[go: up one dir, main page]

ES2536923T3 - Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa del VIH - Google Patents

Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa del VIH Download PDF

Info

Publication number
ES2536923T3
ES2536923T3 ES07842242.5T ES07842242T ES2536923T3 ES 2536923 T3 ES2536923 T3 ES 2536923T3 ES 07842242 T ES07842242 T ES 07842242T ES 2536923 T3 ES2536923 T3 ES 2536923T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
salt
converted
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07842242.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Dowdy
Xi Chen
Steven Pfeiffer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39092311&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2536923(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2536923T3 publication Critical patent/ES2536923T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/28—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds from acetals, e.g. by dealcoholysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/18—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/02—Lithium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que se selecciona de los compuestos de las fórmulas 3 y 5a:**Fórmula** y sales de los mismos.

Description

E07842242
13-05-2015
DESCRIPCIÓN
Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa del VIH
5 Antecedentes de la invención
La publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2004/046115 proporciona determinados compuestos de 4-oxoquinolona que son útiles como inhibidores de la integrasa del VIH. Se ha notificado que los compuestos son útiles como agentes anti-VIH.
10 La publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508 proporciona determinadas formas cristalinas específicas de uno de estos compuestos de 4-oxoquinolona, ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxílico. Se ha notificado que las formas cristalinas específicas tienen mejor estabilidad física y química en comparación con
15 otras formas físicas del compuesto.
Actualmente existe la necesidad de mejores métodos para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona notificados en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508. En particular, existe la necesidad de nuevos métodos sintéticos que son más simples o menos caros de llevar a cabo, que proporcionan un mayor
20 rendimiento o que eliminan el uso de reactivos tóxicos o caros.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos procesos sintéticos e intermedios sintéticos que son útiles para preparar 25 los compuestos de 4-oxoquinolona notificados en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2004/046115 y en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508.
De acuerdo con lo anterior, en una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula 3:
imagen1
30
o una sal del mismo. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula 5a:
35
imagen2
o una sal del mismo. 40 En otra realización, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 3:
imagen3
E07842242
13-05-2015
o una sal del mismo que comprende convertir un correspondiente compuesto de fórmula 2:
o una sal del mismo en el compuesto de fórmula 3 o la sal del mismo. En otra realización, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 9:
imagen4
imagen5
en la que R es alquilo C1-C6, que comprende ciclar un correspondiente compuesto de fórmula 8:
imagen6
15 La invención también proporciona otros procesos sintéticos e intermedios sintéticos divulgados en el presente documento que son útiles para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona.
Descripción detallada
20 Se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa lo contrario: halo es flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo indica grupos tanto lineales como ramificados, pero la referencia a un radical individual tal como propilo solo abarca el radical de cadena lineal, haciéndose referencia específicamente a un isómero de cadena ramificada tal como isopropilo.
25 Los expertos en la técnica se apreciará que puede existir un compuesto que tiene un centro quiral y aislarse en formas ópticamente activa y racémica. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca procesos para preparar cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica o mezclas de las mismas, de un compuesto descrito en el presente documento, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de
30 la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral).
Los valores específicos y preferidos indicados más adelante para radicales, sustituyentes e intervalos son
35 únicamente para fines ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Específicamente, alquilo C1-C6 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3pentilo o hexilo.
40 Un valor específico para Ra es metilo.
Un valor específico para Rb es metilo.
E07842242
13-05-2015
Un valor específico para Rc es 1-imidazolilo. Un valor específico para R es etilo. En una realización, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 3:
imagen7
o una sal del mismo que comprende convertir un correspondiente compuesto de fórmula 2:
o una sal del mismo en el compuesto de fórmula 3 o la sal del mismo. Como se ilustra más adelante, la reacción
imagen8
puede llevarse a cabo convenientemente combinando el compuesto 2 con un disolvente aprótico polar (por ejemplo, 15 tetrahidrofurano) y enfriando la mezcla por debajo de la temperatura ambiente (por ejemplo, hasta -20 ºC).
imagen9
20 Esta mezcla se puede tratar con un primer reactivo organometálico (por ejemplo, un dialquilmagnesio, dialquilcinc, un haluro de alquilmagnesio, un trialquilaluminio o un reactivo de hidruro metálico) para formar una sal carboxilato. Por ejemplo, la mezcla se puede tratar con 0,5 equivalentes de dibutilmagnesio o butiletilmagnesio o aproximadamente un equivalente del aducto de butiletilmagnesio-butanol, para dar el Compuesto A. La mezcla resultante se puede combinar con un segundo reactivo organometálico (por ejemplo, un haluro de alquillitio o
25 alquilmagnesio) para formar un compuesto organometálico (Compuesto B1 o B2). Normalmente, esto se realiza a una temperatura reducida para afectar al intercambio metal/halógeno. Por ejemplo, la mezcla resultante se puede combinar con 1,2 -2,2 equivalentes de un alquillitio (por ejemplo, 1,8 equivalentes de n-butillitio o terc-butillitio) a -50 ± 50 ºC, para dar un compuesto de organo-litio (Compuesto B1). En una realización de la invención, la reacción de intercambio metal/halógeno se puede llevar a cabo a una temperatura de -20 ± 20 ºC. El progreso de la reacción de
30 intercambio metal/halógeno se puede vigilar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). Tras la finalización de la reacción se puede añadir 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (1,3 equivalentes). El progreso de la reacción de adición se puede monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). El compuesto 3 se puede aislar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización). Este método evita cualquier problema de contaminación y los costes asociados con el uso de otros
35 reactivos (por ejemplo, metales de transición tales como reactivos de paladio).
En una realización de la invención, el compuesto de fórmula 2 o una sal del mismo se preparan mediante bromación de ácido 2,4-dimetoxibenzoico. La reacción se puede llevar a cabo usando condiciones de bromación estándar.
40 En una realización de la invención, un compuesto de fórmula 3 o una sal del mismo se convierten en un compuesto de fórmula 4:
E07842242
13-05-2015
imagen10
o una sal del mismo. De 1 a 5 equivalentes de hidruro de un agente reductor de silano (por ejemplo, fenildimetilsilano, polimetilhidroxisiloxano o clorodimetilsilano, o un trialquilsilano tal como trietilsilano) se combinan 5 con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido tríflico o ácido acético). La reacción se puede llevar a cabo convenientemente usando de 1,2 a 2,0 equivalentes de hidruro de trietilsilano y de 5 a 10 equivalentes de ácido trifluoroacético. A esta mezcla se añade el compuesto 3 o una sal del mismo. El compuesto 3 o una sal del mismo pueden añadirse convenientemente a la mezcla a una temperatura reducida, por ejemplo a 0 ± 10 ºC. El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC).
10 Tras la finalización de la reacción, el compuesto 4 o una sal del mismo se puede aislar usando cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización). El Compuesto 4 o una sal del mismo también se pueden preparar añadiendo ácido trifluoroacético al Compuesto 3 en un disolvente adecuado y, después, añadiendo un agente reductor de silano para proporcionar el Compuesto 4.
15 Como alternativa, el Compuesto 4 o una sal del mismo se pueden preparar formando un compuesto organometálico correspondiente a partir del Compuesto 2 y haciendo reaccionar el compuesto organometálico con el Compuesto 11:
imagen11
20 en el que Ry es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, un triflato, mesilato, tosilato o brosilato).
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula 4 o una sal del mismo se convierten en un compuesto de fórmula 5':
imagen12
o una sal del mismo, en el que Rc es un grupo saliente. El grupo funcional de ácido carboxílico del Compuesto 4 se puede convertir en una especie activada, por ejemplo un cloruro ácido o una acilimidazolida (Compuesto 5') mediante el tratamiento con un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro
30 cianúrico o 1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno o tetrahidrofurano). Cualquier grupo saliente Rc adecuado se puede incorporar en la molécula, siempre que el compuesto de fórmula 5' se puede convertir después en un compuesto de fórmula 6. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente usando 1 equivalentes de 1,1'-carbonildiimidazol en tetrahidrofurano.
35 En otra realización de la invención, un compuesto de fórmula 5' o una sal del mismo se puede convertir en un compuesto de fórmula 6:
imagen13
E07842242
13-05-2015
o una sal del mismo, en el que R es alquilo C1-C6. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 5' se puede combinar con de aproximadamente 1 a 5 equivalentes de una sal de malonato de monoalquilo y de 1 a 5 equivalentes de una sal de magnesio en un disolvente adecuado. Convenientemente, un compuesto de fórmula 5' se puede combinar con 1,7 equivalentes de malonato de monoetilpotasio y 1,5 equivalentes de cloruro de magnesio. Una base adecuada,
5 por ejemplo trietilamina o imidazol, se puede añadir a la reacción. La reacción se puede llevar de forma conveniente a una temperatura elevado (por ejemplo, 100 ± 50 ºC) y monitorizar para finalizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). Tras la finalización de la reacción, el compuesto 6 se puede aislar usando cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización).
10 En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula 6' o una sal del mismo se puede convertir en un correspondiente compuesto de fórmula 7:
imagen14
15 en el que Ra y Rb son cada uno de forma independiente alquilo C1-C6; y R es alquilo C1-C6. El Compuesto 6 se puede convertir en un análogo de alquilideno activado, tal como el Compuesto 7, mediante tratamiento con un donante de grupos formiato tal como dimetilformamida dialquilacetal (por ejemplo, dimetilformamida dimetilacetal) o un trialquilortoformiato. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura elevada (por ejemplo, 100 ± 50 ºC). Esta reacción se puede acelerar mediante la adición de un catalizador ácido, tal como, por ejemplo, un ácido alcanoico,
20 un ácido benzoico, un ácido sulfónico o un ácido mineral. Convenientemente se pueden usar 500 ppm de ácido acético al 1 %. El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). El compuesto 7 se puede aislar o se puede usar directamente para preparar un compuesto de fórmula 8 como se describe más adelante.
25 En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula 7 se puede convertir en un correspondiente compuesto de fórmula 8:
imagen15
30 en la que R es alquilo C1-C6. El Compuesto 7 se puede combinar con (S)-2-amino-3-metil-1-butanol (S-Valinol, 1,1 equivalentes) para proporcionar el compuesto 8. El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). El compuesto de fórmula 8 se puede aislar o usar directamente para preparar un compuesto de fórmula 9 como se describe más adelante.
35 En otra realización, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 9:
imagen16
en la que R es alquilo C1-C6, que comprende ciclar un correspondiente compuesto de fórmula 8:
E07842242
13-05-2015
imagen17
El compuesto 8 se puede ciclar para proporcionar el compuesto 9 mediante tratamiento con un reactivo de sililación (por ejemplo, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, N,O-bis(trimetitsilil)trifluoroacetamida o hexametildisilazano). La reacción 5 se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, Nmetilpirrolidinona o acetonitrilo). Se puede añadir una sal (por ejemplo, cloruro potásico, cloruro de litio, cloruro sódico o cloruro de magnesio) para acelerar la reacción. Normalmente se añaden 0,5 equivalentes de una sal, tal como cloruro potásico. La reacción se puede realizar a temperatura elevada (por ejemplo, una temperatura de 100 ± 20 ºC) en caso necesario para obtener un tiempo de reacción conveniente. El progreso de la reacción se puede 10 monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). Durante el procesamiento se puede usar un ácido para hidrolizar cualquier éter de sililo que se forme debido a la reacción del reactivo de sililación con el resto alcohol del compuesto 8. Los ácidos típicos incluyen ácidos minerales, ácidos sulfónicos o ácidos alcanoicos. Un ácido específico que se puede usar es ácido clorhídrico acuoso. Tras la finalización de la hidrólisis, el compuesto 9 se puede aislar mediante cualquier método adecuado (por ejemplo, mediante cromatografía o
15 cristalización). En la conversión anterior, el reactivo de sililación protege de forma transitoria el alcohol y después se elimina. Esto elimina la necesidad de etapas de protección y desprotección separadas, lo que aumenta la eficiencia de la conversión.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula 9 se convierte en un compuesto de fórmula 10: 20
imagen18
El compuesto 9 se puede convertir en el compuesto 10 mediante tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio). Por ejemplo, convenientemente se pueden usar 1,3 25 equivalentes de hidróxido potásico. Esta reacción se puede realizar en cualquier disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, metanol, etanol o isopropanol, o una mezcla de los mismos. El disolvente también puede incluir agua. Convenientemente se puede usar una mezcla de isopropanol y agua. El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). La sal carboxilato formada inicialmente se puede neutralizar mediante tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido acético).
30 Por ejemplo, convenientemente se pueden usar 1,5 equivalentes de ácido acético. Tras la neutralización, el compuesto 10 se puede aislar usando cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización).
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula 10 se puede cristalizar añadiendo un cristal de semilla a
35 una solución que comprende el compuesto de fórmula 10. La publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508 proporciona determinadas formas cristalinas específicas de ácido 6-(3-cloro-2fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxílico, en particular véanse las páginas 12 -62 en la misma. Las formas cristalinas específicas se identifican en dicho documento como Forma Cristalina II y Forma Cristalina III. La Forma Cristalina II tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que
40 tiene picos de difracción característicos a ángulos de difracción 2θ(º) de 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22 y 25,22 como se ha medido mediante un difractómetro de rayos X de polvo. La Forma Cristalina III tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos de difracción característicos a ángulos de difracción 2θ(º) de 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16 y 25,74 como se ha medido mediante un difractómetro de rayos X de polvo. La publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508 también describe cómo preparar una
45 forma cristalina de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4dihidroquinolona-3-carboxílico que tiene una temperatura de inicio extrapolada de 162,1 ºC, así como cómo preparar un cristal de semilla que tenga una pureza del cristal no inferior al 70 %. De acuerdo con lo anterior, los cristales semilla de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3
E07842242
13-05-2015
carboxílico pueden prepararse opcionalmente como se describe en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508. De forma ventajosa, el proceso ilustrado en el Esquema I siguiente proporciona una mezcla bruta del Compuesto 10 que se puede cristalizar directamente para proporcionar la forma cristalina III sin purificación adicional (por ejemplo, sin la formación anterior de otro polimorfo tal como la forma
5 cristalina II o sin otra forma de purificación previa), véase el Ejemplo 6 a continuación.
En los casos en los que los compuestos identificados en el presente documento son suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácidos o bases estables, la invención también proporciona sales de dichos compuestos. Dichas sales pueden ser útiles como intermedios, por ejemplo para purificar dichos compuestos. Los ejemplos de 10 sales útiles incluyen sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos, por ejemplo tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato y α-glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, incluidas las sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales se pueden obtener usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo
15 reaccionar un compuesto lo bastante básico, como una amina, con un ácido adecuado, dando un anión. También se pueden preparar sales de metales alcalino (por ejemplo sodio, potasio o litio) o sales de ácidos carboxílicos de metales alcalino térreos (por ejemplo calcio o magnesio).
A continuación, se ilustrará la invención mediante los ejemplos siguientes. Un inhibidor de la integrasa de fórmula 10 20 se puede preparar como se ilustra en el siguiente Esquema 1.
ESQUEMA 1
imagen19
25 Ejemplo 1: Preparación del compuesto 3
El compuesto 2 (10 g) se combinó con 192 ml de THF y se enfrió hasta -20 ºC. La mezcla se trató sucesivamente con 21 ml de una solución 1 M de dibutilmagnesio en heptano y 19,2 ml de una solución 2,5 M de n-butillitio en hexano al tiempo que se mantiene la temperatura a -20 ºC. Se añadió 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (7,3 g) y la 30 mezcla se dejó calentar hasta 0 ºC. Después de 2 horas a dicha temperatura, la reacción se inactivó mediante la adición de 55 ml de ácido clorhídrico 2 M. Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con 92 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 92 ml de cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se concentró y el producto se precipitó mediante la adición de 200 ml de heptano. La suspensión espesa se filtró y el producto se secó al aire, dando el Compuesto 3: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,15 (s a, 1H), 7,81 (s, 1H),

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que se selecciona de los compuestos de las fórmulas 3 y 5a:
    imagen1
    5
    y sales de los mismos.
  2. 2. Un método para preparar un compuesto de fórmula 3:
    10
    imagen2
    o una sal del mismo, que comprende convertir un correspondiente compuesto de fórmula 2:
    o una sal del mismo en el compuesto de fórmula 3 o la sal del mismo, en donde el compuesto de fórmula 2 se convierte en el compuesto de fórmula 3 mediante metalación del compuesto de fórmula 2 para proporcionar un compuesto organometálico y poner en contacto el compuesto organometálico con 3-cloro-2-fluorobenzaldehído.
    imagen3
    20
  3. 3.
    El método de la reivindicación 2, en el que el compuesto organometálico es un compuesto de organo-litio.
  4. 4.
    El método de la reivindicación 3, en el que el compuesto de organo-litio se forma tratando un compuesto de
    fórmula 2 con un compuesto de dialquilmagnesio, seguido de tratamiento con un compuesto de alquillitio. 25
  5. 5. El método de la reivindicación 3, en el que el compuesto de organo-litio se forma tratando un compuesto de fórmula 2 con dibutilmagnesio o butiletilmagnesio, seguido de tratamiento con un compuesto de alquillitio.
  6. 6.
    El método de las reivindicaciones 4 o 5, en el que el compuesto de alquillitio es n-butillitio o t-butillitio. 30
  7. 7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 2 -6 que además comprende preparar el compuesto de fórmula 2 o una sal del mismo mediante bromación de ácido 2,4-dimetoxibenzoico.
  8. 8.
    El método de una cualquiera de las reivindicaciones 2 -7 que además comprende convertir el compuesto de 35 fórmula 3 o la sal del mismo en un compuesto de fórmula 4:
    imagen4
    o una sal del mismo; convertir el compuesto de fórmula 4 o la sal del mismo en un compuesto de fórmula 5a:
    o una sal del mismo; convertir el compuesto de fórmula 5a o la sal del mismo en un compuesto de fórmula 6:
    o una sal del mismo, en la que R es alquilo C1-C6; convertir el compuesto de fórmula 6 o la sal del mismo en un compuesto de fórmula 7:
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    en la que Ra y Rb son cada uno de forma independiente alquilo C1-C6; convertir el compuesto de fórmula 7 en un compuesto de fórmula 8:
    imagen8
    convertir el compuesto de fórmula 8 en un compuesto de fórmula 9:
    imagen9
    y convertir el compuesto de fórmula 9 en un compuesto de fórmula 10:
    imagen10
    en donde:
    10 el compuesto de fórmula 3 se convierte en el compuesto de fórmula 4 mediante tratamiento con un agente reductor de silano en presencia de un ácido; el compuesto de fórmula 4 se convierte en el compuesto de fórmula 5a mediante tratamiento con 1,1'carbonildiimidazol; el compuesto de fórmula 5a se convierte en el compuesto de fórmula 6 mediante tratamiento con la
    15 correspondiente sal mono-alquilmalonato; el compuesto de fórmula 6 se convierte en el compuesto de fórmula 7 mediante tratamiento con N,Ndimetilformamida dimetil acetal; el compuesto de fórmula 7 se convierte en el compuesto de fórmula 8 mediante tratamiento con (S)-2-amino-3metil-1-butanol;
    20 el compuesto de fórmula 8 se convierte en el compuesto de fórmula 9 mediante tratamiento con cloruro potásico y N,O-bistrimetilsililacetamida; y el compuesto de fórmula 9 se convierte en el compuesto de fórmula 10 mediante tratamiento con una base.
  9. 9. Un método para preparar un compuesto de fórmula 9: 25
    imagen11
    en la que R es alquilo C1-C6, que comprende ciclar un correspondiente compuesto de fórmula 8:
    imagen12
    en donde el compuesto de fórmula 8 se convierte en el compuesto de fórmula 9 mediante tratamiento con cloruro potásico y N,O-bistrimetilsililacetamida.
  10. 10. El método de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente convertir el compuesto de fórmula 9 en un compuesto de fórmula 10:
    imagen13
    10 11. El método de las reivindicaciones 9 o 10, que comprende adicionalmente convertir el compuesto de fórmula 8 convirtiendo un compuesto de fórmula 4:
    imagen14
    15 o una sal del mismo en un compuesto de fórmula 5'
    imagen15
    en la que Rc es un grupo saliente; 20 convertir un compuesto de fórmula 5' en un compuesto de fórmula 6:
    imagen16
    o una sal del mismo, en la que R es alquilo C1-C6; convertir el compuesto de fórmula 6 en un compuesto de fórmula 7:
    imagen17
    en la que Ra y Rb son cada uno de forma independiente alquilo C1-C6; y R es alquilo C1-C6; y convertir el compuesto de fórmula 7 en el compuesto de fórmula 8; en donde
    10 el compuesto de fórmula 4 se convierte en el compuesto de fórmula 5' mediante tratamiento con 1,1'carbonildiimidazol; el compuesto de fórmula 5' se convierte en el compuesto de fórmula 6 mediante tratamiento con la correspondiente sal mono-alquilmalonato;
    15 el compuesto de fórmula 6 se convierte en el compuesto de fórmula 7 mediante tratamiento con N,Ndimetilformamida dimetil acetal; y el compuesto de fórmula 7 se convierte en el compuesto de fórmula 8 mediante tratamiento con (S)-2-amino-3metil-1-butanol.
    20 12. El método de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente convertir el compuesto de fórmula 4 o la sal del mismo convirtiendo un compuesto de fórmula 3:
    imagen18
    25 o una sal del mismo en el compuesto de fórmula 4, tratando el compuesto de fórmula 3 o la sal del mismo con un agente reductor de silano en presencia de un ácido.
  11. 13. El método de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente convertir el compuesto de fórmula 4 o la sal
    del mismo formando un compuesto organometálico a partir de un compuesto de fórmula 2: 30
    imagen19
    o una sal del mismo y haciendo reaccionar el compuesto organometálico con el compuesto 11:
    imagen20
    en el que Ry es un grupo saliente adecuado, para proporcionar el compuesto de fórmula 4 o la sal del mismo.
    5 14. El método de las reivindicaciones 10 u 11, que comprende adicionalmente cristalizar el compuesto de fórmula 10 añadiendo un cristal semilla a una solución que comprende el compuesto de fórmula 10.
  12. 15. El método de la reivindicación 14, en el que el cristal semilla tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo
    que tiene picos de difracción característicos a ángulos de difracción 2θ(º) de 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22 y 25,22 10 como se mide mediante un difractómetro de rayos X de polvo.
  13. 16. El método de la reivindicación 14, en el que el cristal semilla tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos de difracción característicos a ángulos de difracción 2θ(º) de 8,54, 14,02, 5,68, 17,06, 17,24 , 24,16 y 25,74 como se ha medido mediante un difractómetro de rayos X de polvo.
    15
  14. 17. Un método para preparar un compuesto de fórmula 5a:
    imagen21
    20 o una sal del mismo que comprende tratar un compuesto de fórmula 4:
    imagen22
    o una sal del mismo con 1,1'-carbonildiimidazol, para proporcionar el compuesto de fórmula 5a.
ES07842242.5T 2006-09-12 2007-09-11 Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa del VIH Active ES2536923T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84402006P 2006-09-12 2006-09-12
US844020P 2006-09-12
US90536507P 2007-03-07 2007-03-07
US905365P 2007-03-07
PCT/US2007/078157 WO2008033836A2 (en) 2006-09-12 2007-09-11 Process and intermediates for preparing integrase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2536923T3 true ES2536923T3 (es) 2015-05-29

Family

ID=39092311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07842242.5T Active ES2536923T3 (es) 2006-09-12 2007-09-11 Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa del VIH

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7825252B2 (es)
EP (2) EP2069280B1 (es)
JP (2) JP5221544B2 (es)
KR (2) KR101565169B1 (es)
CN (4) CN105503721A (es)
AP (1) AP3004A (es)
AR (1) AR063710A1 (es)
AU (1) AU2007296555B2 (es)
BR (1) BRPI0716752A2 (es)
CA (1) CA2661943C (es)
EA (1) EA022099B1 (es)
ES (1) ES2536923T3 (es)
HK (2) HK1221454A1 (es)
HR (1) HRP20090213B1 (es)
IL (2) IL197527A (es)
MX (1) MX2009002689A (es)
NO (1) NO342907B1 (es)
NZ (1) NZ575542A (es)
PT (1) PT2069280E (es)
SG (2) SG174787A1 (es)
TW (1) TWI411602B (es)
WO (1) WO2008033836A2 (es)
ZA (1) ZA200901576B (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20040840A1 (es) * 2002-11-20 2004-12-30 Japan Tobacco Inc Derivados de 4-oxoquinolina como inhibidores de la integrasa del vih
CA2847871C (en) * 2005-12-30 2016-07-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
PL1992607T3 (pl) * 2006-03-06 2015-05-29 Japan Tobacco Inc Sposób wytwarzania związku 4-oksochinolinowego
IN2014CN00532A (es) 2006-03-06 2015-04-03 Japan Tobacco Inc
CA2661943C (en) * 2006-09-12 2015-11-03 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
CN101686972B (zh) * 2007-06-29 2013-08-14 吉里德科学公司 治疗用组合物和方法
MX2009013828A (es) * 2007-06-29 2010-03-10 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y su uso.
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
CN102603499A (zh) * 2012-03-01 2012-07-25 南京药石药物研发有限公司 1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法
CN102746143A (zh) * 2012-07-24 2012-10-24 上海灏翔生物科技有限公司 L-薄荷羧酸的一种高立体选择性合成方法
PT2880017T (pt) 2012-08-03 2016-12-14 Gilead Sciences Inc Processo e intermediários para preparar inibidores da integrase
CZ304983B6 (cs) * 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
CZ304984B6 (cs) * 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
PH12019501848A1 (en) 2012-12-21 2020-03-02 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CZ307255B6 (cs) * 2013-07-11 2018-05-02 Zentiva, K.S. Nový způsob přípravy elvitegraviru
WO2015006731A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
NO2865735T3 (es) 2013-07-12 2018-07-21
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (es) 2014-06-20 2018-06-23
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
BR112017020837A2 (pt) 2015-04-02 2018-07-03 Gilead Sciences, Inc. compostos de carbamoilpiridona policíclicos e seu uso farmacêutico
CN112661698A (zh) * 2021-01-14 2021-04-16 浙江海森药业股份有限公司 一种艾维雷韦的制备方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US93467A (en) * 1869-08-10 Improved machine for bending car-hooks
US36684A (en) * 1862-10-14 Improvement in tailors press-board holders
US93482A (en) * 1869-08-10 Improved roofing-composition
US999366A (en) * 1910-09-30 1911-08-01 John M Gilmore Device for the manufacture of dental crowns.
DE3501247A1 (de) * 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
IL155677A0 (en) * 2000-12-14 2003-11-23 Procter & Gamble Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines
TW200300349A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
AU2003235447A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Method of substituent introduction through halogen-metal exchange reaction
US6803469B2 (en) * 2002-08-05 2004-10-12 The Procter & Gamble Company Process for preparing quinolone antibiotic intermediates
TW200409759A (en) 2002-09-25 2004-06-16 Wyeth Corp Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols
PE20040840A1 (es) * 2002-11-20 2004-12-30 Japan Tobacco Inc Derivados de 4-oxoquinolina como inhibidores de la integrasa del vih
CN100375742C (zh) * 2002-11-20 2008-03-19 日本烟草产业株式会社 4-氧代喹啉化合物及其用途
EP1582524B1 (en) 2004-04-02 2008-08-13 Ludwig Maximilians Universität Method of preparing organomagnesium compounds
EP1582523A1 (en) 2004-04-02 2005-10-05 Ludwig-Maximilians-Universität München Method of preparing organomagnesium compounds
WO2005113509A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
JP4629104B2 (ja) 2004-05-21 2011-02-09 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン誘導体および抗ｈｉｖ剤を含む併用剤
WO2007063869A1 (ja) 2005-11-30 2007-06-07 Japan Tobacco Inc. 高純度キノロン化合物の製造方法
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
IN2014CN00532A (es) 2006-03-06 2015-04-03 Japan Tobacco Inc
PL1992607T3 (pl) 2006-03-06 2015-05-29 Japan Tobacco Inc Sposób wytwarzania związku 4-oksochinolinowego
TW200811153A (en) * 2006-06-23 2008-03-01 Japan Tobacco Inc 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
CA2661943C (en) * 2006-09-12 2015-11-03 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
MX2009013828A (es) 2007-06-29 2010-03-10 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y su uso.
CN101686972B (zh) 2007-06-29 2013-08-14 吉里德科学公司 治疗用组合物和方法
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa

Also Published As

Publication number Publication date
CN101516819B (zh) 2013-10-16
CN102766098A (zh) 2012-11-07
CN105315154A (zh) 2016-02-10
IL197527A0 (en) 2009-12-24
KR20090059153A (ko) 2009-06-10
KR101555089B1 (ko) 2015-09-22
HK1221454A1 (zh) 2017-06-02
KR101565169B1 (ko) 2015-11-02
IL197527A (en) 2013-08-29
CN101516819A (zh) 2009-08-26
US7825252B2 (en) 2010-11-02
US8796459B2 (en) 2014-08-05
HK1130466A1 (en) 2009-12-31
JP5221544B2 (ja) 2013-06-26
KR20130004393A (ko) 2013-01-09
EP2069280A2 (en) 2009-06-17
BRPI0716752A2 (pt) 2013-09-17
CN102766098B (zh) 2016-03-30
CA2661943C (en) 2015-11-03
US20110160458A1 (en) 2011-06-30
SG174787A1 (en) 2011-10-28
US8324244B2 (en) 2012-12-04
EP2069280B1 (en) 2015-03-25
NZ575542A (en) 2012-03-30
IL220311A0 (en) 2012-07-31
EA200900441A1 (ru) 2009-06-30
ZA200901576B (en) 2010-02-24
AP3004A (en) 2014-10-31
WO2008033836A2 (en) 2008-03-20
JP2013047248A (ja) 2013-03-07
IL220311A (en) 2014-02-27
EP2644587A2 (en) 2013-10-02
US20130116437A1 (en) 2013-05-09
AU2007296555A1 (en) 2008-03-20
EP2644587A3 (en) 2013-10-23
HRP20090213A2 (hr) 2009-06-30
EA022099B1 (ru) 2015-11-30
CN105503721A (zh) 2016-04-20
NO20091415L (no) 2009-06-11
TWI411602B (zh) 2013-10-11
AP2009004831A0 (en) 2009-04-30
SG10201501782UA (en) 2015-05-28
TW200821283A (en) 2008-05-16
JP2010503694A (ja) 2010-02-04
US20080125594A1 (en) 2008-05-29
HK1223370A1 (zh) 2017-07-28
HRP20090213B1 (hr) 2016-12-02
PT2069280E (pt) 2015-06-08
NO342907B1 (no) 2018-08-27
WO2008033836A3 (en) 2008-05-22
AU2007296555B2 (en) 2012-07-12
AR063710A1 (es) 2009-02-11
CA2661943A1 (en) 2008-03-20
MX2009002689A (es) 2009-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2536923T3 (es) Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa del VIH
ES2562080T3 (es) Proceso y compuestos intermedios para preparar inhibidores de integrasa
ES2608860T3 (es) Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa
WO2013014665A1 (en) Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
EP3498695B1 (en) Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid
JP6780958B2 (ja) 結晶構造を有する１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン及びその製造方法
IT202000009970A1 (it) Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
HK1209748B (en) Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
HK1187889A (en) Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
UA101946C2 (uk) Спосіб та інтермедіати для одержання інгібіторів інтегрази