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ES2692396T3 - Inhibidores de la replicación de virus de influenza - Google Patents

Inhibidores de la replicación de virus de influenza Download PDF

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ES2692396T3
ES2692396T3 ES16181549.3T ES16181549T ES2692396T3 ES 2692396 T3 ES2692396 T3 ES 2692396T3 ES 16181549 T ES16181549 T ES 16181549T ES 2692396 T3 ES2692396 T3 ES 2692396T3
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Spain
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dmso
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English (en)
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Paul Charifson
Michael P. Clark
Upul K. Bandarage
Randy S. Bethiel
John J. Court
Hongbo Deng
Ioana Drutu
John P. Duffy
Luc Farmer
Huai Gao
Wenxin Gu
Dylan H. Jacobs
Joseph M. Kennedy
Mark W. Ledeboer
Brian Ledford
Francois Maltais
Emanuele Perola
Tiansheng Wang
M. Woods Wannamaker
Randal Byrn
Yi Zhou
Chao Lin
Min Jiang
Ursula A. Germann
Steven Jones
Francesco G. Salituro
Ann Dak-Yee Kwong
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Una composición que comprende un compuesto que tiene la estructura**Fórmula** y un portador, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable para su uso como un mediceamento para tratar una infección por virus de influenza.

Description

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Los valores de las variables restantes de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente para el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
Un decimoprimer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA) es como se indica a continuación: Cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente como se ha descrito en el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto sexto, séptimo, octavo, noveno o décimo conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA). Z1 es -H, alquilo C1-C6, -O(alquilo C1-C6), -F, -Cl, -CN, -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C6), -CONH2, -CONH(alquilo C1-C6), o -CON(alquilo C1-C6)2; y Z2 es -H, alquilo C1-C6, -O(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), o -N(alquilo C1-C6)2; en el que cada uno de dichos grupos alquilo (por ejemplo, representados por alquilo C1-C6, -O(alquilo C1-C6), -CO2 (alquilo C1-C6), -NH(alquilo C1-C6), y -N(alquilo C1-C6)2) está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C4) y alcoxi C1-C4.
Los valores de las variables restantes de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente para el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
Un decimosegundo conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA) es como se indica a continuación: Cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente como se ha descrito en el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto sexto, séptimo, octavo, noveno o décimo conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
Z1 es -H, -F, -Cl, haloalquilo C1-C4 (por ejemplo, -CF3), alquilo C1-C4, -O(alquilo C1-C4) o -CN.
Z2 es -H, alquilo C1-C6, -O(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), o -N(alquilo C1-C6)2; en el que cada uno de dichos grupos alquilo (por ejemplo, representados por alquilo C1-C6, -O(alquilo C1-C6), -NH(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)2) está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C4) y alcoxi C1-C4.
Los valores de las variables restantes de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente para el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
Un decimotercer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA) es como se indica a continuación: Cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente como se ha descrito en el primer conjunto, el segundo conjunto, el tercer conjunto, el cuarto conjunto, el quinto conjunto, el sexto conjunto, el séptimo conjunto, el octavo conjunto, el noveno conjunto o el décimo conjunto, de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
Z1 es -H, -F, -Cl, haloalquilo C1-C4 (por ejemplo, -CF3), alquilo C1-C4, -O(alquilo C1-C4) o -CN.
Z2 es -H o un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C4) y alcoxi C1-C4.
Los valores de las variables restantes de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente para el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
Un decimocuarto conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA) es como se indica a continuación: Cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente como se ha descrito en el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto sexto, séptimo, octavo, noveno o décimo conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
Z1 es -H, -F, -Cl, -CF3, -CH3 o -CN.
Z2 es -H o un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C4) y alcoxi C1-C4.
Los valores de las variables restantes de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente para el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
En un decimoquinto conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA), los valores de las variables, excepto R*, R y R', de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son
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Los valores del Anillo A, Q2, R, R', R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, x y n, incluyendo los valores específicos, son cada una e independientemente como se ha descrito anteriormente en el tercer conjunto de variables de las Fórmulas estructurales XI(A) y XI(B). R5 es independientemente i) -H; ii) un grupo alifático C1-C6 (por ejemplo, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alquenilo C2-C6) opcionalmente sustituido con uno o más casos de JC1; iii) un carbociclo no aromático C3-C8 opcionalmente sustituido con uno o más casos de JC1; iv) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más casos de JC1; v) un heterociclo no aromático de 4-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más casos de JD1 o vi) un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más casos de JD1. Cada uno de JC1 y JD1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra-, -SO2Ra, -NHRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRc, -NHC(O)NHRc, -NHC(O)ORb, -OCONHRc, -NHC(O)NHC(O)ORb, -N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)Rb, -C(O)N(CH3)Rc, N(CH3)C(O)NHRc, -N(CH3)C(O)ORb, -OCON(CH3)Rc, -C(O)NHCO2Rb, -C(O)N(CH3)CO2Rb, N(CH3)C(O)NHC(O)ORb, -NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N(CH3)Rb y -N(CH3)SO2Rb.
Los valores de las variables restantes de las Fórmulas Estructurales XI(A) y XI(B), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente en el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
Un quinto conjunto de variables para las Fórmulas Estructurales XI(A) y XI(B) es como se indica a continuación:
Los valores de Q2, R, R', R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, x y n, incluyendo los valores específicos, son cada una e independientemente como se ha descrito anteriormente en el cuarto conjunto de variables de las Fórmulas estructurales XI(A) y XI(B). El Anillo A está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, -O(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -C(O)(alquilo C1-C4), -CO2H, y -CO2 (alquilo C1-C4), en el que cada uno de dichos grupos alquilo está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C4) y alcoxi C1-C4.
Los valores de las variables restantes de las Fórmulas Estructurales XI(A) y XI(B), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente en el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
Un sexto conjunto de variables para las Fórmulas Estructurales XI(A) y XI(B) es como se indica a continuación:
Los valores de Q2, R, R', R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, x y n, incluyendo los valores específicos, son cada una e independientemente como se ha descrito anteriormente en el quinto conjunto de variables de las Fórmulas estructurales XI(A) y XI(B).
El grupo -[(C)0-1R13R14]-anillo A-Q2-R5 se selecciona independientemente entre uno de los representados a continuación:
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R8 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxialquilo C2-C4, -O(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo C1-C4)2.
Los valores de las variables restantes de las Fórmulas Estructurales XI(A) y XI(B), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente en el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
Un noveno conjunto de variables de las Fórmulas estructurales XI(A) y XI(B) es como se indica a continuación:
Los valores del grupo -[CR13R14]x-anillo A-Q2-R5, Q2, R, R', R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, x y n, incluyendo los valores específicos, son cada una e independientemente como se ha descrito anteriormente en el octavo conjunto de variables de las Fórmulas estructurales XI(A) y XI(B). R5 es: i) -H; ii) un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; iii) un carbociclo C3-C7 no aromático opcionalmente sustituido; o iv) un heterociclo no aromático de 4-7 miembros opcionalmente sustituido. Cada uno de dicho grupo alquilo representado por R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, carbociclo C3-C7 no aromático opcionalmente sustituido, y heterociclo no aromático de 4-7 miembros opcionalmente sustituido. Cada uno de dichos carbociclos y heterociclos representados por R5, y que hacen referencia a los sustituyentes del grupo alquilo C1-C6 representado por R5 está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, -O(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1C4)2, -C(O)(alquilo C1-C4), -OC(O)(alquilo C1-C4), -C(O)O(alquilo C1-C4), y -CO2H, en el que cada uno de dichos grupos alquilo (por ejemplo, representados por alquilo C1-C4, -O(alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1C4)2, -C(O)(alquilo C1-C4), -OC(O)(alquilo C1-C4) y -C(O)O(alquilo C1-C4)) está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C4) y alcoxi C1-C4.
Los valores de las variables restantes de las Fórmulas Estructurales XI(A) y XI(B), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente en el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
Un décimo conjunto de variables de las Fórmulas estructurales XI(A) y XI(B) es como se indica a continuación:
Los valores de Q2, R, R', R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, x y n, incluyendo los valores específicos, son cada una e independientemente como se ha descrito anteriormente en el séptimo conjunto de variables de las Fórmulas estructurales XI(A) y XI(B).
El grupo -[(C)0-1R13R14]-anillo A-Q2-R5 se selecciona independientemente entre uno de los representados a continuación:
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en los que cada uno de los anillos A1-A4, A7-A20, A22, A23, A25 y A27 está independiente y opcionalmente 5 sustituido adicionalmente. Los sustituyentes adecuados son como se ha descrito anteriormente para el anillo A en el primer conjunto de variables de Fórmulas Estructurales XI(A) y XI(B).
Los valores de las variables restantes de las Fórmulas Estructurales XI(A) y XI(B), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente en el primer 10 conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
Un decimoprimer conjunto de variables de las Fórmulas estructurales XI(A) y XI(B) es como se indica a continuación:
Los valores de Q2, R, R', R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, x y n, incluyendo los valores específicos, son cada 15 una e independientemente como se ha descrito anteriormente en el séptimo conjunto de variables de las Fórmulas estructurales XI(A) y XI(B).
El grupo -[(C)0-1R13R14]-anillo A-Q2-R5 se selecciona independientemente entre uno de los representados a continuación: 20
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en los que cada uno de los anillos A5-A7, A21, A24 y A26 está independiente y opcionalmente sustituido
25 adicionalmente. Los sustituyentes adecuados son como se ha descrito anteriormente para el anillo A en el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales XI(A) y XI(B).
Los valores de las variables restantes de las Fórmulas Estructurales XI(A) y XI(B), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente en el primer
30 conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
En un decimosegundo conjunto de variables de las Fórmulas estructurales XI(A) y XI(B), los valores de las variables para las Fórmulas Estructurales XI(A) y XI(B), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente en el primer conjunto de variables de las Fórmulas
35 Estructurales (I) e (IA).
En un decimotercer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales XI(A) y XI(B), los valores de las variables para las Fórmulas Estructurales XI(A) y XI(B), incluyendo los valores específicos, son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente en el decimosexto conjunto de variables de las Fórmulas
40 Estructurales (I) e (IA), o en el décimo conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales II-V.
En otra realización, la presente divulgación se refiere al uso de compuestos representados por la Fórmula Estructural a continuación XII(A) o XII(B), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para cualquiera de los usos que se han descrito anteriormente:
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dicho grupo alquilo representado por R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, carbociclo C3-C7 no aromático opcionalmente sustituido, y un heterociclo no aromático de 4-7 miembros opcionalmente sustituido. Cada uno de dichos carbociclos y heterociclos representados por R5, y que hacen referencia a los sustituyentes del grupo alquilo C1-C6 representado por R5 está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, -O(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1C4)2, -C(O)(alquilo C1-C4), -OC(O)(alquilo C1-C4), -C(O)O(alquilo C1-C4) y -CO2H, en el que cada uno de dichos grupos alquilo está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C4) y alcoxi C1-C4.
Los valores de las variables restantes de las Fórmulas Estructurales XII(A) y XII(B), incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente en el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
En un décimo conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales XII(A) y XII(B), los valores de las variables para las Fórmulas Estructurales XII(A) y XII(B), incluyendo los valores específicos, son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente en el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
En un decimoprimer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales XII(A) y XII(B), los valores de las variables para las Fórmulas Estructurales XII(A) y XII(B), incluyendo los valores específicos, son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente en el decimosexto conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA), o en el décimo conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales II-V.
En otra realización, la presente divulgación se refiere en general al uso de compuestos representados por la Fórmula Estructural a continuación XIII, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para cualquiera de los usos que se han descrito anteriormente.
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Un primer conjunto de variables de la Fórmula Estructural XIII es como se indica a continuación:
El Anillo C es un anillo heterocíclico no aromático de 5-7 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -O(alquilo C1-C6), -C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2,-C(O)(alquilo C1-C6), -OC(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6) y -CO2Rb; en el que cada uno de dichos grupos alquilo y alquenilo está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C4) y alcoxi C1-C4. Específicamente, el anillo C está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C4, -O(alquilo C1-C4), -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -C(O)(alquilo C1-C4), -CO2H, y -CO2 (alquilo C1-C4), en el que cada uno de dichos grupos alquilo está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C4) y alcoxi C1-C4. Específicamente, el anillo C está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -NH2,-NH(alquilo C1-C2), -NH(alquilo C1-C2)2, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, hidroxialquilo C1-C2, alcoxialquilo C2-C4, alcoxi C1-C2, hidroxialcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, alcoxialcoxi C2-C4, -CO2H y -CO2 (alquilo C1-C4).
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en los que cada uno de los anillos D1-D7 está opcional e independientemente sustituido. Los sustituyentes adecuados son como se ha descrito anteriormente para el anillo D en el primer conjunto de variables de Fórmula Estructural XIV. Cada Rd es independientemente -H, alquilo C1-C6 o - C(O)(alquilo C1-C6), el que cada uno de dicho resto alquilo está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C4) y alcoxi C1-C4. Específicamente, cada Rd es independientemente -H o alquilo C1-C6 opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C4) y alcoxi C1-C4.
Los valores de las variables restantes de la Fórmula Estructural XIV, incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente para el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
En un cuarto conjunto de variables de Fórmula Estructural XIV, los valores de las variables para la Fórmula Estructural XIV, incluyendo los valores específicos, y las condiciones son cada uno e independientemente como se ha descrito anteriormente en el primer conjunto de variables de las Fórmulas Estructurales (I) e (IA).
En otra realización, los compuestos de las Fórmulas Estructurales I-IV y XI-XIV, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son independientemente como se ha descrito anteriormente; y con la condición de que, cuando sea aplicable, si Y1 es un enlace, entonces R5 no sea -H, ni un grupo alifático C1-C6 sin sustituir. Específicamente, si Y1 es un enlace, entonces R5 es un grupo alifático C1-C6 sustituido; un carbociclo C3-C8 no aromático opcionalmente sustituido; un grupo arilo carbocíclico de 6-10 miembros opcionalmente sustituido; un heterociclo no aromático de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; y un grupo heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido. Específicamente, el grupo alifático C1-C6 representado por R5 está sustituido con uno o más casos de JC1, en el que JC1 se selecciona independientemente entre: un carbociclo C3-C8 no aromático opcionalmente sustituido; un grupo arilo carbocíclico de 6-10 miembros opcionalmente sustituido; un heterociclo no aromático de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; un grupo heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido; -ORb; -SRb; -S(O)Ra; -SO2Ra; -NRbRc; -C(O)Rb; -C(O)ORb; -OC(O)Rb; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb; -NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO2NRcRb; -NRSO2Rb; y -NRSO2NRcRb; u opcionalmente dos JC1 y dos JD1, respectivamente, junto con los átomos a los que están unidos, forman independientemente un anillo de 5-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de JE1, y se condensan al anillo respectivo al que están unidos.
En otra realización más, los compuestos de las Fórmulas Estructurales IA-IV y XI-XIV, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son independientemente como se ha descrito anteriormente; y con la condición de que, cuando sea aplicable, si Q2 es un enlace, entonces R5 no sea -H ni un grupo alifático C1-C6; y con la condición de que si Q3 es un enlace, entonces R5 no sea -H ni un grupo alifático C1-C6. Específicamente, si Q2 y Q3 son cada uno e independientemente un enlace, entonces R5 es un carbociclo C3-C8 no aromático opcionalmente sustituido; un grupo arilo carbocíclico de 6-10 miembros opcionalmente sustituido; un heterociclo no aromático de 4-8 miembros opcionalmente sustituido; o un grupo heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido. Específicamente, si Q2 y Q3 son cada uno e independientemente un enlace, entonces R5 es un carbociclo C3-C8 no aromático opcionalmente sustituido; o un heterociclo no aromático de 4-8 miembros opcionalmente sustituido.
En otra realización más, los compuestos se representan por la Fórmula Estructural (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que cada una de las variables de las fórmulas son independientemente como se ha descrito anteriormente; y en la que:
R4 es:
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pocillo. Después, estos pocillos se usaron para el ensayo después de 5 horas de incubación, sin necesidad de lavado.
Se obtuvo la cepa del virus de influenza A/PR/8/34 (cultivo tisular adaptado) de la ATCC (VR-1469). Se prepararon
5 reservas del virus de pase bajo en células MDCK usando métodos convencionales (WHO Manual on Animal Influenza Diagnosis and Surveillance, 2002), y se realizaron las mediciones ACID50 mediante el ensayo de diluciones seriadas en células MDCK en el formato de ensayo de CPE de 384 pocillos, anterior, y el cálculo de los resultados usando el método Karber.
10 Los valores de CI50 medios (todos medios) para ciertos compuestos específicos se resumen en las Tablas 1-5:
A: CI50 (todos medios) < 5 µM; B 5µM ≤ CI50 (todos medios) ≤ 20 µM; C CI50 (todos medios) > 10 µM;
15 D CI50 (todos medios) > 20 µM; E CI50 (todos medios) > 3,3 µM.
Los valores medios de CE50 (todos medios) para ciertos compuestos también se resumen en las Tablas 1-5:
20 A: CE50 (todos medios) < 5 µM; B 5µM ≤ CE50 (todos medios) ≤ 10 µM; C CE50 (todos medios) > 3,3 µM; D CE50 (todos medios) > 10 µM.
25 Como puede observarse en las Tablas 1-5, muchos compuestos descritos en el presente documento mostraron un efecto positivo sobre la supervivencia de las células infectadas con A/PR/8/34, y el efecto inhibitorio sobre la replicación del virus de la influenza A/PR/8/34. Los valores de CI50 y CE50 ejemplares son como se indican a continuación: El compuesto 428 tenía 0,03 µM de CI50; el compuesto 895 tenía 0,0008 µM de CI50 y 0,001 µM de CE50; el compuesto 833 tenía 5,6 µM de CI50 y 3,5 µM de CE50.
30 Tabla 1: Datos de CI50, CE50, RMN y LCMS de compuestos de la figura 3:
Compuesto n.º
CI50 CE50 LCMS_ Plus LCMS_ TR RMN
RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,71 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 - 8,16 (m, 2H), 7,37
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 4,4 Hz, 0,25H), 6,15 (t, J =
1
A 411,38 2,69 4,3 Hz, 0,5H), 5,96 (t, J = 4,3 Hz, 0,25H), 4,22 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 3,13 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,81 (ddd, J =
15,5, 4,2, 4,2 Hz, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,72
- 1,61 (m, 2H) y 1,49 - 1,36 (m, 1H) ppm
2
475 3,58 RMN 1H (CD3OD): 1,1-1,3 (3H, m), 1,40-1,50 (3H, m), 1,552,10 (4H, m), 2,40-2,45 (1H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,75-4,10 (4H. m). 5,4-5,5 (1H. m), 8,05-8,20 (3H, m), 8,70-8,80 (1H, m)
3
446,14 2,96 RMN 1H (DMSO): 1,39 (4H, m), 1,542 (1H, m), 1,74 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,88 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,37 (1H, m), 5,21 (1H, m), 6,84 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,60 (2H, m), 8,23 (3H, m), 8,63 (1H, d), 12,33 (1H, s)
4
D 327 1,2 500 MHz, MeOD-d4: 8,83 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,32 (d,1H),7,65 (d,2H), 7,42 (dd,1H), 7,18 (d,2H), 4,55 (m,1H), 3,4 (m, 1H), 2,3 (s,3H),2,2 (m,2H), 1,95 (m,2H), 1,5 (m,4H)
5
385,3 1,74
6
401,3 1,68
7
D 371,1 1,63
RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,98 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,80
(s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J =
8
421,1 1,82 7,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,81 - 3,43 (m, 4H), 2,36
(t, J = 1,8 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,62 (s, 6H),
0,00 (TMS)
9
403,1 1,69 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 13,01 (s, 1H), 9,40 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,29 - 5,05 (m, 1H), 3,86 - 3,16 (m, 4H), 1,65 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,60 (s, 6H), 0,00 (TMS)
248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 Tabla 2: Datos de CI50, CE50, RMN y LCMS de compuestos de las figuras 4 y 5:
10
403,1 1,74 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,99 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,29 - 5,05 (m, 1H), 3,87 - 3,15 (m, 4H), 1,64 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,59 (s, 6H), 0,00 (TMS)
11
A A 362,2 1,8
12
D 376,2 1,9
13
A 362,2 1,8
14
B A (400 MHz, DMSO-d6) : 12,80 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,46 (d a, J = 6,4 Hz, intercambiado con D2O, 1H),4,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,27 (quintuplete, J = 6,4 Hz, 1H), 4,14 (quintuplete, J = 5,6 Hz, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,94-1,77 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H).
15
B A 461,3 2,68 RMN H (300 MHz, DMSO-d6) 12,32 (s, 1 H), 8,72 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,19 - 8,15 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 1 H), 3,69 (s, 1 H), 3,53 - 3,45 (m, 2 H), 3,45 (s, 1 H), 2,89 - 2,49 (m, 2 H), 1,90-1,68 (m, 3 H), 1,28 (m, 2 H), 1,28 (s, 9 H)
16
D A 461,3 2,63 RMN H (300 MHz, DMSO-d6) 12,31 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 2 H), 7,74 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 3,8 Hz, 2 H), 3,71 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,53 - 3,35 (m, 3 H), 2,86 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 1,90 (s, 2H), 1,68 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 1,41 (s, 2 H), 1,28 (s, 9 H),
17
B A 445,3 3,1
18
B A 443,3 2,9
19
D 503,4 2,8
20
B 460,4 3
21
A A 451,3 2,9
22
A A 486,3 2,9
23
A A 419,3 2,8
24
D 463,2 2,8
25
A A 490,3 2,6
26
A A 476,3 2,5
27
A A 446,4 2,7
28
D A 461,4 3,3
29
B 418,3 2,4
30
B A 457,3 3,1
31
A A 411,2 2,22 (400 MHz, DMSO-d6) : 12,73 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,85 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,03-7,89 (m, 4H, adición de D2O cambiado a d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,03 -3,98 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,181,95 (m, 2H), 1,77-1,23 (m, 6H).
32
A A 417,4 2,6
33
A A 433,3 3
34
A 431,4 2,8
35
D 447,4 3,2
36
A A 439,3 2,7
37
A A 403,3 2,4
38
A A 457,4 3,1
39
A A 444,4 2,6
40
D 481,3 2,5
41
A A 429,3 2,7
42
D 459,3 3,1
43
D 460,3 2,4
44
A A 471,3 2,8
45
A A 433,3 2,4
46
D 446,3 2,5
47
A A 480,3 2,4
48
D 471,3 2,4
49
A A 429,3 2,7
50
D 469,3 2,3
51
A A 472,9 1,7
52
A A 441,3 1,9
53
B 475,3 1,8
54
B 477,3 1,7
55
A A 501,3 2,5
56
A A 479,3 2,9
57
A A 443,3 2,8
58
A 483,3 2,9
59
A A 429,3 2,7
60
A A 527 3,2
61
A A 465,3 2,8
62
A A 531,3 3,1
63
D 539,3 3,2
64
B A 519,3 3,1
65
A A 519,2 3,1
66
A A 515,3 3,2
67
A A 579,2 3,3
68
B A 481,4 3,2
69
A A 511,3 3,2
70
A A 515,3 3,3
71
B 495,3 3,4
72
B 549,3 3,5
73
B 499,3 3,3
74
A A 445,2 3,1
75
A A 498,3 3
76
A A 510,3 2,9
77
B 522,3 2,8
78
A A 494,3 3
79
B 548,3 3,3
80
A A 503,3 1,9
81
A A 529,3 2
82
D 511,3 1,6
83
D 473,4 1,6
84
A A 499,4 2
85
B A 501,3 2,1
86
A A 501,3 2,1
87
A A 501,3 2,1
88
A A 561,3 2
89
A A 507,2 2,1
90
A A 519,2 2,1
91
A A 505,3 1,8
92
A A 437,2 2,7
93
A A 451,2 2,9
94
A A 495,3 2,9
95
A A 471,3 3,2
96
B 535,2 2,9
97
A A 471,2 2,9
98
A A 497,3 2,9
99
A A 457,3 3,1
100
A A 471,3 3,1
101
A A 467,2 2,5
102
A A 455,3 2,7
103
A 509,3 2,8
104
A A 485,3 2,8
105
A A 445,3 3
106
A A 509,3 3
107
A A 521,3 3,2
108
A A 501,3 2,8
109
A A 525,3 2,7
110
A A 461,3 2,5
111
A A 403,2 2,4
112
A A 494,3 3
113
A A 495,3 2,8
114
D 442,5 1,6
115
D 377,2 1,286 (400 MHz, DMSO-d6) : 12,99 (m, intercambiado con D2O, 1H), 9,01 (m, intercambiado con D2O, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (s solapado, 1H), 8,29 (s a solapado, intercambiado con D2O, 1H), 7,50-7,20 (m, intercambiado con D2O, 1H), 4,47 -4,40 (m, 1H), 3,53 -3,45 (m, 1H), 2,19 (d a, J = 10,0 Hz, 1H), 2,08 (d a, J = 10,4 Hz, 1H), 1,84 (d a, J = 10,4 Hz, 2H), 1,60-1,29 (m, 4H).
116
D 357,2 3,267 (400 MHz, DMSO-d6) : 12,70 (sobresalto a, intercambiado con D2O, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20-8,06 (sobresalto solapado, intercambiado con D2O, 1H, + a s para una impureza), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,0 (m solapado, intercambiado con D2O, 2H), 7,10 (d solapado, J = 8,0 Hz, 1H), 4,39-4,35 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,181,35 (m, 8H).
117
A A 486,3 2,8
118
B 504,2 2,6
119
A A 445,4 3,1
120
A A 552,4 3,2
121
D 446,4 2,2
122
A A 443,3 2,9
123
B A 461,5 3,4
124
A A 439,3 3,1
125
A A 490,4 2,6
126
A A 451,3 2,9
127
A A 457,3 3,1
128
A A 460,4 3
129
A A 486,4 2,9
130
A 500,6 2
131
A A 462,7 1,6
132
D 449,7 2,2
133
D 405,3 2,3
134
B 457,3 3,1
135
D 433,4 2,5
136
D 469,3 3,2
137
D 465,4 3,1
138
D 459,3 2,8
139
D 465,3 3,2
140
D 459,3 2,9
141
D 433,5 1,4
142
A A 541,5 2,8
143
A A 479,4 2,9
144
D A 533,3 3
145
A A 507,3 2,9
146
A A 533,3 3
147
A A 533,3 3,2
148
A A 509,3 3
149
A A 509,4 3
150
B 557,3 3,2
151
A A 501,4 2,9
152
A A 501,2 2,9
153
A A 495,3 2,8
154
B A 525,4 2,8
155
A A 479,4 2,9
156
A A 499,4 3
157
A A 493,1 2
158
A 510 2
159
B A 418,3 2,3
160
D A 451,4 2,1
161
D A 463,4 2,8
162
D A 480,3 2,8
163
B A 467,4 3,1
164
D A 443,5 3
165
D 472,5 2,8
166
B A 419,5 2,9
167
D B 444,4 2,7
168
B A 432,3 2,6
169
D B 490,5 2,7
170
D A 446,4 2,7
171
D B 433,3 3
172
D 495,5 3,2
173
A A 403,3 2,5
174
D 495,6 2,8
175
A A 418,5 2,4
176
D A 467,3 2,3
177
A A 444,4 2,7
178
A A 446,4 2,8
179
A A 403,4 2,5
180
A A 451,3 2,9
181
B A 443,4 3
182
A A 432,3 2,6
183
B A 433,3 3
184
D 495,5 2,7
185
A A 463,4 2,8
186
A A 472,4 2,8
187
A A 480,3 2,8 RMN 1H (CDCI3): 8,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,1 (s,
1H), 4,7 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 1,3-3,7 (m, 15H).
188
A A 419,4 2,9
189
A A 490,5 2,7
190
B 495,4 3,1
191
A A 446,3 2,7
192
A A 460,4 2,9
193
B A 474,4 3,1
194
A A 431,2 2,9
195
B 513,2 2,5
196
A A 432,1 2,6
197
A A 446,2 2,7
198
A A 453,1 2,9
199
A A 439,1 2,8
200
A A 453,1 2,9
201
D A 481,1 2,6
202
A A 478,2 2,7
203
A A 458,2 2,8
204
A A 462,2 2,5
205
A A 476,2 2,6
206
A 327,2 1,85 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,14 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 3H), 7,81 (s, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 3,74 (s, 1H) y 1,92 - 1,49 (m, 8H) ppm
207
A A 328,2 2,22
208
A A 417,2 1,9
209
A A 483,1 2
210
D B 533,1 2,2
211
B 369,3 2,27
212
A 383,3 2,42
213
D 417,3 2,45
214
D 447,3 2,35
215
D 384,3 2,27
216
D 355,3 2,08
217
B 355,3 1,93
218
A A 369,4 2,08
219
D 383,3 2,23
220
A 384,3 2,12
221
B 417,3 2,34
222
D 447,3 2,25
223
B 369,3 2,12
224
B 383,3 2,27
225
B 397,4 2,38
226
A 431,3 2,49
227
B 461,3 2,49
228
B 398,3 2,31
229
D 370,3 2,05
230
D 384,3 2,23
231
D 398,3 2,35
232
B 432,3 2,6
233
B A 370,3 1,9
234
B 384,3 2,04
235
B 398,3 2,2
236
B 432,4 2,38
237
B 384,3 2,05
238
B 398,3 2,19
239
D 369,3 2,27
240
D 383,3 2,43
241
B 417,3 2,48
242
D 447,3 2,45
243
D 384,4 2,26
244
D 355,3 1,97
245
B 369,3 2,08
246
D 383,3 2,19
247
D 384,3 2,15
248
D 370,3 2,05
249
D 384,3 2,23
250
D 396,5 2,36
251
B 432,3 2,64
252
D 370,4 1,89
253
D 382,4 1,99
254
D 398,3 2,12
255
B 432,4 2,37
256
B 369,3 2,2
257
B 383,3 2,31
258
B 397,3 2,46
259
B 431,3 2,42
260
D 461,3 2,36
261
B 398,3 2,35
262
D 412,4 2,27
263
B 446,3 2,6
264
B 384,3 2,12
265
D 398,4 2,23
266
B 412,3 2,38
267
B 446,4 2,6
268
B 369,3 2,08
269
B 383,3 2,27
270
B 397,3 2,42
271
B 431,4 2,49
272
D 461,3 2,46
273
B 398,3 2,31
274
B 384,3 2,05
275
B 398,4 2,2
276
D 412,4 2,31
277
A A 328,2 1,56
278
D 465,1 2,4
279
A A 443,2 2,1
280
A A 471,2 2,1
281
A A 455,2 2,1
282
A A 486,1 2
283
B 578,2 2,4
284
A A 458,2 2
285
D 498,2 1,6
286
D 516,2 1,7
287
D 488,2 1,9
288
B 488,2 1,9
289
D 501,2 1,6
290
B 529,2 1,8
291
D 488,2 1,9
292
D 481,2 1,6
293
A A 493,2 3,1
294
D 485,2 3,3
295
A A 431,2 2,9
296
B (400 MHz, CDCl3) : 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,80 (s a, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,19 (sobresalto a, 1H), 5,16 (quintuplete, J = 7,6 Hz, 1H), 3,78-3,50 ( serie de m, 4H), 2,16-1,91 (serie de m, 4H), 1,58 ( d, J = 7,6 Hz, 3H)
297
B (400 MHz, CDCl3) : 8,95 ( sobresalto a, intercambiado con D2O, 1 H), 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,29 ( d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,11 ( d, J = 2,4 Hz, adición de D2O cambiado a s,1H), 8,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,40 (d a, J = 5,6 Hz, 1H), 5,16 (quintuplete, J = 6,8 Hz, adición de D2O cambiado a c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,07-3,50 (serie de m, 4H), 1,70-1,60 (serie de m, 6H), 1,55 (d, J = 6,4 Hz, 3H)
298
D (400 MHz, CDCl3) : (400 MHz, CDCl3) : 9,15 (sobresalto a, intercambiado con D2O, 1H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (d, J 6,4 Hz, intercambiado con D2O, 1H), 5,30 ( quintuplete, J = 6,8 Hz, adición de D2O cambiado con c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,90-3,80 (m, 4H), 2,60-2,40 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
299
D (400 MHz, CDCl3) : 9,15 (sobresalto a, intercambiado con D2O, 1H), 8,83 (s a, 1H), 8,30 (s a, 1H), 8,11-8,07 (m, 2H), 6,99 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 5,40 -5,30 (m, 1H), 3,90-3,40 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 1,57 (d solapado con humedad, J = 7,2 Hz, 3H).
300
B (400 MHz, CDCl3) : 9,10 (sobresalto a, intercambiado con D20, 1H), 8,83 (s a, 1H), 8,30 (s a, 1H), 8,11 (s a, 1H), 8,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,24 (d a, J = 5,2 Hz, intercambiado con D2O, 1H), 5,30 (quintuplete, J = 7,2 Hz, adición de D2O cambiado con c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,90-3,80 (m, 8H), 1,54 (d solapado, J = 7,2 Hz, 3H).
301
B 460,4 1,712 (400 MHz, DMSO-d6, 7) : 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,16 (s a, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 3,82-3,25 (m, 8H), 1,93 (s a, 3H), 1,80-170 ( m, 2H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
302
B (400 MHz, DMSO-d6) : 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (s a, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,17 (dc, J = 7,6, 6,8 Hz, 1H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,67-3,49 (m, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
303
D (400 MHz, DMSO-d6) :9,375 (sobresalto a, intercambiado con D2O, 1H), 8,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,36 (d a, J = 6,8 Hz, 1H), 5,33 (c, J= 6,8 Hz, 1H), 3,71-3,61 (m, 4H), 1,71-1,61 (m, 6H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
304
D (400 MHz, DMSO-d6) : 9,09 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (s a, 1H), 8,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 6,8 Hz, intercambiado con D2O, 1H), 5,31 (dc J=7,2, 6,8 Hz, 1H), 3,80-3,70 (m, 4H), 2,55-2,40 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,56 (d, J=7,2 Hz, 3H).
305
A A 460,3 2,58
306
A A 453,2 2,5
307
D 462,3 2,418 (400 MHz, CDCl3): 8,90 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,20 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,90-3,40 (serie de m, 8H), 1,58 (d, J = 7,6 Hz, 3H)
308
D (400 MHz, CDCl3): 9,11 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,10-8,08 (m, 2H), 6,17 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,90-3,40 (
serie de m, 8H), 2,14 (s,3H), 1,59 (d solapado, J = 6,4 Hz, 3H)
309
B (400 MHz, DMSO-d6): 12,07 (s, intercambiado con D2O, 1 H), 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,17 (s a solapado, 1H), 7,16 (s a, 1H), 5,205,05 (m, 1H), 3,90-3,40 (serie de m, 8H), 2,56 (s solapado con señal DMSO-d6, 3H), 1,43 (s a, 3H), 1,40-1,20 (m, 2H)
310
D (400 MHz, CDCl3): 9,28 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,22 (d a, J = 6,4 Hz, 1H), 5,32 (quint., 6,4 Hz, adición de D2O cambiado a c, J = 6,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,68- 3,49 (serie de m, 8H), 1,57 (d, J = 6,4 Hz, 3H)
311
D (400 MHz, CDCl3): 9,04 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d a, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,23 (d a, J = 6,8 Hz, 1H), 5,31 (quint., J = 6,8 Hz, adición de D2O cambiado a c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,68- 3,49 (serie de m, 8H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H)
312
A A (400 MHz, CDCl3):9,72 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,83 ( d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 7,6 Hz, intercambiado con D2O, 1H), 4,95 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 1H), 4,68 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,184,07 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
313
B A (400 MHz, DMSO-d6, 80oC): 12,07 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,14 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 8H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H)
314
B B (400 MHz, CDCl3):9,80 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,83 ( d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,4 Hz, intercambiado con D2O, 1H), 4,95 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 1H), 4,68 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,184,07 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
315
B D (400 MHz, DMSO-d6, 80oC): 12,08 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (s a, 1H), 7,14 (d a, J = 7,2 Hz, intercambiado con D2O, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 8H), 1,46 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H)
316
B A 453,3 2,48
317
B A 415,1 2,7
318
D A 431,1 2,9
319
D A 429,1 2,8
320
B B 433,1 2,5
321
B A 439,1 2,7
322
D A 453,1 2,9
323
D A 446,2 2,7
324
B A 432,2 2,6
325
B A 429,2 2,7
326
B A 445,2 3
327
A A 447,2 1,8
328
D 467,1 2,2
329
D 481,2 2,3
330
A A 501,1 2,2
331
A A 465,1 2,2 RMN 1H(300,0 MHz, MeOD) d 8,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3,9 Hz,
1H), 4,44 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 9,2, 13,8 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 6,3, 13,8 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,87 - 1,66 (m, 6H) y 1,00 - 0,92 (m, 4H) ppm
332
A A 431,2 2
333
B 417,4 2,7
334
B 431,4 2,85
335
D 457,3 3,14
336
D 465,4 3,03
337
B A 439,3 2,66
338
D 467,3 2,93
339
B 446,3 2,85
340
A A 403,3 2,6
341
D 383,4 2,3 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,47 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,49 - 8,23 (m, 3H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 4,7, 8,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 19,5 Hz, 2H), 2,10 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 6H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 2H) y 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm
342
D 397,4 2,48
343
D 423,4 2,71
344
D 431,4 2,67
345
D 405,3 2,3 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,47 (s, 1H), 8,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,45 - 8,34 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,47 - 4,25 (m, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,95 - 1,62 (m, 6H) y 1,49 - 1,24 (m, 2H) ppm
346
D 433,3 2,56 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,41 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,38 - 8,33 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 4,7, 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,36 (s, 1 H), 3,88 (s, 1H), 2,83 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 6H), 1,59 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 1,47 - 1,24 (m, 2H) y 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm
347
D 412,4 2,41 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,47 (s, 1H), 8,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,45 - 8,34 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,47 - 4,25 (m, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 1 H), 2,80 (s, 3H), 1,95 - 1,62 (m, 6H) y 1,49 - 1,24 (m, 2H) ppm
348
D 369,4 2,19 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,53 (s, 1H), 8,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 - 8,36 (m, 2H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 4,7, 7,9 Hz, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 1H), 3,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 24,3 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,73 (s, 3H) y 1,431,14 (m, 4H) ppm
349
D 417,3 2,74
350
B 417,3 2,74
351
D 457,3 3,11
352
D 465,3 3,03
353
D 439,4 2,74
354
D 467,3 3,04
355
D 446,3 2,81
356
D 383,4 2,33
357
D (400 MHz, CDCl3, 75 ºC) : 12,07 (s a, intercambiado con d2O, 1H), 8,69 (s, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (s, J = 4,0 Hz, 1H), 8,19 (s, J = 4,0 Hz, 1H), 8,15 (s a, 1H), 7,15 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 5,20-5,10 (c, 1H), 3,62-3,55 (m, 8H), 3,03 (s, 3H), 1,76 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 1,43-1,41 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
358
D 397,4 2,45
359
D 423,4 2,67
360
D 431,4 2,63
361
D 405,3 2,37 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,54 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 8,43 - 8,36 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 4,7, 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 8,9 Hz, 3H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 1,79 - 1,73 (m, 2H) y 1,64 - 1,15 (m, 4H) ppm
362
D 433,3 2,63 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,43 (s, 1H), 8,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,38 - 8,33 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 4,7, 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,33 3,26 (m, 1H), 3,07 - 2,89 (m, 2H), 2,07 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,61 - 1,33 (m, 6H) y 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm
363
D 431,3 2,88
364
D 457,3 3,11
365
D 465,3 3,03
366
A A 439,2 2,74
367
B 467,3 2,99
368
D 446,3 2,81
369
D 431,3 2,85
370
D 412,4 2,41
371
D 412,2 1,78
372
B B 424,2 1,87
373
B D 398,2 1,69
374
D 384,2 1,61
375
B B 412,2 1,8
376
B 327,14 1,46
377
D 313,33 1,38
378
D (300 MHz, DMSO-d6) : 12,35 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,80 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 7,10 (s, intercambiado con D2O, 1H), 2,27-2,11 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,40-1,18 (m, 3H).
379
B A 361,3 2,3 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 2H), 4,94 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,68 - 2,54 (m, 1H) y 2,37 - 2,23 (m, 1H) ppm
380
B 347,3 2,27 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 8,7, 10,6 Hz, 1H), 3,61 - 3,46 (m, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 2H) y 2,48 - 2,31 (m, 1H) ppm
381
A A 439,3 2,72
382
A A 453,3 2,86
383
A A 507,3 3,01
384
A 439,3 2,72
385
A 453,3 2,82
386
A 465,3 2,9
387
B 507,2 2,49
388
D 453,4 1,84
389
A A 425,3 1,8
390
A A 467,3 2,1
391
A A 451,3 1,9
392
A A 493,5 2,3
393
A A 439,3 1,8
394
A A 453,3 1,9
395
A A 429,3 1,9
396
A A 433,3 1,7
397
A A 375,36 2,21 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 - 8,19 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,78 - 4,74 (m, 1 H), 3,41 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,17
(MeOH), 2,89 (s, 3H), 2,50 (DMSO), 2,18 - 2,15 (m, 1H) y 1,99 (d, J = 7,4 Hz, 2H) ppm
398
A A 411 1,7
399
A 425 1,8
400
B 439 1,9
401
B 437 1,9
402
B 453 2,1
403
B 465 2,1
404
D 439 2
405
B 411 1,7
406
D 453 2,1
407
D 425 1,8
408
D 439 1,9
409
B 437 1,9
410
B 439 2
411
A A 361,4 1,94
412
A A 376,4 3,53
413
D 361,3 2,41
414
A A 361,3 2,46
415
D 387 1,5
416
A A 361,3 1,56
417
A A 375,3 1,68 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,33 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 6,3, 10,5 Hz, 1H), 3,51 - 3,41 (m, 1H), 3,25 - 3,16 (m, 1 H), 2,13 1,85 (m, 4H), 1,66 - 1,52 (m, 1H) y 1,40 - 1,20 (m, 1H) ppm
418
A 421,37 1,79 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 13,11 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 13,05 (s, H), 9,30 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 6,83 (s, H), 6,72 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,76 (m, 1H) 3,46 (m, 1H), 3,10 - 3,01 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,68 - 1,61 (m, 2H), 1,20 (t, 3H), y -0,00 (TMS) ppm
419
A A 449,39 2,08 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 13,08 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,60 (d, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,18 - 8,12 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,91 (s, H), 4,30 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,76 (m, 1H) 3,46 (m, 1H), 3,10 - 3,01 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,61 (dd, 4H), 1,47 (m, 2H), 0,86 (t, 3 H), y -0,00 (TMS)
420
D 461 2,83
421
B 447 1,8
422
D 433 1,8
423
D 425 2
424
D 447 1,8
425
A A 419,21 2,13 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 13,02 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,44 - 8,40 (m, 2H), 7,26 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,66 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,13 (s, 1H), 2,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 9,6 Hz, 2H) y 1,47 - 1,34 (m, 4H) ppm
426
A A 419,5 2,53 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,56 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,4, 6,8 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,80 - 5,63 (m, 1H), 3,91 - 3,87 (m, 1H), 3,66 - 3,45 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,30 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 46,9 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H) y 1,56 - 1,23 (m, 4H) ppm
427
D 432,4 2,69 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,59 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 6,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 1H), 2,68 (s, 6H),
2,31 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 10,4 Hz, 2H) y 1,60 - 1,32 (m, 4H) ppm
428
A A 439,4 2,71 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,54 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 - 8,29 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,52 (s a, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,09 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,78 (s a, 2H) y 1,49 - 1,39 (m, 4H) ppm
429
B 403,4 2,57
430
A 418,5 2,57 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,61 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,39 - 8,31 (m, 4H), 6,12 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,91-5,83 (m, 1H), 4,29 - 4,13 (m, 1H), 4,02 - 3,91 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,93 (d, J = 12,8 Hz, 1H) y 1,74 - 1,53 (m, 7H) ppm
431
A 432,4 2,77 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,54 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 - 8,29 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 5,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 2,76 (s, 6H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 4H) y 1,55 - 1,45 (m, 2H) ppm
432
D 419,4 2,85 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,54 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 3H), 7,62 (s, 1H),7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,87 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,71 - 1,65 (m, 4H) y 1,43 (d, J = 7,4 Hz, 2H) ppm
433
A A 403,4 2,41 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 13,03 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,93 - 3,87 (m, 1H), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,85 - 1,79 (m, 2H), 1,74 (s, 3H) y 1,52-1,36 (m, 4H) ppm
434
A A 389,4 1,6
435
A A 403,4 1,8
436
A 417,4 1,9
437
D 431,4 2
438
A A 418,4 1,7
439
A A 432,4 1,8
440
A A 405,4 1,8
441
B 419,4 1,9
442
B 433,4 2,1
443
A A 461,3 1,8
444
A A 445,4 1,7
445
A 429,4 1,9
446
D 448,4 1,7
447
D 449,3 2
448
D 469,3 1,9
449
B 419,4 1,7
450
B 431,4 1,7
451
B 415,4 1,8
452
A A 403,14 1,2619 75
453
A A 419 1,1784 28
454
A A 439,11 1,5486 67
455
A A 418,16 1,6900 93
456
A A 432,17 1,5181 83
457
A A 403,22 1,57
458
A A 418,16 0,76
459
A A 432,17 1,46
460
A A 389,14 2,01
461
A A 389,14 2,05
462
B A 403,15 2,24 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,35 (s, 1H), 8,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 6,9, 10,7 Hz, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,4, 15,5 Hz, 1H), 3,49 - 3,17 (m, 5H), 2,08 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,95 - 1,88 (m, 3H), 1,65 - 1,58 (m, 1H), 1,42 (m, 1H) y 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm
463
D A 475,2 2,26 DMSO d-6: 13,21 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,07 - 2,98 (m, 3H), 2,27-1,45 (m, 12H), 1,28 - 1,24 (m, 2H), -0,00 (s, H) ppm
464
A A 435,14 2,03 DMSO d-6: 13,21 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 6,67 (d, H), 4,29 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,07 - 2,98 (m, 3H),2,2-2,1 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 1H), 1,72-1,57 (m, 4H), 0,95 (t, 3H)
465
B 435,14 2 DMSO d-6: 13,21 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,21 (d, 6H).
466
B 407,12 1,85 DMSO d-6: 13,21 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (s, H), 2,10-1,9 (m, 2H), 1,8-1,65 (m, 2H).
467
D 431,4 1,6
468
B 391,3 1,6
469
D 465,3 2,3
470
D 479,3 2,3
471
A 375,3 1,6
472
B 405,3 1,6
473
B 431,3 1,6
474
D 446,3 1,4
475
D 461,3 2,6
476
B 391,3 2,6
477
D 419,4 2
478
B 431,3 1,6
479
D 479,3 2,3
480
A 375,3 1,6
481
B 405,3 2,2
482
A 431,3 1,6
483
D 446,3 1,4
484
B 461,3 2,6
485
B 371,46 1,89 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 13,09 (s, H), 9,3 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,18-8,14 (m, 1H), 6,66 - 6,58 (m, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,43-4,05 (m, 1H), 4,29 (s, H), 3,88 (d, 2H), 3,34 - 3,08 (m, 2H), 2,13 (s, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,91 1,56 (m, 3H), 0,00 (TMS)
486
B 401,48 1,87
487
B 443,9 1,97
488
D 415,5 1,9
489
A 413,51 2,12
490
A A 385,43 1,7 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 13,12 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,29 (d, 1 H), 4,04 (d, 1 H), 3,80 - 3,32 (m, 3H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 2H), 1,55 - 1,24 (m, 2H) y -0,00 (TMS) ppm
491
A 415,43 1,7
492
B 457,49 1,79
493
A A 429,46 1,74
494
B 427,52 1,92
495
B 401,48 1,83 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 13,12 (s, 1H), 9,44 (d, H), 8,73 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, H), 6,80 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 3,9 (dd, 1H) 3,76 (dd, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 3H), 3,47 -(s, 3H), 3,05-2,8 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,42 - 1,35 (m, 2H), y -0,00 (TMS) ppm
496
B 439,3 1,8
497
A A 403,3 1,7
498
A 419,3 1,9
499
A A 432,5 1,8
500
A A 357,62 1,62 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 13,02 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,06 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,05 - 4,99 (m, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,36 (d, H), 3,28 - 3,24 (m, 1H), 2,50 (quint., J = 1,8 Hz, H), 2,00 - 1,80 (m, 4H), 1,77 - 1,64 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,28 (s, H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, H) y 0,00 (TMS) ppm
501
B 341,38 1,56 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,96 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,46 - 8,41 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,00 (dd, 1H), 3,54 - 3,40 (m, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 2,50 (quint., J = 1,8 Hz, H), 2,03 - 1,86 (m, 4H), 1,64 (t, 1H), 1,36 (t, 1H) y -0,00 (TMS) ppm
502
A A 409,3 2,6
503
A 361,2 2,17
504
B A 403,3 2,85
505
B 497,72 3,05
506
A A 418,5 2,09 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 13,06 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,52 - 8,45 (m, 2H), 4,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (quint., J = 6,1 Hz, 1H), 3,59 - 3,39 (m, 2H), 3,18 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 16 Hz, 3H) y 2,12 - 1,67 (m, 6H) ppm
507
A A 390,42 1,69
508
D 397,37 1,59
509
A A 404,45 1,67
510
D 343,39 0,65
511
D 343,42 1,29
512
D B 361,3 2,36
513
B A 377,46 1,89
514
A A 418,78 1,26 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,83 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,29 - 4,17 (m, 1H), 3,67 - 3,60 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,07 - 1,90 (m, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 1H), 1,40 - 1,25 (m, 2H) y -0,00 (TMS) ppm
515
D 463,5 2,47 RMN 1H (300,0 MHz, CDCl3) d 10,38 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,26 (s, CDCl3), 6,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,02 - 3,62 (m, 6H), 3,55 (dd, J = 2,4, 12,1 Hz, 1H), 3,35 - 3,27 (m, 1H) y 1,40 - 1,22 (m, 9H) ppm
516
B 419,4 1,91
517
B 448,54 2,26 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,54 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,93 - 3,74 (m, 3H), 3,51 - 3,47 (m, 2H), 3,39 - 3,20 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 6,2, 13,1 Hz, 3H), 1,35 - 1,25 (m, 2H) y 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm
518
D 445,6 3,3 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
8,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,75 - 4,73 (m, 1H), 3,74 - 3,58 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,09 - 2,03 (m, 1H), 1,96-1,76 (m, 4H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H) y 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm
519
B 417,49 2,95
520
D 445,58 2,26
521
B 417,53 2,34 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,53 (ddd, J = 7,1, 11,1 Hz, 1H), 3,15 - 3,02 (m, 2H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,30 - 2,26 (m, 1H), 1,97 - 1,82 (m, 3H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 2H) y 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm
522
D 375,46 1,68
523
D 389,54 1,72 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,82 - 4,72 (m, 1H), 3,66 - 3,53 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,33 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 2H) y 1,75 - 1,48 (m, 4H) ppm
524
A A 362,48 1,95
525
A A 421,52 1,48 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,03 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,47 - 2,25 (m, 2H), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 2H) y 1,45 (m, 1H) ppm
526
B A 421 2,36
527
D D 435,1 2,49
528
B D 447,1 2,64
529
B D 433,1 2,45
530
D B 447,1 1,93
531
B A 445,1 2,56
532
B A 441 2,4
533
B A 467 2,4
534
B A 406 1,96
535
B D 434,1 2,17
536
B D 448,1 2,34
537
A A 435,54 1,56 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,35 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 4,5, 8,0 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 1H), 3,36 - 3,20 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,03 - 2,97 (m, 1H), 2,76 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,44-2,14 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,99 - 1,94 (m, 1H), 1,71 - 1,63 (m, 2H), 1,44 (m, 1H) y 1,23 - 1,15 (m, 1H) ppm
538
A A 419,55 1,61 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,53 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 2,5, 5,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,84 - 3,55 (m, 2H), 3,40 - 2,80 (m, 3H), 2,14 - 1,90 (m, 3H), 1,80 - 1,74 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,43 - 1,23 (m, 2H) y 0,96 - 0,85 (m, 3H) ppm
539
B A 403,44 2,13
540
A A 361,5 1,43
541
A A 390,46 2,43
542
B B 361,37 1,42
543
A A 417,44 2,52
544
D A 389,42 1,94
545
A 376,46 375,13 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,86 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,31 (dd, J = 5,9, 8,6 Hz, 1H), 1,89 - 1,35 (m, 8H), 1,17 (s, 3H) y 0,00 (TMS) ppm
546
A 419,49 418,17 RMN 1H (300,0 MHz, CDCl3) d 9,60 (s, H), 8,87 (d, J = 2,3 Hz, H), 8,33 (d, J = 2,3 Hz, H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, H), 8,09 (d, J = 3,3 Hz, H), 8,04 (s, H), 7,28 (s, H), 5,34 (d, J = 11,5 Hz, H), 4,45 - 4,42 (m, H), 3,09 (d, J = 11,3 Hz, H), 2,98 (s, H), 2,90 (d, J = 0,5 Hz, H), 2,72 (d, J = 12,9 Hz, H), 2,62 (d, J = 6,3 Hz, H), 2,40 (s, H), 1,94 (d, J = 11,6 Hz, H), 1,86 - 1,72 (m, H), 1,62 (s, H), 1,27 (s, H) y 1,22 (s, H) ppm
547
A 403,22 3,99 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,81 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, J = 4,1, 1H), 4,23 (t, J = 11,4, 1H), 3,90 (t, J = 11,4, 1H), 2,35 (d, J = 11,6, 1H), 2,20 (d, J = 12,5, 1H), 2,00 (d, J = 15,9, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,67 (dd, J = 26,3, 13,2, 1H), 1,53 -1,06 (m, 3H) ppm LCMS
548
A 419,46 2,82
549
A 432,5 2,6
550
A 449,48 448,18 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,33 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 - 8,20 (m, 2H), 6,72 - 6,62 (m, 1H), 4,61 (dd, J = 4,2, 10,0 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,75 - 3,71 (m, 1H), 3,34 - 3,22 (m, 1H), 3,22 (d, 3H), 2,88 - 2,42 (m, 4H), 2,41 - 2,25 (m, 4H), 1,93 (m, 1 H), 1,56 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H) y -0,00 (TMS) ppm
551
A 463,51 462,19 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,16 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,37 (m, 2H), 3,70 (s, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,43 - 2,11 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), 1,52 - 1,40 (M, 1H), 1,10 - 0,99 (m, 6H) y 0,00 (TMS) ppm
552
A 376,23 2,22 CD3OD: 8,7 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 4,37 (t, 1H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,23-2,1 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,7-1,4 (m, 3H), 1,351,25 (m, 1H), 0,00 (TMS)
553
A A 390,35 2,05 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 2H), 1,99 - 1,89 (m, 2H), 1,71 - 1,29 (m, 4H) y 1,37 (m, contaminante) ppm
554
C B 390,41 2,3 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 2,24 - 2,17 (m, 2H), 1,94 - 1,89 (m, 2H) y 1,74 - 1,36 (m, 4H) ppm
555
C A 375 1,93 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 5,8, 14,4 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 4,3, 14,3 Hz, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,05 - 1,87 (m, 3H), 1,80 (m, 3H) y 1,48 1,39 (m, 4H) ppm
556
C A 446,8 2,8 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,85 - 3,81 (m, 2H), 3,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,97 - 1,77 (m, 5H) y 1,43 - 1,35 (m, 4H) ppm
557
A 452,6 2,8 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 4,5, 13,7 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 7,1, 13,8 Hz, 1H), 3,26 - 3,16 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,18-1,90 (m, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 2H) y 1,50 - 1,25 (m, 4H) ppm
558
A A 376,2 2,49 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz,
1H), 4,98 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 2,27 - 2,03 (m, 5H) y 1,86-1,76 (m, 1H) ppm
559
A A 389,8 2,27 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 - 8,35 (m, 2H), 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,70 - 4,62 (m, 1H), 3,25 - 3,17 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,14 - 1,80 (m, 4H) y 1,68 1,54 (m, 3H) ppm
560
C D 418,46 3,21 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,95 (s, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 1,89 - 1,35 (m, 7H) y 1,04-0,99 (m, 3H) ppm
561
B A 418,41 2,73 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,95 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,89 - 1,32 (m, 7H) y 1,00 (m, 3H) ppm
562 (enantiómero 1)
C A 376,43 8,62 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 8,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 1,90 - 1,33 (m, 8H) y 1,15 (s, 3H) ppm
563 (enantiómero 2)
A A 376,43 11,16 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,54 (s, 1 H), 4,30 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 1,86 - 1,25 (m, 8H) y 1,16 (s, 3H) ppm
564
C A 445,7 1,91
565
B A 376,39 2,43 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,48 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,35 - 8,31 (m, 2H), 8,26 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 4,57 - 4,44 (m, 1H), 2,87 (quint., J = 8,3 Hz, 1H), 2,392,32 (m, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 3H) y 1,82 1,70 (m, 1H) ppm
566
A A 376,4 2,34 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,42 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (m, 2H), 8,22 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,56 - 4,49 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 8,4, 25,0 Hz, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 2,00 - 1,85 (m, 3H) y 1,81 - 1,70 (m, 1H) ppm
567
A A 404,42 2,13 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,29 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 2,98 - 2,75 (m, 1H), 2,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 1,96 - 1,92 (m, 1H), 1,80 - 1,65 (m, 2H) y 1,53 - 1,42 (m, 1H) ppm
568
C D 432,46 3,08 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 8,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,72 (quint., J = 6,2 Hz, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,63 - 1,41 (m, 3H), 1,30 - 1,23 (m, 1H) y 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 6H) ppm
569
C D 432,48 2,69 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,57 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 - 8,28 (m, 4H), 4,75 (td, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 2H), 1,57 - 1,42 (m, 3H), 1,32 - 1,24 (m, 1H) y 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 6H) ppm
570
A A 419,42 2 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,26 - 4,18 (m, 1H), 3,71 - 3,52 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,36 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,04 - 1,86 (m, 2H), 1,57 (s, 1H) y 1,43 - 1,15 (m, 3H) ppm
571 (diastereómero 1)
A A 376,41 1,97 CD3OD: 8,69 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 2,0-1,6 (m, 8H), 1,35 (s, 3H)
572 (diastereómero
A A 376,42 2,39 CD3OD: 8,78 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 4,8 (m, 1H), 2,25-1,95 (m 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,45-1,3 (m,
2)
2H), 1,3 (s, 3H)
573
A 419,42 1,87 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,51 (s, 1H), 10,28 - 10,00 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,75 (m, 1H), 4,70 - 4,50 (m, 1H), 4,33 - 4,29 (m, 1H), 3,79 - 3,45 (m, 2H), 3,20 - 2,80 (m, 2H), 2,12 - 1,95 (m, 3H), 1,72 - 1,60 (m, 1H) y 1,52 (d, J = 5,5 Hz, 3H) ppm
574
A 448,41 2,99 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,02 - 3,86 (m, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,69 - 2,60 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,62 - 1,40 (m, 3H) y 1,27 (m, 1H) ppm
575
A 404,38 3,12 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,47 - 4,37 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,05 - 1,97 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,63 - 1,40 (m, 3H) y 1,31 - 1,23 (m, 1H) ppm
576
A 403,4 1,78 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,81 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, J = 4,1, 1H), 4,23 (t, J = 11,4, 1H), 3,90 (t, J = 11,4, 1H), 2,35 (d, J = 11,6, 1H), 2,20 (d, J = 12,5, 1H), 2,00 (d, J = 15,9, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,67 (dd, J = 26,3, 13,2, 1H), 1,53-1,06 (m, 3H).
577
A 405,4 1,95 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,46 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,70-4,50 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,55 - 3,47 (m, 1H), 3,20 - 2,90 (m, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 3H) y 1,69-1,60 (m, 1H) ppm
578
A A 390,41 2,82 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,51 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,13 (m, 1 H), 1,96 (m, 1H), 1,79 (m, 3H) y 1,51 (m, 3H) ppm
579
A 390,36 2,92 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,52 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,81 - 1,76 (m, 3H) y 1,51 (m, 3H) ppm
580
A 376,44 2,28 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,88 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,39 (d, J1H), 8,26 (d, H), 4,53 (t, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 1H),2,03 - 1,81 (m, 7H), 1,69 (m, 1H), 0,0 (TMS),
581
A 390,42 3 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,80 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 2,17 - 1,75 (m, 8H), 1,74 (m,2H), 1,65 (s, 3H), 0,00 (TMS)
582
A 404,43 3,21 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,46 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 - 8,28 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 2,26 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 3H), 1,36 (m, 2H) y 1,24 (s, 3H) ppm
583
A 418,45 1,65 RMN 1H (300,0 MHz, MeOD) d 8,72 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,3 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,75-3,50 (dd, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,35-2,15 (m, 2H), 1,95-1,85 (m 1H), (1,65 (dd, 3H), 0,00 (TMS) ppm
584
A 483,44 2,52 RMN 1H (300,0 MHz, DMSO) d 12,45 (m, 1H), 8,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,624,43 (m, 2H), 4,39 - 3,72 (m, 5H), 3,68 (s, 2H), 3,43 - 3,40 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,33 (s, 2H) y 2,08 (s, 2H) ppm
585
A 418,41 3,21 RMN 1H (300 MHz, MeOD) ? 8,80 ? 8,76 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,3, 1H), 8,27 ? 8,23 (m, 1H), 4,49 ? 4,42 (m, 1H), 2,43 ? 2,34 (m, 1H), 2,09 (d, J = 6,2, 1H), 1,98 ? 1,36 (m, 12H), 0,94 (dd, J = 11,3, 3,8, 3H).
586
A A 418,38 2,95 RMN 1H (300 MHz, MeOD) ? 8,93 ? 8,85 (m, 2H), 8,93 ? 8,87 (m, 1H), 8,31 (dd, J = 4,5, 1,2, 2H), 8,31 (dd, J = 4,5, 1,2, 2H), 8,30 (d, J = 2,3, 1H), 8,19 (d, J = 5,0, 1H), 5,26 ? 5,20 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 3,3, 1,6, 2H), 3,33 (ddt, J = 6,6, 3,3, 1,6, 118H), 2,11 (dd, J = 8,0, 5,8, 2H), 1,80 (tdd, J = 21,2, 18,9, 11,6, 8H), 1,63 ? 1,54 (m, 3H), 0,86 (c, J = 7,4, 4H)
587
A A 421,4 1,56
588
A A 421,4 1,56
589
A 427,42 1,56 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 11,99 (m, 1H), 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,66 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,15 - 1,90 (m, 3H), 1,75 - 1,68 (m, 1 H) y 1,49-1,37 (m, 1H) ppm
590
C 433,37 2,09 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,81 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 2,92 - 2,86 (m, 1H), 2,80-2,56 (m, 3H), 1,94-1,83 (m, 3H), 1,72 - 1,65 (m, 1H), 1,25 (d, 6H), 0,00 (s, H) ppm
591
A A 433,41 2,6 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,34 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 1 H) y 1,54 - 1,28 (m, 3H) ppm
592
A 463,42 2,52 RMN 1H (300 MHz, METANOL-d4) Desplazamiento 8,84 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,97 Hz, 1H), 4,18 - 4,34 (m, 1H), 4,14 (s a, 2H), 3,49 - 3,74 (m, 3H), 3,3 (s, 3H) 2,38 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 13,41 Hz, 1H), 1,842,11 (m, 2H), 1,51 - 1,78 (m, 1H), 1,12 - 1,47 (m, 3H)
593
A 418,21 1,47 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,65 (s, 2H), 2,40 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 1H) y 1,44 - 1,12 (m, 3H) ppm
594
A A 427,37 1,61 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H), 11,86 - 11,77 (m, 1H), 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,57 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,10 - 1,90 (m, 3H), 1,72 - 1,62 (m, 2H) y 1,51 - 1,35 (m, 1H) ppm
595
A A 405,37 1,65 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 - 8,15 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,10 - 3,06 (m, 1H), 2,82 - 2,78 (m, 1H), 2,57 - 2,50 (m, 2H), 2,11 - 1,95 (m, 3H), 1,71 - 1,63 (m, 2H) y 1,48 - 1,35 (m, 1H) ppm
596
A A 402,34 2,99 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,11 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,85 - 1,59 (m, 3H) y 1,51 - 1,36 (m, 2H) ppm
597
C A RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,71 - 4,67 (m, 1H), 3,25 - 3,22 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,86 (d, J = 11,0 Hz, 1H) y 1,70 - 1,58 (m, 5H) ppm
598
A A 432,41 1,83 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 1H), 4,45
(m, 1H), 3,14 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,38 - 2,26 (m, 2H), 2,12 - 2,08 (m, 1H), 1,92 - 1,70 (m, 2H), 1,66 - 1,55 (m, 1H), 1,20 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 0,00 (TMS) ppm
599
A A 446,46 2,28 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,86 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, H), 8,17 (s, H), 8,03 (d, J = 4,1 Hz, H), 4,46 (m, 1H), 3,05 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,34 (dd, J = 11,3, 20,6 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,89 - 1,71 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H), y -0,00 (TMS) ppm
600
A A 460,46 2,31 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,81 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,14 (s, H), 8,02 (d, J = 4,0 Hz, H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 3,61 (s, H), 2,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,32 (s, H), 2,15 (dd, J = 3,6, 12,7 Hz, 1H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,53 - 1,47 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6H), y -0,00 (TMS) ppm
601
A A 490,47 2 RMN H (300,0 MHz, MeOD) 8,88 (d, J = 2,3 Hz, H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, H), 8,17 (s, H), 8,02 (d, J = 4,1 Hz, H), 4,47-4,41 (m, 1H), 3,38 (m, H), 3,32 - 3,23 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,12 - 3,07 (m, 1H), 2,73 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,35 - 2,29 (m, 2H), 2,19 2,15 (m, 1H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,47 - 1,42 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 6H), y -0,00 (s, H) ppm
602
A A 472,42 2,31 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,82 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, H), 8,15 (s, H), 8,01 (d, J = 4,0 Hz, H), 4,41 (m, 1H), 3,02 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,59 - 2,47 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,89 - 1,85 (m, 1H), 1,78 - 1,66 (m, 1H), 1,61 - 1,55 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,68 - 0,63 (m, 2H), 00,44 - 0,40 (m, 2H) y 0,00 (s, H) ppm
603
A A 434,2 1,54 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H), 8,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20 - 8,16 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 - 2,64 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 3H), 1,94 (s, 1H), 1,71 (s, 2H) y 1,48 (s, 1H) ppm
604
A A 461,2 1,79 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,19 - 8,14 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,00 - 3,96 (m, 1H), 3,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,78 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,11 - 1,92 (m, 3H), 1,71 (s, 2H), 1,43 1,35 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (s, 1H) y 1,14 (s, 3H) ppm
605
C C 391,07 1,425 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,51 (s, 1H), 8,72 - 8,57 (m, 3H), 8,35 - 8,32 (m, 3H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,33 - 3,24 (m, 4H), 2,29 (s, 1H) y 2,12 - 2,06 (m, 2H) ppm
606
A A 432,15 1,62
607
C C 433,18 1,87 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,48 (s, 1H), 8,68 (s, 1 H), 8,32 - 8,29 (m, 3H), 7,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,77 - 4,73 (m, 1H), 4,27 - 4,10 (m, 2H), 3,76 - 3,40 (m, 2H), 3,19 - 3,04 (m, 2H) y 2,15 - 1,83 (m, 6H) ppm. 2,05 y 2,03 (rotámeros de acetilo, dos s enterrados, 3H)
608
A A 433,36 2,88 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 9,03 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,30 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,06 (s, 2H), 1,91 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,64 - 1,23 (m, 5H), 0,99 (t, J = 6,9 Hz, 3H), y 0,00 (TMS), ppm
609
A A 433,32 2,79 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,68 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), , 4,71 - 4,63 (m, 1H), 3,33 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,10 (m,2H), 2,26 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,83 (m, 1 H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,03 (m, 3H), y 0,00 (TMS) ppm
610
A C 449,42 1,52 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,82 (dd, J = 3,9, 8,2 Hz, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,23 - 3,07 (m, 1H), 2,86 - 2,77 (m, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,44 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,65 - 1,56 (m, 1H) y 1,42 - 1,17 (m, 3H) ppm
611
A A 447,4 1,95 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 1H), 3,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,39 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,37 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 2H), 1,67 (c, J = 13,4 Hz, 1H) y 1,45 - 1,22 (m, 3H) ppm
612
A A 418,37 4,59 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,77 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,92 - 1,35 (m, 8H) y 0,93 (t, J = 7,7 Hz, 3H) ppm
613
A A 388,13 1,82
614
A A 459,35 3,06 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,31 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,04 (s, 1H), 2,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 2,59 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,26 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 1,94 (s, 1H), 1,72 (s, 2H) y 1,48 (s, 1H) ppm
615
A A 378,3 3,59
616
C C 378,3 3,74
617 (diastereómero 1)
A A 386,35 3,58 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 13,15 (s, H), 9,58 (s, 1H), 9,49 (d, J = 6,4 Hz, 111 H), 9,23 (s, H), 8,59 (s, H), 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,11 (s, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 4H), 1,5-1,2 (m, 2H), y -0,00 (s, H) ppm
618 (diastereómero 2)
A A 386,34 3,16 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 13,13 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,33 (s, 1 H), 3,17 (s, 1H), 2,16 (d, J = 12,5 Hz, H), 2,06 (s, 1H), 2,02 - 1,78 (m, 4H), 1,66 - 1,60 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), y 0,00 (s, H) ppm
619
A A 446,23 2,23 RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,51 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 9,2, 17,9 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 2H), 1,70 (d, J = 11,3 Hz, 2H) y 1,43 - 1,35 (m, 1H) ppm
620
B A 400,41 1,92
621
A A 445,45 2,39
622
A A 431,42 2,46
623
A A 435,4 3,62 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,35 - 8,25 (m, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,02 - 4,60 (m, 3H), 4,37-4,20 (m, 3H), 3,62 - 3,40 (m, 2H), 3,17 - 2,62 (m, 2H), 2,10 (s, 1H) y 1,85 - 1,60 (m, 3H) ppm
624
A B 378,15 2,49 MeOH d4 8,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 4,2 (dd, 1H_); 3,6 (dt, 1H); 3,4 (dd, 1H); 2,2 (d a, 1H); 2,05 (d a, 1H); 1,8 (dr, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,4 (m, 2H).
625
A A 378,34 2,42 MeOH d4 8,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 4,2 (dd, 1H_); 3,6 (dt, 1H); 3,4 (dd, 1H); 2,2 (d a, 1H); 2,05 (d a, 1H); 1,8 (dr, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,4 (m, 2H).
626
A A 390,39 4,05 RMN H (300,0 MHz, CDCl3) d 8,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,28 (CDCl3), 6,8 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 2,1-1,88 (m,
4H), 1,8 - 1,50 (m, 7H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm
627 (diastereómero 1)
A A 388,36 4,01 RMN H (300,0 MHz, CDCl3) d 9,65 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,28 (s, CDCl3), 6,75 (s, 1H), 6,06 (dd, J = 10,7, 17,3 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,66 (quint., J = 4,0 Hz, 1H),2,08 - 1,86 (m, 4H), 1,79 - 1,61 (m, 6H), 1pp
628 (diastereómero 2)
A A 388,37 3,65 RMN (300,0 MHz, CDCl3) d 9,62 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,34 (3, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,28 (s, CDCl3), 6,03 (dd, J = 10,7, 17,3 Hz, 1H), 5,39 - 5,30 (m, 1H), 5,10 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,87 - 4,81 (m, 1H), 4,76 - 4,64 (m, 1H), 2,29-2,24 (m, 2H), 2,19 - 2,02 (m, 2H), 1,84 - 1,78 (m, 3H), 1,62 1,21 (m, 3H), ppm
629
A A 446,23 4,45
630
A A 390,36 3,95 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,72 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 4,65 - 4,60 (m, 1H), 2,66 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,17 - 2,04 (m, 3H) y 1,57 - 1,44 (m, 4H) ppm
631
A A 378,15 3,1
632
A A 378,15 2,97
633
A A 473,42 3,25 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,93 - 3,82 (m, 3H), 3,54 - 3,30 (m, 2H), 2,52 - 2,43 (m, 1H), 2,37 - 2,33 (m, 1H), 2,20 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,90 - 1,88 (m, 1H), 1,83 - 1,63 (m, 4H) y 1,59 - 1,26 (m, 3H) ppm
634
A A 433,21 3,47 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,37 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 3H), 2,20 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 11,0 Hz, 2H) y 1,76 - 1,29 (m, 4H) ppm
635
A A 459,38 3,12 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,48 - 8,45 (m, 2H), 8,29-8,23 (m, 2H), 4,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,23 (m, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,77 - 3,62 (m, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,70 - 1,25 (m, 4H) y 1,59 (s, 3H) ppm
636
A A 473,4 3,12 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,44 - 4,36 (m, 1H), 3,96 - 3,87 (m, 3H), 3,47 - 3,37 (m, 2H), 2,49 - 2,35 (m, 2H), 2,21 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 11,9 Hz, 2H) y 1,83 - 1,23 (m, 8H) ppm
637
A A 474,43 2,39 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,68 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,44 - 4,35 (m, 2H), 4,21 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,04 - 3,92 (m, 2H), 3,58 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,23 - 3,08 (m, 2H), 2,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,72 (m, 2H) y 1,59 - 1,44 (m, 2H) ppm
638
A A 459,37 3,77 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,46 - 8,45 (m, 1H), 8,29 - 8,27 (m, 2H), 4,28 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,00 - 3,87 (m, 3H), 2,36 - 2,16 (m, 3H), 2,00 - 1,91 (m, 5H) y 1,75 - 1,41 (m, 4H) ppm
639
C C 472,46 2,39 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,66 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,43 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 6H) y 1,74 - 1,30 (m, 4H) ppm
640 (diastereómero 1)
A A 447,41 3,37 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 4,14 (c, J = 6,1 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,40 - 2,19 (m, 4H), 2,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,59 - 1,44 (m, 3H) y 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 3H) ppm
641 (diastereómero 2)
A A 447,41 3,47 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 4,14 (c, J = 6,1 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,40 - 2,19 (m, 4H), 2,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,59 - 1,44 (m, 3H) y 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 3H) ppm
642
A A 433,38 3,52 RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,68 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,40 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,23 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 2H) y 1,77 - 1,36 (m, 7H) ppm
643
A A 404,36 3,3 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,26 - 5,22 (m, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1,87 - 1,82 (m, 4H), 1,68 - 1,59 (m, 3H) y 1,36 (s, 3H) ppm
644
C C 418,4 3,37 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,26 - 5,23 (m, 1H), 2,14 - 2,09 (m, 1H), 1,96 - 1,72 (m, 6H), 1,59 (s, 3H) y 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm
645
A A 418,41 3,37 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,25 - 5,23 (m, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,98 - 1,74 (m, 6H), 1,58 (m, 3H) y 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm
646
A A 392,35 3,35 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 2H), 4,57 - 4,54 (m, 1H), 4,4-4,3 (s, 1 H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,37 - 3,29 (m, 2H), 3,17 (d, J = 5,3 Hz, H), 2,50 (quint., J = 1,7 Hz DMSO), 1,99 (s, 1H), 1,91 (d, J = 3,6 Hz, H), 1,77 - 1,65 (m, 6H), 1,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
647
A A 474,4 3,59 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,56 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 4,26 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,65 - 3,61 (m, 4H), 3,39 - 3,36 (m, 4H), 2,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 10,2 Hz, 2H) y 1,70 - 1,32 (m, 4H) ppm
648
A A 489,38 3,67 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,65 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 2,9, 5,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,06 - 3,54 (m, 7H), 2,55 - 2,38 (m, 2H), 2,19 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,03 - 1,99 (m, 3H) y 1,69 - 1,24 (m, 5H) ppm
649
A A 475,37 3,32 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 4,4, 6,0 Hz, 1H), 4,53 - 4,45 (m, 1H), 4,21 - 3,50 (m, 5H), 2,52 - 2,43 (m, 1H), 2,27 - 2,04 (m, 5H) y 1,72 - 1,27 (m, 4H) ppm
650
A A 461,38 3,79 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,56 - 8,54 (m, 2H), 8,34 (s, 1 H), 8,30 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,34 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,73-1,37 (m, 4H) y 1,15 (s, 6H) ppm
651
A A 473,41 4,1 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,56 - 8,51 (m, 2H), 8,33-8,29 (m, 2H), 4,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 11,5, 23,4 Hz, 2H), 3,83 - 3,79 (m, 1H), 3,55 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,03-1,90 (m, 4H) y 1,73 - 1,37 (m, 8H) ppm
652
A A 459,41 3,86 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,43 (m, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 3H), 3,86 - 3,78 (m, 2H), 3,07 - 3,02 (m, 1H), 2,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,25 (d, J =
12,0 Hz, 1H), 2,19 - 2,06 (m, 4H) y 1,79 - 1,35 (m, 4H) ppm
653
A A 418,4 3,37 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,76 - 1,58 (m, 7H) y 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm
654
B B 411,37 2,87
655 (diastereómero 1)
A A 376,39 3,93 RMN H (300,0 MHz, CDCl3) d 10,63 (s, 1H), 8,85 - 8,82 (m, 1H), 8,27 (dd, J = 2,4, 12,5 Hz, 1H), 8,17 - 8,14 (m, 1H), 8,03 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,28 (s, H), 4,84 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,58 (dc, J = 3,9, 15,7 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 3H), 1,47 - 1,32 (m, 5H) y 1,22 (td, J = 12,4, 5,2 Hz, 1H) ppm
656 (diastereómero 2)
A A 376,38 4,01 RMN (300,0 MHz, CDCl3) d 9,54 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,28 (s, H), 6,66 (s, 1H), 4,62 - 4,59 (m, 1H), 1,96 - 1,88 (m, 4H), 1,81 (dd, J = 4,5, 14,9 Hz, 2H) y 1,68 - 1,57 (m, 5H) ppm
657
C C 394,41 2,97 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,41 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,80 - 4,50 (m, 3H), 4,47 (dd, J = 7,5, 14,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 5,3, 6,3 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 5,1, 5,0 Hz, 1H), 3,50 - 3,37 (m, 2H), 2,36 - 2,24 (m, 1H), 2,04 (dd, J = 8,3, 13,5 Hz, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,27 (td, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H) y 1,21 (s, 1H) ppm
658
A A 459,29 3,5
659
A A 445,21 3,41
660
A A 445,21 3,35
661
A A 395,17 2,13
662
A A RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 2,8, 9,8 Hz, 1H), 8,27 (c, J = 1,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,21 (m, 1H), 3,64 - 3,61 (m, 1H), 3,05 - 3,02 (m, 1H), 2,77 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 2,36 (ddd, J = 4,8, 12,7, 12,7 Hz, 2H), 2,18 - 2,12 (m, 2H), 1,95 - 1,91 (m, 1H), 1,76 - 1,72 (m, 1H) y 1,66 - 1,41 (m, 2H) ppm
663
A A 445,34 2,64
664
A A 431,26 2,48
665
A A 431,26 2,53
666
D 428,3 2,6
667
D 414,5 1,4
668
A 429,3 3,51 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 - 8,16 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,22 - 4,17 (m, 1H), 3,31 - 3,16 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,40 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,77 - 1,60 (m, 2H) y 1,50 - 1,38 (m, 1H) ppm
669
A A 386,08 2,26 RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,17 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,073,03 (m, 1H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,29 - 2,10 (m, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,87 - 1,65 (m, 2H) y 1,49 - 1,40 (m, 1H) ppm
670
C C 559,42 3,57 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,84 - 4,80 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 3H), 3,54 - 3,47 (m, 1H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,59 - 1,51 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H) y 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm
671
C C 531,4 3,14 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39
(s, 1H), 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,82 - 4,79 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 7,6, 10,1 Hz, 1H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 3,11 - 3,04 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,59 (m, 4H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H) y 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm
Compuesto n.º
CI50 CE50 LCMS_ Plus LCMS_ TR RMN
672
A A 432,28 3,83
673
A A 448,28 3,81
674
A A 405,15 3,16
675
C C 428,32 2,2
676
A A 445,34 2,45
270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 Tabla 3: Datos de CI50, CE50, RMN y LCMS de compuestos de la figura 6
677
A A 404,38 3,32 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 - 8,19 (m, 2H), 7,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 2,8, 9,4 Hz, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,63 - 1,52 (m, 4H) y 1,26 (s, 3H) ppm
678
A A 388,44 3,13 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,67 (dd, J = 2,4, 9,1 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 - 8,31 (m, 2H), 5,27 - 5,23 (m, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 1,88 - 1,80 (m, 4H), 1,66 - 1,56 (m, 3H) y 1,35 (s, 3H) ppm
679
A A 471,06 3,28
680
A A 471,19 3,31
681
A A 447,5 3,65 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,36 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 2,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,78 - 1,39 (m, 4H) y 1,34 (d, J = 8,3 Hz, 6H)ppm
682
A A 473,49 3,96 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 1H), 3,94 - 3,87 (m, 3H), 2,33 - 2,19 (m, 3H), 2,04 - 1,88 (m, 3H), 1,90 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,41 (m, 4H) y 1,36 (d, J = 8,6 Hz, 3H) ppm
683
A A 417,49 3,85 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 2,35 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,23 - 2,16 (m, 3H), 2,02 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 1H), 1,58 - 1,43 (m, 2H), 1,40 - 1,23 (m, 1H) y 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm
684
A A 429,49 3,86 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 1H), 2,35 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,04 - 2,00 (m, 2H), 1,72 - 1,27 (m, 5H) y 0,88 - 0,70 (m, 4H) ppm
685
A A 431,49 3,87 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,56 - 8,52 (m, 1H), 8,33 (dd, J = 2,3, 5,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 1H), 2,48 - 2,34 (m, 2H), 2,17 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,71 - 1,67 (m, 1H), 1,62 - 1,27 (m, 3H) y 1,10 (d, J = 6,1 Hz, 6H) ppm
686
A A 443,49 3,99 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 2,31 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,04 - 1,97 (m, 2H), 1,76 - 1,58 (m, 2H), 1,53 - 1,33 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,18 - 1,03 (m, 2H) y 0,63 - 0,55 (m, 2H) ppm
687
A C 450,2 3,43
688
A A 475,41 4,65
689
A A 445,47 3,7 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 2,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,74 - 1,35 (m, 4H), 1,18 - 1,14 (m, 2H) y 0,99 - 0,86 (m, 2H) ppm
690
A A 469,47 3,84 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,33 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,21 - 3,16 (m, 1H), 2,96 - 2,90 (m, 3H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 1,99 - 1,94 (m, 1H), 1,80 - 1,60 (m, 2H) y 1,47 - 1,35 (m, 1H) ppm
691
A A A A A
692
A A 420,3 3,13
693
A A 448,32 3,51
694
A A 420,3 2,94
695
A A 448,32 3,3
696
A A 390,42 3,29 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 12,55 (bs, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,94 (bs, 1H), 4,11 (bs, 1H), 2,26 - 2,02 (m, J = 10,7 Hz, 3H), 2,00 - 1,69 (m, J = 32,8, 20,4 Hz, 4H), 1,68 - 1,21 (m, 5H).
697
A A 447,49 3,91 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,71 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,46 - 4,38 (m, 1H), 3,69 - 3,61 (m, 1H), 2,37 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 1H), 1,57 - 1,39 (m, 2H), 1,39 - 1,25 (m, 1H) y 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 6H)ppm
698
A A 447,48 3,6 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,71 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,46 - 4,39 (m, 1H), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,71 - 1,49 (m, 4H), 1,35 - 1,22 (m, 2H) y 0,93 (s, 3H) ppm
699
A A 461,51 4,18 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,70 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,46 - 4,39 (m, 1H), 3,77 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 2,38 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,88 - 1,84 (m, 1H), 1,71 - 1,28 (m, 4H) y 0,91 (d, J = 4,5 Hz, 6H) ppm
700
A A 433,49 4 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,70 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,46 - 4,38 (m, 1H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,75 - 1,62 (m, 1H), 1,57 - 1,39 (m, 2H) y 1,36 - 1,19 (m, 4H) ppm
701
A A 457,48 4,03 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,69 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,37 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,70 - 3,57 (m, 1H), 2,37 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,78 (s, 3H) y 1,70 - 1,22 (m, 4H) ppm
702
A A 443,46 3,84 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,69 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,41 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 3H), 2,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,02 (t, J = 13,2 Hz, 2H) y 1,70 - 1,27 (m, 4H) ppm
703
A A 417,52 3,66 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,54 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,35 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 11,7 Hz, 2H) y 1,73 - 1,36 (m, 4H) ppm
704
A A 457,56 3,77 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,51 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,76 (m, 1H), 3,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,20 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 4H) y 1,67 - 1,33 (m, 8H) ppm
705
A A 403,49 3,47 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,54 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 4H), 2,39 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,03 - 1,99 (m, 2H) y 1,65 - 1,25 (m, 4H) ppm
706
A A 458,53 3,42 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,52 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,65 - 3,62 (m, 4H), 3,37 - 3,34 (m, 4H), 2,35 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 2H) y 1,66 - 1,29 (m, 4H) ppm
707
708
A A 432,5 3,49 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,22 - 5,19 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 2,01 - 1,72 (m, 6H), 1,64 - 1,53 (m, 3H), 1,40 - 1,13 (m, 2H) y 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm
709 (enantiómero 1, véase 710)
A A 390,46 4,11 H RMN (300,0 MHz, CDCl3) d 9,89 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,28 (s, H), 6,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,65 - 4,61 (m, 1H), 2,04 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,87 - 1,84 (m, 3H), 1,77 - 1,71 (m, 3H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,38 - 1,22 (m, 3H) y 0,92 - 0,85 (m, 3H) ppm
710 (enantiómero 2, véase 709)
A A 390,47 4,02 H RMN (300,0 MHz, CDCl3) d 10,15 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 2,4, 7,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,05 - 8,02 (m, 1H), 7,30 (d, J = 11,4 Hz, H), 4,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,68 - 4,55 (m, 1H), 2,30 - 2,24 (m, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 5H), 1,66 - 1,49 (m, 2H), 1,45 - 1,16 (m, 3H) y 1,01 - 0,90 (m, 3H) ppm
711
C C 503,52 2,91 RMN (300 MHz, MeOD) d 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 - 8,31 (m, 2H), 5,25 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,15 - 3,95 (m, 2H), 3,84 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 14,1 Hz, 3H), 3,26 - 3,03 (m, 3H), 2,66 (s, 2H), 2,40 - 2,13 (m, 3H), 2,02 (d, J = 32,7 Hz, 4H), 1,82 - 1,46 (m, 3H).
712
A A 402,47 3,98 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,28 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,98 - 5,84 (m, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,52 - 4,42 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 2,19 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,95 - 1,77 (m, 2H), 1,57 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 12,3 Hz, 1H) y 1,28 - 1,16 (m, 2H) ppm
713
A A 402,49 4,13 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,00 - 5,86 (m, 1H), 5,09 - 5,03 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,36 - 4,33 (m, 1H), 2,33 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 3H) y 1,65 - 1,35 (m, 5H) ppm
714
A A 435,34 3,3 3,3
715
A A 491,39 3,68
716
A A 477,37 3,75
717
A A 436,48 3,71 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 2,4, 5,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 1,5, 4,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,55 - 4,51 (m, 2H), 3,85 - 3,82 (m, 1H), 2,02 - 1,87 (m, 3H), 1,72 - 1,41 (m, 5H) y 1,31 - 1,19 (m, 2H) ppm
718
A A 436,49 3,6 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,29 (s, 1H), 8,71 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 2,8, 4,5 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 3,8, 10,5 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,00 - 1,97 (m, 2H), 1,82 - 1,63 (m, 4H) y 1,59 - 1,45 (m, 4H) ppm
719
A A 443,5 4,07 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,58 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,36 - 8,23 (m, 4H), 7,81 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,14 - 1,22 (m, 8H), 0,91 - 0,80 (m, 1H), 0,40 - 0,31 (m, 2H) y 0,20 - 0,10 (m, 2H) ppm
720
A A 459,5 3,99 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,72 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,39 - 8,37 (m, 2H), 4,42 - 4,08 (m, 3H), 4,02 - 3,88 (m, 2H), 3,64 - 3,57 (m, 1H), 3,18 - 3,12 (m, 3H) y 2,12 - 1,19 (m, 9H) ppm
721
A A 417,5 3,93 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 4,19 - 4,06 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 5,6, 7,1 Hz, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,13 - 1,20 (m, 8H) y 0,98 (t, 3H) ppm
722
A A 447,52 4,11 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 13,14 (s, 1H), 9,50 - 9,45 (m, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 5,60 (s, H), 5,50 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 2,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,81 (qn, J = 6,3 Hz, 1H), 2,51 (s, H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,08 (s, 2H), 1,87 - 1,64 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) y 0,00 (s, H) ppm
723
A A 445,5 4,03 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,28 (m, 1H), 4,01 - 3,80 (m, 1H), 2,40 - 2,15 (m, 2H), 2,11- 1,86 (m, 2H), 1,84 - 1,26 (m, 4H), 1,18 (s, 9H)
724
A A 428,45 3,69 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,52 - 4,34 (m, 1H), 4,02 - 3,84 (m, J = 11,5 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,40 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,14 - 1,97 (m, 2H), 1,81 - 1,23 (m, 4H).
725
A A 446,48 2,47 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,56 - 4,37 (m, 1H), 4,13 - 3,98 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,92 (d, J = 3,6 Hz, 6H), 2,43 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,07 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 1,83 - 1,24 (m, 4H).
726
A A 443,53 3,92 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,47 - 4,24 (m, 1H), 4,01 - 3,77 (m, 1H), 3,14 - 2,98 (m, 1H), 2,41 - 1,01 (m, 14H).
727
A A 457,51 4,04 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,30 (m, 1H), 4,04 - 3,80 (m, 1H), 3,25 - 3,04 (m, 1H), 2,39 (d, J = 20,1 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,94 - 1,24 (m, 4H), 1,12 (dd, J = 10,1,3,0 Hz, 6H), 1,04 - 0,94 (m, J = 9,4, 4,3 Hz, 1H), 0,75 - 0,62 (m, 1H).
728
A A 459,56 4,17 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,53 - 4,27 (m, J = 11,6, 8,2, 3,7 Hz, 1H), 4,02 - 3,83 (m, J = 15,7, 7,7 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,06 (s, 2H), 1,82 - 1,15 (m, 4H), 1,01 (s, 9H).
729
A A 486,54 2,78
730
A A 488,52 3,82
731
C C (400MHz, DMSO-d6): 12,33 (s a, intercambiado con D2O, 2H), 8,72 (d, J=1,6Hz , 1H), 8,27 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (d, J=3,6Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,2H z,intercambiado con D2O, 1H), 4,04-4,02 (m, 1H), 2,172,00 (m, 5H), 1,63-1,39 (m, 4 H).
732
A A (400MHz, CDCl3):12,33 (s, 1H), 8,75 (d, J=2,4Hz,1H), 8,28 (d,J=2,4Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, J=4Hz, 1H), 7,49 (d,J=8Hz, 1H),4,3 (t,J=5,2Hz, 1H),4,04-3,97 (m, 1H), 3,48-3,43 (m, 1H),3,38-3,34 (m,2H), 2,09-2,0 (m,1H),1,95-1,93 (m,1H),1,81-1,25 (m,7H).
733
A A (400MHz, DMSO-d6): 12,33 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 8,27 (d, J=2Hz, 1H), 8,19 (s,1H), 8,11 (d, J=3,6Hz, 1H), 7,39 (d, J=6,4Hz, Exchanged with D2O, 1H), 4. 05 (s a, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,14-2,12 (m,2H), 1,77-1,61 (m,6H).
734
A A 443,4 3,39 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,77 - 3,50 (m, 2H), 2,35 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,71 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,38 (tdd, J = 16,2, 11,9, 4,6 Hz, 6H), 1,08 (t, J = 5,5 Hz, 3H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 0,61 - 0,49 (m, 1H).
735
A A 529,46 4,62
736
A A 489,4 4,56
737
A A 485,44 4,57
738
A A 439,37 3,31 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,60 (d, J = 37,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,00 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 2,47 - 2,31 (m, 2H), 2,23 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,12 - 1,97 (m, 2H), 1,77 - 1,17 (m, 5H), 0,95 - 0,83 (m, 1H).
739
A C 486,52 2,16 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,65 (d, J = 45,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,10 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 12,1 Hz, 3H), 2,36 (s, 1H), 2,28 - 1,25 (m, 16H).
740
A 447,53 3,98 H RMN (300 MHz, MeCD) d 8,73 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,89 - 4,8 (m, 1H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), 2,86 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,03 - 1,98 (m, 1H), 1,9 - 1,8 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 1H), 1,5 - 1,3 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H) y 0,0 (s, TMS)
741
A 470,46 3,82 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,73 (dd, J = 10,1,6,3 Hz, 6H), 2,30 - 2,15 (m, 1H), 2,04 - 1,86 (m, 1H), 1,85 - 1,50 (m, 6H).
742
A 470,49 3,7 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,55 - 4,36 (m, 1H), 3,71 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 3,68 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 2,16 - 2,01 (m, 2H), 2,00 - 1,72 (m, 3H), 1,71 - 1,41 (m, 2H), 1,39 - 1,18 (m, 1H).
743
A A 419,34 2,86
744
A A 419,34 2,61
745
A A 447,5 3,8 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,70 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,95 (d, J = 15,2 Hz, 3H), 2,25 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,09 (s, 2H), 1,98 - 1,39 (m, J = 62,5 Hz, 5H).
746 (mezcla racémica del diastereómero 1 con respecto 1-OH del anillo ciclohexilo, véase 755)
A A 422,48 3,6
747
A A 448,48 3,42
748
A 448,5 3,51
749
A A 422,47 3,6
750
A A 447,36 3,07
751
A A 433,35 2,88
752
A A 447,36 2,78
753 (mezcla racémica del diastereómero 2 con respecto 1-OH del anillo ciclohexilo, véase 746)
A A 454,4 3,32
754
A C 406,35 3,16 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,37 - 4,57 (m, 49H), 2,42 (dd, J = 13,3, 4,2 Hz, 2H), 2,15 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,07 - 1,87 (m, 3H), 1,77 (dd, J = 18,1,8,6 Hz, 3H).
755
A C 406,35 3,03
756
A A 472,45 2,24
757
A A 399,52 3,29 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 9,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,54 - 4,32 (m, 1H), 4,18 - 3,99 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,44 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,97 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 1,77 - 1,28 (m, 4H).
758
A A 427,4 3,26 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,71 (dd, J = 14,6, 2,9 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 1H), 2,03 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,95 (s, 1H), 1,70 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,61 - 1,18 (m, 8H).
759
A A 460,48 2,15 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 - 8,44 (m, 1H), 8,38 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,97 - 2,80 (m, 7H), 2,47 (s, 1H), 2,22 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,84 - 1,19 (m, 9H).
760
A A (400MHz, DMSO-d6): 12,35 (s a, 1H), 8,75 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,29 (d,J=2Hz,1H), 8,2-8,17 (m,2H), 6,97 (d,J=6,8Hz, 1H), 4,6-4,54 (m, 1H),4,5 (s a, 1H),3,58-3,48 ( m,2H),2,57 (s,1H),2,33-2,227 (m,2H), 1,76-1,69 (m,2H), 1,61-1,59 (m, 1H),1,43-1,32 (m,2H)
761
A A (400MHz, DMSO-d6): 12,35 (s a, 1H), 8,75 (d,J=2,4Hz,1H), 8,29 (d,J=2Hz,1H), 8,2-8,17 (m,2H), 6,97 (d,J=6,8Hz, 1H), 4,6-4,55 (m,1H),4,5 (s a, 1H),3,583,5 (m,2 H),2,56 (s,1H),2,33-2,227 (m,2H), 1,76-1,69 (m,2H),1,61-1,59 (m,1H),1,43-1,32 (m,2H)
762
A A 406,35 3,23
763
A A 406,35 3,06 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,37 - 4,57 (m, 49H), 3,38 - 3,26 (m, 26H), 2,42 (dd, J = 13,3, 4,2 Hz, 2H), 2,15 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,07 - 1,87 (m, 3H), 1,77 (dd, J = 18,1,8,6 Hz, 3H).
764
A A 420,36 3,2 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,91 - 4,77 (m, 27H), 3,77 (s, 3H), 3,38 - 3,26 (m, 39H), 2,45 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,06 (s, 1H), 2,00 - 1,82 (m, 3H), 1,82 - 1,23 (m, 5H).
765
A A 453,38 3,34
766
A A 449,41 3,4
767
A A 487,42 3,56
768
A A 486,46 2,24
769
A C 415,5 2,75 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,84 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,40 (s, J = 20,9 Hz, 1H), 2,26 - 1,85 (m, J = 27,0 Hz, 3H), 1,79 - 1,20 (m, 4H).
770
A A 469,44 3,22 RMN 1H (MeOH-d4): 9,0 (s, 1H), 8,6 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 1,3-2,6 (m, 10H).
771
A A 472,45 2,21
772
A A 455,43 2,97
773
A A 451,4 3,31 RMN 1H (MeOH-d4): 8,7 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 4,7 (s, 1H), 4,15-4,5 (m, 4H), 3,7 (t, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (t, 2H), 1,2-1,8 (m, 4H).
774
A C 472,45 2,21 RMN 1H (MeOH-d4): 8,7 (d, 2H), 8,3 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,6-4,0 (m, 3H), 3,3 (s, 3H), 2,9 (m, 3H), 2,0-2,5 (m, 6H), 1,2-1,8 (m, 4H).
775
A A 435,34 3,21 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,71 (dt, J = 13,2, 6,7 Hz, 1H), 2,55 (dt, J = 18,3, 9,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 0,90 - 0,67 (m, 2H), 0,58 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 0,53 - 0,37 (m, 2H), 0,37 - 0,18 (m,1H).
776
A A 392,34 2,9 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,71 (dt, J = 13,2, 6,7 Hz, 1H), 2,55 (dt, J = 18,3, 9,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 0,90 - 0,67 (m, 2H), 0,58 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 0,53 - 0,37 (m, 2H), 0,37 - 0,18 (m, 1H).
777
C C 410,32 2,37
778
A A 507,53 3,54 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 4,9, 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 - 8,09 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 16,1,8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,51 - 4,41 (m, 1H), 4,32 - 4,16 (m, 2H), 3,84 - 3,71 (m, 2H), 3,60 (s, 1H), 3,26 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 2,70 - 2,56 (m, J = 22,6 Hz, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,17 - 1,92 (m, 2H), 1,77 - 1,41 (m, 4H), 1,33 - 1,11 (m, 2H).
779
A A 433,42 3,22 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 8,48 (s, 2H), 8,34 (dd, J = 23,7, 3,9 Hz, 3H), 4,99 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 4,88 (s, 1H), 4,85 - 4,67 (m, 32H), 3,44 - 2,95 (m, 44H), 2,29 (dd, J = 13,5, 4,1 Hz, 3H), 2,11 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,04 - 1,80 (m, 7H), 1,76 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 4H).
780
A A 487,36 3,57
781
A A 394,32 2,81
782
A A 424,5 3,96
783
A A 456,39 2,9
784
A A 473,41 3,29
785
A A 461,44 3,59
786
A A 419,34 3,01
787
A A 382,399 2,47 (400MHz, DMSO-d6): 12,36 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,71 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,29 (d, J=1,6Hz, 1H), 8,25 (s,1H), 8,18 (d,J=4Hz,1H),7,58 (d,J=7,2Hz, excha nged with D2O,1H), 4,27 (s a, 1H), 2,15-2,06 (m,6H), 1,751,69 (m,2H).
788
A A 362,399 2,68 (400MHz, DMSO-d6): 12,34 (s,intercambiado con D2O,1H), 8,72 (d,J=2,4Hz, 1H), 8,28 (d,J=2,4Hz,1H), 8,20 (d,J=2,4Hz,1H), 8,13 (d,J=4,4Hz,1H), 7,5 (d,J=6Hz, exc hanged with D2O,1H), 4,42 (s a, intercambiado con D2O,1H), 4,04 (t,J=3,6Hz,1H), 3. 88 (s,1H), 1,89-1,6 (
789
A A H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,90 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,34 - 3,17 (m, 7H) y 2,09 - 1,26 (m, 9H) ppm
790
A A 406,49 3,87 H RMN (300,0 MHz, CDCl3) d 14,46 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,96 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 11,5 Hz, H), 4,59 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,04-1,70 (m, 8H), 1,68 (m, 2H), y 0,00 (s, H) ppm
791
A A 434,38 3,26 3,26
792
A A 434,38 2,9
793
A A 406,5 3,69 H RMN (300,0 MHz, CDCl3) d 9,47 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,28 (s, H), 4,85 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,01 - 3,97 (m, 2H), 3,07 (s, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 4H), 1,36 (m, 3H) y 0,99 (s, 1H) ppm
794
B A 449,48 3,9 3,9
795
A A 432,39 3,86 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 8,80 (1 H, s), 8,25 (1 H, s), 8,0 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 5,2 (1 H, m), 4,25 (2 H, g), 1,95-1,45 (8 H, m), 1,25 (3 H, s), 1,15 (3 H, t) ppm.
796
A A 446,45 3,12 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,73 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (brs, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,60 - 2,56 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,08 (m, 3H) y 1,89 - 1,78 (m, 3H) ppm
797
A A 450,5 3,86 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,73 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,79 - 4,65 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,23 - 3,14 (m, 2H), 2,02 (dd, J = 40,1, 10,3 Hz, 1H), 1,91 - 1,64 (m, 7H), 1,59 - 1,44 (m, 3H), 1,19 (d, J = 10,6 Hz, 3H).
798
A A 446,34 3,37 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (brs, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,10 - 1,90 (m, 3H), 1,72 (m, 2H) y 1,50 (m, 1H) ppm
799
A A 433,43 3,01
800
A A 433,42 2,66
801 (mezcla racémica del diastereómero 1, véase 802)
A A 461,44 3,35
802 (mezcla racémica del diastereómero 2, véase 801)
A A 461,44 2,81
803
A A 461,44 2,94
804
A A 404,3 3,45 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,84 (s, H), 8,61 (s, H), 8,36 (s, H), 8,30 (d, J = 5,1 Hz, H), 5,57 (s, H), 3,5 (1 H, M), 1,97 - 1,3 (m, 8 H), 0,93 (s, 3H), , ppm
805
A A 403,34 2,98 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,85 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, H), 8,16 (s, H), 7,99 (d, J = 4,1 Hz, H), 7,86 (s, H), 3,48 (d, J = 7,0 Hz, H), 2,80 (s, H), 2,15 (s, H), 2,0 (s, H), 1,86 (qn, J = 3,3 Hz, H), 1,80 (s, H), 1,74 (s, H), 1,44 (s, H).
806
A A 417,36 3,1 H RMN (300,0 MHz, CDCl3) d 9,01 (s, H), 8,77 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,06 - 7,96 (m, H), 3,44 (s, H), 3,42 (d, J = 4,0 Hz, H), 3,41 (t, J = 4,0 Hz, H), 2,19 - 1,66 (m, H), 1,97 (s, H) y 1,56 (s, H) ppm
807
A A 431,37 3,24
808
C A 392,34 2,9
809
A A 392,34 2,9 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 13,10 (s, 1H), 9,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,93 - 8,67 (m, 2H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 - 8,30 (m, 0H), 4,78 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,17 (s, 2H), 2,51 (s, 4H), 2,02 - 1,63 (m, 3H), 1,46 (dd, J = 41,3, 11,6 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H).
810
A A H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 - 8,18 (m, 2H), 8,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,84 - 5,70 (m, 1H), 5,07 - 5,00 (m, 2H), 4,27 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,39 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 2,32 - 2,07 (m, 2H) y 1,82 - 1,08 (m, 5H) ppm
811
A A 447,36 3,18 3,18
812
A A 447,36 2,7
813
A A 447,36 2,79
814
A A H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,92 (s, 1H), 9,02 - 8,88 (m, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 4,29 (s, br 1H), 4,00 - 3,35 (m, 8H) y 2,17 - 1,27 (m, 10H) ppm
815
A A 433,35 2,92
816
A A 406,29 3,24
817
A A 439,3 1,48
818
A A 465,34 1,73
819
A A 505,3 1,47
820
A A 493,3 2
821
A A (400MHz, DMSO-d6): 12,34 (s, intercambiado con D2O,1H),8,76 (s,1H),8,28 (s,1H),8,19 (s,1H), 8,14 (d,J=4Hz,1H),7,54 (d,J=6,8Hz, intercambiado conD2O,1H), 4,71-4. 66 (m,1H),4,59 (d,J=3,2Hz, intercambiado conD2O,1H),4,27 (s a,1H), 2,23-2,20 (m,1H), 1,98-1,57 (m, 10H)
822
A A (400MHz,DMSO-d6):12,34 (s, intercambiado conD2O,1H), 8,73 (d,J=1,6Hz,1H),8,2 8d,J=2Hz,1H),8,21 (s,1H),8,15 (d,J=3,6Hz,1H),7,49 (d,J=7,2Hz, intercambiado con D2O, 1H),4,75 (d,J=3,6Hz,intercambiado conD2O,1H), 4,49-4,44 (m,1H), 4,22-4,21 (m,1H), 2. 34-1,50 ( m, 8H)
823
A A 448,39 3,67
824
A A 448,39 3,05
825
A A 404,3 3,38
826
A A 404,3 3,38 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,34 (s, H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, H), 8,33 (d, J = 2,3 Hz, H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, H), 8,17 - 8,12 (m, H), 4,34 (s, H), 4,29 (s, H), 3,89 (s, H), 3,55 (d, J = 6,3 Hz, H), 3,32 (s, H), 2,50 (s, H), 2,29 (s, H), 1,95 - 1,90 (m, H), 1,82 (d, J = 6,6 Hz, H), 1,76 (s, H), 1,67 (s, H), 1,55 (s, H), 1,44 - 1,42 (m, H), 1,31 (s, H), 1,23 (s, H), 1,17 (s, H), 1,07 (s, H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, H) y -0,00 (d, J = 1,0 Hz, H) ppm
827
A A 404,37 2,72
828
A A 377,37 1,9
829
A A 470,4 2,95
830
A B 392,34 2,98 MeOD d4: 8,8 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,4 (d,1H); 8,3 (d, 1H); 4,5 (dd, 1H); 3,6 (dd, 1H); 3,3 (dd, 1H); 2,3 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,6 (app t, 2H); 1,3 (m, 1H).
831
A A 392,34 2,98 MeOD d4: 8,8 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,4 (d,1H); 8,3 (d, 1H); 4,5 (dd, 1H); 3,6 (dd, 1H); 3,3 (dd, 1H); 2,3 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,6 (app t, 2H); 1,3 (m, 1H).
832
A A 376,34 2,94 MeOD d4: 8,8 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,45 (d,1H); 8,35 (d, 1H); 4,2 (dd, 1H); 3,4 (dd, 1H); 2,2 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 1,6 (m, 4H); 1,2 (d, 3H).
833
B A 376,34 2,94 MeOD d4: 8,8 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,45 (d,1H); 8,35 (d, 1H); 4,2 (dd, 1H); 3,4 (dd, 1H); 2,2 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 1,6 (m, 4H); 1,2 (d, 3H).
834
A A 442,37 3,25 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,18 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,26 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 2,50 (qn, J = 1,8 Hz, H), 2,01 - 1,80 (m, 3H), 1,74 - 1,50 (m, H) y -0,00 (TMS) ppm
835
A A 442,37 2,84 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 - 8,13 (m, H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, H), 5,22 - 5,17 (m, 2H), 4,48 - 4,45 (m, 1H), 3,80 (td, J = 15,9, 7,4 Hz, H), 3,18 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,51 (s, H), 2,09 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,70 (t, J = 12,3 Hz, H), 1,70 - 1,60 (m, 3H), 1,42 (dd, J = 9,9, 12,9 Hz, 1H), 1,26 (dd, J = 11,5, 22,0 Hz, 1H) y -0,00 (s, H) ppm
836
A A 483,39 3,37
837
A A 483,39 2,93
838
A C 388,37 4,02
839
A 433,4 3,69 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,49 - 3,14 (m, 3H), 2,68 (s, 0H), 2,19 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,96 (s, 4H), 1,76 (s, 2H), 1,49 (d, J = 41,9 Hz, 3H).
840
A 438,32 3,68 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,29 (s, 1H), 8,78 (dd, J = 2,4, 6,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 0,8, 4,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,83 - 4,78 (m, 1H), 4,52 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 2,97 - 2,82 (m, 2H), 2,58 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,19 - 1,81 (m, 3H), 1,72 - 1,57 (m, 2H), 1,54 - 1,32 (m, 1H) y 1,31 - 1,12 (m, 2H) ppm
841
A A 390,5 2,97 (400 MHz, DMSO-d6) : 12,8 (br.s, intercambiado con D2O, 1H), 8,68 (br.s, 1H), 8,40-8,38 (m, 2H), 4,59-4,57 (m, 1H), 2,36-2,11 (m, 4H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,46-1,44 (m, 2H).
842
A 454,37 3,47 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 13,06 (s, 1H), 9,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 4,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,41 - 3,25 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,29 (d, J = 11,8 Hz, 1H) y 2,08 - 1,35 (m, 8H) ppm
843
A A 525,43 3,58 3,58
844
A A 525,43 3,09
845
A 449,41 3,36 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,36 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 4,25 (brs, 1H), 4,14 - 3,79 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,38 (s a, 1H), 2,17 (s a, 1H), 2,09 - 1,92 (m, 2H), 1,79 - 1,29 (m, J = 62,8 Hz, 4H).
846
A 390,399 2,91 (400 MHz, DMSO-d6) : 12,61 (br.s, intercambiado con D2O, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,41-8,30 (m, 3H), 3,54-3,43 (m, 2H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,46-2,42 (1H), 2,15-2. 08 (m, 2H), 1,82 (br.s, 3H), 1,57-1,47 (m, 2H).
847
A 389,35 3,79
848
A 376,399 2,79 (400 MHz, DMSO-d6) : 12,6 (br.s, intercambiado con D2O, 1H), 8,70 (s, 1H), 8 .40-8,30 (m, 3H), 4,65-4,60 (m, 1H), 3,01-2,93 (m, 1H), 2,28-1,95 (m, 4H), 1,86-1,72 (m, 2H).
849
A 390,399 2,89 (400 MHz, DMSO-d6) : 12,90 (br.s, intercambiado con D2O, 1H), 9,20 (br.s, ex changed with D2O, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,44 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2Hz, 1H), 3,563,49 (m, 3H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 3H), 1,771,67 (m, 2H), 1,44-1,39 (m, 1H).
850
A (400MHz, DMSO-d6): 12,32 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 8,75 (s, 1H), 8. 28 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (d, J=3,6Hz, 1H), 7,6 (d, J=6,4Hz, intercambiado con D2O, 1H), 4,58-4,53 (m, 1H), 2,27 (d, J=7,2Hz, 2H), 2,19-1,67 (m, 5H), 1,36-1,2 9 (m,1H).
851
A A 483,39 3,6
852
A A 483,39 3,05
853
A 438,36 3,58 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,29 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,26 - 8,18 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 5,05 - 4,30 (m, 2H), 3,08 - 2,74 (M, 1H) y 2,26 - 0,92 (m, 12H) ppm
854
A A 454,27 2,64 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,51 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,24 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,09 - 1,79 (m, 4H), 1,71 - 1,41 (m, 3H) y 1,36 - 1,05 (m, 2H) ppm
855
A A 414,35 3 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 12,33 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,41 - 8,04 (m, 3H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,54 - 3,06 (m, 3H), 2,67 - 2,31 (m, 1H), 2,23 - 1,33 (m, 6H)
856
A A 424,34 3,63 H RMN (300,0 MHz, CDCl3) d 8,85 (q, J = 2,3 Hz, H), 8,17 (dd, J = 2,3, 21,3 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,03 (s, H), 4,64 - 4,55 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 4,0, 8,3 Hz, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 2H), 2,45 - 1,90 (m, 4H), 1,51 - 1,25 (m, 3H) y 0,00 (s, H) ppm
857
A A 433,37 3,47 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 13,02 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,16 - 2,99 (m, 2H), 2,09 - 1,73 (m, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,73 - 1,42 (m, 3H), 1,28 (dd, J = 27,5, 10,6 Hz, 2H).
858
A A 490,36 2,78
859
A A 424,41 3,8 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,73 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,10 - 3,80 (m, 2H), 2,21 - 1,60 (m, 8H) y 0,00 (s, H) ppm
860
A A 392,34 2,82 MeOD4: 8,75 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 4,5 (ddd, 1H); 3,65 (d, 1H); 2,35 (s, 1H); 2,1 (m, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,6 (m, 3H); 1,35 (s, 3H).
861
A A 362,33 2,43 MeOD4 8,55 (dd, 1H); 8,2 (d, 2H); 8,0 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 4,2 (ddd, 1H); 3,6, (ddd, 1H); 3,4 (dd, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,2 (m, 1H); 2,1 (m, 2H); 1,8 (m, 1H); 1,4 (m, 3H).
862
A A 442,44 3,77 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 12,28 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,22 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H, OH), 4,49-4,38 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,05-1,80 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,35 - 1,14 (m, 2H).
863
A A 503,42 3,36
864
A A 503,42 3,46
865
A A 517,43 3,57
866
A A 416,33 2,75 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,53 (s, 1H), 8,38 - 8,30 (m, 2H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,40 (ddd, J = 11,9, 8,2, 3,9 Hz, 1H), 3,78 (ddd, J = 11,9, 8,2, 3,8 Hz, 1H), 2,89 (s, 6H), 2,33 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,05 - 1,96 (m, J = 6,8, 4,1 Hz, 3H), 1,67 - 1,33 (m, 4H).
867
A A 503,35 2,79
868
A A 503,35 2,93
869
A A 376,28 2,6 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,65 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 8,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,89 (dd, J = 28,7, 12,9 Hz, 3H), 1,74 - 1,41 (m, 5H), 1,28 (s, 3H).
870
A A 457 2,84 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 12,23 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,76 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,38 - 3,15 (m, 3H), 2,35 (dd, J = 12,6, 8,6 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 25,4, 9,8 Hz, 2H), 1,89 - 0,99 (m, 10H).
871
A A 438,34 2,89
872
A A 376,28 2,57
873
A A 486,46 2,98 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,49 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,55 - 4,37 (m, 1H), 3,83 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,59 - 3,43 (m, 2H), 2,50 - 2,28 (m, 3H), 2,22 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,74 - 1,25 (m, 5H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
874
A A 486,46 2,9 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8,51 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,95 - 3,76 (m, J = 11,0 Hz, 2H), 3,76 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,51 (m, 1H), 3,50 - 3,39 (m, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 1H), 2,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,53 (ddd, J = 44,1,27,8, 15,6 Hz, 4H), 1,32 - 1,10 (m, 6H).
875
A A 401,3 3,01 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 - 8,26 (m, 2H), 8,17 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 2,85 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 1,7 Hz, H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,77 - 1,64 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,3 Hz, 3H) y 0,00 (s, H) ppm
876
A A 489,34 2,99
877
A A 489,34 2,75
878
A A 374,21 1,64
879
A A 483,45 2,35
880
A A 427,4 2,97
881
C C 389,27 2,03 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 12,79 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 3H), 4,29 (s, 1H), 4,08 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,16 - 2,95 (m, 2H), 2,17 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,81 - 1,57 (m, 2H).
882
A A 401,3 2,73 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,16 (m, 2H), 7,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,69 - 4,58 (m, 1H), 2,65 (s, 2H), 2,26 - 1,98 (m, 3H), 1,84 (d, 1H), 1,79- 1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,47 (m, 2H), 1,36 - 1,21 (m, 1H) y 0,00 (TMS) ppm
883
A A 457,38 3,55 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 12,25 (s, 1H), 8,63 - 8,02 (m, 4H), 7,62 (dd, J = 62,6, 7,2 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 60,4 Hz, 4H), 2,47 - 0,73 (m, 15H).
884
E A 471,39 3,74
885
A A 420,24 3,09
886
A A 454,26 3,62 H RMN (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 - 8,24 (m, 2H), 8,17 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,22 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,12 - 1,69 (m, 4H) y 1,52 (d, J = 8,7 Hz, 3H) ppm
887
A C 420,24 3,09
888 (diastereómero 1, véase 889)
A A 420,36 3,93 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 4,2, 9,1 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,89 - 1,81 (m, 4H), 1,69 - 1,55 (m, 3H), 1,26 - 1,20 (m, 4H) y -0,00 (s, H) ppm
889 (diastereómero 2, véase 888)
A A 420,37 3,94 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 3,6, 7,6 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 2,10 (dd, J = 3,7, 13,4 Hz, 1H), 1,91 - 1,77 (m, 3H), 1,69 - 1,50 (m, 4H), 1,20 (d, J = 9,4 Hz, 2H) y -0,00 (TMS) ppm
890
A A 472,42 3,6
891
A A 456,4 3,82
892
A A 472,41 3,69
893
A A 486,42 3,6
894
A A 486,44 3,6
895
A A 442,42 3,7
896
A A 500,42 3,77
897
A A 458,42 3,48
898
A A 472,42 3,51
899
A A 401 3,6 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,22 - 1,91 (m, 4H), 1,82 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,29 (ddd, J = 54,3, 34,3, 10,3 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
900
A A 413 3,56 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 12,23 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,72 (s, 1H), 2,22 - 1,73 (m, 4H), 1,62 - 1,04 (m, 5H), 0,75 - 0,53 (m, 4H).
901
A A 442,37 2,97
902
A A 472,43 3,41
903
A A 472,48 3,65
904
A A 472,38 2,72
905
A A 472,38 2,61
906
A A 472,38 2,67
907
A A 486,4 2,88
908
A A 457,35 2,53
909
A A 499,38 2,62
910
A A 486,4 3,02
911
A A 506,29 2,57
912
A A 460,35 2,79
913
A A 456,39 2,98
914
A A 486,4 2,79
915
A A 456,39 2,98
916
A A 500,41 3,1
917
A 454,34 2,54
918
A 508,34 3,38
919
A 470,4 1,59
920
A 384,34 1,74
921
A 488,38 1,92
922
A 481,4 1,79 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,44 - 8,41 (m, 2H), 8,32 (dd, J = 1,6, 2,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,65 (td, J = 10,2, 4,7 Hz, 2H), 3,54 (qn, J = 1,6 Hz, 1H), 2,97 (dt, J = 12,5, 4,2 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,03 - 1,87 (m, 4H) y 1,79 - 1,23 (m, 7H) ppm
923
A 499,38 1,57 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,53 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, 1H), 8,18 - 8,08 (m, 2H), 7,99 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,25 (dt, J = 15,2, 4,8 Hz, 1H), 4,04 (d, 2H), 3,83 - 3,68 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 2,5, 25,7 Hz, 2H), 2,46 - 2,35 (m, 2H), 2,21 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 1,97 (s, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 2H), 1,63 - 1,29 (m, 3H) y 1,22 (d, J = 4,8 Hz, 4H) ppm
924
A 403,34 1,77
925
C 398,35 1,75
926
A 472,38 2,08 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,76 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,44 - 8,38 (m, H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, H), 4,87 (d, J = 5,1 Hz, H), 4,64 - 4,56 (m, H), 3,38 - 3,19 (m, H), 2,65 (s, H), 2,46 (s, H), 2,42 (s, H), 2,16 (s, H), 2,07 (t, J = 12,0 Hz, H), 2,00 (s, H), 1,88 (q, J = 6,6 Hz, H), 1,88 (s, H), 1,70 (s, H) y 1,61 (d, J = 12,8 Hz, H) ppm
927
C 420,36 1,8
928
A 420,36 1,79
929
431,19 1,82 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,85 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, H), 8,15 (s, H), 7,99 (d, J = 4,1 Hz, H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, H), 7,64 (s, H), 5,49 (s, H), 5,01 (s, H), 4,95 (s, H), 4,88 (s, H), 4,56 - 4,47 (m, H), 3,53 (d, J = 1,7 Hz, H), 3,35 - 3,17 (m, H), 3,07 (s, H), 2,66 (s, H), 2,36 (s, H), 2,13 (d, J = 9,6 Hz, H), 2,02 - 1,98 (m, H), 1,89 (s, H), 1,83 - 1,77 (m, H), 1,73 - 1,68 (m, H), 1,63 (s, H), 1,49 - 1,42 (m, H), 1,36 (s, H), 1,28 (s, H), 1,20 - 1,07 (m, H) y 0,01 (d, J = 3,3 Hz, H) ppm
930
417,19 1,84 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,86 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,26 - 8,22 (m, H), 8,15 (s, H), 8,03 - 7,98 (m, H), 7,67 (s, H), 7,62 (s, H), 5,47 (d, J = 10,7 Hz, H), 5,09 (d, J = 6,6 Hz, H), 5,01 (s, H), 4,88 (s, H), 4,61 (s, H), 4,52 (dd, J = 7,1, 15,2 Hz, H), 4,52 (s, H), 3,72 (s, H), 3,66 (s, H), 3,60 (d, J = 7,1 Hz, H), 3,54 - 3,43 (m, H), 3,34 (s, H), 3,31 (qn, J = 1,6 Hz, H), 3,08 (t, J = 1,7 Hz, H), 2,76 - 2,71 (m, H), 2,13 (d, J = 12,7 Hz, H), 2,01 (d, J = 8,5 Hz, H), 1,83 - 1,76 (m, H), 1,72 - 1,67 (m, H), 1,63 (s, H), 1,42 (s, H), 1,37 (d, J = 6,5 Hz, H), 1,29 - 1,15 (m, H), 0,98 (s, H), 0,83 (s, H), 0,20 (s, H), 0,07 (s, H), 0,00 (TMS) y -0,20 (s, H) ppm
931
494,39 2,04 2,04
932
A A 416,44 2,93
933
A A 453,4 1,5
934
A A 476,09 1,92
935
A A 478,08 1,89
936
A A 460,1 1,76
937
A A 474,6 2,02
938
A A 388,11 1,87
939
A A 392,41 2,42
940
490,1 2,04
941
472,13 1,79 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,70 (d, J = 2,2 Hz, H), 8,51 - 8,43 (m, H), 8,33 (s, H), 8,10 (d, J = 5,6 Hz, H), 4,77 (s, H), 4,63 - 4,53 (m, H), 4,15 (d, J = 4,5 Hz, H), 3,98 - 3,90 (m, H), 3,84 (t, J = 5,0 Hz, H), 3,63 - 3,53 (m, H), 3,48 - 3,41 (m, H), 3,21 (s, H), 3,16 (s, H), 3,11 (s, H), 2,82 (s, H), 2,65 (s, H), 2,49 (d, J = 9,8 Hz, H), 2,13 - 1,90 (m, H), 1,86 - 1,72 (m, H), 1,67 (s, H), 1,62 - 1,51 (m, H), 1,33 (dd, J = 6,5, 17,5 Hz, H) y -0,00 (TMS) ppm
942
466,2 1,66 1,66
943
456,13 1,92 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 12,44 (s, H), 8,49 - 8,46 (m, H), 8,33 (s, H), 8,23 (d, J = 5,6 Hz, H), 7,31 - 7,25 (m, H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, H), 7,12 (s, H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, H), 4,90 (d, J = 12,9 Hz, H), 4,81 (d, J = 6,3 Hz, H), 4,75 (s, H), 4,69 (s, H), 4,60 (t, J = 11,1 Hz, H), 4,58 (s, H), 4,23 (s, H), 4,06 (d, J = 8,5 Hz, H), 3,72 (s, H), 3,54 (s, H), 3,44 - 3,39 (m, H), 3,32 - 3,25 (m, H), 3,18 (t, J = 1,7 Hz, H), 3,15 (s, H), 3,08 - 3,07 (m, H), 2,98 (s, H), 2,65 (s, H), 2,47 (d, J = 12,5 Hz, H), 2,05 (q, J = 11,9 Hz, H), 2,00 (s, H), 1,91 - 1,83 (m, H), 1,73 (d, J = 9,7 Hz, H), 1,64 (s, H), 1,56 (d, J = 12,6 Hz, H), 1,45 (s, H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, H), 0,20 (s, H), 0,07 (s, H), 0,01 - 0,02 (m, H), -0,20 (s, H), - 2,49 (s, H) y -2,71 (s, H) ppm
944
482,1 1,93
945
A A 402,399 2,23 (400MHz, DMSO-d6): 12,35 (s a, intercambiado con D2O,1H), 9,18 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 8,75 (s,1H), 8,28 (s,1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J=3,2Hz, 1H), 4,38 (s a, 1H), 3,01 (d, J=10Hz,1H), 2,8 (s, 1H), 2,58 (s,1H), 1,68 (d, J=9,2Hz, 1H), 1,56-1,22 (m,5H)
946
A A 402,399 1,88 (400MHz, DMSO-d6): 12,15 (s a, intercambiado con D2O, 3H), 8,77 (d, J=2,4Hz , 1H), 8,28 (d, J=2Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,17 (d, J=4Hz,1H), 7,78 (d, J=6Hz,1H) , 4,66-4,65 (m,1H), 2,7-2,65 (m,2H), 1,72 (d, J=9,6Hz, 1H), 1,58-1,32 (m, 5H)
947
A A 402,32 3,42 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,76 (s a, 1H), 2,56 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 1,86 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,79 - 1,49 (complejo m, 2H) y 1,51 (incrustado d, J = 10,4 Hz, 2H) ppm
948
A A 417,36 3,11
949
A A 417,29 2,99
950
A 430,41 3
951
A A 431,37 2,98 RMN 1H (MeOH-d6): 8,7 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,3-2,1 (m, 6H).
952
A A 430,83 2,83
953
A A 430,43 3,17
954
A A 444,36 3,33
955
A A 458,37 3,58
956
A A 429,53 3,15 H RMN (300,0 MHz, MeOD) d 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,54 - 4,47 (m, 1H), 4,13 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,57 - 3,45 (m, 2H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 4H), 1,90 - 1,59 (m, 4H) y 1,53 - 1,43 (m, 1H) ppm
957
A A 544,4 3,62
958
A A 444,4 3,21 RMN 1H (MeOH-d4): conclusivo con estructura.
959
A A 431,37 3,21
960
A A 431,37 3,24
961
A A 431,37 3,05
962
A A 431,37 3,09
963
A A 445,38 3,39
964
A A 445,38 3,16
965
A A 415,37 2,9
966
A A 415,37 2,9
967
A A 415,37 2,64
968
A A 415,37 2,72
969
A A 415,31 2,94
970
A A 431,3 3,16
971
A A 431,3 3,01
972
A A 415,31 2,94
973
A A 415,31 2,95
974
A A 416,33 1,79
975
A A 415,37 1,82
976
A A 415,37 1,72
977
A A 399,53 2,17
Comp. N.º
Gripe en células, protección de MDCK, ATP (Todos: CI50: uM)(Media (Todos)) HA(-) de Influenza en células 30 h A/PR/8 bDNA:bDNA CE50 uM(Media (Todos)) LCMS_Plus LCMS_TR RMN
979
A A 385,48 2,31 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,65 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 2,0, 2,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,75 - 4,65 (m, 1H), 2,64 (s, 2H), 2,20 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,01 (dd, J = 3,4, 9,8 Hz, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,63 - 1,47 (m, 2H), 1,33 (dd, J = 3,6, 12,4 Hz, 1H) y 0,00 (TMS) ppm
980
A A 432,26 2,46 DMSO d6: 12,5 (s a, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 8,3 (m, 4H); 7,7 (m, 2H); 7,2 (s a, 1H); 4,5 (s a, 1H); 2,7 (s, 3H); 2,3 9dd, 1H); 2,0 (m, 2H); 1,8-1,2 (m, 8H); 0,8 (t, 3H).
981
A A 399,25 1,65 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,52 (s, 1H), 8,46 - 8,23 (m, 3H), 4,51 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,23 (s, 1H), 3,04 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,44 (s, 2H), 2,25 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,01 - 1,80 (m, 2H), 1,72 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,47 (s, 2H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 5H).
285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300
982
A A 399,25 1,64 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,52 (s, H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 4,50 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,04 (c, J = 7,3 Hz, 5H), 2,25 (d, J = 3,5 Hz, 4H), 2,02 - 1,82 (m, 2H), 1,70 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 1,58 - 1,35 (m, 3H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 8H).
983
A A 486,2 1,83
984
A A 376,28 1,58
985
A A 439,24 1,94
986
A A 458,24 1,66
987
A A 401,83 2,12
988
A A 401,9 1,99
989
B A 474,3 1,45 RMN 1H (MeOH-d4):8,3 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 4,4 (t, 1H), 3,8 (t, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,3-1,7 (m, 4H).
990
A A 429,26 1,92
991
C C 429,26 1,96
992
A A 526,3 1,99 in MeOH-d4
993
A A 438,21 1,83
994
A A 512,3 1,83 RMN 1H (MeOH-d4): 8,6 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 4,3 (t, 1H), 3,8 (t, 1H), 3,5-3,6 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,8 (t, 1H), 2,3 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,3-1,75 (m, 4H).
995
A A 470,5 2,04 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 8,41 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8,33 - 8,04 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 3H), 4,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,66 - 3,42 (m, 1H), 2,18 - 1,90 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 2H), 1,58 - 0,68 (m, 8H)
996
A A 470,49 2,23 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 8,41 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8,32 - 8,04 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 3H), 4,09 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,66 - 3,41 (m, 1H), 2,17 - 1,89 (m, 2H), 1,78 (dd, J = 10,3, 7,1 Hz, 2H), 1,65 - 0,69 (m, 8H).
997
A A 526,3 2
998
C C 526,3 2
999
A A 508,28 2,09
1000
A A 476,22 1,86
1001
A A 467,27 1,94
1002
A A 481,28 2,2
1003
A A 526,39 2,29
1004
A A 543,41 1,45
1005
A A 541,49 1,57
1006
A A 526,39 2,25
1007
A A 526,39 2,25
1008
A A 429,45 2,64 CDCI3: 9,6 (m, 1H); 8,5 (dd, 1H); 8,25 (m, 2H); 8,1 (d, 1H); 4,8 (appt, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 2,8 (s, 3H); 2,6 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 1,9 (m, 3H); 1,5-1,0 (m, 5H)
1009
A A 443,7 2,81 CDCI3: 9,4 (m, 1H); 8,6 (dd, 1H); 8,25 (s a, 2H); 8,1 (d, 1H); 4,8 (appt, 1H); 4,6 (m, 1H); 3,5 (m, 2H); 3,1 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 1,9 (m, 3H); 1,51,0 (m, 6H)
1010
A A 487,29 1,93 CDCI3: 9,6 (m, 1H); 8,5 (dd, 1H); 8,25 (s a, 2H); 8,0 (d, 1H); 4,75 (t ap., 1H); 4,5 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 2,7 (m, 1H); 2,26 (t ap., 1H); 2,0 (m, 3H); 1,9 (m, 3H); 1,5-1,0 (m, 7H)
1011
A A 473,28 1,79
1012
A C 504,06 2,09
1013
A A 486,47 2,52 RMN 1H (d6-DMSO) 12,10 (s, 1H), 8,48-8,45 (m, 1H), 8,40-8,32 (m, 3H), 6,12 (d, J =7,8 Hz, 1H), 4,27-4,09 (m, 2H), 3,72-3,47 (m, 1H), 3,41-3,11 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 3H), 1,90-1,72 (m, 4H), 1,60-1,37 (m, 2H), 1,32-1,20 (m, 1H)
1014
A A 441,45 2,07 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 8,53 - 8,01 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,33 - 3,68 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,23 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,08 - 1,73 (m, 3H), 1,70 - 1,08 (m, 3H).
1015
A A 527,47 1,38 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,61 (s, 1H), 8,38 (ddd, J = 9,6, 8,6, 2,9 Hz, 4H), 6,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 30,8 Hz, 4H), 3,72 - 2,96 (m, 11H), 2,37 - 1,68 (m, 6H), 1,52 - 1,10 (m, 4H).
1016
A A 468,42 1,68 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,67 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 9,3, 3,8 Hz, 3H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,57 - 3,46 (m, 3H), 3,25 - 3,19 (m, 3H), 2,91 - 2,61 (m, 2H), 2,51 (dt, J = 3,6, 1,8 Hz, 4H), 2,23 - 1,81 (m, 4H), 1,54 - 1,37 (m, 2H), 1,32 - 1,23 (m, 3H).
1017
A A 429,26 1,84
1018
A A 429,26 1,83
1019
A A 500,41 1,78
1020
A A 514,42 1,91
1021
A A 514,42 1,85
1022
A A 460,48 1,76 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 9,8, 2,8 Hz, 1H), 8,29 - 8,20 (m, 2H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,11 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,57 - 3,40 (m, 2H), 3,23 (ddd, J = 18,1, 10,3, 5,4 Hz, 2H), 2,17 -2,01 (m, 3H), 1,90 - 1,74 (m, 2H), 1,52 - 1,20 (m, 4H).
1023
A A 499,45 2,15 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,51 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, 1H), 8,18 - 8,15 (m, 2H), 7,99 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,75 (s, H), 4,31 - 4,19 (m, H), 3,82 - 3,73 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 3,6, 11,9 Hz, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,36 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,22 - 1,90 (m, 6H), 1,62 (s, H), 1,52 - 1,24 (m, 4H) y -0,00 (TMS) ppm
1024
A A 427,27 2,07
1025
A A 427,27 2,04
1026
A A 413,26 1,94
1027
B A 413,26 1,9
1028
A A 414,34 2,36 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,56 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 - 8,32 (m, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,96 (d, J =6,8 Hz, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,74 (complejo m, 9H).
1029
A A 443,27 1,97 CDCI3: 9,75 (s a,1H); 8,6 (dd, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 4,6 (m, 1H); 3,5 (m, 3H); 3,1 (m, 1H); 2,75 (d a, 1H); 2,25 (d a, 1H); 2,0 (m, 2H); 1,4 (d, 3H); 1,25 (t, 3H).
1030
A A 443,27 1,99 CDCI3: 9,75 (s a,1H); 8,5 (dd, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,5 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 2,5 (d a, 1H); 2,1 (d a, 1H); 1,7 (m, 3H); 1,4 (ddd, 1H); 1,2 (m, 6H).
1031
A A 416,46 1,69
1032
A A 510,52 2,1
1033
A A 479,39 2,08 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,23 (s, 1H), 8,50 - 8,46 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 9,8, 2,8 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,15 (m, 2H), 6,32 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,22 - 3,97 (m, 1H), 3,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,21 - 2,10 (m, J = 11,0 Hz, 1H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,72 (m, 2H), 1,59 - 0,88 (m, 4H).
1034
A A 400,37 2,15 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,58 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,17 (s a, 1H), 2,03 (s a, 1H), 1,99 - 1,49 (m, 7H).
1035
A A 444,42 1,81
1036
A A 472,5 1,67 RMN 1H (MeOH-d4): 8,4 (m, 2H), 8,25 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,151,46 (6H).
1037
C C 470,4 1,72
1038
A A 470,4 1,73
1039
A A 458,43 1,61 RMN H (300,0 MHz, CDCI3) d 7,70 (s, H), 7,28 (s, H), 7,11 (s, H), 5,31 (s, H), 4,17 - 4,02 (m, H), 3,78 (s, H), 3,73 (c, J = 7,0 Hz, H), 3,49 (s, H), 2,97 (s, H), 2,90 (s, H), 2,65 (s, H), 2,03 (d, J = 11,7 Hz, H), 1,87 (s, H), 1,29 - 1,21 (m, H) y 0,93 (d, J = 6,7 Hz, H) ppm
RMN H (300,0 MHz, CDCI3) d 10,54 (s,
H), 8,53 (dd, J = 2,8, 9,4 Hz, H), 8,50 (s,
H), 8,25 - 8,06 (m, H), 7,30 (d, J =
10,7 Hz, H), 5,96 (s, H), 5,32 (s, H),
4,95 (d, J = 8,0 Hz, H), 4,87 (d, J =
6,6 Hz, H), 4,27 - 4,11 (m, H), 4,02 -
3,92 (m, H), 3,77 (t, J = 6,2 Hz, H), 3,51
(s, H), 2,92 (s, H), 2,73 - 2,67 (m, H),
1040
A A 428,43 1,67 2,45 - 2,37 (m, H), 2,26 (d, J = 10,3 Hz,
H), 2,18 (d, J = 3,9 Hz, H), 2,12 (s, H),
2,06 - 1,95 (m, H), 1,89 (s, H), 1,87 (c, J
= 3,4 Hz, H), 1,73 (d, J = 8,6 Hz, H),
1,67 (s, H), 1,63 - 1,58 (m, H), 1,33 -
1,26 (m, H), 1,17 (t, J = 11,6 Hz, H),
0,94 (d, J = 6,6 Hz, H), 0,85 - 0,68 (m,
H), 0,61 (t, J = 7,0 Hz, H), 0,62 (s, H) y
0,53 (d, J = 7,2 Hz, H) ppm
RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,42 (dd,
J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz,
1H), 8,34 - 8,29 (m, 1H), 8,26 (d, J =
5,5 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 14,0, 10,0 Hz,
1041
A A 486,46 1,95 1H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 3,75 (ddd, J =
15,3, 7,6, 3,6 Hz, 2H), 3,40 (d, J =
5,3 Hz, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,36 (d, J =
11,9 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 12,9 Hz, 1H),
2,04 - 1,75 (m, 7H), 1,68 - 1,19 (m, 6H).
1042
A C 457,5 1,31
1043
A A
1044
A A 454,53 1,91
1045
A A 454,4 1,9
RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,23 (d,
J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 - 8,35 (m, J = 8,5,
4,9, 1,7 Hz, 3H), 8,32 - 8,19 (m, 2H),
8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,63 (dt, J =
7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,36 - 7,25 (m, 1H), 6,27 (t, J =
1046
C C 479,41 2,08 6,0 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
4,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17 - 3,98 (m,
J = 10,5, 6,4 Hz, 1H), 3,67 - 3,44 (m, J
= 7,8 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 11,3 Hz, 1H),
2,03 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,95 - 1,70
(m, J = 25,5, 11,7 Hz, 2H), 1,53 - 0,93
(m, J = 33,7, 28,1, 12,8 Hz, 4H).
1047
A A 501,5 1,65
RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 9,07 (d, J
= 6,8 Hz, 1H), 8,56 - 8,50 (m, 2H), 8,37
(d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,1,
1048
A A 396,41 2,17 5,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H),
3,73 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,6 Hz, 1H),
2,21 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 2,05 (m, J =
5,8 Hz, 1H), 1,99 - 1,52 (m, 9H).
RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 9,08 (d, J
= 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,55 (dd, J =
5,3, 0,8 Hz, OH), 8,34 (d, J = 5,6 Hz,
1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 5,4 Hz, 1H), 4,49
1049
A A 440,62 2 - 4,37 (m, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 1H), 3,67
- 3,56 (m, 4H), 3,39 - 3,31 (m, 4H), 2,42
(d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,17 - 2,05 (m, J =
11,4 Hz, 1H), 1,99 (m enterrado, 3H),
1,67 - 1,26 (m, 5H).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,23 (s,
1H), 8,42 (dd, J = 9,8, 2,8 Hz, 1H), 8,22
(ddd, J = 28,3, 14,1, 2,7 Hz, 3H), 7,49
(d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 7,9 Hz,
1050
A A 456,57 2,71 1H), 4,20 - 4,00 (m, 1H), 3,61 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 3,49 - 3,36 (m, 1H), 3,17
(d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,84 - 2,65 (m, 1H),
2,22 - 1,72 (m, 5H), 1,48 - 1,10 (m, 5H),
0,98 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 3H).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,23 (d,
J = 2,3 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 9,9,
2,9 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 28,6, 14,3,
2,8 Hz, 3H), 7,49 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
1051
A A 456,44 2,6 5,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,21 - 3,99 (m, 1H), 3,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J
= 9,7, 7,3 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 17,0,
7,6 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 9,7, 8,0 Hz,
1H), 2,20 - 1,73 (m, 5H), 1,54 - 1,11 (m,
5H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,23 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 9,9,
2,9 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 30,6, 15,3,
2,8 Hz, 3H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
1052
A A 456,67 2,75 5,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz,
1H), 3,69 - 3,50 (m, 1H), 3,27 - 3,24 (m,
1H), 3,17 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 2,21 - 1,66
(m, 5H), 1,38 (dd, J = 41,1, 29,2 Hz,
5H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,23 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 9,9,
2,9 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 27,2, 13,6,
2,8 Hz, 3H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
1053
A A 456,27 2,65 5,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,02 (m,
1H), 3,97 - 3,83 (m, 1H), 3,72 - 3,53 (m,
1H), 3,31 (s, 1H), 3,16 (s, 1H), 2,15 -
1,64 (m, 5H), 1,44 (s, 5H), 1,04 (d, J =
6,2 Hz, 3H).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,27 (s,
1H), 8,42 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 8,27
(dd, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J =
2,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H),
7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H),
1054
A A 472,42 2,34 6,70 (s, 1H), 5,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
4,11 (s, 1H), 3,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
3,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,27 (d, J =
4,2 Hz, 2H), 2,11 (d, J = 10,4 Hz, 1H),
1,99 (s, 2H), 1,93 - 1,77 (m, 4H), 1,75
(s, 1H), 1,54 - 1,21 (m, 5H).
1055
A A 472,41 2,34
1056
A A 486,33 1,89
1057
A C 486,4 1,89
RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,46 (dd,
J = 10,0, 2,8 Hz, 1H), 8,17 - 7,91 (m,
2H), 4,28 - 4,08 (m, 1H), 3,88 - 3,71 (m,
1058
A A 472,43 2,67 1H), 3,62 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 3,46 - 3,32
(m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,32 (d, J =
11,9 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 12,9 Hz, 1H),
2,03 - 1,85 (m, 2H), 1,67 - 1,20 (m, 4H).
1059
A A 495 2,03
1060
A A 508 1,42
1061
A A 474 1,89 RMN 1H (MeOH-d4): 8,5 (s, 1H), 8,158,34 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,9 (s, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,2-1,5 (m, 4H), 1,1 (t, 3H).
1062
A A 458 1,68
1063
A A 444 1,91
1064
A A 504,5 1,91 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,44 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, H), 8,14 (t, J = 4,5 Hz, H), 8,13 (s, H), 7,98 - 7,94 (m, H), 7,70 (s, H), 7,06 (s, H), 6,28 (d, J = 7,3 Hz, H), 5,49 (s, H), 4,83 (s, H), 4,52 (s, H), 4,22 - 4,09 (m, H), 3,75 (dd, J = 3,8, 11,4 Hz, H), 3,69 (s, H), 3,57 - 3,30 (m, H), 3,26 (s, H), 3,10 (s, H), 2,99 (s, H), 2,87 (d, J = 8,6 Hz, H), 2,36 - 2,33 (m, H), 2,19 (d, J = 12,2 Hz, H), 2,03 (d, J = 10,6 Hz, H), 1,95 - 1,89 (m, H), 1,65 (s, H), 1,61 - 1,52 (m, H), 1,43 - 1,13 (m, H) y -0,00 (s, H) ppm
1065
A A 486 1,96
1066
A A 474 1,82
1067
A A 474 1,89 in MeOH-4
1068
A A 474 1,86 in MeOH-d4
1069
A A 484 1,99
1070
A A 400,39 2,15 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,66 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,98 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,75 - 2,63 (m, 1H), 2,18 - 1,41 (m, 10H).
1071
A A 400,56 2,15 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,66 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 4,90 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,75 - 2,64 (m, 1H), 2,15 - 1,42 (m, 10H).
1072
A A 537 2,09 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,55 (s, 1H), 8,40 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 13,1, 5,9 Hz, 4H), 3,35 -3,25 (m, 1H), 2,67 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,21 - 1,80 (m, 6H), 1,56 - 1,22 (m, 4H).
1073
A A 490 1,99
1074
A A 490 2,01
1075
A A 458 2,04 RMN 1H (MeOH-d4):8,44 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 4,3-4,4 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,2 (c, 2H), 2,22,34 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,3-1,6 (m, 4H), 1,1 (m, 8H).
1076
A A 473 1,33 RMN 1H (MeOH-d4): 8,5 (s, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 4,44,45 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,95 (m, 9H), 2,35 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,251,55 (m, 5H).
1077
A A 474,43 1,68 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,47 - 8,25 (m, H), 7,98 (s, H), 4,95 (s, H), 4,89 (s, H), 4,82 (s, H), 4,49 - 4,40 (m, H), 4,21 - 4,10 (m, H), 4,01 (s, H), 3,92 (s, H), 3,54 (t, J = 1,7 Hz, H), 3,44 - 3,30 (m, H), 3,07 (t, J = 1,6 Hz, H), 2,99 (s, H), 2,87 (d, J = 6,6 Hz, H), 2,65 (s, H), 2,51 (c, J = 12,1 Hz, H), 2,36 - 2,31 (m, H), 2,24 - 2,04 (m, H), 1,99 (s, H), 1,81 (d, J = 11,6 Hz, H), 1,71 - 1,66 (m, H), 1,61 - 1,45 (m, H), 1,40 - 1,37 (m, H), 1,18 - 1,08 (m, H), 0,19 (s, H), - 0,00 (TMS) y -0,20 (s, H) ppm
1078
A A 481 1,91 RMN 1H (MeOH-d4): 8,5 (s, 1H), 8,178,33 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,2-1,7 (m, 4H), 0,9 (m, 2H), 0,75 (m, 2H).
1079
A A 472,37 2,11 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,23 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 8,30 - 8,19 (m, 2H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,77 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,20 - 4,04 (m, 1H), 3,71 - 3,50 (m, J = 7,7 Hz, 1H), 3,30 (c, J = 5,3 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,88 - 1,59 (m, 4H), 1,52 - 1,32 (m, 2H), 1,35 - 1,18 (m, 5H).
1080
A A 500 2,01 RMN 1H (MeOH-d4): 8,5 (s, 1H), 8,268,33 (m, 3H), 4,36 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 5H), 1,2-1,6 (m, 5H), 1,1 (t, 3H).
1081
A A 512 1,84 RMN 1H (MeOH-d4): 8,4 (s, 1H), 8,258,35 (m, 3H), 4,7 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,35 (c, 2H), 2,2-2,3 (m, 5H), 2,0 (m, 2H), 1,3-1,8 (m, 4H), 1,1 (t, 3H).
1082
B A 498,35 2,69 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 10,71 (s, 1H), 8,53 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 2,56 (s, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,05 (m, 1H),, 1,91 (m 1H), 1,81 - 1,42 (m, 2H), 1,41 - 0,87 (m, 7H).
1083
A A 456,2 2,74 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,33 - 8,21 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,51 (4 H), 3,72 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 6H), 1,57 - 1,30 (m, 4H).
1084
A A 486,46 1,76
1085
A A 458,5 2,05
1086
A A 444,61 1,87
1087
A A 458,56 2,04
1088
C C 482,46 2,87 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,40 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 17,7, 2,5 Hz, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,84 - 3,53 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,28 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,11 (s, 1H), 2,05 - 1,76 (m, 6H), 1,61 - 1,00 (m, 9H).
1089
A A 424,69 1,77 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 9,32 - 9,10 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,65 - 8,59 (m, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 5,6 Hz, 1H), 4,53 - 4,34 (m, 1H), 3,97 - 3,79 (m, 1H), 2,42 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,05 - 1,83 (m, 5H), 1,70 - 1,33 (m, 4H).
1090
A A 382,61 1,96 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 9,00 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 5,21 - 5,10 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 3,01 - 2,87 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 1 H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,98 - 1,47 (m, 7H).
1091
A A 472,25 1,77
1092
A A 472,25 1,77
1093
A A 488,19 1,9
1094
A A 488,19 1,9
1095
A A 514,41 2,33 1 RMN H (300 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1 H), 8,42 (dd, J = 9,8, 2,8 Hz, 1H), 8,29 - 8,25 (m, J = 1,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,21 - 3,92 (m, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,11 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,62 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,52 - 1,17 (m, 6H), 1,02 (d, J = 9,4 Hz, 8H).
1096
A A 456,45 2,01
1097
A A 488 1,56
1098
A A 460,39 2,38 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 8,29 - 8,01 (m, 3H), 7,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,29 - 3,99 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 12,8, 6,6 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,25 - 3,05 (m, 4H), 2,19 - 1,68 (m, 3H), 1,52 - 1,11 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
1099
A A 470,35 2,2 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 30,4, 15,2, 2,7 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 4,25 - 3,95 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 12,4, 6,7 Hz, 2H), 3,25 - 3,03 (m, 2H), 2,19 - 0,90 (m, 10H).
1100
474 1,55
1101
A A 502,5 1,76
1102
A A 571,14 1,65 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8,29 - 8,25 (m, J = 2,8, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,20 - 4,08 (m, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,08 - 3,98 (m, 2H), 3,97 - 3,86 (m, J = 11,5, 8,4 Hz, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,18 - 2,07 (m, J = 11,8 Hz, 1H), 2,06 - 1,93 (m, J = 10,5 Hz, 1H), 1,92 - 1,74 (m, 6H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,42 (dd, J = 23,4, 11,6 Hz, 2H), 1,35 - 1,15 (m, 3H), 0,81 (dd, J = 13,3, 6,8 Hz, 6H).
1103
A A 486 1,72 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,24 - 2,98 (m, 4H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 2,01 (d, J = 11,5 Hz, 3H), 1,81 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,63 - 0,93 (m, 11H).
1104
A A 490,43 1,59 RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) □12,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,26 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,19 (s, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,13 (s, 3H), 2,27 (s,1H), 2,10 (s, 3H), 1,77 (s, 5H), 1,48 - 1,14 (m, 6H)
1105
A A 474,4 1,5 RMN 1H (MeOH-d4): 8,5 (s, 1H), 8,258,33 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,1 (d, 2H), 3,8 (m, 1 H), 3,5 (dd, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,0 (d, 2H), 1,3-1,6 (m, 4H).
1106
A A 502,43 2,35 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1 H), 8,42 (dd, J = 9,8, 2,8 Hz, 1H), 8,30 - 8,05 (m, 3H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,26 - 3,93 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,59 (s, 1H), 3,33 -3,16 (m, 8H), 1,93 (dd, J = 67,2, 22,0 Hz, 4H), 1,60 - 0,89 (m, 5H).
1107
A A 502,02 2,38 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 8,35 - 8,01 (m, 3H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,69 - 3,44 (m, 1H), 3,28 (d, J = 9,4 Hz, 7H), 2,04 (d, J = 32,3 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,33 (dt, J = 25,0, 12,2 Hz, 5H).
1108
A A 516,71 2,2 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 8,65 - 7,90 (m, 4H), 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,72 - 2,94 (m, 11H), 2,04 (d, J = 30,8 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 44,2 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 56,3 Hz, 5H).
1109
A A 516,41 2,39 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 48,0, 38,1 Hz, 4H), 7,55 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,81 - 2,81 (m, 11H), 2,21 - 1,68 (m, 5H), 1,32 (d, J = 53,8 Hz, 6H).
1110
A A 458,5 2,02
1111
A A 472,51 1,72
1112
A A 472,45 1,73
1113
A A 472,45 1,73
1114
A A 487,48 1,64
1115
A A 521,5 1,5 RMN 1H (MeOH-d4): 8,5 (s, 1H), 8,38,35 (m, 3H), 6,37-6,7 (tt, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,5-3,75 (m, 5H), 2,182,4 (m, 2H), 2,0 (d, 2H), 1,3-1,7 (m, 4H).
1116
B C 445,45 1,64
1117
A A 501,56 2,16
1118
A A 486,5 1,68 RMN 1H (MeOH-d4): 8,27-8,32 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,4-2,64 (m, 2H), 1,8-2,2 (m, 4H), 1,4-1,75 (m, 4H).
1119
A A 474,24 1,89
1120
A A 490,23 2,01
1121
A A 490,23 2,01
1122
A A 456,26 1,93
1123
A A 456,26 1,93
1124
A A 472,25 2,06
1125
A A 472,19 2,06
1126
A A 474,24 1,89
1127
A A 492,08 2,82 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,25 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 8,30 - 8,05 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (td, J = 6,1, 2,9 Hz, 5H), 6,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,50 (s, 1H), 2,21 - 1,66 (m, 4H), 1,28 (dd, J = 14,7, 9,7 Hz, 7H).
1128
A A 458,41 2,87 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 29,2, 15,1, 2,7 Hz, 3H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 9,6, 6,3 Hz, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,05 (dd, J = 27,0, 11,4 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,55 - 1,06 (m, 7H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
1129
A A 444,41 2,59 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 9,8, 2,8 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 30,0, 15,0, 2,7 Hz, 3H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,35 - 3,94 (m, 1H), 3,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,22 - 3,02 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,05 (dd, J = 26,7, 11,8 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,37 (ddd, J = 41,6, 24,7, 8,1 Hz, 6H), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
1130
A A 444,1 2,6
1131
A A 430,07 2,47 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 29,8, 15,3, 2,7 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,25 - 3,06 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,05 (dd, J = 28,7, 11,2 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 1,55 - 1,09 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
1132
A A 486,1 2,46 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 9,8, 2,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 32,6, 8,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,28 - 3,92 (m, 2H), 3,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,45 - 3,08 (m, 9H), 2,21 - 1,68 (m, 5H), 1,53 - 0,89 (m, 6H).
1133
A A 488,19 1,88 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,36 (dd, J = 9,4, 2,6 Hz, 1H), 8,28 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 4H), 3,39 - 3,32 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,69 - 1,20 (m, 4H).
1134
A A 442 2,3 RMN 1H (MeOH-d4): 8,5 (s, 1H), 8,3 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 3,6 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 1,5-2,3 (m, 12H).
1135
A A 484,42 2,32 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,23 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 8,33 - 8,06 (m, 3H), 7,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,55 (d, J = 12,5 Hz, 3H), 2,83 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,72 (ddd, J = 33,2, 19,4, 9,2 Hz, 5H), 1,46 - 1,02 (m, 4H).
1136
A A 417,48 1,99
1137
A A 459,52 2
1138
A A 345,16 0,55 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,40 (s, 1H), 8,56 - 8,13 (m, 2H), 7,89 (s, 2H), 4,37 (s, 6H), 3,21 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,63 - 1,14 (m, 2H).
1139
A A 472,32 2,06 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,55 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 5,12 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,06 - 1,77 (m, 8H), 1,69 - 1,21 (m, 4H).
1140
A A 443,53 2,29 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,91 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 2,6, 1,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,10 - 4,92 (m, J = 7,8, 3,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,30 (m, 1 H), 3,42 (c, J = 11,8, 6,1 Hz, 4H), 2,44 (dt, J = 12,9 Hz, 1H), 2,11 - 1,81 (m, 7H), 1,75 - 1,46 (m, 3H)
1141
A A 467,52 1,78
1142
A A 403,15 1,7 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,50 - 4,43 (m, 1H), 3,70 - 3,63 (m, 1H), 3,31 (quint., J = 1,6 Hz, H), 2,47 - 2,39 (m, 1H), 2,30 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,15 - 2,08 (m, 2H), 1,70 (c, J = 11,9 Hz, 2H), 1,50 - 1,14 (m, 2H) y -0,00 (TMS) ppm
1143
A A 387,06 1,45
1144
A A 456,07 1,78 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,83 (s, 1H), 8,67 - 8,09 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,18 (dd, J = 101,0, 49,9 Hz, 5H), 1,34 (d, J = 29,6 Hz, 3H).
1145
A A RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,58 - 4,18 (m, 1H), 3,42 - 3,32 (m, 1H), 2,11 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,98 - 1,69 (m, 4H), 1,68 - 1,14 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
1146
A A RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,25 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,43 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 2,8, 1,5 Hz, 1H), 8,21 - 8,10 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,59 - 4,22 (m, 1H), 3,33 - 3,20 (m, 4H), 2,31 - 1,96 (m, 2H), 1,94 - 1,16 (m, 7H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
1147
A A RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,24 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 9,8, 2,8 Hz, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 9,7, 3,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,24 (t, J = 22,3 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,03 -1,14 (m, 9H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
1148
A A RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 4,9, 3,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,97 - 1,17 (m, 9H), 1,10 - 0,80 (m, 3H).
1149
A A 445,51 2,37
1150
A A 457,47 2,47
1151
A A 461,51 2,15
1152
A A 493,5 2,39
1153
A A 443,21 1,99
1154
A A RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,63 - 8,40 (m, 1H), 8,31 - 8,03 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 3,9, 1,1 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,44 - 3,25 (m, 3H), 3,22 - 3,08 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 40,0, 12,5 Hz, 2H), 2,13 - 1,16 (m, 8H), 1,00 (c, J = 7,0 Hz, 3H).
1155
A A 457,28 2,16 2,16
1156
A A 457,28 2,13
1157
A A 443,21 2,11
1158
A A 443,41 2,09 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,63 - 8,40 (m, 1H), 8,23 - 8,12 (m, 2H), 8,04 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 7,7, 3,8 Hz, 1H), 3,64 - 3,47 (m, 1H), 2,28 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1H), 2,19 - 1,46 (m, 9H), 1,01 - 0,73 (m, 3H).
1159
A A 457,22 2,25
1160
A A 457,22 2,21
1161
A A 360,47 1,68
1162
A A 430,14 2,5 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 4,8, 3,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,74 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 17,5 Hz, 3H), 2,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,03 - 1,30 (m, 11H).
1163
C C 470,46 1,58
1164
A A 470,46 1,65
1165
A A 441,64 2,75 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1H), 8,70 - 8,02 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 63,2, 7,4 Hz, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,23 - 0,92 (m, 18H).
1166
A A 455,65 2,96 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1H), 8,62 - 7,97 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 41,7, 7,6 Hz, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 2,21 - 0,92 (m, 20H).
1167
C C 543,6 2,55
1168
A C 444,49 1,78
1169
A A 486,52 1,74
1170
A A 531,57 2,02
1171
C A 577,51 2,57
1172
A A 501,5 2,16
1173
A A 442,29 2,94 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 19,9, 2,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47 - 4,21 (m, 2H), 2,12 (s, 2H), 1,76 - 1,33 (m, J = 25,6, 14,7 Hz, 11H), 1,19 (d, J = 9,9 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
1174
C C 583,52 1,77 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,49 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,6 Hz, 0H), 8,39 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 4,1 Hz, 0H), 4,74 - 4,58 (m, 1H), 4,38 (dt, J = 42,8, 21,3 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 16,3, 6,7 Hz, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,31 (dt, J = 3,2, 1,6 Hz, 6H), 3,02 (s, 1H), 2,61 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,11 - 1,86 (m, 5H), 1,86 - 1,27 (m, 7H), 0,92 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
1175
A A 456,35 2,98 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,33 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,23 - 3,97 (m, J = 25,1, 15,2 Hz, 1H), 2,05 (s a, J = 34,2 Hz, 2H), 1,91 - 1,31 (m, 14H), 0,83 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
1176
A A 401,17 1,72
1177
A A 417,16 1,95 RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,39 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,6 Hz, H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, = 4,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51 - 4,31 (m, 1H), 4,13 - 3,93 (m, 3H), 3,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,11 - 1,89 (m, 1H), 1,88 - 1,49 (m, 2H), 1,48 - 1,13 (m, 2H)
1178
A A 430,22 2,5 RMN H (300 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 4,9, 3,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,07 (c, J = 5,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,17 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 2,95 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,02 - 1,35 (m, 10H).
1179
A A RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 - 8,11 (m, 2H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,07 (c, J = 5,3 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,95 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 2,06 - 1,33 (m, 10H).
1180
A A 467,46 1,8
1181
A A 459,09 2,26 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8,24 (s, 1H), 8,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,74 - 3,64 (m, 3H), 3,49 - 3,30 (m, 3H), 2,68 (s, 1H), 2,23 (s, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,58 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,22 (dd, J = 21,2, 9,9 Hz, 3H).
1182
A A 486,65 2,05 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 8,30 - 8,05 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 7,3, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 5,0, 2,1 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,57 (m, 1 H), 3,17 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,77 (m, Hz, 4H), 1,56 -1,10 (m, 3H).
1183
A A 416,31 3,04 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,07 (d, J = 23,8 Hz, 2H), 1,89 - 1,46 (m, 7H).
1184
A A 416,13 2,26 1 RMN H (300 MHz, MeOD) d 8,92 (d, 1H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 3H), 1,93 - 1,45 (m, 7H).
1185
A A 360,15 1,71
1186
A A 570,68 1,56
1187
A A 444,01 2,61 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,74 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 - 8,34 (m, 2H), 4,94 - 4,84 (m, 1H), 4,08 (ddd, J = 7,1, 2,3 Hz, 2H), 3,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,05 - 1,99 (m, 1H), 1,98 - 1,84 (m, 2H), 1,65 (complejo m, J = 79,2 Hz, 8H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
1188
A A 396,24 1,97 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,49 (ddd, J = 27,3, 9,7, 2,9 Hz, 1H), 8,25 - 8,08 (m, 2H), 8,01 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 23,6, 2,3 Hz, 1H), 7,56 -7,43 (m, 1H), 6,28 (dt, J = 7,3, 2,4 Hz, 1H), 4,73 - 4,27 (m, 2H), 2,60 - 1,58 (m, 9H).
1189
C A 461 4,64 (400 MHz, DMSO-d6): 12,01 (b s, intercambiado con D2O; 1H), 8,73 (d, J = 2 Hz; 1H), 8,23 (d, J = 2 Hz; 1H), 8,10 (dd, J = 13,6, 4,4 Hz; 2H), 7,29 (s a, intercambiado con D2O; 1 H), 3,87-3,86 (m, 1H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,35-3,19 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,88-1,70
1190
474,2 2,03
1191
476,15 2,34
1192
432,11 2,27
1193
A A 500,22 2,04 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,45 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 8,36 - 8,18 (m, 2H), 5,17 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,29 (m,4H), 2,34 - 2,19 (m, 2H), 2,08 - 1,84 (m, 4H), 1,74 - 1,28 (m, 4H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
1194
B A 500,28 2,23
1195
563,24 2,47 in DMSO-d6 y D20 intercambio
1196
A A 388,43 1,84
1197
A A 415,18 1,96 RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 8,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 2H), 1,98 - 1,64 (m, 6H), 1,63 - 1,52 (m, 2H).
1198
486,27 1,99
1199
486,43 2,14
1200
485,1 2,34
1201
458,98 2,18
1202
406,43 1,79 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,08 (s, 1H), 8,73 (ddd, J = 7,9, 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,41 - 7,98 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 41,7, 7,0 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 14,2, 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,82 - 5,63 (m, 2H), 4,71 (d, J = 73,1 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,36- 1,55 (m, 13H).
1203
490,23 1,99 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 11,09 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,32 - 4,78 (m, 4H), 4,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,74 - 3,18 (m, 6H), 2,67 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,33 - 1,75 (m, 7H), 1,48 - 1,27 (m, 2H), 1,26 - 0,95 (m, 4H).
1204
457,06 2,04
1205
417,16 1,77
1206
429,58 1,94
1207
431,5 1,94
1208
429,5 1,85
1209
456,42 1,88
1210
472,47 1,75
1211
486,42 1,88
1212
396,44 1,94 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,28 (s, 1H), 8,59 - 8,07 (m, 4H), 7,90 - 7,36 (m, 3H), 6,25 (dt, J = 16,0, 2,0 Hz, 1H), 4,79 - 4,15 (m, 2H), 2,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,19 - 1,55 (m, 6H), 1,50 - 1,10 (m, 1H).
1213
480,65 2,16
1214
411,49 1,74
1215
460,23 1,91
1216
444,23 2,15
1217
430,39 2,26 1 RMN H (300 MHz, DMSO) d 12,38 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,22 - 8,16 (m, J = 4,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 31,1 Hz, 2H), 5,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H),4,11 (c, J = 5,1 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
1218
406,18 1,8
1219
406,44 1,79 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,08 (s, 1H), 8,86 - 8,63 (m, 1H), 8,39 - 7,90 (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,27 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,79 -2,66 (m, 1H), 2,15 (d, J = 48,2 Hz, 6H), 1,93 - 1,17 (m, 4H)
1220
424,44 2,1 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 9,8, 2,8 Hz, 1H), 8,30 - 8,08 (m, 3H), 7,45 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 2,35 - 1,94 (m, 7H), 1,81 (d, J = 5,5 Hz, 5H).
1221
424,45 2,02
1222
440,46 2,22
1223
440,5 2,34 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,35 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 - 8,01 (m, 3H), 7,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 2,35 - 1,56 (m, 13H).
1224
461,19 2,46 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,56 (s, 1H), 8,72 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,40 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,33 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (cd, J = 17,5, 5,8 Hz, 2H), 1,78 (td, J = 28,9, 16,0 Hz, 6H), 1,18 (s, 5H).
1225
517,24 2,99 RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 12,44 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,72 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,90 (s, 2H), 1,68 (d, J = 21,4 Hz, 4H), 1,32 - 0,95 (m, 5H), 0,84 (s, 9H).
1226
388,5 1,8
1227
510,23 2,12
1228
411,67 1,79 MeOD4; 8,5 (dd, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,25 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 4,6 (app d, 1H), 4,25 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,3 (m, 4H); 2,75 (m, 2H); 2,5 (app d, 1H); 2,2 (m, 4H); 1,7 (m, 2H).
imagen247
Tabla 4: Datos de CI50, CE50, RMN y LCMS de compuestos de la figura 7
Comp. N.º
Gripe en células, protección de MDCK, ATP (Todos: CI50: uM)(Media (todos)) HA(-) de influenza en células 30 h A/PR/8 bDNA (Todos: CE50: uM)(Media (todos)) LCMS_Plus LCMS_TR RMN
1300
D 334 1,8
1301
(400 MHz, CDCI3): 9,97 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 8,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,16 (s a, intercambiado con D2O, 1 H), 3,45-3,35 (sobresalto a, 1H), 2,95-2,85 (sobresalto a, 1H), 2,6-2,4 (sobresalto a, 3H), 1,98-1,7 (m, 4H), 1,59 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,16 (d, J = 5,6 Hz, 3H)
1302
B (400 MHz, CDCI3) : 9,95 (sobresalto a, intercambiado con D2O, 1H), 8,95 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,72 (s, intercambiado con D2O, 1 H), 3,6-3,4 (m, 4H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,1-2,05 (m, 2H), 1,52 (s, 6H)
1303
D 360 2,6 500 MHz, CDCI3: 10,8 (brex,1H), 9,12 (d,1H), 8,75 (s,1H), 8,45 (d,1H), 8,35 (d,1H), 7,5 (dd,1H), 7,31 (d,1H), 7,29 (d,1H), 7,24 (m,2H), 6,3 (d,1H) 5,62 (dt,1H), 2,9 (m,2H), 2,23 (dm,2H), 2,0 (m,2H)
1304
360 2,6 500 MHz, CDCI3: 10,8 (ej a,1H), 9,12 (d,1H), 8,75 (s,1H), 8,45 (d,1H), 8,35 (d,1H), 7,5 (dd,1H), 7,31 (d,1H), 7,29 (d,1H), 7,24 (m,2H), 6,3 (d,1H) 5,62 (dt,1H), 2,9 (m,2H), 2,23 (dm,2H), 2,0 (m,2H)
1305
342 2,3
1306
342 2,3 500 MHz MeOD-d4:8,65 (d,1H), 8,42 (s.1H), 7,9 (d,1H), 7,24 (dd,2H), 7,13 (m,4H), 6,5 (d,1H), 5,65 (m,1H), 2,8 (m,3H), 2,2 (m, 1H), 2,08 (m,1H)1,9 (m,3H)
1307
A A 380,2 3,52 DMSO d6 12,2 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,15 (m, 2H); 7,0 (d, 1H); 5,4 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 4,4 (s a, 1 H); 4,1 (s a, 1H); 1,9-1,6 (m, 6H)
1308
370 2,1 500 MHz : MeOD-d4: 8,9 (d,1H), 8,4 (s,2H), 8,3 (d,1H), 7,4 (m,1H), 2,1 (m,1H), 1,9 (m,2H), 1,8 (m,2H), 1,75 (m,2H), 1,3 (m,6H)
1309
326 2,1
1310
327 0,4 500 MHz, MeOD-d4: 8,75 (dd,1H), 8,42 (s, 1H), 8,39 (dd,1H), 8,25 (d,1H),7,69 (d,2H), 7,35 (dd,1H), 7,2 (d,2H), 4,36 (m, 1H), 3,40 (t,1H), 3,2 (m, 1H),2,3 (m,5H), 2,00 (quint., 1H), 1,7 (m,4H)
1311
328,3 2
1312
A A 328,3 2
1313
D 330,1 2,25 (300 MHz, CDCI3) 10,68 (s a, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,891,31 (m, 7H)
1314
D 362 2,3
302 303 304 305 306 Tabla 5: Datos de CI50, CE50, RMN y LCMS de compuestos de la figura 8
1315
B 360,2 3,05 (CDCl3, 300 MHz) 8,76 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,89-1,23 (m, 8H)
1316
D (400 M Hz, CDCI3) : 9,16 (s, intercambiado con D2O, 1H), 9,07 (d , J = 2,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,4 Hz, adición de D2O cambiado a s, 1H), 8,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,28 ( s, intercambiado con D2O, 1H), 2,98-2,95 (m, 1H), 1,05-1,00 (c, 2H), 0,75-0,71 (m, 2H).
1317
B (400 MHz, CDCI3) : 8,98 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,28 (s a, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,42 (d, J = 6,4 Hz, adición de D2O cambiado a s, 1H), 4,20 -4,15 (m, 1H), 2,25 (b r. d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,88 (d a, J = 12,4 Hz, 2H), 1,781,75 (m, J = 13,2 Hz, 1H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,33-1,27 (m, 3H).
1318
A A 312,1 1,96 RMN H (300 MHz, CDCI3) 10,72 (s, 1 H), 8,85 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,23 - 4,13 (m, 1 H),, 2,22 - 2,18 (m, 2 H), 1,91-1,26 (m, 8 H)
1319
B 327,1 1,5 RMN H (300 MHz, d4 metanol) 8,24 (d, 1H), 7,99 (s, 1H),I 7,92 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,15 (m, 2 H), 1,911,26 (m, 8 H)
1320
D 360,2 2,3
1321
D 360,2 2,3
1322
D 374,2 2,4
1323
D 362,2 1,5
1324
D 328,2 2,07 RMN H (300 MHz, CDCl3) 10,84 (s, 1 H), 8,91 (d, J = 2,2 Hz, 1 H ), 8,29 - 8,14 (m, 3 H), 6,13 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 2,15 -1,48 (m, 10 H)
1325
D (400 MHz, DMSO-d6) : 12,35 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, adición de D2O cambiado a s, 1 H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,84 (d a, J = 6,4 Hz, intercambiado con D2O, 1 H), 4,64 (sexteto, J = 8,0 Hz, adición de D2O cambiado a quintuplete, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,49-2,19 (m, 2H), 2,172,10 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H).
1326
B (400 MHz, DMSO - d6) : 12,31 (s a, intercambiado con D2O, 1H), 8,75 (d a, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, intercambiado con D2O, 1H),4,47-4,40 (m, 1H), 2,062,0 (m, 2H), 1,80-1,50 (m, 6H).
1327
D (400 MHz, DMSO-d6) : 12,87 (d, J = 2,4 Hz, intercambiado con D2O, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, adición de D2O cambiado a s, 1H), 6,70 (s,1H), 4,90 (s a, intercambiado con d2O, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,25-2,20 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 4H).
1328
A A (400 MHz, DMSO-d6) : 12,49 (s, intercambiado con D2O, 1H), 10,1 (s, intercambiado con D20, 1H), 8,72 (s a, 1H), 8,29 (s a, 1H), 8,23-8,20 (m, 2H), 4,70-4,50 (m, 1H), 3,94 (s a, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 2,19-2,00 (m, 6H).
1329
D 361,2 1,4
1330
D 361,2 1,4
1331
D (400 MHz, DMSO-d6) : 12,30 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H),2,79-2,73 (m, 2H), 2,452,38 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H).
1332
D (400 MHz, DMSO-d6) : 13,11 (s, intercambiado con D2O, 1H), 9,22 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (s, intercambiado con D2O, 2H), 8,07 (s, 1H), 4,20-4,17 (m,1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,16-2,10 (m, 7H), 1,70-1,59 (m, 4H).
1333
D 342 0,25 (d4-metanol, 300 MHz) 8,88 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 3,89 (dd, 2H), 3,73-3,59 ( m, 2H), 3,02 (dd, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,02 (dd a, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,59 (m, 1H)
1334
D 377,1 3,863 (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) : 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 4,13-4,10 (m, 1H), 3,10-3,0 (m, 1H), 2,10 (d a, J = 10 Hz, 4H), 1,66-1,42 (m, 4H).
1335
D 406,1 3,217 (400 MHz, DMSO-d6) : 12,39 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,60 (s, intercambiado con D2O, 1H), 2,25 (d, J = 13,2 Hz, 2H),1,95 (t a, J = 11,6 Hz, 2H), 1,59-1,40 (m, 6H).
1336
D 396,1 5,16 (400 MHz, DMSO-d6): 8,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 6,8 Hz, intercambiado con D20,1H), 4,27-4,20 (m, 1H), 1,95 (s a, 2H), 1,81 (s a, 2H), 1,68 (d a, J = 11,2 Hz, 2H), 1,541,42 (m, 4H).
1337
A A 411,2 1,166 (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) : 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 4,27-4,20 (s a, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 8H).
1338
D 376,2 2,13 RMN 1H DMSO-d6: 12,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 4,8 (s a, 1H), 3,7 (s, 2H), 1,1-1,6 (m, 10H).
1339
D 386,25 2,85 RMN 1H DMSO-d6: 12,7 (s, 1H), 8,7 (m, 1H), 8,4 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 5,5 (s a, 1H), 4,1 (m, 1H), 1,0-2,3 (m, 14H).
1340
A A 400,3 3,22
1341
B 355,4 3,1
1342
A A 428,2 2,84
1343
D 375,3 1,39 (d4-metanol, 300 MHz) 8,83 (d, 1H), 8,44 y 8,29 (2s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 3,72 (dd, 1H), 3,51 (m, 2H), 2,84-2,64 (m, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 2,44 (m, 1H), 2,15-1,99 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,36 (m, 1H)
1344
A A 413,3 2,9
1345
A A 361,2 1,5
1346
D 361,2 0,7
1347
B 358,1 2,1
1348
D 313,2 2,15
1349
D 313,2 2
1350
D 313,2 2,08
1351
B 327,2 2,15
1352
D 327,2 2,15
1353
A A 327,2 2,19
1354
B B 342,2 1,6
1355
D 313,6 1,04
1356
B 375,15 1,61
1357
A 347 1,3
1358
A A 363,3 1,3
1359
B 347,3 1,3
1360
D 367,3 1,4
1361
A 369,5 1,53
1362
C C 361,3 2,1
1363
A A 481,37 3,56 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 5H), 4,94 - 4,87 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 13,1, 30,3 Hz, 2H), 3,78 - 3,54 (m, 2H), 3,47 - 3,37 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 1H) y 2,09 (m, 1H) ppm
1364
A C 348,11 3,46
1365
A A 362,33 3,29 RMN H (300,0 MHz, MeOD) d 8,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,13 (quint., J = 1,5 Hz, H), 1,37 - 1,33 (m, 2H) y 1,17 - 1,11 (m, 2H) ppm
1366
A A 362,15 3,6 Metanol d4 8,7 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,65 (m, 1H);4,2 (m, 2H); 2,0-1,6 (m, 6H)
1367
A A RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6): 12,30 (s, intercambiado con D2O, 1H), 9,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,17 (s,1H), 7,32 (s, intercambiado con D2O, 1H), 3,32 (s,1H), 1 .77-1,61 (m,8H), 1,30-1,28 (m,2H)
1368
A A RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6): 12,33 (s, intercambiado con D2O, 1H), 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8 .17 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,74 (s,1H, parcialmente intercambiado con D2O), 4,60 (s, intercambiado con D2O, 1H), 2,25 (s a,2H), 2,12 (s a, 5H), 1,
RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6): 12,33 (s,
intercambiado con D2O, 1H), 8,70 (s,
1369
A A 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (d, J = 4,4 Hz,
1H), 6,99 (s, 1H), 4,3 (s,1 H), 2,20-1,75
(m,13H), 1,55 (d, J = 12,8 Hz,2H)
RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,35 (s,
1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 8,23 - 8,20 (m, 2H), 7,75 (d,
1370
A A 360,42 3,78 J = 7,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,65 - 2,62 (m, 2H), 2,50 (t, J = 1,8 Hz,
H), 2,36 (dd, J = 12,2, 17,4 Hz, 1H), 2,26
- 2,20 (m, 3H), 2,07 - 2,04 (m, 1H), 1,84 -
1,74 (m, 2H) y -0,00 (s, H) ppm
(400 MHz, DMSO-d6): 12,32 (s, 1H),
8,78 (s a, 1H), 8,28 (s a, 1H), 8,17 (s
a,1H), 8,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J
1371
A A = 8 Hz, intercambiado con D2O,1H),
4,85 (s a, 1H), 2,31-2,25 (m,1H), 1,87
1,82 (m,1H), 1,68 (s a,2H),1,47 (s a,1H),
1,29-1,16 (m,5H) , 0,89-0,81 (m,1H).
(400 MHz, DMSO-d6): 12,33 (s, 1H),
8,77 (d, J = 2 Hz,1 H), 8,27 (d, J= 2,4
Hz,1H),8, 18 (d, J = 2 Hz,1H), 8,13 (d, J
1372
A A = 4 Hz,1H),7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H),4,854,77 (m,1H), 2,64-2, 60 (m, 1H),2,36
2,34 (m,1H), 2,22-2,19 (m,1H),1,97 (s a,
1H),1,85-1,84 (m,1H),1,72-0, 83 (m,
13H)
(400 MHz, DMSO-d6): 12,51 (s,
intercambiado con D2O, 1H), 8,69
(s,1H), 8,32 (d , J = 2 Hz,1 H), 8,29 (d, J
1373
A A = 3,6 Hz,1 H), 8,23 (s, 1H), 6,96 (s,
intercambiado con D2O, 1H), 3,03 (s,
2H), 2,47 (d, J = 12,8 Hz,2H), 1,75-1,74
(m,2H), 1,51 (s a,5H), 1,35-1,33 (m ,1H).
(400 MHz, DMSO-d6): 12,33 (s, 1H),
8,77 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,27 (d, J =
2,4 Hz, 1H) , 8,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H),
1374
A A 8,13 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,83-4,79 (m,1H), 2,64-2,19
(m,3H), 1,97 (s a, 1H), 1,85-1,83 (m,1H),
1,72 (dd,J1= 11,6,6,4 Hz,1H),1,28
(s,9H),1,1 (d, J = 7,3H)
RMN H (300,0 MHz, DMSO) d 12,53 (s,
1H), 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J
= 2,7, 9,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1 H), 8,21 (d,
1375
B C 360,4 3,82 J = 3,2 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 10,3 Hz,
1H), 2,43 - 2,37 (m, 4H), 2,24 (t, J =
9,1 Hz, 1H), 1,82 (t, J = 11,6 Hz, 2H) y
0,00 (s, H) ppm
(400 MHz, DMSO-d6): 12,32 (s,
intercambiado con D2O, 1H), 8,76 (s,
1376
C C 1H), 8,29- 8,11 (m, 3H), 6,64 (s,
intercambiado con D2O, 1H), 2,25 -2,14
(m, 9H), 1,80-1,70 (m , 6H).
(400 MHz, DMSO-d6):12,35 (s a, 1 H),
8,71 (d, J= 2,4 Hz,1H).8,29 (d, J= 2,4
1377
C C Hz.1H), 8,19-8,17 (m,2H), 6,79 (d, J= 9,6 Hz, parcialmente intercambiado con
D2O, 1H),5,01-4,99 (m, 1H),1,82-1,79
(m,3H), 1,66-1,27 (m,6H), 0,88 (s,9H).
400 MHz, DMSO-d6): 12,32 (s, 1H),,8,74
(d, J= 2 Hz,1H),8,28 (d, J= 2 Hz,1H),
8,18 (d , J= 2,8 Hz, 1H), 8,11 (d,
1378
A A J=3,6 Hz, 1H),7,46 (d, J= 8,8 Hz, 1H),4,19-4,16 (m,1H), 1,99-1,91 (m,2H),
1,78-1,48 (m,5H), 1,15-1,07 (m,2H), 0,91
(d, J=6,8 Hz,3H), 0,88 (d, J=7,2 Hz,3H)
,0,71 (d, J=6,8 Hz,3H).
(400 MHz, DMSO-d6): 12,33 (s a,1H),
8,76 (d, J = 2 Hz,1H), 8,28 (d, J= 2
Hz,1H), 8,18 (d, J = 2 Hz,1H), 8,14 (d, J
1379
A A 358,3 2,91 = 3,6 Hz,1H), 7,6 (d, J = 5,6 Hz,1H) 4,37
4,36 (m a, 1H), 3,16 (d, J = 5,6 Hz,1H),
2,69 (s a, 1H), 2,24 (s a, 1H), 1,99 (t, J =
12, 1H), 1,6-1,2 (m, 8H)
1380
A C 403,34 3,1
1381
A C 388,37 4,04
1382
A A 388,37 4,02
1383
A 371,34 3,99
1384
C 388,37 4,26
1385
A A 388,37 4,26
1386
C C 401,23 3,89
RMN 1H(300 MHz, DMSO) d 12,30 (s,
1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J =
2,4 Hz, 1 H), 8,32 - 8,09 (m, J = 19,6,
9,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H),
1387
424,54 3,53 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 - 6,59 (m,
2H), 4,57 - 4,33 (m, 1H), 3,71 (s, 3H),
3,21 - 2,77 (m, 4H), 2,29 - 2,11 (m, J =
14,7 Hz, 1H), 1,87 - 1,66 (m, J = 23,9,
12,0, 5,7 Hz, 1H).
N.º
Gripe en células, protección de MDCK, ATP (CI50: CI50: uM)(Media (Todos)) HA(-) de influenza en células 30 h A/PR/8 bDNA:bDNA CE50 uM(Media (todos)) LCMS_Plus LCMS_TR RMN
1400
B 361,44 3,7 RMN 1H(DMSO-d6): 1,53 (3H, m), 1,81 (2H, m), 1,98 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,58 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,30 (2H, d), 8,36 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,84 (1H, s), 12,52 (1H, s)
1401
B 361,44 3,59 RMN 1H(DMSO-d6): 1,34 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,92 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,78 (2H, m), 3,24 (3H, m), 3,54 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,23 (1H, m), 8,30 (2H, d), 8,60 (1H, d), 8,70 (1H, s), 12,45 (1H, s)
1402
D 361,44 3,57 RMN 1H(DMSO-d6): 1,41 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,08 (1H, m), 2,83 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,44 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,71 (1H, s), 12,43 (1H, s)
1403
B 347,4 3,67 RMN 1H(DMSO-d6): 1,94 (1H, m), 1,96 (2H, m), 2,14 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,83 (1H, m), 7,89 (1H, s), 8,30 (4H, m), 8,69 (1H, s), 8,91 (1H, s), 12,58 (1H, s)
307 308
RMN 1H(DMSO-d6): 1,77 (1H, m),
2,12 (1H, m), 2,77 (1H, m), 3,00 (1H,
1404
347,4 3,54 m), 3,17 (1H, m), 3,34 (2H, m), 3,60 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,23 (1H, d),
8,31 (2H, m), 8,71 (3H, m), 12,53
(1H, s)
1405
D 394,45 5,28 RMN 1H(DMSO-d6): 2,04 (4H, m), 2,84 (2H, m), 3,33 (1H, s), 5,61 (1H, m), 7,18 (3H, m), 7,27 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,21 (1H, t), 8,23 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,68 (1H, s), 12,34 (1H, s)
RMN 1H(CD3OD): 2,40-2,50 (2H, m),
2,6-2,7 (2H, m), 3,50-3,60 (3H, m),
1406
333 3,54 3,7-3,8 (1H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 8,40
(1H, s), 8,50 (1H, m), 8,55 (1H, s),
8,75 (1H, s)
RMN 1H(DMSO-d6): 1,80-1,90 (2H,
m), 2,1-2,2 (2H, m), 3,05-3,15 (2H,
1407
347 3,5 m), 3,4-3,5 (2H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 7,65-7,70 (1H, m), 8,30-8,35 (2H,
m), 8,40-8,50 (1H, s), 8,60-8,70 (1H,
s), 8,75-8,80 (1H, m), 12,0 (1H, s)
RMN 1H(DMSO-d6): 1,66 (1H, m),
1,85 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,11 (1H,
1408
A 347,47 3,68 m), 2,90 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,47 (1H, m), 4,46 (1H, m), 7,57 (1H, d),
8,31 (3H, m), 8,66 (3H, m), 12,47
(1H, s)
RMN 1H(DMSO-d6): 1,67 (2H, m),
1,96 (2H, d), 3,49 (2H, t), 3,96 (2H,
1409
D 348,44 4,42 d), 4,30 (1H, m), 7,62 (1H, d), 8,18
(1H, s), 8,22 (1H, s), 8,29 (1H, s),
8,72 (1H, s), 12,36 (1H, s)
1410
A 360,46 5,39 RMN 1H(DMSO-d6): 1,17 (5H, m), 1,70 (6H, m), 2,67 (2H, d), 8,27 (1H, s), 8,42 (2H, s), 8,72 (1H, s), 12,57 (1H, s)
RMN 1H(DMSO-d6): 1,15 (8H, m),
1,28 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,84 (2H,
1411
374,5 5,47 m), 4,23 (1H, m), 7,43 (1H, d), 8,12
(1H, s), 8,18 (1H, s), 8,27 (1H, s),
8,73 (1H, s), 12,32 (1H, s)
1412
A 346,43 5,25 RMN 1H(DMSO-d6): 0,85 (1H, m), 1,48 (4H, m), 1,68 (1H, d), 1,81 (2H, m), 2,04 (2H, m), 4,03 (1H, m), 7,49 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,73 (1H, s), 12,21 (1H, s)
(d6-DMSO, 400 MHz) 1,23 - 1,33
(2H, m), 1,72 (2H, d), 1,99 - 2,04 (1H,
1413
362 4,5 m), 3,27 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,85 - 3,89 (2H, m), 7,80 (1H, t), 8,14 (1H,
d), 8,21 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,74
(1H, d), 12,35 (1H, s a)
(d6-DMSO, 400 MHz) 1,14 - 1,24
(2H, m), 1,75 - 1,80 (5H, m), 2,11
1414
375 3,95 (3H, s), 2,75 (2H, d), 3,40 (2H, t), 7,80 (1H, t), 8,13 (1H, d), 8,20 (1H,
s), 8,28 (1H, d), 8,73 (1H, d), 12,35
(1H, s)
1415
D 348 3,27 (d6-DMSO, 400 MHz) 1,66 - 1,74 (1H, m), 1,99 - 2,08 (1 H, m), 2,67 -2,74 (1H, m), 3,49 - 3,51 (2H, m), 3,58 - 3,67 (2H, m), 3,73 (1H, t), 3,79 - 3,84 (1H, m), 7,88 (1H, t), 8,16 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,74 (1H, d), 12,36 (1H, s a)
1416
B 347,47 3,54 RMN 1H(CDCI3/MeOD): 0,83 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,32 (1H, m), 3,00 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,36 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,87 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,68 (1H, s)
1417
D 333,51 5 RMN 1H(DMSO-d6): 2,15 (1H, m), 2,30 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,58 (1H, m), 4,77 (1H, m), 7,87 (1H, s), 8,29 (3H, m), 8,81 (1H, s), 8,94 (2H, s a), 12,45 (1H, s)
1418
D 333,4 5 RMN 1H(DMSO-d6): 2,17 (1H, m), 2,34 (1H, m), 3,34 (3H, m), 3,58 (1H, m), 4,79 (1H, m), 7,87 (1H, d), 8,27 (3H, m), 8,68 (1H, s), 8,81 (2H, s a), 12,45 (1H, s)
1419
B 403,48 3,18 RMN 1H(DMSO-d6): 0,82 (2H, m), 1,11 (1H, m), 1,22 (1H, m), 1,85 (2H, t), 1,98 (3H, s), 2,07 (1H, s a), 3,00 (1H, t), 3,51 (1H, s), 3,83 (1H, m), 4,40 (1H, d), 8,40 (1H, s), 8,44 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,20 (1H, s a), 12,91 (1H, s)
Ensayo in vivo
Para los estudios de eficacia, se expusieron ratones Balb/c (4-5 semanas de edad) a 5 x 103 TCID50 en un volumen
5 total de 50 µl por instilación intranasal (25 µl/fosa nasal) bajo anestesia general (Ketamina/Xilazina). Los controles no infectados se expusieron al medio de cultivo tisular (DMEM, 50 µl de volumen total). Para el estudio de profilaxis (figura 1), la dosis inicial del Compuesto 514 (100 mg/kg) o el vehículo únicamente (Metilcelulosa al 0,5 %/Tween 80 al 0,5 %) se administraron 2 horas antes de la infección por sonda nasogástrica (10 ml/kg) y se continuó dos veces al día durante 5 días. Para el estudio del tratamiento (figura 2), el Compuesto 588 (200 mg/kg) o vehículo
10 únicamente (Metilcelulosa al 0,5 %/Tween 80 al 0,5 %) se administraron por sonda nasogástrica 24 horas posteriores a la infección y se continuó dos veces al día durante 10 días. Los animales se controlaron para determinar la supervivencia durante 21 días y se representaron por gráficas de Kaplan Meier. Como se muestra en las figuras 1 y 2, el Compuesto 514 y el Compuesto 588 proporcionaron una supervivencia completa que fue significativamente estadística de los controles tratados con vehículo (P<0,0001).
15 Tabla 6. Modelo de Ratón Terapéutico de Influenza (Dosificación 48 horas posteriores a la infección con 30 mg/kg dos veces al día x 10 días)
Compuestos
Porcentaje de Supervivencia Porcentaje de pérdida de peso (Día 8)
895
100 12,8
936
100 20,9
933
100 28,0
706
75 27,0
967
75 30,9
866
62,5 29,5
968
37,5 32,7
Como se usa en el presente documento, todas las abreviaturas, símbolos y convenciones son coherentes con los 20 usados en la bibliografía científica contemporánea. Véase, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2ª Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.
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