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ES2692450T3 - Formas farmacéuticas de multimicropartículas que resisten a la descarga inmediata del principio activo en presencia de alcohol - Google Patents

Formas farmacéuticas de multimicropartículas que resisten a la descarga inmediata del principio activo en presencia de alcohol Download PDF

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ES2692450T3
ES2692450T3 ES07712232.3T ES07712232T ES2692450T3 ES 2692450 T3 ES2692450 T3 ES 2692450T3 ES 07712232 T ES07712232 T ES 07712232T ES 2692450 T3 ES2692450 T3 ES 2692450T3
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ES
Spain
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agent
pharmaceutical
oral
microparticles
alcohol
Prior art date
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ES07712232.3T
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English (en)
Inventor
Florence Guimberteau
Frédéric DARGELAS
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Flamel Ireland Ltd
Original Assignee
Flamel Ireland Ltd
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Publication date
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Abstract

Forma farmacéutica o dietética oral que comprende micropartículas de tipo depósito de liberación prolongada de al menos un principio activo (PA) y al menos un agente D que es un compuesto farmacéuticamente aceptable cuya velocidad o capacidad para hidratarse o para solvatarse es superior 5 en medio acuoso exento de alcohol que en solución alcohólica, el agente D estando en mezcla con las micropartículas de tipo depósito y representando de un 2 a un 30 % en p/p de la masa total de la mezcla dicha forma farmacéutica oral resistiendo a la descarga inmediata de la dosis de PA en presencia de alcohol dicha forma farmacéutica o dietética oral presentándose en forma de una cápsula, dicho agente D siendo elegido entre el grupo constituido por: - carboxialquilcelulosas reticuladas: carboximetilcelulosas reticuladas (por ejemplo, croscarmelosa de sodio), - (hidroxi)(alquil)celulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), - carboxialquilcelulosas (por ejemplo, carboximetilcelulosa) y sus sales, - polisacáridos, - proteínas, - y sus mezclas.

Description

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DESCRIPCION
Formas farmaceuticas de multimicropartfculas que resisten a la descarga inmediata del principio activo en presencia de alcohol
Sector de la tecnica
El campo de la presente invencion es el de las formas farmaceuticas o dieteticas de liberacion modificada de principios activos medicamentosos (PA) destinados a una administracion por via oral.
La presente invencion se refiere a formas destinadas a la administracion por via oral, que contienen al menos un PA, y que son capaces de mantener una liberacion modificada del PA en una solucion alcoholica, es decir, no sujetas a una descarga de la dosis en presencia de alcohol. De preferencia la invencion se refiere a formas farmaceuticas de liberacion modificada cuyo perfil de liberacion no se ve influido de manera significativa en solucion alcoholica.
La presente invencion se refiere mas particularmente a las formas del tipo previsto en el parrafo precedente y que comprenden una pluralidad de micropartfculas de depositos.
La presente invencion se refiere aun mas particularmente a las formas farmaceuticas para las que se desaconseja la ingestion de alcohol durante la administracion.
La invencion tambien se refiere a un metodo de preparacion de las formas farmaceuticas que se han definido anteriormente.
Estado de la tecnica
El interes de las formas farmaceuticas de liberacion modificada para la administracion de un medicamento se conoce bien. En particular permiten asegurar mejor la cobertura de la necesidad terapeutica, ya que la concentracion plasmatica util de PA se puede mantener durante mas tiempo que en el caso de las formas de liberacion instantanea. Ademas permiten evitar, o limitar, la importancia y el numero de los picos de concentracion plasmatica excesiva en PA, lo que disminuye la toxicidad del medicamento y sus efectos secundarios. Ademas, estos sistemas permiten, por su periodo de accion acumulada, limitar el numero de ingestas diarias, lo que disminuye la obligacion para el paciente y mejora la observancia del tratamiento.
De ese modo se han buscado sistemas que permitan prolongar la accion del medicamento, y las referencias que se refieren a este objetivo son numerosas. En este sentido se consultara la obra de Buri, Puisieux, Doelker y Benoit: Formes Pharmaceutiques Nouvelles, Lavoisier 1985, p. 175-227.
Se han preparado formas de liberacion modificadas (MR, para Modified Release en ingles), en particular para los PA de ventana terapeutica estrecha, es decir, en los que las dosis eficaces son aproximadas a aquellas en las que pueden presentar efectos no deseados, en el fin de disminuir el pico plasmatico (Cmax), siendo el objetivo mantener concentraciones plasmaticas durante un periodo de tiempo prolongado y que permanecen por debajo de los valores en los que se deben temer los efectos no deseados.
Tambien se han desarrollado tales formas para permitir una impregnacion del organismo con PA mas estable y continua, sin que el sujeto tenga necesidad de multiplicar las dosificaciones. De ese modo existen formas que contienen, en una unidad de dosificacion, la cantidad de PA necesario para 24 h de tratamiento, esta forma siendo por supuesto destinada a su administracion una sola vez al dfa.
Entre las formas farmaceuticas de liberacion modificada se pueden distinguir los sistemas en los que la liberacion del PA esta controlada por un revestimiento que rodea el PA, estos sistemas siendo tambien denominados sistemas de depositos. En otro grupo, el de los sistemas matriciales, el PA, dispersado de forma profunda en una matriz, por ejemplo a base de polfmero, se libera del comprimido por difusion y erosion.
Se han realizado numerosos trabajos para asegurar que la liberacion del PA se controla de forma eficaz, con el fin de evitar la sobredosis masiva que resultana de una liberacion accidentalmente inmediata de la cantidad de PA prevista para una liberacion prolongada. Este control es extremadamente importante en la practica, ya que lo mas a menudo son los productos activos de ventana terapeutica estrecha a los que se benefician de la tecnica de liberacion modificada. En este caso, esta liberacion inmediata accidental (dose dumping en ingles, es decir, literalmente 'descarga de la dosis') podna tener efectos exactamente opuestos a aquellos que trataba de alcanzar la tecnica realizada.
Una descarga de la dosis se puede producir por ejemplo en el caso de un comprimido monolttico matricial que el paciente podna masticar antes de deglutir, evitando una etapa de desintegracion lenta en el estomago. Una forma ventajosa de evitar el riesgo relacionado con la masticacion consiste en preparar una forma de micropartfculas, cada micropartfcula teniendo las propiedades de liberacion modificada.
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El recurso a formas de multi(micro)partfculas limita el riesgo de liberacion masiva, y permite disminuir la variabilidad inter- e intra-individual relacionada con el vaciamiento gastrico.
La solicitud PCT WO-A-96/11675 describe microcapsulas de liberacion modificada para la administracion por via oral de principios activos medicamentosos y/o nutricionales (PA), cuyo tamano es inferior o igual a 1000 pm. Estas microcapsulas estan formadas por partfculas revestidas por material de revestimiento constituido por una mezcla de un polfmero filmogeno (etilcelulosa), un agente plastificante hidrofobo (aceite de ricino), un agente tensioactivo o lubricante (estearato de magnesio) y un polfmero nitrogenado (polivinilpirrolidona: povidona, PVP). Estas microcapsulas tambien se caracterizan por su capacidad para permanecer durante largo tiempo (al menos 5 h) en el intestino delgado y permitir, durante esta permanencia, la absorcion del PA durante un periodo de tiempo superior al tiempo de transito natural en el intestino delgado.
La solicitud PCT WO-A-03/030878 describe una forma farmaceutica oral multimicrocapsular en la que la liberacion del PA se rige por un doble mecanismo de desencadenamiento de la liberacion: "tiempo de activacion" y "pH de activacion". Esta forma esta constituida por microcapsulas (de 200 a 600 pm) que comprenden un nucleo que contiene el PA y revestida por un revestimiento (maximo un 40 % en peso), este ultimo comprendiendo un polfmero A hidrofilo portador de grupos funcionales ionizados a pH neutro (Eudragit® L) y un compuesto B hidrofobo (cera vegetal cuyo punto de fusion es igual a 40-90 °C), con B/A comprendida entre 0,2 y 1,5.
El revestimiento de las microcapsulas puede comprender, ademas de los componentes esenciales A y B, otros ingredientes clasicos, tales como en particular:
- colorantes;
- plastificantes como por ejemplo sebacato de dibutilo;
- compuestos hidrofilos como por ejemplo celulosa y sus derivados o polivinilpirrolidona y sus derivados;
- y sus mezclas.
Estos ejemplos ilustran los esfuerzos emprendidos para evitar un fallo de los diferentes sistemas de liberacion modificada del (o de los) PA.
Sin embargo, a pesar de estos esfuerzos, recientemente se ha manifestado una liberacion demasiado rapida de la masa del PA se puede producir durante la ingestion simultanea de la forma farmaceutica MR y alcohol.
Por lo tanto, en Estados Unidos en octubre de 2005, la Food and Drug Administration ha expresado la idea de acuerdo con la cual un estudio de la resistencia de las formas de MR para una descarga de la dosis (dose dumping) potencialmente inducida por alcohol merecena ser realizado para ciertos de medicamentos. Hussain et al., 2005 (URLs:
www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4187B1_01_08-Alcohollnduced.pdf;

www.fda.gov/horms/dockets/ac/05/slides/2005-4187S2_02_Hussain_files/frame.htm) plantea el problema tecnico de identificar nuevas formas farmaceuticas de liberacion modificada, no sensibles al alcohol. Hussain propone una forma farmaceutica de tipo granulo matricial de sera que comprende un revestimiento (a base del compuesto « XXX » no divulgado), la resistencia al alcohol estando relacionada con el caracter « insoluble » de la matriz debido a su compresion y al revestimiento de tipo gelificante.
De hecho, estudios recientes han mostrado que la presencia de alcohol puede acelerar la liberacion de un PA contenido en una forma farmaceutica de MR. Este efecto del alcohol se puede explicar, en primer analisis, por una alteracion del sistema de liberacion modificada o por una modificacion de la solubilidad del PA en presencia de una cantidad significativa de alcohol. Esta situacion es mas probable que se cumpla - y se corre el riesgo de que las consecuencias sean aun mas graves - que la cantidad de bebida alcoholica ingerida sea importante, que el grado de alcohol de la bebida alcoholica sea elevado y que el sujeto sea joven. De hecho en este ultimo caso, el estomago contendra esencialmente la bebida ingerida mezclada con una baja cantidad de jugo gastrico.
Por lo tanto, en la practica, la ingestion de alcohol de forma paralela a la administracion de una forma farmaceutica de MR puede conducir a la liberacion acelerada y potencialmente peligrosa del PA en el paciente. En funcion del tipo de PA, esta liberacion acelerada del PA, de la mejor forma posible, hace que la forma farmaceutica de MR sea totalmente ineficaz, y de la peor forma posible, compromete el pronostico vital del paciente.
Esta aceleracion nociva de la liberacion puede conducir a una perdida de actividad del medicamento: sucedera de ese modo por ejemplo con inhibidores de bombas de protones, cuya liberacion demasiada precoz en el medio gastrico acido conducira a su degradacion, y por lo tanto a la ineficacia del tratamiento.
Por el contrario, mas peligroso es el caso de ciertos tranquilizantes, antidepresivos o los de los analgesicos opiaceos, en los que el pronostico vital estara en juego debido a la gravedad de los efectos secundarios despues de una sobredosis.
Un conjunto particular de medicamentos para los cuales una liberacion masiva del PA podna ser particularmente perjudicial es el de los productos para los cuales existe una interaccion farmacologica desfavorable con el alcohol,
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una incompatibilidad, o un refuerzo de los efectos secundarios:
- por lo tanto los medicamentos del grupo de los analgesicos opiaceos, por ejemplo, tienen como efecto no deseado poder inducir una depresion respiratoria; esto se puede agravar por la ingesta simultanea de alcohol debido a rutas erroneas de neumopartas de deglucion provocadas clasicamente por el abuso de alcohol;
- tambien por ejemplo medicamentos muy usados como tranquilizantes y antidepresivos tienen efectos en el sistema nervioso central (perdida de vigilancia, riesgos de somnolencia) que se acentuan por la ingesta simultanea de alcohol;
- incluso se pueden mencionar las interacciones del alcohol con los antihistammicos (potenciacion del efecto sedante, somnolencia y perdida de atencion, mareos), y
- los antiinflamatorios no esteroides o AINE (potenciacion del riesgo de hemorragias digestivas).
En el caso de las formas monolfticas matriciales, la descarga accidental de la dosis comprende concentraciones de PA muy elevadas a nivel digestivo en el que se encuentra la forma, lo que puede lesiones en ese punto.
Hasta la fecha no se ha resuelto de forma satisfactoria el problema de la descarga de la dosis en presencia de alcohol, en particular en el caso de las formas de multimicropartfculas. En particular existe una necesidad de una forma farmaceutica de multimicroparrtculas deliberacion modificada para la administracion de PA por via oral, capaz de mantener la liberacion modificada del PA en una solucion alcoholica, es decir, cuyo perfil de liberacion del PA no se acelere a riesgo de comprometer el pronostico vital de un paciente, y, de preferencia, cuyo perfil de liberacion del PA no se ve afectado de manera significativa en solucion alcoholica.
La solicitud de patente WO03/013525 describe una forma farmaceutica oral que comprende (i) un agonista de opioide, (ii) un antagonista de opioide en forma que se puede liberar y (iii) un antagonista de opioide en una forma atrapada cuando las formas farmaceuticas se administra intacta (por lo tanto no accesible directamente). La solicitud de patente EP1557179 tambien describe formas farmaceuticas solidas que comprenden un agonista de opioide y un antagonista de opioide. La solicitud de patente EP1044682 describe el metodo de fabricacion de capsulas a base de HPMC. La solicitud de patente WO2006/106344 describe capsulas rellenas con un principio activo y agente modificador y resistencias al mal uso. Estas capsulas pueden estar revestidas con un revestimiento enterico. La solicitud de patente WO2004/056337 describe una forma farmaceutica oral que comprende un nucleo de liberacion controlada y una capsula de gelatina de liberacion inmediata de principio activo y que encapsula el nucleo de liberacion controlada. La solicitud de patente WO2006/125819 describe medicamentos orales multimicroparticulares, que permiten la prevencion del mal uso del principio activo y que comprenden micropartfculas revestidas de liberacion modificada de principio activo. La solicitud de patente WO2007/054378 tambien se refiere a formas farmaceuticas orales multimicroparticulares que permiten evitar el mal uso del principio activo que contiene.
Objetivo de la invencion
Un objetivo esencial de la presente invencion es proponer una forma farmaceutica de multimicropartfculas de liberacion modificada de al menos un principio activo medicamentoso o dietetico (PA), destinada a la administracion por via oral, que permite evitar o limitar una descarga de la dosis (dose dumping en ingles) inducida por el consumo de alcohol durante la administracion de esta forma farmaceutica, lo que permite asegurar una seguridad terapeutica mas elevada y una mayor eficacia.
Otro objetivo esencial de la presente invencion es proponer una forma farmaceutica de multimicropartfculas de liberacion modificada de al menos un PA, destinada a la administracion por via oral, para la cual la liberacion del PA no se ve afectada de forma significativa por la presencia de alcohol.
Las micropartfculas de acuerdo con la invencion estan en forma de capsulas.
Otro objetivo esencial de la presente invencion es proponer una forma farmaceutica de multimicropartfculas de liberacion modificada de al menos un PA, destinada a la administracion por via oral, para la cual el perfil de liberacion in vitro del PA en los medios de disolucion usados clasicamente y exentos de etanol es similar al perfil obtenido en estos mismos medios a los que se ha anadido etanol.
Otro objetivo esencial de la presente invencion es proponer una forma farmaceutica de multimicropartfculas de liberacion modificada de al menos un PA, destinada a la administracion por via oral, que presenta un perfil de liberacion in vitro en presencia de etanol, perfil que no compromete el pronostico vital de un paciente.
Otro objetivo esencial de la presente invencion es proporcionar una forma farmaceutica de multimicroparrtculas de liberacion modificada de al menos un PA, destinada a la administracion por via oral, perfeccionada con respecto a las que se describen en las solicitudes internacionales WO-A-96/11675 y WO-A-03/03878, en particular en terminos del comportamiento en solucion alcoholica.
Otro objetivo esencial de la presente invencion es proponer un metodo de obtencion de una forma farmaceutica de multimicropartfculas de liberacion modificada de al menos un PA, destinada a la administracion por via oral y cuyo
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perfil de liberacion del PA in vitro no se ve afectado de manera significativa en solucion alcoholica, o al menos en el que la liberacion no se acelera a riesgo de comprometer el pronostico vital del paciente.
Definiciones
En el sentido de la presente exposicion de la invencion:
- la abreviatura « PA » se refiere tanto a un solo principio activo como una mezcla de varios principios activos. El PA puede estar en forma libre o en forma de sal, de ester, de hidrato, de solvato, de polimorfo, isomeros u otras formas farmaceuticamente aceptables;
- el alcohol ingerido puede provenir de diferentes bebidas o bebidas alcoholicas tales como cerveza, vino, cocteles, debidas de alto contenido alcoholico o sus mezclas;
- in vitro, el termino « alcohol » al etanol y las expresiones « solucion alcoholica » o « medio alcoholico » representan una solucion acuosa de etanol;
- el termino « hipromelosa » representa hidroxipropilmetilcelulosa o HPMC;
- « micropartfculas de depositos » se refiere a micropartfculas que comprenden PA y que estan revestidas opcionalmente por al menos un revestimiento que permite la liberacion modificada del PA;
- « micropartfcula » se refiere indistintamente a micropartfculas de depositos y/o micropartfculas que comprenden PA no necesariamente revestidas;
- los perfiles de disolucion in vitro se realizan de acuerdo con las indicaciones de la farmacopea europea (5a edicion, § 2.9.3) en las que se describen los medios de disolucion usados clasicamente. Para simular el medio gastrico de un sujeto que ha absorbido una gran cantidad de alcohol, el medio de disolucion se modifica mediante adicion de etanol (c.s.p. un 20 % a un 40 % en volumen);
- la abreviatura « MR » significa: de liberacion modificada;
- la expresion « liberacion modificada » significa que la liberacion del PA in vitro es tal que un 75 % del PA se libera en un tiempo superior a 0,75 h y, de preferencia, superior a 1 h, y mas preferentemente superior a 1,5 h. Una forma farmaceutica de liberacion modificada puede comprender, por ejemplo, una fase de liberacion inmediata y una fase de liberacion lenta. La ideacion modificada puede ser en particular una liberacion prolongada y/o retardada. Las formas farmaceuticas de liberacion modificada se conocen bien en este campo; vease por ejemplo Remington: The science and practice of pharmacy, 19a edicion, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA;
- « liberacion inmediata » significa que la liberacion no es de tipo liberacion modificada y designa la liberacion mediante una forma de liberacion inmediata de la parte mas grande del PA en un tiempo relativamente breve, por ejemplo al menos un 75 % del PA se libera en 0,75 h, de preferencia en 30 min;
- las formas farmaceuticas orales de multimicropartfculas de acuerdo con la invencion estan formadas por numerosas micropartfculas cuyo tamano es inferior al milfmetro. Los diametros de las micropartfculas a las que se hace referencia en la presente exposicion son, salvo indicacion al contrario, diametros medios en volumen. Estas formas de multimicropartfculas se pueden transformar en formas farmaceuticas orales monolfticas tales como capsulas,;
- la similitud entre dos perfiles de disolucion se evalua con la ayuda del factor de similitud f2 tal como se define en el documento "Qualite des produits a liberation modifiee" de la Agencia europea para la evaluacion del medicamento, documento con la referencia CPMP/QWP/604/96 (Anexo 3). Un valor de f2 comprendido entre 50 y 100 indique que los dos perfiles de disolucion son similares;
- por « descarga de la dosis » (dose dumping), se hace referencia a una liberacion inmediata y no deseada de la dosis despues de ingestion por via oral.
Breve descripcion
El merito de los inventores es haber encontrado una formulacion que permite suprimir o disminuir las modificaciones de los perfiles de liberacion del PA observadas en solucion alcoholica.
Los presentes inventores han elaborado formas farmaceuticas de MR que presentan una resistencia a una descarga de la dosis inducida por alcohol. Esta propiedad ventajosa se puede poner en evidencia en particular en condiciones que reproducen las caractensticas fisicoqmmicas esperadas in vivo. El alcoholismo periodico o "binge drinking", forma de alcoholismo que se caracteriza por episodios de fuerte consumo, generalmente en fin de semana, alternando con largos periodos de asistencia o de moderacion, se esta convirtiendo en ciertos medios en una acida social cada vez mas extendida. Y en paralelo aumentado el riesgo que representa una liberacion accidental de la dosis de PA contenida en una forma farmaceutica de MR en un sujeto que tambien habna ingerido una fuerte cantidad de alcohol.
Los inventores han realizado trabajos de estudio de la sensibilidad de diversas formas farmaceuticas de MR en presencia de alcohol. El enfoque que se ha seleccionado para medir la resistencia de las formas farmaceuticas de MR a una descarga de la dosis inducida por alcohol consiste en modificar los ensayos clasicos de disolucion de las formas farmaceuticas de MR introduciendo etanol en el medio de disolucion, por ejemplo a una concentracion de un 20 % o de un 40 % (v/v). El orden de magnitud del volumen final es de 50 a 900 ml.
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Para un cierto numero de formas farmaceuticas de MR, se observa que la coadministracion de dicha forma con bebidas alcoholicas podna conducir a una aceleracion no deseada de la liberacion del o de los PA. Para resolver este problema, la presente invencion tiene como objeto una nueva forma farmaceutica de multimicropartfculas de liberacion modificada de al menos un PA medicamentoso, destinada a la administracion por v^a oral, caracterizada por que es capaz de mantener la liberacion modificada del PA en una solucion alcoholica, y de preferencia por que el perfil de liberacion no se ve afectado de manera significativa en solucion alcoholica.
De forma mas precisa, la presente invencion tiene como objeto una forma farmaceutica o dietetica oral que comprende micropartfculas de tipo deposito de liberacion prolongada de al menos un principio activo (PA) y al menos un agente D que es un compuesto farmaceuticamente aceptable cuya velocidad o capacidad para hidratarse o para solvatarse es superior en medio acuoso exento de alcohol que en solucion alcoholica, el agente D estando en mezcla con las micropartfculas de tipo deposito y representando de un 2 a un 30 % en p/p de la masa total de la mezcla dicha forma farmaceutica oral resistiendo a la descarga inmediata de la dosis de PA en presencia de alcohol dicha forma farmaceutica o dietetica oral presentandose en forma de una capsula, dicho agente D siendo elegido entre el grupo constituido por:
- carboxialquilcelulosas reticuladas: carboximetilcelulosas reticuladas (por ejemplo, croscarmelosa de sodio),
- (hidroxi)(alquil)celulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa),
- carboxialquilcelulosas (por ejemplo, carboximetilcelulosa) y sus sales,
- polisacaridos,
- protemas,
- y sus mezclas.
De preferencia, la forma farmaceutica oral de acuerdo con la invencion, que comprende micropartfculas de tipo deposito de liberacion modificada de al menos un PA tanto en los medios de disolucion acuosa como en las soluciones alcoholicas, se caracteriza por que el tiempo de liberacion de un 50 % del PA en solucion alcoholica:
- no disminuye mas de 3 veces con respecto al tiempo de liberacion de un 50 % del PA medido en medio acuoso exento de alcohol;
- de preferencia no disminuye mas de 2 veces con respecto al tiempo de liberacion de un 50 % del PA medido en medio acuoso exento de alcohol;
- de preferencia no disminuye mas de 1,5 veces con respecto al tiempo de liberacion de un 50 % del PA medido en medio acuoso exento de alcohol;
- de preferencia es similar al medido en medio acuoso, de acuerdo con el factor de similitud f2 que se ha definido anteriormente;
- incluso el tiempo de liberacion de un 50 % del PA en solucion alcoholica es superior al tiempo de liberacion de un 50 % del PA en medido en medio acuoso exento de alcohol.
Esta forma farmaceutica de acuerdo con la invencion comprende micropartfculas de tipo deposito y al menos un agente D, que es un compuesto farmaceuticamente aceptable y cuya velocidad o capacidad para hidratarse o para solvatarse es superior en medio acuoso exento de alcohol que en solucion alcoholica. Las micropartfculas de depositos tienen, de preferencia, un diametro medio inferior a 2000 pm, mas preferentemente comprendido entre 50 y 800 pm, y mas preferentemente incluso comprendido entre 100 y 600 pm. Ademas, las micropartfculas de depositos estan formadas individualmente por un nucleo que comprende el PA y revestido con un revestimiento que comprende:
- al menos un polfmero A insoluble en los lfquidos del tracto digestivo;
- al menos un agente plastificante B;
- opcionalmente al menos un agente tensioactivo C.
Descripcion de las figuras
Figura 1: Figura 2: Figura 3:
Figura 4: Figura 5:
Figura 6: Figura 7: Figura 8: Figura 9: Figura 10:
Figura 11:
Representacion esquematica de la estructura de una micropartfcula revestida.
Representacion esquematica de la estructura de una micropartfcula revestida.
Representacion esquematica de la estructura de un microgranulo o de un granulo que comprende micropartfculas y el agente D como aglutinante.
Representacion esquematica de un comprimido revestido que contiene micropartfculas.
Representacion esquematica de una capsula revestida con un revestimiento a base de agente D, la capsula conteniendo micropartfculas.
Disolucion de las capsulas de aciclovir preparadas en el ejemplo 1.
Disolucion de las capsulas de metformina preparadas en el ejemplo 2.
Disolucion de las capsulas de aciclovir preparadas en el ejemplo 3.
Disolucion de las capsulas de metformina preparadas en el ejemplo 4.
Comportamiento del glicolato sodico de almidon (Primojel® / Avebe) en agua (Fig. 10A) y en una solucion alcoholica (Fig. 10B) despues de 15 min de contacto.
Comportamiento de la goma guar (Grindsted® Guar / Danisco) en agua (Fig. 11A) y en una solucion
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alcoholica (Fig. 11B) despues de 15 min de contacto.
Figura 12: Comportamiento de de la hidroxipropilmetil celulosa (Methocel® E5 / Dow) en agua (Fig. 12A) y en
una solucion alcoholica (Fig. 12B) despues de 30 min de contacto.
Figura 13: Disolucion de las capsulas de metformina preparadas en el ejemplo 6.
Descripcion detallada de la invencion
Se describe una forma farmaceutica o dietetica oral que comprende micropartfculas de tipo deposito y permite la liberacion modificada del PA tanto en los medios de disolucion acuosos como en soluciones alcoholicas. Esta forma de acuerdo con la presente descripcion es de multimicropartfculas, es decir, que comprende, entre otros, micropartfculas de depositos con un nucleo que comprende el PA revestido o bajo una pelfcula mediante un revestimiento. Este nucleo de PA, o micropartfcula de PA, puede ser:
- PA bruto (puro) en forma pulverulenta, y/o
- un granulo matricial de PA mezclado con otros ingredientes diferentes, y/o
- un granulo soportado, tal como soporte neutro, por ejemplo de celulosa o de azucar, revestido por al menos una capa que comprende PA.
En el caso de un granuloma matricial, la matriz que contiene el PA y opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes, tensioactivos, desintegrantes, cargas, agentes que controlan o modifican el pH (tampones).
En el caso de un granulo soportado, el soporte neutro puede estar formado por sacarosa y/o dextrosa y/o lactosa, y/o mezcla de sacarosa/almidon. El soporte neutro tambien puede ser una microesfera de celulosa o cualquier otra partfcula de excipiente farmaceuticamente aceptable. De forma ventajosa, del soporte neutro tiene un diametro comprendido entre 1 y 800 pm y de preferencia comprendido entre 20 y 500 pm.
La capa activa puede comprender opcionalmente, ademas del (o los) PA, uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes, tensioactivos, desintegrantes, cargas, agentes que controlan o modifican el pH (tampones).
La forma de acuerdo con la presente descripcion puede comprender micropartfculas de PA distintas de las micropartfculas de depositos. Se podna tratar, por ejemplo, de micropartfculas de liberacion inmediata de PA. Estas ultimas pueden ser por ejemplo micropartfculas de Pa no revestidas, del mismo tipo que las utiles en la preparacion de las micropartfculas de depositos de acuerdo con la presente descripcion come que comprenden uno o varios PA.
Ademas, el conjunto de las micropartfculas (micropartfculas de depositos y/o micropartfculas no revestidas) que constituyen la forma de acuerdo con la presente descripcion puede estar constituido por diferentes poblaciones de micropartfculas, estas poblaciones diferenciandose entre ellas al menos por la naturaleza del (o de los) PA contenidos en estas micropartfculas y/o por la composicion del revestimiento y/o el grosor del revestimiento.
De acuerdo con una primera forma de realizacion, al menos una parte de cada una de las micropartfculas de
liberacion modificada de PA comprende una micropartfcula de PA, revestida por al menos un revestimiento que
permite la liberacion modificada del PA.
De preferencia, la micropartfcula de PA es un granulo que comprende el (los) PA y uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables.
De acuerdo con una segunda forma de realizacion, al menos una parte de cada una de las micropartfculas de
liberacion modificada de PA comprende un soporte neutro, al menos una capa activa que comprende el (o los) PA y
que revisten al soporte neutro, y al menos un revestimiento que permite la liberacion modificada del PA.
Como ya se ha recordado esto anteriormente, las micropartfculas de depositos estan formados individualmente por un nucleo que comprende el PA y revestido por un revestimiento. El revestimiento gobierna la liberacion modificada del PA. Este comprende:
- al menos un polfmero A insoluble en los lfquidos del tracto digestivo;
- al menos un agente plastificante B;
- opcionalmente al menos un agente tensioactivo C.
El revestimiento de las micropartfculas de depositos contiene un polfmero A insoluble en los lfquidos del tracto digestivo a razon de un 70 % a un 95 %, de preferencia de un 75 % a un 95 %, e, incluso mas preferentemente, de un 80 % a un 95 % de la masa del revestimiento excepto el agente D. El polfmero A se selecciona, de preferencia, entre el grupo de los siguientes productos:
- derivados no hidrosolubles de la celulosa,
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- derivados de (co)poKmeros (met)acnlicos,
- y sus mezclas.
Mas preferentemente, el poKmero A se selecciona entre el grupo de los siguientes productos: etilcelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato de celulosa, copolfmeros de amonio-metacrilatos de tipo A y de tipo B (Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® RS PO, Eudragit® PL PO), esteres de acidos poli(met)acnlicos (Eudragit® NE 30D) y sus mezclas; siendo particularmente preferentes etilcelulosa y/o acetato de celulosa.
El agente plastificante B esta presente en el revestimiento de las micropartfculas de depositos a razon de un 1 % a un 30 % en p/p, de preferencia, de un 2 % a un 25 % en p/p, e, incluso mas preferentemente, de un 5 % a un 20 % en masa del revestimiento excepto el agente D. El agente plastificante B se selecciona en particular entre el grupo de los siguientes productos:
- glicerol y sus esteres, de preferencia en el siguiente subgrupo: gliceridos acetilados, monoestearato de glicerilo, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerilo,
- ftalatos, de preferencia en el siguiente subgrupo: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo,
- citratos, de preferencia en el siguiente subgrupo: citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo,
- sebacatos, de preferencia en el siguiente subgrupo: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo,
- adipatos,
- azelatos,
- benzoatos,
- clorobutanol,
- polietilenglicoles,
- aceites vegetales,
- fumaratos, de preferencia fumarato de dietilo,
- malatos, de preferencia malato de dietilo,
- oxalatos, de preferencia oxalato de dietilo,
- succinatos; de preferencia succinato de dibutilo,
- butiratos,
- esteres de alcohol cetflico,
- malonatos, de preferencia malonato de dietilo,
- aceite de ricino (siendo este particularmente preferente),
- y sus mezclas.
El agente tensioactivo C esta presente en el revestimiento de las micropartfculas de depositos a razon de un 0 a un 30 % en p/p, de preferencia de un 0 a un 20 % en p/p, e, incluso mas preferentemente, de un 5 a un 15 % de la masa del revestimiento excepto el agente D. El agente tensioactivo C se selecciona de preferencia entre el grupo de los siguientes productos:
- sales alcalinas o alcalinoterreas de acidos grasos, dodecil sulfato sodico y docusato de sodio siendo preferentes,
- aceites polioxietilenados, de preferencia aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado,
- copolfmeros de polioxietileno-polioxipropileno,
- esteres de sorbitan polioxietilenados,
- derivados de aceite de ricino polioxietilenados,
- estearatos, de preferencia de calcio, de magnesio, de aluminio o de cinc,
- polisorbatos,
- fumaratos de estearilo, de preferencia de sodio,
- behenato de glicerol,
- cloruro de benzalconio
- bromuro de acetiltrimetil amonio,
- y sus mezclas.
El revestimiento de una sola caja o de multiples capas puede comprender otros diversos adyuvantes adicionales usados clasicamente en el campo del revestimiento. Se puede tratar, por ejemplo, de pigmentos, colorantes, cargas, agentes antiespumas, etc.
Siguiendo una modalidad particular de realizacion de la presente descripcion, el revestimiento que gobierna la liberacion modificada del PA por las micropartfculas de depositos esta formado por una sola capa o una sola pelfcula de revestimiento. Esto simplifica su preparacion y limita la tasa de revestimiento.
De forma ventajosa, el revestimiento presenta una resistencia mecanica suficiente para evitar su ruptura y/o su explosion en el organismo y esto con el fin de la liberacion del PA. Esta capacidad del revestimiento para conservar su integridad ffsica incluso despues de la induccion completa del PA se observa en particular para los soles de revestimiento comprendidos entre 2 pm y 100 pm, es decir, tasas de revestimiento (masa de revestimiento excepto
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el agente D con respecto a la masa total de la micropartfcula) comprendidas entre un 3 y un 85 %.
Es importante indicar que la funcionalidad de la resistencia al alcohol no se adquiere en detrimento de las otras especificaciones exigidas para una forma farmaceutica de liberacion modificada. En particular, la forma farmaceutica de acuerdo con la presente descripcion se puede adaptar a un gran numero de PA que presentan solubilidades en agua muy variadas, comprendidas por ejemplo entre varias centesimas de miligramos por litro y varias centenas de gramos por litro.
Ademas, la forma farmaceutica de acuerdo con la presente descripcion permite ajustar la liberacion del PA durante penodos de tiempo muy variados, comprendidos por ejemplo entre 1 h y 30 h, de preferencia comprendidos entre 2 h y 16 h. Dentro del alcance del experto en la materia esta ajustar el tiempo de liberacion haciendo variar en particular la composicion y/o el grosor del revestimiento, y/o el tamano medio de las micropartfculas.
El agente D es un compuesto farmaceuticamente aceptable cuya velocidad o capacidad para hidratarse o para solvatarse es superior en medio acuoso exento de alcohol que en solucion alcoholica. Se puede tratar:
- de un compuesto de velocidad de solubilizacion mas elevada en agua que en solucion alcoholica;
- de un compuesto soluble en agua e insoluble en solucion alcoholica; o
- de un compuesto, insoluble en agua o en solucion alcoholica, que se hincha mas, o mas rapido, en agua que en solucion alcoholica.
De preferencia, el agente D se elige entre el grupo de los siguientes productos:
- carboxialquilcelulosas reticuladas: carboximetilcelulosas reticuladas (por ejemplo, croscarmelosa de sodio),
- oxidos de polialquilenos (por ejemplo, oxido de polietileno u oxido de polipropileno),
- (hidroxi)(alquil)celulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa [o HPMC]),
- carboxialquilcelulosas (por ejemplo, carboximetilcelulosa) y sus sales,
- celulosas (en polvo o microcristallina),
- polacrilina de potasio,
- polisacaridos, por ejemplo:
• almidones nativos (por ejemplo, de mafz, trigo patata) o modificados (por ejemplo, con glicolato de sodio),
• alginatos y sus sales, tal como alginato de sodio,
• gomas guar,
• carragenanos,
• pululanos,
• pectinas,
• quitosanos y sus derivados,
• y sus mezclas,
- protemas, por ejemplo:
• gelatina,
• albuminas,
• casema,
• lactoglobulinas,
• y sus mezclas,
- arcillas tales como bentonita, laponita,
- y sus mezclas.
De manera incluso mas preferente, el agente D se elige entre el grupo de los siguientes productos:
- hidroxialquilcelulosas (por ej., hidroxipropilcelulosa, hipromelosa [o HPMC] ),
- gomas guar,
- carragenanos,
- pululanos,
- y sus mezclas.
El agente D se puede incorporar de diferentes formas, opcionalmente combinadas entre ellas, en la forma farmaceutica de acuerdo con la presente descripcion. Puede ser:
- uno de los componentes del nucleo de PA (o micropartfcula no revestida de PA), es decir:
• en el soporte neutro de las micropartfculas y/o
• en la capa que contiene el PA, depositada sobre el soporte neutro de las micropartfculas y/o
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• en el granulo que contiene el PA; y/o
- uno de los componentes del revestimiento de las micropartfculas; y/o
- en mezcla con las micropartfculas; y/o
- uno de los componentes exteriores de una forma monolftica (por ejemplo, componente de una capsula, revestimiento de un comprimido o de una capsula).
Siguiendo un primer modo de realizacion de la presente descripcion, el agente D esta presente en el nucleo de PA, o micropartfcula no revestida de PA. De preferencia, el agente D esta presente en el nucleo de las micropartfculas a razon de un 5 a un 70 %, de preferencia de un 15 % a un 60 % de la masa total del nucleo de PA.
Siguiendo un segundo modo de realizacion de la presente descripcion, el agente D esta comprendido en el revestimiento de las micropartfculas. En este caso, el agente D puede constituir por sf mismo una capa de revestimiento interno o externo al revestimiento que controla la difusion. Tambien se puede mezclar con los componentes A, B y opcionalmente C del revestimiento que gobierna la liberacion modificada del PA. De preferencia, el agente D esta presente en el revestimiento a razon de un 3 a un 30 %, de preferencia de un 10 % a un 20 %, de la masa total del revestimiento. De preferencia, se eligen los siguientes componentes: el polfmero A es etilcelulosa, el agente plastificante B es aceite de ricino, el agente tensioactivo es polisorbato, y el agente D se elige entre goma guar, hipromelosa [o HPMC], carboximetilcelulosa de sodio, pululano, glicolato de almidon, y sus mezclas.
Siguiendo un tercer modo de realizacion, el agente D esta incluido en la fase de aglutinacion de granulos o de microgranulos o incluso de comprimidos incluyen las micropartfculas. Los granulos, microgranulos o comprimidos se obtienen mediante las tecnicas conocidas por el experto en la materia, tales como por ejemplo granulacion, extrusion o compresion. El agente D esta presente en mezcla con las micropartfculas, a razon de un 2 a un 30 % en p/p, de preferencia de un 5 % a un 25 % en p/p, e incluso mas preferentemente de un 5 % a un 20 % en p/p, de la masa total de la mezcla.
Siguiendo un cuarto modo de realizacion, el agente D es uno de los componentes del material que constituye la capsula que contiene las micropartfculas. Por ejemplo, la capsula se presenta en forma de una capsula a base de un agente D, de preferencia a base de pululano, hipromelosa [o HPMC] o sus mezclas.
Siguiendo un quinto modo de realizacion, el agente D esta comprendido en un revestimiento depositado sobre la capsula que contienen las micropartfculas o sobre el comprimido que contiene las micropartfculas. Por ejemplo, la capsula es a base de gelatina, y el revestimiento contiene carboximetilcelulosa de sodio como agente D, de preferencia a razon de un 25 % en p/p de carboximetilcelulosa de sodio con respecto a la masa de las capsulas vadas.
En el caso del cuarto y quinto modos, se podra depositar sobre la capsula o el comprimido una capa de acabado.
Cuando se trata del agente D, los cinco modos de realizacion se pueden combinar entre ellos; ademas es posible incorporar diferentes agentes D para cada uno de los modos de realizacion.
De preferencia la forma de acuerdo con la presente descripcion esta constituida por uno o varias unidades galenicas similares (por ejemplo, comprimido, capsula o bolsita) que contiene cada una de las micropartfculas.
La forma de acuerdo con la presente descripcion tambien se puede presentar en forma de una suspension oral multidosis, reconstituida a partir de polvo y agua antes de su administracion.
La forma de acuerdo con la presente descripcion tambien se puede presentar en forma de una capsula que encierra un comprimido, este comprimido conteniendo micropartfculas de depositos de PA; el comprimido puede contener uno o varios agentes D, y la capsula se puede revestir con uno o varios agentes D.
De forma ventajosa, la forma que contienen las micropartfculas de liberacion modificada de PA tambien comprende excipientes farmaceuticamente aceptables, clasicos, y utiles por ejemplo para presentar las micropartfculas en forma de comprimido. Estos excipientes pueden ser en particular:
- agentes de compresion, tales como celulosa microcristalina o manitol,
- colorantes,
- agentes disgregantes,
- agentes de flujo tales como tal como, sflice coloidal,
- lubricantes tales como por ejemplo behenato de glicerol, estearatos,
- aromas,
- conservantes,
- y sus mezclas.
La forma farmaceutica final, en forma de comprimido o de capsula, se puede revestir de acuerdo con las tecnicas
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formulas conocidas por el experto en la materia para mejorar su presentacion: color, aspecto, enmascaramiento del sabor, etc.
Las nuevas formas farmaceuticas a base de PA de acuerdo con la presente descripcion son originales en su estructura, su presentacion y su composicion y se pueden administrar por v^a oral, en particular en una dosis diaria unica.
Puede ser interesante mezcla en una misma capsula, un mismo comprimido o un mismo polvo para suspension bebible, al menos dos tipos de micropartfculas con cineticas de liberacion del PA diferentes, por ejemplo de liberacion inmediata y de liberacion modificada. Tambien puede ser interesante mezclar dos (o varios) tipos de micropartfculas, que contienen cada uno un PA diferente, liberado de acuerdo con un perfil de liberacion que les sea adecuado.
Por lo tanto, la presente descripcion tiene como objeto en particular una forma farmaceutica de multimicropartfculas, caracterizada por que contiene una pluralidad de poblaciones de micropartfculas, dichas poblaciones diferenciandose entre ellas al menos por la naturaleza del PA contenido y/o por la composicion del revestimiento y/o por el grosor del revestimiento y/o por la localizacion del agente D.
La presente descripcion tambien tiene como objeto una forma farmaceutica de multimicropartfculas, que comprende al menos dos tipos de micropartfculas con cineticas de liberacion del PA diferentes, por ejemplo, de liberacion inmediata y de liberacion modificada o incluso de liberacion modificada de acuerdo con cineticas de liberacion diferentes.
La presente descripcion tambien tiene como objeto una forma farmaceutica de multimicropartfculas, que comprende ademas una mezcla de varios PA, cada uno de entre ellos estando contenidos micropartfculas que presentan cineticas de liberacion identicas o diferentes.
Sin querer ser limitante, sin embargo se debe subrayar que la forma fama y tan de acuerdo con la presente descripcion es particularmente interesante porque se puede presentar en forma de dosis unica oral diaria que comprende de 100 (cien) as 500.000 micropartfculas de depositos que contienen PA.
Ademas la presente descripcion tiene como objeto el uso de las micropartfculas tal como se han definido anteriormente para la preparacion de formas orales de multimicropartfculas, farmaceuticas o dieteticas, de preferencia en forma de comprimidos, de polvo para suspension bebible o de capsulas.
Por ultimo, la presente descripcion tambien tiene como objeto un tratamiento terapeutico mejorado, que consiste esencialmente en administrar una forma farmaceutica mas segura con respecto al riesgo de descarga de la dosis (dose dumping) en presencia de alcohol.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente descripcion tambien se refiere a las micropartfculas per se tal como se han definido anteriormente.
La presente descripcion tambien tiene como objeto los metodos para la obtencion de las formas farmaceuticas de acuerdo con la presente descripcion tal como se han definido anteriormente, dichos metodos descomponiendo se en varias etapas que consisten esencialmente en:
a) preparar nucleos (micropartfculas no revestidas) de PA mediante:
- extrusion/esferonizacion de PA opcionalmente con uno o varios agente(s) D o excipiente(s) farmaceuticamente aceptables, y/o;
- granulacion en estado humedo de PA opcionalmente con uno o varios agente(s) D o excipiente(s) farmaceuticamente aceptables, y/o;
- compactacion de PA opcionalmente con uno o varios agente(s) D o excipiente(s) farmaceuticamente aceptables, y/o;
- pulverizacion PA, opcionalmente con uno o varios agente(s) D o excipiente(s) farmaceuticamente aceptables, y/o, en dispersion o en solucion en un disolvente acuoso u organico sobre un soporte neutro o de las partfculas de agente D, y/o;
- tamizado de polvo o cristales de PA;
b) preparar micropartfculas de depositos de PA mediante:
- pulverizacion en lecho de aire fluidizado de una solucion o dispersion que contiene uno o varios compuestos A, B y opcionalmente uno o varios compuestos C y/o D sobre las micropartfculas de PA; las micropartfculas de PA se pueden haber revestido previamente con uno o varios agentes D; las micropartfculas de PA revestidas se pueden revestir opcionalmente con uno o varios agentes D;
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c) preparar la forma final del medicamento mediante:
- granulacion y/o extrusion/esferonizacion de micropartfculas de deposito de PA con un agente D para su puesta en capsula o bolsita; o
- mezclada de micropartfculas de deposito de PA opcionalmente con uno o varios agente(s) D y excipientes farmaceuticamente aceptables para obtencion de un comprimido; este comprimido se puede revestir opcionalmente en turbina de revestimiento mediante una o varias capas que contienen el agente D y/o excipientes farmaceuticamente aceptables; o
- puesta en capsula de las micropartfculas de depositos de PA; las capsulas se pueden revestir opcionalmente en turbina o lecho de aire fluidizado mediante uno o varios agente(s) D y/o excipientes farmaceuticamente aceptables; o
- puesta en bolsita de las micropartfculas de depositos de PA opcionalmente con uno o varios agente(s) D y/o excipientes farmaceuticamente aceptables; o
- poner en capsula comprimidos que contienen micropartfculas de depositos de PA, el comprimido que contiene uno o varios agentes D y las capsulas pudiendose revestidas por uno o varios agentes D.
Se trata de metodologfas generales interesantes, que permiten producir las formas de la presente descripcion de una manera sencilla y economica.
La presente descripcion se puede realizar independientemente de la solubilidad del PA en agua. Se definen cuatro clases de PA en funcion de su solubilidad, de acuerdo con el Sistema de Clasificacidn Biofarmaceutica de la U.S. Food and Drug Administration (Amidon G.L. et al. "A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vivo drug product dissolution and in vivo bioavailability", Pharmaceutical Research, 1995, vol. 12: 413-420). Los PA que pertenecen estas diferentes clases se pueden usar de acuerdo con la presente descripcion.
El PA contenido en las micropartfculas revestidas de acuerdo con la presente descripcion se elige de forma ventajosa entre al menos una de las familias de las siguientes sustancias activas: agentes de tratamiento del abuso de alcohol, agentes de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, anestesicos, agentes de tratamiento de acromegalia, analgesicos, antiasmaticos, agentes de tratamiento de las alergias, agentes anticancerosos, agentes antiinflamatorios, anticoagulantes y antitromboticos, agentes anticonvulsivos, agentes antiepilepticos, agentes antidiabeticos, antiemeticos, agentes antiglaucoma, antihistammicos, agentes antiinfecciosos, agentes
antiparkinsonianos, agentes anticolinergicos, agentes antitusivos, inhibidores de la anhidrasa carbonica, agentes cardiovasculares: hipolipemiantes, agentes antiarntmicos, vasodilatadores, antianginosos, antihipertensores, vasoprotectores e inhibidores de la colinesterasa, agentes de tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, anticonceptivos, promotores de la fecundidad, inductores e inhibidores del trabajo uterino, agentes de tratamiento de la mucoviscidosis, agonistas de los receptores de la dopamina, agentes de tratamiento de la endometriosis, agentes de tratamiento de las disfunciones erectiles, agentes de tratamiento de la fertilidad, agentes de tratamientos de trastornos gastrointestinales, agentes inmunomoduladores e iinmunosupresores, agentes de tratamiento de los trastornos de la memoria, agentes antimigrana, agentes miorrelajantes, analogos de nucleosidos, agentes de tratamiento de la osteoporosis, agentes parasimpatomimeticos, prostaglandinas, agentes psicoterapeuticos: sedantes, hipnoticos, tranquilizantes, neurolepticos, ansioltticos, psicostimulantes y antidepresivos, agente de tratamiento dermatologicos, esteroides y hormonas, anfetaminas, les agentes anorexfgenos, agentes antidolor no analgesicos, antiepilepticos, barbituricos, benzodiazepinas, agentes hipnoticos, laxantes, agentes psicotropicos.
Agentes de tratamiento del abuso de alcohol son por ejemplo: clorazepato, clordiazepoxido, diazepam, disulfiram, hidroxizina, naltrexona, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes anestesicos son por ejemplo: lidocama, midazolam, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes antiasmaticos son por ejemplo: ablukast, azelastina, bunaprolast, cinalukast, cromitrilo, cromolina, enofelast, isambxol, ketotifeno, levcromekalina, lodoxamida, montelukast, ontazolast, oxarbazol, oxatomida, piriprost potasico, pirolato, pobilukast, edamina, pranlukast, quazolast, repirinast, ritolukast, sulukast, tetrazolastmeglumina, tiaramida, tibenelast, tomelukast, tranilast, verlukast, verofilina, zarirlukast, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes anticancerosos son por ejemplo: adriamicina, aldesleuquina, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, asparaginasa, betametasona, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, busulfcan, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, estrogeno conjugado, cortisona, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorrubicina, dactinomicina, denileuquina, dexametasona, discodermolida, docetaxel, doxorubicina, eloposidem, epirrubicina, epoetina, epotilonas, estramustina, estrogeno esterificado, etiniloestradiol, etoposido, exemestano, flavopirdol, fluconazol, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, floxuridina, gemcitabina,
hexametilmelamina, hidrocortisona, hidroxiurea, ifosfamida, lemiposido, letrozol, leuprolida, levamisol, levotyroxina, lomustina, mecloretamina, melfalan, mercaptopurina, megestrol, metotrexato, metilprednisolona, metiltestosterone, mitramicina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mitozolomida, mutamicina, nilutamida, pamidronato, pentostatina,
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plicamicina, porffmero, prednisolona, procarbazina, semustina, estreptozocina, tamoxifeno, temozolamida, teniposido, testolactona, tioguanina, tomudex, toemifeno, tretinoma, semustina, estreptozolocina, verteprofina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes anticoagulantes y antitromboticos son por ejemplo: warfarina, danapandda, alprostadil, anagralida, argatroban, ataprost, betaprost, camonagrel, cilostazol, clinprost, clopidogrel, cloricromeno, dermatan, desirudina, domitroban, drotaverina, epoprostenol, fradafiban, gabexato, iloprost, isbogrel, lamifiban, lefradafiban, lepirudina, levosimendan, lexipafant, melagatran, nafagrel, nafamostat, nizofenona, orbifiban, ozagrel, pamicogrel, quinobendan, sarpogralato, satigrel, simendan, ticlopidina, vapiprost, tirofiban, xemilofiban, Y20811, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes anticonvulsivos son por ejemplo: carbamazepina, clonazepam, clorazepina, diazepam, divalproex, etosuximida, etotion, felbamato, fosfenitoma, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, mefenitoma, mefobarbital, metarbital, metsuximidla, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoma, pregabalina, primidona, tiagabina, topiramato, acido valproico, vigabatrina, zonisamida, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes antidiabeticos son por ejemplo: acarbosa, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, epalrestat, glibornurida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gliburida, glihexamida, metformina, miglitol, nateglinida, orlistat, fenbutamida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, tolazamida, tolbutamida, tolciclamida, tolrestat, troglitazona, voglibosa, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes antiemeticos son por ejemplo: alprazolam, benzquinamida, benztropina, betahistina, clorpromazina, dexametasona, difenidol, dimenhidrinato, difenhidramina, dolasetron, domperidona, dronabinol, droperidol, granisetron, haloperidol, lorazepam, meclizina, metilprednisolona, metoclopramida, ondansetron, perfenazina, proclorperazina, prometazina, escopolamina, tributina, trietilperazina, triflupromazina, trimetobenzamida, tropisetron, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes antiglaucoma son por ejemplo: alprenoxima, dapiprazol, dipivefrina, latanoprost, naboctato, pimabina, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes antihistammicos o beta agonistas son por ejemplo: acepromazina, acrivastina, activastina, albuterol, alimemazina, antazolina, azelastina, bitolterol, amlexanox, bencidamina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, cimetidina, cinarizina, clemastina, clofedanol, cicloheptazina, ciproheptadina, difencloxazina, difenhidramina, dotarizina, efedrina, epinastina, epinefrina, etilnorepinefrina, fenpentadiol, fenpoterol, fexofenadina, flurbiprofeno, hidroxizina, isoetarina, isoproterenol, ketorolaco, levocetirizina, levomepromazina, loratidina, mequitazina, metaproterenol, niaprazina, oxatomida, oxomemazina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, prometazina, pseudoefedrina, pirilamina, ranitidina, salmeterol, terbutalina, terfenadina, tranilast, derivados de la xantina; y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes antiinfecciosos, en particular los antibioticos, los antifungicos, los antivirales, son por ejemplo: abacavir, aciclovir, albendazol, amantadina, anfotericina, amikacina, acido aminosalidlico, amoxicilina, ampicilina, amprenavir, atovaquina, azitromicina, aztreonam, cefaclor, cefadroxil, cefazolina, cefdinir, cefixima, cefpodoxima proxetilo, cefprozilo, ceftibuteno, cefalexina, cloroquina, cidofovir, cilastatina, ciprofloxacina, claritromicina, acido clavulanico, clindamicina, dalfopristina, dapsona, delavirdina, demeclociclina, didanosina, doxiciclina, efavirenz, enoxacina, eritromicina, etambutol, etionamida, famciclovir, fluconazol, flucitocina, foscarnet, ganciclovir, gatifloxacina, griseofulvina, hidroxicloroquina, indinavir, isoniazida, itraconazol, ivermectilo, ketoconazol, lamivudina, levofloxacina, linizolida, lomefloxacina, loracarbef, mebendazol, mefloquina, metanamina, metronidazol, minociclina, moxifloxacina, acido nalidfxico, nelfinavir, neomicina, nevirapina, nitrofurantoma, norfloxacina, ofloxacina, oseltamivir, oxitetraciclina, penicilina V, pefloxacina, praziquantel, pirazinamida, pirimetamina, quinidina, quinupristina, retonavir, ribavirina, rifabutina, rifampicina, rimantadina, saquinavir, esparfloxacina, estavudina, estreptomicina, sulfametoxazol, tetramicina, terbinafina, tetraciclina, tiabendazol, tobramicina, trimetoprima, troleandomicina, trovafloxacina, valaciclovir, vancomicina, zalcitabina, zanamivir, zidovudina, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes antiparkinsonianos son por ejemplo: amantadina, adrogolida, altiniclina, benzatropina, biperideno, brasofensina, bromocriptina, budipina, cabergolina, CHF-1301, dihidrexidina, entacapona, etilevodopa, idazoxano, iometopano, lazabemida, melevodopa, carbidopa, levodopa, mofegilina, moxiraprina, pergolida, pramipexol, quinelorano, rasagilina, ropinirol, seligilina, talipexol, tolcapona, trihexifenidilo, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes antirreumatismo son por ejemplo: azatioprina, betametasona, celecoxib, ciclosporina, diclofenaco, hidroxicloroquina, indometacina, acido mercaptobutanedioico, metilprednisolona, naproxeno, penicilamina, piroxicam, prednisolona, sulfasalazina, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes antiagregantes plaquetarios son por ejemplo: anagrelida, aspirina, cilostazol, clopidogrel, dipiridamol,
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epoprostenol, eptifibatida, ticlopidina, tinofiban, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes antiespasmodicos y anticolinergicos son por ejemplo: aspirina, atropina, diclofenaco, hiosciamina, mesoprostol, metocarbamol, fenobarbital, escopolamina, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes antitusivos son por ejemplo: paracetamol, acrivastina, benzonatato, beractant, bromfeniramina, cafema, calfactant, carbetapentano, clorfeniramina, codema, colfuscerina, dextrometorfano, doxilamina, fexofenadina, guafenesina, metaproterenol, montelukast, pentoxifilina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, pseudoefedrina, pirilamina, terbutalina, teofilina, zafirlukast, zileuton y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes inhibidores de la anhidrasa carbonica son por ejemplo: acetazolamida, diclorfenamida, dorzolamida, metazolamida, sezolamida, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes cardiovasculares, en particular los hipolipemiantes, los anti-arntmicos, los vasodilatadores, antianginosos, los antihipertensores, los vasoprotectores, son por ejemplo: acebutolol, adenosina, amiodarona, amilorida, amlodipina, nitrato de amilo, atenolol, atorvastatina, benzeprilo, bepiridilo, betaxalol, bisoprolol, candesartan, captoprilo, cartenolol, carvedilol, cerivastatina, clortalidona, clortiazol, clofibrato, clonidina, colestipol, colosevelam, digoxina, diltiazem, disopiramida, dobutamina, dofetilidas, doxazosina, enalaprilo, epoprostenol, eprosartan, esmolol, etacrinato, eritritilo, felodipina, fenoidapam, fosinoprilo, flecamida, furosemida, fluvastatina, gemfibrozilo, hidroclortiazida, hidroflumetazina, ibutilida, indapamida, isosorbida, irbesartan, labetolol, lacidipina, lisinoprilo, losartan, lovastatina, mecamilamina, metoprolol, metarminol, metazolona, metilclotiazida, metildopa, metirosina, mexiletina, midrodina, milrinona, moexiprilo, nadolol, niacina, nicardipina, nicorandilo, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitroglicerina, fenoxibenzamina, perindoprilo, politiazida, pravastatina, prazosina, procainamida, propafenona, propranolol, quanfacina, quinaprilo, quinidina, raniprilo, simvastatina, sotalol, espironolactona, telmisartan, terazosina, timolol, tocainamida, torsemida, trandolaprilo, triamtereno, trapidilo, valsartan, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes vasodilatadores son por ejemplo: adenosina, alverina, cafema, dihidroergocornina, enalaprilo, enoximona, iloprost, kaleona, lidoflazina, nicardipina, nimodipina, acido nicotmico, papaverina, pilocarpina, salbutamol, teofilina, trandolaprilo, uradipilo, vincamina, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes inhibidores de la colinesterasa son por ejemplo: donepezilo, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina, tacrina, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes estimulantes del sistema nervioso central son por ejemplo: cafema, doxapram, desxoanfetamina, donepezilo, metanfetamina, metilfenidato, modafinilo, neostigmina, pemolina, fentermina, piridostigmina, rivastigmina, tacrina sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes anticonceptivos son por ejemplo: desogestral, etinilestradiol, etinodiol, levonorgestrel, medroxiprogesterona, mestranol, norgestimato, noretindrona, norgestrel, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes de tratamiento de la mucoviscidosis son por ejemplo: pancrelipasa, tobramicina, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes agonistas de los receptores de la dopamina son por ejemplo: amantadina, cabergolina, fenoldopam, pergolida, pramipezal, ropinirol y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes de tratamiento de la endometriosis son por ejemplo: danazol, noretindrona, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes de tratamiento de las disfunciones erectiles son por ejemplo, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, yohimbina, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes de tratamiento de la fertilidad son por ejemplo: clomifeno, progesterona, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes de tratamiento de trastornos gastrointestinales son por ejemplo: alosetron, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, celecoxib, cimetidina, difoxina, difenoxilato, docusato, esomeprazol, famotidina, glicopirrolato, lansoprazol, loperamida, metoclopramida, nizatidina, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, ranitidina, simeticona, sucralfato, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes inmunomoduladores e inmunosupresores son por ejemplo: azatioprina, ceftizoxima, ciclosporina, leflunomida, levamisol, micofenolato, ftalidomidla, ribavirina, sirolimus, tacrolimus y sus sales, sus esteres, sus
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hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes de tratamientos de la enfermedad de Alzheimer son por ejemplo: CP 118954, donepezilo, galantamina, metrifonato, revastigmina, tacrina, TAK-147, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes antimigrana son por ejemplo: paracetamol, dihidroergotamina, divalproex, ergotamina, propranolol, risatriptan, sumatriptan, trimetrexato, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes relajantes musculares son por ejemplo: azapropazona, baclofeno, carisoprodol, derivados de quinina, cloromezanona, clorofenesincarbamato, clorozoxazona, ciclobenzaprina, dantroleno, cloruro de dimetiltubocurarinio, feniramidol, guaifensina, memantina, mefenesina, meprobamato, metamisol, metaxalona, metocarbamol, orfenadrina, fenazona, fenprobamato, tetrazepam, tizanidina, tibamato y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes analogos de nucleosido son por ejemplo: abacavir, aciclovir, didanosina, gamciclovir, gemcitabina, lamivudina, ribavirina, estavudina, zalcitabina, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes de tratamiento de la osteoporosis son por ejemplo: alendronato, calcitonina, estradiol, estropipato, medroxiprogesterona, noretindrona, norgestimato, pamidronato, raloxifeno, risdronato, zoledronato, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes parasimpatomimeticos son por ejemplo: betanecol, biperidina, edrofonio, glicopirolato, hiosciamina, pilocarpina, tacrina, yohimbina, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes prostaglandinas son por ejemplo: alprostadilo, epoprostenol, misoprostol, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes psicoterapeuticos son por ejemplo: acetofenazina, alentemol, alpertina, alprazolam, amitriptilina, apriprazol, azaperona, batelapina, befipirida, benperidol, benzindopirina, bimitilo, biriperona, brofoxina, bromperidol,
broniperidol, bupropion, buspirona, butaclamol, butaperazina, carfenazina, carvotrolina, clorazepina, clordiazepoxido, clorpromazina, clorprotixeno, cinpereno, cintriamida, citalopram, clomacrano, clonazepam, clopentixol, clopimozidla, clopipazano, cloroperona, clotiapina, clotixamida, clozapina, ciclofenazina, dapiprazol, dapoxetina, desipramina, divalproex, dipiridamol, doxepina, droperidol, duloxetina, eltoprazina, eptipirona, etazolate, fenimide, flibanserina, flucindol, flumezapina, fluoxetina, flufenazina, fluspiperona, fluspirileno, flutrolina, fluvoxamina, gepirona, gevotrolina, halopemidla, haloperidol, hidroxizina, hidroxinortriptilina, iloperidona, imidolina, lamotrigina, loxapina, enperona, mazapertina, mefobarbital, meprobamato, mesoridazina, mesoridazina, milnacipran, mirtazepina, metiapina, milenperona, milipertina, molindona, nafadotrida, naranol, nefazodona, neflumozida, ocaperidona, odapipam,
olanzapina, oxetiazina, oxiperomida, pagoclona, paliperidona, paroxiteno, penfluridol, pentiapina, perfenazina,
fenelzina, pimozida, pinoxepina, pipamperona, piperacetazina, pipotiazina, piquindona, piracetam, pirlindol, pivagabina, pramipexol, proclorperazina, promazina, quetiapina, reboxetina, remoxiprida, risperidona, rimcazol, robolzotan, selegilina, seperidol, sertralina, sertindol, seteptilina, setoperona, espiperona, sunipitrona, tepirindol, tioridazina, tiotixeno, tiaprida, tioperidona, tiospirona, topiramato, tranilcipromina, trifluoperazina, trifluperidol, triflupromazina, trimipramina, venlafaxina, ziprasidona, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes sedantes, agentes hipnoticos y tranquilizantes son por ejemplo: bromazepam, buspirona, clazolam, clobazam, clorazepato, diazepam, demoxepam, dexmedetomidina, difenihidramina, doxilamina, enciprazina,
estrazolam, hidroxizina, ketazolam, lorazatona, lorazepam, loxapina, medazepam, meperidina, metobarbital, midazolam, nabilono, nisobamato, oxazepam, pentobarbital, prometazina, propofol, triazolam, zaleplon, zolpidem, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes de tratamiento dermatologico son por ejemplo: acitretina, alclometasona, alitretinoma, betametasona, calciprotrina, clobetasol, clocortolona, clotrimazol, ciclosporina, desonida, difluorosona, doxepina, eflomitina, finasterida, flurandrenolida, hidrocloroquina, hidroquinona, hidroxizina, ketoconazol, mafenida, malation, menobenzona, neostigmina, nistatina, podofilotoxina, povidona, tazoroteno, tretinoma, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Agentes esteroideos y hormonas son por ejemplo: alclometasona, betametasona, citrorelix, clobetasol, clocortolona, las cortisonas, danazol, desonida, desogestrel, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, estradiol, estrogenos, estropipato, etinilestradiol, fluocinolona, flurandrenolida, fluticasona, halobetasol, hidrocortisona, leuprolida, levonorgestrel, levotiroxina, medroxiprogesterona, metilprednisolona, metiltestosterona, mometasona, noretindrona, norgestrel, oxandrolona, oximetolona, prednicarbato, prednisolona, progesterona, estanozolol, testosterona, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros.
Tambien se puede hacer referencia a los listados de PA que se proporcionan en la solicitud EP 0 609 961 en las paginas 4 a 8. El PA que se usa pertenece, por ejemplo, al menos a una de las familias de las siguientes sustancias
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activas: anfetaminas, analgesicos, anorexfgenos, antalgicos, antidepresivos, antiepilepticos, antimigrana, antiparkinsonianos, antitusivos, ansiolfticos, barbituricos, benzodiazepinas, hipnoticos, laxantes, neurolepticos, opiaceos, psicoestimulantes, psicotropicos, sedantes, estimulantes. En el caso en el que el PA es un PA analgesico (pAa), se trata, de preferencia, de un opioide.
Todav^a de forma mas precisa, el PA usado se elige entre los siguientes compuestos: anileridina, acetorfina, acetilalfametilfentanilo, acetildihidrocodema, acetilmetadol, alfentanilo, alilprodina, alfa-cetilmetadol, alfameprodina, alfaprodina, alfa-metadol, alfametilfentanilo, alfa-metiltio-fentanilo, alfaprodina, anileridina, butorfanol, benzetidina, benzilmorfina, beta-hidroxifentanilo, beta-hidroxi-metil-3-fentanilo, betacetilmetadol, betameprodina, betametadol, betaprodina, bezitramida, buprenorfina, butirato de dioxafetilo, clonitazeno, ciclazocina, cannabis, cetobemidona, clonitazeno, codema, coca, cocama, codoxima, dezocina, dimenoxadol, dioxafetilbutirato, dipipanona, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, diampromida, dietiltiambuteno, difenoxina, dihidrocodema, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, difenoxilato, dipipanona, dronabinol, drotebanol, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, ecgonina, efedrina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, etoxeridina, fentanilo, furetidina, heroma, hidrocodona, hidromorfinol, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, lofentanilo, levometorfano, levomoramida,
levofenacilmorfano, levorfanol, meptazinol, meperidina, metazocina, metadona, metildesorfina, metildihidromorfina, metilfenidato, metil-3-tiofentanilo, metil-3-fentanilo, metopona, moramida, morferidina, morfina, mirofina, nabilona, nalbufina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadonhast, nalorfina, normorfina, nicocodina, nicodicodina, nicomorfina, noracimetadol, norcodema, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, fenadoxona, fenoperidina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, parafluorofentanilo, pentazocina, petidina, fenampromida, fenazocina, fenomorfano, fenoperidina, folcodina, piminodina, piritramida, proheptazina, propranolol, properidina, propiram, racemetorfano, racemoramida, racemorfano, remifentanilo, sufentanilo, tetrahidrocannabinol, tebacona, tebama, tiofentanilo, tilidina, trimeperidina, tramadol, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros farmaceuticamente aceptables, y sus mezclas.
Entre los PA antiinflamatorios que se pueden concebir, se pueden mencionar: celecoxib, ibuprofeno, paracetamol, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminaoprofeno, acido tiaprofenico, fluprofeno, acido bucloxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, acido mefenamico, acido meclofenamico, acido flufenamico, acido niflumico, acido tolfenamico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, y sus sales, sus esteres, sus hidratos, sus polimorfos y sus isomeros farmaceuticamente aceptable, y sus mezclas.
Los ejemplos que siguen a continuacion se proporcionan unicamente a modo de ilustracion y pueden permitir la comprension de las formas farmaceuticas que se describen y hacer resaltar sus variantes de realizacion y/o de preparacion, asf como sus diferentes ventajas. En las figuras 1 a 5 se ilustran diversos modos de realizacion a modo de ejemplos no limitantes.
La figura 1 representa una micropartfcula 11 cuyo nucleo de PA 12 esta revestido con un revestimiento 13 sobre el cual se deposita el agente D 14. El revestimiento 13 contiene el polfmero A, el agente plastificante B y opcionalmente el agente tensioactivo C.
La figura 2 representa una micropartfcula 21 cuyo nucleo de PA 22 contiene un agente D1. El nucleo de PA 22 esta revestido con un revestimiento 23 que tambien contiene un agente D2. Los agentes D1 o D2 pueden ser identicos o diferentes el uno del otro.
La figura 3 representa un microgranulo o granulo 39, por ejemplo obtenido por extrusion, que contiene micropartfculas 31 en una fase aglutinante 35 que contiene al menos un agente D. Las micropartfculas 31 comprenden micropartfculas de depositos y opcionalmente micropartfculas no revestidas de PA.
La figura 4 representa un comprimido 49 que contiene micropartfculas 41, por ejemplo micropartfculas de depositos y opcionalmente micropartfculas de liberacion inmediata, en un aglutinante 42 que contiene un agente D2. El comprimido 49 esta revestido con un revestimiento 45 que contiene un agente D1. Los agentes D1 o D2 pueden ser identicos o diferentes en uno del otro.
La figura 5 representa una capsula 59 cuya pared 56 esta revestida con un revestimiento 55 a base de un agente D. La capsula 59 contiene micropartfculas 51, por ejemplo micropartfculas de deposito y opcionalmente micropartfculas de liberacion inmediata.
Ejemplos
Ejemplo 1: Capsulas de aciclovir - el agente D esta contenido en el soporte neutro de las partlculas
Etapa 1:
288 g de aciclovir y 72 g de hidroxipropil celulosa (Klucel EF® / Aqualon) se dispersan en 840 g de agua. La suspension se pulveriza sobre 240 g de goma guar (Danisco) en lecho de aire fluidizado (Glatt GPCG1).
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Etapa 2:
1,4 g de etilcelulosa (Ethocel 20 Premium / Dow), 9,24 g de acetato butirato de celulosa (CAB 171-15 / Eastman), 1,68 g de polisorbato 80 (Tween 80 / Uniqema) y 1,68 g de citrato de trietilo (Morflex) se solubilizan en una mezcla formada por un 94 % de acetona y un 6 % de agua. Esta solucion se pulveriza sobre 56 g de granulos de aciclovir (preparado en la etapa 1).
Las micropartfculas obtenidas se colocan a continuacion en una capsula de gelatina de tamano 0 (con el fin de tener una dosis de aciclovir de 150 mg por capsula).
Los perfiles de disolucion D (%) en funcion del tiempo (h) en 900 ml de HCl 0,1 N y en 500 ml de una mezcla de etanol/HCl 0,1 N (40/60 en v/v) con una agitacion de paletas a 75 vueltas/min se proporcionan en la Figura 6: Se observa que los perfiles de disolucion en los medios de HCl 0,1 N y etanol / HCl 0,1 N (40/60 en v/v) son muy similares. En particular, no hay aceleracion sensible de la cantidad liberada en presencia de etanol (por lo tanto no hay « dose dumping »).
Ejemplo 2: Capsula de metformina - el agente D esta contenido en el revestimiento de la capsula Etapa 1:
500 g de metformina se dispersan en 2586 g de agua. La solucion se pulveriza sobre 450 g de esferas de celulosa (Asahi-Kasei) en un Glatt GPCG1.
Etapa 2:
228 g de etilcelulosa (Ethocel 20 Premium / Dow), 30 g de povidona (Plasdone K29-32 / International Specialty Products Inc.), 12 g de aceite de ricino hidrogenado polioxil-40
(trihidroxiestearato de polioxietilenglicerol: Cremophor RH 40 / ISP) y 30 g de aceite de ricino se solubilizan en una mezcla formada por un 60 % de acetona y un 40 % de isopropanol. Esta solucion se pulveriza sobre 700 g de granulos de metformina preparados en la etapa 1.
Las micropartfculas obtenidas se colocan a continuacion en una capsula de gelatina de tamano 2 (con el fin de tener una dosis de metformina de 150 mg par capsula). Esta capsula a continuacion se reviste con una pelfcula con una solucion de carboximetilcelulosa de sodio (Blanose 7 LF / Aqualon) como maximo de 20 mg de carboximetilcelulosa de sodio para 60 mg de gelatina.
Los perfiles de disolucion en 900 ml de HCl 0,1 N y en 500 ml de una mezcla de etanol / HCl 0,1 N (40/60 en v/v) con una agitacion de paletas a 75 vueltas/min se proporcionan en la Figura 7.
Se observa que los perfiles de disolucion en los medios de HCl 0,1 N y etanol / HCl 0,1 N (40/60 en v/v) son muy similares. En particular, no hay aceleracion sensible de la cantidad liberada en presencia de etanol (por lo tanto no hay « dose dumping »).
Ejemplo 3: Capsulas de aciclovir - el agente D esta contenido en el soporte neutro de las micropartlculas y en el componente de la capsula.
Etapa 1:
288 g de aciclovir y 72 g de hidroxipropilcelulosa (Klucel EF® / Aqualon) se dispersan en 840 g de agua. La suspension se pulveriza sobre 240 g de goma guar (Danisco) en un Glatt GPCG1.
Etapa 2:
9,84 g de etilcelulosa (Ethocel 20 Premium / Dow), 0,24 g de povidona (Plasdone K29/32 / ISP), 0,24 g de mono- oleato de sorbitan (Span 80 / Uniqema) y 1,68 g de aceite de ricino (Garbit Huilerie) se solubilizan en una mezcla formada por un 60 % de acetona y 40 % de isopropanol. Esta solucion se pulveriza sobre 48 g de granulos de aciclovir (preparado en la etapa 1).
Las micropartfculas obtenidas se colocan a continuacion en una capsula vegetal (a base de hipromelosa [o HPMC]) de tamano 0 (con el fin de tener una dosis de aciclovir de 150 mg por capsula).
Los perfiles de disolucion en 900 ml de HCl 0,1 N y en 500 ml de una mezcla de etanol/HCl 0,1 N (40/60 en v/v) con una agitacion de paletas a 75 vueltas/min se proporcionan en la Figura 8:
Se observa que los perfiles de disolucion en los medios de HCl 0,1 N y etanol/HCl 0,1 N (40/60 en v/v) son muy similares. En particular, no hay aceleracion sensible de la cantidad liberada en presencia de etanol (por lo tanto no hay « dose dumping »).
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Ejemplo 4: Capsula de metformina - El agente D se mezcla con las micropartlculas
Etapa 1:
350 g de metformina, 50 g de hidroxipropilcelulosa (Klucel EF® / Aqualon) y 100 g de glocolato sodico de almidon (Primojel / Avebe) se dispersan en 700 g de agua y 467 g de etanol. La solucion se pulveriza sobre 500 g de goma guar (Danisco) en un Glatt GPCG1.
Etapa 2:
224 g de etilcelulosa (Ethocel 20 Premium / Dow), 5,2 g de mono-oleato de sorbitan (Span 80 / Uniqema) y 31,2 g de aceite de ricino (Garbit Huilerie) se solubilizan en una mezcla formada por un 60 % de acetona y un 40 % de isopropanol. Esta solucion se pulveriza sobre 390 g de granulos de metformina (preparado en la etapa 1).
Etapa 3:
200 g de micropartfculas obtenidas al final de la etapa 2 se mezclan con 65 g de manitol (Pearlitol SD 200), 30 g de hipromelosa [o HPMC] (Methocel E5), 5 g de estearato de magnesio y aproximadamente 60 g de agua y se extruyen sobre una rejilla de 1,5 mm (extrusora Fitzpatrick MG-55). Los bastoncillos obtenidos se esferonizan sobre una placa que tiene una rugosidad de 1 mm a una velocidad de 1500 vueltas/min (esferonizador de laboratorio Fitzpatrick Q- 230.T).
Las micropartfculas obtenidas se colocan a continuacion en una capsula de gelatina de tamano 0 (con el fin de tener una dosis de metformina de 80 mg par capsula).
Los perfiles de disolucion en 900 ml de HCl 0,1 N y en 500 ml de una mezcla de etanol/HCl 0,1 N (40/60 en v/v) con una agitacion de paletas a 75 vueltas/min se proporcionan en la Figura 9.
Se observa que los perfiles de disolucion en los medios de HCl 0,1 N y etanol/HCl 0,1 N (40/60 en v/v) son muy similares.
En los dos casos se libera aproximadamente un 75 % de PA en 45 min, lo que representa el lfmite de las formas de MR. Para ralentizar incluso la liberacion del PA, el experto en la materia podra aumentar en particular el tamano de las micropartfculas, o aumentar en la tasa de revestimiento.
Ejemplo 5: Comportamiento de los agentes D en las soluciones acuosas y alcoholicas.
Diferentes compuestos D se introducen en un frasco que contiene o bien agua (en la parte izquierda en las Figuras), o bien una solucion de etanol/agua en la proporcion de 40/60 en v/v (frasco de la parte derecha en las Figuras).
La Figura 10 muestra el aspecto tenido en 15 min en el caso de una sustancia insoluble en agua y etanol - aqrn glicolato sodico de almidon (Primojel® / Avebe), pero que se hincha mas en agua que en solucion alcoholica.
La Figura 11 muestra el caso de una sustancia soluble en agua pero no en la mezcla de agua/etanol, aqrn goma guar (Grindsted® Guar / Danisco).
La Figura 12 muestra el aspecto obtenido en 30 min en el caso de una sustancia cuya velocidad unidad es mas elevada en agua que en la mezcla de agua/etanol, aqrn hipromelosa [o HPMC] (Methocel® E5 / Dow).
Ejemplo 6: Capsula de metformina - El agente D se mezcla con las micropartlculas
Etapa 1:
1700 g de metformina se solubilizan en 2348 g de agua. La solucion se pulveriza sobre 300 g de esferas de celulosa (Cellets 90 / Pharmatrans) en un Glatt GPCG1.
Etapa 2:
249,6 g de etilcelulosa (Ethocel 20 Premium / Dow), 19,2 g de povidona (Plasdone K29/32 / ISP), 12,8 g de aceite de ricino hidrogenado polioxil-40 (Cremophor RH 40 / BASF) y 38,4 g de aceite de ricino (Garbit Huilerie) se solubilizan en una mezcla formada por un 60 % de acetona y un 40 % de isopropanol. Esta solucion se pulveriza sobre 480 g de granulos de metformina (preparado en la etapa 1).
Etapa 3:
6 g de micropartfculas obtenidas al final de la etapa 2 se mezclan con 0,4 g de hipromelosa [o HPMC] (Methocel
E4M / Colorcon), 0,2 g de hidroxipropilcelulosa (Klucel HXF / Aqualon) y 0,04 g de estearato de magnesio con la ayuda de una mezcladora de tipo rueda de Rhon (Mini 80 / J. Engelsmann AG) durante 30 min. A continuacion la mezcla obtenida se coloca en una capsula de gelatina de tamano 0 (con el fin de tener una dosis de metformina de aproximadamente 150 mg por capsula).
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Los perfiles de disolucion en 900 ml de HCl 0,1 N, 900 ml de mezcla de etanol / HCl 0,1 N (5/95 en v/v) y 900 ml de mezcla de etanol / HCl 0,1 N (20/80 en v/v) con una agitacion de paletas a 75 vueltas/min se proporcionan en la Figura 13.
10 Se observa que el perfil de disolucion en el medio de HCl 0,1 N es similar o mas rapido que en los medios que contienen etanol.

Claims (19)

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    REIVINDICACIONES
    1. Forma farmaceutica o dietetica oral que comprende micropartfculas de tipo deposito de liberacion prolongada de al menos un principio activo (PA) y al menos un agente D que es un compuesto farmaceuticamente aceptable cuya velocidad o capacidad para hidratarse o para solvatarse es superior en medio acuoso exento de alcohol que en solucion alcoholica, el agente D estando en mezcla con las micropartfculas de tipo deposito y representando de un 2 a un 30 % en p/p de la masa total de la mezcla
    dicha forma farmaceutica oral resistiendo a la descarga inmediata de la dosis de PA en presencia de alcohol dicha forma farmaceutica o dietetica oral presentandose en forma de una capsula, dicho agente D siendo elegido entre el grupo constituido por:
    - carboxialquilcelulosas reticuladas: carboximetilcelulosas reticuladas (por ejemplo, croscarmelosa de sodio),
    - (hidroxi)(alquil)celulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa),
    - carboxialquilcelulosas (por ejemplo, carboximetilcelulosa) y sus sales,
    - polisacaridos,
    - protemas,
    - y sus mezclas.
  2. 2. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que el tiempo de liberacion de un 50 % del PA, en una solucion alcoholica:
    - no disminuye mas de 3 veces con respecto al tiempo de liberacion de un 50 % del PA medido en medio acuoso exento de alcohol;
    - de preferencia no disminuye mas de 2 veces con respecto al tiempo de liberacion de un 50 % del PA medido en medio acuoso exento de alcohol;
    - de preferencia no disminuye mas de 1,5 veces con respecto al tiempo de liberacion de un 50 % del PA medido en medio acuoso exento de alcohol;
    - de preferencia es similar al medido en medio acuoso exento de alcohol, de acuerdo con el factor de similitud f2;
    - incluso el tiempo de liberacion de un 50 % del PA en solucion alcoholica es superior al tiempo de liberacion de un 50 % del PA en medido en medio acuoso exento de alcohol.
  3. 3. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que comprende micropartfculas de tipo deposito:
    - cuyo diametro medio es inferior a 2000 pm, mas preferentemente comprendido entre 50 y 800 pm, y mas preferentemente incluso comprendido entre 100 y 600 pm.
    - constituida individualmente por un nucleo que contiene el PA y revestida con un revestimiento que comprende:
    • al menos un polfmero insoluble A en los lfquidos del tracto gastrointestinal;
    • al menos un agente plastificante B;
    • opcionalmente al menos un agente tensioactivo C.
  4. 4. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con la reivindicacion 1, 2 o 3, caracterizada por que el agente D representa de un 5 % a un 25 % en p/p, e incluso mas preferentemente de un 5 % a un 20 % en p/p de la masa total de la mezcla.
  5. 5. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que el agente D se elige entre el grupo constituido por:
    - almidones nativos o modificados,
    - alginatos y sus sales tales como alginato de sodio,
    - gomas guar,
    - carragenanos,
    - pululanos,
    - pectinas,
    - quitosanos y sus derivados
    - gelatina,
    - albuminas,
    - casema,
    - lactoglobulinas,
    - y sus mezclas.
  6. 6. Forma farmaceutica o dietetica oral elige entre el grupo constituido por:
    - almidon de mafz, almidon de trigo,
    de acuerdo con la reivindicacion 5, caracterizada por que el agente D se almidon de patata
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    - glicolato sodico de almidon,
    - y sus mezclas.
  7. 7. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que el agente D se elige entre:
    - hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa),
    - gomas guar,
    - carragenanos,
    - pululanos,
    - y sus mezclas.
  8. 8. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizada por que:
    - el polfmero A esta presente en el revestimiento de las micropartfculas de tipo deposito a razon de un 70 % a un 95 % en p/p de la masa total del revestimiento,
    - el agente plastificante B esta presente en el revestimiento de las micropartfculas de tipo deposito a razon de un 1 a un 30 % en p/p de la masa total del revestimiento,
    - el agente tensioactivo C esta presente en el revestimiento de las micropartfculas de tipo deposito a razon de un 0 a un 30 % en p/p de la masa total del revestimiento.
  9. 9. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizada por que el polfmero A se selecciona entre el grupo de los siguientes productos:
    - derivados no hidrosolubles de la celulosa,
    - derivados de (co)polfmeros (met)acnlicos,
    - y sus mezclas.
  10. 10. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizada por que el polfmero A se selecciona entre: etilcelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato de celulosa, copolfmeros de amonio-metacrilatos de tipo A y de tipo B (Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® RSPO, Eudragit® PLPO), esteres de acidos poli(met)acnlicos (Eudragit® NE 30D) y sus mezclas, siendo particularmente preferentes etilcelulosa y/o acetato de celulosa.
  11. 11. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizada por que el agente plastificante B se selecciona entre:
    - glicerol y sus esteres, de preferencia en el siguiente subgrupo: gliceridos acetilados, monoestearato de glicerol, acetato de glicerilo, butirato de glicerilo,
    - ftalatos, de preferencia en el siguiente subgrupo: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo,
    - citratos, de preferencia en el tributilo, citrato de trietilo,
    - sebacatos, de preferencia en el
    - adipatos,
    - azelatos,
    - benzoatos,
    - clorobutanol,
    - polietilenglicoles,
    - aceites vegetales,
    - fumaratos, de preferencia fumarato de dietilo,
    - malatos, de preferencia malato de dietilo,
    - oxalatos, de preferencia oxalato de dietilo,
    - succinatos; de preferencia succinato de dibutilo,
    - butiratos,
    - esteres de alcohol cetflico,
    - malonatos, de preferencia malonato de dietilo,
    - aceite de ricino,
    - y sus mezclas.
  12. 12. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizada por que comprende un agente tensioactivo C seleccionado entre:
    - sales alcalinas o alcalinoterreas de acidos grasos,
    - aceites polioxietilenados,
    - copolfmeros de polioxietileno-polioxipropileno,
    siguiente subgrupo: citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de siguiente subgrupo: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo,
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    - esteres de sorbitan polioxietilenados,
    - derivados de aceite de ricino polioxietilenados,
    - estearatos, de preferencia de calcio, magnesio, aluminio o cinc,
    - polisorbatos,
    - fumaratos de estearilo, de preferencia de sodio,
    - behenato de glicerol,
    - cloruro de benzalconio
    - bromuro de cetiltrimetil amonio,
    - y sus mezclas.
  13. 13. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizada por que:
    - el polfmero A es etilcelulosa,
    - el agente plastificante B es aceite de ricino;
    - el agente tensioactivo C es polisorbato;
    - el agente D se elige entre goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, pululano, glicolato sodico de almidon, y sus mezclas.
  14. 14. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada por que contiene partfculas extrmdas, las partfculas comprendiendo:
    - micropartfculas de tipo deposito, de liberacion modificada de al menos un principio activo (PA) y
    - al menos un agente D, el agente D representando de un 5 a un 20 % en p/p de las partfculas extrmdas.
  15. 15. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada por que la capsula es a base de gelatina,
    - revestida con un revestimiento a base de carboxietilcelulosa de sodio, a razon de un 25 % en p/p de carboximetilcelulosa de sodio con respecto a la masa de las capsulas vadas,
    - que contiene micropartfculas de tipo deposito.
  16. 16. Metodo para la obtencion de una forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en varias etapas que consisten esencialmente en:
    a) preparar nucleos (micropartfculas no revestidas) de PA mediante:
    - extrusion/esferonizacion de PA opcionalmente con uno o varios excipiente(s) farmaceuticamente aceptables, y/o;
    - granulacion en estado humedo de PA opcionalmente con uno o varios excipiente(s) farmaceuticamente aceptables, y/o;
    - compactacion de PA opcionalmente con uno o varios excipiente(s) farmaceuticamente aceptables, y/o;
    - pulverizacion de PA, opcionalmente con uno o varios excipiente(s) farmaceuticamente aceptables, en dispersion o en solucion en un disolvente acuoso u organico sobre un soporte neutro, y/o;
    - tamizado de polvo o cristales de PA;
    b) preparar micropardculas de tipo deposito de PA mediante:
    - pulverizacion en lecho de aire fluidizado de una solucion o dispersion que contiene uno o varios compuestos A, B y opcionalmente uno o varios compuestos C sobre las micropartfculas de PA;
    c) preparar la forma final del medicamento mediante:
    - granulacion y/o extrusion/esferonizacion de las micropartfculas de tipo deposito de PA con un agente D para su puesta en la capsula; o
    - puesta en la capsula de las micropartfculas de tipo deposito de PA opcionalmente con uno o varios agente(s) D y/o excipientes farmaceuticamente aceptables; las capsulas se pueden revestir opcionalmente en turbina o lecho de aire fluidizado mediante uno o varios agentes(s) D y/o excipientes farmaceuticamente aceptables.
  17. 17. Forma farmaceutica o dietetica oral que se presenta en forma de una capsula y que comprende micropartfculas de tipo deposito de liberacion prolongada de al menos un PA y al menos un agente D que es un compuesto farmaceuticamente aceptable cuya velocidad o capacidad para hidratarse o para solvatarse es superior en medio acuoso exento de alcohol que en solucion alcoholica, el agente D estando en un revestimiento depositado sobre la capsula, dicha forma farmaceutica oral resistiendo a la descarga inmediata de la dosis de PA en presencia de alcohol
    dicho agente D siendo elegido entre el grupo constituido por:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    - carboxialquilcelulosas reticuladas: carboximetilcelulosas reticuladas (por ejemplo, croscarmelosa de sodio),
    - (hidroxi)(alquil)celulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa),
    - carboxialquilcelulosas (por ejemplo, carboximetilcelulosa) y sus sales,
    - polisacaridos,
    - protemas,
    - y sus mezclas.
  18. 18. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con la reivindicacion 17, caracterizada por que el agente D se elige entre el grupo constituido por:
    - almidones nativos o modificados,
    - alginatos y sus sales tales como alginato de sodio,
    - gomas guar,
    - carragenanos,
    - pululanos,
    - pectinas,
    - quitosanos y sus derivados
    - gelatina,
    - albuminas,
    - casema,
    - lactoglobulinas,
    - y sus mezclas.
  19. 19. Forma farmaceutica o dietetica oral de acuerdo con la reivindicacion 18, caracterizada por que el agente D se elige entre el grupo constituido por:
    - almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de patata
    - glicolato sodico de almidon,
    - y sus mezclas.
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