MX2008013063A - Derivados de dihidropirazolopirimidinona. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos de una fórmula general (1): (ver fórmula I) en la que Al se selecciona de la siguiente fórmula (aal): (ver fórmula aal) Rl es un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior; R2 es un grupo fenilo, piridilo o tienilo; R5 y R6 son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior, etc. Los compuestos de la invención tienen excelente efecto inhibidor de quinasa Weel y son por lo tanto útiles en el campo de las medicinas, especialmente en el tratamiento de diversos cánceres.

Description

DERIVADOS DE DIHIDROPIRAZOLOPIRIMIDINONA' CAMPO DE LA INVENCION La presente invención es útil en el campo de la medicina. De forma más precisa, los derivados de dihidropirazolopirimidinona de la invención son útiles en el campo del tratamiento de diversos cánceres como un inhibidor de quinasa, especialmente como un inhibidor de quinasa Weel.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las células tienen un mecanismo de punto intermedio tal que, cuando el DNA en ellas está dañado, entonces las células paran temporalmente el ciclo celular y reparan el DNA dañado (Cell Proliferation, vol. 33, páginas 261 -274). En aproximadamente la mitad de los cánceres humanos, un gen supresor del cáncer, p53 está mutado o acortado y las células de ese modo han perdido la función del punto intermedio de G1. Sin embargo, tales células cancerosas aún mantienen la función del punto de control de G2, lo cual se considera que es un factor para disminuir la sensibilidad de las células a agentes anticancerígenos activos en el DNA y a radiaciones. Una quinasa Weel es una tirosina quinasa que participa en el punto de control de G2 de un ciclo celular. Weel fosforita tirosina 15 de Cdc2 (Cdk1) que participa en el progreso a la fase M a partir del estado G2 en un ciclo celular, inactivando de este modo Cdc2 y deteniendo temporalmente el ciclo celular en la fase G2 {The EMBO Journal, vol. 12, páginas 75-85). De acuerdo con ello, en las células cancerosas que han perdido la función p53 en ellas, se considera que la función del punto de control G2 por Weel es importante para reparar el DNA dañado tal como para evadir la muerte celular. Hasta este momento, se ha comunicado que la reducción de la expresión mediante interferencia de RNA o la inhibición de Weel mediante compuestos puede incrementar la sensibilidad de células cancerosas a adriamicina, rayos X y rayos gamma (Cáncer Biology & Therapy, vol. 3, páginas 305-313; Cáncer Research, vol. 61 , páginas 821 1-8217). A partir de lo anterior, se considera que un inhibidor de Weel puede inhibir la función del punto de control de G2 de células cancerosas de p53 reducido, potenciando de este modo la sensibilidad de las células a agentes anticancerígenos activos en el DNA y a radiaciones. Como un inhibidor de quinasa Weel de molécula pequeña, por ejemplo, se conocen compuestos descritos en la Solicitud de los Estados Unidos 2005/0250836, WO2003/091255, Cáncer Research, vol. 61 , páginas 821 1 -8217, o Bioorg & Med. Chem. Lett. , vol. 15, páginas 1931 -1935. Sin embargo, los compuestos descritos en estas referencias difieren bastante de los compuestos de la invención desde el punto de vista de sus estructuras. Por otro lado, los documentos WO2004/056786, WO2005/021532 o WO2006/091737 describen diversos compuestos tales como dihidropirazolopiridinas que son relativamente similares a los compuestos de la invención desde el punto de vista de sus esqueletos. Sin embargo, estas referencias ni describen concretamente ni sugieren ningún efecto inhibudor de quinasa Weel de aquellos compuestos así como los compuestos de la invención.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la invención es proporcionar un agente anticancerígeno novedoso que tiene un efecto inhibidor de quinasa, especialmente un efecto inhibidor de quinasa Weel. Como un resultado de estudios asiduos, los inventores actuales han encontrado que compuestos de la fórmula (I) general tienen un excelente efecto inhibidor de quinasa, especialmente un excelente efecto inhibidor de quinasa Weel, y han completado la presente invención: en la que, Al se selecciona de la siguiente fórmula (aa1): Ríe es un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo inferior o un grupo de -Q3-A3(Rld)Rle¡ A3 es un átomo de nitrógeno, o es un grupo metino o un grupo 1-vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi inferior; Q3 es un enlace simple o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar reemplazados independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y/o pueden estar sustituidos por un átomo de halógeno, un átomo de ciano, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo inferior; Rld y Ríe son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior, o conjuntamente forman un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar reemplazados independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(Rlf)-, y/o estar sustituidos por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior; Rif es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alcanoílo inferior; R1 es un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior; R2 es un grupo fenilo, piridilo o tienilo, el cual puede tener un grupo de -Q4-A4(Rlg)Rl h; A4 es un átomo de nitrógeno, o es un grupo metino opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi inferior; Q4 es un enlace simple o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un átomo de oxígeno o un grupo carbonilo, y/o sustituidos por un grupo alquilo inferior; lg y Rl h son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior, o forman conjuntamente un grupo alquileno inferior, en el que uno o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar reemplazados independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1 ¡)-, y/o sustituidos por un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior; R1 ¡ es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo haloalquilo inferior; R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior.

Los compuestos (I) de la invención tienen un efecto inhibidor de quinasa, especialmente un efecto inhibidor de quinasa Weel, y son por lo tanto útiles como remedios para diversos cánceres tales como cáncer cerebral, cáncer cervicocerebral, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, cáncer de células pequeñas, cáncer de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de vesícula biliar/conducto biliar, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer ovárico, coriocarcinoma, cáncer de cuerpo del útero, cáncer uterocervical, cáncer renal/de pelvis/de uréter, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de testículos, cáncer fetal, cáncer de Wilm, cáncer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de partes blandas, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linforma de Hodgkin. En particular, los compuestos (I) de la invención son útiles como remedios, por ejemplo, para cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer ovárico, leucemia aguda, leucemia linfática aguda, leucemina crónica mielocítica, linfoma de Hodgkin. La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y sus sales, así como a sus procedimientos de producción y su uso. Los significados de los términos usados en esta descripción se describen a continuación, y la invención se describe con más detalle posteriormente. "Átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. "Grupo alquilo inferior" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tere-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo.

"Grupo haloalquilo inferior" significa el anteriormente mencionado grupo alquilo inferior en el cual una posición sustituible está sustituida por uno o dos o más, preferiblemente de 1 a 3, el mismo o diferentes, átomos de halógeno anteriormente mencionados, que incluyen, por ejemplo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 1 ,2-difluoroetilo, un grupo clorometilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 1 ,2-dicloroetilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo.

Un "grupo hidroxialquilo inferior" significa el grupo alquilo inferior anteriormente mencionado en el cual cualquier posición sustituible está sustituida por uno o dos o más, preferiblemente 1 ó 2 grupos hidroxilo, incluyendo, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxi-1 -metiletilo, un grupo 1 ,2-dihidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo. "Grupo alcoxi inferior" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo isohexiloxi. "Grupo alcanoílo inferior" significa un grupo alcanoílo que tiene el grupo alquilo anteriormente mencionado, o es decir, un grupo alcanoílo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, que incluyen, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloílo. "Grupo alquileno inferior" significa un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que incluyen, por ejemplo, un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, un grupo hexametileno. "Grupo alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo 1-propenilo, un grupo alilo, un grupo isopropenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 1- butenilo, un grupo 1-metil-2-propenilo, un grupo 1-met¡l-1-propen¡lo, un grupo 1-etil-1-etenilo, un grupo 2-metil-2-propen¡lo, un grupo 2-metil-1-propen¡lo, un grupo 3-metil-2-butenilo, un grupo 4-pentenilo. "Grupo alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 1-metil-2-propinilo, un grupo 1 -etil-2-propinilo, un grupo 1 -metil-2-butinilo, un grupo 4-pentinilo.

"Grupo alcoxialquilo inferior" significa el anteriormente mencionado grupo alquilo inferior en el cual cualquier posición sustituible está sustituida por uno o dos o más, preferiblemente 1 ó 2, los mismos o diferentes, grupos alcoxi inferiores anteriormente mencionados, incluyendo, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 2-etoxietilo, un grupo 1-metoxi-l-metiletilo, un grupo 1 ,2-dimetoxietilo, un grupo 3-metoxipropilo. "Grupo alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo alcoxicarbonilo que tiene el anteriormente mencionado grupo alcoxi inferior, o es decir, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo. "Grupo alquilsulfonilo inferior" quiere decir un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo, un grupo sec-butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo terc-butilsulfonilo, un grupo pentilsulfonilo, un grupo isopentilsulfonilo, un grupo hexilsulfonilo, un grupo isohexilsulfonilo.

"Sales" de los compuestos de la invención significa sales ordinarias, farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, cuando los compuestos tienen un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo heterocíclico ácido tal como un grupo tetrazolilo, después pueden formar sales de adición de base en el grupo carboxilo, el grupo hidroxilo o el grupo ácido heterocíclico; o cuando los compuestos tienen un grupo amino o un grupo heterocíclico básico, después pueden formar sales de adición ácida en el grupo amino o el grupo heterocíclico básico. Las sales de adición de bases incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio, sales de magnesio; sales de amonio; y sales de aminas orgánicas tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaína, sales de ?,?'-dibenciletilenodiamina. Las sales de adición ácida incluyen, por ejemplo, sales inorgánicas tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sales de ácidos orgánicos tales como maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; y sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos. "Esteres" de los compuestos de la invención significa ésteres farmacéuticamente aceptables en el grupo carboxi, si hay alguno, de los compuestos. Ellos incluyen, por ejemplo, ésteres con un grupo alquilo inferior tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo sec-butilo, un grupo tere-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo; ésteres con un grupo aralquilo tales como un grupo bencilo, un grupo fenetilo; ésteres con un grupo alquenilo inferior tal como un grupo alilo, un grupo 2-butenilo; ésteres con un grupo alcoxi inferior-grupo alquilo inferior tal como un grupo metoximetilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 2-etoxietilo; ésteres con un grupo alcanoiloxi inferior-grupo alquilo inferior tal como un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo 1 -pivaloiloxietilo; ásteres con un grupo alcoxicarbonilo inferior-grupo alilo inferior tal como un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo isopropoxicarbonilmetilo; ésteres con un grupo carboxi-alquilo inferior tal como un grupo carboximetilo; ésteres con un grupo alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior tal como un grupo 1 -(etoxicarboniloxi)etilo, un grupo 1 -(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo; ésteres con un grupo carbamoiloxi-alquilo inferior tal como un grupo carbamoiloximetilo; ésteres con un grupo ftalidilo; ésteres con un grupo (2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il sustituido en 5)metilo tal como un grupo (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo. Para ilustrar los compuestos de la invención más concretamente, los ejemplos preferidos de los símbolos usados en fórmula (I) y otros se describen más adelante en más detalle. R1 es un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior. El "grupo alquenilo inferior" para R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo alilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo, especialmente preferiblemente un grupo alilo. El "grupo alquinilo inferior" para R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo 2-propinilo. Las realizaciones preferidas de R1 son, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, más concretamente, un grupo alilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo; más preferiblemente un grupo alilo. Otras realizaciones preferidas de R1 son, por ejemplo, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, más concretamente, un grupo 2-propinilo. Especialmente se prefiere para R1 un grupo alquenilo tal como un grupo alilo etc.

R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo alilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 3-metil-2-buten¡lo, un grupo 2-propinilo, más preferiblemente un grupo alilo. R2 es un grupo fenilo, piridilo o tienilo el cual puede tener un grupo de -Q4-A4(R1 g)Rl .

El "grupo fenilo, piridilo o tienilo, el cual puede tener un grupo de -Q4-A4(Rl g)Rl h" para R2 significa el grupo fenilo, piridilo o tienilo insustituido anteriormente mencionado, o el grupo fenilo, piridilo, o tienilo anteriormente mencionado sustituido por el grupo de -Q4-A4(Rlg)Rl h. E| grupo puede tener los mismos o diferentes, uno o dos o más, preferiblemente 1 ó 2 grupos de -Q4-A4(Rl 9)R1 n en cualquier posición sustituible de ello. En el grupo de -Q4-A4(Rl 9)Rl h para el sustituyente, A4 es un átomo de nitrógeno, o es un grupo metino opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior; Q4 es un enlace simple o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior se pueden reemplazar independientemente por un átomo de oxígeno o un grupo carbonilo, y/o sustituir por un grupo alquilo inferior; Ri g y Rl h Son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxialquilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior, o forman conjuntamente un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior se pueden reemplazar independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1 ')-, y/o se pueden sustituir por un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior. El "grupo metino opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior" para A4 significa un grupo metino insustituido, o un grupo metino que tiene un sustituyente seleccionado de un grupo que consta de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior y un grupo hidroxialquilo inferior. Uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior para Q4 pueden estar reemplazados independientemente por un átomo de oxígeno o un grupo carbonilo, y/o pueden estar sustituidos por un grupo alquilo inferior. El grupo alquileno inferior que forman conjuntamente Rlg y R1 n es, por ejemplo, preferiblemente un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno. Cuando "A4" al cual se enlazan es un átomo de nitrógeno, entonces ellos forman junto con el átomo de nitrógeno, un grupo 1-aziridinilo, un grupo 1-azetidinilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo piperidino; cuando "A4" es un grupo metino, ellos forman junto con el grupo metino, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo. Sobre todo, se prefieren más un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo piperidino, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclohexilo. Uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior anteriormente mencionado pueden estar reemplazados independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, o un grupo sulfonilo, o un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1 ¡)-, y/o se pueden sustituir por un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior. Ejemplos de los grupos reemplazados o sustituidos se seleccionan preferiblemente a partir de la siguiente fórmula (bb3'): R1¡ en el grupo de -N(R1¡)- es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo haloalquilo inferior.

El grupo alquilo inferior para R1 ¡ es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo. El grupo haloalquilo inferior para R1 ¡ es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo. Las realizaciones preferidas del grupo de -Q4-A4(Rlg)Rl SOn, por ejemplo, como sigue: (i) A4 es un átomo de nitrógeno, Q4 es un enlace simple o un grupo metileno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior, y Rl9 y R1 n son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior; (ii) A4 es un átomo de nitrógeno o es un grupo metino opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior, Q4 es un grupo carbonilo, y R19 y R1 |"> SOn independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; (iii) A4 es un grupo metino opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo, Q4 es un enlace simple o un grupo metileno opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno, y Rlg y Rl h son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior; (iv) A es un grupo metino opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior, Q4 es un enlace simple, y Rlg y Rl h forman conjuntamente un grupo alquileno inferior, en el cual uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior se pueden reemplazar independientemente por un átomo de oxígeno o un grupo de -N(R1¡)-; o (v) A4 es un átomo de nitrógeno, CH es un enlace simple, y Rlg y Rl h forman conjuntamente un grupo alquileno inferior, en el cual uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior se pueden reemplazar independientemente por un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1 ¡)-; más preferiblemente anteriormente (iii). Más concretamente, el grupo de -Q4-A4(Rlg)Rl h es, por ejemplo, preferiblemente un grupo amino, un grupo dimetilaminometilo, un grupo metilsulfonilamino, un grupo N-metil-N-metilsulfonilaminometilo, un grupo carbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo metilo, un grupo 1 -fluoro-1 -metiletilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1 -hidroxi-1 -metiletilo, un grupo 2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletilo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 2-hidroxi-1 ,1-dimetilpropilo, un grupo metoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 1-hidroxiciclobutilo, un grupo 2-OXO-1 -pirrolidinilo, o un grupo 3-metil-2-oxoimidazolidin-1-ilo, incluso más preferiblemente un grupo 1 -hidroxi-1 -metiletilo etc.. Realizaciones preferidas de R2 son, por ejemplo, un fenilo o piridilo, más preferiblemente grupo piridilo que tiene un grupo de -Q4-A4(Rlg)Rl h. Concretamente, por lo tanto, el grupo fenilo, piridilo o tienilo el cual puede tener el grupo de -Q4-A4(Rlg)Rl h para R2 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fenilo, un grupo 3-dimetilaminometilfenilo, un grupo 3-dimetilcarbamoilfenilo, un grupo 3-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 2-piridilo, un grupo 6-amino-2-piridilo, un grupo 6-(N-metil-N-metilsulfonilaminometil)-2-pihdilo, un grupo 6-metil-2-piridilo, un grupo 6-(1-hidroxi-1 -metiletil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxi-1 ,1-dimetilpropil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxietoxi)-2-piridilo, un grupo 6-(1-hidroxiciclobutilo)-2-piridilo, un grupo 6-(2-oxo-1-pirrolidinil)-2-piridilo, o un grupo 6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-piridilo, más preferiblemente un grupo 6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-piridilo etc.

Las realizaciones preferidas de R1 y R2 en fórmula (I) son, por ejemplo, R1 es un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior, más preferiblemente un grupo alquenilo inferior, y R2 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, más preferiblemente un grupo piridilo que tienen un grupo de -Q4-A4(Rlg)Rl A"! en fórmula (I) se selecciona de la siguiente fórmula (aa1): Ríe en el grupo de -N(R1C). es un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo inferior o un grupo de -Q3-A3(Rld)Rle. El grupo alquenilo inferior para R1c es, por ejemplo, preferiblemente un grupo vinilo, un grupo alilo. En el grupo de -Q3-A3(Rld)Rle para R1C A3 es un átomo de nitrógeno, o es un grupo metino o un grupo 1-vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo alquilo o un grupo hidroxialquilo inferior; Q3 es un enlace simple o un grupo alquileno inferior, en el que uno o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar reemplazados independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y/o pueden estar sustituidos mediante un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior; Rld y Ríe son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior, o forman conjuntamente un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar reemplazados independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(Rlf)-, y/o estar sustituidos por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior.

El "grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior" para A significa un grupo metino o grupo 1 -vinil-2-ilideno insustituido, o un grupo metino o 1 -vinil-2-ilideno que tiene un sustituyente seleccionado de un grupo que consta de un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior y un grupo hidroxialquilo inferior. El sustituyente es preferiblemente un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo y un grupo etilo. El grupo alquileno inferior para Q es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno. Uno o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior para Q3 pueden estar reemplazados independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y/o sustituido por un átomo de halógeno, un átomo de ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior. El átomo de halógeno para Rl d 0 Rí e es, por ejemplo, preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro. El grupo alquilo inferior para R1 d 0 Rí e es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo. El grupo hidroxialquilo inferior para Rl d o Rí e es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo. El grupo alquileno inferior que forman conjuntamente Rl d y Rí e es, por ejemplo, preferiblemente un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno. Cuando "A3" al cual se unen es un átomo de nitrógeno, entonces forman junto con el átomo de nitrógeno, un grupo 1 -aziridinilo, un grupo 1 -azetidinilo, un grupo 1 -pirrolidinilo; cuando "A3" es un grupo metino, forman junto con el grupo metino, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo; cuando "A3" es un grupo 1 -vinil-2-ilideno, después forman junto con el grupo 1-vinil-2-ilideno, un grupo 1-ciclobutenilo, un grupo 1-c¡clopentenilo, un grupo 1-ciclohexenilo. Sobre todo, se prefiere más un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentenilo. Uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior anteriormente mencionado pueden estar reemplazados independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, o un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(Rlf)-, y/o pueden estar sustituidos por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior. Rlf en el grupo de -N(Rlf)- es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alcanoílo inferior; Las realizaciones preferidas del grupo de -Q3-A3(Rld)Rle Son, por ejemplo, como sigue: (i) A3 es un grupo metino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior, Q3 es un enlace simple, y Rld y Ríe son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; o (ii) A3 es un grupo metino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior, Q3 es un grupo alquileno inferior en el que uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior están independientemente reemplazados por un átomo de oxígeno, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y/o sustituidos por un grupo hidroxilo, y Rld y Ríe son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo inferior; más preferiblemente (i) anterior. Más concretamente, el grupo de -Q3-A3(Rld)Rle es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo tere-butilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1 -hidroxi-1 -metiletilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 2-etoxietilo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 3-fluoro-2- hidroxipropilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo 2-metoxiacetilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo 2-(metilsulfonil)etilo; más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo tere-butilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo acetilo; más preferiblemente un grupo metilo. R1° es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo de -Q3-A3(Rld)Rlei más preferiblemente un grupo de -Q3-A3(Rld)Rle. Las realizaciones preferidas de A"! son, por ejemplo, un grupo 1-piperazinilo, un grupo 4-metil-1-piperazinilo, un grupo 4-etil-1 -piperazinilo, un grupo 4-isopropill-1-piperazinilo, un grupo 4-terc-butil-1 -piperazinilo, un grupo 4-ciclopropil-1 -piperazinilo, un grupo 4-ciclobutil-1 -piperazinilo, un grupo 4-ciclopropilmetil-1 -piperazinilo, un grupo 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinilo, un grupo 4-(2-metoxietil)-1 -piperazinilo, un grupo 4-(2-metoxiacetil)-1 -piperazinilo, un grupo 4-acetil-1 -piperazinilo, un grupo 4-metilsulfonil-1-piperazinilo, un grupo 4-metil-3-oxo-1 -piperazinilo, un grupo 4-piperidilo, un grupo 1-metil-4-piperidilo, un grupo 1-(2-hidroxietil)-4-piperidilo, un grupo 4-hidroxi-1-metil-4-piperidilo, más preferiblemente un grupo 4-metil-1 -piperazinilo, un grupo 4-etil-1 -piperazinilo, un grupo 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinilo, un grupo 4-acetil-1 -piperazinilo, un grupo 1 -metil-4-piperidilo. R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior. Las realizaciones preferidas de R5 y R6 son, por ejemplo, tales que ambos son átomos de hidrógeno, o uno cualquiera de ellos es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo y un grupo etilo o un grupo hidroxialquilo tal como un grupo hidroximetilo y un grupo 2-hidroxietilo. En el compuesto de fórmula (I), R5, R6, y A"! pueden estar en cualquier posición sustituible del grupo fenilo adyacente. El grupo de la fórmula: es preferiblemente un grupo 4-(4-metil-1-p¡perazinil)fenilo, un grupo 3-metil-4-(4-metil-1-piperaz¡n¡l)fen¡lo, un grupo 3-hidroximetil-4-(4-met¡l-1-p¡perazin¡l)fenilo, un grupo 4-(4-etil-1-piperazin¡l)fenilo, un grupo 4-(4-(2-hidroxietil)-1-p¡peraz¡nil)fenilo, un grupo 4-(4-acetil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(1-metil-4-piperidil)fenilo. Los términos "cualquier posición sustituible" quieren decir posiciones que tienen hidrógeno(s) sustituible(s) en átomo(s) de carbono, nitrógeno, oxigeno y/o azufre donde la sustitución de hidrógeno está químicamente permitida y la sustitución da como resultado un compuesto estable. En los compuestos de la invención, el reemplazo para grupo(s) metileno constituye el grupo alquileno inferior por diversos radicales tales como oxígeno, azufre, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo, vinileno, y se permite imina sustituida e insustituida en caso de que el reemplazamiento esté químicamente permitido y de que el reemplazamiento de como resultado un compuesto estable. Dependiendo del tipo de sustituyente y de la forma sal del mismo, el compuesto de la invención puede estar en forma de estereoisómeros y tautómeros tales como isómeros ópticos, diastereómeros, isómeros geométricos; y los compuestos de la invención incluyen todos aquellos estereoisómeros y tautómeros y sus mezclas. La invención incluye diversos cristales, formas amorfas, sales, hidratos y solvatos de los compuestos de la invención. Adicionalmente, los profármacos de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Ejemplos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales son, por ejemplo, los compuestos y sus sales descritas en ejemplos; y los más preferidos son los siguientes compuestos: 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N,N-dimetilbenzamida, 2-alil-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 -(3-tienil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1-[3-(1-hidroxi-1-metiletN)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1 -[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 -piridin-2-il-l ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1 -(6-aminopiridin-2-il)-6-[{4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1 -[6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1 ^ dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-2-alil-1 -[6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]fenil}amino)-1 -[6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}^ 1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 -[6-(2-oxopirrolidin-1 -il)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, N-{[6-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piridin-2-il]metil}-N-metilmetanosulfonamida, 1- [6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]am propinil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, y 2- alil-1 -[6-(3-metil-2-oxo¡midazolid¡n-1 -il)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona. Los procedimientos para producir los compuestos de la invención se describen más adelante. Los compuestos (I) de la invención se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos de producción mencionados más adelante o de acuerdo con los procedimientos mostrados en Ejemplos y Ejemplos de Producción. Sin embargo, los procedimientos de producción para compuestos (I) de la invención no deberían limitarse a aquellos ejemplos de reacción. Procedimiento de Producción 1 Un compuesto de una fórmula general (II): En el que L1 es un grupo saliente; PJ P es un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior; R2p es un grupo fenilo, piridilo o tienilo, el cual tiene un grupo de -Q4p-A4P(R1gP)RlhP; Q4P es un enlace simple o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior se pueden reemplazar independientemente por un átomo de oxígeno o un grupo carbonilo opcionalmente protegido, y/o se pueden sustituir por un grupo alquilo inferior; Rlgp y Rl hp Son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquiisulfonilo inferior, o forman conjuntamente un grupo alquileno inferior en el que uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior se pueden reemplazar independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo opcionalmente protegido o un grupo de -N(R1 ¡P)-, y/o se pueden sustituir por un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, se hace reaccionar con un compuesto de una fórmula general (III) o su sal: Rlcp es un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo inferior, o un grupo de -Q3p- A3p(Rldp)Rlep¡ A^P es un átomo de nitrógeno, o es un grupo metino o un grupo 1 -vinil-2- ilideno el cual puede estar sustituido por un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo alquilo inferior o un alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior opcionalmente protegido; Q3p es un enlace simple o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden reemplazarse independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo opcionalmente protegido, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y/o estar sustituidos por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido o un grupo alquilo inferior; Rldp y Rlep son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior opcionalmente protegido, o forman conjuntamente un grupo alquiieno inferior en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquiieno inferior se puede reemplazar independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo opcionalmente protegido, un grupo vinileno o un grupo de -N(RlfP)-, y/o sustituido por un grupo hidroxilo opcionalmente protegido o un grupo alquilo inferior; Rlfp es un grupo ¡mino protector, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alcanoílo inferior; R5p y R6p son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior opcionalmente protegido, para dar un compuesto de una fórmula general (IV): en la que A^P, Rl p, R2p, R5p y 6p tienen los mismos significados que anteriormente, y opcionalmente el grupo protector se elimina de ella para producir un compuesto de una fórmula general (I): en la que A"l , R1 , R2, R5 y R6 tienen los mismos significados que anteriormente. El grupo saliente para i_1 incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo; un grupo sulfonilo orgánico tal como un grupo metilsulfinilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo feniisulfonilo; y un grupo sulfoniloxi orgánico tal como un grupo metilsulfoniloxi, un grupo trifluorometilsulfoniloxi, un grupo p-tolilsulfoniloxi; preferiblemente un átomo de cloro, un grupo metilsulfinilo, un grupo metilsulfonilo. Este procedimiento de producción es un procedimiento general para producir los compuestos de fórmula (I). En la reacción anterior, cuando los reactivos tienen un grupo amino, un grupo imino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo carbonilo o similar que no participa en la reacción, después el grupo amino, el grupo imino, el grupo hidroxilo, el grupo carboxilo y el grupo carbonilo pueden estar adecuadamente protegidos con un grupo protector amino o imino, un grupo protector hidroxilo, un grupo protector carboxilo o un grupo protector carbonilo, y de ahí en adelante los reactivos se pueden hacer reaccionar, y después de la reacción, el grupo protector se puede eliminar. No definido específicamente, el "grupo protector amino o imino" puede ser uno cualquiera que tenga su función. Por ejemplo, ello incluye un grupo aralquilo tal como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo o-nitrobencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo benzhidrilo, un grupo tritilo; un grupo alcanoílo inferior tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo pivaloílo; un grupo benzoílo; un grupo arailalcanoílo tal como un grupo fenilacetilo, un grupo fenoxiacetilo; un grupo alcoxicarbonilo tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo; un grupo aralcoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo fenetiloxicarbonilo; un grupo alquilsililo inferior tal como un grupo trimetilsililo, un grupo terc-butildimetilsililo; un grupo tetrahidropiranilo; un grupo trimetilsililetoximetilo; un grupo alquilsulfonilo tal como un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo; un grupo arilsulfonilo tal como grupo benzenosulfonilo, un grupo toluenosulfonilo; y es especialmente preferiblemente un grupo acetilo, un grupo benzoílo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo trimetilsililetoximetilo, un grupo metilsulfonilo. No definido específicamente, el "grupo protector hidroxilo" puede ser uno cualquiera que tenga su función. Por ejemplo, incluye un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropiio, un grupo tere-butilo; un grupo alquilsililo tal como un grupo trimetilsililo, un grupo terc-butildimetilsililo; un grupo alcoximetilo inferior tal como un grupo metoximetilo, un grupo 2-metoxietoximetilo; un grupo tetrahidropiranilo; un grupo trimetilsililetoximetilo; un grupo aralquilo tal como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo o-nitrobencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo tritilo; un grupo acilo tal como un grupo formilo, un grupo acetilo; y es especialmente preferiblemente un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tritilo, un grupo trimetilsililetoximetilo, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo acetilo. No definido específicamente, el "grupo protector carboxilo" puede ser uno cualquiera que tenga su función. Por ejemplo, ello incluye un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropiio, un grupo tere-butilo; un grupo haloalquilo inferior tal como un 2,2,2-tricloroetilo; un grupo alquenilo inferior tal como un alilo; un grupo aralquilo tal como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo benzhidrilo, un grupo tritilo; y es especialmente preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo tere-butilo, un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benzhidrilo. No definido específicamente, el "grupo protector carbonilo" puede ser uno cualquiera que tenga su función. Por ejemplo, ello incluye acétales y cetales tal como cetal etileno, cetal trimetileno, cetal dimetileno. Para la reacción del compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III), en general, una cantidad equimolar o una cantidad molar en exceso, preferiblemente se usa desde una cantidad equimolar hasta 1 ,5 moles del compuesto (III) en relación a un mol del compuesto (II). La reacción se consigue generalmente en un disolvente inerte. El disolvente inerte es, por ejemplo, preferiblemente tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido y sus disolventes mezclados. Preferiblemente, la reacción se consigue en presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina; y bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio. La cantidad de la base para usarse puede ser La temperatura de reacción puede ser generalmente de 0°C a 200°C, preferiblemente de 20°C a 150°C. El tiempo de reacción puede ser generalmente de 5 minutos a 7 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas, generalmente de una cantidad equimolar a una cantidad molar excesiva, preferiblemente de 1 a 3 moles en relación a un mol del compuesto de fórmula (II). Después de la reacción, el sistema puede procesarse de una manera normal para obtener un producto en bruto del compuesto de fórmula (IV). Así obtenido, el compuesto de fórmula (IV) se purifica de una manera normal, o no se purifica, opcionalmente se procesa para eliminar el grupo protector del grupo amino, el grupo hidroxilo, el grupo carboxilo y el grupo carbonilo en él, opcionalmente como se combina adecuadamente, produciendo de este modo el compuesto de fórmula (I).

El procedimiento de eliminar el grupo protector varía, dependiendo del tipo de grupo protector y de la estabilidad del compuesto deseado (I). Por ejemplo, la desprotección se puede conseguir de acuerdo con procedimientos descritos en referencias [véase Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., by T. W. Greene, John Wiley & Sons (1999)] o de acuerdo con procedimientos similares a esto. Por ejemplo, empleables en este documento son un procedimiento de solvolisis con un ácido o una base, el cual comprende procesar el compuesto protegido con de 0,01 moles a una cantidad en exceso grande de un ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, ácido fórmico o ácido clorhídrico, o con de una cantidad equimolar a una cantidad en exceso grande de una base, preferiblemente hidróxido de potasio o hidróxido de calcio; y un procedimiento de reducción química con un complejo hidruro metálico, o una reducción catalítica con un catalizador de paladio-carbono o un catalizador de níquel de Raney. Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar y purificar fácilmente en cualquier procedimiento de separación normal. Ejemplos del procedimiento son, por ejemplo, extracción de disolvente, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina preparativa. Los compuestos se pueden convertir en sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de una manera normal; y por el contrario, sus sales o ésteres pueden convertirse también en compuestos libres de una manera normal. "Sales" del compuesto de fórmula (III) significan sales normales usadas en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, cuando el compuesto tiene un grupo amino o un grupo heterocíclico básico, entonces sus sales son sales de adición de ácido en el grupo amino o el grupo heterocíclico básico. Las sales de adición ácida incluyen, por ejemplo, sales inorgánicas tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sales de ácidos orgánicos tales como maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos. Los compuestos de fórmulas (II) y (III) pueden estar disponibles comercialmente, o se pueden producir de acuerdo con procedimientos descritos en las referencias [véanse documento WO2006/004040, documento WO2003/037872; Journal of Medicinal Chemistry, vol. 48, páginas 2371-2387; Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 14, páginas 5793-5797; Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction II, vol. 3, página 843] o de acuerdo con procedimientos similares a estos, o de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación, o de acuerdo con los procedimientos descritos en Ejemplos y Ejemplos de Producción, opcionalmente según se combinan adecuadamente. Procedimiento de Producción A ( 1 ) ( 3 ) ( 5 ) ( M-1 ) en el que Et es un grupo etilo; L2 es un grupo saliente; Me es un grupo metilo; Rl p y R2p tienen los mismos significados que anteriormente.

El procedimiento de producción A es un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (II) donde el grupo saliente para l_1 es un grupo metilsulfinilo, o es decir, un compuesto de fórmula (11-1). De acuerdo con este procedimiento de producción, el compuesto de fórmula (11-1 ) se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1) y un derivado de hidrazina de fórmula (2) en la presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (3), y por lo tanto introducir un grupo de Rl p dentro del compuesto (3) para dar un compuesto (5), y finalmente oxidar el grupo metiltio en el compuesto (5) dentro de un grupo metilsulfinilo. En la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (1) y el derivado hidrazina de fórmula (2) en presencia de una base para dar el compuesto de fórmula (3), en general, se usan de 0,5 moles a una cantidad molar excesiva, preferiblemente de una cantidad equimolecular a 3,0 moles del derivado de hidrazina (2) en relación a un mol del compuesto (D- En general, la reacción se consigue en un disolvente inerte. El disolvente inerte es, por ejemplo, preferiblemente cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, éter etílico, benceno, tolueno, dimetilformamida, o sus disolventes mezclados. Preferiblemente, la reacción se consigue en presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, bases orgánicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina; bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio. En general, la cantidad de la base a usarse es preferiblemente de una cantidad equimolar a una cantidad molar excesiva en relación a un mol del compuesto (1). Cuando la base es líquida, entonces la base puede servir también como un disolvente. La temperatura de reacción puede ser generalmente de -78°C hasta 100°C, preferiblemente de 20°C hasta 80°C.

El tiempo de reacción puede ser generalmente de 5 minutos a 7 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. En la etapa de hacer reaccionar el compuesto (3) y el compuesto (4) para dar el compuesto (5), en general, de 0,5 moles a una cantidad molar en exceso, preferiblemente se usaron de 2,0 moles a 5,0 moles del compuesto (4) en relación a un mol del compuesto (3).

El grupo saliente para l_2 es preferiblemente un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo. En general, se puede conseguir la reacción en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, benceno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida en presencia de una base tal como hidruro de sodio, amida sódica, alcóxido sódico, o en un disolvente tal como metanol, etanol, acetonitrilo en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio. En general, la temperatura de reacción es preferiblemente de 0°C al punto de ebullición del disolvente usado en la reacción; y, en general, el tiempo de reacción es preferiblemente de 1 hora a 48 horas. Para la etapa de oxidar el grupo metiltio en el compuesto (5) para producir el compuesto (11-1), es aplicable un procedimiento de oxidar un grupo metiltio dentro de un grupo metilsulfinilo o un grupo metilsulfonilo per se bien conocido en el campo de la química orgánica. En general, por ejemplo, en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida, de 0,5 moles a una cantidad molar excesiva, preferiblemente de una cantidad equimolecular a 1 ,5 moles de un agente oxidante tal como ácido metacloroperbenzoico u oxona se puede usar en relación a un mol del compuesto (5) para la oxidación.

En general, la temperatura de reacción es preferiblemente de 0C° al punto de ebullición del disolvente usado en la reacción; y, en general, el tiempo de reacción es preferiblemente de 30 minutos a 8 horas. Los compuestos de fórmulas (1) y (2) pueden estar comercialmente disponibles, o se pueden producir de acuerdo con procedimientos conocidos o de acuerdo con los procedimientos descritos en ejemplos, o de acuerdo con procedimientos similares a estos, opcionalmente según se combinan adecuadamente. Procedimiento de Producción B ( 5 ) ( 11-1 ) en el que M es un átomo de metal orgánico normal; RP es un átomo de hidrógeno, o un grupo protector imino; Et, M, Me, R^ P y R2p tienen los mismos significados que anteriormente. El grupo protector imino para RP es, por ejemplo, preferiblemente un grupo bencilo, un grupo parametoxibencilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo.

El procedimiento de producción B es un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (11-1 ). De acuerdo con este procedimiento de producción, el compuesto de fórmula (11-1 ) se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1 ) y un derivado de hidrazina de fórmula (8) en presencia de una base, hidrolizando después el compuesto resultante y ciclándolo para dar un compuesto de fórmula (9), y después de eso hacer reaccionar el compuesto (9) con un compuesto metálico orgánico de fórmula (10) en presencia de un catalizador para de este modo introducir un grupo de R2p dentro de él para dar un compuesto (5), y oxidar el grupo metiltio en el compuesto (5) dentro de un grupo metilsulfonilo. En la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (1 ) y el derivado hidrazina de fórmula (8) en presencia de una base, en general, la cantidad del derivado hidrazina (8) a usarse puede ser de 0,5 moles a una cantidad molar excesiva, preferiblemente de una cantidad equimolecular para 1 ,5 moles en relación a un mol del compuesto (1 ). La reacción se puede conseguir generalmente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, o una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de potasio, hidrógenocarbonato de sodio, en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, éter etílico, benceno, tolueno, dimetilformamida, o sus disolventes mixtos. En general, la cantidad de la base a usarse es preferiblemente de una cantidad equimolar a una cantidad molar excesiva en relación a un mol del compuesto (1 ). Cuando la base es líquida, la base puede servir también como un disolvente. La temperatura de reacción puede ser generalmente de 78°C a 200°C, preferiblemente de 20°C a 100°C.

El tiempo de reacción puede ser generalmente de 5 minutos a 7 días, preferiblemente de 8 horas a 24 horas. A la etapa de hidrolizar el compuesto obtenido en la reacción anterior, es aplicable un procedimiento de hidrólisis de carboxilatos bien conocidos per se en el campo de la química orgánica. En general, en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, agua o en su disolvente mezclado, el compuesto se puede procesar con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de calcio. En general, la temperatura de reacción es preferiblemente de 50° C al punto de ebullición del disolvente usado en la reacción; y en general, el tiempo de reacción es preferiblemente de 1 hora a 48 horas. Después de la hidrólisis, el compuesto resultante se cicló para producir el compuesto (9). Por esto, el líquido de reacción se puede hacer ácido después de la hidrólisis, con lo cual la delación puede continuar como tal. En el caso donde la delación no continúe, después el compuesto hidrolizado se puede someter a reflujo bajo calor en presencia de anhídrido acético, o el compuesto hidrolizado se puede procesar con cloruro de tionilo para conseguir la delación deseada del compuesto. En la ciclación con anhídrido acético, la cantidad de anhídrido acético, a usarse es preferiblemente una cantidad molar en exceso, y el tiempo de reacción es, en general, preferiblemente desde 1 hora a 48 horas. En el caso donde el compuesto hidrolizado se procesa con cloruro de tionilo, la cantidad de cloruro de tionilo a usarse es preferiblemente una cantidad molar en exceso, y el tiempo de reacción es, en general, preferiblemente de 1 hora a 48 horas. La etapa de hacer reaccionar un compuesto (9) con el compuesto metálico orgánico de fórmula (10) en presencia de un catalizador para de este modo introducir un grupo de R2p dentro de él para producir el compuesto (5) se puede lograr, usando un compuesto haluro que tiene un grupo de R2p en lugar del compuesto de metal orgánico de fórmula (10). Cuando se usa un compuesto haluro tal, entonces el catalizador es preferiblemente un complejo de yoduro de cobre-diamina. La etapa de oxidar el grupo metiltio en el compuesto (5) para producir el compuesto (11-1) se puede conseguir de la misma manera que aquella para la etapa de oxidar el grupo metiltio en el compuesto (5) para producir el compuesto (11-1) en el procedimiento de reacción A. El compuesto de fórmula (8) puede estar comercialmente disponible, o se puede producir de acuerdo con procedimientos conocidos o de acuerdo con los procedimientos descritos en ejemplos, o de acuerdo con procedimientos similares a estos, opcionalmente según se combinan adecuadamente. Los ejemplos de pruebas farmacéuticas para los compuestos de la invención se muestran a continuación. Prueba Farmacéutica 1 (efecto inhibidor de quinasa Weel) (1) Purificación de quinasa de Weel: Un cDNA de quinasa de Weel con glutatión-S-transferasa (GST) condensada en el extremo aminoterminal de la misma se insertó dentro de un vector de expresión de baculovirus para construir un baculovirus recombinante, con el cual las células de una línea celular de insecto Sf9 se infectaron para expresión alta en ellas. Las células infectadas se recuperaron y solubilizaron, y después la proteína quinasa Weel marcada con proteína GST se adsorbió mediante una columna de glutatión, y se eluyó de la columna con glutatión, y la fracción activa se desaló en una columna desaladora para dar una enzima purificada. (2) Determinación de actividad de quinasa Weel: En determinación de la actividad Weel quinasa, un péptido sintético, bromhidrato de poli(Lys,Tyr) (Lys:Tyr (4: 1 )) comprado de Sigma se usó como el sustrato. La cantidad de la mezcla de reacción fue 21 , 1 µ?_; y la composición del tampón de reacción fue tampón de Tris-HCI 50 mM (pH 7,4)/cloruro de magnesio 10 mM/ditiotreitol 1 mM. Se añadieron a ella quinasa Weel purificada, 2,5 µg del péptido de sustrato, 10 µ? de adenosina trifosfato no marcado (ATP) y 1 µ?? de ATP marcado con [?-33?] (2500 Ci/mmol o más), y se incubaron a 30°C para 30 minutos. A continuación, se añadieron 10 µ? de tampón fosfato 350 mM a la mezcla de reacción para parar la reacción. El péptido sustrato se adsorbió mediante una placa de 96 pocilios de filtro de papel P81 , después se lavó unas pocas veces con tampón fosfato 130 mM, y su radiactividad se contó con un contador de centelleo líquido. El ATP marcado con [?-33?] se compró de Amersham Bioscience. Para añadir el compuesto de prueba al sistema de reacción, el compuesto se diluyó con dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar una serie de diluciones. Se añadieron 1 , 1 µ? de cada dilución al sistema de reacción. Como un control, se añadieron 1 , 1 µ? de DMSO al sistema de reacción. Como en la Tabla 1 , los compuestos de la invención muestran una actividad inhibidora de Weel excelente Tabla 1 Prueba Farmacéutica 2 (efecto inhibidor de crecimiento tumoral) Células WiDr de cáncer de colon humanas (obtenidas a partir de ATCC) se implantaron en el área subcutánea de la espalda de ratas desnudas F344/N Jcl-rnu. Ocho días después de la implantación, se les administró gemcitabina (50 mg/kg, inyección de Gemzar, Eli-Lilly) intravenosamente; y después de 24 horas, se disolvió un compuesto de prueba en un disolvente (glucosa al 5%) y se les dio a través de inyección intravenosa continua durante 8 horas. El volumen del tumor (0,5 ? (diámetro mayor) ? (diámetro menor)2) se determinó en los días 0, 3, 6, 10 y 13. Día 0 significa el día en el cual se administró gemcitabina. El volumen del tumor relativo es un valor relativo, como se calculó en base al volumen de tumor de 1 en el día 0. El porcentaje de crecimiento del tumor (%T/C) se obtuvo de acuerdo con la siguiente fórmula: Cuando el cambio en volumen de tumor desde el día 0 en el grupo sometido a administración de compuesto de prueba es más de 0 (> 0): %T/C = [(cambio de volumen de tumor en los compuestos de prueba en los días 3, 6, 10, 13)/(cambio de volumen de tumor en el control en los días 3, 6, 10, 13)] ? 100.

Cuando el cambio en volumen de tumor desde el día 0 en el grupo sometido a administración de compuesto de prueba es menos de 0 (< 0): %T/C = [(cambio de volumen de tumor en los compuestos de prueba en los días 3,6, 10, 13)/( cambio de volumen de tumor en los compuestos de prueba en el día 0)] ? 100. Los datos del efecto inhibidor del crecimiento del tumor se muestran en Tabla 2.

Tabla 2 La administración de gemcitabina redujo el porcentaje de crecimiento del tumor, pero cuando la gemcitabina se combina con el compuesto de la invención, después el porcentaje de crecimiento del tumor se redujo adicionalmente. En particular, en el grupo donde la dosis química fue alta, los animales mostraron involución del tumor. Como se menciona anteriormente, el compuesto de la invención en combinación con otro agente anticancerígeno aumentó el efecto del otro agente anticancerígeno. Prueba Farmacéutica 3 (procedimiento de determinar potencia de fármaco con células (efecto de sensibilización de radiación (rayos X))) a) Reactivos: El suero fetal bovino (FBS) se obtuvo de Morgate; el medio RPMI 1640 y el EDTA de tripsina al 0,25% fue de Invitrogen; la prueba de ciclo más el kit de reactivo de DNA fue de Becton Dickinson; y el filtro de red de nylon fue de Millipore. b) Células: Las células cancerosas de pulmón no pequeñas humanas (NCI-H1299) se obtuvieron de ATCC. c) Procedimiento de determinación de efecto: Las células NCI-H1299 se suspendieron en medio RPMI 1640 con FBS añadido al 10%, y la suspensión celular se aplicó a una placa de plástico procesada con Nunclondelta de 6 pocilios comprada de Nunc, en una cantidad de 100.000 células/2 ml/pocillo, y se incubaron durante toda una noche en CO2 al 5 %-aire al 95% a 37°C. Usando M-150WE Softex, las células se irradiaron con rayos X de 5000 R, y después se incubaron adicionalmente en CO2 al 5%-aire al 95% a 37°C durante 16 horas. Un compuesto de prueba se diluyó etapa a etapa con DMSO, y se aplicó a una placa con las células procesadas con rayos X sembradas en ella, en una cantidad de 2 µ?. Esto se incubó en CO2 al 5%-aire al 95% a 37°C durante 8 horas, y después el cultivo se extrajo parcialmente. Se añadieron 0,25% de tripsina a las células que quedan en la placa, en una cantidad de 600 µ?, y se mantuvieron estáticamente a temperatura ambiente para preparar una suspensión de célula única. La suspensión de célula única y el cultivo tomado previamente se mezclaron para cada muestra, después se centrifugaron, y el sobrenadante se eliminó. La toma de muestras se completó así. La muestra se suspendió en un tampón (1 mi) de la prueba de ciclo más kit reactivo de DNA, y se congeló y almacenó a -80°C. La muestra almacenada se descongeló en la fecha de prueba, se centrifugó y el sobrenadante se retiró, y esto se suspendió en la prueba de ciclo más solución A (250 µ?), se dejó estáticamente a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después la solución B (150 µ?) se añadió a ello y se adicionalmente mantuvo estáticamente a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, la solución C (150 µ?) se añadió a ello, se mantuvo estáticamente a 4°C durante 10 minutos, y después se filtró a través de filtro de red de nylon para de este modo completar la tinción de DNA. Usando FACS Calibur de Becton Dickinson, la cantidad de DNA en cada célula se determinó cuantitativamente de acuerdo con un procedimiento FACS, se determinó y la razón de las células que han causado fragmentación de DNA.

Tabla 3 Como en Tabla 3, el compuesto de la invención tiene un efecto inductor de fragmentación de DNA excelente para células humanas derivadas de células cancerosas (NCI-H1299). Como se menciona anteriormente, el compuesto de la invención en combinación con rayos X aumentó el efecto de los rayos X. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar oralmente o parenteralmente, y después se pueden formular en preparaciones adecuadas a tales modos de administración, los compuestos se pueden usar como composiciones farmacéuticas y agentes anticancerígenos. El término "cáncer" como se cita en esta descripción incluye diversos sarcomas y carcinomas e incluye cáncer sólido y cáncer hematopoyético. El cáncer sólido como se cita en este documento incluye, por ejemplo, tumor cerebral, cáncer cervicocerebral, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, cáncer de células pequeñas, cáncer de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de vesícula biliar/conducto biliar, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer ovárico, coriocarcinoma, cáncer del cuerpo del útero, cáncer de cuello de útero, cáncer de pelvis renal/uréter, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de testículos, cáncer fetal, tumor de Wilm, cáncer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de partes blandas. Por otro lado, el cáncer hematopoyetico incluye, por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, policitemia vera, linfoma maligno, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin. El término "tratamiento de cáncer" como se menciona en esta invención significa que un agente anticancerígeno se administra a un caso de cáncer tal como para inhibir el crecimiento de las células cancerosas en el caso. Preferiblemente, el tratamiento da como resultado regresión de crecimiento de cáncer, o es decir, reduce el tamaño de un cáncer detectable. Más preferiblemente, el tratamiento da como resultado desaparición completa de cáncer. Los compuestos de la invención se espera que sean efectivos especialmente para cáncer sólido humano. El cáncer sólido humano incluye, por ejemplo, cáncer de cerebro, cáncer cervicocerebral, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, cáncer de células pequeñas, cáncer de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de vesícula biliar/conducto biliar, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer ovárico, coriocarcinoma, cáncer de cuerpo del útero, cáncer uterocervical, cáncer renal/de pelvis/de uréter, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de testículos, cáncer fetal, cáncer de Wilm, cáncer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de partes blandas, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linforma de Hodgkin. La composición farmacéutica y el agente anticancerígeno de la invención pueden contener un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Aquí, el "transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable" se refiere a excipientes [por ejemplo, grasas, cera de abejas, polioles semisólidos o líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc.]; agua (por ejemplo, agua destilada, particularmente agua destilada para inyección, etc.), medio salino fisiológico, alcohol (por ejemplo, etanol), glicerol, polioles, solución de glucosa acuosa, manitol, aceites vegetales, etc.); aditivos [por ejemplo, agente ampliador, agente disgregante, aglutinante, lubricante, agente humectante, estabilizador, emulsionante, dispersante, conservante, edulcorante, colorante, agente condimentante o aromatizante, agente concentrante, diluyente, sustancia tampón, disolvente o agente solubilizante, producto químico para conseguir efecto de almacenamiento, sal para modificar presión osmótica, agente de recubrimiento o antioxidante], y similares. Con respecto a cada preparación de la composición farmacéutica y a cada agente anticancerígeno de la invención, se pueden seleccionar diversas formas de preparación, y ejemplos de las mismas incluyen preparaciones orales tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos o líquidos, o preparaciones parenterales líquidas esterilizadas tales como soluciones o suspensiones, supositorios, ungüentos y similares. Las preparaciones sólidas se pueden preparar en las formas de comprimido, cápsula, gránulo y polvo sin cualesquiera aditivos, o se pueden preparar usando transportadores apropiados (aditivos). Ejemplos de tales transportadores (aditivos) pueden incluir sacáridos tales como lactosa o glucosa; almidón de maíz, trigo o arroz; ácidos grasos tales como ácido esteárico; sales inorgánicas tales como aluminato metasilicato de magnesio o fosfato de calcio anhidro; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona o polialquilenoglicol; alcoholes tales como alcohol estearílico o alcohol bencílico; derivados de celulosa sintética tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa; y otros aditivos convencionalmente usados tales como gelatina, talco, aceite vegetal y goma arábiga. Estas preparaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos pueden contener generalmente, por ejemplo, del 0,1 al 100% en peso, y preferiblemente del 5 al 98% en peso, del compuesto de la Fórmula (I) anterior como un agente activo, en base al peso total de la preparación.

Las preparaciones líquidas se producen en las formas de suspensión, jarabe, injección e infusión por goteo (fluido intravenoso) usando aditivos apropiados que se usan convencionalmente en preparaciones líquidas, tales como agua, alcohol o un aceite derivado de plantas tal como aceite de soja, aceite de cacahuete y aceite de sésamo. En particular, cuando la preparación se administra parenteralmente en forma de inyección intramuscular, inyección intravenosa o inyección subcutánea, se puede ejemplificar disolvente o diluyente mediante agua destilada para inyección, una solución acuosa de clorhidrato de lidocaína (para inyección intramuscular), solución salina fisiológica, solución de glucosa acuosa, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, líquido para inyección intravenosa (por ejemplo, una solución acuosa de ácido cítrico, citrato de sodio y similares) o un solución electrolítica (para infusión por goteo e infusión intravenosa), o una solución mezclada de los mismos. Tal inyección puede estar en la forma de una solución disuelta de forma preliminar, o en forma de polvo per se o polvo asociado con un transportador adecuado (aditivo) el cual se disuelve al tiempo de uso. El líquido de inyección puede contener, por ejemplo, del 0,1 al 10% en peso de un ingrediente activo basado en el peso total de la preparación. Las preparaciones líquidas tales como suspensión o jarabe para administración oral pueden contener, por ejemplo, del 0, 1 al 10% en peso de un ingrediente activo del peso total de la preparación. La preparación se puede preparar por una persona que tiene habilidad normal en la técnica de acuerdo con procedimientos convencionales o técnicas comunes. Por ejemplo, una preparación se puede llevar a cabo, si la preparación es una preparación oral, por ejemplo, mezclando una cantidad apropiada del compuesto de la invención con una cantidad apropiada de lactosa y rellenando esta mezcla en cápsulas de gelatina dura las cuales son adecuadas para administración oral. Por otro lado, la preparación se puede llevar a cabo, si la preparación que contiene el compuesto de la invención es una inyección, por ejemplo, mezclando una cantidad apropiada del compuesto de la invención con una cantidad apropiada de la invención con una cantidad apropiada de solución salina fisiológica al 0,9% y rellenando esta mezcla en viales para inyección. Los compuestos de la invención se pueden usar, opcionalmente según se combinan con cualquier otro agente útil para tratamiento de diversos cánceres o con radioterapia. Los ingrediente individuales para tal combinación se pueden administrar a tiempos diferentes o al mismo tiempo como preparaciones divididas o como una preparación durante el término de tratamiento. De acuerdo con ello, la invención se interpretaría de modo que ella incluya todos los modos de administración al mismo tiempo o a tiempos diferentes, y la administración en esta invención se interpretaría así. El alcance de la combinación del compuesto de la invención y cualquier otro agente útil para las enfermedades anteriormente mencionadas incluiría, en principio, todas y cada una de las combinaciones de las mismas con todos y cada uno de los agentes farmacéuticos útiles para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. La terapia de radiación significa por sí misma un procedimiento normal en el campo del tratamiento de cáncer. Para terapia de radiación, son empleables diversas radiaciones tales como rayos X, rayos-?, rayos de neutrones, haz de electrones, haz de protones; y fuentes de radiación. En una terapia de radiación más popular, se usa un acelerador lineal para irradiación con radiaciones externas, rayos-?. Los compuestos de la invención se pueden combinar con terapia de radiación para potenciar el efecto terapéutico; y los compuestos pueden ser por lo tanto útiles como un sensibilizador de radiación en el campo de tratamiento del cáncer. Otro aspecto de los compuestos de la invención es que los compuestos son también útiles como un sensibilizador para cualesquiera otros agentes anticancerígenos en el campo del tratamiento del cáncer.

Los compuestos de la invención se pueden combinar con terapia de radiación y/o combinar con cualesquiera otros agentes anticancerígenos anteriormente descritos más adelante en su uso para tratamiento del cáncer. "Sensibilizador" para terapia de radiación o agente anticancerígeno como se refiere en este documento se desea para indicar un agente médico el cual, cuando se usa para combinarse con terapia de radiación y/o quimioterapia con un agente anticancerígeno, puede aumentar de forma aditiva o sinérgica el efecto terapéutico de esa terapia de radiación y/o quimioterapia. Los agentes para estar en las preparaciones combinadas en la invención pueden tener cualesquiera formas seleccionadas de cualquier manera, y se pueden producir de cualquier manera como aquella para las preparaciones anteriormente mencionadas. El agente combinado que comprende el compuesto de la invención y algún otro agente anticancerígeno se pueden producir fácilmente por cualquiera experto en la técnica de acuerdo con procedimientos ordinarios o técnicas convencionales. La combinación anteriormente mencionada incluye no sólo composiciones de la invención que contienen una sustancia activa distinta sino también aquellas que contienen una o más sustancias activas distintas. Hay muchos ejemplos de la composición de la invención y uno o dos o más sustancias activas seleccionadas de los remedios para las enfermedades anteriormente mencionadas. Los agentes para combinarse con las composiciones incluyen, por ejemplo, un agente anticancerígeno seleccionado del grupo que consta de agentes alquilantes anticancerígenos, antimetabolitos anticancerígenos, antibióticos anticancerígenos, agentes anticancerígenos derivados de plantas, compuestos de coordinación de platino anticancerígenos, derivados de camptotecina anticancerígenos, inhibidores de tirosina quinasa anticancerígenos, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de respuesta biológica y otros agentes anticancerígenos así como sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) o éster(es) de los mismos. El término "agente anticancerígeno alquilante" como se usa en la presente memoria se refiere a un agente alquilante que tiene actividad anticancerígena, y el término "agente alquilante" en el presente documento se refiere generalmente a un agente que da un grupo alquilo en la reacción de alquilacion en la cual un átomo de hidrógeno de un compuesto orgánico está sustituido con un grupo alquilo. El término "agente anticancerígeno alquilante" se puede ejemplificar mediante N-óxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, busulfán, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida o carmustina. El término "antimetabolito anticancerígeno" como se usa en la memoria se refiere a un antimetabolito que tiene actividad anticancerígena, y el término "antimetabolito" en el presente documento incluye, en un sentido amplio, sustancias las cuales perturban el metabolismo normal y sustancias las cuales inhiben el sistema de transferencia de electrones para impedir la producción de intermedios ricos en energía, debidos a sus similaridades estructurales o funcionales para metabolitos que son importantes para organismos vivos (tales como vitaminas, coenzimas, aminoácidos y sacáridos). El término "antimetabolitos anticancerígenos" puede estar ejemplificando metotrexato, ribósido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1 , gemcítabina, fludarabina o pemetrexed disódico, y se prefieren citarabina, gemcitabina y similares. El término "antibiótico anticancerígeno" como se usa en la memoria se refiere a un antibiótico que tiene actividad anticancerígena, y el "antibiótico" en el presente documento incluye sustancias que se producen mediante microorganismos e inhiben crecimiento celular y otras funciones de microorganismos y de otros organismos vivos. El término "antibiótico anticancerígeno" se puede ejemplificar mediante actinomicina D, doxorrubicina, daunorrubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarrubicina, pirarrubicina, epirrubicina, zinostatina estimalámero, idarrubicina, sirolimús o valrubicina, y se prefieren doxorrubicina, mitomicina C y similares. El término "agente anticancerígeno derivado de plantas" como se usa en la memoria incluye compuestos que tienen actividades anticancerígenas los cuales se originan de plantas, o compuestos preparados aplicando modificación química a los compuestos precedentes. El término "agente anticancerígeno derivado de plantas" se puede ejemplificar mediante vincristina, vinblastina, vindesina, etopósido, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel y vinorelbina, y se prefieren etopósido y similares. El término "derivado de camptotecina anticancerígeno" como se usa en la memoria se refiere a compuestos que están estructuralmente relacionados con camptotecina e inhiben crecimiento celular del cáncer, incluyendo camptotecina per se. El término "derivado de camptotecina anticancerígeno" no está particularmente limitado a, pero puede estar ejemplificado por, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, topotecán, irinotecán o 9-aminocamptotecina, con camptotecina prefiriéndose. Adicionalmente, irinotecán se metaboliza in vivo y muestra efecto anticancerígeno como SN-38. El mecanismo de acción y la actividad de los derivados de camptotecina se cree que es virtualmente la misma que aquella de camptotecina (por ejemplo, Nitta, y col., Gan to Kagaku Ryoho, 14, 850-857 (1987)). El término "compuesto de coordinación de platino anticancerígeno" como se usa en la memoria se refiere a un compuesto de coordinación de platino que tiene actividad anticancerígena, y el término "compuesto de coordinación de platino" en el presente documento se refiere a un compuesto de coordinación de platino el cual proporciona platino en forma iónica. Los compuestos de platino preferidos incluyen cisplatino; ión cis-diaminodiacuoplatino (II); cloruro de cloro(dietilenotriamina)-platino (II); dicloro(etilenodiamina)-platino (II); diamina(1 ,1 -ciclobutanodicarboxilato) de platino (II) (carboplatino); espiroplatino; ¡proplatino; diamina(2-etilmalonato)plat¡no (II); etilenodiaminamalonatoplatino (II); acua(1 ,2-diaminodiciclohexano)sulfatoplatino (II); acua(1 ,2-d¡aminodic¡clohexano)malonatoplatino (II); (1 ,2-diaminociclohexano)malonatoplatino (II); (4-carboxiftalato)(1 ,2-diaminociclohexano)platino (II); (1 ,2-diaminociclohexano)-(isocitrato)platino (II); (1 ,2-diaminociclohexano)oxalatoplatino (II); ormaplatino; tetraplatino; carboplatino, nedaplatino y oxaliplatino, y se prefiere cisplatino. Adicionalmente, otros compuestos de coordinación de platino mencionados en la memoria se conocen y están comercialmente diponibles y/o son producibles por un persona que tiene habilidad ordinaria en la técnica mediante técnicas convencionales. El término "inhibidor de tirosina quinasa anticancerígeno" como se usa en la memoria se refiere a un inhibidor de tirosina quinasa que tiene actividad anticancerígena, y el término "inhibidor de tirosina quinasa" se refiere en el presente documento a una sustancia química que inhibe "tirosina quinasa" la cual transfiere un grupo ?-fosfato de ATP a un grupo hidroxilo de tirosina específica en proteína. El término "inhibidor de tirosina quinasa anticancerígeno" se puede ejemplificar mediante gefitinib, imatinib o erlotinib. El término "anticuerpo monoclonal" como se usa en la memoria, la cual se conoce también como anticuerpo clonal simple, se refiere a un anticuerpo producido por una célula productora de anticuerpo monoclonal, se refiere a un anticuerpo producido por una célula productora de anticuerpo monoclonal, y ejemplos del mismo incluyen cetuximab, bevacizumab, rituximab, alemtuzumab y trastuzumab. El término "interferón" como se usa en la memoria se refiere a un interferón que tienen actividad anticancerígena, y es una glicoproteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 el cual se produce y segrega mediante la mayoría de las células animales tras infección vírica. Ello no sólo tiene el efecto de inhibir crecimiento vírico sino también diversos mecanismos efectores inmunitarios que incluyen inhibición de crecimiento de células (en particular, células tumorales) y potenciación de la actividad de células natural killer, designándose así como un tipo de citoquina. Ejemplos de "interferón" incluyen interferón a, interferón a-2a, interferón a-2b, interferón ß, interferón ?-l a e interferón ?-?1. El término "modificador de respuesta biológica" como se usa en la memoria es el así llamado modificador de respuesta biológica o BRM y es generalmente el término genérico para sustancias o fármacos para modificar los mecanismos de defensa de organismos vivos o las respuestas biológicas tales como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células del tejido con el fin de conducirlas a ser útiles para un individuo contra tumor, infección u otras enfermedades. Ejemplos del "modificador de respuesta biológica" incluyen krestina, lentinan, sizofirán, picibanilo y ubenimex. El término "agente anticancerígeno distinto" como se usa en la memoria se refiere a un agente anticancerígeno el cual no corresponde a ninguno de los agentes descritos anteriormente que tienen actividades anticancerígenas. Ejemplos del "agente anticancerígeno distinto" incluyen mitoxantrona, L-asparraginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoína, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprorelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octasodío, denileucina diftitox, aldesleucina, tirotropina alfa, trixóxido de arsénico, bortezomib, capecitabina, y goserelina. Los términos anteriormente descritos "agente de alquilación anticancerígeno", "antimetabolito anticancerígeno", "antibiótico anticancerígeno", "agente anticancerígeno derivado de plantas", "compuesto de coordinación de platino anticancerígeno", "derivado de camptotecina anticancerígeno", "inhibidor de tirosina quinasa anticancerígeno", "anticuerpo monoclonal", "interferón", "modificador de respuesta biológica" y "agente anticancerígeno distinto" se conocen todos y bien están comercialmente disponibles o bien son producibles por una persona experta en la técnica mediante procedimientos conocidos per se o mediante conocimientos bien conocidos o procedimientos convencionales. El procedimiento para preparación de gefitinib se describe, por ejemplo, en USP N0.: 5.770.599; el procedimiento de preparación de centuximab se describe, por ejemplo, en documento WO 96/40210; el procedimiento para preparación de bevacizumab se describe, por ejemplo, en documento WO 94/10202; el procedimiento para preparación de oxaliplatino se describe, por ejemplo, en USP N°s.: 5.420.319 y 5.959.133; el procedimiento para preparación de gemcitabina se describe por ejemplo, por ejemplo, en USP NoS.: 5.434.254 y 5.223.608; y el procedimiento para preparación de camptotecina se describe en USP N°s.: 5.162.532, 5.247.089, 5.191 .082, 5.200.524, 5.243.050 y 5.321 .140; el procedimiento para preparación de irinotecán se describe, por ejemplo, en USP N0.: 4.604.463; el procedimiento para preparación de topotecán se describe, por ejemplo, en USP N° : 5.734.056; el procedimiento para preparación de temozolomida se describe, por ejemplo, en JP-B N° : 4-5029; y el procedimiento para preparación de rituximab se describe, por ejemplo, en JP-W N° : 2-503143. Los agentes anticancerígenos anteriormente mencionados están disponibles comercialmente, como se ejemplifica mediante lo siguiente: N-óxido de mostaza de nitrógeno de Mitsubishi Pharma Corp. como Nitromin (nombre comercial); ciclofosfamida de Shionogi & Co., Ltd. como Endoxan (nombre comercial); ifosfamida de Shionogi & Co. , Ltd. como Ifomide (nombre comercial); melfalán de GlaxoSmithKIine Corp. como Alkeran (nombre comercial); busulfán de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Mablin (nombre comercial); mitobronitol de Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Myebrol (nombre comercial); carbocuona de Sankyo Co., Ltd. como Esquinon (nombre comercial); tiotepa de Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Tespamin (nombre comercial); ranimustina de Mitsubishi Pharma Corp. como Cymerin (nombre comercial); nimustina de Sankyo Co., Ltd. como Nidran (nombre comercial); temozolomida de Schering Corp. como Temodar (nombre comercial); y carmustina de Guilford Pharmaceuticals Inc. como Gliadel Wafer (nombre comercial).

Los antimetabolitos anticancerígenos anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica mediante lo siguiente: metotrexato de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como metotrexato (nombre comercial); ribósido de 6-mercaptopurina de Aventis Corp. como Thioinosine (nombre comercial); mercaptopurina de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Leukerin (nombre comercial); 5-fluorouracilo de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como 5-FU (nombre comercial); tegafur de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. como Futraful (nombre comercial); doxifluridina de Nippon Roche Co., Ltd. como Furutulon (nombre comercial); carmofur de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Yamafur (nombre comercial); citarabina de Nippon Shinyaku Co., Ltd. como Cylocide (nombre comercial); citarabina ocfosfato de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Strasid (nombre comercial); enocitabina de Asahi Kasei Corp. como Sanrabin (nombre comercial); S-1 de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. como TS-1 (nombre comercial); gemcitabina de Eli Lilly & Co. como Gemzar (nombre comercial); fludarabina de Nippon Schering Co., Ltd. como Fludara (nombre comercial); y pemetrexed disódico de Eli Lilly & Co. como Alimta (nombre comercial). Los antibióticos anticancerígenos anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica mediante lo siguiente: actinomicina D de Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. como Cosmegen (nombre comercial); doxorrubicina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como adriacin (nombre comercial); daunorrubicina de Meiji Seika Kaisha Ltd. como Daunomicina; neocarzinostatina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Neocarzinostatin (nombre comercial); bleomicina de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Bleo (nombre comercial); pepromicina de Nippon Kayaku Co, Ltd. como Pepro (nombre comercial); mitomicina C de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Mitomycin (nombre comercial); aclarrubicina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Aclacinon (nombre comercial); pirarrubicina de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Pinorubicin (nombre comercial); epirrubicina de Pharmacia Corp. como Pharmorubicin (nombre comercial); zinostatina estimalámero de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Smancs (nombre comercial); idarrubicina de Pharmacia Corp. como Idamycin (nombre comercial); siróiimus de Wyeth Corp. como Rapamune (nombre comercial); y valrubicina de Anthra Pharmaceuticals Inc. como Valstar (nombre comercial). Los agentes anticancerígenos derivados de plantas anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica mediante lo siguiente: vincristina de Shionogi & Co., Ltd. como Oncovin (nombre comercial); vinblastina de Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Vinblastina (nombre comercial); vindesina de Shionogi & Co., Ltd. como Fildesin (nombre comercial); etopósido de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Lastet (nombre comercial); sobuzoxano de Zenyaku Kogyo Co., Ltd. como Perazolin (nombre comercial); docetaxel de Aventis Corp. como Taxotere (nombre comercial); paclitaxel de Bristol-Myers Squibb Co. como Taxol (nombre comercial); y vinorelbina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Navelbine (nombre comercial). Los compuestos de coordinación de platino anticancerígenos anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica mediante lo siguiente: cisplatino de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Randa (nombre comercial); carboplatino de Bristol-Myers Squibb Co. como Paraplatino (nombre comercial); nedaplatino de Shionogi & Co., Ltd. como Aqupla (nombre comercial); y oxaliplatino de Sanofi-Synthelabo Co. como Eloxatin (nombre comercial). Los derivados anteriormente mencionados de camptotecina anticancerígenos están comercialmente disponibles, como se ejemplifica mediante lo siguiente: irinotecán de Yakult Honsha Co., Ltd. como Campto (nombre comercial); topotecan de GlaxoSmithKIine Corp. como Hycamtin (nombre comercial); y camptotecina de Aldrich Chemical Co., Inc., EE.UU. Los inhibidores anteriormente mencionados de tirosina quinasa anticancerígenos están comercialmente disponibles, como se ejemplifica mediante lo siguiente: gefitinib de AstraZeneca Corp. como Iressa (nombre comercial); imatinib de Novartis AG como Gleevec (nombre comercial); y erlotinib de OSI Pharmaceuticals Inc. como Tarceva (nombre comercial). Los anticuerpos monoclonales anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica mediante lo siguiente: cetuximab de Bristol-Myers Squibb Co. como Erbitux (nombre comercial); bevacizumab de Genentech, Inc. como Avastin (nombre comercial); rituximab de Biogen Idee Inc. como Rituxan (nombre comercial); alemtuzumab de Berlex Inc. como Campath (nombre comercial); y trastuzumab de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. como Herceptin (nombre comercial). Los ¡nterferones anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica mediante lo siguiente: interferon a de Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Sumiferon (nombre comercial); interferon a-2a de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Canferon-A (nombre comercial); interferon a-2b de Schering-Plough Corp. como Intron A (nombre comercial); interferon ß de Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. como IFNp (nombre comercial); interferon ?-l a de Shionogi & Co., Ltd. como lmunomax-? (nombre comercial); e interferon ?-?1 de Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. como Ogamma (nombre comercial). Los ¡nterferones biológicos anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica mediante lo siguiente: krestina de Sankyo Co., Ltd. como krestin (nombre comercial); lentinan de Aventis Corp. como Lentinan (nombre comercial); sizofirán de Kaken Seiyaku Co., Ltd. como Sonifiran (nombre comercial); picibanil de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. como Picibanil (nombre comercial); y ubenimex de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Bestatin (nombre comercial). Los otros agentes anticancerígenos anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica mediante lo siguiente: mitoxantrona de Wyeth Lederle Japón, Ltd. como Novantrona (nombre comercial); L-asparraginasa de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Leunase (nombre comercial); procarbazina de Nippon Roche Co., Ltd. como Natulan (nombre comercial); dacarbazina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Dacarbazina (nombre comercial); hidroxicarbamida de Bristol-Myers Squibb Co. como Hydrea (nombre comercial); pentostatina de Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho como Coforin (nombre comercial); tretinoína de Nippon Roche Co., Ltd. como Vesanoid (nombre comercial); alefacept de Biogen Idee Inc. como Amevive (nombre comercial); darbepoetina alfa de Amgen Inc. como Aranesp (nombre comercial); anastrozol de AstraZeneca Corp. como Arimidex (nombre comercial); exemestano de Pfizer Inc. como Aromasin (nombre comercial); bicalutamida de AstraZeneca Corp. como Casodex (nombre comercial); leuprorelin de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Leuplin (nombre comercial); flutamida de Schering-Plough Corp. como Eulexin (nombre comercial); fulvestrant de AstraZeneca Corp. como Faslodex (nombre comercial); pegaptanib octasodio de Gilead Sciences, Inc. como Macugen (nombre comercial); denileucina diftitox de Ligand Pharmaceuticals Inc. como Ontak (nombre comercial); aldesleucina de Chiron Corp. como Proleukin (nombre comercial); tirotropina alfa de Genzyme Corp. como Thyrogen (nombre comercial); trióxido de arsénico de Cell Therapeutics, Inc. como Trisenox (nombre comercial); bortezomib de Millennium Pharmaceuticals, Inc. como Velcade (nombre comercial); capecitabina de Hoffmann-La Roche, Ltd. como Xeloda (nombre comercial); y goserelina de AstraZeneca Corp. como Zoladex (nombre comercial). La invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento de cáncer, el cual comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención o su sal o éster del mismo. En el procedimiento de acuerdo con la invención, la unidad terapéutica preferida puede variar de acuerdo con, por ejemplo, la vía de administración del compuesto de la invención, el tipo del compuesto de la invención usado, y del compuesto de la invención usado; el tipo, vía de administración y forma de dosificación del otro agente anticancerígeno usado en combinación; y el tipo de células a tratarse, la afección del paciente, y similares. El tratamiento óptimo bajo las condiciones dadas se puede determinar por una persona experta en la técnica, en base a la unidad terapéutica convencional del grupo y/o en base al contenido de la presente memoria. En el procedimiento de acuerdo con la invención, la unidad terapéutica para el compuesto de la invención puede variar de acuerdo con, específicamente, el tipo de compuesto usado, el tipo de composición compuesta, la frecuencia de aplicación y el sitio específico a tratarse, gravedad de la enfermedad, edad del paciente, diagnóstico del doctor, el tipo de cáncer, o similares. Sin embargo, como una referencia ejemplar, la dosis diaria para un adulto puede estar dentro de un intervalo de, por ejemplo, de 1 a 1.000 mg en el caso de administración oral. En el caso de administración parenteral, preferiblemente administración intravenosa, y más preferiblemente infusión por goteo intravenoso, la dosis diaria puede estar dentro de un intervalo de, por ejemplo, de 1 a 100 mg/m2 (área de superficie corporal). Aquí, en el caso de infusión por goteo intravenoso, la administración se puede llevar a cabo continuamente durante, por ejemplo, de 1 a 48 horas. Además, la frecuencia de administración puede variar dependiendo del procedimiento de administración y síntomas, pero ella es, por ejemplo, de una a cinco veces al día. Alternativamente, la administración intermitente periódicamente tal como administración cada dos días, administración cada tres días o similar se puede emplear también en el procedimiento de administración. El periodo de retirada de medicación en el caso de administración parenteral es, por ejemplo, de 1 a 6 semanas. Aunque la unidad terapéutica para el otro agente anticancerígeno usado en combinación con el compuesto de la invención no está particularmente limitada, se puede determinar, si es necesario, por aquellos expertos en la técnica con las bibliografías conocidas. Los ejemplos puede ser como sigue.

La unidad terapéutica de 5-fluorouracilo (5-FU) es tal que, en el caso de administración oral, por ejemplo, de 200 a 300 mg por día se administra en de una a tres veces consecutivamente, y en el caso de inyección, por ejemplo, de 5 a 15 mg/kg por día se administra una vez al día durante los primeros 5 días consecutivos mediante inyección intravenosa o infusión por goteo intravenoso, y después de 5 a 7,5 mg/kg se administra una vez al día cada dos días mediante inyección intravenosa o infusión por goteo intravenoso (la dosis se puede incrementar o disminuir apropiadamente). La unidad terapéutica de S-1 (Tegafur, Gimestat y Ostat potasio) es tal que, por ejemplo, la dosis inicial (dosis individual) se asigna a la siguiente cantidad estándar de acuerdo con el área de superficie corporal, y se administra oralmente dos veces al día, después del desayuno y después de la cena, durante 28 días consecutivos, seguidos por retirada de medicación durante 14 días. Esto se asigna a una vía de administración, la cual se repite. La cantidad estándar inicial por área de superficie de unidad corporal (equivalente de Tegafur) es 40 mg en una administración para un área menor de 1 ,25 m2; 50 mg en una administración para un área de 1 ,25 m2 a menos de 1 ,5 m2; 60 mg en una administración para un área de 1 ,5 m2 o más. Esta dosis se incrementa o disminuye apropiadamente dependiendo de la afección del paciente. La unidad terapéutica para gemcitabina es, por ejemplo, 1 g como gemcitabina/m2 en una administración, la cual se administra mediante infusión por goteo intravenoso durante un periodo de 30 minutos, y una administración por semana se continúa durante 3 semanas, seguidas por retirada de medicación en la cuarta semana. Esto se asigna a una vía de administración, la cual se repite. La dosis se disminuye apropiadamente de acuerdo con la edad, síntoma o desarrollo de efectos secundarios. La unidad terapéutica para doxorrubicina (por ejemplo, clorhidrato de doxorrubicina) es tal que, por ejemplo, en el caso de la inyección intravenosa, 10 mg (0,2 mg/kg) (valoración) se administra una vez al día mediante administración intravenosa de una vez durante de 4 a 6 días consecutivos, seguidos por retirada de medicación durante de 7 a 10 días. Esto se asigna como un tratamiento de administración, la cual se repite dos o tres veces. Aquí, la dosis total es preferiblemente 500 mg (valoración)/m2 (área de superficie corporal) o menos, y se puede incrementar o disminuir apropiadamente dentro del intervalo.

La unidad terapéutica para etopósido es tal que, por ejemplo, en el caso de inyección intravenosa, de 60 a 100 mg/m2 (área de superficie corporal) por día se administra durante 5 días consecutivos, seguidos por retirada de medicación durante tres semanas (la dosis se puede incrementar o disminuir apropiadamente). Esto se asigna a una vía de administración, la cual se repite. Mientras tanto, en el caso de administración oral, por ejemplo, se administran de 175 a 200 mg por día durante 5 días consecutivos, seguidos por retirada de la medicación durante tres semanas (la dosis se puede incrementar o disminuir apropiadamente). Esto se asigna a una vía de administración, la cual se repite. La unidad terapéutica para docetaxel (hidrato de docetaxel) es tal que, por ejemplo, 60 mg como docetaxel/m2 (área de superficie corporal) se administra una vez al día mediante infusión por goteo intravenoso durante un periodo de 1 hora o más en un intervalo de 3 a 4 semanas (la dosis se puede incrementar o disminuir apropiadamente). La unidad terapéutica de paclitaxel es tal que, por ejemplo, 210 mg/m2 (área de superficie corporal) se administra una vez al día mediante infusión por goteo intravenoso durante un periodo de 3 horas, seguido por retirada de la medicación durante al menos 3 semanas. Esto se asigna a una vía de administración, la cual se repite. La dosis se puede incrementar o disminuir apropiadamente. La unidad terapéutica para cisplatina es tal que, por ejemplo, en el caso de inyección intravenosa, de 50 a 70 mg/m2 (área de superficie corporal) se administraron una vez al día, seguido por retirada de la medicación durante 3 semanas o más (la dosis se puede incrementar o disminuir apropiadamente). Esto se asigna a una vía de administración, la cual se repite. La unidad terapéutica para carboplatino es tal que, por ejemplo, de 300 a 400 mg/m2 se administran una vez al día mediante infusión por goteo intravenoso durante un periodo de 30 minutos o más, seguido por retirada de medicación durante al menos 4 semanas (la dosis se puede incrementar o disminuir apropiadamente). Esto se asigna a una vía de administración, la cual se repite. La unidad terapéutica para oxaliplatino es tal que 85 mg/m2 se administra una vez al día mediante inyección intravenosa, seguida por retirada de medicación durante dos semanas. Esto se asigna a una vía de administración, la cual se repite. La unidad terapéutica para irinotecán (por ejemplo, clorhidrato de irinotecán) es tal que, por ejemplo, 100 mg/m2 se administra una vez al día mediante infusión por goteo intravenoso durante 3 ó 4 veces a un intervalo de una semana, seguido por retirada de medicación durante al menos dos semanas. La unidad terapéutica para topotecán es tal que, por ejemplo, 1 ,5 mg/m2 se administra una vez al día mediante infusión por goteo intravenoso durante 5 días, seguido por retirada de medicación durante al menos 3 semanas. La unidad terapéutica para ciclofosfamida es tal que, por ejemplo, en el caso de inyección intravenosa, se administran 100 mg una vez al día mediante inyección intravenosa por días consecutivos. Si el paciente lo puede tolerar, la dosis diaria se puede incrementar a 200 mg. La dosis total es de 3.000 a 8.000 mg, la cual se puede incrementar o disminuir apropiadamente. Si es necesario, se puede inyectar o infundir intramuscularmente, intratorácicamente o intratumoralmente. Por otro lado, en el caso de administración oral, por ejemplo, se administran al día de 100 a 200 mg.

La unidad terapéutica para gefitinib es tal que 250 mg se administraron oralmente una vez al día. La unidad terapéutica para cetuximab es tal que, por ejemplo, se administran 400 mg/m2 en el primer día mediante infusión por goteo intravenoso, y después se administran 250 mg/m2 cada semana mediante infusión por goteo intravenoso. La unidad terapéutica para bevacizumab es tal que, por ejemplo, se administran 3 mg/kg cada semana mediante infusión por goteo intravenoso. La unidad terapéutica para trastuzumab es tal que, por ejemplo, típicamente para un adulto, una vez al día, se administran inicialmente 4 mg como trastuzumab/kg (peso corporal), seguido por infusión por goteo intravenoso de 2 mg/kg durante un periodo de 90 minutos o más cada semana desde la segunda administración. La unidad terapéutica para exemestano es tal que, por ejemplo, típicamente para un adulto, se administran oralmente 25 mg una vez al día después de la comida. La unidad terapéutica para leuprorelin (por ejemplo, acetato de leuprorelin) es tal que, por ejemplo, típicamente para un adulto, se administran subcutáneamente 1 1 ,25 mg una vez en 12 semanas. La unidad terapéutica para imatinib es tal que, por ejemplo, típicamente para un adulto en la fase crónica de leucemia mielógena, se administran 400 mg oralmente una vez al día después de la comida. La unidad terapéutica para una combinación de 5-FU y leucovorina es tal que, por ejemplo, 425 mg/m2 de 5-FU y 200 mg/m2 de leucovorina se administran desde el primer día al quinto día mediante infusión por goteo intravenoso, y este tratamiento se repite a un intervalo de 4 semanas.

La invención se describe más concretamente con referencia a los siguientes ejemplos y Ejemplos de Producción, los cuales, sin embargo, no se desean para restringir el alcance de la invención. En cromatografía en capa fina en Ejemplos y Ejemplos de Producción, se usó el gel de Sílice60F254 (Merck) para la placa, y se usó un detector de rayos UV para detección. Se usaron Wakogel™ C— 300 o C— 200 (Wako Puré Chemical Industries) o NH (Fuji Silysia Chemical) para gel de sílice en columna. En espectrometría de EM, se usó JMS-SX102A (JEOL) o QUATTROII (Micromass). En espectrometría de RMN, se usó dimetilsulfóxído como el estándar interno en una solución de dimetilsulfóxído pesado; se usó un espectrómetro de Gemini-300 (300 MHz; Va an), VXR— 300 (300 MHz; Va an), Mercury 400 (400 MHz; Vahan) o Inova 400(400 MHz; Vahan); y todos los d valores son en ppm. Los significados de las abreviaturas en RMN se mencionan más adelante. s: singlete d: doblete dd: doble doblete t: triplete dt: doble triplete c: cuartete m: multiplete a: ancho J: constante de acoplamiento Hz: hertzio DMSO-d6: dimetilsulfóxído pesado Ejemplo de Producción 1 : Producción de 2-alil-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolof3,4-dlpirimidin-3-ona 1 ) 1 -alilhidrazinacarboxilato de tere-butilo: Se añadieron 250 g de hidrazinacarboxilato de tere-butilo a solución de tolueno (3 I) de 280 g de anhídrido ftálico. Usando un separador de agua Dean-Stark, la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Esto se enfrió a temperatura ambiente, el sólido formado se retiró por filtración obteniendo 516 g de tere-butilo (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbamato en bruto. Se añadieron 520 g de carbonato potásico, 43,3 g de cloruro de benciltrietilamonio y 250 mi de bromuro de alilo en ese orden a solución de acetonitrilo (3,5 I) del compuesto anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron 1 ,5 I de agua a la solución de reacción, y la fase de acetonitrilo se separó y se concentró. Se añadió un I de agua al residuo y la fase acuosa, se extrajo con acetato de etilo, y la fase de acetato de etilo se lavó con agua salina saturada, y después se lavó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por evaporación bajo presión reducida, y el sólido incoloro precipitado se lavó con hexano y se secó para obtener 460 g de alil(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-¡l)carbamato de tere-butilo en bruto. Se añadieron 100 mi de metilhidrazina a tetrahidrofurano (3,0 I), con enfriamiento en un baño sólido, después se devolvieron a temperatura ambiente, y se agitaron durante 18 horas. La materia insoluble precipitada se retiró por filtración, y el filtrado se concentró. Un disolvente mixto de hexano/acetato de etilo (3/1 ) se añadió al residuo, y la materia insoluble precipitada se tomó por filtración. Esta operación se repitió cinco veces, después el filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se destiló bajo presión reducida obteniéndose 21 1 g del compuesto valorado como una sustancia aceitosa amarillo pálido. ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 173,4. 2) Producción de 2-alil-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se añadieron 260 mi de ?,?-diisopropiletilamina y 106 g de la hidrazina obtenida en el 1 anterior a solución de tetrahidrofurano (1 ,5 I) de 142 g de 4-cloro-2-(metiltio)piridina-5-carboxilato de etilo, y se agitaron con calentamiento a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se evaporó bajo presión reducida, y se añadieron 500 mi de éter dietílico al residuo, y el sólido precipitado se separó por filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida, el residuo se enfrió en un baño de hielo, se añadieron gradualmente 400 mi de ácido trifluoroacético al mismo, y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 70°C durante 1 hora. La solución de reacción se evaporó bajo presión reducida, se añadieron 500 mi de etanol a los mismos y se enfriaron en un baño de hielo, y se añadió 1 ,0 I de solución de hidróxido de sodio 6 N a la misma y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Enfriados en un baño de hielo, la solución de reacción se hizo ácida con 400 mi de ácido clorhídrico concentrado, y después se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se fraccionó en cloroformo y agua, y la fase de cloroformo se extrajo, se lavó con agua salina saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró mediante evaporación bajo presión reducida, y el sólido amarillo formado se retiró por filtración, se lavó con etanol y éter dietílico, y se secó obteniéndose 99, 1 g del compuesto valorado como un sólido amarillo. RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,66 (1 ,0 H, sa), 5,83 (1 ,0 H, ddt, J=17, 1 , 9,8, 5,4 Hz), 5, 13 (1 ,0 H, d, J=9,8 Hz), 5,06 (1 ,0 H, d, J=17, 1 Hz), 4,34 (2,0 H, d, J=5,4 Hz), 2,51 (3,0 H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 223.3. Ejemplo de Producción 2: Producción de 6-(metiltio)-1 -fenil-1 ,2-dihidro-3H-pirazolor3,4-dlpirimidin-3-ona Se añadieron 60 mi de trietilamina a solución de tetrahidrofurano (200 mi) de 25 g de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo y 12,7 mi de fenilhidrazina, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró bajo presión reducida, se añadió agua al residuo, después se lavó con éter, y se hizo ácido con solución de ácido clorhídrico acuosa añadida a ello. El sólido precipitado se retiró por filtración, y se lavó con agua y 2-propanol obteniéndose 10,8 g del compuesto valorado como un sólido blanco. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 12,18 (1 H, s), 9,02 (1 H, s), 8,13 (2H, dd, J=8,8, 1 ,0 Hz), 7,52 (2H, td, J=7, 1 , 1 ,6 Hz), 7,26 (1 H, tt, J=7, 1 , 1 ,0 Hz), 2,61 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 259,1. Ejemplo 1 : Producción de 3-(2-alil-6-([4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino>-3-oxo-1 ,2-d¡hidro-3H-pirazolof3,4-dlpirimidin-1 -il)-N,N-dimetilbenzamida 1 ) Producción de 3-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-1 ,2-dih¡dro-3H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-1 -il]benzoato de metilo: Se añaden 20 mi de piridina a una solución de cloroformo de 7,5 g de 2-alil-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-3-ona, 6, 1 g de acetato de cobre(ll) y 10 g de ácido [3-(metoxicarbonil)]fenilbórico, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadieron solución de amoniaco al 30% acuosa y agua salina saturada al líquido de reacción en ese orden, y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con éter salino saturado, después se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por evaporación. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniéndose 6,7 g de 3-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo como una sustancia aceitosa amarilla. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,92 (1 H, s), 8, 1 1-8,06 (2H, m), 7,65-7,59 (2H, m), 5,68 (1 H, ddd, J=17, 1 , 10,2, 5,9 Hz), 5,13 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 4,97 (1 H, dd, J=17,1 , 1 ,0 Hz), 4,45 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,96 (3H, s), 2,51 (3H, s). 2) Producción de 3-[2-alil-6-(metilsulfinil)-3-oxo-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo: A 0°C, se añadieron 6,5 g de ácido m-cloroperbenzoico a una solución de cloroformo de 6,7 g del compuesto obtenido en la reacción anterior, ya agitado durante 30 minutos. Se añadió solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada acuosa al líquido de reacción, y se extrajo con cloroformo/isopropanol (80/20). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó mediante evaporación obteniéndose 5,6 g de 3-[2-alil-6-(metilsulfinil)-3-oxo-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo en bruto. 3) Producción de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N,N-dimetilbenzoato: Se añadieron 0,87 g de 4-(4-metil-1-piperazinil)anilina y 2 mi de N,N-diisopropiletilamina a una solución de tolueno de 1 ,7 g del producto en bruto obtenido en la reacción anterior, y se agitó a 70°C durante 12 horas. El disolvente se retiró mediante evaporación, y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) obteniéndose 2,2 g de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-OXO-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato metilo como un sólido amarillo pálido.

RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,81 (1 H, s), 8,18-8,13 (1 H, m), 8,04 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,66-7,56 (2H, m), 7,45 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,68 (1 H, ddd, J=17,1 , 10,2, 6,3 Hz), 5,10 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 4,98 (1 H, dd, J=17,1 , 1 ,0 Hz), 4,40 (2H, d, J=6,3 Hz), 3,97 (3H, s), 3,26-3,21 (4H, m), 2,72-2,64 (4H, m), 2,43 (3H, sa). 4) Producción de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1 ,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N,N-dimetilbenzamida: La solución de hidróxido de sodio 1 N acuosa se añadió a una solución de 1 ,4-dioxano/metanol (50/50) de 2,2 g de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Esto se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N, y el disolvente se retiró mediante evaporación obteniéndose un ácido carboxílico del éster de partida. A una solución de ?,?-dimetilformamida del ácido carboxílico resultante, se añadieron 1 ,67 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1 ,18 g de 1-hidroxibenzotriazol, y 11 mi de 1 ,0 M de solución de dimetilamina/tetrahidrofurano, y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y agua se añadieron al líquido de reacción, se extrajeron con cloroformo/isopropanol (80/20), y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) obteniéndose 560 mg de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metílpiperazin-1-il)feníl]amino}-3-oxo-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N,N-dimetilbenzamida como un sólido pálido amarillo. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,81 (1 H, s), 7,57-7,51 (2H, m), 7,49-7,38 (4H, m), 6,90 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J=17,1 , 10,2, 6,3 Hz), 5,10 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 5,00 (1 H, dd, J=17,1 , 1 ,0 Hz), 4,40 (2H, d, J=6,3 Hz), 3,32 (3H, s), 3,14 (3H, s), 2,99-2,92 (4H, m), 2,84-2,71 (4H, m), 2,50 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 513.

Ejemplo 2: Producción de 2-alil-6-(f3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenillamino)-1 -(3-tienil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolor3,4-dlpirim¡din-3-ona Se obtuvieron 17,5 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo de la misma manera que en los Ejemplos de 1-1 a 1-3, para los cuales, sin embargo, se usó ácido 3-tienilbórico en lugar de ácido [3-(metoxicarbonil)]fenilbórico usado en el Ejemplo 1-1 , y se usó [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 1-3. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,82 (1 H, s), 7,17-7,63 (6H, m), 5,65-5,77 (1 H, m), 5,13 (1 H, d, J=10,2 Hz), 5,04 (1 H, d, J=17,1 Hz), 4,76 (2H, s), 4,42 (2H, d, J=6,3 Hz), 2,98-3,06 (4H, m), 2,50-2,76 (4H, m), 2,39 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 478.

Ejemplo 3: Producción de 2-alil-1 -G3-? -hidroxi-1 -metiletil)fen¡n-6-(r4-(4-metilpiperazin-1 -iQfenillamino)- 1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dlp¡rim¡din-3-ona 1) Producción de ácido 3-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenilbórico: En una atmósfera de nitrógeno con enfriamiento con hielo, se añadieron 5,29 mi de 3'-bromoacetofenona a 25 mi de solución de yoduro de metilmagnesio 2 M/éter dietílico y 100 mi de éter dietílico, y se agitó durante 20 minutos. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 2 N al líquido de reacción, se extrajeron con acetato de etilo, se lavaron con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada acuosa y agua salina saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró mediante evaporación bajo presión reducida obteniéndose 2-(3-bromofenil)propan-2-ol en bruto.

En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron gota a gota 33 mi de solución de n-butillitio 1 ,66 M/hexano a solución de tetrahidrofurano (200 mi) del compuesto obtenido a -60°C o menos, y se agitó durante 20 minutos. Se añadieron 1 1 ,08 mi de triisopropoxiborano al líquido de reacción, y se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua al líquido de reacción, se lavó con éter dietílico, y la fase acuosa resultante se hizo acida con solución de ácido fosfórico al 10% acuosa. Esto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso y agua salina saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por evaporación bajo presión reducida, y el cristal resultante se recogió obteniéndose 3, 13 g del compuesto valorado como un sólido blanco. RMN- H (400 MHz, CDCI3) d: 7,96 (2H, s), 7,88 (1 H, sa), 7,60 (1 H, d, J=7,3 Hz), 7,50 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (1 H, t, J=7,6 Hz), 4,93 (1 H, s), 1 ,43 (6H, d, J=13,7 Hz). 2) Producción de 2-alil-1 -[3-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se obtuvieron 35,2 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo de la misma manera que en los Ejemplos de 1 -1 a 1 -3, para lo cual, sin embargo, se usó el ácido bórico anterior en lugar de ácido [3-(metoxicarbonil)]fenilbórico usado en el Ejemplo 1 -1 . RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,80 (1 H, s), 7,57 (1 H, s), 7,47 (2H, d, J=4,9 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,31 -7,28 (1 H, m), 6,88 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,70 (1 H, ddt, J=17, 1 , 10,0, 6,3 Hz), 5, 10 (1 H, dd, J=10,0, 1 ,2 Hz), 4,98 (1 H, dd, J=17, 1 , 1 ,5 Hz), 4,38 (2H, d, J=6,3 Hz), 3,21 (4H, t, J=4, 1 Hz), 2,66 (4H, s), 2,41 (3H, s), 1 ,62 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 500. Ejemplo 4: Producción de 2-alil-1 -r3-(dimetilaminometil)fenill-6-(r4-(4-metilpiperaz¡n-1 -il)fenillamino -1 ,2-dihidro-3H-pirazolof3,4-dlpir¡midin-3-ona 1 ) Producción de 2-alil-1 -[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se añadieron 2,9 mi de cloruro de metanosulfonilo y 1 1 mi de N,N-diisopropiletilamina en ese orden a solución de cloroformo (50 mi) de 3,0 g de 2-alil-1 -[3-(hidroximetil)fenil]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona que se han obtenido mediante el uso de ácido [3-(hidroximetil)fenil]bórico en lugar de ácido [3-(metoxicarbonil)]fenilbórico usado en Ejemplo 1 -1 , y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. El líquido de reacción se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión obteniéndose 2-alil-1 -[3-(metilsulfoniloximetil)fenil]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en bruto como una sustancia amarilla aceitosa. Se añadieron 20 mi de solución de dimetilamina 2 M/tetrahidrofurano a solución de tetrahidrofurano (100 mi) de 1 ,5 g del compuesto anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, y el residuo se separó y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) obteniéndose 2,5 g del compuesto valorado como un sólido amarillo. RMN-1 H (400 Hz, CDCI3) d: 8,90 (1 H, s), 7,53-7,26 (4H, m), 5,73-5,62 (1 H, m), 5, 1 1 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 4,95 (1 H, dd, J=17, 1 , 1 ,0 Hz), 4,44 (2H, d, J=3,7 Hz), 3,49 (2H, s), 2,48 (3H, s), 2,27 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 356, 1. 2) Producción de 2-alil-1 -[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se añadió solución de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo a 100 mg del compuesto obtenido en el 1 anterior, se agitó a temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida obteniéndose clorhidrato de 2-alil-1 -[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona. Se añadieron 70 mg de ácido m-cloroperbenzoico a solución de N,N-dimetilformamida (2 mi) del compuesto anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El líquido de reacción se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida obteniéndose 2-alil-1 -[3-(dimetilaminometilmetil)fenil]-6-(metilsulfinil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en bruto como un sólido blanco. Se añadieron 50 mg de 4-(4-metilpiperazin-1 -il)an¡lina y 0, 1 mi de N,N-diisopropiletilamina en ese orden a solución de dimetiisulfóxido/tolueno (1/10, 10 mi) del anterior compuesto, y se agitó a 120°C durante 15 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, se añadió agua a ello, y se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, y el residuo se separó y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) obteniéndose 1 1 ,4 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,80 (1 H, s), 7,48-7,33 (6H, m), 6,87 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,80- 5,60 (1 H, m), 5,09 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 4,97 (1 H, dd, J=17, 1 , 1 ,5 Hz), 4,38 (1 H, d, J=5,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3, 18 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,60 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,37 (3H, s), 2,28 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 499. Ejemplo 5: Producción de 2-alil-6-(f3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fen¡nam¡no>-1 -piridin-2-il-1 .2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-ona H 1) Producción de 2-alil-6-(metiltio)-1-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se añadieron 2,4 mi de ?,?'-dimetiletilenodiamina a solución de 1 ,4-dioxano (50 mi) de 4,44 g de 2-alil-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 3,80 g de yoduro de cobre(l), 5,33 g de 2-yodopiridina y 3,80 g de carbonato potásico, y se agitó durante toda una noche a 95°C. Se enfrió el líquido de reacción, se añadió a ello amoniaco acuoso y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua salina saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, y cristalizó con acetato de etilo obteniéndose 5,15 g del compuesto valorado como un sólido blanco. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,94 (1 H, s), 8,52 (1 H, d, J=5,1 Hz), 7,90 (2H, d, J=3,5 Hz), 7,29-7,25 (1H, m), 5,68 (1 H, ddt, J=17,0, 10,2, 6,3 Hz), 5,05 (1 H, d, J=10,2 Hz), 4,91 (1 H, d, J=17,0 Hz), 4,85 (1 H, d, J=6,3 Hz), 2,58 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 300. 2) Producción de 2-alil-6-{[3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 -piridin-2-il-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se añadieron 796 mg de ácido m-cloroperbenzoico (>65%) a solución de tolueno (20 mi) de 898 mg de 2-alil-6-(metiltio)-1-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron 1 ,60 mi de N,N-diisoprop¡letilamina, 800 mg de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol y 10 mi de tetrahidrofurano al líquido de reacción, y se agitaron durante toda una noche. Se añadió solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada acuosa al líquido de reacción, y se extrajo con una solución mixta de cloroformo/isopropanol (80/20). Esto se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = de 50/50 a 0/100). El cristal resultante se recristalizo a partir de etanol obteniéndose 941 mg del compuesto valorado como un cristal blanco. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,84 (1 H, s), 8,53 (1 H, d, J=4,8 Hz), 7,91 (1 H, dd, 7,88 (1 H, dd, J=8,8, 7,6 Hz), 7,87 (1 H, d, J=7,6 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,33 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,26 (1 H, dd, J=8,8, 4,8 Hz), 7,19 (1 H, d, J=8,8 Hz), 5,68 (1 H, ddd, J=17,2, 10,4, 5,6 Hz), 5,50 (1 H, s), 5,01 (1 H, d, 10,4 Hz), 4,91 (1 H, d, J=17,2 Hz), 4,79 (2H, s), 4,79 (2H, d, J=5,6 Hz), 3,01 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,37 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 472. Ejemplo 6: Producción de 2-alil-1 -(6-aminopiridin-2-il)-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fen¡Namino)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolor3,4-dlpirimidin-3-ona 1) Producción de {6-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-2-piridiniljimidedicarboxilato de di-terc-butilo: Se obtuvieron 2,00 g del compuesto valorado como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo 5-1 , para lo cual, sin embargo, se usó (6-bromopiridin-2-il)imidadicarboxilato de di-terc-butilo en lugar de la 2-yodopiridina usada en el Ejemplo 5-1. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,92 (1 H, s), 7,92 (1 H, t, J=8,0 Hz), 7,80 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,35 (1 H, d, J=7,8 Hz), 5,63 (1 H, ddt, J=17,1 , 10,2, 6,3 Hz), 5,03 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 5,00 (1 H, dd, J=17,1 , 1 ,2 Hz), 4,82 (2H, d, J=6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 1 ,51 (18H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 515. 2) Producción de 2-alil-1 -(6-aminopiridin-2-il)-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona Se añadieron 53 mg de ácido m-cloroperbenzoico (>65%) a solución de tolueno (2 mi) de 103 mg de {6-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il]-2-piridiniljimidadicarboxilato de di-terc-butilo, y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron 0,105 mi de ?,?-diisopropiletilamina y 49 mg de 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina al líquido de reacción, y se agitó durante toda una noche. Se añadió solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada al líquido de reacción, se añadió acetato de etilo a ello para extracción, el extracto resultante se lavó con agua salina saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano/acetato de etilo = de 1/1 a 0/1). Después de que se concentró, se obtuvieron 93,2 mg de un sólido blanco. Se añadieron 2 mi de ácido trifluoroacético al compuesto obtenido, se agitaron, y se añadió hidrogenocarbonato de sodio saturado a ello, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua salina, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida obteniéndose 51 ,8 mg del compuesto valorado como un sólido blanco. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,81 (1 H, s), 7,60 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,34 (1 H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,00 (1 H, d, J=8,3 Hz), 6,43 (1 H, d, J=7,8 Hz), 5,71 (1 H, ddt, J=16,8, 10,2, 5,9 Hz), 5,06 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 5,00 (1 H, dd, J=16,8, 1 ,2 Hz), 4,71 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,58 (2H, s), 2,95 (4H, t, J=4,6 Hz), 2,66 (4H, s), 2,42 (3H, s), 2,31 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 412.

Ejemplo 7: Producción de 2-alil-1 -(6-aminopiridin-2-il)-6-f(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil1amino)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolor3,4-dlp¡rimidin-3-ona Se obtuvieron 966 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo de la misma manera que en los Ejemplos de 6-1 a 6-2, para lo cual, sin embargo, se usó 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 6-2. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,80 (1 H, s), 7,59 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,39 (1 H, sa), 6,91 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,42 (1 H, d, J=8,3 Hz), 5,71 (1 H, ddt, J=17,1 , 10,2, 5,9 Hz), 5,06 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 5,00 (1 H, dd, J=17,1 , 1 ,0 Hz), 4,70 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,57 (2H, s), 3,20 (4H, t, J=5,1 Hz), 2,61 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,38 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 458. Ejemplo 8: Producción de 2-alil-1-{6-r(dimetilamino)metillpiridin-2-il)-6-(f4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ona 1 ) Producción de 2-alil-1 -[6-(hidroximetil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-3-ona: Se obtuvieron 3,40 g del compuesto valorado como un sólido blanco de la misma manera que en el Ejemplo 5-1 , para lo cual, sin embargo, se usó (6-bromopiridin-2-il)metanol en lugar de la 2-yodopiridina usada en el Ejemplo 5-1. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,94 (1 H, s), 7,91 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,78 (1 H, dd, J=8,0, 0,7 Hz), 7,27 (1 H, d, J=7,8 Hz), 5,76-5,66 (1 H, m), 5,07 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 4,95 (1 H, dd, J=17,1 , 1 ,0 Hz), 4,84-4,77 (4H, m), 2,58 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 330. 2) Producción de clorhidrato de 2-alil-1 -{6-[(dirnetilamino)rnetil]-2-piridinil}-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se añadieron 1 , 16 mi de trietilamina y 0,451 mi de cloruro de metanosulfonilo a solución de tetrahidrofurano (20 mi) de 1 ,37 g del compuesto obtenido en el 1 anterior, y se agitó durante 30 minutos, y después se añadieron 6 mi de solución de dimetilamina 2,0 M/tetrahidrofurano al líquido de reacción y se agitaron durante 8 horas. El agua se añadió al líquido de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavó con agua salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se añadieron 10 mi de acetato de etilo y 1 ,5 mi de solución ácido clorhídrico-dioxano 2,0 M al residuo resultante, después se concentró el disolvente bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó con metanol/éter dietílico obteniéndose 1 ,50 g del compuesto valorado como un sólido blanco. RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6) d: 8, 17 (1 H, s), 7,36 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,21 (1 H, d, J=7,8 Hz), 6,76 (1 H, d, J=7,3 Hz), 4,92 (1 H, ddt, J=17, 1 , 10,2, 6,0 Hz), 4,26 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,5 Hz), 4, 14 (1 H, dd, J=17, 1 , 1 ,5 Hz), 4,00 (2H, dt, J=6,0, 1 ,3 Hz), 3,75 (2H, s), 2, 14 (6H, s), 1 ,78 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 357. 3) Producción de 2-alil-1 -{6-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se añadieron 65 mg de ácido m-cloroperbenzoico a solución de N,N-dimetilformamida (2 mi) de 100 mg del compuesto obtenido en el 2 anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El líquido de reacción se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó mediante evaporación bajo presión reducida obteniéndose 2-alil-1 -{6- [(dimetilamino)metil]piridin-2-il}-6-(metilsulfinil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en bruto como un sólido blanco. Se añadieron 40 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina y 0,1 mi de N,N-diisopropiletilamina en ese orden a solución de dimetilsulfóxido/tolueno (1/10, 10 mi) de 40 mg del anterior compuesto, y se agitó a 120°C durante 15 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, se añadió agua a ello, y se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, y el residuo se separó y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo) obteniéndose 8,4 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,82 (1H, s), 7,82 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (1 H, d, J=7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J=6,3 Hz), 5,74-5,63 (1 H, m), 5,00 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 4,89 (1 H, dd, J=17,1 , 1 ,0 Hz), 4,80 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,64 (2H, s), 3,22 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,64 (4H, d, J=4,4 Hz), 2,39 (3H, s), 2,34 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 500. Ejemplo 9: Producción de 2-alil-1 -G6-? -hidroxi- -met¡letil)piridin-2-iM-6-f r4-(4-metilpiperazin-1 -infenillam¡no)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolof3,4-dlp¡rimidin-3-ona H 1) Producción de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol: En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 30 mi de yoduro de metilmagnesio 3 M/éter dietílico a 300 mi de solución de éter dietílico de 8,72 g de 6-bromopiridina-2-carboxilato de metilo. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 2 N al líquido de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada acuosa y agua salina saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida obteniéndose 8,51 g de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol en bruto como una sustancia aceitosa amarilla.

RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 7,56 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,38 (1 H, dd, J=7,8, 1 ,0 Hz), 7,36 (1 H, dd, J=7,8, 1 ,0 Hz), 1 ,55 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 216, 218. 2) Producción de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridin¡l]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se obtuvieron 12,89 g del compuesto valorado de la misma manera que en el Ejemplo 5-1 , para lo cual, sin embargo, el compuesto obtenido en la reacción anterior se usó en lugar de 2-yodopiridina usada en el Ejemplo 5-1.

RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,95 (1 H, s), 7,91 (1 H, t, J=8,0 Hz), 7,76 (1 H, d, J=7,3 Hz), 7,40 (1 H, dd, J=7,8, 1 ,0 Hz), 5,70 (1 H, ddt, J=17,1 , 10,2, 6,3 Hz), 5,06 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 4,93 (1 H, dd, J=17,1 , 1 ,2 Hz), 4,81 (2H, d, J=6,3 Hz), 2,59 (4H, s), 1 ,59 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+: 358. 3) Producción de 2-alil-1-[6-(1-hidrox¡-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1- f i il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se añadieron 817 mg de ácido m-cloroperbenzoico (>65%) a solución de tolueno (20 mi) de 1 ,10 g del producto anterior, y se agitó durante 20 minutos. Se añadieron 1 ,61 mi de ?,?-diisopropiletilamina y 706 mg de 4-(4-metilpíperazin-1-il)anilina al líquido de reacción, y se agitó durante toda una noche. Se añadió solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada acuosa al líquido de reacción, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua salina saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano/acetato de etilo = de 1/1 a 0/1 , acetato de etilo/etanol = 98/2). Después de concentrarse, esto se recristalizó a partir de acetato de etilo obteniéndose 1 ,20 g del compuesto valorado como un sólido amarillo. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,83 (1 H, s), 7,86 (1 H, dd, J=8,0, 7,8 Hz), 7,75 (1 H, d, J=7,3 Hz), 7,49 (1 H, sa), 7,48 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,34 (1 H, d, J=7,4 Hz), 6,93 (2H, d, J=9,0 Hz), 5,70 (1 H, ddt, J=17,2, 10,0, 6,5 Hz), 5,04 (1 H, d, J=10,0 Hz), 4,94 (1 H, d, J=17,2 Hz), 4,74 (2H, d, J=6,5 Hz), 3,26 (4H, t, J=4,8 Hz), 2,73 (4H, sa), 2,44 (3H, s), 1 ,59 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 501 . Ejemplo 10: Producción de 2-alil-6-([4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenil1amino)-1 -[6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-2-ill-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-ona Se obtuvieron 50,3 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo de la misma manera que en los Ejemplos de 9-1 a 9-3, para lo cual, sin embargo, se usó 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina en lugar de 4-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina usada en el Ejemplo 9-3. RMN- H (400 MHz, CDCI3) d: 8,83 (1 H, s), 7,85 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,76 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,34 (1 H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,76-5,64 (1 H, m), 5,04 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 4,94 (1 H, dd, J=17, 1 , 1 ,0 Hz), 4,75 (2H, d, J=6,3 Hz), 4,00 (1 H, sa), 3,23 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,65 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,51 (2H, c, J=7,3 Hz), 1 ,59 (6H, s), 1 , 16 (3H, t, J=7,3 Hz). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 515.

Ejemplo 1 1 : Producción de 6-([4-(4-acet¡lpiperazin-1 -il)fenillamino)-2-alil-1 -r6-(1-hidroxi-1-metiletil)pir¡di 2-ill-1 ,2-dihidro-3H-pirazolor3,4-dlpirimidin-3-ona Se obtuvieron 66,4 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo de la misma manera que en los Ejemplos de 9-1 a 9-3, para lo cual, sin embargo, se usó 4-(4-acetil-1 -piperazinil)anilina en lugar de 4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 9-3. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,84 (1 H, s), 7,87 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,74 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,36 (1 H, d, J=8,3 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,76-5,65 (1 H, m), 5,04 (1 H, d, J=10,2 Hz), 4,94 (1 H, d, J=17, 1 Hz), 4,74 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,03-3,95 (1 H, m), 3,80 (2H, t, J=4,9 Hz), 3,65 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,17 (2H, t, J=4,9 Hz), 3, 14 (2H, t, J=5,1 Hz), 2,16 (3H, s), 1 ,59 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 529. Ejemplo 12: Producción de 2-alil-6-((4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -iNfenil)amino)-1 -G6-? -hidroxi-1 -metiletil)p¡ridin-2-ill-1 ,2-dihidro-3H-pirazolor3l4-d1pirimidin-3-ona Se obtuvieron 40 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo de la misma manera que en los Ejemplos de 9-1 a 9-3, para lo cual, sin embargo, se usó 2-[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]etanol en lugar de 4-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina usada en el Ejemplo 9-3. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,83 (1 H, s), 7,86 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,75 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,34 (1 H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,76-5,65 (1 H, m), 5,04 (1 H, d, J=10,2 Hz), 4,94 (1 H, d, J=17,1 Hz), 4,74 (2H, d, J=6,3 Hz), 4,03-3,95 (1 H, m), 3,69 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,22 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,73 (4H, t, J=4,6 Hz), 2,65 (2H, t, J=5,4 Hz), 1 ,59 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 531.

Ejemplo 13: Producción de 2-alil-1 -f6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-2-ill-6-(r4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenillamino)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-ona 1 ) Producción de 1 -(6-bromo-2-pirim¡dinil)ciclobutanol: En una atmósfera de nitrógeno a -10°C, se añadieron gota a gota 10,8 mi de solución de n-butillitio 2,66 M/hexano a 16 mi de solución de cloruro de n-butilmagnesio 0,9 M/tetrahidrofurano, y se añadió gota a gota a ello solución de tolueno (60 mi) de 9,48 g de 2,6-dibromopiridina a 0°C o menos. El líquido de reacción se agitó durante 1 ,5 horas, después se enfrió en un baño de hielo seco/acetona, y se añadieron 5,0 g de ciclobutanona a ello a -50°C o menos. Después de agitarse durante 10 minutos, se añadieron agua y ácido clorhídrico 2 N al líquido de reacción, y la fase orgánica se separó, se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso y agua salina saturada, y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 20/1 a 4/1 ) obteniéndose 5,30 g del compuesto valorado como una sustancia aceitosa amarilla. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 7,60 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,52 (1 H, dd, J=7,8, 1 ,0 Hz), 7,40 (1 H, dd, J=7,8, 1 ,0 Hz), 2,53-2,48 (4H, m), 2, 12-2,01 (1 H, m), 1 ,91 -1 ,82 (1 H, m). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 228, 230. 2) Producción de 2-alil-1 -[6-(1 -hidroxiciclobutil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se obtuvieron 1 ,44 g del compuesto valorado de la misma manera que en el Ejemplo 9-2, para lo cual, sin embargo, el compuesto obtenido en la reacción anterior se usó en lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol usado en el Ejemplo 9-2.

RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d: 8,94 (1H, s), 7,95 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,54 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,70 (1H, ddt, J=17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,07 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J=17,1 Hz), 4,80 (2H, d, J=6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 2,56-2,50 (4H, m), 2,15-2,03 (1H, m), 1,97-1,84 (1H, m). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 370. 3) Producción de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se obtuvieron 80,8 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 9-3, para lo cual, sin embargo, se usó el compuesto obtenido en la reacción anterior en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metilt¡o)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 9-3. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d: 8,83 (1H, s), 7,90 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,48 (2H, dd, J=12,2, 8,3 Hz), 7,48 (1H, sa), 6,93 (2H, d, J=9,3 Hz), 5,70 (1H, tdd, J=5,9, 17,1, 10,0 Hz), 5,04 (1H, dd, J=10,0, 1,2 Hz), 4,94 (1H, dd, J=17,1, 1,0 Hz), 4,73 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,20 (1H, s), 3,24 (4H, t, J=4,6 Hz), 2,65 (4H, sa), 2,53 (4H, t, J=8,0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,14-2,06 (1H, m), 1,96-1,84 (1H, m). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 513. Ejemplo 14: Producción de 2-alil-1 -r6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-ill-6-(f4-(4-metilpiperidin-1 -¡l)feninamino>-1,2-dihidro-3H-pirazolof3,4-dlpirimidin-3-ona 1) Producción de 1-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-2-ol: En una atmósfera de nitrógeno, se enfriaron 400 mi de tetrahidrofurano que contienen 31 mi de diisopropilamina en un baño de hielo seco/acetona, y se añadieron a ella 82,7 mi de solución n-butillitio 2,66 M, y se añadieron gota a gota 50 mi de tetrahidrofurano que contenían 34,4 g de 6-bromopicolina a -70°C o menos. Después de la adición, se añadieron 29,4 mi de acetona a la misma a -60°C o menos. Después de agitar durante 35 minutos, se añadió agua al líquido de reacción, y el disolvente orgánico se concentró bajo presión reducida. Esto se extrajo con éter dietílico, se lavó con agua salina saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se purificó por destilación obteniéndose 27,60 g del compuesto valorado como una sustancia aceitosa incolora. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 7,50 (1 H, t, J=7,6 Hz), 7,37 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,12 (1 H, d, J=7,8 Hz), 2,91 (2H, s), 1 ,23 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+: 230, 232. 2) Producción de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se obtuvieron 20,70 g del compuesto valorado de la misma manera que en el Ejemplo 9-2, para lo cual, sin embargo, el compuesto obtenido en la reacción anterior se usó en lugar de 2-(6-bromo-2-pirid¡nil)-2-propanol usado en el Ejemplo 9-2. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,93 (1 H, s), 7,84 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,71 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1 H, d, J=7,3 Hz), 5,67 (1 H, ddt, J=16,8, 10,2, 6,3 Hz), 5,05 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 4,93 (1 H, dd, J=16,8, 1 ,2 Hz), 4,77 (2H, d, J=6,3 Hz), 2,97 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1 ,25 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 372. 3) Producción de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilp¡perazin-1-il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona Se obtuvieron 1 ,06 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 9-3, para lo cual, sin embargo, se usó el compuesto obtenido en la reacción anterior en lugar de 2-al¡l-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 9-3.

RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,82 (1 H, s), 7,79 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,66 (1 H, sa), 7,45 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,08 (1 H, d, J=7,8 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,78-5,62 (1 H, m), 5,13-4,94 (2H, m), 4,63 (2H, s), 3,23 (4H, t, J=4,6 Hz), 2,98 (2H, s), 2,64 (4H, s), 2,40 (3H, s), 1 ,24 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 515. Ejemplo 15: Producción de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-ill-6-(f4-(1-metilpiperidin-4-il)feninamino)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolor3,4-d1pirimidin-3-ona Se obtuvieron 36,8 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo de la misma manera que en los Ejemplos de 14-1 a 14-3, para lo cual, sin embargo, se usó 4-(1 -metilpiperidin-4-il)anilina en lugar de 4-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina usada en el Ejemplo 14-3. R N-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,85 (1 H, s), 7,89-7,76 (2H, ma), 7,80 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1 H, d, J=7,8 Hz), 5,77-5,64 (1 H, ma), 5,08 (1 H, d, J=9,8 Hz), 5,01 (1 H, d, J=17,6 Hz), 4,71-4,58 (2H, ma), 3,05 (2H, d, J=1 1 ,2 Hz), 2,99 (2H, s), 2,56-2,45 (1 H, m), 2,38 (3H, s), 2,21-2,07 (2H, m), 1 ,95-1 ,81 (4H, m), 1 ,24 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 514. Ejemplo 16: Producción de 2-alil-1 -[6-(2-hidroxi-1 , 1 ,2-trimetilpropil)piridin-2-ill-6-(r4-(4-metilpiperaz¡n-1 -iDfenillaminoM ^-dihidro-SH-pirazolofS^-dlpirimidin-S-ona 1 ) Producción de 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropionato de etilo: En una atmósfera de nitrógeno, se enfriaron 100 mi de tetrahidrofurano que contiene 14 mi de diisopropilamina en un baño de hielo seco-acetona, y se añadieron 38 mi de solución de n-butillitio 2,66 M/hexano a los mismos preparando diisopropilamida de litio.

Esto se añadió gota a gota a 100 mi de tetrahidrofurano que contenía 4,55 mi de 6-bromopicolina y 6,06 mi de carbonato de dietilo, a -60°C o menos. Después de agitarse durante 20 minutos, se añadieron 6,23 mi de yoduro de metilo a ello y se calentó a temperatura ambiente. Se añadió agua al líquido de reacción, se extrajo con éter dietílico, se lavó con agua salina saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 8/1 ) obteniéndose 10,72 g del compuesto valorado como una sustancia aceitosa amarilla. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 7,49 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,33 (1 H, dd, J=7,8, 1 ,0 Hz), 7,22 (1 H, dd, J=7,8, 1 ,0 Hz), 4, 16 (2H, c, J=7,0 Hz), 1 ,59 (6H, s), 1 ,20 (3H, t, J=7,1 Hz), 0,00 (1 H, d, J=3,4 Hz). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 272, 274. 2) Producción de 3-(6-bromopiridin-2-il)-2,3-dimetilbutan-2-ol: En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 13 mi de solución de yoduro de metilmagnesio 2 M/éter dietílico a solución de éter dietílico (20 mi) de 2,72 g de 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropionato de etilo con enfriamiento en un baño de hielo. El líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se añadió a ello una solución de ácido fosfórico al 10% acuosa, se extrajo con éter dietílico, se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada acuosa y agua salina saturada, y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 9/1 a 8/1 ) obteniéndose 1 ,47 g del compuesto valorado como una sustancia aceitosa incolora. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 7,53 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,35 (1 H, d, J=7,3 Hz), 7,31 (1 H, d, J=7,8 Hz), 1 ,38 (6H, s), 1 ,09 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 258, 260. 3) Producción de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1 ,1 ,2-trimetilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se obtuvieron 74,5 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo de la mima manera que en los Ejemplos de 9-2 a 9-3, para los cuales, sin embargo, el compuesto obtenido en la reacción anterior se usó en lugar del 2-(6-bromo-2-piridil)-2-propanol usado en Ejemplo 9-2. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,82 (1 H, s), 7,81 (1 H, t, J=7,9 Hz), 7,81 (1 H, sa), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (1 H, s), 6,93 (2H, d, J=9,2 Hz), 5,71 (1 H, s), 5,08 (2H, s), 4,63 (2H, s), 3,24 (4H, s), 2,66 (4H, s), 2,41 (3H, s), 1 ,47 (6H, s), 1 ,09 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 543. Ejemplo 17: Producción de 2-alil-6-(r4-(4-metilpiperazin-1 -il)feninamino)-1 -[6-(2-oxopirrolidin-1 -il)piridin-2-ill-1 ,2-dihidro-3H-pirazolof3,4-d1pirimidin-3-ona Con enfriamiento con hielo, se añadieron 0,012 mi de trietilamina y 12,4 mg de cloruro ácido 4-clorobutírico a solución de tetrahidrofurano (1 mi) de 20 mg del compuesto obtenido en Ejemplo 7, 2-alil-1-(6-aminopiridin-2-il)-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica se lavó con agua salina saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, el residuo resultante se disolvió en 1 mi de ?,?-dimetilformamida, y se añadieron 5 mg de terc-butóxido de potasio a ello y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió solución de cloruro de amonio saturado a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (cloroformo/metanol = 10/1) obteniéndose 5 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,82 (1 H, s), 8,34 (1 H, d, J=8,0 Hz), 7,85 (1 H, t, J=8,0 Hz), 7,58 (1 H, d, J=8,0 Hz), 7,49-7,34 (1 H, ma), 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,68 (1 H, ddt, J=17,1 , 10,2, 5,9 Hz), 5,04 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 4,94 (1 H, dd, J=17,1 , 1 ,0 Hz), 4,76 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,13-4,04 (2H, m), 3,30-3,20 (4H, m), 2,76-2,61 (6H, m), 2,42 (3H, s), 2,21-2,09 (2H, m). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 526. Ejemplo 18: Producción de N-([6-(2-alil-6-f[4-(4-metilpiperazin-1-infenil1aminoV3-oxo-1 ,2-dihidro-3H-pirazolor3,4-dlpirimidin-1-il)piridin-2-¡l1metil)-N-metilmetanosulfonamida 1 ) Producción de 2-alil-1 -[6-(hidroximetil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se añadieron 1 ,36 g de imidazol y 1 ,81 g de terc-butil(cloro)dimetilsilano a solución de N,N-dimetilformamida (30 mi) de 3,29 g del compuesto obtenido en Ejemplo 8-1 , y se agitó durante toda una noche. Se añadió agua al líquido de reacción, y se extrajo con éter dietílico. Esto se lavó con agua salina saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 4/1), y el disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida. Se añadieron al residuo 40 mi de tolueno y 3,20 g de ácido m-cloroperbenzoico (>65%), y se agitaron durante 30 minutos. Se añadieron 5,20 mi de ?,?-diisopropiletilamina y 2,29 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina al líquido de reacción, y se agitó durante toda una noche. Se añadió solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada acuosa al líquido de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Esto se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó mediante evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/etanol = de 100/1 a 100/3), y el disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida. Se añadieron 50 mi de ácido clorhídrico 4 N al residuo, y se agitaron, y después la solución se hizo alcalina con solución de hidróxido sódico 4 N acuosa. Esto se extrajo con una solución mixta de cloroformo/isopropanol (80/20), se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se cristalizó en acetato de etilo obteniéndose 3,78 g del compuesto valorado como un cristal amarillo. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,83 (1 H, s), 7,86 (1 H, t, J=6,0 Hz), 7,75 (1 H, d, J=8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (1 H, sa), 7,22 (1 H, d, J=7,6 Hz), 6,92 (2H, d, J=9,0 Hz), 5,71 (1 H, ddt, J=16,8, 10,2, 5,9 Hz), 5,06 (1 H, d, J=10,2 Hz), 4,96 (1 H, d, J=16,8 Hz), 4,81 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,71 (1 H, d, J=5,9 Hz), 3,23 (4H, sa), 3, 14 (1 H, t, J=5,5 Hz), 2,64 (4H, sa), 2,40 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 473. 2) Producción de 2-alil-1 -{6-[(metilamino)metil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se añadieron 4,46 mi de trietilamina y 1 ,0 mi de cloruro de metanosulfonilo a solución de tetrahidrofurano (120 mi) de 3,78 g del compuesto obtenido en el 1 anterior, y se agitó. Se añadieron 20 mi de solución de metilamina 2,0 M/tetrahidrofurano al líquido de reacción, y se agitó durante toda una noche. El agua se añadió al líquido de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavó con agua salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = de 50/50 a 0/100 a cloroformo) obteniéndose 3,38 g del compuesto valorado como un sólido amarillo. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,82 (1 H, s), 7,81 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,72 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,25 (1 H, d, J=7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J=9,3 Hz), 5,69 (1 H, ddt, J=17, 1 , 10,2, 6,3 Hz), 5,02 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,5 Hz), 4,92 (1 H, dd, J=17, 1 , 1 ,5 Hz), 4,75 (2H, d, J=6,3 Hz), 3,91 (2H, s), 3,21 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,62 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,51 (3H, s), 2,38 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 486. 3) Producción de N-{[6-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-3-oxo-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piridin-2-il]metil}-N-metilmetanosulfonamida: Se añadieron 1 ,50 mi de trietilamina y 0,4 mi de cloruro de metanosulfonilo a solución de tetrahidrofurano (50 mi) de 1 ,70 g del compuesto obtenido en el 2 anterior, y se agitó. El agua se añadió al líquido de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavó con agua salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se cristalizó a partir de 15 mi de acetato de etilo y 10 mi de etanol obteniéndose 849 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,83 (1 H, s), 7,89 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,81 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,48 (1 H, d, J=9,3 Hz), 7,47 (1 H, sa), 7,41 (2H, d, J=7,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,68 (1 H, ddt, J=17, 1 , 10,2, 6,3 Hz), 5,03 (1 H, d, J=10,2 Hz), 4,92 (1 H, d, J=18,0 Hz), 4,75 (2H, d, J=6,3 Hz), 4,50 (2H, s), 3,38 (4H, sa), 2,95 (3H, s), 2,92 (4H, sa), 2,91 (3H, s), 2,58 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 564. Ejemplo 19: Producción de 2-alil-1 -r6-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil)piridin-2-¡n-6-([4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenillamino)-1 ,2-dih¡dro-3H-pirazolor3,4-dlpirimidin-3-ona 1 ) Producción de 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-1 -ol: En un baño de hielo seco/acetona, se añadieron 100 mi de una solución de tolueno de hidruro de diisobutilaluminio 1 ,01 M a una solución de tolueno (50 mi) de 10,72 g del compuesto obtenida en el Ejemplo 16-1 , se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 40 minutos. Con enfriamiento con hielo, se añadió solución de cloruro de amonio al líquido de reacción, y la fase orgánica se separó. Esto se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso y agua salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) obteniéndose 8,74 g del compuesto valorado como una sustancia aceitosa incolora. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 7,52 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,33 (1 H, dd, J=7,8, 1 ,0 Hz), 7,27 (1 H, d, J=7,8 Hz), 3,74 (2H, s), 1 ,32 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 230, 232. 2) Producción de 2-alil-1 -[6-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se obtuvieron 7,45 g del compuesto valorado de la misma manera que en el Ejemplo 9-2, para lo cual, sin embargo, el compuesto obtenido en la reacción anterior se usó en lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol usado en el Ejemplo 9-2. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,93 (1 H, s), 7,86 (1 H, t, J=8,0 Hz), 7,60 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,31 (1 H, d, J=7,8 Hz), 5,67 (1 H, ddt, J=17, 1 , 10,2, 6,3 Hz), 5,05 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,0 Hz), 4,92 (1 H, dd, J=17, 1 , 1 ,5 Hz), 4,79 (2H, d, J=6,3 Hz), 3,78 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1 ,37 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 372. 3) Producción de 2-alil-1 -[6-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se obtuvieron 1 ,4 g del compuesto valorado como un sólido amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 9-3, para lo cual, sin embargo, se usó el compuesto obtenido en la reacción anterior en lugar de 2-alil-1 -[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 9-3. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,83 (1 H, s), 7,81 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,52-7,41 (3H, m), 7,25 (1 H, d, J=9,3 Hz), 6,92 (2H, dd, J=6,8, 2,4 Hz), 5,72 (1 H, sa), 5,14-4,96 (2H, ma), 4,64 (2H, sa), 3,79 (2H, d, J=6,3 Hz), 3,24 (4H, t, J=5,0 Hz), 2,65 (4H, sa), 2,41 (3H, s), 1 ,38 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 515. Ejemplo 20: Producción de 1 -\6-( 1 -hidroxi- 1 -metiletiDpiridin-2-il] -6- { r4-(4-metilpiperazin- 1 -iDfenillamino > -2-(2-propiniiy 1 ,2-dihidro-3 H-pirazolo [3 ,4-d]pirimidin-3 -ona 1) Producción de 1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-2-(2-propinil)-1 ,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se añadieron 440 mg de formiato de amonio y 230 mg de dicloruro [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) a solución de tetrahidrofurano (13,6 mi) de 500 mg de 2-alil-1 -[6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona producidos en Ejemplo 9, y se agitó a 90°C durante 3 horas. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua destilada al mismo, y se extrajo con una solución mixta de cloroformo/isopropanol (80/20). Esto se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida obteniéndose 770 mg de una sustancia amorfa negra. Se añadieron 61 ,0 mg de hidruro de sodio a solución de N,N-dimetilformamida (14,0 mi) del compuesto resultante, y se añadió durante 30 minutos. Se añadieron 0,316 mi de bromuro propargílico a la solución de reacción, y se agitó durante 3,5 horas. Se añadieron solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio acuosa y agua salina saturada al líquido de reacción, y se extrajeron con una solución mixta de cloroformo/isopropanol (80/20). Esto se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida obteniéndose una sustancia amorfa negra. La sustancia amorfa resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniéndose 254 mg del compuesto valorado como un compuesto blanco. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,94 (1 H, s), 7,94 (2H, d, J=3,6 Hz), 7,43 (1 H, t, J=3,6 Hz), 4,97 (2H, d, J=2,4 Hz), 2,62 (3H, s), 2,16 (1 H, t, J=2,4 Hz), 1 ,59 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 357. 2) Producción de 1 -[6-(1 -hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}- 2-(2-propinil)-1 ,2-dihidro-3H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se obtuvieron 7,3 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 9-3, para lo cual, sin embargo, se usó el compuesto obtenido en la reacción anterior en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada en el Ejemplo 9-3. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,83 (1 H, s), 7,92 (1 H, d, J=8,0 Hz), 7,87 (1 H, dd, J=8,0, 8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,35 (1 H, d, J=8,0 Hz), 6,94 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,89 (2H, d, J=2,0 Hz), 3,23 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,13 (1 H, t, J=2,0 Hz), 1 ,59 (6H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H]+ 499.

Ejemplo 21 : Producción de 2-alil-1 -[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1 -il)piridin-2-ill-6-f [4-(4-metilpiperazin-1 -il)feninamino>-1 ,2-dihidro-3H-pirazolor3,4-d1pirimid¡n-3-ona. 1) Producción de 2-alil-1-(6-bromopiridin-2-¡l)-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: De la misma manera que en el Ejemplo 5-1 , pero usando 2,6-dibromopiridina en lugar de 2-yodopiridina usada en el Ejemplo 5-1 , se obtuvieron 2,94 g del compuesto valorado como un sólido blanco. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,94 (1 H,s), 7,95 (1 H, d, J=7,8 Hz),7,73 (1 H, t, J=8,0 Hz), 7,43 (1 H, d, J=7,8 Hz), 5,69 (1 H, ddt, J=17,1 , 10,2, 6,3 Hz), 5,06 (1 H, dd, J=10,2, 1 ,2 Hz), 5,00 (1 H, d, J=17,1 Hz), 4,88 (2H, d, J=6,3 Hz), 2,60 (3H, s). 2) Producción de 2-alil-1 -[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1 -il)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: Se añadieron 1-metilimidazolidin-2-ona (96 mg), yoduro de cobre (76 mg), carbonato potásico (110 mg) y N,N'-dimetiletano-1 ,2-diamina (85 µ?) a una solución de dioxano (5 mi) de 2-alil-1-(6-bromopiridin-2-il)-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona (150 mg), y se agitó durante toda una noche en un tubo sellado bajo calor a 100°C. El líquido de reacción se enfrió, se añadió a ello la solución de amoniaco acuoso, y se extrajo tres veces con cloroformo. La fase orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el disolvente se retiró por evaporación. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice obteniéndose 136,4 mg del compuesto valorado como un sólido blanco. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,92 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=8,4 Hz), 7,81 (1 H, dd, J=8,4, 7,6 Hz), 7,41 (1 H, d, J=7,6 Hz), 5,66 (1 H, ddd, J=16,8, 10,0, 6,4 Hz), 5,06 (1 H, d, J=10,0 Hz), 4,95 (1 H, d, J=16,8 Hz), 4,80 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,01 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,51 (1 H, t, J=8,0 Hz), 2,94 (3H, s), 2,57 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H] 398. 3) Producción de 2-alil-1 -[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1 -il)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: De la misma manera que en el ejemplo 5-2, pero usando 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 5-2 y usando 2-alil-1 -[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1 -il)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona en lugar de 2-alil-6-(metiltio)-1 -piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, se obtuvieron 1 15,6 mg del compuesto valorado como un sólido amarillo. RMN-1 H (400 MHz, CDCI3) d: 8,81 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J=8,4 Hz), 7,78 (1 H, dd, J=8,4, 8,0 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,40 (1 H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (2H, d, J=8,0 Hz), 5,68 (1 H, ddd, J=16,8, 10,4, 6,0 Hz), 5,04 (1 H, d, J=10,4 Hz), 4,95 (1 H, d, J=16,8 Hz), 4,74 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,02 (2H, t, J=8,4 Hz), 3,49 (2H, t, J=8,4 Hz), 3,02 (4H, m), 2,94 (3H, S), 2,60 (4H, m), 2,37 (3H, s). ESI-EM hallado: m/z[M+H] 541.

Aplicabilidad Industrial Los compuestos de la invención tienen excelente efecto inhibidor de quinasa Weel y son por lo tanto útiles en el campo de las medicinas, especialmente en tratamiento de diversos cánceres.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de una fórmula general (I): en la que,

A"! se selecciona de la siguiente fórmula (aa1):

Ríe es un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo inferior o un grupo de -Q.3- A3(Rld)Rle; A3 es un átomo de nitrógeno, o es un grupo metino o un grupo 1 -vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior; Q3 es un enlace simple o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar reemplazados independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y/o puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un átomo de ciano, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo inferior; Rld y Ríe son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior, o conjuntamente forman un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar reemplazados independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(Rlf)-, y/o estar sustituidos por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior; Rlf es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alcanoílo inferior; R1 es un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior; R2 es un grupo fenilo, piridilo o tienilo el cual puede tener un grupo de -Q4-A4(Rlg)Rlh; A4 es un átomo de nitrógeno, o es un grupo metino opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi inferior; Q4 es un enlace simple o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un átomo de oxígeno o un grupo carbonilo, y/o sustituidos por un grupo alquilo inferior; lg y Rl h son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior, o forman conjuntamente un grupo alquileno inferior, en el que uno o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar reemplazados independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1 i)-, y/o sustituidos por un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior; R1 i es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo haloalquilo inferior;

R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior, o una sal del mismo. 2. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 , o una sal del mismo, en el que R1 es un grupo alquenilo inferior. 3. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 2, o una sal del mismo, en el que R1 es un grupo alilo. 4. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 , o una sal del mismo, en el que 2 es un grupo fenilo o piridilo que tiene un grupo de -Q4-A4(R19)Rl h.

5. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 , o una sal del mismo, en el que R1 c es un átomo de hidrógeno o un grupo de -Q3-A3(Rld)Rlei y en el grupo de -Q3- A3(Rld)Rle; (i) A3 es un grupo metino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior, Q es un enlace simple, y Rld y Ríe son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; o (ii) A es un grupo metino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior, Q3 es un grupo alquileno inferior en el que uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior pueden estar independientemente reemplazados por un átomo de oxígeno, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y/o sustituidos por un grupo hidroxilo, y R1d y Ríe son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo inferior.

6. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 , o una sal del mismo, el cual es como sigue: 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N,N-dimetilbenzamida, 2-alil-1-[3-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fen ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 -piridin-2-il-1 ,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1 -(6-aminopiridin-2-il)-6-[{4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1 -[6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)p ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirinnidin-3-ona, 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-2-alil-1 -[6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]fenil}amino)-1 -[6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin- 2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(1 -metilpiperidin-4-il)fen 1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-1 -[6-(2-oxopirrolidin-1 -il)piridin-2-il]-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, N-{[6-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1 ,2-dihidro-3H-pi d]pirimidin-1-il)piridin-2-il]metil}-N-metilmetanosulfonamida, o 1 -[6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-2-(2-propinil)-1 ,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 , o una sal del mismo, y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

8. Un agente anticancerígeno que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 7.

9. Una preparación combinada para administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento de cáncer, que comprende seguir dos preparaciones separadas (a) y (b): (a) una preparación que comprende, junto con un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable, el compuesto de la fórmula anterior (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una preparación que comprende, junto con un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable, un agente anticancerígeno seleccionado del grupo que consta de agentes alquilantes anticancerígenos, antimetabolitos anticancerígenos, antibióticos anticancerígenos, agentes anticancerígenos derivados de plantas, compuestos anticancerígenos de complejo coordinado de platino, derivados de camptotecina anticancerígenos, inhibidores de tirosina quinasa anticancerígenos, anticuerpos monoclonales, ¡nterferones, modificadores de respuesta biológica, y otros agentes anticancerígenos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que: los agentes alquilantes anticancerígenos son N-óxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, busulfán, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, y carmustina; los antimetabolitos anticancerígenos are metotrexato, ribósido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, octofosfato de citarabina, enocitabina, S-1 , gemcitabina, fludarabina, y pemetrexed disodio; los antibióticos anticancerígenos son actinomicina D, doxorubicina, daunorubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarrubicina, pirarrubicina, epirrubicina, zinostatina estimalámero, idarrubicina, sirólimus, y valrubicina; los agentes anticancerígenos derivados de plantas son vincristina, vinblastina, vindeshina, etopósido, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel, y vinorrelbina; los compuestos de complejo coordinado de platino anticancerígenos son cisplatino, carboplatino, nedaplatino, y oxaliplatino; los derivados anticancerígenos de camptotecina son irinotecán, topotecán, y camptotecina; los inhibidores de tirosina quinasa anticancerígenos son gefitinib, imatinib, y erlotinib; los anticuerpos monoclonales son cetuximab, bevacizumab, rituximab, bevacizumab, alemtuzumab, y trastuzumab; los interferones son interferón a, interferón a-2a, interferón a-2b, interferón ß, ¡nterferón y-1a, e interferón ?-?1 , los modificadores de respuesta biológica son krestina, lentinán, sizofirán, picibanil, o ubenimex, y los otros agentes anticancerígenos incluyen mitoxantrona, L-asparraginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoína, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuproreiina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octasodio, denileucina diftitox, aldesleucina, tirotropina alfa, trixóxido de arsénico, bortezomib, capecitabina, y goserelina.

10. Una composición farmacéutica que comprende, junto con un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable, el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y un agente anticancerígeno seleccionado del grupo que consta de agentes alquilantes anticancerígenos, antimetabolitos anticancerígenos, antibióticos anticancerígenos, agentes anticancerígenos derivados de plantas, compuestos de complejo coordinado de platino anticancerígenos, derivados de camptotecina anticancerígenos, inhibidores de tirosina quinasa anticancerígenos, anticuerpos monoclonales, modificadores de respuesta biológica, y otros agentes anticancerígenos, en los que la definición de cada agente anticancerígeno es la misma que se define en la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un sensibilizador de radiación que comprende la composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 7.

12. Un sensibilizador para un agente anticancerígeno que comprende la composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 7, en la que el agente anticancerígeno se selecciona del grupo que consta de agentes alquilantes anticancerígenos, antimetabolitos anticancerígenos, antibióticos anticancerígenos, agentes anticancerígenos derivados de plantas, complejos coordinados de platino anticancerígenos, derivados de camptotecina anticancerígenos, inhibidores de tirosina quinasa anticancerígenos, anticuerpos monoclonales, modificadores de respuesta biológica, y otros agentes anticancerígenos, en los que la definición de cada agente anticancerígeno es la misma que la que se define en la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Uso del compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o una sal del mismo para elaborar un agente anticancerígeno.