancer.
Se espera que los compuestos de la invencion sean eficaces especialmente para el cancer solido humano. El cancer solido humano incluye, por ejemplo, el cancer de cerebro, el cancer cervicocerebral, el cancer de esofago, el cancer de tiroides, el cancer microcitico, el cancer no microcitico, el cancer de mama, el cancer de pulmon, el cancer de estomago, el cancer de vesicula biliar/vias biliares, el cancer de higado, el cancer de pancreas, el cancer de colon, el cancer rectal, el cancer de ovario, el coriocarcinoma, el cancer de cuerpo uterino, el cancer uterocervical, el cancer de pelvis renal/ureter, el cancer de vejiga, el cancer de prostata, el cancer de pene, el cancer de testiculos, el cancer fetal, el cancer de Wilms, el cancer de piel, el melanoma maligno, el neuroblastoma, el osteosarcoma, el tumor de Ewing, el sarcoma de parte blanda, la leucemia aguda, la leucemia linfatica cronica, la leucemia mielocitica cronica, el linfoma de Hodgkin.
La composition farmaceutica y el agente antineoplasico de la invencion pueden contener un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable. En este caso, el "vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable" se refiere a excipientes [por ejemplo, grasas, cera de abejas, polioles semisolidos y liquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc.]; agua (por ejemplo, agua destilada, agua destilada en particular para inyeccion, etc.), solution salina fisiologica, alcohol (por ejemplo, etanol), glicerol, polioles, solucion acuosa de glucosa, manitol, aceites vegetales, etc.); aditivos [por ejemplo, agente expansor, agente disgregante, aglutinante, lubricante, agente humectante, estabilizante, emulsionante, dispersante, conservante, edulcorante, colorante, agente de condimento o aromatizante, agente concentrador, diluyente, sustancia tampon, disolvente o agente solubilizante, productos quimicos para lograr un efecto de almacenamiento, sal para modificar la presion osmotica, agente de recubrimiento o antioxidante] y similares.
Con respecto a cada preparation de la composicion farmaceutica y el agente antineoplasico de la invencion, pueden seleccionarse diversas formas de preparacion y los ejemplos de las mismas incluyen preparaciones orales tales como comprimidos, capsulas, polvos, granulos o liquidos o preparaciones parenterales liquidas esterilizadas tales como soluciones o suspensiones, supositorios, pomadas y similares.
Las preparaciones solidas pueden prepararse en forma de comprimido, capsula, granulo y polvo sin ningun aditivo o pueden prepararse usando vehiculos apropiados (aditivos). Los ejemplos de dichos vehiculos (aditivos) pueden incluir sacaridos tales como lactosa o glucosa; almidon de maiz, trigo o arroz; acidos grasos tales como acido estearico; sales inorganicas tales como aluminato de metasilicato de magnesio o fosfato de calcio anhidro; polimeros sinteticos tales como polivinilpirrolidona o polialquilenglicol; alcoholes tales como alcohol estearilico o alcohol bencilico; derivados de celulosa sinteticos tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa; y otros
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aditivos utilizados convencionalmente tales como gelatina, talco, aceite vegetal y goma arabica.
Estas preparaciones solidas tales como comprimidos, capsulas, granulos y polvos pueden contener generalmente, por ejemplo, del 0,1 al 100 % en peso y preferentemente del 5 al 98 % en peso, del compuesto de Formula (I) anterior como principio activo, sobre la base del peso total de la preparacion.
Las preparaciones liquidas se producen en las formas de suspension, jarabe, inyeccion e infusion por goteo (fluido intravenoso) usando aditivos apropiados que se usan convencionalmente en preparaciones liquidas, tales como agua, alcohol o un aceite derivado de plantas tal como aceite de soja, aceite de cacahuete y aceite de sesamo.
En particular, cuando la preparacion se administra por via parenteral en una forma de inyeccion intramuscular, inyeccion intravenosa o inyeccion subcutanea, el disolvente o diluyente apropiado puede ejemplificarse por agua destilada para inyeccion, una solucion acuosa de clorhidrato de lidocaina (para inyeccion intramuscular), solucion salina fisiologica, solucion acuosa de glucosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, liquido para inyeccion intravenosa (por ejemplo, una solucion acuosa de acido citrico, citrato de sodio y similares) o una solucion electrolitica (para infusion intravenosa por goteo e inyeccion intravenosa) o una solucion mixta de los mismos.
Dicha inyeccion puede estar en forma de una solucion disuelta preliminarmente o en forma de polvo en si o polvo asociado a un vehiculo adecuado (aditivo) que se disuelve en el momento de su uso. El liquido de inyeccion puede contener, por ejemplo, del 0,1 al 10 % en peso de un principio activo sobre la base del peso total de la preparacion.
Las preparaciones liquidas tales como la suspension o el jarabe para la administracion oral pueden contener, por ejemplo, del 0,1 al 10 % en peso de un principio activo sobre la base del peso total de la preparacion.
La preparacion puede prepararse por una persona que tenga experiencia habitual en la tecnica de acuerdo con metodos convencionales o tecnicas frecuentes. Por ejemplo, una preparacion puede realizarse, si la preparacion es una preparacion oral, por ejemplo, mezclando una cantidad apropiada del compuesto de la invencion con una cantidad apropiada de lactosa y llenando con esta mezcla capsulas de gelatina dura que sean adecuadas para administracion oral. Por otra parte, la preparacion puede realizarse, si la preparacion que contiene el compuesto de la invencion es una inyeccion, por ejemplo, mezclando una cantidad apropiada del compuesto de la invencion con una cantidad apropiada de solucion salina fisiologica al 0,9 % y llenando con esta mezcla viales para inyeccion.
Los compuestos de la invencion pueden usarse, opcionalmente en combination con cualquier otro agente util para el tratamiento de diversos tipos de cancer o con radioterapia. Los ingredientes individuales para dicha combinacion pueden administrarse en momentos diferentes o al mismo tiempo en forma de preparaciones divididas o una preparacion durante el plazo de tratamiento. En consecuencia, la invencion debe interpretarse de modo que incluya todos los modos de administracion al mismo tiempo o en momentos diferentes y la administracion en la presente invencion debe interpretarse de este modo. El alcance de la combinacion del compuesto de la invencion y cualquier otro agente util para las enfermedades mencionadas anteriormente debe incluir, en principio, cualquier y todas las combinaciones de los mismos con cualquier y todos los agentes farmaceuticos utiles para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La radioterapia en si significa un metodo habitual en el campo del tratamiento del cancer. Para la radioterapia, pueden emplearse diversas radiaciones tales como rayos X, rayos y, rayos de neutrones, haz de electrones, haz de protones; y fuentes de radiation. En una radioterapia mas popular, se usa un acelerador lineal para la irradiation con radiaciones externas, rayos y.
Los compuestos de la invencion pueden combinarse con radioterapia para potenciar el efecto terapeutico en la radioterapia; y los compuestos pueden, por tanto, ser utiles como sensibilizadores a la radiacion en el campo del tratamiento del cancer.
Otro aspecto de los compuestos de la invencion es que los compuestos tambien son utiles como sensibilizadores para cualesquiera otros agentes antineoplasicos en el campo del tratamiento del cancer.
Los compuestos de la invencion pueden combinarse con la radioterapia y/o combinarse con cualesquiera otros agentes antineoplasicos que se describen a continuation en su uso para el tratamiento del cancer.
"Sensibilizador" para la radioterapia o el agente antineoplasico, al que se refieren en el presente documento, tiene por objeto significar un agente medico, que, cuando se usa en combinacion con radioterapia y/o quimioterapia con un agente antineoplasico, puede aumentar de forma aditiva o de forma sinergica el efecto terapeutico de esa radioterapia y/o quimioterapia.
Los agentes que estan en las preparaciones combinadas en la invencion pueden tener cualesquiera formas seleccionadas de cualquier manera y pueden producirse de la misma manera que para las preparaciones mencionadas anteriormente. El agente combinado, que comprende el compuesto de la invencion y algun otro agente antineoplasico, puede producirse facilmente por cualquier experto en la materia de acuerdo con los metodos
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habituales o tecnicas convencionales.
La combinacion anteriormente mencionada incluye no solamente las composiciones de la invencion que contienen otra sustancia activa sino tambien las que contienen dos o mas de otras sustancias activas. Existen muchos ejemplos de la combinacion de la composicion de la invencion y una o dos o mas sustancias activas seleccionadas entre los remedios para las enfermedades mencionadas anteriormente.
Los agentes que se combinan con las composiciones incluyen, por ejemplo, un agente anticancerigeno seleccionado entre el grupo que consiste en agentes alquilantes antineoplasicos, antimetabolitos antineoplasicos, antibioticos antineoplasicos, agentes antineoplasicos derivados de plantas, compuestos de coordinacion de platino antineoplasicos, derivados de camptotecina antineoplasicos, inhibidores de tirosina cinasas antineoplasicos, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biologica y otros agentes antineoplasicos, asi como la sal o las sales o el ester o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La expresion "agente alquilante antineoplasico" como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un agente alquilante que tiene actividad antineoplasica y la expresion "agente alquilante" en el presente documento en general se refiere a un agente que proporciona un grupo alquilo en la reaccion de alquilacion en la que un atomo de hidrogeno de un compuesto organico esta sustituido con un grupo alquilo. La expresion "agente alquilante antineoplasico" puede ejemplificarse por N-oxido de mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, busulfan, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida o carmustina.
La expresion "antimetabolitos antineoplasicos" como se usa en la memoria descriptiva se refiere a un antimetabolito que tiene actividad antineoplasica y el termino "antimetabolito" en el presente documento incluye, en un sentido amplio, sustancias que perturban el metabolismo normal y sustancias que inhiben el sistema de transferencia de electrones para evitar la produccion de intermedios ricos en energia, debido a sus similitudes estructurales o funcionales con los metabolitos que son importantes para los organismos vivos (tales como vitaminas, coenzimas, aminoacidos y sacaridos). La expresion "antimetabolitos antineoplasicos" puede ejemplificarse por metotrexato, ribosido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, gemcitabina, fludarabina o pemetrexed disodico y se prefieren la citarabina, la gemcitabina y similares.
La expresion "antibiotico antineoplasico" como se usa en la memoria descriptiva se refiere a un antibiotico que tiene actividad antineoplasica y el "antibiotico" en el presente documento incluye sustancias que son producidas por microorganismos e inhiben el crecimiento celular y otras funciones de microorganismos y de otros organismos vivos. La expresion "antibiotico antineoplasico" puede ejemplificarse por actinomicina D, doxorrubicina, daunorrubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarrubicina, pirarrubicina, epirrubicina, estimalamero de zinostatina, idarrubicina, sirolimus o valrrubicina y se prefieren doxorrubicina, mitomicina C y similares.
La expresion "agente antineoplasico derivado de plantas" como se usa en la memoria descriptiva incluye compuestos que tienen actividades antineoplasicas que se originan en plantas o compuestos preparados mediante la aplicacion de modification quimica a los compuestos anteriores. La expresion "agente antineoplasico derivado de plantas" puede ejemplificarse por vincristina, vinblastina, vindesina, etoposido, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel y vinorelbina y se prefiere etoposido y similares.
El termino "derivado de camptotecina antineoplasico" como se usa en la memoria descriptiva se refiere a compuestos que estan estructuralmente relacionados con la camptotecina e inhiben el crecimiento de celulas cancerosas, incluyendo la camptotecina en si. La expresion "derivado de camptotecina antineoplasico" no se limita particularmente a, pero puede ejemplificarse por, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, topotecan, irinotecan o 9-aminocamptotecina, prefiriendose la camptotecina. Adicionalmente, irinotecan se metaboliza in vivo y presenta efecto antineoplasico como SN-38. Se cree que el mecanismo de action y la actividad de los derivados de camptotecina son virtualmente los mismos que los de la camptotecina (por ejemplo, Nitta, et al., Gan to Kayaku Ryoho, 14, 850-857 (1987)).
La expresion "compuesto de coordinacion de platino antineoplasico" como se usa en la memoria descriptiva se refiere a un compuesto de coordinacion de platino que tiene actividad antineoplasica y la expresion "compuesto de coordinacion de platino" en el presente documento se refiere a un compuesto de coordinacion de platino que proporciona platino en forma ionica. Los compuestos de platino preferidos incluyen cisplatino; cis-diaminadiacuoplatino (II)-ion; cloruro de cloro(dietilentriamina)-platino (II); dicloro(etilendiamina)-platino (II); diamina(1,1-ciclobutanodicarboxilato) platino (II) (carboplatino); espiroplatino; iproplatino; diamina(2-etilmalonato)platino (II); etilendiaminamalonatoplatino (II); acua(1,2-diaminodiciclohexano)sulfatoplatino (II); acua(1,2-diaminodiciclohexano)malonatoplatino (II); (1,2-diaminociclohexano)malonatoplatino (II);
(4-carboxiftalato)(1,2-diaminociclohexano) platino (II); (1,2-diaminociclohexano)-(isocitrato)platino (II); (1,2-diaminociclohexano)oxalatoplatino (II); ormaplatino; tetraplatino; carboplatino, nedaplatino y oxaliplatino, y se prefiere el cisplatino. Adicionalmente, se conocen otros compuestos de coordinacion de platino antineoplasicos mencionados en la memoria descriptiva y estan disponibles en el mercado y/o pueden producirse por una persona que tenga experiencia habitual en la tecnica mediante tecnicas convencionales.
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La expresion "inhibidor de tirosina cinasas antineoplasico", como se usa en la memoria descriptiva se refiere a un inhibidor de tirosina cinasas que tiene actividad antineoplasica y la expresion "inhibidor de tirosina cinasas" en el presente documento se refiere a una sustancia quimica que inhibe "tirosina cinasas" que transfieren un grupo Y-fosfato del ATP a un grupo hidroxilo de una tirosina especifica en una proteina. La expresion "inhibidor de tirosina cinasas antineoplasico" puede ejemplificarse por gefitinib, imatinib o erlotinib.
La expresion "anticuerpo monoclonal" como se usa en la memoria descriptiva, que tambien se conoce como anticuerpo clonal individual, se refiere a un anticuerpo producido por una celula productora de anticuerpos monoclonales y los ejemplos del mismo incluyen cetuximab, bevacizumab, rituximab, alemtuzumab y trastuzumab.
El termino "interferon" como se usa en la memoria descriptiva se refiere a un interferon que tiene actividad antineoplasica y es una glucoproteina que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 que se produce y se secreta por la mayoria de las celulas animales tras la infeccion viral. No solo tiene el efecto de inhibir el crecimiento viral sino tambien diversos mecanismos efectores inmunitarios incluyendo la inhibicion del crecimiento celular (en particular, de las celulas tumorales) y la potenciacion de la actividad de los linfocitos citoliticos naturales, por tanto se designan como un tipo de citocina. Los ejemplos de "interferon" incluyen interferon a, interferon a-2a, interferon a-2b, interferon p, interferon Y-1a e interferon Y-n1.
La expresion "modificador de la respuesta biologica" como se usa en la memoria descriptiva es el denominado modificador de respuesta biologica o MRB y es en general la expresion generica para las sustancias o farmacos para modificar los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biologicas tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciacion de celulas tisulares con el fin de dirigirlos para que sean utiles para un individuo frente a un tumor, una infeccion u otras enfermedades. Los ejemplos del "modificador de la respuesta biologica" incluyen krestina, lentinano, sizofirano, picibanilo y ubenimex.
La expresion "otro agente antineoplasico" como se usa en la memoria descriptiva se refiere a un agente antineoplasico que no pertenece a ninguno de los agentes descritos anteriormente y que tienen actividades antineoplasicas. Los ejemplos del "otro agente antineoplasico" incluyen mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprorelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octasodico, Denileucina Diftitox, aldesleucina, tirotropina alfa, trioxido de arsenico, bortezomib, capecitabina y goserelina.
Las expresiones descritas anteriormente "agente alquilante antineoplasico", "antimetabolito antineoplasico", "antibiotico antineoplasico", "agente antineoplasico de origen vegetal", "compuesto de coordinacion de platino antineoplasico", "derivado de camptotecina antineoplasico", "inhibidor de tirosina cinasas antineoplasico", "anticuerpo monoclonal", "interferon", "modificador de la respuesta biologica" y "otro agente antineoplasico" son todos conocidos y estan ya sea disponibles en el mercado o pueden producirse por un experto en la materia mediante metodos conocidos en si o mediante metodos convencionales conocidos. El proceso para la preparacion de gefitinib se describe, por ejemplo, en el documento USP N.° 5.770.599; el proceso para la preparacion de cetuximab se describe, por ejemplo, en el documento WO 96/40210; el proceso para la preparacion de bevacizumab se describe, por ejemplo, en el documento WO 94/10202; el proceso para la preparacion de oxaliplatino se describe, por ejemplo, en los documentos USP N.° 5.420.319 y 5.959.133.; el proceso para la preparacion de gemcitabina se describe, por ejemplo, en los documentos USP N.° 5.434.254 y 5.223.608.; y el proceso para la preparacion de camptotecina se describe en los documentos USP N° 5.162.532, 5.247.089, 5.191.082, 5.200.524, 5.243.050 y 5.321.140; el proceso para la

preparacion de irinotecan se describe, por ejemplo, en el documento USP N.° 4.604.463; el proceso para la

preparacion de topotecan se describe, por ejemplo, en el documento USP N.° 5.734.056; el proceso para la

preparacion de temozolomida se describe, por ejemplo, en el documento JP-B N.° 4-5029; y el proceso para la
preparacion de rituximab se describe, por ejemplo, en el documento JP-W N.° 2-503.143.
Los agentes alquilantes antineoplasicos mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica por lo siguiente: N-oxido de mostaza nitrogenada de Mitsubishi Pharma Corp. como Nitromin (nombre comercial); ciclofosfamida de Shionogi & Co., Ltd. como Endoxan (nombre comercial); ifosfamida de Shionogi & Co., Ltd. como Ifomide (nombre comercial); melfalan de GlaxoSmithKline Corp. como Alkeran (nombre comercial); busulfan de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Mablin (nombre comercial); mitobronitol de Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Myebrol (nombre comercial); carbocuona de Sankyo Co., Ltd. como Esquinon (nombre comercial); tiotepa de Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Tespamin (nombre comercial); ranimustina de Mitsubishi Pharma Corp. como Cymerin (nombre comercial); nimustina de Sankyo Co., Ltd. como Nidran (nombre comercial); temozolomida de Schering Corp. como Temodar (nombre comercial); y carmustina de Guilford Pharmaceuticals Inc. como Gliadel Wafer (nombre comercial).
Los antimetabolitos antineoplasicos mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica por lo siguiente: metotrexato de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Methotrexate (nombre comercial); ribosido de 6-mercaptopurina de Aventis Corp. como Thioinosine (nombre comercial); mercaptopurina de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Leukerin (nombre comercial); 5-fluorouracilo de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como 5-FU (nombre comercial); tegafur de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. como Futraful (nombre comercial); doxifluridina de Nippon Roche Co., Ltd. como Furutulon (nombre comercial); carmofur de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como
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Yamafur (nombre comercial); citarabina de Nippon Shinyaku Co., Ltd. como Cylocide (nombre comercial); ocfosfato de citarabina de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Strasid (nombre comercial); enocitabina de Asahi Kasei Corp. como Sanrabin (nombre comercial); S-1 de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. como TS-1 (nombre comercial); gemcitabina de Eli Lilly & Co. como Gemzar (nombre comercial); fludarabina de Nippon Schering Co., Ltd. como Fludara (nombre comercial); y pemetrexed disodico de Eli Lilly & Co. como Alimta (nombre comercial).
Los antibioticos antineoplasicos mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica por lo siguiente: actinomicina D de Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. como Cosmegen (nombre comercial); doxorrubicina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como adriacin (nombre comercial); daunorrubicina de Meiji Seika Kaisha Ltd. como Daunomicina; neocarzinostatina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Neocarzinostatin (nombre comercial); bleomicina de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Bleo (nombre comercial); pepromicina de Nippon Kayaku Co, Ltd. como Pepro (nombre comercial); mitomicina C de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Mitomycin (nombre comercial); aclarrubicina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Aclacinon (nombre comercial); pirarrubicina de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Pinorubicin (nombre comercial); epirrubicina de Pharmacia Corp. como Pharmorubicin (nombre comercial); estimalamero de zinostatina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Smancs (nombre comercial); idarrubicina de Pharmacia Corp. como Idamycin (nombre comercial); sirolimus de Wyeth Corp. como Rapamune (nombre comercial); y valrrubicina de Anthra Pharmaceuticals Inc. como Valstar (nombre comercial).
Los agentes antineoplasicos derivados de plantas mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica por lo siguiente: vincristina de Shionogi & Co., Ltd. como Oncovin (nombre comercial); vinblastina de Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Vinblastine (nombre comercial); vindesina de Shionogi & Co., Ltd. como Fildesin (nombre comercial); etoposido de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Lastet (nombre comercial); sobuzoxano de Zenyaku Kogyo Co., Ltd. como Perazolin (nombre comercial); docetaxel de Aventis Corp. como Taxsotere (nombre comercial); paclitaxel de Bristol-Myers Squibb Co. como Taxol (nombre comercial); y vinorelbina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Navelbine (nombre comercial).
Los compuestos de coordinacion de platino antineoplasicos mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica por lo siguiente: cisplatino de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Randa (nombre comercial); carboplatino de Bristol-Myers Squibb Co. como Paraplatin (nombre comercial); nedaplatino de Shionogi & Co., Ltd. como Aqupla (nombre comercial); y oxaliplatino de Sanofi-Synthelabo Co. como Eloxatin (nombre comercial).
Los derivados de camptotecina antineoplasicos mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica por lo siguiente: irinotecan de Yakult Honsha Co., Ltd. como Campto (nombre comercial); topotecan de GlaxoSmithKline Corp. como Hycamtin (nombre comercial); y camptotecina de Aldrich Chemical Co., Inc., EE.UU.
Los inhibidores de tirosina cinasas antineoplasicos mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica por lo siguiente: gefitinib de AstraZeneca Corp. como Iressa (nombre comercial); imatinib de Novartis AG como Gleevec (nombre comercial); y erlotinib de OSI Pharmaceuticals Inc. como Tarceva (nombre comercial).
Los anticuerpos monoclonales mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica por lo siguiente: cetuximab de Bristol-Myers Squibb Co. como Erbitux (nombre comercial); bevacizumab de Genentech, Inc. como Avastin (nombre comercial); rituximab de Biogen Idec Inc. como Rituxan (nombre comercial); alemtuzumab de Berlex Inc. como Campath (nombre comercial); y trastuzumab de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. como Herceptin (nombre comercial).
Los interferones mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica por lo siguiente: interferon a de Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Sumiferon (nombre comercial); interferon a2a de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Canferon-A (nombre comercial); interferon a-2b de Schering-Plough Corp. como Intron A (nombre comercial); interferon p de Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. como IFNp (nombre comercial); interferon Y-1a de Shionogi & Co., Ltd. como Imunomax-Y (nombre comercial); e interferon Y-n1 de Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. como Ogamma (nombre comercial).
Los modificadores de la respuesta biologica mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica por lo siguiente: krestina de Sankyo Co., Ltd. como krestin (nombre comercial); lentinano de Aventis Corp. como Lentinan (nombre comercial); sizofirano de Kaken Seiyaku Co., Ltd. como Sonifiran (nombre comercial); picibanilo de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. como el Picibanil (nombre comercial); y ubenimex de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Bestatin (nombre comercial).
Los otros agentes antineoplasicos mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica por lo siguiente: mitoxantrona de Wyeth Lederle Japan, Ltd. como Novantrone (nombre comercial); L-asparaginasa de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Leunase (nombre comercial); procarbazina de Nippon Roche Co., Ltd. como Natulan (nombre comercial); dacarbazina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Dacarbazine (nombre comercial); hidroxicarbamida de Bristol-Myers Squibb Co. como Hydrea (nombre comercial); pentostatina de Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho como Coforin (nombre comercial); tretinoina de Nippon Roche Co., Ltd. Como Vesanoid (nombre comercial); alefacept de Biogen Idec Inc. como Amevive (nombre comercial); darbepoetina alfa de Amgen Inc. como
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Aranesp (nombre comercial); anastrozol de AstraZeneca Corp. como Arimidex (nombre comercial); exemestano de Pfizer Inc. como Aromasin (nombre comercial); bicalutamida de AstraZeneca Corp. como Casodex (nombre comercial); leuprorelina de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Leuplin (nombre comercial); flutamida de Schering-Plough Corp. como Eulexin (nombre comercial); fulvestrant de AstraZeneca Corp. como Faslodex (nombre comercial); pegaptanib octasodico de Gilead Sciences, Inc. como Macugen (nombre comercial); denileucina diftitox de Ligand Pharmaceuticals Inc. como Ontak (nombre comercial); aldesleucina de Chiron Corp. como Proleukin (nombre comercial); tirotropina alfa de Genzyme Corp. como Thyrogen (nombre comercial); trioxido de arsenico de Cell Therapeutics, Inc. como Trisenox (nombre comercial); bortezomib de Millennium Pharmaceuticals, Inc. como Velcade (nombre comercial); capecitabina de Hoffmann-La Roche, Ltd. como Xeloda (nombre comercial); y goserelina de AstraZeneca Corp. como Zoladex (nombre comercial).
En el presente documento se describe un metodo para el tratamiento del cancer, que comprende administrar a un sujeto que necesite el mismo una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de la invencion o la sal o ester del mismo.
En el proceso de acuerdo con la invencion, la unidad terapeutica preferida puede variar de acuerdo con, por ejemplo, la via de administracion del compuesto de la invencion, el tipo del compuesto de la invencion utilizado y la forma de dosificacion del compuesto de la invencion utilizado; el tipo, la via de administracion y la forma de dosificacion del otro agente antineoplasico utilizado en combinacion; y el tipo de celulas que se tratan, el estado del paciente y similares. El tratamiento optimo en las condiciones dadas puede determinarse por un experto en la materia, basandose en la unidad terapeutica convencional establecida y/o basandose en el contenido de la presente memoria descriptiva.
En el proceso de acuerdo con la invencion, la unidad terapeutica para el compuesto de la invencion puede variar de acuerdo con, especificamente, el tipo de compuesto utilizado, el tipo de composicion compuesta, la frecuencia de aplicacion y el sitio especifico que se trata, la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente, el diagnostico del doctor, el tipo de cancer o similares. Sin embargo, como referencia a modo de ejemplo, la dosis diaria para un adulto puede estar dentro de un intervalo de, por ejemplo, de 1 a 1.000 mg en el caso de la administracion oral. En el caso de la administracion parenteral, preferentemente la administracion intravenosa y mas preferentemente la infusion intravenosa por goteo, la dosis diaria puede estar dentro de un intervalo de, por ejemplo, de 1 a 100 mg/m2 (area de superficie corporal). En el presente documento, en el caso de la infusion intravenosa por goteo, la administracion puede realizarse de forma continua durante, por ejemplo, de 1 a 48 horas. Por otra parte, la frecuencia de administracion puede variar dependiendo del metodo de administracion y de los sintomas, pero es, por ejemplo, de una vez a cinco veces al dia. Como alternativa, la administracion intermitente de forma periodica tal como la administracion un dia si y otro no, la administracion cada dos dias o similares, puede emplearse tambien en el metodo de administracion. El periodo de retirada de la medicacion en el caso de la administracion parenteral es, por ejemplo, de 1 a 6 semanas.
Aunque la unidad terapeutica para el otro agente antineoplasico utilizado en combinacion con el compuesto de la invencion no se limita particularmente, puede determinarse, si es necesario, por los expertos en la materia de acuerdo con las bibliografias conocidas. Los ejemplos pueden ser como se indican a continuacion.
La unidad terapeutica de 5-fluorouracilo (5-FU) es de manera que, en el caso de la administracion oral, por ejemplo, se administran de 200 a 300 mg por dia en una a tres veces consecutivamente y en el caso de la inyeccion, por ejemplo, se administran de 5 a 15 mg/kg por dia una vez al dia durante los primeros 5 dias consecutivos por inyeccion intravenosa o infusion intravenosa por goteo y despues se administran de 5 a 7,5 mg/kg una vez al dia cada dos dias mediante inyeccion intravenosa o infusion intravenosa por goteo (la dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente).
La unidad terapeutica de S-1 (Tegafur, Gimestat y Ostat de potasio) es de manera que, por ejemplo, la dosis inicial (dosis individual) se establece en la siguiente cantidad convencional de acuerdo con el area de superficie corporal y se administra por via oral dos veces al dia, despues del desayuno y despues de la cena, durante 28 dias consecutivos, seguido de la retirada de la medicacion durante 14 dias. Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite. La cantidad inicial convencional por unidad de area de superficie corporal (equivalente de Tegafur) es de 40 mg en una administracion para un area de menos de 1,25 m2; 50 mg en una administracion para un area de 1,25 m2 a menos de 1,5 m2; 60 mg en una administracion para un area de 1,5 m2 o mas. Esta dosis se incrementa o se disminuye apropiadamente dependiendo del estado del paciente.
La unidad terapeutica para la gemcitabina es, por ejemplo, 1 g como gemcitabina/m2 en una administracion, que se administra mediante infusion intravenosa por goteo durante un periodo de 30 minutos y se continua con una administracion por semana durante 3 semanas, seguida de la retirada de la medicacion en la cuarta semana. Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite. La dosis se reduce apropiadamente de acuerdo con la edad, los sintomas o el desarrollo de efectos secundarios.
La unidad terapeutica para doxorrubicina (por ejemplo, clorhidrato de doxorrubicina) es de manera que, por ejemplo, en el caso de la inyeccion intravenosa, se administran 10 mg (0,2 mg/kg) (titulo) una vez al dia mediante administracion intravenosa en un solo paso durante 4 a 6 dias consecutivos, seguido de la retirada de la medicacion
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durante 7 a 10 dias. Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite dos o tres veces. En este caso, la dosis total es preferentemente de 500 mg (titulo)/m2 (area de superficie corporal) o menos y puede aumentarse o disminuirse apropiadamente dentro del intervalo.
La unidad terapeutica para el etoposido es de manera que, por ejemplo, en el caso de la inyeccion intravenosa, se administran de 60 a 1 o0 mg/m2 (area de superficie corporal) por dia durante 5 dias consecutivos, seguido de la retirada de la medicacion durante tres semanas (la dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente). Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite. Mientras tanto, en el caso de la administracion oral, por ejemplo, se administran de 175 a 200 mg por dia durante 5 dias consecutivos, seguido de la retirada de la medicacion durante tres semanas (la dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente). Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite.
La unidad terapeutica para el docetaxel (hidrato de docetaxel) es de manera que, por ejemplo, se administran 60 mg como docetaxel/m2 (area de superficie corporal) una vez al dia mediante infusion intravenosa por goteo durante un periodo de 1 hora o mas en una intervalo de 3 a 4 semanas (la dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente).
La unidad terapeutica de paclitaxel es de manera que, por ejemplo, se administran 210 mg/m2 (area de superficie corporal) una vez al dia mediante infusion intravenosa por goteo durante un periodo de 3 horas, seguido de la retirada de la medicacion durante al menos 3 semanas. Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite. La dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente.
La unidad terapeutica para el cisplatino es de manera que, por ejemplo, en el caso de la inyeccion intravenosa, se administran de 50 a 70 mg/m2 (area de superficie corporal) una vez al dia, seguido de la retirada de la medicacion durante 3 semanas o mas (la dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente). Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite.
La unidad terapeutica para el carboplatino es de manera que, por ejemplo, se administran de 300 a 400 mg/m2 una vez al dia mediante infusion intravenosa por goteo durante un periodo de 30 minutos o mas, seguido de la retirada de la medicacion durante al menos 4 semanas (la dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente). Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite.
La unidad terapeutica para el oxaliplatino es de manera que se administran 85 mg/m2 una vez al dia mediante inyeccion intravenosa, seguido de la retirada de la medicacion durante dos semanas. Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite.
La unidad terapeutica para el irinotecan (por ejemplo, clorhidrato de irinotecan) es de manera que, por ejemplo, se administran 100 mg/m2 una vez al dia mediante infusion intravenosa por goteo 3 o 4 veces en un intervalo de una semana, seguido de la retirada de la medicacion durante al menos dos semanas.
La unidad terapeutica para el topotecan es de manera que, por ejemplo, se administran 1,5 mg/m2 una vez al dia mediante infusion intravenosa por goteo durante 5 dias, seguido de la retirada de la medicacion durante al menos 3 semanas.
La unidad terapeutica para la ciclofosfamida es de manera que, por ejemplo, en el caso de la inyeccion intravenosa, se administran 100 mg una vez al dia mediante inyeccion intravenosa durante dias consecutivos. Si el paciente puede tolerarlo, la dosis diaria puede incrementarse a 200 mg. La dosis total es de 3.000 a 8.000 mg, que puede aumentarse o disminuirse apropiadamente. Si es necesario, puede inyectarse o infundirse por via intramuscular, intratoracica o intratumoral. Por otro lado, en el caso de la administracion oral, por ejemplo, se administran de 100 a 200 mg al dia.
La unidad terapeutica para el gefitinib es de manera que se administran 250 mg por via oral una vez al dia.
La unidad terapeutica para el cetuximab es de manera que, por ejemplo, se administran 400 mg/m2 el primer dia mediante infusion intravenosa por goteo y despues se administran 250 mg/m2 cada semana mediante infusion intravenosa por goteo.
La unidad terapeutica para el bevacizumab es de manera que, por ejemplo, se administran 3 mg/kg cada semana mediante infusion intravenosa por goteo.
La unidad terapeutica para el trastuzumab es de manera que, por ejemplo, normalmente para un adulto, una vez al dia, se administran 4 mg como trastuzumab/kg (peso corporal) inicialmente, seguido de infusion intravenosa por goteo de 2 mg/kg durante un periodo de 90 minutos o mas cada semana a partir de la segunda administracion.
La unidad terapeutica para el exemestano es de manera que, por ejemplo, normalmente para un adulto, se administran 25 mg por via oral una vez al dia despues de una comida.
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La unidad terapeutica para la leuprorelina (por ejemplo, acetato de leuprorelina) es de manera que, por ejemplo, normalmente para un adulto, se administran 11,25 mg por via subcutanea una vez en 12 semanas.
La unidad terapeutica para el imatinib es de manera que, por ejemplo, normalmente para un adulto en la fase cronica de la leucemia mielogena cronica, se administran 400 mg por via oral una vez al dia despues de una comida.
La unidad terapeutica para una combinacion de 5-FU y leucovorina es de manera que, por ejemplo, se administran 425 mg/m2 de 5-FU y 200 mg/m2 de leucovorina desde el primer dia hasta el quinto dia por infusion intravenosa por goteo y este ciclo se repite en un intervalo de 4 semanas.
La invencion se describe mas concretamente con referencia a los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Produccion.
En la cromatografia de capa fina en los Ejemplos y los Ejemplos de Produccion, se uso Gel de Silice6oF254 (Merck) para la placa, y se uso un detector UV se uso para la deteccion. Se uso Wakogel™ C-300 o C-200 (Wako Pure Chemical Industries) o NH (Fuji Silysia Chemical) para el gel de silice de la columna. En espectrometria EM, se uso un JMS-SX102A (JeOl) o QUATTROII (Micromass). En espectrometria de RMN, se uso dimetilsulfoxido como patron interno en una solucion pesada de dimetilsulfoxido; se uso un espectrometro de Gemini-300 (300 MHz; Varian), VXR-300 (300 MHz; Varian), Mercury 400 (400 MHz; Varian) o Inova 400(400 MHz; Varian); y todos los valores de 5 estan en ppm.
Los significados en las abreviaturas de RMN se mencionan a continuacion.
s: singlete d: doblete dd: doblete doble t: triplete dt: triplete doble c: cuadruplete m: multiplete a: ancho
J: constante de acoplamiento Hz: hertzios
DMSO-d6: dimetilsulfoxido pesado Ejemplo de Produccion 1:
Produccion de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
1) 1-Alilhidrazincarboxilato de ferc-butilo:
Se anadieron 250 g de hidrazincarboxilato de ferc-butilo a una solucion en tolueno (3 l) de 280 g de anhidrido ftalico. Usando un separador de agua Dean-Stark, la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 horas. Esta se enfrio a temperatura ambiente, el solido formado se retiro a traves de filtracion para obtener 516 g de (1,3-dioxo-1,3-dihidro- 2H-isoindol-2-il)carbamato de ferc-butilo en bruto.
Se anadieron 520 g de carbonato potasico, 43,3 g de cloruro de benciltrietilamonio y 250 ml de bromuro de alilo en ese orden a una solucion en acetonitrilo (3,5 l) del compuesto anterior, y se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anadieron 1,5 l de agua a la solucion de reaccion, y la capa de acetonitrilo se separo y se concentro. Se anadio un litro de agua al residuo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavo con una solucion salina saturada, agua, y despues se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, y el solido incoloro precipitado se lavo con hexano y se seco para obtener 460 g de alil(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbamato de ferc-butilo en bruto.
Con refrigeration en un bano de hielo, se anadieron 100 ml de metilhidrazina una solucion en tetrahidrofurano (3,0 l) del compuesto anterior, despues se devolvio a temperatura ambiente y se agito durante 18 horas. El material insoluble precipitado se retiro a traves de filtracion y el filtrado se concentro. Un disolvente mixto de hexano/acetato de etilo (3/1) se anadio al residuo, y el material insoluble precipitado se retiro a traves de filtracion. Esta operation se repitio cinco veces, despues el filtrado se concentro a presion reducida, el residuo resultante se destilo a presion reducida para obtener 211 g del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo palido.
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 173,4.
2) Produccion de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 260 ml de N,N-diisopropiletilamina y 106 g de la hidrazina obtenida en el apartado 1 anterior a una solucion en tetrahidrofurano (1,5 l) de 142 g de 4-cloro-2-(metiltio)piridina-5-carboxilato de etilo, y se agito con calentamiento a reflujo durante 18 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la solucion de reaccion se
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evaporo a presion reducida y se anadieron 500 ml de eter dietilico al residuo, y el solido precipitado se separo a traves de filtracion. El filtrado se evaporo a presion reducida, el residuo se enfrio en un bano de hielo, se le anadieron gradualmente 400 ml de acido trifluoroacetico, y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues a 70 °C durante 1 hora. La solucion de reaccion se evaporo a presion reducida, se le anadieron 500 ml de etanol y se enfrio en un bano de hielo, y se le anadio 1,0 l de una solucion 6 N de hidroxido sodico y se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Enfriada en un bano de hielo, la solucion de reaccion se hizo acida con 400 ml de acido clorhidrico concentrado y despues se evaporo a presion reducida. El residuo se repartio en cloroformo y agua, y la capa de cloroformo se extrajo, se lavo con una solucion salina saturada, agua, y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, y el solido de color amarillo formado se retiro a traves de filtracion, se lavo con etanol y eter dietilico, y se seco para obtener 99,1 g del compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 8,66 (1,0H, s a), 5,83 (1,0H, ddt, J = 17,1,9,8, 5,4 Hz), 5,13 (1,0H, d, J = 9,8 Hz), 5,06 (1,0H, d, J = 17,1 Hz), 4,34 (2,0H, d, J = 5,4 Hz), 2,51 (3,0H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 223,3.
Ejemplo de Produccion 2:
Produccion de 2-(2-clorofenil)-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de 4-[2-(2-clorofenil)hidrazino]-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo:
A temperatura ambiente, se anadieron 16,2 ml de N,N-diisopropiletilamina una solucion en tetrahidrofurano (300 ml) de 9,4 g de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de y 8,3 g de clorhidrato de 2-clorofenilhidrazina, y se calento a reflujo durante 18 horas. El disolvente se concentro a presion reducida, a esto se anadio agua y se extrajo con acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavo con una solucion salina saturada, agua, y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 4-[2-(2-clorofenil)hidrazino]-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo en bruto en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
2) Produccion de 2-(2-clorofenil)-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 50 ml de una solucion acuosa 5 N de hidroxido sodico una solucion en metanol (100 ml) y tetrahidrofurano (100 ml) de 13,8 g del compuesto obtenido en el apartado 1 anterior, y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La sistema de reaccion se concentro a presion reducida, el residuo se hizo acido con acido clorhidrico acuoso 5 N anadido al mismo, y despues se extrajo con un disolvente mixto de 2-propanol/cloroformo (20/80). El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener acido
4-[2-(2-clorofenil)hidrazino]-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilico en bruto en forma de un solido de color blanco.
Se anadieron 500 ml de tolueno y 60 ml de cloruro de tionilo al compuesto anterior y se calentaron a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. Se anadio agua al residuo, se extrajo con un disolvente mixto de 2-propanol/cloroformo (20/80) y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 5,8 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 8,78 (1H, s), 7,44-7,77 (4H, m), 2,56 (3H, s). APCI-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 293,0.
Ejemplo de Produccion 3:
Produccion de 2-isopropil-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de 4-hidrazino-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo:
Se disolvieron 9,71 g de monohidrato de hidrazina en 200 ml de etanol y se enfriaron a 0 °C. A esto se anadio una solucion preparada disolviendo 15,0 g de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo en 200 ml de etanol y se agito durante 1 hora. El solido precipitado se retiro a traves de filtracion, se lavo con agua destilada y se seco para obtener 9,66 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,56 (1H, s), 4,36 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,62 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 229.
2) Produccion de 4-[2-(1-metiletilideno)hidrazino]-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo:
Se disolvieron 9,66 g del compuesto anterior en 300 ml de acetona y se agitaron a 70 °C durante 12 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 9,66 g del compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,75 (1H, s), 4,36 (2H, c, J = 6,8 Hz), 2,60 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 269.
3) Produccion de 4-(2-isopropilhidrazino)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo:
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Se disolvieron 9,66 g del compuesto anterior en 180 ml de metanol y se enfriaron a 0 °C. Se anadio una solucion en metanol (36 ml) de 2,26 g de cianoborohidruro sodico y 0,15 ml de acido clorhidrico concentrado a la solucion de reaccion y se agito durante 30 minutos. Se anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico a la solucion de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. Esto se seco con sulfato sodico anhidro y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 10,2 g del compuesto del titulo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 9,39 (1H, s), 8,62 (1H, s), 4,34 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,24 (1H, septuplete, J = 6,3 Hz), 2,56 (4H, t, J = 17,1 Hz), 1,37 (4H, t, J = 7,1 Hz), 1,14 (7H, d, J = 6,3 Hz). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 271.
4) Production de 2-isopropil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 300 ml de una solucion acuosa 5 N de hidroxido sodico una solucion en metanol (100 ml) de 10,2 g del compuesto anterior y se agitaron durante 3 horas. El metanol se retiro por evaporacion a presion reducida, se anadio una solucion acuosa 5 N de acido clorhidrico al residuo para hacer que tuviera un pH de aproximadamente 2 y despues se agito durante 3,5 horas. La solucion de reaccion se extrajo con cloroformo, se lavo con una solucion salina saturada, agua, y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 7,52 g del compuesto del titulo en forma de una sustancia amorfa de color naranja.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,71 (1H, s), 4,85 (1H, septuplete, J = 6,8, 6,8 Hz), 2,60 (3H, s), 1,44 (6H, d, J = 6,8 Hz). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 225.
Ejemplo de Produccion 4:
Produccion de 6-(metiltio)-1-fenil-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se anadieron 60 ml de trietilamina a una solucion en tetrahidrofurano (200 ml) de 25 g de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo y 12,7 ml de fenilhidrazina, y se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentro a presion reducida, se anadio agua al residuo, despues se lavo con eter, y se hizo acido con una solucion acuosa 5 N de acido clorhidrico anadida al mismo. El solido precipitado se retiro a traves de filtration y se lavo con agua y 2-propanol para obtener 10,8 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 12,18 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,13 (2H, dd, J = 8,8, 1,0 Hz), 7,52 (2H, td, J = 7,1, 1,6 Hz), 7,26 (1H, tt, J = 7,1, 1,0 Hz), 2,61 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 259,1.
Ejemplo de Produccion 5:
Produccion de [5-amino-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil1metanol
1) Produccion de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol:
Se anadieron 4,24 g de carbonato potasico a una solucion en N-metilpirrolidona (4,24 ml) de 4,24 g de 2-fluoro-5-nitrobencil alcohol y 4,24 g de N-etilpiperazina, y se agito a 140 °C durante 14 horas. Se anadio agua al liquido de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada, agua en ese orden, despues se seco con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
2) Produccion de [5-amino-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol:
Se anadieron 7,0 g de hierro y 15 g de cloruro de amonio a una solucion en etanol/agua (1/1,80 ml) del compuesto obtenido en la reaccion anterior y se calento a reflujo durante 1 hora. El liquido de reaccion se concentro a presion reducida y se hizo basico con una solucion acuosa 5 N de hidroxido sodico anadida al mismo. Esto se extrajo con cloroformo/isopropanol (80/20), la capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiro por evaporacion para obtener 2,49 g del compuesto del titulo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,80 (2H, s), 3,10 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,66 (4H, s a), 2,51 (2H, c, J = 7,3 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,1 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 235.
Ejemplo de Produccion 6:
Produccion de 4-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-in-3-metilanilina 1) Produccion de 1-(2-etoxietil)-4-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-1, pero usando 4-(2-etoxietil)piperazina en lugar de N-etil-piperazina usada en el Ejemplo de Produccion 5-1, usando 4-nitrofluorobenceno en lugar de 2-fluoro-5-nitrobencil alcohol, y usando dimetilsulfoxido en lugar de N-metilpirrolidona, se obtuvieron 1,50 g del
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compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
2) Production de 4-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il]-3-metilanilina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2, pero usando 1-(2-etoxietil)-4-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina en lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo de Produccion 5-2, se obtuvieron 1,01 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 6,66 (2H, dd, J = 6,6, 2,2 Hz), 6,47 (2H, dd, J = 6,6, 2,2 Hz), 4,57 (2H, s), 3,48 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,42 (2H, c, J = 7,0 Hz), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,55-2,47 (6H, m), 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 250.
Ejemplo de Produccion 7:
Produccion de 4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il1-3-metilanilina
1) Produccion de 1-(2-hidroxietil)-4-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-1, pero usando 4-(2-etoxietil)piperazina en lugar de N-etil-piperazina usada en el Ejemplo de Produccion 5-1, usando 5-nitro-2-fluorotolueno en lugar de 2-fluoro-5-nitrobencil alcohol, usando N,N-diisopropiletilamina en lugar de carbonato potasico, y usando dimetilsulfoxido en lugar de N-metilpirrolidona, el compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo.
2) Produccion de 4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-3-metilanilina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2, pero usando
1- (2-hidroxietil)-4-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina en lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo de Produccion 5-2, el compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 6,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 4,63 (2H, s), 4,38 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,50 (2H, c, J = 6,3 Hz), 2,67 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,53-2,48 (4H, m), 2,41 (2H, t, J =
6,3 Hz), 2,09 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 236.
Ejemplo de Produccion 8:
Produccion de 4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il1-3-metilanilina
1) Produccion de 1-(ciclopropilmetil)-4-(2-etil-4-nitrofenil)piperazina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-1, pero usando 4-(ciclopropilmetil)piperazina en lugar de N-etilpiperazina usada en el Ejemplo de Produccion 5-1, usando 2-fluoro-5-nitrotolueno en lugar de
2- fluoro-5-nitrobencil alcohol, usando N,N-diisopropiletilamina en lugar de carbonato potasico, y usando dimetilsulfoxido en lugar de N-metilpirrolidona, se obtuvieron 280 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,02 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,04-3,10 (4H, m), 2,67-2,751 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,33 (2H, s), 0,82-0,97 (1H, m), 0,51-0,58 (2H, m), 0,11-0,17 (2H, m).
2) Produccion de 4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-3-metilanilina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2, pero usando
1- (ciclopropilmetil)-4-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina en lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo de Produccion 5-2, se obtuvieron 230 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 6,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,26 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 4,55 (2H, s), 2,61 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,51-2,38 (4H, m), 2,12 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,02 (3H, s), 0,79-0,71 (1H, m), 0,41-0,35 (2H, m), 0,02-0,03 (2H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 246.
Ejemplo de Produccion 9:
Produccion de 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-3-metilanilina
1) Produccion de clorhidrato de 1-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-1, pero usando piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de N-etilpiperazina usada en el Ejemplo de Produccion 5-1, usando 2-fluoro-5-nitrotolueno en lugar de
2- fluoro-5-nitrobencil alcohol, usando N,N-diisopropiletilamina en lugar de carbonato potasico, y usando
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dimetilsulfoxido en lugar de N-metilpirrolidona, se obtuvieron 4,91 g de 4-[2-metil-4-nitrofenil]piperazin-1-carboxilato de feRC-butilo en forma de un solido de color amarillo.
Se anadio una solucion 4 N de acido clorhudrico/acetato de etilo a una solucion en metanol (50 ml) del compuesto obtenido en la reaccion anterior, y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El Kquido de reaccion se concentro a presion reducida para obtener 3,86 g de clorhidrato de 4-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina en bruto.
2) Production de 1-ciclopropil-4-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina:
Se anadieron 0,777 ml de [(1-etoxiciclopropil)-oxi]trimetilsilano, 244 mg de cianoborohidruro sodico y 0,1 ml de acido acetico a una solucion en metanol (20 ml) de 500 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 9-1, y se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. El liquido de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se hizo basico con una solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico anadida al mismo. Esto se extrajo con cloroformo, la capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiro por evaporation. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 441 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,03 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,96-3,03 (4H, m), 2,76-2,81 (4H, m), 2,36 (3H, s), 1,66-1,73 (1H, m), 0,42-0,50 (4H, m). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 262.
3) Produccion de 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-3-metilanilina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2, pero usando 1-ciclopropil-4-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina en lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo de Produccion 5-2, se obtuvieron 326 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 6,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,02 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 4,33 (2H, s), 2,37-2,28 (4H, m), 2,21-2,17 (4H, m), 1,80 (3H, s), 1,36-1,31 (1H, m), 0,11 (2H, td, J = 6,3, 4,1 Hz), 0,01-0,03 (2H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 232.
Ejemplo de Produccion 10:
Produccion de [5-amino-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil1metanol
1) Produccion de clorhidrato de (5-nitro-2-piperazin-1-ilfenil)metanol:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-1, pero usando piperazin-1-carboxilato de feRC-butilo en lugar de N-etilpiperazina usada en el Ejemplo de Produccion 5-1, usando N,N-diisopropiletilamina en lugar de carbonato potasico y usando dimetilsulfoxido en lugar de N-metilpirrolidona, se obtuvieron 5,6 g de 4-[2-(hidroximetil)-4-nitrofenil]piperazin-1-carboxilato de feRC-butilo en bruto en forma de un solido de color amarillo.
Se anadio una solucion 4 N de acido clorhidrico/acetato de etilo a una solucion en metanol (50 ml) de 5,6 g del compuesto obtenido en la reaccion anterior y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El liquido de reaccion se concentro a presion reducida para obtener 4,5 g de clorhidrato de (5-nitro-2-piperazin-1-ilfenil)metanol en bruto en forma de un solido de color blanco.
2) Produccion de [2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]metanol:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 9-2, pero usando (5-nitro-2-piperazin-1-ilfenil)metanol en lugar de clorhidrato de 4-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina usado en el Ejemplo de Produccion 9-2, se obtuvieron 0,4 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,26 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,81 (2H, s), 3,45 (1H, s), 3,07-3,00 (4H, m), 2,87-2,78 (4H, m), 1,76-1,69 (1H, m), 0,56-0,40 (4H, m).
3) Produccion de 5-amino-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil]metanol:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2, pero usando [2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil]metanol en lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo de Produccion 5-2, se obtuvieron 340 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 6,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,07 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 4,65 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,44 (2H, s), 4,16 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,37-2,27 (4H, m), 2,20-2,19 (4H, m), 1,36-1,32 (1H, m), 0,11 (2H, td, J = 6,2, 4,2 Hz), 0,01-0,02 (2H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 248.
Ejemplo de Produccion 11:
Produccion de 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3-metilanilina
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1) Production de 1-isopropil-4-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina:
Se anadieron 1,13 g de acetona y 183 mg de cianoborohidruro sodico a una solution en etanol (20 ml) de 500 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 9-1 y se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. El Kquido de reaction se concentro a presion reducida y se hizo basico con una solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico anadida al mismo. Esto se extrajo con cloroformo, la capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiro por evaporation. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 120 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
2) Produccion de 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3-metilanilina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2, pero usando 1-isopropil-4-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina en lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo de Produccion 5-2, se obtuvieron 91 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 6,73 (1,0H, d, J = 8,3 Hz), 6,37 (1,0H, d, J = 2,4 Hz), 6,32 (1,0H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 4,62 (2,0H, s), 2,66 (4,0H, t, J = 4,9 Hz), 2,66-2,60 (1,0H, m), 2,54-2,47 (4,0H, m), 2,09 (3,0H, s), 0,98 (6,0H, d, J =
6,3 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 234.
Ejemplo de Produccion 12:
Produccion de {5-amino-2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]fenil}metanol
1) Produccion de {2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]-5-nitrofenil}metanol:
Se anadieron 0,167 ml de cloruro de metoxiacetilo y 506 mg de carbonato potasico a una solucion en tetrahidrofurano (20 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml) de 500 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 9-1, y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio agua al liquido de reaccion, se extrajo con cloroformo y la capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion para obtener 135 mg de {2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]-5-nitrofenil}metanol en bruto en forma de un solido de color amarillo.
2) Produccion de {5-amino-2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]fenil}metanol:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2, pero usando {2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]-5-nitrofenil}metanol en lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo de Produccion 5-2, el compuesto del trtulo se obtuvo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 6,76 (1,0H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (1,0H, d, J = 2,4 Hz), 6,38 (1,0H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 4,89 (1,0H, t, J = 5,6 Hz), 4,79 (2,0H, s), 4,48 (2,0H, d, J = 5,6 Hz), 4,09 (2,0H, s), 3,54-3,41 (4,0H, m), 3,28 (3,0H, s), 2,70-2,62 (4,0H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 280.
Ejemplo de Produccion 13:
Produccion de 4-{4-[2-(metilsulfonil)etil1piperazin-1-il}anilina1
1) Produccion de clorhidrato de 1-(4-nitrofenil)piperazina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 9-1, pero usando 4-fluoronitrobenceno en lugar de
2-fluoro-5-nitrotolueno usado en el Ejemplo de Produccion 9-1, se obtuvieron 4,33 g de clorhidrato de 4-(4-nitrofenil)piperazina en bruto.
2) Produccion de 1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-(4-nitrofenil)piperazina:
Se anadieron 0,49 ml de metilvinil sulfona y 0,5 ml de N,N-diisopropiletilamina a una solucion en etanol (10 ml) de 458 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 13-1 y se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico al liquido de reaccion y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, agua y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion para obtener 1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-(4-nitrofenil)piperazina en bruto.
3) Produccion de 4-{4-[2-(metilsulfonil)etil]piperazin-1-il}anilina:
Se anadieron 200 mg de paladio al 10 %-carbono una solucion en metanol (20 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 13-2, y se agito en una atmosfera de hidrogeno atmosferico a temperatura ambiente durante 4 horas. Se retiro paladio-carbono a traves de filtration y el filtrado se concentro a presion reducida para obtener 611 mg
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del compuesto del titulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,64 (2H, s), 3,35-3,28 (4H, m), 3,02 (2H, s), 2,92 (3H, s), 2,91-2,86 (4H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,53 (4H, t, J = 4,6 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 284.
Ejemplo de Produccion 14:
Produccion de 4-(1.1-dioxidotiomorfolin-4-il)-3-metilanilina
1) Produccion de 1,1-dioxido de 4-(2-metil-4-nitrofenil)tiomorfolina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-1, pero usando tiomorfolina en lugar de N-etilpiperazina usada en el Ejemplo de Produccion 5-1, usando 5-nitro-2-fluorotolueno en lugar de 2-fluoro-5-nitrobencil alcohol, usando N,N-diisopropiletilamina en lugar de carbonato potasico y usando dimetilsulfoxido en lugar de N-metilpirrolidona, se obtuvo 4-(2-metil-4-nitrofenil)tiomorfolina en bruto.
Se anadieron 19 g de acido m-cloroperbenzoico a una solucion en cloroformo (100 ml) del compuesto obtenido en la reaccion anterior, y se agito con refrigeracion con hielo durante 24 horas. El liquido de reaccion se lavo con una solucion acuosa de sulfito sodico y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico en ese orden, y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 4,85 g del compuesto del titulo.
2) Produccion de 4-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-3-metilanilina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 13-3, pero usando 1,1-dioxido de 4-(2-metil-4-nitrofenil)tiomorfolina en lugar de 1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-(4-nitrofenil)piperazina usada en el Ejemplo de Produccion 13-3, se obtuvieron 1,01 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 10,08-9,87 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,14-7,10 (1H, m), 7,13 (1H, s), 3,26 (8H, s), 2,28 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 241.
Ejemplo de Produccion 15:
Produccion de 4-[2-(dimetilamino)etoxi1-3-metilanilina
1) Produccion de N,N-dimetil-2-(2-metil-4-nitrofenoxi)etilamina:
Una solucion en acetonitrilo (30 ml) de 2 g de 2-metil-4-nitrofenol, 1,87 g de cloruro de 2-dimetilaminoetilo y 5,4 g de carbonato potasico se agito a 120 °C durante 23 horas. El liquido de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo se disolvio en acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo/metanol) para obtener 600 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
2) Produccion de 4-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metilanilina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 13-3, pero usando N,N-dimetil-2-(2-metil-4-nitrofenoxi)etilamina en lugar de 1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-(4-nitrofenil)piperazina usada en el Ejemplo de Produccion 13-3, se obtuvieron 542 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 6,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,29 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 3,98 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,49 (6H, s), 2,00 (3H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 195.
Ejemplo de Produccion 16:
Produccion de 4-[2-(dimetilamino)etoxi1-3.5-dimetilanilina
1) Produccion de 2-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxi)-N,N-dimetiletilamina:
Se anadieron 3,4 ml de azodicarboxilato de diisopropilo a 1,9 g de 2,6-dimetil-4-nitrofenol y 1,71 ml de 2-dimetilaminoetanol, y se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El liquido de reaccion se diluyo con acetato de etilo y la capa organica se extrajo con acido clorhidrico 2 N. La capa acuosa se hizo basica con una solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico y despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato sodico anhidro y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 667 mg del compuesto del titulo.
2) Produccion de 4-[2-(dimetilamino)etoxi]-3,5-dimetilanilina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 13-3, pero usando
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2-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxi)-N,N-dimetil-etilamina en lugar de 1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-(4-nitrofenil)piperazina usada en el Ejemplo de Produccion 13-3, se obtuvieron 305 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 6,19 (2H, s), 3,88 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,40-3,23 (2H, m), 3,25 (2H, t, J = 4,9 Hz), 2,72 (6H, s), 2,09 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 209.
Ejemplo de Produccion 17:
Produccion de 3-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina
1) Produccion de 1-metil-4-(2-metil-4-nitrofenil)-1H-pirazol:
Se anadieron 5 ml de una solucion acuosa 2 M de carbonato sodico a una solucion en 1,2-dimetoxietano (10 ml) de 216 mg de 2-bromo-5-nitrotolueno, 208 mg de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabororan-1-il)- 1H-pirazol y 10 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y se calento a reflujo durante 16 horas. El Kquido de reaccion se lavo con agua y la capa organica se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 357 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 7,3, 2,3 Hz), 7,70 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,00 (3H, s), 2,51 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 218.
2) Produccion de 3-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2, pero usando 1 -etil-4-(2-metil-4-nitrofenil)-1 H-pirazol en lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo de Produccion 5-2, se obtuvieron 311 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 188.
Ejemplo de Produccion 18:
Produccion de 3-metil-4-{1-[2-(metilsulfonil)etil1piperidin-4-il}anilina
1) Produccion de 1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-(4-nitrofenil)piperidina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 13-2 pero usando 4-(4-nitrofenil)piperidina en lugar de clorhidrato de 1-(4-nitrofenil)piperazina usado en el Ejemplo de Produccion 13-2, se obtuvo el compuesto del titulo.
2) Produccion de 3-metil-4-{1-[2-(metilsulfonil)etil]piperidin-4-il}anilina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 13-3 pero usando
1- [2-(metilsulfonil)etil]-4-(4-nitrofenil)piperidina en lugar de 1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-(4-nitrofenil)piperazina usada en el Ejemplo de Produccion 13-3, se obtuvieron 390 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,58 (2H, s), 3,17 (2H, t, J = 6,6 Hz),
3,07 (3H, s), 3,02 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,41 (1H, tt, J = 12,0, 3,7 Hz), 2,15 (2H, td, J = 11,7,
2,4 Hz), 1,84 (2H, d, J = 12,0 Hz), 1,66 (2H, ddd, J = 25,4, 12,0, 3,7 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 283.
Ejemplo de Produccion 19:
Produccion de 2-metil-N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,4-diamina
1) Produccion de 1-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)piperidin-4-amina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-1 pero usando 1-metilpiperidin-4-amina en lugar de N-etil-piperazina usada en el Ejemplo de Produccion 5-1, usando 2-fluoro-5-nitrotolueno en lugar de
2- fluoro-5-nitrobencil alcohol y usando dimetilsulfoxido en lugar de N-metilpirrolidona, se obtuvieron 1,2 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 7,99 (1H, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,57-3,48 (1H, m), 2,97-2,89 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,30-2,21 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,09-2,01 (2H, m), 1,73-1,61 (2H, m).
2) Produccion de 2-metil-N1-(-metilpiperidin-4-il)benceno-1,4-diamina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 13-3 pero usando
1-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)piperidin-4-amina en lugar de 1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-(4-nitrofenil)piperazina usada en el Ejemplo de Produccion 13-3, se obtuvieron 1,05 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color
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azul-violeta.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 6,38-6,29 (3H, m), 3,17 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,09-2,98 (1H, m), 2,83-2,73 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,16-2,04 (2H, m), 1,99 (3H, s), 1,90-1,82 (2H, m), 1,47-1,35 (2H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 220.
Ejemplo de Produccion 20:
Produccion de 3-metil-4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il1anilina
1) Produccion de 1-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 12-1 pero usando cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de metoxiacetilo usado en el Ejemplo de Produccion 12-1, se obtuvieron 297 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,10-8,04 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,46-3,40 (4H, m), 3,15-3,10 (4H, m), 2,87 (3H, s), 2,38 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 300.
2) Produccion de 3-metil-4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]anilina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 13-3 pero usando 1-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina en lugar de 1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-(4-nitrofenil)piperazina usada en el Ejemplo de Produccion 13-3, se obtuvieron 219 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color pardo palido.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 3,63 (2H, s a), 3,40-3,31 (4H, m), 2,95-2,90 (4H, m), 2,84 (3H, s), 2,23 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 270.
Ejemplo de Produccion 21:
Produccion de 4-[(1-isopropilazetidin-3-il)oxn-3-metilanilina
1) Produccion de clorhidrato de 3-(2-metil-4-nitrofenoxi)azetidina:
Se obtuvo 3-(2-metil-4-nitrofenoxi)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 16-1, para el cual, sin embargo, se uso 2-metil-4-nitrofenol en lugar de 2,6-dimetil-4-nitrofenol usado en el Ejemplo de Produccion 16-1, y se uso 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo en lugar de 2-dimetilaminoetanol.
Se anadio una solucion 4 N de acido clorhidrico/acetato de etilo a una solucion en metanol (50 ml) del compuesto obtenido en la reaccion anterior y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El liquido de reaccion se concentro a presion reducida para obtener 1,46 g de clorhidrato de 3-(2-metil-4-nitrofenoxi)azetidina en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 9,37 (2H, s a), 8,14 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,23 (1H, tt, J = 6,6, 4,8 Hz), 4,47 (2H, dd, J = 12,5, 6,6 Hz), 4,02 (2H, dd, J = 12,5, 4,8 Hz), 2,30 (3H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 209.
2) Produccion de 1-isopropil-3-(2-metil-4-nitrofenoxi)azetidina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 11-1 pero usando clorhidrato de
3-(2-metil-4-nitrofenoxi)azetidina en lugar de clorhidrato de 1-(2-metil-4-nitrofenil)piperazina usado en el Ejemplo de Produccion 11-1, se obtuvieron 142 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,09-8,02 (2H, m), 6,63-6,58 (1H, m), 4,84 (1H, quint, J = 5,8 Hz), 3,91-3,84 (2H, m), 3,17-3,10 (2H, m), 2,43 (1H, sept, J = 6,2 Hz), 2,29 (3H, s), 0,99 (6H, d, J = 6,2 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 251.
3) Produccion de 4-[(1-isopropilazetidin-3-il)oxi]-3-metilanilina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 13-3 pero usando 1-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina en lugar de 1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-(4-nitrofenil)piperazina usada en el Ejemplo de Produccion 13-3, se obtuvieron 107 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color pardo palido.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 6,55-6,52 (1H, m), 6,47-6,40 (2H, m), 4,64 (1H, quint, J = 6,0 Hz), 3,85-3,78 (2H, m), 3,37 (2H, s a), 3,07-3,00 (2H, m), 2,40 (1H, sept, J = 6,2 Hz), 2,15 (3H, s), 0,97 (6H, d, J = 6,2 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 221.
Ejemplo de Produccion 22:
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Produccion de 3-[4-(4-aminofenilpiperazin-1-il)]propanonitrilo
1) Produccion de 3-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]propanonitrilo:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 13-2 pero usando acrilonitrilo en lugar de metilvinil sulfona usada en el Ejemplo de Produccion 13-2, se obtuvieron 1,08 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
2) Produccion de 3-[4-(4-aminofenilpiperazin-1-il)]propanonitrilo
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2 pero usando 3-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]propanonitrilo en lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo de Produccion 5-2, se obtuvieron 159 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color pardo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,08 (4H, s a), 2,76 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,69 (4H, s a), 2,56 (2H, t, J = 6,8 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 231.
Ejemplo de Produccion 23:
Produccion de 1-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-in-3-fluoropropan-2-ol
1) Produccion de 1-fluoro-3-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]propan-2-ol:
Una solucion en etanol (15 ml) de 272 mg de epifluorohidrina y 500 mg de 1-(4-nitrofenil)piperazina se calento a reflujo durante 15 horas, y despues el liquido de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se solidifico en acetato de etilo para obtener 300 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
2) Produccion de 1-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]-3-fluoropropan-2-ol:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2 pero usando
1- fluoro-3-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]propan-2-ol en lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo de Produccion 5-2, se obtuvieron 169 mg del compuesto del titulo en forma de un liquido de color pardo. IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 254.
Ejemplo de Produccion 24:
Produccion de 1-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-in-2-metilpropan-2-ol
1) Produccion de 2-metil-1-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]propan-2-ol:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 23-1 pero usando 1,2-epoxi-2-metilpropano en lugar de epifluorohidrina usada en Ejemplo de Produccion 23-1, se obtuvieron 250 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo.
2) Produccion de 1-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]-2-metilpropan-2-ol
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2 pero usando
2- metil-1-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]propan-2-ol en lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo de Produccion 5-2, se obtuvieron 180 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,08 (4H, s a), 2,83 (4H, s a), 2,43 (2H, s), 1,21 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 250.
Ejemplo de Produccion 25:
Produccion de 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-inciclopentanol
1) Produccion de 2-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]ciclopentanol:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 23-1 pero usando oxido de ciclopenteno en lugar de epifluorohidrina usada en el Ejemplo de Produccion 23-1, se obtuvieron 670 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
2) Produccion de 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]ciclopentanol:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2 pero usando 2-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]ciclopentanol en lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo de Produccion 5-2, se obtuvieron 159 mg del
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compuesto del titulo en forma de un liquido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,20-4,24 (1H, m), 3,11 (4H, s a), 2,81 (4H, s a), 2,58-2,64 (1H, m), 1,94-2,03 (2H, m), 1,59-1,74 (4H, m). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 262.
Ejemplo de Produccion 26:
Produccion de 4-(4-aminofeniD-N.N-dimetilpiperazin-1-carboxamida
1) Produccion de N,N-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazin-1-carboxamida:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 12-1 pero usando cloruro de dimetilcarbamoilo en lugar de cloruro de metoxi-acetilo usado en el Ejemplo de Produccion 12-1, se obtuvieron 560 mg del compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo.
2) Produccion de 4-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperazin-1-carboxamida:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 13-3 pero usando N,N-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazin-1-carboxamida en lugar de 1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-(4-nitrofenil)piperazina usada en el Ejemplo de Produccion 13-3, se obtuvieron 176 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 6,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,42 (4H, s a), 3,05 (4H, s a), 2,86 (6H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 249.
Ejemplo de Produccion 27:
Produccion de 4-[4-(1-acetilazetidin-3-il)piperazin-1-il]anilina
1) Produccion de 1-(1-acetilazetidin-3-il)-4-(4-nitrofenil)piperazina:
Se anadieron 0,581 ml de trietilamina y 0,185 ml de cloruro de metanosulfonilo a una solucion en cloroformo (15 ml) de 500 mg de N-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina, y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio una solucion acuosa de carbonato sodico al liquido de reaccion, se extrajo con cloroformo, se seco con sulfato sodico, y se evaporo a presion reducida para obtener N-(difenilmetil)-3-(metanosulfoniloxi)azetidina en bruto. Se anadieron 433 mg de 1-(4-nitrofenil)piperazina y 433 mg de carbonato potasico a una solucion en DMSO (10 ml) del compuesto obtenido en la reaccion anterior, y se calento a 100 °C durante 3 horas. Se anadio agua al liquido de reaccion, se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo con una solucion salina saturada, agua. La capa organica se seco con sulfato sodico, se concentro a presion reducida y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna (acetato de etilo/hexano = 2/1). Una cantidad catalitica de la solucion de trifluoroborano eter se anadio a una solucion en anhidrido acetico (6 ml) del compuesto de fienilmetilo obtenido y se calento a 90 °C durante 4 horas. El liquido de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico al residuo, y se extrajo con cloroformo. La capa organica se seco con sulfato sodico y despues se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna (metanol/cloroformo = 1/10), y despues se solidifico en acetato de etilo/hexano para obtener 160 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
2) Produccion de 4-[4-(1-acetilazetidin-3-il)piperazin-1-il]anilina:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2 pero usando 1-(1-acetilazetidin-3-il)-4-(4-nitrofenil)piperazina en lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo de Produccion 5-2, se obtuvieron 110 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 6,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,85-4,15 (4H, m), 3,18-3,25 (1H, m),
3,08 (4H, s a), 2,54 (4H, s a), 1,87 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 275.
Ejemplo de Produccion 28:
Produccion de 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il1-N.N-dimetilacetamida
1) Produccion de N,N-dimetil-2-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]acetamida:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 27-1 pero usando 2-cloro-N,N-dimetilacetamida en lugar de N-(difenilmetil)-3-(metanosulfoniloxi)azetidina usada en el Ejemplo de Produccion 27-1, se usaron 1,53 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
2) Produccion de 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]-N,N-dimetilacetamida:
De la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 5-2 pero usando N,N-dimetil-2-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]acetamida en lugar de 1-[2-(metilsulfonil)etil]-4-(4-nitrofenil)piperazina
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usada en el Ejemplo de Produccion 5-2, se obtuvieron 1,2 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (CDCl3) 5: 6,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,23 (2H, s), 3,09 (4H, s a), 3,08 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,70 (4H, s a).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 263.
Ejemplo 1:
Produccion de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-N)feninamino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-N)- N.N-dimetilbenzamida
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1) Produccion de 3-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo:
Se anadieron 20 ml de piridina a una solucion en cloroformo de 7,5 g de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 6,1 g de acetato de cobre (II) y 10 g de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilboronico, y se agito a temperatura ambiente durante 3 dias. Se anadieron una solucion acuosa al 30 % de amoniaco y una solucion salina saturada, agua al liquido de reaccion en ese orden, y se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, agua, despues se seco con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiro por evaporation. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 6,7 g de 3-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,92 (1H, s), 8,11-8,06 (2H, m), 7,65-7,59 (2H, m), 5,68 (1H, ddd, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,45 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,96 (3H, s), 2,51 (3H, s).
2) Produccion de 3-[2-alil-6-(metilsulfinil)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo:
A 0 °C, se anadieron 6,5 g de acido m-cloroperbenzoico a una solucion en cloroformo de 6,7 g del compuesto obtenido en la reaccion anterior, y se agito durante 30 minutos. Se anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico al liquido de reaccion y se extrajo con cloroformo/isopropanol (80/20). La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiro por evaporacion para obtener 5,6 g de 3-[2-alil-6-(metilsulfinil)-
3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo en bruto.
3) Produccion de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]benzoato de metilo:
Se anadieron 0,87 g de 4-(4-metil-1-piperazinil)anilina y 2 ml de N,N-diisopropiletilamina a una solucion en tolueno de 1,7 g del producto en bruto obtenido en la reaccion anterior y se agito a 70 °C durante 12 horas. El disolvente se retiro por evaporacion y el producto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo/metanol) para obtener 2,2 g de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 8,18-8,13 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,66-7,56 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,68 (1H, ddd, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,98 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,97 (3H, s), 3,26-3,21 (4H, m), 2,72-2,64 (4H, m), 2,43 (3H, s a).
4) Produccion de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)- N,N-dimetilbenzamida:
Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico a una solucion en 1,4-dioxano/metanol (50/50) de 2,2 g de
3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo y se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Esta se neutralizo con acido clorhidrico 1 N y el disolvente se retiro por evaporacion para obtener un acido carboxilico libre del ester de partida. A una solucion en N,N-dimetilformamida del acido carboxilico resultante, se le anadieron 1,67 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1,18 g de 1-hidroxibenzotriazol y 11 ml de una solucion 1,0 M de dimetilamina/tetrahidrofurano y se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. Se anadieron una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y
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agua al liquido de reaccion, se extrajo con cloroformo/isopropanol (80/20), y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo/metanol) para obtener 560 mg de
3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N,N-dimetilbenza- mida en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,81 (1H, s), 7,57-7,51 (2H, m), 7,49-7,38 (4H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,32 (3H, s), 3,14 (3H, s), 2,99-2,92 (4H, m), 2,84-2,71 (4H, m), 2,50 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 513.
Ejemplo 2:
Produccion de 2-alil-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-1-fenil-1.2-dihidro-3H-pirazo- lo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 57 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso 2-fenil-1,3,2-dioxaborinano en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilborico usado en el Ejemplo 1-1, y se uso [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,15-7,62 (8H, m), 5,65-5,76 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,98 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,74 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,97-3,06 (4H, m), 2,51-2,77 (4H, m), 2,38 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 472.
Ejemplo 3:
Produccion de 2-alil-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-1-(3-tienil)-1.2-dihidro-3H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 17,5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso acido 3-tienilboronico en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilborico usado en el Ejemplo 1-1, y se uso [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 7,17-7,63 (6H, m), 5,65-5,77 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,76 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,98-3,06 (4H, m), 2,50-2,76 (4H, m), 2,39 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 478.
Ejemplo 4:
Produccion de 2-alil-6-{[3-(hidroximetil)-4-morfolin-4-ilfenil1amino}-1-(3-tienil)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin- 3-ona
Se obtuvieron 35,8 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso acido 3-tienilboronico en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilborico usado en el Ejemplo 1-1, y se uso (5-amino-2-morfolin-4-ilfenil)metanol en lugar de
4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,67-7,69 (1H, s a), 7,47-7,49 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, m), 5,66-5,77 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,04 (1H, d, J = 18,5 Hz), 4,77 (2H, s), 4,42 (2H, d, 5,8 Hz), 3,83-3,89 (4H, m), 2,95-2,99 (4H, m). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 465.
Ejemplo 5:
Produccion_______de______2-alil-1-[3-(hidroximetil)fenin-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-N)feninamino}-1,2-dihidro-
3H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 5,0 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso acido [3-(hidroxietil)fenil]boronico en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilborico usado en el Ejemplo 1-1 y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de
4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,80 (1H, s), 7,53-7,45 (2H, m), 7,41-7,32 (4H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,99 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,79 (2H, s), 4,39 (2H, d, J =
6,3 Hz), 2,96-2,91 (4H, m), 2,68-2,58 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,26 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 486.
Ejemplo 6:
Produccion de 2-alil-1-[4-(hidroximetil)fenin-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona
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Se obtuvieron 5,6 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso acido [4-(hidroximetil)fenil]boronico en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilborico usado en el Ejemplo 1-1, y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de
4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50-7,39 (1H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,22 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,98 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,78 (2H, s), 4,38 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,97-2,89 (4H, m), 2,70-2,55 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,28 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 486.
Ejemplo 7:
Produccion de 3-(2-alil-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)benzonitrilo
Se obtuvieron 62 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso acido 3-cianofenilboronico en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilborico usado en el Ejemplo 1-1, y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de
4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,69-7,59 (3H, m), 7,36-7,32 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,38 (2H, d, J =
5,9 Hz), 2,98-2,91 (4H, m), 2,66-2,52 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,31 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 481.
Ejemplo 8:
Produccion de 2-alil-1-(3-metoxifenN)-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino}-1,2-dihidro-3H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 52 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso acido 3-metoxifenilboronico en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilborico usado en el Ejemplo 1-1, y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 7,50-7,40 (1H, m), 7,41 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,0, 2,7 Hz), 7,05-6,90 (4H, m), 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 5,01 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,83 (3H, s), 2,94-2,89 (4H, m), 2,64-2,54 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,27 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 486.
Ejemplo 9:
Produccion de 3-(2-alil-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)-N,N-dimetilbenzamida
Se obtuvieron 30 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-4, para el cual, sin embargo, se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 7,58-7,52 (3H, m), 7,49-7,47 (1H, m), 7,44-7,40 (1H, m), 7,38-7,32 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,13 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,95-2,91 (4H, m), 2,67-2,55 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,28 (3H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 527.
Ejemplo 10:
Produccion_____de_____3-[2-alil-6-((4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-in-3-metilfenil}amino)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazo-
lo[3.4-d1pirimidin-1-il1-N.N-dimetilbenzamida
Se obtuvieron 13,6 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-4, para el cual, sin embargo, se uso 3-metil-4-[(4-hidroxietil)piperazin-1-il]anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 7,59-7,53 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,44-7,41 (1H, m), 7,38-7,33 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1,
1,5 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,68 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,14 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,96-2,91 (4H, m), 2,76-2,67 (4H, m), 2,65 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,28 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 557.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 11:
Produccion de
3-(2-alil-6-([4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil1amino}-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-1-in-N.N-dimetilben
zamida
Se obtuvieron 32.3 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-4. para el cual. sin embargo. se uso 4-(4-ciclopropilpierazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.80 (1H. s). 7.41-7.54 (5H. m). 6.88 (1H. d. J = 8.3 Hz). 5.63-5.74 (1H. m). 5.09 (1H. d. J = 10.0 Hz). 4.99 (1H. d. J = 17.2 Hz). 4.39 (2H. d. J = 5.8 Hz). 3.10-3.21 (6H. m). 2.75-2.99 (8H. m). 1.67-1.82 (1H. m). 0.45-0.55 (4H. m). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 539.
Ejemplo 12:
Produccion de 3-(2-alil-6-([4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-3-metilfenN1amino}-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo- [3.4-d1pirimidin-1-il)-N.N-dimetilbenzamida
Se obtuvieron 49.6 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-4. para el cual. sin embargo. se uso 3-metil-4-(4-ciclopropilpierazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.81 (1H. s). 7.26-7.56 (6H. m). 6.95 (1H. d. J = 8.5 Hz). 5.63-5.73 (1H. m). 5.10 (1H. d. J = 10.1 Hz). 4.98 (1H. d. J = 16.9 Hz). 4.39 (2H. d. J = 5.9 Hz). 3.13 (3H. s). 2.97 (3H. s). 2.89 (4H. s). 2.79 (4H. s). 2.29 (3H. s). 1.67-1.85 (1H. m). 0.47-0.54 (4H. m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H1+ 553.
Ejemplo 13:
Produccion de 3-(2-alil-6-([4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-3-(hidroximetil)fenil1amino}-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pira- zolo[3.4-d1pirimidin-1-il)-N.N-dimetilbenzamida
Se obtuvieron 24.3 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-4. para el cual. sin embargo. se uso [5-amino-2-(4-ciclopropilpierazin-1-il)fenil1metanol en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.82 (1H. s). 7.27-7.65 (6H. m). 7.12 (1H. d. J = 8.0 Hz). 6.63-6.72 (1H. m). 5.10 (1H. d. J = 10.0 Hz). 4.97 (1H. d. J = 17.1 Hz). 4.74 (2H. s). 4.39 (2H. d. J = 5.8 Hz). 3.14 (3H. s). 2.99 (3H. s). 2.95 (4H. s). 2.75-2.92 (4H. m). 2.69-2.75 (1H. m). 0.45-0.56 (4H. m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H1+ 569.
Ejemplo 14:
Produccion de 3-(2-alil-6-([4-(1.1-dioxido-tiomorfolin-4-il)-3-metilfenil1amino}-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazo- lo[3.4-d1pirimidin-1-il)-N.N-dimetilbenzamida
Se obtuvieron 10.8 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-4. para el cual. sin embargo. se uso 3-metil-4-(1.1-dioxido-tiomorfolin-4-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.82 (1H. s). 7.39-7.61 (6H. m). 7.04 (1H. d. J = 8.0 Hz). 5.65-5.77 (1H. m). 5.11 (1H. d. J = 10.1 Hz). 5.99 (1H. d. J = 17.3 Hz). 4.40 (2H. d. J = 5.9 Hz). 3.37-3.42 (4H. m). 3.18-3.21 (4H. m). 3.15 (3H. s). 3.01 (3H. s). 2.28 (3H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H1+ 562.
Ejemplo 15:
Produccion de 3-(2-alil-6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-1-il)-N.N- dietilbenzamida
Se obtuvieron 58.5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-4. para el cual. sin embargo. se uso N.N-dietilamina en lugar de N.N-dimetilamina usada en el Ejemplo 1-4.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.80 (1H. s). 7.56-7.43 (5H. m). 7.37 (1H. d. J = 7.3 Hz). 6.91 (2H. d. J = 8.8 Hz). 5.69 (1H. ddt. J = 17.1. 10.2. 5.9 Hz). 5.10 (1H. dd. J = 10.2. 1.0 Hz). 4.99 (1H. dd. J = 17.1. 1.0 Hz). 4.39 (2H. d. J = 5.9 Hz). 3.57 (2H. s a). 3.25 (4H. s a). 2.67 (4H. s). 2.42 (3H. s). 1.26 (3H. s a). 1.10 (3H. s a).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H1+ 541.
5
10
15
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Produccion de 3-(2-alil-6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino)-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-1-il)-N- etil-N-metilbenzamida
Se obtuvieron 65.2 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-4. para el cual. sin embargo. se uso N-etil-N-metilamina en lugar de N.N-dimetilamina usada en el Ejemplo 1-4.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.80 (1H. s). 7.57-7.35 (6H. m). 6.90 (2H. d. J = 8.3 Hz). 5.69 (1H. ddt. J = 17.1. 10.0.
6.3 Hz). 5.10 (1H. dd. J = 10.0. 1.2 Hz). 5.00 (1H. dd. J = 17.1. 1.5 Hz). 4.40 (2H. d. J = 6.3 Hz). 3.60 (1H. s a). 3.22 (5H. s). 3.09 (2H. s). 2.91 (1H. s). 2.64 (4H. s). 2.39 (3H. s). 1.25 (3H. s a). 1.10 (3H. s a).
|En-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 527.
Ejemplo 17:
Produccion de 3-(2-alil-6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-1-il)-N-(2- hidroxietil)-N-metilbenzamida
Se obtuvieron 76.1 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-4. para el cual. sin embargo. se uso N-(2-hidroxietil)-N-metilamina en lugar de N.N-dimetilamina usada en el Ejemplo 1-4.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.80 (1H. s). 7.67-7.37 (6H. m). 6.91 (2H. d. J = 7.3 Hz). 5.68 (1H. ddt. J = 17.1. 10.2.
6.3 Hz). 5.10 (1H. dd. J = 10.2. 1.0 Hz). 4.99 (1H. d. J = 17.1 Hz). 4.39 (2H. d. J = 6.3 Hz). 3.91 (1H. s). 3.73 (1H. s). 3.41 (1H. s). 3.23-3.11 (6H. m a). 3.00 (2H. s a). 2.61 (4H. s). 2.37 (3H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Ejemplo 18:
Produccion de 2-alil-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feniriamino}-1-(3-nitrofenil)-1.2-dihidro-3H-pirazo- lo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 32 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3. para el cual. sin embargo. se uso acido 3-nitrofenilboronico en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilboronico usado en el Ejemplo 1-1 y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.83 (1H. s). 8.41 (1H. s). 8.22-8.18 (1H. m). 7.81-7.77 (1H. m). 7.68 (1H. t. J = 8.0 Hz). 7.41-7.36 (1H. m). 7.30 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7.02 (1H. d. J = 8.0 Hz). 5.70 (1H. ddt. J = 17.2. 10.2. 6.3 Hz). 5.13 (1H. dd. J = 10.2. 1.0 Hz). 5.01 (1H. dd. J = 17.2. 1.0 Hz). 4.41 (3H. d. J = 6.3 Hz). 2.97-2.92 (4H. m). 2.67-2.54 (4H. m). 2.39 (3H. s). 2.27 (3H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 501.
Ejemplo 19:
Produccion de 2-alil-1-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenin-6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino}-1.2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de acido 3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilboronico:
En una atmosfera de nitrogeno con refrigeracion con hielo. se anadieron 5.29 ml de 3'-bromoacetofenona a 25 ml de una solucion 2 M de yoduro de metilmagnesio/eter dietilico y 100 ml de eter dietNico. y se agito durante 20 minutos. Se anadieron agua y acido clorhidrico 2 N al liquido de reaccion. se extrajo con acetato de etilo. se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y una solucion salina saturada. agua. y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 2-(3-bromofenil)propan-2-ol en bruto.
En una atmosfera de nitrogeno. se anadieron gota a gota 33 ml de una solucion 1.66 M de n-butillitio/hexano una solucion en tetrahidrofurano (200 ml) del compuesto obtenido a -60 °C o inferior. y se agito durante 20 minutos. Se anadieron 11.08 ml de triisopropoxiborano al liquido de reaccion y se agito durante 30 minutos. Se anadio agua al liquido de reaccion. se lavo con eter dietilico y la capa acuosa resultante se hizo acida con una solucion acuosa al 10 % de acido fosforico. Esto se extrajo con acetato de etilo. se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y una solucion salina saturada. agua. y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. y el cristal resultante se recogio para obtener 3.13 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 7.96 (2H. s). 7.88 (1H. s a). 7.60 (1H. d. J = 7.3 Hz). 7.50 (1H. d. J = 8.3 Hz). 7.24 (1H. t. J = 7.6 Hz). 4.93 (1H. s). 1.43 (6H. d. J = 13.7 Hz).
2) Produccion de 2-alil-1-[3-(1 -hidroxi-1-metiletil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1.2-dihidro-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 35,2 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso el acido boronico anterior en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilboronico usado en el Ejemplo 1-1.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,80 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,28 (1H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,0, 6,3 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,0, 1,2 Hz), 4,98 (1H, dd, J = 17,1,
1.5 Hz), 4,38 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,21 (4H, t, J = 4,1 Hz), 2,66 (4H, s), 2,41 (3H, s), 1,62 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 500.
Ejemplo 20:
Produccion de 2-alil-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feniHamino}-1-piridin-4-il-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1- pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 5,4 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso acido piridin-4-ilboronico en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilboronico usado en el Ejemplo 1-1, y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 8,72 (2H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 7,48 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,03 (1H, d, J =
8.8 Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,12 (1H, dd, J = 10,2, 1,2 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 17,1, 1,2 Hz), 4,44 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,97 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,64 (4H, s), 2,41 (3H, s), 2,34 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 457.
Ejemplo 21:
Produccion de 2-alil-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-N)feninamino}-1-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 26,5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso acido piridin-3-ilboronico en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilboronico usado en el Ejemplo 1-1, y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 8,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,63 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 7,79 (1H, d, J =
7.8 Hz), 7,46 (2H, dd, J = 8,0, 4,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,12 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,99 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,93 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,61 (4H, s), 2,39 (3H, s), 2,30 (3H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 457.
Ejemplo 22:
Produccion de 2-alil-1-[3-(2-hidroxi-2-metilpropN)fenin-6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)fenN]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
1) Produccion de 1-(3-bromofenil)-2-metilpropan-1-ol:
Con refrigeracion con hielo, se anadieron 150 ml de una solucion 1,0 M de cloruro de isopropilmagnesio/tetrahidrofurano a una solucion en tetrahidrofurano (200 ml) de 21,9 g de 3-bromobenzaldehido. Se anadio acido clorhidrico 4 N al liquido de reaccion, se extrajo con eter dietilico y se lavo con una solucion saturada de carbonato acido sodico y una solucion salina saturada, agua en ese orden. Esto se seco con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el residuo resultante se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 19/1 a 4/1) para obtener 4,20 g del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,48 (1H, s), 7,40 (1H, td, J = 2,0, 7,3 Hz), 7,25-7,18 (2H, m), 4,36 (1H, d, J = 6,8 Hz), 1,94 (1H, cc, J = 6,8, 6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,83 (3H, d, J = 6,8 Hz).
2) Produccion de 1-bromo-3-(2-metil-1-propileno-1-il)benceno:
Se anadieron ,4 g de monohidrato del acido p-toluenosulfonico a una solucion en tolueno (70 ml) de 4 g del alcohol obtenido en el apartado 1 anterior y se calento a reflujo durante 2 horas. Con refrigeracion con hielo, se le anadio una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion saturada de carbonato acido sodico y una solucion salina saturada, agua en ese orden, y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el residuo resultante se separo y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano) para obtener 1,9 g del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,38-7,35 (1H, m), 7,32-7,29 (1H, m), 7,21-7,11 (2H, m), 6,19 (1H, s), 1,90 (3H, d, J =
1.5 Hz), 1,85 (3H, d, J = 1,5 Hz).
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3) Production de 3-(3-bromofenil)-2,2-dimetiloxirano:
Con refrigeration con hielo, se anadieron gradualmente 3,4 g de acido m-cloroperbenzoico a una solution en cloroformo (40 ml) de 1,9 g del alqueno obtenido en el apartado 2 anterior, y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio una solucion de sulfito sodico a la solucion de reaction y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le anadio agua y se lavo con una solucion 0,1 N de hidroxido sodico, una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y una solucion salina saturada, agua en ese orden, y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporation a presion reducida para obtener 2,0 g del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,46-7,44 (1H, m), 7,43-7,38 (1H, m), 7,24-7,20 (2H, m), 3,82 (1H, s), 1,48 (3H, s), 1,08 (3H, s).
4) Produccion de 1-(3-bromofenil)-2-metil-2-propanol:
En una atmosfera de nitrogeno a -78 °C, se anadieron gota a gota 16 ml de una solucion 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio/tolueno a una solucion en diclorometano (100 ml) de 1,8 g del oxirano obtenido en el apartado 3 anterior y se agito durante 20 minutos. Se anadieron 20 ml de una solucion acuosa al 30 % de sal de Rochelle a la solucion de reaccion, se agito a 0 °C durante 2 horas y despues el material insoluble se retiro a traves de filtration a traves de Celite. El filtrado se lavo con una solucion acuosa al 30 % de sal de Rochelle, una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y una solucion salina saturada, agua en ese orden, y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el residuo resultante se separo y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 4/1) para obtener 870 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,41-7,36 (2H, m), 7,21-7,12 (2H, m), 2,73 (2H, s), 1,23 (6H, s).
5) Produccion de acido [3-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]boronico:
En una atmosfera de nitrogeno a -78 °C, se anadieron gota a gota 5,5 ml de una solucion 1,58 M de n-butillitio/hexano a una solucion en tetrahidrofurano (50 ml) de 870 mg del alcohol obtenido en el apartado 4 anterior, despues se le anadieron gota a gota 925 mg de acido triisopropilboronico, y se agito durante 20 minutos. A la solucion de reaccion se le anadio agua y se lavo con eter dietilico. La capa acuosa se hizo debilmente acida con acido fosforico al 10 % y despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y una solucion salina saturada, agua en ese orden, y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 274 mg del compuesto del titulo. Si purificar, este se uso en la siguiente reaccion.
6) Produccion de 2-alil-1-[3-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo-[3,4-d]pirimidin-3-ona:
De la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, se obtuvieron 48 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo, para el cual, sin embargo, se uso el acido boronico obtenido en el apartado 5 anterior en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilboronico usado en el Ejemplo 1-1.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 7,55-7,20 (7H, m), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,2, 10,2,
5,9 Hz), 5,10 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,98 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,28-3,18 (4H, m), 2,84 (2H, s), 2,75-2,60 (4H, m), 2,43 (3H, s), 1,25 (6H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ :514.
Ejemplo 23:
Produccion de N-[3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)fenil1acetamida
Se obtuvieron 42 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso acido [3-(acetilamino)fenil]boronico en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilboronico usado en el Ejemplo 1-1.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,78 (1H, s), 7,65-7,55 (3H, m), 7,49-7,37 (4H, m), 7,22-7,14 (1H, m), 6,90-6,81 (2H, m), 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,4 Hz), 5,09 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,00 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,41 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,25-3,13 (4H, m), 2,69-2,55 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,22 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 499.
Ejemplo 24:
Produccion de 2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-1-[3-(metilsulfonil)fenil1-1.2-dihidro-3H-pirazo- lo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 75 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso acido [3-(metilsulfonil)fenil]boronico se uso en lugar de acido
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[3-(metoxicarbonil)]fenilboronico usado en el Ejemplo 1-1.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,93-7,81 (1H, m), 7,76-7,60 (2H, m), 7,60-7,48 (1H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,13 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,30-3,19 (4H, m), 2,98 (3H, s), 2,74-2,59 (4H, m), 2,41 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 520.
Ejemplo 25:
Produccion de 2-alil-1-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil1-6-([4-(1-metilpiperazin-4-il)fenil1amino}-1.2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 26,3 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso el acido boronico obtenido en el Ejemplo 19-1 en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilboronico usado en el Ejemplo 1-1, y se uso 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,52-7,46 (4H, m), 7,42 (1H, s a), 7,31-7,28 (1H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,11 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,98 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,03 (2H, d, J = 10,7 Hz), 2,51-2,41 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,18-2,07 (2H, m), 1,99-1,78 (4H, m), 1,63 (6H, s). IEN- EM Encontrado: m/z [M+H]+ 499.
Ejemplo 26:
Produccion de 2-alil-1-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)feniriamino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
1) Produccion de 2-alil-1-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 2,9 ml de cloruro de metanosulfonilo y 11 ml de N,N-diisopropiletilamina en ese orden a una solucion en cloroformo (50 ml) de 3,0 g de 2-alil-1-[3-(hidroximetil)fenil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona que se habia obtenido mediante el uso de acido [3-(hidroximetil)fenil]boronico en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilboronico usado en el Ejemplo 1-1, y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El liquido de reaccion se lavo con acido clorhidrico 0,5 N y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporation a presion reducida para obtener
2-alil-1-[3-(metilsulfoniloximetil)fenil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en bruto en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
Se anadieron 20 ml de una solucion 2 M de dimetilamina/tetrahidrofurano una solucion en tetrahidrofurano (100 ml) de
1,5 g del compuesto anterior y se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el residuo se separo y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo) para obtener 2,5 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,90 (1H, s), 7,53-7,26 (4H, m), 5,73-5,62 (1H, m), 5,11 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,95 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,44 (2H, d, J = 3,7 Hz), 3,49 (2H, s), 2,48 (3H, s), 2,27 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z M+H]+356,1.
2) Produccion de 2-alil-1-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadio una solucion 4 N de acido clorhidrico/acetato de etilo a 100 mg del compuesto obtenido en el apartado 1 anterior, se agito a temperatura ambiente y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener clorhidrato de 2-alil-1-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.
Se anadieron 70 mg de acido m-cloroperbenzoico a una solucion en N,N-dimetilformamida (2 ml) del compuesto anterior y se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. El liquido de reaccion se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogencarbonato sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener la 2-alil-1-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-
(metilsulfinil)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en bruto en forma de un solido de color blanco.
Se anadieron 50 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina y 0,1 ml de N,N-diisopropiletilamina en ese orden a una solucion en dimetilsulfoxido/tolueno (1/10, 10 ml) del compuesto anterior, y se agito a 120 °C durante 15 horas. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, se le anadio agua y se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el residuo se separo y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (acetato de etilo) para obtener 11,4 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,80 (1H, s), 7,48-7,33 (6H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,80-5,60 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,38 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3,18 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,60 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,37 (3H, s), 2,28 (6H, s).
5
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IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 499.
Ejemplo 27:
Produccion de 2-alil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)phelnil]amino}-1 -[3-fpirrolidin-1-ilmetil)fenil]-1.2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 12 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 26-1 a 26-2. para el cual. sin embargo. se uso pirrolidina en lugar de N.N-dimetilamina usada en el Ejemplo 26-1. y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 26-2.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.80 (1H. s). 7.28-7.48 (6H. m). 6.95 (1H. d. J = 8.5 Hz). 5.62-5.78 (1H. m). 5.09 (1H. d. J = 10.3 Hz). 4.93 (1H. d. J = 17.5 Hz). 4.37 (2H. d. J = 6.1 Hz). 3.69 (2H. s). 2.90 (4H. t. J = 4.7 Hz). 2.50-2.62 (8H. m). 2.36 (3H. s). 2.26 (3H. s). 1.72-1.90 (4H. m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 539.
Ejemplo 28:
Produccion de 3-(2-etil-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-1- il)-N.N-dimetilbenzamida
1) Produccion de 2-etil-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 5.8 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 1-2. para el cual. sin embargo. se uso 1-etilhidrazincarboxilato de ferc-butilo en lugar de 1-alilhidrazinocarboxilato de ferc-butilo usado en Ejemplo de Produccion 1-2.
RMN 1H (400 MHz. CDCbs) 5: 9.10 (1H. s). 4.18 (2H. c. J = 7.1 Hz). 2.67 (3H. s). 1.48 (3H. t. J = 7.1 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 211.
2) Produccion de 3-(2-etil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]- pirimidin-1-il)-N.N-dimetilbenzamida
Se obtuvieron 24.8 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-4. para el cual. sin embargo. se uso 2-etil-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona obtenida anteriormente en lugar de 2-alil-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo
1-1. y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3. RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.80 (1H. s). 7.60-7.48 (4H. m). 7.44-7.32 (3H. m). 6.98 (1H. d. J = 8.3 Hz). 3.87 (2H. c. J = 7.0 Hz). 3.14 (3H. s). 2.98 (3H. s). 2.95-2.91 (4H. m). 2.67-2.54 (4H. m). 2.38 (3H. s). 2.29 (3H. s). 1.07 (3H. t. J = 7.0 Hz). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 515.
Ejemplo 29:
Produccion de 2-alil-6-{[3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-piridina-2-il-1.2-dihidro-3H-pira- zolo[3.4-d]pirimidin-3-ona
imagen26
1) Produccion de 2-alil-6-(metiltio)-1-piridin-2-il-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 2.4 ml de N.N'-dimetiletilendiamina una solucion en 1.4-dioxano (50 ml) de 4.44 g de 2-alil-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona. 3.80 g de yoduro de cobre (I). 5.33 g de 2-yodopiridina y 3.80 g de carbonato potasico. y se agito durante una noche a 95 °C. El liquido de reaccion se enfrio. se le anadio amoniaco acuoso y se extrajo con acetato de etilo. se lavo con una solucion salina saturada. agua y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporation a presion reducida y se cristalizo en acetato de etilo para obtener 5.15 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.94 (1H. s). 8.52 (1H. d. J = 5.1 Hz). 7.90 (2H. d. J = 3.5 Hz). 7.29-7.25 (1H. m). 5.68 (1H. ddt. J = 17.0. 10.2. 6.3 Hz). 5.05 (1H. d. J = 10.2 Hz). 4.91 (1H. d. J = 17.0 Hz). 4.85 (1H. d. J = 6.3 Hz). 2.58 (3H.
5
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25
30
35
40
45
50
55
60
65
s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 300.
2) Production de 2-alil-6-{[3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 796 mg de acido m-cloroperbenzoico (> 65 %) a una solution en tolueno (20 ml) de 898 mg de 2-alil-6-(metiltio)-1 -piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona y se agito durante 30 minutos. Se anadieron 1,60 ml de N,N-diisopropiletilamina, 800 mg de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol y 10 ml de tetrahidrofurano al liquido de reaction y se agito durante una noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico al liquido de reaccion y se extrajo con una solucion mixta de cloroformo/isopropanol (80/20). Esto se seco con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro por evaporation y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (hexano/acetato de etilo = 50/50 a 0/100). El cristal resultante se recristalizo en etanol para obtener 941 mg del compuesto del titulo en forma de un cristal de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,84 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,91 (1H, dd, 7,88 (1H, dd, J = 8,8, 7,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,64 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,8, 4,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddd, J = 17,2, 10,4, 5,6 Hz), 5,50 (1H, s), 5,01 (1H, d, 10,4 Hz), 4,91 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,79 (2H, s), 4,79 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,01 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,37 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 472.
Ejemplo 30:
Produccion de 2-alil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feniHamino}-1-piridin-2-il-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1- pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 18,8 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,88 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,0, 4,8 Hz), 7,25 (1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,68 (1H, ddd, J = 17,2, 10,0, 6,0 Hz), 5,01 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,91 (1H, J = 17,2 Hz), 4,79 (1H, J = 6,0 Hz), 2,94 (4H, m), 2,61 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 457.
Ejemplo 31:
Produccion de 2-alil-6-({4-r4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-3-metilfenil}amino)-1-piridin-2-il-1 ■2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 95 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 4-[4-(hidroxietil)piperazin-1-il]anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 8,49 (1H, dd, J = 5,0, 1,1 Hz), 7,88-7,80 (2H, m), 7,51-7,45 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,22-7,19 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,65 (1H, ddt, J = 17,0, 10,2, 6,3 Hz), 4,98 (1H, dd, J = 10,2, 1,4 Hz), 4,88 (1H, dd, J = 17,0, 1,4 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,65 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,93-2,88 (4H, m), 2,71-2,64 (4H, m), 2,61 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,29 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 487.
Ejemplo 32:
Produccion de 2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-1-piridin-2-il-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 2,28 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,87-7,84 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, s a), 7,26-7,21 (1H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 17,2, 10,2, 5,9 Hz), 5,02 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,78 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,23-3,20 (4H, m), 2,63-2,61 (4H, m), 2,38 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 443.
Ejemplo 33:
Produccion de 2-alil-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-1-(6-metilpiridin-2-il)-1.2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 11,6 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-bromo-6-metilpiridina en lugar de 2-yodopiridina usada en el
5
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30
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45
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60
65
Ejemplo 29-1. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J = 7,8, 7,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, s a), 7,44 (1H, s a), 7,38 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,96-5,66 (1H, m),
5.02 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,78 (4H, s a), 3,03 (4H, s a), 2,65 (4H, s a), 2,60 (3H, s), 2,39 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 487.
Ejemplo 34:
Produccion de 6-(2-alil-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-
1- il)-N.N-dimetilpiridina-2-carboxamida
Se obtuvieron 1,21 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 6-bromo-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida en lugar de
2- yodopiridina usada en el Ejemplo 29-1, y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 7,8, 7,6 Hz), 7,56 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7,47 (2H, s a), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 17,2, 9,6, 6,3 Hz), 5,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,77 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,16 (3H, s), 3,09 (3H, s), 2,96 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,62 (4H, s a), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 528.
Ejemplo 35:
Produccion de 2-alil-6-{r4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-metilfenil]amino}-1-piridin-2-il-1 ■2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 19,2 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso [4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-metilfenil]anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,83-7,91 (2H, m), 7,21-7,79 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,64-5,76 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,92 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,81-3,91 (1H, m), 3,06-3,13 (2H, m), 2,68-2,79 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,99-2,08 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 452.
Ejemplo 36:
Produccion de 2-alil-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-N)feninamino}-1-5-(trifluorometil)piridin-2-il-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 41,7 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina en lugar de 2-yodopiridina usada en el Ejemplo 29-1, y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,85 (1H, s), 8,77-8,75 (1H, m), 8,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,8, 1,8 Hz), 7,58-7,40 (2H, m), 7,31-7,25 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2, 6,5 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 10,2, 1,3 Hz), 4,95 (1H, dd, J = 16,8, 1,3 Hz), 4,84 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,00-2,94 (4H, m), 2,72-2,53 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,34 (3H, s).
|En-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 525.
Ejemplo 37:
Produccion de 2-alil-6-([3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenN]amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de 1-(4-bromo-3-metilfenil)-2,5-dimetil-1H-pirrol:
Una solucion en acido acetico (30 ml) de 9,30 g de 4-bromo-3-metilanilina y 6,85 g de 2,5-hexanodiona se agito a 80 °C durante 5 horas. El liquido de reaccion se concentro, se le anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, se extrajo con acetato de etilo, se lavo con una solucion salina saturada, agua, y se seco con sulfato de magnesio anhidro. Esto se filtro a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo), el disolvente se concentro, se le anadio hexano, y el solido formado se recogio para obtener 10,90 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 5,89 (2H, s), 2,44 (3H, s), 2,02 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 264,266.
2) Produccion de 4-[4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-2-metilfenil]-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
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40
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50
55
60
65
Una solucion en tetrahidrofurano (52 ml) de 2,64 g del compuesto obtenido en el apartado 1 anterior se enfrio en un bano de hielo seco/acetona, y a -65 °C o menos, se le anadieron 4,14 ml de una solucion 2,66 M de n-butillitio/hexano. Despues de esto, se agito durante 15 minutos, se le anadio una solucion en tetrahidrofurano (10 ml) de 2,0 g de 1 -ferc-butoxicarbonilpiperidin-4-ona a -65 °C o menos. Despues de agitar esto durante 10 minutos, se le anadio agua y se calento hasta temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo, se lavo con una solucion salina saturada, agua, y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion, el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 3,19 g del compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 7,42 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,88 (2H, s), 4,05 (2H, s a), 3,31 (2H, s a), 2,64 (3H, s), 2,18-1,96 (4H, m), 2,03 (6H, s), 1,48 (9H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 385.
3) Production de 4-(4-amino-2-metilfenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo:
Se anadieron 4,5 ml de una solucion acuosa al 50 % de hidroxilamina y 10 ml de acido clorhidrico 4 N a una solucion en etanol (26 ml) de 2,64 g del compuesto obtenido en el apartado 2 anterior, y se agito a 90 °C durante 2 dias. El liquido de reaction se concentro, se le anadio una solucion acuosa de hidrogenocarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro por evaporacion, y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) y a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (hexano/acetato de etilo) para obtener 401 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia amorfa.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 6,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,51 (1H, s), 6,48 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 5,49 (1H, s a), 4,00 (2H, s a), 3,59 (4H, t, J = 5,4 Hz), 3,52 (2H, s a), 2,30 (2H, s a), 2,19 (3H, s), 1,50 (9H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 275.
4) Produccion de 4-(4-amino-2-metilfenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
En una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 100 mg de paladio al 10 %-carbono una solucion en tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (2 ml) de 400 mg del compuesto obtenido en el apartado 3 anterior, y se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 4 horas. El sistema de reaccion se purgo con nitrogeno, el catalizador se retiro a traves de filtration y el filtrado se concentro para obtener 219 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,68-6,64 (2H, m), 4,24 (2H, s a), 2,79-2,75 (3H, m), 2,28 (3H, s), 1,72-1,54 (4H, m), 1,48 (9H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 277.
5) Produccion de 2-alil-6-{[3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazo- lo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Con refrigeration con hielo, una solucion en tetrahidrofurano (1 ml) de 60 mg del compuesto obtenido en el apartado 4 anterior se anadio a una solucion en tetrahidrofurano (2 ml) de 20 mg de hidruro de litio y aluminio. El liquido de reaccion se calento a 60 °C y se agito durante 1 hora y 40 minutos. El liquido de reaccion se restauro a temperatura ambiente, y se le anadieron 0,05 ml de solucion 4 N de hidroxido sodico y 0,1 ml de agua, y el solido precipitado se retiro a traves de filtracion. El disolvente se concentro y se obtuvo 3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina en bruto.
De la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, se obtuvieron 32,7 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco, para el cual, sin embargo, se uso el 3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina en bruto obtenida en la reaccion anterior en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,84 (1H, s), 8,56-8,53 (1H, m), 7,91-7,85 (2H, m), 7,43-7,37 (3H, m), 7,22 (1H, d, J =
8,2 Hz), 7,64 (1H, s a), 7,46-7,42 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 16,4, 10,4, 6,3 Hz), 5,02 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,03 (2H, d, J = 11,4 Hz), 2,74-2,62 (1H, m), 2,37 (3H, s),
2,35 (3H, s), 2,18-2,07 (2H, m), 1,94-1,73 (4H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 456.
Ejemplo 38:
Produccion de 2-alil-6-({4-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il1-3-metilfenil}amino)-1-piridin-2-il-1.2-dihidro-3H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
1) Produccion de 4-{4-[(2-alil-3-oxo-1-piridin-2-il-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino]-2-metilfenil}- piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
Se obtuvieron 72 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-amino-2-metilfenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo 37-4 en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,85 (1H, s), 8,54 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 7,90-7,85 (2H, m), 7,46 (2H, s a), 7,37 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 16,4, 10,4, 6,3 Hz), 5,02 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,92 (1H, d, J =
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16.4 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,34-4,22 (2H, m), 2,89-2,78 (3H, m), 2,37 (3H, s), 1,80-1,54 (4H, m), 1,50 (9H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 542.
2) Production de
2-alil-6-[(3-metil-4-piperidin-4-ilfenil)amino]-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadio 1 ml de acido trifluoroacetico al compuesto obtenido en el apartado 1 anterior, se agito, y se le anadio una solution acuosa de carbonato potasico, y se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo e isopropanol. Esto se seco con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiro por evaporation a presion reducida para obtener 34 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 5: 8,87 (1H, s), 8,57-8,56 (1H, m), 8,08-8,04 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (1H, s a), 7,46-7,42 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,76 (1H, ddt, J = 18,6, 10,2, 6,1 Hz), 5,08 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,97 (1H, d, J = 18,6 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,49-3,45 (2H, m), 3,17-3,10 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,01-1,85 (4H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+442.
3) Produccion de 2-alil-6-({4-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-metilfenil}amino)-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Una solucion mixta en metanol (1 ml) de cianoborohidruro sodico 0,3 M y cloruro de cinc 0,15 M se anadio a una solucion en tetrahidrofurano (1 ml) de 34 mg del compuesto obtenido en el apartado 2) anterior y 20 mg de dimero de glicoaldehido. Este se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos, se le anadio hidrogenocarbonato sodico saturado y se extrajo con acetato de etilo. Este se lavo con una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro por evaporacion y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (cloroformo-metanol) para obtener el compuesto del titulo (20,2 mg) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3) 5: 8,85 (1H, s), 8,54 (1H, dt, J = 4,9, 1,5 Hz), 7,90-7,87 (2H, m), 7,44 (2H, s a), 7,38 (1H, dd, J = 8,8,
2.4 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,74-5,64 (1H, m), 5,02 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,67 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,09 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,78-2,68 (1H, m), 2,62 (2H, dd, J = 5,4, 4,9 Hz), 2,36 (3H, s), 2,30-2,20 (2H, m), 1,84-1,75 (4H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+486.
Ejemplo 39:
Produccion de 2-alil-6-{[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-3-metilfenil1amino}-1-piridin-2-il-1.2-dihidro-3H-pirazo- lo[3.4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 33,2 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-ciclopropil-1-piperazinil)-3-metilanilina en lugar de [5-amino-2-(4-metil- piperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,82-7,93 (2H, m), 6,98-7,62 (4H, m), 5,64-5,75 (1H, m), 5,01 (1H, s, J = 9,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,78 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,90 (4H, s a), 2,80 (4H, s a), 2,34 (3H, s), 1,72 (1H, s a), 0,50 (4H, s a).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 483.
Ejemplo 40:
Produccion de 2-alil-6-{r4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-3-metilfenil]amino}-1-piridin-2-il-1 ■2-dihidro-3H-pirazo- lo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 36,6 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-ciclobutil-1-piperazinil)-3-metilanilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,82-7,94 (2H, m), 7,01-7,62 (4H, m), 5,63-5,76 (1H, m), 5,01 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,78 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,95 (4H, s a), 2,56 (4H, s a), 2,80-2,89 (1H, m), 2,32 (3H, s), 1,68-2,13 (6H, m). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 497.
Ejemplo 41:
Produccion de 2-alil-6-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)-3-metilfenil1amino}-1-piridin-2-il-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1- pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 19 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-etil-1-piperazinil)-3-metilanilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,83-7,92 (2H, m), 7,01-7,70 (4H, m), 5,63-5,76 (1H, m), 5,01 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,91 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,96 (4H, s a), 2,63 (4H, s a), 2,52 (2H,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
c, J = 7,5 Hz), 2,33 (3H, s), 1,15 (3H, t, J = 4,5 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 471.
Ejemplo 42:
Produccion de 2-alil-6-([4-(4-isopropilpiperazin-1-N)-3-metilfenil1amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazo- lo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 17,5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-isopropil-1-piperazinil)-3-metilanilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,83 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,82-7,91 (2H, m), 7,01-7,57 (4H, m), 5,64-5,73 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,91 (1H, d, J = 17,5 Hz), 4,78 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,97 (4H, s a), 2,73 (5H, m), 2,33 (3H, s), 1,13 (6H, d, J = 5,2 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 485.
Ejemplo 43:
Produccion de 2-alil-6-([4-(4-metilpiperazin-1-N)-feninamino}-1-(6-metilpiridin-2-N)-1,2-dihidro-3H-pirazolo- [3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 15,8 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-bromo-6-metilpiridina en lugar de 2-yodopiridina usada en el Ejemplo 29-1, y se uso 4-(4-metil-1-piperazinil)anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,85 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (1H, s a), 7,12 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,73 (1H, ddt, J = 17,0, 10,2, 6,7 Hz), 5,05 (1H,
d, J = 10,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,80 (2H, d, J = 6,7 Hz), 3,24 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,66-2,62 (4H, m), 2,62 (3H, s), 2,42 (3H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 457.
Ejemplo 44:
Produccion de 2-alil-6-([4-(1-metilpiperidin-4-il)feninamino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 10,2 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 4-(1-metil-4-piperidinil)anilina en lugar de
[5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,85 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,87-7,83 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, s a), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,0, 10,4, 6,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,92 (1H, d, J =
17,0 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,00 (2H, d, J = 11,0 Hz), 2,50-2,44 (1H, m), 2,35 (1H, s), 2,11-2,04 (2H, m),
1,86-1,80 (4H, m). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 442.
Ejemplo 45:
Produccion de 2-alil-6-([4-(1-etilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 14,5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 4-(1-etil-4-piperidinil)anilina en lugar de
[5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,86 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,87-7,83 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, s a), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,0, 10,2, 6,3 Hz), 5,02 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,0,
1.2 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,11 (2H, d, J = 11,4 Hz), 2,49-2,47 (3H, m), 2,05-1,95 (2H, m), 1,90-1,80 (4H, m), 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 456.
Ejemplo 46:
Produccion de 2-alil-6-([4-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il1fenil}amino)-1-piridin-2-il-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 16 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-[4-(4-aminofenil)-1-piperidinil]etanol en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,86 (1H, s), 8,54 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,89-7,87 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1H, s a), 7,21 (2H, d, J = 7,6 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,0, 10,0, 6,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,0,
1.3 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,67 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,08 (2H, d, J = 12,1 Hz), 2,62 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,57-2,51
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 47:
Produccion de 2-alil-6-({3-metil-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]fenil}amino)-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazo- lo[3,4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 11 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-metil-N1-(1-metil-4-piperidinil)-1,4-bencenodiamina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,78 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 7,92 (1H, d, J =
7.2 Hz), 7,43 (1H, s, J = 2,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 4,8, 3,2 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,6 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,74 (1H, ddd, J = 18,4, 14,8, 10,0 Hz), 5,07 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,95 (1H, d, J = 18,4 Hz), 4,73 (2H, J = 14,8 Hz), 4,37 (2H, d, J = 4,7 Hz), 3,36-3,24 (1H, m), 2,89-2,75 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,23-2,12 (2H, m), 2,10-2,02 (5H, m), 1,60-1,45 (2H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 471.
Ejemplo 48:
Produccion de 2-alil-6-{r4-(4-etilpiperazin-1-il)-3-(hidroximetil)fenil1amino}-1 -piridin-2-il-1 ■2-dihidro-3H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 57 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2, para el cual, sin embargo, se uso [5-amino-2-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]metanol en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,85 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,93-7,83 (2H, m), 7,60 (1H, s a), 7,52 (1H, s a),
7,35 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,20 (1H, m), 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,4 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,91 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,82-4,77 (5H, m), 3,04 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,67 (4H, s a), 2,52 (2H, d, J = 6,8 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,1 Hz). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 487.
Ejemplo 49:
Produccion de 2-alil-1-(6-aminopiridin-2-N)-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-iDfeninamino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de {6-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-2-piridinil}imidodicarboxilato de di-ferc-butilo:
Se obtuvieron 2,00 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 29-1, para el cual, sin embargo, se uso (6-bromopiridin-2-il)imidodicarboxilato de di-ferc-butilo en lugar de
2- yodopiridina usada en el Ejemplo 29-1.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,92 (1H, s), 7,92 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,63 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1, 1,2 Hz), 4,82 (2H, d, J =
6.3 Hz), 2,58 (3H, s), 1,51 (18H, s).
IEN-eM Encontrado: m/z [M+H]+ 515.
2) Produccion de 2-alil-1-(6-aminopiridin-2-il)-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se anadieron 53 mg de acido m-cloroperbenzoico (> 65 %) a una solucion en tolueno (2 ml) de 103 mg de {6-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-2-piridinil}imidodicarboxilato de di-ferc-butilo, y se agito durante 30 minutos. Se anadieron 0,105 ml de N,N-diisopropiletilamina 49 mg de
3- metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina al liquido de reaccion, y se agito durante una noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico al liquido de reaccion, se anadio le acetato de etilo para extraccion, el extracto resultante se lavo con una solucion salina saturada, agua, y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (hexano/acetato de etilo = 1/1 a 0/1). Despues de concentrarse, se obtuvieron 93,2 mg de un solido de color blanco.
Se anadieron 2 ml de acido trifluoroacetico al compuesto obtenido, se agito y se le anadio hidrogenocarbonato sodico saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavo con una solucion salina, agua y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 51,8 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2, 5,9 Hz), 5,06 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 5,00 (1H,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 50:
Produccion de 2-alil-1-(6-aminopiridin-2-N)-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 966 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 49-1 a 49-2, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de
3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 49-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,80 (1H, s), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,39 (1H, s a), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,06 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,70 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,57 (2H, s), 3,20 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,61 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,38 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 458.
Ejemplo 51:
Produccion de 2-alil-1-{6-[(dimetilamino)metil1piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenN]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de 2-alil-1-[6-(hidroximetil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 3,40 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 29-1, para el cual, sin embargo, se uso (6-bromopiridin-2-il)metanol en lugar de 2-yodopiridina usada en el Ejemplo 29-1.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,94 (1H, s), 7,91 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,0, 0,7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,76-5,66 (1H, m), 5,07 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,95 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,84-4,77 (4H, m), 2,58 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 330.
2) Produccion de clorhidrato de 2-alil-1-{6-[(dimetilamino)metil]-2-piridinil}-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-3-ona:
Se anadieron 1,16 ml de trietilamina y 0,451 ml de cloruro de metanosulfonilo a una solucion en tetrahidrofurano (20 ml) de 1,37 g del compuesto obtenido en el apartado 1 anterior, y se agito durante 30 minutos, y despues se anadieron 6 ml de una solucion 2,0 M de dimetilamina/tetrahidrofurano al liquido de reaccion y se agito durante 8 horas. Se anadio agua al liquido de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. Este se lavo con una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. Se anadieron 10 ml de acetato de etilo y 1,5 ml de una solucion 4 N de acido clorhidrico-dioxano al residuo resultante, despues el disolvente se concentro a presion reducida y el residuo se cristalizo con metanol/eter dietilico para obtener 1,50 g del compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 8,17 (1H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,92 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,0 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,00 (2H, dt, J = 6,0, 1,3 Hz), 3,75 (2H, s), 2,14 (6H, s), 1,78(3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 357.
3) Produccion de 2-alil-1-{6-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 65 mg de acido m-cloroperbenzoico se anadio una solucion en N,N-dimetilformamida (2 ml) de 100 mg del compuesto obtenido en el apartado 2 anterior, y se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. El liquido de reaccion se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y se seco con sulfato sodico
anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener
2-alil-1-{6-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}-6-(metil-sulfinil)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en bruto en forma de un solido de color blanco.
Se anadieron 40 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina y 0,1 ml de N,N-diisopropiletilamina en ese orden a una solucion en dimetilsulfoxido/tolueno (1/10, 10 ml) de 40 mg del compuesto anterior, y se agito a 120 °C durante 15 horas. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, se le anadio agua, se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el residuo se separo y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (acetato de etilo) para obtener 8,4 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 7,82 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,74-5,63 (1H, m), 5,00 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,80 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,64 (2H, s), 3,22 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,64 (4H, d, J = 4,4 Hz), 2,39 (3H, s), 2,34
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 500.
Ejemplo 52:
Produccion de 2-alil-1-{6-[(dimetilamino)metil1piridin-2-il}-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenN]amino}-
1,2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 682 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 51-1 a 51-2, para el cual, sin embargo. se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de
4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 51.
RMN 1H (400 MHz. CDCl3) 5: 8.83 (1H. s). 7.83 (1H. t. J = 7.8 Hz). 7.77 (1H. d. J = 7.8 Hz). 7.50 (1H. s). 7.39 (1H. s a). 7.38 (1H. d. J = 7.8 Hz). 7.32 (1H. dd. J = 8.5. 2.7 Hz). 7.02 (1H. d. J = 8.8 Hz). 5.68 (1H. ddt. J = 17.1. 10.2. 6.3 Hz).
5.00 (1H. dd. J = 10.2. 1.0 Hz). 4.89 (1H. dd. J = 17.1. 1.0 Hz). 4.81 (2H. d. J = 6.3 Hz). 3.62 (2H. s). 2.95 (4H. t. J =
4.6 Hz). 2.61 (4H. s). 2.39 (3H. s). 2.33 (6H. s). 2.32 (3H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 524.
Ejemplo 53:
Produccion de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletN)piridin-2-in-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-N)fenil]amino}-1.2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona
imagen27
1) Produccion de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol:
En una atmosfera de nitrogeno. se anadieron 30 ml de yoduro de metilmagnesio 3 M/eter dietMico a 300 ml de una solucion en eter dietMico de 8.72 g de 6-bromopiridina-2-carboxilato de metilo. Se anadieron agua y acido clorhidrico 2 N al liquido de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. Este se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y una solucion salina saturada. agua y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 8.51 g de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol en bruto en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz. CDCl3) 5: 7.56 (1H. t. J = 7.8 Hz). 7.38 (1H. dd. J = 7.8. 1.0 Hz). 7.36 (1H. dd. J = 7.8. 1.0 Hz). 1.55(6H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 216. 218.
2) Produccion de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 12.89 g del compuesto del titulo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1. para el cual. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de 2-yodopiridina usada en el Ejemplo 29-1.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.95 (1H. s). 7.91 (1H. t. J = 8.0 Hz). 7.76 (1H. d. J = 7.3 Hz). 7.40 (1H. dd. J = 7.8.
1.0 Hz). 5.70 (1H. ddt. J = 17.1. 10.2. 6.3 Hz). 5.06 (1H. dd. J = 10.2. 1.0 Hz). 4.93 (1H. dd. J = 17.1. 1.2 Hz). 4.81 (2H. d. J = 6.3 Hz). 2.59 (4H. s). 1.59 (6H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ :358.
3) Produccion de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1.2-di- hidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 817 mg de acido m-cloroperbenzoico (> 65 %) se anadio a una solucion en tolueno (20 ml) de 1.10 g del producto anterior. y se agito durante 20 minutos. Se anadieron 1.61 ml de N.N-diisopropiletilamina y 706 mg de
4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina al liquido de reaccion y se agito durante una noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico al liquido de reaccion. se extrajo con acetato de etilo. se lavo con una solucion salina saturada. agua y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (hexano/acetato de etilo = 1/1 a 0/1. acetato de etilo/etanol = 98/2). Despues de concentrarse. este se recristalizo en acetato de etilo para obtener 1.20 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.83 (1H. s). 7.86 (1H. dd. J = 8.0. 7.8 Hz). 7.75 (1H. d. J = 7.3 Hz). 7.49 (1H. s a). 7.48
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(2H, d, J = 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0, 6,5 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,26 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,73 (4H, s a), 2,44 (3H, s), 1,59 (6H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 501.
4) Production de monohidrato de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il1-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1- amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
A una solution agitada de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil1-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-3-ona (2,17 g, 92,2 % en peso, ensayo de 2,00 g, 5,60 mmol) en tolueno (30 ml) se le anadio acido m-cloroperbenzoico (1,66 g) por debajo de 30 °C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. Despues se anadieron N,N-diisopropiletilamina (2,92 ml) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (1,19 g) por debajo de 30 °C y la suspension se agito a temperatura ambiente durante mas de 2 horas. Despues se anadieron tolueno (30 ml) e isopropanol (50 ml) y se lavo con una solucion acusa 1 N de hidroxido sodico (20 ml) y una solucion acuosa al 15 % cloruro sodico (10 ml). La capa acuosa se extrajo con tolueno (20 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron a 40 ml y se anadio isopropanol (40 ml). La mezcla se concentro a 40 ml y se maduro a temperatura ambiente durante una noche. El cristal se recogio por filtration, se lavo con isopropanol (20 ml) y se seco al vacio a temperatura ambiente durante una noche para obtener el solvato de isopropanol (2,99 g, 75,6 % en peso) en forma de un cristal de color amarillento palido con un rendimiento del 81 %.
El solvato de isopropanol anterior (10,20 g, 78,4 % en peso, ensayo de 8,00 g, 15,98 mol) se disolvio en una mezcla de etanol (120 ml) y agua (60 ml) a 50 °C, y se anadio etanol-agua (2:1) (60 ml). A la solucion resultante se le anadio agua (160 ml) mientras se mantenia la temperatura por encima de 45 °C y se anadio la semilla (80 mg) a 50 °C. Despues de madurar a la misma temperatura durante 1 hora, se anadio agua (160 ml) durante 1 hora a 50 °C. Despues, la suspension se enfrio a temperatura ambiente y se maduro durante una noche. Despues de madurar por debajo de 5 °C durante 1 hora, el cristal se recogio por filtracion, se lavo con etanol-agua (1:2,5) (80 ml) y se seco al vacio a temperatura ambiente durante una noche para obtener monohidrato de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-3-ona (7,97 g, 95,6 % en peso) en forma de un cristal de color amarillento palido con un rendimiento del 95 %. Punto de fusion: 124 - 126 °C
Ejemplo 54:
Produccion de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-iH-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feniHamino}-
1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 56,8 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (DMSO-ds) 5: 10,18 (1H, s a), 8,82 (1H, s), 8,02 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, s a), 7,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,66 (1H, ddt, J = 17,2, 10,4, 6,1 Hz), 5,33 (1H, s), 4,99 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,81 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,68 (2H, d, J = 6,1 Hz), 2,82 (4H, s a), 2,50 (4H, s a), 2,25 (6H, s), 1,46 (6H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 525.
Ejemplo 55:
Produccion de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-in-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-1.2- dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 48 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol se uso en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,86 (1H, s), 7,92 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,79 (2H, s), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,03 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,65 (4H, s), 2,40 (3H, s), 1,59 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 531.
Ejemplo 56:
Produccion de 2-alil-1-[6-(1 -hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il1-6-{[4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil1amino}-1 ■2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 60,2 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-(1-metil-4-piperidinil)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,86 (1H, s), 7,87 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, s a), 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 16,8, 10,3, 6,3 Hz), 5,05 (1H, d, J =
10,3 Hz), 4,94 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,94 (1H, s a), 3,01 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,49-2,47 (1H, m),
5
10
15
20
25
30
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40
45
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65
2,35 (3H, s), 2,08-2,04 (2H, m), 1,86-1,80 (2H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,59 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 500.
Ejemplo 57:
Produccion de 2-alil-6-([4-(4-ferc-butilpiperazin-1-il)feninamino}-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletN)piridin-2-il]-1,2-di- hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 43 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-ferc-butil-1-piperazinil)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,85 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7.33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,76-5,65 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1,
1.5 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,21 (4H, s a), 2,78 (4H, s a), 1,58 (9H, s).
IEN-eM Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Ejemplo 58:
Produccion de 2-alil-6-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil1amino}-1-[6-(1 -hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1 ■2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 50,3 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-etil-1-piperazinil)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,85 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7.34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,76-5,64 (1H, m), 5,04 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,00 (1H, s a), 3,23 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,65 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,51 (2H, c, J =
7,3 Hz), 1,59 (6H, s), 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz).
IEN-eM Encontrado: m/z [M+H]+ 515.
Ejemplo 59:
Produccion de 2-alil-6-{[4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 -[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1,2-di- hidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 32,1 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-isopropil-1-piperazinil)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,85 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7.33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,76-5,64 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 17,1,
1.5 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,97 (1H, s), 3,25-3,15 (4H, m), 2,82-2,70 (4H, m), 1,76-1,65 (1H, m), 1,58 (6H, s), 1,13 (6H, d, J = 6,0 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 529.
Ejemplo 60:
Produccion de 2-alil-6-([4-(4-ciclopropilpiperazin-1-N)feninamino}-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 76,6 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,85 (1H, t, J =
8,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,76-5,64 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,98 (1H, s), 3,20-3,15 (4H, m), 2,85-2,79 (4H, m), 1,76-1,65 (1H, m), 1,58 (6H, s), 0,54-0,44 (4H, m). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 527.
Ejemplo 61:
Produccion de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-methletil)piridin-2-il]6-([4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-infenil1amino)-
1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 46,7 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil1anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,83 (1H, s), 7,85 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7.34 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,75-5,65 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,1 Hz),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4.74 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,99-3,96 (1H, m), 3,58 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,39 (3H, s), 3,25-3,21 (4H, m), 2,73-2,63 (6H, m), 1,59 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 545.
Ejemplo 62:
Produccion de 2-alil-6-((4-[4-(2-etoxietN)-1-piperazinil1fenil}amino)-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-N]-
1.2- dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 48,6 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-[4-(2-etoxietil)-1-piperazinil]anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 7,85 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz),
7.34 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,76-5,64 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17,1 Hz),
4.74 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,02-3,96 (1H, m), 3,62 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,53 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,25-3,18 (4H, m), 2,75-2,63 (6H, m), 1,58 (6H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 559
Ejemplo 63:
Produccion de 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-alil-1-[6-(1 -hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1 ■2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 66,4 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-acetil-1-piperazinil)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,84 (1H, s), 7,87 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,76-5,65 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,1 Hz),
4.74 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,03-3,95 (1H, m), 3,80 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,65 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,17 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,14
(2H, t, J = 5,1 Hz), 2,16 (3H, s), 1,59 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 529.
Ejemplo 64:
Produccion de 2-alil-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}amino)-1 -[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-
1.2- dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 40 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 2-[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil1etanol en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7.34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,76-5,65 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,1 Hz),
4.74 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,03-3,95 (1H, m), 3,69 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,22 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,73 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,65
(2H, t, J = 5,4 Hz), 1,59 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 531.
Ejemplo 65:
Produccion de 2-alil-6-((4-[(dietilamino)metil]fenil}amino)-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletN)piridin-2-in-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 46 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-[(dietilamino)metil]anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,87 (1,0H, s), 7,89 (1,0H, d, J = 7,8 Hz), 7,78 (1,0H, d, J = 7,8 Hz), 7,55 (2,0H, d, J =
8,3 Hz), 7,36 (2,0H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (1,0H, s a), 5,71 (1,0H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,05 (1,0H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1,0H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,76 (2,4H, d, J = 6,3 Hz), 3,93 (1,0H, s a), 3,57 (2,0H, s a), 2,54 (4,0H, s a), 1,59 (6,0H, s), 1,07 (5,9H, t, J = 5,9 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 488.
Ejemplo 66:
Produccion de 2-alil-1-[6-(1 -hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)amino]-1 ■2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 17,5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 1-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,93 (s, 1H), 7,91 (ddd, 1H, J = 7,6, 8,2, 1,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J =
7.6 Hz), 7,27-7,29 (m, 1H), 6,67-6,70 (m, 1H), 5,71 (ddt, 1H, J = 17,0, 10,2, 6,3 Hz), 5,04 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,93 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 4,73 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,94 (s a, 1h), 3,85 (s, 3H), 1,59 (s, 6H).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 407.
Ejemplo 67:
Produccion de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-iH-6-([5-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil1ami- no}-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 17,7 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 5-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinamina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,86 (s, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 7,88 (dd, 2H, J = 7,6, 8,0 Hz), 7,83-7,85 (m, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,70 (ddt, 1H, J = 17,0, 10,0, 6,1 Hz), 5,04 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,93 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 4,75 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,88 (s a, 1H), 3,17-3,33 (m, 4H), 2,60-2,83 (m, 2H), 2,39-2,51 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,59 (s, 9H).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 516.
Ejemplo 68:
Produccion de 2-alil-6-anilino-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il1-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 7,0 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,87 (1H, s), 7,8 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,61 (1H, d, J =
8.6 Hz), 7,39-7,34 (2H, m), 7,13 (1H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 5,70 (1H, ddd, J = 17,2, 10,4, 6,4 Hz), 4,03 (1H, s), 1,56 (6H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 403.
Ejemplo 69:
Produccion de 2-alil-1~r6-(1 -hidroxiciclobutil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 ■2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de 1-(6-bromo-2-pirimidinil)ciclobutanol:
En una atmosfera de nitrogeno a -10 °C, se anadieron gota a gota 10,8 ml de una solucion 2,66 M de n-butillitio/hexano a 16 ml de una solucion 0,9 M de cloruro de n-butilmagnesio/tetrahidrofurano y se anadio gota a gota a la misma una solucion en tolueno (60 ml) de 9,48 g de 2,6-dibromopiridina a 0 °C o menos. El liquido de reaccion se agito durante 1,5 horas, despues se enfrio en un bano de hielo seco/acetona, y se anadieron 5,0 g de ciclobutanona al mismo a -50 °C o menos. Despues de agitar durante 10 minutos, se anadieron agua y acido clorhidrico 2 N al liquido de reaccion y la capa organica se separo, se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y una solucion salina saturada, agua, y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. Despues de concentrarse a presion reducida, el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 20/1 a 4/1) para obtener 5,30 g del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 2,53-2,48 (4H, m), 2,12-2,01 (1H, m), 1,91-1,82 (1H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 228, 230.
2) Produccion de 2-alil-1-[6-(1-hidroxiciclobutil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 1,44 g del compuesto del titulo de la misma manera que en el Ejemplo 53-2, para el cual, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol usado en el Ejemplo 53-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,94 (1H, s), 7,95 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,07 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,80 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 2,56-2,50 (4H, m), 2,15-2,03 (1H, m), 1,97-1,84 (1H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 370.
3) Produccion de 2-alil-1-[6-(-hidroxiciclobutil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 80,8 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 53-3, para el cual, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,83 (1H, s), 7,90 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 12,2,
8.3 Hz), 7,48 (1H, s a), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,70 (1H, tdd, J = 5,9, 17,1, 10,0 Hz), 5,04 (1H, dd, J = 10,0, 1,2 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,20 (1H, s), 3,24 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,65 (4H, s a), 2,53 (4H, t, J = 8,0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,14-2,06 (1H, m), 1,96-1,84 (1H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 513.
Ejemplo 70:
Produccion de 2-alil-6-([4-(4-ciclopropil-1-piperazinil)fenil1amino}-1-[6-(1-hidroxiciclobutil)-2-piridinN1-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 65,9 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 69-1 a 69-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 69-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,90 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (4H, dd, J = 15,6,
8.3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,73 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,18 (1H, s), 3,18 (4H, s), 2,82 (4H, s), 2,53 (4H, t, J = 7,8 Hz), 2,15-2,04 (1H, m), 1,96-1,86 (1H, m), 1,59 (4H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 539.
Ejemplo 71:
Produccion de 2-(4-[4-((2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il1-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-6- il)amino)fenil1piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
Se obtuvieron 12 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 2-[4-(4-aminofenil)piperidin-1-il]-N,N-dimetilacetamida en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) 5: 8,85 (1H, s), 7,88 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,52 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0, 6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J =
10,0 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,73 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,11 (3H, s), 3,04-3,08 (1H, m), 2,97 (3H, s), 2,20-2,27 (1H, m), 1,80-1,86 (7H, m), 1,59 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 571.
Ejemplo 72:
Produccion de 2-alil-1-r6-(1 -hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il1-6-{r6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il1amino}-1,2-di- hidro-3H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 39 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridina-3-amina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,83 (1H, s), 8,31 (1H, a), 7,85 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,0, 2,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0, 6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,73 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,56 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,54 (4H, t, J = 4,8 Hz),
2,36 (3H, s), 1,59 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H1+ 502.
Ejemplo 73:
Produccion de 2-alil-1~r6-(1 -hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il1-6-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)fenil1amino}-1 ■2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 48 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-metil-perhidro-1H-1,4-diazepin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (2H, s a), 7,34 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0, 6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,59 (2H, a), 3,51 (2H, a), 2,72 (2H, a), 2,58 (2H, a), 2,39 (3H, s), 2,04 (2H, a), 1,59 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H1+ 515.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se obtuvieron 50 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3. para el cual. sin embargo. se uso 4-(4-propionilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.84 (1H. s). 7.86 (1H. dd. J = 8.0. 7.6 Hz). 7.74 (1H. d. J = 8.0 Hz). 7.50 (2H. d. J =
8.8 Hz). 7.36 (1H. d. J = 7.6 Hz). 6.93 (1H. d. J = 8.8 Hz). 5.69 (1H. ddt. J = 17.2. 10.0. 6.0 Hz). 5.04 (1H. d. J =
10.0 Hz). 4.93 (1H. d. J = 17.2 Hz). 4.74 (2H. d. J = 6.0 Hz). 3.80 (2H. a). 3.65 (2H. a). 3.15 (4H. a). 2.41 (2H. c. J =
7.6 Hz). 1.59 (6H. s). 1.19 (3H. t. J = 7.6 Hz).
IEN-eM Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Ejemplo 75:
Produccion de 2-alil-1-[6-(1 -hidroxi-1-metiletil)piridin-2-ill-6-({4-[4-((2RS)-3-fluoro-2-hidroxipropil)piperazin-1- il1fenil}amino)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
Se obtuvieron 41 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3. para el cual. sin embargo. se uso (±)-1-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]-3-fluoropropan-2-ol en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.83 (1H. s). 7.86 (1H. dd. J = 8.0. 7.6 Hz). 7.74 (1H. d. J = 8.0 Hz). 7.50 (2H. d. J =
8.8 Hz). 7.36 (1H. d. J = 7.6 Hz). 6.93 (1H. d. J = 8.8 Hz). 5.69 (1H. ddt. J = 17.2. 10.0. 6.0 Hz). 5.04 (1H. d. J =
10.0 Hz). 4.93 (1H. d. J = 17.2 Hz). 4.74 (2H. d. J = 6.0 Hz). 4.33-4.59 (2H. m). 3.99 (1H. a). 3.22 (4H. a). 2.89 (2H. a). 2.65-2.84 (3H. m). 2.49-2.53 (1H. m). 1.59 (6H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 563.
Ejemplo 76:
Produccion de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletN)piridin-2-in-6-({4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropN)piperazin-1-illfenil}amino)-
1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 49 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3. para el cual. sin embargo. se uso 1-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-ill-2-metilpropan-2-ol en lugar de 4-(4-metil- piperazin-1 -il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.83 (1H. s). 7.86 (1H. dd. J = 8.0. 7.6 Hz). 7.74 (1H. d. J = 8.0 Hz). 7.46 (2H. d. J =
8.8 Hz). 7.34 (1H. d. J = 7.6 Hz). 6.91 (1H. d. J = 8.8 Hz). 5.69 (1H. ddt. J = 17.2. 10.0. 6.0 Hz). 5.04 (1H. d. J =
10.0 Hz). 4.93 (1H. d. J = 17.2 Hz). 4.74 (2H. d. J = 6.0 Hz). 3.19 (4H. a). 2.83 (4H. a). 2.41 (2H. s). 1.59 (6H. s). 1.21 (6H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+Hl+ 559.
Ejemplo 77:
Produccion de 4-[4-((2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-ill-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin- 6-il}amino)fenill-N.N-dimetilpiperazin-1-carboxamida
Se obtuvieron 33 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3. para el cual. sin embargo. se uso 4-(4-aminofenil)-N.N-dimetilpiperazin-1-carboxamida en lugar de 4-(4-metil-piperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.83 (1H. s). 7.86 (1H. dd. J = 8.0. 7.6 Hz). 7.75 (1H. d. J = 8.0 Hz). 7.48 (2H. d. J =
8.8 Hz). 7.34 (1H. d. J = 7.6 Hz). 6.92 (1H. d. J = 8.8 Hz). 5.69 (1H. ddt. J = 17.2. 10.0. 6.0 Hz). 5.04 (1H. d. J =
10.0 Hz). 4.93 (1H. d. J = 17.2 Hz). 4.74 (2H. d. J = 6.0 Hz). 3.41 (4H. a). 3.17 (4H. a). 2.88 (6H. s). 1.59 (6H. s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+Hr 558.
Ejemplo 78:
Produccion de 2-alil-1-[6-(1 -hidroxi-1-metiletil)piridin-2-ill-6-[(4-piperazin-1 -ilfenil)aminol-1.2-dihidro-3H-pira- zolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
Se obtuvieron 81 mg de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-ill-6-({4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-illfenil}- amino)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3. para el cual. sin embargo. se uso fen>butil-4-[(4-trifluoroacetil)piperazin-1-illanilina en lugar de 4-(4-metil- piperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
Se anadieron 1.0 ml de una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico a 3.0 ml de metanol que contenia 81 mg del compuesto obtenido en el apartado anterior. y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El liquido de reaccion se concentro a presion reducida. se le anadio agua y se extrajo con un disolvente mixto de tetrahidrofurano/acetato de
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etilo. Este se lavo con una solucion salina saturada, agua y se seco con sulfato de magnesio anhidro. Se concentro a presion reducida, se obtuvieron 32,1 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,85 (1H, s), 7,88 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,36 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,05 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,93 (1H, s a), 3,39-3,30 (6H, m), 3,21 (1H, s a), 1,59 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 489.
Ejemplo 79:
Produccion de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metil)piridin-2-il1-6-[(4-(1-metil-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)fenil}ami- no1-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 12,1 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,87 (1H, s), 7,90 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, s a), 7,38 (2H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,05 (1H, s a), 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 10,2,
1.0 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,75 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,94 (1H, s), 3,26 (2H, s a), 2,81 (2H, s a), 2,67 (2H, s a), 2,51 (3H, s), 1,59 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 498.
Ejemplo 80:
Produccion de (±)-2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il1-6-((4-[4-((2RS)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il1fenil}amino)-
1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 21 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 1-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il1propan-2-ol en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0, 6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J =
10.0 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,93 (1H, a), 3,21 (4H, a), 2,87 (2H, s a), 2,62 (2H, s a), 2,36-2,42 (2H, m), 1,59 (6H, s), 1,18 (3H, d, J = 6,0 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H1+ 545.
Ejemplo 81:
Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il1-6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-1.2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de 1-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-2-ol:
En una atmosfera de nitrogeno, se enfriaron 400 ml de tetrahidrofurano que contenia 31 ml de diisopropilamina en un bano de hielo seco/acetona, y se le anadieron 82,7 ml de una solucion 2,66 M de n-butillitio/hexano, y se le anadieron gota a gota 50 ml de tetrahidrofurano que contenia 34,4 g de 6-bromopicolina a -70 °C o menos. Despues de la adicion, se le anadieron 29,4 ml de acetona -60 °C o menos. Despues de agitar durante 35 minutos, se anadio agua al liquido de reaccion, y el disolvente organico se concentro a presion reducida. Esto se extrajo con eter dietilico, se lavo con una solucion salina saturada, agua y se seco con sulfato de magnesio anhidro. Despues de concentrarse a presion reducida, el residuo se purifico a traves de destilacion para obtener 27,60 g del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,50 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,91 (2H, s), 1,23 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H1+ :230, 232.
2) Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il1-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d1piri- midin-3-ona:
Se obtuvieron 20,70 g del compuesto del titulo de la misma manera que en el Ejemplo 53-2, para el cual, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol usado en el Ejemplo 53-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,93 (1H, s), 7,84 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2, 6,3 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 16,8, 1,2 Hz), 4,77 (2H, d, J =
6,3 Hz), 2,97 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,25 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H1+ 372.
3) Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il1-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-1,2-di-
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Se obtuvieron 1,06 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-3, para el cual, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,82 (1H, s), 7,79 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, s a), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,78-5,62 (1H, m), 5,13-4,94 (2H, m), 4,63 (2H, s), 3,23 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,98 (2H, s), 2,64 (4H, s), 2,40 (3H, s), 1,24 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 515.
Ejemplo 82:
Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-di- hidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 49,1 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 81-1 a 81-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 81-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 7,81-7,66 (1H, m a), 7,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,79-5,61 (1H, m), 5,15-4,91 (2H, m), 4,78-4,48 (2H, m), 3,26-3,15 (4H, m), 2,98 (2H, s), 2,74 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 2,73-2,69 (4H, m), 1,24 (6H, s), 1,11 (6H, d, J = 6,8 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Ejemplo 83:
Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1 ■2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 36,8 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 81-1 a 81-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 81-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,85 (1H, s), 7,89-7,76 (2H, m a), 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,77-5,64 (1H, m a), 5,08 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,01 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,71-4,58 (2H, m a), 3,05 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,99 (2H, s), 2,56-2,45 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,21-2,07 (2H, m), 1,95-1,81 (4H, m), 1,24 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 514.
Ejemplo 84:
Produccion de 2-alil-1-[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il1-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}- 1 ^-dihidro^H-pirazolo^^-dlpirimidin^-ona
Se obtuvieron 49,4 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 69-1 a 69-3, para el cual, sin embargo, se uso tetrahidro-4H-piran-4-ona en lugar de ciclobutanona usada en el Ejemplo 69-1, y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 69-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,84 (1H, s), 7,92 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (1H, s), 7,35-7,32 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,04 (1H, dd, J = 10,2, 1,2 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,1,
1,0 Hz), 4,73 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,02-3,93 (4H, m), 2,97 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,65 (4H, s), 2,41 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,19 (2H, td, J = 12,6, 5,4 Hz), 1,62 (2H, d, J = 12,2 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 557.
Ejemplo 85:
Produccion de 2-alil-1-[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-in-6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-
1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 51,1 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 69-1 a 69-3, para el cual, sin embargo, se uso tetrahidro-4H-piran-4-ona en lugar de ciclobutanona usada en el Ejemplo 69-1.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,91 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,72 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,17 (1H, s), 4,03-3,92 (4H, m), 3,26 (4H, s), 2,69 (4H, s), 2,43 (3H, s), 2,19 (2H, td, J = 12,7, 5,7 Hz), 1,62 (2H, d, J = 12,2 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
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Ejemplos 86 y 87:
Produccion de 2-alil-1-{6-[(1R*)-1-hidroxietinpiridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenNlamino}-1.2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona y 2-alil-1-{6-[(1S*)-1-hidroxietillpiridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenNlamino}-1 .2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
1) Produccion de 1-(6-bromopiridin-2-il)etanol:
Con refrigeracion con hielo. se anadieron 426 mg de borohidruro sodico una solucion en etanol (50 ml) de 4.50 g de 2-acetil-6-bromopiridina. Despues de agitar durante 1 hora. se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio al liquido de reaccion. se extrajo con acetato de etilo. se lavo con una solucion salina saturada. agua y se seco con sulfato de magnesio anhidro. Despues de concentrarse a presion reducida. se obtuvieron 4.58 g del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 7.56 (1H. t. J = 7.8 Hz). 7.39 (1H. d. J = 7.8 Hz). 7.29 (1H. d. J = 7.8 Hz). 4.88 (1H. c. J =
6.7 Hz). 1.51 (3H. d. J = 6.3 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+Hr 202. 204.
2) Produccion de 2-alil-1-{6-[(1R*)-1-hidroxietil1piridin-2-il}-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona. y 2-alil-1-{6-[(1S*)-1-hidroxietil1piridin-2-il}-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 396 mg de una mezcla racemica de los compuestos del titulo de la misma manera que en el Ejemplo 53-2. para el cual. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol usado en el Ejemplo 53-2.
Se resolvieron opticamente 6.52 g del racemato anterior a traves de una columna opticamente activa (columna CHIRAL PAK AD de Daicel. 5 cm x 50 cm; dietilamina al 0.1 %. hexano/etanol = 60/40. caudal 100 ml/min); y se obtuvieron 3.08 g (99.5 % ee) de 2-alil-1-{6-[(1R*)-1-hidroxietil1piridin-2-il}-6-(metiltio)-2.3-dihidro-1H- pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona en forma de un solido de color blanco de la primera fraccion. y 2.91 g (99.8 % ee) de 2-alil-1 -{6-[(1 S*)-1-hidroxietillpiridin-2-il}-6-(metiltio)-2.3-dihidro-1 H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona estaban en forma de un solido de color blanco de la ultima fraccion. (Puesto que las dos no eran identicas. una se denomino forma 1R* y la otra como forma 1S* por motivos de conveniencia).
(forma 1R*) de la primera fraccion:
Tiempo de retencion. 4.9 min (columna opticamente activa; CHIRAL PAK AD-H de Daicel. 0.46 cm x 15 cm; dietilamina al 0.1 %. hexano/etanol = 1/1; caudal 1 ml/min).
Las RMN 1H y APCI-EM fueron iguales a las del racemato.
(forma 1S*) de la ultima fraccion:
Tiempo de retencion. 6.7 min (columna opticamente activa; CHIRAL PAK AD-H de Daicel. 0.46 cm x 15 cm; dietilamina al 0.1 %. hexano/etanol = 1/1; caudal 1 ml/min).
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.94 (1H. s). 7.91 (1H. t. J = 7.8 Hz). 7.77 (1H. d. J = 8.3 Hz). 7.30 (1H. d. J = 7.8 Hz). 5.70 (1H. ddt. J = 17.2. 10.2. 6.3 Hz). 5.06 (1H. dd. J = 10.2. 1.5 Hz). 4.96-4.92 (2H. m). 4.80 (2H. dd. J = 6.1.
1.2 Hz). 2.58 (3H. s). 1.55 (3H. d. J = 6.8 Hz).
IEN-eM Encontrado: m/z [M+H]+ 344.
3) Produccion de 2-alil-1-{6-[(1R*)-1-hidroxietil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1.2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona y 2-alil-1-{6-[(1 S*)-1-hidroxietil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1.2- dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 2-alil-1-{6-[(1R*)-1-hidroxietil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1.2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona (compuesto del Ejemplo 86) y 2-alil-1-{6-[(1S*)-1-hidroxietil]piridin-2- il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona (compuesto del Ejemplo 87) ambos en forma de un solido de color amarillo en una cantidad de 52.5 mg y 57.9 mg. respectivamente. de la misma manera que en el Ejemplo 53-3. para el cual. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior 2) en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 53-3. Compuesto del Ejemplo 86:
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.83 (1H. s). 7.86 (1H. t. J = 7.8 Hz). 7.75 (1H. d. J = 7.8 Hz). 7.46 (3H. d. J = 8.8 Hz). 7.24 (2H. d. J = 7.8 Hz). 6.93 (2H. d. J = 8.8 Hz). 5.74-5.66 (1H. m). 5.04 (1H. dd. J = 8.8. 1.5 Hz). 4.98-4.91 (2H. m). 4.73 (2H. d. J = 5.9 Hz). 3.47 (1H. d. J = 5.4 Hz). 3.26 (4H. s). 2.70 (4H. s). 2.44 (3H. s). 1.55 (3H. d. J = 6.8 Hz). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 487.
Compuesto del Ejemplo 87:
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Las RMN 1H y IEN-EM fueron ambas iguales a las del compuesto del Ejemplo 86.
Ejemplo 88:
Produccion de (±)-2-alil-1-(6-[(1RS)-1-hidroxietil1piridin-2-il}-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-N)fenilamino}-
1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 83.2 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 86-1 a 86-3. para el cual. sin embargo. se uso un material de partida racemico del mismo en lugar del material de partida quiral de 2-alil-1-{6-[(1 R*)-1-hidroxietil]piridin-2-il}-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 86-2. y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 86-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.84 (1H. s). 7.87 (1H. t. J = 7.8 Hz). 7.80 (1H. d. J = 7.3 Hz). 7.47 (1H. s). 7.34 (1H. dd. J = 8.5. 2.2 Hz). 7.25 (1H. d. J = 3.9 Hz). 7.03 (1H. d. J = 8.3 Hz). 5.71 (1H. ddt. J = 17.1. 10.0. 6.2 Hz). 5.04 (1H. dd. J = 10.0. 1.2 Hz). 4.94 (1H. d. J = 6.3 Hz). 4.94 (1H. dd. J = 17.1. 1.2 Hz). 4.74 (2H. d. J = 6.2 Hz). 3.46 (1H. d. J =
5.4 Hz). 2.99 (4H. s). 2.67 (4H. s). 2.44 (3H. s). 2.32 (3H. s). 1.55 (3H. d. J = 6.3 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 501.
Ejemplo 89:
Produccion de 1-(6-acetilpiridin-2-il)-2-alil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino}-1.2-dihidro-3H-pira- zolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
Se obtuvieron 33.3 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2. para el cual. sin embargo. se uso 2-acetil-6-bromopiridina en lugar de 2-yodopiridina usada en el Ejemplo 29-1 y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 10.25 (1H. s a). 8.89 (1H. s). 8.27-8.22 (2H. m). 7.91 (1H. d. J = 8.0 Hz). 7.63 (1H. s a). 7.40 (1H. d. J = 7.4 Hz). 7.00 (1H. d. J = 8.6 Hz). 5.69 (1H. ddt. J = 16.8. 10.7. 6.5 Hz). 5.01 (1H. d. J = 10.7 Hz). 4.92 (1H. d. J = 16.8 Hz). 4.75 (2H. d. J = 6.5 Hz). 2.82 (4H. t. J = 4.9 Hz). 2.65 (3H. s). 2.49 (4H. s a). 2.24 (6H. s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 499.
Ejemplo 90:
Produccion de 1-(6-acetilpiridin-2-il)-2-alil-6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino}-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dl- pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 11.3 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2. para el cual. sin embargo. se uso 2-acetil-6-bromopiridina en lugar de 2-yodopiridina usada en el Ejemplo 29-1 y se uso 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenillmetanol usado en el Ejemplo 29-2.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.85 (1H. s). 8.15 (1H. dd. J = 7.0. 2.2 Hz). 8.00-7.94 (2H. m). 7.44 (2H. d. J = 8.8 Hz). 7.44 (1H. s a). 6.93 (2H. d. J = 8.8 Hz). 5.73-5.63 (1H. m). 5.02 (1H. dd. J = 10.3. 1.1 Hz). 4.94-4.87 (3H. m). 3.23 (4H. t. J = 5.0 Hz). 2.72 (3H. s). 2.63(4H. s a). 2.39 (3H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+Hl+ 485.
Ejemplo 91:
Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxietil)piridin-2-in-6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino}-1.2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
1) Produccion de (6-bromopiridin-2-il)acetato de etilo:
Se obtuvieron 412 mg del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa incolora de la misma manera que en el Ejemplo 81-1. para el cual. sin embargo. se uso carbonato de dietilo en lugar de acetona usada en el Ejemplo 81-1. RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 7.53 (1H. t. J = 7.8 Hz). 7.40 (1H. d. J = 7.8 Hz). 7.29 (1H. d. J = 7.8 Hz). 4.19 (2H. c. J =
7.2 Hz). 3.83 (2H. s). 1.27 (3H. t. J = 7.3 Hz).
IEN-eM Encontrado: m/z [M+Hl+ 244. 246.
2) Produccion de 2-(6-bromopiridin-2-il)etanol:
En un bano de hielo seco/acetona. se anadieron 5.76 ml de una solucion 1.01 M de hidruro de diisobutilaluminio/tolueno a una solucion en tolueno (10 ml) de 355 mg del compuesto obtenido en la reaccion anterior. y se agito durante 40 minutos. Se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio al liquido de reaccion. se extrajo con acetato de etilo. se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y una solucion salina saturada. agua. y se seco con sulfato de magnesio anhidro. Despues de concentrarse a presion reducida. el
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residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 3/1 a 1/1) para obtener 123 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 202, 204.
3) Production de 2-alil-1-[6-(2-hidroxietil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 36,6 mg del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 53-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-(6-bromopiridin-2-il)etanol obtenido en la reaction anterior en lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol usado en el Ejemplo 53-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,94 (1H, s), 7,84 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,69-5,64 (1H, m), 5,05 (1H, dd, J = 10,4 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 18,0 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J =
5,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,58 (3H, s).
IEN-eM Encontrado: m/z [M+H]+ 344
4) Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxietil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 25,9 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-3, para el cual, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,78 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,77-5,65 (1H, m a), 5,13-4,93 (2H, m a), 4,67 (2H, s a), 4,07 (2H, c, J = 5,5 Hz), 3,23 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,09 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,64 (4H, s a), 2,40 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 487.
Ejemplo 92:
Produccion de 2-{4-[4-({2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il1-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-6-il}- amino)fenil]piperazin-1-il}-N.N-dimetilacetamida
Se obtuvieron 60 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-1 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]-N,N-dimetilacetamida en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0, 6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J =
10.0 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,73 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,32 (2H, s a), 3,27 (4H, s a), 3,09 (2H, s), 2,98 (3H, s), 2,86 (4H, a), 1,59 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 572.
Ejemplo 93:
Produccion de 2-{4-[4-({2-alil-1-[6-(1-fluoro-1-metiletN)piridin-2-N]-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-il}amino)fenil1piperazin-1-il}-N.N-dimetilacetamida
Se disolvieron 16 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 92 en 3 ml de cloroformo, se le anadieron 0,1 ml de trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le anadio una solution acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y se extrajo con cloroformo. La capa de cloroformo se lavo con una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato sodico anhidro y el disolvente se retiro por evaporation a presion reducida. Este se purifico a traves de cromatografia en columna (acetato de etilo/cloroformo = 3/1) y despues se solidifico en una solucion de acetato de etilo/hexano para obtener 8 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,80-7,90 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1H, solapado), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0, 6,0 Hz), 5,00 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,88 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,81 (2H, J =
6.0 Hz), 3,49 (2H, s), 3,22 (2H, J = 4,8 Hz), 3,11 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,73 (4H, d, J = 4,8 Hz), 1,75 (3H, s), 1,69 (3H, s). IEN-eM Encontrado: m/z [M+H]+ =574.
Ejemplo 94:
Produccion de 2-alil-1-{6-[(2-hidroxietil)(metil)amino]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de 2-[(6-bromopiridin-2-il)(metil)amino]etanol:
Se agitaron 7,45 g de 2,6-dibromopiridina y 12 ml de N-metiletanol durante una noche a 140 °C. Se anadio agua al liquido de reaccion, se extrajo con acetato de etilo, se lavo con una solucion salina saturada, agua, y se seco con
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sulfato de magnesio anhidro. Despues de concentrarse a presion reducida, el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener 3,98 g del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,30 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,87 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,73 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 231,233.
2) Production de 2-alil-1-{6-[(2-hidroxietil)(metil)amino]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 40,1 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-2 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaction anterior en lugar de 2-(6-bromo-2-piridil)-2-propanol usado en el Ejemplo 53-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 7,58 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,73 (1H, dd, J = 17,1, 10,2 Hz), 5,11 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,07 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,52 (2H, s a), 3,93 (4H, s a), 3,24 (4H, s a), 3,12 (3H, s), 2,68 (4H, s a), 2,42 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 516.
Ejemplo 95:
Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-1.1.2-trimetilpropil)piridin-2-il1-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-
1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropionato de etilo:
En una atmosfera de nitrogeno, se enfriaron 100 ml de tetrahidrofurano que contenia 14 ml de diisopropilamina en un bano de hielo seco-acetona, y se le anadieron 38 ml de una solution 2,66 M de n-butillitio/hexano para preparar litio-diisopropilamida. Esta se anadio gota a gota a 100 ml de tetrahidrofurano que contenia 4,55 ml de 6-bromopicolina y 6,06 ml de carbonato de dietilo, a -60 °C o menos. Despues de agitar durante 20 minutos, se le anadieron 6,23 ml de yoduro de metilo y se calento hasta temperatura ambiente. Se anadio agua al liquido de reaccion, se extrajo con eter dietilico, se lavo con una solucion salina saturada, agua, y se seco con sulfato de magnesio anhidro. Despues de concentrarse a presion reducida, el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 8/1) para obtener 10,72 g del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7,0 Hz), 1,59 (6H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,00 (1H, d, J = 3,4 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 272, 274.
2) Produccion de 3-(6-bromopiridin-2-il)-2,3-dimetilbutan-2-ol:
En una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 13 ml de una solucion 2 M yoduro de metilmagnesio/eter dietilico una solucion en eter dietilico (20 ml) de 2,72 g de 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropionato de etilo con refrigeration en un bano de hielo. El liquido de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, y despues se le anadieron agua y una solucion acuosa al 10 % de acido fosforico, se extrajo con eter dietilico, se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y una solucion salina saturada, agua, y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. Despues de concentrarse a presion reducida, el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 9/1 a 8/1) para obtener 1,47 g del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) 5: 7,53 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 1,38 (6H, s),
1,09 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 258, 260.
3) Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-1, 1,2-trimetilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 74,5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-2 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de 2-(6-bromo-2-piridil)-2-propanol usado en el Ejemplo 53-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 7,81 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,81 (1H, s a), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,71 (1H, s), 5,08 (2H, s), 4,63 (2H, s), 3,24 (4H, s), 2,66 (4H, s), 2,41 (3H, s), 1,47 (6H, s), 1,09 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Ejemplo 96:
Produccion de N-[6-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-1-
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10
15
20
25
30
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45
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55
60
65
il)piridin-2-illacetamida
Se anadieron 0,2 ml de anhidrido acetico una solucion en piridina (2 ml) de 50 mg de
2-alil-1-(6-aminopiridin-2-il)-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtenida en el Ejemplo 50, y se agito a 50 °C durante 6 horas. Despues de concentrar esto a presion reducida, se le anadio una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico, se extrajo con cloroformo, y la capa organica se lavo con una solucion salina saturada, agua y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el residuo resultante se purifico a traves de cromatografia preparativa basica de capa fina (cloroformo/metanol = 40/1) para obtener 47 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb, 2 gotas de CD3OD) 5: 8,81 (1H, s a), 8,14 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,3, 8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 17,0, 10,2, 6,3 Hz), 5,06 (1H, dd, J = 10,2, 1,1 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 17,0, 1,1 Hz), 4,67 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,34-3,13 (4H, m), 2,87-2,55 (4H, m), 2,44 (3H, s), 2,24 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 500.
Ejemplo 97:
Produccion de 2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino}-1-[6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-ill-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
Con refrigeracion con hielo, se anadieron 0,012 ml de trietilamina y 12,4 mg de cloruro de acido 4-clorobufirico a una solucion en tetrahidrofurano (1 ml) de 20 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 50, 2-alil-1-(6-aminopiridin-2-il)-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, se extrajo con cloroformo y la capa organica se lavo con una solucion salina saturada, agua, y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, el residuo resultante se disolvio en 1 ml de N,N-dimetilformamida, se le anadieron 5 mg de ferc-butoxido potasico y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio una solucion saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reaccion, se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo con una solucion salina saturada, agua y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el residuo resultante se purifico a traves de cromatografia preparativa de capa fina (cloroformo/metanol = 10/1) para obtener 5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49-7,34 (1H, m a), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,04 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,76 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,13-4,04 (2H, m), 3,30-3,20 (4H, m), 2,76-2,61 (6H, m), 2,42 (3H, s), 2,21-2,09 (2H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 526.
Ejemplo 98:
Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxietoxi)piridin-2-in-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino}-1 ,2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
1) Produccion de 2-[(6-bromopiridin-2-il)oxi]etanol:
Se anadieron 8,81 g de monovinil eter de etilenglicol una suspension en tolueno (100 ml) de 2,4 g de hidruro sodico (55 % a 72 %), y se le anadieron 9,48 g de 2,6-dibromopiridina y se agito durante una noche a 110 °C. El liquido de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se le anadio agua para separar la capa organica. Esto se lavo con una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. Se anadieron 100 ml de metanol y 576 mg de hidrato del acido p-toluenosulfonico al residuo resultante y se agito durante 5 horas. Despues de concentrar esto a presion reducida, se le anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro, se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico a traves de cromatografia en columna de gel de silice (hexano/acetato de etilo = 9/1 a 2/1) para obtener 7,74 g del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,45 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,46 (2H, t, J =
4,4 Hz), 3,96 (2H, t, J = 4,4 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 218, 220.
2) Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxietoxi)piridin-2-il]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 870 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 53-2 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de 2-(6-bromo-2-piridil)-2-propanol usado en el Ejemplo 53-2, y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 10,19 (1H, s a), 8,86 (1H, s), 7,96 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,68 (1H, s a), 7,46 (1H, d, J =
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7,6 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 18,6, 11,3,
5.5 Hz), 5,05 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,93 (1H, d, J = 18,6 Hz), 4,87 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,65 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,73 (2H, dd, J = 10,0, 5,3 Hz), 2,82 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,47 (4H, s a), 2,25 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 517.
Ejemplo 99:
Produccion de N-([6-(2-alil-6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-1- il)piridin-2-il1metil}-N-metilmetanosulfonamida
1) Produccion de 2-alil-1-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona:
Se anadieron 1,36 g de y 1,81 g de ferc-butil(cloro)dimetilsilano a una solucion en N,N-dimetilformamida (30 ml) de 3,29 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 51-1, y se agito durante una noche. Se anadio agua al liquido de reaccion, y se extrajo con eter dietilico. Esto se lavo con una solucion salina saturada, agua, y se seco con sulfato de magnesio anhidro. Despues de concentrarse a presion reducida, el residuo resultante se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 9/1 a 4/1), y el disolvente se retiro por evaporation a presion reducida. Se anadieron 40 ml de tolueno y 3,20 g de acido m-cloroperbenzoico (> 65 %) al residuo y se agito durante 30 minutos. Se anadieron 5,20 ml de N,N-diisopropiletilamina y 2,29 g de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina al liquido de reaccion y se agito durante una noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico al liquido de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. Esto se seco con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro por evaporacion, el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo/etanol = 100/1 a 100/3) y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. Se anadieron 50 ml de acido clorhidrico 4 N al residuo, se agito y despues la solucion se hizo alcalina con una solucion acuosa 4 N de hidroxido sodico. Esto se extrajo con una solucion mixta de cloroformo/isopropanol (80/20), se seco con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro por evaporacion y el residuo se cristalizo en acetato de etilo para obtener 3,78 g del compuesto del fitulo en forma de un cristal de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H, s a), 7,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2, 5,9 Hz), 5,06 (1H, d, J =
10.2 Hz), 4,96 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,81 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,71 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,23 (4H, s a), 3,14 (1H, t, J =
5.5 Hz), 2,64 (4H, s a), 2,40 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 473.
2) Produccion de 2-alil-1-{6-[(metilamino)metil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona:
Se anadieron 4,46 ml de trietilamina y 1,0 ml de cloruro de metanosulfonilo a una solucion en tetrahidrofurano (120 ml) de 3,78 g del compuesto obtenido en el apartado 1 anterior, y se agito. Se anadieron 20 ml de una solucion 2,0 M de metilamina/tetrahidrofurano al liquido de reaccion y se agito durante una noche. Se anadio agua al liquido de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro, se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (hexano/acetato de etilo = 50/50 a 0/100 a cloroformo) para obtener 3,38 g del compuesto del fitulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 7,81 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,91 (2H, s), 3,21 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,62 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,51 (3H, s), 2,38 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 486.
3) Produccion de N-{[6-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-
1-il)piridin-2-il]metil}-N-metilmetanosulfonamida:
Se anadieron 1,50 ml de trietilamina y 0,4 ml de cloruro de metanosulfonilo a una solucion en tetrahidrofurano (50 ml) de 1,70 g del compuesto obtenido en el apartado 2 anterior y se agito. Se anadio agua al liquido de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro, se concentro a presion reducida y el residuo resultante se cristalizo en 15 ml de acetato de etilo y 10 ml de etanol para obtener 849 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,89 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H, s a), 7,41 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,03 (1H, d, J =
10.2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 18,0 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,50 (2H, s), 3,38 (4H, s a), 2,95 (3H, s), 2,92 (4H, s a), 2,91 (3H, s), 2,58 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 564.
Ejemplo 100:
5
10
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35
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50
55
Produccion de N-([6-(2-alil-6-([4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenillamino)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dlpirimidin- 1-il)piridin-2-illmetil}-N-metilacetamida
Se obtuvieron 77.5 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 99-1 a 99-3. para el cual, sin embargo. se uso anhidrido acetico en lugar de cloruro de metanosulfonilo usado en el Ejemplo 99-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCbs) 5: 8.83 (0.33H, s). 8.82 (0.67H. s). 7,87-7,64 (2.00H. m). 7.47 (2.00H. dd. J = 8.8. 4.9 Hz). 7.17 (0.67H, d. J = 8.3 Hz). 7.07 (0.33H, d. J = 7.8 Hz). 6,93 (2.00H. dd. J = 9.3. 3.4 Hz). 5,73-5,62 (1.00H. m). 5,05-4,99 (1.00H. m). 4,92 (1.00H. d. J = 17,1 Hz). 4,78 (2.00H. d. J = 6.3 Hz). 4.70 (1.33H, s). 4,62 (0.67H, s). 3,22 (4.00H. t. J = 5.0 Hz). 3,12 (2.00H, s). 3,02 (1.00H, s). 2,63 (4.00H, t. J = 5.0 Hz). 2,39 (3.00H, s). 2,19 (3.00H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 528.
Ejemplo 101:
Produccion de N-([6-(2-alil-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino}-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dl- pirimidin-1-il)piridin-2-illmetil)-N-metilacetamida
Se obtuvieron 21.9 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia amorfa de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 99-1 a 99-3, para el cual. sin embargo. se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 99-1, y se uso anhidrido acetico en lugar de cloruro de metanosulfonilo usado en el Ejemplo 99-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8,84 (0.33H, s). 8,83 (0.67H, s). 7,88-7,80 (2.00H, m). 7,58 (0.33H, s). 7,49 (0.67H, s). 7,34-7,30 (1.00H, m). 7,18 (0.67H, t. J = 4.1 Hz). 7,09 (0,33 H. t. J = 4.1 Hz). 7,03 (1.00H, dd. J = 8.5. 4.6 Hz). 5,73-5,61 (0.99H, m). 5,05-4,99 (1.00H, m). 4,94-4,88 (1.00H, m). 4,81-4,75 (2.00H, m). 4,70 (1.33H, s). 4,62 (0.67H, s). 3,12 (2.00H, s). 3,03 (1.00H, s). 2,97 (4.00H, t. J = 5.1 Hz). 2,65 (4.00H, s a). 2,41 (3.00H, s). 2,33 (1.00H, s). 2,32 (2.00H, s). 2,19 (3.00H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+Hl+ 542.
Ejemplo 102:
Produccion de N-f[6-(2-alil-6-f[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino}-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dl- pirimidin-1-il)piridin-2-illmetil)-N-metilmetanosulfonamida
Se obtuvieron 10,4 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 99-1 a 99-3, para el cual. sin embargo. se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 99-1.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8,83 (1H. s). 7,89 (1H. t. J = 7.8 Hz). 7,81 (1H. d. J = 8.3 Hz). 7,49 (1H. s). 7,48 (1H. d. J = 9.3 Hz). 7,41 (1H. d. J = 7.3 Hz). 7,02 (1H. d. J = 8.8 Hz). 5,68 (1H. ddt, J = 17,1, 10,2, 6.3 Hz). 5,03 (1H. d. J =
10.2 Hz). 4,92 (1H. dd. J = 17,1, 1.0 Hz). 4,75 (2H. d. J = 6.3 Hz). 4,50 (2H. s). 3,38 (4H. s a). 2,95 (3H. s). 2,92 (4H. s a). 2.91 (3H. s). 2.58 (3H. s). 2.32 (3H. s).
|En-EM Encontrado: m/z [M+Hl+ 578.
Ejemplo 103:
Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-1, 1 -dimetiletil)piridin-2-ill-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino}-1,2-di- hidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
imagen28
1) Produccion de 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-1-ol:
En un bano de hielo seco/acetona, se anadieron 100 ml de una solucion en tolueno de hidruro de diisobutilaluminio
1,01 M a una solucion en tolueno (50 ml) de 10,72 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 95-1, se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 40 minutos. Con refrigeracion con hielo. se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio al liquido de reaccion y la capa organica se separo. Esto se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y una solucion salina saturada. agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro, se concentro a presion reducida y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo) para obtener 8,74 g del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.
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10
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20
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30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,74 (2H, s), 1,32 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 230, 232.
2) Production de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 7,45 g del compuesto del titulo de la misma manera que en el Ejemplo 53-2, para el cual, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaction anterior en lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol usado en el Ejemplo 53-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,93 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,79 (2H, d, J =
6,3 Hz), 3,78 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,37 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 372.
3) Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-1, 1 -dimetiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihid ro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 1,4 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-3, para el cual, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de
2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,81 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,52-7,41 (3H, m), 7,25 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, dd, J = 6,8, 2,4 Hz), 5,72 (1H, s a), 5,14-4,96 (2H, m a), 4,64 (2H, s a), 3,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,65 (4H, s a), 2,41 (3H, s), 1,38 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 515.
Ejemplo 104:
Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-1.1-dimetiletil)piridin-2-iH-6-({4-{4-(2-metoxietil)piperazin-1-il1fenil}ami- no)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 72 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 103-1 a 103-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 103-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 7,81 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,50 (1H, s a), 7,42 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,71 (1H, s a), 5,07 (2H, s a), 4,61 (2H, s a), 3,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,58 (2H, s), 3,38 (3H, s), 3,23 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,69 (6H, s a), 1,38 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 559.
Ejemplo 105:
Produccion de 2-alil-6-f{4-[4-f2-etoxietil)piperazin-1-il1fenil}amino)-1-[6-f2-hidroxi-1, 1 -dimetiletil)piridin-2-il1-1 ■2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 73,3 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 103-1 a 103-3, para el cual, sin embargo, se uso 4-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il]anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 103-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 7,81 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,70 (1H, s a), 5,08 (2H, s a), 4,61 (2H, s a), 3,79 (2H, s), 3,64 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,53 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,23 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,79-2,65 (6H, m), 1,38 (6H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 573.
Ejemplo 106:
Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-1, 1 -dimetiletil)piridin-2-in-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feninami- no}-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 83,6 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 103-1 a 103-3, para el cual, sin embargo, se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 103-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,84 (1H, s), 7,83 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,51 (1H, s a), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26-7,25 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,78-5,65 (1H, m a), 5,14-4,94 (2H, m a), 4,66 (2H, s a), 3,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,00 (4H, s a), 2,69 (4H, s a), 2,45 (3H, s a), 2,31 (3H, s), 1,39 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 529.
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Ejemplo 107:
Produccion de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-1.1-dimetiletil)piridin-2-in-6-([4-(1-metilpiperidin-4-N)feninamino}-1.2-di- hidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
Se obtuvieron 49.5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 103-1 a 103-3. para el cual. sin embargo. se uso 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 103-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.86 (1H. s). 7.83 (1H. t. J = 8.0 Hz). 7.59 (1H. s a). 7.51 (2H. d. J = 8.3 Hz). 7.27 (2H. d. J = 5.4 Hz). 7.21 (2H. d. J = 8.8 Hz). 7.18 (1H. d. J = 7.3 Hz). 5.78-3.66 (1H. m). 5.08 (1H. d. J = 10.2 Hz). 5.00 (1H. d. J = 15.6 Hz). 4.67 (2H. s a). 3.79 (2H. d. J = 6.8 Hz). 3.07 (2H. s a). 2.51 (1H. s a). 2.41 (3H. s). 2.36 (1H. s). 2.17 (2H. s a). 1.95-1.82 (4H. m a). 1.39 (6H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]'+ 514.
Ejemplo 108:
Produccion de 2-etil-1-[6-(2-hidroxi-1. 1 -dimetiletil)piridin-2-ill-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillami- no}-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
Se obtuvieron 27 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 103-1 a 103-3. para el cual. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en el Ejemplo 28-1 en lugar de
2- alil-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 103-2. y se uso
3- metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 103-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.83 (1H. s). 7.83 (1H. dd. J = 8.0. 7.2 Hz). 7.55 (1H. s). 7.38-7.35 (2H). 7.28-7.26 (2H).
7.02 (1H. d. J = 8.8 Hz). 4.09 (2H. d. J = 7.2 Hz). 3.79 (2H. s). 2.96 (4H. m). 2.63 (4H. m). 2.41 (3H. s). 2.31 (3H. s). 1.39 (6H. s). 1.21 (3H. t. J = 7.2 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 517.
Ejemplo 109:
Produccion de 2-etil-1-[6-(2-hidroxi-1. 1 -dimetiletil)piridin-2-ill-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino}-
1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
Se obtuvieron 11 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 103-1 a 103-3. para el cual. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en el Ejemplo 28-1 en lugar de 2-alil-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 103-2. y se uso
[5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenillmetanol lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 103-3. RMN 1H (400 MHz. CD3OD 5: 8.83 (1H. s). 8.03 (1H. dd. J = 8.0. 8.0 Hz). 7.91 (1H. s). 7.88 (1H. d. J = 8.0 Hz). 7.55 (1H. d. J = 8.0 Hz). 7.46 (1H. d. J = 8.0 Hz). 7.16 (1H. d. J = 8.0 Hz). 4.76 (2H. s). 4.26 (2H. c. J = 7.2 Hz). 3.00 (4H. m). 2.67 (4H. m). 2.41 (3H. s). 1.38 (6H. s). 1.12 (3H. t. J = 7.2 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+Hl+ 533.
Ejemplo 110:
Produccion de 2-etil-1-[6-(2-hidroxi-1. 1 -dimetiletil)piridin-2-ill-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino}-1.2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
Se obtuvieron 21 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 103-1 a 103-3. para el cual. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en el Ejemplo 28-1 en lugar de 2-alil-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 103-2.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.82 (1H. s). 7.82 (1H. dd. J = 8.0. 8.0 Hz). 7.52 (1H). 7.43 (2H. d. J = 9.2 Hz). 7.26-7.25 (1H). 6.92 (1H. d. J = 9.2 Hz). 4.05 (1H. c. J = 7.6 Hz). 3.80 (2H. s). 3.23 (4H. m). 2.64 (4H. m). 2.94 (3H. s). 1.39 (6H. s). 1.11 (3H. t. J = 7.6 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+Hr 503.
Ejemplo 111:
Produccion de 2-bencil-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino}-1-fenil-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dl- pirimidin-3-ona
1) Produccion de 2-bencil-6-(metiltio)-1-fenil-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona:
Se anadieron 33 mg de hidroxido potasico y 0.092 ml de bromuro de bencilo en ese orden a una solucion en etanol (10 ml) de 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 4. y se calento a reflujo durante 23 horas. El liquido de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se separo y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 60/40) para obtener 74 mg del compuesto del titulo en forma de
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un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,53-7,20 (10H, m), 2,48 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 349.
2) Production de 2-bencil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-fenil-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-3-ona:
Se anadieron 46 mg de acido m-cloroperbenzoico a una solution en cloroformo (2 ml) de 74 mg del compuesto obtenido en el apartado 1 anterior y se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. El liquido de reaction se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener
2- bencil-6-(metilsulfinil)-1-fenil-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en bruto en forma de un solido de color blanco.
Se anadieron 25 mg de 4-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)]anilina y 0,05 ml de N,N-diisopropiletilamina en ese orden a una solucion en tolueno (5 ml) de 25 mg del compuesto anterior y se agito a 120 °C durante 15 horas. El disolvente se retiro por evaporation a presion reducida, se le anadio agua, se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el residuo se separo y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (acetato de etilo) para obtener 24,7 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,80 (1H, s), 6,91-7,53 (13H, m), 4,97 (2H, s), 2,91 (4H, s), 2,55-2,69 (4H, s a), 2,38 (3H, s), 2,25 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 506.
Ejemplo 112:
Produccion de 6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-1-fenil-2-(2-propinil)-1.2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 65,3 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 111-1 a 111-2, para el cual, sin embargo, se uso 3-bromo-1-propina en lugar de bromuro de bencilo usado en el Ejemplo 111-1, y se uso [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol en lugar de
3- metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 111-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,62-7,18 (9H, m), 4,75 (2H, s), 4,51 (2H, d, J = 2,1 Hz), 3,02-2,99 (4H, m), 2,74-2,63 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,16 (1H, d, J = 2,1 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 470.
Ejemplo 113:
Produccion de 1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino}-2-(2-propinil)-
1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
imagen29
1) Produccion de 1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-2-(2-propinil)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-3-ona:
Se anadieron 440 mg de formiato amonico y 230 mg de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) a una solucion en tetrahidrofurano (13,6 ml) de 500 mg de
2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona producida en el Ejemplo 53, y se agito a 90 °C durante 3 horas. El liquido de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se le anadio agua destilada y se extrajo con una solucion mixta de cloroformo/isopropanol (80/20). Esto se seco con sulfato sodico anhidro y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 770 mg de una sustancia amorfa de color negro. Se anadieron 61,0 mg de hidruro sodico una solucion en N,N-dimetilformamida (14,0 ml) del compuesto resultante y se agito durante 30 minutos. Se anadieron 0,316 ml de bromuro de propargilo a la solucion de reaccion y se agito durante 3,5 horas. Se anadieron una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y una solucion salina saturada, agua al liquido de reaccion, y se extrajo con una solucion mixta de cloroformo/isopropanol (80/20). Esto se seco con sulfato sodico anhidro y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener una
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sustancia amorfa de color negro. La sustancia amorfa resultante se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de s^lice (hexano/acetato de etilo) para obtener 254 mg del compuesto del titulo en forma de un compuesto de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,94 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 3,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 3,6 Hz), 4,97 (2H, d, J = 2,4 Hz), 2,62 (3H, s), 2,16 (1H, t, J = 2,4 Hz), 1,59 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 357.
2) Produccion de 1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-(2-propinil)-1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 7,3 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-3, para el cual, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,83 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J =
7,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,89 (2H, d, J = 2,0 Hz), 3,23 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,13 (1H, t, J = 2,0 Hz), 1,59 (6H, s).
|En-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 499.
Ejemplo 114:
Produccion de 6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-2-(2-propinil)-1-piridin-2-il-1.2-dihidro-3H-pira- zolo[3.4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 17,0 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-alil-6-(metiltio)-1-piridin-2-il-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtenida en el Ejemplo 29-1, en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 113-1, y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 113-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,84 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,0,
8,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,99 (2H, d, J = 1,6 Hz), 2,96 (4H, m), 2,61 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,07 (1H, d, J = 1,6 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 455.
Ejemplo 115:
Produccion de 6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-2-(2-propinil)-1-piridin-2-il-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1- pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 20 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-alil-6-(metiltio)-1-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtenida en el Ejemplo 29-1 en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 113-1.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,85, (1H, dd, J = 8,4, 7,6 Hz), 7,47 (2H, d, J =
9,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,6, 4,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,99 (2H, d, J = 1,6 Hz), 3,23 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,07 (1H, d, J = 1,6 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 441.
Ejemplo 116:
Produccion de 6-{[3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-1-N)feninamino}-2-(2-propinN)-1-piridin-2-il-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 10 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-alil-6-(metiltio)-1-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtenida en el Ejemplo 29-1 en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 113-1, y se uso [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 113-2.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,84 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8,8,
8,4 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,8, 3,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,94 (2H, d, J = 2,0 Hz), 4,78 (2H, s), 3,01 (4H, m), 2,68 (4H, m), 2,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 2,41 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 470.
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15
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Ejemplo 117:
Produccion de 1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropN)piridin-2-in-6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino}-2-(2-propinil)-
1.2- dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
Se obtuvieron 76 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2. para el cual. sin embargo. se uso 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-
2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtenida en el Ejemplo 81-2 en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 113-1.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.83 (1H. s). 7.98 (1H. dd. J = 8.0. 8.0 Hz). 7.45 (2H. m). 7.85 (1H. d. J = 8.0 Hz). 6.94 (1H. d. 8.8 Hz). 4.80 (1H. s). 3.22 (4H. m). 2.37 (2H. s). 2.33 (1H. s). 1.24 (6H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 513.
Ejemplo 118:
Produccion de 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenillamino}-1 -[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-ill-2-(2-propinil)-
1.2- dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
Se obtuvieron 7.4 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2. para el cual. sin embargo. se uso 4-(4-acetilpiperazin-1-il)anilina en lugar de
4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 113-2.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.84 (1H. s). 7.92-7.86 (2H. m). 7.51 (2H. d. J = 9.2 Hz). 7.36 (1H. d. J = 6.8 Hz). 6.95 (2H. d. J = 9.2 Hz). 4.90 (2H. s). 3.81-3.65 (4H). 3.66 (4H. m). 3.17 (4H. m). 2.17 (3H. s). 2.13 (1H. s). 1.59 (6H. s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+Hl+ 527.
Ejemplo 119:
Produccion de 2-(4-[4-((1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-ill-3-oxo-2-(2-propinil)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-dl- pirimidin-6-il}amino)fenillpiperazin-1-il}-N.N-dimetilacetamida
Se obtuvieron 14 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2. para el cual. sin embargo. se uso 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-ill-N.N-dimetilacetamida en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 113-2.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.83 (1H. s). 7.91 (1H. dd. J = 8.0. 8.0 Hz). 7.86 (1H. d. J = 8.0 Hz). 7.47 (2H. d. J =
9.2 Hz). 7.35 (1H. d. J = 8.0 H). 6.94 (2H. d. J = 9.2 Hz). 4.89 (2H. d. J = 2.4 Hz). 3.27 (4H. m). 3.23 (3H. s). 2.98 (3H. s). 2.74 (4H. m). 2.13 (1H. t. J = 2.4 Hz). 1.58 (6H. s).
|En-EM Encontrado: m/z [M+Hl+ 570.
Ejemplo 120:
Produccion de 1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-ill-6-({4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-illfenil}amino)-2-(2-propinil)-
1.2- dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
Se obtuvieron 14 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2. para el cual. sin embargo. se uso 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-illanilina en lugar de
4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 113-2.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.83 (1H. s). 7.91 (1H. dd. J = 8.0. 8.0 Hz). 7.85 (1H. d. J = 8.0 Hz). 7.47 (1H. d. J = 8.8 Hz). 7.34 (1H. d. J = 8.0 Hz). 6.94 (2H. d. J = 8.8 Hz). 4.89 (2H. d. J = 2.8 Hz). 3.82-3.60 (4H). 3.27 (4H. m). 2.74 (4H. m). 2.13 (1H. t. J = 2.8 Hz). 1.58 (6H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+Hl+ 543.
Ejemplo 121:
Produccion de 6-({4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1 -illfenil}amino)-1 -[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-ill-2-(2-propinil)-1.2- dihidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
Se obtuvieron 14 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2. para el cual. sin embargo. se uso 4-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-illanilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 113-2.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.83 (1H. s). 7.91 (1H. dd. J = 8.0. 8.0 Hz). 7.85 (1H. d. J = 8.0 Hz). 7.47 (2H. d. J =
9.2 Hz). 6.94 (2H. d. J = 9.2 Hz). 4.89 (2H. d. J = 2.4 Hz). 3.82-3.64 (4H). 3.25 (4H. m). 2.75 (4H. m). 2.13 (1H. t. J =
2.4 Hz). 1.58 (6H. s). 1.23 (3H. t. J = 6.8 Hz).
IEN-eM Encontrado: m/z [M+Hl+ 557.
Ejemplo 122:
5
10
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20
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Produccion de 6-((4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-infenil)amino)-1-(6-metilpiridin-2-il)-2-(2-propinil)-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 45.3 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2, para el cual, sin embargo. se uso 2-alil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6-(metiltio)-
1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona se uso en lugar de 2-alil-1-[6-(1 -hidroxi-1-metiletil)- 2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 113-1, y se uso 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 113-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7.07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,98 (2H, d, J = 2,3 Hz), 3,62-3,55 (2H, m a), 3,39 (3H, s), 3,28-3,20 (4H, m a), 2,76-2,64 (6H, m a), 2,57 (3H, s), 2,07 (1H, t, J = 2,3 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 499.
Ejemplo 123:
Produccion de 6-({4-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il1fenil}amino)-1-(6-metilpiridin-2-il)-2-(2-propinil)-1 ■2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 31,8 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-alil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona se uso en lugar de
2-alil-1 -[6-(1 -hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 113-1, y se uso 4-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il]anilina en lugar de 4-(4-metil-piperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 113-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7.07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,98 (2H, d, J = 2,0 Hz), 3,63 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,53 (2H, c, J =
7,0 Hz), 3,27-3,19 (4H, m a), 2,78-2,64 (6H, m a), 2,57 (3H, s), 2,07 (1H, t, J = 2,0 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 513.
Ejemplo 124:
Produccion de N.N-dimetil-2-[4-(4-([1-(6-metilpiridin-2-il)-3-oxo-2-(2-propipil)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1piri- midin-6-il1amino)fenil)piperazin-1-il1acetamida
Se obtuvieron 34,3 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-alil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en lugar de
2-alil-1 -[6-(1 -hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 113-1, y se uso 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]-N,N-dimetilacetamida en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 113-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,74 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7.07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,98 (2H, d, J = 2,3 Hz), 3,28 (2H, s), 3,27-3,21 (4H, m a), 3,11 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,82-2,71 (4H, m a), 2,57 (3H, s), 2,07 (1H, t, J = 2,3 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 526.
Ejemplo 125:
Produccion de 6-([4-(4-acetilpiperazin-1-il)feninamino}-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il1-2-(2-propinil)-
1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 23 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-alil-1 -[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona obtenida en el Ejemplo 81-2 en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 113-1, y se uso 4-(4-acetilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 113-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,84 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,80 (2H, s), 3,80 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,17 (4H, m), 2,98 (2H, s), 2,15 (3H, s), 2,12 (1H, s), 1,26 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 541.
Ejemplo 126:
Produccion de 2-(4-[4-((1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il1-3-oxo-2-(2-propinil)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1- pirimidin-6-il)amino)fenil1piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se obtuvieron 27 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-alil-1 -[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtenida en el Ejemplo 81-2 se uso en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridi- nil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 113-1, y se uso 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-1-il]-N,N-dimetilacetamida en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 113-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J = 8,0, 7,2 Hz), 7,80-7,60 (1H), 7,45 (2H, d, J = 9,6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,6 Hz), 4,83 (1H, s), 3,26-3,23 (6H), 3,11 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,73 (4H, m), 2,11 (1H, s), 1,24 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 541.
Ejemplo 127:
Produccion de 1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il1-6-((4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-iHfenil}amino)-2-(2-propinil)-
1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 31 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2- metilpropil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtenida en el Ejemplo 81-2 en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 113-1 y se uso 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 113-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,45 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,0-4,8 (2H, m), 3,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,39 (3H, s), 3,23 (4H, m), 2,64-2,69 (6H, m), 2,11 (1H, s), 1,24 (6H, s).
IEN-eM Encontrado: m/z [M+H]+ 557.
Ejemplo 128:
Produccion de 6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-(6-metilpiridin-2-il)-2-(2-propinil)-1.2-dihidro-3H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 51,4 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-alil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6- (metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona se uso en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2- piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 113-1.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,62-7,43 (1H, m a), 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,98 (2H, d, J = 2,4 Hz), 3,30-3,19 (4H, m), 2,71-2,61 (4H, m), 2,57 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,07 (1H, t, J = 2,4 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 455.
Ejemplo 129:
Produccion de [6-([4-(4-metilpiperazin-1-N)feninamino}-1-(6-metilpiridin-2-il)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-2-illacetonitrilo
Se obtuvieron 21 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 113-1 a 113-2, para el cual, sin embargo, se uso 2-alil-1 -(6-metilpiridin-2-il)-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en lugar de
2-alil-1 -[6-(1 -hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 113-1 y se uso yodoacetonitrilo en lugar de 3-bromo-1-propina usada en el Ejemplo 113-1.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,79 (1H), 7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,23 (2H, s), 3,22 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,63 (4H, m), 2,39 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 456.
Ejemplo 130:
Produccion de monotrifluoroacetato de 2-(2-metoxifenN)-1-metil-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-N)feninamino}-1,2- dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de 1-metil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 2,3 g del compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo palido de la misma manera que en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
el Ejemplo de Produccion 4, para el cual, sin embargo, se uso metilhidrazina en lugar de fenilhidrazina usada en el Ejemplo de Produccion 4.
2) Produccion de 2-(2-metoxifenil)-1-metil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 280 mg de acido o-metoxifenilboronico, 320 mg de acetato de cobre (II) y 0,15 ml de piridina a una solucion en cloroformo/N,N-dimetilformamida (1/1) de 90 mg de 1-metil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, y se agito a temperatura ambiente. Se anadieron una solucion acuosa al 28 % de amoniaco y una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico al liquido de reaccion, y se extrajo con cloroformo. El producto en bruto se purifico a traves de una columna de gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 68 mg de 2-(2-metoxifenil)-1-metil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,88 (1H, s), 7,52-7,47 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,6,
1,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,33 (3H, s), 2,63 (3H, s).
3) Produccion de monotrifluoroacetato de 2-(2-metoxifenil)-1-metil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin- 1 -il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
A 0 °C, se anadieron 68 mg de acido m-cloroperbenzoico a una solucion en cloroformo de 91 mg de 2-(2-metoxifenil)-1-metil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, y se agito durante 1 hora. Se le anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y se extrajo con cloroformo para obtener 2-(2-metoxifenil)-1-metil-6-(metilsulfinil)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en bruto.
Se anadieron 58 mg de 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina y 0,1 ml de N,N-diisopropiletilamina a una solucion en tolueno de 30 mg del compuesto obtenido en el apartado anterior, y se agito a 130 °C durante 12 horas. El disolvente se retiro por evaporacion, el residuo se purifico a traves de cromatografia de fase inversa para obtener 56 mg de monotrifluoroacetato de 2-(2-metoxifenil)-1-metil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-
il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona amorfo de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,74 (1H, s), 7,62-7,57 (2H, m), 7,55-7,52 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18-7,11 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,62-3,55 (2H, m), 3,37-3,24 (7H, m), 3,13-3,03 (2H, m), 2,97 (3H, s), 2,35 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 460.
Ejemplo 131:
Produccion de 2-(2-clorofenil)-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-1-metil-1.2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de 2-(2-clorofenil)-1-metil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 2 ml de yoduro de metilo y 2,2 g de carbonato sodico en ese orden a una solucion en acetonitrilo (50 ml) de 2 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 2, y se calento a reflujo durante 1 hora. El liquido de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se separo y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 60/40) para obtener 1,14 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,91 (1H, s), 7,42-7,63 (4H, m), 3,34 (3H, s), 2,64 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 307.
2) Produccion de 2-(2-clorofenil)-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-metil-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 916 mg de acido m-cloroperbenzoico a una solucion en cloroformo (10 ml) de 1,14 g del compuesto obtenido en el apartado 1 anterior y se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. El liquido de reaccion se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener
2-(2-clorofenil)-1-metil-6-(metilsulfinil)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en bruto en forma de un solido de color blanco.
Se anadieron 200 mg de 4-[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)]anilina y 0,2 ml de N,N-diisopropiletilamina en ese orden a una solucion en tolueno (20 ml) de 200 mg del compuesto anterior, y se agito a 120 °C durante 15 horas. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, se anadio agua al residuo, se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el residuo se separo y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (acetato de etilo) para obtener 161 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,84 (1H, s), 7,43-7,58 (7H, m), 4,82 (2H, s), 3,28 (3H, s), 2,52-3,04 (8H, m), 2,38 (3H, s). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 480.
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Ejemplo 132:
Produccion de 2-(2-clorofenil)-1-metil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-N)feninamino}-1.2-dihidro-3H-pira- zolo[3.4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 10 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 131-1 a 131-2. para el cual. sin embargo. se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 131-2.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.82 (1H. s). 7.37-7.61 (6H. m). 7.06 (1H. d. J = 8.3 Hz). 3.27 (3H. s). 2.95 (4H. t. J =
4.1 Hz). 2.53-2.75 (4H. m). 2.38 (3H. s). 2.23 (3H. s).
IEN-eM Encontrado: m/z [M+H]+ 464.
Ejemplo 133:
Produccion de 2-(2-clorofenil)-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino}-1-(3-tienil)-1.2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
1) Produccion de 2-(2-clorofenil)-6-(metiltio)-1-(3-tienil)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 15 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 1-1. para el cual. sin embargo. se uso acido 3-tienilboronico en lugar de acido [3-(metoxicarbonil)]fenilboronico usado en el Ejemplo 1-1.
2) Produccion de 2-(2-clorofenil)-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-(3-tienil)-1.2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 10.1 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-2 a 1-3. para el cual. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior se uso en lugar de
3-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo usado en el Ejemplo 1-2. y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.88 (1H. s). 7.20-7.53 (9H. m). 7.01 (1H. d. J = 7.6 Hz). 2.96 (4H. m). 2.64 (4H. s a). 2.39 (3H. s). 2.31 (3H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 533.
Ejemplo 134:
Produccion de 2-(2-clorofenil)-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino}-1-piridin-2-il-1.2-di- hidro-3H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
1) Produccion de 2-(2-clorofenil)-6-(metiltio)-1-piridin-2-il-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 736 mg de (2-piridil)tributilestano. 362 mg de acetato de cobre (II) y 1.1 ml de piridina en ese orden a una solucion en N.N-dimetilformamida (50 ml) de 292 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 2. y se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. Se anadio amoniaco acuoso al 28 % al liquido de reaccion. se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se concentro a presion reducida y el residuo se separo y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 80/20) para obtener 65.2 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 9.02 (1H. s). 8.30 (1H. d. J = 5.2 Hz). 7.76-7.84 (2H. m). 7.58-7.65 (1H. m). 7.42-7.47 (1H. m). 7.26-7.33 (2H. m). 7.12-7.16 (1H. m). 2.62 (3H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 370.
2) Produccion de 2-(2-clorofenil)-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-piridin-2-il-1.2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 44.2 mg de acido m-cloroperbenzoico una solucion en cloroformo (5 ml) de 65.2 mg del compuesto obtenido en el apartado 1 anterior y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El liquido de reaccion se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener
2-(2-clorofenil)-6-(metilsulfinil)-1-piridin-2-il-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona en bruto en forma de un solido de color blanco.
Se anadieron 60 mg de 4-[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)]anilina y 0.1 ml de N.N-diisopropiletilamina en ese orden a una solucion en tolueno (5 ml) del compuesto anterior. y se agito a 120 °C durante 15 horas. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. despues se le anadio. se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el residuo se separo y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (acetato de etilo) para obtener 24.7 mg del compuesto del titulo
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en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,93 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,79 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,68-7,57 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J = 6,1,3,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 6,1,3,7 Hz), 7,41-7,36 (1H, m), 7,30-7,24 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 4,79 (2H, s), 3,03 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,77-2,53 (4H, m), 2,39 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Ejemplo 135:
Produccion de 2-bencil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-N)fenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazo- lo[3.4-d]pirimidin-3-ona
1) Produccion de 2-bencil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 2,9 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 1-2, para el cual, sin embargo, se uso bencilhidrazina en lugar de 1-alilhidrazinocarboxilato de ferc-butilo usado en Ejemplo de Produccion 1-2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 12,8 (1H, s), 8,63 (1H, s), 7,20-7,33 (5H, m), 4,94 (2H, s), 2,49 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 273.
2) Produccion de 2-bencil-6-(metiltio)-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 300 mg de (2-piridil)tributilestano, 267 mg de acetato de cobre (II) y 1,0 ml de piridina en ese orden a una solucion en N,N-dimetilformamida (10 ml) de 200 mg del compuesto obtenido en el apartado 1 anterior, y se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. Se anadio amoniaco acuoso al 28 % al liquido de reaccion, se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se concentro a presion reducida y el residuo se separo y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 80/20) para obtener 111,2 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,94 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,83 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,12-7,31 (4H, m), 6,92 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,44 (2H, s), 2,53 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 350.
3) Produccion de 2-bencil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazo- lo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se anadieron 78,1 mg de acido m-cloroperbenzoico a una solucion en cloroformo (10 ml) de 111,2 mg del compuesto obtenido en el apartado 1 anterior y se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. El liquido de reaccion se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener
2-bencil-6-(metilsulfinil)-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en bruto en forma de un solido de color blanco.
Se anadieron 30 mg de 4-[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)]anilina y 0,05 ml de N,N-diisopropiletilamina a una solucion en tolueno (5 ml) del compuesto anterior y se agito a 120 °C durante 15 horas. El disolvente se retiro por evaporation a presion reducida, se anadio agua al residuo, se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el residuo se separo y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (acetato de etilo) para obtener 22,6 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,84 (1H, s), 8,58 (1H, m), 7,81 (1H, t, J = 3,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,43 (1H, s a), 6,92-7,40 (8H, m), 5,37 (2H, s), 2,92-2,99 (4H, s a), 2,57-2,77 (4H, s a), 2,42 (3H, s), 2,29 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 507.
Ejemplo 136:
Produccion de 2-(2-clorofenil)-1-r6-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-il]-6-{r3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2- dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de 1-[6-(tributilestanil)piridin-2-il]ciclobutanol:
Se enfrio una solucion en tetrahidrofurano (10 ml) de 293,1 mg de 1-(6-bromo-2-piridinil)ciclobutanol obtenido en el Ejemplo 69-1 a -78 °C en un bano de acetona/hielo seco en una atmosfera de nitrogeno y se le anadieron gradualmente 1,8 ml de una solucion 1,58 M de n-butillitio/hexano, y se agito durante 30 minutos. Posteriormente, se le anadio una solucion en tetrahidrofurano (2,0 ml) de 0,36 ml de cloruro de tri-n-butilestano a -78 °C y la solucion de reaccion se agito durante 30 minutos. Esto se proceso con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo con una solucion salina saturada, agua, y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 48,7 mg del compuesto del fitulo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo palido.
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2) Production de 2-(2-dorofenil)-1-[6-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 6,7 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de la misma manera que en el Ejemplo 135-2, para el cual, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaction anterior en lugar de
2-(tributilestanil)piridina usada en el Ejemplo 135-2.
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 440.
3) Produccion de 2-(2-clorofenil)-1-[6-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-il]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-
1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 3,4 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-2 a 1-3, para el cual, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el apartado anterior en lugar del compuesto de partida usado en el Ejemplo 1-2, y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de
4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,92 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 7,8, 3,9 Hz), 7,62-7,45 (3H, m), 7,47-7,35 (2H, m), 7,34-7,20 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,07-2,93 (4H, m), 2,80-2,55 (3H, m), 2,43 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,33-2,08 (3H, m), 2,03-1,89 (1H, m), 1,75-1,58 (1H, m), 1,33-1,19 (2H, m).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 598.
Ejemplo 137:
Produccion de 1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il1-2-isopropil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-1.2-dihidro- 3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 35 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-2 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso
2-isopropil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 3 en lugar de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 53-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,77 (1H, s), 7,88 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,24 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 3,21 (4H, m), 2,61 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,58 (6H, s), 1,48 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 503.
Ejemplo 138:
Produccion de 1-r6-(2-hidroxi-1, 1 -dimetiletil)piridin-2-il]-2-isopropil-6-{r3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-
1.2- dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 55 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-2 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso
2-isopropil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 3 en lugar de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 53-2, se uso 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-1-ol obtenido en el Ejemplo 103-1 en lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol usado en el Ejemplo 53-2, y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,79 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,56 (1H), 7,37-7,32 (2H), 7,30-7,24 (1H), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,81 (1H, d, J = 7,2 Hz), 2,94 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1,52 (6H, d, J =
7,2 Hz), 1,39 (6H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 531.
Ejemplo 139:
Produccion de 1-r6-(2-hidroxi-1, 1 -dimetiletil)piridin-2-il]-2-isopropil-6-{r4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-
1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 43 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-2 a 53-3, para el cual, sin embargo, se uso 2-isopropil-6-(metiltio)-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 3 en lugar de 2-alil-6-(metiltio)-1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 53-2, y se uso 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-1-ol obtenido en el Ejemplo 103-1 en lugar de 2-(6- bromo-2-piridinil)-2-propanol usado en el Ejemplo 53-2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,78 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J =
8,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (2H, J = 8,8 Hz), 4,12 (1H, septuplete, J = 6,8 Hz), 3,82 (2H, s), 3,20 (4H, m), 2,61 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,52 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,39 (6H, s).
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Ejemplo 140:
Produccion de 2-isopropil-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-N)feninamino}-1-piridin-2-il-1.2-dihidro-3H-pirazo- lo[3.4-d]pirimidin-3-ona
Se obtuvieron 14.5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 53-2 a 53-3. para el cual. sin embargo. se uso 2-isopropil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 3 en lugar de 2-alil-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 53-2. se uso 2-bromopiridina en lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol usado en el Ejemplo 53-2. y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 53-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.78 (1H. s). 8.57 (1H. d. J = 4.9 Hz). 7.88 (1H. td. J = 7.8. 1.8 Hz). 7.73 (1H. d. J =
8.3 Hz). 7.59-7.20 (2H. m). 7.00 (1H. d. J = 8.8 Hz). 4.33-4.26 (1H. m). 2.95 (4H. t. J = 4.6 Hz). 2.82-2.49 (4H. m). 2.40 (3H. s). 2.30 (3H. s). 1.44 (6H. d. J = 6.8 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 459.
Ejemplo 141:
Produccion de 3-cloro-2-(1-(6-cloropiridin-2-il)-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-3-oxo-1.3-dihidro- 2H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-2-il)benzonitrilo
1) Produccion de acetona(6-cloropiridin-2-il)hidrazona:
Se anadio acetona a 2-cloro-6-hidrazona y se concentro a presion reducida para obtener 3.10 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 7.67 (1H. s a). 7.49 (1H. t. J = 7.8 Hz). 7.10 (1H. d. J = 8.2 Hz). 6.72 (1H. d. J = 7.4 Hz). 2.05 (3H. s). 1.88 (3H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 184. 186.
2) Produccion de acetona(6-cloropiridin-2-il)[5-yodo-2-(metiltio)pirimidin-4-il]hidrazona:
Con refrigeracion con hielo. se anadieron 48 mg de hidruro sodico (55 % a 72 %) a una solucion en N.N-dimetilformamida (5.0 ml) de 367 mg del compuesto anterior y 287 mg de 4-cloro-5-yodo-2-(metiltio)pirimidina. Despues de agitar durante 3 horas. se anadio agua al liquido de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con agua y una solucion salina saturada. agua. se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 9/1 a 4/1) para obtener 128 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.67 (1H. s). 7.62 (1H. t. J = 8.0 Hz). 7.02 (1H. d. J = 7.8 Hz). 6.92 (1H. d. J = 8.0 Hz). 2.40 (3H. s). 2.22 (3H. s). 1.72 (3H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 434. 436.
3) Produccion de 4-[1-(6-cloropiridin-2-il)hidrazino]-5-yodo-2-(metiltio)pirimidina:
Se anadio 1 ml de acido clorhidrico 2 N a una solucion en metanol (2 ml) de 200 mg del compuesto anterior. y se agito durante una noche. Se le anadieron adicionalmente 2 ml de acido clorhidrico 2 N y se agito durante 4 dias. Despues. se anadio una solucion acuosa de carbonato sodico al liquido de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con una solucion salina saturada. agua. se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 6/1 a 5/1) para obtener 129 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
IEN-MASAS (m/e): 392. 394 (M+H).
4) Produccion de 2-(6-cloropiridin-2-il)-2-[5-yodo-2-(metiltio)pirimidin-4-il]hidrazincarboxilato de metilo:
Con refrigeracion con hielo. se anadieron 0.1 ml de clorocarbonato de metilo a una solucion de 129 mg del compuesto anterior en 2.0 ml de cloroformo y 1 ml de piridina. y se agito durante 50 minutos. Se anadio agua al liquido de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con una solucion acuosa al 10 % de acido fosforico. hidrogenocarbonato sodico saturado y una solucion salina saturada. agua. se seco con sulfato de magnesio anhidro. y se concentro a presion reducida. Asi se obtuvieron 147 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
5) Produccion de 1-(2-cloro-6-cianofenil)-2-(6-cloropiridin-2-il)-2-[5-yodo-2-(metiltio)pirimidin-4-il]hidrazincarboxilato de metilo:
Una solucion en N-metilpirrolidona (2.5 ml) de 147 mg del compuesto anterior. 90 mg de carbonato potasico y 67 mg de 3-cloro-2-fluorobenzonitrilo se agito a 90 °C durante 3 horas. Se anadio agua al liquido de reaccion y se extrajo con
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acetato de etilo. Esto se lavo con agua y una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de s^lice (hexano/acetato de etilo = 80/20) para obtener 62,1 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 587, 589.
6) Production de 3-cloro-2-[1-(6-cloropiridin-2-il)-6-(metiltio)-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-
2- il]benzonitrilo:
Con refrigeration con hielo, se anadieron 0,1 ml de una solucion cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M/tetrahidrofurano a una solucion en tetrahidrofurano (3,0 ml) de 62 mg del compuesto anterior y se agito durante 15 minutos. Se anadio agua al liquido de reaction y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (hexano/cloroformo = 90/10 a 2/1) y se cristalizo en eter dietilico para obtener 8,5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCbs) 5: 9,04 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,8,
1,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,68 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 429, 431.
7) Produccion de 3-cloro-2-(1-(6-cloropiridin-2-il)-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,3-di- hidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzonitrilo:
Se anadieron 3 ml de tolueno y 8,5 mg de acido m-cloroperbenzoico (> 65 %) a 8,5 mg del compuesto obtenido en el apartado anterior y se agito durante 40 minutos. Se anadieron 0,05 ml de N,N-diisopropiletilamina y 5 mg de
3- metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina al liquido de reaccion y se agito durante una noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de hidrogencarbonato sodico al liquido de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. Esto se seco con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro por evaporation a presion reducida y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basico (hexano/acetato de etilo = 2/1 a 0/100) para obtener 7,06 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,93 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,73-7,63 (4H, m), 7,50 (1H, s a), 7,44 (1H, dd, J = 8,2, 7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,08-7,04 (2H, m), 2,97 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,62 (4H, s a), 2,39 (3H, s), 2,34 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 586, 588.
Ejemplo 142:
Produccion de 3-cloro-2-(1-metil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-3-oxo-1.3-dihidro-2H-pirazo- lo[3.4-d]pirimidin-2-il)benzonitrilo
1) Produccion de 5-yodo-4-(1-metilhidrazino)-2-(metiltio)pirimidina:
Se anadieron 603 mg de carbonato potasico a una solucion en etanol (15 ml) de 1,25 g de
4- cloro-5-yodo-2-(metiltio)pirimidina, y con refrigeracion con hielo, se le anadieron gota a gota 0,28 ml de metilhidrazina. Esto se agito durante una noche a temperatura ambiente, despues se le anadio agua, y el cristal precipitado se retiro a traves de filtration y se seco para obtener 851 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,43 (1H, s), 4,16 (2H, s a), 3,37 (3H, s), 2,49 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 297.
2) Produccion de 2-[5-yodo-2-(metiltio)pirimidin-4-il]-2-metilhidrazincarboxilato de metilo:
Se anadieron 0,05 ml de clorocarbonato de metilo a una solucion en piridina (2 ml) de 160 mg del compuesto anterior, se agito durante una noche, y despues se anadieron 0,08 ml adicionales de clorocarbonato de metilo. El liquido de reaccion se concentro a presion reducida, se le anadio agua y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida para obtener 132 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,47 (1H, s), 6,95 (1H, s a), 3,78 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,50 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 355.
3) Produccion de 1-(2-cloro-6-cianofenil)-2-[5-yodo-2-(metiltio)pirimidin-4-il]-2-metilhidrazincarboxilato de metilo:
Una solucion en N-metilpirrolidona (1 ml) de 36 mg del compuesto anterior, 26 mg de carbonato potasico y 20 mg de
3-cloro-2-fluorobenzonitrilo se agito durante una noche a 90 °C. Se anadio agua al liquido de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con agua y una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 10/1 a 6/1) para obtener 32 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color
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blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 8,57 (1H, s), 7,70 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,2, 7,8 Hz), 3,89 (3H, s), 3,61 (3H, s), 2,47 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 490, 492.
4) Production de 3-doro-2-[1-metil-6-(metiltio)-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]benzonitrilo:
Con refrigeration con hielo, se anadieron 0,1 ml de una solution 2,0 M de cloruro de
isopropilmagnesio/tetrahidrofurano a una solucion en tetrahidrofurano (2,0 ml) de 56 mg del compuesto anterior, y se agito durante 1 hora. Se anadio agua al liquido de reaction y se extrajo con acetato de metilo. Esto se lavo con una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 6/1 a 2/1) para obtener 12,2 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,92 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,2, 7,8 Hz), 3,39 (3H, s), 2,64 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 332, 334.
5) Produccion de 3-cloro-2-(1-metil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzonitrilo:
Se obtuvieron 11,1 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 141-7, para el cual, sin embargo, se usaron 12,2 mg del compuesto obtenido en el apartado anterior en lugar de 3-cloro-2-(1-(6-cloropiridin-2-il)-6-(metiltio)-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzonitrilo usado en el Ejemplo 141-7.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,84 (1H, s), 7,80 (1H ,d, J = 8,2 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,2,
7,8 Hz), 7,55 (1H, s a), 7,45 (1H, s a), 7,37 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,32 (3H, s), 2,96 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,61 (4H, s a), 2,38 (3H, s), 2,33 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 489, 491.
Ejemplo 143:
Produccion de 2-(1-metil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feniHamino}-3-oxo-1.3-dihidro-2H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-
2- il)benzonitrilo
1) Produccion de 2-{2-[5-yodo-2-(metiltio)pirimidin-4-il]-2-metilhidrazino}benzonitrilo:
Una solucion en N-metilpirrolidona (5 ml) de 443 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 142-2, 519 mg de carbonato potasico y 0,679 ml de 2-fluorobenzonitrilo se agito durante una noche a 90 °C. Se anadio agua al liquido de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con agua y una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 19/1 a 2/1) para obtener 125 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,50 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,0, 7,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 7,8,
7,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,65 (1H, s a), 3,41 (3H, s), 2,53 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 397.
2) Produccion de 2-[1-metil-6-(metiltio)-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]benzonitrilo:
Una solucion en dioxano (5 ml) de 125 mg del compuesto obtenido en la reaccion anterior, 25 mg de aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (N)-diclorometano y 50 mg de hidrogenocarbonato sodico se agito en una atmosfera de monoxido de carbono a una presion de 4 atmosferas a 90 °C durante 6 horas. El liquido de reaccion se filtro, el filtrado se concentro y se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/1) para obtener 22,7 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,92 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J =° 7,8, 1,0 Hz), 7,76 (1H, td, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,54 (1H, td, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,0, 0,7 Hz), 3,40 (3H, t, J = 13,7 Hz), 2,65 (3H, t, J = 13,7 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 298.
3) Produccion de 2-(1-metil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-2-il)benzonitrilo:
Se obtuvieron 12,1 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 141-7, para el cual, sin embargo, se usaron 16 mg del compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de
3- cloro-2-(1-(6-cloro-piridin-2-il)-6-(metiltio)-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzonitrilo usado en el Ejemplo 141-7.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,82 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,72 (1H, td, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,56-7,37 (4H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,34 (3H, s), 2,96 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,61 (4H, s a), 2,38 (3H, s), 2,34 (3H, s).
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Ejemplo de Referencia 144:
Produccion de 6-(2-clorofenil)-2-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino}-6.7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-d]- pirimidin-5-ona
1) Produccion de 4-(clorometil)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo:
Se anadieron 60 ml de trietilortoformiato de etilo y 70 ml de anhidrido acetico a 30.4 g de 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo. y la solucion de reaccion resultante se agito con calentamiento a 110 °C durante 3 horas. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. se anadieron 100 ml de n-hexano al residuo. y el cristal formato de tipo agua de color amarillo palido se retiro a traves de filtracion y se seco para obtener 19.5 g de
4-cloro-2-(etoximetileno)-2-oxobutanoato de etilo en bruto.
Una solucion de 1.81 g de hidroxido sodico en 20 ml de agua se anadio una suspension en tetrahidrofurano (100 ml) de 6.31 g de sulfato 0.5 de imidotiocarbamato de metilo. y se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio una solucion en tetrahidrofurano (100 ml) de 10.0 g del producto en bruto obtenido en el apartado anterior a la solucion resultante. y se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solucion de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. la capa organica se lavo con una solucion salina saturada. agua. se seco con sulfato de magnesio y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 7.60 g del compuesto del titulo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 9.04 (1H. s). 4.97 (1H. s). 4.44 (2H. c. J = 7.0 Hz). 2.63 (3H. s). 1.42 (3H. t. J = 7.0 Hz). IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 389.
2) Produccion de 4-{[(2-clorofenil)amino]metil}-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo:
Se anadieron 0.15 ml de 2.6-lutidina y 0.13 ml de 2-cloroanilina a 3.0 ml de una solucion en etanol de 205 mg del compuesto obtenido en el apartado anterior y se calento a reflujo durante 18 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. y el solido incoloro resultante se retiro a traves de filtracion y se lavo con etanol para obtener 169 mg del compuesto del titulo.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 9.02 (1H. s). 7.28 (1H. dd. J = 7.8. 1.5 Hz). 7.17 (1H. ddd. J = 7.8. 7.3. 1.4 Hz). 6.79 (1H. dd. J = 6.8. 1.4 Hz). 6.66 (1H. ddd. J = 7.3. 6.8. 1.4 Hz). 4.84 (2H. s). 4.43 (2H. c. J = 7.0 Hz). 2.66 (3H. s). 1.44 (3H. t. J = 7.0 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 338.
3) Produccion de 6-(2-clorofenil)-2-(metiltio)-6.7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-d]pirimidin-5-ona:
Se anadieron 3 ml de una solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico a una solucion en metanol (3 ml) de 741 mg del compuesto obtenido en la reaccion anterior y se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Esto se hizo acido con acido clorhidrico 2 N anadido al mismo. se extrajo con cloroformo. despues la capa organica se lavo con una solucion salina saturada. agua y se seco con sulfato de magnesio. y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 684 mg de acido 4-{[(2-clorofenil)amino]metil}-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilico en bruto.
El producto en bruto se disolvio en 3.0 ml de N.N-dimetilformamida. y se le anadieron 86 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 108 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadieron acetato de etilo y agua a la solucion de reaccion para repartirla. la capa organica se lavo con agua y despues con una solucion salina saturada. agua. y se seco con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 42.0 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia amorfa e incolora. RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 9.00 (1H. s). 7.56-7.44 (1H. m). 7.42-7.31 (3H. m). 4.80 (2H. s). 2.66 (3H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 292.
4) Produccion de 6-(2-clorofenil)-2-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6.7-dihidro-5H-pirrolo- [3.4-d]pirimidin-5-ona:
Se obtuvieron 19.2 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de la misma manera que en el Ejemplo 1-2 a 1-3. para el cual. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar del compuesto de partida en el Ejemplo 1-2. y se uso 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de
4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.87 (1H. s). 7.55-7.34 (7H. m). 7.06 (1H. d. J = 8.4 Hz). 4.71 (2H. s). 2.96-2.93 (4H. m). 2.60-2.47 (4H. m). 2.37 (3H. s). 2.33 (3H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 429.
Ejemplo de Referencia 145:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Produccion de 6-bencil-2-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino}-6.7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-d]pirimidin-5-ona
Se obtuvieron 4.0 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de la misma manera que en el Ejemplo 144-2 a 144-4. para el cual. sin embargo. se uso bencilamina en lugar de 2-cloroanilina usada en el Ejemplo 144-2.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.79 (1H. s). 7.43-7.29 (8H. m). 7.03 (1H. d. J = 8.4 Hz). 4.75 (2H. s). 4.17 (2H. s). 2.98-2.92 (4H. m). 2.75-2.57 (4H. m). 2.38 (3H. s). 2.30 (3H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 449.
Ejemplo de Referencia 146:
Produccion de 2-alil-1-[6-(1 -hidroxi-1-metiletil)piridin-2-ill-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenillamino}-1.2-dihidro-3H- pirazolo[4.3-clpiridin-2-ona
1) Produccion de 4-[2-alil-2-(ferc-butoxicarbonil)hidrazino]-6-cloronicotinato de etilo:
Se anadieron 7.0 ml de N.N-diisopropiletilamina a una solucion en tetrahidrofurano (70 ml) de 4.40 g de 4.6- dicloronicotinato de etilo y 3.44 g de 1-alilhidrazinocarboxilato de ferc-butilo obtenido en el Ejemplo de Produccion 1-1. y se agito durante una noche a 70 °C. Se anadieron 30 ml de tolueno al liquido de reaccion y el tetrahidrofurano se retiro por evaporacion. Esto se agito a 120 °C durante 6 horas. y despues se calento durante una noche a reflujo. El liquido de reaccion se devolvio a temperatura ambiente. se le anadio agua y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con una solucion salina saturada. agua. se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 16/1 a 12/1) para obtener 1.29 g del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 9.47 (1H. s). 8.74 (1H. s). 6.75 (1H. s). 5.93-5.78 (1H. m). 5.28-5.15 (2H. m). 4.37 (2H. c. J = 7.2 Hz). 4.00 (2H. d. J = 5.9 Hz). 1.43 (9H. s). 1.40 (3H. t. J = 7.3 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 356. 358.
2) Produccion de 2-alil-6-cloro-1.2-dihidro-3H-pirazolo[4.3-c]pirimidin-3-ona:
Se obtuvieron 739 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo de Produccion 1-2. para el cual. sin embargo. se usaron 1.29 g del compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de 1-alilhidrazinocarboxilato de ferc-butilo usado en Ejemplo de Produccion 1-2.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 9.20 (1H. s). 7.30 (1H. s). 5.97 (1H. ddt. J = 17.1. 10.2. 6.3 Hz). 5.33 (1H. dd. J = 10.2.
1.0 Hz). 5.31 (1H. dd. J = 17.1. 1.0 Hz). 4.76 (2H. d. J = 6.3 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 210. 212.
3) Produccion de 2-alil-6-cloro-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-1.2-dihidro-3H-pirazolo[3.4-d]piridin-3-ona:
Se obtuvieron 47 mg del compuesto del titulo de la misma manera que en el Ejemplo 29-1. para el cual. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en la reaccion anterior en lugar de 2-yodopiridina usada en el Ejemplo 29-1.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.91 (1H. d. J = 1.0 Hz). 7.93 (1H. t. J = 7.8 Hz). 7.54-7.52 (2H. m). 7.12 (1H. dd. J = 7.8.
1.0 Hz). 5.72 (1H. ddt. J = 17.1. 10.2. 6.2 Hz). 5.11 (1H. dd. J = 10.2. 1.5 Hz). 4.98 (1H. dd. J = 17.1. 1.0 Hz). 4.60 (2H. dt. J = 6.2. 1.3 Hz). 3.69 (1H. s). 1.65 (6H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 345. 347.
4) Produccion de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1.2-di- hidro-3H-pirazolo[4.3-c]piridin-2-ona:
Se anadieron 0.07 ml de diisopropiletilamina a una solucion en tolueno (5.0 ml) de 46 mg del compuesto obtenido en la reaccion anterior y 51 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina. y se agito a 200 °C durante 3 dias en un tubo reactor a presion. El liquido de reaccion se devolvio a temperatura ambiente. se concentro y el residuo se purifico a traves de cromatografia basica sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo = 1/1 a acetato de etilo a acetato de etilo/etanol = 49/1) y a traves de cromatografia sobre gel de silice (cloroformo/metanol = 29/1) para obtener 6.2 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.70 (1H. s). 7.78 (1H. t. J = 7.8 Hz). 7.30 (1H. d. J = 7.3 Hz). 7.17 (2H. d. J = 8.8 Hz). 6.96-6.86 (5H. m). 5.73 (1H. ddt. J = 17.1. 10.2. 6.3 Hz). 5.09 (1H. d. J = 10.2 Hz). 5.02 (1H. dd. J = 17.1. 1.0 Hz). 4.43 (2H. d. J = 6.3 Hz). 3.25 (4H. t. J = 4.9 Hz). 2.66 (4H. t. J = 4.9 Hz). 2.41 (3H. s). 1.44 (6H. s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 500.
Ejemplo 147:
Produccion de 1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-in-2-isopropil-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)feninamino}-1.2-dihidro-3H- pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-ona
De la misma manera que en el Ejemplo 29-1 a 29-2. pero usando 2-isopropil-6-(metiltio)-1.2-dihidro-3H-pirazo-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
lo[3,4-d]pirimidin-3-ona sintetizada en el Ejemplo de Produccion 3 en lugar de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazo- lo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 29-1, usando 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol sintetizado en el Ejemplo 53-1 en lugar de 2-yodopiridina y usando 4-(1-metilpiperazin-4-il)anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2, se obtuvieron 39,9 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,80 (1H, s), 7,88 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,50 (3H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,26 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,18 (1H, s), 2,98 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,52-2,43 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,09-2,02 (2H, m), 1,86-1,77 (4H, m), 1,58 (6H, s), 1,48 (6H, d, J = 6,8 Hz).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]502.
Ejemplo 148:
Produccion de 2-alil-1-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il1-6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-
1.2- dihidro-3H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ona
1) Produccion de 2-alil-1-(6-bromopiridin-2-il)-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
De la misma manera que en el Ejemplo 29-1, pero usando 2,6-dibromopiridin en lugar de 2-yodopiridina usada en el Ejemplo 29-1, se obtuvieron 2,94 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H(400 MHz,CDCl3) 5: 8,94(1H, s), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,06 (1H, dd, J = 10,2, 1,2 Hz), 5,00 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,88 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,60 (3H,s).
2) Produccion de 2-alil-1-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona:
Se anadieron 1-metilimidazolidin-2-ona (96 mg), yoduro de cobre (76 mg), carbonato potasico (110 mg) y N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (85 |jl) a una solucion en dioxano (5 ml) de 2-alil-1-(6-bromopiridin-2-il)-6-(metiltio)-
1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona (150 mg), y se agito durante una noche en un tubo cerrado hermeticamente con calentamiento a 100 °C.
El liquido de reaccion se enfrio, se le anadio una solucion acuosa de amoniaco, y se extrajo tres veces con cloroformo. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada, agua, se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y el disolvente se retiro por evaporacion. El producto en bruto obtenido se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice para obtener 136,4 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,92 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,4, 7,6 Hz), 7,41 (1H, d, J =
7,6 Hz), 5,66 (1H, ddd, J = 16,8, 10,0, 6,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,95 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,80 (2H, d, J =
6.4 Hz), 4,01 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,51 (1H, t, J = 8,0 Hz), 2,94 (3H, s), 2,57 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]398.
3) Produccion de 2-alil-1-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-
1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
De la misma manera que en el Ejemplo 29-2, pero usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 29-2 y usando 2-alil-1 -[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1 -il)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en lugar de 2-alil-6-(metiltio)-1 -piridin-2-il- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, se obtuvieron 115,6 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,81 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,4, 8,0 Hz), 7,46 (2H, d, J =
8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,68 (1H, ddd, J = 16,8, 10,4, 6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J =
10.4 Hz), 4,95 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,02 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,49 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,02 (4H, m), 2,94 (3H, S), 2,60 (4H, m), 2,37 (3H, s).
IEN-EM Encontrado: m/z [M+H]541.
De forma analoga a los Ejemplos mencionados anteriormente y usando adecuadamente compuestos de partida correspondientes, se obtuvieron los Compuestos N.° 1a a 189a mostrados en las siguientes Tablas.
N.° de compuesto
Estructura
1a
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2a
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3a
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4a
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5a
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6a
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9a
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10a
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11a
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12a
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14a
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15a
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16a
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18a
f~\ ^ h,c—\ LA° riP rY^
19a
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20a
C A- ~... N—M CH, X N P»P
21a
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22a
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23a
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24a
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25a
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26a
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27a
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28a
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29a
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30a
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31a
H:V A N—N CH;, f^'0 °=<An Ay*'—^ KA0J
32a
H% 0 N—n CH3 °-y^N f^\f'°'^T^'N
33a
I^A. 0 .OH .OH, N—N < < 3 \f A if LanXX
34a
0 V/ 5YNHi/Ni>"CH' °^A, Ay^A XanXX
35a
OH H-v O r1 ”^N—[\| °YN YN^CHj °=<An Ar"^ ^An-XX
36a
H;CX 0 \j *— ^oh °<XN fi^0xij^ij
37a
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38a
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39a
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40a
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41a
o ^ X> th 0 \ 0 1
42a
A XV/NH? X-N^ X ^m-ch- °XAn ^vnX '^XNXXl OH
43a
O v\ H.C / NH, 7 f \ , CH, N -n |" N O'-—s Av /-*. ,NV J t i j: i ~ X|VT 1ST VvX x"| OH
44a
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45a
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46a
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47a
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48a
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49a
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50a
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51a
CH, / 3 NfN) CH3 pn-CH3 0 t^n rr°
52a
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53a
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54a
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55a
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56a
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57a
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58a
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59a
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60a
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61a
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62a
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76a
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77a
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78a
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79a
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81a
H4 H;iC ) y \__^n"chj °=<An
82a
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85a
h=\ o \ /^N .OH N—M S JV .CH, ii i n y^H <fK ch3
86a
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87a
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88a
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89a
H,C H,C \__ 7 6 c N—n f N
90a
O o n-n ?h3 r ?<• J \ 1 o " Ax Jjr° N N
91a
0 v XH, H,C /-O p y^N ch, o=VW, pvn^
92a
HX f~^ \ /—N .CH, IM — M A N " 0==V^ IA ij 0H
93a
H’\ f~) \ /—N N—N A N 0==Y^hJ
94a
HX <f~) \ /—~N n—n ch3 o ch3 XaXT ^
95a
\ X^N N—n CH3 OA 1 A r it n ^.A^ch, ">
96a
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97a
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98a
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99a
O- \, S~H ^CH, N—m S' J °-VS rr° ^ N'^'N
100a
HV o- \, ,^CH3 N—m < ^r\T 5 •^xxc"
101a
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166a
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182a
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189a
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Los datos de RMN 1H espectro de EM en los compuestos anteriores se muestran en las siguientes tablas.
N.° compuesto
RMN 1H (400 MHz) IEN-EM (M+H)+
1a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,45 (1H, s a), 7,42 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,89 (2H, c, J = 6,9H z), 3,84 (3H, s), 3,89-3,96 (4H, m), 2,54-2,72 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,08 (3H, t, J = 6,9 Hz). 474
2a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,59 (1H, s a), 7,37 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,21 -7,38 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,8H z), 3,88 (3H, s), 3,83 (2H, c, J = 6,8 Hz), 3,88-3,99 (4H, m), 3,52-3,77 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,09 (3H, t, J = 6,8 Hz). 474
3a
(CD3OD) 5: 8,79 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,59-7,56 (2H, m), 7,47-7,43 (2H, m), 7,41-7,33 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,62-3,55 (2H, m), 3,39-3,24 (7H, m), 3,11-3,01 (2H, m), 2,98 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,26 (3H, s). 444
4a
(CD3OD) 5: 8,78 (1H, s), 7,69-7,63 (1H, m), 7,63-7,49 (3H, m), 7,41-7,36 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,62-3,56 (2H, m), 3,38-3,24 (7H, m), 3,10-3, 02 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,36 (3H, s). 448
5a
(CD3OD) 5: 8,74 (1H, s), 7,62-7,55 (1H, m), 7,53-7,48 (1H, m), 7,1 5 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,85-6,80 (1H, m), 6,78-6,71 (1H, m), 3,24 (3H, s), 2,95-2,89 (4H, m), 2,68-2,56 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,11 (3H, s). 460
6a
(CDCI3) 5: 8,79 (1H, s), 7,24-7,57 (6H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,94 (4H, t, J = 3,0 Hz), 2,55-2,70 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1,09 (3H, t, J = 7,8 Hz). 469
7a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,61-7,71 (3H, m), 7,22 -7,27 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,93-2,99 (4H, m), 2,56-2,68 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1,07 (3H, t, J = 7,4 Hz). 450
8a
(DMSO-d6) 5: 8,78 (1H, s), 7,59-7,78 (1H, m), 7,29-7,45 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,64-3,72 (2H, m), 2,77 (4H, t, J =3,1 Hz), 2,40-2,55 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,18 (3H, s), 0,95 (3H, t, J = 6,9 Hz). 458
9a
(DMSO-d6) 5: 8,78 (1H, s), 7,45-7,52 (2H, m), 7,12 (2H, s), 7,05 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,66-3,75 (2H, m), 2,77 (4H, s a), 2,39-2,50 (4h, m), 2,34 (6H, s), 2,23 (3H, s), 2,17 (3H, s), 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz). 472
10a
(DMSO-d6) 5: 8,78 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21-7,32 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,65- 3,77 (2H, m), 2,73-2,81 (4H, m), 2,38-2,55 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,17 (3H, s), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz). 500
11a
(CDCI3) 5: 8,78 (1H, s), 7,31-7,55 (6H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,79 (2H, s), 3,86 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,87-2,94 (4H, m), 2,51 -2,70 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz). 474
12a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,78 (2H, s), 3,86 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,89-2,95 (4H, m), 2,56-2,71 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz). 474
13a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,23-7,58 (7H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,88 (2H, c, J = 7.4 Hz), 2,90-2,98 (4H, m), 2,52-2,73 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,08 (3H, t, J = 7.4 Hz). 444
14a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,20-7,58 (5H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,66-5,78 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,43 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,89-2,96 (4H, m), 2,53-2,73 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,29 (3H, s). 462
15a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,93 (1H, s a), 7,19-7,44 (3H, m), 5,67-5,77 (1H, m9, 5,15 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,06 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,12-3,21 (4H, m), 2,58-2,69 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,27 (3H, s). 463
16a
(DMSO-d6) 5: 8,79 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,28-7,80 (2H, m), 7,28-7,38 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,65-3,78 (2H, m), 2,75-2,82 (4H, m), 2,38-2,53 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,19 (3H, s), 1,39-1,49 (2H, m), 0,70 (3H, t, J = 7,3 Hz). 464
17a
(CDC13) 5: 8,88 (1H, s), 7,41-7,99 (9H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,25 (3H, s), 2,95 (4H, m), 2,64 (4H, s a), 2,38 (3H, s), 2,3 4 (3H, s). 480
18a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,21 -7,57 (5H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,66-5,77 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,82-3,89 (4H, m), 2,86-2,93 (4H, ), 2,31 (3H, s). 449
19a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,62 (1H, s a), 7,22-7,46 (6H, m), 7,09 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,68-5,78 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,43 (2H, d<J = 5,9 Hz), 2,54 (3H, s), 2,21 (3H, s). 471
20a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,30-8,45 (5H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,38 (3H, s), 2,96 (4H, m), 2,64 (4H,), 2,38 (3H, s), 2,3 4 (3H, s). 464
21a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,18-7,66 (6H, m), 4,78 (2H, s), 3,74 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,02 (4H, s), 2,50-78 (4H, m), 2,39 (3H, s), 0,89-0,97 (1H, m), 0,38-0,44 (2H, m), 0,17-0,21 (2H, m). 492
22a
(CDCI3) 5: 9,82 (1H, s a), 8,84 (1H, s), 8,42 (1H, s a), 7,77 (1H, s a), 7,64 (1H, s a), 7,44 (1H, s), 7,21-7,26 (2H, m), 5,82 (1H, s a), 5,67-5,77 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,44 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,99~3,09 (4H, s a), 2,51-2,79 (4H, s a), 2,40 (3H, s). 491
23a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,21-7,78 (6H, m), 5,68-5,77 (1H, m), 5,01-5,17 (2H, m), 5,43 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,88 (2H, t, J = 3,9 Hz), 3,67 (2H, t, J = 3,9 Hz), 3,00-3,11 (4H, m), 2,55-2,83 (4H, m), 2,42 (3H, s). 535
24a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 8,24 (1H, s), 7,10-7,93 (8H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,65-5,78 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,72 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,54 (3H, s). 487
25a
(CDCI3) 5: 8,74 (1H, s), 7,43-7,33 (2H, m), 7,29-7,25 (1H, m), 7,21-7,1 5 (1H, m), 7,13-7,08 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,73-5,62 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,03-4,97 (1H. m), 4,37 (2H, d, J = 4,7 Hz), 3,36-3,24 (1H, m), 2,89-2,7 5 (21-1, m), 2,31 (3H, s), 2,23-2,12 (2H, m), 2,10-2,02 (5H, m), 1,60-1,45 (2H, m). 476
26a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,21-7,69 (5H, m), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,66-5,77 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,03 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,60 (2H, s), 3,43 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,16 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,04 (3H, s), 2,30 (3H, s). 476
27a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,03-7,78 (6H, m), 5,66-5,77 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,03 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,74 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,63 (2H, s), 3,41-3,47 (2H, m), 3,20-3,26 (2H, m), 3,04 (3H, s). 492
28a
(CDCI3) 5: 8,92 (1H, s), 7,28-7,71 (6H, m), 4,88 (2H, s), 4,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,11 -3,13 (4H, m), 2,60-2,85 (4H, m), 2,4 9 (3H, s), 1,53 (2H, c, J = 7,3 Hz), 1,60-1,70 (1H, m), 1,45-1,49 (2H, m), -0,5 0,4 (2H, m). 506
29a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,50-7,70 (1H, m), 7,52 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, t, J = 3,4 Hz), 7,29-7,38 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,1 8 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,76 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,55-2,74 (4H, m), 2,38 (3H, s). 491
30a
(CDC13) 5: 8,82 (1H, s), 8,00 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,67-7,5 9 (2H, m), 7,52-7,47 (2H, m), 7,41 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,2 5 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,82 (2H, s), 4,30-4,18 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,07-2,99 (4H, m), 2,78-2,51 (4H, m), 2,39 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz). 518
31a
(CDCI3) 5: 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,12 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,99 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,72 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,33-4,26 (1H, m), 3,02-2,96 (4H, m), 2,72-2,51 (4H, m), 2,38 (3H, s). 515
32a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 8,02 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58-7,50 (3H, m), 7,22-7,1 8 (1H, m), 7,17-7,08 (1H, m), 5,68 (1H, ddt, J = 1 7,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,99 (1H, dd, J = 1 7,1, 1,5 Hz), 4,62 (2H, s), 4,45 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,05-2,99 (4H, m), 2,73-2,55 (4H, m), 2,39 (3H, s). 515
33a
(CD3OD) 5: 8,79 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4H z), 5,79 (1H, ddd, J = 17,2, 10,4, 5,6 Hz), 5,20 (1H, d, J = 10,4H z), 5,07(TH, d, J = 17,2 Hz), 4,43 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,99 (3H, s), 2,92 (4H, m), 2,66 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,26 (3H, s). 460
34a
(CD3OD) 5: 8,81 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,71 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,10 (1H, d, 8,4 Hz), 5,79 (1H, ddd, J = 1 7,2, 10,0, 5,2 Hz), 5,20 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,07 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,71 (2H, s), 4,44 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,00 (3H, s), 2,98 (4H, m), 2,91 (4H, m), 2,38 (3H, s). 476
35a
(CDCI3) 5: 8,79 (11-1, s), 8,12 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,06 (1H,), 7,63-7,50 (3H, m), 7,22-7,09 (1H, m), 6,96 (1H, d. J = 8,3H z), 5,69 (11-1, ddt, J = 17,1, 9,8, 5,9 Hz), 5,08 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,97 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,41 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,22-2,80 (8H, m), 2,67 (3H, s), 2,24 (3H, s). 500
36a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,86-7,85 (1H, m), 7,80-7,76 (1H, m), 7,61-7,56 (2H, m), 7,47-7,38 (1H, m), 7,36-7,30 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,24-6,18 (1H, m), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,98 (1H, dd, J = 17,1,1,0 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,03 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,94-2,89 (4H, m), 2,64-2,53 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,25 (3H, s). 513
37a
(CDC13) 5: 8,77 (1H, s), 7,17-7,49 (5H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,65-5,71 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,06 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,63 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,57 (3H, s), 1,30 (6H, s). 467
38a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 7,20-7,60 (7H, m), 5,65-5,80 (1H, m), 5,1 4 (1H, d, 10,3 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,42 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,67 (2H, s), 3,38 (2H, s), 1,17 (6H, s). 451
39a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 7,24-7,71 (8H, m), 5,69-5,78 (1H, m), 5,1 5 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,43 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,96 (3H, s), 2,38 (3H, s). 444
40a
(CDCI3) 5: 8,77 (1H, s), 7,18-7,50 (5H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,65-5,78 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,04 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,63 (2H, s), 4,38-3,43 (2H, m), 3,27-3,30 (2H, m), 2,61-2,67 (2H, m), 2,31 (6H, s). 466
41a
(CDCI3) 5: 8,74 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,79-7,89 (2H, m), 7,19-7,70 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,59-5,71 (1H, m), 5,00 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,91 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,64 (2H, s), 3,60 (2H, s), 1,32 (6H, s). 462
42a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,46-7,43 (2H, m), 7,38-7,28 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,73 (1H, dd t, J = 17,0, 10,2, 4,4 Hz), 5,10-5,06 (2H, m), 4,60 (2H, d, J = 4,4 Hz), 3,95 (3H, s), 2,97-2,90 (4H, m), 2,69-2,53 (4H, m), 2,3 8 (3H, s), 2,29 (3H, s). 460
43a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,72 (1H,), 7,52-7,47 (1H, m), 7,4 6-7,41 (1H, m), 7,41 -7,36 (2H, m), 7,34-7,31 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,87 (2H, c, J = 7,0 Hz), 2,96-2,91 (4H, m), 2,66-2,53 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1,07 (4H, t, J = 7,0 Hz). 522
44a
(DMSO-d6) 5: 8,85 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,05 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,59-7,77 (1H, m), 7,38- 7,43 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,61-5,72 (1H, m), 5,01 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,85 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,59 (2H, m), 2,93 -3,01 (4H, m), 3,78-3,86 (4H, m), 2,24 (3H, s). 443
45a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,56 (1H, s a), 7,53-7,46 (3H, m), 7,39-7,29 (3H, m), 6,90-6,81 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,90 (3H, c, J = 7,0 Hz), 2,92-2,84 (4H, m), 2,66-2,50 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,19 (3H, s), 1,10 (4H, t, J = 7,0 Hz). 524
46a
(DMSO-d6) 5: 10,15 (1H,), 8,85 (1H, s), 8,05 (1H, dd, J = 8,0. 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H,), 7,45 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,75- 5,60 (1H, m), 5,54 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,01 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,87 (1H, d, J = 1 7,2 Hz), 4,60-4,58 (4H, m), 2,81 (4H,), 2,45 (4H,), 2,24 (6H, s). 487
47a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,93-7,84 (2H, m), 7,55-7,48 (1H, m), 7,33-7,24 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,1 9 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,97-2,91 (4H, m), 2,66-2,54 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz). 461
48a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 8,55 (1H, dd, J = 4,4, 2,0 Hz), 7,94 (1H, t d, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66-7,58 (1H, m), 7,38-7,32 (1H, m), 7,31-7,27 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,8H z), 4,80 (2H, s), 4,1 9 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,05-2,99 (4H, m), 2,73-2,53 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,08 (3H, t, J = 7,2 Hz). 445
49a
(CD3OD) 5:8,80 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,11 (1 h, J = 8,8 Hz), 5,80 (1H, ddd, J = 17,2, 10,4, 5,2 Hz), 5,19 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,1 0 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,72 (2H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,2 Hz), 2,97 (4H, m), 2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s). 462
50a
(CD3OD) 5: 9,38 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 11,2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 11,2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,83 (1H, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,78 (1H, ddd, J = 1 6,8, 10, 6,8 Hz), 5,09 (1H, d, J = 10 Hz), 5,00 (1H, d, J = 1 6,8 Hz), 4,79 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 3,02 (4H, m), 2,69 (4H, m), 2,41 (3H, s). 474
51a
(CD3OD) 5: 8,78 (1H, s), 8,42 (1H,), 8,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,73-7,66 (1H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8H z), 7,15-7,06 (1H, m), 6,36-6,17 (1H, m), 5,77 (1H, ddt, J = 1 7,1, 10,2, 5,4 Hz), 5,14 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,38-3,25 (4H, m), 2,97 (3H, s), 2,96-2,88 (4H, m), 2,08 (3H, s). 524
52a
(CDCI3) 5:8,85 (1H, s), 7,81-7,53 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J = 5,1,3,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 3,2, 1,2 Hz), 7,37-7,28 (1H, m), 7,1 7 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,74 (2H, s), 4,40 (2H, c, J = 8,1 Hz), 3,00 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,86~2,44 (4H, m), 2. 38 (3H, s). 520
53a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,68 (1H,), 7,59-7,50 (1H, m), 7,22 (1H,), 7,06-7,03 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,1,1,5 Hz), 4,77 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,97-2,90 (4H, m), 2,69-2,52 (4H, m), 2,46 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,30 (3H, s). 471
54a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 7,64-7,53 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J = 5,1,3,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,37-7,28 (1H, m), 7,22- 7,14 (2H, m), 6,01 (1H, tt, J = 55,6, 4,4 Hz), 4,75 (2H, s), 4,12 (1H, td, J = 13,0, 4,2 Hz), 3,01 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,80-2,46 (4H, m), 2,39 (3H, s). 502
55a
(CDCI3) 5: 8,77 (1H, s), 7,62-7,47 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 5,1,3,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 3,4, 1,5 Hz), 7,34-7,28 (1H, m), 7,21-7,1 4 (2H, m), 4,76 (2H, s), 4,32-4,25 (1H, m), 3,00 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,78-2,47 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,8 Hz). 480
56a
(DMSO-d6) (5:10,22 (1H,), 8,87 (1H, s), 8,56 (1H, dd, J = 4,9, 1,0 Hz), 8,10-8,06 (1H, m), 7,89 (1H. d. J=8,3 Hz), 7,69 (1H,), 7,49-7,37 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, dd t, J = 1 7,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,87 (1H, dd, J = 1 7,1,1,5 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,32 (2H, s), 3,2 6 (8H, s), 2,28 (3H, s). 492
57a
(CDCI3) 5: 9,10 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,85 (1H, s), 8,39 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,57-7,39 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,65 (1H, ddt, J = 17,0, 10,2, 6,3 Hz), 5,01 (1H, dd, J = 10,2, 1,2 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,0, 1,2 Hz), 4,86 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,99 (3H, s), 2,98 -2,93 (4H, m), 2,72-2,52 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,35 (3H, s). 515
58a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,90-7,83 (2H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H,), 7,48 (2H, d, J = 8,2H z), 5,69 (1H, ddt, J = 17,6, 10,4, 6,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 10,4H z), 4,92 (1H, d, J = 1 7,6 Hz), 4,78 (2H, d, J = 6,5 Hz), 2,84-2,80 (2H, m), 2,55-2,49 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,25-2,22 (2H, m), 1,81-1,77 (2H, m). 548
59a
(CD3OD) 5: 8,87 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,4, 4,9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,80-5,70 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,96 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3,52 (2H, d, J = 12,7 Hz), 3,14 (2H, dd, J = 13,3, 1 0,2 Hz), 2,93-2,88 (1H, m), 2.10 (2H, d, J = 12,7 Hz), 1,98-1,87 (2H, m). 428
60a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,63-7,53 (5H, m), 7,43 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,38-7,32 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,75 (2H, s), 3,87 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,15 (3H, s), 3,05-2,95 (7H, m), 2,74 -2,52 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,07 (3H, t, J = 7,0 Hz). 531
61a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,63-7,48 (4H, m), 7,46-7,33 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,87 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,68 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,14 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,96-2,91 (4H, m), 2,76- 2,67 (4H, m), 2,65 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,29 (3H, s), 1,07 (3H, t, J =7,0 Hz). 545
62a
(CDCI3) 5: 8,85 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,86 (1H, dt, J = 4,5, 1,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,92-7,29 (8H, m), 5,36 (2H, s), 4,75 (2H, s), 3,00-3,03 (4H, m), 2,52-2,79 (4H, m), 2,40 (3H, s). 523
63a
(CDCI3) 5: 9,17 (1H, s), 8,84-8,87 (3H, m), 7,55-7,80 (3H, s a), 7,00-7,26 (5H, m), 4,99 (2H, s), 4,77 (2H, m), 2,98-3,01 (4H, m), 2,63 (4H, s a), 2,37 (3H, s). 524
64a
(CDCI3) 5: 8,89 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,14-7,85 (3H, m), 7,63-7,1 6 (4H, m), 5.71 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,03 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,26 (0,75H, t, J = 7,0 Hz), 3,13 (1,25H, s), 2,87 (1,7 5H, s), 2,62 (1,25H, t, J = 7,0 Hz), 2,34 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,0 5 (3H, s), 2,04-1,90 (2H, m) 487
65a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,93-7,31 (6H, m), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,02 (1H, d, J = 10,2H z), 4,92 (1H, d, J = 1 7,1 Hz), 4,80 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,88 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,38 (6H, s), 2,30 (6H, s). 460
66a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s). 7,74 (1H,). 7,52 (1H,), 7,44 (2H,), 7,27 (2H,), 7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,70 (1H,), 5,78 -5,65 (1H, m), 5,06-4,90 (2H, m), 4,81 (2H,), 3,94 (3H, s), 2,94 (4H,), 2,61 (4H,), 2,39 (3H, s), 2,32 (3H, s). 487
67a
(CDCI3) 5: 8,88 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J = 8,2, 7,8 Hz), 7,64 (1H,), 7,47 (1H,), 7,43 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,41 (1H,), 7,24 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,80-5,70 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,00 (1H, d, J = 18,0 Hz), 4,85-4,81 (4H, m), 3,97 (3H, s), 3,00 (3H,), 2,67 (4H,), 2,43 (3H, s). 503
68a
(CD3OD) 5: 8,79 (1H, s), 7,89 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (1H,), 7,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,72 (1H, ddt, J = 17,2, 10,8, 6,1 Hz), 5,04 (1H, d, J = 1 0,8 Hz), 4,92 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,69 (2H, d, J = 6,1 Hz), 2,91 (4H,), 2,62 (4H,), 2,56 (3H, s), 2,3 6 (3H, s), 2,27 (3H, s). 471
69a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7. 8 Hz), 7,43 (1H,), 7,40 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8. 0, 1,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,04 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,99 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,81 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,01 (4H,), 2,71 (4H, s a), 2,46 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1,13 (1H, d, J = 6,3 Hz), 0,00 (6H, t, J = 3,4 Hz). 535
70a
(CD3OD) 5: 8,80 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J = 15,6, 7,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H,), 7,40 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,05- 7,01 (2H, m), 5,73 (1H, ddt, J = 16,2, 10,2, 6,3 Hz), 5,06 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,98 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,93 (4H,), 2,63 (4H,), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s). 475
71a
(CDCI3) 5: 8,85 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,59 (1H,), 7,52 (1H,), 7,37 (1H,), 7,22 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 5,7, 2,4 Hz), 5,75-5,60 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,98 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,80 (4H,), 3,04 (4H,), 2,64 (4H,), 2,40 (3H, s). 491
72a
(CDCI3) 5: 8,85 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,83-7,95 (2H, m), 7,17-7,80 (4H, ), 5,62-5,73 (1H, m), 5,60 (1H, s a), 5,02 (1H, d, J = 1 0,0 Hz), 4,91 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,76-4,81 (4H, m), 3,91 (1H, s a), 3,12-3,20 (2H, m), 2,79-2,87 (2H, m), 2,0 6-2,12 (2H, m), 1,73-1,86 (2H, m). 474
73a
(DMSO-d6) 5: 8,83 (1H, s), 8,03-7,99 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,73-7,65 (2H, m), 7,52-7,45 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,66 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 8,3 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,29 (2H,), 3,73-3,69 (4H, m), 2,79-2,74 (4H, m), 2,16 (3H, s). 487
74a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,62-7,49 (5H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 7,36-7,29 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 1 7,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,10 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,98 (1H, d, J = 1 7,1 Hz), 4,73 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,14 (3H, s), 3,04-2,96 (7H, m), 2,72-2,54 (4H, m), 2,38 (3H, s). 543
75a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 8,58 (1H, dd, J = 2,3, 0,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,63-7,40 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 16,8, 10,0, 6,6 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 10,2, 1,2 Hz), 4,95 (1H, dd, J = 1 6,8, 1,2 Hz), 4,82 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,17 (3H, s a), 3,08 (3H,), 2,99-2,89 (4H, m). 2,72-2,51 (4H, m), 2,3 9 (3H, s), 2,34 (3H, s). 528
76a
(CD3OD) 5: 8,78 (1H, s), 8,07 (1H,), 7,91 (1H,), 7,88-7,83 (1H, m), 7,61-7,56 (2H, m), 7,52-7,43 (2H, m), 7,42-7,3 6 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,61 (1H, ddt, J = 17,3, 10,5, 6,3 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 10,5, 1,2 Hz), 4,86 (1H, dd, J = 17,3, 1,2 Hz)-, 4,24 (2H,), 3,67-3,62 (4H, m), 2,72-2,68 (4H, m), 2,11 (3H, s). 486
77a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,96-7,94 (1H, m), 7,60-7,44 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 5,1, 1,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,0, 6.3 Hz), 5,04 (1H, dd, J = 10,0, 1,2 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,80 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3,15 (3H, s), 2,99-2,95 (4H, m), 2,81 (3H, s), 2,68- 2,57 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,31 (3H, s). 528
78a
(CDCI3) 5: 8,85 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,95 (1H, s), 7,8 0-7,66 (1H, m), 7,52-7,46 (2H, m), 7,23-7,17 (2H, m), 5,68 (1H, ddt, J = 1 7,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,03 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,77 (2H, s), 3,16 (3H, s), 3,04-2,99 (4H, m), 2,90 (3H, s), 2,71-2,55 (4H, m), 2,38 (3H, s). 544
79a
(CDCI3) 5: 8,79 (1H, s), 8,56-8,54 (1H, m), 7,87 (1H, td, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52-7,37 (2H, m). 7,30- 7,26 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,71 -4,69 (1H, m), 2,94 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,69-2,45 (6H, m), 2,39 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,23-2,1 5 (2H, m), 1,74-1,56 (2H, m), 1,26 (3H, ddd, J = 3 6,2, 20,6, 16,5 Hz). 471
80a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,91-7,85 (1H, m), 7,64-7,35 (3H, m), 7,33-7,22 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2, 6,5 Hz), 5,03 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 1 6,8 Hz), 4,73 (2H, d, J = 6,5 Hz), 2,98-2,9 2 (4H, m), 2,72-2,50 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,32 (3H, s). 475
81a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,79-7,92 (2H, m), 7,18-7,70 (3H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,63-5,75 (1H, m), 5,01 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,91 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,78 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,59 (2H, s), 2,22 (3H, s), 1,30 (9H, s). 446
82a
(CD3OD) 5: 8,88 (1H, s), 8,59-8,57 (1H, m), 8,06 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,70 (1H,), 7,50-7,42 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,76 (1H, ddt, J = 16,8, 10,8, 6,3 Hz), 5,09 (1H, d, J = 1 0,8 Hz), 4,96 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,86 (2H,), 3,49 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,64 (2H,). 2,36 (3H, s). 440
83a
(CD3OD) 5: 8,87 (1H, s), 8,57-8,56 (1H, m), 8,08-8,04 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (1H,), 7,46-7,42 (2H, m), 7,1 9 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,76 (1H, ddt, J = 18,6, 10,2, 6,1 Hz), 5,08 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,97 (1H, d, J = 18,6 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,49-3,45 (2H, m), 3,17-3,10 (2H, m). 2,40 (3H, s), 2,01-1,85 (4H, m). 442
84a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,64 (1H,), 7,61 (1H, dd, J = 8,2, 7,8 Hz), 7,42-7,34 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,77-5,63 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,97 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,86-4,70 (5H, m), 3,1 0-2,91 (4H,), 2,85 (3H, s), 2,76-2,60 (4H,), 2,40 (3H, s), 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz). 544
85a
(CDCI3) 5: 8,85 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,90-7,84 (2H, m), 7,76-7,45 (2H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,30-7,24 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2, 6,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,7 8 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,43-3,37 (4H, m), 3,03-2,98 (4H, m), 2,86 (3H, s), 2,33 (3H, s). 521
86a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,01-7,80 (4H, m), 5,63-5,74 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,91 (1H, d, J = 17,5 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,96-2,98 (4H, m), 2,63 (4H, s a), 2,34 (3H, s), 2,32-2,382H, m), 0,89-0,99 (1H, m), 0,54 -0,59 (2H, m), 0,15-0,192H, m). 497
87a
(CDCI3) 5: 8,78 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,89 (2H, dt, J = 3,9, 8,3 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (1H,), 7,30-7,25 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,33 (1H, s), 2,94 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,62 (4H,), 2,39 (3H, s), 2,31 (3H, s), 0,95-0,89 (4H, m). 457
88a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 8,52 (1H, dt, J = 4,8, 1,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,84 (1H, dt, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,57-7,14 (4H, m), 6,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2, 6,5 Hz), 5,01 (1H, dd, J = 10,2, 1,2 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 16,8, 1,2 Hz), 4,7 8 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,76-4,68 (1H, m), 4,24-4,19 (2H, m), 3,71-3,65 (2H, m), 2,30-2,18 (1H, m), 2,22 (3H, s). 430
89a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,47 (1H, s), 6,96-7,36 (9H, m), 4,96 (2H, s), 3,92 (3H, s), 2,92 (4H, s), 2,55-2,72 (4H, s a), 2,39 (3H, s), 2,26 (3H, s). 510
90a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,46 (1H,), 7,32 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,74 (1H, s), 6,68 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,84 (2H, s), 2,95-2,89 (4H, m), 2,66-2,52 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,28 (3H, s). 471
91a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,57-7,49 (1H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,43-7,32 (5H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,0, 5,9 Hz), 5,09 (1H, dd, J = 10,0, 1,5 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 17,1,1,5 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,87-3,82 (4H, m), 3,51 (2H, s), 2,89-2,85 (4H, m), 2,28 (9H, s). 500
92a
(CDCI3) 5: 8,85 (1H, s), 8,76 (1H, dd, J = 2,2, 0,7 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69-7,22 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,64 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2, 6,6 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,95 (1H, dd, J = 16,8. 1,0 Hz), 4,8 5 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,00-2,94 (4H, m), 2,75-2,50 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,35 (3H, s). 482
93a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,47 (1H. t, J = 8,0 Hz), 7,43-7,32 (6H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9H z), 5,09 (1H, dd, J = 1 0,2, 1,0 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,50 (2H, s), 2,94-2,90 (4H, m), 2,65-2,55 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,27 (6H, s), 2,17 (3H, s). 513
94a.
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,73-7,62 (1H, m), 7,50-7,34 (6H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9H z), 5,09 (1H, dd, J = 1 0,2, 1,0 Hz), 4,98 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,88 (2H, s), 3,86-3,82 (4H, m), 2,89-2,85 (4H, m), 2,50 (3H, s), 2,28 (3H, s). 486
95a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,49 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,40-7,23 (6H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 1 7,1, 10,2, 6,3H z), 5,10 (1H, dd, J = 1 0,2, 1,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,04 (3H, s), 2,94~2,89 (4H, m), 2,66-2,55 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,27 (3H, s). 549
96a
(CDCI3) 5: 8,91 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,61 (1H,), 7,39 (1H, s a), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,76-5,68 (1H, m), 5,06 (1H, d, J = 1 0,4 Hz), 4,94-4,82 (3H, m), 4,82 (2H, s), 3,07 (4H, t, J = 4,9H z), 2,75 (3H, s), 2,72 (4H,), 2,43 (3H, s). 515
97a
(CDCI3) 5: 8,86 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,86 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,72 (1H,), 7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, dd, J = 4,9, 4,4 Hz), 7,1 9 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 16,8, 10,4, 5,8 Hz), 5,02 (1H, d, d = 10,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,7 9 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,06 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,82 (1H, septuplete, J = 6,5 Hz), 2,50-2,26 (1H, m), 1,85-1,81 (4H, m), 1,12 (6H, d, J = 6,5 Hz). 470
98a
(CD3OD) 5: 8,91 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 8,8, 8,4H), 8,01 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,51 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,8, 5,2 Hz), 7,30 (1H, s), 5,76 (1H, ddd, J = 17,2, 1 0,4, 6,0 Hz), 5,09 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,97 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,76 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,29 (3H, s). 439
99a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 8,52 (1H, td, J = 3,2, 1,7 Hz), 7,89-7,8 1 (2H, m), 7,72-7,32 (2H, m), 7,28-7,17 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,0, 10,3, 6,3 Hz), 5,01 (1H, dd, J = 10,3, 1,3 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,0, 1,3 Hz), 4,81-4,71 (3H, m), 3,89-3,83 (2H, m), 3,12-3,06 (2H, m), 2,42 (1H, ttt, J = 6,1,6,1,6,1 Hz), 2,24 (3H, s), 0,99 (6H, d, J = 6,1 Hz). 482
100a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 8,54 (1H, d. J = 4,6 Hz), 7,82-7,92 (2H, m), 7,18-7,78 (4H, m), 5,63-5,72 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 1 0,2 Hz), 4,91 (1H, d, J = 1 7,3 Hz), 4,77-4,80 (4H, m), 2,98 (4H, s a), 2,83 (4H, s a), 1,62 (1H, s a), 0,43-0,59 (4H, m). 499
101a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,50 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,41 (1H, s), 7,3 7 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,34-7,28 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,0, 6,3 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 1 0,0, 1,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1,1,0 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,87-3,83 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,91-2,87 (4H, m), 2,31 (3H, s). 536
102a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 8,54 (11-1, d, J = 4,9 Hz), 7,90-7,87 (2H, m), 7,50 (1H,), 7,40 (1H,), 7,31 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,56 (3H, s), 2,96 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,62 (4H,), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s). 431
103a
(CD3OD) 5: 8,80 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,53 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,77 (1H, ddd, J = 16,8, 10,4, 10,0 Hz), 5,16 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,48 (2H, d, J = 10,0 Hz), 3,1 6 (6H, s), 3,01 (6H, s), 2,95 (4H, m), 2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,27 (3H, s). 598
104a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,43-7,29 (4H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,75-5,64 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 17,1,1,0 Hz), 4,39 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,51 (2H, s), 2,86 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,82-2,74 (4H, m), 2,28 (6H, s), 1,74-1,66 (1H, m), 0,52-0,43 (4H, m). 539
105a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,66-7,55 (1H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,45-7,40 (1H, m), 7,32 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,75-5,64 (1H, m), 5,10 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,9 7 (1H, dd, J = 1 7,1, 1,5 Hz), 4,74 (2H, s), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,51 (2H, s), 2,93 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,88-2,69 (4H, m), 2,25 (6H, s), 1,71-1,68 (1H, m). 0,53-0,42 (4H, m). 555
106a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,61-7,33 (6H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,75-5,64 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,96 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,39 (2H, d. J=5,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3,38 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,20 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,27 (6H, s). 548
107a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,48-7,33 (6H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,80-5,60 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 17,1,1,5 Hz), 4,38 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3,1 8 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,60 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,37 (3H, s), 2,28 (6H, s). 499
108a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H,), 7,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2, 5,9 Hz), 5,06 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,96 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,81 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,71 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,23 (4H,), 3,14 (1H, t, J = 5,5 Hz), 2,64 (4H,), 2,40 (3H, s). 473
109a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,39-7,58 (6H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,62-5,77 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,99 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,40 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,69 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,190 -03,28 (4H, m), 3,14 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,68-3,74 (4H, m), 2,65 (2H, t, J = 5,9 Hz). 543
110a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,26-7,68 (6H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,65-5,75 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,99 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,31 (1H, s a), 3,12 (3H, s), 2,85-2,99 (5H, m), 2,51 (2H, s a), 2,21 (3H, s), 1,92-2,01 (2H, m), 1,77-1,89 (2H, m), 1,62-1,70 (1H, m), 0,42-0,53 (4H, m). 568
111a
(CD3OD) 5: 8,81 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, s), 7,42 (1H, dd, 8,0, 4,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,75 (1H, ddd, J = 16,8, 10,4, 6,0 Hz), 5,07 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,95 (1H, d, J = 1 6,8 Hz), 4,81 (1H, m), 4,74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,87 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,49 (3H, s). 444
112a
(CD3OD) 5: 8,80 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,03 (1H, dd, 8,0, 8,0 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,73 (1H, ddd, J = 17,2, 10,0, 6,4 Hz), 5,65 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,83 (1H, m), 4,73 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,83 (1H, m), 3, 22 (1H, m), 2,63 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,39 (3H, s), 1,05 (3H, t, J = 7,2 Hz). 458
113a
(CD3OD) 5: 8,80 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,4H z), 5,74 (1H, ddd, J = 16,8, 10,0, 6,0 Hz), 5,07 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,95 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,83 (1H, m), 4,73 (1H, d, J = 6,0 Hz), 3,91 (1H, m), 3,63 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,29 (1H, m), 2,74 (1H, t, J = 5,6 Hz), 2,04 (3H, s). 474
114a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 8,54 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 7,91-7,8 4 (2H, m), 7,67-7,44 (1H, m), 7,33-7,23 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,21 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,95 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,72 -2,50 (4H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,90-1,69 (4H, m), 1,65-1,53 (2H, m). 485
115a
(CDCI3) 5: 8,78 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,87-7,82 (1H, m), 7,81-7,75 (1H, m), 7,67-7,41 (2H, m), 7,40-7,10 (3H, m), 7,10-6,95 (3H, m), 4,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,96 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,75-2,50 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,33 (3H, s) 521
116a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,87-7,77 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2, 6,3 Hz), 5,01 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 1 6,8, 1,2 Hz), 4,81 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,86 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3. ,65 (2H, s), 2,90 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,35 (6H, s), 2,34 (3H, s). 501
117a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,81 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 1 0,2, 1,0 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,80 (2H, dd, J = 6,3, 0,5 Hz), 4,53 (1H, septuplete, J = 5,9 Hz), 3,63 (2H, s), 2,3 4 (6H, s), 1,35 (6H, d, J = 5.9 Hz). 460
118a
(CDCI3) 5: 8,85 (1H, s), 7,89 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,71-7,66 (1H, m), 7,42 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,74-5,62 (1H, m), 5,01 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,89 (1H, d, J = 1 7,1 Hz), 4,85-4,71 (2H, m), 4,80 (2H, s), 4,16 (2H, s), 3,87-3,74 (2H, m), 3,74-3,65 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,46 (3H, s), 2,99-2,93 (4H, m), 2,34 (6H, s). 588
119a
(CDCI3) 5: 8,91 (1H, s), 7,99-7,90 (3H, m), 7,77-7,70 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,80-5,60 (1H, m), 5,03 (1H, dd, J = 10,0, 1,2 Hz), 4,91 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,80 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,69 (2H, s), 3,49 (2H, s), 2,62 (3H, s), 2,38 (3H, s). 444
120a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 7,87 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,61-7,55 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,37-7,3 4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,71-5,63 (1H, m), 5,00 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,88 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,84-4,77 (4H, m), 3,61 (2H, s), 3,02 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,83-2,64 (4H, m), 2,33 (3H, s), 1,11 (3H, d, J = 6,3 Hz). 558
121a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,47-7,23 (6H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,75-5,64 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,96 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,39 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,62 (2H, s), 3,05-2,96 (1H, m), 2,91 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,67-2,43 (6H, m), 2,38 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,03 (6H, d, J = 6,3 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz). 555
122a
(CDCI3) 5: 8,90-8,70 (1H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,43-7,29 (5H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,75-5,64 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,38 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,56 (2H, s), 2,92 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,71 -2,52 (4H, m), 2,51 -2,43 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,26 (3H, s). 555
123a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,27-7,46 (6H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,62-5,75 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,95 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,62 (2H, s), 2,90 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,50-2,63 (4H, m), 2,54 (4H, c, J = 7,1 Hz), 2,36 (3H, s)-, 2,25 (3H, s), 1,04 (6H, t, J = 7,1 Hz). 541
124a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,82 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,73-5,63 (1H, m), 5,00 (1H, dd, J = 10,0, 1,2 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 17,1,1,5 Hz), 4,80 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,63 (2H, s), 3,23 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,72-2,63 (4H, m), 2,52 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (6H, s), 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz). 514
125a
(CDCI3) 5: 8,87-8,76 (1H, m), 7,82 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,74-5,62 (1H, m), 5,00 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 1 7,1,1,5 Hz), 4,80 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,6 3 (2H, s), 3,32-3,20 (4H, m), 2,90-2,70 (4H, m), 2,34 (6H, s), I. 1 6 (6H, d, J = 5,9 Hz). 528
126a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,81-7,63 (1H, m), 7,48-7,28 (5H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,75-5,64 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 10,7, 1,0 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,63 (2H, s), 3,52 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,33 (3H, s), 2,91 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,67-2,49 (4H, m), 2,63 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,37 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,26 (3H, s). 557
127a
(CDCI3) 5: 8,86 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,90-7,85 (2H, m), 7,61 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H,), 7,35 (2H, d, J = 8,4H z), 7,19-7,16 (1H, m), 5,67 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0, 6,4 Hz), 5,03 (1H, d, J = 1 0,0 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,4 Hz). E 375
128a
(CDCI3) 5: 8,86 (1H, s), 8,53 (1H, td, J = 1,5, 4,9 Hz), 7,88 (2H, d, J = 2,9 Hz), 7,71 (1H,), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 1 7,1, 10,0, 6,3 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 10,0, 1,2 Hz), 4, 92 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,56 (2H, s), 2,54 (4H, c, J = 7,2 Hz), 1,06 (7H, t, J = 7,1 Hz). 430
129a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,74 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,4 1 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,8H z), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, dd, J = 6,6, 2,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,65 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,30 (2H, s), 5,01 (1H, dd, J = 1 0,2, 1,5 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 17,1, 1,5H z), 4,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,80 (3H, s), 2,93 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,59 (4H, s), 2,38 (3H, s), 2,31 (3H, s). 593
130a
(DMSO-d6) 5: 8,83 (1H, s), 7,85 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, s a), 7,41 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 7,27 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,90 (1H, dd, J = 1 7,1, 1,0 Hz), 4,56 (2H, s), 3,32 (4H, s), 2,89 (4H,), 2,49 (3H, s), 2,22 (3H, s). 473
131a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 8,03-7,79 (3H, m), 7,51 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18-6,98 (2H, m), 5,71 -5,66 (1H, m), 5,0 1 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,91 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,80 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,61, 4,57 (2H, s), 3,76, 3,72 (3H, s), 3,04-2,95 (7H, m), 2,66 (4H,), 2,41 (3H, s), 2,32 (3H, s). 588
132a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,69-5,59 (1H, m), 4,98 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,90-4,84 (3H, m), 3,70 (3H, s), 2,95 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,61 (3H, s), 2,38 (4H, s), 2,33 (3H, s), 1,63 (6H, s). 557
133a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 8,55 (1H, td, J = 3,2, 1,6 Hz), 7,89 (2H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 7,52 (2H, s), 7,38-7,27 (3H, m), 5,69 (1H, d dt, J = 1 7,1, 10,1,6,3 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 1 7,1, 1,0 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,69 (2H, s), 2,39 (3H, s), 1,27 (0H, d, J = 6,8 Hz), 0,00 (5H, t, J = 3,2 Hz). 389
134a
(CDCI3) 5: 8,85 (1H, s), 8,54-8,52 (1H, m), 7,94-7,85 (2H, m), 7,49 (2H, s), 7,29 (2H, s), 7,26-7,23 (1H, m), 5,69 (1H, dd t, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,02 (4H, d, J = 10,2 Hz), 4,92 (4H, d, J = 17,1 Hz), 4,79 (4H, d, J = 6,3 Hz), 3,50 (2H, s), 2,52 (4H, c, J = 7,0 Hz), 2,38 (3H, s), 1,04 (7H, t, J = 7,1 Hz). 444
135a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 7,82 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,50 (1H, s), 7,40 (2H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10,0, 6,3 Hz), 5,01 (1H, dd, J = 10,0, 1,2 Hz), 4,90 (1H, dd, J = 17,1,1,5 Hz), 4,83 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,98 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2. 67 (4H,), 2,43 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1,54 (6H, s). 514
136a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,59-7,31 (6H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,75-5,63 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = 1,0 Hz), 5,09 (2H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 17,1,1,0 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,83 (2H, s), 3,50-3,38 (6H, m), 3,04 (3H, s), 2,45- 2,21 (6H, m). 513
137a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,84 (1H, t. J=7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,74-5,63 (1H, m), 5,01 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,89 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,80 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,87 (2H, s), 3,66 (2H, s), 3,52-3,45 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,36 (6H, s). 514
138a
(CDCI3) 5: 8,81 (1H, s), 7,49-7,40 (6H, m), 7,34 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,75-5,63 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 17,1,1,0 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,59-3,51 (4H, m), 3,44-3,38 (4H, m), 3,04 (3H, s), 2,82-2,78 (2H, m), 2,30 (6H, s). 527
139a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,83 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,74-5,62 (1H, m), 5,01 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,89 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,64 (2H, s), 3,59-3,55 (2H, m), 3,47-3,42 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,85-2,81 (2H, m), 2,35 (6H, s). 528
140a
(CDCI3) 5: 8,85 (1,0H, s), 7,82 (1,0H, t, J = 7,8 Hz), 7,74 (1,0H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 (1,0H,), 7,52 (2,0H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (2,0H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (1,0H, d, J = 7,3 Hz), 5,70 (1,0H, ddt, J = 16,8, 10,5, 5,9 Hz), 5,04 (1,0H, dd, J = 10,5, 0,7 Hz), 4,93 (1,0H, dd, J = 1 6,8, 1,2 Hz), 4,75 (2,0H, d, J = 5,9 Hz), 3,92 (1,0 H, s), 3,57 (2,0H, s), 2,99-2,93 (1,0H, m), 1,13 (3,0H, d, J = 6,3 Hz), 1,10 (3,0H, d, J = 6,8 Hz). 474
141a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 7,93 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (1H,), 7,37 (1H,), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, tdd, J = 6,3, 16,6, 10,0 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 10,0, 1,7 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 16,6, 1,5 Hz), 4,7 4 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,14 (1H,), 3,01 (4H,), 2,57-2,43 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,14-2,06 (1H, m), 1,97-1,85 (1H, m). 527
142a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s)i 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H,), 7,42 (1H,), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,8H z), 7,03 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,77-5,64 (1H, m), 5,11-4,95 (2H, m), 4,65 (2H,), 2,98 (6H,), 2,67 (4H,), 2,43 (3H,), 2,32 (3H, s), 1,24 (6H, s). 529
143a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,87 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,76-5,65 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,06-3,95 (1H, m), 3,87 (2H, s), 3,52-3,45 (4H, m), 3,06 (3H, s), 1,59 (6H, s). 515
144a
(CDCI3) 5: 8,87 (1H, s), 7,89 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,76-5,66 (1H, m), 5,05 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,95 (1H,), 3,63 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,47 (2H, t, J = 4,9 Hz), 2,48-2,40 (4H, m), 2,09 (3H, s), 1,59 (6H, s). 543
145a
(CDCI3) 5: 8,87 (1H, s), 7,90 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,76-5,66 (1H, m), 5,05 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,75 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,93 (1H, s), 3,54 (2H, s), 3,29-3,22 (4H, m), 2,79 (3H, s), 2,60- 2,54 (4H, m), 1,59 (6H, s). 579
146a
(CDCI3) 5: 8,86(s, 1H), 7,90(t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78(d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,55(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7,36(d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32(d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,71 (ddt, 1H, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,05(d, 1 H, J = 1 0,2 Hz), 4,94(d, 1H, J = 17,1 Hz), 4,75(d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,94(, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,91 (t, 1H, d = 6,3 Hz), 2,17(s, 3 h), 1,59(s, 6H), 1,08(d, 6H, J = 6.3 Hz). 488
147a
(CDCI3) 5: 8,87 (s, 1H), 7,90 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77(d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,56(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7,36(d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,30(d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,71 (ddt, 1H, J = 17,1, 10,2, 6.3 Hz), 5,05(d, 1 H. J = 1 0,2 Hz), 4,94(d, 1 H. J = 1 7,1 Hz), 4,75(d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,93(, 1H), 3,48(s, 2H), 2,34(t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,21 (s. 3 H), 1,59(s, 6H), 1,49-1,59(m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz). 488
148a
(CDCI3) 5: 8,87(s, 1H), 7,90(t, 1 H. J=7,8 Hz), 7,76(d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7,37(d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32(d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,71 (ddt, 1H, J = 17,1, 10,2, 6.3 Hz), 5,05(d, 1 H, J = 1 0,2 Hz), 4,94(d, 1 H, J = 17,1 Hz), 4,75(d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,92(, 1H), 3,66-3,79(m a, 4H), 3,50(s, 2H), 2,38-2,54 (m a, 4H), 1,59(s, 6H). 502
149a
(CDCI3) 5: 8,86(s, 1H), 7,90(t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,77(d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7,36(d, 3H, J = 7,8 Hz), 7,32(d, 3H, J = 8,8 Hz), 5,71 (ddt, 1H, J = 17,1, 10,2, 5.9 Hz), 5,05(d, 1 H, J = 1 0,2 Hz), 4,94(d, 1 H, J = 17,1 Hz), 4,76(d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,95(, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,48-2,56(m a, 4H), 1,76-1,84 (m a, 5H), 1,59(s, 6H). 486
150a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,78 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,77- 5,64 (1H, m a), 5,12-4,95 (2H, m a), 4,63 (2H,), 3,16 (4H, s), 2,98 (2H,s), 2,80 (4H, s), 1,69 (1H,), 1,24 (6H, s), 0,50 (4H,). 541
151a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J = 8,3, 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 1 0,2, 1,5 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,33-3,14 (5H, m), 3,07 (3H, s), 3,04-2,93 (2H, m), 2,86-2,62 (5H, m), 1,59 (6H, s). 593
152a
(CDCI3) 5: 8,86 (1,0H, s), 7,89 (1,0H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1,0H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2,0H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (1,0H, d, J = 8,3H z), 7,26 (2,0H, d, J = 9,8 Hz), 5,76-5,65 (1,0H, m), 5,05 (1,0 H, dd, J = 1 0,0, 1,2 Hz), 4,93 (1,0H, dd, J = 17,1, 1,2 Hz), 4,75 (2,0H, d, J = 6.3 Hz), 4,06-3,95 (1,0H, m), 3,72 (2,0H, t, J = 5,4 Hz), 3,31 (2,0H, s), 2,81 (2,0H, t, J = 5.4 Hz), 2,43 (3,0H, s), I. 59 (6,0H, s). 515
153a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 16,8, 10,4, 5,6 Hz), 5,04 (1H, d, J = 1 0,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,22 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,04 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2,62 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,5 9 (6H, s). 586
154a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 8,30 (1H, a), 7,86 (1H, dd, J = 8,0, 7,6H z), 7,78 (1H, dd, J = 8,0, 2,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 16,8, 10,4, 5,6 Hz), 5,04 (1H, d, J = 1 0,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,73 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,58 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,26 (2H, s), 3,11 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,70 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,62 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,58 (6H, s). 573
155a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 16,8, 10,4, 5,6 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,92 (1H, d. J=16,8 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,99 (1H,), 3,40-3,45 (1H, m), 3,14-3,24 (4H, m), 2,92 (2H, a), 2,61 (2H, a), 2,30 (1H, a), 2,18 (1H, a), 1,68-1,8 8 (4H, m), 1,59 (6H, s). 585
156a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,89-7,75 (2H, m), 7,49 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,5, 3,2 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3H z), 5,02 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,1, 1,5H z), 4,77 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,90 (1H, s), 2,96 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,63 (3H, s), 2,51 (2H, s), 2,40 (3H, s), 2,32 (3H, s). 500
157a
(CDCI3) 5: 8,84(s, 1H), 7,85(dd, 1H, J = 7,8, 8,0 Hz), 7,74(d, 1 H, J -8,0 Hz), 7,46(d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34(d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,90(d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,70(ddt, 1H, J = 17,1, 10,2, 6.3 Hz), 5,04 (dd, 1 H, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,94(dd, 1H, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,74 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4,36-4,26(m a, 1H), 3,96(s, 1H), 2,79-2,72(m, 1 H), 2,70-2,58(m a, 2H), 2,25-2,11 (m a, 2H), 2,10- I. 63(m, 10H), 1,58(s, 6H). 556
158a
(CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,39-4,27 (1H, m a), 4,01-3,88 (1H, m a), 2,84-2,69 (2H, m a), 2,49-2,29 (2H, m a), 2,37 (3H, s), 2,15-2,02 (2H, m a), 1,97-1,83 (2H, m a), 1,59 (6H, s). 516
159a
(CD3OD) 5: 8,82 (1H, s), 7,89 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 16,8, 10,4, 5,6 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,77 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,21 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,72 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,62 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,59 (6H, s). 540
160a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,81 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6.3 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3,91 (2H, s), 3,21 (4H. t, J = 4,9 Hz), 2,62 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,51 (3H, s), 2,38 (3H, s). 486
161a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,47-7,46 (2H), 7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, ddd, J = 17,2, 10,0, 6,4 Hz), 5,10 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,98 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,37 (1H, d, J = 6,4 Hz), 3,11 (4H, m), 2,79 (4H, m), 1,87-1,68 (1H, m), 1,61 (6H, s), 0,50-0,49 (4H, m). 526
162a
(CDCI3) 5: 8,86 (1H, s), 7,87 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,58 (1H,), 7,37 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11-7,07 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,3, 10,0, 5,9 Hz), 5,04 (1H, dd, J = 10,0, 1,5 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 17,3, 1,5H z), 4,74 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,97 (1H,), 3,23-3,11 (4H, m), 2,62-2,51 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,58 (6H, s). 501
163a
(CDCI3) 5: 8,87 (1H, s), 7,90 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,60-7,47 (1H, m a), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 1 7,1, 1,0 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,94 (1H,), 3,63 (2H, s), 2,78-2,69 (6H, m), 2,68-2,61 (2H, m), 2,40 (3H, s), 1,90 -1,80 (2H, m), 1,59 (6H, s). 529
164a
(CDCI3) 5: 8,87 (1H, s), 7,90 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,60-7,50 (1H, m a), 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 17,2, 10,4, 6,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,51 (2H, s), 2,61 -2,40 (4H, m a), 2,3 3 (3H, s), 1,82-1,62 (4H, m a), 1,59 (6H, s). 515
165a
(CDCI3) 5: 8,87 (1H, s), 7,90 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H,), 7,56 (3H, d, J-8,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,87 (1H, ddt, J = 18,4, 11,0, 6,7 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 17,0, 10,2, 6,3 Hz), 5,19 (1H, d, J = 18,4 Hz), 5,15 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,05 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,94 (1H,), 3,51 (2H, s), 3,02 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,68-2,36 (8H, m a), 1,59 (6H, s). 541
166a
(CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), 7,82-7,61 (1H, m), 7,78 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,81 -5,61 (1H, m), 5,16-4,91 (2H, m), 4,78-4,4 8 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,38 (3H, s), 3,26-3,18 (4H, m), 2,98 (2H, s), 2,75-2,61 (6H, m), 1,24 (6H, s). 559
167a
(CDCI3) 6:8,82 (1H, s), 7,82-7,62 (1H, m a), 7,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,79-5,62 (1H, m), 5,16-4,91 (2H, m), 4,78- 4,51 (2H, m), 3,62 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,53 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,2 4-3,17 (4H, m), 2,98 (2H, s), 2,75-2,62 (4H, m), 2,67 (2H, t, J = 5,9 Hz), 1,24 (6H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz). 573
168a
(CD3OD) 5: 8,82 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (1H, solapado), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,2, 10,4, 6,4 Hz), 5,04 (1H, d, J = 1 0,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,80 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,16-4,1 9 (1H, m), 3,24 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,78-2,93 (4H, m), 2,57-2,61 (1H, m), 1,96-2,03 (2H, m), 1,58 (6H, s), 1,50-1,75 (5H, m). 571
169a
(CD3OD) 5: 8,82 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0, 5,6 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,92 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,77 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,78 (4H,), 3,20 (2H, s), 3,16 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,3 3 (6H, s), 1,59 (6H, s). 572
170a
(CD3OD) 5: 8,83 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0, 5,6 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,92 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,16-4,20 (1H, m), 4,03-4,09 (2H, m), 3,21-3,24 (5H,), 2,56 (4H, t, J = 4,8 Hz), 1,89 (3H, s), 1,59 (6H, s). 584
171a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,88 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,93 (1H,), 3,55 (3H, s), 3,25 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,67 (4H,), 2,42 (3H, s), 1,58 (6H, s). 475
172a
(CDCI3) 5: 8,87 (1H, s), 7,89 (1H, dd, J = 8,0, 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 -7,41 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1,1,0 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,40-2,74 (7H, m), 3,08 (3H, s), 2,64-2,50 (1H, m), 2,37-2,08 (2H, m), 1,98-1,85 (3H, m), 1,59 (6H, s). 606
173a
(CDCI3) 5: 8,87 (1H, s), 7,84-7,77 (2H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,13-7,09 (1H, m), 5,74-5,70 (1H, m), 5,10-5,02 (2H, m), 4,73-4,60 (2H, m), 3,30-2,89 (6H, m)3,09 (3H, s), 3,00 (2H, s)2,61-2,10 (3H, m)1,98-1,40 (4H, m), 1,25 (6H, _si_________________________________________________________________________ 606
174a
(CDCI3) 5: 8,86 (1H, s), 7,83 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H,), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,80-5,64 (1H, m), 5,14-4,93 (2H, m), 4,73-4,56 (2H, m), 3,84-3,76 (2H, m), 3,36-2,84 (6H, m), 3,07 (3H, s), 2,61-2,46 (1H, m), 2,32-2,13 (2H, m), 1,94-1,82 (4H, m), 1,39 (6H, s). 606
175a
(CDCI3) 5: 8,87 (1,0H, s), 7,92 (1,0H, t, J = 8,0 Hz), 7,74 (1,0H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (2,0H, t, J = 11,3 Hz), 7,38 (1,0H, d, J = 7,4H z), 7,28-7,24 (2,0H, m), 5,76-5,65 (1,0H, m), 5,05 (1,0H, d, J = 9,8 Hz), 4,94 (1,0H, d, J = 17,0 Hz), 4,75 (2,0H, d, J = 6,3H z), 4,57 (2,0H, s), 3,97-3,92 (1,0H, m), 3,52 (2,0H, t, J = 5,5 Hz), 3,35 (3,0H, s), 3,31 (2,0H, s), 3,27 (2,0H, t, J = 5,2 Hz), 2,72 (2,0H, t, J = 5,1 Hz), 2,64 (2,0H, t, J = 5,3 Hz), 1,57 (6,0H, s). 528
176a
(CDCI3) 5: 8,80 (1H, s), 7,48-7,28 (6H, m), 7,24 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,0, 10,2, 6,0 Hz), 5,09 (1H, dd, J = 1 0,2, 1,0 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 1 7,0, 1,0 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,61-3,54 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,24-3,1 6 (4H, m), 2,83 (2H, s), 2,74-2,62 (7H, m), 1,25 (6H, s). 558
177a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J = 8,4, 7,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,95 (4H, m), 2,61 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,58 (6H, s), 1,08 (3H, s) 503
178a
(CD3OD) 5: 8,81 (1H, s), 7,82 (2H, a), 7,37-7,47 (3H, m), 6,6 7 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 16,8, 10,0, 6,4 Hz), 5,00 (1H, d, J = 1 0,0 Hz), 4,88 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,80 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,64 (2H,), 3,50 (2H,), 2,82 (2H,), 2,69 (2H, s a), 2,47 (3H, s), 2,12 (2H,), 1,75 (3H, s), 1,69 (3H, s). 517
179a
(CD3OD) 5: 8,82 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, solapado), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0, 5,6 Hz), 5,04 (1H, d, J = 1 0,0 Hz), 4,92 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,81 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,62 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,17 (4H, t, J = 4,8 Hz), 1,59 (6H, s). 530
180a
(CD3OD) 5: 8,83 (1H, s), 7,81 -7,90 (2H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, solapado), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,67 (1H, dd t, J = 17,2, 10,0, 5,6 Hz), 5,00 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,88 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,81 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,20 (4H,), 2,84 (4H, s a), 2,42 (2H, s), 1,75 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,21 (6H, s). 561
181a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,80-7,90 (2H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, solapado), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 1 7,2, 10,0, 5,6 Hz), 5,00 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,88 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,80 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,25 (4H,), 2,67 (4H,), 2,42 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,69 (3H, s). 503
182a
(CD3OD) 5: 8,82 (1H, s), 7,97 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0, 5,6 Hz), 5,04 (1H, d, J = 1 0,0 Hz), 4,92 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,81 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,77 (4H,), 3,29 (2H, s), 3,18 (4H,), 2,37 (6H, s), 1,75 (3H, s), 1,70 (3H, s). 574
183a
(0D3OD) 5: 8,82 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,63 (1H,), 7,42 (2H, a), 7,26 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, a), 5,07 (4H, a), 3,78 (2H, s), 3,22 (4H,), 3,1 0 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,72 (4H, s), 1,38 (6H, s). 586
184a
(CD3OD) 5: 8,82 (1H, s), 7,74-7,80 (2H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (1H, a), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,61-5,69 (1H, m), 4,83-4,99 (4H, m), 4,60 (2H, J = 47,6 Hz), 3,22 (4H,), 3,11 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,73 (4H,), 2,72 (4H, s), 1,40 (6H, s). 588
1 85a
(DMSO -d6) (5:11,68 (1H, s), 10,18 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,91-7,75 (2H, m), 7,56 (2H,), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,4 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,87 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,66 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,08 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,44 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,21 (3H, s), 2,21 (3H, s). 500
186a
(CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 7,86-7,81 (3H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3H z), 5,01 (1H, dd, J = 1 0,2, 1,0 Hz), 4,90 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,82 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,05 (3H, s), 3,28 (4H,), 2,72 (4H,), 2,45 (3H, s), 2,30 (3H, s). 514
187a
(CDCI3, 2dropsofCD30D) 5: 8,82 (1H,), 7,80 (1H, dd, J = 8,3, 8,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,70-5,58 (1H, m), 5,05-4,95 (2H, m), 4,87 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,30 (3H, s), 3,29- 3,20 (4H, m), 2,87-2,57 (4H, m), 2,44 (3H, s). 536
188a
(CDCI3) 5: 8,85 (1H, s), 7,88 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5.9 Hz), 5,05 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5,9H z), 3,93 (1H,), 3,39-3,30 (6H, m), 3,21 (1H,), 1,59 (6H, s). 487
189a
(DMSO -d6) 5: 10,09 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,81 (1H, s), 7,96 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,64 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,32 (1H, s), 4,98 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 1 7,1, 1,5 Hz), 4,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 1,45 (6H, s). 419
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la invencion tienen un excelente efecto inhibidor de cinasa Weel y por tanto son utiles en el campo de la medicina, especialmente en el tratamiento de diversos canceres.

Claims (21)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de una formula general (I):
    imagen1
    en la que;
    Ar1 es un fenilo, que tiene un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo hidroxi-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, un grupo hidroxi-alquilcarbamoilo inferior, un grupo heteroaromatico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior y un grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b;
    A1 es un enlace sencillo, un atomo de oxigeno o un atomo de azufre, o es un grupo imino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior;
    A2 es un atomo de nitrogeno, o es un grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior;
    Q1 es un enlace sencillo, un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior;
    Q2 es un enlace sencillo o un grupo etileno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior;
    R1a y R1b son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, o forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1c)- y/o sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior;
    R1c es un atomo de hidrogeno, un grupo alquenilo inferior o un grupo de -Q3-A3(R1d)R1e;
    A3 es un atomo de nitrogeno, o es un grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior;
    Q3 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo y/o sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior;
    R1d y R1e son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, o forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1f)- y/o sustituidos con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior; R1f es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alcanoilo inferior;
    R1 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior o un grupo ciclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, o es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo alquilo inferior;
    R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior, o es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaromatico que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h y un grupo de -Q5-Ara, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquilo inferior, el grupo alquenilo inferior o el grupo alquinilo inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1j)- y/o sustituidos con un atomo de halogeno;
    A4 es un atomo de nitrogeno o es un grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior;
    Ara es un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior y un grupo alcoxi inferior;
    Q4 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno o un grupo
    5
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    45
    carbonilo y/o sustituidos con un grupo alquilo inferior;
    Q5 es un enlace sencillo, un atomo de ox^geno, un atomo de azufre, un grupo carbonilo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o un grupo carbonilo y/o sustituidos con un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior;
    Rig y r1 h son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior, o forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1j)- y/o sustituidos con un atomo de halogeno o un grupo alquilo inferior;
    R1' es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior o un grupo halo-alquilo inferior;
    R1j es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior;
    R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior;
    R4 es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo de -N(R1k)R1m;
    R1k y R1m son independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior;
    grupo alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono;
    grupo alcoxi inferior es un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono;
    grupo alcanoilo inferior es un grupo alcanoilo que tiene de 2 a 7 atomos de carbono;
    grupo alquileno inferior es un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono;
    grupo alquenilo inferior es un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono;
    grupo alquinilo inferior es un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono y
    grupo ciclo-alquilo inferior es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono; con la condicion de que
    se excluyan compuestos en los que R1 es un grupo metilo y R2 es un grupo fenilo no sustituido,
    o una sal o un ester del mismo.
  2. 2. El compuesto de una formula general (I-1) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal o un ester del mismo:
    imagen2
    en la que,
    R5 y R6 son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo hidroxi-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo o un grupo hidroxi-alquilcarbamoilo inferior;
    R10 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior, que puede estar sustituido con un atomo de halogeno;
    R20 es un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h y un grupo de -Q5-Ara; y
    todos los otros grupos son como se han definido en la reivindicacion 1;
    con la condicion de que se excluyan los compuestos en los que R10 es un grupo metilo y R20 es un grupo fenilo no sustituido.
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    en la que,
    R5 y R6 son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo hidroxi-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo o un grupo hidroxi-alquilcarbamoilo inferior;
    R11 es un grupo de una formula (a-1) o (a-2):
    imagen4
    R7a, R7b, R8a y R8b son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo ciano;
    R8c es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior;
    R20 es un grupo arilo o un grupo heteroaromatico, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h y un grupo de -Q5-Ara; y
    todos los otros grupos son como se han definido en la reivindicacion 1.
  3. 4. El compuesto de una formula general (I-3) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal o un ester del mismo:
    imagen5
    en la que,
    R5 y R6 son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo hidroxi-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo o un grupo hidroxi-alquilcarbamoilo inferior;
    R12 es un grupo de una formula (a-1):
    imagen6
    R7a y R7b son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo ciano; R21 es un grupo alquilo inferior; y
    todas las otras variables son como se han definido en la reivindicacion 1.
  4. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, o una sal o un ester del mismo, en el que
    R10 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno; o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    R10 es un grupo alquenilo inferior o alquinilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno; o R10 es un alquenilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno.
  5. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, o una sal o un ester del mismo, en el que R10 es un grupo etilo o un grupo isopropilo.
  6. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, o una sal o un ester del mismo, en el que R10 es un grupo alilo, un grupo 2-metil-2-propenilo o un grupo 3-metil-2-butenilo.
  7. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, o una sal o un ester del mismo, en el que R20 es un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo pirazolilo o un grupo piridilo, que puede tener un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h y un grupo de -Q5-Ara; o R20 es un grupo fenilo o piridilo que tiene un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h.
  8. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, o una sal o un ester del mismo, en el que, en el grupo de la formula
    -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b,
    (i) A1, Q1 y Q2 son un enlace sencillo, A2 es un atomo de nitrogeno y R1a y R1b forman juntos un grupo alquileno inferior en el que uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1c)- y/o sustituidos con un grupo hidroxilo;
    (ii) A1, Q1 y Q2 son un enlace sencillo, A2 es un grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, y R1a y R1b forman juntos un grupo alquileno inferior en el que un grupo metileno que constituye el grupo alquileno inferior esta reemplazado por un grupo de -N(R1c)-;
    (iii) A1 es un atomo de oxigeno, A2 es un grupo metino, Q1 y Q2 son un enlace sencillo y R1a y R1b forman juntos un grupo alquileno inferior en el que un grupo metileno que constituye el grupo alquileno inferior esta reemplazado por un grupo de -N(R1c)-;
    (iv) A1 es un atomo de oxigeno, A2 es un atomo de nitrogeno, Q1 es un enlace sencillo, Q2 es un grupo etileno y R1a y R1b son independientemente un grupo alquilo inferior; o
    (v) A1 y Q2 son un enlace sencillo, A2 es un atomo de nitrogeno, Q1 es un grupo metileno y R1a y R1b son
    independientemente un grupo alquilo inferior.
  9. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, o una sal o un ester del mismo, en el que R10 es un grupo alquenilo inferior o alquinilo inferior opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, R20 es un grupo fenilo o piridilo que tiene un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h y el grupo de -Q1-A1-Q2-A2(R1a)R1b se selecciona entre la formula (aa1'):
    imagen7
  10. 11. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, o una sal o un ester del mismo, den el R1c es un atomo de hidrogeno o un grupo de -Q3-A3(R1d)R1e y en el grupo de -Q3-A3(R1d)R1e;
    (i) A3 es un grupo metino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior, Q3 es un enlace sencillo y R1d y R1e son independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior;
    (ii) A3 es un grupo metino, Q3 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior y R1d y R1e forman juntos un grupo alquileno inferior, en el que un grupo metileno que constituye el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado por un grupo de -N(R1f)-;
    (iii) A3 es un grupo metino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior, Q3 es un grupo alquileno inferior en el que uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un atomo de oxigeno, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo y/o sustituidos con un grupo hidroxilo, y R1d y R1e son independientemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano o un grupo alquilo inferior; o
    (iv) A3 es un atomo de nitrogeno, Q3 es un grupo alquileno inferior en el que un grupo metileno que constituye el grupo alquileno inferior esta reemplazado por un grupo carbonilo y R1d y R1e son independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior.
  11. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal del mismo, que es como se indica a continuacion:
    3-(2-etil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N,N-
    dimetilbenzamida,
    2-bencil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-fenil-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-(2-clorofenil)-1-[6-(1 -hidroxiciclobuti l)piridin-2-il]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-2-isopropil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, o
    1-[6-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piridin-2-il]-2-isopropil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-
    pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

  12. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal del mismo, que es
    2-alil-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-(3-tienil)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

  13. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal del mismo, que es
    1- [6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-2-isopropil-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-3-ona.

  14. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal del mismo, que es
    2- alil-1-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.
  15. 16. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de cualquier reivindicacion anterior, o una sal o un ester del mismo, y un vehiculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.
  16. 17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal o un ester del mismo, para uso en terapia.
  17. 18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal o un ester del mismo, para uso en el tratamiento del cancer.
  18. 19. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal o un ester del mismo, para la fabrication de un medicamento para el tratamiento del cancer.
  19. 20. Una preparation combinada para la administration simultanea, por separado o secuencial para su uso en el tratamiento del cancer, que comprende las dos preparaciones separadas (a) y (b) siguientes:
    (a) una preparacion que comprende, junto con un vehiculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables, el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal o un ester farmaceuticamente aceptables del mismo; y
    (b) una preparacion que comprende, junto con un vehiculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables, un agente antineoplasico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes alquilantes antineoplasicos, antimetabolitos antineoplasicos, antibioticos antineoplasicos, agentes antineoplasicos derivados de plantas, compuestos complejos de coordination de platino antineoplasicos, derivados de camptotecina antineoplasicos, inhibidores de tirosina cinasas antineoplasicos, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biologica y otros agentes antineoplasicos o una sal o un ester farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
    los agentes alquilantes antineoplasicos son N-oxido de mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, busulfan, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida y carmustina; los antimetabolitos antineoplasicos son metotrexato, ribosido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, gemcitabina, fludarabina y pemetrexed disodico;
    los antibioticos antineoplasicos son actinomicina D, doxorrubicina, daunorrubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarrubicina, pirarrubicina, epirrubicina, estimalamero de zinostatina, idarrubicina, sirolimus y valrrubicina;
    los agentes antineoplasicos derivados de plantas son vincristina, vinblastina, vindesina, etoposido, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel y vinorelbina;
    los compuestos complejos de coordinacion de platino antineoplasicos son cisplatino, carboplatino, nedaplatino y oxaliplatino;
    los derivados de camptotecina antineoplasicos son irinotecan, topotecan y camptotecina;
    los inhibidores de tirosina cinasas antineoplasicos son gefitinib, imatinib y erlotinib;
    los anticuerpos monoclonales son cetuximab, bevacizumab, rituximab, alemtuzumab y trastuzumab;
    los interferones son interferon a, interferon a-2a, interferon a-2b, interferon p, interferon Y-1a e interferon Y-n1,
    los modificadores de la respuesta biologica son krestina, lentinano, sizofirano, picibanilo o ubenimex y
    los otros agentes antineoplasicos son mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina,
    hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida,
    leuprorelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octasodico, denileucina diftitox, aldesleucina, tirotropina alfa,
    trioxido de arsenico, bortezomib, capecitabina y goserelina.
  20. 21. Una composicion farmaceutica que comprende, junto con un vehiculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables, el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal o un ester farmaceuticamente aceptables del mismo; y un agente antineoplasico seleccionado entre el grupo que consiste en
    agentes alquilantes antineoplasicos, antimetabolitos antineoplasicos, antibioticos antineoplasicos, agentes antineoplasicos derivados de plantas, compuestos complejos de coordinacion de platino antineoplasicos, derivados de camptotecina antineoplasicos, inhibidores de tirosina cinasas antineoplasicos, anticuerpos monoclonales, modificadores de la respuesta biologica y otros agentes antineoplasicos, en donde la definicion de cada agente 5 antineoplasico es la misma que se ha definido en la Reivindicacion 20, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
  21. 22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal o un ester del mismo para su uso como un sensibilizador a la radiacion.
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