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MX2009002689A - Proceso e intermediarios para preparar inhibidores de integrasa. - Google Patents

Proceso e intermediarios para preparar inhibidores de integrasa.

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MX2009002689A
MX2009002689A MX2009002689A MX2009002689A MX2009002689A MX 2009002689 A MX2009002689 A MX 2009002689A MX 2009002689 A MX2009002689 A MX 2009002689A MX 2009002689 A MX2009002689 A MX 2009002689A MX 2009002689 A MX2009002689 A MX 2009002689A
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MX
Mexico
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compound
formula
salt
treatment
converted
Prior art date
Application number
MX2009002689A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Dowdy
Xi Chen
Steven Pfeiffer
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
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Abstract

La presente invención proporciona procesos sintéticos e intermediarios sintéticos que se pueden utilizar para preparar compuestos de 4-oxoquinolona que tienen propiedades útiles de inhibición de integrasa.

Description

PROCESO E INTERMEDIARIOS PARA PREPARAR INHIBIDORES DE I NTEG RAS A Prioridad de la Invención La presente solicitud reclama la prioridad de acuerdo con 35 U.S.C. 119(e) de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Número 60/844,020 presentada el 12 de septiembre del 2006, la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Número 60/905,365, presentada el 7 de marzo del 2007. Antecedentes de la Invención La Publicación de Solicitud de patente Internacional Número WO 2004/046115, proporciona ciertos compuestos de 4-oxoquinolona que son útiles como inhibidores de integrasa de VIH. Los compuestos se reportan como útiles como agentes anti-VIH. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508, proporciona ciertas formas cristalinas específicas de uno de estos compuestos de 4-oxoquinolona, ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxílico. Las formas cristalinas específicas se reportan para tener una estabilidad química y física superior en comparación con otras formas físicas del compuesto. Actualmente existe la necesidad de métodos mejorados para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona reportados en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2004/046115 y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508. En particular, existe la necesidad de nuevos métodos sintéticos que sean más simples o menos costosos de llevar a cabo, que proporcionen un rendimiento incrementado o que eliminen el uso de reactivos tóxicos o costosos. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona procesos sintéticos e intermediarios sintéticos nuevos que son útiles para preparar compuestos de 4-oxoquinolona reportados en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2004/046115 y en Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508. Por consiguiente, en una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 3: 3 o una sal del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 5a: o una sal del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula 3: 3 o una sal del mismo, para convertir un compuesto correspondiente de la fórmula 2: o una sal del mismo, para el compuesto de la fórmula 3 o una sal del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula 9: en donde R es CT-Cealquilo, que comprende ciclar un compuesto correspondiente de la fórmula 8: En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 15: o una sal del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 15a: 15a En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 16: En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula 15: o una sal del mismo que comprende convertir un compuesto correspondiente de la fórmula 14. 14 al compuesto de la fórmula 15 o sal del mismo. La presente invención también proporciona otros procesos sintéticos e intermediarios sintéticos aquí descritos, que sean útiles para preparar compuestos de 4-oxoquinona. Descripción Detallada de la Invención Se utilizan las siguientes definiciones a menos que se describa de otra manera: halo es fluoro, cloro, bromo, o yodo. Alquilo denota grupos tanto ramificados como rectos, aunque la referencia a un radical individual tal como propilo abarca únicamente el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal como isopropilo siendo específicamente referido de esta manera. Los expertos en la técnica podrán apreciar que un compuesto que tiene un centro quirálico, puede existir en, ser aislado en formas racémicas y ópticamente activas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Quedará entendido que la presente invención comprende procesos para preparar cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica o mezclas de las mismas de un compuesto aquí descrito, siendo bien sabido en la técnica como preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quirálica o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quirálica asociada). Se describen más adelante valores específicos y preferidos para radicales, sustituyentes y rango, y únicamente como ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de rangos definidos para los radicales y sustituyentes. Específicamente, Ci-CealquMo puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, /so-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo , o hexi lo. Un valor específico para Ra es metilo. Un valor específico para Rb es metilo. Un valor específico para Rc es 1 -imidazolilo Un valor específico para R es etilo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula 3: o una sal del mismo que comprende convertir un compuesto correspondiente de la fórmula 2: o una sal del mismo al compuesto de la fórmula 3 o la sal del mismo. Tal como se ilustra más adelante, la reacción se puede llevar a cabo convenientemente, combinando el Compuesto 2 con un solvente aprótico polar (por ejemplo, tetrahidrofurano) y enfriando la mezcla debajo de temperatura ambiente (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente -20°C).
Esta mezcla puede tratarse con un primer reactivo organometálico (por ejemplo, un reactivo de dialquilmagnesio, dialquilzinc, de haluro de alquilmagnesio, de trialquilaluminio, o de hidruro de metal) para formar una sal de carboxilato. Por ejemplo, la mezcla puede ser tratada con aproximadamente 0.5 equivalentes de dibutilmagnesio o butiletilmagnesio, o aproximadamente un equivalente de aducto de butiletilmagnesio-butanol, para producir el Compuesto A. La mezcla resultante puede ser combinada con un segundo reactivo organometálico (por ejemplo, un haluro de alqui-litio o alquilmagnesio) para formar un compuesto organometálico (Compuesto B1 ó B2). Normalmente, esto se lleva a cabo a una presión reducida para efectuar el intercambio de metal/halógeno. Por ejemplo, la mezcla resultante puede combinarse con aproximadamente 1.2-2.2 equivalentes de un alquil-litio (por ejemplo, aproximadamente 1.8 equivalentes n-butil-litio o fer-butil-litio) a una temperatura de aproximadamente -50 ± 50°C para producir el compuesto de organolitio (Compuesto B1). En una modalidad de la presente invención, la reacción de intercambio de metal/halógeno se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -20 ± 20°C. El progreso de la reacción de intercambio de metal/halógeno puede monitorearse a través de cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). Al término de la reacción, se puede agregar 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (aproximadamente 1.3. equivalentes). El progreso de la reacción de adición se puede monitorear a través de cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). El Compuesto 3 puede ser aislado a través de cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización). Este método evita cualquier aspecto de contaminación y el costo asociado con el uso de otros reactivos (por ejemplo, metales de transición tales como reactivos de paladio). En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula 2 o una sal del mismo, se prepara brominando ácido 2,4-dimetoxibenzoico. La reacción puede llevarse a cabo utilizando condiciones de brominación estándar. En una modalidad de la presente invención, un compuesto de la fórmula 3 o una sal del mismo se convierte a un compuesto de la fórmula 4: o una sal del mismo. Se combinan aproximadamente de 1 a 5 equivalentes de hidruro de un agente de reducción de silano (por ejemplo, fenildimetilsilano, polimetilhidrosiloxano, o clorodimetilsilano, o un trialquilsilano tal como trietilsilano) con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido tríflico o ácido acético). La reacción se puede llevar a cabo utilizando convenientemente aproximadamente 1.2 a 2.0 equivalentes de hidruro de trietilsilano y aproximadamente 5 a 10 equivalentes de ácido trifluoroacético. A esta mezcla se le agrega el Compuesto 3 o una sal del mismo. El Compuesto 3 o una sal del mismo pueden agregarse convenientemente a la mezcla a una temperatura reducida, por ejemplo, de aproximadamente 0 ± 10°C. El progreso de la reacción puede monitorearse a través de cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). Al término de la reacción, el Compuesto 4 o una sal del mismo se pueden aislar utilizando cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización). El Compuesto 4 o una sal del mismo también se puede preparar agregando ácido trifluoroacético al Compuesto 3 en un solvente adecuado y posteriormente agregando un agente de reducción de silano para proporcionar el Compuesto 4. Como alternativa, el Compuesto 4 o una sal del mismo se pueden preparar formando un un compuesto organometálico correspondiente del Compuesto 2 y haciendo reaccionar el compuesto organometálico con el Compuesto 11: 11 en donde Ry es un grupo de partida adecuado (por ejemplo, un triflato, mesilato, tosilato, o brosilato, etc.). En otra modalidad de la presente invención el compuesto de la fórmula 4 o una sal del mismo se convierte a un compuesto de la fórmula 5': o una sal del mismo, en donde R0 es un grupo de partida. El grupo funcional de ácido carboxílico del Compuesto 4 se puede convertir a una especie activada, por ejemplo, un cloruro de ácido o una imidazolida de acilo (Compuesto 5') mediante el tratamiento con un reactivo adecuado, tal como por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro cianúrico o 1,1'-carbonildiimidazole en un solvente adecuado (por ejemplo, tolueno o tetrahidrofurano). Cualquier grupo de partida adecuado Rc puede incorporarse en la molécula, siempre que el compuesto de la fórmula 5' pueda ser convertido en forma subsecuente a un compuesto de la fórmula 6. La reacción se puede llevar a cabo en forma conveniente utilizando aproximadamente 1 equivalente de 1 , 1 '-carbonildiimidazole en tetrahidrofurano. En otra modalidad de la presente invención, se puede convertir un compuesto de la fórmula 5' o una sal del mismo a un compuesto de la fórmula 6: o una sal del mismo, en donde R es CT-Cealquilo. Por ejemplo, se puede combinar un compuesto de la fórmula 5' con aproximadamente 1 a 5 equivalentes de una sal de malonato de monoalquilo y aproximadamente 1 a 5 equivalentes de una sal de magnesio en un solvente adecuado. En forma conveniente, se puede combinar un compuesto de la fórmula 5' con aproximadamente 1.7 equivalentes malonato de monoetilo de potasio y aproximadamente 1.5 equivalentes de cloruro de magnesio. Se puede agregar una base adecuada, por ejemplo trietilamina o imidazole, a la reacción. La reacción se puede llevar convenientemente a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 100 ± 50°C ) y monitorear el termino a través de cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). Al término de la reacción, el Compuesto 6 puede ser aislado utilizando cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización). En otra modalidad de la presente invención el compuesto de la fórmula 6 o una sal del mismo, se puede convertir a un compuesto correspondiente de la fórmula 7: en donde Ra y Rb cada uno son independientemente C-i- C6alquil; y R es Ci-Cealquilo. El compuesto 6 puede convertirse a un análogo de alquilideno activado, tal como el Compuesto 7, mediante tratamiento con un donante de grupo de formato tal como un acetal de dialquil de dimetilformamida (por ejemplo, acetal de dimetil de dimetilformamida) o un trialquilortoformato. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 100 ± 50°C). Esta reacción se puede acelerar mediante la adición de un catalizador de ácido, tal como, por ejemplo, un ácido alcanoico, un ácido benzoico, un ácido sulfónico, o un ácido mineral. Se pueden utilizar de manera conveniente aproximadamente 500 ppm al ácido acético al 1%. El progreso de la reacción se puede monitorear a través de cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). El compuesto 7 puede ser aislado o utilizado directamente para preparar un compuesto de la fórmula 8 tal como se describe más adelante. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula 7 puede convertirse a un compuesto correspondiente de la fórmula 8: 8 en donde R es Ci-C6alquilo. El compuesto 7 puede combinarse con (S)-2-amino-3-metil- -butanol (S-Valinol, aproximadamente 1.1 equivalentes) para proporcionar el compuesto 8. El progreso de la reacción puede monitorearse a través de cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). El compuesto de la fórmula 8 puede aislarse o utilizarse directamente para preparar un compuesto de la fórmula 9 tal como se describe más adelante. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula 9: en donde R es Ci-C6alquilo, que comprende ciclar un un compuesto correspondiente de la fórm 8 El compuesto 8 se puede ciclar para proporcionar un Compuesto 9 mediante el tratamiento con un reactivo de sililación (por ejemplo, N, 0-bis(trimetilsilil)acetamida, N,0-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida o hexametildisilazano). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente aprótico polar (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, metilpirrolidinona o acetonitrilo). Una sal (por ejemplo, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de sodio o cloruro de magnesio) se pueden agregar para acelerar la reacción. Normalmente se agregan aproximadamente 0.5 equivalentes de una sal, tal como cloruro de potasio. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura elevada (por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 100 ± 20°C) si es necesario para obtener un tiempo de reacción conveniente. El progreso de la reacción se puede monitorear a través de cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). Durante el trabajo, se puede utilizar un ácido para hidrolizar cualesquiera éteres de sililo que se forman debido a la reacción del reactivo de sililación con la porción de alcohol del compuesto 8. Los ácidos típicos incluyen ácidos minerales, ácidos sulfónicos o ácidos alcanoicos. Un ácido específico que se puede utilizar es ácido clorhídrico acuoso. Al término de la hidrólisis, el Compuesto 9 se puede aislar a través de cualquier método adecuado (por ejemplo, mediante cromatografía o mediante cristalización). En la conversión anterior, el reactivo de silación protege temporalmente el alcohol y es eliminado en forma subsecuente. Esto elimina la necesidad de separar los pasos de protección y desprotección, incrementado de esta manera la eficiencia de la conversión . En otra modalidad, de la presente invención, el compuesto de la fórmula 9 se convierte a un compuesto de la fórmula 10: 10 El compuesto 9 se puede convertir al Compuesto 10 mediante tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de litio). Por ejemplo, se pueden utilizar de manera conveniente aproximadamente 1.3 equivalentes de hidróxido de potasio. Esta reacción se puede conducir en cualquier solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, metanol, etanol o isopropanol, o una mezcla de los mismos. El solvente también puede incluir agua. Se puede utilizar convenientemente una mezcla de isopropanol y agua. El progreso de la reacción puede monitorearse a través de cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). La sal de carboxilato formada inicialmente puede neutralizarse mediante el tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido acético). Por ejemplo, se pueden utilizar convenientemente aproximadamente 1.5 equivalentes de ácido acético. Después de la neutralización, el Compuesto 10 puede ser aislado utilizando cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización). En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula 10 puede cristalizarse agregando un cristal de semilla a una solución que comprende el compuesto de la fórmula 10. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508 proporciona ciertas formas cristalinas específicas de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carbox¡lico. Los contenidos totales de la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508 están incorporados a la presente invención como referencia (en particular, ver las páginas 12 a 62 de dicho documento). Las formas cristalinas específicas son identificadas en la presente invención como la Forma de Cristal II y Forma de Cristal III. La Forma de Cristal II tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos de difracción característicos en ángulos de difracción 2T(°) de 6.56, 13.20, 19.86, 20.84, 21.22, y 25.22 tal como se mide a través de un difractómetro de polvo de rayos X. La Forma de Cristal III tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos de difracción característicos en ángulos de difracción 2T(°) de 8.54, 14.02, 15.68, 17.06, 17.24, 24.16, y 25.74 tal como se mide a través de un difractómetro de polvo de rayos X. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508 también describe cómo preparar una forma cristalina de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolona-3-carboxílico que tiene una temperatura de generación extrapolada de aproximadamente 162.1°C, y también muestra como se preparar un cristal de semilla que tiene una pureza de cristal no menor a aproximadamente 70%. Por consiguiente, los cristales de semilla de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolona-3-carboxílico pueden ser preparados opcionalmente como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508. En forma conveniente, el proceso ilustrado en el Esquema I que se encuentra más adelante, proporciona una mezcla cruda del Compuesto 10 que puede ser cristalizada directamente para proporcionar la Forma de Cristal III sin purificación adicional (por ejemplo, sin la formación previa de otro polimorfo tal como la Forma de Cristal II, o sin alguna otra forma de purificación previa), ver Ejemplo 6 que se encuentra más adelante. En casos en donde los compuestos aquí identificados son lo suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácido o base estables, la presente invención también proporciona sales de dichos compuestos. Dichas sales pueden ser útiles como intermediarios, por ejemplo, para purificar dichos compuestos. Los ejemplos de sales útiles incluyen sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, y o glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, incluyendo sales de clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, y carbonato. Las sales se pueden obtener utilizando procedimientos estándar conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto lo suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado que produce un anión. También se pueden elaborar sales de metal álcali (por ejemplo, sodio, potasio, o litio) o de metal de tierra alcalina (por ejemplo calcio o magnesio) de ácidos carboxílicos. La presente invención se ilustrará a continuación a través de los siguientes Ejemplos no limitantes. Se puede preparar un inhibidor de integrasa de la fórmula 10 tal como se ilustra en el siguiente Esquema 1.
ESQUEMA 1 5a 6a 7a Ejemplo 1 : Preparación del Compuesto 3 El compuesto 2 (10 g) se combinó con 192 mi de THF y se enfrió a una temperatura de -20°C. La mezcla se trató en forma sucesiva con 21 mi de 1 M una solución de dibutilmagnesio en heptano y 19.2 mi de una solución de 2.5 M n-butil-litio en hexano, manteniendo al mismo tiempo la temperatura en -20°C. Se agregó 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (7.3 g) y la mezcla se dejó templar a una temperatura de 0°C. Después de 2 horas a dicha temperatura, la reacción se extinguió mediante la adición de 55 mi de ácido clorhídrico 2 M. Las fases se separaron y la fase orgánica se extractó con 92 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 92 mi de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se concentró y el producto se precipitó mediante la adición de 200 mi heptano. La pasta se filtró y el producto se secó con aire para producir el Compuesto 3: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 12.15 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). Como alternativa, el Compuesto 3 se puede preparar como se indica a continuación. El Compuesto 2 (20 g) se combinó con 300 mi de THF y se enfrió a una temperatura de -20°C. La mezcla se trató en forma sucesiva con 75.93 g mi de un atmósfera de aducto de butiletilmagnesio-butanol (BEM-B) en heptano y 35.08 g de una solución de f-butil-litio al 28% en peso en heptano, manteniendo al mismo tiempo la temperatura en -20°C. Se agregó 3-cloro-2-fluorobenzaldeh ido (15.80 g) y la mezcla se dejó templar a una temperatura de 0°C. Después de 2 horas a dicha temperatura, la reacción se extinguió mediante la adición de ácido clorhídrico 2M. Las fases se separaron y la fase orgánica se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el producto se precipitó mediante la adición de MTBE. La pasta se filtró y el producto se secó con aire para producir el Compuesto 3 (18.00 g; 69.1 % rendimiento): 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 12.15 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). El compuesto 3 también se puede preparar tal como se ilustra en el siguiente Esquema. 3 El Compuesto 14 (10 g) se combinó con 28 mi de THF y 9 mi de éter de bisdimetilaminoetilo antes de enfriarse a una temperatura de 0°C. Se agregó cloruro de isopropilmagnesio (22.9 mi de una solución 2.07 M en THF) y la mezcla se dejó templar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó cloruro de isopropil magnesio adicional (5 mi) para mejorar la conversión antes de que se agregara 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (4.4 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregaron 38.6 g de una solución THF al 14% en peso de un complejo de cloruro de litio, cloruro de isopropilmagnesio. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se burbujeó gas C02 en la mezcla de reacción. Cuando se terminó la conversión, la reacción se extinguió a un pH de <3 con ácido clorhídrico 2 M. Las fases se separaron y la fase orgánica se extractó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se concentró y el producto se precipitó mediante la adición de MTBE. La pasta se filtró y el producto se secó con aire para producir el Compuesto 3: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 12.15 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). El Compuesto 3 también se puede preparar como se ilustra en el siguiente Esquema.
Ejemplo 2: Preparación del Compuesto 4. Se agregó trietilsilano (6.83 g) a ácido trifluoroacético (33.13 g) que había sido enfriado previamente en un baño de hielo. El Compuesto 3 (10 g) fue agregado a la mezcla manteniendo la temperatura debajo de 15°C. Después de agitar durante 2 horas se agregó MTBE para precipitar el producto. La pasta se filtró y el producto se lavó con MTBE adicional. Después del secado, se aislaron 9.12 g del Compuesto 4: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 12.11 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.87-3.84 (m, 8H). Como alternativa, el Compuesto 4 se puede preparar como se indica a continuación. Se agregó trietilsilano (7.50 g) al ácido trifluoroacético (49.02 g) que había sido enfriado previamente en un baño de hielo. El Compuesto 3 (14.65 g) se agregó a la mezcla manteniendo la temperatura debajo de 15°C. Después de agitar durante 1 hora, se agregó una solución de 17.63 g de acetato de sodio en 147 mi metanol. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas posteriormente se enfrió a una temperatura de 0°C. La pasta se filtró y el producto se lavó con metanol adicional. Después de secarse, se aislaron 12.3 g del Compuesto 4 (89.7% rendimiento): H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 12.11 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.87-3.84 (m, 8H). Ejemplo 3: Preparación del Compuesto 5a. Se hizo pasta imidazole (0.42 g) y 1 , 1 '-carbonildiimidazole (5.49 g) en 30 mi de THF a temperatura ambiente. Se agregó el Compuesto 4 (10 g) en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó mediante HPLC. La pasta resultante se filtró y los sólidos se lavaron con MTBE. Los sólidos se secaron para producir el Compuesto 5a: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.99 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). Ejemplo 4: Preparación del Compuesto 6a. Se hizo pasta imidazole (0.42 g) y 1 , 1 '-carbonildiimidazole (5.49 g) en 30 mi de THF a temperatura ambiente. El Compuesto 5a (10 g) se agregó en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas para formar una pasta del compuesto 5a. En un frasco separado, se hicieron pasta 8.91 g de malonato de monoetilo de potasio en 40 mi de THF. Se agregó cloruro de magnesio (4.40 g) y la pasta resultante se templó a una temperatura de 55°C durante 90 minutos. La pasta del Compuesto 5a se transfirió a la mezcla de cloruro de magnesio/malonato de monoetilo de potasio y se agitó a una temperatura de 55°C durante la noche. Posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió mediante la adición en forma de gotas de 80 mi de H3PO4 acuoso al 8% en peso. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó en forma sucesiva con soluciones acuosas de NaHS04, KHCO3 y NaCI. La fase orgánica se concentró hasta obtenerse un aceite y posteriormente se evaporó junto con etanol. El sólido resultante se disolvió en 30 mi etanol y 6 mi de agua. El Compuesto 6a se cristalizó mediante enfriamiento. El sólido se aisló mediante filtración y el producto se lavó con etanol acuso. Después del secado se obtuvo el Compuesto 6a: H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 7.51 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 8H), 3.81 (s, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H). Como alternativa, Compuesto 6a puede prepararse como se indica a continuación. Se hizo pasta carbonildiimidazole (10.99 g) en 60 mi de THF a temperatura ambiente. Se agregó el Compuesto 4 (20 g) en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos para formar una pasta del compuesto 5a. En un frasco separado, se hicieron pasta 15.72 g de malonato de monoetilo de potasio en 100 mi de THF. Se agregó cloruro de magnesio (6.45 g) y la pasta resultante se templó a una temperatura de 55°C durante 5 horas. La pasta del Compuesto 5a se transfirió a la mezcla de cloruro de magnesio/malonato de monoetilo de potasio y se agitó a una temperatura de 55°C durante la noche. Posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió sobre 120 mi del H3P04 acuoso al 28% en peso. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó en forma sucesiva con soluciones acuosas de KHC03 y NaCI. La fase orgánica se concentró hasta obtener un aceite y posteriormente se evaporó en conjunto con etanol. El sólido resultante se disolvió en 100 mi de etanol y 12 mi de agua. El Compuesto 6a se cristalizó mediante enfriamiento. El sólido se aisló mediante filtración y el producto se lavó con etanol acuoso. Después de secarse, se obtuvieron 21.74 g del Compuesto 6a (89 % rendimiento): H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.51 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 8H), 3.81 (s, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H). Ejemplo 5: Preparación del Compuesto 9a. El compuesto 6a (20 g) se agitó con 6.6 g de acetal de dimetil de dimetilformamida, 66 g de tolueno y 0.08 g de ácido acético glacial. La mezcla se templó a una temperatura de 90°C durante 4 horas. Posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 5.8 g de (S)-2-amino-3-metil-1 -butanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrarse hasta obtener un aceite grueso. Se agregaron dimetilformamida (36 g), cloruro de potasio (1.8 g) y b¡s(trimetilsil¡l)acetamida (29.6 g) y la mezcla se templó a una temperatura de 90°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 200 g de diclorometano. Se agregó ácido de clorhidrato diluido (44 g, aproximadamente 1N) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó en forma sucesiva con agua, bicarbonato de sodio acuoso y agua. El solvente se intercambió a acetonitrilo y el volumen se ajustó a 160 mi. La mezcla se calentó hasta la claridad, se enfrió ligeramente, se sembró y enfrió para cristalizar el Compuesto 9a. El producto se aisló mediante filtración y se lavó con acetonitrilo frío adicional. El secado al vacío produjo el Compuesto 9a: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 5.10 (br s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 2.28 (br s, 1H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H). Como alternativa, el Compuesto 9a se puede preparar como se indica a continuación. Se agitó el compuesto 6a (50 g) con 17.5 g acetal de dimetil de dimetilformamida, 90 g de DMF y 0.2 g de ácido acético glacial. La mezcla se templó a una temperatura de 65°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió posteriormente a temperatura ambiente y se agregaron 14.5 g de (S)-2-amino-3 -metil-1 -butanol y 25 g de tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de concentrarse mediante destilado. Se agregó cloruro de potasio (4.5 g) y bis(trimetilsilil)acetamida (80.2 g) y la mezcla se templó a una temperatura de 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 250 g de diclorometano. Se agregó ácido clorhídrico clorhidrato diluido (110 g de ~1N) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó en forma sucesiva con agua, bicarbonato de sodio acuoso y agua. El solvente se intercambió a acetonitrilo mediante destilado. La mezcla se calentó hasta la claridad, se enfrió ligeramente, se sembró y enfrió para cristalizar el Compuesto 9a. El producto se aisló mediante filtración y lavó con acetonitrilo frío adicional. El secado al vacío produjo 48.7 g (81 % rendimiento) del Compuesto 9a: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 5.10 (br s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 2.28 (br s, 1H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H). Ejemplo 6: Preparación del Compuesto 10. El compuesto 9a (6.02 g) se hizo pasta en 36 mi de isopropanol y 24 mi de agua. Se agregó hidróxido de potasio acuoso (2.04 g de una solución al 45% en peso) y la mezcla se templó a una temperatura de 40°C. Después de 3 horas, se agregaron 1.13 g de ácido acético glacial y la mezcla se sembró con 10 mg del Compuesto 10. La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante 2 horas y el sólido se aisló mediante filtración. La pasta se lavó con isopropanol acuoso y se secó para producir el Compuesto 10: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 15.42 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97-3.96 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 2.36 (br s, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.3 Hz, 3H). Ejemplo 7: Preparación del Compuesto 13. La conversión del Compuesto 7a al Compuesto 9a descrito en el Ejemplo 5 anterior, produjo un segundo producto que se considera el resultado de la presencia de (S)-2-amino-4-metil-1 -pentanol en el reactivo (S)-2-amino-3-metil-1 -butanol. Tal como se ilustra más adelante, se llevó a cabo una síntesis independiente del Compuesto 13 para confirmar la identidad del segundo producto.
El Compuesto 13 se preparó a partir del Compuesto 12 utilizando un procedimiento análogo a la preparación del Compuesto 10 en el Ejemplo 6 anterior. Después del trabajo descrito, el producto se extractó en anisóle. El producto deseado se aisló hasta obtener una espuma después de la eliminación del solvente: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (br s, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.43 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H). El Compuesto 12 intermediario se preparó como se indica a continuación. a. El Compuesto 12 se prepara a partir del Compuesto 6a utilizando un procedimiento análogo a la preparación del Compuesto 9a, excepto que se utilizó (S)-( + )-2-amino-4-metil-1 -pentanol en lugar de (S)-2-amino-3-metil-1 -butanol. El producto deseado se aisló en la forma de una espuma después de concentrar la solución de acetonitrilo final hasta secarse: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 8.54 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (br s, 2H), 1.83-1.82 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.43 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
El Compuesto 13 es útil como un inhibidor de integrasa de VIH tal como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2004/046115. Por consiguiente, la presente invención también proporciona el Compuesto 13 o una sal del mismo, así como métodos para preparar el Compuesto 13 o una sal del mismo. La presente invención también proporciona una composición que comprende el Compuesto 10 o una sal del mismo y el Compuesto 13 o una sal del mismo, así como una composición que comprende el Compuesto 9a o una sal del mismo y el Compuesto 12 o una sal del mismo. Dichas composiciones son útiles para preparar inhibidores de integrasa descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2004/046115. Como alternativa, el Compuesto 10, se puede preparar a partir del Compuesto 2 tal como se describe en los siguientes Ejemplos 8 a 12 ilustrativos que están basados en 1 kg de material de partida. Ejemplo 8. Preparación del Compuesto de la Fórmula 3.
El Compuesto 2 se combina con tetrahidrofurano anhidro y se templó para formar una solución o pasta delgada. La mezcla se enfrió a una temperatura de -20 a -30°C y se agregó butiletilmagnesio en heptano. En un reactor separado, se combinó n-butil-litio en hexano con tetrahidrofurano frío (-20 a -30°C). El compuesto 2/pasta de butiletilmangesio se transfirió a la solución de n-butil-litio manteniendo al mismo tiempo la mezcla a una temperatura de -20 a -30°C. La reacción de intercambio de litio/halógeno se monitoreó con respecto a su término mediante HPLC. Una vez terminada, se agregó una solución de 3-cloro-2-fluorobenzaldehído en tetrahidrofurano. Después de 1 hora la mezcla se templó a una temperatura de 0°C y se monitoreó mediante HPLC para el término de la reacción. Una vez terminada, la reacción se extinguió con ácido clorhídrico acuoso hasta un pH de 1 a 3. Las fases se separaron y la fase acuosa se extractó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio a una temperatura de 18 a 25°C. Después de eliminar el sulfato de sodio mediante filtración, el solvente se intercambió a MTBE y la pasta resultante se enfrió a una temperatura de 0°C. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con MTBE frío y se secó en NMT 40°C para producir el Compuesto 3.
Material M.W. Proporción de peso Proporción molar Compuesto 2 261.07 1.00 1.00 THF 72.11 11.4 BuEtMg (15% p/p) en heptano) 10.48 -1.8 0.55-0.6 r?-BuLi (en hexano) 64.06 -1.9 1.8 Aldehido 158.56 0.79 1.3 2M HCI 36.5 3.8 37% HCI 36.5 0.33 EtOAc 88.11 4.6 Na2S04 142.04 2 MTBE 88.15 9.5 1. Cargar 1.00 kg del Compuesto 2 y 8.7 kg de THF en el reactor ( 1 ). 2. Calentar la mezcla a una temperatura de 45-50°C para disolver todos los sólidos o hasta que se forme una pasta delgada, uniforme sin sólidos pesados que resultan en la parte del fondo del reactor. 3. Enfriar los contenidos del reactor (1) a una temperatura de -20 a -30°C. 4. Cargar BuEtMg (15% p/p en heptano) (-1.8 kg; 0.6 eq.) al reactor (1) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción debajo de -20°C durante la adición. 5. En un reactor separado (2) cargar 2.6 kg de THF y enfriar a una temperatura de -20 a -30°C. 6. Al reactor (2) cargar H-BuL¡ (en hexano) (1.9 kg, 1.8 eq.) manteniendo la temperatura debajo de -20°C durante la adición. 7. Transferir los contenidos del reactor (1) al reactor (2) manteniendo la temperatura debajo de -20°C durante la adición. 8. Cargar al reactor (3) 0.5 kg de THF y enfriar a una temperatura de -20 a -30°C. 9. Transferir los contenidos del reactor (3) al reactor (1) posteriormente al reactor (2) como un lavado directo. 10. Aproximadamente 15 minutos después de que se han combinado los contenidos del reactor, muestrear la mezcla de reacción y analizar mediante HPLC para determinar el término del intercambio de litio/halógeno. (Normalmente existe 1-8 % del Compuesto 2 restante. Si la cantidad del Compuesto 2 es mayor al 8%, muestrear nuevamente la reacción después de al menos 30 minutos antes de cargar n-BuLi adicional). 11. En un contendedor adecuado combinar 0.79 kg de aldehido y 0.79 kg de THF. 12. Cargar los contenidos del contenedor al reactor. Mantener la temperatura de la mezcla de reacción debajo de -20°C durante la adición. 13. Agitar la mezcla de reacción en -20°C durante 1 hora posteriormente templar a una temperatura de 0°C. 14. Extinguir la mezcla de reacción ajustando el pH con 2 M HCI (-3.8 kg) a un pH de 1 a 3. 15. Separar las fases. 16. Extraer la fase acuosa con 2.3 kg de EtOAc. 17. Extraer la fase acuosa con 2.3 kg de EtOAc. 18. Desechar la fase acuosa. 19. Combinar las fases orgánicas y secar con 2 kg de Na2S04 durante al menos 1 hora. La temperatura de la fase orgánica debe ser de 20 a 25°C antes de la adición de Na2S04. 20. Filtrar la pasta para eliminar Na2S0 . 21. Concentrar las fases orgánicas combinadas mediante destilado la vacío a -1.5 L (se debe formar una pasta gruesa). 22. Cargar 2.8 kg de éter de t-butilmetilo (MTBE) a la pasta . 23. Concentrar la mezcla a -1.5 L. 24. Cargar 2.8 kg de MTBE a la pasta. 25. Concentrar la mezcla a -1.5 L. 26. Cargar 1.9 kg de MTBE a la pasta. 27. Enfriar la pasta a una temperatura de -0°C y aislar el Compuesto 3 mediante filtración. 28. Lavado directo del envase de destilado con 1.9 kg de MTBE enfriado previamente a una temperatura de ~0°C. 29. Eliminar el licor de la pasta hasta que se obtenga un sólido granular. Si es necesario se puede mejorar la pureza del compuesto 3, volviendo hacer una pasta en 6 volúmenes de 85:15 tolueno:HOAc. 30. Secar la pasta húmeda bajo vacío a una temperatura de < 40°C. Ejemplo 9. Preparación de un Compuesto de la Fórmula 4.
Compuesto 3 Compuesto 4 C16H,4CIF05 CieHMCIF04 P. Mol.: 340.73 P. Mol.: 324.73 El Compuesto 3 se combina con ácido trifluoroacético y se hace pasta para formar una solución. La solución se enfría a una temperatura de -3 a 3°C y se agrega trietilsilano mientras se mantiene la temperatura en NMT 15°C. La reacción se monitorea con respecto al término mediante HPLC. Una vez terminado, se agrega MTBE para precipitar el Compuesto 4 y la mezcla se enfría a una temperatura de 0°C. El producto es aislado mediante filtración, se lava con MTBE y se seca en NMT 60°C para producir el Compuesto 4. 1. Disolver 1.00 kg del Compuesto 3 en 1.7 kg de TFA. 2. Enfriar la mezcla de reacción a una temperatura de -3 a 3°C. 3. Cargar 0.4 kg de trietilsilano a la mezcla de reacción. Mantener la temperatura de la mezcla de reacción debajo de 15°C durante esta adición. 4. Muestrear la mezcla de reacción 30 minutos después de la adición de trietilsilano y analizar mediante HPLC para verificar la conversión completa del Compuesto 3 al Compuesto 4. 5. Cargar 4.0 kg de MTBE a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura de la mezcla debajo de 15°C durante la adición. 6. Enfriar la mezcla a una temperatura de 0°C y agitar durante al menos 30 minutos. 7. Aislar el Compuesto 4 mediante filtración y lavar el envase de reacción directamente con 1.6 kg MTBE. 8. Secar el Compuesto 4 obtenido bajo vacío a una temperatura de < 60°C. Nota: La pureza del Compuesto 4 puede mejorarse volviéndose pasta en 4 volúmenes de acetona. La pasta se templó a una temperatura de 40°C durante 2 horas y se enfrió a una temperatura de 18 a 25°C durante 12 horas antes de la filtración y lavado con dos partes de 1 volumen de acetona. Ejemplo 10. Preparación de un Compuesto de la Fórmula 6a.
Compound 6a Se combinaron carbonildiimidazole e imidazole con tetrahidrofurano anhidro. El Compuesto 4 se agregó a la mezcla para formar el Compuesto 5a y la reacción se monitoreó mediante HPLC. En un reactor separado se combinó monoetilmalonato de potasio con tetrahidrofurano antes de que se agregara cloruro de magnesio anhidro manteniendo al mismo tiempo la temperatura en NMT 30°C. La pasta resultante se templó a una temperatura de 50°C y se mantuvo durante al menos dos horas antes de que se agregara la mezcla del Compuesto 5a. La reacción se monitoreó mediante HPLC. Una vez que se completó la formación del Compuesto 5a, la mezcla se enfrió a una temperatura de 18 a 25°C y se agregó al ácido fosfórico acuoso para extinción. La fase orgánica es lavó con bisulfato de sodio acuoso, salmuera, bicarbonato de potasio y soluciones de salmuera antes de filtrarse mediante pulido. El solvente se intercambió mediante etanol anhidro. Se agregó agua y la mezcla se templó para disolver los sólidos, se enfrió a una temperatura de 40°C, se sembró con el Compuesto 6a y se enfrió a una temperatura de 0 a 5°C. El producto se filtró, se lavó con etanol acuoso frío y se seco a una temperatura NMT 40°C para producir el Compuesto 6a.
Procedimiento: 1. Cargar 0.55 kg de CDI y 0.042 kg de imidazole al reactor 1. 2. Cargar 2.67 kg de THF al reactor 1 y agitar para formar una pasta. 3. Cargar 1.00 kg del Compuesto 4 al reactor 1 en porciones para moderar el la desconexión de gas de de C02. Esta adición es endotérmica. 4. Cargar 0.89 kg de KEM al reactor 2. 5. Cargar 4.45 kg de THF al reactor 2 y agitar para formar una pasta. 6. Cargar 0.44 kg de MgCI2 al reactor 2 (se puede agregar en porciones para moderar el extotermo). 7. Templar los contenidos del reactor 2 a 50°C y agitar a dicha temperatura durante al menos dos horas. 8. Transferir los contenidos del reactor 1 al reactor 2. La mezcla se volverá gruesa temporalmente si se transfiere en forma muy rápida. 9. Agitar los contenidos del reactor 2 durante al menos 12 horas a una temperatura de 50°C. 10. Enfriar la pasta a temperatura ambiente. 11. Extinguir la reacción transfiriendo la mezcla de reacción en 7.0 kg de 28% en peso de H3P04 acuoso (2.3 kg de 85% en peso de H3P04 disuelto 4.7 kg H20). Esta adición es exotérmica. El pH final de la capa acuosa debe ser de 1-2. 12. Lavar la fase orgánica (superior) con 1.2 kg de 20% en peso de NaHS04 acuoso (0.24 kg de NaHS04 disuelto en 0.96 kg H20). El pH final de la capa acuosa debe ser de 1-2. 13. Lavar la fase orgánica (superior) con 1.2 kg de 20% en peso de NaCI acuoso (0.24 kg de NaCI disuelto en 0.96 kg H20). 14. Lavar la fase orgánica (superior) con 5.0 kg de 10% en peso de KHC03 acuoso (0.50 kg de KHC03 disuelto en 4.5 kg H20). El pH final de la capa acuosa debe ser de 8 a 10. 15. Lavar la fase orgánica (superior) con 1.2 kg de 20% en peso NaCI acuoso (0.24 kg de NaCI disuelto en 0.96 kg H20). El pH final de la capa acuosa debe ser de 7 a 9. 16. Concentrar la fase orgánica e intercambiar el solvente a EtOH. 17. Ajusfar la concentración a -3.5 l/kg entrada. 18. Cargar 0.6 volúmenes de agua. 19. Templar a una temperatura de 70 - 80°C para formar una solución clara. 20. Enfriar a una temperatura de 40°C y sembrar con 0.1 en peso del Compuesto 6. 21. Enfriar lentamente a una temperatura de 5°C. 22. Mantener durante al menos 2 horas. 23. Filtrar y lavar la pasta con dos partes de volumen 1.35 kg de 50:50 EtOH:H20 (1.2 kg EtOH combinado con 1.5 H20). 24. Secar la pasta al menos a una temperatura de 50°C. Ejemplo 11. Preparación de un Compuesto de la Fórmula 9a.
El Compuesto 6a se combina con tolueno, acetal de dimetil de A/,A/-dimetilformamida y ácido acético glacial antes de templarse a una temperatura de 100°C. La reacción se monitoreó mediante HPLC. Una vez que se completó la formación del Compuesto 7a la mezcla se enfrió a una temperatura de 18 a 25°C antes de que se agregará (5)-( + )- valinol. La reacción se monitoreó mediante HPLC. Una vez que se completó la formación del Compuesto 8a la mezcla se concentró. El residuo se combinó con dimetilformamida, cloruro de potasio y acetamida de N, O-bistrimetilsililo y se templó a una temperatura de 100°C. La reacción se monitoreó mediante HPLC. Al término la mezcla se enfrió y se agregó diclorometano. Se agregó ácido clorhídrico acuoso para des- silar el Compuesto 9a. Esta reacción se monitoreó mediante TLC. Una vez que se terminó la fa fase orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso y agua. El solvente se intercambió para acetonitrilo y la mezcla se templó. La mezcla se sembró y se enfrió para cristalizar el Compuesto 9a. El producto se filtró, se lavó con acetonitrilo frío y se secó a NMT 40°C para producir el Compuesto 9a. 1. Cargar Reactor 1 con 1.00 kg del Compuesto 6a. 2. Cargar 0.33 kg de acetal de dimetil de N,N-dimetilformamida (1.1 eq), 0.001 kg de ácido acético glacial y 3.3 kg de tolueno al Reactor 1. 3. Templar la mezcla a una temperatura de -100°C (observar que parte del MeOH se puede destilar durante esta operación). 4. Después de 1 hora, la reacción debe completarse mediante HPLC (~2 % del Compuesto 6a permaneció aparentemente)1. 5. Enfriar la mezcla en el Reactor 1 a una temperatura de 18 - 25°C. 6. Cargar 0.29 kg de (S)-( + )-Valinol (1.1 eq) disuelto en 1.0 kg de tolueno al Reactor 1 y continuar la agitación a temperatura ambiente. 7. Después de 1 hora la reacción debe completarse mediante HPLC (<1 % Compuesto 6a). 8. Concentrar los contenidos del Reactor 1 a ~2 l/kg. 9. Cargar 1.8 kg de DMF, 0.09 kg de cloruro de potasio (0.5 eq,) y 1.13 kg de acetamida N, O-bistrimetilsililo (2.2 eq.) al Reactor . 10. Templar la mezcla en el Reactor 1 a -100°C. 11. La reacción debe completarse en -1 hora (permanecieron -5% del Compuesto 8a). 12. Enfriar los contenidos del Reactor 1 a una temperatura de 18 - 25°C. 13. Cargar 10 kg de DCM al Reactor 1. 14. Cargar 2.0 kg de HCI acuoso 1 N al Reactor 1 durante -15 minutos, manteniendo la temperatura de la mezcla en < 35°C. 15. Agitar la mezcla durante al menos 10 minutos para des-silar el Compuesto 8a. Monitorear el progreso de descilación mediante TLC.2 16. Separar las fases. 17. Lavar la fase orgánica con 4.0 kg de agua. 18. Lavar la fase orgánica con 4.0 kg 5% de bicarbonato de sodio acuoso. 19. Lavar la fase orgánica con 4.0 kg de agua. 20. Concentrar la fase orgánica mediante destilado a -1.5 L/kg del Compuesto 6a. 21. Intercambiar el solvente a ACN mediante destilado hasta que se forma una pasta. Ajusfar el volumen final a ~8 l/kg Compuesto 6a. 22. Calentar la mezcla a reflujo para re-disolver el sólido. 23. Enfriar la solución a una temperatura de 75°C y cargar las semillas del Compuesto 9a. 24. Enfriar la mezcla a una temperatura de 0°C durante al menos 2 horas y mantener en dicha temperatura durante al menos 1 hora. 25. Aislar el Compuesto 9a mediante filtración y lavar la pasta húmeda con 1.6 kg de ACN en frío. 26. Secar la pasta húmeda a una temperatura de < 40°C bajo vacío. Notas: 1. El HPLC AN del Compuesto 6a restante es exagerado a través de un artefacto de línea de base. La HPLC en pasos mostró únicamente el 2% del Compuesto 6a en forma relativa al Compuesto 8a. Los experimentos demostraron que la adición de más reactivo y la prolongación el tiempo de reacción, normalmente no reducirán en forma adicional el nivel observado en el Compuesto 6a. 2. Método TLC. Solvente de elución: acetato de etilo al 100%. Compuesto sililado 9a Rf: 0.85, Compuesto 9a Rf: 0.50. Ejemplo 12. Preparación de un Compuesto de la Fórmula 10.
Compuesto 9a Compuesto 10, ?-forma C25H27CIFN05 [697761-98-1] Mol. Wt.: 475.94 C^H^CIRNOs Mol. Wt.: 447.88 El Compuesto 9a se combina con alcohol isopropílico acuoso y se templó a una temperatura de 30 a 40°C. Se agregó hidruro de potasio acuoso y la reacción se monitoreó mediante HPLC. Una vez completo, se agregó ácido acético glacial y la mezcla se templó a una temperatura de 60 a 70°C. La solución se filtró caliente y se enfrió a una temperatura de 55 a 65°C. La solución se sembró (ver Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508) y se enfrió a una temperatura de 0°C. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con alcohol isopropílico acuoso frío y se secó a una temperatura NMT 50°C para producir el Compuesto 10. 1. Cargar 1.00 kg del Compuesto 9a al Reactor 1. 2. Cargar 4.7 kg del alcohol isopropílico y 4.0 kg de agua al Reactor 1. 3. Cargar 0.34 kg de KOH acuoso al 45% al Reactor 1. 4. Templar la mezcla en el Reactor 1 a una temperatura de 30 - 40°C. 5. Cuando se completa la hidrólisis, se agregan 0.19 kg de ácido acético glacial. 6. Templar la mezcla a una temperatura de 60 - 70°C y filtrar con pulido la solución al Reactor 2. 7. Enfriar la mezcla en el Reactor 2 a una temperatura de 55 - 65°C. 8. Sembrar con el Compuesto 10 (ver Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508) como una pasta 0.28 volúmenes de 6:4 de alcohol isopropílico:agua. 9. Enfriar la mezcla a una temperatura de 18 - 25°C durante al menos 2 horas y agitar para formar una pasta. 10. Enfriar la mezcla a una temperatura de 0°C y agitar durante al menos 2 horas. 11. Aislar el Compuesto 10 mediante filtración y lavar la pasta con una solución fría de 3 x 1S de alcohol ¡sopropílico:agua (6:4). 12. Secar los sólidos aislados a una temperatura de < 50°C bajo vacío. Ejemplo 13: Preparación del Compuesto 15 Se disolvió éter bisdimetiíaminoetilico (2.84 g) en 42 mi de THF y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó lentamente en secuencias cloruro de isopropilmagnesio (8.9 mi de una solución 2 M en THF) seguido del Compuesto 14 (5 g disuelto en 5 mi THF). La mezcla se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Posteriormente se agregaron 2.1 mi de 3-cloro-2-fluorobenzaldehído. Después de agitar durante ~1 hora, la mezcla se extinguió a un pH -7 con 2N HCI. El producto se extractó en acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se intercambió para heptano para precipitar el producto y se agregó la mezcla de heptano: MTBE (4:1) para formar una pasta. Después de la filtración el sólido se hizo pasta en tolueno, se filtró y se secó al vacío para producir el compuesto 15: H RMN (CD3CN, 400 MHz) d 7.47 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H). Ejemplo 14: Preparación del Compuesto 15a El Compuesto 14 (5 g), cloruro de isopropil magnesio (8.9 mi de una solución 2M en THF) y THF (56 mi) se combinaron a temperatura ambiente y posteriormente se templaron a una temperatura de 50°C durante ~5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y agitar durante la noche, se agregaron se forma de gotas 2.1 mi de 3-cloro-2-fluorobenzaldehído para formar una pasta. Después de agitar durante la noche el sólido se aisló mediante filtración y se lavó con MTBE para producir el compuesto 15a. Ejemplo 15: Preparación del Compuesto 16 15 16 Se agregó trietilsilano (1.2 mi) al ácido trifluoroacético (2.3 mi) que había sido enfriado previamente en un baño de hielo. Se agregó el Compuesto 15 (1.466 g) a la mezcla manteniendo la temperatura debajo de 5°C. Después de agitar durante - 2 horas, se agregó hielo para extinguir la reacción. El producto se extractó con DCM y la fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta secarse. El producto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar 1.341 g del Compuesto 16: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 5H). Todas la Publicaciones, patentes y documentos de patentes están incorporados a la presente invención como referencia, considerándose incorporadas individualmente como referencia. La presente invención ha sido descrita con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, deberá quedar entendido que se pueden realizar muchas variaciones y modificaciones, permaneciendo aún dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula 3: o una sal del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula 5a: 5a o una sal del mismo. 3. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 3: o una sal del mismo, en donde el método comprende convertir un compuesto correspondiente de la fórmula 2: o una sal del mismo al compuesto de la fórmula 3 o una sal del mismo. 4. El método tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 2 se convierte al compuesto de la fórmula 3, metalando el compuesto de la fórmula 2 para proporcionar un compuesto organometálico y, contactando el compuesto organometálico con 3-cloro-2-fluorobenzaldehído. 5. El método tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto organometálico es un compuesto de órgano-litio. 6. El método tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de órgano-litio se forma tratando un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de dialquilmagnesio seguido de tratamiento con el compuesto de alquil-litio. 7. El método tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de órgano-litio se forma tratando un compuesto de la fórmula 2 con d i buti I mag nesio o butiletilmagnesio seguido de tratamiento con un compuesto de alquil-litio. 8. El método tal como se describe en la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque el compuesto de alquil-litio es n-butil-litio o f-butil-litio. 9. El método tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 2 se trata con el compuesto dialquilmagnesio seguido del tratamiento con el compuesto dialquil-litio a una temperatura de aproximadamente -50 ± 50°C. 10. El método tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 2 se trata con el compuesto de dialquilmagnesio seguido de tratamiento con el compuesto dialquil-litio una temperatura de aproximadamente -20 ± 20°C. 11. El método tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 10, caracterizado porque comprende además preparar el compuesto de la fórmula 2 o una sal del mismo, brominando el ácido 2,4-dimetoxibenzoico. 12. El método tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el ácido 2,4-dimetoxibenzoico se bromina mediante tratamiento con bromo en la presencia de un ácido. 13. El método tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 12, caracterizado porque comprende además convertir el compuesto de la fórmula 3 o sal del mismo a un compuesto de la fórmula 4: o una sal del mismo. 14. El método tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 3 se convierte al compuesto de la fórmula 4 mediante tratamiento con un agente de reducción de silano en la presencia de un ácido. 15. El método tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque el agente de reducción de silano es trietilsilano y el ácido es ácido trifluoroacético. 16. El método tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones de la 13 a la 15, caracterizado porque comprende además convertir el compuesto de la fórmula 4 o sal del mismo a un compuesto de la fórmula 5': o una sal del mismo, en donde Rc es un grupo de partida. 17. El método tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque Rc es halo o 1 -imidazolilo. 18. El método tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 5' es un compuesto de la fórmula 5a: 19. El método tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 4 se convierte al compuesto de la fórmula 5a mediante tratamiento con 1 , 1 '-carbonildiimidazole. 20. El método tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones de la 16 a la 19, caracterizado porque comprende además convertir el compuesto de la fórmula 5' o sal del mismo a un compuesto de la fórmula 6: 6 sal del mismo, en donde R es d-C6alqu¡lo. 21. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 5' se convierte al compuesto de la fórmula 6 mediante tratamiento con la sal de mono-alquilmalonato correspondiente. 22. El método tal como se describe en la reivindicación 20, en donde R es etilo. 23. El método tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 5' se convierte al compuesto de la fórmula 6 mediante tratamiento con monoetilmalonato de potasio. 24. El método tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones de la 20 a la 23, caracterizado porque comprende además convertir el compuesto de la fórmula 6 o la sal del mismo a un compuesto de la fórmula 7: en donde Ra y Rb cada uno son independientemente d-C6alquilo. 25. El método tal como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 6 se convierte al compuesto de la fórmula 7 mediante tratamiento con acetal de dimetil de N, A/-dimetilformamida dimetilformamida. 26. El método tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque el tratamiento con acetal de dimetil de N, /V-dimetilformamida se lleva a cabo en la presencia de ácido acético a una temperatura de aproximadamente 100 ± 50°C. 27. El método tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones de la 24 a la 26, caracterizado porque comprende además convertir el compuesto de la fórmula 7 a un compuesto de la fórmula 8: 28. El método tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 7 se convierte al compuesto de la fórmula 8 mediante tratamiento con (5)-2-amino-3-metil-1-butanol. 29. El método tal como se describe en la reivindicación 27 ó 28, caracterizado porque comprende además convertir el compuesto de la fórmula 8 a un compuesto de la fórmula 9: 30. El método tal como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 8 se convierte al compuesto de la fórmula 9 mediante tratamiento con cloruro de potasio y N, O-bistrimetilsililacetamida. 31. El método tal como se describe en la reivindicación 29 ó 30, caracterizado porque comprende convertir el compuesto de la fórmula 9 a un compuesto de la fórmula 10: 32. El método tal como se describe en la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 9 se convierte al compuesto de la fórmula 10 mediante tratamiento con una base. 33. El método tal como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 9 se convierte al compuesto de la fórmula 10 mediante tratamiento con hidróxido de potasio acuoso en alcohol isopropílico acuoso. 34. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 9: en donde R es Ci-Cealquilo, que comprende ciclar un compuesto correspondiente de la fórmula 8: 35. El método tal como se describe en la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 8 se cicla mediante tratamiento con cloruro de potasio y N,0-bistrimetilsililacetamida. 36. El método tal como se describe en la reivindicación 34 ó 35, caracterizado porque comprende además convertir el compuesto de la fórmula 9 a un compuesto de la fórmula 10: 37. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 9 se convierte al compuesto de la fórmula 10 mediante tratamiento con una base. 38. El método tal como se describe en la reivindicación 37, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 9 se convierte al compuesto de la fórmula 10 mediante tratamiento con hidróxido de potasio acuoso en alcohol isopropílico acuoso. 39. El método tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones de la 34 a la 38, caracterizado porque comprende además preparar el compuesto de la fórmula 8 convirtiendo un compuesto correspondiente de la fórmula 7: en donde Ra y Rb son cada uno independientemente Ci-C6alquilo; y R es C^-Cealquilo para el compuesto de la fórmula 8. 40. El método tal como se describe en la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 7 se convierte al compuesto de la fórmula 8 mediante tratamiento con (S)-2-amino-3-metil-1-butanol. 41. El método tal como se describe en la reivindicación 39 ó 40, caracterizado porque comprende además preparar el compuesto de la fórmula 7, convirtiendo un compuesto correspondiente de la fórmula 6: o una sal del mismo, en donde R es d-C6alqu¡lo para el compuesto de la fórmula 7. 42. El método tal como se describe en la reivindicación 41, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 6 se convierte al compuesto de la fórmula 7 mediante tratamiento con acetal de dimetil de N,N- dimetilformamida. 43. El método tal como se describe en la reivindicación 42, caracterizado porque el tratamiento con acetal de dimetil de N, A/-dimetilformamida se lleva a cabo en la presencia de ácido acético a una temperatura de aproximadamente 100 ± 50°C. 44. El método tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones de la 41 a la 43, caracterizado porque comprende además preparar el compuesto de la fórmula 6 convirtiendo un compuesto de la fórmula 5': en donde Rc es un grupo de partida para el compuesto de la fórmula 6. 45. El método tal como se describe en la reivindicación 44, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 5' se convierte al compuesto de la fórmula 6 mediante tratamiento con la sal de mono-alquilmalonato correspondiente. 46. El método tal como se describe en la reivindicación 45, caracterizado porque la sal de mono-alquilmalonato es una sal de mono-etilmalonato. 47. El método tal como se describe en la reivindicación 45, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 5' se convierte al compuesto de la fórmula 6 mediante tratamiento con monoetilmalonato de potasio. 48. El método tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones de la 44 a la 47, caracterizado porque comprende además preparar el compuesto de la fórmula 5' convirtiendo un compuesto de la fórmula 4: o una sal del mismo al compuesto de la fórmula 5'. 49. El método tal como se describe en la reivindicación 48, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 5' es un compuesto de la fórmula 5a: y en donde el compuesto de la fórmula 4 o una sal del mismo se convierte al compuesto de la fórmula 5a mediante tratamiento con 1 , 1 '-carbonildiimidazole. 50. El método tal como se describe en la reivindicación 48 ó 49, caracterizado porque comprende además preparar el compuesto de la fórmula 4 o sal del mismo, convirtiendo un compuesto de la fórmula 3: o una sal del mismo al compuesto de la fórmula 4. 51. El método tal como se describe en la reivindicación 50, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 3 o la sal del mismo se convierte al compuesto de la fórmula 4 o la sal del mismo mediante tratamiento con un agente de reducción de silano en la presencia de un ácido. 52. El método tal como se describe en la reivindicación 51, caracterizado porque el agente de reducción de silano es trietilsilano y el ácido es ácido trifluoroacético. 53. El método tal como se describe en la reivindicación 48 ó 49, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 4 o la sal del mismo se prepara formando un compuesto organometálico de un compuesto de la fórmula 2: 2 o una sal del mismo y haciendo reaccionar el compuesto organometálico con el Compuesto 11: 11 donde Ry es un grupo de partida adecuado para proporcionar compuesto de la fórmula 4. 54. El método tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque Ry es un triflato, mesilato, tosilato, o brosilato. 55. El método tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones de la 31 a la 33 y 36 a 38, caracterizado porque comprende además cristalizar el compuesto de la fórmula 10, agregando un cristal de semilla a una solución que comprende el compuesto de la fórmula 10. 56. El método tal como se describe en la reivindicación 55, caracterizado porque el cristal de semilla tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos de difracción característicos en ángulos de difracción 2T(°) de 6.56, 13.20, 19.86, 20.84, 21.22, y 25.22 tal como se mide mediante un difractómetro de polvo de rayos X. 57. El método tal como se describe en la reivindicación 55, caracterizado porque el cristal de semilla tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos de difracción característicos en ángulos de difracción 20(°) de 8.54, 14.02, 15.68, 17.06, 17.24, 24.16, y 25.74 medido a través de un difractómetro de polvo de rayos X. 58. El método tal como se describe en la reivindicación 55, caracterizado porque el cristal de semilla tiene una temperatura de generación extrapolada de aproximadamente 162.1 ± 5.0°C. 59. El método tal como se describe en la reivindicación 55 ó 57, caracterizado porque el cristal de semilla tiene una pureza de cristal no menor a aproximadamente 70%. 60. El método tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones de la 31 a la 33 y 36 a 59, caracterizado porque comprende además preparar una formulación farmacéutica o forma de dosis de unidad que comprende el compuesto de la fórmula 10. 61. El método tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones de la 31 a la 33 y 36 a 59, caracterizado porque comprende además preparar un equipo que comprende el compuesto de la fórmula 10 e instrucciones para utilizar el compuesto en terapia. 62. Una sal preparada para tratar un compuesto de la fórmula 2: O 2 con un reactivo organometálico. 63. La sal tal como se describe en la reivindicación 62, caracterizada porque el reactivo organometálico es un reactivo de dialquilmagnesio, dialquilzinc, haluro de alquilmagnesio, trialquilaluminio, o hidruro de metal. 64. La sal tal como se describe en la reivindicación 63, caracterizada porque el reactivo organometálico es dibutilmagnesio o butiletilmagnesio. 65. La sal tal como se describe en la reivindicación 63, caracterizado porque el reactivo organometálico es un aducto de butiletilmagnesio-butanol. 66. Un compuesto de organolitio preparado tratando la sal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 62 a la 65, con un reactivo de alquil-litio. 67. El Compuesto 13: 13 o una sal del mismo. 68. Una composición que comprende el Compuesto 10: 10 sal del mismo; y el Compuesto 13 13 o una sal del mismo. 69. Una composición que comprende el Compuesto 9a: 9a o una sal del mismo; y el Compuesto 12: 12 o una sal del mismo. 70. Un compuesto de la fórmula 15: o una sal del mismo. 71 Un compuesto de la fórmula 15a 15a 72. Un compuesto de la fórmula 16: 16 Un método para preparar un compuesto de la fórmula 15: o una sal del mismo que comprende convertir un compuesto correspondiente de la fórmula 14: 14 al compuesto de la fórmula 15 o una sal del mismo. 74. El método tal como se describe en la reivindicación 73, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 14 se convierte al compuesto de la fórmula 15 o una sal del mismo metalando el compuesto de la fórmula 14 y tratándolo con 3-cloro-2-fluorobenzaldehído para proporcionar el compuesto de la fórmula 15 o una sal del mismo. 75. El método tal como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 14 se metala mediante tratamiento con cloruro de isopropilmagnesio. 76. El método tal como se describe en la reivindicación 73, caracterizado porque comprende además convertir el compuesto de la fórmula 15 o la sal del mismo a un compuesto de la fórmula 3: 3 o una sal del mismo.
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