ES2601819T3 - Tratamiento de la artritis lúpica usando laquinimod - Google Patents

Abstract

Laquinimod o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en el tratamiento de un sujeto que padece artritis lúpica activa.

Description

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DESCRIPCION

Tratamiento de la artritis lupica usando laquinimod Antecedentes

La artritis lupica, caracterizada por inflamacion y dolor de las articulaciones del cuerpo, es una complicacion que ocurre en una subpoblacion de pacientes con lupus eritematoso sistemico (LES) y es la causa mas comun de dolor articular en los que padecen lupus.

El LES es una enfermedad autoinmunitaria debilitante de gran diversidad clmica y se puede manifestar de diferentes formas y conducir a una serie de complicaciones, p. ej., artritis, artralgia y mialgia, dependiendo del paciente y de las partes del cuerpo afectadas. La etiologfa exacta del LES todavfa no se ha determinado, pero factores hormonales, geneticos, vmcos y ambientales pueden precipitar la enfermedad. La prevalencia del LES vana entre los ongenes etnicos y las regiones geograficas con una tasa de aparicion de 15 a 50 casos por 100.000 personas (Bevra, 2001). El LES es mas comun en mujeres en edad fertil (15-44) con una relacion de mujer a hombre que vana de 4,3 a 13,6 (Petri, 2002). Pueden estar implicados practicamente todos los sistemas del cuerpo, incluyendo los sistemas osteomuscular, mucocutaneo, cardiovascular, neurologico, respiratorio, renal, oftalmico, hematologico y gastrointestinal.

Debido a la gran diversidad clmica y naturaleza idiopatica del LES, la atencion integral del LES depende de sus manifestaciones espedficas y gravedad. (The Merck Manual, 1999). Por lo tanto, los medicamentos sugeridos para tratar el LES en general no son necesariamente eficaces para el tratamiento de todas las manifestaciones y complicaciones que resultan del LES, p. ej., la artritis lupica.

Las articulaciones, musculos y sus estructuras de apoyo son el sistema mas habitualmente implicado en el LES, afectando a 53-95% de los pacientes (Wallace, 2007). Mas de 90% de las personas con LES experimentaran dolor articular y/o muscular en algun momento en el transcurso de su enfermedad, aunque se calcula que la prevalencia de la artritis entre los pacientes con LES esta por encima de 50% (Wallace, 2007).

El Colegio Americano de Reumatologfa establecio 11 criterios de 1982, que fueron revisados en 1997, como instrumento clasificador para hacer funcional la definicion del LES en ensayos clmicos. Los criterios de clasificacion revisados del Colegio Americano de Reumatologfa para el lupus eritematoso sistemico, definen que la artritis lupica es "artritis no erosiva de dos o mas articulaciones perifericas, con dolor con la palpacion, inflamacion y derrame".

La artritis lupica causa dolor, rigidez, inflamacion, dolor con la palpacion y calor en las articulaciones, con un patron creciente y decreciente. Las articulaciones afectadas con mas frecuencia son las mas alejadas del medio del cuerpo, tales como dedos, munecas, codos, rodillas, tobillos y dedos de los pies. La rigidez general al levantarse por la manana, que va mejorando gradualmente a lo largo del dfa, es una caractenstica clave de la artritis lupica. Sin embargo, el dolor articular puede ocurrir mas tarde en el dfa.

En la artritis lupica, normalmente estan implicadas varias articulaciones, y la inflamacion afectara a articulaciones similares en ambos lados del cuerpo. Pueden estar afectadas todas las articulaciones mayores y menores. Sin embargo, comparado con la artritis reumatoide, la artritis lupica es menos incapacitante y es menos probable que produzca destruccion de las articulaciones. Menos de 10 por ciento de las personas con artritis lupica desarrollaran deformidades en sus manos y pies asociadas con debilitamiento del cartflago y hueso.

Aunque las articulaciones, musculos y sus estructuras de soporte son el sistema mas habitualmente implicado en el LES, muy pocos ensayos clmicos, realizados hasta la fecha, evaluan principalmente la respuesta de este sistema de organos al tratamiento.

No hay un tratamiento definitivo o cura para la artritis lupica. Los principales objetivos de la terapia son aliviar los smtomas y mejorar la funcion. De acuerdo con la Fundacion del Lupus de America, el tratamiento actual para la artritis lupica tiene cinco objetivos basicos: reducir la inflamacion, suprimir el sistema inmunitario, prevenir y tratar exacerbaciones de la afeccion, controlar los smtomas y limitar cualquier dano al cuerpo y organos.

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides, antimalaricos y una variedad de medicamentos inmunosupresores son el tratamiento de referencia para pacientes con artritis lupica (Grossman, 2009). Para reducir la rigidez y el dolor de las articulaciones, tambien se ha recomendado el ejercicio de bajo impacto. Ademas de tratarse la artritis lupica, deben tratarse todos los signos, smtomas y complicaciones que acompanan al LES.

Aunque muchos pacientes no responden o responden solo parcialmente a los medicamentos del tratamiento de referencia citados antes, el uso a largo plazo de dosis altas de corticosteroides y terapias inmunosupresoras puede tener efectos secundarios graves. Las complicaciones infecciosas coincidentes con el LES activo y su tratamiento con medicamentos inmunosupresores son la causa mas comun de muerte en pacientes con LES.

Por lo tanto, hay una necesidad definida de terapias alternativas con mejores perfiles de riesgo-beneficio para el tratamiento de la artritis lupica.

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Resumen de la invencion

Esta invencion tambien proporciona laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable para usar en el tratamiento de un sujeto que padece artritis lupica activa.

Esta invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende una cantidad de laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable para usar en el tratamiento de un sujeto que padece artritis lupica activa.

Descripcion detallada de la invencion

Esta invencion proporciona laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable o una composicion farmaceutica que lo comprende, para usar en un metodo de tratamiento de un sujeto que padece artritis lupica activa, comprendiendo dicho tratamiento la administracion periodica al sujeto de una cantidad de laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable eficaz para tratar al sujeto.

En una realizacion, la cantidad de laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable es eficaz para reducir un signo o smtoma clmico de la artritis lupica en el sujeto. En otra realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable de laquinimod es el laquinimod de sodio.

En una realizacion, la administracion periodica de laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable se realiza por via oral. En otra realizacion, la cantidad de laquinimod administrada es 0,5-1,0 mg/dfa. En otra realizacion, la cantidad de laquinimod administrada es 0,5 mg/dfa. En otra realizacion mas, la cantidad de laquinimod administrada es 1,0 mg/dfa.

En una realizacion, el tratamiento comprende ademas la administracion de corticosteroides, inmunosupresores, farmacos antimalaricos, farmacos antiinflamatorios no esteroideos y/o inhibidores de la COX2.

En una realizacion, la administracion periodica continua durante al menos 12 semanas.

En una realizacion, el laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable se administra como monoterapia para la artritis lupica. En otra realizacion, el laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable se administra como terapia adyuvante con otro tratamiento para la artritis lupica.

En una realizacion, la administracion periodica de laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable reduce el recuento de articulaciones inflamadas del sujeto, En otra realizacion, la administracion periodica de laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable reduce el recuento de articulaciones dolorosas con la palpacion. En otra realizacion mas, la administracion periodica de laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable mejora la respuesta segun BILAG MSK del sujeto

En una realizacion, la administracion periodica de laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable mejora la puntuacion BILAG del sujeto.

En una realizacion, la administracion periodica de laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable disminuye el nivel de protema C reactiva, nivel de citoquinas en el suero, nivel de quimioquinas en el suero y/o nivel de anticuerpos anti-ADNbc del sujeto. En otra realizacion, la administracion periodica de laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable reduce la puntuacion de actividad de la enfermedad del sujeto que usa recuentos de 28 articulaciones (DAS28), recuento de 66 articulaciones inflamadas/68 dolorosas con la palpacion (JC66/68) y/o reduce la puntuacion de evaluacion global del medico (PGA) del sujeto.

En una realizacion, el sujeto es humano.

Esta invencion tambien proporciona laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable o una composicion farmaceutica que lo comprende, para usar en un metodo de tratamiento de la artritis lupica activa en un sujeto que la padece, comprendiendo dicho tratamiento la administracion periodica a dicho sujeto de una cantidad de laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable eficaz para tratar la artritis lupica activa en el sujeto.

Esta invencion tambien proporciona laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable para usar en el tratamiento de un sujeto que padece artritis lupica activa.

Esta invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende una cantidad de laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable para usar en el tratamiento de un sujeto que padece artritis lupica activa.

Para las realizaciones anteriores, cada realizacion descrita en la presente memoria esta contemplada como si se aplicara a cada una de las otras realizaciones descritas.

Se entiende que donde se proporciona un intervalo de un parametro, la invencion tambien proporciona todos los numeros enteros dentro de ese intervalo y decimos del mismo. Por ejemplo "0,5-1 mg/dfa" incluyen 0,5 mg/dfa, 0,6 mg/dfa, etc. hasta 1,0 mg/dfa.

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Se describe un metodo para tratar a un sujeto que padece lupus, espedficamente artritis lupica, usando laquinimod. Laquinimod es un nuevo compuesto sintetico con alta biodisponibilidad oral que se ha sugerido como formulacion oral para el tratamiento de la esclerosis multiple (EM), (Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005). Laquinimod y su sal de sodio se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 6.077.851. No se han descrito los efectos de laquinimod en la artritis lupica. Como se describe en la presente memoria, la administracion de laquinimod es eficaz para tratar al sujeto que padece artritis lupica.

La administracion de laquinimod es ventajosa frente al tratamiento existente para la artritis lupica porque el laquinimod se puede administrar por via oral y no es un inmunosupresor. Ademas, laquinimod tiene un mecanismo de accion unico que contribuye al efecto aditivo potencial usado en combinacion con el tratamiento de referencia.

Terminos

Como se usa en la presente memoria, y salvo que se exponga otra cosa, cada uno de los siguientes terminos tendra la definicion expuesta a continuacion.

Como se usa en la presente memoria, una “cantidad” o “dosis” de laquinimod medida en miligramos, se refiere a los miligramos de acido laquinimod presente en una preparacion, independientemente de la forma de preparacion. Por lo tanto, una “dosis de 0,5 mg de laquinimod” significa que la cantidad de acido laquinimod en una preparacion es 0,5 mg, independientemente de la forma de preparacion. De forma similar, una “dosis de 1 mg de laquinimod” significa que la cantidad de acido laquinimod en una preparacion es 1 mg, independientemente de la forma de preparacion. Por lo tanto, cuando esta en forma de una sal, p. ej., una sal de sodio de laquinimod, el peso de la forma de sal necesaria para proporcionar una dosis de 0,5 mg de laquinimod sena mayor de 0,5 mg debido a la presencia de el ion de sal adicional.

Como se usa en la presente memoria, “laquinimod” significa acido laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Como se usa en la presente memoria, “un sujeto que padece artritis lupica activa” significa un sujeto al que se le ha diagnosticado afirmativamente que tiene artritis lupica activa.

Como se usa en la presente memoria, el “dolor con la palpacion de las articulaciones” se define como la presencia de dolor con la palpacion y/o dolor en una articulacion en reposo con presion o un movimiento pasivo de la articulacion/manipulacion de la articulacion.

Como se usa en la presente memoria, “inflamacion de la articulacion” es inflamacion de tejido blando que es detectable a lo largo de los margenes de la articulacion.

Como se usa en la presente memoria, “eficaz” cuando se refiere a una cantidad de laquinimod, se refiere a la cantidad de laquinimod que es suficiente para dar una respuesta terapeutica deseada sin efectos secundarios adversos indeseados (tales como toxicidad, irritacion o respuestas alergicas) acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable cuando se usa de la forma de esta invencion.

Como se usa en la presente memoria, “tratar” abarca, p. ej., inducir inhibicion, retroceso, o estabilidad de un trastorno, o disminuir, suprimir, inhibir, reducir la gravedad de, eliminar, o mejorar un smtoma del trastorno.

Como se usa en la presente memoria, “inhibicion” del avance de la enfermedad o complicacion de la enfermedad en un sujeto significa prevenir o reducir el avance de la enfermedad y/o complicacion de la enfermedad en el sujeto.

Como se usa en la presente memoria, un “smtoma” asociado con la artritis lupica incluye cualquier manifestacion clmica o de laboratorio asociada con la artritis lupica y no se limita a lo que el sujeto puede sentir u observar.

Como se usa en la presente memoria, "el mdice del Grupo de evaluacion del lupus de las Islas Britanicas" o el mdice "BILAG" es un mdice computarizado integral validado para medir la actividad de la enfermedad clmica en el lupus eritematoso sistemico (LES), que se desarrollo de acuerdo con el principio de la intencion de tratar por el medico.

Una evaluacion BILAG consiste en 97 variables, algunas basadas en el historial del paciente, algunas en datos de la exploracion ffsica y otras en resultados de laboratorio/imagenes. Las preguntas se agrupan en nueve sistemas: constitucional, mucocutaneo, neuropsiquiatrico, osteomuscular, cardiorrespiratorio, gastrointestinal, oftalmico, renal y hematologico.

El mdice intenta capturar solo la actividad de la enfermedad relacionada con el LES en las 4 semanas previas antes de cada evaluacion. Cada una de las variables clmicas se puede registrar como:

0. Ausente

1. Mejora. Suficiente para considerar reduccion de la terapia y [mejora presente en la evaluacion y durante al menos 2 semanas o completamente resuelto la ultima semana entera].

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2. Igual. No hay mejora ni deterioro en las ultimas 4 semanas comparado con las 4 semanas previas o la mejora no cumple los criterios de mejora.

3. Peor. Deteriorado durante las ultimas 4 semanas comparado con las 4 semanas previas

4. Nuevo. Episodio nuevo o recurrente durante las ultimas 4 semanas (comparado con las 4 semanas previas), que no esta mejorando.

Basandose en la puntuacion de cada una de estas variables, un algoritmo predefinido, espedfico para cada sistema proporciona una puntuacion de la actividad de la enfermedad que vana de A a E para cada sistema:

Grado “A” = actividad de la enfermedad grave que requiere tratamiento con dosis alta de esteroides (>20 mg/dfa de prednisolona oral o equivalente, o pulso IV >500 mg de MP), inmunomoduladores sistemicos o dosis alta de anticoagulacion

Grado “B” = actividad de la enfermedad moderada que requiere tratamiento con dosis baja de esteroides orales esteroides (<20 mg/dfa de prednisolona o equivalente), esteroides IM o IA (equivalente a MP<500 mg), esteroides topicos o inmunomoduladores, antimalaricos o terapia sintomatica (p. ej. AINE).

Grado “C” = enfermedad leve.

Grado “D” = indica previamente afectado pero actualmente inactiva.

Grado “E”” = este sistema no ha estado nunca implicado.

Como se usa en la presente memoria, el mdice de actividad de la enfermedad del LES “SLEDAI 2K” es una herramienta validada desarrollada como una evaluacion global de la actividad de la enfermedad en pacientes con LES. Representa el consenso de un grupo de expertos en el campo de la investigacion del lupus. El SLEDAI 2K evalua 24 descriptores (16 manifestaciones clmicas y 8 mediciones de laboratorio) en 9 sistemas de organos. Se da diferente peso a los descriptores basandose en la importancia clmica, con puntuacion dicotomica (presente/no presente en los 30 dfas previos). Se debe atribuir un descriptor al LES activo o de los contrario no debe puntuarse. El SLEDAI 2K esta previsto para evaluar la actividad de lupus actual y no el dano cronico.

Como se usa en la presente memoria, la “evaluacion global del evaluador/medico (EGA)” es una escala analogica visual. Mide la actividad de la enfermedad basado en la evaluacion subjetiva del medico desde no activa a actividad de la enfermedad peor. La EGA se realiza en cada visita (excepto para la seleccion).

Como se usa en la presente memoria, la “evaluacion global por el paciente (PGA)” es una escala analogica visual. Mide la percepcion del sujeto de su estado de salud general, desde muy bueno hasta muy malo. Como se usa en la presente memoria, un “acontecimiento adverso” o “AA” significa cualquier acontecimiento medico desfavorable que se presenta en un sujeto en ensayo clmico al que se le administra un producto farmaceutico, y que no tiene una relacion causal con el tratamiento. Por lo tanto, un acontecimiento adverso puede ser, cualquier signo desfavorable e inesperado, incluyendo un resultado de laboratorio anormal, smtoma, o enfermedades temporalmente asociadaes con el uso de un producto farmaceutico en investigacion, se considere o no relacionado con el producto farmaceutico.

Como se usa en la presente memoria, “vehmulo farmaceuticamente aceptable” se refiere a un vehmulo o excipiente que es adecuado para uso con seres humanos y/o animales sin efectos adversos indebidos (tales como toxicidad, irritacion y respuesta alergica) acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable. Puede ser un disolvente, agente de suspension o vehmulo farmaceuticamente aceptable, para suministrar los presentes compuestos al sujeto.

Cuando se hace referencia a la administracion “BID” indica que la dosis se administra dos veces al dfa. La designacion “QD” indica que la dosis se administra una vez al dfa.

Se llevaron a cabo una serie de experimentos para ensayar los efectos de laquinimod en manifestaciones del lupus usando modelos murinos (vease los ejemplos 1.1-1.4). Sin embargo, los efectos de laquinimod en la artritis lupica en seres humanos no se han descrito. Por lo tanto, basandose en los resultados alentadores de estos experimentos, se inicia un ensayo clmico (vease el ejemplo 2).

El uso de laquinimod para el LES se ha sugerido previamente, p. ej., en la patente de EE.UU. n° 6.077.851. Sin embargo, sin pruebas empmcas no se puede establecer afirmativamente que laquinimod sera eficaz para tratar todas las complicaciones que surgen del LES, basandose solo en esta descripcion. La patente 6.077.851 no describe el uso de laquinimod para la subpoblacion particular de LES relevante para la presente invencion. Es decir, la patente 6.077.851 no describe el uso de laquinimod para la artritis lupica. Por otra parte, los autores de la invencion han encontrado sorprendentemente que laquinimod es particularmente eficaz para el tratamiento de la artritis lupica.

Una sal farmaceuticamente aceptable de laquinimod como se usa en esta solicitud, incluye de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, manganeso, cobre, cinc, aluminio y hierro. Las formulaciones de sales de laquinimod y el

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procedimiento para prepararlas, se describe, p. ej., en la publicacion de solicitud de patente de EE.UU. n° 2005/0192315 y publicacion de solicitud internacional PCT n°WO 2005/074899, que se incorporan en la presente memoria por referenda en esta solicitud.

Una unidad de dosificacion puede comprender un solo compuesto o mezclas de sus compuestos. Una unidad de dosificacion se puede preparar para formas farmaceuticas orales, tales como comprimidos, capsulas, pfldoras, polvos y granulos.

Laquinimod se puede administrar mezclado con diluyentes, aditivos, excipientes o vehnculos farmaceuticamente aceptables (denominados colectivamente en la presente memoria como un vehnculo farmaceuticamente aceptable) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administracion prevista y acorde con las practicas farmaceuticas convencionales. La unidad preferiblemente esta en una forma adecuada para la administracion oral. Laquinimod se puede administrar solo, pero en general se mezcla con un vefnculo farmaceuticamente aceptable, y se coadministra en forma de un comprimido o capsula, liposoma o como un polvo aglomerado. Los ejemplos de vefnculos solidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. Las capsulas o comprimidos se pueden formular facilmente y se pueden facer faciles para tragar o masticar; otras formas solidas incluyen granulos, y polvos a granel. Los comprimidos pueden contener aglutinante, lubricantes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes de sabor, agentes inductores de deslizamiento y agentes de fusion adecuados. Por ejemplo, para la administracion oral en la forma farmaceutica unitaria de un comprimido o capsula, el componente activo se puede combinar con un vefnculo oral, no toxico, farmaceuticamente aceptable, inerte, tal como lactosa, gelatina, agar, almidon, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, fosfato dicalcico, sulfato calcico, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, almidon de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como goma arabiga, tragacanto, o alginato sodico, povidona, carboxometilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmaceuticas incluyen oleato sodico, estearato sodico, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico, acido estearico, fumarato de estearilo y sodio, talco y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, croscarmelosa sodica, glicolato sodico de almidon, y similares.

Los ejemplos espedficos de las tecnicas, vefnculos y excipientes farmaceuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas farmaceuticas orales de la presente invencion, se describen, p. ej., en la publicacion de solicitud internacional PCT n° 2005/0192315, publicacion de solicitud internacional PCT n°WO 2005/074899, WO 2007/047863 y WO 2007/146248.

Las tecnicas generales y composiciones para hacer las formas farmaceuticas utiles en la presente invencion se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, capttulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a edicion (1976); Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Estas referencias en su totalidad se incorporan en la presente memoria por referencia en esta solicitud.

Esta invencion se entendera mejor por referencia a los siguientes detalles experimentales, pero los expertos en la tecnica apreciaran facilmente que los experimentos espedficos detallados son solo ilustrativos de la invencion, como se describe de forma mas completa en las reivindicaciones que siguen a continuacion.

Detalles experimentales

Ejemplo 1: Evaluacion del efecto de laquinimod para el LES en modelos animales

El lupus eritematoso sistemico (LES) es un trastorno de autoinmunidad generalizada caracterizado por respuestas mediadas por linfocitos T defectuosas y la formacion de una variedad de anticuerpos reactivos contra antfgenos propios o propios alterados. El LES se caracteriza principalmente por la presencia de anticuerpos anti-ADN. Algunos de estos auto-anticuerpos se combinan con los correspondientes auto-antfgenos, formando inmunocomplejos, en la sangre que circula o directamente en tejidos, produciendo dano grave. La glomerulonefritis inducida por inmunocomplejos es de hecho la causa principal de muerte en pacientes con LES. (NZBxNZW) F1 son ratones propensos al lupus que desarrollan una enfermedad similar al LES espontaneamente que incluye anticuerpos (Ac) anti-ADNbc, proteinuria y depositos de inmunocomplejos (ICD). El modelo murino (NZBxNZW)F1 (NZB/W) es el modelo caractenstico del LES espontaneo.

En una serie de estudios, se evaluo el efecto de diferentes dosis de laquinimod en el modelo de (NZBxNZW) F1 para el LES. Los estudios tambien inclrnan una referencia negativa (agua) y referencias positivas que inclrnan ciclofosfamida (CTX) y metotrexato (MTX).

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Ejemplo 1.1 - Efecto de laquinimod, citoxano (CTX) y metotrexato (MTX) en manifestaciones del lupus, usando el modelo de raton (NZBxNZW) F1

Este estudio investiga el efecto de laquinimod, un inmunomodulador del LES en un modelo murino de LES y compara el efecto del tratamiento con las sustancias de referencia CTX y MTX. CTX es un agente alquilante que se ha convertido en el tratamiento de referencia para la atencion integral de la enfermedad de las formas mas graves del lupus. El MTX es un farmaco antimetabolito usado en el tratamiento del cancer y enfermedades autoinmunitarias. Actua inhibiendo el metabolismo del acido folico por inhibicion de la dihidrofolato reductasa y bloquea la smtesis de ADN en celulas que proliferan rapidamente. Estas acciones incluyen inmunosupresion. Tanto el CTX como el MTX han mostrado eficacia en estudios previos.

El laquinimod y los compuestos de referencia CTX y MTX se aplicaron en modo terapeutico, empezando el tratamiento en el momento en el que el cambio caractenstico del modelo murino de LES, la proteinuria (PU) estaba presente en >80% de los animales, y el periodo de observacion y tratamiento despues de esto fue de 12 semanas. El laquinimod se aplico v.o. diariamente, con una dosis de 25 mg/kg. El CTX se aplico una vez por semana con una dosis de 25 mg/ig i.p. El MTX se aplico 3 veces por semana v.o. con 35 pg/raton.

Tambien se registraron los cambios de peso corporal semanalmente y al final del experimento se conservaron ambos rinones, uno para la posible histologfa convencional y otro para la deteccion de inmunocomplejos (*ICD) en glomerulos. La evaluacion de los ICD se llevo a cabo mediante puntuacion y por analisis de imagenes.

Estaban implicados 80 animales en el estudio. Durante el periodo de tratamiento murieron 4 animales, 2 del grupo tratado con vehmulo y 2 del grupo tratado con MTX.

La gravedad de la enfermedad seguida por la medicion de PU mostro el aumento gradual en el grupo de referencia (tratado con agua, vehmulo), pero la diferencia sustancial entre los grupos tratado y con vehmulo se desarrollo alrededor de la semana 8-12 de observacion. En la semana 12 de observacion, el tratamiento con laquinimod y CTX disminuyeron significativamente la proteinuria (p <0,01 y P < 0.05 por la prueba U de MW, respectivamente).

Al final del experimento se evaluaron los ICD mediante dos metodos, y los resultados de los dos metodos mostraron una buena correlacion (coeficiente de correlacion: 0,993). La deposicion de inmunocomplejos era significativamente inhibida por laquinimod y CTX (p< 0,001 y p < 0,05, respectivamente) - los resultados se correlacionan bien con los datos de PU la ultima semana (coeficiente de correlacion de las medias del grupo de ICD y PU: 0,8199).

Por lo tanto, laquinimod y el farmaco de referencia CTX disminrnan significativamente la proteinuria y la deposicion de inmunocomplejos en el rinon del modelo murino de LES. El MTX no inhibfa los smtomas.

Ejemplo 1.2 - Confirmacion de la eficacia de laquinimod en el modelo (NZBxNZW) F1 para el LES - Estudio de dosis- respuesta

Este era un estudio de supervivencia de dosis-respuesta para determinar si laquinimod es eficaz para suprimir los smtomas en ratones (NZBxNZW) F1. La referencia positiva usada era citoxano.

Se dividieron 71 ratones que habfan desarrollado enfermedad espontanea a la edad de 7 meses (medido por la proteinuria) en 6 grupos experimentales (agua, CTX, Laquinimod 0,2 mg/kg, Laquinimod 1,0 mg/kg, Laquinimod 5,0 mg/kg, Laquinimod 25,0 mg/kg) de acuerdo con sus puntuaciones de PU.

El agua y laquinimod se administraron por via oral (200 pl/raton) 5 dfas por semana. CTX se administro por via intraperitoneal una vez por semana (200 pl/raton). Se recogieron muestras de sangre las semanas 1, 5, 15 y 37. Las muestras de suero se prepararon para la deteccion de anticuerpos anti-ADNbc. Despues de 37 semanas (257 dfas) de tratamiento, los ratones se sacrificaron.

El estudio puso de manifiesto que el tratamiento con laquinimod inhibfa los smtomas clmicos de la enfermedad en ratones NZB/W, espedficamente los niveles de proteinuria y de anti-ADNbc, dando como resultado la supervivencia prolongada. El tratamiento con todas las dosis de laquinimod anulo el avance de la proteinuria en comparacion con el tratamiento con vehmulo, mientras que las dosis espedficas de 1, 5 y 25 mg/kg eran tan eficaces como la referencia positiva ciclofosfamida (CTX). La dosis de 0,2 mg/ml anulaba la proteinuria pero no en la misma medida comparado con las dosis mas altas. En terminos de niveles de anti-ADNbc, habfa una reduccion dependiente de la dosis de los niveles de anticuerpos a lo largo del tiempo. Finalmente, todas las dosis produjeron una prolongacion significativa de la supervivencia.

Ejemplo 1.3 - Confirmacion de la eficacia de laquinimod en el modelo de (NZBxNZW) F1 para el LES

Este estudio examinaba el efecto de laquinimod (0,2 y 5 mg/kg) frente a ratones (NZBxNZW) F1 tratados con CTX y vehmulo.

Se dividieron 70 ratones que habfan desarrollado enfermedad espontanea a la edad de 7 meses (medido por la proteinuria) en 4 grupos experimentales (agua, CTX, laquinimod 0,2 mg/kg, laquinimod 5,0 mg/kg) de acuerdo con sus puntuaciones de PU.

El agua y laquinimod se administraron por v^a oral (200 pl/raton) 5 d^as por semana. CTX se administro por via intraperitoneal una vez por semana (200 pl/raton). Se recogieron muestras de sangre las semanas 1, 5 y 11. Las muestras de suero se prepararon para la deteccion de anticuerpos anti-ADNbc. Despues de 13 semanas de tratamiento, los ratones se sacrificaron y se evaluaron los depositos de inmunocomplejos en sus rinones.

5 Este estudio confirma que laquinimod anula el avance de la enfermedad en ratones NZB/W medido por la proteinuria. Cuando se miraban otros criterios de valoracion, espedficamente los niveles de anticuerpos anti-ADNbc y los depositos de inmunocomplejos, el tratamiento con 5 mg/kg se comportaba de forma similar a la referencia positiva CTX. El tratamiento con dosis baja (0,2 mg/kg) prevema la mayor proteinuria pero no inhida los tftulos de Ac anti-ADNbc y los ICD.

10 Ejemplo 1.4 - Evaluacion in vivo no segun BPL, de laquinimod en el modelo de raton de lupus MRL/lpr Este estudio evalua la eficacia de laquinimod en el modelo de raton de lupus MRL/lpr.

Los animales se vigilaron hasta que su nivel de proteinuria en la orina alcanzo >200 mg/dl momento en el que se reclutaron en el estudio. Se administro a los animales 1 o 5 mg/kg de laquinimod v.o., 100 mg/kg de micofenolato de mofetilo (MMF, CellCept®) v.o., o vehnculo (agua bidestilada), v.o., diariamente excepto los fines de semana.

15 Se vigilaron la proteinuria, diametros del tobillo y pata, niveles de anticuerpos contra ADNbc y supervivencia durante la parte del estudio de los animales vivos. Al terminar, se recogieron muestras de sangre para la determinacion de los niveles de anticuerpos contra ADNbc, se recogieron y pesaron los bazos y despues se procesaron para aislar los esplenocitos, los cuales se contaron. Se recogieron rinones, pulmones, piel, ganglios linfaticos, glandulas salivares y articulaciones, se procesaron para el examen histologico y un histopatologo que desconoda los tratamientos realizo 20 la puntuacion.

En general pareda que hada una tendencia hacia la eficacia dependiente de la dosis en los animales tratados con laquinimod en las mediciones durante la fase de los animales vivos del experimento. La alta variabilidad de los datos dio como resultado que estas tendencias no fueran significativas salvo para algunos tiempos de medicion esporadicos. El analisis histopatologico del rinon puso de manifiesto reducciones significativas de la glomerulonefritis 25 renal con el tratamiento con MMF y laquinimod con 5 mg/kg comparado con el tratamiento con vedculo. Se detecto una diferencia importante entre el grupo de tratamiento con MMF y el grupo de tratamiento con vedculo para la hiperplasia de BALT pulmonar. No hada efecto de ninguno de los tratamientos del artmulo de ensayo en la histopatologfa de la piel o ganglios linfaticos. Cuando se evaluo la inflamacion de glandulas salivales por puntuacion histopatologica, se observo una reduccion significativa tanto con el tratamiento con MMF como con laquinimod 5 30 mg/kg comparado con el tratamiento con vedculo. Se vieron reducciones significativas de la resorcion osea con ambas dosis de laquinimod comparado con la referencia con vedculo. Se detecto una reduccion significativa del dano del cartflago con el tratamiento con laquinimod con 5 mg/kg comparado con el tratamiento con vedculo. Se observo una reduccion significativa de la inflamacion de las articulaciones comparado con la referencia con vedculo. No se detecto una diferencia significativa en pano entre ninguno de los grupos de tratamiento. Se observaron 35 diferencias significativas entre el tratamiento con MMF y laquinimod con 5 mg/kg, indicando que la dosis mas alta del artmulo de ensayo y el tratamiento con MMF eran similares. Hada una reduccion significativa en la inflamacion de las glandulas salivales, ya que la dosis mas alta de laquinimod dio una puntuacion significativamente menor que la de la dosis mas baja. La inflamacion de articulaciones se redujo significativamente con el tratamiento con laquinimod con 5 mg/kg comparado con el vehnculo. Hada una tendencia a la reduccion del pano articular, sin embargo, no 40 hada otras diferencias significativas en los parametros de articulaciones entre los grupos de tratamiento. Esta falta

de significancia puede deberse al alto grado de variabilidad en los datos. Los bazos se pesaron y despues se aislaron y contaron los esplenocitos. Despues los esplenocitos se expresaron como un porcentaje de las celulas totales del bazo. Los pesos de los bazos mostraron una tendencia a la reduccion con todos los tratamientos con artmulo de ensayo; sin embargo, esta reduccion no alcanzaba significancia estadfstica. Por lo tanto, reducciones 45 significativas de los recuentos de esplenocitos con todos los tratamientos comparados con el vehnculo. Cuando los esplenocitos se expresaron como un porcentaje de las celulas del bazo totales, se detecto una reduccion significativa del porcentaje de esplenocitos con el tratamiento con laquinimod con 5 mg/kg comparado con el vehnculo.

Ejemplo 2: Ensayo clmico (fase IIa) - Evaluacion de laquinimod para el tratamiento de la artritis lupica

50 Se lleva a cabo un ensayo clmico controlado con placebo, con doble ocultacion, aleatorizado, multicentrico, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, biomarcadores y efecto clmico de laquinimod (0,5 mg/dfa y 1 mg/dfa) en pacientes con lupus eritematoso sistemico (LES) con artritis lupica activa.

Aunque las articulaciones, musculos y sus estructuras de soporte comprenden el sistema mas habitualmente implicado en el LES, muy pocos ensayos clmicos realizados hasta la fecha se centran en la evaluacion de la 55 respuesta de este sistema de organos al tratamiento. Las variables de valoracion validadas usadas con frecuencia en ensayos clmicos en el LES (p. ej., SLEDAI 2K o BILAG) no son espedficas o pueden no ser suficientemente sensibles para evaluar la actividad de la artritis lupica y su respuesta al tratamiento. Este estudio evalua la actividad de la artritis lupica usando una variable de valoracion espedfica de organo, el numero de articulaciones inflamadas.

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Como sugiere la gma de la FDA (FDA, 2005), estas manifestaciones espedficas del organo osteomuscular se evaluan junto con las manifestaciones generales del LES, como se refleja mediante la puntuacion BILAG y SLEDAI 2K.

Poblacion del estudio y numero de sujetos

Se reclutan aproximadamente 90 pacientes con lupus eritematoso sistemico con artritis lupica activa. (Aproximadamente 30 sujetos por grupo de tratamiento). Los que abandonan no se reemplazan.

Duracion del estudio

La duracion total del estudio es de hasta 20 semanas, siendo el periodo de seleccion de hasta 2 semanas, siendo el periodo de tratamiento de 12 semanas y siendo el periodo de seguimiento de 4 semanas.

Producto farmaceutico de investigacion y posologfa

Laquinimod/placebo de emparejamiento

Se administran capsulas que contienen 0,5 mg de laquinimod y/o el placebo de emparejamiento, por via oral una vez al dfa:

1. Grupo de 0,5 mg de laquinimod -1 capsula de 0,5 mg de laquinimod y 1 capsula del placebo de emparejamiento.

2. Grupo de 1 mg de laquinimod - 2 capsulas de 0,5 mg de laquinimod.

3. Grupo placebo - 2 capsulas de placebo.

Criterios de inclusion/exclusion Criterios de inclusion

Todos los sujetos deben cumplirtodos los siguientes criterios de inclusion para ser aptos:

1. Sujetos a los que se les ha diagnosticado LES, que cumplen al menos 4 criterios de clasificacion (revision de 1997) del Colegio Americano de Reumatologfa para el LES en el momento de la visita de seleccion. Todos los sujetos deben tener tftulos anomalos de anticuerpos antinucleares. [Segun el caso, se puede volver a evaluar los anticuerpos anti-nucleares o anti-ADNbc entre la visita de seleccion y la inicial].

2. Sujetos con artritis lupica activa puesta de manifiesto portodo lo siguiente:

a. Al menos 4 articulaciones dolorosas con la palpacion y 4 inflamadas en las visitas de seleccion e inicial [de las 28 articulaciones evaluadas].

b. Artritis moderada o grave puesta de manifiesto por sinovitis activa en >1 articulacion con algo de perdida de rango de movilidad funcional, presente en las visitas de seleccion e inicial.

3. Los sujetos deben tener una edad entre 18 y 75 anos (inclusive).

4. El sujeto esta dispuesto y es capaz de proporcionar un consentimiento informado escrito.

Criterios de exclusion

Cualquiera de lo siguiente excluye al sujeto para entrar en el estudio:

1. GFR < 30 ml/min/1,73 m2 calculado por la formula de MDRD en la visita de seleccion.

2. Sujetos con hemoglobina < 8,5 g/dl o neutrofilos < 1000/ mm3 o plaquetas < 50.000/mm3, en la visita de seleccion.

3. Cualquier diagnostico previo de lupus inducido porfarmaco.

4. Sujetos con lupus en el SNC grave, inestable y/o progresivo y/o asociado con deterioro cognitivo importante.

5. Los sujetos con una afeccion quirurgica o medica clmicamente importante o inestable, en opinion del investigador, impedinan la participacion segura y completa en el estudio, determinado por antecedentes medicos, exploraciones ffsicas, electrocardiograma (ECG), pruebas de laboratorio o generacion de imagenes. Dichas afecciones pueden incluir:

a. Un trastorno cardiovascular o pulmonar que no se puede controlar bien mediante el tratamiento convencional permitido por el protocolo del estudio.

b. Enfermedades metabolicas o hematologicas.

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c. Cualquier forma de enfermedad hepatica aguda o cronica incluyendo sujetos seropositivos para el antigeno de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos anti-virus de la hepatitis C (anti-HCV).

d. Estado positivo conocido para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

e. Sujetos con tuberculosis activa conocida.

f. Infeccion sistemica en la visita de seleccion.

g. Antecedentes de drogadiccion y/o alcoholismo.

h. Un trastorno psiquiatrico mayor actual.

6. Sujetos con elevacion en el suero > 2,5x el Kmite superior de la normalidad (LSN) de ALT o

7. Sujetos con > 2x el Kmite superior de la normalidad (LSN) de bilirrubina directa o normal en

8. Afeccion medica, distinta del LES que requiere tratamiento cronico con farmacos inmunosupresores o corticosteroides sistemicos (no se incluyen esteroides inhalados).

9. Sujetos con un antecedente de tumor maligno en el espacio de 5 anos desde la seleccion con excepcion de carcinoma de celulas basales (completamente extirpado).

10. Mujeres que estan embarazadas o lactantes en el momento de la seleccion, o que pretenden estarlo durante el periodo del estudio.

11. Mujeres en edad de procrear que no practican un metodo aceptable de control de la natalidad [metodos aceptables de control de la natalidad en este estudio son: esterilizacion quirurgica, dispositivos intrauterinos, anticonceptivos orales, partes anticonceptivos, anticonceptivos inyectables de accion prolongada, vasectoirna de la pareja, un metodo de proteccion doble (condon o diafragma con espermicida)].

12. Sujetos tratados con corticosteroides orales (p. ej. prednisolona), que han iniciado este tratamiento en menos de 4 semanas anteriores a la seleccion.

13. Sujetos tratados con mas de 10 mg/dfa de prednisolona (o equivalente) al inicio del estudio, o cuya pauta posologica de corticosteroides no es estable durante al menos 2 semanas anteriores al inicio del estudio. [Dosis estable definida como aumento o disminucion de < 5 mg de prednisolona (o equivalente), y sin administracion IV o IA de esteroides en las ultimas 2 semanas anteriores al inicio del estudio].

14. Sujetos tratados con MTX, que han iniciado este tratamiento en las 12 semanas anteriores a la seleccion.

15. Sujetos tratados con MTX con dosis > 20 mg/semana, o que no han estado recibiendo una dosis estable durante al menos 6 semanas anteriores a la seleccion.

16. Sujetos tratados con 6-MP, AZA o MMF, que han iniciado este tratamiento en las 12 semanas anteriores a la seleccion o que no han estado recibiendo una dosis estable durante el menos 6 semanas anteriores a la seleccion.

17. Sujetos tratados con farmacos antimalaricos, que no estan recibiendo una dosis estable en la seleccion.

18. Tratamiento continuo nuevo (>3 dfas) o cambio de dosis de tratamiento continuo con AINE o inhibidores de COX2 en las 2 semanas anteriores al inicio del estudio.

19. Sujetos tratados con ciclosporina, Ig IV, abatacept, leflunomida, plasmaferesis o cualquier agente biologico en las 12 semanas anteriores a la seleccion.

20. Sujetos tratados con ciclofosfamida o rituximab en las 24 semanas anteriores a la seleccion.

21. Sujetos que recibieron cualquier medicamento en investigacion en las 24 semanas anteriores a la seleccion.

22. Uso de inhibidores de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a la visita inicial (1 mes para la fluoxetina).

23. Uso de amiodarona en los 2 anos anteriores a la visita de seleccion.

24. Una hipersensibilidad a farmaco conocida que impedina la administracion de los medicamentos del estudio, tal como hipersensibilidad conocida al manitol, meglumina o fumarato de estearilo y sodio.

25. Sujetos que no son capaces de cumplir el programa previsto de visitas del estudio y procedimientos del estudio. Diseno del estudio

Este es un estudio de fase IIa, aleatorizado, con doble ocultacion, controlado con placebo, para evaluar la seguridad,

AST en la seleccion. la seleccion.

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tolerabilidad, farmacocinetica, biomarcadores y efecto clmico de dos dosis de laquinimod en pacientes con lupus eritematoso sistemico con artritis lupica activa. Este estudio evalua la seguridad, tolerabilidad de dos dosis de laquinimod (0,5 mg/dfa y 1 mg/dfa) en pacientes con lupus eritematoso sistemico con artritis lupica activa. Este estudio tambien evalua biomarcadores y el efecto clmico de laquinimod (0,5 mg/dfa y 1 mg/dfa) en pacientes con lupus eritematoso sistemico con artritis lupica activa.

Se evalua a los sujetos para la admision en el estudio hasta 2 semanas antes del inicio del estudio.

Los sujetos se asignan inicialmente de forma aleatoria en una relacion 1:1 en uno de los dos siguientes grupos de tratamiento:

1. Laquinimod 0,5 mg.

2. Placebo de emparejamiento.

El reclutamiento para el grupo de dosis de 1 mg de laquinimod se inicia despues de la aprobacion del comite de seguridad del estudio, basandose en los datos de al menos 10 sujetos que han completado al menos 4 semanas de tratamiento. Tras la aprobacion, se realiza la asignacion aleatoria en uno de los siguientes tres grupos de tratamiento, en una relacion que permite alcanzar un reclutamiento objetivo total de aproximadamente 30 sujetos por grupo de tratamiento.

1. Laquinimod 0,5 mg.

2. Laquinimod 1 mg.

3. Placebo de emparejamiento.

Se deja que los pacientes sigan recibiendo sus medicamentos base de tratamiento de referencia, de acuerdo con el protocolo del estudio, a lo largo de todo el ensayo.

Las visitas previstas en el centro medico se llevan a cabo en la seleccion, inicio del estudio y en las semanas 2, 4, 8, 12 y 16.

El tratamiento con laquinimod/placebo se interrumpe en la visita de la semana 12 y se lleva a cabo una vista de seguimiento/finalizacion del estudio en la semana 16. Los sujetos que interrumpieron el estudio pronto antes de la visita de la semana 12, preferiblemente asisten a una visita de finalizacion del estudio de seguimiento en 4 semanas (28 dfas) de la visita de terminacion del tratamiento.

Se pueden llevar a cabo visitas no previstas por razones de seguridad o por cualquier otra razon en cualquier momento durante el estudio.

Durante el periodo del estudio se evaluan la puntuacion del grupo de evaluacion del lupus de las Islas Britanicas (BILAG), mdice de actividad de la enfermedad de LES (SLEDAI 2K), recuento de articulaciones inflamadas y dolorosas con la palpacion, puntuacion de evaluacion global del paciente (PGA), puntuacion de evaluacion global del evaluador (EGA) y evaluacion del dolor en el paciente (PtP), ademas de las prubas de laboratorio y ffsicas de seguridad rutinarias, analisis PKy ensayos/biomarcadores inmunologicos relacionados con la enfermedad.

Medicamentos concomitantes permitidos durante el estudio

La dosis de los medicamentos concomitantes permitidos se mantiene estable durante todo el estudio (desde la seleccion hasta completar el periodo de seguimiento, como se define en el protocolo del estudio). Cualquier medicamento/tratamiento nuevo para el LES o aumento de dosis no permitido por el protocolo del estudio, a lo largo del periodo de tratamiento del estudio, lleva a una violacion del protocolo importante y se considera como un fallo del tratamiento. La disminucion de dosis o pauta posologica, no permitida por el protocolo del estudio, a lo largo del periodo de tratamiento del estudio, tambien lleva a una violacion importante del protocolo. Ademas, cualquier tratamiento biologico nuevo, nuevo farmaco inmunosupresor o farmaco citotoxico, plasmaferesis o Ig IV administrado a los sujetos en cualquier momento a lo largo del periodo de tratamiento del estudio, se considera fallo del tratamiento y conduce a la interrupcion temprana del tratamiento.

Corticosteroides

La dosis base permitida de corticosteroides orales (hasta 10 mg de prednisona/prednisolona o equivalente) permanece estable a lo largo del estudio. La dosis estable se define como cambio <5 mg de prednisona/prednisolona (o equivalente) comparado con la inicial. No estan permitidas las dosis IV, IM o intraarticular (IA).

Inmunosupresores

1. El tratamiento con inmunosupresores permitidos por el protocolo del estudio (AZA, 6MP, MTX, MMF) se mantiene

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estable a lo largo del estudio. El tratamiento con un nuevo farmaco inmunosupresor o citotoxico durante el periodo de tratamiento lleva a la interrupcion temprana del tratamiento y se considera un fallo del tratamiento. El aumento de dosis durante el periodo de tratamiento se considera como un fallo del tratamiento.

2. El tratamiento con cualquier tratamiento biologico nuevo (p. ej., abatacept, anti-TNF, rituximab, otros), a lo largo del periodo de tratamiento, se considera una violacion del protocolo importante y fallo del tratamiento y lleva a la interrupcion temprana del tratamiento.

Otros

1. El tratamiento con farmacos antiinflamatorios (AINE) o inhibidores de la COX2 se mantiene estable durante el ensayo. Un nuevo tratamiento o cambio de la dosis a lo largo del periodo de tratamiento, se considera como un fallo del tratamiento.

2. El tratamiento con farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o inhibidores de la COX2 se mantiene estable durante el ensayo. Un nuevo tratamiento continuo (>3 dfas) con AINE o inhibidores de COX2, a lo largo del periodo de tratamiento, se considera una violacion del protocolo y un fallo del tratamiento. El tratamiento por necesidad (< 3 dfas de tratamiento continuo) esta permitido.

3. La terapia de proteccion osea (p. ej., bisfosfonatos) esta permitida durante el ensayo.

4. El uso de sustratos CYP1A2 (p. ej., warfarina) durante el periodo de tratamiento esta permitido, sin embargo, debe vigilarse en los sujetos tratados con estos medicamentos la posible reduccion de su efecto.

Periodo de seguimiento

Se intenta mantener una dosis estable de los medicamentos base (p. ej., AINE. inhibidores de COX2, antimalaricos, esteroides, inmunosupresores) o cualquier otro farmaco prescrito durante el periodo de tratamiento, a lo largo del periodo de seguimiento.

Medicamentos concomitantes no permitidos durante el estudio

1. No estan permitidos farmacos para el tratamiento de la artritis lupica distintos de los citados antes, durante el transcurso del estudio.

2. El tratamiento de rescate para el LES (cualquier medicamento/tratamiento nuevo o aumento de dosis, no permitidos por el protocolo), a lo largo del periodo de tratamiento del estudio, lleva a una violacion del protocolo importante y se considera como un fallo del tratamiento. Cualquier nuevo tratamiento biologico o nuevo farmaco inmunosupresor o citotoxico, Ig IV o plasmaferesis, a lo largo del periodo de tratamiento del estudio, se considera como un fallo del tratamiento y lleva a la interrupcion temprana del tratamiento.

3. La disminucion de la dosis o la pauta posologica, no permitida por el tratamiento, a lo largo del periodo de tratamiento del estudio, lleva a una violacion del protocolo importante.

4. El tratamiento continuo nuevo (> 3 dfas) con AINE o inhibidores de COX2 se considera violacion del protocolo y fallo del tratamiento.

5. Los inhibidores de CYP3A4 no estan permitidos a lo largo del estudio (2 semanas antes del inicio hasta el final del periodo de seguimiento). En el caso de interrupcion del tratamiento de laquinimod, debe prestarse especial atencion para evitar farmacos que son inhibidores de CYP3A4 durante hasta 30 dfas.

Analisis PK

Farmacocinetica (PK) - Estudio PK poblacional (PPK):

Se recogen muestran de sangre para la evaluacion PK de todos los sujetos como sigue: Visita de la semana 4 - perfil PK competo en los siguientes tiempos: antes de la dosis, 15, 30 min y 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, y 24 horas despues de la administracion de dosis: Visita de las semanas 2 y 12 - antes de la administracion de dosis (concentraciones plasmaticas mmimas).

Plan de vigilancia y reglas de detencion de seguridad

En cualquiera de los sucesos citados a continuacion, se interrumpe inmediatamente la participacion del sujeto en el estudio. Se hace el seguimiento del sujeto hasta resolucion o estabilizacion de los smtomas o anomalfas de los analisis:

Pruebas de la funcion hepatica:

1. Cualquier aumento de ALT o AST a > 3 veces el LSN, combinado con cualquiera de los siguientes:

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a. elevacion > 1,5 veces el LSN de INR para sujetos no tratados con warfarina.

b. Elevacion significativa de INR (segun criterio del investigador, comparado con el INR objetivo habitual) para sujetos tratados con warfarina.

c. Elevacion > 2 veces el LSN de la bilirrubina total (y la falta de pruebas de hemolisis (recuento de reticulocitos elevado o haptoglobinas reducidas).

d. Cualquier aumento de ALT o AST > 3 veces el LSN, con aparicion de empeoramiento de nauseas, vomitos, fiebre, erupcion o eosinofilia.

e. Cualquier aumento de ALT o AST a niveles > 5 pero < 8 veces el LSN, que es persistente durante >2 semanas de mediciones repetidas.

f. Cualquier aumento de ALT o AST a niveles >8 veces el LSN.

Anomalfas hematologicas (relacionadas con el LES)

1- Neutropenia - recuento absoluto de neutrofilos < 1000/mm3.

2. Trombocitopenia - PLT <50.000/mm3 durante 2 visitas consecutivas (separadas al menos 2 semanas).

3. Hgb < 8 g/dl - durante 2 visitas consecutivas (separadas al menos 2 semanas).

Criterios de retirada/fallo del tratamiento

1. Los sujetos con aumento de 50% de los recuentos de articulaciones inflamadas o dolorosas con la palpacion comparada con el inicio del estudio en cualquier momento durante el estudio, se consideran como un fallo del tratamiento y retirada del estudio.

Variables de valoracion

Definiciones de respuesta

- La respuesta segun BILAG MSK se define como cambio osteomuscular de A o B inicial a C o D en el UVO (ultimo valor observado).

- Respondedor sustancial (SR) segun BILAG se define como todos los sistemas en el ultimo valor observado (UVO) son C o D/E con la condicion de que al menos un sistema sea A o B en el inicio.

- Respuesta segun SLEDAI 2K- disminucion en SLEDAI de al menos 4 puntos comparado con el inicio del estudio.

- Exacerbacion por medicamento/intervencion definida como cualquiera de los siguientes

- Aumento de esteroides en al menos 5 mg/dfa comparado con la dosis previa o comparado con el inicio del estudio o cualquier dosis IV, IM o intraarticular.

- Tratamiento continuo nuevo (>3 dfas) o aumento de la dosis de AINE o inhibidores de COX2.

- Nuevo tratamiento o aumento de dosis con un farmaco inmunosupresor comparado con la dosis previa o comparado con el inicio del estudio.

- Tratamiento con agentes biologicos, IG IV o plasmaferesis.

- Nuevo tratamiento o aumento de dosis de farmacos antimalaricos comparado con la dosis previa o comparado con el inicio del estudio.

Variable de valoracion del efecto clmico

Artritis lupica

1. Cambio en los recuentos de articulaciones inflamadas la semana 12

Se presentas los estadfsticos descriptivos de los recuentos de articulaciones inflamadas la semana 12, asf como cambio desde el inicio del estudio, por grupo de tratamiento, en forma tabular y grafica.

2. Cambio en los recuentos de articulaciones dolorosas con la palpacion la semana 12

Se presentas los estadfsticos descriptivos de los recuentos de articulaciones dolorosas con la palpacion la semana 12, asf como cambio desde el inicio del estudio, por grupo de tratamiento, en forma tabular y grafica.

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3. Cambio en los recuentos de articulaciones inflamadas y dolorosas con la palpacion la semana 12

Se presentas los estadfsticos descriptivos de los recuentos de articulaciones dolorosas con la palpacion mas articulaciones inflamadas la semana 12, asf como cambio desde el inicio del estudio, por grupo de tratamiento, en forma tabular y grafica.

4. Proporcion de respuesta osteomuscular (MSK) BILAG la semana 12 y falta de fallo de tratamiento

El numero y porcentaje de sujetos, calculados de la poblacion aleatorizada, que tienen respuesta segun BILAG MSK la semana l2 y no experimentaron fallo de tratamiento, se presentan tanto en forma tabular como grafica, por grupo de tratamiento.

La artritis lupica se caracteriza por el dolor con la palpacion e inflamacion de articulaciones. El numero de articulaciones dolorosas con la palpacion e inflamadas se usa para evaluar la actividad de la artritis lupica. El “dolor con la palpacion de la articulacion” se define como la presencia de dolor con la palpacion y/o dolor en una articulacion en reposo con presion o un movimiento pasivo de la articulacion/manipulacion de la articulacion. “Inflamacion de la articulacion” es inflamacion de tejido blando que es detectable a lo largo de los margenes de la articulacion.

LES general

1. Proporcion de respondedores sustanciales segun BILAG la semana 12 y falta de fallo de tratamiento

El numero y porcentaje de sujetos, calculados de la poblacion aleatorizada, que tienen respuesta sustancial segun BILAG la semana 12 y no experimentaron fallo de tratamiento, se presentan tanto en forma tabular como grafica, por grupo de tratamiento.

2. Proporcion de respondedores segun SLEDAI 2K la semana 12 y falta de fallo de tratamiento

El numero y porcentaje de sujetos, calculados de la poblacion aleatorizada, que tienen respuesta segun SLEDAI la semana 12 y no experimentaron fallo de tratamiento, se presentan tanto en forma tanto tabular como grafica, por grupo de tratamiento.

3. Proporcion de pacientes con nuevo BILAG A o B en cualquier momento durante el periodo de tratamiento

El numero y porcentaje de sujetos, calculados de la poblacion aleatorizada, que experimento un nuevo BILAG A o B en cualquier sistema a lo largo del periodo de tratamiento (12 semanas), se presentan tanto en forma tabular como grafica, por grupo de tratamiento.

4. Proporcion de sujetos con nueva exacerbacion por medicamento/intervencion a lo largo del periodo de tratamiento

El numero y porcentaje de sujetos, calculados de la poblacion aleatorizada, que sufren exacerbacion por medicamento/intervencion en cualquier momento durante el periodo de tratamiento, se presentan tanto en forma tabular como grafica, por grupo de tratamiento.

5. Cambio desde el inicio del estudio a la semana 12 en la evaluacion global del paciente y del evaluador (PGA y EGA)

Los estadfsticos descriptivos de la PGA y EGA la semana 12, asf como el cambio desde el inicio del estudio se presentan por grupo de tratamiento en forma tabular y grafica.

6. Cambio desde el inicio del estudio en SLEDAI 2K

Los estadfsticos descriptivos de SLEDAI 2K, asf como el cambio desde el inicio del estudio se presentan por semana en el ensayo y grupo de tratamiento, en forma tabular y grafica.

7. Cambio en anticuerpos anti-ADNbc, C3, C4 y CH50

Los estadfsticos descriptivos de anticuerpos anti-ADNbc, C3, C4 y CH50, asf como el cambio desde el inicio del estudio se presentan por semana en el ensayo y grupo de tratamiento en forma tabular y grafica. Igualmente, el numero y porcentaje de sujetos que se mueven desde la normalidad al inicio del estudio a la anormalidad, se presentan por semana en el ensayo y grupo de tratamiento en forma tabular.

8. Citoquinas y quimioquinas (suero, lfquido sobrenadante de PBMC), expresion genica y marcadores de superficie celular (PBMC) la semana 12

Los estadfsticos descriptivos de biomarcadores la semana 12, asf como el cambio desde el inicio del estudio se presentan por semana en el ensayo y grupo de tratamiento en forma tabular y grafica.

Tanto el dolor con la palpacion como la inflamacion de la articulacion son medidas dicotomicas (inflamado frente a

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no inflamado, dolor con la palpacion frente a no dolor con la palpacion).

Se examina en sesenta y ocho (68) articulaciones la inflamacion en todas las visitas del estudio (incluyendo la visita de seleccion, inicial y las semanas 2, 4, 8, 12 y 16). Estas articulaciones incluyen: Temporomandibular (n=2), esternoclavicular (n=2), acromioclavicular (n=2), hombro (D e I, n=2), codo (D e I, n=2), muneca (D e I, n=2), metacarpofalangicas (D e I X5, n=10), interfalangica del pulgar (n=2), interfalangica distal (n=2), interfalangica proximal (n=8), cadera (n=2), rodilla (D e I, n=2), mortaja del tobillo (n=2), tarso del tobillo (n=2), metatarsofalangica (n=10), interfalangica del dedo gordo del pie (n=2), e intrafalangica proximal/distal de los dedos de los pies (n=8).

Se examina en sesenta y seis (66) articulaciones la inflamacion en todas las visitas del estudio. Estas articulaciones incluyen: Temporomandibular (n=2), esternoclavicular (n=2), acromioclavicular (n=2), hombro (D e I, n=2), codo (D e I, n=2), muneca (D e I, n=2), metacarpofalangicas (D e I X5, n=10), interfalangica del pulgar (n=2), interfalangica distal (n=2), interfalangica proximal (n=8), rodilla (D e I, n=2), mortaja del tobillo (n=2), tarso del tobillo (n=2), metatarsofalangica (n=10), interfalangica del dedo gordo del pie (n=2), e intrafalangica proximal/distal de los dedos de los pies (n=8).

Los sujetos con al menos 4 articulaciones dolorosas con la palpacion y 4 inflamadas en las visitas de seleccion e inicial (de las 28 articulaciones evaluadas) son aptos para este estudio.

La evaluacion global del paciente (PGA) es una escala analogica visual. Mide la percepcion del sujeto de su estado de salud general, desde muy bueno hasta muy malo. La PGA se lleva a cabo en cada visita (excepto la de seleccion). Es importante que la evaluacion global del paciente se recoja tan pronto como sea posible en cualquier visita, antes de que se hagan otras actividades/evaluaciones previstas en la visita, con el fin de minimizar la potencial influencia en la perspectiva del paciente.

La evaluacion global del evaluador/medico (EGA) es una escala analogica visual. Mide la actividad de la enfermedad basado en la evaluacion subjetiva del medico desde no activa a actividad de la enfermedad peor. La EGA se realiza en cada visita (excepto para la seleccion).

Variables de valoracion de seguridad y tolerabilidad

Seguridad

1. Incidencia, frecuencia y gravedad de acontecimientos adversos (AA).

2. Cambio en los valores de analisis clmicos.

3. Cambio en signos vitales.

4. Cambio en el ECG.

La incidencia y frecuencia de acontecimientos adversos se presenta mediante la Clasificacion por grupos y sistemas, Termino agrupado de alto nivel, Termino de alto nivel y terminologfa preferida de acuerdo con el diccionario MedDRA.

Tolerabilidad

1. Proporcion de sujetos que interrumpen el tratamiento de forma prematura.

2. Proporcion de sujetos que interrumpen el tratamiento de forma prematura debido a AA.

3. Tiempo para la interrupcion prematura del tratamiento.

4. Tiempo para la interrupcion prematura del tratamiento debido a AA.

Los analisis de tolerabilidad se basan en el numero (%) de sujetos que no consiguen completar el estudio, el numero (%) de sujetos que no consiguen completar el estudio debido a acontecimientos adversos. El tiempo para la retirada se presenta mediante las curvas de Kaplan-Meier.

Resultados

Este estudio evalua la eficacia, tolerabilidad y seguridad de dosis diarias de 0,5 mg y 1,0 mg de laquinimod comparado con placebo, en pacientes con lupus eritematoso sistemico (LES) con artritis lupica activa.

La administracion oral diaria de 0,5 mg o 1 mg de laquinimod reduce el recuento de articulaciones inflamadas del sujeto durante el periodo de estudio comparado con la administracion de placebo.

La administracion oral diaria de 0,5 mg o 1 mg de laquinimod reduce el recuento de articulaciones dolorosas con la palpacion del sujeto durante el periodo de estudio comparado con la administracion de placebo.

La administracion oral diaria de 0,5 mg o 1 mg de laquinimod mejora la respuesta segun BILAG MSK del sujeto durante el periodo de estudio comparado con la administracion de placebo.

La administracion oral diaria de 0,5 mg o 1 mg de laquinimod mejora la puntuacion de BILAG del sujeto durante el periodo de estudio comparado con la administracion de placebo.

5 La administracion oral diaria de 0,5 mg o 1 mg de laquinimod disminuye el nivel de protema C reactiva, nivel de citoquinas en el suero, nivel de quimioquinas en el suero y/o nivel de anticuerpos anti-ADNbc del sujeto durante el periodo de estudio.

La administracion oral diaria de 0,5 mg o 1 mg de laquinimod reduce la puntuacion de la actividad de la enfermedad el sujeto usando recuentos de 28 articulaciones (DAS28), recuento de 66 articulaciones inflamadas/68 dolorosas con 10 la palpacion (JC66/68) y/o reduce la puntuacion de la evaluacion global del medico (PGA) del sujeto durante el periodo de estudio.

La administracion oral diaria de 0,5 mg o 1 mg de laquinimod es bien tolerada y no tiene toxicidad comparado con la administracion de placebo.

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Claims (15)

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   REIVINDICACIONES

   1. - Laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar en el tratamiento de un sujeto que padece artritis lupica activa.
2. 2. - Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad de laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar en el tratamiento de un sujeto que padece artritis lupica activa.
3. 3. - Laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar segun la reivindicacion 1, en donde el tratamiento comprende administrar periodicamente al sujeto una cantidad de laquinimod o de la sal farmaceuticamente aceptable eficaz para tratar al sujeto.
4. 4. - Laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar segun la reivindicacion 1, en donde la cantidad de laquinimod o de la sal farmaceuticamente aceptable es eficaz para reducir un signo o smtoma clmico de artritis lupica activa en el sujeto.
5. 5. - Una sal farmaceuticamente aceptable de laquinimod para usar segun la reivindicacion 3 o 4, en donde la sal farmaceuticamente aceptable es laquinimod de sodio.
6. 6. - Laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar segun la reivindicacion 3 o 5, en donde la administracion periodica de laquinimod o de la sal farmaceuticamente aceptable se realiza porvfa oral.
7. 7. - Laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar segun la reivindicacion 6, en donde la cantidad de laquinimod administrada es 0,5-1,0 mg/dfa, preferiblemente 0,5 mg/dfa o 1,0 mg/dfa.
8. 8. - Laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar segun la reivindicacion 3 o 4, en donde el tratamiento comprende ademas administrar un corticosteroide, un inmunosupresor, un farmaco antimalarico, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo, un inhibidor de COX2, abatacept, rituximab, y/o belimumab.
9. 9. - Laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar segun la reivindicacion 8, en donde el farmaco inmunosupresor es azatioprina, metotrexato, 6-mercaptopurina, leflunomida, ciclosporina u otros inhibidores de calcineurina.
10. 10. - Laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar segun la reivindicacion 3 o 4, en donde la administracion periodica continua durante al menos 12 semanas.
11. 11. -Laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 3-7 o 10, en donde el laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable se administra como monoterapia para la artritis lupica activa.
12. 12. -Laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 3-10, en donde el laquinimod o su sal farmaceuticamente aceptable se administra como terapia adyuvante con otro tratamiento para la artritis lupica activa.
13. 13. -Laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 3-12, en donde la administracion periodica de laquinimod o de la sal farmaceuticamente aceptable reduce el recuento de articulaciones inflamadas del sujeto.
14. 14. - Laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 3-13, en donde la administracion periodica de laquinimod o de la sal farmaceuticamente aceptable reduce el recuento de articulaciones dolorosas con la palpacion del sujeto.
15. 15. -Laquinimod o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 3-14, en donde la administracion periodica de laquinimod o de la sal farmaceuticamente aceptable mejora la respuesta segun BILAG MSK del sujeto.