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ES2608860T3 - Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa - Google Patents

Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa Download PDF

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ES2608860T3
ES2608860T3 ES13748229.5T ES13748229T ES2608860T3 ES 2608860 T3 ES2608860 T3 ES 2608860T3 ES 13748229 T ES13748229 T ES 13748229T ES 2608860 T3 ES2608860 T3 ES 2608860T3
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ES
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compound
formula
salt
mixture
converting
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ES13748229.5T
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English (en)
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Dominika Pcion
Carrie TOMASI
Mark Charles WHITCOMB
Eric D. Dowdy
Wenyi FU
Patricia Macleod
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Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Abstract

Un compuesto seleccionado de:**Fórmula**

Description

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Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa DESCRIPCION
Antecedentes de la invencion
La publicacion de la solicitud de patente internacional numero WO 2004/046115 proporciona determinados compuestos de 4-oxoquinolona que son utiles como inhibidores de la integrasa del VIH. Se ha notificado que los compuestos son utiles como agentes anti-VIH.
La publicacion de la solicitud de patente internacional numero WO 2005/113508 proporciona determinadas formas cristalinas especlficas de uno de estos compuestos de 4-oxoquinolona (es decir, acido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1- [(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxllico). Se ha notificado que las formas cristalinas especlficas tienen mejor estabilidad flsica y qulmica en comparacion con otras formas flsicas del compuesto.
En la solicitud de patente internacional WO2009/036161 y la solicitud de patente internacional WO2008/033836 se describen procedimientos para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona notificados en los WO 2004/046115 y WO 2005/113508.
Actualmente existe la necesidad de mejores procedimientos para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona notificados en la publicacion de la solicitud de patente internacional numero WO 2005/113508. En particular, existe la necesidad de nuevos procedimientos sinteticos que sean mas simples o menos caros de llevar a cabo o que requieran menos etapas de slntesis o que proporcionen un mayor rendimiento o que eliminen el uso de reactivos toxicos o caros, o en los que los materiales de partida sean mas faciles de usar o purificar.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona nuevos procesos sinteticos e intermedios sinteticos que son utiles para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona notificados en la publicacion de la solicitud de patente internacional numero WO 2004/046115 y en la publicacion de la solicitud de patente internacional numero WO 2005/113508. El compuesto de formula 13 es uno de estos compuestos de quinolona. En particular, los nuevos procesos e intermedios sinteticos de la presente invencion son utiles para preparar productos intermedios (por ejemplo, el compuesto de formula 9) utilizados para preparar el compuesto de formula 13.
De acuerdo con lo anterior, en una forma de realization, la invencion proporciona un compuesto seleccionado de:
imagen1
.OMe
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En otra forma de realizacion, la invencion proporciona el compuesto:
IV-~
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.OMe
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En otra forma de realizacion, la invencion proporciona el compuesto:
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En otra realization, la invention proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula 13:
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o una sal del mismo que comprende convertir un compuesto de formula 8:
imagen5
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en el compuesto de formula 13 o la sal del mismo.
En otra realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula 13:
imagen6
o una sal del mismo que comprende convertir un compuesto de formula 4:
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en el compuesto de formula 13 o la sal del mismo.
En otra forma de realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula 13:
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o una sal del mismo que comprende convertir un compuesto de formula 5:
MeCX /x .OMe
imagen9
en el compuesto de formula 13 o la sal del mismo.
En otra forma de realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula 13:
imagen10
o una sal del mismo que comprende convertir un compuesto de formula 2:
imagen11
2
en el compuesto de formula 13 o la sal del mismo, en la que Ry es halogeno.
En otra forma de realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula 9:
imagen12
que comprende acilar un compuesto de formula 8:
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para proporcionar el compuesto de formula 9, en la que R es alquilo (C1-C6).
En otra forma de realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula 8:
imagen14
que comprende acilar un compuesto de formula 5:
MeO
imagen15
OMe
para proporcionar el compuesto de formula 8.
Tambien se divulga un procedimiento para preparar un compuesto de formula 5:
MeCX .OMe
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que comprende reducir un compuesto de formula 4:
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en el compuesto de formula 5.
Tambien se divulga un procedimiento para preparar un compuesto de formula 5:
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para proporcionar el compuesto de formula 5.
Tambien se divulga un procedimiento para preparar un compuesto de formula 4:
imagen20
4
que comprende convertir un compuesto de formula 2:
imagen21
2
en el compuesto de formula 4, caracterizado por que se deja que el compuesto de formula 2 reaccione con un compuesto de formula 3:
imagen22
para proporcionar el compuesto de formula 4, en la que Ry es halogeno. Tambien se divulga un procedimiento para preparar un compuesto de formula 4:
imagen23
4
que comprende arilar un compuesto de formula 1 o una sal del mismo:
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para proporcionar el compuesto de formula 4, caracterizado por que el compuesto de formula 1 o una sal del mismo se arila con un compuesto de formula 3:
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para proporcionar el compuesto de formula 4.
La invencion tambien proporciona otros procesos e intermedios sinteticos divulgados en el presente documento que son utiles para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona.
Descripcion detallada
Se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa lo contrario. Halogeno, haluro o halo es fluor, cloro, bromo o yodo. Alquilo indica grupos tanto lineales como ramificados, pero la referencia a un radical individual tal como propilo solo abarca el radical de cadena lineal, haciendose referencia espedficamente a un isomero de cadena ramificada tal como isopropilo.
Los expertos en la tecnica se apreciara que puede existir un compuesto que tiene un centro quiral y aislarse en formas opticamente activa y racemica. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invencion abarca procesos para preparar cualquier forma racemica, opticamente activa, polimorfica, tautomerica o estereoisomerica o mezclas de las mismas, de un compuesto descrito en el presente documento, siendo bien conocido en la tecnica como preparar formas opticamente activas (por ejemplo, mediante resolucion de la forma racemica mediante tecnicas de recristalizacion, mediante smtesis a partir de materiales de partida opticamente activos, mediante smtesis quiral o mediante separacion cromatografica usando una fase estacionaria quiral).
Tambien debe entenderse que los compuestos representados en el presente documento pueden o no mostrarse con estereoqmmica absoluta. Si se dibuja un compuesto con enlaces estereoqmmicos (por ejemplo, enlaces solidos, solidos-de cuna o discontinuos-de cuna) se pretende que sea el estereoisomero especifico mostrado (por ejemplo, diastereomero o enantiomero). De acuerdo con esto, cuando sea aplicable, en una forma de realizacion, el estereoisomero de un compuesto representado en el presente documento esta enriquecido en ese estereoisomero en aproximadamente > 99 %. En otra forma de realizacion, cuando sea aplicable, en una forma de realizacion, el estereoisomero de un compuesto representado en el presente documento esta enriquecido en ese estereoisomero en aproximadamente > 98%. En otra forma de realizacion, cuando sea aplicable, en una forma de realizacion, el estereoisomero de un compuesto representado en el presente documento esta enriquecido en ese estereoisomero en aproximadamente > 95%. En otra forma de realizacion, cuando sea aplicable, en una forma de realizacion, el estereoisomero de un compuesto representado en el presente documento esta enriquecido en ese estereoisomero en aproximadamente > 90%. En otra forma de realizacion, cuando sea aplicable, en una forma de realizacion, el estereoisomero de un compuesto representado en el presente documento esta enriquecido en ese estereoisomero en aproximadamente > 80%. En otra forma de realizacion, cuando sea aplicable, en una forma de realizacion, el estereoisomero de un compuesto representado en el presente documento esta enriquecido en ese estereoisomero en aproximadamente > 70%. En otra forma de realizacion, cuando sea aplicable, en una forma de realizacion, el estereoisomero de un compuesto representado en el presente documento esta enriquecido en ese estereoisomero en aproximadamente > 60%. En otra forma de realizacion, cuando sea aplicable, en una forma de realizacion, el estereoisomero de un compuesto representado en el presente documento esta enriquecido en ese estereoisomero en aproximadamente > 50%.
En los casos en los que los compuestos identificados en el presente documento son suficientemente basicos o acidos para formar sales de acidos o bases estables, la invencion tambien proporciona sales de dichos compuestos. Dichas sales pueden ser utiles como intermedios, por ejemplo para purificar dichos compuestos. Ejemplos de sales utiles incluyen sales de adicion de acido organico formadas con acidos, por ejemplo tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y a-glicerofosfato. Tambien se pueden formar sales inorganicas adecuadas, incluidas las sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales se pueden obtener usando procedimientos estandar bien conocidos en la tecnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto lo bastante basico, como una amina, con un acido adecuado, dando un anion. Tambien se pueden preparar sales de metales alcalino (por ejemplo sodio, potasio o litio) o sales de acidos carboxflicos de metales alcalino terreos (por ejemplo calcio o magnesio).
Los valores espedficos y preferidos indicados mas adelante para radicales, sustituyentes e intervalos son unicamente para fines ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
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Especlficamente, alquilo (C1-C6) puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3- pentilo o hexilo.
Un valor especlfico para Ry es Cl.
Un valor especlfico para R es etilo.
Un valor especlfico para R es metilo o etilo.
Un valor especlfico para R es metilo.
Un valor especlfico para Ra es metilo.
Un valor especlfico para Rb es metilo.
En el Esquema 1 se resumen los procedimientos generales de la invencion utiles para preparar un compuesto de formula 9. Los procedimientos de preparacion del compuesto de formula 9, como se describen en el presente documento, requieren menos etapas y son mas eficaces que los procedimientos usados para preparar el compuesto de formula 9 como se describe en la bibliografla (publicacion de solicitud de patente internacional numero WO 2004/046115 y publicacion de solicitud de patente internacional numero WO 2005/113508) y, por tanto, representan una mejora significativa sobre los procedimientos anteriores. Ademas, los materiales de partida usados en los procedimientos para preparar el compuesto de formula 9, como se describe en el presente documento, tienen propiedades ventajosas, incluidas facilidad de uso y facilidad de purification.
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Esquema 1
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agente de halogenacion (p. ej., (COCI)2 para Ry=CI)
Disolvente
Acido 3-cloro-2- fluoro- benzoico
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Esquema 2
La publicacion internacional WO 2004/031159 describe la preparacion del compuesto de formula 4 a partir de 2- fluoro-3-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida y bromuro de 2,4-dimetoxifenilmagnesio. La presente invencion incluye un procedimiento mejorado para fabricar el compuesto 4 sobre los procedimientos del documento WO 2004/031159 (Esquema 2). Las ventajas de los procedimientos actuales incluyen menos etapas para convertir el compuesto 1 en el compuesto 4 y el uso del compuesto 1, compuesto 2 (por ejemplo, compuesto 2a) y el compuesto 3 directamente frente a derivados mas complejos de estos compuestos. Por ejemplo, el procedimiento tratado en el documento WO 2004/031159 requiere el intermedio organometalico del compuesto 3 (es decir, bromuro de 2,4- dimetoxifenilmagnesio). Dichos derivados organometalicos pueden tener ciertas propiedades indeseables. Por el contrario, la presente invencion utiliza el compuesto 3 directamente, que tambien elimina la etapa adicional de preparacion del reactivo organometalico. Ademas, el procedimiento de la bibliografla requiere el uso de un derivado de amida del compuesto 1 o el compuesto 2 (es decir, 2-fluoro-3-cloroW-metoxiW-metilbenzamida) para preparar el compuesto 4; en contraste, el presente procedimiento utiliza el compuesto 1 y el compuesto 2 (por ejemplo, el compuesto 2a) directamente.
En una realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para convertir un compuesto de formula 1 o una sal del mismo en un compuesto de formula 4. En una realizacion particular, un procedimiento para convertir un compuesto de formula 1 o una sal del mismo en un compuesto de formula 4 se proporciona en el presente documento, en el que el procedimiento no emplea un reactivo organometalico. En un aspecto, el compuesto de formula 4 se obtiene haciendo reaccionar el compuesto de formula 1 o una sal del mismo con un agente de halogenacion para proporcionar un compuesto de formula 2 y poniendo en contacto el compuesto de formula 2 con el compuesto de formula 3 en presencia de un acido de Lewis para proporcionar el compuesto de formula 4, en el que la etapa de contacto no emplea un compuesto organometalico del compuesto 3. En otra realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para convertir un compuesto de formula 2 en un compuesto de formula 4, en la que Ry es halogeno. Un valor especlfico para Ry es cloro (es decir, el compuesto 2a). En otra forma de realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para convertir un compuesto de formula 1 o una sal del mismo en un compuesto de formula 4 en la que a) el compuesto de formula 1 o una sal del mismo se convierte en un compuesto de formula 2 y b) el compuesto de formula 2 se convierte en el compuesto de formula 4.
El compuesto de formula 1 o una sal del mismo puede convertirse en el compuesto de formula 2, incluyendo el compuesto de formula 2a, mediante diversos agentes de halogenacion adecuados disponibles para convertir un grupo carboxi en un grupo haluro acido. Por ejemplo, el compuesto de formula 1 o una sal del mismo puede convertirse en el compuesto de formula 2a mediante diversos reactivos adecuados disponibles para convertir un grupo carboxi en un grupo de cloruro de acido, incluyendo, pero sin limitaciones a los mismos, cloruro de oxalilo/W,W-dimetilformamida, cloruro de tionilo/W,W-dimetilformamida, dimetilmonoclorosilano y pentacloruro de fosforo. Los disolventes adecuados incluyen disolventes organicos aproticos, tales como disolventes organicos halogenados (por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, 1,2-dicloroetano, cloroformo o mezclas de los mismos) y disolventes aromaticos (por ejemplo, tolueno). La reaccion se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura de aproximadamente 10 °C a 30 °C. El compuesto de formula 2 (por ejemplo, el compuesto de formula 2a) se puede convertir en un compuesto de formula 4 sin aislamiento del compuesto de formula 2 (por ejemplo, el compuesto de formula 2 se puede utilizar directamente). Por tanto, el compuesto de formula 2, como una solucion o mezcla que comprende el disolvente y los reactivos a partir de los cuales se preparo (como se ha descrito anteriormente), se puede convertir en el compuesto de formula 4 como se describe en el parrafo siguiente. El compuesto de formula 2 tambien puede aislarse opcionalmente y purificarse opcionalmente y, posteriormente, convertirse en un compuesto de formula 4 como se describe en el parrafo siguiente.
El compuesto de formula 2 (por ejemplo, el compuesto de formula 2a) tal como se describe en el parrafo anterior se puede convertir en un compuesto de formula 4 anadiendo el compuesto de formula 2 (por ejemplo como una solucion o mezcla con el disolvente a partir del cual se preparo) a una mezcla (por ejemplo, una suspension espesa) o solucion del compuesto de formula 3 y un acido de Lewis en un disolvente.
La mezcla (por ejemplo, suspension en suspension) o solucion del compuesto de formula 3 y un acido de Lewis se pueden preparar preparando primero una mezcla del acido de Lewis en un disolvente organico. Entre los acidos de
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Lewis adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, cloruro de aluminio, cloruro de hierro anhidro, cloruro de indio (III), cloruro de estano (IV), cloruro de bismuto, acetilacetonato de cobalto (III), triflato de iterbio, sulfato de hierro (III), dioxido dicloruro de molibdeno (VI), Amberlyst-15, triflato de bismuto (III), triflato de cinc, cloruro de estano (II), cloruro de cinc, triflato de escandio, oxido de cinc, triflato de estano (II), triflato de indio (III), triflato de galio (III) y triflato de hafnio. Entre los disolventes adecuados se incluyen disolventes organicos, tales como un disolvente aromatico (por ejemplo, tolueno) y disolventes organicos halogenados (por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, 1,2-dicloroetano, cloroformo o mezclas de los mismos). La adicion del acido de Lewis al disolvente se puede llevar a cabo, convenientemente, a diversas temperaturas, tales como de aproximadamente 0 a 30 °C, para proporcionar la mezcla (por ejemplo, suspension espesa) o solucion. La mezcla (por ejemplo, suspension espesa) o solucion del acido de Lewis en el disolvente puede enfriarse opcionalmente a aproximadamente 0 a 5 °C, momento en el cual se anade el compuesto de formula 3. En ciertas formas de realizacion de la invencion, la temperatura se mantiene a o por debajo de aproximadamente 28 °C durante la adicion del compuesto de formula 3 al disolvente de acido de Lewis. En ciertas formas de realizacion de la invencion, la temperatura se ajusta a de 0 a 5 °C antes de la adicion del compuesto de formula 2.
El compuesto de formula 2 (bien como una solucion como la descrita anteriormente o como un compuesto aislado) puede anadirse a continuation a la mezcla (por ejemplo, suspension espesa) o solucion del compuesto de formula 3 y el acido de Lewis en un disolvente. En ciertas formas de realizacion de la invencion, la temperatura de la reaction del compuesto de formula 2 con el compuesto de formula 3 se mantiene a, o por debajo de, aproximadamente 28 °C.
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Esquema 3
El compuesto de formula 1, o una sal del mismo, tambien se pueden convertir en un compuesto de formula 4 combinando con un compuesto de formula 3 y utilizando un reactivo de acilacion deshidratante adecuado (Esquema 3). Los reactivos de acilacion deshidratante adecuados incluyen, por ejemplo, pentoxido de fosforo/HMDS, pentoxido de fosforo/dioxido de silicio acido metanosulfonico/pentoxido de fosforo, anhldrido trifluorometanosulfonico, acido polifosforico, anhldrido trifluoroacetico, anhldrido trifluoroacetico/triflato de bismuto (III) o triflato de escandio, anhldrido trifluoroacetico/eterato de dietilo de trifluoruro de boro o tetrahidrofurato, anhldrido trifluorometanosulfonico/eterato de dietilo de trifluoruro de boro o tetrahidrofurato, anhldrido trifluoroacetico/acido fosforico. Entre los disolventes adecuados se incluyen disolventes organicos aproticos, tales como compuestos organicos halogenados (por ejemplo, 1,2-dicloroetano, diclorometano) y nitrometano. La reaccion se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura de aproximadamente 0-50 °C.
En otra realizacion, la invencion proporciona ademas un procedimiento para la conversion de un compuesto de formula 4 en un compuesto de formula 13 o una sal del mismo, que comprende:
a) convertir el compuesto de formula 4 en un compuesto de formula 9, por ejemplo, mediante las etapas
indicadas en los Esquemas 4, 6 y 7, y descritas mas adelante en el presente documento; y
b) convertir el compuesto de formula 9 en el compuesto de formula 13 o la sal del mismo, por ejemplo, mediante cualquiera de las etapas indicadas en los Esquemas 8-12 y descritas mas adelante en el presente documento.
Preparacion de un compuesto de formula 5 (Esquema 4).
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Tambien se divulga un procedimiento para reducir un compuesto de formula 4 en un compuesto de formula 5 (Esquema 4). El compuesto de formula 4 puede reducirse para proporcionar el compuesto de formula 5 con diversos agentes reductores diferentes. Entre los agentes reductores adecuados se incluyen, pero sin limitaciones a los mismos, complejo de cloruro de aluminio/terc-butilamina de borano, cloruro de aluminio/hidruro de litio y aluminio, acido trifluoroacetico/tetrametildisiloxano, acido metanosulfonico/tetrametildisiloxano, acido trifluoroacetico/yodo, acido fosforico/yodo, acido acetico/yodo, acido acetico-acido trifluoroacetico/yodo, tetrametildisiloxano/cloruro de aluminio, trietilsilano/acido trifluoroacetico, tetrametildisiloxano/acido trifluoroacetico/pentoxido de fosforo, tetrametildisiloxano/cloruro de titanio y yoduro de cinc/cianoborohidruro de sodio. Otro agente reductor adecuado es trifluoruro de boro (por ejemplo eterato de trifluoruro de boro)/borohidruro de sodio. Tambien se incluyen en la divulgacion cualquier agente de boro adecuado, tales como, pero sin limitaciones a los mismos, eterato de dietilo de trifluoruro de boro, eterato de dibutilo de trifluoruro de boro, sulfuro de metilo de trifluoruro de boro, trifluoruro de boro deshidratado, eter de terc-butilmetilo de trifluoruro de boro, acido acetico de trifluoruro de boro, acetonitrilo de trifluoruro de boro, acido fosforico de trifluoruro de boro, isoforondiamina de trifluoruro de boro, eter de dimetilo de trifluoruro de boro, dieterato de trifluoruro de boro sobre alumina y etilamina de trifluoruro de boro. Entre los disolventes adecuados se incluyen disolventes organicos, tales como disolventes polares proticos y aproticos, disolventes halogenados y disolventes aromaticos (por ejemplo, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, etanol, clorobenceno, diclorometano, etanol y nitrometano). Debe entenderse facilmente que ciertos disolventes son preferibles para ciertos agentes reductores. La reaction se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 30 °C. El compuesto de formula 5 se puede utilizar convenientemente en forma aislada o como una solution en un disolvente adecuado (por ejemplo, el disolvente a partir del que se preparo el compuesto de formula 5) para la conversion de 5 a 8 como se describe a continuacion en el Esquema 6.
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Esquema 5
El compuesto de formula 5 tambien se puede preparar convirtiendo el compuesto de formula 6 en el compuesto de formula 5 (Esquema 5). De acuerdo con ello, la divulgacion proporciona un procedimiento para convertir un compuesto de formula 6 en un compuesto de formula 5. El compuesto de formula 6 se puede convertir en el compuesto de formula 5 convirtiendo primero el compuesto de formula 6 en un compuesto activado (por ejemplo, cinc), tal como el compuesto 7 que se convierte a continuation en el compuesto de formula 5. Entre los reactivos adecuados para la preparation del compuesto 7 se incluyen reactivos de cinc, tales como, pero sin limitaciones a los mismos, Zn/TMSCl/1,2-dibromoetano. Entre los reactivos adecuados para la conversion del compuesto 7 en el compuesto 5 se incluyen catalizadores, tales como, pero sin limitaciones a los mismos, catalizadores de paladio (por ejemplo, Pd2dba3) y ligandos tales como, pero sin limitaciones a los mismos, ligandos basados en fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina). Entre los disolventes adecuados se incluyen disolventes organicos tales como, pero sin limitaciones a los mismos, disolventes aproticos polares (por ejemplo, tetrahidrofurano). La reaccion se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 65 °C.
En otra realization, la invention proporciona ademas un procedimiento para la conversion de un compuesto de formula 5 en un compuesto de formula 13 o una sal del mismo, que comprende:
a) convertir el compuesto de formula 5 en un compuesto de formula 9, por ejemplo, mediante las etapas
indicadas en los Esquemas 6 y 7, y descritas mas adelante en el presente documento; y
b) convertir el compuesto de formula 9 en el compuesto de formula 13 o la sal del mismo, por ejemplo, mediante cualquiera de las etapas indicadas en los Esquemas 8-12 y descritas mas adelante en el presente documento.
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MeO,
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OMe
Haluro de acetilo (p. ej., AcCI) Acido de Lewis (p. ej., AICI3)
Disolvente (p. ej., DCM)
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Esquema 6
En una realizacion, la invencion proporciona un procedimiento de acilacion de un compuesto de formula 5 para proporcionar un compuesto de formula 8. El compuesto de formula 5 puede acilarse con un haluro de acetilo (por ejemplo, cloruro de acetilo) con diversos acidos de Lewis diferentes. Entre los acidos de Lewis adecuados se incluyen cloruro de aluminio, cloruro de hierro anhidro, cloruro de indio (III), cloruro de estano (IV), cloruro de bismuto, acetilacetonato de cobalto (III), triflato de iterbio, sulfato de hierro (III), dioxido dicloruro de molibdeno (VI), Amberlyst-15, triflato de bismuto (III), triflato de cine, cloruro de estano (II), cloruro de cine, triflato de escandio, oxido de cine, triflato de estano (II), triflato de indio (III), triflato de galio (III) y triflato de hafnio. Entre los disolventes adecuados se incluyen disolventes organicos, tales como disolventes polares aproticos, disolventes halogenados y disolventes aromaticos (por ejemplo, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, clorobenceno, diclorometano y nitrometano). La reaccion se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 30 °C.
En otra realizacion, la invencion proporciona ademas un procedimiento para la conversion de un compuesto de formula 8 en un compuesto de formula 13 o una sal del mismo, que comprende:
a) convertir el compuesto de formula 8 en un compuesto de formula 9, por ejemplo, mediante la etapa indicada
en el Esquemas 7 y descrita mas adelante en el presente documento; y
b) convertir el compuesto de formula 9 en el compuesto de formula 13 o la sal del mismo, por ejemplo, mediante cualquiera de las etapas indicadas en los Esquemas 8-12 y descritas mas adelante en el presente documento.
Preparacion de un compuesto de formula 9 (Esquema 7).
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OR
En una realizacion, la invencion proporciona un procedimiento de acilacion de un compuesto de formula 8 para proporcionar un compuesto de formula 9 en la que R es un alquilo (C1-C6) (Esquema 7). Un valor especlfico para R es etilo. Otro valor especlfico para R es metilo. El compuesto de formula 8 puede acilarse con una diversos reactivos de acilacion y bases diferentes. Entre los reactivos de acilacion adecuados se incluyen carbonatos de dialquilo, tales como (alquilo (Ci-C6)O)2(C = O) (por ejemplo carbonato de dietilo). Entre las bases adecuadas se incluyen bases organicas e inorganicas (por ejemplo, hidruro de sodio, hidroxido de potasio, etoxido de sodio, metoxido de sodio, f-amilato de sodio, f-amilato de potasio, bis(trimetilsilil)amida de sodio). Entre os disolventes adecuados se incluyen disolventes organicos, tales como disolventes organicos aproticos y proticos y disolventes aromaticos (por ejemplo, eter terc-butilmetllico, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno/tetrahidrofurano, eter terc- butilmetllico/tetrahidrofurano, n-butanol, dimetilsulfoxido). La reaccion se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 50 °C.
En otra realizacion, la invencion proporciona ademas un procedimiento para la conversion de un compuesto de formula 9 (a partir del compuesto de formula 8) en un compuesto de formula 13 o una sal del mismo, por ejemplo, mediante cualquiera de las etapas descritas en los Esquemas 8-12 y descritas a continuacion en el presente documento.
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El compuesto de formula 9 puede convertirse en el compuesto de formula 13, en la que Ra y Rb son cada uno independientemente alquilo (C1-C6) y R es alquilo (C1-C6), siguiendo los procedimientos descritos en la solicitud de patente internacional WO2009/036161 (paginas 8-26) y en la solicitud de patente internacional WO2008/033836 (paginas 9-34). En el Esquema 8 se resumen estos procedimientos en general y los Esquemas 9-12 describen etapas individuales.
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Esquema 8
Preparacion de un compuesto de formula 10 (Esquema 9).
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Esquema 9
El compuesto de formula 9, o una sal del mismo, se puede convertir en un compuesto correspondiente de formula 10, en la que Ra y Rb son cada uno independientemente alquilo (C1-C6) y R es alquilo (C1-C6). Un valor especlfico para Ra es metilo. Un valor especlfico para Rb es metilo. Un valor especlfico para R es etilo. Otro valor especlfico para R es metilo. En un aspecto, Ra y Rb son metilo y R es etilo. El compuesto de formula 9 se puede convertir en un analogo de alquilideno activado, tal como el compuesto de formula 10, mediante tratamiento con un donante de grupos formiato, tal como dimetilformamida dialquilacetal (por ejemplo, dimetilformamida dimetilacetal). La reaccion puede llevarse a cabo aproximadamente a temperatura ambiente o a una temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 100 ± 50 °C). Esta reaccion se puede acelerar mediante la adicion de un catalizador acido, tal como, por ejemplo, un acido alcanoico, un acido benzoico, un acido sulfonico o un acido mineral. Convenientemente se pueden usar 500 ppm de acido acetico al 1 %. El progreso de la reaccion se puede monitorizar mediante cualquier tecnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). El compuesto de formula 10 se puede aislar o se puede usar directamente para preparar un compuesto de formula 11 como se describe mas adelante.
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Preparacion de un compuesto de formula 11 (Esquema 10).
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El compuesto 10 se puede combinar con (S)-2-amino-3-metil-1-butanol (S-valinol, aproximadamente 1,1 equivalentes) para proporcionar el compuesto 11. El progreso de la reaccion se puede monitorizar mediante cualquier tecnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). El compuesto de formula 11 se puede aislar o usar directamente para preparar un compuesto de formula 12 como se describe mas adelante.
Preparacion de un compuesto de formula 12 (Esquema 11).
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Esquema 11
El compuesto de formula 11 se puede ciclar para proporcionar un compuesto 12 mediante tratamiento con un reactivo de sililacion (por ejemplo, A/,0-bis(trimetilsilil)acetamida, A/,0-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida o hexametildisilazano). La reaccion se puede llevar a cabo en un disolvente aprotico polar (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o acetonitrilo). Opcionalmente, se puede anadir una sal (por ejemplo, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de sodio o cloruro de magnesio) para acelerar la reaccion. La reaccion se puede realizar a temperatura elevada (por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 100 ± 20 °C) en caso necesario para obtener un tiempo de reaccion conveniente. El progreso de la reaccion se puede monitorizar mediante cualquier tecnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). Durante el procesamiento se puede usar un acido para hidrolizar cualquier eter de sililo que se forme debido a la reaccion del reactivo de sililacion con el resto alcohol del compuesto 11. acidos tlpicos incluyen acidos minerales, acidos sulfonicos o acidos alcanoicos. Un acido espedfico que se puede usar es acido clorhldrico acuoso. Tras la finalizacion de la hidrolisis, el compuesto 12 se puede aislar mediante cualquier procedimiento adecuado (por ejemplo, mediante cromatografla o cristalizacion). En la conversion anterior, el reactivo de sililacion protege de forma transitoria el alcohol y despues se elimina. Esto elimina la necesidad de etapas de protection y desproteccion separadas, lo que aumenta la eficiencia de la conversion.
Preparacion de un compuesto de formula 13 (Esquema 12).
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Esquema 12
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El compuesto de formula 12 se puede convertir en un compuesto de formula 13 mediante tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, hidroxido de potasio, hidroxido de sodio o hidroxido de litio). Por ejemplo, convenientemente se pueden usar aproximadamente 1,3 equivalentes de hidroxido de potasio. Esta reaccion se puede realizar en cualquier disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, metanol, etanol o isopropanol, o una mezcla de los mismos. El disolvente tambien puede incluir agua. Convenientemente se puede usar una mezcla de isopropanol y agua. El progreso de la reaccion se puede monitorizar mediante cualquier tecnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). La sal carboxilato formada inicialmente se puede neutralizar mediante tratamiento con un acido (por ejemplo, acido clorhldrico o acido acetico). Por ejemplo, convenientemente se pueden usar aproximadamente 1,5 equivalentes de acido acetico. Tras la neutralization, el compuesto de formula 13 se puede aislar usando cualquier tecnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografla o cristalizacion).
El compuesto de formula 13 puede cristalizarse anadiendo un cristal de siembra a una solution que comprende el compuesto de formula 13. La publication de la solicitud de patente internacional numero WO 2005/113508 proporciona ciertas formas cristalinas especlficas de acido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2- metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxllico. Se hace referencia a todo el contenido de la publicacion de solicitud de patente internacional numero WO 2005/113508 (en particular, veanse las paginas 12-62 de la misma). Las formas cristalinas especlficas se identifican en dicho documento como Forma Cristalina II y Forma Cristalina III. La Forma Cristalina II tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene picos de difraccion caracterlsticos a angulos de difraccion 20(°) de 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22 y 25,22 como se ha medido mediante un difractometro de rayos X de polvo. La Forma Cristalina III tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene picos de difraccion caracterlsticos a angulos de difraccion 20(°) de 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16 y 25,74como se ha medido mediante un difractometro de rayos X de polvo. La publicacion de la solicitud de patente internacional numero WO 2005/113508 tambien describe como preparar una forma cristalina de acido 6-(3- cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxllico que tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 162,1 °C, as! como como preparar un cristal de semilla que tenga una pureza del cristal no inferior a aproximadamente el 70 %. De acuerdo con lo anterior, los cristales semilla de acido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3- carboxllico pueden prepararse opcionalmente como se describe en la publicacion de la solicitud de patente internacional numero Wo 2005/113508. De forma ventajosa, el proceso ilustrado en el Esquema 8 anterior proporciona una mezcla bruta del compuesto de formula 13 que se puede cristalizar directamente para proporcionar la forma cristalina III sin purification adicional (por ejemplo, sin la formation anterior de otro polimorfo tal como la forma cristalina II o sin otra forma de purificacion previa).
Formas de realization enumeradas
Las siguientes formas de realizacion enumeradas son representativas de algunos aspectos de la invention. 1. Un compuesto seleccionado de:
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2. El compuesto de la realizacion 1, en el que el compuesto es:
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3. El compuesto de la realizacion 1, en el que el compuesto es:
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4. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula 13:
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o una sal del mismo que comprende convertir un compuesto de formula 8:
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en el compuesto de formula 13 o la sal del mismo.
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5. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula 8:
que comprende acilar un compuesto de formula 5:
MeCX -OMe
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para proporcionar el compuesto de formula 8.
6. El procedimiento de la realizacion 5, en el que el compuesto de formula 5 se acila con un haluro de acetilo.
7. El procedimiento de la realizacion 5 o la realizacion 6, en el que la acilacion se lleva a cabo en presencia de un acido de Lewis.
8. El procedimiento de la realizacion 7, en el que el acido de Lewis es tricloruro de aluminio.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula 9:
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que comprende acilar un compuesto de formula 8:
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para proporcionar el compuesto de formula 9, en la que R es alquilo (C1-C6).
10. El procedimiento de la realizacion 9, en el que R es etilo.
11. El procedimiento de la realizacion 9 o la realizacion 10, en el que el compuesto de formula 8 se acila con carbonato de dietilo
12. El procedimiento de una cualquiera de las formas de realizacion 9-11, en el que la acilacion utiliza una base.
13. El procedimiento de la realizacion 12 en el que la base es un alcoxido metalico.
14. El procedimiento de una cualquiera de las formas de realizacion 5-8, que comprende ademas convertir el compuesto de formula 8 en un compuesto de formula 9:
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en la que R es alquilo (C1-C6).
15. El procedimiento de la realizacion 9 o la realizacion 14, que comprende ademas convertir el compuesto de formula 9 en un compuesto de formula 10:
I Ras ,Rb
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o una sal del mismo, en la que Ra y Rb son cada uno alquilo (C1-C6).
16. El procedimiento de la realizacion 15, en el que Ra y Rb son cada uno metilo.
17. El procedimiento de la realizacion 15 o la realizacion 16, que comprende ademas convertir el compuesto de formula 10 o una sal del mismo en un compuesto de formula 11:
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18. El procedimiento de la realizacion 17, que sal del mismo en un compuesto de formula 12:
comprende ademas convertir el compuesto de formula 11 o una
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o una sal del mismo.
19. El procedimiento de la realizacion 18 o la realizacion 16, que comprende ademas convertir el compuesto de formula 12 o una sal del mismo en un compuesto de formula 13:
OH
o una sal del mismo.
20. El procedimiento de la realizacion 4, que comprende ademas convertir el compuesto de formula 8 o la sal del mismo en el compuesto de formula 13 o la sal del mismo mediante cualquiera de los procedimientos descritos en una cualquiera de las formas de realizacion 9-13 o 15-19.
Ejemplos
A continuacion se ilustrara la invencion mediante los ejemplos no limitantes siguientes.
Eiemplo 1: Preparacion de (3-cloro-2-fluoro-fenil) -2,4-dimetoxifenil)-metanona (4).
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Se combino acido 3-cloro-2-fluorobenzoico (1 equivalente) con tolueno (3,23 volumenes) y W,W-dimetilformamida catalltica (0,1 equivalentes) y se agito para formar una suspension. A la suspension se cargo lentamente cloruro de oxalilo (1,1 equivalente) mientras se mantenla la temperatura de la mezcla a no mas de 28 °C. La mezcla se agito a de 19 a 25 °C y la conversion en cloruro de acido se controlo mediante HPLC.
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En un recipiente separado, se combino cloruro de aluminio (1,3 equivalentes) con tolueno (1,85 volumenes). La mezcla se agito para formar una suspension. La suspension se enfrio a de 0 a 5 °C antes de anadir lentamente 1,3- dimetoxibenceno (1,3 equivalentes) mientras se mantenla la temperatura a no mas de 28 °C. Despues de la adicion de 1,3-dimetoxibenceno, el contenido de la mezcla se ajusto a de 0 a 5 °C.
Cuando se completo la formacion del cloruro de acido, se anadio a la mezcla de cloruro de aluminio y 1,3- dimetoxibenceno manteniendo la temperatura a no mas de 28 °C. Una vez completada la adicion, la mezcla se dejo calentar a de 19 a 25 °C y se agito hasta que se observo la conversion completa mediante HPLC. A continuation se detuvo la reaction transfiriendo lentamente la mezcla en agua frla (5 volumenes a 5-10 °C) mientras se mantenla la temperatura de la mezcla inactivada a no mas de 28 °C. La fase organica se separo y se lavo con una solution de salmuera al 10 % (4 volumenes) y, despues, con una mezcla acuosa de cloruro de sodio-hidroxido amonico (4 volumenes de agua, 0,5 volumenes de cloruro de sodio y 0,22 volumenes de 28 % de hidroxido amonico). La fase organica se separo y se concentro y mediante destilacion al vaclo. El disolvente se intercambio con 2-propanol mediante coevaporacion al vaclo. En la mezcla en suspension se cargo heptano (4,39 volumenes) y se enfrio a de 0 a 6 °C. El solido se recogio mediante filtration y la torta humeda se lavo con una mezcla de 2-propanol y heptano. El solido humedo se seco al vaclo a no mas de 40 °C, para dar aproximadamente un 70 % del compuesto 4 como un solido de color blanquecino a marron claro. RMN de 1H (CDCL) 6 7,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,15 (td, 1H, J = 8, 1 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 2Hz), 3,88 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 2: Preparation de (3-cloro-2-fluoro-fenil)-2,4-dimetoxifenil)-metanona (4).
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Se mezclaron clorobenceno (8 volumenes) y pentoxido de fosforo (3,3 equivalentes) para formar una mezcla en suspension a temperatura ambiente. Se anadio HMDS (2,7 equivalentes en una porcion, seguido de clorobenceno adicional (2 volumenes) para aclarar. La mezcla resultante se calento a 80 1C y se agito a la misma temperatura durante 1 hora. A continuacion, en un matriz distinto se mezclaron acido 3-cloro-2-fluorobenzoico (1,0 equivalentes), 1,3-dimetoxibenceno (1,05 equivalentes) y clorobenceno (300 ml). La suspension resultante se calento a 110-120 °C, proporcionando una solucion transparente. La solucion de PPSE preparada anteriormente (2,5 equivalentes respecto a CFBA) se anadio a traves de un embudo de adicion durante 30 minutos, mientras la temperatura de la carga se mantuvo en el mismo intervalo. Una vez anadido todo el PPSE, la mezcla de reaccion se calento a 120 °C durante 16 horas. Una vez completada la reaccion, se enfrio el lote a temperatura ambiente y se diluyo con iBuOH (4 volumenes) y heptano (4 volumenes) con agitation. Se anadio agua (4 volumenes) con agitacion, el color del lote cambio gradualmente de purpura oscuro a naranja oscuro. Se separaron las capas, se retiro la capa inferior. La capa organica superior se lavo secuencialmente con solucion acuosa de Na4EDTA al 10% y agua. La capa organica se concentro hasta aproximadamente 2 volumenes y se lavo con iBuOH para eliminar la mayor parte del clorobenceno. La solucion del producto bruto concentrado se agito a temperatura ambiente y se sembro. Se anadio iBuOH adicional durante 30 minutos y la suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio heptano a la suspension durante 1 hora y la suspension se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, despues a 0-5 °C durante 1 hora. La suspension se filtro y el solido residual en el matraz se aclaro con licor madre frlo. La torta humeda se lavo con 10/90 frlo (iBuOH/heptano), seguida de heptano frlo, y se seco al vaclo. El compuesto 4 se obtuvo como un solido beige en aproximadamente 60 % de aislamiento con datos de caracterizacion de RMN de 1H que coincidlan con los del compuesto 4 del Ejemplo 1.
Ejemplo 3: Preparacion de 1-cloro-3-(2.4-dimetoxibencil)-2-fluorobenceno (5).
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Se cargaron THF (5 volumenes) y polvo de cinc (2,4 equivalentes) en un matraz de fondo redondo en nitrogeno. La
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suspension se calento a 60 °C y se mantuvo durante 15 minutos. Se anadio 1,2-dibromoetano (0,2 equivalentes) y la mezcla se agito a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente antes de anadir 0,4 equivalentes de clorometilsilano. Se anadio bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (2,0 equivalentes) disuelto en THF durante 2 horas a 0 °C. La agitacion se detuvo y la mezcla se dejo sedimentar durante la noche, para dar 7 como una solucion en THF. A continuation, en un matriz distinto se anadieron 0,16 equivalentes de Pd2dba3 y 0,35 equivalentes de trifenilfosfina en argon. Se anadieron THF (10 volumenes) y 1-bromo-2,4-dimetoxibenceno, seguido de la solucion del compuesto 7 preparado anteriormente. La mezcla se calento hasta 65 °C y se agito durante la noche. La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se inactivo con NH4OH acuoso. La fase organica se purifico mediante cromatografla en columna para dar el compuesto 5: RMN de 1H (400 MHz, CDCL): 6 7,33 (td, 1H, J = 7, 2 Hz), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,40 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 3,80 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 4: Preparation de 1-[5-(3-cloro-2-fluoro-bencil)-2,4-dimetoxifenill-etanona (8).
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El compuesto 4 (1 equivalente) se combino con diclorometano (1,89 volumenes) y se agito para formar una solucion. En un recipiente separado, se combinaron cloruro de aluminio (1,02 equivalentes) y diclorometano (4,91 volumenes) para formar una suspension. La mezcla de cloruro de aluminio se enfrio a de -13 a -7 °C antes de anadir el complejo de borano-terc-butilamina (1,12 equivalentes) mientras se mantema la temperatura de la mezcla a no mas de -7 °C. La mezcla de cloruro de aluminio se agito durante no menos de 1 hora a la misma temperatura. La solucion del compuesto 4 se transfirio lentamente a la mezcla de cloruro de aluminio mientras se mantema la temperatura entre de -13 a -7 °C. La mezcla se agito a la misma temperatura durante aproximadamente 1 hora antes de calentar hasta de 17 a 23 °C. El progreso de la reduccion se controlo mediante HPLC. Cuando la reduction se completo, la mezcla de reaction se enfrio a de 0 a 5 °C y luego se inactivo con HCI acuoso diluido frlo. La mezcla se agito para formar una mezcla bifasica y se separaron las fases. La fase organica se lavo con HCI acuoso diluido (5 volumenes de agua y 0,06 volumenes de HCI al 37 %). Despues de separar las fases, la fase organica se concentro, dando el compuesto 5 como una solucion en DCM.
La solucion en DCM del compuesto 5 se transfirio a un reactor limpio y se enfrio a de -13 a -7 °C. Se cargo diclorometano (6 volumenes), seguido de cloruro de aluminio (1,03 equivalentes) manteniendo la temperatura a no mas de -7 °C. En la mezcla se cargo lentamente cloruro de acetilo (1,12 equivalentes) a mientras se mantema la temperatura a no mas de -10 °C. La mezcla de reaccion se agito a de -13 a -7 °C y se controlo el progreso de la reaccion de acilacion mediante HPLC. Una vez completada la acilacion, la mezcla de reaccion se transfirio a 5 volumenes de agua frla (de 2 a 8 °C) manteniendo la temperatura a no mas de 25 °C. La mezcla inactivada se dejo calentar a de 19 a 25 °C y se agito hasta que se formo una mezcla bifasica. La fase organica se separo y se lavo con agua (3 volumenes). La fase organica se separo y se concentro y mediante destilacion al vaclo. El disolvente se intercambio con 2-propanol mediante coevaporacion al vaclo. La suspension formada se diluyo con 2-propanol (1 volumen) y, a continuacion, se calento a reflujo para formar una solucion. En la solucion caliente se cargo lentamente heptano (2,9 volumenes) y se enfrio a de 0 a 5 °C para formar una suspension. El producto se aislo mediante filtracion. La torta humeda se lavo con una mezcla de 2-propanol y heptano y se seco a no mas de 40 °C para producir aproximadamente un 75 % del compuesto 8 en forma de un solido de color blanquecino a rosa claro. RMN de 1H (CDCIs) 6 7,66 (s, 1H), 7,18 (td, 1H, J = 7 Hz, 2 Hz), 6,88-6,98 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 3,89-3,92 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 5: Preparacion de 1-[5-(3-cloro-2-fluoro-bencil)-2,4-dimetoxifenil]-etanona (8).
imagen62
imagen63
imagen64
Se combino borohidruro de sodio (0,81 equivalentes) con tetrahidrofurano (4,5 volumenes) para formar una suspension. Se anadio el compuesto 4 (1 equivalentes) a la suspension y la mezcla se enfrio a aproximadamente 0
5
10
15
20
25
30
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40
45
50
55
60
65
°C. Se cargo lentamente un complejo de trifluoruro de boro tetrahidrofurano (1,80 equivalentes) mientras se mantema la temperatura a no mas de 3 °C. Una vez completada la adicion, la mezcla se dejo calentar hasta aproximadamente 28 °C mientras se monitorizaba el progreso de la reduccion mediante HPLC. Una vez completada la reaccion de reduccion y enfriada la mezcla hasta aproximadamente 0 °C, a continuacion, la reaccion se inactivo mediante la adicion lenta de acetona (0,32 volumenes, 1,27 equivalentes) mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion a no mas de 10 °C. La mezcla se agito brevemente a dicha temperatura, seguido de la adicion lenta de solucion de hidroxido de sodio al 5 % (2,89 volumenes) mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion a no mas de 10 °C. La mezcla se calento hasta aproximadamente 22 °C y se agito durante un breve periodo. A continuacion, la mezcla se concentro mediante destilacion al vado antes de diluir el residuo con acetato de etilo. La mezcla bifasica se agito brevemente y se separaron las fases. La fase organica se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio al 10 % (3 volumenes) y se concentro hasta sequedad mediante destilacion al vado. El residuo se evaporo junto con acetato de etilo, seguido de diclorometano para proporcionar el compuesto 5 como una solucion madre de diclorometano.
La solucion en DCM del compuesto 5 se transfirio a un reactor limpio y se enfrio a de -13 a -7 °C. Se cargo diclorometano (3 volumenes) y despues, a esta solucion se anadio cloruro de aluminio (1,03 equivalentes) manteniendo la temperatura a no mas de -7 °C. En la mezcla se cargo lentamente cloruro de acetilo (1,12 equivalentes) a mientras se mantema la temperatura a no mas de -10 °C. La mezcla de reaccion se agito a de -13 a -7 °C y se controlo el progreso de la reaccion de acilacion mediante HPLC. Una vez completada la acilacion, la mezcla de reaccion se transfirio a 5 volumenes de agua fria (de 2 a 8 °C) manteniendo la temperatura a no mas de 25 °C. La mezcla inactivada se dejo calentar a de 19 a 25 °C y se agito hasta que se formo una mezcla bifasica. La fase organica se separo y se lavo con agua (3 volumenes). La fase organica se separo y se concentro y mediante destilacion al vado. El disolvente se intercambio con 2-propanol mediante coevaporacion al vado. La suspension formada se diluyo con 2-propanol (1 volumen) y, a continuacion, se calento a reflujo para formar una solucion. En la solucion caliente se cargo lentamente heptano (2,92 volumenes) y se enfrio a de 0 a 5 °C para formar una suspension. El producto se aislo mediante filtracion. La torta humeda se lavo con una mezcla de 2-propanol y heptanos y se seco a no mas de 40 °C para producir aproximadamente un 85% del compuesto 8 en forma de un solido de color blanquecino a rosa claro.
Ejemplo 6: Preparacion de 3-[5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxifenil]-3-oxopropanoato (9’).
imagen65
Se cargo el compuesto 8 (1 equivalente) en un reactor bien inertizado, seguido de THF (7,2 volumenes) y f-butoxido de potasio (2,0 equivalentes). La suspension resultante se desgasifico minuciosamente. En un reactor bien inertizado distinto, se desgasifico el carbonato de dietilo (4 equivalentes) y lentamente se anadio a la mezcla del compuesto 8, mientras se mantema la temperatura entre 19 y 25 °C en atmosfera inerte. La mezcla de reaccion se agito a de 19 a 25 °C hasta que se determino que estaba completa mediante HPLC. La mezcla se enfrio hasta aproximadamente 8 °C, antes de inactivar con acido clorddrico concentrado al 37 % (0,43 volumenes), mientras se mantema la temperatura a no mas de 22 °C. Se anadio agua a la mezcla y se agito completamente. Se separaron las fases y la fase organica se lavo sucesivamente con una solucion acuosa de cloruro de sodio al 10 % en peso. Se separaron las fases y la fase organica se concentro mediante destilacion al vado. El disolvente se intercambio con etanol desnaturalizado mediante destilacion al vado. Se anadieron etanol y agua y la mezcla se calento para formar una solucion. La solucion se enfrio gradualmente hasta la temperatura ambiente y despues se enfrio aun mas a de 0 a 6 °C. La suspension se envejecio durante no menos de 3 horas a la misma temperatura antes de la filtracion. La torta humeda se lavo con una mezcla de etanol y agua antes de secar a no mas de 40 °C, para producir aproximadamente un 85 % del compuesto 9' como un solido. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 7,76 (s, 1H), 7,21 (td, 1H, J = 7, 2 Hz), 6,89-6,98 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,18 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,89-3,93 (m, 8H), 3,87 (s, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz).

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado de:
    imagen1
    imagen2
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es:
    imagen3
    5
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es:
    imagen4
    8
  4. 4. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula 13:
    imagen5
    o una sal del mismo que comprende convertir un compuesto de formula 8:
    imagen6
    8
    en el compuesto de formula 13 o la sal del mismo.
  5. 5. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula 8:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    imagen7
    que comprende acilar un compuesto de formula 5:
    MeO,
    imagen8
    OMe
    para proporcionar el compuesto de formula 8.
  6. 6. El procedimiento de la reivindicacion 5, en el que el compuesto de formula 5 se acila con un haluro de acetilo.
  7. 7. El procedimiento de la reivindicacion 5 o la reivindicacion 6, en el que la acilacion se Neva a cabo en presencia de un acido de Lewis.
  8. 8. El procedimiento de la reivindicacion 7, en el que el acido de Lewis es tricloruro de aluminio.
  9. 9. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula 9:
    imagen9
    que comprende acilar un compuesto de formula 8:
    imagen10
    para proporcionar el compuesto de formula 9, en la que R es alquilo (C1-C6).
  10. 10. El procedimiento de la reivindicacion 9, en la que R es etilo.
  11. 11. El procedimiento de la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, en el que el compuesto de formula 8 se acila con carbonato de dietilo
  12. 12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que la acilacion utiliza una base.
  13. 13. El procedimiento de la reivindicacion 12, en el que la base es un alcoxido metalico.
  14. 14. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 5-8, que comprende ademas convertir el compuesto de formula 8 en un compuesto de formula 9:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    imagen11
    en la que R es alquilo (C1-C6).
  15. 15. El procedimiento de la reivindicacion 9 o la reivindicacion 14, que comprende ademas convertir el compuesto de formula 9 en un compuesto de formula 10:
    I Rav Rb
    imagen12
    o una sal del mismo, en la que Ra y Rb son cada uno alquilo (C1-C6).
  16. 16. El procedimiento de la reivindicacion 15, en el que Ra y Rb son cada uno metilo.
  17. 17. El procedimiento de la reivindicacion 15 o la reivindicacion 16, que comprende ademas convertir el compuesto de formula 10 o una sal del mismo en un compuesto de formula 11:
    OH
    Jli
    Vs
    imagen13
    o una sal del mismo.
  18. 18. El procedimiento de la reivindicacion 17, que comprende ademas convertir el compuesto de formula 11 o una sal
    del mismo en un compuesto de formula 12:
    HO H
    i H I
    imagen14
    o una sal del mismo.
  19. 19. El procedimiento de la reivindicacion 18, que comprende ademas convertir el compuesto de formula 12 o una sal del mismo en un compuesto de formula 13:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    imagen15
    o una sal del mismo.
  20. 20. El procedimiento de la reivindicacion 4, que comprende ademas convertir el compuesto de formula 8 o la sal del mismo en el compuesto de formula 13 o la sal del mismo mediante cualquiera de los procedimientos descritos en una cualquiera de las reivindicaciones 9-13 o 15-19.
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