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ES2696124T3 - Inhibidor de DPP-IV combinado con un agente antidiabético adicional, comprimidos que comprenden tales formulaciones, su uso y procedimiento para su preparación - Google Patents

Inhibidor de DPP-IV combinado con un agente antidiabético adicional, comprimidos que comprenden tales formulaciones, su uso y procedimiento para su preparación Download PDF

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ES2696124T3
ES2696124T3 ES09728065T ES09728065T ES2696124T3 ES 2696124 T3 ES2696124 T3 ES 2696124T3 ES 09728065 T ES09728065 T ES 09728065T ES 09728065 T ES09728065 T ES 09728065T ES 2696124 T3 ES2696124 T3 ES 2696124T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
pharmaceutical composition
tablet
composition according
inhibitor
Prior art date
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Active
Application number
ES09728065T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Friedl
Michael Braun
Kenji Egusa
Hikaru Fujita
Megumi Maruyama
Takaaki Nishioka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39714040&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2696124(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2696124T3 publication Critical patent/ES2696124T3/es
Active legal-status Critical Current
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende o está hecha de un inhibidor de la DPP-4 que es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1- il)-xantina base libre, un fármaco asociado que es el hidrocloruro de metformina, y uno o más excipientes farmacéuticos, y un agente nucleofílico y/o básico para estabilizar dicho inhibidor de la DPP-4 contra la degradación, en donde el agente nucleofílico y/o básico es L-arginina.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de DPP-IV combinado con un agente antidiabético adicional, comprimidos que comprenden tales formulaciones, su uso y procedimiento para su preparación
La presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones en dosis fijas de un fármaco inhibidor de la DPP4 y de un fármaco asociado, procedimientos para la preparación de las mismas y su utilización para tratar determinadas enfermedades.
En un aspecto más detallado, la presente descripción se refiere a formas farmacéuticas sólidas orales para una combinación en dosis fija (FDC) de un determinado fármaco inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP4) y de un determinado fármaco asociado. Las formulaciones de FDC son químicamente estables y a) muestran perfiles de disolución similares in vitro y/o son bioequivalentes a la combinación libre, o b) permiten ajustar su rendimiento in vitro e in vivo a los niveles deseados. En una realización preferida, la descripción se refiere a formulaciones de FDC químicamente estables que mantienen los perfiles de disolución originales de los correspondientes comprimidos que solo contienen cada entidad individual, con un tamaño de comprimido razonable.
La presente invención se refiere aquí a una composición farmacéutica que comprende o está hecha de
un inhibidor de DPP-4 que es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina base libre,
un fármaco asociado que es el hidrocloruro de metformina,
y uno o más excipientes farmacéuticos,
y un agente nucleofílico y/o básico para estabilizar dicho inhibidor de DPP-4 contra la degradación, en el que el agente nucleofílico y/o básico es L-arginina.
Se hace referencia a las presentes reivindicaciones para realizaciones dependientes o independientes adicionales de la presente invención.
La enzima DPP4, también conocida como CD26, es una serina proteasa que se sabe que dirige la escisión de un dipéptido del extremo amino de numerosas proteínas que tienen en su extremo amino un resto de prolina o de alanina. Debido a esta propiedad, los inhibidores de la DPP4 interfieren el nivel plasmático de los péptidos bioactivos que incluyen el péptido GLP-1, y se considera que son fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Por ejemplo, se describen los inhibidores de la DPP4 y sus usos en las solicitudes de patente internacional WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769 o WO 2007/014886; o en WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901 o WO 2005/097798; WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670; WO 2007/128721 o WO 2007/128761.
Otros inhibidores de la DPP4 que cabe mencionar son los siguientes compuestos:
- La sitagliptina (MK-0431), que tiene la fórmula estructural A presentada a continuación y es (3R)-3-amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1-ona, y también se denomina (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina,
Figure imgf000002_0001
En una realización, la sitagliptina está en forma de su sal de dihidrogenofosfato, es decir, fosfato de sitagliptina. En otra realización, el fosfato de sitagliptina está en forma de un anhidrato o monohidrato cristalino. Una clase de esta realización se refiere al fosfato de sitagliptina monohidrato. La base libre de la sitagliptina y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en la patente de los EE. UU. n.° 6.699.871 y en el ejemplo 7 del documento WO 03/004498. El fosfato de sitagliptina monohidrato cristalino se describe en los documentos WO 2005/003135 y WO 2007/050485.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- La vildagliptina (LAF-237) que tiene la fórmula estructural B presentada a continuación y es (2S)-{[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo, que también se denomina (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,
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La vildagliptina se describe específicamente en la patente de los EE. UU. n.° 6.166.063 y en el ejemplo 1 del documento WO 00/34241. Se describen sales específicas de la vildagliptina en el documento WO 2007/019255. Se describe una forma cristalina de la vildagliptina en el documento Wo 2006/078593. Se describe una forma cristalina de la vildagliptina en el documento WO 2006/078593.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento de fabricación de este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- La saxagliptina (BMS-477118), que tiene la fórmula estructural C presentada a continuación y es (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil}-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonitrilo, y que también se denomina (S)-3-hidroxiadamantilglicina-L-c/s-4,5-metanoprolinanitrilo,
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N
(C)
La saxagliptina se describe específicamente en la Patente de los Estados Unidos n.° 6.395.767 y en el ejemplo 60 del documento WO 01/68603. En una realización, la saxagliptina está en forma de su sal de hidrocloruro o su sal de monobenzoato, según se describe en el documento WO 2004/052850. En otra realización, la saxagliptina está en forma de la base libre. En otra realización, la saxagliptina está en forma del monohidrato de la base libre, según se describe en el documento WO 2004/052850. Las formas cristalinas de la sal de HCl y la base libre de saxagliptina se describen en WO 2008/131149. En los documentos WO 2005/106011 y WO 2005/115982 también se describe un procedimiento para preparar la saxagliptina.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- La denagliptina (GSK-823093), que tiene la fórmula estructural D que aparece a continuación, es el (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propionil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo, también denominado (2S,4S)-4-fluoro-1-[4-fluoro-beta-(4-fluorofenil)-L-fenilalanil]-2-pirrolidincarbonitrilo,
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La denagliptina se describe específicamente en la patente de los EE. UU. n.° 7.132.443 y en el documento WO 03/002531.
En una realización, la denagliptina está en forma de su sal de hidrocloruro según se describe en el ejemplo 2 del documento WO 03/002531, o de su sal de tosilato según se describe en el documento WO 2005/009956. Una clase de esta realización se refiere al tosilato de denagliptina. El tosilato de denagliptina anhidro cristalino se describe en el documento WO 2005/009956.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- La alogliptina (SYR-322), que tiene la fórmula estructural E presentada a continuación y es 2-({6-[(3R)-3-aminopiperidin-1 -il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il}metil)benzonitrilo
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La alogliptina se describe específicamente en los documentos US 2005/261271, EP 1586571 y WO 2005/095381. En una realización, la alogliptina está en forma de su sal de benzoato, su sal de hidrocloruro o su sal de tosilato, cada una de las cuales se describe en el documento WO 2007/035629. Una clase de esta realización se refiere al benzoato de alogliptina. En el documento WO 2007/035372 se describen polimorfos del benzoato de alogliptina. Un procedimiento para preparar la alogliptina se describe en el documento Wo 2007/112368 y específicamente en el documento WO 2007/035629.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento de fabricación de este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- La (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometilpirrolidin-2-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000005_0001
Este compuesto y los métodos para su preparación se describen en el documento WO 2005/000848. Un procedimiento para preparar este compuesto (en concreto, su sal de dihidrocloruro) también se describe en las patentes internacionales WO 2008/031749, WO 2008/031750 y WO 2008/055814.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento de fabricación de este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- El (R)-2-[6-(3-Aminopiperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il-metil]-4-fluorobenzonitrilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000005_0002
Este compuesto y los métodos para su preparación y uso se describen en los documentos WO 2005/095381, US 2007060530, WO 2007/033350, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368 y WO 2008/033851. Las sales reivindicadas de manera específica incluyen succinato (WO 2008/067465), benzoato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato, (R)-mandelato y hidrocloruro. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento de fabricación de este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
Fármacos acompañantes que se combinan con los inhibidores de la DPP4 dentro de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente descripción son las biguanidas (por ejemplo, metformina tal como el hidrocloruro de metformina), tiazolidinonas (por ejemplo, pioglitazona tal como el hidrocloruro de pioglitazona), estatinas (por ejemplo, la atorvastatina) o los BRA (por ejemplo, el telmisartán).
El antihiperglucémico biguanídico metformina se describe en la patente de los Estados Unidos n.° 3.174.901. La preparación de la metformina (dimetildiguanida) y su sal de hidrocloruro está en el estado actual de la técnica y fue descrito primero por Emil A. Werner y James Bell, J. Chem. Soc.121, 1922, 1790-1794. Otras sales farmacéuticamente aceptables de la metformina se pueden encontrar en la solicitud de los EE.UU. n.° 09/262.526 presentada el 4 de marzo de 1999 o en la patente de los EE. UU. n.° 3.174.901. Se prefiere que la metformina empleada en la presente memoria sea la sal hidrocloruro de metformina.
A menos que se especifique a propósito, en el presente contexto, la terminología "inhibidor(es) de la DPP4", "biguanida(s)", "tiazolidinona(s)", "estatina(s)", "BRA", o cualquiera de sus especies, como "metformina", "pioglitazona", también pretenden comprender cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, forma de cristal, hidrato, solvato, diasterómero o enantiómero de los mismos.
Para evitar cualquier duda, la descripción de cada uno de los documentos anteriormente citados se incorpora específicamente en la presente invención por referencia en su totalidad.
En un intento de preparar composiciones farmacéuticas de determinados inhibidores de la DPP4, se ha observado que los inhibidores de la DPP4 con un grupo amino primario o secundario muestran incompatibilidades, problemas de degradación o problemas de extracción con numerosos excipientes habituales tales como celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, ácido tartárico, ácido cítrico, glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa o maltodextrinas. Aunque los compuestos por sí mismos son muy estables, reaccionan con el fármaco asociado incompatible, o una impureza del mismo, y/o con muchos excipientes utilizados en las formas farmacéuticas sólidas y con impurezas de los excipientes, especialmente en el estrecho contacto que proporcionan los comprimidos y a elevadas proporciones excipiente/fármaco. El grupo amino parece reaccionar con los azúcares reductores y con otros grupos carbonilo reactivos y con los grupos funcionales de ácido carboxílico formados, por ejemplo, en la superficie de celulosa microcristalina por oxidación. Estas dificultades imprevistas se observan principalmente en el intervalo de dosis baja del inhibidor de la DPP4 utilizado, requerido por su sorprendente potencia, y/o el intervalo elevado de dosis del fármaco asociado utilizado. Por lo tanto, se requieren composiciones farmacéuticas para solucionar estos problemas técnicos, que pueden estar relacionados con la potencia inesperada de determinados compuestos inhibidores de la DPP4.
Otros objetivos de la presente descripción les resultarán evidentes a los expertos a partir de los comentarios anteriores y siguientes.
Se ha encontrado que las composiciones farmacéuticas, que se describen con más detalle en la presente memoria, tienen unas propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
En particular, se ha encontrado que, mediante el uso de un agente nucleofílico y/o básico, que puede ser adecuado para estabilizar, tal como, por ejemplo, un agente tampón adecuado como estabilizante, dentro de estas composiciones farmacéuticas, se pueden superar estos problemas, p. ej. de incompatibilidad y mala estabilidad, especialmente la descomposición y/o la "disminución del ensayo" que puede ser causadas por ej. por reacción (por ejemplo, por acilación, formación de urea o reacción de Maillard, o similar) de inhibidores de DPP-4 de tipo base libre cuando se combinan con un fármaco asociado incompatible, o su producto de impureza y/o un excipiente farmacéutico que tiene dicho grupo funcional (tal como un extremo reductor de un azúcar o un grupo acilo, tal como, por ejemplo, un grupo acetilo o carbamoilo) para formar derivados con los inhibidores de DPP-4 de tipo base libre, tales como, por ejemplo, derivados de N-acetilo o N-carbamoilo. Por lo tanto, mediante el uso de un agente nucleofílico y/o básico adecuado (por ejemplo, un agente de tamponamiento y/o modificador de pH) dentro de estas composiciones farmacéuticas se puede lograr protección contra la descomposición y la degradación.
Por lo tanto, la presente descripción se refiere a una formulación de FDC químicamente estable que comprende un inhibidor de la DPP4, un fármaco asociado y un agente nucleofílico y/o básico.
Por lo tanto, la presente descripción también se refiere a una formulación de FDC químicamente estable que comprende un inhibidor de DPP-4, un fármaco asociado y un agente tamponante adecuado.
Por lo tanto, la presente descripción también se dirige a una formulación de FDC químicamente estable que comprende un inhibidor de DPP-4, un fármaco asociado y un agente modificador del pH.
Un inhibidor de la DPP4 dentro del alcance de la presente descripción incluye, pero sin limitarse a ellos, cualquiera de los inhibidores de la DPP4 mencionados anteriormente y más adelante en la presente invención, preferiblemente inhibidores de la DPP4 que son activos por vía oral.
En una realización más cercana, un inhibidor de la DPP4 dentro del alcance de la presente descripción incluye un inhibidor de la DPP4 con un grupo amino, especialmente un grupo amino libre o primario.
En una realización aún más cercana, un inhibidor de la DPP4 en el contexto de la presente descripción es un inhibidor de la DPP4 con un grupo amino primario, en particular un grupo amino primario libre.
El fármaco asociado utilizado se selecciona del grupo que consiste en una biguanida (por ejemplo, metformina, tal como el hidrocloruro de metformina), un tiazolidinona (por ejemplo, pioglitazona, tal como el hidrocloruro de pioglitazona), una estatina (por ejemplo, la atorvastatina) y un BRA (por ejemplo, el telmisartán). Un fármaco asociado preferido dentro del significado de esta descripción es la metformina, en particular el hidrocloruro de metformina (hidrocloruro de 1,1-dimetilbiguanida o metformina HCl).
El agente tamponante utilizado puede ser un aminoácido básico, que tiene un grupo amino intramolecular y características alcalinas (punto isoeléctrico, pI: 7,59 a 10,76), tal como por ejemplo L-arginina, L-lisina o L-histidina. Un tamponante preferido dentro del significado de la presente descripción es la L-arginina. La L-arginina tiene un efecto estabilizante particularmente adecuado sobre las composiciones de la presente descripción, por ejemplo, al suprimir la degradación del inhibidor de la DPP4 en presencia del fármaco asociado.
La presente descripción se refiere a un producto farmacéutico que comprende un inhibidor de DPP-4, un fármaco asociado, un agente nucleofílico y/o básico, y uno o más excipientes farmacéuticos.
La presente descripción también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la DPP4, un fármaco asociado, un tamponante adecuado y uno o más excipientes farmacéuticos.
La presente descripción también se refiere a un producto farmacéutico que comprende un inhibidor de DPP-4, un fármaco asociado, un agente modificador del pH y uno o más excipientes farmacéuticos.
En una realización, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica (por ejemplo, una forma de dosificación sólida oral, particularmente un comprimido) que comprende un inhibidor de DPP-4; un fármaco asociado (particularmente metformina); y L-arginina para estabilizar la composición y/o el inhibidor de DPP-4, particularmente contra la degradación química; así como uno o más excipientes farmacéuticos.
En otra realización, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica (por ejemplo, una forma de dosificación sólida oral, particularmente un comprimido) obtenible a partir de un inhibidor de DPP-4; un fármaco asociado (particularmente metformina); y L-arginina para estabilizar la composición y/o el inhibidor de DPP-4, particularmente contra la degradación química; así como uno o más excipientes farmacéuticos.
Por lo general, los excipientes farmacéuticos que se pueden utilizar se pueden seleccionar del grupo que consiste en una o más sustancias de carga, uno o más aglutinantes o diluyentes, uno o más lubricantes, uno o más disgregantes, uno o más deslizantes, uno o más agentes de cubierta pelicular, uno o más plastificantes, uno o más pigmentos y similares.
Las composiciones farmacéuticas (comprimidos) de la presente descripción comprenden normalmente un aglutinante.
En más detalle, las composiciones farmacéuticas (comprimidos) de la presente descripción comprenden normalmente una o más sustancias de carga (por ejemplo, D-manitol, almidón de maíz y/o almidón pregelatinizado), un aglutinante (por ejemplo, copovidona), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) y un deslizante (por ejemplo, sílice anhidra coloidal).
Convenientemente, los excipientes farmacéuticos utilizados en la descripción son materiales convencionales tales como D-manitol, almidón de maíz, almidón pregelatinizado como sustancia de carga, copovidona como aglutinante, estearato de magnesio como lubricante, sílice anhidra coloidal como deslizante, hipromelosa como agente de cubierta pelicular, polietilenglicol como plastificante, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo/amarillo como pigmento, y talco, etc.
Una composición típica de acuerdo de la presente descripción comprende el aglutinante copovidona (también conocido como copolividona o Kollidon VA64).
Además, una composición típica de acuerdo con la presente descripción comprende almidón de maíz como sustancia de carga, copovidona como aglutinante, estearato de magnesio como lubricante y sílice anhidra coloidal como deslizante.
Una composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente descripción está pensada para que el tratamiento de diabetes y/ para conseguir el control glucémico en un paciente con diabetes mellitus de tipo 1 o tipo 2 y comprende una formulación de combinación en dosis fija tal y como se describe en la presente invención junto con excipientes farmacéuticamente adecuados. Adicionalmente, las composiciones se pueden utilizar para tratar la artritis reumatoide, la obesidad y la osteoporosis, así como para fortalecer el aloinjerto.
Así, en particular, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica (especialmente una forma farmacéutica sólida oral, en particular un comprimido) que comprende un inhibidor de la DPP4, hidrocloruro de metformina, L-arginina y uno o más excipientes farmacéuticos, particularmente uno o más materiales de carga, uno o más aglutinantes, uno o más agentes deslizantes, y/o uno o más agentes lubricantes.
Más particularmente, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica (especialmente una forma farmacéutica sólida oral, en particular un comprimido) que comprende un inhibidor de la DPP4, hidrocloruro de metformina, L-arginina, copovidona como aglutinante y uno o más excipientes farmacéuticos adicionales.
Las composiciones farmacéuticas típicas de esta descripción pueden comprender en la porción del inhibidor de la DPP4 L-arginina del 0,1% al 10% (tal como, por ejemplo, aproximadamente 0,1 %, 0,25 %, 0,556 %, 2,12 %, 2,22 % o 10%) en peso de la porción total del inhibidor de la DPP4, en particular aproximadamente el 2% (por ejemplo, más específicamente, 2,12% en peso de todo el núcleo del comprimido de un comprimido con una capa y sin recubrir). Las composiciones farmacéuticas típicas de esta descripción pueden comprender en la porción del inhibidor de la DPP4 (% en peso de la porción total del inhibidor de la DPP4):
0,2-10 % inhibidor de la DPP4, y
0,1-10 % L-arginina.
Las composiciones farmacéuticas típicas de esta descripción pueden comprender el inhibidor de la DPP4 y la L-arginina en una proporción en peso de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 10:1 o de aproximadamente 1:15 a aproximadamente 10:1 o de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, especialmente de 1:10 a 5:2, tal como, por ejemplo, en una proporción en peso de 1:10, 1:8,5, 1:5, 1:1 o 1:0,4, más detalladamente en una razón en peso de 2,5 mg:25 mg, 2,5 mg:21,2 mg, 2,5 mg:12,5 mg, 2,5 mg:2,5 mg o 2,5 mg:1 mg.
Las composiciones farmacéuticas típicas de esta descripción pueden comprender el hidrocloruro de metformina y la L-arginina en una proporción en peso de aproximadamente 40:1 a aproximadamente 1000:1, tal como, por ejemplo, en una proporción en peso de 40:1, 200:1, 340:1, 400:1, 500:1, 850:1 o 1000:1, más detalladamente en una proporción en peso de 500 mg:12,5 mg, 850 mg:21,2 mg, 1000 mg:25 mg, 500 mg:2,5 mg, 850 mg:2,5 mg, 1000 mg:2,5 mg, 500 mg:1 mg, 850 mg:1 mg o 1000 mg:1 mg.
Las composiciones típicas de esta descripción pueden comprender el inhibidor de la DPP4, hidrocloruro de metformina y L-arginina en una proporción en peso de aproximadamente 1:200:0,4 a aproximadamente 1:200:5 (por ejemplo, 1.200:0,4, 1:200:1, 1:200:5) o de aproximadamente 1:340:0,4 a aproximadamente 1:340:8,5 (por ejemplo, 1:340:0,4, 1:340:1, 1:340:8,5) o de aproximadamente 1:400:0,4 a aproximadamente 1:400:10 (por ejemplo, 1:400:0,4, 1:400:1, 1:400:10).
Las composiciones farmacéuticas típicas de esta descripción pueden comprender una o más de las cantidades siguientes (% en peso de la masa total del comprimido recubierto):
0,1-0,5 % inhibidor de la DPP4,
47-85 % hidrocloruro de metformina,
0,07-2,2 % L-arginina,
3,9-8,1 % aglutinante (por ejemplo, copovidona),
2,3-5,9 % sustancia de carga 1 (por ejemplo, almidón de maíz),
0-4,4 % sustancia de carga 2 (por ejemplo, almidón pregelatinizado),
0-33 % sustancia de carga 3 (por ejemplo, D-manitol),
0,7-1,5 % lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), y
0,1-0,5 % deslizante (por ejemplo, sílice anhidra coloidal).
Más detalles sobre las formulaciones de FDC de esta descripción, por ejemplo, los ingredientes, la proporción de los ingredientes (tal como, por ejemplo, proporción del inhibidor de la DPP4, hidrocloruro de metformina, L-arginina y/o excipientes), en particular con respecto a las formas farmacéuticas (comprimidos) especiales utilizadas en esta descripción, así como su preparación, resultan evidentes para el experto en la técnica a partir de la descripción que antecede y que sigue (incluidos a modo de ejemplo los ejemplos siguientes así como las reivindicaciones).
En una primera realización (realización A), un inhibidor de la DPP4 en el contexto de la presente descripción es cualquier inhibidor de la DPP4 de
fórmula (I)
o de fórmula (II)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
o de fórmula (III)
Figure imgf000009_0004
en las que R1 representa a ([1,5]naftiridin-2-il)metilo, (quinazolin-2-il)metilo, (quinoxalin-6-il)metilo, (4-metilquinazolin-2-il)metilo, 2-ciano-bencilo, (3-ciano-quinolin-2-il)metilo, (3-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-metil-pirimidin-2-il)metilo o (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metilo y R2 se refiere a 3-(R)-amino-p¡pendin-1-¡lo, (2-amino-2-metil-propil)-metilamino o (2-(S)-amino-propil)-met¡lam¡no,
o su sal farmacéuticamente aceptable;
En una segunda realización (realización B), un inhibidor de la DPP4 en el contexto de la presente descripción es un inhibidor de la DPP4 seleccionado del grupo que consiste en
sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y alogliptina,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
En relación con la primera realización (realización A), son inhibidores de la DPP4 preferidos son todos y cada uno de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
• 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pê d¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con la patente internacional WO 2004/018468, ejemplo 2(142)):
Figure imgf000009_0001
• 1-[([1,5]naft¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con la patente internacional WO 2004/018468, ejemplo 2(252)):
Figure imgf000009_0002
• 1-[(qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con la patente internacional WO 2004/018468, ejemplo 2(80)):
Figure imgf000009_0003
• 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona (compárese con la patente internacional WO 2004/050658, ejemplo 136):
Figure imgf000010_0001
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-2-metil-propil)-metilamino]-xantina (compárese con la patente internacional WO 2006/029769, ejemplo 2(1)):
Figure imgf000010_0002
• 1-[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-pipendin-1-il)-xantina (compárese con la patente internacional WO 2005/085246, ejemplo 1(30)):
Figure imgf000010_0003
• 1-(2-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-pipendin-1-il)-xantina (compárese con la patente internacional WO 2005/085246, ejemplo 1(39)):
Figure imgf000010_0004
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-amino-propil)-metilamino]-xantina (compárese con la patente internacional WO 2006/029769, ejemplo 2(4)):
Figure imgf000011_0001
• 1-[(3-dano-p¡nd¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡perid¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con la patente ¡ntemadonal WO 2005/085246, ejemplo 1(52)):
Figure imgf000011_0002
• 1-[(4-met¡l-p¡nm¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(-3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con la patente ¡ntemadonal WO 2005/085246, ejemplo 1(81)):
Figure imgf000011_0003
• 1-[(4,6-d¡met¡l-p¡nm¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(-3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con la patente ¡ntemadonal WO 2005/085246, ejemplo 1(82)):
Figure imgf000011_0004
• 1-[(qu¡noxal¡n-6-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con la patente ¡ntemadonal WO 2005/085246, ejemplo 1(83)):
Figure imgf000011_0005
Estos ¡nh¡b¡dores de la DPP4 se d¡st¡nguen de los ¡nh¡b¡dores de la DPP4 estructuralmente comparables, ya que combinan la excepcional potencia y un efecto prolongado con propiedades farmacológicas favorables, selectividad de receptores y un perfil de efectos secundarios favorable, o dan lugar a ventajas terapéuticas o mejoras inesperadas cuando se combinan con otras sustancias farmacéuticas activas. Su preparación se describe en las publicaciones mencionadas.
Un inhibidor de la DPP4 más preferido entre los inhibidores de la DPP4 antes mencionados de la realización A de esta descripción es la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, en particular la base libre de la misma (que también se conoce como BI 1356).
En relación con la segunda realización (realización B), los inhibidores de la DPP4 preferidos se seleccionan del grupo que consiste en vildagliptina, saxagliptina y alogliptina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
A menos que se indique de otra manera, de acuerdo con esta descripción, se ha de entender que las definiciones de los inhibidores de la DPP4 antes mencionados también comprenden sus sales farmacéuticamente aceptables, así como sus hidratos, solvatos y formas polimórficas de los mismos. Con respecto a las sales, hidratos y formas polimórficas de los mismos, se mencionan en particular los que se indican anteriormente y más adelante en la presente memoria.
Con respecto a la realización A, los métodos de síntesis de los inhibidores de la DPP4 de según la realización A de esta descripción resultan conocidos para el experto en la técnica. Ventajosamente, los inhibidores de la DPP4 según la realización A de esta descripción pueden prepararse mediante métodos de síntesis como los descritos en la bibliografía. Por lo tanto, por ejemplo, pueden obtenerse derivados de purina de fórmula (I) como se describe en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 o WO 2006/048427, cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria.
Los derivados de purina de fórmula (II) pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2004/050658 o WO 2005/110999, cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria.
Los derivados de purina de fórmula (III) pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2006/068163, WO 2007/071738 o WO 2008/017670, cuyas descripciones se incorporan a la presente memoria. La preparación de los inhibidores de la DPP4 que se han mencionado específicamente anteriormente en la presente memoria se describe en las publicaciones mencionadas en relación con ellos. En los documentos WO 2007/128721 y WO 2007/128724 se describen modificaciones de cristales polimorfos y formulaciones de inhibidores determinados de la DPP4, respectivamente, cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria en su totalidad.
Con respecto a la realización B, los métodos de síntesis de los inhibidores de la DPP4 de la realización B se describen en la bibliografía científica y/o en documentos de patente publicados, en particular en los citados en la presente memoria.
Con respecto a la primera realización (realización A), la dosificación requerida típicamente para los inhibidores de la DPP4 mencionados en la presente memoria en la realización A, cuando se administran por vía oral, es de 0,5 mg a 100 mg, preferiblemente de 2,5 mg a 50 mg o de 0,5 mg a 10 mg, más preferiblemente de 2,5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg, en cada caso 1 a 4 veces al día. Por lo tanto, la dosificación requerida de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, cuando se administra por vía oral, es de 0,5 mg a 10 mg por paciente y día, preferiblemente de 2,5 mg a 10 mg o de 01 mg a 5 mg por paciente y día.
Una forma farmacéutica preparada con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la DPP4 mencionado en la presente memoria en la realización A contiene el ingrediente activo en un intervalo de dosificación de 0,1-100 mg, en particular de 0,5 a 10 mg. Por lo tanto, las cantidades de dosificación particulares de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina son 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg. Una cantidad de dosis unitaria más concreta de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina para la inclusión en las composiciones farmacéuticas de combinación en dosis fija de la presente descripción es 2,5 mg.
Con respecto a la segunda realización (realización B), las dosis de inhibidores de la DPP4 mencionados en la presente memoria en la realización B a administrar a los mamíferos, por ejemplo seres humanos, de por ejemplo unos 70 kg de peso corporal, pueden ser en general de unos 0,5 mg a unos 350 mg, por ejemplo de unos 10 mg a unos 250 mg, preferiblemente 20 a 200 mg, y más preferiblemente 20 a 100 mg, del resto activo por persona y por día, o de unos 0,5 mg a unos 20 mg, preferiblemente de 2,5 a 10 mg, por persona y por día, divididas preferiblemente en 1 a 4 dosis únicas que pueden ser, por ejemplo, del mismo tamaño. Las cantidades de dosificación unitaria comprenden, por ejemplo, 2,5, 5, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 y 200 mg del resto activo del inhibidor de la DPP4.
Una cantidad de dosificación del inhibidor de la DPP4 sitagliptina se encuentra normalmente entre 25 y 200 mg del resto activo. Una dosis recomendada de la sitagliptina es 100 mg calculados para el resto activo (anhidrato de la base libre) una vez al día. Son cantidades de dosificación unitarias de anhidrato de base libre de sitagliptina (resto activo) 25, 50, 75, 100, 150 y 200 mg. Son cantidades de dosificación unitarias particulares de sitagliptina (por ejemplo, por comprimido) 25, 50 y 100 mg. Se emplea una cantidad equivalente de fosfato de sitagliptina monohidrato frente al anhidrato de la base libre de sitagliptina en las composiciones farmacéuticas, a saber, 32,13, 64,25, 96,38, 128,5, 192,75 y 257 mg, respectivamente. Se emplean unas dosificaciones ajustadas de 25 y 50 mg de sitagliptina en los pacientes con insuficiencia renal.
Un intervalo de dosificación del inhibidor de la DPP4 vildagliptina se encuentra normalmente entre 10 y 150 mg al día, en particular entre 25 y 150 mg, 25 y 100 mg o 25 y 50 mg o 50 y 100 mg al día. Los ejemplos particulares de dosificación oral diaria son 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 ó 150 mg. En un aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina está entre 25 y 150 mg o entre 50 y 100 mg. En otro aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina es 50 ó 100 mg. La aplicación del ingrediente activo puede producirse hasta tres veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. Las cantidades de dosificación particulares son 50 mg o 100 mg de vildagliptina.
La metformina generalmente se administra en dosis que varían de aproximadamente 250 mg a 3000 mg, en particular de 500 mg a 2000 mg hasta 2500 mg por día utilizando diversos regímenes de dosificación.
Un intervalo de dosis del fármaco asociado metformina es normalmente de 100 mg a 500 mg o de 200 mg a 850 mg (1 a 3 veces al día), o de 300 mg a 1000 mg una vez al día o dos veces al día. Las cantidades de las dosis unitarias del hidrocloruro de metformina para su uso en la presente invención pueden ser de 100 mg a 2000 mg o de 250 mg a 2000 mg, preferiblemente de 250 mg a 1000 mg. Las cantidades de dosificación particulares pueden ser 250, 500, 625, 750, 850 y 1000 mg de hidrocloruro de metformina. Estas cantidades de la dosis unitaria del hidrocloruro de metformina representan las cantidades de dosificación autorizadas comercializables en los EE. UU. para tratar la diabetes de tipo 2. Son cantidades de dosis unitaria más particulares del hidrocloruro de metformina para su incorporación en las composiciones farmacéuticas de combinación en dosis fija de la presente descripción 500, 850 y 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
Una dosis del fármaco asociado pioglitazona es normalmente 1 a 10 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día. Una dosis del fármaco asociado telmisartán es normalmente de 20 mg a 320 mg, o de 40 mg a 160 mg al día.
Una dosis del fármaco asociado atorvastatina es normalmente de 1 mg a 40 mg, o de 10 mg a 80 mg una vez al día. La cantidad del inhibidor de la DPP4 y del fármaco asociado en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente descripción corresponde a los márgenes de dosificación respectivos tal y como se dieron a conocer anteriormente en la presente memoria. Por ejemplo, una composición farmacéutica comprende 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina en una cantidad de 0,5 mg a 10 mg (en particular 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg) y de hidrocloruro de metformina en una cantidad de 250 mg a 1000 mg (en particular 250, 500, 625, 750, 850 o 1000 mg).
Las realizaciones específicas de cantidades de dosificación de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina y el hidrocloruro de metformina en las combinaciones en dosis fijas de la presente descripción son las siguientes:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina y 500 mg de hidrocloruro de metformina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina y 850 mg de hidrocloruro de metformina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina y 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
Las combinaciones en dosis fijas particulares de BI 1356 y metformina de la presente descripción se pueden administrar una o dos veces al día al paciente, en particular dos veces al día.
En un aspecto preferido de la presente descripción, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica (especialmente una forma farmacéutica sólida oral, en particular un comprimido) que comprende o es obtenible a partir de
un inhibidor de la DPP4 seleccionado del grupo que consiste en
la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, vildagliptina, saxagliptina y alogliptina.
hidrocloruro de metformina,
L-arginina,
y uno o más excipientes farmacéuticos, tales como, por ejemplo, los descritos en la presente memoria.
Un inhibidor de la DPP4 particularmente preferido para enfatizar dentro del alcance de esta descripción es la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-pipendin-1-il)-xatina (también conocida como BI 1356).
En particular, se ha encontrado que L-arginina es eficaz como estabilizante para las FDC de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-pipendin-1-il)-xantina con hidrocloruro de metformina. Incluso después de 6 meses de almacenamiento en condiciones aceleradas, la L-arginina es capaz de suprimir la degradación de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1 -il)-xantina con eficacia. El efecto parece depender de la concentración. Por lo tanto, la L-arginina actuaría como estabilizante y tamponante en la formulación.
En un aspecto más preferido de la presente descripción, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica (especialmente una forma farmacéutica sólida oral, en particular un comprimido) que comprende o se hace a partir de
la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (BI 1356),
hidrocloruro de metformina,
L-arginina,
y uno o más excipientes farmacéuticos, tales como, por ejemplo, los descritos en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas típicas según esta descripción comprenden o se fabrican combinando cualquiera de las cantidades siguientes (1), (2) o (3) de los ingredientes activos y de la L-arginina:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-pipendin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina, y de 1,0 mg a 12,5 mg de L-arginina (específicamente, 1,0 mg, 2.5 mg o 12,5 mg de L-arginina);
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-pipendin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina, y de 1,0 mg a 21,2 mg de L-arginina (específicamente, 1,0 mg, 2.5 mg o 21,2 mg de L-arginina);
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-pipendin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina, y de 1,0 mg a 25,0 mg de L-arginina (específicamente, 1,0 mg, 2.5 mg o 25 mg de L-arginina).
En un aspecto adicional de la presente descripción, la presente descripción proporciona métodos de fabricación de las composiciones, formulaciones, mezclas o formas de dosificación de esta descripción, tales como, por ejemplo, mediante el uso de métodos conocidos por los expertos en la técnica y/o de una manera como se describe en el presente documento, por ejemplo, pueden obtenerse mediante procesos que comprenden usar (por ejemplo, mezclar, asociar, combinar y/o componer) los componentes y/o ingredientes, o sus premezclas, mencionadas aquí en lo que precede y en lo sucesivo, y la presente descripción, proporciona además composiciones, formulaciones, mezclas o formas de dosificación obtenibles mediante estos métodos o procedimientos y/o obtenibles a partir de los componentes, ingredientes, premezclas y/o mezclas mencionadas aquí en lo que precede y aquí en lo sucesivo. En un aspecto adicional de la presente descripción, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica, formulación, mezcla o forma de dosificación de esta descripción que está sustancialmente libre de o comprende solo marginalmente impurezas y/o productos de degradación; eso significa, por ejemplo, que la composición, formulación, mezcla o dosificación incluye aproximadamente <5%, o aproximadamente <4%, o aproximadamente <3%, o menos de aproximadamente 2%, preferiblemente menos de aproximadamente 1%, más preferiblemente menos de aproximadamente el 0,5%, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente el 0,2% de cualquier producto(s) de impureza o degradación individual o total, en peso total, como por ejemplo N-acetilo y/o N-carbamoilo derivado del inhibidor de la base libre DPP-4. El contenido y/o la degradación pueden determinarse mediante métodos analíticos bien conocidos, por ejemplo, utilizando métodos de HPLC.
En este contexto, en un aspecto adicional de la presente descripción, la presente descripción proporciona derivados de un inhibidor de la DPP-4 que tiene un grupo amino, particularmente un grupo amino primario libre, como se menciona aquí, siendo dichos derivados obtenibles por acetilación del grupo amino (Por ejemplo, para producir el grupo -NHC(O)CH3) o por carbamoilación del grupo amino (por ejemplo, para producir el grupo -NHC(O)NH2).
Formas farmacéuticas de las formulaciones de FDC de esta descripción:
Otro propósito de esta descripción es desarrollar las formulaciones de FDC de esta descripción en un comprimido de tamaño razonable, con buenas propiedades (por ejemplo, estabilidad, dureza, friabilidad, disgregación, uniformidad del contenido y similares) y, en una realización preferida, sin alterar los perfiles de disolución originales de cada componente del comprimido en caso de desear una prueba de bioequivalencia con un riesgo de fracaso minimizado.
El diseño de la forma farmacéutica es un asunto importante no sólo para optimizar el tamaño del comprimido y los perfiles de disolución, sino también para disminuir al mínimo la cantidad de estabilizante, porque el cambio de pH al disolver el tamponante puede afectar los perfiles de disolución del inhibidor de la DPP4 o de un fármaco asociado. La selección de la forma farmacéutica depende de la cantidad de la dosis de los ingredientes activos utilizados y sus características fisicoquímicas y de estado sólido.
Un método convencional (es decir, separación física) puede no resultar útil para la estabilización de determinados inhibidores de la DPP4 de esta descripción. Hay que añadir un tamponante como la L-arginina en la formulación para suprimir la degradación; sin embargo, puede ser necesario disminuir al mínimo la cantidad de L-arginina porque sus características alcalinas tienen un impacto negativo sobre los perfiles de disolución o la estabilidad del inhibidor de la DPP4 o un fármaco asociado.
Por lo tanto, se ha encontrado que las formas farmacéuticas adecuadas para las formulaciones de FDC de esta descripción son comprimidos con cubierta pelicular (se recubre con la película para cargar el fármaco, tal como particularmente cargar el fármaco inhibidor de la DPP4 mediante el recubrimiento pelicular de los núcleos de comprimidos que contienen el fármaco asociado), comprimidos de una capa, comprimidos de dos capas, comprimidos con tres capas y comprimidos recubiertos por compresión (por ejemplo, comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey cuyo núcleo contiene el inhibidor de la DPP4), cuyas formas farmacéuticas son buenas medidas para conseguir el objetivo en consideración de los deseados perfiles farmacéuticos y características del inhibidor de la DPP4 y el fármaco asociado utilizados.
Se ha encontrado que dichas formas farmacéuticas son aplicables a las formulaciones de FDC bien manteniendo los perfiles de disolución originales de cada componente del comprimido o bien ajustando los perfiles a los niveles deseados, por ejemplo, al incluir las características de liberación prolongada y un comprimido de tamaño razonable. Un comprimido con una capa típico de esta descripción comprende un inhibidor de la DPP4, hidrocloruro de metformina, L-arginina, una o más sustancias de carga (tales como, por ejemplo, almidón de maíz), uno más aglutinantes (tales como, por ejemplo, copovidona), uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, sílice anhidra coloidal) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio).
En una realización preferida de la presente descripción, la presente descripción está dirigida a una composición farmacéutica sólida oral, preferiblemente un comprimido, particularmente un comprimido monocapa que comprende o está hecha de
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (también conocida como BI 1356, por ejemplo, en una cantidad de 2,5 mg),
metformina (particularmente hidrocloruro de metformina, por ejemplo, en una cantidad de 500 mg, 850 mg o 1000 mg),
L-arginina,
y uno o más excipientes farmacéuticos, particularmente una o más cargas (por ejemplo, almidón de maíz), uno o más aglutinantes (por ejemplo, copovidona), uno o más agentes deslizantes (por ejemplo, sílice anhidra coloidal) y/o uno o más lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio)
así como, opcionalmente, una capa de película, v.g. que comprende uno o más agentes de cubierta pelicular (por ejemplo, hipromelosa), uno o más plastificantes (por ejemplo, propilenglicol), uno o más pigmentos (por ejemplo, dióxido de titanio, rojo de óxido de hierro y/o amarillo de óxido de hierro) y/o uno o más agentes deslizantes (por ejemplo, talco).
Un método para fabricar un comprimido de esta descripción comprende la conformación (por ejemplo, compresión) de una o más mezclas finales en forma de gránulos. Los gránulos de la(s) mezcla(s) final(es) de acuerdo con esta descripción pueden prepararse por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, granulación húmeda de alto cizallamiento o granulación en lecho fluido). Los gránulos de acuerdo con esta descripción, así como los detalles de los procesos de granulación (incluidos sus etapas separadas) para la preparación de gránulos de esta descripción, se describen a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos.
Un proceso de granulación ilustrativo para la preparación de gránulos que comprenden la composición de monocapa comprende
i. ) combinar (por ejemplo, disolver o dispersar) L-arginina, un aglutinante (por ejemplo, copovidona) y, opcionalmente, el inhibidor de la DPP-4 (por ejemplo, BI 1356) en un disolvente o mezcla de disolventes tal como agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación;
ii. ) mezclar metformina HCl, una carga (por ejemplo, almidón de maíz) y, opcionalmente, el inhibidor de DPP-4 (por ejemplo, BI 1356) en un mezclador adecuado (por ejemplo, granulador de lecho fluido) para producir una premezcla;
en donde el inhibidor de la DPP-4 (por ejemplo, BI 1356) puede incluirse en el líquido de granulación obtenido en i). o en la premezcla obtenida en ii.), preferiblemente, BI 1356 se dispersa en el líquido de granulación y está ausente en la premezcla;
iii. ) pulverizar el líquido de granulación en la premezcla y granular la mezcla, por ejemplo, en un granulador de lecho fluido, preferiblemente en condiciones secas;
iv. ) secar el granulado, por ej. a una temperatura del aire de entrada de aproximadamente 70°C hasta que se obtiene una pérdida deseada en el valor de secado en el intervalo de 1-2%;
v. ) desaglomerar el granulado seco, por ejemplo, tamizando a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm;
vi. ) mezclar el granulado tamizado y preferiblemente el deslizante tamizado (por ejemplo, sílice anhidra coloidal) en un mezclador adecuado;
vii. ) agregar lubricante preferiblemente tamizado (por ejemplo, estearato de magnesio) al granulado para mezcla final, por ejemplo, en una mezcladora de caída libre .
Preferiblemente, un comprimido con una capa según esta descripción comprende o es obtenible a partir de una mezcla que comprende una cualquiera de las cantidades siguientes (1), (2) o (3) de ingredientes activos y L-arginina: (1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 12,5 mg de L-arginina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina y 21,2 mg de L-arginina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 25 mg de L-arginina.
Un comprimido con dos capas típico de esta descripción comprende
una porción del inhibidor de la DPP4 que comprende un inhibidor de la DPP4, L-arginina, una o más sustancias de carga (tales como, por ejemplo, D-manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz), uno o más aglutinantes (tales como, por ejemplo, copovidona) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio), y
una porción de hidrocloruro de metformina que comprende hidrocloruro de metformina, una o más sustancias de carga (tales como, por ejemplo, almidón de maíz), uno más aglutinantes (tales como por ejemplo, copovidona), uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, sílice anhidra coloidal) y uno o más lubricantes (tales como estearato de magnesio).
Preferiblemente, un comprimido de dos capas de acuerdo con esta descripción comprende o es obtenible a partir de una mezcla que comprende una cualquiera de las cantidades siguientes (1), (2) o (3) de ingredientes activos y L-arginina:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina.
Un comprimido típico recubierto por compresión (comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey) de esta descripción comprende
una porción central con el inhibidor de la DPP4 que comprende un inhibidor de la DPP4, L-arginina, una o más sustancias de carga (tales como, por ejemplo, D-manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz), uno o más aglutinantes (tales como, por ejemplo, copovidona) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio),
y
una porción de hidrocloruro de metformina que comprende hidrocloruro de metformina, una o más sustancias de carga (tales como, por ejemplo, almidón de maíz), uno más aglutinantes (tales como por ejemplo, copovidona), uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, sílice anhidra coloidal) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio).
Preferiblemente, un comprimido recubierto por compresión (comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey) de acuerdo con esta descripción comprende o es obtenible a partir de una mezcla que comprende una cualquiera de las cantidades siguientes (1), (2) o (3) de ingredientes activos y de L-arginina:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 1,0 mg de L-arginina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina y 1,0 mg de L-arginina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 1,0 mg de L-arginina.
Un comprimido con cubierta pelicular típico (recubrimiento de inhibidor de la DPP-4 sobre comprimido de hidrocloruro de metformina, es decir, formación de capa de fármaco por recubrimiento pelicular para cargar fármaco) de esta invención comprende
una porción central con hidrocloruro de metformina que comprende hidrocloruro de metformina, una o más sustancias de carga (tales como, por ejemplo, almidón de maíz), uno más aglutinantes (tales como por ejemplo, copovidona), uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, sílice anhidra coloidal) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio),
en el que dicha porción central está recubierta para sellar con una cubierta pelicular que comprende uno o más agentes de cubierta pelicular (tales como, por ejemplo, hipromelosa), uno o más plastificantes (tales como, por ejemplo, propilenglicol), uno o más pigmentos (tales como, por ejemplo, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo y/u óxido de hierro amarillo) y uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, talco);
y
una capa del inhibidor de la DPP4 que comprende un inhibidor de la DPP4, L-arginina, uno o más agentes de cubierta pelicular (tales como, por ejemplo, hipromelosa) y uno o más plastificantes (tales como, por ejemplo, propilenglicol).
Preferiblemente, un comprimido con cubierta pelicular (carga de fármaco inhibidor de la DPP4) de esta descripción comprende o es obtenible a partir de una mezcla que comprende una cualquiera de las cantidades siguientes (1), (2) o (3) de ingredientes activos y de L-arginina:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina.
Preferiblemente, estos comprimidos antes mencionados (comprimidos con una o dos capas, recubiertos por compresión y recubiertos con el fármaco) además se sobrerrecubren con una cubierta pelicular final, que comprende un agente de cubierta pelicular (tal como, por ejemplo, hipromelosa), un plastificante (tal como, por ejemplo, propilenglicol), pigmentos (tal como, por ejemplo, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo y/u óxido de hierro amarillo) y un deslizante (tal como, por ejemplo, talco). Normalmente, esta película adicional de sobrerrecubrimiento puede representar del 1 a 4%, preferiblemente del 1 al 2%, de la masa total de la composición.
Las siguientes formas farmacéuticas de la descripción se pueden aplicar a la formulación de FDC de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (BI 1356) y el hidrocloruro de metformina sobre la base de las características de las sustancias farmacéuticas y de los requisitos de los perfiles farmacéuticos deseados:
a) Comprimidos de una capa
Los comprimidos de una capa con L-arginina muestran resultados de estabilidad satisfactorios, buenas propiedades de disolución y una buena uniformidad en el contenido (UC). Los comprimidos de una capa se pueden fabricar mediante las tecnologías convencionales (incluida la granulación en lecho fluido para el inhibidor de la DPP4 y el hidrocloruro de metformina, por ejemplo, que comprende añadir el inhibidor de la DPP4 como polvo o como una suspensión acuosa en el líquido de granulación al granulador con lecho fluido).
b) Comprimidos de dos capas
Los comprimidos de dos capas con L-arginina muestran resultados de estabilidad prometedores, buenas propiedades de disolución y una buena UC. Se pueden fabricar los comprimidos de dos capas mediante tecnologías convencionales para comprimidos de dos capas (por ejemplo, mecanizado rotatorio para dos capas).
c) Comprimidos recubiertos por compresión
Los comprimidos recubiertos por compresión (comprimidos en comprimidos y comprimidos en ojo de buey recubiertos por compresión avanzada) muestran una prometedora estabilidad, buena UC y disolución. Los comprimidos recubiertos por compresión se pueden fabricar mediante la tecnología de recubrimiento por compresión convencional, tal como una tableteadora de Kilian, para obtener comprimidos en comprimidos u otro revestidor por compresión convencional para obtener comprimidos en ojo de buey. Una ventaja de esta estrategia es que resulta fácil disminuir al mínimo la cantidad de L-arginina en la formulación y controlar el ensayo y la UC de la porción del inhibidor de la DPP4 (muy poca cantidad de carga del fármaco; 2,5 mg/comprimido donde las cantidades de dosis del hidrocloruro de metformina son 500, 850 y 1000 mg/comprimido. Otra ventaja es que la porción del inhibidor de la DPP4 y la porción de hidrocloruro de metformina se pueden diseñar con flexibilidad para disminuir al mínimo el tamaño del comprimido. Un comprimido recubierto por compresión modificado que se denomina "comprimido en ojo de buey" puede ser una dosis potencialmente universal para los comprimidos de dos capas así como otra FDC. El comprimido en ojo de buey se puede fabricar en un revestidor por compresión de una etapa sin que sea necesario separar la formación del núcleo (como en la compresión en dos capas).
Se debe destacar que dentro del significado de esta descripción el experto en la técnica es consciente de lo que se quiere decir con la frase "comprimido en ojo de buey" utilizado aquí. Tal como sabe el experto en la técnica, este comprimido (también citado como un comprimido de inclusión o un comprimido punteado) se compone de un revestimiento externo y un núcleo interno y en el que, en vez de que la zona del núcleo interior esté completamente rodeada por la capa externa, queda expuesta una superficie de la zona correspondiente a la zona del núcleo interno.
d) Comprimidos con cubierta pelicular (formación de capa de fármaco por recubrimiento pelicular para cargar fármaco)
El recubrimiento de la sustancia farmacéutica de inhibidor de la DPP4 sobre los comprimidos del hidrocloruro de metformina muestra unos resultados de disolución aceptables y unos datos de estabilidad prometedores. Hay que añadir L-arginina en la cubierta pelicular para que sea estable. La ventaja de esta estrategia es que resulta posible integrar la porción del inhibidor de la DPP4 en una porción del fármaco asociado tal cual, incluso si la forma farmacéutica es una formulación de liberación modificada/controlada. Dentro del procedimiento de recubrimiento pelicular,, es necesario determinar el criterio de valoración del recubrimieno mediante análisis.
El método de formación de capa del inhibidor de la DPP-4 mediante recubrimiento con película como se describe en el presente documento (incluidas las etapas de recubrimiento con sellado, carga de fármaco y, opcional, sobrerrecubrimiento) puede aplicarse a cualquier tipo de núcleos o comprimidos que pueden comprender un ingrediente activo (por ejemplo, un fármaco asociado como se menciona en este documento), por ejemplo, núcleos o comprimidos de metformina, como por ejemplo comprimidos de metformina de liberación inmediata, comprimidos de metformina de liberación sostenida, comprimidos de metformina de liberación prolongada, comprimidos de metformina de liberación modificada, comprimidos de metformina de liberación controlada o comprimidos de metformina de liberación retardada. Por lo tanto, la presente descripción se refiere además a un comprimido que comprende una capa de cubierta pelicular que comprende el inhibidor de la DPP-4, un agente formador de película (por ejemplo, hipromelosa), un plastificante (por ejemplo, propilenglicol) y L-arginina, o que se puede obtener median te el uso de dicho método de formación de capa del inhibidor de la DPP-4 por recubrimiento con película como se describe en el presente documento. La presente descripción también se refiere a un comprimido de FDC que comprende un núcleo de comprimido de metformina de liberación inmediata o prolongada, una capa de sellado, una capa cubierta pelicular que comprende el inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, una capa superior; p.ej. cada uno como se describe en el presente documento, así como a un comprimido de FDC fabricado por un proceso que comprende las siguientes etapas de recubrir con sellado un núcleo de comprimido de metformina, formar una capa de un inhibidor de la DPP-4 mediante revestimiento con película y, opcionalmente, sobre-revestimiento. p.ej cada etapa tal como se describe en el presente documento.
Las formas de dosificación farmacéuticas de liberación inmediata de esta descripción tienen preferiblemente propiedades de disolución, de manera que después de 45 minutos para cada uno de los ingredientes activos se disuelve al menos el 75%, incluso más preferiblemente al menos el 90% en peso del ingrediente activo respectivo. En una realización particular, después de 30 minutos para cada uno de los ingredientes activos, especialmente del comprimido monocapa de acuerdo con esta descripción (incluyendo el núcleo del comprimido y el comprimido recubierto con película) se disuelve al menos 70-75% (preferiblemente al menos 80%) en peso del respectivo ingrediente activo. En una realización adicional, después de 15 minutos para cada uno de los ingredientes activos, especialmente del comprimido monocapa de acuerdo con esta descripción (incluyendo el núcleo del comprimido y el comprimido recubierto con película), se disuelve al menos 55-60% en peso del ingrediente activo respectivo. Las propiedades de disolución se pueden determinar en las pruebas de disolución estándar, p.ej. de acuerdo con las farmacopeas estándar (por ejemplo, utilizando el método de la paleta con una velocidad de agitación de 50 rpm, ácido clorhídrico 0,1 M como medio de disolución a una temperatura de 37°C y análisis de HPLC (BI 1356) y UV (metformina) de las muestras).
En las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación farmacéutica de acuerdo con la descripción BI 1356, por ejemplo, una forma cristalina de las mismas, preferiblemente tiene una distribución de tamaño de partícula (preferiblemente en volumen) tal que al menos el 90% del ingrediente farmacéutico activo respectivo tiene un tamaño de partícula menor que 200 pm, es decir, X90 < 200 pm, más preferiblemente X90 < 150 pm. Más preferiblemente, la distribución del tamaño de partícula es tal que X90 < 100 pm, incluso más preferiblemente X90 < 75 pm. Además, la distribución del tamaño de partícula es preferiblemente tal que X90 > 0,1 pm, más preferiblemente X90 > 1 pm, lo más preferiblemente X90 > 5 pm. Por lo tanto, las distribuciones de tamaño de partícula preferidas son tales que 0,1 pm < X90 < 200 pm, particularmente 0,1 pm < X90 < 150 pm, más preferiblemente 1 pm < X90 < 150 pm, incluso más preferiblemente 5 pm < X90 < 100 pm. Un ejemplo preferido de una distribución de tamaño de partícula de BI 1356 es tal que X90 < 50 pm o 10 pm < X90 < 50 pm. Se puede encontrar que una composición farmacéutica que comprende BI 1356 con una distribución de tamaño de partícula como se indica aquí anteriormente muestra las propiedades deseadas (por ejemplo, con respecto a la disolución, la uniformidad del contenido, la producción, o similares). Las propiedades de tamaño de partícula indicadas se determinan mediante el método de difracción láser, en particular la dispersión de luz láser de ángulo bajo, es decir, la difracción Fraunhofer. Alternativamente, las propiedades del tamaño de partícula también se pueden determinar mediante microscopía (por ejemplo, microscopía electrónica o microscopía electrónica de barrido). Los resultados de la distribución del tamaño de partícula determinado por diferentes técnicas pueden correlacionarse entre sí.
Formulación optimizada de la porción del hidrocloruro de metformina:
Otro propósito de esta descripción es dar a conocer formulaciones mejoradas de la porción del hidrocloruro de metformina de las composiciones farmacéuticas según esta descripción.
Para la parte del hidrocloruro de metformina, es ventajoso conseguir una elevada carga del fármaco como requisito para que el comprimido tenga un tamaño pequeño y razonable.
Por lo tanto, se ha encontrado que la carga de fármaco del hidrocloruro de metformina y la compactibilidad (perfil de fuerza de compresión-resistencia a la compresión) de los comprimidos de esta descripción se puede mejorar mediante el tratamiento de la superficie del hidrocloruro de metformina con un polímero hidrosoluble, en particular copolividona.
Se pueden probar varios polímeros hidrosolubles, incluidos alcohol de polivinilo (PVA), hipromelosa (HPMC), hidroxipropil-celulosa (HPC), metil-celulosa (MC), povidona (PVP) y copolividona, para mejorar la compatibilidad (perfil de fuerza de compresión-resistencia a la compresión). Como resultado, el pVa muestra el mejor efecto en términos de compatibilidad, pero la manufacturabilidad puede ser mala debido a un problema de adherencia durante la granulación en lecho fluido. Además, el PVA no se pudo seleccionar finalmente debido a su impacto negativo sobre la estabilidad de determinados inhibidores de la DPP4 de esta invención.
Los estudios de optimización de la formulación han identificado una composición con una carga de fármaco por encima del 84% del hidrocloruro de metformina y han mejorado la resistencia al aplastamiento mediante el tratamiento de la superficie de hidrocloruro de metformina con el polímero hidrosoluble copolividona.
Por lo tanto, finalmente, se seleccionó la copolividona y se puede mejorar la cantidad, lo que da lugar ventajosamente a formulaciones estables y a que la viscosidad de la solución de granulación sea suficientemente baja para preparar la solución acuosa y atomizarla mediante un granulador con lecho fluido.
En una adición opcional, se ha encontrado que el calentamiento/secado de la sustancia farmacéutica hidrocloruro de metformina es eficaz para mejorar la estabilidad de determinados inhibidores de la DPP4 de esta descripción en combinación con el hidrocloruro de metformina. Se necesita dirigir el pretratamiento para el hidrocloruro de metformina antes de empezar la granulación con el inhibidor de la DPP4. El calentamiento/secado a 80°C con un granulador con lecho fluido puede ayudar a reducir una cantidad excesiva de impurezas volátiles (que pueden ser urea) en el hidrocloruro de metformina.
El alcance de la presente descripción no está limitado por las realizaciones específicas descritas en este documento. Diversas modificaciones de la descripción además de las descritas en este documento, pueden ser evidentes a los expertos en la técnica a partir de la presente descripción.
Otras realizaciones, características y ventajas de la presente invención pueden resultar evidentes a partir de los ejemplos que siguen. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar, a modo de ejemplo, los principios de la invención, sin restringirla.
Ejemplos
1. Comprimido con una capa
La composición exacta de los comprimidos de una capa para un inhibidor de la DPP4 de esta descripción (BI 1356) + FDC de hidrocloruro de metformina (comprimidos con cubierta pelicular) se muestra en la tabla 1.
Tabla 1:Composición de los comprimidos de una capa de FDC de BI 1356 hidrocloruro de metformina
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** Eliminado durante la elaboración, no aparece en el producto final
Procedimiento de fabricación (comprimidos de una capa):
Los comprimidos de una sola capa FDC de DPP-4 de esta descripción (por ejemplo, BI 1356) hidrocloruro de metformina se producen mediante un procedimiento de granulación en lecho fluido y un procedimiento de prensado convencional con una prensa rotatoria. Opcionalmente, el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz se pueden pretratar mediante calentamiento en una cámara del granulador con lecho fluido para retirar el exceso de ácido clorhídrico y/o los productos de impureza antes de mezclar con el ingrediente activo inhibidor de la DPP4. Después del pretratamiento opcional del hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz, se añade el inhibidor de la DPP4 bien como polvo y mezclando previamente antes de realizar la granulación en lecho fluido mediante atomización de "líquido de granulación" compuesto de copolividona (Kollidon VA64), L-arginina y agua purificada, o bien directamente dispersado en el "líquido de granulación". Después de finalizar la granulación en lecho fluido, se tamiza el granulado con un tamiz adecuado. El granulado tamizado se mezcla con sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante. Se comprime la mezcla final en comprimidos mediante una prensa de comprimidos rotatoria convencional.
Los núcleos de los comprimidos se pueden recubrir con una película mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y dióxido de titanio.
Descripción narrativa más específica del procedimiento preferido de fabricación de los comprimidos de una capa: a) La metformina HCl y el almidón de maíz se tamizan usando un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 a 1 mm antes de dispensar.
b) L-arginina, BI 1356 y finalmente copolividona se disuelven o respectivamente se dispersan en agua purificada a temperatura ambiente con un mezclador de hélice para producir el "Líquido de granulación".
c) La metformina HCl y el almidón de maíz se succionan en una cámara de un granulador de lecho fluido adecuado y se precalientan hasta una temperatura objetivo del producto de aprox. 36 ° C.
d) Inmediatamente después de alcanzar el objetivo de temperatura del producto, el "Líquido de granulación" se pulveriza en la mezcla para granulación en lecho fluido en condiciones secas para evitar el bloqueo durante la granulación.
e) Al final de la pulverización, el granulado resultante se seca a aprox. 70 ° C de temperatura del aire de entrada hasta que se alcance el valor LOD deseado (es decir, 1 - 2%).
f) El granulado se tamiza utilizando un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm.
g) El granulado tamizado y la sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) se mezclan con un mezclador adecuado. El Aerosil 200 debe ser previamente tamizado con una pequeña porción del granulado tamizado a través de un tamiz de 0,8 mm antes de su uso.
h) El estearato de magnesio se hace pasar a través de un tamiz de 0,8 mm y se agrega al granulado. Posteriormente, se produce la "Mezcla final" mediante mezclando finalmente en la mezcladora de caída libre. i) La “mezcla final” se comprime en tabletas con una prensa rotatoria.
j) El dióxido de titanio, el propilenglicol y el óxido de hierro (amarillo, rojo o amarillo y rojo) se dispersan en agua purificada con un homo-mezclador de alto cizallamiento. Luego, se agregan hipromelosa y talco y se dispersan con un homo-mezclador y un mezclador de hélice a temperatura ambiente para producir la "Suspensión de revestimiento".
k) Los núcleos del comprimido se recubren con la "Suspensión de recubrimiento" hasta obtener el aumento de peso deseado para producir los "Comprimidos recubiertos con película". La "Suspensión de recubrimiento" debe agitarse nuevamente antes de usar y seguir agitándose lentamente durante el proceso de recubrimiento (pulverización).
Descripción narrativa más específica de un procedimiento de fabricación alternativo de los comprimidos de una capa:
a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1 mm antes del pesado.
b) Se disuelven la L-arginina y la copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con un mezclador de hélice para producir el "Líquido de granulación".
c) Se calienta el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en una cámara del granulador con lecho fluido a 70°C-80°C durante más de 15 minutos hasta que la temperatura del producto alcanza los 60°C.
d) Se añade BI 1356 en el contenedor, luego se mezcla con el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en el granulador con lecho fluido.
e) Se atomiza el "líquido de granulación" en la mezcla para la granulación en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulación.
f) Al final de la atomización, se seca el granulado resultante a 70°C-80°C hasta el valor del LDD deseado (a saber, 1-2%) en el caso de que el LDD sea de más del 2%.
g) El granulado se tamiza utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm.
h) El granulado tamizado y la sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) se mezclan con un mezclador adecuado. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo.
i) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se añade al granulado. Posteriormente se produce la "Mezcla final" mediante el mezclado final en el mezclador.
j) Se comprime la "mezcla final" en comprimidos con una prensa rotatoria.
k) Se disuelven la hipromelosa y el propilenglicol en agua purificada con un mezclador de hélice. Se dispersa talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (amarillo, o amarillo y rojo) en agua purificada con un homomezclador. Se añade la suspensión en la disolución de hipromelosa, luego se mezcla con un mezclador de hélice a temperatura ambiente para producir la "Suspensión de recubrimiento".
l) Se recubren los núcleos de los comprimidos con la "suspensión de recubrimiento" hasta el aumento de peso deseado para producir los "comprimidos con cubierta pelicular". Se debe agitar la "suspensión de recubrimiento" de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización).
2. Comprimido de dos capas
La composición de los comprimidos de dos capas para una FDC de inhibidor de la DPP4 de la presente invención (BI 1356) hidrocloruro de metformina (comprimidos con cubierta pelicular) se muestra en la tabla 2.
Tabla 2: Composición de los comprimidos de dos capas con FDC de BI 1356 hidrocloruro de metformina
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Procedimiento de fabricación (comprimidos de dos capas):
Los comprimidos de dos capas con FDC del inhibidor de la DPP4 de esta descripción (por ejemplo, BI 13569) hidrocloruro de metformina se producen mediante un procedimiento de granulación por vía húmeda de alto cizallamiento (para el granulado del inhibidor de la DPP4), un procedimiento de granulación en lecho fluido (para el granulado del hidrocloruro de metformina) y el procedimiento de prensado de las dos capas con una prensa rotatoria multicapas.
Granulado de inhibidor de la DPP4: Al utilizar un granulador de alto cizallamiento, se mezcla previamente el ingrediente activo del inhibidor de la DPP4 con los diluyentes D-manitol y almidón pregelatinizado. Se humedece la mezcla con líquido de granulación, que contiene agua purificada y copovidona como algutinante. Después de mezclarlo, secarlo y tamizarlo, se mezcla el granulado secado con estearato de magnesio como lubricante.
Descripción narrativa más específica del procedimiento de fabricación para el granulado de BI 1356:
a. La copovidona y la L-arginina se disuelven en agua purificada a temperatura ambiente para producir el líquido de granulación.
b. Se mezclan BI 1356, manitol y almidón pregelatinizado en un mezclador adecuado, para producir la premezcla. c. Se humedece la premezcla con el líquido de granulación y se granula posteriormente.
d. Se tamiza el granulado húmedo a través de una criba adecuada.
e. Se seca el granulado a unos 50°C (máximo 60°C) en un secador adecuado hasta que se obtiene el valor de pérdida deseado por secado.
f. Se tamiza el granulado secado a través de una criba con un tamaño de malla de 1,0 mm.
g. El estearato de magnesio se pasa por una criba de 1,0 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la "mezcla final A" mediante un mezclado final en el mezclador adecuado.
Granulado de hidrocloruro de metformina: Se tratan previamente el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz calentándolos en una cámara del granulador con lecho fluido para retirar el exceso de ácido clorhídrico y/o las impurezas. Después del pretratamiento del hidrocloruro de metformina y del almidón de maíz, se lleva a cabo la granulación en lecho fluido mediante la atomización del "líquido de granulación" compuesto de copolividona (Kollidon VA64) y agua purificada. Después de finalizar la granulación en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el granulado de hidrocloruro de metformina:
a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina mediante una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1 mm antes del pesado.
b) Se disuelve la copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con un mezclador de hélice para producir el "líquido de granulación"
c) Se calienta el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en una cámara de un granulador con lecho fluido a 70°C-80°C durante más de 15 minutos hasta que la temperatura del producto alcanza los 60°C.
d) Se atomiza el "líquido de granulación" en la mezcla para la granulación en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulación.
e) Al final de la atomización, se seca el granulado resultante a 70°C-80°C hasta el valor del LDD deseado (a saber, 1-2%) en el caso de que el LDD sea más del 2%.
f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm.
g) El granulado tamizado y la sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) se mezclan con un mezclador adecuado. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de utilizarlo.
h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la "mezcla final B" mediante el mezclado final en el mezclador.
Se comprimen la "mezcla final A" y la "mezcla final B" en comprimidos de dos capas mediante una prensa rotatoria multicapa. Los núcleos de los comprimidos se pueden revestir con una película mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y dióxido de titanio.
Descripción narrativa más específica del procedimiento de fabricación para la cubierta pelicular:
a) Se disuelven la hipromelosa y el propilenglicol en agua purificada con un mezclador de hélice. Se dispersa talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (amarillo, rojo o amarillo y rojo) en agua purificada con un homomezclador. Se añade la suspensión en la disolución de hipromelosa y luego se mezcla con un mezclador de hélice a temperatura ambiente para producir la "suspensión de recubrimiento".
b) Se recubren los núcleos de los comprimidos con la "suspensión de recubrimiento" hasta el aumento de peso deseado para producir los "comprimidos con cubierta pelicular". Se debe agitar la "suspensión de recubrimiento" de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización).
3. Comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey
La composición del comprimido en comprimido o los comprimidos en ojo de buey para un FDC de inhibidor de la DPP4 de esta descripción (BI 1356) hidrocloruro de metformina (comprimidos con cubierta pelicular) se muestra en la tabla 3.
Tabla 3: Composición del comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey con FDC de BI 1356 hidrocloruro de metformina
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Procedimiento de fabricación (comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey):
El comprimido en comprimido o los comprimidos en ojo de buey con FDC de inhibidor de la DPP4 de esta descripción (por ejemplo, BI 1356) hidrocloruro de metformina se producen mediante un procedimiento de granulación húmeda de alto cizallamiento (para el granulado del inhibidor de la DPP4), una prensa rotatoria (para el comprimido con el núcleo de inhibidor de la DPP4), un procedimiento de granulación en lecho fluido (para el granulado del hidrocloruro de metformina) y un procedimiento con revestimiento por compresión con un revestidor por compresión.
Comprimido con núcleo de inhibidor de la DPP4: Al utilizar un granulador de alto cizallamiento, se mezcla previamente el ingrediente activo del inhibidor de la DPP4 con los diluyentes D-manitol y almidón pregelatinizado. Se humedece la mezcla con líquido de granulación, que contiene agua purificada y copovidona como aglutinante. Después de una mezclarlo, secarlo y tamizarlo, se mezcla el granulado secado con estearato de magnesio como lubricante.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para los comprimidos con núcleo de BI 1356: a. La copovidona y la L-arginina se disuelven en agua purificada a temperatura ambiente para producir el líquido de granulación.
b. BI 1356, manitol y almidón pregelatinizado se mezclan en un mezclador adecuado, para producir la premezcla. c. Se humedece la premezcla con el líquido de granulación y se granula posteriormente.
d. Se tamiza el granulado húmedo por una criba adecuada.
e. Se seca el granulado a unos 50°C (máximo 60°C) en un secador adecuado hasta que se obtiene el valor de pérdida deseado por secado.
f. Se tamiza el granulado secado por una criba con un tamaño de malla de 1,0 mm.
g. El estearato de magnesio se pasa por una criba de 1,0 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la "mezcla final" mediante un mezclado final en el mezclador adecuado.
h. Se comprime la "mezcla final" en "comprimidos con núcleo de BI 1356" con una prensa rotatoria.
Granulado de hidrocloruro de metformina: Se tratan previamente el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz calentándolos en una cámara del granulador con lecho fluido para retirar el exceso de ácido clorhídrico y/o las impurezas. Después del pretratamiento del hidrocloruro de metformina y del almidón de maíz, se lleva a cabo la granulación en lecho fluido mediante atomización del "líquido de granulación" compuesto de copolividona (Kollidon VA64) y agua purificada. Después de finalizar la granulación en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el granulado de hidrocloruro de metformina:
a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1 mm antes del pesado.
b) Se disuelve copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con un mezclador de hélice para producir el "líquido de granulación"
c) Se calienta el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en una cámara del granulador con lecho fluido a 70°C-80°C durante más de 15 minutos hasta que la temperatura del producto alcanza los 60°C.
d) Se atomiza el "líquido de granulación" en la mezcla para la granulación en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulación.
e) Al final de la atomización, se seca el granulado resultante a 70°C-80°C hasta el valor de LDD deseado (a saber, 1-2%) en el caso de que el LDD sea más del 2%.
f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm.
g) El granulado tamizado y la sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) se mezclan con un mezclador adecuado. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo.
h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce el "granulado de hidrocloruro de metformina" (mezcla final) mediante el mezclado final en el mezclador.
Los "comprimidos con núcleo de inhibidor de la DPP4" y el "granulado de hidrocloruro de metformina" se comprimen en un comprimido en comprimido o en comprimidos en ojo de buey mediante un revestidor por compresión. La diferencia entre el comprimido en comprimido y el comprimido en ojo de buey es la posición del comprimido central.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el comprimido en comprimido:
a) Ponga una mitad del granulado de hidrocloruro de metformina en una matriz.
b) Coloque un comprimido con núcleo de BI 1356 sobre la superficie del granulado de hidrocloruro de metformina. c) Cubra el núcleo del comprimido con la segunda mitad del granulado de hidrocloruro de metformina y luego comprima en el comprimido (comprimido en comprimido).
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para los comprimidos en ojo de buey:
a) Ponga el granulado de hidrocloruro de metformina en una matriz.
b) Coloque el comprimido con núcleo de BI 1356 sobre el granulado de hidrocloruro de metformina en la matriz y luego comprima en el comprimido (comprimido en ojo de buey).
Los comprimidos se pueden recubrir con una película mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y dióxido de titanio.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para la cubierta pelicular:
a) Se disuelven la hipromelosa y el propilenglicol en agua purificada con un mezclador de hélice. Se dispersa talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (amarillo, o amarillo y rojo) en agua purificada con un homomezclador. Se añade la suspensión en la disolución de hipromelosa y luego se mezcla con un mezclador de hélice a temperatura ambiente para producir la "suspensión de recubrimiento".
b) Se recubren los núcleos de los comprimidos con la "suspensión de recubrimiento" hasta aumentar el peso deseado para producir los "comprimidos con cubierta pelicular". Se debe agitar la "suspensión de recubrimiento" de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización).
4. Capa de fármaco con inhibidor de la DPP-4 en tabletas de metformina HCl (cubierta pelicular para carga de fármaco)
La composición de una FDC de inhibidor de la DPP4 de esta descripción (BI 1356) hidrocloruro de metformina (comprimidos con cubierta pelicular) que se preparan mediante la carga del fármaco mediante recubrimiento pelicular sobre el comprimido de hidrocloruro de metformina se muestra en la tabla 4.
Tabla 4: Composición del revestimiento de BI 1356 sobre el comprimido de hidrocloruro de metformina de una FDC de BI 1356 hidrocloruro de metformina
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Procedimiento de fabricación (capa de inhibidor de la DPP4 mediante recubrimiento con película sobre el comprimido de hidrocloruro de metformina):
La FDC de inhibidor de la DPP4 (por ejemplo, BI 1356) hidrocloruro de metformina con revestimiento del fármaco se produce mediante un procedimiento de granulación en lecho fluido, un procedimiento de tableteado convencional y un procedimiento de recubrimiento con película con tres etapas: revestimiento de sellado, carga del fármaco y sobrerrecubrimiento. Se puede omitir el sobrerrecubrimiento al combinarlo con la carga del fármaco, si la estabilidad resulta aceptable.
Comprimidos de hidrocloruro de metformina: Se tratan previamente el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz calentándolos en una cámara del granulador con lecho fluido para retirar el exceso de ácido clorhídrico y/o las impurezas. Después del pretratamiento del hidrocloruro de metformina y del almidón de maíz, se lleva a cabo la granulación en lecho fluido mediante la atomización del "líquido de granulación" compuesto de copolividona (Kollidon VA64) y agua purificada. Después de finalizar la granulación en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante. Se comprime la mezcla final en los comprimidos con una prensa rotatoria convencional.
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el granulado de hidrocloruro de metformina:
a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina mediante una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1 mm antes del pesado.
b) Se disuelve la copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con un mezclador de hélice para producir el "líquido de granulación"
c) Se calienta el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en una cámara de un granulador con lecho fluido a 70°C-80°C durante más de 15 minutos hasta que la temperatura del producto alcanza los 60°C.
d) Se atomiza el "líquido de granulación" en la mezcla para granulación en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulación.
e) Al final de la atomización, se seca el granulado resultante a 70°C-80°C hasta el valor del LDD deseado (a saber, 1-2%) en el caso de que el LDD sea de más del 2%.
f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm.
g) El granulado tamizado y la sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) se mezclan con un mezclador adecuado. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo.
h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la "mezcla final" mediante un mezclado final en el mezclador.
i) Se comprime la "mezcla final" en los comprimidos con una prensa rotatoria convencional.
Recubrimiento pelicular: Los comprimidos se recubren con película mediante (1) recubrimiento con sellado: mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y dióxido de titanio, (2) carga con fármaco: mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, BI 1356 como sustancia farmacológica y L-arginina como estabilizante, y (3) sobrerrecubrimiento: mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como un plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y dióxido de titanio,
Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el recubrimiento pelicular con una máquina de recubrir:
a) Se disuelven la hipromelosa y el propilenglicol en agua purificada con un mezclador de hélice. Se dispersa talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (amarillo, rojo o amarillo y rojo) en agua purificada con un homomezclador. Se añade la suspensión en la disolución de hipromelosa, luego se mezcla con un mezclador de hélice a temperatura ambiente para producir la "suspensión de recubrimiento" para el "revestimiento sellador" y el "sobrerrecubrimiento".
b) Se disuelven hipromelosa, propilenglicol y L-arginina en agua purificada con un mezclador de hélice. Se añade BI 1356 (fármaco activo) a la disolución de hipromelosa, luego se dispersa con un mezclador de hélice a temperatura ambiente para producir la "suspensión del fármaco" para la "carga del fármaco".
c) Se recubren los comprimidos de hidrocloruro de metformina con la "suspensión de recubrimiento" hasta el aumento de peso deseado para formar el "revestimiento de sellado". Se debe agitar la "suspensión de recubrimiento" de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización).
d) Después del revestimiento de sellado, se aplica la "suspensión del fármaco" a la superficie de los comprimidos de hidrocloruro de metformina para formar la "capa del fármaco" (carga del fármaco). Se debe agitar la "suspensión del fármaco" de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización). Se puede determinar el criterio de valoración del revestimiento mediante tecnología de análisis de procedimiento (TAP) disponible.
e) Después de la carga del fármaco, se aplica la "suspensión de revestimiento" a los comprimidos cargados con el fármaco BI 1356 para formar el "sobrerrecubrimiento" y para producir los "comprimidos con cubierta pelicular". Se debe agitar la "suspensión de recubrimiento" de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización).
Descripción del producto:
La descripción del producto de comprimidos de una capa de una FDC de BI 1356 hidrocloruro de metformina (núcleo del comprimido y comprimidos con cubierta pelicular) se muestra en la tabla 8 y la tabla 9, respectivamente. Tabla 8: Descripción del producto de comprimidos de una capa de FDC de (núcleo del comprimido) BI 1356 hidrocloruro de metformina
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Tabla 9: Descripción del producto de comprimidos de una capa (recubiertos) de una FDC de BI 1356 hidrocloruro de metformina
Figure imgf000029_0002
Datos de estabilidad:
Datos de estabilidad de comprimidos de una sola capa FDC de BI 1356 Metformina HCl (núcleo de la tableta) con o sin L-arginina se muestra en las siguientes tablas (durante 2 semanas, 1 mes y 3 meses):comprimidos de 2,5+500 mg 12,5 mg de arginina:
Botella de vidrio 60°C
Parámetro de ensayo Inicial
2 W 1 M 3 M Degradación BI 1356 (%)
Total < 0,2 < 0,2 < 0,2 < 0,2
comprimidos de 2,5+500 mg 0 mg arginina:
60Botella de vidrio ° C
Parámetro de ensayo Inicial
2 W 1 M 3 M Degradación BI 1356 (%)
Total < 0,2 1,1 2,9 8,5
comprimidos de 2,5+1000 mg 25 mg de arginina:
60Botella de vidrio ° C
Parámetro de prueba Inicial
2 W 1 M 3 M Degradación BI 1356 (%)
Total < 0,2 < 0,2 < 0,2 0,2 comprimidos de 2,5+1000 mg 0 mg arginina:
60Botella de vidrio ° C Parámetro de prueba Inicial
2 W 1 M 3 M Degradación BI 1356 (%)
Total < 0,2 1,9 4,7 13,6

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende o está hecha de
un inhibidor de la DPP-4 que es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina base libre,
un fármaco asociado que es el hidrocloruro de metformina,
y uno o más excipientes farmacéuticos,
y un agente nucleofílico y/o básico para estabilizar dicho inhibidor de la DPP-4 contra la degradación,
en donde el agente nucleofílico y/o básico es L-arginina.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende
un inhibidor de la DPP-4 que es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina base libre,
un fármaco asociado que es el hidrocloruro de metformina,
uno o más excipientes farmacéuticos,
y un agente de tamponamiento para estabilizar dicho inhibidor de DPP-4 contra la degradación,
en donde el agente de tamponamiento es L-arginina.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que dicho inhibidor de la DPP-4 está estabilizado contra la degradación química.
4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el inhibidor de la DPP-4 está presente en un intervalo de dosificación de 0,5 mg a 20 mg.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el inhibidor de la DPP-4 está presente en un intervalo de dosificación de 0,5 mg a 10 mg.
6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el inhibidor de la DPP-4 está presente en una fuerza de dosis de 0,5, 1, 2,5, 5 o 10 mg.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el inhibidor de la DPP-4 está presente en una fuerza de dosificación de 2,5 mg.
8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el hidrocloruro de metformina está presente en un intervalo de dosificación de 100 mg a 1500 mg.
9. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el hidrocloruro de metformina está presente en una fuerza de dosis de 250, 500, 625, 750, 850 o 1000 mg.
10. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el hidrocloruro de metformina está presente en una dosis de 500 mg, 850 mg o 1000 mg.
11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la L-arginina está presente desde 1 mg hasta 50 mg.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que la L-arginina está presente desde 1 mg hasta 25 mg.
13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el inhibidor de la DPP-4 y la L-arginina están presentes en una relación en peso de 1:20 a 10: 1.
14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el inhibidor de la DPP-4 y la L-arginina están presentes en una relación en peso de 1:15 a 10: 1.
15. La composición farmacéutica según la reivindicación 13 o 14, en la que el inhibidor de la DPP-4 y la L-arginina están presentes en una relación en peso de 1:10 a 10: 1.
16. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en una o más cargas que incluyen D-manitol, almidón de maíz y almidón pregelatinizado; un aglutinante que incluye copovidona; un lubricante que incluye estearato de magnesio; y un deslizante que incluye sílice anhidra coloidal.
17. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende copovidona como aglutinante.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende además uno o más de los siguientes: el almidón de maíz como carga, el lubricante estearato de magnesio y la sílice coloidal anhidra deslizante como deslizante.
19. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la forma de dosificación de un comprimido.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el comprimido se selecciona entre un comprimido de una sola capa, un comprimido de dos capas, un comprimido recubierta a presión (que incluye un comprimido en tableta y un comprimido de ojo de buey) y un comprimido que Está recubierto con película para la carga de drogas.
21. La composición farmacéutica según la reivindicación 19 o 20, en la que el comprimido comprende una cubierta pelicular.
22. La composición farmacéutica según la reivindicación 21, en la que la cubierta pelicular comprende un agente de cubierta pelicular, tal como, por ejemplo, hipromelosa; un plastificante, tal como por ejemplo propilenglicol; opcionalmente un deslizante, tal como por ejemplo talco, y opcionalmente uno o más pigmentos como, por ejemplo, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo y/u óxido de hierro amarillo.
23. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición farmacéutica es un comprimido de una sola capa, en la que aplica uno o más de los siguientes:
- el porcentaje de hidrocloruro de metformina es del 85% en peso del núcleo total del comprimido,
- el porcentaje de inhibidor de la DPP-4 es del 0,2% al 0,4% en peso del núcleo total del comprimido,
- el porcentaje de L-arginina es del 2% en peso del núcleo total del comprimido,
- la resistencia al aplastamiento del comprimido es superior o igual a 100 N,
- la friabilidad del comprimido es inferior o igual al 0,5%,
- el grosor del comprimido es de 5,7 a 8,4 mm.
- el peso del núcleo del comprimido es de 590 a 1180 mg, y
- el tiempo de disgregación del comprimido es inferior o igual a 15 min.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19-23, que es una forma de dosificación de liberación inmediata, caracterizado por que en un ensayo de disolución, después de 45 minutos, se disuelve al menos el 75% en peso de cada uno de los ingredientes activos.
25. Una composición farmacéutica sólida que comprende o está hecha de
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
hidrocloruro de metformina,
L-arginina,
y una o más cargas, uno o más aglutinantes, uno o más deslizantes y/o uno o más lubricantes.
26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 25, en la que 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina tiene una distribución de tamaño de partícula de X90 <200 |jm.
27. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 16 o 25 que comprende incorporar los ingredientes activos y L-arginina en uno o más excipientes farmacéuticos, tal como, por ejemplo, uno o más excipientes farmacéuticos seleccionados de D-manitol, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, copovidona, estearato de magnesio y sílice coloidal anhidra.
28. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, que comprende los ingredientes activos en una cantidad de:
(1) 2,5 mg de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina y 500 mg de hidrocloruro de metformina; o
(2) 2.5 mg de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina y 850 mg de hidrocloruro de metformina; o
(3) 2.5 mg de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, y 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
29. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, 28, que comprende una o más de las siguientes cantidades (% en peso de la masa total de comprimido recubierto):
0,1-0,5 % Inhibidor de la DPP-4;
47-85 % metformina HCl,
0,07-2,2 % L-arginina,
3,9-8,1 % aglutinante,
2,3-5,9 % carga 1,
0-4,4 % carga 2,
0-33 % carga 3,
0,7-1,5 % lubricante, y
0,1-0,5% deslizante
30. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, 28, 29, que comprende una o más de las siguientes cantidades (% en peso de la masa de comprimido recubierto total):
0,1-0,5% Inhibidor de la DPP-4,
47-85 % metformina HCl,
0,07-2,2 % L-arginina,
3,9-8,1 % aglutinante que es copovidona,
2,3-5,9 % carga 1 que es almidón de maíz,
0-4,4 % carga 2 que es almidón pregelatinizado,
0-33 % carga 3 que es D-manitol,
0,7-1,5% lubricante que es estearato de magnesio, y
0,1-0,5 % Deslizante que es sílice coloidal anhidra.
31. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, 28, 29, 30, que es una composición farmacéutica sólida oral, preferiblemente un comprimido, particularmente un comprimido monocapa que comprende o está hecho de
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina en una cantidad de 2,5 mg,
hidrocloruro de metformina en una cantidad de 500 mg, 850 mg o 1000 mg,
L-arginina,
almidón de maíz como carga, copovidona como aglutinante, sílice coloidal anhidra como deslizante y estearato de magnesio como lubricante.
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Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
HUE035130T2 (en) 2007-09-10 2018-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv A method for preparing compounds useful as SGLT inhibitors
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
MX2011008416A (es) 2009-02-13 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Int Medicaciones antidiabeticas que comprenden un inhibidor de dpp-4 (linagliptina) opcionalmente en combinacion con otros antidiabeticos.
PE20120017A1 (es) * 2009-02-13 2012-02-12 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2, un inhibidor de dpp-iv, opcionalmente, un agente antidiabetico adicional, y sus usos
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
DK2451797T3 (da) 2009-07-10 2013-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Fremgangsmåde til krystallisation for 1-(b-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-fluorphenyl)-2- thienylmethyl]benzen
SI2459531T1 (sl) * 2009-07-31 2020-02-28 Krka, D.D., Novo Mesto Granulat, ki obsega vildagliptin, in postopek njegove priprave
CN102770151B (zh) 2009-08-03 2018-07-31 因卡伯实验室有限责任公司 用于刺激肠道内肠促胰岛素产生的吞咽式囊和方法
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
CA2775962C (en) 2009-09-30 2017-09-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
US20120219623A1 (en) * 2009-10-02 2012-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
EP2488515B1 (en) 2009-10-14 2017-01-04 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
EP2490534A4 (en) * 2009-10-23 2013-06-12 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4 INHIBITORS WITH PIOGLITAZONE
ES2693686T3 (es) * 2009-11-13 2018-12-13 Astrazeneca Ab Formulaciones de comprimidos de liberación inmediata
JP5775522B2 (ja) 2009-11-13 2015-09-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 二層錠製剤
PH12012501037A1 (en) * 2009-11-27 2013-01-14 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
US8562589B2 (en) 2009-12-24 2013-10-22 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and method of delivery
EP2356985A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
PH12012502161A1 (en) * 2010-05-05 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
CA2797310C (en) 2010-05-05 2020-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glp-1 receptor agonist and dpp-4 inhibitor combination therapy
TWI599360B (zh) 2010-05-11 2017-09-21 健生藥品公司 醫藥調配物
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
CN102970981A (zh) * 2010-07-06 2013-03-13 詹森药业有限公司 糖尿病协同治疗制剂
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TR201010683A1 (tr) * 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Vildagliptin formülasyonları.
US9283179B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc GnRH preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8969293B2 (en) 2010-12-23 2015-03-03 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising exenatide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9284367B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402806B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8809269B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9629799B2 (en) 2010-12-23 2017-04-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8980822B2 (en) 2010-12-23 2015-03-17 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising pramlintide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402807B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9415004B2 (en) 2010-12-23 2016-08-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8734429B2 (en) 2010-12-23 2014-05-27 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US8846040B2 (en) 2010-12-23 2014-09-30 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising etanercept for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10639272B2 (en) 2010-12-23 2020-05-05 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9861683B2 (en) 2010-12-23 2018-01-09 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9259386B2 (en) 2010-12-23 2016-02-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
BR112013019026A2 (pt) * 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
UY33937A (es) * 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
RS55056B1 (sr) 2011-04-13 2016-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
ES2713566T3 (es) 2011-07-15 2019-05-22 Boehringer Ingelheim Int Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20140248345A1 (en) * 2011-10-24 2014-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with atorvastatin
CN103172633B (zh) * 2011-12-22 2016-08-03 成都地奥制药集团有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013179307A2 (en) * 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
JP6215940B2 (ja) * 2012-08-13 2017-10-18 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト ８−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその医薬的に許容され得る塩を含む安定な医薬組成物
US20150246117A1 (en) 2012-09-24 2015-09-03 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
UY35065A (es) * 2012-10-08 2014-05-30 Lg Life Sciences Ltd Fármaco combinado que comprende gemigliptina y metformina y método para su preparación
WO2014056942A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
WO2014080383A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) inhibitors in combination with other antidiabetics
WO2014096983A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014122671A2 (en) * 2013-02-08 2014-08-14 Hetero Research Foundation Solid oral compositions of saxagliptin
JP2016510795A (ja) 2013-03-15 2016-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓保護及び腎臓保護の抗糖尿病治療におけるリナグリプチンの使用
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP2016520564A (ja) 2013-04-18 2016-07-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物、治療方法及びその使用
JP5922310B2 (ja) * 2013-07-25 2016-05-24 株式会社三和化学研究所 医薬製剤
WO2015110962A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Wockhardt Limited Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and linagliptin or salts thereof
CN104840960A (zh) * 2014-02-14 2015-08-19 广东东阳光药业有限公司 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
BR112016026541B1 (pt) * 2014-05-13 2022-01-25 Magink Comércio De Imagem Gráfica Ltda. - Me Processo de preparação de dispersão de homopolímero de cloreto de vinila com alto teor de hidroxila livre como adesivo
JP6685936B2 (ja) * 2014-06-06 2020-04-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 形状適合性剥離性フィルムをベースとした物品
CN105520913B (zh) * 2014-09-28 2020-06-23 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种包含沙格列汀的微丸、其用途及其制备方法
CN104288144A (zh) * 2014-10-22 2015-01-21 上海麦步医药科技有限公司 含有维格列汀、盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法
CN105582008A (zh) * 2014-11-14 2016-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 一种含有维格列汀和二甲双胍的组合物及其制备方法
CN107810005B (zh) 2015-06-17 2021-04-20 赫克萨尔股份公司 阿格列汀制剂
CN104856970B (zh) * 2015-06-23 2017-08-25 张磊 一种治疗ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂
AU2016287843B2 (en) * 2015-07-02 2021-06-17 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
WO2017033115A1 (en) * 2015-08-21 2017-03-02 Alembic Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical composition of alogliptin and metformin fixed dose combination
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
US20180344647A1 (en) * 2015-12-04 2018-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP7001332B2 (ja) * 2016-03-29 2022-01-19 小林製薬株式会社 造粒物
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
MX2019005435A (es) 2016-11-10 2019-07-10 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos para tratamiento y sus usos.
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
TR201620309A2 (tr) * 2016-12-30 2018-07-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
WO2018185669A1 (en) * 2017-04-07 2018-10-11 Zenvision Pharma Llp Effervescent compositions comprising saxagliptin or salt thereof
JP2020521795A (ja) 2017-05-31 2020-07-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング （Ｅ）−４−（２−（アミノメチル）−３−フルオロアリルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドを含む医薬組成物および医薬剤形、それらの調製方法、治療方法およびそれらの使用
CA3079245A1 (en) * 2017-07-13 2019-03-21 Tab Protein, Llc Supplement tablet and packaging
EP3456320A1 (de) 2017-09-15 2019-03-20 Stada Arzneimittel Ag Dpp-4-inhibitor-mono-zusammensetzung
EP3456319A1 (de) 2017-09-15 2019-03-20 Stada Arzneimittel Ag Dpp-4-inhibitor-zusammensetzung
WO2020013777A2 (en) 2018-04-27 2020-01-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tablet formulations comprising metformin and sitagliptin
GR1009644B (el) * 2018-09-25 2019-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
WO2020098904A1 (en) 2018-11-12 2020-05-22 Pharmaceutical Oriented Services Ltd Dosage form containing metformin and a dipeptidyl peptidase iv inhibitor
CN109432030A (zh) * 2018-12-03 2019-03-08 瀚晖制药有限公司 一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备方法
TR201907905A1 (tr) * 2019-05-24 2020-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Alogli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren bi̇r kombi̇nasyon
US11590090B2 (en) 2019-09-14 2023-02-28 Anzen Pharmaceuticals, LLC Acetaminophen formulation with protection against toxic effects of overdose
KR102362342B1 (ko) * 2020-01-31 2022-02-14 주식회사 경보제약 빌다글립틴 및 메트포민 포함하는 복합 정제
WO2021160608A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
GB2599950A (en) * 2020-10-16 2022-04-20 Zentiva Ks Pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities and methods for producing the same
WO2022173406A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for formulations of linagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN117858703A (zh) 2021-07-22 2024-04-09 新梅斯托克公司 用于制备包含利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物的方法
KR20230051096A (ko) * 2021-10-08 2023-04-17 (주)셀트리온 안정성이 개선된 당뇨병 치료용 약학 조성물
CN120513087A (zh) 2022-10-25 2025-08-19 星岩制药有限公司 用于肥胖症和其他疾病的组合疗法和轮换组合疗法
KR20250000758A (ko) 2023-06-27 2025-01-03 주식회사 경보제약 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합 정제
EP4548913A1 (en) 2023-11-06 2025-05-07 Genepharm S.A. A monolayer tablet of linagliptin and metformin
WO2025157944A1 (en) 2024-01-23 2025-07-31 Genepharm S.A. A tablet of linagliptin and metformin
CN117982444A (zh) * 2024-03-04 2024-05-07 湖北广辰药业有限公司 一种利格列汀二甲双胍组合物及其制备方法
WO2025227129A2 (en) 2024-04-25 2025-10-30 Starrock Pharma Llc Delivery vehicles comprising proglucagon derived polypeptides and anabolic polypeptides and uses thereof

Family Cites Families (478)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (es) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
AU508480B2 (en) 1977-04-13 1980-03-20 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
JPS6130567A (ja) 1984-07-23 1986-02-12 Shiseido Co Ltd 尿素の安定化法
JPS61124383A (ja) 1984-11-16 1986-06-12 Unitika Ltd 固定化線維素溶解活性酵素の安定化法
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
CA1242699A (en) 1985-02-01 1988-10-04 Bristol-Myers Company Cefbuperazone and derivatives thereof
US4741898A (en) 1985-04-01 1988-05-03 Fisher Scientific Company Stabilized stain composition
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
DE3688827T2 (de) 1985-10-25 1994-03-31 Beecham Group Plc Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
US5034225A (en) 1985-12-17 1991-07-23 Genentech Inc. Stabilized human tissue plasminogen activator compositions
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
ATE72244T1 (de) 1986-03-21 1992-02-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
WO1987006941A1 (en) 1986-05-05 1987-11-19 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPS6440433A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
EP0342675B1 (en) 1988-05-19 1995-01-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel quinolonecarboxylic acid derivatives
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
IL97219A (en) 1990-02-19 1995-12-08 Ciba Geigy Ag Biphenyl substituted aliphatic amino compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
DK0475482T3 (da) 1990-09-13 1995-04-03 Akzo Nobel Nv Stabiliserede faste kemiske midler
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5614519A (en) 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
EP0581552B1 (en) 1992-07-31 1998-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same
TW252044B (es) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
WO1994015605A1 (en) 1993-01-14 1994-07-21 Cell Therapeutics, Inc. Acetal or ketal substituted therapeutic compounds
CA2118117A1 (en) 1993-02-18 1994-08-19 Shigeki Fujiwara Adenosine uptake inhibitor
JP3726291B2 (ja) 1993-07-05 2005-12-14 三菱ウェルファーマ株式会社 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
EP0785927B1 (en) 1994-10-12 2003-08-27 Euroceltique S.A. Novel benzoxazoles
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
EP0825993A1 (en) 1995-05-19 1998-03-04 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
JPH08333339A (ja) 1995-06-08 1996-12-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 光学活性なピペリジン酢酸誘導体の製造法
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE215068T1 (de) 1995-12-26 2002-04-15 Alteon Inc N-acylaminoalkylhydrazinecarboximidamide
US5891855A (en) 1996-02-12 1999-04-06 The Scripps Research Institute Inhibitors of leaderless protein export
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TWI240627B (en) 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
AU1153097A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
AU720366B2 (en) 1996-09-23 2000-06-01 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate D
EP0937056A1 (en) 1996-10-28 1999-08-25 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
EP0941114B1 (en) 1996-11-12 2005-02-23 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 peptides
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
TR199901968T2 (xx) 1996-12-24 1999-12-21 Biogen, Inc. Sabit s�v� interferon form�lleri.
DE19705233A1 (de) 1997-02-12 1998-08-13 Froelich Juergen C Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
JP4608031B2 (ja) 1997-03-13 2011-01-05 ヘキサル アーゲー アミノ酸／シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
AR012894A1 (es) 1997-06-13 2000-11-22 Lilly Co Eli Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma.
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
IL136499A0 (en) 1997-12-05 2001-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Astrazeneca Pyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pypyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pyridazinone compounds, process for their preparatioridaziones compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, a n, pharmaceutical compositions containing them, a process for prepating the pharmaceutical compositiprocess for preparing the pharmaceutical compositions, and use thereof ons, and use thereof
TW589174B (en) 1997-12-10 2004-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for treating high-risk impaired glucose tolerance
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
EP1054012B1 (en) 1998-01-05 2003-06-11 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
US6803357B1 (en) 1998-02-02 2004-10-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US20030013740A1 (en) 1998-03-27 2003-01-16 Martin P. Redmon Stable dosage forms of fluoxetine and its enantiomers
WO1999050248A1 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same
CA2268621A1 (en) 1998-04-13 1999-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
JP4748627B2 (ja) 1998-07-15 2011-08-17 旭化成ケミカルズ株式会社 賦形剤
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
WO2000066101A2 (en) 1999-04-30 2000-11-09 City Of Hope Method of inhibiting glycation product formation
AU4431000A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel use
US20040152659A1 (en) 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
AU5294100A (en) 1999-05-27 2000-12-18 University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
JP4635340B2 (ja) 1999-05-31 2011-02-23 三菱化学株式会社 Ｈｇｆ凍結乾燥製剤
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
JP4156807B2 (ja) 1999-06-01 2008-09-24 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 小型ミル及びその方法
WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
SK8902002A3 (en) 1999-12-23 2002-11-06 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
SK9742002A3 (en) 2000-01-07 2003-02-04 Transform Pharmaceuticals Inc High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
ES2487897T3 (es) 2000-01-21 2014-08-25 Novartis Ag Combinaciones que consisten de inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
CA2369076A1 (en) 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
CA2401356A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drug
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
US6399101B1 (en) 2000-03-30 2002-06-04 Mova Pharmaceutical Corp. Stable thyroid hormone preparations and method of making same
DK1283735T4 (da) 2000-03-31 2013-02-04 Royalty Pharma Collection Trust Fremgangsmåde til forbedring signalering af øceller ved diabetes mellitus og til forebyggelse deraf
CA2403962C (en) 2000-03-31 2009-12-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Powdery preparation for transmucosal administration comprising a medicine of high molecular weight and exhibiting an improved storage stability
JP2001292388A (ja) 2000-04-05 2001-10-19 Sharp Corp 再生装置
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6962998B2 (en) 2000-06-14 2005-11-08 Toray Industries, Inc. Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
HUP0301622A3 (en) 2000-07-04 2006-05-29 Novo Nordisk As Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them
DE60140708D1 (de) 2000-08-10 2010-01-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivative und deren Verwendung als Medikamente
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
US6722883B2 (en) 2000-11-13 2004-04-20 G & H Technologies Llc Protective coating for abrasive dental tools and burs
US6821261B2 (en) 2000-12-12 2004-11-23 Dj Orthopedics, Llc Orthopedic brace having length-adjustable supports
US20040180925A1 (en) 2000-12-27 2004-09-16 Kenji Matsuno Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
FR2818906B1 (fr) 2000-12-29 2004-04-02 Dospharma Association medicamenteuse d'une biguanine et d'un transporteur, par exemple de metformine et d'arginine
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BR0206831A (pt) 2001-02-02 2004-07-06 Takeda Chemical Industries Ltd Composto, cristal, agente farmacêutico, agentes para profilaxia ou tratamento de diabetes, de complicações diabéticas, de tolerância prejudicada à glucose e de obesidade, inibidor de peptidase, uso de um composto, e, método de produção de um composto
WO2002066015A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
US6610326B2 (en) 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
SK286975B6 (sk) 2001-02-24 2009-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) * 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DE60222667T2 (de) 2001-06-27 2008-07-17 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
US7183290B2 (en) 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
DE60225556D1 (de) 2001-07-03 2008-04-24 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003006424A1 (en) 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
AR035119A1 (es) 2001-08-16 2004-04-14 Lilly Co Eli Anticuerpos humanos antagonistas anti-htnfsf13b
KR20040033048A (ko) 2001-09-14 2004-04-17 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
US20050015820A1 (en) 2001-09-24 2005-01-20 Michael Cowley Assessment of neurons in the arcuate nucleus to screen for agents that modify feeding behavior
BR0213279A (pt) 2001-10-15 2004-10-26 Hemoteq Gmbh Revestimento de stents para impedir a restenose
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
JP2005511636A (ja) 2001-11-26 2005-04-28 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ 自己免疫疾患の治療方法及びそれに関する試薬
EP1457487A4 (en) 2001-12-21 2005-06-22 Toray Finechemicals Co Ltd PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE CIS-PIPERIDINE DERIVATIVES
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
CA2471766C (en) 2001-12-28 2011-01-11 Nrl Pharma, Inc. Compositions for improving lipid metabolism
CA2472882A1 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Use of pyy and glp-1, or an agonist thereof, for the modification of feeding behaviour
US20070197552A1 (en) 2002-01-11 2007-08-23 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
WO2003057200A2 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
ES2445041T3 (es) 2002-01-16 2014-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Método para la preparación de telmisartán amorfo
EP1477182A4 (en) 2002-01-21 2009-05-27 Nrl Pharma Inc NEW ANALGETICS
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
BR0307516A (pt) 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem de liberação imediata contendo dispersões de uma droga sólida
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
ES2377729T3 (es) 2002-02-21 2012-03-30 Valeant International (Barbados) Srl Formulaciones de liberación modificada de al menos una forma de tramadol
US7074798B2 (en) 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
WO2003088900A2 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
EP1500403A4 (en) 2002-04-26 2008-09-17 Ajinomoto Kk MEANS FOR THE PREVENTION / TREATMENT OF DIABETES
AU2003231252A1 (en) 2002-05-09 2003-11-11 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
US7074923B2 (en) 2002-05-31 2006-07-11 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase V inhibitors and precursors thereof
CN100348599C (zh) 2002-06-06 2007-11-14 卫材R&D管理有限公司 新的稠合咪唑衍生物
ES2199061B1 (es) 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1532149B9 (de) 2002-08-21 2011-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-amino-piperidin-1-yl] -xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
EP1537880A4 (en) 2002-09-11 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical Sustained release preparation
CA2498931A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
US20060094722A1 (en) 2002-09-26 2006-05-04 Eisai Co., Ltd. Combination drug
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
EP1558218A1 (en) 2002-10-08 2005-08-03 Ranbaxy Laboratories Limited Gabapentin tablets and methods for their preparation
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
RU2301803C2 (ru) 2002-10-18 2007-06-27 Мерк Энд Ко., Инк. Производные гексагидродиазепинона, фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение для получения лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого диабета
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
WO2004048379A1 (ja) 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
CA2504735C (en) 2002-11-07 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ATE404191T1 (de) 2002-12-10 2008-08-15 Novartis Pharma Ag Kombinationen von einem dpp-iv inhibitor und einem ppar- alpha agonist
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
UA83813C2 (ru) 2002-12-20 2008-08-26 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Порошковое лекарственное средство, которое содержит соль тиотропия и ксинафоат салметерола
WO2004062689A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Chiron Corporation Stabilized aqueous compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (tfpi) or tissue factor pathway inhibitor variant
HRP20050696B1 (en) 2003-01-14 2008-10-31 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
CA2515289A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Weak base salts
PL377614A1 (pl) 2003-03-18 2006-02-06 Novartis Ag Kompozycje zawierające kwasy tłuszczowe i aminokwasy
BRPI0409133B8 (pt) 2003-04-08 2021-05-25 Progenics Pharm Inc preparações farmacêuticas estavéis compreendendo metilnaltrexona
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
FR2855521B1 (fr) 2003-05-28 2005-08-05 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques.
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0411713B8 (pt) 2003-06-20 2021-05-25 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
US7364755B2 (en) 2003-07-07 2008-04-29 Synthon Ip Inc. Modified calcium phosphate excipient
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7132426B2 (en) 2003-07-14 2006-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20050027012A1 (en) 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tablets containing ambroxol
AU2003249492A1 (en) 2003-07-24 2005-02-14 Eswaran Krishnan Iyer Oral compositions for treatment of diseases
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CN1829709A (zh) 2003-08-01 2006-09-06 健亚生物科技公司 对抗黄病毒的双环咪唑衍生物
RU2388460C2 (ru) 2003-08-14 2010-05-10 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг Жидкая водная фармацевтическая композиция, содержащая полипептид фактора vii
CN1964714B (zh) 2003-08-29 2011-09-28 Hdac默克研究有限责任公司 辛二酰苯胺异羟肟酸和吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070072810A1 (en) 2003-10-03 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company, Limited Agent for treating diabetes
BR0304443B1 (pt) 2003-10-28 2012-08-21 processo para obtenção de concentrados de titánio com elevado teor de tio2 e baixo teor de radionuclìdeos a partir de concentrados mecánicos de anatásio.
US7107714B2 (en) 2003-11-10 2006-09-19 Marketing Displays, Inc. Portable snap-fit sign stand
KR20120008093A (ko) 2003-11-17 2012-01-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JPWO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2007-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多発性硬化症予防剤または治療剤
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ATE501135T1 (de) 2003-12-18 2011-03-15 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ547965A (en) 2003-12-24 2009-12-24 Prosidion Ltd 1,2,4-Oxadiazole derivatives as GPCR receptor agonists
US20080234291A1 (en) 2004-01-21 2008-09-25 Marc Karel Jozef Francois Mitratapide Oral Solution
SE0400234D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
CN102199151A (zh) 2004-02-18 2011-09-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、制备及用途
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102127057A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
PL1730131T3 (pl) 2004-03-16 2012-10-31 Boehringer Ingelheim Int Glukopiranozylo-podstawione pochodne benzenu, środki lecznicze zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich wytwarzania
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1740589A1 (de) 2004-04-10 2007-01-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
JP4976281B2 (ja) 2004-05-03 2012-07-18 オメガ バイオ‐ファーマ（アイ．ピー．３）リミテッド 代謝を調節するための材料および方法
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
PT1753748E (pt) 2004-05-12 2009-08-28 Pfizer Prod Inc Derivados de prolina e a sua utilização como inibidores de dipeptidil peptidase iv
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
EP1750750B1 (en) 2004-06-01 2012-02-01 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
US7935723B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
US20050276794A1 (en) 2004-06-09 2005-12-15 Papas Klearchos K Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2511269A1 (en) 2004-07-07 2006-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Multimarker panel based on p1gf for diabetes type 1 and 2
CA2573209A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
EP1782832A4 (en) 2004-08-26 2009-08-26 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
CA2580461A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
RU2007116869A (ru) 2004-10-08 2008-11-20 Новартис АГ (CH) Комбинация органических соединений
NZ554515A (en) 2004-10-12 2009-12-24 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
KR20070068407A (ko) 2004-10-25 2007-06-29 노파르티스 아게 Ｄｐｐ―ｉｖ 억제제, ｐｐａｒ 항당뇨병제 및메트포르민의 조합물
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
US20080318922A1 (en) 2004-12-24 2008-12-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic Pyrrole Derivatives
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
WO2006111169A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Gastrotech Pharma A/S Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug
KR20080000665A (ko) 2005-04-22 2008-01-02 알란토스 파마슈티컬즈 홀딩, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다아제-ⅳ 억제제
EP1875862B1 (en) 2005-04-25 2015-07-15 Hitachi, Ltd. Inspection equipment employing magnetic resonance
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
KR20080016671A (ko) 2005-05-25 2008-02-21 와이어쓰 치환된 3-시아노퀴놀린 및 그것의 중간체를 합성하는 방법
DK1894567T3 (da) 2005-06-03 2012-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Ledsagende farmaceutiske midler og anvendelse deraf
GT200600218A (es) * 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
NZ564285A (en) 2005-06-20 2010-03-26 Decode Genetics Ehf Genetic variants in the TCF7L2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus
ATE483732T1 (de) 2005-07-08 2010-10-15 Pfizer Ltd Madcam-antikörper
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MX2008001799A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Hoffmann La Roche Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de dipeptidil peptidasa iv.
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
SI1942898T2 (sl) 2005-09-14 2014-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidil-peptidazni inhibitorji za zdravljenje diabetesa
SI1931350T2 (sl) 2005-09-14 2021-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Uporaba inhibitorjev dipeptidil peptidaze
ATE429430T1 (de) 2005-09-16 2009-05-15 Arena Pharm Inc Stoffwechselmodulatoren und behandlung damit verbundener erkrankungen
KR101368525B1 (ko) 2005-09-20 2014-03-06 노파르티스 아게 저혈당 증상을 저하시키기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제의 용도
EP1945190A1 (en) 2005-09-22 2008-07-23 Swissco Devcelopment AG Effervescent metformin composition and tablets and granules made therefrom
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
EP1940388A2 (en) 2005-09-30 2008-07-09 Novartis AG Dpp iv inhibtor for use in the treatment of autoimmune diseases and graft rejection
WO2007050485A2 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
EP1943301A4 (en) 2005-11-04 2010-01-13 Ls Corp SYNTHESIS OF MDH POLYMER HYBRID PARTICLES
US8414921B2 (en) * 2005-12-16 2013-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
BRPI0620643A2 (pt) 2005-12-23 2011-12-20 Novartis Ag compostos de heterocìclicos condensados úteis como inibidores de dpp-iv, formulações farmacêuticas, produtos e usos dos compostos
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
BRPI0706423A2 (pt) 2006-01-06 2011-03-29 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
ATE517099T1 (de) 2006-02-15 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzonitril-derivate,pharmazeutische zusammensetzungen mit derartigen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
CN101442994B (zh) 2006-05-16 2013-03-06 吉里德科学公司 用于治疗恶性血液病的方法和组合物
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
NZ574664A (en) 2006-08-17 2012-06-29 Wellstat Therapeutics Corp Combination treatment for metabolic disorders comprising an incretin mimetic such as exendin or a dppv iv inhibitor
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
AR063569A1 (es) 2006-11-06 2009-02-04 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzil- benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo medicamentos que contienen a compuestos de este tipo su uso u procedimiento para su fabricacion
AR063627A1 (es) 2006-11-09 2009-02-04 Boehringer Ingelheim Int Terapia combinada con inhibidores de sgl t-2 y sus composiciones farmaceuticas
EP2094683B1 (en) 2006-12-06 2011-10-12 GlaxoSmithKline LLC Bicyclic compounds and use as antidiabetics
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CL2008000017A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
AR065096A1 (es) 2007-02-01 2009-05-13 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
ME01239B (me) 2007-02-01 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals Co Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon
ATE508108T1 (de) 2007-02-06 2011-05-15 Chelsea Therapeutics Inc Neue verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JP2010521492A (ja) * 2007-03-15 2010-06-24 ネクティド，インク． 徐放性ビグアニド組成物、および即時性ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤組成物を含む抗糖尿病合剤
ES2529149T3 (es) 2007-04-03 2015-02-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Una combinación de inhibidor de dipeptidil peptidasa IV y edulcorante para uso en el tratamiento de la obesidad
AU2008242981B2 (en) 2007-04-16 2014-06-12 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US7910583B2 (en) 2007-05-04 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists
BRPI0721862B1 (pt) 2007-07-09 2016-03-15 Symrise Ag preparação compreendendo sais solúveis estáveis de ácido fenilbenzimidazol sulfônico, e uso de aminoácidos básicos
AR067557A1 (es) 2007-07-19 2009-10-14 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida y metodo de preparacion
PE20090597A1 (es) 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
PE20090987A1 (es) 2007-08-16 2009-08-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CA2696579C (en) 2007-08-17 2017-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purine derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
GB2465132B (en) 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
BRPI0820530A2 (pt) 2007-11-13 2015-06-16 Boehringer Ingelheim Int Anticorpos monoclonais que se ligam ao hgm-csf e composições medicinais compreendendo os mesmos
CA2705821A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions containing insulin and an insulinotropic peptide
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
CA2713361A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
CN101959406A (zh) 2008-03-04 2011-01-26 默沙东公司 二甲双胍和二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的组合的药物组合物
CA2717138A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-membered heterocyclic compounds and bicyclic heteroaryl having glucagon antagonistic action useful for treating diabetes
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
CA2719507C (en) 2008-03-31 2018-03-27 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
CN101590007A (zh) 2008-05-27 2009-12-02 北京瑞伊人科技发展有限公司 一种盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物及其制备
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
NZ604091A (en) 2008-08-15 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
PE20120017A1 (es) 2009-02-13 2012-02-12 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2, un inhibidor de dpp-iv, opcionalmente, un agente antidiabetico adicional, y sus usos
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
MX2011008416A (es) 2009-02-13 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Int Medicaciones antidiabeticas que comprenden un inhibidor de dpp-4 (linagliptina) opcionalmente en combinacion con otros antidiabeticos.
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2012520868A (ja) 2009-03-20 2012-09-10 ファイザー・インク ３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
EP2424507A4 (en) 2009-04-27 2012-10-24 Revalesio Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF INSULIN AND DIABETES RESISTANCE
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
WO2010140111A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
CA2764438A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
CN102573807A (zh) 2009-07-21 2012-07-11 凯克斯生物制药公司 柠檬酸铁剂型
US20120219623A1 (en) 2009-10-02 2012-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
JP5446716B2 (ja) 2009-10-21 2014-03-19 大正製薬株式会社 アルギニン及びカルニチン含有錠剤の製造方法
PH12012501037A1 (en) 2009-11-27 2013-01-14 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
PH12012502161A1 (en) 2010-05-05 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
CA2797310C (en) 2010-05-05 2020-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glp-1 receptor agonist and dpp-4 inhibitor combination therapy
WO2011154496A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Poxel Treatment of type 1 diabetes
US8486453B2 (en) 2010-06-22 2013-07-16 Twi Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions with reduced food effect
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
WO2012039420A1 (ja) 2010-09-21 2012-03-29 国立大学法人九州大学 動脈圧反射機能障害に関連した疾患を治療するためのバイオニック動脈圧反射システム
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012088682A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
EA023330B1 (ru) 2011-05-10 2016-05-31 Сандоз Аг Полиморфная форма бензоата линаглиптина
ES2713566T3 (es) 2011-07-15 2019-05-22 Boehringer Ingelheim Int Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II
US8849828B2 (en) 2011-09-30 2014-09-30 International Business Machines Corporation Refinement and calibration mechanism for improving classification of information assets
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
MX353496B (es) 2012-01-04 2018-01-16 Procter & Gamble Estructuras fibrosas que contienen activos con múltiples regiones.
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013179307A2 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
EP3943084A1 (en) 2012-08-24 2022-01-26 Novartis AG Nep inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling
WO2014056942A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
JP2015533133A (ja) 2012-10-09 2015-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 錠剤製造における水分調節崩壊剤の使用
US9050302B2 (en) 2013-03-01 2015-06-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters
JP2016510795A (ja) 2013-03-15 2016-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓保護及び腎臓保護の抗糖尿病治療におけるリナグリプチンの使用
JP2016520564A (ja) 2013-04-18 2016-07-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物、治療方法及びその使用
EP2996724A1 (en) 2013-05-17 2016-03-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a dpp-4 inhibitor and an alpha-glucosidase inhibitor
JP6507154B2 (ja) 2013-06-14 2019-04-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及びその合併症を治療するためのｄｄｐ−４阻害薬
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN104130258B (zh) 2014-08-13 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 一种二聚体的转化方法
US20160106677A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
US20210299129A1 (en) 2018-07-17 2021-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cardiosafe Antidiabetic Therapy

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