[go: up one dir, main page]

RS57869B1 - Inhibitori replikacije virusa gripa - Google Patents

Inhibitori replikacije virusa gripa

Info

Publication number
RS57869B1
RS57869B1 RS20181199A RSP20181199A RS57869B1 RS 57869 B1 RS57869 B1 RS 57869B1 RS 20181199 A RS20181199 A RS 20181199A RS P20181199 A RSP20181199 A RS P20181199A RS 57869 B1 RS57869 B1 RS 57869B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
c4alkyl
group
independently
c6alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20181199A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Charifson
Michael P Clark
Upul K Bandarage
Randy S Bethiel
John J Court
Hongbo Deng
Ioana Drutu
John P Duffy
Luc Farmer
Huai Gao
Wenxin Gu
Dylan H Jacobs
Joseph M Kennedy
Mark W Ledeboer
Brian Ledford
Francois Maltais
Emanuele Perola
Tiansheng Wang
M Woods Wannamaker
Randal Byrn
Yi Zhou
Chao Lin
Min Jiang
Ursula A Germann
Steven Jones
Francesco G Salituro
Ann Dak-Yee Kwong
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42537408&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57869(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS57869B1 publication Critical patent/RS57869B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] Grip se širi oko sveta u sezonskim epidemijama, rezultirajući u smrti stotina hiljada godišnje – miliona u pandemijskim godinama. Na primer, tri pandemije gripa su se javile u 20-tom veku i ubile desetine miliona ljudi, pri čemu je svaka od ovih pandemija uzrokovana pojavom novog soja virusa kod ljudi. Često, ovi novi sojevi su rezultat širenja postojećeg virusa gripa na ljude sa drugih životnjskih vrsta.
[0002] Grip se primarno prenosi sa osobe na osobu preko velikih kapljica koje sadrže virus koje se stvaraju kada osobe kašlju ili kijaju; ove velike kapljice mogu tada da se nasele na mukoznim površinama gornjeg respiratornog trakta podložnih individua koje su blizu (npr. unutar oko 6 stopa) inficiranim osobama. Prenošenje se takođe može javiti preko direktnog kontakta ili indirektnog kontakta sa respiratornim sekrecijama, kao što su dodirivanje površina kontaminiranih virusom gripa i zatim dodirivanjem očiju, nosa ili usta. Odrasli bi mogli biti sposobni da prenose grip na druge od 1 dana pre dobijanja simptoma do približno 5 dana pošto simptomi počnu. Mlađa deca i osobe sa oslabljenim imunim sistemima mogli bi biti infektivni 10 ili više dana posle početka simptoma.
[0003] Virusi gripa su RNK virusi familije Orthomyxoviridae, koja sadrži pet rodova: virus gripa A, virus gripa B, virus gripa C, Isavirus i Thogoto virus.
[0004] Rod virusa gripa A ima jednu vrstu, virus gripa A. Divlje vodene ptice su prirodni domaćini za veliku raznovrsnost gripa A. Povremeno, virusi se prenose na druge vrste i mogu tada da izazovu devastirajuće epidemije kod domaće živine ili da izazovu pandemije humanog gripa. Tip A virusa su najvirulentniji humani patogeni među tri tipa virusa gripa i izazivaju najtežu bolest. Virus gripa A može bidi pod-podeljen u različite serotipe na bazi odgovora antitela na ove viruse. Serotipovi koji su potvrđeni kod ljudi, navedeni po redosledu koji odslikava broj poznatih humanih pandemijskih smrti, su: H1N1 (koji je uzrokovao špansku groznicu 1918-te), H2N2 (koji je uzrokovao azijski grip 1957-me), H3N2 (koji je uzrokovao hongkongški grip 1968-me), H5N1 (pandemijska opasnost tokom 2007-08 sezone gripa), H7N7 (koja ima neuobičajeni zoonotički potencijal), H1N2 (endemičan kod ljudi i svinja), H9N2, H7N2, H7N3 i H10N7.
[0005] Rod virusa gripa B ima jednu vrstu, virus gripa B. Grip B skoro isključivo inficira ljude i ređi je gripa A. Jedina druga životinja za koju je poznato da je podložna infekciji gripom B je foka. Ovaj tip gripa mutira stopom od 2-3 puta sporije od tipa A i posledično je manje genetički raznovrstan, sa samo jednim serotipom gripa B. http://en.wikipedia.org/wiki/Influenza - cite note-hay-29#cite note-hay-29 Kao rezultat ovog nedostataka antigene raznovrsnosti, stepen imuniteta na grip B je obično stečen na ranom stadijumu. Međutim, grip B mutira dovoljno da trajni imunitet nije moguć. Ova snižena stopa antigene promene, kombinovana sa njegovim ograničenim opsegom domaćina (inhibirajući antigeno pomeranje među vrstama), osigurava da se pandemija gripa B ne javlja.
[0006] Rod virusa gripa C ima jednu vrstu, virus gripa C, koji inficira ljude i svinje i može da izazove tešku bolest i lokalne epidemije. Međutim, grip C je ređi od drugih tipova i obično izgleda da izaziva blagu bolest kod dece.
[0007] Virusi gripa A, B i C su veoma slični po strukturi. Virusna čestica je 80-120 nanometara u prečniku i obično približno sferična, iako mogu da se jave i filamentozni oblici. Obično za virus, njegov genom nije jedan komad nukleinske kiseline; umesto toga, on sadrži sedam ili osam komada segmentiranih negativnih-sens RNK. Genom gripa A kodira 11 proteina: hemaglutinin (HA), neuraminidazu (NA), nukleoprotein (NP), M1, M2, NS1, NS2(NEP), PA, PB1, PB1-F2 i PB2.
[0008] HA i NA su veliki glikoproteini na spoljašnjoj strani virusnih čestica. HA je lektin koji posreduje u vezivanju virusa za ciljne ćelije i ulasku virusnog genoma u ciljnu ćeliju, dok je NA uključen u oslobađanje potomstva virusa iz inficiranih ćelija, putem cepanja šećera koji vezuju zrele virusne čestice. http://en.wikipedia.org/wiki/Influenzacite_note-41#cite_note-41 Na taj način, ovi proteini su ciljna mesta za antivirusne lekove. Pored toga, oni su antigeni za koje mogu da se uzgajaju antitela. Virusi gripa A su klasifikovani u podtipove na bazi odgovora antitela na HA i NA, formirajući osnovu razlika H i N (vide supra) u, na primer, H5N1.
[0009] Grip proizvodi direktne troškove kao posledicu izgubljene produktivnosti i povezanog medicinskog tretmana, kao i indirektne troškove preventivnih mera. U SAD-u, grip je odgovoran za ukupne troškove od preko $10 milijardi godišnje, dok je procenjeno da bi buduća pandemija mogla da dovede do direktnih i indirektnih troškova u iznosu od stotina milijardi dolara. Preventivni troškovi su takođe visoki. Vlade širom sveta su potrošile milijarde SAD dolara za pripremu i planiranje potencijalne pandemije H5N1 ptičjeg gripa, sa troškovima povezanim sa nabavkom lekova i vakcina kao i razvojem obuka za katastrofe i strategija za poboljšane kontrole granica.
[0010] Trenutne opcije tretmana za grip obuhvataju vakcinaciju i hemoterapiju ili hemoprofilaksu sa antivirusnim lekovima. Vakcinacija protiv gripa vakcinom se često preporučuje za visoko rizične grupe, kao što su deca i stariji, ili kod ljudi koji imaju astmu, dijabetes ili bolest srca. Međutim, moguće je vakcinisati se i ipak dobiti grip. Vakcina se reformuliše svake sezone za nekoliko specifičnih sojeva gripa, ali ne može da obuhvata sve sojeve koji aktivno inficiraju ljude u svetu za tu sezonu. Potrebno je oko šest meseci da proizvođači formulišu i proizvedu milione doza potrebnih za suočavanje sa sezonskim epidemijama; povremeno, novi soj ili soj koji nije zapažen postaje istaknut tokom tog vremena i inficira ljude iako su vakcinisani (kao kod H3N2 Fujian gripa tokom 2003-2004 sezone gripa). Takođe je moguće inficirati se neposredno pre vakcinacije i oboleti sa tim istim sojem koji je vakcina trebalo da spreči, jer je vakcini potrebno oko dve nedelje da postane efikasna.
[0011] Pored toga, efikasnost ovih vakcina za grip je promenljiva. Kao posledica visoke stope mutacija virusa, određena vakcina protiv gripa pruža zaštitu tokom ne više od nekoliko godina. Vakcina formulisana za jednu godinu može biti neefikasna sledeće godine, s obzirom na to da se virus gripa brzo menja tokom vremena, i različiti sojevi postaju dominantni.
[0012] Takođe, zbog odsustva enzima koji vrše korekciju RNK, RNK-zavisna RNK polimeraza vRNK gripa stvara jednu grešku nukleotidne insercije približno na svakih 10 hiljada nukleotida, što je približna dužina vRNK gripa. Stoga, skoro svaki novo-proizvedeni virus gripa je mutant-antigeni drift. Odvajanje genoma u osam posebnih segmenata vRNK omogućava mešanje ili ponovno sortiranje vRNK ako je više od jedne virusne linije inficiralo jednu ćeliju. Rezultirajuća brza promena u genetici virusa proizvodi antigena pomeranja i omogućava da virus inficira nove vrste domaćina i brzo prevaziđe zaštitni imunitet.
[0013] Antivirusni lekovi takođe mogu biti korišćeni za lečenje gripa, sa inhibitorima neuraminidaze koji su naročito efikasni, ali virusi mogu da razviju otpornost na standardne antivirusne lekove.
[0014] Na taj način, još uvek postoji potreba za lekovima za lečenje infekcija gripa, kao što je za lekovima koji su proširili prozor tretmana, i/ili smanjili osetljivost na titar virusa.
REZIME PRONALASKA
[0015] Predmetni pronalazak se generalno odnosi na jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje gripa, postupcima za inhibiciju replikacije virusa gripa i postupke za redukciju količine virusa gripa.
[0016] U jednom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje formule:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0017] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvant ili prenosilac.
[0018] Predmetni pronalazak takođe daje jedinjenje 1070 koje je ovde opisano za upotrebu u inhibiciji replikacije virusa gripa u biološkom uzorku ili pacijentu, za upotrebu u redukciji količine virusa gripa u biološkom uzorku ili pacijentu, ili za upotrebu u lečenju gripa kod pacijenta.
[0019] Predmetni pronalazak takođe daje upotrebu jedinjenja 1070 za proizvodnju leka za lečenje gripa kod pacijenta, ili za redukciju količine virusa gripa u biološkom uzorku ili u pacijentu, ili za inhibiciju replikacije virusa gripa u biološkom uzorku ili pacijentu.
[0020] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje ili kompoziciju prema pronalasku u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom. U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje infekcije virusom gripa kod pacijenta u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom.
[0021] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren ka postupku za pripremu jedinjenja formule 1070:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji sadrži korake:
i) reakcije jedinjenja koje ima formulu:
sa
da bi se formiralo jedinjenje koje ima formulu:
i
ii) deprotekcije tozil grupe tako da se formira jedinjenje formule 1070. U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren ka postupku za pripremu jedinjenja formule 1070:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji sadrži korake: i) reakcije jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
tako da se formira jedinjenje koje ima formulu:
i
ii) deprotekcije tozil grupe tako da se formira jedinjenje formule 1070.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0022]
SL. 1 je grafikon koji prikazuje procente preživljavanja Balb/c miševa (4-5 nedelja starosti) u vremenu za studiju profilakse u kojoj su početna doza jedinjenja 514 (100 mg/kg) ili samog nosača (0.5% metilceluloza/0.5% Tween 80) primenjivani 2 časa pre infekcije putem oralne gavaže (10 mL/kg) i primena je nastavljena dva puta na dan u trajanju od 5 dana.
SL. 2 je grafikon koji prikazuje procente preživljavanja Balb/c miševa (4-5 nedelja starosti) u vremenu za studiju lečenja gde su jedinjenje 588 (200 mg/kg) ili sam nosač primenjivani putem oralne gavaže 24 časa posle infekcije i primena je nastavljena dva puta na dan u trajanju od 10 dana.
SL. 3-8 su tabele koje prikazuju neka specifična jedinjenja koja su opisana ovde.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Upotrebe otkrivenih jedinjenja
[0023] Jedan aspekt predmetnog otkrića je generalno povezan sa upotrebom jedinjenja koja su ovde opisana ili farmaceutski prihvatljivih soli, ili farmaceutski prihvatljivih kompozicija koje sadrže takvo jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za inhibiciju replikacije virusa gripa u biološkom uzorku ili kod pacijenta, za redukciju količine virusa gripa (redukciju titra virusa) u biološkom uzorku ili u pacijentu, i za lečenje gripa kod pacijenta.
[0024] U jednom primeru izvođenja, predmetno otkriće je generalno povezano sa upotrebom jedinjenja predstavljenih strukturnom formulom (I) ili strukturnom formulom (IA), ili njihovim farmaceutskiu prihvatljivim solima za bilo koju od upotreba naznačenih u prethodnom tekstu:
[0025] Prva grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je nezavisno kao što sledi:
Z1 je -R* , -F, -Cl, -CN, -OR* , -CO2R* , -NO2ili -CON(R*)2. Naročito, Z1 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -F, -Cl, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -CONH2, -CONH(C1-C6alkil) ili -CON(C1-C6alkil)2, pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa (npr., predstavljenih sa C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -CO2(C1-C6alkil), -CONH(C1-C6alkil) i -CON(C1-C6alkil)2) izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, Z1 je -H, -F, -Cl, C1-C4haloalkil (npr., -CF3), C1-C4alkil, -CH2NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -O(C1-C4alkil) ili -CN. Naročito, Z1 je -H, -F, -Cl, -CF3, C1-C4alkil ili -CN. Naročito, Z<1>je -H, -F, -Cl, -CF3, -CH3ili -CN. Naročito, Z1 je -H, -F ili -CN. Naročito, Z<1>je -H ili -F.
[0026] Z2 je -R* , -OR* , -CO2R* , -NR*
2ili -CON(R*)2. Naročito, Z2 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2, pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa (npr., predstavljenih sa C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH(C1-C6alkil) i -N(C1-C6alkil)2) izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, Z2 je -H, C1-C6alkil ili -O(C1-C6alkil), pri čemu je svaka od alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana. Naročito, Z<2>je -H, ili izborno supstituisani C1-C6alkil.
[0027] Z3 u strukturnoj formuli (IA) je -H, -OH, halogen, -NH2; -NH(C1-C4alkil); -N(C1-C4alkil)2, -O(C1-C4alkil) ili C1-C6alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi i -O(C1-C4alkil). Naročito, Z3 je -H, -O(C1-C4alkil) ili C1-C6alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi i -O(C1-C4alkil). Naročito, Z3 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi i -O(C1-C4alkil). Naročito, Z3 je -H.
[0028] R1 je -H ili C1-6alkil. Naročito, R1 je -H.
[0029] R2 je -H; -F; -NH2; -NH(C1-C4alkil); -N(C1-C4alkil)2; -C=N-OH; ciklopropil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, -OCH3i -CH3; ili C1-C4alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi i -O(C1-C4alkil). Naročito, R2 je -H, -CH3, -NH2, -NH(C1-C4alkil), ili -N(C1-C4alkil)2. Naročito, R2 je -H, -F, -CH3, -CH2OH ili -NH2. Naročito, R2 je -H ili -CH3.
[0030] R3 je -H, -Cl, -F, -OH, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -Br, -CN ili C1-C4alifatik koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, R<3>je -H, -Cl, -F, -CF3, -OCH3, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -Br, -O(C1-C4alkil), -CN, -C1-C4haloalkil, -OH ili -C1-C4alifatik. Naročito, R3 je -H, -Cl, -F, -CF3, -OCH3, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -Br, -O(C1-C4alkil), -CHCH(CH3), -CHCH2, -CN, -CH2CF3, -CH2F, -CHF2, -OH ili -C1-C4alkil. Naročito, R3 je -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-C4alkil), -OH, -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2. Naročito, R3 je -H, -F, -Cl, -CF3, -NH2, -NH(CH3) ili -N(CH3)2. Naročito, R3 je -H, -Cl ili -F. Naročito, R<3>je -Cl. Naročito, R<3>je -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -CH3, -C2H5, -O(C1-C4alkil), -OH, -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2. Naročito, R3 je -H, -F, -Cl, -CF3, -CH3, -C2H5, -NH2, -NH(CH3), ili -N(CH3)2. Naročito, R3 je -F ili -Cl. R4 je: i) C3-C10nearomatičan karbociklus koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<A>; ii) C1-C6alifatična grupa (npr., C1-C6alkil ili C2-C6alkenil grupa) izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od JC; C3-C8ne-aromatičan karbociklus ili 6-10 –člana karbociklična aril grupa, svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više J<A>; i 5-10 –člana heteroaril grupa ili 4-10 –člani ne-aromatični heterociklus, svaki izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više J<B>; ili iii) 4-10 –člani ne-aromatični heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<B>. Naročito, R<4>je i) izborno supstituisan C3-C10karbocikličan prsten; ii) C1-C6alifatična grupa (npr., C1-C6alkil ili C2-C6alkenil grupa) koja je supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od JC, izborno supstituisanog C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa i izborno supstituisanog 4-10 – članog ne-aromatičnog heterociklusa; ili iii) izborno supstituisani, 4-10 –člani ne-aromatični heterociklus. Naročito, C1-C6alifatična grupa predstavljena sa R4 je supstituisana sa -OR5, SR5, -NR’R<5>, -C(O)R<5>, -CO2R5, -OC(O)R5, -C(O)NR’R<5>, -C(O)NRC(O)OR<5>, -NRC(O)NRC(O)OR5, -NRC(O)R5, -NRC(O)NR’R<5>, -NRCO2R5, -OC(O)NR’R<5>, -SOR<5>, -SO2R5, -SO2NR’R5-, N(R)SO2R5, -NRSO2NR’R5, izborno supstituisanim C3-C8nearomatičnim karbociklusom, i izborno supstituisanim 4-10 –članim nearomatičnim heterociklusom. Naročito, R<4>je:
i)
pri čemu, prsten T (uključujući prstenove A, B i C opisane u daljem tekstu) je C3-C10nearomatičan karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<A>, ili 3-10 –člani ne-aromatični heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<B>, ili prsten T i R<9>izborno formiraju nearomatičan C5-C10–člani karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više JA ili 5-10 – članim ne-aromatični heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<B>;
ii)
pri čemu prsten J je 3-10 –člani ne-aromatični heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<B>; ili
iii)
pri čemu, prsten D je 4-10 člani ne-aromatični heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>. Naročito, R<4>je:
[0031] R5 je: i) -H; ii) a C1-C6alifatična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više JC1; iii) C3-C10nearomatični karbociklus, ili 6-10 –člana karbociklična aril grupa, od kojih je svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više J<C1>; ili iv) 4-10 -člani ne-aromatičan heterociklus ili 5-10 –člana heteroaril grupa, od kojih je svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više J<D1>. Naročito, R<5>je: i) -H; ii) C1-C6alifatična grupa (npr., C1-C6alkil ili C2-C6alkenil grupa) izborno supstituisana sa jednim ili više JC1; iii) C3-C8nearomatičan karbociklus ili 6-10 –člana karbociklična aril grupa, od kojih je svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više J<C1>; ili iv) 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus ili 5-10 –člana heteroaril grupa, od kojih je svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više J<D1>. Izborno, R<5>, zajedno sa svakim od Q<1>, Q<2>i Q<3>, izborno i nezavisno formira 4-8 -člani, nearomatičan prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>. Razume se da nearomatičan prsten formiran sa R<5>i Q<1>može da koristi deo Q<1>. U nekim primerima izvođenja, R5, zajedno sa Q2 i R8, izborno i nezavisno formira 5-člani, ne-aromatični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>.
[0032] Naročito, R<5>je nezavisno i) -H; ii) C1-C6-alkil ili C2-C6-alkenil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više J<C1>; iii) C3-C8ne-aromatičan karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<C1>; iv) fenil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više J<C1>; v) 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>; ili vi) 5-6 –člani heteroaril prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>. Naročito, R<5>je nezavisno i) -H; ii) C C1
1-C6-alkil ili C2-C6-alkenil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više J ; ili iii) 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>. Naročito, R5 je nezavisno i) -H; ili ii) C1-C6-alkil ili C2-C6-alkenil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više J<C1>.
[0033] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C 6
2-C6alkoksialkoksi ili izborno R i R7, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju ciklopropan prsten izborno supstituisan sa jednim ili više metila. Alternativno, R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili C1-C4alkil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(O)OH, -(CO)O(C1-C6alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi, ili izborno R6 i R7, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju ciklopropan prsten izborno supstituisan sa jednim ili više metila. Naročito, R<6>i R<7>su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili, zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani, formiraju ciklopropan prsten.
[0034] Svako R8 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, amino, karboksi, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6cijanoalkil, C2-C6alkoksialkil, C1-C6aminoalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi; ili R8, zajedno sa Q2 i R5, izborno i nezavisno formira 5-7 -člani, ne-aromatični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>.
[0035] Svaki R9 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, amino, karboksi, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6cijanoalkil, C2-C6alkoksialkil, C1-C6aminoalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6carboxyalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi; ili R8, zajedno sa Q2 i R5, izborno i nezavisno formira 5-7 -člani, ne-aromatični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>. Naročito, svako R9 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, amino, karboksi, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6cijanoalkil, C2-C6alkoksialkil, C1-C6aminoalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi, i C2-C6alkoksialkoksi; ili R8, zajedno sa Q2 i R5, izborno i nezavisno formira 5-7 -člani, nearomatični prsten izborno supstituisan sa jedinim ili više J<E1>.
[0036] Izborno, R9 i prsten T formiraju ne-aromatičan C5-C10–člani karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<A>ili 5-10 -člani ne-aromatičan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<B>.
[0037] Naročito, svaki R<8>je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2; i svaki R9 je nezavisno -H ili C1-C4alkil, naročito, -H, -CH3ili -CH2CH3.
[0038] R10 je nezavisno -H; ili C1-C6alkil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi, C2-C6alkoksialkoksi, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa, fenila, 4-8 članog ne-aromatičnog heterociklusa i 5-6 –člane heteroaril grupe; pri čemu je svaka od navedenih karbocikličnih, fenil, heterocikličnih i heteroaril grupa za supstituente C1-C6alkil grupe predstavljena sa R10 izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6cijanoalkil, C2-C6alkoksialkil, C1-C6aminoalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi. Naročito, R10 je nezavisno -H, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C2-C6-alkoksialkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6aminoalkil ili C1-C 10
6cijanoalkil. Naročito, R je -H ili C1-C6-alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, R10 je -H ili C1-C6-alkil.
[0039] R11 , R12 , R13 i R14 su svaki nezavisno -H, halogen ili C1-C6alkil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi;
ili izborno, R13 i R14 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopropan prsten, izborno supstituisan sa jednim ili više metila. Naročito, R<11>i R<12>su svaki nezavisno -H ili C1-C4alkil;
i R13 i R14 su svaki nezavisno -H ili C1-C4alkil, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju ciklopropan prsten. Naročito, R<11>i R<12>su svaki nezavisno -H ili -CH3; i R13 i R14 su svaki nezavisno -H, -CH3ili -CH2CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, oni formiraju ciklopropan prsten.
[0040] Izborno R11 i prsten A formiraju premošćeni prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>.
[0041] Prsten A je C3-C10ne-aromatičan karbociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>, ili 3-10 -člani ne-aromatičan heterociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više JB . Naročito, prsten A je izborno supstituisani C3-C8ne-aromatični karbociklični ili heterociklični prsten. Naročito, prsten A je C3-C8ne-aromatičan karbociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>. Naročito, prsten A je ne-aromatičan, 4-7 ili 5-7 -člani, karbociklični prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>. Specifičan primer prstena A je izborno supstituisan, cikloheksil ili ciklopentil prsten.
[0042] Izborno, prsten A i R8 formiraju ne-aromatičan, 5-10 –člani premošćeni karbociklus ili heterociklus, ili prsten A i R9 izborno formiraju ne-aromatičan, 5-10 -člani, premošćeni karbociklus ili heterociklus, prsten A i R11 izborno formiraju ne-aromatičan, 5-10 -člani, premošćeni karbociklus ili heterociklus, pri čemu je svaki karbociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>, i pri čemu je svaki heterociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<B>. U nekim primerima izvođenja, premošćeni prstenovi su svaki nezavisno 6-10 -člani. Primeri premošćenih prstenova obuhvataju:
gde je svaki od prstenova G1-G4 nezavisno 5-10 –člani ne-aromatičan premošćeni karbociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>, i prsten G5 je 5-10 –člani nearomatični premošćeni heterociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<B>; R<21>, R<22>, R23, R24 i R25 su svaki nezavisno -H, halogen, -OH, C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi; X je -O-, -S- ili -NRg-; Rg je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi; q je 0, 1 ili 2; x je 0, 1 ili 2; r je 1 ili 2. Dodatni primer premošćenih prstenova obuhvata adamantil prsten.
[0043] Prsten B je 4-10 -člani, ne-aromatični, heterociklični prsten koji je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<B>. Naročito, prsten B je 4-8 -član. Naročito, prsten B je 4-7 ili 5-7 -člani. Posebni primeri prstena B obuhvataju:
pri čemu je svaki od prstenova B1-B9 izborno supstituisan.
[0044] Prsten C je 4-10 -člani, ne-aromatičan, heterocikličan prsten koji je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<B>. Naročito, prsten C je 4-8 -člani. Naročito, prsten C je 4-7 ili 5-7 -člani. Posebni primeri prstena C obuhvataju:
pri čemu je svaki od prstenova C1-C5 izborno i nezavisno supstituisan.
[0045] Prsten D je 4-10 -člani, ne-aromatični, heterociklični prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata J<D1>. Naročito, prsten D je 4-8 -člani. Naročito, prsten D je 4-7 ili 5-7 -člani. Posebni primeri prstena D obuhvataju:
pri čemu svaki od prstenova D1-D7 je izborno supstituisan.
[0046] Naročito, svaki od prstenova A -D ne nezavisno i izborno supstituisan 4-8 ili 4-7 – člani prsten.
[0047] Svako Q1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR’-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NR)NR-, -NRC(=NR)NR-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2-, ili -NRSO2NR’-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O-, -CO2SO2- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, svaki Q<1>je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR’-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -S(O)-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR’-, NRSO2NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, svaki Q1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR’-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NHC(O)O-, -C(O)N(CH3)C(O)O, -NHC(O)NHC(O)O-, -N(CH3)C(O)NHC(O)O-, NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NR’-, -N(CH3)C(O)NR’-, -NHCO2-, -N(CH3)CO2-, -OC(O)NR’-, -S(O)-, -SO2-, -NHSO2-, -N(CH3)SO2-, -SO2NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0048] Svaki Q2 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NR)NR-, -NRC(=NR)NR-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O-, -CO2SO2- ili -(CR6R7)p-Y1. Naročito svaki Q2 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR’-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -S(O)-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR’-, NRSO2NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, svaki Q<2>je nezavisno -O-, -NR’-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR’-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -NRSO2-, -SO2NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, svaki Q<2>je nezavisno -CO2-, -C(O)NR’-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-,-NRSO2- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, svaki Q<2>je nezavisno -NR’-, -C(O)NR’-, -NRC(O)-, -SO2NR’-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OCONR’- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, svaki Q<2>je nezavisno -C(O)NR’-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OCONR’- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, svaki Q<2>je nezavisno -O-, -NR’-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR’-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NR’-, -N(CH3)C(O)NR’-, -NHCO2-, -N(CH3)CO2-, -OC(O)NR’-, -NHSO2-, -N(CH3)SO2-, -SO (CR6R7) 1
2NR’- ili -p-Y -. Naročito, svaki Q<2>je nezavisno -CO2-, -C(O)NR’-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NR’-, -N(CH3)C(O)NR’-, -NHCO2-, -N(CH3)CO2-, -OC(O)NR’-, -NHSO2-, -N(CH3)SO2-, -SO2NH-, -SO2N(CH3)- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, svaki Q<2>je nezavisno -NR’-, -C(O)NR’-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NR’-, -N(CH3)C(O)NR’-, -NHCO2-, -N(CH3)CO2-, -OCONR’- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, svaki Q<2>je nezavisno -C(O)NR’-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NR’-, -N(CH3)C(O)NR’-, -NHCO2-, -N(CH3)CO2-, -OCONR’- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0049] Svaki Q3 je nezavisno veza, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NR)NR-, -NRC(=NR)NR-, -CO2-, -C(O)NR-, -SO2-, -SO2N(R)-, -C(O)NRC(O)O- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, svaki Q<3>je nezavisno veza, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO2-, -C(O)NR’-, -SO2-, -SO2NR’-, -C(O)NRC(O)O- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, svaki Q<3>je nezavisno -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR’-, -SO2-, -SO2NR’-, -C(O)NRC(O)O- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, svaki Q<3>je nezavisno -C(O)-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(CH3)-, -C(O)NHC(O)O-, -C(O)N(CH3)C(O)O- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, svaki Q<3>je nezavisno -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR’-, -C(O)NHC(O)O-ili -(CR6R7) 1p-Y1-. Naročito, svaki Q<3>je nezavisno -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR’- ili -(CR6R7)p-Y -. Specifično, svaki Q<3>je nezavisno -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR’-, -C(O)NHC(O)O- ili -(CR6R7)p-Y1-. Specifično, svaki Q<3>je nezavisno -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0050] Izborno, Q2 i Q3, zajedno sa R5, svaki i nezavisno mogu da formiraju 5-7 –člani, nearomatični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>. Razume se da ne-aromatični prsten formiran sa R5 i Q2 može da koristi deo Q<2>. Takođe se razume da ne-aromatični prsten formiran sa R5 i Q3 može da koristi deo Q<3>.
[0051] Svaki Y1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NR)NR-, -NRC(=NR)NR-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O- ili -CO2SO2-. Naročito svaki Y1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR’-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2-, -NRSO2NR’-, -NRC(O)NRC(O)O- ili -C(O)NRC(O)O-. Naročito, svaki Y<1>je nezavisno veza, -O-, -NR’-, -C(O)NR’-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -NRC(O)NHC(O)O- ili -C(O)NHC(O)O-. Naročito, svaki Y<1>je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR’-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NR’-, -N(CH3)C(O)NR’-, -NHCO2-, -N(CH3)CO2-, -OC(O)NR’-, -S(O)-, -SO2-, -NHSO2-, -N(CH3)SO2-, -SO2NH-, SO2N(CH3)-, -NHSO2NH-, -N(CH3)SO2NH-, -N(CH3)SO2N(CH3)-, -C(O)NHC(O)O-, -C(O)N(CH3)C(O)O-, -NHC(O)NHC(O)O- ili -N(CH3)C(O)NHC(O)O-. Naročito, svaki Y1 je nezavisno veza, -O-, -NR’-, -C(O)NR’-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NR’-, -N(CH3)C(O)NR’-, -NHCO2-, -N(CH3)CO2-, -OC(O)NR’-, -C(O)NHC(O)O- ili -NHC(O)NHC(O)O-.
[0052] Svaki od JA i JB je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, -NCO i Q1-R5; ili izborno dva JA i dva JB , respektivno, zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, nezavisno formiraju 4-8 –člani prsten (npr., spiro prsten ili fuzionisani prsten) koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>. Naročito svaki od J<A>i J<B>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, -NCO i Q1-R5; ili izborno dva JA i dva JB , respektivno, zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7 –člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>. 5-7-člani prsten formiran sa J<A>ili J<B>može biti aromatičan ili ne-aromatičan.5-7-člani prsten formiran sa J<A>ili J<B>može izborno biti fuzionisan za prsten za koji su vezani. U nekim primerima izvođenja, 5-7-člani prsten može izborno biti spiro prsten formiran sa dva geminalna JA i dva geminalna JB , respektivno.
[0053] JC je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, -OR5, -SR5, -NR’R<5>, -C(O)R<5>, -CO2R5, -OC(O)R5, -C(O)NR’R<5>, -C(O)NRC(O)OR<5>, -NRC(O)NRC(O)OR5, -NRC(O)R5, -NRC(O)NR’R<5>, -NRCO2R5, -OC(O)NR’R<5>, -S(O)R<5>, -SO2R5, -SO2NR’R5, -NRSO2R5, -NRSO2NR’R5 i -P(O)(ORa)2-. Naročito, JC je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -OR5, -SR5, -NR’R<5>, -C(O)R<5>, -CO2R5, -OC(O)R5, -C(O)NR’R<5>, -C(O)NRC(O)OR<5>, -NRC(O)NRC(O)OR<5>, -NRC(O)R<5>, -NRC(O)NR’R<5>, -NRCO2R5, -OC(O)NR’R<5>, -S(O)R<5>, -SO2R5, -SO2NR’R5, -NRSO2R5 i -NRSO2NR’R5. Naročito, J<C>je izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, -OR<5>, -NR’R<5>, -C(O)R5, -CO2R5, -OC(O)R5, -C(O)NR’R<5>, -C(O)NRC(O)OR<5>, -NRC(O)R<5>, -NRC(O)NR’R<5>, -NRCO2R5 i -OC(O)NR’R<5>. Naročito, J<C>je izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, -OR5, -NR’R<5>, -C(O)R<5>, -CO2R5, -OC(O)R5, -C(O)NR’R<5>i -NRC(O)R<5>. Naročito, J<C>je izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, -OR<5>, -NR’R<5>, -C(O)NR’R<5>i -NRC(O)R<5>. Naročito, J<C>je izabran iz grupe koja se sastoji od -OR<5>, -NR’R<5>, -C(O)NR’R<5>i -NRC(O)R<5>.
[0054] Svaki od JC1 i JD1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRbRc, -C(O)Rb, -C(=NR)Rc, -C(=NR)NRbRc, -NRC(=NR)NRbRc, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NRC(O)Rb, -C(O)NRbRc, -NRC(O)NRbRc, -NRC(O)ORb, -OCONRbRc, -C(O)NRCO2Rb, -NRC(O)NRC(O)ORb, -C(O)NR(ORb), -SO2NRcRb, -NRSO2Rb, -NRSO2NRcRb, -P(O)(ORa)2, -OP(O)(ORa)2-, -P(O)2(ORa) i -CO2SO2Rb, ili izborno, dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, nezavisno formiraju 4-8-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više JE1. Naročito, svaki od J<C1>i J<D1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRbRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NRC(O)Rb, -C(O)NRbRc, -NRC(O)NRbRc, -NRC(O)ORb, -OCONRbRc, -C(O)NRCO2Rb, -NRC(O)NRC(O)ORb, -C(O)NR(ORb), -SO2NRcRb, -NRSO2Rb i -NRSO2NRcRb.
[0055] Izborno, dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani. Razume se da su izbori vrednosti svakog JC1 i JD1 oni koji rezultiraju u formiranju stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Na primer, pogodne vrednosti svakog JC1 i JD1 na atomu ugljenika nezavisno oubuhvataju halogen, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRbRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -C(O)NRbRc, -NRC(O)NRbRc, -NRC(O)ORb, -OCONRbRc, -C(O)NRCO2Rb, -NRC(O)NRC(O)ORb, -C(O)NR(ORb), -SO2NRcRb, -NRSO2Rb i -NRSO2NRcRb; i pogodne vrednosti JD1 na atomu azota obuhvataju Ra, -SO2Ra, -SO2N(R)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRbRc, -C(O)NRCO2Rb i -C(O)NR(ORb). Specifični primeri svakog JC1 i JD1 na atomu ugljenika nezavisno obuhvataju halogen, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NHRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NHC(O)Rb , -C(O)NHRc, -NHC(O)NHRc, -NHC(O)ORb i -OCONHRc, -N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)Rb, -C(O)N(CH3)Rc, N(CH3)C(O)NHRc, -N(CH3)C(O)ORb, -OCON(CH3)Rc, -C(O)NHCO2Rb, -C(O)N(CH3)CO2Rb, -NHC(O)NHC(O)ORb, -N(CH3)C(O)NHC(O)ORb, -C(O)NH(ORb)-, C(O)N(CH3)(ORb), -NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N(CH3)Rb i -N(CH3)SO2Rb. Specifični primeri svakog JD1 na atomu azota nezavisno obuhvataju Ra, -SO2Ra, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NHRc, -C(O)N(CH3)Rc, -C(O)NHCO2Rb, -C(O)N(CH3)CO2Rb, -C(O)NH(ORb)- i -C(O)N(CH3)(ORb). Specifičniji primeri svakog J<C1>i J<D1>na atomu ugljenika nezavisno obuhvataju halogen, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil), C3-C6cikloalkil i -CO2H, pri čemu je svaka od alkil grupa (npr., predstavljena sa C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i C3-C6cikloalkil) je izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OCO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Specifičniji primeri svakog JD1 na atomu azota nezavisno obuhvataju halogen, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -C(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i C3-C6ciklo(alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OCO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0056] Svaki JE1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, amido, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil) i -C(O)(C1-C6-alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, svaki JE1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6-alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -C(O)O(C1-C6alkil),-OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil) i -CO2H, pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Razume se da su izbori pogodnog JE1 oni koji imaju za rezultat formiranje stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Na primer, pogodni supstituenti na atomu ugljenika nezavisno obuhvataju halogen, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6-alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -C(O)O(C1-C6alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil) i -CO2H, pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Na primer, pogodni supstituenti na atomu azota nezavisno obuhvataju C1-C6alkil, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil) i -C(O)O(C1-C6alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0057] R i R’ su svaki nezavisno -H ili C1-C6alkil izborno i nezavisno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi. Naročito, R i R’ su svaki nezavisno -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(O)O(C1-C6alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -CO2H, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C1-C6alkoksialkoksi. Naročito, R i R’ su svaki nezavisno -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2i -O(C1-C6alkil). Naročito, R i R’ su svaki nezavisno -H ili C1-C6alkil (npr., -CH3ili -CH2CH3).
[0058] Izborno R’, zajedno sa R<5>i atom azota za koji su vezani, formira 5-7 -člani, nearoamtični, heterociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>. Naročito, nearomatičan heterociklus je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil) i -CO2Rb; pri čemu je svaka od navedenih alkil i alkenil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, ne-aromatičan heterociklus je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0059] Svako R* je nezavisno: i) -H; ii) C1-C6alkil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa, 5-6 -članog ne-aromatičnog heterociklusa, fenila, 5-6 –članog heteroarila, -O(C1-C6alkil) i -C(O)(C1-C6-alkil); pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa (npr., predstavljena sa -O(C1-C6alkil) i -C(O)(C1-C6-alkil)) izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi; i pri čemu je svaka od navedenog C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa, 5-6 -članog ne-aromatičnog heterociklusa, fenila i 5-6 –članog heteroarila nezavisno i izborno supstituisana sa jednim ili više J<E1>; ili iii) C3-C8ne-aromatičan karbociklus ili 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus, od kojih je svaki nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>. Naročito, svaki R<*>nezavisno je: i) -H; ii) C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4aminoalkoksi, C1-C4cijanoalkoksi, C1-C4hidroksialkoksi i C2-C4alkoksialkoksi; ili iii) 3-7 –člani karbocikličan prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4cijanoalkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C4aminoalkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4aminoalkoksi, C1-C4cijanoalkoksi, C1-C4hidroksialkoksi i C2-C4alkoksialkoksi. Naročito, svaki R<*>je i) -H, ii) C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi; ili iii) 3-7 –člani karbociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi i C1-C6alkil, pri čemu je svaki alkil izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0060] Svaki Ra je nezavisno: i) C1-C6alifatična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, amido, -O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6-alkil), C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa, 5-10 –člane heteroaril grupe i 6-10 – člane karbociklične aril grupe; pri čemu je svaka navedenih alkil grupa za supstituente C1-C6alifatične grupe predstavljena sa R<a>izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavsino izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi; i pri čemu je svaka od navedenih karbocikličnih, heterocikličnih, heteroaril i karbocikličnih aril grupa za supstituente C1-C6alifatične grupe predstavljenim sa Ra izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više J<E1>; ii) C3-C8nearomatični karbociklus, ili 4-8 –člani ne-aromatični heterociklus, od kojih je svaki izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više J<E1>; iii) 5-10 –člani heteroaril, ili 6-10 –člana karbociklična aril grupa, od kojih je svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više JE1.
[0061] Alternativno, svaki Ra je nezavisno: i) C1-C6alifatična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(O)O(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6-alkil), -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil), -O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6-alkil), C3-C8nearomatičan karbociklus, 6-10 –člani karbociklični aril, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus i 5-10 –člani heteroaril; gde je svaka od navedenih alkil grupa za supstituente C1-C6alifatične grupe predstavljene sa Ra je izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi; i gde je svaki od navedenog karbociklusa, fenila, ne-aromatičnog heterociklusa i heteroaril grupa za supstituente C1-C6alifatične grupe predstavljene sa Ra izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil),-N(C1-C6alkil)2, -C(O)O(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6-alkil), -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil), -O(C1-C6alkil), i -C(O)(C1-C6-alkil), pri čemu su svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi; ii) C3-C8nearomatična karbociklična grupa ili 4-8 –člana, ne-aromatična heterociklična grupa, od kojih je svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(O)O(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6-alkil), -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil), -O(C1-C6alkil) i -C(O)(C1-C6-alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi; ili iii) 5-10 – člana heteroaril grupa ili 6-10 –člana karbociklična aril grupa, od kojih je svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(O)O(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6-alkil), -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil), -O(C1-C6alkil) i -C(O)(C1-C6-alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0062] Naročito, R<a>je nezavisno: i) C1-C6alifatična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena; cijano; hidroksi; okso; -NH2; -NH(C1-C6alkil); -N(C1-C6alkil)2; -C(O)O(C1-C6-alkil); - OC(O)(C1-C6-alkil); -CO2H; -O(C1-C6alkil); -C(O)(C1-C6-alkil); i C3-C7ne-aromatična karbociklična grupa, fenil grupa, 4-7 –člana ne-aromatična heterociklična grupa ili 5-6 –člana heteroaril grupa, od kojih je svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(O)O(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6-alkil), -CO2H, -O(C1-C6alkil) i -C(O)(C1-C6-alkil); ii) C3-C7ne-aromatična karbociklična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(O)O(C1-C6-alkil), OC(O)(C1-C6-alkil), -CO2H, -O(C1-C6alkil) i -C(O)(C1-C6-alkil); iii) 4-7 -člana, nearomatična heterociklična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(O)O(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6-alkil), -CO2H, -O(C1-C6alkil) i -C(O)(C1-C6-alkil); iv) 5-6 –člana heteroaril grupa ili fenil grupa, od kojih je svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(O)O(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6-alkil), -CO2H, -O(C1-C6alkil) i -C(O)(C1-C6-alkil). Svaka od alkil grupa navedena u vrednostima Ra, uključujući njihove supstituente, nezavisno i izborno je supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0063] Naročito, izborno supstituisana C1-C6alifatična grupa predstavljena sa Ra je izborno supstituisana C1-C6alkil grupa.
[0064] Rb i Rc su svaki nezavisno Ra ili -H; ili izborno, Rb i Rc, zajedno sa atom (atomima) azota za koje su vezani (npr., predstavljeni sa -NRbRc, -C(O)NRbRc, -NRC(O)NRbRc ili -OCONRbRc), svaki nezavisno formira ne-aromatičan, 5-7 -člani, heterociklični prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>. Pogodni specifični supstituenti za heterociklični prsten formiran sa Rb i Rc nezavisno obuhvataju halogen, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, amido, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6cijanoalkil, C2-C6-alkoksialkil, C1-C6aminoalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi, C2-C6alkoksialkoksi i -C(O)(C1-C6-alkil). Specifični pogodni supstituenti za heterociklični prsten formiran sa R<b>i R<c>nezavisno obuhvataju halogen, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C4hidroksialkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO2(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil) i -CO2H.
[0065] Razume se da su izbori pogodnih supstituenata za heterociklični prsten formiran sa R<b>i Rc oni koji rezultiraju u formiranju stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Na primer, pogodni supstituenti na atomu ugljenika nezavisno obuhvataju halogen, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C2-C6alkoksialkil, C1-C6aminoalkil, C1-C6cijanoalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6-aminoalkoksi, C1-C6-cijanoalkoksi, C1-C6-hidroksialkoksi, C2-C6-alkoksialkoksi, -C(O)(C1-C6-alkil), -C(O)O(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6-alkil), -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)(C1-C6alkil) i -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil). U sledećem primeru, pogodni supstituenti na atomu ugljenika nezavisno obuhvataju halogen, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C2-C4hidroksialkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO(C1-C4alkil), -CO2(C1-C4alkil) i -CO2H. Na primer, pogodni supstituenti na atomu azota nezavisno obuhvataju C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C2-C6alkoksialkil, C1-C6aminoalkil, C1-C6cijanoalkil, -C(O)(C1-C6-alkil), -C(O)O(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6-alkil), -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil) i -C(O)N(C1-C6alkil)2. U sledećem primeru, pogodni supstituenti na atomu azota nezavisno obuhvataju C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, C2-C4hidroksialkoksi, -CO(C1-C4alkil), -CO2(C1-C4alkil) i -CO2H.
[0066] Svaki Rd je nezavisno -H, C1-C6alkil ili -C(O)(C1-C6alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, svaki Rd je nezavisno -H, ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0067] p je nezavisno 1, 2, 3 ili 4. Naročito, p je nezavisno 1 ili 2.
[0068] k, n i m su svaki nezavisno 0, 1 ili 2. Alternativno, kada su prstenovi A i B 3-6-člani, n i m su svaki nezavisno 0 ili 1; i k je nezavisno 0, 1 ili 2; i kada su prstenovi A i B 7-8-člani, n i m, su svaki nezavisno 0, 1 ili 2; i k je nezavisno 0, 1 ili 2.
[0069] x i y su svaki nezavisno 0, 1 ili 2.
[0070] z je 1 ili 2.
[0071] Druga grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
R2 je -H ili -CH3.
[0072] R3 je -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-C4alkil), -OH, -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0073] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0074] Treća grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
R2 je -H ili -CH3.
[0075] R4 je i) izborno supstituisan C3-C10karbocikličan prsten; ii) C1-C6alifatična grupa (npr., C1-C6alkil ili C2-C6alkenil grupa) koja je supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od JC, izborno supstituisanog, C3-C8nearomatičnog karbociklusa i izborno supstituisan, 4-10 –člani ne-aromatični heterociklus; ili iii) izborno supstituisan, 4-10 -člani ne-aromatični heterociklus.
[0076] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0077] Četvrta grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
R2 je -H ili -CH3.
[0078] R3 je -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-C4alkil), -OH, -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0079] R4 je izabran od formula A-D prikazanih u prethodnom tekstu.
[0080] Preostale varijable strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0081] Peta grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
R2 je -H ili -CH3.
[0082] R3 je -H, -F, -Cl, -CF3, -NH2, -NHMe ili -NMe2.
[0083] R4 je i) izborno supstituisani C3-C10karbociklični prsten; ii) C1-C6alifatična grupa (npr., C1-C6alkil ili C2-C6alkenil grupa) koja je supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od JC, izborno supstituisanog, C3-C8nearomatičnog karbociklusa i izborno supstituisanog, 4-10 –članog ne-aromatičnog heterociklusa; ili iii) izborno supstituisani, 4-10 -člani ne-aromatičan heterociklus.
[0084] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0085] Šesta grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
R2 je -H ili -CH3.
[0086] R3 je -H, -F, -Cl, -CF3, -NH2, -NH(CH3) ili -N(CH3)2.
[0087] R4 je izabran od formula A-D prikazanih u prethodnom tekstu.
[0088] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0089] Sedma grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
R2 je -H ili -CH3.
[0090] R3 je -H, -F ili -Cl.
[0091] R4 je i) izborno supstituisani C3-C10karbociklični prsten; ii) C1-C6alifatična grupa (npr., C1-C6alkil ili C2-C6alkenil grupa) koja je supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od JC, izborno supstituisanog, C3-C8nearomatičnog karbociklusa i izborno supstituisanog, 4-10 –članog be-aromatičnog heterociklusa; ili iii) izborno supstituisan, 4-10 -člani ne-aromatičan heterociklus. Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0092] Osma grupa varijabli strukturne formule I je kao što sledi:
R2 je -H ili -CH3.
[0093] R3 je -H, -F ili -Cl.
[0094] R4 je izabran od formula A-D prikazanih u prethodnom tekstu.
[0095] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0096] Deveta grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
R2 je -H.
[0097] R3 je -H ili -Cl.
[0098] R4 je i) izborno supstituisan C3-C10karbociklični prsten; ii) C1-C6alifatična grupa (npr., C1-C6alkil ili C2-C6alkenil grupa) koja je supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od JC, izborno supstituisanog, C3-C8nearomatičnog karbociklusa i izborno supstituisanog, 4-10 –članog ne-aromatičnog heterociklusa; ili iii) izborno supstituisan, 4-10 -člani ne-aromatičan heterociklus.
[0099] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0100] Deseta grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
R2 je -H.
[0101] R3 je -H ili -Cl.
[0102] R4 je izabran od formula A-D prikazanih u prethodnom tekstu.
[0103] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0104] Jedanaesta grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
Svaki od R2 , R3 i R4 je nezavisno kao što je opisan u prvoj, drugoj, trećoj, četvrtoj, petoj, šestoj, sedmoj, osmoj, devetoj ili desetoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0105] Z1 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -F, -Cl, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -CONH2, -CONH(C1-C6alkil) ili -CON(C1-C6alkil)2; i Z2 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2; pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa (npr., predstavljena sa C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -CO2(C1-C6alkil), -NH(C1-C6alkil) i -N(C1-C6alkil)2) izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0106] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0107] Dvanaesta grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
Svaki od R2 , R3 i R4 je nezavisno kao što je opisan u prvoj, drugoj, trećoj, četvrtoj, petoj, šestoj, sedmoj, osmoj, devetoj ili desetoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0108] Z1 je -H, -F, -Cl, C1-C4haloalkil (npr., -CF3), C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil) ili -CN.
[0109] Z2 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2; pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa (npr., predstavljena sa C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH(C1-C6alkil) i -N(C1-C6alkil)2) izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0110] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0111] Trinaesta grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
Svaki od R2 , R3 i R4 je nezavisno kao što je opisan u prvoj grupi, drugoj grupi, trećoj grupi, četvroj grupi, petoj grupi, šestoj grupi, sedmoj grupi, osmoj grupi, devetoj grupi ili desetoj grupi, varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0112] Z1 je -H, -F, -Cl, C1-C4haloalkil (npr., -CF3), C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil) ili -CN.
[0113] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0114] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0115] Četrnaesta grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
Svaki od R2 , R3 i R4 je nezavisno kao što je opisan u prvoj, drugoj, trećoj, četvrtoj, petoj, šestoj, sedmoj, osmoj, devetoj ili desetoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0116] Z1 je -H, -F, -Cl, -CF3, -CH3, ili -CN.
[0117] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0118] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0119] U petnaestoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA), vrednosti varijabli, osim R* , R i R’, strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj, drugoj, trećoj, četvrtoj, petoj, šestoj, sedmoj, osmoj, devetoj, desetoj, jedanaestoj, dvanestoj, trinaestoj ili četrnaestoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA); i, gde je primenljivo:
svaki R* nezavisno je: i) -H; ii) C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi; ili iii) 3-7 –člani karbociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi i C1-C6alkil, pri čemu je svaki alkil izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi; i
R i R’ su svaki nezavisno -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2i -O(C1-C6alkil); ili izborno R’, zajedno sa R5 i atomom azota za koji su vezani, formira 5-7-člani, ne-aromatični, heterociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>.
[0120] Šesnaesta grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
Svaki od JA i JB je nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso i Q1-R5; ili
Izborno dva JA i dva JB , respektivno, zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7 –člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa prstenom za koji su vezani.
[0121] Q1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR’-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2- ili -NRSO2NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0122] Svaki od JC1 i JD1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRbRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NRC(O)Rb, -C(O)NRbRc, -NRC(O)NRbRc, -NRC(O)ORb, -OCONRbRc, -C(O)NRCO2Rb, -NRC(O)NRC(O)ORb, -C(O)NR(ORb), -SO2NRcRb, -NRSO2Rb i -NRSO2NRcRb, ili izborno, dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0123] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (I) i (IA), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu, drugu, treću, četvrtu, petu, šestu, sedmu, osmu, devetu, desetu, jedanaestu, dvanaestu, trinaestu ili četrnaestu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0124] Sedamnaesta grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
R1 je -H.
[0125] R2 je -H, -CH3, -CH2OH ili -NH 2
2. Alternativno R je -H ili -CH2OH.
[0126] R3 je -H, -F, -Cl, C1-4alkil ili C1-4haloalkil. Alternativno, R3 je -H, -F ili -Cl.
[0127] Z1 je -H, -F ili -Cl.
[0128] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi i -O(C1-C4alkil).
[0129] Z3 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi i -O(C1-C4alkil).
[0130] Preostale varijable su kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj grupi varijabli za strukturne formule (IA) i (I) kao što je primenljivo.
[0131] Osamnaesta grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
R1 je -H.
[0132] R2 je -H ili -CH2OH.
[0133] R3 je -H, -F ili -Cl. Alternativno R3 je -F ili -Cl.
[0134] Z1 je -H, -F ili -Cl.
[0135] Z2 i Z3 su -H.
[0136] Preostale varijable su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj grupi varijabli za strukturne formule (IA) i (I).
[0137] Devetnaesta grupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) je kao što sledi:
R5 je: i) -H; ii) izborno supstituisana C1-C6alkil grupa; iii) izborno supstituisan, C3-C7nearomatični karbociklus; iv) izborno supstituisan, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus; v) izborno supstituisana fenil grupa; vi) izborno supstituisan 5-6 –člani heteroaril prsten; ili izborno, zajedno sa R i atomom azota za koji je vezan, formiraju 5-7 -člani, izborno supstituisani ne-aromatični heterociklus; i navedena alkil grupa predstavljena sa R<5>je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NRCO(C1-C4alkil), -CONR(C1-C4alkil), -NRCO2(C1-C4alkil), C3-C7ne-aromatičan karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>; i fenil izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>; i pri čemu je svaki od navedenog karbociklusa, heterociklusa, fenila i heteroarila predstavljen sa R5 nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H, pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0138] R1 , R2 , R3, Z1 , Z2 i Z3 su svaki nezavisno kao što su opisani u sedamnaestoj ili osamnaestoj grupi varijabli u prethodnom tekstu.
[0139] Preostale varijable su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj grupi varijabli za strukturne formule (IA) i (I).
[0140] U nekim primerima izvođenja, varijable strukturnih formula (IA) i (I) su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj grupi varijabli, uz uslov da: R<4>je:
n i m su svaki nezavisno 0 ili 1 kada su prstenovi A i B 3-6-člani; ili n i m su svaki nezavisno 0, 1 ili 2 kada su prstenovi A i B 7-10-člani; i
uz uslov da ako Y1 je veza, tada R5 nije -H niti je C1-C6alifatična grupa; i
uz uslov da ako je svaki Q2 i Q3 nezavisno veza, tada R5 nije -H niti je C1-C6alifatična grupa.
[0141] U sledećem primeru izvođenja, predmetno otkriće je usmereno na upotrebu jedinjenja predstavljenih bilo kojom od strukturnih formula II, III, IV i V, prikazanih u daljem tekstu, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, za bilo koju od upotreba opisanih u prethodnom tekstu:
[0142] Prva grupa varijabli strukturnih formula II - V je kao što sledi:
Z1 je -H, -F, -Cl, C1-C4haloalkil (npr., -CF3), C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil) ili -CN.
[0143] Z2 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2, pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0144] R3 je -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-C4alkil), -OH, -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2. Naročito, R3 je -H, -F, -Cl, -CF3, -NH2, -NH(CH3) ili -N(CH3)2. Naročito, R3 je -H, -Cl ili -F. Naročito, R<3>je -Cl.
[0145] Svaki R i R’ su nezavisno -H ili C1-C6alkil.
[0146] Definicije za prstenove A-D formula II-V, uključujući specifične varijable, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA), pri čemu je svaki od prstenova A-D nezavisno izborno supstituisan, 4-7 –člani prsten.
[0147] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0148] Druga grupa varijabli strukturnih formula II, III, IV i V je kao što sledi:
Z1 je -H, -F, -Cl, -CF3, -CH3ili -CN.
[0149] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0150] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula II-V.
[0151] Treća grupa varijabli strukturnih formula II, III, IV i V je kao što sledi:
Z1 je -H, -F ili -CN.
[0152] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0153] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula II-V.
[0154] Četvrta grupa varijabli strukturnih formula II, III, IV i V je kao što sledi:
Z1 je -H, -F ili -CN.
[0155] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0156] R3 je -H, -Cl ili -F.
[0157] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula II-V.
[0158] Peta grupa varijabli strukturnih formula II, III, IV i V je kao što sledi:
Z1 je -H, -F ili -CN.
[0159] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0160] R3 je -H, -Cl, -F, -CF3,-NH2, -NH(CH3) ili -N(CH3)2.
[0161] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0162] Svaki R8 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0163] Svaki R9 je nezavisno -H ili -CH3.
[0164] R11 i R12 su svaki nezavisno -H ili -CH3.
[0165] R13 i R14 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0166] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula II-V.
[0167] Šesta grupa varijabli strukturnih formula II, III, IV i V je kao što sledi:
Z1 je -H, -F ili -CN.
[0168] Z2 je -H ili izborno supstituisan C1-C6alkil.
[0169] R3 je -H, -Cl ili -F.
[0170] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedo sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0171] Svaki R8 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0172] Svaki R9 je nezavisno -H ili -CH3.
[0173] R11 i R12 su svaki nezavisno -H ili -CH3.
[0174] R13 i R14 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0175] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula II-V.
[0176] U sedmoj grupi varijabli strukturnih formula II-V, vrednosti varijabli, osim R6, R7, R8, R9, R11 , R12 , R13 i R14 , strukturnih formula II-V, uključujući specifične vredsnosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu, drugu, treću ili četvrtu grupu varijabli strukturnih formula II-V; i
R6 i R7 su svaki nezavsino -H ili -C1-C4alkil, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0177] Svaki R8 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0178] Svaki R9 je nezavisno -H ili -C1-C4alkil.
[0179] R11 i R12 su svaki nezavisno -H ili -C1-C4alkil.
[0180] R13 i R14 su svaki nezavisno -H ili -C1-C4alkil, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0181] U osmoj grupi varijabli strukturnih formula II-V, vrednosti za varijable strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula II-V.
[0182] Dato je da kada Q2-R5 je -OR5 ili -NR’R<5>, prsten A je dalje susptituisan sa jednim ili više J<A>koji se razlikuje od -H.
[0183] Dato je da ako Q3 je -C(O)-, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa (npr., C1-C6alkil grupa ili C2-C6alkenil grupa); izborno supstituisan C3-C8ne-aromatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani nearomatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 –člana heteroaril grupa. U jednom primeru izvođenja, C1-C6alifatična grupa je supstituisana sa jednim ili više od JC1 , gde JC1 je nezavisno izabran od: izborno supstituisanog, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa; izborno supstituisane, 6-10-člane karbociklične aril grupe; izborno supstituisanog, 4-8 -članog nearomatičnog heterociklusa; izborno supstituisane, 5-10 –člane heteroaril grupe; -OR<b>; -SR<b>; S(O)Ra; -SO2Ra; -NRbRc; -C(O)Rb; -C(O)ORb; -OC(O)Rb; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; -NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb; -NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO2NRcRb; -NRSO2Rb; i -NRSO2NRcRb; ili izborno dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0184] U devetoj grupi varijabli strukturnih formula II-V, vrednosti za varijable strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvi grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0185] Deseta grupa varijabli strukturnih formula II-V je kao što sledi:
Svaki od JA i JB je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso i Q1-R5; ili
izborno dva JA i dva JB , respektivno, zajedno sa atomom (atomima) za koji su vezani, nezavisno formiraju 5-7 –člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa prstenom za koji su vezani.
[0186] Q1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0187] Q2 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0188] Q3 je nezavisno veza, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR-, -SO2-, -SO2N(R)-, -C(O)NRC(O)O-ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0189] R5 je: i) -H; ii) C1-C6alifatična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više JC1; iii) C3-C8nearomatičan karbociklus ili 6-10 –člana karbociklična aril grupa, svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više J<C1>; ili iv) 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus, ili 5-10 –člana heteroaril grupa, svaki izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više J<D1>.
[0190] Svaki od JC1 i JD1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRbRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NRC(O)Rb, -C(O)NRbRc, -NRC(O)NRbRc, -NRC(O)ORb, -OCONRbRc, -C(O)NRCO2Rb, -NRC(O)NRC(O)ORb, -C(O)NR(ORb), -SO2NRcRb, -NRSO2Rb i -NRSO2NRcRb, ili izborno, dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0191] Prsten A je C3-C8ne-aromatičan karbociklus izborno i nezavisno dalje supstituisan sa jednim ili više od J<A>.
[0192] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu, drugu, treću, četvrtu, petu, šestu, sedmu, osmu ili devetu grupu varijabli strukturnih formula II-V.
[0193] U sledećem primeru izvođenja, predmetno otkriće je usmereno na upotrebu jedinjenja sa strukturnim formulama u daljem tekstu XI(A) ili XI(B), ili njhove farmaceutski prihvatljive soli, za bilo koju od upotreba opisanih u prethodnom tekstu.
[0194] Prva grupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) je kao što sledi:
Prsten A je 5-7 -člani, ne-aromatični karbociklični prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2,-C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil) i -CO2Rb; gde je svaka od navedenih alkil i alkenil grupa je izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten A je 5-7 člani, ne-aromatični karbociklični prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten A je 5-7 –člani karbociklični prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C2alkil), -NH(C1-C2alkil)2, C1-C2alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkoksi, C1-C2haloalkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO2H, i - CO2(C1-C4alkil).
[0195] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0196] Svaki R8 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0197] Svaki R9 je nezavisno -H ili -CH3.
[0198] R11 i R12 su svaki nezavisno -H ili -CH3.
[0199] R13 i R14 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0200] Svaki R i R’ su nezavisno -H ili C1-C6alkil.
[0201] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0202] Druga grupa varijabli za strukturne formule XI(A) i XI(B) je kao što sledi:
Vrednosti prstena A, R, R’, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0203] Varijabla x je 0 ili 1 i varijabla n je 0 ili 1.
[0204] Vrednosti preostalih drugih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0205] Treća grupa varijabli za strukturne formule XI(A) i XI(B) je kao što sledi:
Vrednosti prstena A, R, R’, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u drugoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0206] Q2 je -O-, -NR’-, -CO-, -CO2-, -C(O)NR’-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OCONR’-, -NRSO2-, -SO2NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, Q<2>je -O-, -NH-, -N(CH3)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NR’-, -N(CH3)C(O)NR’-, -NHO2-, -N(CH3)CO2-, -OC(O)NR’-, -NHSO2-, -N(CH3)SO2-, -SO2NH-, -SO2N(CH3)- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0207] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0208] Četvrta grupa varijabli za strukturne formule XI(A) i XI(B) je kao što sledi:
Vrednosti prstena A, Q<2>, R, R’, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u trećoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0209] R5 je nezavisno i) -H; ii) C1-C6-alifatična grupa (npr., C1-C6-alkil ili C2-C6-alkenil grupa) izborno supstituisana sa jednim ili više od J<C1>; iii) C3-C8ne-aromatičan karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više od J<C1>; iv) fenil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više JC1; v) 4-8 člani ne-aromatični heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više JD1 ili vi) 5-6 –člani heteroaril prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>.
[0210] Svaki od JC1 i JD1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra-, -SO2Ra, -NHRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRc, -NHC(O)NHRc, -NHC(O)ORb, -OCONHRc, -NHC(O)NHC(O)ORb, -N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)Rb, -C(O)N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)NHRc, -N(CH3)C(O)ORb, -OCON(CH3)Rc, -C(O)NHCO2Rb, -C(O)N(CH3)CO2Rb, -N(CH3)C(O)NHC(O)ORb, -NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N(CH3)Rb i -N(CH3)SO2Rb.
[0211] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0212] Peta grupa varijabli za strukturu strukturnih formula XI(A) i XI(B) je kao što sledi: Vrednosti Q<2>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u četvrtoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0213] Prsten A je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0214] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0215] Šesta grupa varijabli za strukturne formule XI(A) i XI(B) je kao što sledi:
Vrednosti Q2 , R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u petoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0216] Grupa -[(C)0-1R13R14]-prsten A-Q2-R5 je nezavisno izabrana od jedne prikazane u daljem tekstu:
pri čemu svaki od prstenova A1-A27 je nezavisno i izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata. Pogodni supstituenti su kao što su opisani u gorenjem tekstu za prsten A u prvoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0217] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0218] Sedma grupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) je kao što sledi:
Vrednosti grupe -[CR13R14]x-prsten A-Q1-R5, Q<2>, R, R’, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u šestoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0219] Svaki R5 je nezavisno: i) -H; ii) C1-C6-alifatična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil), -CO2H, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa, fenila, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa i 5-6 –članog heteroarila; ili iii) C3-C7ne-aromatičnog karbociklusa, 4-7 -članog ne-aromatičnog heterociklusa, fenil grupe ili 5-6 –članog heteroaril prstena, od kojih je svaki izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H;
pri čemu je svaka od alkil grupa za supstituente alifatične grupe, karbociklične, heterociklične, fenil i heteroaril grupe predstavljena sa R<5>nezavisno i izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi; i pri čemu svaki od navedenih karbociklusa, fenila, heterociklusa i heteroarila za supstituente C1-C6-alifatične grupe predstavljene sa R5 je nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0220] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0221] Osma grupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) je kao što sledi:
Vrednosti Q2 , R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u sedmoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0222] Grupa -[(C)0-1R13R14]-prsten A-Q2-R5 je nezavisno izabrana od jedne od prikazanih u daljem tekstu
gde je svaki od prstenova A6, A8, A11, A14 i A15 izborno i nezavisno dalje supstituisan.
[0223] R8 je nezavisno halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0224] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0225] Deveta grupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) je kao što sledi:
Vrednosti grupe -[CR13R14]x-prsten A-Q2-R5, Q<2>, R, R’, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u osmoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0226] R5 je: i) -H; ii) izborno supstituisana C1-C6alkil grupa; iii) izborno supstituisan, C3-C7ne-aromatičan karbociklus; ili iv) izborno supstituisan, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus. Svaka od navedenih alkil grupa predstavljena sa R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, izborno supstituisanog, C3-C7ne-aromatičnog karbociklusa i izborno supstituisanog, 4-7 -članog ne-aromatičnog heterociklusa. Svaki od navedenih karbociklusa i heterociklusa predstavljen sa R5, i koji se navode za supstituente C1-C6alkil grupe predstavljene sa R5 je nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H, pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa (npr., predstavljena sa C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil) i -C(O)O(C1-C4alkil)) izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0227] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0228] Deseta grupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) je kao što sledi:
Vrednosti Q2 , R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u sedmoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0229] Grupa -[(C)0-1R13R14]-prsten A-Q2-R5 je nezavisno izabrana od jedne od prikazanih dole:
pri čemu svaki od prstenova A1-A4, A7-A20, A22, A23, A25 i A27 je nezavisno i izborno dalje supstituisan. Pogodni supstituenti su kao što su opisani u prethodnom tekstu za prsten A u prvoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0230] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0231] Jedanaesta grupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) je kao što sledi:
Vrednosti Q<2>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u sedmoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0232] Grupa -[(C)0-1R13R14]-prsten A-Q2-R5 je nezavisno izabrana od jedne od dole prikazanih:
pri čemu je svaki od prstenova A5-A7, A21, A24 i A26 nezavisno i izborno dalje supstituisan. Pogodni supstituenti su kao što su opisani u prethodnom tekstu za prsten A u prvoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0233] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0234] U dvanaestoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), vrednosti varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0235] U trinaestoj grupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), vrednosti varijabli za strukturne formule XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti, svaka i nezavisno su kao što su opisane u daljem tekstu i u šesnaestoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA), ili u trinaestoj grupi varijabli strukturnih formula II-V.
[0236] U sledećem primeru izvođenja, predmetno otkriće je usmereno na upotrebu jedinjenja predstavljenih strukturnom formulom datom u daljem tekstu XII(A) ili XII(B), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za bilo koju od upotreba opisanih u daljem tekstu:
[0237] Prva grupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) je kao što sledi:
Prsten B je 4-7 -člani, ne-aromatični, heterociklični prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil) i -CO2Rb; pri čemu je svaka od navedenih alkil i alkenil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten B je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten B je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2,-NH(C1-C2alkil), -NH(C1-C2alkil)2, C1-C2alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkoksi, C1-C2haloalkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO2H i -CO2(C1-C4alkil).
[0238] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0239] R9 je -H ili -CH3.
[0240] R11 i R12 su svaki nezavisno -H ili -CH3.
[0241] R13 i R14 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0242] Svaki R i R’ su nezavisno -H ili C1-C6alkil.
[0243] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0244] Druga grupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) je kao što sledi:
Vrednosti prstena B, R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0245] Varijabla y = 0 ili 1.
[0246] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0247] Treća grupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) je kao što sledi:
Vrednosti prstena B, R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>i y, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u drugoj grupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0248] Q3 je nezavisno -C(O)-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -C(O)NHC(O)O-, -C(O)N(CH3)C(O)O-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(CH3)- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0249] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0250] Četvrta grupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) je kao što sledi:
Vrednosti prstena B, Q<3>, R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>i y, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u trećoj grupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0251] R5 je nezavisno i) -H; ii) C1-C6-alifatična grupa (npr., C1-C6-alkil ili C2-C6-alkenil grupa) izborno supstituisana sa jednim ili više J<C1>; iii) C3-C8ne-aromatičan karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<C1>; iv) fenil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više J<C1>; v) 4-8 –člani ne-aromatični heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>ili vi) 5-6 –člani heteroaril prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>.
[0252] Svaki od JC1 i JD1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -SORa, -SO b
2Ra, -NHRC, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)R , -NHC(O)Rb, -C(O)NHRc, -NHC(O)NHRc, -NHC(O)ORb, -OCONHRc, -NHC(O)NHC(O)ORb, -N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)Rb, -C(O)N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)NHRc, -N(CH3)C(O)ORb, -OCON(CH3)Rc, C(O)NHCO2Rb, -C(O)N(CH3)CO2Rb, -N(CH3)C(O)NHC(O)ORb, -NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N(CH3)Rb i -N(CH3)SO2Rb.
[0253] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0254] Peta grupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) je kao što sledi:
Vrednosti prstena B, Q<3>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, i y, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u četvrtoj grupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0255] Prsten B je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0256] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0257] Šesta grupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) je kao što sledi:
Vrednost Q<3>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, i y, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u petoj grupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0258] Prsten B je nezavisno izabran od jedne od struktura prikazanih u daljem tekstu: pri čemu je svaki od prstenova B1-B9 izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, svaki od prstenova B1 do B9 je izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C2alkil), -NH(C1-C2alkil)2, C1-C2alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkoksi, C1-C2haloalkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO2H i -CO2(C1-C4alkil).
[0259] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0260] Sedma grupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) je kao što sledi:
Vrednosti prstena B, Q<3>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, i y, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u šestoj grupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0261] Svaki R5 je nezavisno: i) -H; ii) C1-C6-alifatična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil), -CO2H, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa, fenila, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa i 5-6 članog heteroarila; ili iii) C3-C7ne-aromatičan karbociklus, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus, fenil grupa ili 5-6 – člani heteroaril prsten, od kojih je svaki izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H; pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa za supstituente alifatične grupe, karbociklus, heterociklus, fenil i heteroaril grupa predstavljena sa R5 nezavisno i izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi; i pri čemu je svaki od navedenog karbociklusa, fenila, heterociklusa i heteroarila za supstituente C1-C6-alifatične grupe predstavljene sa R5 nezavisno izborno supstituisanim sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0262] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0263] Osma grupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) je kao što sledi:
Vrednosti Q<3>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>i y, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u sedmoj grupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0264] Grupa (prsten B)-Q3-R5 je
pri čemu je prsten B2 izborno i nezavisno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C2alkil), -NH(C1-C2alkil)2, C1-C2alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkoksi, C1-C2haloalkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO2H i -CO2(C1-C4alkil).
[0265] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0266] Deveta grupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) je kao što sledi:
Vrednosti grupe (prsten B)-Q3-R5, Q3 R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, i y, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u osmoj grupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0267] R5 je: i) -H; ii) izborno supstituisana C1-C6alkil grupa; iii) izborno supstituisan, C3-C7ne-aromatičan karbociklus; ili iv) izborno supstituisan, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus, pri čemu je navedena alkil grupa predstavljena sa R<5>izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, izborno supstituisanog, C3-C7ne-aromatičnog karbociklusa i izborno supstituisanog, 4-7 -članog ne-aromatičnog heterociklusa. Svaki od navedenih karbociklusa i heterociklusa predstavljenih sa R5, i navedenih za supstituente C1-C6alkil grupe predstavljene sa R5 je nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H, pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0268] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0269] U desetoj grupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), vrednosti varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0270] U jedanaestoj grupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), vrednosti varijabli za strukturne formule XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u šesnaestoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA), ili u desetoj grupi varijabli strukturnih formula II-V.
[0271] U sledećem primeru izvođenja, predmetno otkriće je generalno usmereno na upotrebu jedinjenja predstavljenih strukturnom formulom u daljem tekstu XIII, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, za bilo koju od upotreba opisanih u prethodnom tekstu.
[0272] Prva grupa varijabli za strukturnu formulu XIII je kao što sledi:
Prsten C je 5-7 -člani, ne-aromatičan, heterocikličan prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2,-C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil) i -CO2Rb; pri čemu je svaka od navedenih alkil i alkenil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten C je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten C je izborno dallje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, -NH2,-NH(C1-C2alkil), -NH(C1-C2alkil)2, C1-C2alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkoksi, C1-C2haloalkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO2H i -CO2(C1-C4alkil).
[0273] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0274] R9 je -H ili -CH3.
[0275] R11 i R12 su svaki nezavisno -H ili -CH3.
[0276] Svaki R i R’ su nezavisno -H ili C1-C6alkil.
[0277] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule XIII, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0278] Druga grupa varijabli strukturne formule XIII je kao što sledi:
Vrednosti prstena C, R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>i R<12>, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu prvoj grupi varijabli strukturne formule XIII.
[0279] R10 je -H ili C1-C6-alkil.
[0280] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule XIII, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0281] Treća grupa varijabli strukturne formule XIII je kao što sledi:
Vrednosti R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturne formule XIII.
[0282] Prsten C je 5-7 –člana, ne-aromatična, heterociklična grupa izborno je dalje supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0283] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule XIII, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0284] Četvrta grupa varijabli strukturne formule XIII je kao što sledi:
Vrednosti R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<10>R<11>i R<12>, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u drugoj grupi varijabli strukturne formule XIII.
[0285] Prsten C je nezavisno izabran od:
pri čemu je svaki od prstenova C1-C5 izborno i nezavisno supstituisan. Pogodni supstituenti su kao što su opisani u prethodnom tekstu za prsten C u prvoj grupi varijabli strukturne formule XIV.
[0286] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule XIII, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0287] U petoj grupi varijabli strukturne formule XIII, vrednosti varijabli za strukturnu formulu XIII, uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0288] U sledećem primeru izvođenja, predmetno otkriće je generalno usmereno na upotrebu jedinjenja predstavljenih strukturnom formulom u daljem tekstu XIV, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za bilo koju od upotreba opisanih u prethodnom tekstu.
[0289] Prva grupa varijabli strukturne formule XIV je kao što sledi:
Prsten D je 4-7 -člani, ne-aromatični, heterociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil) i -CO2Rb;
pri čemu je svaka od navedenih alkil i alkenil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten D je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten D je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2,-NH(C1-C2alkil), -NH(C1-C2alkil)2, C1-C2alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkoksi, C1-C2haloalkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO2H i -CO2(C1-C4alkil).
[0290] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0291] R13 i R14 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0292] Svaki od R i R’ su nezavisno -H ili C1-C6alkil.
[0293] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule XIV, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0294] Druga grupa varijabli strukturne formule XIV je kao što sledi:
Vrednosti za prsten D, R, R’, R<6>, R<7>, R<13>i R<14>, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturne formule XIV.
[0295] Vrednost z je 1.
[0296] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule XIV, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0297] Treća grupa varijabli strukturne formule IV je kao što sledi:
Vrednosti za z, R, R’, R<6>, R<7>, R<13>i R<14>, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u drugoj grupi varijabli strukturne formule XIV.
[0298] Prsten D je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od
pri čemu je svaki od prstenova D1-D7 izborno i nezavisno supstituisan. Pogodni supstituenti su kao što su opisani u prethodnom tekstu za prsten D u prvoj grupi varijabli strukturne formule XIV.
[0299] Svaki Rd je nezavisno -H, C1-C6alkil ili - C(O)(C1-C6alkil), pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstitisana sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, svaki Rd je nezavisno -H ili C1-C6alkil izborno i nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0300] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule XIV, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0301] U četvrtoj grupi varijabli strukturne formule XIV, vrednosti varijabli za strukturnu formulu XIV, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (I) i (IA).
[0302] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja strukturnih formula I-IV i XI-XIV, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, su nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu; i uz uslov da, gde je primenljivo, ako je Y1 veza, tada R5 nije -H, niti je nesupstituisana C1-C6alifatična grupa. Naročito, ako je Y<1>veza, tada je R<5>supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8ne-aromatičan karbociklus; izborno supstituisna, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; i izborno supstituisana, 5-10 –člana heteroaril grupa. Naročito, C1-C6alifatična grupa predstavljena sa R5 je supstituisana sa jednim ili više J<C1>, pri čemu J<C1>je nezavisno izabran od: izborno supstituisanog, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa; izborno supstituisane, 6-10-člane karbociklične aril grupe; izborno supstituisanog, 4-8 –članog ne-aromatičnog heterociklusa; izborno supstituisane, 5-10 –člane heteroaril grupe; -OR<b>; -SR<b>; -S(O)R<a>; -SO2Ra; -NRbRc; -C(O)Rb; -C(O)ORb; -OC(O)Rb; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; -NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb; -NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO2NRcRb; -NRSO2Rb; i -NRSO2NRcRb; ili izborno dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0303] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja strukturnih formula IA-IV i XI-XIV, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, su nezavisno kao što su opisani u prethodnom tekstu; i uz uslov da, gde je primenljivo, ako je Q2 veza, tada R5 nije -H niti je C1-C6alifatična grupa; i uz uslov da ako Q3 je veza, tada R5 nije -H niti je C1-C6alifatična grupa. Naročito, ako su Q2 i Q3 svaki i nezavisno veza, tada je R5 izborno supstituisani C3-C8ne-aromatični karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani nearomatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 -člana heteroaril grupa. Naročito, ako su Q2 i Q3 svaki i nezavisno veza, tada je R5 izborno supstituisan C3-C8ne-aromatičan karbociklus; ili izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus.
[0304] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su svaka od varijabli formula nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu; i
gde:
R4 je:
[0305] Prsten E je C4-C8ne-aromatičan karbociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>.
[0306] Prstenovi F su 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>.
[0307] Svaki od prstenova G1 i G2 je nezavisno 5-10 –člani ne-aromatični premošćeni karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<A>.
[0308] Q2 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0309] R5 je: i) -H; ii) izborno supstituisana C1-C6alkil grupa; iii) izborno supstituisan, C3-C7ne-aromatičan karbociklus; ili iv) izborno supstituisan, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno, zajedno sa R i atomom azota za koji je vezan, formiraju 5-7 -člani, izborno supstituisani ne-aromatični heterociklus. Alkil grupa predstavljena sa R<5>je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, izborno supstituisanog, C3-C7nearomatičnog karbociklusa, i izborno supstituisanog, 4-7 -članog ne-aromatičnog heterociklusa; pri čemu je svaki od navedenih karbociklusa i heterociklusa predstavljen sa R<5>, i naveden za supstituente C1-C6alkil grupe predstavljene sa R5 je nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil),-OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H, pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0310] Svaki od R8 i R9 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0311] R11 , R12 , R13 i R14 su svaki nezavisno -H, halogen ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi; ili izborno, R13 i R14 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju ciklopropan prsten, izborno supstituisan sa jednim ili više metila.
[0312] R21 , R22 , R23 i R24 su svaki nezavisno -H, halogen, -OH ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi.
[0313] x je 0, 1 ili 2.
[0314] r je 1 ili 2.
[0315] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule I, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj od prve do petnaeste grupe varijabli strukturne formule I.
[0316] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja predstavljena strukurnom formulom (I) ili njihove farmaceutski prijhvatljive soli si nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prethodnom pasusu; i prsten F je izabran od bilo kog od prstenova F1-F6:
svaki od prstenova F1-F6 izborno i nezavisno je supstituisan; i
svaki Rf je nezavisno -H ili C1-C6alkil izborno i nezavisno supstituisan sa jedni ili više susptituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi.
[0317] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja predstavljena strukturnom formulom (XIA) ili (XIB), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su kao što su opisani u prethodnom tekstu; i grupa -[C(R13R14)]x-prsten A-Q2-R5 je nezavisno:
gde:
svaki od prstenova A14 i A28 je izborno i nezavisno dalje supstituisan; i
Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (XIA) i (XIB), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj od prve do jedanaeste grupe varijabli strukturnih formula (XIA) i (XIB).
[0318] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja predstavljena strukturnom formulom (XIA) ili (XIB), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prethodnom pasusu; i R5 je izborno supstituisana C1-C6alkil grupa; izborno supstituisan, C3-C7ne-aromatičan karbociklus; ili izborno supstituisan, 4-7 -člani nearomatičan heterociklus; ili izborno, zajedno sa R i atomom azota za koji je vezan, formiraju 5-7 -člani, izborno supstituisani ne-aromatični heterociklus. Naročito, R<5>je izborno supstituisan, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno, zajedno sa R i atomom azota za koji je vezan, formiraju 5-7 -člani, izborno supstituisani ne-aromatični heterociklus.
[0319] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), ili njihove farmaceutski prihavtljive soli, gde:
R4 je:
[0320] Prsten E je C4-C10ne-aromatičan karbociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>.
[0321] Prstenovi F su 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>.
Specifični primeri prstena F obuhvataju:
Dodatni primer obuhvata
Svaki od prstenova F1-F7 izborno i nezavisno je supstituisan. Primeri supstituenata za prsten F (uključujući prstenove F1-F7) obuhvataju halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkoksi i C1-C4alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi i -O(C1-C4alkil).
[0322] Rf je nezavisno -H ili C1-C6alkil izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi.
[0323] R9 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, amino, karboksi, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6cijanoalkil, C2-C6alkoksialkil, C1-C6aminoalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6karboksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi ili C2-C6alkoksialkoksi.
[0324] R11 , R12 , R13 i R14 su svaki nezavisno -H, halogen, ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, okso, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi.
[0325] Izborno, R13 i R14 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju ciklopropan prsten, izborno supstituisan sa jednim ili više metila.
[0326] s je 0, 1 ili 2.
[0327] x je 0, 1 ili 2.
[0328] Preostale varijable su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj od grupa varijabli za strukturne formule (IA) i (I).
[0329] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (I) ili (IA), ili njiihovim farmaceutski prihvatljivim solima, gde:
Prsten E je C4-C8ne-aromatičan karbociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više JA .
[0330] R9 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0331] Druge varijable su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom pasusu.
[0332] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, gde:
R4 je:
[0333] Svaki od prstenova G1-G4 je nezavisno 5-10 –člani ne-aromatični premošćeni prsten izborno salje supstituisan sa jednim ili više J<A>.
[0334] Prsten G5 je 5-10 –člani ne-aromatični premošćeni prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<B>.
[0335] X je -O-, -S- ili -NRg-.
[0336] R8 i R9 su svaki nezavisno-H, halogen, cijano, hidroksi, amino, karboksi, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6cijanoalkil, C2-C6alkoksialkil, C1-C6aminoalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6carboksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi ili C2-C6alkoksialkoksi.
[0337] R13 i R14 su svaki nezavisno -H, halogen ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi.
[0338] Izborno, R13 i R14 , zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju ciklopropan prsten, izborno supstituisan sa jednim ili više metila.
[0339] R21 , R22 , R23, R24 i R25 su svaki nezavisno -H, halogen, -OH, C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi. Naročito, R<21>, R<22>, R<23>, R<24>i R<25>su svaki nezavisno -H, halogen, -OH, C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil).
[0340] Rg je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi.
[0341] q je 0, 1 ili 2; x je 0, 1 ili 2; i r je 1 ili 2.
[0342] Preostale varijable su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj grupi varijabli za strukturne formule (IA) i (I).
[0343] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, gde:
R4 je:
pri čemu su prstenovi G1 i G2 svaki i nezavisno 5-10 –člani ne-aromatičan premošćeni prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>.
[0344] Svaki od R8 i R9 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0345] R21 , R22 , R23 i R24 su svaki nezavisno -H, halogen, -OH ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi.
[0346] Q2 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-. Alternativno Q2 je nezavisno -O-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -CO2SO2-, -P(O)2O- ili -(CR6R7)p-Y1-. Alternativno Q2 je nezavisno –O ili -CO2-.
[0347] U nekim primerima izvođenja, prstenovi E i G (uključujući G1-G5) su izborno i nezavisno dalje supstituisani sa jednim ili više J<A>(za karbociklus) ili J<B>(za heterocikilus), pri čemu je svaki od J<A>i J<B>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, -NCO i Q1-R5, i pri čemu:
Q1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-; i Y1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR’-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2- ili -NRSO2NR’-.
[0348] Alternativno: Q1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-; i Y1 je nezavisno -O-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2- ili -OC(O)NR-.
[0349] U sledećem primeru izvođenja, Q<1>i Y<1>su svaki nezavisno kao što su opisani u prethodnom tekstu u prethodnom pasusu, i:
R5 je nezavisno i) -H; ii) C1-C6-alifatična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više JC1; iii) C3-C8ne-aromatičan karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više JC1; iv) fenil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više J<C1>; v) 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>ili vi) 5-6 člani heteroaril prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>; i svaki J<C1>i J<D1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NHRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRc, -NHC(O)NHRc, -NHC(O)ORb, -OCONHRc, -NHC(O)NHC(O)ORb, -N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)Rb , -C(O)N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)NHRc, -N(CH3)C(O)ORb, -OCON(CH3)Rc, -C(O)NHCO2Rb, -C(O)N(CH3)CO2Rb, -N(CH3)C(O)NHC(O)ORb, -NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N(CH3)Rb i -N(CH3)SO2Rb.
[0350] U nekim specifičnim primerima izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), gde:
R1 je -H.
[0351] R2 je -H, -CH3, -CH2OH ili -NH2. Naročito, R2 je –H ili -CH2OH.
[0352] R3 je -H, -F, -Cl, C1-4alkil ili C1-4haloalkil. Alternativno, R3 je -H, -F ili -Cl.
[0353] Z1 je -H, -F ili -Cl.
[0354] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi i -O(C1-C4alkil).
[0355] Z3 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi i -O(C1-C4alkil).
[0356] R5 je: i) -H; ii) izborno supstituisana C1-C6alkil grupa; iii) izborno supstituisan, C3-C7ne-aromatičan karbociklus; iv) izborno supstituisan, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus; v) izborno supstituisana fenil grupa; vi) izborno supstituisani 5-6 –člani heteroaril prsten; ili izborno, zajedno sa R i atomom azota za koji je vezan, formiraju 5-7 -člani, izborno supstituisani ne-aromatični heterociklus; i navedena alkil grupa predstavljena sa R<5>je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NRCO(C1-C4alkil), -CONR(C1-C4alkil), -NRCO2(C1-C4alkil), C3-C7ne-aromatičnog karbociklusa izborno supstituisanog sa jednim ili više J<E1>, 4-7 -članog ne-aromatičnog heterocikluss izborno supstituisanog sa jednim ili više J<E1>; i fenil izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>; i pri čemu svaki od karbociklusa, heterociklusa, fenila i heteroarila predstavljen sa R5 je nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H, pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0357] Preostale varijable, uključujući R<4>koja obuhvata spiro prsten predstavljen sa prstenovima E i F, ili premošćeni prsten predstavljen sa prstenovima G1-G5, su svaka i nezavisno kao što su opisane u bilo kom od prethodna četiri primera izvođenja.
[0358] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), pri čemu su vrednosti varijabli svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom primeru izvođenja, osim što:
Z2 je -H;
Z3 je -H;
R5 je nezavisno: i) -H ili ii) C1-C6-alkil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil), -CO2H, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa, fenila i 5-6 članog heteroarila; pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa navedena u supstituentima C1-C6-alkil grupe predstavljena sa R5 nezavisno i izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi; i pri čemu svaki od karbociklusa, fenila, heterociklusa i heteroarila naveden u supstituentima C1-C6-alkil grupe predstavljene sa R5 je nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0359] U sledećem primeru izvođenja, svaki od prstenova E, G1-G5 je nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil) i -CO2Rb; pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, svaki od prstenova E, G1-G5 je nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi i C1-C4alkil izborno supstituisanih sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi i -O(C1-C4alkil).
[0360] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, gde:
R4 je:
[0361] Prsten A je ne-aromatičan, 5-10 -člani, premošćeni karbociklus ili heterociklus, ili prsten A i R8 izborno formiraju ne -aromatičan, 5-10 -člani, premošćeni karbociklus ili heterociklus, ili prsten A i R9 izborno formiraju ne-aromatičan, 5-10 -člani, premošćeni karbociklus ili heterociklus, ili prsten A i R11 izborno formiraju ne-aromatičan, 5-10 -člani, premošćeni karbociklus ili heterociklus, pri čemu je svaki navedeni karbociklus nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više J<A>i pri čemu je svaki karbociklus nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više J<B>.
[0362] R1 je -H.
[0363] R2 je -H, -CH3, -CH2OH ili -NH2. Naročito, R2 je –H ili -CH2OH.
[0364] R3 je -H, -F, -Cl, C1-4alkil (npr., -CH3ili -C2H5) ili C1-4haloalkil (npr., -CF3). Alternativno, R3 je -H, -F ili -Cl.
[0365] Z1 je -H, -F ili -Cl.
[0366] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi i -O(C1-C4alkil).
[0367] Z3 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi i -O(C1-C4alkil).
[0368] Q2 je nezavisno -O-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O-, -CO2SO2-ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0369] Y1 je -O-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NRC(O)O-,-NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O- ili -CO2SO2-.
[0370] R5 je : i) -H; ii) izborno supstituisana C1-C6alkil grupa; iii) izborno supstituisan, C3-C7ne-aromatičan karbociklus; iv) izborno supstituisan, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus; v) izborno supstituisana fenil grupa; vi) izborno supstituisani 5-6 –člani heteroaril prsten; ili izborno, zajedno sa R i atomom azota za koji je vezan, formiraju 5-7 -člani, izborno supstituisani ne-aromatičan heterociklus; i navedena alkil grupa predstavljena sa R<5>je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NRCO(C1-C4alkil), -CONR(C1-C4alkil), -NRCO2(C1-C4alkil), C3-C7ne-aromatičnog karbociklusa izborno supstituisanog sa jednim ili više J<E1>, 4-7 -članog ne-aromatičnog heterociklusa izborno supstituisanog sa jednim ili više J<E1>; i fenila izborno supstituisanog sa jednim ili više J<E1>;
pri čemu je svaki od navedenog karbociklusa, heterociklusa, fenila i heteroarila predstavljen sa R5 nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso , C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H, pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0371] Svaki od R8 i R9 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0372] R11 , R12 , R13 i R14 su svaki nezavisno -H, halogen ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi i C1-C6alkoksi.
[0373] Svaki od JA i JB je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil) i -CO2Rb;
pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0374] n je 0 ili 1.
[0375] x je 0 ili 1.
[0376] Preostale varijable su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj grupi varijabli za strukturne formule (IA) i (I).
[0377] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), ili farmaceutski prihvatljivim solima, gde:
R4 je:
[0378] Svaki od prstenova G1-G4 je nezavisno 5-10 –člani ne-aromatični premošćeni karbociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>, i prsten G5 je 5-10 –člani nearomatični premošćeni heterociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<B>.
[0379] X je -O-, -S- ili -NRg-.
[0380] R21 , R22 , R23, R24 i R25 su svaki nezavisno -H, halogen, -OH, C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil).
[0381] Rg je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi.
[0382] q je 0, 1 ili 2.
[0383] r je 1 ili 2.
[0384] Preostale varijable su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prethodnom pasusu.
[0385] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, pri čemu su varijable svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prethodnom pasusu osim onih opisanih u daljem tekstu:
R1 je -H.
[0386] R2 je -H.
[0387] R3 je -H, -F, -Cl, C1-4alkil ili C1-4 haloalkil. Alternativno, R3 je -H, -F ili -Cl.
[0388] Z1 je -H, -F ili -Cl.
[0389] Z2 je -H.
[0390] Z3 je -H.
[0391] X je -O-.
[0392] R5 je -H, izborno supstituisan C1-C6alkil ili izborno supstituisani fenil.
[0393] Svaki R8 je nezavisno -H, halogen, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil ili -O(C1-C4alkil).
[0394] Svaki od R9, R13 i R14 je nezavisno -H ili C1-C4alkil.
[0395] R21 , R22 , R23, R24 i R25 su svaki nezavisno -H, halogen, -OH, C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, C1-C6alkil i -O(C1-C6alkil). Posebno R21 , R22 , R23, R24 i R25 su svaki nezavisno -H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil.
[0396] Svaki od prstenova G1-G5 su nezavisno i izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), C1-C4alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi i C1-C4alkoksi.
[0397] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena sa bilo kojom od strukturnih formula I-V (u daljem tekstu strukturne formule I-IV obuhvataju strukturne formule I, IA, II, III, IV, V i VI) i XI(A)-XIV (u daljem tekstu strukturne formule XI(A)-XIV obuhvataju strukturne formule XIA, XIB, XIIA, XIIB, XIII i XIV), gde
vrednosti varijabli u njima su nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kom od primera izvođenja osim što R<3>je C1-6alkil, kao što je metil ili etil.
[0398] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena bilo kojom od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV, pri čemu su vrednosti varijabli u njima nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kom od primera izvođenja opisanih u prethodnom tekstu, osim što x je 0.
[0399] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena bilo kojom od strukturnih formula I, IA, II, VI, XI(A) i XI(B), gde su vrednosti varijabli u njima nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojim primerima izvođenja opisanim u prethodnom tekstu, osim što je prsten A premošćen.
[0400] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena bilo kojom od strukturnih formula I, IA, II, VI, XI(A) i XI(B), gde su vrednosti varijabli u njiima nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojim primerima izvođenja opisanim u prethodnom tekstu, osim što je Q<2>nezavisno -C(=NR)-, -C(=NR)NR-, -NRC(=NR)NR-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O-, -CO2SO2- ili -(CR6R7)p-Y1-; ili alternativno, Q2 je nezavisno -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O-, -CO2SO2- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0401] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena bilo kojom od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV, gde su vrednosti varijabli u njima nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojim primerima izvođenja opisanim u prethodnom tekstu, uz uslov da kada Q2 je -O- ili -NR-, tada je prsten A dalje supstituisan sa JA osim -H; i uz uslov da ako je Q3 jednako -C(O)-, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8ne-aromatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 –člani ne-aromatični heterociklus; ili izborno supstituisana 5-10 – člana heteroaril grupa. U posebnom primeru izvođenja, kada je Q<2>jednako -O- ili -NR-, tada je prsten A dalje supstituisan sa JA koji se razlikuje od -H na geminalnom položaju -Q<2>R<5>.
[0402] U sledećem primeru izvođenja, predmetno otkriće je usmereno na upotrebu bilo kog jedinjenja izabranog od jedinjenja prikazanih na SL.3, 4, 5, 6, 7 i 8, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za bilo koju od upotreba opisanih u prethodnom tekstu.
[0403] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja su predstavljena bilo kojom od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV, i varijable su svaka nezavisno kao što su prikazane u jedinjenjima sa SL.1-8.
[0404] U sledećem primeru izvođenja, predmetno otkriće je usmereno na upotrebu jedinjenja opisanog u bilo kom od primera izvođenja, uključujući različite grupe varijabli, za strukturne formule I-V i XI(A)-XIV opisane u prethodnom tekstu, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za bilo koju od upotreba opisanih u prethodnom tekstu, uz uslov da kada je R3 jednako -Cl, Z1 je -F, i Z2 je -H, tada R4 nije 2-NH2-cikloheksil.
[0405] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja opisana ovde ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti korišćeni za smanjenje titra virusa u biološkom uzorku (npr. inficirane ćelijske kulture) ili kod ljudi (npr. titar virusa pluća kod pacijenta).
[0406] Termini "stanje posredovano preko virusa gripa", "infekcija gripa", ili "grip", kao što su ovde korišćeni, su korišćeni naizmenično za označavanje bolesti uzorkovane infekcijom virusom gripa.
[0407] Grip je infektivna bolest koja pogađa ptice i sisare uzrokovana virusima gripa. Virusi gripa su RNK virusi familije Orthomyxoviridae, koja sadrži pet rodova: virus gripa A, virus gripa B, virus gripa C, Isavirus i Thogotovirus. Rod virusa gripa A ima jednu vrstu, virus griupa A koji može biti pod-podeljen u različite serotipe na osnovu odgovora antitela na ove viruse: H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 i H10N7. Rod virusa gripa B ima jednu vrstu, virus gripa B. Grip B skoro isključivo inficira ljude i ređi je od gripa A. Rod virusa gripa C ima jednu vrstu, virus gripa C, koja inficira ljude i svinje i može izazvati tešku bolest i lokalne epidemije. Međutim, virus gripa C je ređi od drugih tipova i obično izgleda da izaziva blagu bolest kod dece.
[0408] U nekim primerima izvođenja, grip i virusi gripa su povezani sa virusom gripa A ili B. U nekim primerima izvođenja, grip ili virusi gripa su povezani sa virusom gripa A. U nekim specifičnim primerima izvođenja pronalaska, virus gripa A je H1N1, H2N2, H3N2 ili H5N1.
[0409] Kod ljudi, uobičajeni simptomi gripa su drhtavica, groznica, faringitis, bolovi u mišićima, jaka glavobolja, kašalj, slabost i opšta nelagodnost. Kod ozbiljnih slučajeva, grip izaziva pneumoniju, koja može biti fatalna, naročito kod mlađe dece i starijih. Iako se često meša sa običnom prehladom, grip je mnogo teža bolest i uzrokovan je različitim tipom virusa. Grip može da proizvede mučninu i povraćanje, naročito kod dece, ali ovi simptomi su karakterističniji za nepovezani gastroenteritis, koji je nekada označen kao "stomačni grip" ili "24-časovni grip".
[0410] Simptomi gripa mogu da počnu prilično iznenada jedan do dva dana posle infekcije. Obično su prvi simptomi drhtavica ili osećaj hladnoće, ali groznica je takođe uobičajena rano tokom infekcije, sa telesnim temperaturama u opsegu od 38-39°C (približno 100-103°F). Mnogi ljudi su toliko bolesni da su vezani za krevet nekoliko dana, sa bolovima u celom telu, koji se pogoršavaju u leđima i nogama. http://en.wikipedia.org/wiki/Influenza - cite_note-Merck-0#cite note-Merck-0 Simtomi gripa mogu da obuhvataju: bolove u telu, naročito zglobovima i grlu, ekstremnu hladnoću i groznicu, umor, glavobolju, iritirane vodnjave oči, crvenilo očiju, kože (naročito lica), usta, grla i nosa, abdominalni bol (kod dece sa gripom B). Simptomi gripa su ne-specifični, preklapaju se sa mnogim patogenima (bolest slična gripu). Obično, laboratorijski rezultati su potrebni u cilju potvrde dijagnoze.
[0411] Termini, "bolest", "poremećaj", i "stanje" se mogu koristiti naizmenično ovde za označavanje medicinskog ili patološkog stanja posredovanog preko virusa gripa.
[0412] Kao što su ovde korišćeni, termini "subjekat" i "pacijent" su korišćeni naizmenično. Termini "subjekat" i "pacijent" označavaju životinju (npr., pticu kao što je kokoška, prepelica ili ćurka, ili sisar), naročito "sisar" uključujući ne-primata (npr., kravu, svinju, konja, ovcu, zeca, zamorče, pacova, mačku, psa i miša) i primata (npr., majmuna, šimpanzu i čoveka), i naročito čoveka. U jednom primeru izvođenja, subjekat je ne-humana životinja kao što je životinja sa farme (npr., konj, krava, svinja ili ovca), ili kućni ljubimac (npr., pas, mačka, zamorče ili zec). U poželjnom primeru izvođenja, subjekat je "čovek".
[0413] Termin "biološki uzorak", kao što je ovde korišćen, obuhvata, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte; materijal dobijen biopsijom od sisara ili njegove ekstrakte; krv, pljuvačku, urin, feces, semenu tečnost, suze, ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte.
[0414] Kao što je ovde korišćen, "multiplicitet infekcije" ili "MOI" je odnos infektivnih agenasa (npr. faga ili virusa) prema ciljnim mestima infekcije (npr. ćeliji). Na primer, kada navodimo grupu ćelija inokulisanu sa infektivnim virusnim česticama, multiplicitet infekcije ili MOI je odnos definisan brojem infektivnih virusnih čestica nagomilanih u komorici podeljen brojem ciljnih ćelija prisutnih u toj komorici.
[0415] Kao što je ovde korišćen termin "inhibicija replikacije virusa gripa" obuhvata smanjenje količine replikacije virusa (npr. smanjenje za najmanje 10 %) i potpuno zaustavljanje replikacije virusa (tj., 100% smanjenje u količini replikacije virusa). U nekim primerima izvođenja, replikacija virusa gripa je inhibirana za najmanje 50%, najmanje 65%, najmanje 75%, najmanje 85%, najmanje 90%, ili najmanje 95%.
[0416] Replikacija virusa gripa može biti merena pomoću bilo kog pogodnog postupka poznatog u tehnici. Na primer, može biti meren titar virusa gripa u biološkom uzorku (npr. inficiranoj ćelijskoj kulturi) ili kod ljudi (npr. titar virusa pluća kod pacijenta). Naročito, za analize na bazi ćelija, u svakom slučaju ćelije su kultivisane in vitro, virus je dodat u kulturu u prisustvu ili odsustvu test agensa, i posle pogodnog vremena procenjena je krajnja tačka zavisna od virusa. Za tipične analize, mogu se koristiti Madin-Darby ćelije bubrega psa (MDCK) i soj gripa adaptiran na standardnu kulturu tkiva, A/Puerto Rico/8/34. Prvi tip ćelijske analize koji se može koristiti u pronalasku zavisi od smrti inficiranih ciljnih ćelija, proces pod nazivom citopatski efekat (CPE), gde virusna infekcija izaziva isrcrpljivanje ćelijskih resursa i konačno lizu ćelije. U prvom tipu ćelijske analize, niska frakcija ćelija u komoricama mikrotitarske ploče je inificirana (tipično 1/10 do 1/1000), virus je ostavljen sa prođe kroz nekoliko ciklusa replikacije tokom 48-72 časa, zatim je merena količina ćelijske smrti upotrebom smanjenja u sadržaju ćelijskog ATP-a u poređenju sa neinficiranim kontrolama. Drugi tip ćelijske analize koji se može koristiti u pronalasku zavisi od multiplikacije RNK molekula specifičnih za virus u inficiranim ćelijama, sa nivoima RNK koji se direktno mere upotrebom postupka hibridizacije granatog lanca DNK (bDNK). U drugom tipu ćelijske analize, nizak broj ćelija je početno inficiran u komoricama mikrotitarske ploče, pri čemu je omogućeno da se virus replicira u inficiranim ćelijama i prenosi na dodatne runde ćelija, zatim su ćelije lizirane i meren je sadržaj virusne RNK. Ova analiza je rano zaustavljena, obično posle 18-36 časova, dok su sve ciljne ćelije još uvek vijabilne. Virusna RNK je kvantitativno određena hibridizacijom sa specifičnim oligonukleotidnim probama fiksiranim za komorice ploče za analizu, zatim amplifikacijom signala putem hibridizacije sa dodatnim probama vezanim za reporter enzim.
[0417] Kao što je ovde korišćen, "titar virusa" je mera koncentracije virusa. Testiranje titra može da koristi serijsko razblaženje za dobijanje približne kvantitativne informacije iz analitičkog postupka koja suštinski samo procenjuje kao pozitivan ili negativan. Titar odgovara najvećem faktoru razblaženja koji i dalje proizvodi pozitivno očitavanje; na primer, pozitivna očitavanja u prvih 8 serijskih dvostrukih razblaženja prevode u titar od 1:256. Specifičan primer je titar virusa. Da bi se odredio titar, biće pripremljeno nekoliko razblaženja, kao što su 10<-1>, 10<-2>, 10<-3>,...,10<-8>. Najniža koncentracija virusa koja još uvek inficira ćelije je titar virusa.
[0418] Kao što su ovde korišćeni, termini "lečiti", "tretman" i "lečenje" označavaju terapeutske i profilaktičke tretmane. Na primer, terapeutski tretmani obuhvataju smanjenje ili poboljšanje napredovanja, težine i/ili trajanja stanja posredovanih preko virusa gripa, poboljšanje jednog ili više simptoma (naročito, jednog ili više primetnih simptoma) stanja posredovanih preko virusa gripa, koje je rezultat primene jedne ili više terapija (npr., jednog ili više terapeutskih sredstava kao što je jedinjenje ili kompozicija prema pronalasku). U speifičnim primerima izvođenja, terapeutski tretman obuhvata poboljšanje najmanje jednog merljivog fizičkog parametra stanja posredovanog preko virusa gripa. U drugim primerima izvođenja terapeutski tretman obuhvata inhibiciju napredovanja stanja posredovanog preko virusa gripa, bilo fizički pomoću, npr., stabilizacije primetnog simptoma, fiziološki putem, npr., stabilizacije fizičkog parametra, ili oba. U drugim primerima izvođenja terapeutski tretman obuhvata smanjenje ili stabilizaciju infekcija posredovanih preko virusa gripa. Antivirusni lekovi mogu biti korišćeni u zajednici za lečenje ljudi koji su već imali grip za smanjenje težine simptoma i smanjenje broja dana tokom kojih su bolesni.
[0419] Termin "hemoterapija" označava upotrebu lekova, npr. lekova malih molekula (pre nego "vakcina") za lečenje poremećaja ili bolesti.
[0420] Termini "profilaksa" ili "profilaktička upotreba" i "profilaktički tretman" kao što su ovde korišćeni, označavaju bilo koju medicinsku ili zdravstvenu proceduru čija je svrha da spreči, pre nego leči ili izleči bolest. Kao što su ovde korišćeni, termini "sprečiti", "prevencija" i "sprečavanje" označavaju redukciju rizika od sticanja ili razvijanja datog stanja ili redukciju ili inhibiciju ponovne pojave navedenog stanja kod subjekta koji nije bolestan, ali koji je bio ili može biti blizu osobe sa bolešću. Termin "hemoprofilaksa" označava upotrebu lekova, npr. lekova malih molekula (pre nego "vakcina") za prevenciju poremećaja ili bolesti.
[0421] Kao što je ovde korišćena, profilaktička upotreba obuhvata upotrebu u situacijama u kojima je detektovana epidemija, za sprečavanje zaraze ili širenja infekcije u mestima gde mnogo ljudi koji su u riziku od ozbiljnih komplikacija od gripa žive u bliskom kontaktu sa svakim drugim (npr. u bolničkom odeljenju, centru dnevne nege, zatvoru, staračkom domu, itd). Ona takođe obuhvata upotrebu među populacijama koje zahtevaju zaštitu od gripa, ali koje ili nisu dobile zaštitu posle vakcinacije (npr. zbog slabog imunog sistema), ili kada im je vakcina nedostupna, ili kada nisu primili vakcinu zbog sporednih efekata. Ona takođe obuhvata upotrebu u toku dve nedelje posle vakcinacije, s obzirom na to da u toku tog vremena vakcina je još uvek neefikasna. Profilaktička upotreba takođe može da obuhvata lečenje osobe koja nije bolesna od gripa ili za koju se smatra da nije u visokom riziku za komplikacije, u cilju smanjenja šansi od dobijanja infekcije gripa i njenog prenošenja na osobu koja je u visokom riziku, a u bliskom kontaktu sa njim (na primer, zdravstveni radnici, radnici u staračkom domu, itd).
[0422] Prema US CDC, "epidemija" gripa je definisana kao iznenadno povećanje akutne febrilne respiratorne bolesti (AFRI) koja se javlja unutar perioda od 48 do 72 časa, u grupi ljudi koji su u međusobnoj neposrednoj blizini (npr. u istoj oblasti objekta za život uz tuđu pomoć, u istom domaćinstvu, itd.) iznad normalne osnovne stope ili kada je bilo koji subjekat u populaciji koji se analizira pozitivan na test za grip. Jedan slučaj potvrđenog gripa pomoću bilo kog postupka testiranja smatra se epidemijom.
[0423] "Klaster" je definisan kao grupa od tri ili više klasa AFRI koji se javljaju unutar perioda od 48 do 72 časa, u grupi ljudi koji su u međusobnoj neposrednoj blizini (npr. u istoj oblasti objekta za život uz pomoć, u istom domaćinstvu, itd).
[0424] Kao što je ovde korišćen, "indkesni slučaj", "primarni slučaj" ili "pacijent nula" je početni pacijent u uzorku populacije epidemiološkog ispitivanja. Kada je korišćen generalno za označavanje takvih pacijenata u epidemiološkim istraživanjima, termin nije označen velikim slovima. Kada je termin korišćen za specifičnu osobu umesto imena te osobe u uzveštaju o specifičnom ispitivanju, termin je označen velikim početnim slovima kao Pacijent Nula. Često naučnici traže indeksni slučaj da bi odredili kako se bolest raširila i koji rezervoar drži bolest između epidemija. Obratiti pažnju da je indeksni slučaj prvi pacijent koji ukazuje na postojanje epidemije. Raniji slučajevi mogu biti nađeni i obeleženi su kao primarni, sekundarni, tercijarni, itd.
[0425] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su za upotrebu kao preventivna mera za pacijenta, naročito čoveka, koji ima predizpoziciju za komplikacije koje su rezultat infekcije virusom gripa. Termin "preventivan" kao što je ovde korišćen kao na primer u preventivnoj upotrebi, "preventivno", itd, je profilaktička upotreba u situacijama u kojima je potvrđen "indeksni slučaj" ili "epidemija", u cilju sprečavanja širenja infekcije kod ostatka zajednice ili populacione grupe.
[0426] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su za upotrebu kao "preventivna" mera za članove zajednice ili populacione grupe, naročito ljude, u cilju sprečavanja širenja infekcije.
[0427] Kao što je ovde korišćena, "efikasna količina" označava količinu dovoljnu da izazove željeni biološki odgovor. U predmetnom pronalasku željeni biološki odgovor je inhibicija replikacije virusa gripa, smanjenje količine virusa gripa ili smanjenje ili poboljšanje težine, trajanja, napredovanja, ili početka infekcije virusom gripa, sprečavanje napredovanja infekcije virusima gripa, sprečavanje ponovne pojave, razvoja, početka ili napredovanja simptoma povezanog sa infekcijom virusom gripa, ili pojačanje ili poboljšanje profilaktičkog ili terapeutskog efekta (efekata) druge terapije korišćene protiv infekcija gripa. Tačna količina jedinjenja primenjenog na subjekta zavisiće od načina primene, tipa i težine infekcije i od karakteristika subjekta, kao što su opšte zdravstveno stanje, starost, pol, telesna težina i tolerancija na lekove. Stručnjak iz date oblasti tehnike će moći da odredi odgovarajuće doze u zavisnosti od ovih i drugih faktora. Kada se ko-primenjuje sa drugim antivirusnim sredstvima, npr., kada se koprimenjuje sa lekovima protiv gripa, "efikasna količina" drugog sredstva će zavisiti od tipa leka koji se koristi. Pogodne doze su poznate za odobrena sredstva i može ih podesiti stručnjak iz date oblasti tehnike prema stanju subjekta, tipa stanja (jednog ili više) koje leči i količine jedinjenja koje je ovde opisano koja se koristi. U slučajevima gde količina nije izričito navedena, trebalo bi pretpostaviti efikasnu količinu. Na primer, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti primenjivana na subjekta u opsegu doza od između približno 0.01 do 100 mg/kg telesne težine/dan za terapeutski ili profilaktički tretman.
[0428] Generalno, režimi doziranja mogu biti izabrani u skladu sa različitim faktorima uključujući poremećaj koji se leči i težinu poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifičnu kompoziciju koja se koristi; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu pacijenta; vreme primene, put primene i stopu izlučivanja specifičnog jedinjenja koje se koristi; funkciju bubrega i jetre subjekta; i određeno jedinjenje ili njegovu so koja se koristi, trajanje tretmana; lekove korišćene u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim korišćenim jedinjenjem, i slične faktore koji su dobro poznati u medicinskoj nauci. Stručnjak iz date oblasti tehnike može lako da odredi i prepiše efikasnu količinu jedinjenja opisanih ovde potrebnih za lečenje, prevenciju, inhibiciju (potpunu ili delimičnu) ili zaustavljanje napredovanja bolesti.
[0429] Doze jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti u opsegu od između oko 0.01 do oko 100 mg/kg telesne težine/dan, oko 0.01 do oko 50 mg/kg telesne težine/dan, oko 0.1 do oko 50 mg/kg telesne težine/dan, ili oko 1 do oko 25 mg/kg telesne težine/dan. Razume se da se ukupna količina na dan može primenjivati u jednoj dozi ili se može primenjivati u višestrukim dozama, kao što je dva puta na dan (npr., svakih 12 čaova), tri puta na dan (npr., svakih 8 časova) ili četiri puta na dan (npr., svakih 6 časova).
[0430] Za terapeutski tretman, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti primenjivana na pacijenta unutar, na primer, 48 časova (ili unutar 40 časova, ili manje od 2 dana, ili manje od 1.5 dan, ili unutar 24 časa) od početka simptoma (npr., nazalna kongestija, bol u grlu, kašalj, bolovi, umor, glavobolja i drhtavica/znojenje). Terapeutski tretman može da traje bilo koje pogodno vreme trajanja, na primer, 5 dana, 7 dana, 10 dana, 14 dana, itd. Za profilaktički tretman u toku epidemije u zajednici, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti primenjivana na pacijenta unutar, na primer, 2 dana od početka simptoma u indeksnom slučaju, i može se nastaviti sa primenom tokom bilo kog pogodnog trajanja, na primer, 7 dana, 10 dana, 14 dana, 20 dana, 28 dana, 35 dana, 42 dana, itd.
[0431] Različiti tipovi postupaka primene se mogu koristiti, i detaljno su opisani u daljem tekstu pod delom označenim naslovom "Postupci primene."
Kombinovana terapija
[0432] Efikasna količina se može postići upotrebom jedinjenja prema bilo kojoj od strukturnih formula I-V (npr., strukturnih formula I, IA, II, III, IV i V) i XI(A)-XIV (npr., strukturnih formula XIA, XIB, XIIA, XIIB, XIII i XIV) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr., hidrata) pojedinačno ili u kombinaciji sa dodatnim pogodnim terapeutskim sredstvom, na primer, antivirusnim sredstvom ili vakcinom. Kada je korišćena "kombinovana terapija", efikasna količina se može postići upotrebom prve količine jedinjenja prema bilo kojoj od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr., hidrata), i druge količine dodatnog pogodnog terapeutskog sredstva (npr. antivirusnog sredstva ili vakcine).
[0433] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje bilo koje od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV, i dodatno terapeutsko sredstvo, su svaki primenjen u efikasnoj količini (tj., svaki u količini koja bi bila terapeutski efikasna ako se primenjuje pojedinačno). U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje bilo koje od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV, i dodatno terapeutsko sredstvo, su svaki primenjen u količini koja sama ne obezbeđuje terapeutski efekat (pod-terapeutska doza). U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje bilo koje od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV može biti primenjivano u efikasnoj količini, dok se dodatno terapeutsko sredstvo primenjuje u pod-terapeutskoj dozi. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje bilo koje od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV može biti primenjivano u pod-terapeutskoj dozi, dok se dodatno terapeutsko sredstvo, na primer, pogodno sredstvo za lečenje kancera primenjuje u efikasnoj količini.
[0434] Kao što su ovde korišćeni, termini "u kombinaciji" ili "ko-primena" mogu se koristiti naizmenično za označavanje upotrebe više od jedne terapije (npr., jednog ili više profilaktičkih i/ili terapeutskih sredstava). Upotreba termina ne ograničava redosled u kome se terapije (npr., profilaktička i/ili terapeutska sredstva) primenjuju na subjekta.
[0435] Koprimena obuhvata primenu prve i druge količine jedinjenja koprimene na uglavnom istovremeni način, kao što je u jednoj farmaceutskoj kompoziciji, na primer, kapsuli ili tableti koja ima fiksirani odnos prve i druge količine, ili u višestrukim, posebnim kapsulama ili tabletama za svaku od količina. Pored toga, takva koprimena takođe obuhvata upotrebu svakog jedinjenja na uzastopni način po bilo kom redosledu.
[0436] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja i kompozicije koje su ovde opisane su za upotrebu u kombinovanoj terapiji za inhibiciju replikacije virusa gripa u biološkim uzorcima ili pacijentima, ili za lečenje ili prevenciju infekcija vurusom gripa kod pacijenata upotrebom jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija bilo koje od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV. Prema tome, farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane takođe obuhvataju one koje sadrže inhibitor replikacije virusa gripa opisan ovde u kombinaciji sa antivirusnim jedinjenjem koje ispoljava aktivnost protiv virusa gripa.
[0437] Jedinjenja i kompozicije opisane ovde takođe mogu biti za upotrebu u kombinovanoj hemoterapiji. Ovo može da obuhvata jedinjenje ili kompoziciju bilo koje od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV ili kombinaciju jedinjenja ili kompozicije opisane ovde sa drugim anti-virusnim sredstvom i vakcinaciju sa vakcinom protiv gripa.
[0438] Kada ko-primena obuhvata posebnu primenu prve količine jedinjenja bilo koje strukturne formule I-V i XI(A)-XIV i drugu količinu dodatnog terapeutskog sredstva, jedinjenja se primenjuju dovoljno vremenski blizu da bi imala željeni terapeutski efekat. Na primer, vremenski period između svake primene koji može da ima za rezultat željeni terapeutski efekat, može da se kreće u opsegu od nekoliko minuta do nekoliko časova i može se odrediti uzimajući u obzir osobine svakog jedinjenja kao što su potencija, rastvorljivost, biodostupnost, polu-život u plazmi i kinetički profil. Na primer, jedinjenje bilo koje od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV i drugo terapeutsko sredstvo mogu se primenjivati po bilo kom redosledu unutar oko 24 časa međusobno, unutar oko 16 časova međusobno, unutar oko 8 časova međusobno, unutar oko 4 časa međusobno, unutar oko 1 časa međusobno ili unutar oko 30 minuta međusobno.
[0439] Naročito, prva terapija (npr., profilaktičko ili terapeutsko sredstvo kao što je jedinjenje prema pronalasku) može se primenjivati pre (npr., 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 čas, 2 časa, 4 časa, 6 časova, 12 časova, 24 časa, 48 časova, 72 časa, 96 časova, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja ili 12 nedelja pre), istovremeno sa ili posle (npr., 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 čas, 2 časa, 4 časa, 6 časova, 12 časova, 24 časa, 48 časova, 72 časa, 96 časova, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja ili 12 nedelja posle) primene druge terapije (npr., profilaktičko ili terapeutsko sredstvo kao što je sredstvo protiv kancera) na subjekta.
[0440] Razume se da postupak ko-primene prve količine jedinjenja bilo koje od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV i druge količine dodatnog terapeutskog sredstva može imati za rezultat pojačani ili sinergistički terapeutski efekat, pri čemu je kombinovani efekat veći od aditivnog efekta koji bi bio rezultat posebne primene prve količine jedinjenja bilo koje od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV i druge količine dodatnog terapeutskog sredstva.
[0441] Kao što je ovde korišćen, termin "sinergistički" označava kombinaciju jedinjenja opisanog ove i druge terapije (npr., profilaktičko ili terapeutsko sredstvo), koja je efikasnija od aditivnih efekata terapija. Sinergistički efekat kombinovanih terapija (npr., kombinacije profilaktičkih ili terapeutskih sredstava) može da omogući upotrebu nižih doza jedne ili više terapija i/ili ređu primenu navedenih terapija na subjekta. Sposobnost da se koriste niže doze terapije (npr., profilaktičko ili terapeutsko sredstvo) i/ili da se navedena terapija primenjuje ređe može da smanji toksičnost povezanu sa primenom navedene terapije na subjekta bez smanjenja efikasnosti navedene terapije u prevenciji, menadžmentu ili lečenju poremećaja. Pored toga, sinergistički efekat može imati za rezultat poboljšanu efikasnost sredstava u prevenciji, menadžmentu ili lečenju poremećaja. Konačno, sinergistički efekat kombinovanih terapija (npr., kombinacija profilaktičkih ili terapeutskih sredstava) može da izbegne ili smanji štetne ili neželjene sporedne efekte povezane sa upotrebom bilo koje od terapija pojedinačno.
[0442] Kada je kombinovana terapija upotrebom jedinjenja bilo koje od strukturnih formula I-V i XI(A)-XIV u kombinaciji sa vakcinom protiv gripa, oba terapeutska sredstva mogu biti primenjivana tako da vremenski period između svake primene može biti duži (npr. dani, nedelje ili meseci).
[0443] Prisustvo sinergističkog efekta može biti određeno upotrebom pogodnih postupaka za procenu interakcije sa lekom. Pogodni postupci obuhvataju, na primer, sigmoidnu-Emax jednačinu (Holford, N.H.G. i Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), jednačinu Loewe aditivnosti (Loewe, S. i Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) i jednačinu srednjeg-efekta (Chou, T.C. i Talalay, P., Adv. Enzyme Regul.
22: 27-55 (1984)). Svaka jednačina navedena u prethodnom tekstu može biti primenjena sa eksperimentalnim podacima da bi se generisao odgovarajući grafikon da bi se pomoglo u proceni efekata kombinacije leka. Odgovarajući grafikoni koji odgovaraju grafikonima povezanim sa jednačinama navedenim u prethodnom tekstu su krive koncentracije-efekta, izobologram kriva i kriva kombinovanog indeksa, respektivno.
[0444] Specifični primeri koji mogu biti ko-primenjivani sa jedinjenjem opisanim ovde obuhvataju inhibitore neuraminidaze, kao što je oseltamivir (Tamiflu®) i Zanamivir (Rlenza®), blokatore virusnih jonskih kanala (M2 protein), kao što su amantadin (Symmetrel®) i rimantadin (Flumadine®), i antivirusne lekove opisane u WO 2003/015798, uključujući T-705 koji je u razvoju od strane Toyama Chemical of Japan. (videti takođe Ruruta et al., Antiviral Reasearch, 82: 95-102 (2009),"T-705 (flavipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections.") U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti ko-primenjivana sa trandicionalnom vakcinom protiv gripa.
Jedinjenja pronalaska
[0445] Sledeći apsekt otkrića je generalno povezan sa jedinjenjima. U jednom primeru izvođenja, otkriće je generalno povezano sa jedinjenjima predstavljenim strukturnom formulom (IA) ili (I), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima:
[0446] Prva podgrupa varijabli strukturnih formula (I) i (IA) za jedinjenja koja su ovde opisana je kao što sledi:
R1 je -H, C1-C6alkil, -S(O)2-R" ili -C(O)OR". Naročito, R1 je -H ili S(O)2-R". Naročito, R1 je -H ili -S(O)2-(fenil), pri čemu je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkil i C1-C6haloalkil. Naročito, fenil je izborno supstituisan sa jednim ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od -CH3i -CF3(npr., na njegovom para položaju). Naročito, R<1>je -H ili C1-6alkil. Naročito, R1 je -H.
[0447] R4 je:
[0448] R" je nezavisno: i) C1-C6-alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi; ili ii) C3-C6karbociklična grupa, 5-6 –člana heteroaril grupa ili fenil grupa, svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, nitro, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6cijanoalkil, C1-C6hidroksialkil, C2-C6alkoksialkil, C1-C6aminoalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi. Naročito, R" je nezavisno izborno supstituisana, 5-6 –člana heteroaril grupa ili izborno supstituisana fenil grupa. Naročito, R" je nezavisno fenil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkil i C1-C6haloalkil.
[0449] Vrednosti Z1 , Z2 , Z3, Q1 , Q2 , Q3, Y1 , prstenovi A-D, R<*>, R, R’, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R9, R10, R11 , R12 , R13, R14 , Ra, Rb, Rc, Ra, JA , JB , JC1 , JD1 i JE1 , uključujući specifične vrednosti i supstituente za njih, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj grupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I) za postupak prema pronalasku.
[0450] Vrednost p je nezavisno 1, 2, 3 ili 4. Naročito, p je nezavisno 1 ili 2.
[0451] Kada su prstenovi A i B 3-6-člani, n i m su svaki nezavisno 0 ili 1; i k je nezavisno 0, 1 ili 2. Alternativno, kada su prstenovi A i B 7-10-člani, n i m, su svaki nezavisno 0, 1 ili 2; i k je nezavisno 0, 1 ili 2.
[0452] Vrednosti x i y su svaki nezavisno 0, 1 ili 2.
[0453] Vrednost z je 1 ili 2.
[0454] Uslov je da ako je Y1 veza, tada R5 nije -H, niti je nesupstituisana C1-C6alifatična grupa. Naročito, ako je Y<1>veza, tada je R<5>supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8ne-aromatičan karbociklus; izborno supstituisana 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 –člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 –člana heteroaril grupa. Naročito, C1-C6alifatična grupa predstavljena sa R5 je supstituisana sa jednim ili više J<C1>, gde je J<C1>nezavisno izabran od: izborno supstituisanog, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa; izborno supstituisane, 6-10-člane karbociklične aril grupe; izborno supstituisanog, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa; izborno supstituisane, 5-10 –člane heteroaril grupe; -OR<b>; -SR<b>; -S(O)R<a>; -SO2Ra; -NRbRc; -C(O)Rb; -C(O)ORb; -OC(O)Rb; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; -NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb; -NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO2N(R)Rb; -NRSO2Rb; i -NRSO2NRRb; ili izborno dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0455] Uslov je da ako su Q2 i Q3 svaki i nezavisno veza, tada je R5 izborno supstituisan C3-C8ne-aromatičan karbociklus; izborno supstituisana 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 – člana heteroaril grupa. Naročito, ako su Q<2>i Q<3>svaki i nezavisno veza, tada je R<5>izborno supstituisan C3-C8ne-aromatičan karbociklus; ili izborno supstituisan, 4-8 -člani nearomatičan heterociklus.
[0456] Alternativno uslov je da ako su prstenovi A i B svaki i nezavisno 5- ili 6-člani, R<1>i R<2>su oba -H, R3 je -Cl, Z2 je -H, i Z1 je -F, tada Q2-R5 i Q3-R5, respektivno, nisu -H; i uslov je da grupa prstena BQ3-R nije N-metil-3-pirolidinil
[0457] Druga podgrupa varijabli strukturnih formula (IA) i (I) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
R2 je -H ili -CH3.
[0458] R3 je-H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-C4alkil), -OH, -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0459] R4 je izabran od formula A-D prikazanih u prethodnom tekstu.
[0460] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (IA) i (I), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0461] Treća podgrupa varijabli strukturne formule I za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
R2 je-H ili -CH3.
[0462] R3 je-H, -F, -Cl, -CF3, -NH2, -NH(CH3) ili -N(CH3)2.
[0463] R4 je izabran od formula A-D prikazanih u prethodnom tekstu.
[0464] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (IA) i (I), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0465] Četvrta podgrupa varijabli strukturnih formula (IA) i (I) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
R2 je-H ili -CH3.
[0466] R3 je-H, -F ili -Cl.
[0467] R4 je izabran od formula A-D prikazanih u prethodnom tekstu.
[0468] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (IA) i (I), uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0469] Peta podgrupa varijabli strukturnih formula (IA) i (I) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
R2 je-H.
[0470] R3 je-H ili -Cl.
[0471] R4 je izabran od formula A-D prikazanih u prethodnom tekstu.
[0472] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (IA) i (I), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0473] Šesta podgrupa varijabli strukturnih formula (IA) i (I) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Svaki od R2 , R3 i R4 je nezavisno kao što je opisan u prvoj podgrupi, drugoj podgrupi, trećoj podgrupi, četvrtoj podgrupi ili petoj podgrupi, varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0474] Z1 je -H, Cl-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -F, -Cl, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -CONH2, -CONH(C1-C6alkil) ili -CON(C1-C6alkil)2; i Z2 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2; pri čemu
svaka od navedenih alkil grupa (npr., predstavljenih sa C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -CO2(C1-C6alkil), -NH(C1-C6alkil) i -N(C1-C6alkil)2) je izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0475] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (IA) i (I), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0476] Sedma podgrupa varijabli strukturnih formula (IA) i (I) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Svaki od R2 , R3 i R4 je nezavisno kao što je opisan u prvoj podgrupi, drugoj podgrupi, trećoj podgrupi, četvroj podgrupi ili petoj podgrupi, varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0477] Z1 je -H, -F, -Cl, -CF3, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil) ili -CN; i Z2 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2, pri čemu je svaka od navedenih alkil grupa (npr., predstavljenih sa C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH(C1-C6alkil) i -N(C1-C6alkil)2) izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0478] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (IA) i (I), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom za prvu podgrupu varijabli.
[0479] Osma podgrupa varijabli strukturnih formula (IA) i (I) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Svaki od R2 , R3 i R4 je nezavisno kao što je opisan u prvoj podgrupi, drugoj podgrupi, trećoj podgrupi, četvrtoj podgrupi ili petoj podgrupi, varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0480] Z1 je -H, -F, -Cl, C1-C4haloalkil (npr., -CF3), C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil) ili -CN.
[0481] Z2 je -H ikli C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0482] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (IA) i (I), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli.
[0483] Deveta podgrupa varijabli strukturnih formula (IA) i (I) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Svaki od R2 , R3 i R4 je nezavisno kao što je opisan u prvoj podgrupi, drugoj podgrupi, trećoj podgrupi, četvroj podgrupi ili petoj podgrupi, varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0484] Z1 je -H, -F, -Cl, -CF3, -CH3ili -CN.
[0485] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0486] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (IA) i (I), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0487] U desetoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I) za jedinjenja opisana ovde, varijable strukturnih formula (IA) i (I), uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu, drugu, treću, čevrtu, petu, šestu, sedmu, osmu ili devetu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I); i gde je primenljivo:
svako R* nezavisno je: i) -H; ii) C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO1(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi; ili iii) 3-7 člani karbociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi i C1-C6alkil, pri čemu je svaki alkil nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi; i
R i R’ su svaki nezavisno -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2i -O(C1-C6alkil); ili izborno R’, zajedno sa R5 i atomom azota za koji su vezani, formira 5-7-člani, ne-aromatični heterociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>; i
R’’ je nezavisno fenil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkil i C1-C6haloalkil.
[0488] U jedanaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I) za jedinjenja opisana ovde, varijable strukturnih formula (IA) i (I), uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu, drugu, treću, čevrtu, petu, šestu, sedmu, osmu, devetu ili desetu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I); i gde je primenljivo:
uz uslov da ako je Y1 veza, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8-člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 –člana heteroaril grupa; i uz uslov da ako su Q<2>i Q<3>svaki i nezavisno veza, tada je R5 izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 –člana heteroaril grupa.
[0489] U dvanaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I) za jedinjenja opisana ovde, varijable strukturnih formula (IA) i (I), uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za jedanaestu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I); i C1-C6alifatična grupa predstavljena sa R5, kada je Y1 veza, je supstituisana sa jednim ili više J<C1>, pri čemu je J<C1>nezavisno izabran od: izborno supstituisanog, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa; izborno supstituisane, 6-10-člane karbociklične aril grupe; izborno supstituisanog, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa; izborno supstituisane, 5-10 –člane heteroaril grupe; -OR<b>; -SR<b>; -S(O)R<a>; -SO2Ra; -NRbRc; -C(O)Rb; -C(O)ORb; -OC(O)Rb; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; -NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb; -NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO2NRcRb; -NRSO2Rb; i -NRSO2NRcRb; ili izborno dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koej su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0490] Trinaesta podgrupa varijabli strukturnih formula (IA) i (I) je kao što sledi:
Svaki od JA i JB je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, i Q1-R5; ili izborno dva JA i dva JB , respektivno, zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7 –člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa prstenom za koji su vezani.
[0491] Q1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR’-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2- ili -NRSO2NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0492] Svaki od JC1 i JD1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRbRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NRC(O)Rb, -C(O)NRbRc, -NRC(O)NRbRc, -NRC(O)ORb, -OCONRbRc, -C(O)NRCO2Rb, -NRC(O)NRC(O)ORb, -C(O)NR(ORb), -SO2NRcRb, -NRSO2Rb i -NRSO2NRcRb, ili izborno, dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0493] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (IA) i (I), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu, drugu, treću, čevrtu, petu, šestu, sedmu, osmu, devetu, desetu, jedanaestu ili dvanaestu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0494] U četrnaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I), vrednosti varijabli su nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u sedamnaestoj grupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0495] U petnaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I), vrednosti varijabli su nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u osamnaestoj grupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0496] U sedamnaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I), vrednosti varijabli su nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u devetnaestoj grupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0497] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), ili njenim farmaceutski prihvatljivim solima, gde R1 je -H ili C1-6alkil, i pri čemu su vrednosti preostalih varijabli nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj od pogdgrupa varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0498] U sledećem primeru izvođenja, otkriće se generalno odnosi na jedinjenja predstavljena strukturnom formulom VI, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0499] Prva podgrupa varijabli strukturne formule VI za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Z1 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -F, -Cl, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -CONH2, -CONH(C1-C6alkil) ili -CON(C1-C6alkil)2, gde je svaka od navedenih alkil grupa (npr., predstavljenih sa C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -CO2(C1-C6alkil), -CONH(C1-C6alkil) i -CON(C1-C6alkil)2) izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0500] Z2 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2, gde je svaka od navedenih alkil grupa (npr., predstavljenih sa C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH(C1-C6alkil) i -N(C1-C6alkil)2) izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0501] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule VI, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0502] Druga podgrupa varijabli strukturne formule VI za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Z1 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -F, -Cl, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -CONH2, -CONH(C1-C6alkil) ili -CON(C1-C6alkil)2, gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0503] Z2 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2; gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0504] R3 je -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-C4alkil), -OH, -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0505] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule VI, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0506] Treća podgrupa varijabli strukturne formule VI za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Z1 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -F, -Cl, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -CONH2, -CONH(C1-C6alkil) ili -CON(C1-C6alkil)2, gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0507] Z2 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2; gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0508] R3 je -H, -F, -Cl, -CF3, -NH2, -NH(CH3), ili -N(CH3)2. Naročito, R3 je -H, -Cl ili -F. Naročito, R<3>je Cl.
[0509] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule VI, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0510] U četvrtoj podgrupi varijabli strukturne formule VI za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijabli za strukturnu formulu VI, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0511] U petoj podgrupi varijabli strukturne formule VI za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijabli za strukturnu formulu VI, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj, drugoj, trećoj ili četvrtoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I); i gde je primenljivo uz uslov da ako je Q2-R5 jednako -OR5 ili -NR’R<5>, tada je prsten A dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>koji se razlikuju od -H; i uz uslov da ako je Q3 jednako -C(O)-, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana 5-10 –člana heteroaril grupa.
[0512] U šestoj podgrupi varijabli strukturne formule VI za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijablni za strukturnu formulu VI, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u petoj podgrupi; i C1-C6alifatična grupa predstavljena sa R5, kada je Q3 jednako -C(O)-, je supstituisana sa jednim ili više J<C1>, gde je JC1 nezavisno izabran od: izborno supstituisanog, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa; izborno supstituisane, 6-10-člane karbociklične aril grupe; izborno supstituisanog, 4-8 –članog nearomatičnog heterociklusa; izborno supstituisane, 5-10 –člane heteroaril grupe; -OR<b>; -SR<b>; -S(O)Ra; -SO2Ra; -NRbRc; -C(O)Rb; -C(O)ORb; -OC(O)Rb; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; -NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb; -NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO2NRcRb; -NRSO2Rb; i -NRSO2NRcRb; ili izborno dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisa sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0513] U sedmoj podgrupi varijabli strukturne formule VI za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijabli za strukturnu formulu VI, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj, drugoj, trećoj ili četvrtoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I); i gde je primenljivo:
uz uslov da ako je Y1 veza, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8-člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 –člana heteroaril grupa; i uz uslov da ako su Q<2>i Q<3>svaki i nezavisno veza, tada je R5 izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8-člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 –člana heteroaril grupa.
[0514] U osmoj podgrupi varijabli strukturne formule VI za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijabli za strukturnu formulu VI, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u sedmoj grupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I); i C1-C6alifatična grupa predstavljena sa R5, kada je Y1 veza, je supstituisana sa jednim ili više J<C1>, gde je J<C1>nezavisno izabran od: izborno supstituisanog, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa; izborno supstituisane, 6-10-člane karbociklične aril grupe; izborno supstituisanog, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa; izborno supstituisane, 5-10 –člane heteroaril grupe; -OR<b>; -SR<b>; -S(O)R<a>; -SO2Ra; -NRbRc; -C(O)Rb; -C(O)ORb; -OC(O)Rb; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; -NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb; -NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO2NRcRb; -NRSO2Rb; i -NRSO2NRcRb; ili izborno dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0515] U devetoj podgrupi varijabli strukturne formule VI za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijabli za strukturnu formulu VI, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj, drugoj, trećoj ili četvrtoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I); i gde je primenljivo:
uz uslov da ako je Q2-R5 jednako -OR5 ili -NR’R<5>, tada je prsten A dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>koji se razlikuje od -H;
uz uslov da ako je Q3 jednako -C(O)-, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8-člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana 5-10 –člana heteroaril grupa; uz uslov da ako je Y<1>veza, tada je R<5>supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 –člana heteroaril grupa; i uz uslov da ako su Q<2>i Q3 svaki i nezavisno veza, tada je R5 izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8-člani nearomatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 –člana heteroaril grupa.
[0516] U desetoj podgrupi varijabli strukturne formule VI za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijabli za strukturnu formulu VI, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u devetoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I); i kada je Q3 jednako -C(O)-, ili Y1 je veza, C1-C6alifatična grupa predstavljena sa R5 je supstituisana sa jednim ili više J<C1>, gde je J<C1>nezavisno izabran od: izborno supstituisanog, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa; izborno supstituisane, 6-10-člane karbociklične aril grupe; izborno supstituisanog, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa; izborno supstituisane, 5-10 –člane heteroaril grupe; -OR<b>; -SR<b>; -S(O)R<a>; -SO2Ra; -NRbRc; -C(O)Rb; -C(O)ORb; -OC(O)Rb; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; -NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb; -NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO C1
2NRcRb; -NRSO2Rb; i -NRSO2NRcRb; ili izborno dva J i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0517] U jedanaestoj podgrupi varijabli strukturne formule VI, vrednosti varijabli za strukturnu formulu VI, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u trinaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0518] U sledećem primeru izvođenja, otkriće je generalno povezano sa jedinjenjima predstavljenim bilo kojom od strukturnih fromula II, III, IV i V, ili njihovi farmaceutski prihvatljivim solima:
[0519] Prva podgrupa varijabli strukturnih formula II, III, IV i V za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
[0520] Svaki Q2 je nezavisno -O-, -S-, -NR’-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-.
Svaki Q3 je nezavisno -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR’-, -SO2-, -SO2NR’-, -C(O)NRC(O)O- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0521] Z1 je -H, -F, -Cl, C1-C4haloalkil (npr., -CF3), C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil) ili -CN.
[0522] Z2 je -H, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2, gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0523] R3 je -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-C4alkil), -OH, -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2. Naročito, R3 je -H, -F, -Cl, -CF3, -NH2, -NH(CH3) ili -N(CH3)2. Naročito, R3 je -H, -Cl ili -F. Naročito, R<3>je -Cl.
[0524] Svaki R i R’ je nezavisno -H ili C1-C6alkil.
[0525] Definicije prstenova A-D formula II-V, uključujući specifične varijable, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu grupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I), gde je svaki od prstenova A-D nezavisno i izborno supstituisani, 4-7 –člani prsten.
[0526] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0527] Druga podgrupa varijabli strukturnih formula II, III, IV i V za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Z1 je -H, -F, -Cl, -CF3, -CH3ili -CN.
[0528] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0529] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula II-V.
[0530] Treća podgrupa varijabli strukturnih formula II, III, IV i V za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Z1 je -H, -F ili -CN.
[0531] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0532] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula II-V.
[0533] Četvrta podgrupa varijabli strukturnih formula II, III, IV i V za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Z1 je -H, -F ili -CN.
[0534] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0535] R3 je -H, -Cl ili -F.
[0536] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula II-V.
[0537] Peta podgrupa varijabli strukturnih formula II, III, IV i V za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Z1 je -H, -F ili -CN.
[0538] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0539] R3 je -H, -Cl, -F, -CF3,-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2.
[0540] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0541] Svaki R8 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0542] Svaki R9 je nezavisno -H ili -CH3.
[0543] R11 i R12 su svaki nezavisno -H ili -CH3.
[0544] R13 i R14 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0545] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula II-V.
[0546] Šesta podgrupa varijabli strukturnih formula II, III, IV i V za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Z1 je -H, -F ili -CN.
[0547] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0548] R3 je -H, -Cl ili -F.
[0549] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0550] Svaki R8 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0551] Svaki R9 je nezavisno -H ili -CH3.
[0552] R11 i R12 su svaki nezavisno -H ili -CH3.
[0553] R13 i R14 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0554] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula II-V.
[0555] U sedmoj podgrupi varijabli strukturnih formula II-V za jedinjenja opisana ovde, vrednosti za varijable, osim za R6, R7, R8, R9, R11 , R12 , R13 i R14 , strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj, drugoj, trećoj ili četvrtoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0556] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili -C1-C4alkil, ili zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0557] Svaki R8 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0558] Svaki R9 je nezavisno -H ili -C1-C4alkil.
[0559] R11 i R12 su svaki nezavisno -H ili -C1-C4alkil.
[0560] R13 i R14 su svaki nezavisno -H ili -C1-C4alkil, ili zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten
[0561] U osmoj podgrupi varijabli strukturnih formula II-V za jedinjenja opisana ovde, vrednosti za varijable strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0562] U devetoj podgrupi varijabli strukturnih formula II-V za jedinjenja opisana ovde, vrednosti za varijable strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu, drugu, treću, četvrtu, petu, šestu, sedmu ili osmu podgrupu varijabli strukturnih formula II-V; i gde je primenljivo:
uz uslov da ako je Q2-R5 jednak -OR5 ili -NR’R<5>, tada je prsten A dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>koji se razlikuje od -H; i
uz uslov da ako je Q3 jednak -C(O)-, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisan 5-10 –člana heteroaril grupa.
[0563] U desetoj podgrupi varijabli strukturnih formula II-V za jedinjenja opisana ovde, vrednosti za varijable strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za devetu podgrupu varijabli strukturnih formula II-V; i gde je primenljivo:
kada je Q3 jednako -C(O)-, C1-C6alifatična grupa predstavljena sa R5 je supstituisana sa jednim ili više J<C1>, gde je J<C1>nezavisno izabran od: izborno supstituisanog, C3-C8nearomatičnog karbociklusa; izborno supstituisane, 6-10-člane karbociklične aril grupe; izborno supstituisanog, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa; izborno supstituisane, 5-10 –člane heteroaril grupe; -ORb; -SRb; -S(O)Ra; -SO2Ra; -NRbRc; -C(O)Rb; -C(O)ORb; -OC(O)Rb; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; -NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb; -NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO2NRcRb; -NRSO b
2R ; i -NRSO2NRcRb; ili izborno dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0564] U jedanaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula II-V za jedinjenja opisana ovde, vrednosti za varijable strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu, drugu, treću, četvrtu, petu, šestu, sedmu ili osmu podgrupu varijabli strukturnih formula II-V; i gde je primenljivo:
uz uslov da ako je Y1 veza, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisan, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 –člana heteroaril grupa; i uz uslov da ako su Q<2>i Q<3>svaki i nezavisno veza, tada je R5 izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 -člana heteroaril grupa.
[0565] U dvanaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula II-V za jedinjenja opisana ovde, vrednosti za varijable strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za jedanaestu podgrupu varijabli strukturnih formula II-V; i gde je primenljivo:
kada je Y1 veza, C1-C6alifatična grupa predstavljena sa R5 je supstituisana sa jednim ili više JC1 , gde je JC1 nezavisno izabran od: izborno supstituisanog, C3-C8nearomatičnog karbociklusa; izborno supstituisane, 6-10-člane karbociklične aril grupe; izborno supstituisanog, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa; izborno supstituisane, 5-10 člane heteroaril grupe; -ORb; -SRb; -S(O)Ra; -SO2Ra; -NRbRc; -C(O)Rb; -C(O)ORb; -OC(O)Rb; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; -NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb; -NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO2NRcRb; -NRSO b
2R ; i -NRSO2NRcRb; ili izborno dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0566] U trinaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula II-V za jedinjenja opisana ovde, vrednosti za varijable strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu, drugu, treću, četvrtu, petu, šestu, sedmu ili osmu podgrupu varijabli strukturnih formula II-V; i gde je primenljivo:
uz uslov da ako je Q2-R5 jednako -OR5 ili -NR’R<5>, tada je prsten A dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>koji se ralzlikuje od -H;
uz uslov da ako je Q3 jednak -C(O)-, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisani, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana 5-10 –člana heteroaril grupa.
uz uslov da ako je Y1 veza, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 -člana heteroaril grupa; i
uz uslov da ako su Q2 i Q3 svaki i nezavisno veza, tada je R5 izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 -člana heteroaril grupa.
[0567] U četrnaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula II-V za jedinjenja opisana ovde, vrednosti za varijable strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za trinaestu podgrupu varijabli strukturnih formula II-V; i gde je primenljivo:
kada je Q3 jednako -C(O)-, ili Y1 je veza, C1-C6alifatična grupa predstavljena sa R5 je supstituisana sa jednim ili više J<C1>, pri čemu je J<C1>nezavisno izabran od: izborno supstituisanog, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa; izborno supstituisane, 6-10-člane karbociklične aril grupe; izborno supstituisanog, 4-8 –članog nearomatičnog heterocikilusa; izborno supstituisane, 5-10 –člane heteroaril grupe; -OR<b>; -SR<b>; -S(O)R<a>; -SO2Ra; -NRbRc; -C(O)Rb; -C(O)ORb; -OC(O)Rb; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; -NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb; -NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO2NRcRb; -NRSO2Rb; i -NRSO2NRcRb; ili izborno dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0568] Petnaesta podgrupa varijabli strukturnih formula II-V je kao što sledi:
Svaki od JA i JB je nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso i Q1-R5; ili
izborno dva JA i dva JB , respektivno, zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7 –člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa prstenom za koji su vezani.
[0569] Q1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0570] Q2 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR- ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0571] Q3 je nezavisno veza, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR-, -SO2-, -SO2N(R)-, -C(O)NRC(O)O-ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0572] R5 je: i) -H; ii) C1-C6alifatična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više JC1; iii) C3-C8nearomatičan karbociklus, ili 6-10 -člana karbociklična aril grupa, svaki izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više J<C1>; ili iv) 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus, ili 5-10 člana heteroaril grupa, svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više J<D1>.
[0573] Svaki od JC1 i JD1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRbRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NRC(O)Rb, -C(O)NRbRc, -NRC(O)NRbRc, -NRC(O)ORb, -OCONRbRc, -C(O)NRCO2Rb, -NRC(O)NRC(O)ORb, -C(O)NR(ORb), -SO2NRcRb, -NRSO2Rb i -NRSO2NRcRb, ili izborno, dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0574] Prsten A je C3-C8ne-aromatičan karbociklus izborno i nezavisno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>.
[0575] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula II-V, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu, drugu, treću, čevrtu, petu, šestu, sedmu, osmu, devetu, desetu, jedanaestu, dvanaestu, trinaestu ili četrnaestu podgrupu varijabli strukturnih formula II-V.
[0576] U sledećem primeru izvđenja, otkriće se generalno odnosi na jedinjenja strukturne formule XI(A) ili XI(B), ili njihove farmacetski prihvatljive soli.
[0577] Prva podgrupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Svaki Q2 je nezavisno -O-, -S-, -NR’-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2NR’-, ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0578] Prsten A je 5-7 -člani, ne-aromatičan karbociklični prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2,-C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil) i -CO2Rb; gde je svaka od navedenih alkil i alkenil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil),-N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten A je 5-7 -člani, ne-aromatičan karbociklični prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H, i -CO2(C1-C4alkil), gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten A je 5-7 –člani karbociklični prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C2alkil), -NH(C1-C2alkil)2, C1-C2alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkoksi, C1-C2haloalkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, - CO2H, i -CO2(C1-C4alkil).
[0579] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0580] Svaki R8 je nezavisno-H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), ili -N(C1-C4alkil)2.
[0581] Svaki R9 je nezavisno -H ili -CH3.
[0582] R11 i R12 su svaki nezavisno -H ili -CH3.
[0583] R13 i R14 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0584] Svaki R i R’ je nezavisno-H ili C1-C6alkil.
[0585] Uz uslov da ako je Q2-R5 jednak -OR5 ili -NR’R<5>, tada prsten A je dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>koji se razlikuje od -H.
[0586] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0587] Druga podgrupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti prstena A, Q<2>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0588] Varijabla x je 0 ili 1 i varijabla n je 0 ili 1.
[0589] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) ili XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0590] Treća podgrupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti prstena A, R, R’, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u drugoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0591] Q2 je -O-, -NR’-, -CO-, -CO2-, -C(O)NR’-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OCONR’-, -NRSO2-, -SO2NR’- ili -(CR6R7)p-Y1-. Naročito, Q<2>je -O-, -NH-, -N(CH3)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NR’-, -N(CH3)C(O)NR’-, -NHCO2-, -N(CH3)CO2-, -OC(O)NR’-, -NHSO2-, -N(CH3)SO2-, -SO2NH-, -SO2N(CH3)-, ili -(CR6R7) 1
p-Y -.
[0592] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0593] Četvrta podgrupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti prstena A, Q<2>, R, R’, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u trećoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B)
R5 je nezavisno i) -H; ii) C1-C6alifatična grupa (npr., C1-C6-alkil ili C2-C6alkenil grupa) izborno supstituisana sa jednim ili više J<C1>; iii) C3-C8ne-aromatičan karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<C1>; iv) fenil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više J<C1>; v) 4-8 člani ne-aromatičan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>ili vi) 5-6 – člani heteroaril prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>.
[0594] Svaki JC1 i JD1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra-, -SO2Ra, -NHRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRc, -NHC(O)NHRc, -NHC(O)ORb, -OCONHRc, -NHC(O)NHC(O)ORb, -N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)Rb, -C(O)N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)NHRc, -N(CH3)C(O)ORb, -OCON(CH3)Rc, -C(O)NHCO2Rb, -C(O)N(CH3)CO2Rb, -N(CH3)C(O)NHC(O)ORb, -NHSO b
2R , -SO b2NHR , -SO2N(CH3)Rb i -N(CH3)SO2Rb.
[0595] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0596] Peta podgrupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti Q<2>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u četvrtoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0597] Prsten A je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0598] Uslov je da ako je Q2-R5 jednak -OR5 ili -NR’R<5>, tada je prsten A dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>koji se razlikuje od -H.
[0599] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0600] Šesta podgrupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti Q<2>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u petoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0601] Grupa -[(C)0-1R13R14]-prsten A-Q2-R5 je nezavisno izabrana od jedne od dole prikazanih
gde je svaki od prstenova A1-A27 nezavisno i izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata. Naročito, prstenovi A5, A6, A21, A24 i A26 su svaki nezavisno dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se razlikuju od -H. Pogodni supstituenti su kao što su opisani u prethodnom tekstu za prsten A u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0602] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0603] Sedma podgrupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti grupe -[CR13R14]x-prsten A-Q2-R5, prsten A, Q<2>, R, R’, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R14 , x i n, uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u šestoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0604] Svaki R5 je nezavisno: i) -H; ii) C1-C6-alifatična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil), -CO2H, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa, fenila, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa, i 5-6 –članog heteroarila; ili iii) C3-C7ne-aromatičan karbociklus, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus, fenil grupa ili 5-6 –člani heteroaril prsten, od kojih je svaki izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H;
gde je svaka od navedenih alkil grupa za supstituente alifatične grupe, karbociklusa, heterociklusa, fenila i heteroaril grupe predstavljena sa R5 nezavisno i izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi; i gde je svaki od navedenog karbociklusa, fenila, heterociklusa i heteroarila za supstituente C1-C6-alifatične grupe predstavljene sa R5 nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0605] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0606] Osma podgrupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti Q<2>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u sedmoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0607] Grupa -[(C)0-1R13R14]-prsten A-Q2-R5 je nezavisno izabrana od jedne od prikazanih dole
gde je svaki od prstenova A6, A8, A11, A14 i A15 izborno i nezavisno dalje supstituisan. Pogodni supstituenti su kao što su opisani u prethodnom tekstu za prsten A u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0608] Svaki R8 nezavisno je halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0609] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0610] Deveta podgrupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti grupe -[CR13R14]x-prsten A-Q2-R5, prsten A, Q<2>, R, R’, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R14 , x i n, uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u osmoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0611] Svaki R5 je nezavisno: i) -H; ii) izborno supstituisana C1-C6alkil grupa; iii) izborno supstituisan, C3-C7ne-aromatičan karbociklus; ili iv) izborno supstituisan, 4-7 -člani nearomatičan heterociklus, pri čemu je navedena alkil grupa predstavljena sa R<5>izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C-C4alkoksi, izborno supstitusanog, C3-C7nearomatičnog karbociklusa i izborno supstituisanog, 4-7 -članog ne-aromatičnog heterociklusa. Svaki od navedenih karbociklusa i heterociklusa predstavljen sa R5, i naveden za supstituente C1-C6alkil grupe predstavljene sa R5 je nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H, gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi.
[0612] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0613] Deseta podgrupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti Q<2>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x i n, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u sedmoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0614] Grupa -[(C)0-1R13R14]-prsten A-Q2-R5 je nezavisno izabrana od jedne od prikazanih dole:
pri čemu je svaki od prstenova A1-A4, A7-A20, A22, A23, A25 i A27 nezavisno i izborno dalje supstituisan. Pogodni supstituenti su kao što su opisani u prethodnom tekstu za prsten A u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0615] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0616] Jedanaesta podgrupa varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti Q<2>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, x, i n, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u sedmoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0617] Grupa -[(C)0-1R13R14]-prsten A-Q2-R5 je nezavisno izabrana od jedne od prikazanih dole:
gde je svaki od prstenova A5-A7, A21, A24 i A26 nezavisno i izborno dalje supstituisan. Pogodni supstituenti su kao što su opisani u prethodnom tekstu za prsten A u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B).
[0618] Svaki R8 nezavisno je halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0619] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0620] U dvanaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0621] U trinaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj, drugoj, trećoj, četvrtoj, petoj, šestoj, sedmoj, osmoj, devetoj, desetoj ili jedanaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B); i gde je primenljivo:
uz uslov da ako je Y1 veza, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 -člana heteroaril grupa; i uz uslov da ako je Q<2>veza, tada je R<5>izborno supstituisan C3-C8ne-aromatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 -člana heteroaril grupa.
[0622] U četrnaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B) za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u trinaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B); i
gde je primenljivo:
kada je Y1 veza, C1-C6alifatična grupa predstavljena sa R5 je supstituisana sa jednim ili više JC1 , gde je JC1 nezavisno izabran od: izborno supstituisanog, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa; izborno supstituisane, 6-10-člane karbociklične aril grupe; izborno supstituisanog, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa; izborno supstituisane, 5-10 –člane heteroaril grupe; -ORb; -SRb; -S(O)Ra; -SO b b
2Ra; -NR Rc; -C(O)Rb; -C(O)ORb; -OC(O)R ; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; -NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb; -NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO2NRcRb; -NRSO2Rb; i -NRSO2NRcRb; ili izborno dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0623] U petnaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula XI(A) i XI(B), vrednosti varijable za strukturne formule XI(A) i XI(B), uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u trinaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I), u jedanaestoj podgrupi varijabli strukturne formule (VI), ili u petnaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula (II)-(V).
U sledećem primeru izvođenja, otkriće se generalno odnosi na jedinjenja strukturne formule XII(A) ili XII(B), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0624] Prva podgrupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Svaki Q3 je nezavisno -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR’-, -SO2-, -SO2NR’-, -C(O)NRC(O)O-, ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0625] Prsten B je 4-7 -člani, ne-aromatičan, heterocikličan prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2,-C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil) i -CO2Rb; gde je svaka od navedenih alkil i alkenil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jedim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil),-N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi. Naročito, Prsten B je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H, i -CO2(C1-C4alkil), gde je svaka od navedenih alkil grupa je izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil),-N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi. Naročito, Prsten B je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2,-NH(C1-C2alkil), -NH(C1-C2alkil)2, C1-C2alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkoksi, C1-C2haloalkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO2H, i -CO2(C1-C4alkil).
[0626] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, formiraju ciklopropan prsten.
[0627] R9 je -H ili -CH3.
[0628] R11 i R12 su svaki nezavisno -H ili -CH3.
[0629] R13 i R14 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0630] Svaki R i R’ je nezavisno-H ili C1-C6alkil.
[0631] Uz uslov da ako Q3 je -C(O)-, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8ne-aromatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisan 5-10 -člana heteroaril grupa. Naročito, C1-C6alifatična grupa je supstituisana sa jednim ili više J<C1>, gde je J<C1>nezavisno izabran od: izborno supstituisanog, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa; izborno supstituisane, 6-10-člane karbociklične aril grupe; izborno supstituisanog, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa; izborno supstituisane, 5-10 –člane heteroaril grupe; -ORb; -SRb; -S(O)Ra; -SO b
2Ra; -NRbRc; -C(O)Rb; -C(O)OR ; -OC(O)Rb; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; -NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb; NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO2NRcRb; -NRSO b
2R ; i -NRSO2NRcRb; ili izborno dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0632] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0633] Druga podgrupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti prstena B, Q<3>, R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, i R<14>, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0634] Varijabla y = 0 ili 1.
[0635] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0636] Treća podgrupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) je kao što sledi:
Vrednosti prstena B, R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>i y, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u drugoj podgrupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0637] Q3 je nezavisno -C(O)-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -C(O)NHC(O)O-, -C(O)N(CH3)C(O)O-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(CH3)-, ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0638] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0639] Četvrta podgrupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti prstena B, Q<3>, R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, i y, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u trećoj podgrupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0640] R5 je nezavisno i) -H; ii) C1-C6alifatična grupa (npr., C1-C6-alkil ili C2-C6-alkenil grupa) izborno supstituisana sa jednim ili više J<C1>; iii) C3-C8ne-aromatičan karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<C1>; iv) fenil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više J<C1>; v) 4-8 -člani ne-aromatični heterociklus supstituisan sa jednim ili više J<D1>ili vi) 5-6 – člani heteroaril prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>.
[0641] Svaki od JC1 i JD1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NHRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRc, -NHC(O)NHRc, -NHC(O)ORb, -OCONHRc, -NHC(O)NHC(O)ORb, -N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)Rb, -C(O)N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)NHRc, -N(CH3)C(O)ORb, -OCON(CH3)Rc, -C(O)NHCO2Rb, -C(O)N(CH3)CO2Rb, -N(CH3)C(O)NHC(O)ORb, -NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N(CH3)Rb, i -N(CH3)SO2Rb.
[0642] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0643] Peta podgrupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti Q<3>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, i y, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u četvrtoj podgrupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0644] Prsten B je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), gde je svaka od navedenih alkil grupa je izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi.
[0645] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0646] Šesta podgrupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti Q<3>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, i y, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u petoj podgrupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0647] Prsten B je nezavisno izabran od jedne od struktura prikazanih u daljem tekstu:
gde je svaki od prstenova B1, B2 i B4-B9 izborno i nezavisno supstituisan. Pogodni supstituenti su nezavisno kao što su opisani u prethodnom tekstu za prsten B u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0648] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0649] Sedma podgrupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti prstena B, Q<3>, R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, i y, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u šestoj podgrupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0650] Svaki R5 je nezavisno: i) -H; ii) C1-C6-alifatična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil), -CO2H, C3-C8ne-aromatičan karbociklus, fenil, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus, i 5-6 –člani heteroaril; ili iii) C3-C7ne-aromatičan karbociklus, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus, fenil grupa ili 5-6 –člani heteroaril prsten, od kojih je svaki izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H; gde je svaka od navedenih alkil grupa za supstituente alifatične grupe, karbociklusa, heterociklusa, fenila i heteroaril grupe predstavljena sa R5 nezavisno i izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi; i gde je svaki od navedenog karbociklusa, fenila, heterociklusa i heteroarila za supstituente C1-C6-alifatične grupe predstavljene sa R5 nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi.
[0651] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0652] Osma podgrupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti Q<3>, R, R’, R<5>, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, i y, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u sedmoj podgrupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0653] Grupa -[C(R13R14)]x-prsten B-Q2-R5:
gde je prsten B2 izborno i nezavisno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji jednog ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C2alkil), -NH(C1-C2alkil)2, C1-C2alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkoksi, C1-C2haloalkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO2H, i -CO2(C1-C4alkil).
[0654] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0655] Deveta podgrupa varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti prstena B, Q<3>, R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, i y, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u osmoj podgrupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B).
[0656] Svaki R5 je nezavisno: i) -H; ii) izborno supstituisana C1-C6alkil grupa; iii) izborno supstituisan, C3-C7ne-aromatičan karbociklus; ili iv) izborno supstituisan, 4-7 -člani nearomatičan heterociklus, gde je navedena alkil grupa predstavljena sa R<5>izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, izborno supstituisanog, C3-C7nearomatičnog karbociklusa, i izborno supstituisanog, 4-7 -članog ne-aromatičnog heterociklusa. Svaki od navedenih karbociklusa i heterociklusa predstavljen sa R5, i naveden za supstituente C1-C6alkil grupe predstavljen sa R5 je nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H, gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi.
[0657] Vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0658] U desetoj grupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) za jedinjenja opisana ovde, vrednosti promenljivih za strukturne formule XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0659] U jedanaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj, drugoj, trećoj, četvrtoj, petoj, šestoj, sedmoj, osmoj, devetoj, desetoj ili jedanaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B); i gde je primenljivo: uz uslov da ako je Y1 veza, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 -člana heteroaril grupa; i uz uslov da ako je Q3 veza, tada je R5 izborno supstituisan C3-C8ne-aromatičan karbociklus; i izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 -člani nearomatičan heterociklus; ili izborno supstituisana, 5-10 -člana heteroaril grupa.
[0660] U dvanaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B) za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u jedanaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B); i gde je primenljivo:
kada je Y1 veza, C1-C6alifatična grupa predstavljena sa R5 je supstituisana sa jednim ili više JC1 , gde je JC1 nezavisno izabran od: izborno supstituisanog, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa; izborno supstituisane, 6-10-člane karbociklične aril grupe; izborno supstituisanog, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa; izborno supstituisane, 5-10 –člane heteroaril grupe; -ORb; -SRb; -S(O)Ra; -SO2Ra; -NRbRc; -C(O)Rb; -C(O)ORb; -OC(O)Rb; -NRC(O)Rb; -C(O)NRbRc; -NRC(O)NRbRc; -NRC(O)ORb; -OCONRbRc; -C(O)NRCO2Rb;-NRC(O)NRCO2Rb; -C(O)NR(ORb); -SO2NRcRb; -NRSO2Rb; i -NRSO2NRcRb; ili izborno dva JC1 i dva JD1 , respektivno, zajedno sa atomima za koje su vezani, nezavisno formiraju 5-7-člani prsten koji je izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, i fuzionisan sa odgovarajućim prstenom za koji su vezani.
[0661] U trinaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula XII(A) i XII(B), vrednosti varijabli za strukturne formule XII(A) i XII(B), uključujući specifične vrednosti, su vaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u trinaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I), u jedanaestoj podgrupi varijabli strukturne formule VI, ili u petnaestoj podgrupi varijabli strukturnih formula II-V.
[0662] U sledećem primeru izvođenja, otkriće se generalno odnosi na jedinjenja strukturne formule XIII, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
[0663] Prva podgrupa varijabli strukturne formule XIII za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Prsten C je 5-7 -člani, ne-aromatični, heterociklični prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2,-C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil), i -CO2Rb; gde je svaka od navedenih alkil i alkenil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten C je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), gde je svaka od navedenih alkil grupa je izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten C je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, -NH2, -NH(C1-C2alkil), -NH(C1-C2alkil)2, C1-C2alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkoksi, C1-C2haloalkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO2H, i -CO2(C1-C4alkil).
[0664] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0665] R9 je -H ili -CH3.
[0666] R11 i R12 su svaki nezavisno -H ili -CH3.
[0667] Svaki R i R’ je nezavisno -H ili C1-C6alkil.
[0668] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule XIII, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0669] Druga podgrupa varijabli strukturne formule XIII za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti prstena C, R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<11>, i R<12>, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturne formule XIII.
[0670] R10 je -H ili C1-C6-alkil.
[0671] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule XIII, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0672] Treća podgrupa varijabli strukturne formule XIII za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<10>, R<11>, i R<12>, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u drugoj podgrupi varijabli strukturne formule XIII.
[0673] Prsten C je 5-7 -člana, ne-aromatična, heterociklična grupa izborno dalje supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H, i -CO2(C1-C4alkil), gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi.
[0674] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule XIII, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0675] Četvrta podgrupa varijabli strukturne formule XIII za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
[0676] Vrednosti R, R’, R<6>, R<7>, R<9>, R<10>, R<11>, i R<12>, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u trećoj podgrupi varijabli strukturne formule XIII.
[0677] Prsten C je nezavisno izabran od:
gde je svaki od prstenova C1-C5 izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H, i -CO2(C1-C4alkil), gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavsino supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi.
[0678] Naročito, svaki od prstenova C1-C5 je izborno i nezavisno dalje supstituisan sa jedim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, -NH2, -NH(C1-C2alkil), -NH(C1-C2alkil)2, C1-C2alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkoksi, C1-C2haloalkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO2H, i -CO2(C1-C4alkil).
[0679] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule XIII, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0680] U petoj grupi varijabli strukturne formule XIII za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijabli za strukturnu formulu XIII, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0681] U sledećem primeru izvođenja, otkriće se generalno odnosi na jedinjenja predstavljena strukturnom formulom u daljem tekstu XIV, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli:
[0682] Prva podgrupa varijabli strukturne formule XIV za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Prsten D je 4-7 -člani, ne-aromatičan, heterocikličan prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C alkil), i -CO b
1-C6 2R ; gde je svaka navedenih alkil i alkenil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten D je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi. Naročito, prsten D je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C2alkil), -NH(C1-C2alkil)2, C1-C2alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkoksi, C1-C2haloalkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO2H, i -CO2(C1-C4alkil).
[0683] R6 i R7 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0684] R13 i R14 su svaki nezavisno -H ili -CH3, ili zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani formiraju ciklopropan prsten.
[0685] Svaki od R i R’ je nezavisno -H ili C1-C6alkil.
[0686] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule XIV, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0687] Druga podgrupa varijabli strukturne formule XIV za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti za Prsten D, R, R’, R<6>, R<7>, R<13>, i R<14>, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturne formule XIV.
[0688] Varijabla z je 1.
[0689] Sve druge varijable strukturne formule XIV, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0690] Treća podgrupa varijabli strukturne formule IV za jedinjenja opisana ovde je kao što sledi:
Vrednosti za z, R, R’, R<6>, R<7>, R<13>, i R<14>, uključujući specifične vrednosti, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u drugoj podgrupi varijabli strukturne formule XIV.
[0691] Prsten D je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od
gde je svaki od prstenova D1-D7 izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -CO2H i -CO2(C1-C4alkil), gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi.
[0692] Naročito, svaki od prstenova D1-D7 je izborno i nezavisno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C2alkil), -NH(C1-C2alkil)2, C1-C2alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, C1-C2alkoksi, C1-C2hidroksialkoksi, C1-C2haloalkoksi, C2-C4alkoksialkoksi, -CO2H, i -CO2(C1-C4alkil).
[0693] Svaki Rd je nezavisno -H, C1-C6alkil ili - C(O)(C1-C6alkil), gde je svaka navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi. Naročito, svaki Rd je nezavisno -H ili C1-C6alkil izborno i nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi.
[0694] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule XIV, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu za prvu podgrupu varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0695] U četvrtoj podgrupi varijabli strukturne formule XIV za jedinjenja opisana ovde, vrednosti varijabli za strukturnu formulu XIV, uključujući specifične vrednosti i uslove, su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prvoj podgrupi varijabli strukturnih formula (IA) i (I).
[0696] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (I), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, gde je svaka od varijabli formula nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu; i gde:
R4 je:
[0697] Prsten E je C4-C8ne-aromatičan karbociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>.
[0698] Prstenovi F su 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>.
[0699] Svaki od prstenova G1 i G2 je nezavisno 5-10 –člani ne-aromatičan premošćeni karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<A>.
[0700] Q2 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2NR’-, ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0701] R5 je: i) -H; ii) izborno supstituisana C1-C6alkil grupa; iii) izborno supstituisan, C3-C7ne-aromatičan karbociklus; ili iv) izborno supstituisan, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno, zajedno sa R i atomom azota za koji je vezan, formiraju 5-7 -člani, izborno supstituisani ne-aromatični heterociklus. Alkil grupa predstavljena sa R<5>je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, izborno supstituisan, C3-C7nearomatičan karbociklus, i izborno supstituisan, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus; pri čemu je svaki od navedenih karbociklusa i heterociklusa predstavljen sa R<5>, i naveden za supstituente C1-C6alkil grupe predstavljene sa R5 nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil),-OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H, gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi.
[0702] Svaki od R8 i R9 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), ili -N(C1-C4alkil)2.
[0703] R11 , R12 , R13 i R14 su svaki nezavisno -H, halogen, ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi, i C2-C6alkoksialkoksi; ili izborno, R13 i R14 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju ciklopropan prsten, izborno supstituisan sa jednim ili više metila.
[0704] R21 , R22 , R23 i R24 su svaki nezavisno -H, halogen, -OH, ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi, i C2-C6alkoksialkoksi.
[0705] p i q su svaki nezavisno 0, 1 ili 2.
[0706] x je 0, 1 ili 2.
[0707] r je 1 ili 2.
[0708] Vrednosti preostalih varijabli strukturne formule I, uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj od prve do trinaeste grupe varijabli strukturne formule I.
[0709] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja predstavljena strukturnom formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prethodnom pasusu; i prsten F je izabran od bilo kog od prstenova F1-F6:
; Svaki od prstenova F1-F6 izborno i nezavisno je supstituisan; i
svaki Rf je nezavisno -H ili C1-C6alkil izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi.
[0710] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja predstavljena strukturnom formulom (XIA) ili (XIB), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su kao što su opisani u prethodnom tekstu; i grupa -[C(R13R14)] 2
x-prsten A-Q -R5 je nezavisno:
gde:
svaki od prstenova A14 i A28 je izborno i nezavisno dalje supstituisan; i
vrednosti preostalih varijabli strukturnih formula (XIA) i (XIB), uključujući specifične vrednosti i uslove su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj od prve do jedanaeste grupe varijabli strukturnih formula (XIA) i (XIB).
[0711] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja predstavljena strukturnom formulom (XIA) ili (XIB), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima su nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prethodnom pasusu; i R5 je izborno supstituisana C1-C6alkil grupa; izborno supstituisani, C3-C7ne-aromatični karbociklus; ili izborno supstituisan, 4-7 -člani nearomatičan heterociklus; ili izborno, zajedno sa R i atomom azota za koji je vezan, formiraju 5-7 –člani, izborno supstituisani ne-aromatični heterociklus. Naročito, R<5>je izborno supstituisan, 4-7-člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno, zajedno sa R i atomom azota za koji je vezan, formiraju 5-7 –člani, izborno supstituisani ne-aromatični heterociklus.
[0712] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), ili farmaceutski prihvatljivim solima, gde:
R4 je:
[0713] Prsten E je C4-C10ne-aromatičan karbociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>.
[0714] Prsten F je 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više JE1. Specifični primeri prstena F obuhvataju:
Dodatni primer obuhvata
Svaki od prstenova F1-F7 izborno i nezavisno je supstituisan. Primeri supstituenata za prsten F (uključujući prstenove F1-F7) obuhvataju halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkoksi, i C1-C4alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, i -O(C1-C4alkil).
[0715] Rf je nezavisno -H ili C1-C6alkil izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi i C2-C6alkoksialkoksi.
R9 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, amino, karboksi, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6cijanoalkil, C2-C6alkoksialkil, C1-C6aminoalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6karboksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi, ili C2-C6alkoksialkoksi.
[0716] R11 , R12 , R13 i R14 su svaki nezavisno -H, halogen, ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi, i C2-C6alkoksialkoksi.
[0717] Izborno, R13 i R14 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju ciklopropan prsten, izborno supstituisan sa jednim ili više metila.
[0718] s je 0, 1 ili 2.
[0719] x je 0, 1 ili 2.
[0720] Preostale varijable su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj grupi varijabli za strukturne formule (IA) i (I).
[0721] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (I) ili (IA), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, gde:
Prsten E je C4-C8ne-aromatični karbociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više JA .
[0722] R9 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), ili -N(C1-C4alkil)2.
[0723] Druge varijable su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom pasusu.
[0724] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), ili farmaceutski prihvatljivim solima, gde:
R4 je:
[0725] Svaki od prstenova G1-G4 je nezavisno 5-10 –člani ne-aromatičan premošćeni prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>.
[0726] Prsten G5 je 5-10 člani ne-aromatičan premošćeni prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<B>.
[0727] X je -O-, -S-, ili -NRg-.
[0728] R8 i R9 su svaki nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, amino, karboksi, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6cijanoalkil, C2-C6alkoksialkil, C1-C6aminoalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6carboxyalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi, ili C2-C6alkoksialkoksi.
[0729] R13 i R14 su svaki nezavisno -H, halogen, ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi, i C2-C6alkoksialkoksi.
[0730] Izborno, R13 i R14 , zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju ciklopropan prsten, izborno supstituisan sa jednim ili više metila.
[0731] R21 , R22 , R23, R24 , i R25 su svaki nezavisno -H, halogen, -OH, C1-C6alkoksi, ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi, i C2-C6alkoksialkoksi. Naročito, R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, i R<25>su svaki nezavisno -H, halogen, -OH, C1-C6alkoksi, ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil).
[0732] Rg je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi, i C2-C6alkoksialkoksi.
[0733] q je 0, 1 ili 2; x je 0, 1 ili 2; i r je 1 ili 2.
[0734] Preostale varijable su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj grupi varijabli za strukturne formule (IA) i (I).
[0735] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, gde:
R4 je:
gde su prstenovi G1 i G2 svaki i nezavisno 5-10 –člani ne-aromatičan premošćeni prsten izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>.
[0736] Svaki od R8 i R9 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), ili -N(C1-C4alkil)2.
[0737] R21 , R22 , R23 , i R24 su svaki nezavisno -H, halogen, -OH, ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, okso, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi, i C2-C6alkoksialkoksi.
[0738] Q2 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2NR’-, ili -(CR6R7)p-Y1-. Alternativno Q2 je nezavisno -O-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -CO2SO2-, -P(O)2O-, ili -(CR6R7)p-Y1-. Alternativno Q2 je nezavisno –O ili -CO2-.
[0739] U nekim primerima izvođenja, prstenovi E i G (uključujući G1-G5) su izborno i nezavisno dalje supstituisani sa jednim ili više J<A>(za karbociklus) ili J<B>(za heterociklus), gde su svaki od JA i JB nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, -NCO, i Q1-R5, i gde:
Q1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2NR’-, ili -(CR6R7)p-Y1-; i Y1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR’-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2-, ili -NRSO2NR’-.
[0740] Alternativno: Q1 je nezavisno veza, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2NR’-, -NRSO2NR’-, ili -(CR6R7)p-Y1-; i Y1 je nezavisno -O-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, ili -OC(O)NR-.
[0741] U sledećem primeru izvođenja, Q<1>i Y<1>su svaki nezavisno kao što su opisani u prethodnom tekstu u prethodnom pasusu, i:
R5 je nezavisno i) -H; ii) C1-C6-alifatična grupa izborno supstituisana sa jednim ili više JC1; iii) C3-C8ne-aromatičan karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više JC1; iv) fenil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više J<C1>; v) 4-8 -člani ne-aromatičan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>ili vi) 5-6 člani heteroaril prsten izborno supstituisan sa jednim ili više J<D1>; i svaki od J<C1>i J<D1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, Ra, -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NHRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRc, -NHC(O)NHRc, -NHC(O)ORb, -OCONHRc, -NHC(O)NHC(O)ORb, -N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)Rb , -C(O)N(CH3)Rc, -N(CH3)C(O)NHRc, -N(CH3)C(O)ORb, -OCON(CH3)Rc, -C(O)NHCO2Rb, -C(O)N(CH3)CO2Rb, -N(CH3)C(O)NHC(O)ORb, -NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N(CH3)Rb, i -N(CH3)SO2Rb.
[0742] U nekim specifičnim primerima izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), gde:
R1 je -H.
[0743] R2 je -H, -CH3, -CH2OH, ili -NH2. Naročito, R2 je -H, ili -CH2OH.
[0744] R3 je -H, -F, -Cl, C1-4alkil, ili C1-4haloalkil. Alternativno, R3 je -H, -F, ili -Cl.
[0745] Z1 je -H, -F, ili -Cl.
[0746] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, i -O(C1-C4alkil).
[0747] Z3 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, i -O(C1-C4alkil).
[0748] R5 je: i) -H; ii) izborno supstituisana C1-C6alkil grupa; iii) izborno supstituisan, C3-C7ne-aromatičan karbociklus; iv) izborno supstituisan, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus; v) izborno supstituisana fenil grupa; vi) izborno supstituisan 5-6 –člani heteroaril prsten; ili izborno, zajedno sa R i atomom azota za koji je vezan, formiraju 5-7 -člani, izborno supstituisani ne-aromatični heterociklus; i navedena alkil grupa predstavljena sa R<5>je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NRCO(C1-C4alkil), -CONR(C1-C4alkil), -NRCO2(C1-C4alkil), C3-C7ne-aromatičan karbociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>; i fenil izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>; i gde je svaki od navedenog karbociklusa, heterociklusa, fenila i heteroarila predstavljen sa R5 nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H, gde je svaka od navedenih alkil grupa je izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi.
[0749] Preostale varijable, uključujući R<4>koja obuhvata spiro prsten predstavljen sa prstenovima E i F, ili premošćeni prsten predstavljen prestenovima G1-G5, su svaka i nezavisno kao što su opisane u bilo kojoj od prethodna četiri primera izvođenja.
[0750] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), gde su vrednosti varijabli svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom primeru izvođenja, osim:
Z2 je -H;
Z3 je -H;
R5 je nezavisno: i) -H ili ii) C1-C6-alkil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil), -CO2H, C3-C8ne-aromatičnog karbociklusa, 4-8 -članog ne-aromatičnog heterociklusa, fenila i 5-6 –članog heteroarila;
gde je svaka od navedenih alkil grupa navedena u supstituentima C1-C6-alkil grupe predstavljene sa R5 nezavisno i izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi; i gde je svaki od navedenog karbociklusa, fenila, heterociklusa i heteroarila navedeni u supstituentima C1-C6-alkil grupe predstavljene sa R5 nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi.
[0751] U sledećem primeru izvođenja, svaki od prstenova E, G1-G5 je nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil), i -CO2Rb; gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi. Naročito, svaki od prstenova E, G1-G5 je nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, i C1-C4alkil izborno supstituisanih sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, i -O(C1-C4alkil).
[0752] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, gde:
R4 je:
[0753] Prsten A je ne-aromatičan, 5-10 -člani, premošćeni karbociklus ili heterociklus, ili prsten A i R8 izborno formiraju ne-aromatičan, 5-10 –člani, premošćeni karbociklus ili heterociklus, ili prsten A i R9 izborno formiraju ne-aromatičan, 5-10 –člani, premošćeni karbociklus ili heterociklus, ili prsten A i R11 izborno formiraju ne-aromatičan, 5-10 -člani, premošćeni karbociklus ili heterociklus, pri čemu je svaki navedeni karbociklus nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više J<A>i gde je svaki karbociklus nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više J<B>.
[0754] R1 je -H.
[0755] R2 je -H, -CH3, -CH2OH, ili -NH2. Naročito, R2 je -H, ili -CH2OH.
[0756] R3 je -H, -F, -Cl, C1-4 alkil (npr., -CH3ili -C2H5), ili C1-4 haloalkil (npr., -CF3). Alternativno, R3 je -H, -F, ili -Cl.
[0757] Z1 je -H, -F, ili -Cl.
[0758] Z2 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, i -O(C1-C4alkil).
[0759] Z3 je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, i -O(C1-C4alkil).
[0760] Q2 je nezavisno -O-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O-, -CO2SO2-, ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0761] Y1 je -O-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR’-, -C(O)NRC(O)O-,-NRC(O)-, -NRC(O)NR’-, -NRCO2-, -OC(O)NR’-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O-, ili -CO2SO2-.
[0762] R5 je: i) -H; ii) izborno supstituisana C1-C6alkil grupa; iii) izborno supstituisani, C3-C7ne-aromatičan karbociklus; iv) izborno supstituisan, 4-7 -člani ne-aromatičan heterociklus; v) izborno supstituisana fenil grupa; vi) izborno supstituisani 5-6 –člani heteroaril prsten; ili izborno, zajedno sa R i atomom azota za koji je vezan, formiraju 5-7 -člani, izborno supstituisani ne-aromatični heterociklus; i navedena alkil grupa predstavljena sa R<5>je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NRCO(C1-C4alkil), -CONR(C1-C4alkil), -NRCO2(C1-C4alkil), C3-C7ne-aromatičnog karbociklusa izborno supstituisanog sa jednim ili više J<E1>, 4-7 -članog ne-aromatičnog heterociklusa izborno supstituisanog sa jednim ili više J<E1>; i fenila izborno supstituisan sa jednim ili više J<E1>; gde je svaki od navedenog karbociklusa, heterociklusa, fenila i heteroarila predstavljenog sa R5 nezavisno i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, C1-C4alkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C(O)(C1-C4alkil), -OC(O)(C1-C4alkil), -C(O)O(C1-C4alkil) i -CO2H, gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi.
[0763] Svaki od R8 i R9 je nezavisno -H, halogen, cijano, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil, -O(C1-C4alkil), -NH2, -NH(C1-C4alkil), ili -N(C1-C4alkil)2.
[0764] R11 , R12 , R13, i R14 su svaki nezavisno -H, halogen, ili C1-C6alkil izborno supstituisan a jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, i C1-C6alkoksi.
[0765] Svaki od JA i JB je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil), i -CO2Rb;
gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi.
[0766] n je 0 ili 1.
[0767] x je 0 ili 1.
[0768] Preostale varijable su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kojoj grupi varijabli za strukturne formule (IA) i (I).
[0769] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), ili farmaceutski prihvatljivim solima, gde:
R4 je:
[0770] Svaki od prstenova G1-G4 je nezavisno 5-10 –člani ne-aromatičan premošćeni karbociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<A>, i prsten G5 je 5-10 –člani nearomatični premošćeni heterociklus izborno dalje supstituisan sa jednim ili više J<B>.
[0771] X je -O-, -S-, ili -NRg-.
[0772] R21 , R22 , R23, R24 i R25 su svaki nezavisno -H, halogen, -OH, C1-C6alkoksi, ili C1-C6alkil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)(C1-C6-alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil).
[0773] Rg je -H ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, okso, hidroksi, amino, karboksi, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6aminoalkoksi, C1-C6cijanoalkoksi, C1-C6hidroksialkoksi, i C2-C6alkoksialkoksi.
[0774] q je 0, 1 ili 2.
[0775] r je 1 ili 2.
[0776] Preostale varijable su svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prethodnom pasusu.
[0777] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena strukturnom formulom (IA) ili (I), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, gde su varijable svaka i nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u prethodnom pasusu osim onih opisanih u daljem tekstu: R1 je -H.
[0778] R2 je -H.
[0779] R3 je -H, -F, -Cl, C1-4alkil, ili C1-4haloalkil. Alternativno, R3 je -H, -F, ili -Cl.
[0780] Z1 je -H, -F, ili -Cl.
[0781] Z2 je -H.
[0782] Z3 je -H.
[0783] X je -O-.
[0784] R5 je -H, izborno supstituisan C1-C6alkil, ili izborno substituted fenil.
[0785] Svaki R8 je nezavisno -H, halogen, hidroksi, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkoksialkil ili -O(C1-C4alkil).
[0786] Svaki od R9, R13, i R14 je nezavisno -H ili C1-C4alkil.
[0787] R21 , R22 , R23, R24 , i R25 su svaki nezavisno -H, halogen, -OH, C1-C6alkoksi, ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, C1-C6alkil, i -O(C 3
1-C6alkil). Specifično, R21 , R22 , R2 , R24 , i R25 su svaki nezavisno -H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil.
[0788] Svaki od prstenova G1-G5 su nezavisno i izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), C1-C4alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi i C1-C4alkoksi.
[0789] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena bilo kojom od strukturnih formula I-VI (u daljem tekstu strukturne formule I-VI obuhvataju strukturne formule I, IA, II, III, IV, V, VI) i XI(A)-XIV (u daljem tekstu strukturne formule XI(A)-XIV obuhvataju strukturne formule XIA, XIB, XIIA, XIIB, XIII, i XIV), gde su vrednosti varijabli u njima nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kom od primera izvođenja za jedinjenja opisana ovde, osim što je R<3>jednako C1-6alkil, kao što je metil ili etil.
[0790] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena bilo kojom od strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV, gde su vrednosti varijabli u njima nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kom od primera izvođenja za jedinjenja koja su ovde opisana, osim što je x jednako 0.
[0791] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena bilo kojom od strukturnih formula I, IA, II, VI, XI(A), i XI(B), gde su vrednosti varijabli u njima nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kom od primera izvođenja za jedinjenja opisana ovde, osim što je prsten A premošćen.
[0792] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena bilo kojom od strukturnih formula I, IA, II, VI, XI(A), i XI(B), gde su vrednosti varijabli u njima nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kom od primera izvođenja za jedinjenja opisana ovde, osim što je Q<2>nezavisno -C(=NR)-, -C(=NR)NR-, -NRC(=NR)NR-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O-, -CO2SO2-, ili -(CR6R7)p-Y1-; ili alternativno, Q2 je nezavisno -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O-, -CO2SO2-, ili -(CR6R7)p-Y1-.
[0793] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja su predstavljena bilo kojom od strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV, gde su vrednosti varijabli u njima nezavisno kao što su opisane u prethodnom tekstu u bilo kom od primera izvođenja za jedinjenja koja su ovde opisana, uz uslov da kada je Q2 jednako -O- ili -NR-, tada je prsten A dalje supstituisan sa JA koji se razlikuje od -H; i uz uslov da ako je Q3 jednako -C(O)-, tada je R5 supstituisana C1-C6alifatična grupa; izborno supstituisan C3-C8nearomatičan karbociklus; izborno supstituisana, 6-10-člana karbociklična aril grupa; izborno supstituisan, 4-8 –člani ne-aromatičan heterociklus; ili izborno supstituisana 5-10 –člana heteroaril grupa. U specifičnom primeru izvođenja, kada je Q<2>jednako -O- ili -NR-, tada je prsten A dalje supstituisan sa J<A>koji se ralikuje od -H na geminalnom položaju prema -Q<2>R<5>.
[0794] U sledećem primeru izvođenja, otkriće je usmereno na bilo koje od jedinjenja prikazana na SL.3-5, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0795] U sleddećem primeru izvođenja, otkriće je usmereno na bilo koje od jedinjenja prikazana na SL. 6, ili njihove farmaceustki prihvatljive soli. U sledećem primeru izvođenja, otkriće je usmereno na bilo koje od jedinjenja prikazana na SL. 7, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U sledećem primeru izvođenja, otkriće je usmereno na bilo koje od jedinjenja prikazana na SL.8, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0796] U nekim primerima izvođenja, varijable strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV su svaka i nezavisno kao što su prikazane u jedinjenjima sa SL.3-8.
[0797] Svako i nezavisno kao što su opisana u prethodnom tekstu, gore navedena jedinjenja opisana ovde mogu biti korisna za upotrebu kao inhibitori replikacije virusa gripa u biološkim uzorcima ili u pacijentu. Ova jedinjenja takođe mogu biti korisna u redukciji količine virusa gripa (titra virusa) u biološkom uzorku ili u pacijentu. Ona takođe mogu biti korisna za upotrebu u terapeutskom i profilaktičkom tretmanu infekcija uzrokovanih virusima gripa u biološkom uzorku ili u pacijentu.
[0798] Otkriće takođe daje postupke za pripremu jedinjenja prema pronalasku. U jednom primeru izvođenja, postupci su usmereni na pripremu jedinjenja predstavljenih strukturnom formulom (IA) ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima. Postupci sadrže korak reakcije jedinjenja A:
sa jedinjenjem B:
da bi se formiralo jedinjenje predstavljeno strukturnom formulom (XX), kao što je prikazano u Šemi A u daljem tekstu:
Šema A
Varijable strukturnih formula (IA) i (XX), i jedinjenja (A) i (B) su nezavisno kao što su definisani u bilo kojoj od primera izvođenja opisanih u prethodnom tekstu. Ts je tozil. Bilo koji pogodni reakcioni uslovi poznati u tehnici, na primer, u WO 2005/095400 i WO 2007/084557 za kuplovanje dioksaboraolana sa hloro-pirimidinom mogu biti korišćeni za reakciju između jedinjenja (A) i (B). Na primer, reakcija između jedinjenja (A) i (B) može biti izvedena u prisustvu Pd(PPh3)4. Specifični primeri uslova su opisani u ilustraciji u daljem tekstu (npr., Opšte šeme 5A, 6A, 7, 11, 14, 16, 31, 32, 33, 40, 44, 49, 51, 52, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 76).
[0799] U sledećem primeru izvođenja, postupci sadrže korak reakcije jedinjenja C1 ili C2 sa NH2R4 da bi se formiralo jedinjenje predstavljeno strukturnom formulom (XX), kao što je prikazano u Šemi B u daljem tekstu:
Šema B
Varijable strukturnih formula (IA) i (XX), jedinjenja (C1) i (C2), i R4 od NH2R4 su nezavisno kao što su definisani u bilo kom od primera izvođenja opisanih u prethodnom tekstu. Ts je tozil. Bilo koji pogodan reakcioni uslov u tehnici, na primer, u WO 2005/095400 i WO 2007/084557 za kuplovanje amina sa sulfinil grupom može biti korišćen za reakciju jedinjenja (C1) i (C2) sa NH2R4. Specifični primeri uslova su opisani u ilustraciji u daljem tekstu (npr., Opšte šeme 13,15, 19, 20, 23, 30, 39, 41, 42, 44, 45, 50, 53, 54, 65, 72, 73, 74, i 77).
[0800] Postupci opisani u prethodnom u vezi sa Šemama A i B izborno i nezavisno dalje sadrže deprotekciju Ts grupe jedinjenja strukturne formule (XX) da bi se formiralo jedinjenje strukturne formule (IA). Bilo koji pogodni uslovi za deprotekciju Ts grupe poznati u tehnici se mogu koristiti u pronalasku. Specifični primeri uslova su opisani u ilustraciji u daljem tekstu. Detozilacija može da generiše jedinjenja strukturne formule (IA) gde je R<1>jednako -H. Ako je poželjno, R<1>položaj može biti alkilovan pomoću bilo kog pogodnog postupka poznatog u tehnici za formiranje jedinjenja strukturne formule (IA) gde je R1 jednako C1-6alkil.
[0801] Jedinjenja (A), (B), (C1), (C2), i NH2R4 mogu biti pripremljena pomoću bilo kog pogodnog postupka poznatog u tehnici. Specifični primeri sintetičkih postupaka su opisani dole u ilustraciji u daljem tekstu. Na primer, jedinjenje (C1) može biti pripremljeno kao što je opisano Šemi C: reakcija između jedinjenja (D) i (E), na primer, u prisusstvu Pd(PPh3)4može da proizvede jedinjenje (F). Jedinjenje (F) može tada biti oksidovano pod pogodnim uslovima, na primer, tretmanom sa meta-hloroperbenzoevom kiselinom da bi se formiralo jedinjenje (C). (Videti, na primer, detaljne eksperimentalne detalje opisane u ilustraciji za Opštu Šemu 44.)
Šema C
Definicije i opšta terminologija
[0802] Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Pored toga, opšti principi organske hemije su opisani u "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, i "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
[0803] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu izborno biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata, kao što je ilustrovano generalno u daljem tekstu, ili kao što je ilustrovano određenim slučajevima, podklasama i vrstama pronalaska. Biće jasno da se izraz "izborno supstituisan" koristi naizmenično sa izrazom "supstituisan ili nesupstituisan." Uopšteno, termin "supstituisan", bez obzira na to da li pre njega stoji termin "izborno" ili ne, označava zamenu jednog ili više vodoničnih radikala u datoj strukturi sa radikalom naznačenog supstituenta. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, izborno supstituisana grupa može imati supstituent na svakom položaju grupe koji se može supstituisati. Kada više od jednog položaja u datoj strukturi može biti supstituisano sa više od jednog supstituenta izabranog od naznačene grupe, supstitutnet može biti isti ili različit na svakom položaju. Kada termin "izborno supstituisan" prethodi spisku, navedeni termin označava sve kasnije grupe u tom spisku koje se mogu supstituisati. Ako supstituent radikal ili struktura nije identifikovan ili definisan kao "izborno supstituisan", supstituent radikal ili struktura je nesupstituisana. Na primer, ako je X izborno supstituisani C1-C3alkil ili fenil; X može biti ili izborno supstituisani C1-C3alkil ili izborno supstituisani fenil. Slično, ako posle termina "izborno supstituisan" sledi spisak, navedeni termin takođe označava sve grupe u prethodnom spisku koje se mogu supstituisati osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Na primer: ako je X jednako C1-C3alkil ili fenil gde je X izborno i nezavisno supstituisan sa Jx , tada C1-C3alkil i fenil mogu biti izborno supstituisani sa Jx kao što je jasno stručnjaku iz date oblasti tehnike, grupe kao što su H, halogen, NO2, CN, NH2, OH, ili OCF3ne bi bile grupe koje se mogu supstituisati.
[0804] Izraz "do", kao što je ovde korišćen, označava nula ili bilo koji ceo broj koji je jednak ili manji od broja koji sledi izraz. Na primer, "do 3" označava bilo koji od 0, 1, 2 i 3. Kao što je ovde opisan, naznačeni opseg brojeva atoma obuhvata bilo koji ceo broj u njemu. Na primer, grupa koja ima od 1-4 atoma mogla bi imati 1, 2, 3 ili 4 atoma.
[0805] Izbor supstituenata i kombinacija supstituenata obuhvaćenih ovim pronalaskom su oni koji imaju za rezultat formiranje stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Termin "stabilan", kao što je ovde korišćen, označava jedinjenja koja nisu značajno promenjena kada su podvrgnuta uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju i, naročito, njihovu izolaciju, prečišćavanje i upotrebu za jednu ili više svrha koje su ovde otkrivene. U nekim primerima izvođenja, stabilno jedinjenje ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono koje nije značajno promenjeno kada se drži na temperaturi od 40°C ili manje, u odsustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih uslova, najmanje nedelju dana. Razmatrani su samo oni izbori i kombinacije supstituenata koji imaju za rezultat stabilnu strukturu. Takvi izbori i kombinacije biće jasni stručnjaku iz date obloasti tehnike i mogu biti određeni bez nepotrebnog eksperimentisanja.
[0806] Termin "alifatičan" ili "alifatična grupa", kao što je ovde korišćen, označava linearni (tj., negranati) ili granati, ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali je nearomatičan. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, alifatične grupe sadrže 1-20 alifatičnih atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-10 alifatičnih atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-8 alifatičnih atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatična atoma ugljenika, i u drugim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-4 alifatična atoma ugljenika. Alifatične grupe mogu biti linearne ili granate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil ili alkinil grupe. Specifični primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, izopropil, n-propil, sek-butil, vinil, n-butenil, etinil, i terc-butil i acetilen.
[0807] Termin "alkil" kao što je ovde korišćen označava zasićeni linearni ili granati lanac ugljovodonika. Termin "alkenil" kao što je ovde korišćen označava linearni ili granati lanac ugljovodonika koji sadrži jednu ili više dvogubih veza. Termin "alkinil" kao što je ovde korišćen označava linearni ili granati lanac ugljovodonika koji sadrži jednu ili više trogubih veza. Svaki od "alkil", "alkenil" ili "alkinil" kao što je ovde korišćen može biti izborno supstituisan kao što je navedeno u daljem tekstu. U nekim primerima izvođenja, "alkil" je C1-C6alkil ili C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, "alkenil" je C2-C6alkenil ili C2-C4alkenil. U nekim primerima izvođenja, "alkinil" je C2-C6alkinil ili C2-C4alkinil.
[0808] Termin "cikloalifatičan" (ili "karbociklus" ili "karbociklil" ili "karbocikličan") označava ne-aromatičan sistem prstena koji sadrži samo ugljenik koji može biti zasićen ili sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ima tri do četrnaest atoma ugljenika u prstenu. U nekim primerima izvođenja, broj atoma ugljenika je 3 do 10. U drugim primerima izvođenja, broj atoma ugljenika je 4 do 7. U drugim primerima izvođenja, broj atoma ugljenika je 5 ili 6. Termin obuhvata monociklične, biciklične ili policiklične, fuzionisane, spiro ili premošćene karbociklične sisteme prstena. Termin takođe obuhvata policiklične sisteme prstena u kojima karbociklični prsten može biti "fuzionisan" sa jednim ili više ne-aromatičnih karbocikličnih ili heterocikličnih prstenova ili jednim ili više aromatičnih prstenova ili njihovom kombinacijom, pri čemu je radikal ili tačka vezivanja na karbocikličnom prstenu. "Fuzionisani" biciklični sistemi prstena sadrže dva prstena koji dele dva susedna atoma prstena. Premošćena biciklična grupa sadrži dva prstena koji dele tri ili četiri susedna atoma prstena. Spiro biciklični sistemi prstena dele jedan atom prstena. Primeri cikloalifatičnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, cikloalkil i cikloalkenil grupe. Specifični primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, cikloheksil, ciklopropenil i ciklobutil.
[0809] Termin "heterociklus" (ili "heterociklil", ili "heterocikličan" ili "ne-aromatičan heterociklus") kao što je ovde korišćen označava ne-aromatičan sistem prstena koji može biti zasićen ili da sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, koji ima tri do četrnaest atoma u prstenu u kome su jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni heteroatomom kao što je, N, S ili O i svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova. U nekim primerima izvođenja, ne-aromatični heterociklični prstenovi sadrže do tri heteroatoma izabrana od N, S i O unutar prstena. U drugim primerima izvođenja, ne-aromatični heterociklični prstenovi sadrže do dva heteroatoma izabrana od N, S i O unutar sistema prstena. U drugim primerima izvođenja, nearomatični heterociklični prstenovi sadrže do dva heteroatoma izabrana od N i O unutar sistema prstena. Termin obuhvata monociklične, biciklične ili policiklične fuzionisane, spiro ili premošćene heterociklične sisteme prstena. Termin takođe obuhvata policiklične sisteme prstena u kojima heterociklični prsten može biti fuzionisan sa jednim ili više ne-aromatičnih karbocikličnih ili heterocikličnih prstenova ili jednim ili više aromatičnih prstenova ili njihovom kombinacijom, gde je radikal ili tačka vezivanja na heterocikličnom prstenu. Primeri heterociklusa obuhvataju, ali bez ograničenja na, piperidinil, piperizinil, pirolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, azepanil, diazepanil, triazepanil, azokanil, diazokanil, triazokanil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, oksazokanil, oksazepanil, tiazepanil, tiazokanil, benzimidazolonil, tetrahidrofuranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiofenil, morfolino, uključujući, na primer, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 1-tetrahidropiperazinil, 2-tetrahidropiperazinil, 3-tetrahidropiperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 1-pirazolinil, 3-pirazolinil, 4-pirazolinil, 5-pirazolinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2-tiazolidinil, 3-tiazolidinil, 4-tiazolidinl, 1-imidazolidinil, 2-imidazolidinil, 4-imidazolidinil, 5-imidazolidinil, indolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, benzotiolanil, benzoditianil, 3-(1-alkil)-benzimidazol-2-onil i 1,3-dihidro-imidazol-2-onil.
[0810] Termin "aril" (ili "aril prsten" ili "aril grupa") korišćen pojedinačno ili kao deo veće grupe kao u "aralkil", "aralkoksi", "ariloksialkil", ili "heteroaril" označava karbociklične ili heterociklične aromatične sisteme prstena. Termin "aril" može biti korišćen naizmenično sa terminima "aril prsten" ili "aril grupa".
[0811] Grupe "karbocikličnog aromatičnog prstena" imaju samo atome ugljenika u prstenu (tipično šest do četrnaest) i obuhvataju monociklične aromatične prstenove kao što su fenil i fuzionisani policiklični aromatični sistemi prstenova u kojima su dva ili više karbocikličnih aromatičnih prstenova fuzionisani međusobno. Primeri obuhvataju 1-naftil, 2- naftil, 1-antracil i 2-antracil. Takođe uključena unutar obima termina "karbocikličan aromatični prsten" ili "karbocikličan aromatik", kao što je ovde korišćena, je grupa u kojoj je aromatičan prsten "fuzionisan" sa jednim ili više ne-aromatičnih prstenova (karbocikličnih ili heterocikličnih), kao što su indanil, ftalimidil, naftimidil, fenantridinil ili tetrahidronaftil, gde je radikal ili tačka vezivanja na aromatičnom prstenu.
[0812] Termini "heteroaril", "heteroaromatičan", "heteroaril prsten", "heteroaril grupa", "aromatičan heterociklus" ili "heteroaromatična grupa", korišćeni pojedinačno ili kao deo veće grupe kao u "heteroaralkil" ili "heteroarilalkoksi", označavaju heteroaromatične grupe prstenova koje imaju pet do četrnaest članova, uključujući monociklične heteroaromatične prstenove i policiklične aromatične prstenove u kojima je monocikličan aromatičan prsten fuzionisan sa jednim ili više drugih aromatičnih prstenova. Heteroaril grupe imaju jedan ili više heteroatoma u prstenu. Takođe uključena unutar obima termina "heteroaril", kao što je ovde korišćen, je grupa u kojoj je aromatičan prsten "fuzionisan" sa jednim ili više nearomatičnih prstenova (karbocikličnih ili heterocikličnih), gde je radikal ili tačka vezivanja na aromatičnom prstenu. Bicikličan 6,5 heteroaromatičan prsten, kao što je ovde korišćen, na primer, je šesto-člani heteroaromatični prsten fuzionisan sa drugim peto-članim prstenom, gde je radikal ili tačka vezivanja na šesto-članom prstenu. Primeri heteroaril grupa obuhvataju piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, imidazolil, pirolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil ili tiadiazolil uključujući, na primer, 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-oksadiazolil, 5-oksadiazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 3-piridazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-triazolil, 5-triazolil, tetrazolil, 2-tienil, 3-tienil, karbazolil, benzimidazolil, benzotienil, benzofuranil, indolil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, izohinolinil, indolil, izoindolil, akridinil, benzizoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, purinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, hinolinil (npr., 2-hinolinil, 3- hinolinil, 4- hinolinil), i izohinolinil (npr., 1-izohinolinil, 3-izohinolinil ili 4-izohinolinil).
[0813] Kao što su ovde korišeni, "ciklo", "cikličan" ili "ciklična grupa" obuhvataju mono-, bii tri-ciklične sistem prstena uključujući cikloalifatik, heterocikloalifatik, karbociklični aril ili heteroaril, od kojih je svaki prethodno definisan.
[0814] Kao što je ovde korišćen, "bicikličan sistem prstena" obuhvata 8-12 (npr., 9, 10 ili 11) –člane strukture koje formiraju dva prstena, pri čemu dva prstena imaju najmanje jedan zajednički atom (npr., zajednička 2 atoma). Biciklični sistemi prstena obuhvataju bicikloalifatike (npr., bicikloalkil ili bicikloalkenil), bicikloheteroalifatike, biciklične karbociklične arile i biciklične heteroarile.
[0815] Kao što je ovde korišćen, "premošćeni bicikličan sistem prstena" označava bicikličan heterocikloalifatičan sistem prstena ili bicikličan cikloalifatičan sistem prstena u kome su prstenovi premošćeni. Primeri premošćenih bicikličnih sistema prstena obuhvataju, ali bez ograničenja na, adamantanil, norbornanil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.3.1]nonil, biciklo[3.2.3]nonil, 2-oksa-biciklo[2.2.2]oktil, 1-aza-biciklo[2.2.2]oktil, 3-aza-biciklo[3.2.1]oktil i 2,6-dioksa-triciklo[3.3.1.03,7]nonil. Premošćeni bicikličan sistem prstena može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što je alkil (uključujući karboksialkil, hidroksialkil i haloalkil kao što je trifluorometil), alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, karbociklični aril, heteroaril, alkoksi, cikloalkiloksi, heterocikloalkiloksi, (karbociklični aril)oksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, aroil, heteroaroil, nitro, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, (cikloalkilalkil)karbonilamino, (karbocikličan aril)karbonilamino, aralkilkarbonilamino, (heterocikloalkil)karbonilamino, (heterocikloalkilalkil)karbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarbonilamino, cijano, halo, hidroksi, acil, merkapto, alkilsulfanil, sulfoksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, okso ili karbamoil.
[0816] Kao što je ovde korišćen, "premošćen" označava vezu ili atom ili negranati lanac atoma koji povezuje dva različita dela molekula. Dva atoma koja su povezana preko mosta (obično, ali ne uvek, dva tercijarna atoma ugljenika) su označeni kao "premošćeni".
[0817] Kao što je ovde korišćen, termin "spiro" označava sisteme prstena koji imaju jedan atom (obično kvaternarni ugljenik) kao jedini zajednički atom između dva prstena.
[0818] Termin "atom prstena" je atom kao što je C, N, O ili S koji je u prstenu aromatične grupe, cikloalkil grupe ili ne-aromatične heterocikličnog prstena.
[0819] "Atom prstena koji se može supstituisati" u aromatičnoj grupi je atom ugljenika ili azota prstena vezan za atom vodonika. Vodonik može biti izborno zamenjen pogodnom supstituišućom grupom. Na taj način, termin "atom prstena koji se može supstituisati" ne obuhvata atome azota ili ugljenika prstena koji su deljeni kada su dva prstena fuzionisana. Pored toga, "atom prstena koji se može supstituisati" ne obuhvata atome ugljenika ili azota prstena kada struktura prikazuje da su oni već vezani za grupu koja nije vodonik.
[0820] Termin "heteroatom" označava jedan ili više od kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silicijuma (uključujući, bilo koji oksidovani oblik azota, sumpora, fosfora ili silicijuma; kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota ili; azot heterocikličnog prstena koji se može supstituisati, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinil) ili NR+ (kao u pirolidinilu supstituisanom sa N)).
[0821] Kao što je ovde korišćen izborno supstituisani aralkil može biti supstituisan na oba alkil i aril delu. Osim ukoliko nije drugačije ovde korišćen izborno supstituisani aralkil je izborno supstituisan na aril delu.
[0822] U nekim primerima izvođenja, alifatična ili heteroalifatična grupa, ili ne-aromatični heterociklični prsten može da sadrži jedan ili više supstituenata. Pogodni supstituenti na zasićenom ugljeniku alifatične ili heteroalifatične grupe, ili ne-atromatičnog heterocikličnog prstena su izabrani od onih navedenih u prethodnom tekstu, na primer, u definicijama za JA , JB , JC1 , JD1 i JE1. Drugi pogodni supstituenti obuhvataju one navedene kao pogodne za nezasićeni ugljenik karbocikličnog arila ili heteroaril grupe i pored toga obuhvataju sledeće: =O, =S, =NNHR* , =NN(R*)2, =NNHC(O)R* , =NNHCO2(alkil), =NNHSO2(alkil) ili =NR* , gde je svaki R* nezavisno izabran od vodonika ili izborno supstituisanog C1-6alifatika. Izborni supstituenti na alifatičnoj grupi R<*>su izabrani od NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatik), O(halo C1-4alifatik) ili halo(C1-4alifatik), pri čemu je svaka od gore navedenih C1-4alifatičnih grupa R* nesupstituisana.
[0823] U nekim primerima izvođenja, izborni supstituenti na azotu ne-aromatičnog heterocikličnog prstena obuhvataju one korišćene u prethodnom tekstu, na primer, u definicijama za JB , JD1 i JE1. Drugi pogodni supstituenti obuhvataju -R+ , -N(R+)2, -C(O)R+ , -CO2R+ , -C(O)C(O)R+ , -C(O)CH2C(O)R+ , -SO2R+ , -SO2N(R+)
2, -C(=S)N(R )2, -C(=NH)-N(R+)2, ili -NR+SO2R+; gde R+ je vodonik, izborno supstituisan C1-6alifatik, izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani -O(Ph), izborno supstituisani -CH2(Ph), izborno supstituisani -(CH2)1-2(Ph); izborno supstituisani -CH=CH(Ph); ili nesupstituisani 5-6 –člani heteroaril ili heterociklični prsten koji ima jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota ili sumpora, ili, dva nezavisna R+ , na istom supstituentu ili različitim supstituentima, uzeti zajedno sa atomom atomima za koje je svaka R+ grupa vezana, formiraju 5-8-člani heterociklil, karbociklični aril ili heteroaril prsten ili 3-8-člani cikloalkil prsten, pri čemu navedeni heteroaril ili heterociklil prsten ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika ili sumpora. Izborni supstituenti na alifatičnoj grupi ili fenil prstenu R<+>su izabrani od NH2, NH(C1-4alifatika), N(C1-4alifatika)2, halogena, C1-4alifatika, OH, O(C1-4alifatika), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatika), O(halo C1-4alifatika), ili halo(C1-4alifatika), gde svaka od gore navedenih C1-4alifatičnih grupa R+ je nesupstituisana.
[0824] U nekim primerima izvođenja, karbociklični aril (uključujući aralkil, aralkoksi, ariloksialkil i slično) ili heteroaril (uključujući heteroaralkil i heteroarilalkoksi i slično) grupa može da sadrži jedan ili više supstituenata. Pogodni supstituenti na nezasićenom atomu ugljenika karbociklične aril ili heteroaril grupe su izabrani od onih navedenih u prethodnom tekstu, na primer, u definicijama za JA , JB , JC1 , JD1 i JE1. Drugi pogodni supstituenti obuhvataju: halogen; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-metilendioksi; 1,2-etilendioksi; fenil (Ph) izborno supstituisan sa R°; -O(Ph) izborno supstituisan sa R°; -(CH2)1-2(Ph), izborno supstituisan sa R°; -CH=CH(Ph), izborno supstituisan sa R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°) R°; -C(NOR°) R°; -S(O)2R°; -S(O)3R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°;-NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)2; ili -(CH2)0-2NHC(O)R°; gde je svaki nezavisni R° izabran od vodonika, izborno supstituisanog C1-6alifatika, nesupstituisanog 5-6 –članog heteroarila ili heterocikličnog prstena, fenila, -O(Ph), ili -CH2(Ph), ili, dva nezavisna R°, na istom supstituentu ili različitim supstituentima, uzeti zajedno sa atomom (atomima) za koje je svaka R° grupa vezana, formiraju 5-8-člani heterociklil, karbociklični aril ili heteroaril prsten ili 3-8-člani cikloalkil prsten, pri čemu navedeni heteroaril ili heterociklil prsten ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Izborni supstituenti na alifatičnoj grupi od R° su izabrani od NH2, NH(C1-4alifatika), N(C1-4alifatika)2, halogen, C1-4alifatika, OH, O(C1-
4alifatika), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatika), O(haloC1-4 alifatika), ili haloC1-4alifatika, CHO, N(CO)(C1-4alifatika), C(O)N(C1-4alifatika), gde je svaka od gore navedenih C1-
4alifatičnih grupa od R° nesupstituisana.
[0825] Ne-aromatični heterociklični prstenovi koji sadrže azot koji su supstituisani na azotu prstena i vezani za ostatak molekula na atomu ugljenika prstena su navedeni kao supstituisani sa N. Na primer, N alkil piperidinil grupa je vezana za ostatak molekula na položaju dva, tri ili četiri piperidinil prstena i supstituisana na azotu prstena sa alkil grupom. Ne-aromatični heterociklični prstenovi koji sadrže azot kao što je pirazinil koji su susptituisani na azotu prstena i vezani za ostatak molekula na drugom atomu azota prstena su navedeni kao N’ supstituisani-N-heterociklusi. Na primer, N’ acil N-pirazinil grupa je vezana za ostatak molekula na jednom atomu azota prstena i supstituisana na drugom atomu azota prstena sa acil grupom.
[0826] Termin "nezasićen", kao što je ovde korišćen, označava da grupa ima jednu ili više jedinica nezasićenja.
[0827] Kao što je detaljno opisano u prethodnom tekstu, u nekim primerima izvođenja, dva nezavisna R° (ili R+ , ili bilo koja druga varijabla koja je ovde slično definisana), mogu biti uzeti zajedno sa atomom (atomima) za koji je svaka varijabla vezana tako da formiraju 5-8-člani heterociklil, karbociklični aril, ili heteroaril prsten ili 3-8-člani cikloalkil prsten. Primeri prstenova koji su formirani kada su dva nezavisna R° (ili R+ , ili bilo koja druga varijabla slično definisana ovde) su uzeti zajedno sa atomom (atomima) za koji je svaka varijabla vezana obuhvataju, ali bez ograničenja na sledeće: a) dva nezavisna R° (ili R<+>, ili bilo koja druga varijabla slično definisana ovde) koji su vezani za isti atom i uzeti su zajedno sa tim atomom tako da formiraju prsten, na primer, N(R°)2, gde su oba R° uzeti zajedno sa atomom azota tako da formiraju piperidin-1-il, piperazin-1-il ili morfolin-4-il grupu; i b) dva nezavisna R° (ili R+ , ili bilo koje druge varijable slično definisane ovde) koje su vezane za različite atome i uzete zajedno sa oba ova atoma tako da formiraju prsten, na primer gde je fenil grupa supstituisana sa dva OR°
ova dva R° su uzeti zajedno sa atomima kiseonika za koje su vezani tako da formiraju fuzionisani 6-člani prsten koji sadrži kiseonik:
Biće jasno da se različiti prstenovi mogu formirati kada su dva nezavisna R° (ili R<+>, ili bilo koja druga varijabla slično definisana ovde) uzeti zajedno sa atomom (atomima) za koji je svaka varijabla vezana i da primeri detaljno prikazani u prethodnom tekstu nisu određeni tako da budu ograničavajući.
[0828] U nekim primerima izvođenja, alkil ili alifatični lanac mogu biti izborno prekinuti drugim atomom ili grupom. Ovo znači da je metilenska jedinica alkil ili alifatičnog lanca izborno zamenjena navedenim drugim atomom ili grupom. Primeri takvih atoma ili grupa bi obuhvatali, ali bez ograničenja na one navedene u definicijama za Q<1>, Y<1>, Q<2>i Q<3>. Dodatni primeri obuhvataju -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO-, ili -SO2-, gde je R kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0829] Kao što je ovde korišćena, "amino" grupa označava -NR<X>R<Y>gde je svaki od R<X>i R<Y>je nezavisno -H, C1-C6alifatik, C3-7ne-aromatičan karbociklus, 5-6 –člani karbociklični aril ili heteroaril, ili 4-7 –člani nearomatičan heterociklus, od kojih je svaki nezavisno ovde definisan i izborno supstituisan. Pogodni supstituenti za karbociklus, karbociklični aril, heteroaril i heterociklil svaki nezavisno obuhvataju halogen, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, C1-C6alkil, -O(C1-C6alkil), -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)O(C1-C6alkil), -C(O)NH(C1-C6alkil), i -C(O)N(C1-C6alkil)2, gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), i -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi. Pogodni supstituenti za C1-C6alifatik (uključujući C1-C6alkil) obuhvataju halogen, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -O(C1-C6alkil), -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)O(C1-C6alkil), -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, fenil, 5-6 –člani heteroaril, 5-6 -člani ne-aromatičan heterociklus, i C3-C7karbociklus, gde je svaka od navedenih alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi, i gde je svaki od navedenog fenila, heteroarila, heterociklusa i karbociklusa izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata opisanih u prethodnom tekstu za karbociklus, karbociklični aril, heteroaril i hetrociklus predstavljena sa R<X>i R<Y>. U nekim primerima izvođenja, svaki od R<X>i R<Y>je nezavisno -H, izborno supstituisana C1-6alifatična grupa, ili izborno supstituisan C3-8ne-aromatičan karbociklus. U nekim primerima izvođenja, svaki od RX i RY je nezavisno -H ili izborno supstituisana C1-6alifatična grupa. U nekim primerima izvođenja, svaki od R<X>i R<Y>je nezavisno -H ili C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi. Primeri amino grupa obuhvataju -NH2, alifatični amino, alkilamino, dialkilamino ili arilamino. Kao što je ovde korišćena, "alifatična amino" grupa označava -NR<X>R<Y>gde R<X>je C1-6alifatična grupa izborno supstituisana kao što je opisano u prethodnom tekstu; i RY je -H ili C1-6alifatična grupa izborno supstituisana kao što je opisano u prethodnom tekstu. Kao što je ovde korišćena, "alkilamino" grupa označava -NHR<X>gde R<X>je C1-6alkil grupa izborno supstituisana kao što je opisano u prethodnom tekstu. Kao što je ovde korišćena, "dialkilamino" grupa označava -NR<X>R<Y>gde je svaki od R<X>i R<Y>nezavisno C1-6alkil grupa izborno supstituisana kao što je opisano u prethodnom tekstu. Kao što je ovde korišćena, "arilamino" grupa označava -NR<X>R<Y>gde R<X>je 5-6 –člani, karbociklični aril ili heteroaril, i RY je -H ili 5-6 –člani, karbociklični aril ili heteroaril, gde je svaka od navedenih karbociklične aril i heteroaril grupa nezavisno i izborno supstituisana kao što je opisano u prethodnom tekstu. Kada termin "amino" nije terminalna grupa (npr., alkilkarbonilamino), ona je predstavljena sa -NRX-. RX ima isto značenje kao što je definisano u prethodnom tekstu. U jednom primeru izvođenja, amino grupa je -NH2ili alifatičan amino. Usledećem primeru izvođenja, amino grupa je -NH2, alkilamino ili dialkilamino. U sledećem primeru izvođenja, amino grupa je -NH2ili arilamino. U sledećem primeru izvođenja, amino grupa je -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2, gde je svaka od alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0830] Kao što je ovde korišćen, "amido" obuhvata oba "aminokarbonil" i "karbonilamino". Ovi termini kada su korišćeni pojedinačno ili u vezi sa drugom grupom označavaju amido grupu kao što je N(R<X>R<Y>)-C(O)- ili R<Y>C(O)-N(R<X>)- kada su korišćeni terminalno i -C(O)-N(RX)- ili -N(RX)-C(O)- kada su korišćeni interno, pri čemu su R<X>i R<Y>definisani u prethodnom tekstu. Primeri amido grupa obuhvataju alkilamido (kao što je alkilkarbonilamino ili alkilkarbonilamino ili alkilaminokarbonil), (heterocikloalifatik)amido, (heteroaralkil)amido, (heteroaril)amido, (heterocikloalkil)alkilamido, arilamido, aralkilamido, (cikloalkil)alkilamido, ili cikloalkilamido. U nekim primerima izvođenja, amido grupa je -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), ili -C(O)NH(C1-C6alkil)2, pri čemu je svaki od navedenog alkila izborno i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi. U nekim primerima izvođenja, amido grupa je -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), ili -C(O)NH(C1-C6alkil)2, pri čemu je svaka od alkil grupa izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstitunata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil) i C1-C4alkoksi.
[0831] Kao što je ovde korišćena, "urea" grupa označava strukturu -NR<X>-CO-NR<Y>R<Z>i "tiourea" grupa označava strukturu -NR<X>-CS-NR<Y>R<Z>kada je korišćena terminalno i -NR<X>-CO-NRY- ili -NRX-CS-NRY- kada je korišćena interno, pri čemu su R<X>, R<Y>, i R<Z>svaki nezavisno kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0832] Kao što je ovde korišćena, "acil" grupa označava formil grupu ili R<X>-C(O)- (kao što je -alkil-C(O)-, takođe označen kao "alkilkarbonil") gde su R<X>i "alkil" prethodno definisani. Acetil i pivaloil su primeri acil grupa.
[0833] Kao što je ovde korišćena, "karboksi" grupa označava -COOH, -COOR<X>, -OC(O)H,-OC(O)RX kada je korišćena kao terminalna grupa; ili -OC(O)- ili -C(O)O- kada je korišćena kao interna grupa, pri čemu je R<X>kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0834] Termin "hidroksil" ili "hidroksi" ili "alkoholna grupa" označava -OH.
[0835] Kao što je ovde korišćen, "alkoksikarbonil," koji je obuhvaćen terminom karboksi, korišćen pojedinačno ili u vezi sa drugom grupom označava grupu kao što je (alkil-O)-C(O)-.
[0836] Kao što je ovde korišćen, "karbonil" označava -C(O)-.
[0837] Kao što je ovde korišćen, "okso" označava =O.
[0838] Kao što je pvde korišćen, termin "alkoksi", ili "alkiltio", kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kao što je prethodno definisana, vezanu za molekul preko atoma kiseonika ("alkoksi" npr., -O-alkil) ili sumpora ("alkiltio" npr., -S-alkil).
[0839] Kao što su ovde korišćeni, termini "halogen", "halo", i "hal" označavaju F, Cl, Br, ili I.
[0840] Kao što je ovde korišćen, termin "cijano" ili "nitril" označavaju -CN ili -C≡N.
[0841] Termini "alkoksialkil", "alkoksialkenil", "alkoksialifatik", i "alkoksialkoksi" označavaju alkil, alkenil, alifatik ili alkoksi, kao što to može biti slučaj, supstituisan sa jednom ili više alkoksi grupa.
[0842] Termini "haloalkil", "haloalkenil", "haloalifatik", i "haloalkoksi" označavaju alkil, alkenil, alifatik ili alkoksi, kao što to može biti slučaj, supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Ovaj termin obuhvata perfluorovane alkil grupe, kao što je -CF3i -CF2CF3.
[0843] Termini "cijanoalkil", "cijanoalkenil", "cijanoalifatik", i "cijanoalkoksi" označavaju alkil, alkenil, alifatik ili alkoksi, kao što to slučaj može biti, supstituisan sa jednom ili više cijano grupa. U nekim primerima izvođenja, cijanoalkil je (NC)-alkil-.
[0844] Termini "aminoalkil", "aminoalkenil", "aminoalifatik", i "aminoalkoksi" označavaju alkil, alkenil, alifatik ili alkoksi, kao što to slučaj može biti, supstituisan sa jednom ili više amino grupa, pričemu je amino grupa kao što je definisana u prethodnom tekstu. U nekim primerima izvođenja, aminoalifatik je C1-C6alifatična grupa supstituisana sa jednom ili više -NH2grupa. U nekim primerima izvođenja, aminoalkil označava strukturu (RXRY)N-alkil-, gde je svaki od RX i RY nezavisno kao što je definisan u prethodnom tekstu. U nekim specifičnim primerima izvođenja, aminoalkil je C1-C6alkil supstituisan sa jednom ili više -NH2grupa. U nekim specifičnim primerima izvođenja, aminoalkenil je C1-C6alkenil supstituisan sa jednom ili više -NH2grupa. U nekim primerima izvođenja, aminoalkoksi je -O(C1-C6alkil) pri čemu je alkil grupa supstituisana sa jednom ili više -NH2grupa.
[0845] Termini "hidroksialkil", "hidroksialifatik", i "hidroksialkoksi" označavaju alkil, alifatik ili alkoksi, kao što to slučaj može biti, supstituisan sa jednom ili više -OH grupa.
[0846] Termini "alkoksialkil", "alkoksialifatik", i "alkoksialkoksi" označavaju alkil, alifatik ili alkoksi, kao što to slučaj može biti, supstituisan sa jednom ili više alkoksi grupa. Na primer, "alkoksialkil" označava alkil grupu kao što je (alkil-O)-alkil-, pri čemu je alkil kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0847] Termin "karboksialkil" označava alkil supstituisan sa jednom ili više karboksi grupa, pri čemu su alkil i karboksi kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0848] U nekim primerima izvođenja, svaka od amino grupa navedenih u opisima za varijable strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV (npr., R6, R7, J<E1>, R, R’, R", R<*>, R<a>, R<b>i R<c>) iz prethodnog teksta je nezavisno -NH2, -NH(C1-C6alkil), -NH(C3-C6karbociklus), -N(C1-C6alkil)2ili -N(C1-C6alkil)(C3-C6karbociklus), pri čemu su navedene alkil i karbociklične grupe svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi; svaka od karboksi grupa navedenih u opisima za varijable strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV (npr., R6, R7, J<E1>, R, R’, R", R<*>, R<a>, R<b>i R<c>) iz prethodnog teksta je nezavisno -C(O)O(C1-C6alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), -C(O)O(C3-C6karbociklus), -OC(O)(C3-C6karbociklus) ili -CO2H, pri čemu su navedene alkil i karbociklične grupe svaka izborno i nezavisno supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi; svaka od amido grupa navedenih u opisima za varijable strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV (npr., R6, R7, J<E1>, R, R’, R", R<*>, R<a>, R<b>i R<c>) u prethodnom tekstu je nezavisno -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil), -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)(C3-C6karbociklus), -N(C1-C6alkil)C(O)(C3-C6karbociklus), -C(O)NH(C3-C6karbociklus), -C(O)N(C1-C6alkil)(C3-C6karbociklus), ili -C(O)NH2, pri čemu su navedene alkil i karbociklične grupe svaka izborno i nezavisno supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi; svaka od aminoalkil grupa navedenih u opisima za varijable strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV (npr., R8, R9, i R") u prethodnom tekstu je nezavisno C1-C6alkil grupa supstituisana sa jednom ili više amino grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -NH2, -NH(C1-C4alkil), i -N(C1-C4alkil)2; i svaka od aminoalkoksi grupa navedenih u opisima za varijable strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV (npr., R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12 , R13, R<14>, R, R’, i R") u prethodnom tekstu je nezavisno -O(C1-C6alkil)grupa pri čemu je alkil grupa supstituisana sa jednom ili više amino grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -NH2, -NH(C1-C4alkil), i -N(C1-C4alkil)2.
[0849] U nekim primerima izvođenja, svaka od amino grupa navedenih u opisima za varijable strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV (npr., R6, R7, J<E1>, R, R’, R", R<*>, R<a>, R<b>i R<c>) u prethodnom tekstu je nezavisno -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2, pri čemu su navedene alkil grupe svaka izborno i nezavisno supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi; svaka od karboksi grupa navedena u opisima za varijable strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV (npr., R6, R7, J<E1>, R, R’, R", R<*>, R<a>, R<b>i R<c>) u prethodnom tekstu je nezavisno -C(O)O(C1-C6alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), ili -CO2H, pri čemu su navedene alkil grupe svaka izborno i nezavisno supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi; svaka od amido grupa navedenih u opisima za varijable strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV (npr., R6, R7, J<E1>, R, R’, R", R<*>, R<a>, R<b>i R<c>) u prethodnom tekstu je nezavisno -NHC(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil), -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2ili -C(O)NH2, pri čemu su navedene alkil grupe svaka izborno i nezavisno supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, hidroksi, okso, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OCO(C1-C4alkil), -CO(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), i C1-C4alkoksi; svaka od aminoalkil grupa navedenih u opisima za varijable strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV (npr., R8, R9, i R") u prethodnom tekstu je nezavisno C1-C6alkil grupa supstituisana sa jednom ili više amino grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -NH2, -NH(C1-C4alkil), i -N(C1-C4alkil)2; i svaka od aminoalkoksi grupa navedenih u opisima za varijable strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV (npr., R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12 , R13, R<14>, R, R’ i R") u prethodnom tekstu je nezavisno -O(C1-C6alkil)grupa gde je alkil grupa supstituisana sa jednom ili više amino grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -NH2, -NH(C1-C4alkil), i -N(C1-C4alkil)2.
[0850] Termin "zaštitna grupa" kao što je ovde korišćen, označava sredstvo korišćeno da privremeno blokira jednu ili više željenih funkcionalnih grupa u jedinjenju sa višestrukim reaktivnim mestima. U određenim primerima izvođenja, zaština grupa ima jednu ili više, ili naročito sve, od sledećih karakteristika: a) dodata je selektivno funkcionalnoj grupi u dobrom prinosu da bi se dobio zaštićeni supstrat koji je b) stabilan na reakcije koje se javljaju na jednom ili više reaktivnih mesta; i c) selektivno se može ukloniti u dobrom prinosu pomoću reagenasa koji ne napadaju regenerisanu, deprotektovanu funkcionalnu grupu. Kao što će biti jasno stručnjaku iz date oblasti tehnike, u nekim slučajevima, reagensi ne napadaju druge reaktivne grupe u jedinjenju. U drugim slučajevima, reagensi takođe mogu da reaguju sa drugim reaktivnim grupama u jedinjenju. Primeri zaštitnih grupa su detaljno opisani u Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (i druga izdanja knjige). Termin "zaštitna grupa azota", kao što je ovde korišćen, označava sredstvo za privremeno blokiranje jednog ili više željenih azotnih reaktivnih mesta u multifunkcionalnom jedinjenju. Poželjne zaštitne grupe azota takođe poseduju karakteristike ilustrovane za zaštitnu grupu u prethodnom tekstu, i određene ilustrativne zaštitne grupe azota su takođe detaljno opisane u odeljku 7 u Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999.
[0851] Kao što je ovde korišćen, termin "grupa koja se može premestiti" ili "odlazeća grupa" označavaju grupu koja je povezana sa alifatičnom ili aromatičnom grupom kao što je ovde definisana i koja se premešta putem nukleofilnog napada pomoću nukleofila.
[0852] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, strukture koje su ovde prikazane su takođe određene tako da obuhvataju sve izomerne (npr., enantiomerne, diastereomerne, cis-trans, konformacione i rotacione) oblike strukture. Na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) izomeri dvogube veze i (Z) i (E) konformacioni izomeri su uključeni u ovaj pronalazak, osim ukoliko nije samo jedan od izomera specifično nacrtan. Kao što će biti jasno stručnjaku iz date oblasti tehnike, supstituent može slobodno da rotira oko rotirajućih veza. Na primer, supstituent prikazan kao
takođe predstavlja
[0853] Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, diastereomerne, cis/trans, konformacione i rotacione smeše predstavljenih jedinjenja su unutar obima pronalaska.
[0854] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svi tautomerni oblici jedinjenja prema pronalasku su unutar obima pronalaska.
[0855] Pored toga, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, strukture koje su pvde prikazane su takođe određene tako da obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju predstavljene strukture osim zamene vodonika deuterijom ili tricijumom, ili zamenu ugljenika sa 13C- ili 14C-obogaćenim ugljenikom su unutar obima ovog pronalaska. Na primer, jedinjenja strukturnih formula I-VI (npr., strukturnih formula I, IA, II, III, IV, V i VI) i XI(A)-XIV (npr., strukturnih formula XIA, XIB, XIIA, XIIB, XIII i XIV) koja imaju -D na položaju koji odgovara R2 su takođe unutar obima ovog pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitička sredstva ili proble u biološkim analizama. Takva jedinjenja, naročito analozi deuterijuma, takođe mogu biti terapeutski korisna.
[0856] Termin "veza" i "odsutan" su korišćeni naizmenično za označavanje da je grupa odsutna.
[0857] Jedinjenja opisana ovde su ovde definisana njihovim hemijskim strukturama i/ili hemijskim nazivima. Tamo gde je jedinjenje navedeno hemijskom strukturom i hemijskim nazivom, i hemijska struktura i hemijski naziv su u suprotnosti, hemijska struktura je odlučujuća za identitet jedinjenja.
Farmaceutski prihvatljive soli, solvati, klatrati, prolekovi i drugi derivati
[0858] Jedinjenja opisana ovde mogu da postoje u slobodnom obliku, ili, gde je prikladno, kao soli. One soli koje su farmaceutski prihvatljive su od posebnog interesa s obzirom na to da su korisne u primeni jedinjenja opisanih u daljem tekstu za medicinske svrhe. Soli koje nisu farmaceutski prihvatljive su korisne u postupku proizvodnje, za svrhe izolacije i prečišćavanja, i u nekim slučajevima, za upotrebu u odvajanju stereoizomernih oblika jedinjenja opisanih ovde ili njihovih intermedijera.
[0859] Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava soli jedinjenja koje su, unutar obima racionalnog medicinskog mišljenja, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez neprikladnih sporednih efekata, kao što su, toksičnost, iritacija, alergijski odgovor i slično, i srazmerne su razumnom odnosu koristi/rizika.
[0860] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, S. M. Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opisanih ovde obuhvataju one poreklom od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Ove soli mogu biti pripremljene in situ u toku krajnje izolacije i prečišćavanja jedinjenja.
[0861] Tamo gde jedinjenje koje je ovde opisano sadrži baznu grupu, ili dovoljno bazni bioizoster, kisele adicione soli mogu biti pripremljene pomoću 1) reakcije prečišćenog jedinjenja u njegovom obliku slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom i 2) izolacije tako formirane soli. U praksi, kisele adicione soli bi mogle biti pogodniji oblik za upotrebu i upotreba soli predstavlja upotrebu slobodnog baznog oblika.
[0862] Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, tartarna kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom drugih postupaka korišćenih u tehnici kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, formijat, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glikolat, glukonat, glikolat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, salicilat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli, i slično.
[0863] Tamo gde jedinjenje koje je ovde opisano sadrži karboksi grupu ili dovoljno kiseli bioizoster, bazne adicione soli mogu biti pripremljene pomoću 1) reakcije prečišćenog jedinjenja u njegovom kiselom obliku sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom i 2) izolaciju tako formirane soli. U praksi, upotreba bazne adicione soli bi mogla biti pogodnija i upotreba oblika soli suštinski predstavlja upotrebu slobodnog kiselog oblika. Soli poreklom od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala (npr., natrijuma, litijuma i kalijuma), zemnoalkalnih metala (npr., magnezijuma i kalcijuma), amonijuma i N+(C1-4alkil)4soli. Ovaj pronalazak takođe obuhvata kvaternizaciju bilo kojih baznih grupa koje sadrže azot iz jedinjenja koja su ovde navedena. Proizvodi koji su rastvorljivi ili disperzibilni u vodi ili ulju mogu biti dobijeni pomoću takve kvaternizacije.
[0864] Bazne adicione soli obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli metala i amina. Pogodne soli metala obuhvataju soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, barijuma, cinka, magnezijuma i aluminijuma. Soli natrijuma i kalijuma su obično poželjne. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je prikladno, netoksične katjone amonijuma, kvaternarnog amonijuma, i amina formirane upotrebom protiv-jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat. Pogodne neorganske bazne adicione soli su pripremljene od baza metala koje obuhvataju natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid, aluminijum hidroksid, litijum hidroksid, magnezijum hidroksid, cink hidroksid i slično. Pogodne adicione soli baze amina su pripremljene od amina koji se često koriste u medicinskoj hemiji zbog njihove niske toksičnosti i prihvatljivosti za medicinsku upotrebu. Amonijak, etilendiamin, N-metil-glukamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N, N’-dibenziletilendiamin, hloroprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenetilamin, dietilamin, piperazin, tris(hidroksimetil)-aminometan, tetrametilamonijum hidroksid, trietilamin, dibenzilamin, efenamin, dehidroabietilamin, N-etilpiperidin, benzilamin, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, bazne aminokiseline, dicikloheksilamin i slično.
[0865] Druge kiseline i baze, koje nisu samo po sebi farmaceuutski prihvatljive, mogu biti korišćene u pripremi soli korisnih kao intermedijeri u dobijanju jedinjenja koja su ovde opisana i njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselih ili baznih adicionih soli.
[0866] Trebalo bi razumeti da ovaj pronalazak obuhvata smeše/kombinacije različitih farmaceutski prihvatljivih soli i takođe smeše/kombinacije jedinjenja u slobodnom obliku i farmaceutski prihvatljive soli.
[0867] Pored jedinjenja koja su ovde opisana, farmaceutski prihvatljivi solvati (npr., hidrati) i klatrati ovih jedinjenja takođe mogu biti korišćeni u kompozicijama za lečenje ili prevenciju ovde identifikovanih poremećaja.
[0868] Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiv solvat," je solvat formiran vezivanjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača sa jednim od jedinjenja koja su ovde opisana. Termin solvat obuhvata hidrate (npr., hemihidrat, monohidrat, dihidrat, trihidrat, tetrahidrat, i slično).
[0869] Kao što je ovde korišćen, termin "hidrat" označava jedinjenje opisano ovde ili njegovu so koja dalje obuhvata stehiometrijsku ili ne-stehiometrijsku količine vode vezane nekovalentnim intermolekulskim silama.
[0870] Kao što je ovde korišćen, termin "klatrat" označava jedinjenje opisano ovde ili njegovu so u obliku kristalne rešetke koja sadrži razmake (npr., kanale) koji imaju gostujući molekul (npr., rastvarač ili voda) uhvaćen unutar nje.
[0871] Pored jedinjenja koja su ovde opisana, farmaceutski prihvatljivi derivati ili prolekovi ovih jedinjenja takođe se mogu koristiti u kompozicijama za lečenje ili prevenciju ovde identifikovanih poremećaja.
[0872] "Farmaceutski prihvatljiv derivat ili prolek" obuhvata bilo koji farmaceutski prihvatljiv estar, so estra ili drugi derivat ili njegovu so, jedinjenja koje je ovde opisano koji, posle primene na primaoca, je sposoban da obezbedi, bilo direktno ili indirektno, jedinjenje koje je ovde opisano ili inhibitorno aktivni metabolit ili njegov ostatak. Naročito povoljni derivati ili prolekovi su oni koji povećavaju biodostupnost jedinjenja kada su takva jedinjenja primenjena na pacijenta (npr., omogućavanjem da oralno primenjeno jedinjenje bude lakše apsorobovano u krv) ili koji pojačavaju oslobađanje matičnog jedinjenja do biološkog kompartmenta (npr., mozga ili limfatičnog sistema) u odnosu na matične vrste.
[0873] Kao što je ovde korišćen i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "prolek" označava derivat jedinjenja koji može da se hidrolizuje, oksiduje ili na drugi način da reaguje pod biološkim uslovima (in vitro ili in vivo) da obezbedi jedinjenje koje je ovde opisano. Prolekovi mogu postati aktivni posle takve reakcije pod biološkim uslovima, ili mogu imati aktivnost u svojim neodreagovalim oblicima. Primeri prolekova razmatranih u ovom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, analoge ili derivate jedinjenja prema pronalasku koji sadrže grupe koje se mogu biološki hidrolizovati kao što su amidi koji se mogu biološki hidrolizovati, estri koji se mogu biološki hidrolizovati, karbamati koji se mogu biološki hidrolizovati, karbonati koji se mogu biološki hidrolizovati, ureidi koji se mogu biološki hidrolizovati i fosfatni analozi koji se mogu biološki hidrolizovati. Drugi primeri prolekova obuhvataju derivate jedinjenja koji su ovde opisani koji sadrže -NO, -NO2, -ONO ili -ONO2grupe. Prolekovi mogu tipično biti pripremljeni upotrebom dobro poznatih postupaka, kao što su oni opisani u BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed).
[0874] "Farmaceutski prihvatljiv derivat" je adukt ili derivat koji, posle primene na pacijenta kod koga postoji potreba za tim, je sposoban da obezbedi, direktno ili indirektno, jedinjenje kao što je inače ovde opisano ili njegov metabolit ili ostatak. Primeri farmaceutski prihvatljivih derivata obuhvataju, ali bez ograničenja na, estre i soli takvih estara.
[0875] Farmaceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja koja su ovde opisana obuhvataju, bez ograničenja, estre, estre aminokiselina, fosfatne estre, soli metala i sulfonatne estre.
Farmaceutske kompozicije
[0876] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti formulisana u farmaceutske kompozicije koje dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, adjuvant ili prenosilac. U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku opisano u prethodnom tekstu, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, adjuvant ili prenosilac. U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak je farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, adjuvant ili prenosilac. Farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju, na primer, farmaceutske razblaživače, ekscipijente ili nosače pogodno izabrane u odnosu na nameravani oblik primene, i u skladu sa uobičajenom farmaceutskom praksom.
[0877] "Efikasna količina" obuhvata "terapeutski efikasnu količinu" i "profilaktički efikasnu količinu ". Termin "terapeutski efikasna količina" označava količinu efikasnu u lečenju i/ili ublažavanju infekcije virusom gripa kod pacijenta inficiranog gripom. Termin "profilaktički efikasna količina" označava količinu koja je efikasna u prevenciji i/ili značajnom slabljenju šansi ili veličine epidemije infekcije virusom gripa. Specifični primeri efikasnih količina su opisani u prethodnom tekstu u delu pod naslovom Upotrebe opisanih jedinjenja.
[0878] Farmaceutski prihvatljiv nosač može da sadrži inertne sastojke koji neopravdano ne inhibiraju biološku aktivnost jedinjenja. Farmaceutski prihvatlivi nosači bi trebalo da su biokompatibilni, npr., netoksični, neinflamatorni, neimunogeni ili bez drugih neželjenih reakcija ili sporednih efekata posle primene na subjekta. Mogu biti korišćene standardne tehnike farmaceutske formulacije.
[0879] Farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvant ili prenosilav, kao što su ovde korišćeni, obuhvataju bilo koji i sve rastvarače, razblaživače, ili druge tečne prenosioce, pomoćna sredstva za disperziju ili suspenziju, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje ili emulgujuća sredstva, konzervanse, čvrsta vezujuća sredstva, lubrikante i slično, kao što je pogodno za određeni željeni oblik doze. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) opisuje različite nosače korišćene u formulaciji farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznatih tehnika za njihovu pripremu. Osim ukoliko je bilo koje uobičajeni nosački medijum nekompatibilan sa jedinjenjem opisanim ovde, kao što je proizvodnjom bilo kog nepoželjnog biološkog efekta ili na drugi način interakcijom na štetan način sa bilo kojom drugom komponentom (komponentama) farmaceutski prihvatljive kompozicije, njegova upotreba je razmatrana da je unutar obima ovog pronalaska. Kao što je ovde korišćen, izraz "sporedni efekti" obuhvata neželjene i štetne efekte terapije (npr., profilaktičkog ili terapeutskog sredstva). Sporedni efekti su uvek neželjeni, ali neželjeni efekti nisu neophodno štetni. Štetni efekat od terapije (npr., profilaktičkog ili terapeutskog sredstva) mogao bi biti štetan ili neugodan ili rizičan. Sporedni efketi obuhvataju, ali bez ograničenja na groznicu, drhtavicu, letargiju, gastrointestinalne toksičnosti (uključujući želudačne i crevne ulceracije i erozije), mučninu, povraćanje, neurotoksičnosti, nefrotoksičnosti, renalne toksičnosti (uključujući takva stanja kao što su papilarna nekroza i hronični intersticijalni nefritis), hepatične toksičnosti (uključujući povišene nivoe enzima jetre u serumu), mijelotoksičnosti (uključujući leukopeniju, mijelosupresiju, trombocitopeciju i anemiju), suva usta, metalni ukus u ustima, produženje gestacije, slabost, pospanost, bol (uključujući bol u mišićima, bol ukostima i glavobolju), gubitak kose, asteniju, vrtoglavicu, ekstra-piramidalne simptome, akatiziju, kardiovaskularne poremećaje i polnu disfunkciju.
[0880] Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju, ali bez ograničenja na, jonske izmenjivače, aluminu, aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma (kao što je humani serum albumin), puferske supstance (kao što su twin 80, fosfati, glicin, sorbinska kiselina ili kalijum sorbat), delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite (kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid ili soli cinka), koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilati, voskove, polietilenpolioksipropilen-blok polimere, metilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu, lanolin, šećere kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobove kao što su kukuruzni skrob i skrob od krompira; celulozu i njene derivate kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; tragant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijente kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije; ulja kao što su ulje od kikirikija, ulje pamuka; ulje šafranike; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikole; kao što su propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; puferujuća sredstva kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotoničan fiziološki rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol, i rastvori fosfatnog pufera, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivač, sredstvo za poboljšanje ukusa i parfemišuća sredstva, konzervansi i antioksidansi takođe mogu biti prisutni u kompoziciji, prema proceni formulatora.
Postupci primene
[0881] Jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije opisane u prethodnom tekstu mogu biti primenjivane na ljude i druge životinje oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao preko prahova, masti ili kapljica), bukalno, kao oralni ili nazalni sprej, ili slično, u zavisnosti od težine infekcije koja se leči.
[0882] Tečni oblici doze za oralnu primenu obuhvataju, ali bez ograničenja na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni oblici doze mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u tehnici kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizujuća sredstva i emulgatori kao šti je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito, ulja pamuka, kikirikija, kukuruza, klicina, maslinova, ricinusova i susamova), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiseline i sorbitana, i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije takođe mogu da obuhvataju adjuvante kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori i suspendujuća sredstva, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i parfemišuća sredstva.
[0883] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu biti formulisane prema poznatoj tehnici upotrebom pogodnih dispergujućih sredstava ili sredstava za vlaženje i suspendujućih stredstava. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, masna ulja su uobičajeno korišćena kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu bilo koje blago masno ulje se može koristiti uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što su oleinska kiselina su korišćene u pripremi injektabilnih preparata.
[0884] Injektabilne formulacije mogu biti sterilizovane, na primr, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili inkorporacijom sterilizujućih sredstava u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili dispergovane u sterilnoj vodi ili drugom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
[0885] U cilju produženja efekta jedinjenja koje je ovde opisano, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Stopa apsorpcije jedinjenja tada zavisi od njegove stope rastvaranja koja, zatim, može da zavisi od veličine kristala i oblika kristala. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika jedinjenja je postignuta rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljanom nosaču. Injektabilni depo oblici su pripremljeni formiranjem mikroinkapsulirajućih matrica jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru i prirode odreženog polimera koji je korišćen, stopa oslobađanja jedinjenja se može kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera obuhvataju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije su takođe pripremljene hvatanjem jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa telesnim tkivima.
[0886] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su naročito supozitorije koje mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja opisanh ovde sa pogodnim neiritirajućim ekscipijentima ili nosačima kao što su kako puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na temperaturi sredine, ali tečni na telesnoj temperaturi i prema tome se tope u rektumu ili vaginalnoj duplji i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0887] Čvrsti oblici doze za oralnu primenu obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim oblicima doze, aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) puniocima ili ekstenderima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) vezujućim sredstvima kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i akacija, c) ovlaživačima kao što je glicerol, d) sredstvima za raspadanje kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, skrob od krompora ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) sredstvima za smanjivanje rastvaranja što je parafin, f) sredstvima za ubrzavanje apsorpcije kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja, g) sredstvima za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbentima kao što su kaolin i bentonit glina, i i) lubrikantima kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblik doze može takođe da sadrži puferujuća sredstva.
[0888] Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe mogu biti korišćene kao punioci u mekano- i tvrdo- punjenim želatinskim kapsulama upotrebom takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine i slično. Čvrsti oblici doze tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa omotačima i ljuskama kao što su gastrorezistentni omotači i drugi omotači dobro poznati u tehnici farmaceutske formulacije. Oni izborno mogu da sadrže sredstva za zamućivanje i takođe mogu biti takvog sastava da oslobađaju samo aktivni sastojak (sastojke), ili poželjno, u određeni deo crevnog trakta, izborno, na odloženi način. Primeri kompozicija za igrađivanje koje mogu biti korišćene obuhvataju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe mogu biti korišćene kao punioci u mekano i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama upotrebom takvih ekcipijenata kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine i slično.
[0889] Aktivna jedinjenja takođe mnogu biti u mikroinkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenata kao što su naznačeni u prethodnom tekstu. Čvrsti oblici doze tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa omotačima i ljuskama kao što su gastrorezistentni omotači, omotači koji kontrolišu oslobađanje i drugi omotači dobro poznati u tehnici farmaceutske formulacije. U takvim čvrstim oblicima doze aktivno jedinjenje može biti mešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takvi oblici doze takođe mogu da sadrže, kao što je normalna praksa, dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr., tabletirajuće lubrikante i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što su magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici doze takođe mogu da sadrže puferujuća sredstva. Oni takođe mogu da sadrže sredstva za zamućivanje i mogu takođe biti takvog sastava da oslobađaju samo aktivni sastojak (sastojke), ili poželjno, u određeni deo intestinalnog trakta, izborno, na odloženi način. Primeri kompozicija za ugrađivanje koje se mogu koristiti obuhvataju polimerne supstance i voskove.
[0890] Oblici doze za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja koje je ovde opisano obuhvataju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta je pomešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima kao što može biti potrebno. Oftalmička formulacija, kapi za uši, i kapi za oči su takođe razmatrane kao unutar obima ovog pronalaska. Pored toga, predmetni pronalazak razmatra upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu korist obezbeđivanja kontrolisanog oslobađanja jedinjenja na telo. Takvi oblici doze mogu biti pripremljeni rastvaranjem ili sipanjem jedinjenja u odgovarajući medijum. Sredstva za pojačanje apsorpcije takođe mogu biti korišćena za povećanje fluksa jedinjenja kroz kožu. Stopa može biti kontrolisana putem obezbeđivanja membrane koja kontroliše stopu oslobađanja ili putem dispergovanja jedinjenja u polimerni matriks ili gel.
[0891] Kompozicije koje su ovde opisane mogu biti primenjivane oralno, parenteralno, pomoću spreja za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. Termin "parenteralno" kao što je ovde korišćen obuhvata, ali bez ograničenja na, subkutanu, intravensku, intramuskularnu, intra-artikularnu, intra-sinovijalnu, intrasternalnu, intratekalnu, intrahepatičku, intralezionu i intrakranijalnu injekciju ili tehnike infuzije. Naročito, kompozicije se primenjuju oralno, intraperitonealno ili intravenski.
[0892] Sterilni injektabilni oblici kompozicija opisanih ovde mogu biti vodena ili uljana suspenzija. Ove suspenzije mogu biti formulisane prema tehnikama poznatim u stanju tehnike upotrebom pogodnih dispergujućih ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno-prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, masna ulja su konvencionalno korišćena kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu, može se koristiti bilo koje blago masno ulje uključujući sintetičke mono- ili di-gliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni gliceridni derivati su korisni u pripremi injektabilnih preparata, kao što su prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u njihovom polioksietilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije takođe mogu da sadrže dugolančani alkoholni razblaživač ili disperzant, kao što je karboksimetil celuloza ili slična dispergujuća sredstva koja se obično koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih oblika doze uključujući emulzije i suspenzije. Drugi uobičajeno korišćeni surfaktanti, kao što su Tweens, Spans i druga emulgujuća sredstva ili sredstva za povećanje biodostupnosti koji su uobičajeno koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih ili drugih oblika doze takođe se mogu koristiti za svrhe formulacije.
[0893] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu biti oralno primenjene u bilo kom oralno prihvatljivom obliku doze uključujući, ali bez ograničenja na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se obično koriste obuhvataju, ali bez ograničenja na, laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikaciona sredstva, kao što je magnezijum stearat, se takođe tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači obuhvataju laktozu i osušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak se kombinuje sa emulgujućim i suspendujućim sredstvima. Ako je poželjno, takođe se mogu dodati određeni zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa ili boje.
[0894] Alternativno, farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu biti primenjivane u obliku supozitorija za rektalnu primenu. One mogu biti pripremljene mešanjem sredstva sa pogodnim neiritirajućim ekscipijentom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i prema tome će se topiti u rektumu da oslobađa lek. Takvi materijali obuhvataju, ali bez ograničenja na, kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
[0895] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane takođe mogu biti primenjivane topikalno, naročito kada cilj tretmana obuhvata oblasti ili organe lako dostupne za topikalnu primenu, uključujući bolesti oka, kože ili donjeg dela intestinalnog trakta. Pogodne topikalne formulacije su lako pripremljene za svaku od ovih oblasti ili organa.
[0896] Topikalna primena za donji deo intestinalnog trakta može biti postignuta u formulaciji rektalne supozitorije (videti u gorenjem tekstu) ili u pogodnoj formulaciji klistira. Topikalnotransdermalni flasteri takođe mogu biti korišćeni.
[0897] Za topikalne primene, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u pogodnoj masti koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Nosači za topikalnu primenu jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilen jedinjenje, emulgujući vosak i vodu. Alternativno, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u pogodnom losionu ili kremi koja sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Pogodni nosači obuhvataju, ali bez ograničenja na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil estre vosak, cetearil alkohol, 2 oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
[0898] Za oftalmičku upotrebu, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom, fiziološkom rastvoru sa podešenom pH, ili, naročito, kao rastvori u izotoničnom fiziološkom rastvoru sa podešenom pH, sa ili bez konzervansa kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, za oftalmičke upotrebe, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u masti kao što je vazelin.
[0899] Farmaceutske kompozicije takođe mogu biti primenjene pomoću nazalnog aerosola ili inhalacije. Takve kompozicije su pripremljene prema tehnikama koje su dobro poznate u tehnici farmaceutske formulacije i mogu biti pripremljene kao rastvori u fiziološkom rastvoru, korišćenjem benzil alkohola ili drugih pogodnih konzervanasa, sredstava za stimulaciju apsorpcije za povećanje biodostupnosti, fluorougljenika i/ili drugih konvencionalnih solubilizujućih ili dispergujućih sredstava.
[0900] Jedinjenja za upotrebu u postupcima prema pronalasku mogu biti formulisana u obliku jedinične doze. Termin "oblik jedinične doze" označava fizički posebne jedinice pogodne kao jedinična doza za subjekte koji se podvrgavaju tretmanu, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat, izborno zajedno sa pogodnim farmaceutskim nosačem. Jedinični oblik doze može biti za jednu dnevnu dozu ili jednu od višestrukih dnevnih doza (npr., oko 1 do 4 ili više puta na dan). Kada se koriste višestruke dnevne doze, oblik jedinične doze može biti isti ili različit za svaku dozu.
PRIMERI
Priprema jedinjenja
[0901] Jedinjenja koja su ovde opisana, uključujući ona strukturnih formula I-VI (npr., strukturnih formula I, IA, II, III, IV, V i VI) i XI(A)-XIV (npr., strukturnih formula XIA, XIB, XIIA, XIIB, XIII i XIV) mogu biti pripremljena pomoću bilo kog pogodnog postupka poznatog u tehnici, na primer, WO 2005/095400 i WO 2007/084557. Na primer, jedinjenja prikazana na SL.3-8 mogu biti pripremljena pomoću bilo kog pogodnog postupka poznatog u tehnici, na primer, WO 2005/095400 i WO 2007/084557, i pomoću primera sinteza opisanih u daljem tekstu. Naročito, jedinjenja prikazana na SL. 8 mogu biti pripremljena kao što je opisano u WO 2005/095400 i WO 2007/084557. Sinteze određenih primera jedinjenja strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV su opisane u daljem tekstu. Generalno, jedinjenja strukturnih formula I-VI i XI(A)-XIV mogu biti pripremljena kao što je opisano u onim sintezama izborno sa bilo kojom željenom odgovarajućom modifikacijom.
Opšti analitički postupci.
[0902] Kao što je ovde korišćen termin RT (min) označava LCMS vreme zadržavanja, u minutima, povezano sa jedinjenjem. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, korišćeni postupak za dobijanje prikazanih vremena zadržavanja je kao što sledi:
Kolona: YMC-Pack Pro Cig, 50 mm x 4.6 mm id
Gradijent: 10-95 % metanol/H2O. Stopa protoka: 1.5 ml/min. UV-vis detekcija.
Metodologija za sintezu i karakterizaciju jedinjenja
[0903] Sinteza određenih primera jedinjenja strukturnih formula I-VI (npr., strukturnih formula I, IA, II, III, IV, V i VI) i XI(A)-XIV (npr., strukturnih formula XIA, XIB, XIIA, XIIB, XIII i XIV) je kao što je opisana u daljem tekstu. NMR i rezultati masene spektroskopije za određena jedinjenja su rezimirani u Tabelama 1-5.
Referentna šema 1
(a) (S)-1-Boc-3-aminopiperidin, 1PR2NEt, DMF, 90°C; (b) TFA, CH2Cl2(c) 2-(metoksimetil)oksiran, EtOH, mikrotalasna, 140°C (d) 1N LiOH, THF, mikrotalasna, 120°C
Formiranje (S)-terc-butil 3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-karboksilata (1b).
[0904] U rastvor 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfonil-pirimidin-2-il)-1-(ptolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridina, 1a, (3.5 g, 7.5 mmol) i terc-butil (3S)-3-aminopiperidin-1-karboksilata (1.8 g, 9.0 mmol) u DMF (32 mL) dodat je diizopropiletilamin (2.6 mL, 15.1 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 75 minuta. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena u vodenom zasićenom rastvoru NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (3 puta), sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (0%-10% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod 1b kao bela čvrsta supstanca. LCMS RT = 4.6 (M+1) 601.5, (M-1) 599.6.
Formiranje (S)-2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-il)pirimidin-4-amina (1c).
[0905] U rastvor terc-butil (3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[5,4-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]piperidin-1-karboksilata, 1b, (2.1 g, 3.5 mmol) u CH2Cl2(30 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (20 mL). Posle mešanja reakcione smeše na sobnoj temperaturi u trajanju od 75 min, smeša je koncentrovana pod vakuumom. Siurovi ostatak je razblažen sa EtOAc i neutralizovan sa 1N rastvorom natrijum hidroksida. Vodena faza je odvojena i ponovo ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (1c) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.76 (d, J = 2.5, Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.1, 11.8 Hz, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H) i 1.63 - 1.50 (m, 2H) ppm. LCMS RT = 2.1 (M+1) 501.5, (M-1) 499.5.
Formiranje 1-((S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-3-metoksipropan-2-ola (1d).
[0906] U rastvor 2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[5,4-b]piridin-3-il]-5-fluoro-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 1c, (0.20 g, 0.40 mmol) u etanolu dodat je 2-(metoksimetil)oksiran (0.04 mL, 0.40 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 140°C u trajanju od 5 minuta. Reakcija je isparavana do sušenja i dobijeni ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (0-10 % MeOH: CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod (1d).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.35 - 3.17 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.19 (d, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.75 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.63 (m, 1H) i 1.23 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2.4 (M+1) 589.6.
Formiranje 1((S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-3-metoksipropan-2-ola (537).
[0907] U rastvor 1-[(3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]amino]-1-piperidil]-3-metoksi-propan-2-ola, 1d, (0.15 g, 0.24 mmol) u THF dodat je 1N rastvor LiOH. Rekaciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 5 minuta. Reakciona smeša je razblažena vodom i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (dva puta). Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu (5-20% MeOH: CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod (537) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 4.5, 8.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.76 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.44 - 2.14 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (m, 1H) i 1.23 - 1.15 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 1.6 (M+1) 435.5.
[0908] Drugi analozi koji mnogu biti pripremljeni na isti način kao 537 su opisani u daljem tekstu:
3-((S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)propan-1,2-diol (525)
[0909] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H) i 1.45 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 1.5 (M+1) 421.5.
1-((S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo [2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-3-izopropoksipropan-2-ol (551).
[0910] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.32 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.43 - 2.11 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (M, 1H) i 1.10 - 0.99 (m, 6H).
LCMS RT = 1.7 (M+1) 463.4, (M-1) 461.5.
(5)-1-((S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)butan-2-ol (538).
[0911] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 2.5, 5.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.84 - 3.55 (m, 2H), 3.40 - 2.80 (m, 3H), 2.14 - 1.90 (m, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.43 - 1.23 (m, 2H) i 0.96 - 0.85 (m, 3H) ppm.
LCMS RT = 1.6 (M+1) 419.6.
(5)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (546).
[0912]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.45 4.42 (m, 1H), 3.09 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 4H), 2.40 (s, 2H), 1.94 - 1.70 (m, 4H) i 1.27 (s, 6H) ppm.
LCMS RT = 1.6 (M+1) 419.5.
(R)-3-((S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)propan-1,2-diol (588).
[0913] 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.64 - 3.62 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.8, 5.2, 5.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H) i 1.46 - 1.43 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 1.5 (M+1) 421.4.
LCMS RT = 1.6 (M+1) 419.3.
(S)-3-((S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)propan-1,2-diol (587).
[0914] 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.27 -4.23 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.06 - 3.03 (m, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H),
2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H) i 1.49 - 1.39 (m, 1H) ppm.
1-((3S, 4S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)-3-metoksipropan-2-ol (550).
[0915] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.3 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 2H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 4.2, 10.0 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 3.22 (d, 3H), 2.88 - 2.42 (m, 4H), 2.41 -2.25 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 1.56 (m, 2H) i 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS RT = 1.6 (M+1) 449.5.
3-((S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-2-hidroksipropanamid (603).
[0916]<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.3 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 3.5, 7.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 1.71 (s, 3H) i 1.51 - 1.44 (m, 2H) ppm.
Referentna šema 2
(a) terc-butilbromoacetat, Na2CO3, DMF (b) 1N LiOH, THF, mikrotalasi, 120°C, 10 min (c) TFA, CH2Cl2
Formiranje (S)-terc-butil 3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-karboksilata (2a).
[0917] U rastvor 2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[5,4-b]piridin-3-il]-5-fluoro-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 1c, (0.25 g, 0.50 mmol) u DMF dodat je terc-butilbromoacetat (0.08 mL, 0.55 mmol) i Na2CO3(0.11 g, 0.99 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Dobijeni gusti beli talog je razblažen vodenim zasićenim rastvorom NaCl i ispran vodom. Bela čvrsta supstanca je rastvorena u CH2Cl2i rastvor je sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirova supstanca je prečišćena preko hromatografije na silika gelu (0%-5% MeOH/ CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod, 2a, kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 1H) i 1.36 (s, 9H) ppm.
LCMS RT = 2.8 (M+1) 615.6, (M-1) 613.6.
Formiranje (S)-terc-butil 2-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)etanoata (2b).
[0918] U rastvor terc-butil 2-[(3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-piperidil]acetata, 2a, (0.27 g, 0.44 mmol) u THF dodat je 1N rastvor LiOH. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 120 stepeni u trajanju od 10 minuta. Reakciona smeša je razblažena fiziološkim rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc, zatim sa 20% izopropanolom/CH2Cl2. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Dobijeni proizvod, 2b, je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
LCMS RT = 2.0 (M+1) 461.5.
[0919] Formiranje (S)-2-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)sirćetne kiseline (577).
[0920] U rastvor terc-butil 2-[(3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il]amino]-1-piperidil]acetata, 2b, (0.12 g, 0.26 mmol) u CH2Cl2(4 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (4 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je razblažen sa 5%MeOH/CH2Cl2i dobijeni beli talog je filtriran i ispran sa CH2Cl2da bi se dobio željeni proizvod, 577, kao so trifluorosirćetne kiseline.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.46 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.20 - 2.90 (m, 2H), 2.10 -1.95 (m, 3H) i 1.69 - 1.60 (m, 1H) ppm. LCMS RT = 1.9 (M+1) 405.4.
[0921] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 577:
(S)-2-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)etanamid (567).
[0922] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.2 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 2.98 - 2.75 (m, 1H), 2.92 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H) i 1.53 - 1.42 (m, 1H) ppm. LCMS RT = 2.1 (M+1) 404.4, (M-1) 402.5.
2-((S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)propanamid (583).
[0923] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 5.0, 6.5 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.60 - 3.80 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.15 - 2.35 (m, 1H), 1.80 - 1.95 (m, 1H) i 1.60 - 1.65 (m, 3H) ppm.
LCMS (M+1) 418.4.
(S)-2-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo [2,3-b]piridin-3-il)-5-cijanopirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)etanamid (654).
[0924] LCMS RT = 2.9 (M+1) 411.4, (M-1) 409.4.
(S)-2-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metilpirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)etanamid (620).
[0925] LCMS RT = 1.9 (M+1) 400.4, (M-1) 398.3.
2-((S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo [2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)propionska kiselina (573).
[0926] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.28 - 10.00 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 1H), 4.70 -4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.79 - 3.45 (m, 2H), 3.20 - 2.80 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H) i 1.52 (d, J = 5.5 Hz, 3H) ppm.
2-((S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-N-metilpropanamid (606).
[0927] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.69 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 2H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.95 - 3.71 (m, 2H), 3.31 - 3.10 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.14 (m, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 3H) i 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm.
LCMS (M+1) 432.2.
(S)-2-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-2-metilpropionska kiselina (590).
[0928] 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.90 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.25 (d, J = 4.9 Hz, 6H) ppm. LCMS (M+1) 433.4.
(S)-2-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-2-metilpropanamid (598).
[0929] LCMS RT = 1.8 (M+1) 432.4.
(S)-2-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-N,2-dimetilpropanamid (599).
[0930] 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 4.7, 8.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 11.3, 20.6 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 1H) i 1.19 (s, 6H) ppm.
LCMS (M+1) 433.4.
(S)-2-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-N,N,2-trimetilpropanamid (600).
[0931]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.39 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 3.6, 12.7 Hz, 1H), 1.91 -1.79 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 1H) i 1.28 (s, 6H) ppm.
LCMS (M+1) 460.5.
(S)-2-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-N-(2-metoksietil)-2-metilpropanamid (601).
[0932] 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 4H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.73 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.37 (s, 1H) i 1.20 (s, 6H) ppm.
(S)-2-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-N-ciklopropil-2-metilpropanamid (602).
[0933]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.02 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.68 - 0.63 (m, 2H) i 0.44 - 0.40 (m, 2H) ppm.
LCMS (M+1) 472.4.
Referentna šema 3
(a) CF3CH2SO2CCl3, iPr2NEt, DMF (b) 1N LiOH, THF, mikrotalasno zračenje, 120°C, 10 min
Formiranje (S)-2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)pirimidin-4-amina (3a).
[0934] U rastvor 2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[5,4-b]piridin-3-il]-5-fluoro-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 1c, (0.17 g, 0.34 mmol) u DMF (1.5 mL) dodat je 2,2,2-trifluoroetil trihlorometansulfonat (0.19 g, 0.68 mmol), a zatim iPr2NEt (0.24 mL, 1.36 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Smeša je sipana u fiziološki rastvor i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane dva puta sa fiziološkim rastvorom, sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/CH2Cl2) dajući željeni proizvod, 3a, kao belu čvrstu supstancu.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 2H) i 1.51 - 1.40 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 4.6 (M+1) 583.4, (M-1) 581.4.
Formiranje (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)pirimidin-4-amin (668).
[0935] U rastvor 2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-N-[(3S)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 3a, (0.10 g, 0.18 mmol) u THF dodat je 1M rastvor LiOH (0.90 mL, 0.90 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 120°C u trajanju od 10 minuta. Reakciona smeša je razblažena fiziološkim rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc, zatim sa 20% izopropanolom/CH2Cl2. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (0-10 % MeOH:CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod, 1339, kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.3 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3 .31 - 3.16 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.40 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 2H) i 1.50 - 1.38 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 3.5 (M+1) 429.4, (M-1) 427.4.
[0936] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 668:
Sinteza (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (1).
[0937] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H) i 1.45 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2.7 (M+1) 411.4, (M-1) 409.4.
(S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin (595).
[0938] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.32 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 2H) i 1.48 - 1.35 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 1.7 (M+1) 405.4, (M-1) 403.4.
(S)-2-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo [2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)etan nitril (669).
[0939] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H) i 1.49 - 1.40 (m, 1H) ppm.; LCMS RT = 2.3 (M+1) 386.1, (M-1) 384.2.
Referentna šema 4
(a) 1H-imidazol-2-karbaldehid, Na(OAc)3BH, HOAc, 1,2-dihloroetan, 60°C (b) 1N LiOH, THF, mikrotalasno zračenje, 120°C, 10 min
Formiranje (S)-N-(1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-3-il)-2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (4a).
[0940] U rastvor 2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[5,4-b]piridin-3-il]-5-fluoro-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 1c, (0.16 g, 0.32 mmol) u 1,2-dihloroetanu (2 mL) dodat je 1H-imidazol-2-karbaldehid (0.03 g, 0.36 mmol), a zatim 2 kapi sirćetne kiseline i Na(OAc)3BH (0.10 g, 0.49 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 18 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (0-20% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio proizvod, 4a.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, .1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 - 6.80 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 18.9, 13.8 Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.55 (m, 2H) i 1.45 - 1.30 (m, 1H) ppm.
Formiranje (S)-N-(1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-3-il)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (589).
[0941] U rastvor 2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-N-[(3S)-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 4a, (0.08 g, 0.13 mmol) u THF (2.5 mL) dodat je 1M rastvor LiOH (0.67 mL, 0.65 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 120°C u trajanju od 10 minuta. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena fiziološkim rastvorom. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2, zatim dva puta sa 20% izopropanolom/CH2Cl2. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobio željeni proizvod, 589, kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 2H) i 1.51 - 1.40 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 1.6 (M+1) 427.4.
[0942] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 589:
N-(1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin (594).
[0943] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 11.86 - 11.77 (m, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 2H) i 1.51 - 1.35 (m, 1H) ppm; LCMS RT = 1.6 (M+1) 427.4, (M-1) 425.4.
Referentna šema 5A
(a) terc-butil (3S)-3-aminopiperidin-1-karboksilat,<1>Pr2NEt baza, 2-propanol, 80°C (b) 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin, DME/H2O, K2CO3, tetrakis trifenilfosfinpaladijum(0), 90°C (c) NaOMe / MeOH (d) izopropanol/HCl (e) metansulfonil hlorid, 1Pr2NEt, CH2Cl2/DMF
Formiranje terc-butil (3S)-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-karboksilat (5a).
[0944] U rastvor terc-butil (3S)-3-aminopiperidin-1-karboksilata (8.1 g, 40.4 mmol) i 2,4-dihloro-5-fluoropirimidina (6.6 g, 39.8 mmol) u izopropanolu (80 mL) dodat je N,N-diizopropil-N-etilamin (9.0 mL, 51.7 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80°C i mešana 17 časova. Sve isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organski sloj je podeljen sa vodom i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je rastvoren u CH2Cl2i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (0 - 50% EtOAc /Heksani) da bi se dobio željeni proizvod, 5a.
LCMS RT = 3.3 (M+1) 331.1.
Formiranje terc-butil (3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[5,4-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]piperidin-1-karboksilata (1b).
[0945] U rastvor 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina (1.8 g, 4.2 mmol) i terc-butil (3S)-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-karboksilata, 5a, (1.2 g, 3.7 mmol) u DME (15 mL) i H2O (5 mL) dodat je K2CO3(1.7 g, 12.1 mmol). Smeša je produvavana azotom u trajanju od 15 min. U smešu je dodat tetrakis trifenilfosfin paladijum(0) (0.2 g, 0.2 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 3 dana. Reakcija je hlađena do sobne temperature i zatim razblažena sa EtOAc / H2O. Slojevi su odvojeni i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4), filtrirana i isparavana do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u CH2Cl2i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (0 - 100 % EtOAc /Heksani) da bi se dobio željeni proizvod, 1b.
LCMS RT = 4.6 (M+1) 601.2.
Formiranje terc-butil (3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[5,4-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il]amino]piperidin-1-karboksilata (2b).
[0946] U rastvor terc-butil (3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[5,4-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]piperidin-1-karboksilata, 1b, (0.93 g, 1.55 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je natrijum metoksid (10 mL od 1M rastvora). Reakciona smeša je zagrevana do 45°C. Posle mešanja u trajanju od 30 minuta reakcija je hlađena do sobne temperature i ugašena dodavanjem u vodu. Smeša je razblažena sa EtOAc i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0 - 100% EtOAc /Heksani) da bi se dobio željeni proizvod, 2b.
LCMS RT = 2.8 (M+1) 447.2.
Formiranje (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-il)pirimidin-4-amina (5b).
[0947] U suspenziju terc-butil (3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[5,4-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il]amino]piperidin-1-karboksilata, 2b, (0.45 g, 1.01 mmol) u izopropanolu (3 mL) dodat je propan-2-ol hidrohlorid (1.5 mL od 5M rastvora, 7.500 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80°C i mešana 3 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature i sve isparljive materije su uklonjene na sniženom pritisku. Dobijeni sirovi proizvod, 5b, je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
LCMS RT = 1.5 (M+1) 347.1.
Formiranje (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(1-(metilsulfonil) piperidin-3-il)pirimidin-4-amina (389).
[0948] U rastvor (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-il)pirimidin-4-amin hidrohlorida, 5b, (0.04 g, 0.11 mmol) u CH2Cl2(1.4 mL) i DMF (0.30 mL) dodat je N,N-diizopropil-N-etilamin (0.30 mL, 1.70 mmol), a zatim metansulfonil hlorid (0.02 g. 0.20 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 časova. Smeša je koncentrovana in vacuo, rastvorena u 1 mL DMSO i prečišćena pomoću preparativne HPLC (0.1% amonijum formijat-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 389.
LCMS RT = 1.8 (M+1) 425.3.
[0949] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 389:
(S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1-(etilsulfonil)piperidin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin (393).
[0950] LCMS RT = 1.8 (M+1) 439.3.
(S)-N-(1-(butilsulfonil)piperidin-3-il)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin (390).
[0951] LCMS RT = 2.1 (M+1) 467.3.
(S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1-(ciklopropilsulfonil)piperidin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin (391).
[0952] LCMS RT = 1.9 (M+1) 451.3.
(S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(1-(izopropilsulfonil)-piperidin-3-il)pirimidin-4-amin (394).
[0953] LCMS RT = 1.9 (M+1) 453.3.
(S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1-(ciklopentilmetilsulfonil)piperidin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin (392).
[0954] LCMS RT = 2.3 (M+1) 493.5.
Referentna šema 5B
Formiranje (R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(1-(propilsulfonil) piperidin-3-il)pirimidin-4-amina (316).
[0955] U rastvor 2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-il)pirimidin-4-amina, 5c, (0.40 g, 1.15 mmol) u 10:1 smeši CH i2Cl2/DMF (8 mL) dodat je Pr2NEt (0.60 mL, 3.46 mmol), a zatim 1-propansulfonil hlorid (0.13 mL, 1.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (0.1%TFA-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 316.
LCMS RT = 2.5 (M+1) 453.3.
[0956] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 316:
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1-(etilsulfonil)piperidin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin (321).
[0957] LCMS RT = 2.7 (M+1) 439.1.
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(1-(izopropilsulfonil)-piperidin-3-il)pirimidin-4-amin (322).
[0958] LCMS RT = 2.9 (M+1) 453.1.
(S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(1-(propilsulfonil)-piperidin-3-il)pirimidin-4-amin (306).
[0959] LCMS RT = 2.9 (M+1) 453.2.
Referentna šema 5C
(a) ciklobutankarbonil hlorid,<i>Pr2NEt, CH2Cl2/DMF
Formiranje (S)-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)(ciklobutil)metanona (395).
[0960] U rastvor (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-il)pirimidin-4-amin hidrohlorida, 5b, (0.04 g, 0.11 mmol) u CH2Cl2(1.40 mL) i DMF (300 μ dodat je N,N-diizopropil-N-etilamin (0.30 mL, 1.70 mmol), a zatim ciklobutankarbonil hlorid (0.01 g. 0.12 mmol). Reakciona smeša je ostavljenan da se meša na sobnoj temperaturi 17 časova. Smeša je koncentrovana in vacuo, rastvorena u 1 mL DMSO i prečišćena pomoću preparativne HPLC (0.1% amonijum formijat-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 395.
LCMS RT = 1.9 (M+1) 429.3.
[0961] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 395:
(S)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)propan-1-on (435).
[0962] LCMS RT = 1.8 (M+1) 403.4.
(S)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (436)
[0963] LCMS RT = 1.9 (M+1) 417.4.
(S)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on (437)
[0964] LCMS RT = 2.0 (M+1) 431.4.
(S)-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)(ciklopropil)metanon (451)
[0965] LCMS RT = 1.8 (M+1) 415.4.
(S)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-3-metoksipropan-1-on (396)
[0966] LCMS RT = 1.7 (M+1) 433.3.
(S)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)etanon (434)
[0967] LCMS RT = 1.6 (M+1) 389.4.
(R)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-on (318)
[0968] LCMS RT = 2.9 (M+1) 431.1.
(R)-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)(ciklopropil)metanon (317)
[0969] LCMS RT = 2.7 (M+1) 415.1.
(R)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-3-metoksipropan-1-on (320)
[0970] LCMS RT = 2.5 (M+1) 433.1.
(R)-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)(ciklobutil)metanon (319)
[0971] LCMS RT = 2.8 (M+1) 429.1.
(S)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-on (332)
[0972] LCMS RT = 2.0 (M+1) 431.2.
(S)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)etanon (485)
[0973] LCMS RT = 1.9 (M+1) 371.5.
(S)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-2-metoksietanon (486)
[0974] LCMS RT = 1.9 (M+1) 401.5.
(S)-metil 4-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-4-oksobutanoat (487)
[0975] LCMS RT = 2.0 (M+1) 443.9.
(S)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-3-metoksipropan-1-on (488)
[0976] LCMS RT = 1.9 (M+1) 415.5.
(S)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-on (489)
[0977] LCMS RT = 2.1 (M+1) 413.5.
Referentna šema 5D
(a) 1-metilciklopropan-1-karboksilna kiselina, EDAC-HCl, HOBt,<i>Pr2NEt, CH2Cl2/DMF
Formiranje (S)-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)(1-metilciklopropil)metanona (445)
[0978] U rastvor (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-il)pirimidin-4-amin hidrohlorida, 5b, (0.04 g, 0.10 mmol) u CH2Cl2(1.4 mL) i DMF (0.3 mL) dodat je N,N-diizopropil-N-etilamin (0.3 mL, 1.72 mmol), a zatim 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amin hidrohlorid (0.02 g, 0.12 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0.02 g, 0.12 mmol) i 1-metilciklopropan-1-karboksilna kiselina (0.01 g, 0.12 mmol). Smeša je koncentrovana in vacuo, rastvorena u 1 mL DMSO i prečišćena pomoću preparativne HPLC (0.1% amonijum formijat-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 445.
LCMS RT = 2.1 (M+1) 429.5.
[0979] Analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 445:
(S)-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)(3-metiloksetan-3-il)metanon (444)
[0980] LCMS RT = 1.7 (M+1) 445.4.
Referentna šema 5E
(a) izocijanatopropan,<i>Pr2NEt, CH2Cl2/DMF
Formiranje (S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N-izopropilpiperidin-1-karboksamida (439).
[0981] U rastvor (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-il)pirimidin-4-amin hidrohlorida, 5b, (0.042 g, 0.100 mmol) u CH2Cl2(1.4 mL) i DMF (0.3 mL) dodat je N,N-diizopropil-N-etilamin (0.300 mL, 1.720 mmol), a zatim izocijanatopropan (0.120 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 časova. Smeša je koncentrovana in vacuo, rastvorena u 1 mL DMSO i prečišćena pomoću preparativne HPLC (0.1% amonijum formijat-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 439.
LCMS RT = 1.8 (M+1) 432.4.
[0982] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 439:
(S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N-etilpiperidin-1-karboksamid (438).
[0983] LCMS RT = 1.7 (M+1) 418.4.
Formiranje 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N-propilpiperidin-1-karboksamida (196).
[0984] U rastvor 2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-il)pirimidin-4-amina, 5b, (0.020 g, 0.058 mmol) u 1:1 smeši CH2Cl2/piridina (2 mL) dodat je propilizocijanat (0.005 mL, 0.058 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (0.1%TFA-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 196.
LCMS RT = 2.6 (M+1) 432.1, (M-1) 430.1.
(S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N-propilpiperidin-1-karboksamid (324).
[0985] LCMS RT = 2.6 (M+1) 432.2.
(S)-N-butil-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-karboksamid (323).
[0986] LCMS RT = 2.7 (M+1) 446.2.
(S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-karboksamid (507).
[0987] LCMS (TFA pufer): Rt 1.69 min, ES+ 390.
Referentna šema 5F
(a) metilhloroformat,<i>Pr2NEt, CH2Cl2/DMF
Formiranje (S)-metil 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-karboksilata (440).
[0988] U rastvor (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-il)pirimidin-4-amin hidrohlorida, 5b, (0.042 g, 0.100 mmol) u CH2Cl2(1.4 mL) i DMF (0.3 mL) dodat je N,N-diizopropil-N-etilamin (0.300 mL, 1.720 mmol), a zatim metil hloroformat (0.009 g, 0.120 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Smeša je koncentrovana in vacuo, rastvorena u 1 mL DMSO i prečišćena pomoću preparativne HPLC (0.1% amonijum formijat-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 440.
LCMS RT = 1.8 (M+1) 405.4.
[0989] Analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 440:
(S)-etil 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-karboksilat (441).
[0990] LCMS RT = 1.9 (M+1) 419.4.
(S)-izopropil 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-karboksilat (442).
[0991] LCMS RT = 2.1 (M+1) 433.4.
Referentna šema 5G
(a) (2,5-dioksopirolidin-1-il) [(3S)-tetrahidrofuran-3-il]karbonat,<i>Pr2NEt, CH2Cl2/DMF
Formiranje (S)-((S)-tetrahidrofuran-3-il) 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-karboksilata (443).
[0992] U rastvor (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-il)pirimidin-4-amin hidrohlorida, 5b, (0.042 g, 0.100 mmol) u CH2Cl2(1.4 mL) i DMF (0.3 mL) dodat je N,N-diizopropil-N-etilamin (0.300 mL, 1.720 mmol), a zatim (2,5-dioksopirolidin-1-il) [(3S)-tetrahidrofuran-3-il] karbonat (0.028 g, 0.120 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Smeša je koncentrovana in vacuo, rastvorena u 1 mL DMSO i prečišćena pomoću preparativne HPLC (0.1% amonijum formijat-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 443.
LCMS RT = 1.8 (M+1) 463.3.
Referentna šema 6A
(a)<i>Pr2NEt, THF (b) Pd(PPh3)4, 2M Na2CO380°C (c) 4N HCl/dioksan, MeOH, 80°C (d) (S)-2,5-dioksopirolidin-1-il tetrahidrofuran-3-il karbonat, iPr2NEt, THF (e) 25% NaOMe/MeOH ili 1M LiOH, 150°C, mikrotalasno zračenje, 10 min.
Formiranje terc-butil 3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-ciklobutilkarbamata (6a).
[0993] Smeša 2,4-dihloro-5-fluoro-pirimidina (0.97 g, 5.81 mmol) i<i>Pr2NEt (2.53 mL, 14.50 mmol) u THF (50 mL) je tretirana sa terc-butil 3-aminoazetidin-1-karboksilatom (1.00 g, 5.81 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi sve dok nije bila završena što je potvrđeno pomoću LCMS. Smeša je koncentrovana do sušenja i zatim razblažena vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobio ulje koje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika gelu (0-100% gradijent petrol etra/EtOAc). Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom dalo je 3.36g (89% prinos) bele čvrste supstance posle sušenja vakuumom.
LCMS: RT = 3.2 min, ES+ 303.
Formiranje terc-butil 3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)azetidin-1-karboksilata (6b).
[0994] Rastvor terc-butil 3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-ciklobutilkarbamata, 6a, (0.39 g, 1.28 mmol) i 5-hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.60 g, 1.39 mmol) u DME (10 mL) i 2M Na2CO3(5 mL) degaziran je sa argonom (3x vakuumom i ponovo punjen), zatim tretiran sa katalitičkom količinom Pd(PPh3)4i smeša je zagrevana na 80°C pod argonom. Posle 3h rastvarač je koncentrovan do snižene zapremine i zatim razblažen sa EtOAc i filtriran kroz florisil (40 mL čep) i ispran sa EtOAc. Rastvarač je koncentrovan in vacuo i dobijeni tamni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% gradijent petrol etra /EtOAc) da bi se dobilo 230 mg (32% prinos) 6b, kao belo-roze čvrsta supstanca.
LCMS: RT = 4.7 min, ES+ 573.
Formiranje N-(azetidin-3-il)-2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin hidrohlorida (6c).
[0995] Suspenzija terc-butil 3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)azetidin-1-karboksilata, 6b, (0.23 g, 0.40 mmol) u metanolu (10 mL) je tretirana sa 4N HCl/dioksanom (5 mL, 20 mmol) zatim zagrevana na 80°C u trajanju od 30 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobilo 240mg čvrste supstance koja je korišćena bez prečišćavanja.
LCMS RT = 2.4 min, ES+ 473.
Formiranje (S)-tetrahidrofuran-3-il 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)azetidin-1-karboksilata (422).
[0996] Suspenzija N-(azetidin-3-il)-2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin hidrohlorida, 6c, (0.06 g, 0.11 mmol) u THF (1 mL) je tretirana sa iPr2NEt (0.30 mL, 1.70 mmol), zatim je dodat čvrsti (S)-2,5-dioksopirolidin-1-il tetrahidrofuran-3-il karbonat (0.03 g, 0.11 mmol). Dobijena smeša je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi i zatim ugašena sa 200 μL morfolina i isparavana do sušenja da bi se dobio (S)-tetrahidrofuran-3-il 3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)azetidin-1-karboksilat, 6d, koji je korišćen bez prečišćavanja.
LCMS RT = 3.8 min, ES+ 588.
[0997] (S)-tetrahidrofuran-3-il 3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)azetidin-1-karboksilat, 6d, je rastvoren u metanolu (2 mL) i zatim tretiran sa 25% natrijum metoksidom/u metanolu (0.5 mL) i zagrevan na 60°C u zalemljenoj epruveti. LCMS je pokazala da je reakcija završena posle 10 minuta. Dobijeni rastvor je ugašen vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl (0.5mL), zatim isparavan do sušenja i ostatak je rastvoren u DMSO i prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (amonijum formijat pufer) da bi se dobilo 25.9mg (55% prinos) željenog proizvoda, 422, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 1.8 min, ES+ 433.
Referentna šema 6B
Formiranje 2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(1-(propilsulfonil)azetidin-3-il)pirimidin-4-amina (423).
[0998] U mešanu suspenziju N-(azetidin-3-il)-2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin hidrohlorida, 6c, (0.055 g, 0.110 mmol) u THF (1 mL) dodat je iPr2NEt (0.300 mL, 1.720 mmol), a zatim propan-1-sulfonil hlorid (0.012 mL, 0.108 mmol). Dobijena homogena svetlo žuta smeša rastvora je zagrevana na 50°C jedan čas, nakon čega je LCMS pokazala da je reakcija završena. Dodat je morfolin (0.20 mL) i rastvor je isparavan do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (2 mL), zatim tretiran sa 25% natrijum metoksidom/metanolom (0.5 mL) i zagrevan na 60°C u zalemljenoj epruveti u trajanju od 10 minuta. Dobijeni rastvor je ugašen vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl (0.5mL), zatim je isparavan do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u DMSO i prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (amonijum formijat pufer) da bi se dobilo 19.8 mg (43% prinos) željenog proizvoda, 423, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 2.6 min, ES+ 425.
[0999] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na sličan način 423:
Formiranje 2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1-(ciklopentilmetilsulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (469).
[1000] U mešani rastvor N-(azetidin-3-il)-2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin hidrohlorida, 6c, (0.03 g, 0.06 mmol) u dihlorometanu (1 mL) dodat je 1Pr2NEt (0.33 μL, 1.90 mmol), a zatim ciklopentilmetansulfonil hlorid (0.01 g, 0.06 mmol). Dobijena smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega je LCMS pokazala da je reakcija završena. Dodat je morfolin (0.20 mL) i rastvor je isparavan do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (2 mL), zatim tretiran sa 25% natrijum metoksidom/metanolom (0.5 mL) i zagrevan na 60°C u zalemljenoj epruveti u trajanju od 10 minuta. Rastvor je ugašen vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl (0.5mL), zatim je isparavan do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u DMSO i prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (amonijum formijat pufer) da bi se dobilo 27.4 mg (88% prinos) željenog proizvoda, 469, kao čvrsta supstanca. LCMS RT = 3.1 min, ES<+>465.
Formiranje 1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)azetidin-1-il)-2-metoksietanona (468).
[1001] Prema postupku za jedinjenje 469 upotrebom metoksiacetil hlorida dobijeno je 11.7 mg (51 % prinos) 468, kao bela čvrsta supstanca.
LCMS RT = 1.6 min, ES+ 390.
Formiranje 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)azetidin-1-karboksamida (512).
[1002] Prema postupku za jedinjenje 469 upotrebom 61mg (0.11mmol) 6c i izocijanatotrimetilsilana (15.14 μL, 0.11 mmol) dobijeno je 87mg (79% prinos) 512, kao bela čvrsta supstanca:
LCMS RT = 2.4 min, ES+ 362.
Referentna šema 7
(a) 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin,<i>Pr2NEt, THF (b) 5-hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, Pd(PPh3)4, 2M Na2CO390°C (c) 4N HCl/dioksan, MeOH, 80°C; (d) metansulfonil hlorid, iPr2NEt, THF, sobna temperatura (e) 25% NaOMe/MeOH ili 1 M LiOH, 150°C, mikrotalasno zračenje, 10 min.
Formiranje (S)-terc-butil 3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)pirolidin-1-karboksilata (7a).
[1003] U smešu 2,4-dihloro-5-fluoro-pirimidina (1.75 g, 10.48 mmol) i<i>Pr2NEt (3.27 mL, 18.78 mmol) u THF (50 mL) dodat je terc-butil (3S)-3-aminopirolidin-1-karboksilat (1.83 mL, 10.48 mmol) u THF (2 mL). Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeša je koncentrovana do sušenja, razblažena dihlorometanom i isprana vodom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 3.41g 7a, kao bela penasta čvrsta supstanca.
LCMS RT = 3.0 min. ES+ 317.
Formiranje (S)-terc-butil 3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)pirolidin-1-karboksilata (7b).
[1004] Rastvor 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina (2.41 g, 5.60 mmol) i terc-butil (3S)-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]pirolidin-l-karboksilata, 7a, (1.69 g, 5.30 mmol) u DME (34 mL) i 2M Na2CO3(8.5 mL) je degaziran azotom (5 min) i zatim tretiran sa Pd(PPh3)4(0.31 g, 0.27 mmol), zatim zagrevan na 90°C preko noći. Dobijeni tamni rastvor je filtriran kroz florisil, ispran sa EtOAc i zatim koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta (0-100%) petrol etra: EtOAc. Uklanjanjem rastvarača pod sniženim pritiskom dobijeno je 1.33g (42% prinos) bele čvrste supstance posle vakuumskog sušenja. LCMS RT = 4.4 min. ES+ 588.
Formiranje 2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-N-[(3S)-pirolidin-3-il]pirimidin-4-amina (7c).
[1005] Rastvor terc-butil (3,S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[5,4-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]pirolidin-1-karboksilata, 7b, (1.33 g, 2.27 mmol) u THF (25 mL) je tretiran hlorovodonikom (12 mL od 4M rastvora u dioksanu, 48.00 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim zagrevana na 90°C sve dok LCMS nije pokazala da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana do sušenja i zatim je sušena pod vakuumom da bi se dobilo 1.04g (88% prinos) 7c, kao žuto-mrka čvrsta supstanca.
LCMS RT = 2.3 min. ES+ 487.
Formiranje (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il)pirimidin-4-amina (398).
[1006] U mešanu suspenziju 2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-N-[(3S)-pirolidin-3-il]pirimidin-4-amin hidrohlorida, 7c, (0.05 g, 0.10 mmol) u THF (1 mL) dodat je iPr2NEt (0.10 mL, 0.57 mmol), a zatim metansulfonil hlorid (0.04 mL, 0.57 mmol). Dobijena homogena svetlo žuta smeša je zagrevana na 50°C jedan čas nakon čega je LCMS pokazala da je reakcija završena. Dodat je morfolin (0.20 mL) i rastvor je isparavan do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (2 mL), zatim je tretiran sa 25% natrijum metoksidom/metanolom (0.5 mL) i zagrevan na 60°C u zalemljenoj epruveti sve dok LCMS nije pokazala da je reakcija završena. Dobijeni rastvor je ugašen vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl (0.5mL) i zatim isparavan do sušenja. Ostatak je rastvoren u DMSO i prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (amonijum formijat pufer) da bi se dobilo 15.8 mg (37% prinos) 398, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 1.7 min. ES+ 411.
[1007] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na način sličan 398:
Formiranje (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(I-(etilsulfonil)pirolidin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (399).
[1008] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom 50 mg (0.10mmol) 7c i etansulfonil hlorida (54 μL, 0.57 mmol) dobijeno je 21.7mg (49% prinos) 399, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 1.8 min. ES+ 425.
Formiranje (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(1-(izopropilsulfonil) pirolidin-3-il)pirimidin-4-amina (400).
[1009] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom 2-propansulfonil hlorida (82 mg, 0.57 mmol) dobijeno je 17.9 mg (39% prinos) 400, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 1.9 min. ES+ 439.
Formiranje (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1-(ciklopropilsulfonil) pirolidin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (401).
[1010] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom ciklopropansulfonil hlorida (81 mg, 0.57 mmol) dobijeno je 17.1 mg (37% prinos) 401, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 1.9 min. ES+ 437.
Formiranje (S)-N-(1-(butilsulfonil)pirolidin-3-il)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (402).
[1011] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom 1-butansulfonil hlorida (90mg, 0.57 mmol) dobijeno je 21mg (45% prinos) 402, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 2.1 min. ES+ 453.
Formiranje (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1-(ciklopentilsulfonil) pirolidin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (403).
[1012] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom ciklopentansulfonil hlorida (97 mg, 0.57 mmol) dobijeno je 9.7 mg (20% prinos) 403, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 2.1 min. ES+ 465.
Formiranje (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(1-(propilsulfonil) pirolidin-3-il)pirimidin-4-amina (410).
[1013] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom propilsulfonil hlorida (20 mg, 0.14 mmol) dobijeno je 15.5 mg (36% prinos) jedinjenja 410, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 2.0 min. ES+ 439.
Formiranje (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1-(ciklopentilmetilsulfonil)
pirolidin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (479).
[1014] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom ciklopentilmetil sulfonil hlorida (30 mg,
0.16 mmol) dobijeno je 26.7 mg (58% prinos) 479, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 2.3 min. ES+ 479.
Formiranje (S)-metil 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-
ilamino)pirolidin-1-karboksilata (476).
[1015] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom metilhloroformata (20 mg, 0.21 mmol)
dobijeno je 13.6 mg (52% prinos) 476, kao so trifluorosirćetne kiseline posle prečišćavanja
pomoću preparativne HPLC.
LCMS (amonijum formijat pufer) RT = 2.6 min. ES+ 391.
Formiranje (S)-izopropil 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-
ilamino)pirolidin-1-karboksilata (477).
[1016] Prema postupku za jedinjenje 476 upotrebom izopropil hloroformata (20mg, 0.21
mmol) dobijeno je 11.3mg (42% prinos) 477, kao so trifluorosirćetne kiseline posle
prečišćavanja pomoću preparativne HPLC.
LCMS (amonijum formijat pufer) RT = 2.0 min. ES+ 419.
Formiranje (3S)-(tetrahidrofuran-3-il)metil 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)pirolidin-1-karboksilata (484).
[1017] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom 2,5-dioksopirolidin-1-il (tetrahidrofuran-3-il)metil karbonata (0.023 g, 0.096 mmol) dobijeno je 5.7 mg (10% prinos) 484, kao so trifluorosirćetne kiseline posle prečišćavanja pomoću preparativne HPLC.
LCMS (amonijum formijat pufer) RT = 2.6 min. ES+ 461.
Formiranje ((S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)pirolidin-1-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanona (478).
[1018] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom tetrahidrofuran-3-karboksilne kiseline (35 mg, 0.30 mmol) dobijeno je 22.2mg (52% prinos) 478, kao čvrsta supstanca.
LCMS (TFA pufer) RT = 1.6 min. ES+ 431.
Formiranje (S)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)pirolidin-1-il)etanona (480).
[1019] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom acetil hlorida (45 μL, 0.64 mmol) dobijeno je 4.2 mg (18% prinos) 480, kao čvrsta supstanca.
LCMS (TFA pufer) RT = 1.6 min, ES+ 375.
Formiranje (S)-1-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)pirolidin-1-il)-2-metoksietanona (481).
[1020] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom metoksiacetil hlorida (50 mg, 0.46 mmol) dobijeno je 8.6 mg (33% prinos) 481, kao čvrsta supstanca.
LCMS (TFA pufer) RT = 1.6 min, ES+ 405.
Formiranje (S)-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo [2,3-6]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)pirolidin-1-il)(3-metiloksetan-3-il)metanona (482).
[1021] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom 3-metiloksetan-3-karboksilne kiseline (15 mg, 0.13 mmol) dobijeno je 17.7 mg (42% prinos) 482, kao čvrsta supstanca.
LCMS (TFA pufer) RT =1.6 min, ES+ 431.
Formiranje ((S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)pirolidin-1-il)(morfolin-2-il)metanona (483).
[1022] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom morfolin 2-karboksilne kiseline (25mg, 0.11 mmol) dobijeno je 3.6mg (8% prinos) 483 kao čvrsta supstanca.
LCMS (TFA pufer): Rt 1.4 min, ES+ 446.
Upotrebom postupka ekvivalentnog onom za pripremu 7c, može se dobiti drugi enantiomer (8a).
[1023] Analozi koji mogu biti pripremljeni od jedinjenja 8a.
Referentna šema 8
(a) (S)-2,5-dioksopirolidin-1-il tetrahidrofuran-3-il karbonat,<i>Pr2NEt, THF, sobna temperatura (b) 25% NaOMe/MeOH ili 1M LiOH, 150°C, mikrotalasno zračenje, 10 min.
Formiranje (R)-((S)-tetrahidrofuran-3-il) 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)pirolidin-1-karboksilata (424).
[1024] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom (R)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata i (S)-2,5-dioksopirolidin-1-il tetrahidrofuran-3-il karbonata dobijeno je 19.8mg (47% prinos) 424 kao čvrsta supstanca.
LCMS (TFA pufer) RT = 1.8 min, ES+ 447.
Formiranje (R)-(3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)pirolidin-1-il)(3-metiloksetan-3-il)metanona (473).
[1025] Prema postupku za jedinjenje 482 upotrebom (R)-2-(5-hloro-1-tozil-1H pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(pirolidin-3-il)pirimidin-4-amin hidrohlorida, 8a, i 3-metiloksetan-3-karboksilne kiseline (50 mg, 0.46 mmol) dobijeno je 18.6 mg (44% prinos) 473, kao čvrsta supstanca.
LCMS (TFA pufer) RT = 1.6 min, ES+ 431.
Formiranje (S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1-(ciklopropilmetil)pirolidin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (415).
[1026] Rastvor (S)-2-(5-hloro-l-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(pirolidin-3-il)pirimidin-4-amin hidrohlorida, 7c, (0.05 g, 0.10 mmol) u metanolu (3 mL) je tretiran sa ciklopropan karboksaldehidom (0.30 mmol), natrijum cijanoborohidridom (0.30 mmol) i kalcijum acetatom (0.04 g, 0.30 mmol), zatim je mešan na 60°C sve dok se reakcija nije završila. Vodenom obradom dobijeno je ulje koje je rastvoreno u metanolu (2 mL), zatim tretirano sa 25% natrijum metoksidom /metanolom (0.5 mL) i zagrevano na 60°C u zalemljenoj epruveti. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Dobijeni rastvor je ugašen vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl (0.5mL), zatim isparavan do sušenja i ostatak je rastvoren u DMSO i prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (amonijum formijat pufer) da bi se dobilo 6.2mg (17% prinos) 415 kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 1.5 min, ES+ 387.
Formiranje N-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)-1-(metilsulfonil)azepan-4-amina (496).
[1027] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom metansulfonil hlorida dobijen je željeni proizvod, 496, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 1.8 min, ES+ 439.
Formiranje 1-(4-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)azepan-1-il)etanona (497).
[1028] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom acetil hlorida dobijen je željeni proizvod, 497, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 1.7 min, ES+ 403.
Formiranje metil 4-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)azepan-1-karboksilata (498).
[1029] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom metil hloroformata dobijen je željeni proizvod, 498, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 1.9 min, ES+ 419.
Formiranje 4-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilazepan-1-karboksamida (499).
[1030] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom dimetil karbamoil hlorida dobijen je željeni proizvod, 499, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 1.8 min, ES+ 432.
Formiranje 4-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)azepan-1-karboksamida (509).
[1031] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom trimetilsililizocijanata dobijen je željeni proizvod, 509, kao čvrsta supstanca.
LCMS RT = 1.6 min, ES+ 404.
Formiranje 4-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N-metilazepan-1-karboksamida (506).
[1032] Prema postupku za jedinjenje 398 upotrebom metil izocijanata dobijen je željeni proizvod, 506, kao hidrohloridna so posle tretiranja sa HCl/dioksanom.
LCMS RT = 2.1 min, ES+ 418.
Referentna šema 11
(a)1Pr2NEt, THF (b) 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin, Pd (Ph3P)4, Na2CO3, DME, 130°C (c) HCl/dioksan, CH2Cl2(d) 3-metoksipropanoil hlorid, 1Pr2NEt, CH2Cl2/DMF
Formiranje (R)-terc-butil 3-((2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-piperidin-1-karboksilata (11a).
[1033] U rastvor 2,4-dihloro-5-fluoropirimidina (0.43 g, 2.59 mmol) i (R)-terc-butil 3-(aminometil)piperidin-1-karboksilata (0.56 g, 2.59 mmol) u THF (50 mL) dodat je iPr2NEt (0.45 mL, 2.59 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 8 časova. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (5-30% EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod, 11a. LCMS (M+1) 345.1.
Formiranje (R)-terc-butil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilata (11b)
[1034] U degazirani rastvor 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina (0.71 g, 1.65 mmol), (R)-terc-butil 3-((2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-piperidin-1-karboksilata, 11a, (1.19 g, 3.60 mmol) i vodenog rastvora K2CO3(2.48 mL od 2 M rastvora, 4.97 mmol) u THF (30 mL) dodat je bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (0.17 g, 0.33 mmol). Reakciona smeša je degazirana dodatnih 15 min. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa, koncentrovana in vacuo, i dobijeni sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10%-80% EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod, 11b.
LCMS (M+1) 461.4, (M-1) 460.7.
Formiranje 2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin-4-amina (11c).
[1035] U rastvor (R)-terc-butil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilata, 11b, (0.13 g, 2.8 mmol) u 5% MeOH/CH2Cl2dodat je 0.7 ml 4N rastvor HCl/dioksana. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Dobijeni talog je filtriran i korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
LCMS (M+1) 361.1.
Formiranje (R)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-3-metoksipropan-1-ona (327).
[1036] U rastvor 2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin-4-amina, 11c, (0.04 g, 0.11 mmol) u 10:1 smeši CH2Cl2/DMF (1 mL) dodat je 1Pr2NEt (0.058 mL, 0.33 mmol) i 3-metoksipropanoil hlorid (0.02 g, 0.17 mmol). Posle 12 časova, rastvarač je koncentrovana in vacuo i dobijena sirova supstanca je prečišćena pomoću preparativne HPLC (0.1%TFA-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 327.
LCMS (M+1) 447.3.
[1037] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 327:
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-metoksifenil)metanon (113).
[1038] LCMS RT = 2.9 (M+1) 479.4, (M-1) 477.6.
(R)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-l-il)-2-(tiofen-2-il)etanon (104).
[1039] LCMS RT = 2.8 (M+1) 485.3, (M-1) 483.4.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(3,5-difluorofenil)metanon (108).
[1040] LCMS RT = 2.1 (M+1) 501.3.
(R)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)etanon (111).
[1041] LCMS RT = 2.5 (M+1) 403.4.
(R)-benzo[b]tiofen-2-il(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)metanon (107).
[1042] LCMS RT = 3.2 (M+1) 521.3.
(S)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)etanon (37).
[1043] LCMS RT = 2.5 (M+1) 403.3.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(furan-2-il)metanon (102).
[1044] LCMS RT = 2.7 (M+1) 455.3, (M-1) 453.3.
(R)-2-(benziloksi)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)etanon (106).
[1045] LCMS RT = 3.0 (M+1) 509.3, (M-1) 507.5.
(R)-2-fluoroetil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (126).
[1046] LCMS RT = 2.1 (M+1) 451.4.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(tiofen-2-il)metanon (97).
[1047] LCMS RT = 2.9 (M+1) 471.2, (M-1) 469.6.
(R)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-on (105).
[1048] LCMS RT = 3.0 (M+1) 445.3, (M-1) 443.4.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2,3-dimetilfenil)metanon (157).
[1049] LCMS RT = 2.0 (M+1) 493.1.
(R)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-fenoksietanon (94).
[1050] LCMS RT = 2.9 (M+1) 495.3, (M-1) 493.5.
(R)-2-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-oksoetil etanoat (110).
[1051] LCMS RT = 2.5 (M+1) 461.3, (M-1) 459.4.
(S)-etil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (33).
[1052] LCMS RT = 3.0 (M+1) 433.3, (M-1) 431.4.
(R)-prop-1-en-2-il 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (74).
[1053] LCMS RT = 3.1 (M+1) 445.2, (M-1) 443.4.
(R)-3-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karbonil)pirazin-2-karboksilna kiselina (82).
[1054] LCMS RT = 1.6 (M+1) 511.3.
(1S,2R)-2-((R)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karbonil)ciklopropankarboksilna kiselina (83).
[1055] LCMS RT = 1.6 (M+1) 473.4.
(S)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-metoksietanon (45).
[1056] LCMS RT = 2.4 (M+1) 433.3, (M-1) 431.4.
(S)-alil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil) piperidin-1-karboksilat (17).
[1057] LCMS RT = 3.1 (M+1) 445.3, (M-1) 443.4.
(R)-prop-2-inil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (122).
[1058] LCMS RT = 2.9 (M+1) 443.3, (M-1) 441.5.
(S)-etil 5-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil) piperidin-1-il)-5-oksopentanoat (19).
[1059] LCMS RT = 2.8 (M+1) 503.4, (M-1) 501.5.
(R)-but-2-inil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (127).
[1060] LCMS RT = 3.1 (M+1) 457.3, (M-1) 455.6.
(S)-metil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil) piperidin-1-karboksilat (23).
[1061] LCMS RT = 2.8 (M+1) 419.3, (M-1) 417.3.
(R)-alil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil) piperidin-1-karboksilat (119).
[1062] LCMS RT = 3.1 (M+1) 445.4, (M-1) 443.5.
(S)-but-2-inil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (30).
[1063] LCMS RT = 3.1 (M+1) 457.3, (M-1) 455.6.
(R)-terc-butil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (15).
[1064] LCMS RT = 2.7 (M+1) 461.3.
(S)-izobutil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-6]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (28).
[1065] LCMS RT = 3.3 (M+1) 461.4.
(S)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)propan-1-on (32).
[1066] LCMS RT = 1.9 (M+1) 417.2.
(S)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (34).
[1067] LCMS RT = 3.2 (M+1) 447.4, (M-1) 445.5.
(S)-izopropil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (35).
[1068] LCMS RT = 3.0 (M+1) 447.3, (M-1) 445.4.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanon (99).
[1069] LCMS RT = 3.1 (M+1) 457.3, (M-1) 455.4.\
(S)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)but-2-en-1-on (41)
[1070] LCMS RT = 2.7 (M+1) 429.3, (M-1) 427.4.
(S)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-on (42)
[1071] LCMS RT = 3.1 (M+1) 459.3, (M-1) 457.4.
(S)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-on (44)
[1072] LCMS RT = 2.8 (M+1) 471.3, (M-1) 469.4.
(S)-2-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-N,N,N-trimetil-2-oksoetanaminijum (43)
[1073] LCMS RT = 2.4 (M+1) 460.3, (M-1) 458.5.
(S)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanon (46)
[1074] LCMS RT = 2.2 (M+1) 446.4, (M-1) 444.5.
(S)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-(piridin-3-il)etanon (47)
[1075] LCMS RT = 2.4 (M+1) 480.3, (M-1) 478.6.
(S)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)but-3-en-1-on (49)
[1076] LCMS RT = 2.7 (M+1) 429.3, (M-1) 427.4.
(S)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-(1H-tetrazol-1-il)etanon (48)
[1077] LCMS RT = 2.4 (M+1) 471.3, (M-1) 469.4.
(R)-5-((S)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karbonil)dihidrofuran-2(3H)-on (51)
[1078] LCMS RT = 1.7 (M+1) 472.9.
(5)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-6]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4 ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-(1H-imidazol-1-il)etanon (50)
[1079] LCMS RT = 2.3 (M+1) 469.3, (M-1) 467.4.
(S)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)pent-4-in-1-on (52)
[1080] LCMS RT = 1.9 (M+1) 441.3.
(R)-5-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-5-oksopentanska kiselina (53)
[1081] LCMS RT = 1.8 (M+1) 475.3, (M-1) 473.4.
(R)-2-(2-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-oksoetoksi)sirćetna kiselina (54)
[1082] LCMS RT = 1.7 (M+1) 477.3, (M-1) 475.4.
(1S,3R)-3-((R)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karbonil)ciklopentankarboksilna kiselina (55)
[1083] LCMS RT = 2.5 (M+1) 501.3, (M-1) 499.6.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-fluorofenil)metanon (58)
[1084] LCMS RT = 2.9 (M+1) 483.3, (M-1) 481.5.
(R)-5-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-3,3-dimetil-5-oksopentanska kiselina (80)
[1085] LCMS RT = 1.9 (M+1) 503.3.
2-hloro-1-((R)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)propan-1-on (93)
[1086] LCMS RT = 2.9 (M+1) 451.2, (M-1) 449.4.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(cikloheksil)metanon (95)
[1087] LCMS RT = 3.2 (M+1) 471.3, (M-1) 449.4.
(R)-terc-butil3-((2-(5-amino-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (114)
[1088] LCMS RT = 2.7 (M+1) 461.3.
(R)-etil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (495)
[1089] LCMS RT = 1.7 (M+1) 385.4.
(R)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-metoksietanon (491)
[1090] LCMS RT = 1.7 (M+1) 415.4.
(R)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-3-metoksipropan-1-on (493)
[1091] LCMS RT = 1.7 (M+1) 429.5.
(R)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-on (494)
[1092] LCMS RT = 1.9 (M+1) 427.5.
(S)-2-metoksietil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (24)
[1093] LCMS RT = 2.8 (M+1) 463.2, (M-1) 461.3.
(R)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-feniletanon (56)
[1094] LCMS RT = 2.9 (M+1) 479.3, (M-1) 477.4.
(R)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-3-metilbut-2-en-1-on (57)
[1095] LCMS RT = 2.8 (M+1) 443.3, (M-1) 441.4.
(R)-4-(metoksikarbonil)fenil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (63)
[1096] LCMS RT = 3.2 (M+1) 539.3, (M-1) 537.4.
(R)-fenil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil) piperidin-1-karboksilat (68)
[1097] LCMS RT = 3.2 (M+1) 481.4, (M-1) 479.4.
(R)-2-hlorofenil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (70)
[1098] LCMS RT = 3.3 (M+1) 515.3, (M-1) 513.3.
(R)-2-metoksifenil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (69)
[1099] LCMS RT = 3.2 (M+1) 511.3.
(R)-p-tolil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (71)
[1100] LCMS RT = 3.4 (M+1) 495.3, (M-1) 493.4.
(R)-3-(trifluorometil)fenil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (72)
[1101] LCMS RT = 3.5 (M+1) 549.3, (M-1) 547.4.
(R)-4-fluorofenil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (73)
[1102] LCMS RT = 3.3 (M+1) 499.3, (M-1) 497.4.
(R)-2-(1-(2-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-oksoetil)ciklopentil)sirćetna kiselina (81)
[1103] LCMS RT = 2.0 (M+1) 529.3.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-hlorofenil)metanon (84)
[1104] LCMS RT = 2.0 (M+1) 499.4.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(3,4-difluorofenil)metanon (85)
[1105] LCMS RT = 2.1 (M+1) 501.3.
(R)-2-hloro-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)etanon (92)
[1106] LCMS RT = 2.7 (M+1) 437.2, (M-1) 435.3.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2,6-dihlorofenil)metanon (96)
[1107] LCMS RT = 2.9 (M+1) 535.2, (M-1) 533.2.
(R)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)etanon (98)
[1108] LCMS RT = 2.9 (M+1) 497.3, (M-1) 495.4.
(R)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-ciklopentiletanon (100)
[1109] LCMS RT = 3.1 (M+1) 471.3, (M-1) 469.5.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(pirazin-2-il)metanon (111)
[1110] LCMS RT = 2.5 (M+1) 467.2, (M-1) 465.4.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(furan-2-il)metanon (186)
[1111] LCMS RT = 2.7 (M+1) 455.3, (M-1) 453.3.
(R)-benzo[d][1,3]dioksol-5-il(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)metanon (103)
[1112] LCMS RT = 2.8 (M+1) 509.3, (M-1) 507.5.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2,4-difluorofenil)metanon (152)
[1113] LCMS RT = 2.8 (M+1) 501.3, (M-1) 499.4.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-(metilamino)fenil)metanon (112)
[1114] LCMS RT = 3.0 (M+1) 494.3, (M-1) 492.5.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(3,4-dimetoksifenil)metanon (109)
[1115] LCMS RT = 2.7 (M+1) 525.3, (M-1) 523.4.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(3,5-difluorofenil)metanon (86)
[1116] LCMS RT = 2.8 (M+1) 501, (M-1) 499.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(6-fluoro-4H-benzo[d][1,3]dioksin-8-il)metanon (142)
[1117] LCMS RT = 2.8 (M+1) 541.5.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(o-tolil)metanon (143)
[1118] LCMS RT = 2.9 (M+1) 479.4, (M-1) 477.6.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-(trifluorometil)fenil)metanon (146)
[1119] LCMS RT = 3.0 (M+1) 533.3, (M-1) 531.5.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metanon (145)
[1120] LCMS RT = 2.9 (M+1) 507.3, (M-1) 505.5.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2,4-dihlorofenil)metanon (147)
[1121] LCMS RT = 3.2 (M+1) 533.3, (M-1) 531.4.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-etoksifenil)metanon (158)
[1122] LCMS RT = 3.0 (M+1) 509.4, (M-1) 507.5.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-metoksi-3-metilfenil)metanon (148)
[1123] LCMS RT = 3.0 (M+1) 509.3, (M-1) 507.5.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2,5-difluorofenil)metanon (151)
[1124] LCMS RT = 2.9 (M+1) 501.2, (M-1) 499.5.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-fenoksifenil)metanon (150)
[1125] LCMS RT = 3.2 (M+1) 557.3, (M-1) 555.6.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2,4-dimetoksifenil)metanon (154)
[1126] LCMS RT = 2.3 (M+1) 525.3, (M-1) 523.2.
(R)-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(ciklopropil)metanon (325)
[1127] LCMS RT = 2.7 (M+1) 429.2.
(R)-(3-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-metoksifenil)metanon (272)
[1128] LCMS RT = 2.5 (M+1) 461.3.
(R)-1-(3-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)etanon (268)
[1129] LCMS RT = 2.1 (M+1) 369.3.
(R)-(3-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(fenil)metanon (271)
[1130] LCMS RT = 2.5 (M+1) 431.4.
(R)-1-(3-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)butan-1-on (270)
[1131] LCMS RT = 2.4 (M+1) 397.3.
(R)-(3-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(fenil)propan-1-on (269)
[1132] LCMS RT = 2.3 (M+1) 383.3.
(S)-1-(3-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)butan-1-on (225)
[1133] LCMS RT = 2.4 (M+1) 397.4.
[1134] Na način analogan onom za pripremu jedinjenja 327, jedinjenja sa suprotnom apsolutnom stereohemijom, pripremljena su na sledeći način:
Referentna šema 12A
(a) terc-butilizocijanat, piridin, CH2Cl2
Formiranje (S)-N-terc-butil-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksamida (20).
[1135] U rastvor (R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin-4-amina, 12a, (0.013 g, 0.036 mmol) u smeši piridina/CH2Cl2(1 mL od 1:1 smeše dodat je terc-butil izocijanat (0.005 mL, 0.046 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C u trajanju od 12 časova. Rastvarač je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (0.1%TFA-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 20.
LCMS RT = 3.0 (M+1) 460.4, (M-1) 458.4.
[1136] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 20:
(R)-N-terc-butil-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksamid (128)
[1137] LCMS RT = 3.0 (M+1) 460.4, (M-1) 458.4.
(S)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-(tiofen-3-il)piperidin-1-karboksamid (22)
[1138] LCMS RT = 2.9 (M+1) 486.3, (M-1) 484.6.
(S)-etil 2-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil) piperidin-1-karboksamido)etanoat (25)
[1139] LCMS RT = 2.6 (M+1) 490.3, (M-1) 488.4.
(S)-etil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo [2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil) piperidin-1-karbonilkarbamat (26)
[1140] LCMS RT = 2.5 (M+1) 476.3, (M-1) 474.5.
(S)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-izopropilpiperidin-1-karboksamid (27)
[1141] LCMS RT = 2.7 (M+1) 446.4, (M-1) 444.5.
(S)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-metilpiperidin-1-karboksamid (29)
[1142] LCMS RT = 2.4 (M+1) 418.3, (M-1) 416.1.
(S)-N-alil-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksamid (39)
[1143] LCMS RT = 2.6 (M+1) 444.4, (M-1) 442.4.
(S)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-(piridin-3-il)piperidin-1-karboksamid (40)
[1144] LCMS RT = 2.5 (M+1) 481.3, (M-1) 479.4.
(R)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-(3-fluorofenil)piperidin-1-karboksamid (75)
[1145] LCMS RT = 3.0 (M+1) 498.3, (M-1) 496.5.
(R)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-(3-metoksifenil)piperidin-1-karboksamid (76)
[1146] LCMS RT = 2.9 (M+1) 510.3, (M-1) 508.5.
(R)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-(3-etanoilfenil)piperidin-1-karboksamid (77)
[1147] LCMS RT = 2.8 (M+1) 522.3, (M-1) 520.4.
(R)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-mtolilpiperidin-1-karboksamid (78)
[1148] LCMS RT = 3.0 (M+1) 494.3, (M-1) 492.4.
(R)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-karboksamid (79)
[1149] LCMS RT = 3.3 (M+1) 548.3, (M-1) 546.4.
(R)-etil 3-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil) piperidin-1-karboksamido)propanoat (118)
[1150] LCMS RT = 2.6 (M+1) 504.2, (M-1) 502.5.
(R)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-(5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)piperidin-1-karboksamid (120)
[1151] LCMS RT = 3.2 (M+1) 552.4, (M-1) 550.5.
(R)-metil 2-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino) metil)piperidin-1-karboksamido)etanoat (125)
[1152] LCMS RT = 2.6 (M+1) 490.4, (M-1) 488.6.
(R)-N-terc-butil-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksamid (117)
[1153] LCMS RT = 2.8 (M+1) 486.3, (M-1) 484.5.
(R)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-(tiofen-2-il)piperidin-1-karboksamid (129)
[1154] LCMS RT = 2.8 (M+1) 486.3, (M-1) 484.5.
(R)-metil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karbonilkarbamat (131)
[1155] LCMS RT = 1.6 (M+1) 462.7.
(R)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-(4-metiltiofen-2-il)piperidin-1-karboksamid (130)
[1156] LCMS RT = 2.0 (M+1) 500.6.
(S)-3-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamid (228)
[1157] LCMS RT = 2.3 (M+1) 398.3.
(R)-3-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)-N-metilpiperidin-1-karboksamid (274)
[1158] LCMS RT = 2.1 (M+1) 384.3.
(R)-N-etil-3-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksamid (275)
[1159] LCMS RT = 2.2 (M+1) 398.4.
(R)-3-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)-N-propilpiperidin-1-karboksamid (276)
[1160] LCMS RT = 2.3 (M+1) 412.4.
Referentna šema 12B
(b) propilizocijanat, iPr2NEt, piridin, CH2Cl2
(S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(metilsulfonil)-piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (36).
[1161] U rastvor (R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin-4-amina, 12a, (0.018 g, 0.050 mmol) i piridina (0.7 mL) u CH2Cl2(0.7 mL) dodat je metansulfonil hlorid (0.004 mL, 0.050 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (0.1%TFA-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 36.
LCMS RT = 2.7 (M+1) 439.3, (M-1) 437.3.
[1162] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 36:
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-((1-(ciklopropilsulfonil)piperidin-3-il)metil)-5-fluoropirimidin-4-amin (61)
[1163] LCMS RT = 2.8 (M+1) 465.3, (M-1) 463.3.
(R,E)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(stirilsulfonil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (60)
[1164] LCMS RT = 3.2 (M+1) 525.3.
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(3-metoksifenilsulfonil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (62)
[1165] LCMS RT = 3.1 (M+1) 531.3, (M-1) 529.4.
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (64)
[1166] LCMS RT = 3.1 (M+1) 519.3, (M-1) 517.4
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(3-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (65)
[1167] LCMS RT = 3.1 (M+1) 519.2, (M-1) 517.4.
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(m-tolilsulfonil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (66)
[1168] LCMS RT = 3.2 (M+1) 515.3, (M-1) 513.4
(R)-N-((1-(3-bromofenilsulfonil)piperidin-3-il)metil)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin (67)
[1169] LCMS RT = 3.3 (M+1) 579.2, (M-1) 577.2.
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (87)
[1170] LCMS RT = 2.1 (M+1) 501.3.
(R)-N-((1-(3-bromofenilsulfonil)piperidin-3-il)metil)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin (88)
[1171] LCMS RT = 2.0 (M+1) 561.3.
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (89)
[1172] LCMS RT = 2.1 (M+1) 507.2.
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(2-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (90)
[1173] LCMS RT = 2.1 (M+1) 519.2.
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N((1-(1-metil-1H-imidazol-4-ilsulfonil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (91)
[1174] LCMS RT = 1.8 (M+1) 505.3.
Referentna šema 12C
(a) (R)-3-bromo-2-metilpropan-1-ol,<1>Pr2NEt, THF
Formiranje (S)-3-((S)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ola (135).
[1175] U rastvor (R)-3-bromo-2-metilpropan-1-ola (0.006 mL, 0.055 mmol) i (R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(piperidin-3-ilmetil)-pirimidin-4-amina, 12a, (0.020 g, 0.055 mmol) u CH3CN (2 mL) dodat je K2CO3(0.023 g, 0.165 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 24 časa. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (0.1%TFA-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 135.
LCMS RT = 2.5 (M+1) 433.4, (M-1) 431.6.
[1176] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 135:
(S)-1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-on (140)
[1177] LCMS RT = 2.9 (M+1) 459.3, (M-1) 457.5.
(R)-3-((S)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ol (141)
[1178] LCMS RT = 1.4 (M+1) 433.5.
(S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(2-metilbenzil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (139)
[1179] LCMS RT = 3.2 (M+1) 465.3, (M-1) 463.4.
(S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(3-metilbenzil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (137)
[1180] LCMS RT = 3.1 (M+1) 465.4, (M-1) 463.6.
(S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-((1-(cikloheksilmetil)piperidin-3-il)metil)-5-fluoropirimidin-4-amin (134)
[1181] LCMS RT = 3.1 (M+1) 457.3, (M-1) 455.5.
(S)-2-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)etanol (133)
[1182] LCMS RT = 2.3 (M+1) 405.3, (M-1) 403.6.
(S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-((1-(2,2-dimetoksietil)piperidin-3-il)metil)-5-fluoropirimidin-4-amin (132)
[1183] LCMS RT = 2.2 (M+1) 449.7.
(S,E)-metil 4-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)but-2-enoat (138)
[1184] LCMS RT = 2.8 (M+1) 459.3, (M-1) 457.7.
(S)-4-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)butan nitril (666)
[1185] LCMS RT = 2.6 (M+1) 428.3, (M-1) 426.5.
(S)-3-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)propan nitril (667)
[1186] LCMS RT = 1.4 (M+1) 414.5.
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(pirimidin-2-il)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (124)
[1187] LCMS RT = 3.1 (M+1) 439.3 (M-H) 437.4.
Referentna šema 13
(a) Benzil hloroformat, trietilamin, CH2Cl2; (b) dimetilsulfoksid, oksalil hlorid, trietilamin, CH2Cl2; (c) DAST, THF; (d) 10% Pd/C, MeOH, H2, di-terc-butil dikarbonat (e) LiOH, THF/MeOH/voda; (f) Piridin, di-terc-butil dikarbonat, NH4HCO3, 1,4-Dioksan; (g) trietilamin, TFAA, CH2Ch; (h) Raney Ni, MeOH, H2; (i) 5-hloro-3-(5-fluoro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, iPr2NEt, THF, mikrotalasno zračenje, 130°C 15 min.; (j) NaOMe, MeOH (k) izopropanol/HCl, 45°C; (1) 3-metoksi propanoil hlorid, iPrNEt, CH2Cl2, DMF.
Formiranje 1-benzil 2-metil 4-hidroksipiperidin-1,2-dikarboksilata (13b).
[1188] U hladan (5°C) rastvor metil 4-hidroksipiperidin-2-karboksilata, 13a, (5.17 g, 32.48 mmol) i trietilamina (6.00 mL, 43.05 mmol) u CH2Cl2(135 mL) ukapavanjem je dodavan benzil hloroformat (6.20 mL, 43.43 mmol) u toku 10 min. Dobijeni rastvor je mešan na 5°C u trajanju od 1 časa i zatim ostavljen da se zagreva do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena vodom i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa CH2Cl2i kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i isparavani do sušenja. Sirovi proizvod je propušten kroz čep od silika gela, eluiranjem sa 30 - 80% EtOAc/Heksanima da bi se dobio željeni proizvod, 13b.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.18 -4.09 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 1.96 -1.91 (m, 1H) i 1.71 (s, 2H) ppm.
Formiranje 1-benzil 2-metil 4-oksopiperidin-1,2-dikarboksilat (13c).
[1189] U bočicu od 500 ml, sušenu na plamenu pod N2dodat je CH2Cl2(65 mL), a zatim oksalil hlorid (5.2 mL, 59.6 mmol). Posle hlađenja reakcione smeše do -78°C, dodat je dimetil sulfoksid (8.4 mL, 118.4 mmol), a zatim 1-benzil 2-metil 4-hidroksipiperidin-1,2-dikarboksilat, 13b, (8.6 g, 29.2 mmol) u CH2Cl2(65 mL). Reakcija je ostavljena da se meša na -78°C u trajanju od 45 min. U smešu je dodat trietilamin (24.4 mL, 175.1 mmol) i smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2i 1N HCl. Slojevi su odvojeni i vodena faza je re-ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze su isprane vodom, sušene preko MgSO4, filtrirane i isparavane do sušenja. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu (30 -50% EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod, 13c.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 5H), 5.24 - 5.18 (m, 3H), 5.02 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 3H), 2.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H) i 2.53 (s, 2H) ppm.
Formiranje 1-benzil 2-metil 4,4-difluoropiperidin-1,2-dikarboksilata (13d).
[1190] U hladan (0°C) rastvor 1-benzil 2-metil 4-oksopiperidin-1,2-dikarboksilata, 13c, (7.4 g, 25.4 mmol) u THF (75 mL) dodat je (dietilamino)sumpor trifluorid (25.0 mL, 189.2 mmol). Posle 2 časa na 0°C, reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem vode. Smeša je razblažena sa EtOAc i vodom. Čvrsti NaHCO3je dodat da bi se podesila pH do neutralne. Slojevi su odvojeni i organski je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4, filtriran i isparavan do sušenja. Sirovi proizvod je propušten kroz čep silika gela eluiranjem sa 15-20% EtOAc/heksanima da bi se dobio željeni proizvod, 13d.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31 (m, 5H), 5.30 - 5.06 (m, 3H), 4.45 - 4.22 (m, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 3H), 3.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.76 (s, 1H) i 2.23 - 1.93 (m, 3H) ppm.
Formiranje 1-terc-butil 2-metil 4,4-difluoropiperidin-1,2-dikarboksilata (13e).
[1191] U Parr-ovu posudu (1L) sipan je 10% paladijum na uglju (0.57 g) i di-terc-butil dikarbonat (4.47 g, 20.49 mmol). Dodat je rastvor 1-benzil 2-metil-4,4-difluoropiperidin-1,2-dikarboksilata, 13d, (4.28 g, 13.66 mmol) u metanolu (150 mL) i vodonik je uveden preko Parr mućkalice (46 PSI). Reakciona smeša je mućkana tokom vikenda na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana pažljivo sa CH2Cl2. The Filtrat je koncentrovan do sušenja i ponovo rastvoren u 10% EtOAc/heksanima. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu (10-20% EtOAc/heksani) da bi se dobilo 5.1 g smeše željenog proizvoda, 13e, plus približno 840 mg kontaminiranog proizvoda. Dobijena sirova smeša je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.08 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, H), 3.74 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.04 (m, 1H) i 1.53 (s, 9H) ppm.
Formiranje 1-(terc-butoksikarbonil)-4,4-difluoropiperidin-2-karboksilne kiseline (13f)
[1192] U rastvor 1-terc-butil 2-metil 4,4-difluoropiperidin-1,2-dikarboksilata, 13e, (4.6 g, 16.5 mmol) u THF (18 mL), metanola (18 mL) i H2O (9 mL) dodat je litijum hidroksid (3.45 g, 82.22 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Sve isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa malom količinom vode i etra. Slojevi su odvojeni i organska faza je odbačena. Vodena faza je zakišeljena do pH 3 uz dodavanje vodenog zasićenog rastvora KHSO4. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je isprana vodom, sušena preko MgSO4, filtrirana i isparavana do sušenja. Dobijeni proizvod je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
1H NMR (300 MHz, EDCl3) δ 5.14 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 1H) i 1.47 (s, 9H) ppm.
Formiranje terc-butil 2-karbamoil-4,4-difluoropiperidin-1-karboksilata (13g)
[1193] U rastvor 1-terc-butoksikarbonil-4,4-difluoro-piperidin-2-karboksilne kiseline, 13f, (1.67 g, 6.30 mmol) u 1,4-dioksanu (12 mL) dodat je piridin (0.35 mL, 4.33 mmol), a zatim di-terc-butil dikarbonat (1.78 g, 8.17 mmol) i amonijum bikarbonat (0.63 g, 7.86 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je apsorbovan u EtOAc. Organska faza je isprana vodom, vodenim zasićenim rastvorom KHSO4, fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i isparavana do sušenja. Sirovi ostatak je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje terc-butil 2-cijano-4,4-difluoropiperidin-1-karboksilata (13h)
[1194] U rastvor terc-butil 2-karbamoil-4,4-difluoro-piperidin-1-karboksilata, 13g, (1.72 g, 6.51 mmol) u CH2Cl2(50 mL) dodat je N,N-trietilamin (2.03 mL, 14.61 mmol), a zatim je ukapavanjem dodavan (2,2,2-trifluoroacetil)-2,2,2-trifluoroacetat (1.02 mL, 7.32 mmol). Posle 15 minuta, smeša je razblažena vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana vodom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i isparavana do sušenja. Sirovi ostatak je propuštan kroz čep od silika gela i eluiran sa 10 -30%EtOAc/heksanima da bi se dobio željeni proizvod, 13h.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.43 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.23 -2.12 (m, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.70 (s, 1H) i 1.53 - 1.46 (m, 9H) ppm.
Formiranje terc-butil 2-(aminometil)-4,4-difluoropiperidin-1-karboksilata (13i)
[1195] Raney nikl (0.36 mL, 5.40 mmol) je ispran sa MeOH (2X) i sipan u Parr mućkalicu. Rastvor terc-butil 2-cijano-4,4-difluoro-piperidin-1-karboksilata, 13h, (1.33 g, 5.40 mmol) u metanolu (50 mL). Reakciona smeša je podvrgnuta uslovima hidrogenizacije preko noći na Parr mućkalici (46PSI). Smeša je filtrirana kroz celit i temeljno isprana sa CH2Cl2. Sve isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje terc-butil 2-((2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-karboksilata (13j)
[1196] U rastvor terc-butil 2-(aminometil)-4,4-difluoro-piperidin-1-karboksilata, 13i, (0.10 g, 0.41 mmol) i 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridina (0.18 g, 0.38 mmol) u THF (2 mL) dodat je 1Pr2NEt (0.20 mL, 1.15 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 130°C u trajanju od 15 minuta. Reakcija je hlađena do sobne temperature i isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod, 13j.
LCMS (M-1) 649.52.
Formiranje terc-butil 2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-karboksilata (13k).
[1197] U rastvor terc-butil 2-[[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]metil]-4,4-difluoro-piperidin-1-karboksilata, 13j, (0.23 g, 0.35 mmol) u metanolu (4 mL) dodat je natrijum metanolat (4 mL od 25 %tež./zapr., 18.51 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 minuta. Sve isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je ugašen vodom. EtOAc je dodat i slojevi su odvojeni. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4), filtrirana i isparavana do sušenja. Sirovi ostatak je bio dovoljno čist da se koristi bez dodatnog prečišćavanja.
LCMS (M+1) 497.44, (M-1) 495.52.
Formiranje 2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-((4,4-difluoropiperidin-2-il)metil)-5-fluoropirimidin-4-amina (13m)
[1198] U rastvor terc-butil 2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-karboksilata, 13k, (0.09 g, 0.18 mmol) u 2-propanolu (2 mL) dodat je propan-2-ol hidrohlorid (2 mL od 6 M, 12.00 mmol). Posle mešanja reakcione smeše na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 časova, dodata je još 1 mL IPA/HC1 i reakciona smeša je zagrevana na 45°C u trajanju od 1 časa. Sve isparljive materije su uklonjene na sniženom pritisku i ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
LCMS (M+1) 397.40, (M-1) 395.44.
Formiranje 1-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-metoksipropan-1-ona (584)
[1199] U rastvor 2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-[(4,4-difluoro-2-piperidil)metil]-5-fluoro-pirimidin-4-amina, 13k, (0.086 g, 0.198 mmol) u CH2Cl2(1 mL), DMF (0.5 mL) i 1Pr2NEt (0.10 mL, 0.57 mmol) dodat je 3-metoksipropanoil hlorid (2.43 g, 0.20 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 časova. Sve isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu da bi se dobila smeša obogaćena u željenom proizvodu, 13, koja je ponovo prečišćena preko preparativne HPLC.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.45 (m, 1H), 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 4.39 - 3.72 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.33 (s, 2H) i 2.08 (s, 2H) ppm: LCMS (M+1) 483.44, (M-1) 481.52.
[1200] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 584 opisani su u daljem tekstu:
N-((4-benzilmorfolin-2-il)metil)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin (388).
[1201] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 - 9.09 (m, 1H), 8.81 - 8.71 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 5H), 5.58 - 5.41 (m, 1H), 3.92 - 3.43 (m, 4H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H) i 1.62 (m, 2H) ppm.
LCMS RT = 1.8 (M+1) 453.4.
2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-izopropilmorfolin-4-karboksamid (446).
[1202] LCMS RT = 1.7 (M+1) 448.4
Izopropil 2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)morfolin-4-karboksilat (447).
[1203] LCMS RT = 2.0 (M+1) 449.3
2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((4-(izopropilsulfonil)morfolin-2-il)metil)pirimidin-4-amin (448).
[1204] LCMS RT = 1.9 (M+1) 469.3
1-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)morfolino)propan-1-on (449).
[1205] LCMS RT = 1.7 (M+1) 419.4
(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)morfolino)(ciklopropil)metanon (450).
[1206] LCMS RT = 1.7 (M+1) 431.4
terc-Butil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)morfolin-4-karboksilat (515).
[1207] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.62 (m, 6H), 3.55 (dd, J= 2.4, 12.1 Hz, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H) i 1.40 - 1.22 (m, 9H) ppm.
LCMS RT = 2.5 (M+1) 463.5.
1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)morfolino)propan-1-on (516).
[1208] LCMS RT = 1.9 (M+1) 419.4
3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-propilmorfolin-4-karboksamid (517).
[1209] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.54 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 3H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 6.2, 13.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 2H) i 0.76 (t, J= 7.3 Hz, 3H) ppm.
LCMS RT = 2.3 (M+1) 448.54.
Metil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil) morfolin-4-karboksilat (526).
[1210] LCMS RT = 2.4 (M+1) 421.0.
Etil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil) morfolin-4-karboksilat (527).
[1211] LCMS RT = 2.5 (M+1) 435.1.
Alil 3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil) morfolin-4-karboksilat (528).
[1212] LCMS RT = 2.6 (M+1) 447.1.
1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)morfolino)-2-metilpropan-1-on (529).
[1213] LCMS RT= 2.5 (M+1) 433.1.
1-(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)morfolino)-2,2-dimetilpropan-1-on (530).
[1214] LCMS RT = 1.9 (M+1) 447.1.
(3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)morfolino)(ciklobutil)metanon (531).
[1215] LCMS RT = 2.6 (M+1) 445.1.
2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((4-(metilsulfonil)morfolin-3-il)metil)pirimidin-4-amin (532).
[1216] LCMS RT = 2.4 (M+1) 441.0.
2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-((4-(ciklopropilsulfonil)morfolin-3-il)metil)-5-fluoropirimidin-4-amin (533).
[1217] LCMS RT = 2.4 (M+1) 467.0.
3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)morfolin-4-karboksamid (534).
[1218] LCMS RT = 2.0 (M+1) 406.0.
3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-etilmorfolin-4-karboksamid (535).
[1219] LCMS RT = 2.2 (M+1) 434.1.
3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)-N-izopropilmorfolin-4-karboksamid (536).
[1220] LCMS RT = 2.3 (M+1) 448.1.
(R)-2-fluoroetil 2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (180).
[1221] LCMS RT = 2.1 (M+1) 451.4.
(S)-2-metoksietil 2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (161).
[1222] LCMS RT = 2.8 (M+1) 463.4.
(S)-2-hloroetil 2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (163).
[1223] LCMS RT = 3.1 (M+1) 467.4.
(S)-prop-2-inil 2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (164).
[1224] LCMS RT = 3.0 (M+1) 443.5.
(S)-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(tiazol-2-il)metanon (165).
[1225] LCMS RT = 2.8 (M+1) 472.5.
(S)-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(3-metoksifenil)metanon (174).
[1226] LCMS RT = 2.8 (M+1) 495.6.
(S)-metil 2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-karboksilat (166).
[1227] LCMS RT = 2.9 (M+1) 419.5.
(R)-1-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)etanon (179).
[1228] LCMS RT = 2.5 (M+1) 403.4.
(S)-etil 2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil) piperidin-1-karboksilat (171).
[1229] LCMS RT = 3.0 (M+1) 433.3.
(R)-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(3-metoksifenil) metanon (184).
[1230] LCMS RT = 2.7 (M+1) 495.5.
(R)-1-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)propan-1-on (208).
[1231] LCMS RT = 1.9 (M+1) 417.2.
(R)-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-metoksifenil)metanon (190).
[1232] LCMS RT = 2.9 (M+1) 495.4.
(R)-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(4-fluorofenil)metanon (209).
[1233] LCMS RT = 2.0 (M+1) 483.1.
(R)-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanon (210).
[1234] LCMS RT = 2.2 (M+1) 533.1.
(R)-4-hloro-1-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)butan-1-on (278).
[1235] LCMS RT = 2.4 (M+1) 465.1.
(R)-1-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)pent-4-en-1-on (279).
[1236] LCMS RT = 2.1 (M+1) 443.2.
(R)-1-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-on (280).
[1237] LCMS RT = 2.1 (M+1) 471.2.
(R)-1-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)heks-5-in-1-on (281).
[1238] LCMS (M+1) 454.2.
(R)-1-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-3-fenilpropan-1-on (293).
[1239] LCMS RT = 3.1 (M+1) 493.2.
(R)-1-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-cikloheksiletanon (294).
[1240] LCMS RT = 3.3 (M+1) 485.2.
(R)-1-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)butan-1-on (295).
[1241] LCMS RT = 2.9 (M+1) 431.2.
(R)-1-(2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)pentan-1-on (326).
[1242] LCMS RT = 3.0 (M+1) 445.2.
(S)-1-(2-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)etanon (256).
[1243] LCMS RT = 2.2 (M+1) 369.3.
(S)-1-(2-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)propan-1-on (257).
[1244] LCMS RT = 2.3(M+1) 383.3.
(S)-1-(2-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)butan-1-on (258).
[1245] LCMS RT = 2.5(M+1) 397.3.
(S)-(2-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(fenil)metanon (259).
[1246] LCMS RT = 2.4 (M+1) 431.3.
(S)-(2-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-metoksifenil)metanon (260).
[1247] LCMS RT = 2.4 (M+1) 461.3.
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(metilsulfonil)-piperidin-2-il)metil)pirimidin-4-amin (381).
[1248] LCMS RT = 2.7 min, (M+H) 439.3
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(etilsulfonil)-piperidin-2-il)metil)pirimidin-4-amin (382).
[1249] LCMS RT = 2.9 min, (M+H) 453.3.
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(propilsulfonil)piperidin-2-il)metil)pirimidin-4-amin (328).
[1250] LCMS RT = 2.2 min, (M+H) 467.1.
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(2,2,2-trifluoro-etilsulfonil)-piperidin-2-il)metil)pirimidin-4-amin (383).
[1251] LCMS RT = 3.0 min, (M+H) 507.3.
(S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(metilsulfonil)-piperidin-2-il)metil)pirimidin-4-amin (384).
[1252] LCMS RT = 2.7 min, (M+H) 439.3.
(R)-N-((1-(butilsulfonil)piperidin-2-il)metil)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amin (329).
[1253] LCMS RT = 2.3 min, (M+H) 481.2.
(S)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1-(ciklopropilsulfonil)-piperidin-2-il)metil)pirimidin-4-amin (386).
[1254] LCMS RT = 2.9 min, (M+H) 465.3.
(R)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-((1-(3-hloropropilsulfonil)piperidin-2-il)metil)-5-fluoropirimidin-4-amin (330).
[1255] LCMS RT = 2.2 min, (M+H) 501.1.
(R)-2-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)-N-izopropilpiperidin-1-karboksamid (371).
[1256] LCMS RT = 1.8 min, (M+H) 412.2.
(R)-N-ciklopropil-2-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-metil)piperidin-1-karboksamid (372).
[1257] LCMS RT = 1.9 min, (M+H) 424.2.
(R)-N-etil-2-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-metil)piperidin-1-karboksamid (373).
[1258] LCMS RT = 1.7 min, (M+H) 398.2.
(R)-2-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)-N-metilpiperidin-1-karboksamid (374).
[1259] LCMS RT = 1.6 min, (M+H) 384.2.
(R)-2-((5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)metil)-N-propilpiperidin-1-karboksamid (375).
[1260] LCMS RT = 1.8 min, (M+H) 412.2.
Referentna šema 14
(a)<i>Pr2NEt, izopropanol, 80°C (b) 5-hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, Pd(Ph3P)4, Na2CO3, DME, 130°C (c) HCl/dioksan, CH2Cl2(d) propilizocijanat, piridin, CH2Cl2
Formiranje 1-((2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)cikloheksanola (14a).
[1261] U rastvor 2-(aminometil)cikloheksanol hidrohlorida (0.09 g, 0.54 mmol) i 2,4-dihloro-5-fluoropirimidina (0.10 g, 0.60 mmol) u izopropanolu (2 mL) dodat je iPr2NEt (0.21 mL, 1.20 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (25%-75% EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod, 14a.
LCMS (M+1) 260.1, (M-1) 258.3.
Formiranje 2-((2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)cikloheksanola (14b)
[1262] U degazirani rastvor 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina (0.15 g, 0.35 mmol), 1-((2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)cikloheksanola, 14a, (0.09 g, 0.35 mmol) i vodenog rastvora KOAc (1.04 mL od 1M rastvora, 1.04 mmol) u dimetilacetamidu dodat je paladijum trifenilfosfin (0.04 g, 0.03 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 140°C u mikrotalasnoj u trajanju od 15 min i zatim hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana in vacuo, i dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (0.1%TFA-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 14b:
LCMS RT = 2.6 (M+1) 530.3.
Formiranje (2R)-2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)cikloheksanola (12)
[1263] U rastvor 2-((2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)cikloheksanola, 14b, (0.10 g, 0.19 mmol) u THF (3 mL) dodat je vodeni rastvor litijum hidroksida (1 mL od 1N rastvora). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (0.1%TFA-H2O/acetonitril) da bi se dobio željeni proizvod, 12.
LCMS FIA RT = 1.9 (M+1) 376.2.
2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksanol (13)
[1264] LCMS FIA RT = 1.8 (M+1) 362.2.
2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)ciklopentanol (14)
[1265] LCMS FIA RT = 1.0 (M+1) 348.3.
(1R, 2S, 3R, 5R)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-5-(hidroksimetil)ciklopentan-1,2-diol (657)
[1266] 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.4 (s, 1H), 8.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.80 - 4.50 (m, 3H), 4.47 (dd, J= 7.5, 14.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J= 5.3, 6.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J= 5.1, 5.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 8.3, 13.5 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.27 (td, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H) i 1.21 (s, 1H) ppm.
LCMS RT = 3.0 (M+1) 399.4.
Referentna šema 14B
(a) Raney-Ni, H2(50 PSI), EtOH (b) 15a, THF, 70°C (c) TFA, CH2Cl2(d) 1N LiOH, THF, 120°C
Formiranje terc-butil trans-2-(aminometil)cikloheksilkarbamata (14d)
[1267] Rastvor terc-butil trans-2-cijanocikloheksilkarbamata i Raney-Ni u apsolutnom EtOH je mešan pod atmosferom H2(50 PSI) u trajanju od 24 časa. Filtracija i isparavanje rastvarača nakon koga je sledila „flash“ hromatografija (SiO2, 0-20% MeOH-CH2Cl2, eluiranje sa gradijentom) dali su ciljno jedinjenje, 14d, kao racemsku smešu trans izomera (286 mg, 66% prinos): FIA (M+H) 229.33.
Formiranje terc-butil trans-2-((2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il-amino)metil)cikloheksilkarbamata (14e)
[1268] Smeša 5-hloro-3-(5-fluoro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, 15a, (0.42 g, 0.90 mmol) i terc-butil trans-2-(aminometil) cikloheksilkarbamata (0.24 g, 1.06 mmol) zagrevana je u THF (10 mL) do 70°C. Posle 1.3 časa, smeša je koncentrovana in vacuo. „Flash“ hromatografija (SiO2, 0-60% EA/Heks., eluiranje sa gradijentom) dala je željeni intermedijer, terc-butil trans-2-((2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)cikloheksilkarbamat, 14e, kao racemsku smešu trans izomera, koja je korišćena u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja (0.52g , 92% prinos).
Formiranje N-((trans-2-aminocikloheksil)metil)-2-(5-hloro-1-tozil 1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (14f)
[1269] Rastvor terc-butil trans-2-((2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)cikloheksilkarbamata, 14e, (0.52g) u CH2Cl2(5mL) je tretiran sa TFA (2.5 mL) u trajanju od 30 min. Rastvor je koncentrovan in vacuo i dobijeni sirovi materijal je apsorbovan u CH3CN i koncentrovan in vacuo nekoliko puta da bi se uklonio višak TFA i da bi se dobio željeni amin, 14f, kao racemska smeša trans izomera, kao TFA so, koja je dovoljno čista za upotrebu u sledećoj reakciji.
LCMS RT = 1.93 min, (M+H) 529.0
Formiranje N-((trans-2-aminocikloheksil)metil)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (555)
[1270] Rastvor N-((trans-2-aminocikloheksil)metil)-2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina, 14f, (0.050g, 0.077 mmol) u THF je tretiran sa LiOH (0.5 mL, 1.0M) na 60°C. Posle 5 min, na 120°C, rastvor je razblažen sa EtOAc, i ispran fiziološkim rastvorom, filtriran i koncentrovan in vacuo. Preparativna HPLC je dala željeno jedinjenje, 555, kao racemsku smešu trans izomera (12 mg, 33% prinos).
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.8, 14.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 4.3, 14.3 Hz, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.80 (m, 3H) i 1.48 - 1.39 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 1.9 min, (M+H) 375.0.
Referentna šema 14C
(a) i: RCOCI, DIEA, CH2Cl2ii: 1N LiOH, THF, 120°C.
Formiranje N-(trans-2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)cikloheksil)-2-metoksietanamida (556)
[1271] U ohlađenu smešu N-((trans-2-aminocikloheksil)metil)-2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (0.060 g, 0.093 mmol) i iPr2NEt (0.057 mL, 0.330 mmol) u CH2Cl2(2mL) na 0°C, dodat je 2-metoksiacetil hlorid (0.010 g, 0.098 mmol). Posle 5 min, rastvor je ostavljen da se zagreva do sobne temperature. Posle 3 časa, smeša je koncentrovana in vacuo, apsorbovana u THF (1 mL) i tretirana sa LiOH (0.326 mL, 1.0 M rastvor) na 120°C u trajanju od 10 min. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i podeljena, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su koncentrovani in vacuo. Preparativna HPLC je dala željeni proizvod, 556, kao racemsku smešu TFA soli (8.6 mg, 17% prinos).
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 5H) i 1.43 - 1.35 (m, 4H) ppm;
LCMS RT = 2.8 min, (M+H) 446.8.
[1272] Sledeći analozi mogu biti pripremljeni na isti način kao 556.
Formiranje N-(trans-2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)cikloheksil)metansulfonamida (557)
[1273] Sulfonamid 557 je pripremljen prema postupku za jedinjenje 36 (Šema 12B) upotrebom N-((trans-2-aminocikloheksil)metil)-2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina, 14f, i metan sulfonil hlorida, dajući željeni proizvod, 557, kao racemsku smešu trans izomera.
<1>H NMR (300.0 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 4.5, 13.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 7.1, 13.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.18 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 2H) i 1.50 - 1.25 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2.8 min, (M+H) 452.6.
Formiranje 3-(trans-2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)cikloheksil)-1,1-dimetiluree (564)
[1274] Urea 564 je pripremljena prema postupku za jedinjenje 20 (Šema 12A) upotrebom N-((trans-2-aminocikloheksil)metil)-2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina, 14f, i dimetilkarbomoil hlorida, dajući željeni proizvod, 564, kao racemsku smešu trans izomera.
<1>H NMR (300.0 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 4.5, 13.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 7.1, 13.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.18 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 2H) i 1.50 - 1.25 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 1.9 min, (M+H) 445.7.
Referentna šema 15
(a) (1S,2S)-cikloheksan-1,2-diamin, THF, 140°C (b) AcCl,<i>Pr2NEt, CH2Cl2(c) 1M LiOH, DCE, 150°C, mikrotalasna 20 min.
Formiranje (1S,2S)-N1-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)cikloheksan-1,2-diamina (15b)
[1275] 5-Hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin, 15a, (0.25 g, 0.53 mmol) i (1S,2S)-cikloheksan-1,2-diamin (0.12 g, 1.08 mmol) su rastvoreni u THF (3.0 mL), i zagrevani do 140°C u trajanju od 20 minuta u zalemljenoj epruveti. Rastvarač je isparavan in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%-15% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio proizvod, 15b, kao bela penasta čvrsta supstanca (220 mg, 79% prinos).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 3H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 5.14 (d, J =6.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 2.69 (td, J =10.2, 4.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (d, J =5.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.88 -1.84 (m, 2H) i 1.60 - 1.21 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2.33 (M+1) 515.2.
Formiranje N-[(1S, 2S)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]acetamida (433).
[1276] (1S,2S)-N-[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[5,4-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]cikloheksan-1,2-diamin, 15b, (0.100 g, 0.194 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) i tretiran sa iPr2NEt (0.075 g, 0.101 mL, 0.583 mmol). Dodat je acetil hlorid (0.021 mL, 0.291 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Isparljive materije su isparavane pod sniženim pritiskom, i ostatak je rastvoren u dihloroetanu (2 mL) i tretiran sa LiOH (0.097 mL od 1 M rastvora, 0.971 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 150°C u trajanju od 10 minuta. Reakcija je razblažena sa EtOAc (5 mL) i vodom (5 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x5 mL), i kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%-15% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio N-[(1S, 2S)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]acetamid, 433, (34 mg, 44% prinos).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13.03 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.67 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J =5.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J =7.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.74 (s, 3H) i 1.52 - 1.36 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2.41 (M+1) 403.4.
Referentna šema 16
(a) cikloheksan-cis-1,2-diamin, izopropanol,<i>Pr2NEt (b) 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin, Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME: DCE, 150°C, mikrotalasna; (c) 1M LiOH 150°C, mikrotalasna; (d) MeSO2Cl, iPr2NEt, DMF:DCM.
Formiranje N1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)cikloheksan-cis-1,2-diamina (16a)
[1277] 2,4-Dihloro-5-fluoropirimidin (0.50 g, 2.99 mmol) je rastvoren u izopropanolu (7 mL) i tretiran sa iPr2Net (1.50 mL, 8.98 mmol). Dodat je cikloheksan-cis-1,2-diamin (0.46 g, 4.03 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan i reakciona smeša je razblažena u EtOAc (15 mL) i isprana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (15 mL) i kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (5%-30% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo 16a (370 mg, 50% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.13 (d,J=3.9Hz, 1H) i 1.84 - 1.44 (m, 8H) ppm; LCMS RT = 0.8 (M+1) 245.1.
Formiranje N1-(5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)cikloheksan-1,2-diamina (16b)
[1278] 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.26 g, 0.65 mmol) je rastvoren u DME (8 mL) i tretiran sa N1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)cikloheksan-cis-1,2-diaminom, 16a, (0.16 g, 0.65 mmol). Dodati su Pd(PPh3)4(0.10 mg, 0.08 mmol) i 2M vodeni rastvor Na2CO3(3.25 mL) i suspenzija je zagrevana u mikrotalasnoj do 150°C u trajanju od 20 minuta. 1M vodeni rastvor LiOH (5 mL) je dodat, i reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj do 150°C dodatnih 15 minuta. Organski rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2(2x20 mL). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i koncentrovane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%-100% CH2Cl2/EtOAc) da bi se dobio proizvod 16b (140 mg, 66% prinos) kao braon pena.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 8.66 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 3H), 7.81 (s, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.74 (s, 1H) i 1.92 - 1.49 (m, 8H) ppm; LCMS RT = 1.8 (M+1) 327.2.
Formiranje N-[cis-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino] cikloheksil]metansulfonamida (337)
[1279] N1-(5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)cikloheksan-1,2-diamin, 16b, (0.009 g, 0.027 mmol) je rastvoren u 8:2 smeši CH2Cl2/DMF (1 m) i tretiran sa iPr2NEt (0.019 mL, 0.110 mmol) i metansulfonil hloridom (0.006 mL, 0.083 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću HPLC sa 10%-90% acetonitrila/vode sa 0.03% TFA da bi se dobilo jedinjenje 337.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 8.64 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.45 - 8.34 (m, 3H), 7.29 (dd, J =4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.95 - 1.62 (m, 6H) i 1.49 - 1.24 (m, 2H) ppm.; LCMS RT = 2.3 (M+1) 405.3.
[1280] Sledeća jedinjenja mogu biti pripremljena na način sličan onom opisanom u Šemi 15 ili Šemi 16:
N-[cis-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]-cikloheksil]propanamid (341)
[1281] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 8.65 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.49 - 8.23 (m, 3H), 7.61 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J =4.7, 8.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J =19.5 Hz, 2H), 2.10 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 6H), 1.48 (d, J =6.4 Hz, 2H) i 0.91 (t, J =7.6 Hz, 3H) ppm; LCMS RT = 2.3 (M+1) 383.4.
N-[cis-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]butanamid (342)
[1282] LCMS RT = 2.5 (M+1) 397.4.
N-[cis-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]ciklopentankarboksamid (343)
[1283] LCMS RT = 2.7 (M+1) 423.4.
N-[cis-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]benzamid (344)
[1284] LCMS RT = 2.7 (M+1) 431.4.
N-[cis-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]propan-1-sulfonamid (346)
[1285] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 8.65 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 3H), 7.28 (dd, J =4.7, 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J =8.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.83 (t, J =7.7 Hz, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 6H), 1.59 (q, J =7.8 Hz, 2H), 1.47 - 1.24 (m, 2H) i 0.82 (t, J =7.4 Hz, 3H) ppm; LCMS RT = 2.6 (M+1) 433.3.
1-[cis-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-3-propil-urea (347)
[1286] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.45 - 8.34 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 1H), 4.05 -3.89 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.95 - 1.62 (m, 6H) i 1.49 - 1.24 (m, 2H) ppm; LCMS RT = 2.4 (M+1) 412.4.
N-[(1R,2R)-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]acetamid (348)
[1287] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 8.66 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 2H), 7.91 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J =4.7, 7.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.86 (d, J =8.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J =24.3 Hz, 1H), 1.95 (d, J =10.2 Hz, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.73 (s, 3H) i 1.43 - 1.14 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2.2 (M+1) 369.4.
N-[trans-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]propanamid (349)
[1288] LCMS RT = 2.7 (M+1) 417.3.
N-[(1R,2R)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]ciklopentankarboksamid (351)
[1289] LCMS RT = 3.1 (M+1) 457.3.
N-[(1R,2R)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]benzamid (352)
[1290] LCMS RT = 3.0 (M+1) 465.3.
N-[(1R,2R)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]metansulfonamid (353)
[1291] LCMS RT = 2.7 (M+1) 439.4.
N-[(1R,2R)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]propan-1-sulfonamid (354)
[1292] LCMS RT = 3.0 (M+1) 467.3.
1-[(1R,2R)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-3-propilurea (355)
[1293] LCMS RT = 2.8 (M+1) 446.3.
N-[(1R,2R)-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]butanamid (358)
[1294] LCMS RT = 2.5 (M+1) 397.4.
N-[(1R,2R)-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]ciklopentankarboksamid (359)
[1295] LCMS RT = 2.7 (M+1) 423.4.
N-[(1R,2R)-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]benzamid (360)
[1296] LCMS RT = 2.63 (M+1) 431.4.
N-[(1R,2R)-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]metansulfonamid (361)
[1297] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.54 (s, 1H), 8.66 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 3H), 7.32 (dd, J =4.7, 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J =8.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J =9.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J =9.8 Hz, 1H), 2.91 (d, J =8.9 Hz, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H) i 1.64 -1.15 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2.4 (M+1) 405.3.
N-[(1R,2R)-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]propan-1-sulfonamid (362)
[1298] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 8.68 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 3H), 7.29 (dd, J =4.7, 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J =8.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J =6.9 Hz, 1H), 3.33 -3.26 (m, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.07 (d, J =12.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J =7.9 Hz, 2H), 1.61 -1.33 (m, 6H) i 0.90 (t, J =7.4 Hz, 3H) ppm; LCMS RT = 2.6 (M+1) 433.3.
N-[trans-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]butanamid (363)
[1299] LCMS RT = 2.9 (M+1) 431.3.
N-[(trans-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]ciklopentankarboksamid (364)
[1300] LCMS RT = 3.1 (M+1) 457.3.
N-[trans-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]benzamid (365)
[1301] LCMS RT = 3.0 (M+1) 465.3.
N-[trans-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]propan-1-sulfonamid (367)
[1302] LCMS RT = 3.0 (M+1) 467.3.
1-[trans-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-3-propil-urea (368)
[1303] LCMS RT = 2.8 (M+1) 446.3.
Metil N-[(1S, 2S)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]karbamat (425)
[1304] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13.02 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 2H), 7.26 (d, J =6.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.66 (d, J =9.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.02 (d, J =9.2 Hz, 1H), 1.78 (d, J =9.6 Hz, 2H) i 1.47 - 1.34 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2.1 (M+1) 419.2.
1-[(1S,2S)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-3-metilurea (426)
[1305] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 8.70 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J =2.4, 6.8 Hz, 2H), 8.28 (d, J =4.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J =7.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 3.91 -3.87 (m, 1H), 3.66 - 3.45 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.30 (d, J =13.0 Hz, 1H), 2.04 (d, J =46.9 Hz, 1H), 1.78 (d, J =8.5 Hz, 2H) i 1.56 - 1.23 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2.5 (M+1) 419.5.
3-[(1S,2S)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-1,1-dimetil-urea (427)
[1306] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.59 (s, 1H), 8.72 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J =2.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J =4.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.19 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.31 (d, J =11.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J =9.8 Hz, 1H), 1.79 (d, J =10.4 Hz, 2H) i 1.60 - 1.32 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2.7 (M+1) 432.4.
N-[(1S,2S)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]metansulfonamid (428)
[1307] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.54 (s, 1H), 8.72 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.21 (d, J =8.3 Hz, 1H), 4.52 (brs, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.09 (d, J =12.8 Hz, 2H), 1.78 (brs, 2H) i 1.49 -1.39 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2.7 (M+1) 439.4.
1-[cis-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino] cikloheksil]-3-metil-urea (430)
[1308] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.61 (s, 1H), 8.68 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 4H), 6.12 (d, J =6.7 Hz, 1H), 5.91 - 5.83 (m, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.93 (d, J =12.8 Hz, 1H) i 1.74 - 1.53 (m, 7H) ppm; LCMS RT = 2.6 (M+1) 418.5.
3-[cis-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-1,1-dimetilurea (431)
[1309] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.54 (s, 1H), 8.68 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 5.72 (d, J =6.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.96 -1.87 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 4H) i 1.55 - 1.45 (m, 2H) ppm; LCMS RT = 2.8 (M+1) 432.4.
Metil N-[cis-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino] cikloheksil] karbamat (432)
[1310] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.54 (s, 1H), 8.67 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.05 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.87 (d, J =10.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 4H) i 1.43 (d, J =7.4 Hz, 2H) ppm; LCMS RT = 2.9 (M+1) 419.4.
N-[5-fluoro-2-(1H-pirolo[5,4-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]cikloheksan-cis-1,2-diamin (206)
[1311] LCMS RT = 1.9 (M+1) 327.2.
trans-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksanol (207)
[1312] LCMS RT = 2.2 (M+1) 328.2.
cis-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksanol (277)
[1313] LCMS RT = 1.6 (M+1) 328.2.
N-[cis-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]propanamid (333)
[1314] LCMS RT = 2.7 (M+1) 417.4.
N-[cis-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]butanamid (334)
[1315] LCMS RT = 2.9 (M+1) 431.4.
N-[cis-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]ciklopentankarboksamid (335)
[1316] LCMS RT = 3.1 (M+1) 457.3.
N-[cis-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]benzamid (336)
[1317] LCMS RT = 3.0 (M+1) 465.4.
N-[cis-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]propan-1-sulfonamid (338)
[1318] LCMS RT = 2.9 (M+1) 467.3.
1-[cis-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-3-propil-urea (339)
[1319] LCMS RT = 2.9 (M+1) 446.3.
1-[trans-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-3-propil-urea (350)
[1320] LCMS RT = 2.6 (M+1) 403.3.
N-[(1R,2R)-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]propanamid (356)
[1321] LCMS RT = 2.3 (M+1) 383.4.
(1R,2R)-N1-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)cikloheksan-l,2-diamin (31)
[1322] LCMS RT = 2.2 (M+1) 411.2.
N1-(5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)cikloheksan-1,2-diamin (4)
[1323] LCMS RT = 2.2 (M+1) 327.2.
(1R, 2R)-N1-(5-hloro-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)cikloheksan-1,2-diamin (115)
[1324] LCMS RT = 1.3 (M+1) 377.2.
N1-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-metilpirimidin-4-il)cikloheksan-1,2-diamin (116)
[1325] LCMS RT = 3.3 (M+1) 357.2.
N-[(1R,2R)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]butanamid (369)
[1326] LCMS RT = 2.9 (M+1) 431.3.
1-[(1R, 2R)-2-[[5-fluoro-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-3-propil-urea (370)
[1327] LCMS RT = 2.4 (M+1) 412.4.
2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-(2-metoksicikloheksil)-pirimidin-4-amin (412)
[1328] LCMS RT = 3.5 (M+1) 376.4.
Referentna šema 18
i. DPPA, Et3N, toluen, 110°C; ii BnOH, 85°C (b) LiOH, THF: H2O (c) Boc2O, piridin, NH4HCO3, dioksan (d) BTIB, CH3CN:H2O.
Formiranje (1S, 3R)-3-(etoksikarbonil)cikloheksankarboksilne kiseline (18a)
[1329]
(1S, 3R)-3-(etoksikarbonil)cikloheksankarboksilna kiselina može biti pripremljena praćenjem postupaka iz literature opisanih u: Barnett, C. J., Gu, R. L., Kobierski, M. E., WO-2002024705, Stereoselective process for preparing cikloheksil amin derivatives.
Formiranje etil (1R, 3S)-3-benziloksikarbonilaminocikloheksankarboksilata (18b)
[1330] (1S, 3R)-3-(Etoksikarbonil)cikloheksankarboksilna kiselina, 18a, (10.0 g, 49.9 mmol) je rastvorena u toluenu (100 mL) i tretirana trietilaminom (7.6 mL, 54.9 mmol) i DPPA (12.2 mL, 54.9 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan do 110°C i mešan 1 čas. Posle hlađenja do 70°C, dodat je benzil alkohol (7.7 mL, 74.9 mmol) i smeša je zagrevana do 85°C preko noći. Dobijeni rastvor je hlađen do sobne temperature, sipan u EtOAc (150 mL) i vodu (150 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x75 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (100mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%-50% EtOAc/heksani) da bi se dobilo 18b (15.3 g, koji sadrži ~25% benzil alkohola), koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje (1R, 3S)-3-benziloksikarbonilaminocikloheksankarboksilne kiseline (18c)
[1331] Etil (1R, 3S)-3-benziloksikarbonilaminocikloheksankarboksilat, 18b, (36 g, 117.9 mmol) je rastvoren u THF (144.0 mL) i tretiran rastvorom LiOH (5.647 g, 235.8 mmol) u vodi (216.0 mL). Posle mešanja preko noći, reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL), isprana metil terc-butil etrom (150 mL) i dovedena do pH 3 dodavanjem 3N HCl. Kiseli rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 mL), i kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni na Na2SO4i koncentrovani in vacuo.
[1332] Sirovi proizvod je triturisan sa metil terc-butil etrom (30 mL) i filtriran da bi se dobio prvi prinos kristala. Filtrat je tretiran heptanom (20 mL), koncentrovan do 30 mL i ostavljen da odstoji na sobnoj temperaturi 3 časa da bi se dobio drugi prinos kristala koji su sakupljeni filtracijom od ukupno od 14.4 g (44%prinos) 18c.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.44 (d, J =11.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J =11.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 3H) i 1.48 - 0.88 (m, 4H) ppm.
Formiranje benzil N-[(1S, 3R)-3-karbamoilcikloheksil]karbamata (18d)
[1333] U rastvor (1R, 3S)-3-Benziloksikarbonilaminocikloheksankarboksilne kiseline, 18c, (10.0 g, 36.1 mmol) u 1,4-dioksanu (300 mL) dodat je piridin (2.9 mL, 36.1 mmol), a zatim di-terc-butil dikarbonat (10.7 mL, 46.9 mmol) i amonijum bikarbonat (10.1 g, 126.2 mmol). Posle 3 časa, dodata je sledeća porcija di-terc-butil dikarbonata (1.5 g, 6.8 mmol) i amonijum bikarbonata (1.5 g, 6.8 mmol) i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem 2N HCl (400 mL) i mešana 1 čas. Dobijena suspenzija je filtrirana pod sniženim pritiskom, isprana sa 2N HCl (50mL), vodom (8x50mL) i heksanima (3x50mL) i sušena pod vakuumom da bi se dobio benzil N-[(1S, 3R)-3-karbamoilcikloheksil]karbamat, 18d, (9.1 g, 91%) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 2.38 -2.21 (m, 1H), 2.17 (d, J = 12.7, 1H), 2.05 - 1.78 (m, 8H), 1.54 - 0.97 (m, 5H).
Formiranje benzil N-[(1S, 3R)-3-aminocikloheksil] karbamata (18e)
[1334] Benzil N-[(1S, 3R)-3-karbamoilcikloheksil]karbamat, 18d, (9.1 g, 32.9 mmol) je suspendovan u smeši acetonitrila (100 mL) i vode (100 mL) i tretiran bis(trifluoroacetoksi)jodobenzenom (15.5 g, 36.1 mmol). Suspenzija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je ugašena sa 1N HCl (100mL). Posle isparavanja acetonitrila, kiseli vodeni rastvor je ispran sa EtOAc (2x150mL). pH je podešena do baznog dodavanjem čvrstog KOH i dobijena emulzija je ekstrahovana sa EtOAc (3x200 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobio proizvod 18e (6.2 g, 75% prinos).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.45 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.90 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 2.72 - 2.97 (m, 1H), 2.14 (d, J =11.90 Hz, 1H), 1.87 - 2.02 (m, 1H), 1.73 - 1.87 (m, 2H), 1.21 - 1.46 (m, 1H), 0.89 - 1.18 (m, 3H).
Referentna šema 19
(a) MeOCOCl, Et3N, THF (b) H2, Pd/C, EtOH (c) 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinilpirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin, THF, 130°C, mikrotalasna (d) LiOH, 130°C, mikrotalasna.
Formiranje metil N-[(1R, 3S)-3-benziloksikarbonil-aminocikloheksil]karbamata (19a)
[1335] Benzil N-[(1S, 3R)-3-aminocikloheksil]karbamat, 18e, (0.99 g, 3.99 mmol) je rastvoren u THF (20 mL) i tretiran metil hloroformatom (0.62 mL, 7.97 mmol), a zatim trietilaminom (1.67 mL, 11.96 mmol). Posle mešanja od 1 časa na sobnoj temperaturi, rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen u 1:3 smešu CH2Cl2:EtOAc (130 mL) i ispran sa 1N HCl (50 mL) i 2N Na2CO3(50 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod, 19a, kao bela čvrsta supstanca (1.09g, 89% prinos).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.37 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.26 - 4.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.34 - 3.54 (m, 2H), 2.24 (d, J =11.71 Hz, 1H), 1.82 - 2.03 (m, 2H), 1.72 (dt, J =3.14, 13.93 Hz, 1H), 1.23 - 1.44 (m, 1H), 0.79 - 1.02 (m, 3H).
Formiranje metil N-[(1R, 3S)-3-aminocikloheksil]karbamata (19b)
[1336] Metil N-[(1R, 3S)-3-benziloksikarbonilaminocikloheksil]karbamat, 19a, (1.09 g, 3.56 mmol) je rastvoren u etanolu (100 mL) i tretiran sa 10% Pd/C (0.38 g, 0.36 mmol). Posuda je zatvorena poklopcem, degazirana i povezana sa balonom sa vodonikom i ostavljena da se meša preko noći. Reakciona smeša je filtrirana pod azotom i koncentrovana in vacuo da bi se dobio proizvod, 19b, kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.31 - 3.56 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.81 (t, J =10.67 Hz, 1H), 2.03 - 2.20 (m, 1H), 1.71 - 2.01 (m, 3H), 1.27 - 1.49 (m, 1H), 0.92 - 1.14 (m, 3H).
Formiranje metil N-[(1R, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il]amino] cikloheksil]karbamata (570)
[1337] 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)-pirolo[2,3-b]piridin, 19b, (2.04 g, 4.39 mmol) i metil N-[(1R, 3S)-3-amino-cikloheksil]karbamat (0.60 g, 3.14 mmol) su suspendovani u THF (16 mL) i zagrevani u mikrotalasnoj do 130°C u trajanju od 20 minuta. Dodat je litijum hidroksid (15.67 mL od 1M rastvora, 15.67 mmol), i dobijena smeša je zagrevana u mikrotalasnoj u trajanju od 20 min na 130°C. Dobijeni rastvor je razblažen vodom (150 mL) i etil acetatom (200 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL) i organski slojevi su spojeni, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (40-100% EtOAc/heksani), nakon čega je sledio tretman čistih frakcija sa 4N HCl u dioksanu da bi se dobio hidrohlorid jedinjenja, 570, kao prljavo bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J =4.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.71 - 3.52 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.36 (d, J =10.5 Hz, 1H), 2.18 (d, J =10.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.57 (s, 1H) i 1.43 - 1.15 (m, 3H) ppm; LCMS RT = 2.0 (M+1) 419.4 (M-1) 417.3.
Referentna šema 20
(a) 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin, THF (b) CH2Cl2, trifluorosirćetna kiselina (c) acetil hlorid, Et3N, THF (d) LiOH, 130°C, mikrotalasna.
Formiranje terc-butil N-[(1R, 3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]karbamata (20b)
[1338] terc-Butil N-[(1R, 3S)-3-aminocikloheksil]karbamat, 20a, (0.15 g, 0.70 mmol) i 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin, 1a, (0.49 g, 1.05 mmol) rastvoren su u THF (30 mL) i ostavljeni da se mešaju na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa dva ciklusa hromatografije na silika gelu – prvi sa (0%-10% MeOH/CH2Cl2), drugi sa (10%-50% EtOAc/heksani) da bi se dobio terc-butil N-[(1R, 3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(ptolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]karbamat (20b) (330 mg, 38%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (t, J =3.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.11 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.69 -1.56 (m, 1H), 1.44 (s, 9H) i 1.28 - 1.11 (m, 3H) ppm.
Formiranje (1R,3S)-N1-[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]cikloheksan-1,3-diamina (20c)
[1339] terc-Butil N-[(1S, 3R)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]karbamat, 20b, (0.33 g, 0.53 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(10 mL) i tretiran trifluorosirćetnom kiselinom (2 mL). Posle mešanja od 2 časa, rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je propušten kroz karbonatnu kolonu na polimeru da bi se dobila slobodna baza (1R, 3S)-N1-[2-[5-hloro-1-(ptolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]cikloheksan-1,3-diamina, 20c, (0.25 g, 0.43 mmol, 81%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (dd, J = 2.4, 6.3 Hz, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 3H), 7.29 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 1H) i 1.40 - 1.17 (m, 3H) ppm.
Formiranje N-[(1R, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]acetamida (547)
[1340] (1R, 3S)-N1-[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]cikloheksan-1,3-diamin, 20c, (0.050 g, 0.097 mmol) je rastvoren u THF (1.0 mL) i tretiran trietilaminom (0.041 mL, 0.290 mmol) i acetil hloridom (0.013 mL, 0.190 mmol). Posle mešanja preko noći, rastvarač je isparavan i ostatak je apsorbovan u THF (1.0 mL) i tretiran sa 1M LiOH (1.0 mL, 1.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj do 130°C u trajanju od 10 minuta. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću HPLC, upotrebom 5%-70% H2O/acetonitrila sa 0.1%TFA. Prečišćene frakcije su koncentrovane do sušenja da bi se dobila TFA so proizvoda, koja je rastvorena u MeOH i propuštena kroz polimerom vezani karbonatni kertridž da bi se dobila slobodna baza proizvoda 547.
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J =4.1, 1H), 4.23 (t, J =11.4, 1H), 3.90 (t, J =11.4, 1H), 2.35 (d, J =11.6, 1H), 2.20 (d, J = 12.5, 1H), 2.00 (d, J =15.9, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.67 (dd, J = 26.3, 13.2, 1H), 1.53 -1.06 (m, 3H) ppm LCMS RT = 2.1 (M+1) 403.2.
[1341] Sledeća jedinjenja mogu biti pripremljena pomoću postupaka sličnih onima opisanim u Šemi 19 i Šemi 20:
(1R,3S)-N1-[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]cikloheksan-1,3-diamin (542)
[1342] LCMS RT = 1.4 (M+1) 361.4.
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]acetamid (576)
[1343]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J =4.1, 1H), 4.23 (t, J =11.4, 1H), 3.90 (t, J = 11.4, 1H), 2.35 (d, J = 11.6, 1H), 2.20 (d, J = 12.5, 1H), 2.00 (d, J = 15.9, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.67 (dd, J = 26.3, 13.2, 1H), 1.53 -1.06 (m, 3H) ppm; LCMS RT = 1.8 (M+1) 403 (M-1) 401.4.
Metil N-[(1S, 3R)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]karbamat(548).
[1344] LCMS RT = 2.8 (M+1) 419.5.
3-[(1S,3R)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-1,1-dimetil-urea (549).
[1345] LCMS RT = 2.6 (M+1) 432.5.
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-2-metoksiacetamid (591)
[1346]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H) i 1.54 - 1.28 (m, 3H) ppm.
LCMS RT = 2.6 (M+1) 433.4.
2-metoksietil N-[(1R, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]karbamat (592)
[1347] 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J =3.97 Hz, 1H), 4.18 - 4.34 (m, 1H), 4.14 (br. s., 2H), 3.49 - 3.74 (m, 3H), 3.3 (s, 3H) 2.38 (d, J =9.06 Hz, 1H), 2.19 (d, J =13.41 Hz, 1H), 1.84-2.11 (m, 2H), 1.51 - 1.78 (m, 1H), 1.12-1.47 (m, 3H) ppm.
LCMS RT = 2.5 (M+1) 463.4.
Referentna šema 21
(a) tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina, EDC, HOBt, DIPEA, CH2Cl2, sobna temperatura (b) LiOH, 130°C, mikrotalasna
Formiranje N-[(1R, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il] amino] cikloheksil]tetrahidrofuran-2-karboksamid hidrohlorida (638).
[1348] U rastvor (1S, 3R)-N1-[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]cikloheksan-1,3-diamina, 20c, (60 mg, 0.12 mmol) u CH2Cl2(3mL) dodata je tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (20.3mg, 0.17 mmol), EDC (26.8 mg, 0.14 mmol), HOBt (17.8mg, 0.12 mmol) i DIPEA (60.2mg, 0.47 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je rastvoren u THF (4mL) i tretiran sa 1M vodenim rastvorom litijum hidroksida (3.0 mL, 3.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj do 130°C u trajanju od 20 min. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću HPLC, upotrebom 5-70% MeOH//H2O sa 6mM HCl tokom 15 minuta. Prečišćene frakcije su koncentrovane da bi se dobio hidrohlorid N-[(1R, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]tetrahidrofuran-2-karboksamida, 638.
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.55 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.46 - 8.45 (m, 1H), 8.29 - 8.27 (m, 2H), 4.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 3H), 2.36 - 2.16 (m, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 5H) i 1.75 - 1.41 (m, 4H) ppm.
LCMS RT = 3.77 (M+1) 459.37, (M-1) 457.35.
[1349] Sledeća jedinjenja mogu biti pripremljena pomoću postupaka sličnih onima opisanim u Šemi 19, Šemi 20 i Šemi 21:
(1R,3S)-N1-[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]cikloheksan-1,3-diamin (542)
[1350] LCMS RT = 1.4 (M+1) 361.4.
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]acetamid (576)
[1351]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J =4.1, 1H), 4.23 (t, J =11.4, 1H), 3.90 (t, J = 11.4, 1H), 2.35 (d, J = 11.6, 1H), 2.20 (d, J = 12.5, 1H), 2.00 (d, J = 15.9, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.67 (dd, J = 26.3, 13.2, 1H), 1.53 -1.06 (m, 3H) ppm; LCMS RT = 1.8 (M+1) 403 (M-1) 401.4.
Metil N-[(1S,3R)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]karbamat (548).
[1352] LCMS RT = 2.8 (M+1) 419.5.
3-[(1S,3R)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-1,1-dimetil-urea (549).
[1353] LCMS RT = 2.6 (M+1) 432.5.
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-2-metoksiacetamid (591)
[1354]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H) i 1.54 - 1.28 (m, 3H) ppm.
LCMS RT = 2.6 (M+1) 433.4.
2-metoksietil N-[(1R, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]karbamat (592)
[1355] 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J =3.97 Hz, 1H), 4.18 - 4.34 (m, 1H), 4.14 (br. s., 2H), 3.49 - 3.74 (m, 3H), 3.3 (s, 3H) 2.38 (d, J =9.06 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 13.41 Hz, 1H), 1.84-2.11 (m, 2H), 1.51 - 1.78 (m, 1H), 1.12-1.47 (m, 3H) ppm.
LCMS RT = 2.5 (M+1) 463.4.
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-3-hidroksi-2,2-dimetil-propanamid hidrohlorid (650)
[1356]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.56 - 8.54 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.18 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.01 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 1.73 - 1.37 (m, 4H) i 1.15 (s, 6H) ppm.
LCMS RT = 3.79 (M+1) 461.38, (M-1) 459.4.
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]tetrahidropiran-3-karboksamid hidrohlorid (633)
[1357] 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 3H), 3.54 - 3.30 (m, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 4H) i 1.59 - 1.26 (m, 3H) ppm.
LCMS RT = 3.25 (M+1) 473.42, (M-1) 471.1.
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-3-hidroksipropanamid hidrohlorid (634)
[1358] 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.61 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.42 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 2.20 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 11.0 Hz, 2H) i 1.76 - 1.29 (m, 4H) ppm.
LCMS RT = 3.47 (M+1) 433.21, (M-1) 431.3.
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-3-metiloksetan-3-karboksamid hidrohlorid (635)
[1359]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.48 - 8.45 (m, 2H), 8.29 - 8.23 (m, 2H), 4.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.18 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.70 - 1.25 (m, 4H) i 1.59 (s, 3H) ppm.
LCMS RT = 3.12 (M+1) 459.38, (M-1) 457.4.
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]tetrahidropiran-4-karboksamid hidrohlorid (636)
[1360] 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.21 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 11.9 Hz, 2H) i 1.83 - 1.23 (m, 8H) ppm. LCMS RT = 3.12 (M+1) 473.4, (M-1) 471.4.
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-3-hidroksibutanamid hidrohlorid (640)
[1361]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.69 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.19 (m, 4H), 2.03 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.59 -1.44 (m, 3H) i 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ppm.
LCMS RT = 3.37 (M+1) 447.41, (M-1) 445.1.
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-2-hidroksipropanamid hidrohlorid (642)
[1362] 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.23 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J= 11.0 Hz, 2H) i 1.77 - 1.36 (m, 7H) ppm.
LCMS RT = 3.52 (M+1) 433.58, (M-1) 431.3.
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]tetrahidropiran-2-karboksamid hidrohlorid (651)
[1363]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.56 - 8.51 (m, 2H), 8.33 - 8.29 (m, 2H), 4.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.5, 23.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.55 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 2.35 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.19 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 4H) i 1.73 - 1.37 (m, 8H) ppm. LCMS RT = 4.1 (M+1) 473.41, (M-1) 471.4.
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]tetrahidrofuran-3-karboksamid hidrohlorid (652)
[1364] 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.72 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 4H) i 1.79 - 1.35 (m, 4H) ppm.
LCMS RT = 3.9 (M+1) 459.41, (M-1) 457.4.
(S)-tetrahidrofuran-3-il (1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksilkarbamat (649)
[1365] LCMS RT = 3.3 (M+1) 475.37, (M-1) 473.35.
N-((1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksil)-3-metoksipropanamid (611)
[1366] LCMS RT = 2.0 (M+1) 447.4, (M-1) 445.4.
N-[2-(5-hloro-1H-pirolo[5,4-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]cikloheksan-cis-1,3-diamin (540)
[1367] LCMS RT = 1.4 (M+1) 361.5.
N-[cis-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il]amino]cikloheksil]acetamid (452)
[1368] (pripremljen od cis/trans 1,3-diamino cikloheksana; odvojen pomoću HPLC od trans diastereomera)
LCMS RT = 1.3 (M+1) 403.1 (M-1) 401.1.
N-[trans-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]acetamid acetamid (457) (odvojen pomoću HPLC od cis diastereomera)
[1369] LCMS RT = 1.6 (M+1) 403.2 (M-1) 401.1.
1-[cis-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-3-metil-urea (455)
[1370] (pripremljena od cis/trans 1,3-diamino cikloheksana; odvojena pomoću HPLC od trans diastereomera)
LCMS RT = 1.7 (M+1) 416.2.
1-[trans-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-3-metil-urea (458)
[1371] (pripremljena od cis/trans 1,3-diamino cikloheksana; odvojena pomoću HPLC od cis diastereomera)
LCMS RT = 0.8 (M+1) 418.2 (M-1) 416.1.
3-[cis-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-1,1-dimetilurea (456)
[1372] (pripremljena od cis/trans 1,3-diamino cikloheksana; odvojena pomoću HPLC od trans diastereomera)
LCMS RT = 1.5 (M+1) 432.2 (M-1) 430.2.
3-[trans-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-1,1-dimetilurea (459)
(pripremljena od cis/trans l,3-diamino cikloheksana; odvojena pomoću HPLC od cis diastereomera)
[1373] LCMS RT = 1.5 (M+1) 432.2 (M-1) 430.2.
Metil-cis-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksilkarbamat (514) - (racemska cis smeša – pripremljena od cis-1,3-diaminocikloheksana)
[1374] LCMS RT = 1.3 (M+1) 418.8.
N-((1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksil)morfolin-4-karboksamid (647)
[1375] LCMS RT = 3.6 (M+1) 474.4 (M-1) 472.5.
N-[3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]metansulfonamid (454)
[1376] LCMS RT = 1.6 (M+1) 439.1 (M-1) 437.1.
(tetrahidrofuran-3-il)metil (1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksilkarbamat (648)
[1377] LCMS RT = 3.7 (M+1) 489.38, (M-1) 487.49.
Referentna šema 22
(a) 4-terc-butoksikarbonilmorfolin-2-karboksilna kiselina, EDC, HOBt, 1Pr2NEt, CH2Cl2, sobna temperatura (b) CH2Cl2, TFA (c) LiOH, 130°C, mikrotalasna
Formiranje N-[(1R, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]morfolin-2-karboksamid bishidrohlorida (637)
[1378] U rastvor (1S, 3R)-N1-[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]cikloheksan-1,3-diamina (0.06 g, 0.12 mmol) u CH2Cl2(3 mL) dodata je 4-terc-butoksikarbonilmorfolin-2-karboksilna kiselina (40.4 mg, 0.17 mmol), EDC (0.03 g, 0.14 mmol), HOBt (0.02 g, 0.12 mmol) i 1Pr2NEt (0.06 g, 0.47 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je rastvoren u CH2Cl2(2 mL) i TFA (2 mL) i ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi 2 časa. Dobijeni rastvor je koncentrovan in vacuo, rastvoren u THF (4mL) i tretiran sa 1N vodenim rastvorom litijum hidroksida (3.0 mL, 3.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj do 130°C u trajanju od 20 min. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću HPLC, upotrebom 5-70% MeOH/H2O sa 6mM HCl tokom 15 minuta. Prečišćene frakcije su koncentrovane da bi se dobio bishidrohlorid N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]morfolin-2-karboksamida.
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.21 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.58 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H) i 1.59 - 1.44 (m, 2H) ppm; LCMS RT = 2.4 (M+1) 474.43, (M-1) 472.4.
[1379] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 637 su opisani u daljem tekstu:
N-[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]piperidin-4-karboksamid bishidrohlorid (639)
[1380] 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.43 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.38 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 6H) i 1.74 - 1.30 (m, 4H) ppm.
LCMS RT = 2.4 (M+1) 472.46, (M-1) 470.4.
Referentna šema 23
(a) (1S, 2S)-cikloheksan-1,2-diamin, THF, 120°C mikrotalasna (b) metil-hloroformat, 1Pr2NEt, CH2Cl2(c) LiAlH4, THF.
Formiranje (1S,2S)-N1-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)cikloheksan-1,2-diamina (23b)
[1381] Rastvor 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(ptolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridina, 23a, (0.50 g, 1.08 mmol) u THF (4 mL) je tretiran sa (1S,2S)-cikloheksan-1,2-diaminom (0.27 g, 2.37 mmol) i iPr2NEt (2.15 mmol) na 120°C u trajanju od 10 minuta. Smeša je koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH-CH2Cl2) da bi se dobio željeni intermedijer kao bela čvrsta supstanca (410 mg).
LCMS RT = 2.2 (M+1) 515.5.
Formiranje metil (1S, 2S)-2-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksilkarbamata (23c)
[1382] U smešu (1S,2S)-N1-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)cikloheksan-1,2-diamina, 23b, (0.18 g, 0.35 mmol) u dihlorometanu (4 mL) na sobnoj temperaturi dodat je iPr2NEt (0.12 mL, 0.70 mmol), a zatim metil hloroformat (0.03 mL, 0.37 mmol). Posle 35 minuta, smeša je razblažena sa EtOAc, ispirana redom vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl i vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod koji je dovoljno čist za upotrebu u sledećoj reakciji.
LCMS RT = 4.1 (M+1) 573.4.
Formiranje (1S, 2S)-N1-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)-N2-metilcikloheksan-1,2-diamina (522)
[1383] U mešani rastvor metil (1S, 2S)-2-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksilkarbamata, 23c, (0.09 g, 0.16 mmol) u THF (3 mL) na sobnoj temperaturi dodat je LiAlH4(0.06 g, 1.66 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatna 2 časa. Reakcija je ugašena sa 0.06 mL KOH (5% vodeni rastvor), a zatim vodom (3 x 0.06 mL). Zatim, dodata je nova količina Et2O (6 mL) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 20 minuta. Mlečno bela suspenzija je filtrirana i isprana sa EtOAc i kolač je ispran sa dodatnim EtOAc. Kombinovane organske faze su koncentrovane in vacuo i prečišćene pomoću preparative HPLC, nakon čega je sledila preparativna TLC da bi se dobio željeni proizvod kao slobodna baza koja je zatim prevedena u HCl so tretmanom sa HCl (4N u dioksanu).
LCMS RT = 1.7 (M+1) 375.5.
Referentna šema 24
(a) NaCNBH3, (CH2O)n, HOAc, CH3CN
Formiranje (1S, 2S)-N1-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)-N2, N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (523)
[1384] U smešu (1S, 2S)-N1-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)cikloheksan-1,2-diamina, 23b, (0.08 g, 0.22 mmol) u acetonitrilu (1.6 mL) na sobnoj temperaturi dodat je formaldehid (0.09 mL od 37 %tež./zapr., 1.11 mmol), a zatim NaCNBH3(0.04 g, 0.56 mmol). Formirana je želatinozna mešavina i posle 4 min smeša je postala ponovo tečna. Posle 4 časa, reakcija je ugašena sa 5 mL 2N NaOH i smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc i mešana dok se nije rastvorila sva čvrsta supstanca. Sloj je ekstrahovan sa EtOAc nekoliko puta, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Hromatografija na silika gelu (0-15% MeOH-CH2Cl2), nakon koje je sledila preparativna HPLC dala je željeni proizvod, koji je preveden u odgovarajuću HCl so sa HCl (4N u dioksanu).
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.33 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H) i 1.75 - 1.48 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 1.7 (M+1) 389.5.
Referentna šema 25
(a) 2-(metoksimetil)oksiran, metanol, 130°C, mikrotalasna (b) LiOH, 130°C, mikrotalasna
Formiranje 1-[[(1R, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]amino]-3-metoksi-propan-2-ola (610)
[1385] U rastvor (1S, 3R)-N1-[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]cikloheksan-1,3-diamina, 20c, (50 mg, 0.09 mmol) u metanolu (2 mL) dodat je 2-(metoksimetil)oksiran (9.4 mg, 0.11 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj do 140°C u trajanju od 10 min. Dodat je 1M vodeni rastvor LiOH (1.0 mL, 1.0 mmol), i reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj do 130°C u trajanju od 10 min.
Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću HPLC, upotrebom 5-70% CH3CN//H2O sa 0.1% TFA tokom 15 minuta. Prečišćene frakcije su koncentrovane, ponovo rastvorene u MeOH propuštene kroz karbonat-PS kolonu da bi se dobila slobodna baza željenog proizvoda 1-[[(1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]amino]-3-metoksi-propan-2-ola, 610.
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.85 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 3.9, 8.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.44 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H) i 1.42 - 1.17 (m, 3H) ppm; LCMS RT = 1.52 (M+1) 449.42.
Referentna šema 26
(a) 2-bromoacetamid, Na2CO3, DMF, sobna temperatura (b) LiOH, 130°C, mikrotalasna.
Formiranje 2-[[1R, 3S)-3-[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il]amino]cikloheksilamino]-acetamida (593)
[1386] U rastvor (1S, 3R)-N1-[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]cikloheksan-1,3-diamina, 20c, (0.050 g, 0.100 mmol) u DMF (2 mL) dodat je 2-bromoacetamid (0.015 g, 0.100 mmol) i Na2CO3(0.021 g, 0.190 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je 1M vodeni rastvor litijum hidroksida (2.0 mL, 2.0 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj do 130°C u trajanju od 10 min. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću HPLC, upotrebom 5-70% CH3CN//H2O sa 0.1% TFA tokom 15 minuta. Prečišćene frakcije su koncentrovane, ponovo rastvorene u MeOH i propuštene kroz karbonatnu-PS kolonu da bi se dobila slobodna baza željenog proizvoda 2-[[1R,3S)-3-[2-(5-hloro-1Hpirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il]amino]cikloheksilamino]-acetamida, 593.
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.85 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H) i 1.44 - 1.12 (m, 3H) ppm; LCMS RT = 1.47 (M+1) 418.21.
Referentna šema 27
a) 3-Aminocikloheksanol,<1>Pr2NEt, THF, mikrotalasna 130°C; b) Ag2O, CaSO4, CH3I, sobna temperatura; c) natrijum metoksid, THF.
Formiranje (S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksanola (27a).
[1387] U rastvor 5-hloro-3-(5-fluoro-4-(metilsulfonil)pirimidin-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, 1a, (1.09g, 2.34 mmol) i 3-aminocikloheksanola (0.32 g, 2.82 mmol) u THF dodat je DIEA (0.60 g, 4.69 mmol). Reakciona seša je zagrevana na 130°C u mikrotalasnoj u trajanju od 10 min. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 550 mg željenog proizvoda, 27a.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 3H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.0 - 1.95 (m, 2H), 1.70-1.45 (m 4H).
Formiranje 2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1S)-3-metoksicikloheksil)pirimidin-4-amina (27b).
[1388] U suspenziju metil jodida (0.20 g, 0.41 mmol) i 3-[[2-[5-hloro-1-(ptolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-cikloheksanola, 27a, (0.47 g, 2.04 mmol) dodat je srebro oksid (0.578 g, 4.07 mmol) i kalcijum sulfat (0.28 g, 2.04(mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Smeša je filtrirana kroz celit i dobijeni filtrat je koncentrovan in vacuo. Dobijena sirova smeša je prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobilo 120 mg željenog proizvoda, 27b.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.4 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.30 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 3.4, 9.7 Hz, 1H), 2.00-1.84 (m 3H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H).
Formiranje 2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1S)-3-metoksicikloheksil)pirimidin-4-amina (552).
[1389] U rastvor 2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-N-(3-metoksicikloheksil)pirimidin-4-amina, 27b, (0.08 g, 0.15 mmol) u THF dodato je nekoliko kapi NaOMe. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. U reakcionu smešu dodat je etil acetat i fiziološki rastvor. Organska faza je odvojena, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u CH3CN/H2O i smeša je prečišćena pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo 23 mg željenog proizvoda, 552.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25(d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 2.53 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.18 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.65-1.4 (m, 3H), 1.38-1.25 (m, 1H); LCMS RT = 2.22 min (M+1) 376.23
(3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksanol (524).
[1390] LCMS RT = 2.0 (M+1) 362.48.
3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksil etilkarbamat (608).
[1391] LCMS RT = 2.9 (M+1) 433.4.
Referentna šema 28
a) Dess-Martin-ov perjodinan, CH2Cl2; b) CH3MgBr, THF; c) natrijum metoksid, THF.
Formiranje 3-(2-(5-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksanona (28a).
[1392] U rastvor 3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksanola, 27a, (0.54 g.1.05 mmol) u 20 ml CH2Cl2dodat je Dess-Martin-ov perjodinan (0.62 g, 1.47 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 6 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent 45% etil acetata/heksana) da bi se dobilo 430mg željenog proizvoda.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42(s1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 2.99 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 2.85 (dd, J= 4.7, 13.9 Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H).
Formiranje 3-(2-(5-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksanola (28b).
[1393] U hladan (0°C) rastvor 3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksanona, 28a, (0.47 g, 0.92 mmol) u THF (5 mL) dodat je metilmagnezijum bromid (3.30 ml od 1.4M rastvora, 4.58 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl. Organska faza je odvojena, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Proizvodi su prečišćeni hromatografijom preko silicijum dioksida sa DCM i metanolom, dva proizvoda su eluirana sa 95% DCM i 5% metanolom bez odvajanja. Dva diastereomera su dalje korišćena kao smeša bez daljeg prečišćavanja.
LCMS (10-90% 3/5min(grad/ciklusu) w/FA) je pokazala 2 pika za željene proizvode. Pik 1: vreme zadržavanja = 4.04 min (M 1: 530.42); pik 2: vreme zadržavanja = 4.18min (M 1: 530.45).
Formiranje (3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksanola (571 i 572).
[1394] U rastvor 3-(2-(5-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksanola, 28b, u THF dodato je nekoliko kapi 25% natrijum metoksida na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i fiziološkim rastvorom. Organska faza je odvojena, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobila dva diastereomera.
[1395] Diastereomer 1 - 571.
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 5.6, 9.9 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H) 2.25-1.95 (m, 3H), 1.86-1.6(m 4H), 1.40-1.3(m 2H), 1.3(s, 3H); LCMS RT 2.39 (M+1) 376.42.
[1396] Diastereomer 2 - 572.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.258 (dd, J = 5.6, 9.5 Hz, 1H), 4.6(s, 1H), 2.00-1.50 (m, 9H), 1.30 (s, 3H); LCMS RT 1.97 (M+1) 376.41.
3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-etinilcikloheksanol (617 i 618).
[1397] Diastereomer 1 - 617: LCMS RT = 3.6 (M+1) 386.4.
Diastereomer 2 - 618: LCMS RT = 3.2 (M+1) 386.3.
3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-vinilcikloheksanol (627 i 628).
[1398] Diastereomer 1 - 627: LCMS RT = 4.0 (M+1) 388.4.
Diastereomer 2 - 628: LCMS RT = 3.7 (M+1) 388.4.
3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-(hidroksimetil)cikloheksanol (646).
[1399] LCMS RT = 3.4 (M+1) 392.4.
3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-etilcikloheksanol (626).
[1400] LCMS RT = 4.1 (M+1) 390.4.
Referentna šema 29
Formiranje (3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino) cikloheksanola (29a).
[1401] Početni racemski alkohol, (3S)-3-aminocikloheksanol, je pripremljen praćenjem postupka opisanog od strane Bernardelli, P., Bladon, M., Lortiois, E., Manage, A., Vergne, F. and Wrigglesworth, R., Tetrahedron Asymmetry 2004, 15, 1451-1455.
[1402] (3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino) cikloheksanol je pripremljen prema postupku za jedinjenje 16a upotrebom (3S)-3-aminocikloheksanola, dobijen je željeni proizvod, 29a, kao čvrsta supstanca.
Formiranje (S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino) cikloheksanona (29b).
[1403] U 700 ml DCM rastvora od 7.9g (32.16 mmol) (3S)-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]cikloheksanola, 29a, (7.90 g, 32.16 mmol) u CH2Cl2(700 mL) dodat je Dess-Martin-ov reagens (17.73 g, 41.81 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 časova sve dok TLC hromatografija nije pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, i dobijeni filtrat je ispran sa 200 mL vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i 200 mL fiziološkog rastvora. Organska faza je sušena sa MgSO4, filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (50% EtOAc/heksani) da bi se dobilo 7.3g željenog proizvoda, 29b (93% prinos).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 4.8, 14.0 Hz, 1H), 2.51 - 2.23 (m, 4H), 2.12 - 2.02 (m, 1H); LCMS RT = 2.97 (M+1) 244.26.
Formiranje (3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksanola (29c, 29d).
[1404] U rastvor (3S)-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]cikloheksanona (1.83 g, 7.49 mmol) u THF (100 mL) dodat je metilmagnezijum bromid (21.4 ml od 1.4M rastvora, 29.96 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. U reakcionu smešu je dodat vodeni zasićeni rastvor NH4Cl i EtOAc. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i sušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dve tačke su odvojene hromatografijom na silika gelu (120g kolone silika gela).
Frakcija-1 (29c): 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ δ 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 0.5 Hz, H), 4.47 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 4.2, 14.0 Hz, 2H) i 1.56 - 1.48 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 3.43 (M+1) 260.3.
Frakcija-2 (29d): 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.87 (d, J = 2.8 Hz, H), 7.28 (s, H), 4.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 2.17 (s, H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 3.1, 5.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 4H) i 1.19 - 1.05 (m, 1H) ppm; LCMS RT = 3.10 (M+1) 260.29.
Formiranje (3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksanola (29e, 29f).
[1405] Rastvor 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina (1.46g, 3.37 mmol), (3S)-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]-1-metil-cikloheksanola, 29c, (0.72g, 2.81 mmol) i Na2CO3(4.21 mL od 2M rastvora, 8.433 mmol) u dimetoksietanu (15 mL) je degaziran u trajanju od 30 min sa azotom. U reakcionu smešu je dodat paladijum tetrakis-trifenilfosfan (0.16 g, 0.14 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 130°C u Q-tube aparatu u trajanju od 45 minuta. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od 1 cm silika gela i 2 cm celita. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksani/EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod, 29e (63% prinos).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 5.7 Hz, H), 4.58 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 2.39 (s, H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.86 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 5H), 1.36 (d, J = 3.8 Hz, 3H) i 1.30 - 1.26 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 4.62 (M+1) 530.4.
[1406] Diastereomer, 29f, je pripremljen prema istom postupku kao 29e, supstitucijom 29d kao početnog materijala za postupak Suzuki kuplovanja.
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.77 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 5H) i 1.29 - 1.15 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 4.36 (M+1) 530.3.
Formiranje (3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksanola (655, 656).
[1407] U rastvor (3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]amino]-1-metil-cikloheksanola, 29f, (2.85 g, 5.38 mmol) u THF (200 mL) dodat je 1.5 ml 25%tež./tež. rastvor natrijum metoksida na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je odmah injektirana u LC/MS. LC/MS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa 200 ml EtOAc i organska faza je isprana dva puta vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3i zatim dva puta fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (80g silicijum dioksid, 5% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo 1.7 g željenog proizvoda. Dobijeni proizvod je rastvoren u 70 ml THF, u to je dodato 1.8 ml 5M HCl/IPA. Dobijena suspenzija je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1.7g željenog proizvoda, 655 kao HCl so.
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 9.54 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.28 (s, H), 6.66 (s, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 4H), 1.81 (dd, J= 4.5, 14.9 Hz, 1H) i 1.68 - 1.57 (m, 6H) ppm; LCMS RT = 4.01 (M+1) 376.4.
Odgovarajući diastereomer, 656, može biti pripremljen na isti način.
[1408]
Referentna šema 30
(a) mCPBA, CH2Cl2(b) NH4OH, voda, 50°C, 72 h (c) 5-hloro-3-(5-fluoro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, iPr2NEt, DMF, 90°C, 17 h (d) 1N LiOH, THF, mikrotalasno zračenje, 120°C, 10 min.
Formiranje 1-metil-7-oksabiciklo[4.1.0]heptana (30a)
[1409] U hladan (0°C) rastvor 1-metilcikloheksena (3.0 g, 31.2 mmol) u CH2Cl2(150 mL) dodat je mCPBA (8.4 g, 48.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je razblažena u vodenom zasićenom rastvoru NaHCO3i ekstrahovana sa etrom. Organska faza je ponovo isprana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobio željeni proizvod kao anoil koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje 2-amino-1-metilcikloheksanola (30b)
[1410] U rastvor 1-metil-7-oksabiciklo[4.1.0]heptana, 30a, (1.0 g, 7.1 mmol) u vodi dodat je amonijum hidroksid (6.0 mL, 154.1 mmol). Smeša je zagrevana do 50°C u trajanju od 48 časova. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc i zatim dva puta sa 20%MeOH/CHCl3. Organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobio željeni proizvod, 30b, kao amorfna bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300.0 MHz, DMSO) δ 2.44 (dd, J= 3.4, 10.8 Hz, 1H), 1.64 - 1.45 (m, 4H), 1.28 -1.01 (m, 4H) i 0.97 (s, 3H) ppm.
Formiranje 2-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksanola (30c)
[1411] U rastvor 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(ptolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridina, 1a, (0.97 g, 2.09 mmol) i 2-amino-1-metilcikloheksanola, 30b, (0.40 g, 3.13 mmol) u DMF (10 mL) dodat je iPr2NEt (0.73 mL, 4.17 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 17 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena u vodeni zasićeni rastvor NaCl. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organske faze su isprane dva puta vodenim zasićenim rastvorom NaCl, sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (0-50% EtOAc/heksani-punjeni sa CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod, 30c, kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300.0 MHz, DMSO) δ 9.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 2.4, 10.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.78 - 1.50 (m, 6H), 1.34 (m, 2H) i 1.15 (s, 3H).
LCMS RT = 4.1 (M+1) 530.6.
Formiranje 2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksanol (562 i 563)
[1412] U rastvor 2-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-metil-cikloheksanola, 30c, (0.41 g, 0.77 mmol) u THF dodat je 1M rastvor LiOH. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 120°C u trajanju od 5 minuta. Reakciona smeša je razblažena vodom, dva puta ekstrahovana sa EtOAc i zatim dva puta sa 10% MeOH/CH2Cl2. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (5-20% MeOH: CH2Cl2) da bi se dobila bela čvrsta supstanca kao smeša trans-enantiomera. Dva trans-enantiomera su odvojena pomoću hiralne preparativne HPLC da bi se dobio 562 i 563.
Enantiomer 1 - 563:<1>H NMR (300.0 MHz, DMSO) δ 12.32 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 5.9, 8.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.35 (m, 8H) i 1.17 (s, 3H); LCMS RT = 2.5 (M+1) 376.4.
Referentna šema 31
(a) 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, acetonitril/izopropanol, refluks 1.5 čas. (b) 5-hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, Pd(PPh3)4, 2M Na2CO3, acetonitril, 120°C mikrotalasna 15 min., (c) TBAF, THF.
Formiranje (1R, 2S, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksan-1,2-diol (31b).
[1413] Početni racemski diol, 31a, (1R, 2S, 3S)-3-aminocikloheksan-1,2-diol, je pripremljen praćenjem postupka opisanog u: Org. Bio. Chem. (2008) 6, 3751 i 3762, Davies, et. al. U rastvor racemskog diola 31a (0.66 g, 5.00 mmol) u acetonitrilu (5 mL) i izopropanolu (5 mL) dodat je 2,4-dihloro-5-fluoro-pirimidin (0.84 g, 5.03 mmol) i 1Pr2NEt (3.25 g, 4.38 mL, 25.20 mmol). Reakciona smeša je hermetički zatvorena i zagrevana do 100°C u trajanju od 90 minuta i zatim koncentrovana do sušenja. Sirova supstanca je prečišćena preko hromatografije na silika gelu (40%-100% EtOAc/Heks.) da bi se dobio racemat, koji je dalje prečišćen preko hiralnog HPLC odvajanja da bi se dobilo jedinjenje 31b (0.26 g) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.80 (s, 1H), 4.60 (s, 6H), 4.10 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 1.50 - 1.70 (m, 5H), 1.20 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2.8 (M+1) 262.0, (M-1) 260.1.
Formiranje (1R,2S,3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksan-1,2-diola (31c).
[1414] U deoksigenovani rastvor 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina (0.22 g, 0.51 mmol) i (1R, 2S, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksan-1,2-diola, 31b, (0.08 g, 0.24 mmol) u acetonitrilu (6 ml) dodat je 2M natrijum karbonat (0.45 mL od 2 M rastvora, 0.894 mmol) i Pd(PPh3)4 (34.5 mg, 0.030 mmol). Reakcija je hermetički zatvorena i zagrevana do 120°C u trajanju od 15 minuta u mikrotalasnoj. Reakcija je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz florisil. Rastvor je koncentrovan do sirovog proizvoda i prečišćen hromatografijom preko silika gela (DCM do 20% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje 31c (0.11 g) kao roze čvrsta supstanca.
LCMS RT = 3.8 (M+1) 532.2, (M-1) 530.2.
Formiranje (1R, 2S, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksan-1,2-diola (632).
[1415] U rastvor (1R,2S,3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksan-1,2-diola, 31c, (0.11 g, 0.21 mmol) u THF dodat je TBAF (0.23 g, 0.84 mmol). Reakcija je ostavljena da stari na sobnoj temperaturi 1 čas, ugašena sa 1N HCl (1 ml), i prečišćena preko reverzno fazne hromatografije (5-70% MeCN/H2O sa 0.1% TFA). Proizvod je odsoljen na SPE bikarbonatnom kertridžu, koncentrovan do sušenja, i zatim triturtisan iz MeOH da bi se dobilo 18 mg jedinjenja 632.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.42 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.50 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 3.0 (M+1) 378.2, (M-1) 376.0.
Referentna šema 32
(a) 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, acetonitril, izopropanol, refluks 1.5 čas. (b) 5-hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, Pd(PPh3)4, 2M Na2CO3, acetonitril, 120°C mikrotalasno zračenje, 15 min., (c) TBAF, THF
Formiranje (1S, 2S, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino) cikloheksan-1,2-diola (32b).
[1416] Početni racemski diol, 32a, (1S, 2S, 3S)-3-aminocikloheksan-1,2-diol, je pripremljen praćenjem postupka opisanog u: Org. Bio. Chem. (2008) 6, 3751 i 3762, Davies, et. al.
Prema postupku za jedinjenje 632, osim upotrebe racemata diola 32a (0.07 g, 0.53 mmol), da bi se dobilo jedinjenje 32b (0.03 g, 0.11 mmol) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.90 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 1.40 -1.80 (m, 6H), 0.85 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2.7 (M+1) 262.0.
Formiranje (1S,2S,3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo [2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksan-1,2-diola (32c).
[1417] Prema postupku za jedinjenje 31c, osim upotrebe jedinjenja 32b (0.03 g, 0.11 mmol), da bi se dobilo jedinjenje 32c (0.06 g, 0.11 mmol).
LCMS RT = 3.9 (M+1) 532.2, (M-1) 530.3.
Formiranje (1S, 2S, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo [2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksan-1,2-diola (615).
[1418] Prema postupku za jedinjenje 624, osim upotrebe jedinjenja 32c (0.06 g, 0.11 mmol) da bi se dobilo jedinjenje 615 (0.015 g, 0.035 mmol) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.00 (bs, 2H), 0.60 - 0.90 (m, 4H), 0.50 (m, 2H) ppm.
LCMS RT = 3.7 (M+1) 378.3, (M-1) 376.3.
Referentna šema 33
(a) 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, acetonitril, izopropanol, refluks 1.5 čas. (b) 5-hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, Pd(PPh3)4, 2M Na2CO3, acetonitril, 120°C mikrotalasno zračenje, 15 min., (c) TBAF, THF.
Formiranje (1R, 2R, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksan-1,2-diola (33b).
[1419] Početni racemski diol, 33a, (1R, 2R, 3S)-3-aminocikloheksan-1,2-diol, je pripremljen praćenjem postupka opisanog u: Org. Lett. (2009) 6, 1333, Davies, et. al. Prema postupku za jedinjenje 632, osim upotrebe racemata diola 33a (0.13 g, 1.01 mmol) da bi se dobilo jedinjenje 33b (0.14 g, 0.53 mmol) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.90 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 0.6H), 1.95 (bs, 2.5H), 1.70 (m, 1.6H), 1.30 - 1.60 (m, 5.4H) ppm; 13C-APT NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 148.6, 145.2, 140.0, 139.8, 78.9, 75.2, 55.4, 49.15 (m, MeOH-d4), 33.9, 31.9, 22.4 ppm.
LCMS RT = 2.4 (M+1) 262.0, (M-1) 260.1.
Formiranje (1R,2R,3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksan-1,2-diola (33c).
[1420] Prema postupku za jedinjenje 31c, osim upotrebe jedinjenja 33b (0.07 g, 0.26 mmol) da bi se dobilo jedinjenje 33c (0.008 g, 0.015 mmol). DME je korišćen kao rastvarač, ne acetonitril. LCMS RT = 4.2 (M+1) 532.3, (M-1) 530.3.
Formiranje (1R, 2R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo [2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksan-1,2-diola (625).
[1421] Prema postupku za jedinjenje 624, osim upotrebe jedinjenja 33c (0.008 g, 0.015 mmol da bi se dobilo jedinjenje 625 (0.005 g, 0.012 mmol).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.58 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2.4 (M+1) 378.2, (M-1) 376.2.
[1422] Sledeća jedinjenja, 631, 616 i 624, su enantiomeri od 632, 615 i 625 i mogu biti pripremljeni izolacijom iz hiralne preparativne HPLC hromatografije od njihovih odgovarajućih enantiomernih smeša.
Referentna šema 35
(a) (1S, 2S)-2-aminocikloheksankarboksilna kiselina,<i>Pr2NEt, Na2CO3, THF- CH3CN (3:1), 135°C mikrotalasna; (b) 1N LiOH, THF, mikrotalasno zračenje, 120°C (c) 4N HCl-dioksan, EtOH, 70°C.
Formiranje (1S, 2S)-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilne kiseline (553).
[1423] Smeša 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfonil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridina, 1a, (0.49 g, 1.05 mmol), (1S,2S)-2-amino-cikloheksankarboksilne kiseline (0.30 g, 2.10 mmol), sveže samlevenog Na2CO3(0.22 g, 2.10 mmol), i 1Pr2NEt (0.37 mL, 2.10 mmol) u THF (10 mL) i CH3CN (2 mL) zagrevana je u hermetički zatvorenoj posudi do 130°C u trajanju od 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Smeša je hlađena do sobne temperature. Dodat je rastvor 1N LiOH (3.1 mL, 3.1 mmol) i smeša je mešana na 120°C 10 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Smeša je zakišeljena sa 1N HCl do pH 2 pod snažnim mešanjem. Novo formirana čvrsta supstanca je sakupljena pomoću vakuumske filtracije. Čvrsta supstanca je isprana sa malim količinama vode i EtOAc. Čvrsta supstanca je sušena in vacuo da bi se dobio željeni proizvod.
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.99 -1.89 (m, 2H), 1.71 - 1.29 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2.0 min, (M+H) 390.4.
[1424] Ostali analozi koji mogu biti pripremljeni na isti način kao 553 opisani su u daljem tekstu:
trans-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilna kiselina (541)
[1425] LCMS RT = 2.4 min, (M+H) 390.5.
(1R,2R)-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilna kiselina (554)
[1426]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 2H) i 1.74 - 1.36 (m, 4H) ppm.
LCMS RT = 2.3 min, (M+H) 390.4.
Cis-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilna kiselina (559)
[1427]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 2H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.14 - 1.80 (m, 4H) i 1.68 - 1.54 (m, 3H) ppm.
LCMS RT = 2.3 min, (M+H) 389.8.
(1S,2R)-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilna kiselina (579)
[1428] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.76 (m, 3H) i 1.51 (m, 3H) ppm.
LCMS RT = 2.9 min, (M+H) 390.4.
(1R,2S)-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilna kiselina (578)
[1429] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.79 (m, 3H) i 1.51 (m, 3H) ppm.
LCMS RT = 2.8 min, (M+H) 390.4.
Cis-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)ciklopentankarboksilna kiselina (558)
[1430]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 5H) i 1.86 - 1.76 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2.5 min, (M+H) 376.2.
(1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)ciklopentankarboksilna kiselina (566)
[1431] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.22 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 8.4, 25.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 3H) i 1.81 - 1.70 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2.3 min, (M+H) 376.4.
(1S,3R)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)ciklopentankarboksilna kiselina (565)
[1432] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 - 8.31 (m, 2H), 8.26 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 2.87 (qn, J = 8.3 Hz, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H) i 1.82 - 1.70 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2.4 min, (M+H) 376.4.
(1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilna kiselina (630)
[1433] Jedinjenje 630 je pripremljeno na isti način od intermedijera 18c, uklanjanjem Cbzzaštitne grupe i reakcijom sa intermedijerom 1a, nakon čega sledi uklanjanje tozil zaštitne grupe.
LCMS RT = 3.2 min, (M+H) 390.4, (M-H) 388.1.
Trans-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksankarboksilna grupa (582)
[1434] 1H NMR (300.0 MHz, d6-DMSO) δ 12.46 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 -8.28 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 2.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 3H), 1.36 (m, 2H) i 1.24 (s, 3H) ppm.
LCMS RT = 3.2 min, (M+H) 404.4.
Racemska trans-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-etilcikloheksankarboksilna kiselina (586)
[1435]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.93 (s, 1H), 8.85 (m, 2H), 8.93 - 8.87 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 4.5, 1.2 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 4.5, 1.2 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.26 -- 5.20 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 3.3 Hz, 1.6, 2H), 3.33 (ddt, J = 6.6, 3.3, 1.6 Hz, 118H), 2.11 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 2H), 1.80 (tdd, J = 21.2, 18.9, 11.6 Hz, 8H), 1.63 - 1.54 (m, 3H), 0.86 (q, J = 7.4 Hz, 4H) ppm.
LCMS RT = 2.9 min, (M+H) 418.4.
Racemska cis-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-etilcikloheksankarboksilna kiselina (585)
[1436]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 - 8.23 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.36 (m, 12H), 0.94 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 3H) ppm.
LCMS RT = 3.2 min, (M+H) 418.4.
(3S, 4R, 5R)-etil 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-4-etanamido-5-(pentan-3-iloksi)cikloheks-1-enkarboksilat (670)
[1437] 1H NMR (300.0 MHz, MeOD) δ 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.59 -1.51 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H) i 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm LCMS RT = 3.6 (M+1) 559.4.
(3S, 4R, 5R)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-4-etanamido-5-(pentan-3-iloksi)cikloheks-1-enkarboksilna kiselina (671)
[1438] 1H NMR (300.0 MHz, MeOD) δ 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 7.6, 10.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.59 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H) i 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm
LCMS RT = 3.1 (M+1) 531.4.
Referentna šema 36
(1S,2S)-etil 2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilat (561)
[1439] U mešanu suspenziju (1S, 2S)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[5,4-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il]amino]cikloheksan-1-karboksilne kiseline, 553, (0.090 g, 0.231 mmol), u etanolu (1.5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je HCl (0.577 mL od 4 M rastvora, 2.309 mmol). Rastvor je zagrevan do 50°C. Posle 6 časova, smeša je bazifikovana sa 1N NaOH, dodat je fiziološki rastvor i vodeni sloj je ekstrahovan više puta sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko MgSO4, i filtriran kroz kratak čep od silika gela i koncentrovan in vacuo da bi se dovio željeni proizvod.
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.95 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.89 - 1.32 (m, 7H) i 1.00 (m, 3H) ppm.
LCMS RT = 2.7 min, (M+H) 418.4.
[1440] Sledeća jedinjenja takođe mogu biti pripremljena na način sličan onom opisanom u Šemi 36.
(1R,2R)-etil 2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilat (560)
[1441]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.95 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.89 - 1.35 (m, 7H) i 1.04 -0.99 (m, 3H) ppm.
LCMS RT = 3.2 min, (M+H) 418.5.
(1S,2S)-metil 2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilat (575)
[1442] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.40 (m, 3H) i 1.31 -1.23 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 3.1 min, (M+H) 404.4.
(1S,2S)-2-metoksietil 2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilat (574)
[1443] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.62 -1.40 (m, 3H) i 1.27 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 3.0 min, (M+H) 448.4.
(1R,2R)-izopropil 2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilat (568)
[1444] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 (qn, J = 6.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 3H), 1.30 - 1.23 (m, 1H) i 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 6H) ppm.
LCMS RT = 3.08 min, (M+H) 432.46.
(1S,2S)-izopropil 2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilat (569)
[1445] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 4H), 4.75 (td, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 1H) i 0.94 (d, J = 6.2 Hz, 6H) ppm.
LCMS RT = 2.7 min, (M+H) 432.5.
Referentna šema 37
Priprema cis-2-amino-1-metilcikloheksankarboksilne kiseline (37c)
[1446]
(a) NaH, jodometan DMF (b) NH2OH- HCl, piridin, EtOH (c) Al (Hg), THF-H2O (4:1).
Formiranje etil 1-metil-2-oksocikloheksankarboksilata (37a):
[1447] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem postupka opisanog u: Tetrahedron Letters (2005) 46, 681-685 i JCS, Perkin Trans 1(2000) 3277-3289.
[1448] Natrijum hidrid (1.48 g, 37.14 mmol, 60% u ulju) je ispiran dva puta heksanima da bi se uklonilo ulje i suspendovan je u DMF (57 mL) na 0°C. Zatim, etil 2-oksocikloheksankarboksilat (5.40 mL, 33.76 mmol) je dodavan tokom 5 minuta. Smeša je mešana 20 minuta i MeI (2.21 mL, 35.45 mmol) je dodavan tokom 10 minuta. Smeša je zagrevana do sobne temperature i posle 30 minuta, razblažena sa EtOAc (150 mL) i ugašena zasićenim NH4Cl. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa EtOAc (2 x 100mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (2 x), sušen preko MgSO4, filtriran kroz silika gel i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod (37a).
Formiranje 3a-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[c]izoksazol-3(3aH)-ona (37b):
[1449] U smešu etil 1-metil-2-okso-cikloheksankarboksilata, 37a, (2.05 g, 11.10 mmol) u EtOH (20 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (0.97 g, 13.96 mmol) i piridin (0.99 mL, 12.20 mmol). Smeša je zagrevana do 65°C preko noći. Rastvor je koncentrovan in vacuo i sirovi materijal je podeljen između vode i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc još dva puta. Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (0-35% EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod, 37b.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.29 (td, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 1H) i 1.40 (s, 3H) ppm.
Formiranje trans-2-amino-1-metilcikloheksankarboksilne kiseline (37c):
[1450] U rastvor 3a-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2,1-benzoksazol-3-ona, 37b, (0.075 g, 0.490 mmol) u THF-H2O (2.5 mL 4:1 smeše) na sobnoj temperaturi dodat je sveži Al(Hg) amalgam. Aluminijum je amalgamiran uranjanjem malih traka aluminijumske folije u 2% HgCl2rastvoru, ispiranjem sa vodom i EtOH. Posle 1 časa, dodato je još 65 mg Al(Hg) i smeša je ostavljena da se meša preko noći. Gusta siva emulzija koja je formirana je filtrana kroz celit i ispirana vodom i THF. Bistar rastvor je koncentrovan in vacuo, desorbovan metanolom i THF da bi se uklonila rezidualna voda i koncentrovan in vacuo da bi se dobio željeni proizvod kao staklasta čvrsta supstanca kao smeša trans i cis izomera (~9:1) sa trans izomerom kao predominantnim izomerom. Proizvod je bio dovoljno čist za upotrebu u sledećoj reakciji.<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 2.91 (dd, J = 3.9, 11.9 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 1.9, 13.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.53 (m, 3H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.21 (s, 3H) i 1.09 - 0.99 (m, 1H) ppm.
FIA (M+H) 158.1, (M-H) 156.2.
Formiranje 2-amino-1-etilcikloheksankarboksilne kiseline:
[1451] Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću postupaka opisanih u prethodnom tekstu kao u neodvojivoj smeši cis i trans izomera (70:30) i korišćeno je bez dodatnog prečišćavanja.
Referentna šema 38
Priprema cis-2-amino-1-alkil-cikloheksankarboksilnih kiselina:
[1452]
(a) LDA, jodoetan, THF (b) H2, Pd-C, MeOH
[1453] Alternativna šema za pripremu cis-2-amino-1-alkil-cikloheksankarboksilne kiseline je ilustrovana u prethodnom tekstu. Postupak je opisan u: (a) Nemoto, T.; Fukuyama, T.; Yamamoto, E.; Tamura, S.; Fukuda, T.; Matsumoto, T.; Akimoto, Y.; Hamada, Y. Org. Lett.
2007, 9 (5), 927-930. (b) Seebach, D,; Estermann, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28 (27), 3103-3106.
(1R, 2S)-metil 2-(benziloksikarbonilamino)-1-etilcikloheksankarboksilat (38b)
[1454] U hladan (-78°C) rastvor N-izopropilpropan-2-amina (0.77 mL, 5.49 mmol) u THF (7 mL) ukapavanjem je dodat n-butil litijum (3.43 mL 1.6 M rastvora, 5.49 mmol). Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 10 minuta. Zatim je rastvor metil (1S, 2S)-2-benziloksikarbonilaminocikloheksankarboksilata, 38a, (0.40 g, 1.37 mmol) u THF (2.5 mL) dodavan tokom perioda od 3 minuta. Posle 15 minuta, smeša je malo zagrevana (-40°C) u trajanju od 15 minuta i ponovo halđena do -78°C dodatnih 10 minuta. Zatim je ukapavanjem dodavan jodoetan (0.86 g, 0.44 mL, 5.49 mmol) tokom 3-5 minuta. Reakciona smeša je održavana na -78°C u trajanju od 2 časa i ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakcija je ugašena sa 5 mL vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl, ekstrahovana sa EtOAc (3 x), ispirana redom sa 1N HCl i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. „Flash“ hromatografija (SiO2, 0-20% EA/Heks. elurianje sporim gradijem) dala je 275 mg (63% prinos) željenog proizvoda (38b). NMR je pokazala da je diastereomerni odnos veći od 10 prema 1 (cis prema trans).
<1>H NMR (300.0 MHz, MeOD) δ 7.35 - 7.28 (m, 5H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.5, 16.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (td, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.76 - 1.29 (m, 9H) i 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm.
(1R, 2S)-metil 2-amino-1-etilcikloheksankarboksilat (38c)
[1455] Rastvor metil (1R, 2S)-2-benziloksikarbonilamino-1-etil-cikloheksankarboksilata, 38b, (0.27 g, 0.85 mmol) u MeOH (7.5 mL) je produvavan azotom i dodata je katalitička količina Pd (5% Pd na uglju). Rastvor je postavljen pod atmosferu H2i mešan na sobnoj temperaturi. Posle 1 časa, suspenzija MeOH rastvora je filtrirana kroz celit, i koncentrovana in vacuo da bi se dobio željeni proizvod (138 mg, 88% prinos). Materijal je razblažen u acetonitrilu i koncentrovan da bi se uklonio rezidualni metanol.
1H NMR (300.0 MHz, MeOD) δ 3.69 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.71 - 1.27 (m, H), 1.64 (m, 2H), 1.56 - 1.27 (m, 5H) i 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
Referentna šema 39
Priprema trans-2-amino-1-alkil-cikloheksankarboksilnih kiselina:
[1456]
(a) Benzil alkohol, toluen, rešetka od 4 angstroma, refluks (b) NaH, Mel, DMF (c) benzilamin, TiCl4, CH2Cl2, zatim NaCNBH3, MeOH, 0°C (d) H2, Pd-C, MeOH (e) 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin, Na2CO3, THF/CH3CN, mikrotalasno zračenje 135°C (f) HCl, CH3CN, dioksan, 80°C.
[1457] Opšti postupak za sintezu trans-2-amino-1-alkil-cikloheksankarboksilnih kiselina je prikazan u gornjoj šemi.
Benzil 2-oksocikloheksankarboksilat (39b)
[1458] Ovo jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka iz literature opisanih u: Matsuo, J. etal. Tetrahedon: Asymmetry 2007, 18, 1906-1910.
Benzil 1-metil-2-oksocikloheksankarboksilat (39c)
[1459] Ovo jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupaka iz literature opisanih u: (a) Hayashi, Y.; Shoji, M.; Kishida, S. Tetrahedron Lett.2005, 46, 681-685. (Winfield, C. J.; Al-Mahrizy, Z.; Gravestock, M.; Bugg, T. D. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 2000, 3277.
Trans-Benzil 2-(benzilamino)-1-metilcikloheksankarboksilat (39d)-(racemski trans)
[1460] U rastvor benzil 1-metil-2-okso-cikloheksankarboksilata, 39c, (0.50 g, 2.03 mmol) i benzilamina (0.61 g, 0.63 mL, 5.75 mmol) u dihlorometanu (10.0 mL), ukapavanjem je dodat TiCl4(1.93 mL 1 M rastvora, 1.93 mmol), na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 2 časa. Smeša je hlađena do 0°C i ukapavanjem je dodat rastvor NaBH3CN (0.21 g, 3.34 mmol) u MeOH tokom perioda od 3 minuta. Posle 15 min, rastvor je zagrevan do RT i mešan dodatnih 45 min. Zatim, smeša je razblažena sa EtOAc, ugašena sa 10 mL 1M NaOH. Smeša je podeljena sa Et2O i vodeni sloj je ekstrahovan nekoliko puta sa Et2O (2 x) i EtOAc (1 x). Kombinovane organske faze su sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane in vacuo. „Flash“ hromatografija (SiO2, eluiranje sa gradijentom 0-50% EtOAc-Heksana) i izolacija glavne komponente dala je željeni proizvod (320 mg) kao pojedinačni racemski trans izomer.
<1>H NMR (300.0 MHz, MeOD) δ 7.34 - 7.16 (m, 10H), 5.07 (dd, J = 12.4, 31.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 3H), 1.52 - 1.25 (m, 4H) i 1.20 (s, 3H) ppm.
Trans-2-Amino-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina (39e)
[1461] U rastvor racemskog trans-benzil (1S, 2S)-2-(benzilamino)-1-etilcikloheksankarboksilata, 39d, (0.32 g, 0.91 mmol) u MeOH (12.8 mL), dodat je Pd (5% Pd na uglju, 0.07 g). Rastvor je degaziran i postavljen pod 50 PSI H2(Parr mućkalica) preko noći. Smeša je je filtrirana kroz celit i filtrat je ispran sa MeOH. Koncentrovanje ishodne tečnosti, nakon koga je usledilo azeotropovanje acetonitrila (2 x) radi uklanjanja rezidualnog MeOH dalo je željeni proizvod (162 mg).
<1>H NMR (300.0 MHz, MeOD) δ 3.22 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.57 - 1.23 (m, 5H) i 1.17 (s, 3H) ppm.
trans-2-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-metil-cikloheksankarboksilna kiselina (39f)
[1462] U posudu napunjenu 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(ptolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridinom, 15a, (0.27 g, 0.58 mmol) i trans-2-amino-1-metilcikloheksankarboksilnom kiselinom, 39e, (0.08 g, 0.47 mmol) i sveže samlevenim Na2CO3(0.19 g, 1.75 mmol) dodat je anhidrovani THF (4.5 mL) i CH3CN (0.9 mL). Posuda je hermetički zatvorena i zagrevana do 135°C u trajanju od 35 min (mikrotalasno zračenje). LC-MS je pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. Sledeće, reakciona smeša je lagano sipana u snažno mešani rastvor 1N HCl (13.5 mL). pH krajnjeg rastvora bila je 1-2. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x), sušena preko Na2SO4i filtrirana kroz celit i koncentrovana in vacuo. „Flash“ hromatografija (SiO2, 0-10% MeOH-dihlorometan, eluiranje gradijentom) dala je lepljivu žutu penu, koja je suspendovana u acetonitrilu. Ultrazvučna obrada praćena isparavanjem rastvarača dala je belu amorfnu čvrstu supstancu (240mg, 74% prinos) kao racemsku smešu trans stereoizomera.
<1>H NMR (300.0 MHz, MeOD) δ 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 3.6, 9.5 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 7H), 1.29 (s, 3H) i 1.23 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 4.00 min, (M+H) 558.34.
Trans-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina (643)
[1463] U suspenziju racemske trans-2-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-metil-cikloheksankarboksilne kiseline, 39f, (0.047 g, 0.084 mmol) u CH3CN (2.35 mL) dodata je HCl (1.26 mL 4 M rastvor, 5.05 mmol) u dioksanu. Suspenzija je postala bistar rastvor. Bočica je hermetički zatvorena i zagrevana do 80°C u trajanju od 2 časa tokom čega je formirana gusta suspenzija. Suspenzija je ostavljena da se hladi do sobne temperature preko noći. Dodata je nova količina CH3CN i smeša je centrifugirana. Organski sloj je odbačen i čvrsta supstanca je triturisana sa CH3CN još tri puta da bi se dobila amorfna bela čvrsta supstanca kao racemska smeša trans stereoizomera.
<1>H NMR (300.0 MHz, MeOD) δ 8.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.22 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 3H) i 1.36 (s, 3H) ppm.
LCMS RT = 3.30 min, (M+H) 404.36.
Referentna šema 40
a) terc-butilmagnezijum hlorid; I2, Et3N, THF, DME (b) 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin, DME/H2O, Na2CO3, tetrakis trifenilfosfinpaladijum(0), 130°C, mikrotalasna (c) mCPBA, CH2Cl2(d) (1S, 2S)-2-aminocikloheksankarboksilna kiselina, Na2CO3, THF-CH3CN (3:1), 150°C mikrotalasna.
Formiranje 4-terc-butil-2-hloro-5-fluoro-6-(metiltio)pirimidina (40a)
[1464] U hladan (0°C) rastvor terc-butilmagnezijum hlorida (7.5 mL, 1M rastvor u THF, 7.5 mmol) u THF (15 mL) lagano je dodat rastvor 2-hloro-5-fluoro-4-(metiltio)pirimidina (0.9 g, 5.0 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 15°C u trajanju od 1 časa, zatim je hlađena do 0°C i dodat je trietilamin (0.7 mL, 5.0 mmol), a zatim je sledilo dodavanje rastvora joda (1.3 g, 5.0 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL). Dodata je voda (10 mL) da bi se reakcija ugasila i pH je podešen do 1 upotrebom 6N hlorovodonične kiseline. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom (2 x 15 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i zatim fiziološkim rastvorom, sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobila braon čvrsta supstanca koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
1H NMR (300.0 MHz, CDCl3) δ 2.52 (s, 3H), 1.30 (s, 9H) ppm.
LCMS (M+1) 233.0.
Formiranje 3-(terc-butil-5-fluoro-6-(metiltio)pirimidin-2-il)-5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (40b)
[1465] U degazirani rastvor 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina (0.22 g, 0.50 mmol), 4-terc-butil-2-hloro-5-fluoro-6-tiometoksipirimidina, 40a, (0.12 g, 0.50 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (3 mL) i vodenog rastvora Na2CO3(0.75 mL 2 M rastvor, 1.5 mmol) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.03 g, 0.03 mmol). Reakciona smeša je degazirana dodatnih 15 minuta. Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 150°C u trajanju od 20 minuta. Dodat je etil acetat (15 mL). Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0%-100% EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod, 40b (47 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.82 (br, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.41 (s, 9H) ppm.
LCMS (M+1) 352.3.
Formiranje 3-(terc-butil-5-fluoro-6-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (40c)
[1466] U rastvor 3-(terc-butil-5-fluoro-6-(metiltio)pirimidin-2-il)-5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina, 40b, (0.05 g, 0.11 mmol) u CH2Cl2(3.4 mL) dodat je mCPBA (0.02 g, 0.11 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2(10 mL) i zasićenim rastvorom NaHCO3(5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(10 mL). Kombinovane organske faze su isprane ponovo vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, sušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.93 (br, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.47 (s, 9H) ppm.
LCMS (M+1) 368.3.
Formiranje (1S,2S)-2-(6-terc-butil-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilne kiseline (629).
[1467] Smeša 3-(terc-butil-5-fluoro-6-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina, 40c, (0.05 g, 0.14 mmol), (1S, 2S)-2-amino-cikloheksankarboksilne kiseline (0.04 g, 0.27 mmol), sveže samlevenog Na2CO3(0.04 g, 0.41 mmol) i iPr2NEt (0.37 mL, 0.27 mmol) u THF (1 mL) i CH3CN (0.5 mL) je zagrevana u hermetički zatvorenoj posudi do 140°C u trajanju od 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Smeša je hlađena do sobne temperature. Dodat je rastvor 1N HCl (0.5 mL, 0.5 mmol) i smeša je koncentrovana da bi se dobila žuta čvrsta supstanca, koja je prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC (0%-50% metanol u vodi) da bi se dobio željeni proizvod, 629, kao prljavo bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.26 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.39 (s, 9H) i 1.26 - 1.17 (m, 2H) ppm.
LCMS (M+1) 446.23.
Referentna šema 41
(b) 3-amino-1-metilpirolidin-2-on, DMA, 140°C mikrotalasna; (b) i: LiOH, THF, mikrotalasno zračenje, 120°C, ili ii: NaOMe, MeOH.
Formiranje 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilpirolidin-2-ona (379)
[1468] Rastvor 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(ptolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridina, 15a, (0.060 g, 0.129 mmol) u DMA (0.5 mL) je tretiran 3-amino-1-metilpirolidin-2-onom (0.030 g, 0.258 mmol) i reakcija je zagrevana na 140°C u trajanju od 20 minuta. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i zatim tretirana sa 0.5 mL 25% NaOMe u MeOH i zagrevana na 50°C u trajanju od 15 min. Smeša je zatim podeljena između vodenog zasićenog rastvora Na2CO3i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc još dva puta i kombinovane organske faze su koncentrovane in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Izolovani proizvod je filtriran krzo baznu smolu da bi se uklonio rezidualni TFA i dobio željeni proizvod.
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 4.94 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 1H) i 2.37 - 2.23 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2.3 min, (M+H) 361.3.
[1469] Sledeća jedinjenja takođe mogu biti pripremljena na način sličan onom opisanom u Šemi 41.
3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)pirolidin-2-on (380)
[1470]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.7, 10.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 2.68 -2.58 (m, 2H) i 2.48 - 2.31 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2.3 min, (M+H) 347.3.
(S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilpiperidin-2-on (397)
[1471]<1>H NMR (300.0 MHz, DMSO) δ 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.19 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.17 (MeOH), 2.89 (s, 3H), 2.50 (DMSO), 2.18 - 2.15 (m, 1H) i 1.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H) ppm. LCMS RT = 2.2 min, (M+H) 375.4.
(S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-2-on (416)
[1472] LCMS RT = 1.6 min, (M+H) 361.3.
(S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)azepan-2-on (417)
[1473]<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.33 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 6.3, 10.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.13 - 1.85 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 1H) i 1.40 - 1.20 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 1.7 min, (M+H) 375.4.
(S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-etilpiperidin-2-on (460)
[1474] LCMS RT = 2.0 min, (M+H) 389.1.
(S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilazepan-2-on (461)
[1475] LCMS RT = 2.0 min, (M+H) 389.1.
(S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-etilazepan-2-on (462)
[1476] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.98 (dd, J= 6.9, 10.7 Hz, 1H), 3.88 -3.79 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 11.4, 15.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.17 (m, 5H), 2.08 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 3H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.42 (m, 1H) i 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.
LCMS RT = 3.3 min, (M+H) 403.4.
(R)-5-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)metil)pirolidin-2-on (503)
[1477] LCMS RT = 2.2 min, (M+H) 361.2.
(S)-3-(5-fluoro-2-(5-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)azepan-2-on (502).
[1478] LCMS RT = 2.3 min, (M+H) 409.
(S)-6-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-4-(4-metoksibenzil)-1,4-oksazepan-5-on (505)
[1479] LCMS RT = 3.1 min, (M+H) 497.7.
[1480] Početni amin za ovo jedinjenje je pripremljen praćenjem ustanovljenih postupaka kao što su opisani u: Blizzard, Timothy A.; Chen, Helen Y.; Wu, Jane Yang; Kim, Seongkon; Ha, Sookhee; Mortko, Christopher J.; Variankaval, Narayan; Chiu, Anna. 7-exo-2,6-Diazabiciklo[3.2.0]heptane-6-sulfonic acid derivatives as b -lactamase inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of bacterial infections. PCT Int. Appl. (2008), 101pp. WO2008039420.
(S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)azepan-2-on (500).
[1481] LCMS RT = 1.6 min, (M+H) 357.6.
(S)-3-(2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)azepan-2-on (501)
[1482] LCMS RT = 1.6 min, (M+H) 341.4.
3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-7,7-dimetilazepan-2-on (504)
[1483] LCMS RT = 3.2 min, (M+H) 403.6.
[1484] Amin za ovo jedinjenje je pripremljen praćenjem postupaka kao što su opisani u: J. A. Robl, E. Sieber-Mc-Master, R. Sulsky Synthetic routes for the generation of 7,7-dialkyl-2-azepinones. Tetrahedron Letters (1996), 37(50), 8985-8988
Referentna šema 42
(a) 3-amino-1-metilpirolidin-2-on, DMA, 140°C mikrotalasna; (b) LiOH, THF, mikrotalasno zračenje, 120°C (c) EDCI, HOAt,<1>Pr2NEt, DCM-DMF (2:1).
6-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1,4-oksazepan-5-on (513)
[1485] Smeša 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridina, 15a, (0.17 g, 0.36 mmol) i (6S)-6-amino-1,4-oksazepan-5-ona (0.06 g, 0.43 mmol) u DMF (2 mL) sa iPr2NEt (0.10 mL, 0.57 mmol) je zagrevana do 90°C. Posle 1 časa, temperatura je povišena do 100°C. Posle 24 časa, smeša je zagrevana do 140°C u trajanju od 15 min (mikrotalasna). Smeša je podeljena između vode i EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc još dva puta. Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane in vacuo.
[1486] Dobijeni sirovi materijal (0.16 g) je tretiran sa LiOH (1N rastvor, 1mL) u THF (3mL) preko noći. LCMS pokazuje hidrolizu amida zajedno sa detozilacijom. Smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena pomoću preparativne HPLC da bi se dobio polu–čist proizvod (23mg). Ovaj materijal je podvrgnut uslovima ciklizacije bez dodatnog prečišćavanja.
Posuda je napunjena sirovim materijalom (0.020 g, 0.051 mmol), EDCI (0.010 g, 0.056 mmol) i HOAt (0.002 g, 0.015 mmol) i DCM (1 mL), dodat je iPr2NEt (0.018 mL, 0.100 mmol) i DMF (0.5 mL). Posle 1 časa, dodata je nova količina EDCI (0.7 ekv.). Posle 3.5 časa, reakcija je završena i smeša je koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću preparativne HPLC, nakon čega je sledilo uklanjanje TFA soli filtracijom preko bazne smole dalo je željeni proizvod: LCMS RT = 1.9 min, (M+H) 377.5.
[1487] Početni amin za ovo jedinjenje je pripremljen praćenjem ustanovljenih postupaka kao što su opisani u: J. A. Robl, E. Sieber-McMaster, R. Sulsky Synthetic routes for the generation of 7,7-dialkyl-2-azepinones. Tetrahedron Letters (1996), 37(50), 8985-8988.
Referentna šema 43
[1488] Dalje slede opšti postupci za prevođenje cikloheksan karboksilnih kiselina, 553 ili 35a, u karboksamide tipa 43a:
(a) amin, HATU, DMF (b) BOC2O, NH4CO3H, piridin, DMF; (c) i: amin, HATU, DMF; zatim ii: 1N LiOH.
Formiranje (1S,2S)-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N-etilcikloheksankarboksamida (521)
[1489] U smešu (1S, 2S)-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[5,4-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksan-1-karboksilne kiseline, 553, (0.049 g, 0.126 mmol) i HATU (0.056 g, 0.147 mmol) u DMF (1.0 mL) na sobnoj temperaturi dodat je etilamin (0.189 mL 2 M rastvor, 0.377 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok sav početni materijal nije preveden kao što je ocenjeno pomoću HPLC. Posle 45 minuta, smeša je podeljena između vodenog rastvora K2CO3i EtOAc i organski sloj je odvojen i sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Preparativna HPLC dala je željeni proizvod kao TFA so, koja je prevedena u ishodno jedinjenje eluiranjem kroz bazni PSA kertridž sa MeOH, nakon čega sledi koncentrovanje in vacuo. (14 mg, 30% prinos).
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.53 (ddd, J = 7.1, 11.1 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.43 -2.34 (m, 1H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H) i 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.
LCMS RT = 2.0 min, (M+H) 417.5.
(1S,2S)-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N,N-dietilcikloheksankarboksamid
[11490] LCMS RT = 2.26 min, (M+H) 445.58.
Formiranje Cis-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksamida (544) i Cis-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilcikloheksankarboksamida (543)
[1491] U smešu cis-2-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksankarboksilne kiseline, 554, (0.30 g, 0.77 mmol) u DMF (5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je piridin (0.61 g, 0.62 mL, 7.70 mmol), a zatim di-terc-butil dikarbonat (0.50 g, 2.31 mmol) i NH4CO3H (0.33 g, 4.22 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. LC-MS je pokazala prisustvo željenog primarnog amida kao i N,N-dimetilamidnog proizvoda. Alikvota od 1 mL reakcionog rastvora je zakišeljena sa HOAc i razblažena sa DMSO. Preparativna HPLC hromatografija dala je male količine oba proizvoda. Primarni amid, 544, racemska smeša - (8.6mg): LCMS RT = 1.94 min, (M+H) 389.42.
Dimetilamid, 543, racemska smeša - (3.7 mg): LCMS RT = 2.52 min, (M+H) 417.44.
Formiranje (1R,2S)-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N,N-dietilcikloheksankarboksamida (518)
[1492] U smešu (1R, 2S)-2-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[5,4-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]amino]cikloheksan-1-karboksilne kiseline (0.050 g, 0.092 mmol) i HATU (0.045 g, 0.120 mmol) u DMF (1 mL) na sobnoj temperaturi dodat je N,N-dietilamin (0.138 mL 2 M rastvora, 0.280 mmol). Kada je reakcija izgledala završena kao što je procenjeno pomoću HPLC, dodat je LiOH (0.4 mL 1 M rastvora, 0.4 mmol) u vodi. Posle 6 časova, LiOH (0.4 mL 1 M, 0.4 mmol) dodat je ponovo i smeša je mešana preko noći. Smeša je ugašena vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl. Dodat je vodeni rastvor K2CO3i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovane organske faze su isprane vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl, filtrirane i koncentrovane in vacuo. Preparativna HPLC je dala željeni proizvod kao TFA so koja je prevedena u HCl so tretmanom sa HCl u MeOH, nakon čega sledi isparavanje rastvarača (12.9 mg, 28% prinos).
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.73 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3 .29 - 3.22 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) i 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
LCMS RT = 3.3 min, (M+H) 445.6.
(1R,2S)-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N-etilcikloheksankarboksamid (519)
[1493] LCMS RT = 2.95 min, (M+H) 417.5.
Cis-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N-metilcikloheksankarboksamid (539) – racemska smeša
[1494] LCMS RT = 2.13 min, (M+H) 403.44.
Referentna šema 55
(a) Pd(PPh3)4, natrijum karbonat, DME/voda, refluks (b) meta-hloroperbenzoeva kiselina, dihlorometan, sobna temperatura (c) 20a, tetrahidrofuran, 50°C (d) trifluorosirćetna kiselina, dihlorometan, sobna temperatura (e) morfolin-4-karbonil hlorid, dimetilformamid, sobna temperatura (f) natrijum metoksid, metanol, sobna temperatura.
Formiranje 5-fluoro-3-[5-fluoro-4-(metiltio)pirimidin-2-il]-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (44b)
[1495] 2-Hloro-5-fluoro-4-metilsulfanil-pirimidin (34.1 g, 191.0 mmol), 5-fluoro-1-(ptolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin, 44a, (53.0 g, 127.3 mmol) i Na2CO3(40.5 g, 381.9 mmol) su rastvoreni u smeši DME (795 mL) i vode (159 mL). Kroz smešu je produvavan azot u trajanju od 20 minuta i tretirana je sa Pd(PPh3)4(7.4 g, 6.6 mmol). Posle produvavanja azota još 20 minuta, reakcija je zagrevana do refluksa preko noći, hlađena do sobne temperature i razblažena vodom (600mL). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i acetonitrilom i sušen na 50°C da bi se dobilo 48.2 g 5-fluoro-3-[5-fluoro-4-(metiltio)pirimidin-2-il]-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.58 (m, 2H), 8.54 - 8.41 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Formiranje 5-fluoro-3-[5-fluoro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il]-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (44c)
[1496] 5-fluoro-3-[5-fluoro-4-(metiltio)pirimidin-2-il]-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 44b, (48.2 g, 111.5 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2.3 L) i tretiran u delovima sa m-CPBA (27.5 g, 122.6 mmol) uz održavanje temperature ispod 20°C. Pošto je dodavanje završeno, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, zatim je tretirana još jednim delom m-CPBA (1.9 g) i mešana još jedan čas. Reakciona smeša je isprana sa 12% vodenim rastvorom K2CO3(2 x 1.0 L) i organski sloj je sušen na Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 50 g 5-fluoro-3-[5-fluoro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il]-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina kao žuta čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Formiranje terc-butil N-[(1R, 3S)-3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo [2,3-b] piridin-3-il]pirimidin-4-il]amino]cikloheksil] karbamata (44d)
[1497] 5-fluoro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin, 44c, (5.9 g, 10.5 mmol) i terc-butil N-[(1R, 3S)-3-aminocikloheksil]karbamat (3 g, 12.60 mmol) rastvoreni su u THF (100 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 50°C u trajanju od 6 časova, zatim hlađena do sobne temperature. Dodat je celit i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak na podlozi od celita je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent 20-80% EtOAc/heksana da bi se dobilo 3.7 g terc-butil N-[(1R, 3S)-3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]karbamata.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.47 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.30 - 1.03 (m, 4H).
Formiranje (1S, 3R)-N1-[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]cikloheksan-1,3-diamina (44e)
[1498] terc-Butil N-[(1R, 3S)-3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]karbamat, 44d, (3.7 g, 6.2 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (105 mL) i tretiran trifluorosirćetnom kiselinom (31 mL). Posle 5 minuta, ispraljive materije su isparavane pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je tretiran sa 1N NaOH (75 mL). Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (3 x 30 mL) i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 2.7 g (1S, 3R)-N1-[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(ptolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]cikloheksan-1,3-diamina kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.56 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 2H), 8.35 - 8.26 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 3H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.36 - 4.21 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.48 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 1.97 (m, J = 17.3, 10.6, 4.1 Hz, 4H), 1.76 - 1.28 (m, 3H).
Formiranje N-[(1R, 3S)-3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]amino]cikloheksil] morfolin-4-karboksamida (44f)
[1499] (1S, 3R)-N1-[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]cikloheksan-1,3-diamin, 44e, (2.3 g, 4.6 mmol) je rastvoren u DMF (50mL) i tretiran morfolin-4-karbonil hloridom (2.1 g, 13.8 mmol) i DIPEA (4.2 g, 5.6 mL, 32.3 mmol). Posle jednog časa, dobijeni rastvor je razblažen vodom (400 mL) i mešan dodatnih dva časa. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (3 x 50 mL) i sušen da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj materijal je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na 40g kolone upotrebom EtOAc/DCM 20-100%, da bi se dobilo 2.0 g N-[(1R, 3S)-3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]morfolin-4-karboksamida kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.43 (m, J = 11.9, 2.7 Hz, 3H), 8.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.05 (s, J = 19.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.53 - 1.11 (m, J = 32.3, 22.8, 10.9 Hz, 4H).
Formiranje N-[(1R, 3S)-3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]morfolin-4-karboksamida (706)
[1500] N-[(1R,3S)-3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]morfolin-4-karboksamid, 44f, (2.0 g, 3.2 mmol) je suspendovan u metanolu (50 mL) i tretiran sa 25% natrijum metoksidom u metanolu (19.9 mL, 92.3 mmol). Posle mešanja u trajanju od 1 časa, rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je podeljen između vode (100 mL) i etil acetata (100 mL). Organski sloj je sakupljen, sušen na Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod kao žuta čvrsta supstanca. Ovaj materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu na 40g kolone, upotrebom DCM/MeOH 1-6%. Prečišćene frakcije su tretirane sa 2N HCl u etru i koncentrovane da bi se dobilo 1.5 g N-[(1R, 3S)-3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-morfolin-4-karboksamida kao bela čvrsta supstanca.
Formiranje (1S,3R)-N1-(2-fluoro-5-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)fenil)cikloheksan-1,3-diamina (44e)
[1501] U rastvor terc-butil (1R, 3S)-3-(2-fluoro-5-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-3-il)fenilamino)cikloheksilkarbamata, 44d, (0.65 g, 1.09 mmol) u metilen hloridu (22 mL) dodat je hlorovodonik (2.71 mL 4M rastvor u 1,4-dioksanu, 10.86 mmol). Reakcija je zagrevana do 50°C i mešana 6 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo, proizvodeći žutu čvrstu supstancu. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (gradijent 25-50% Etil Acetata/heksana). Željene frakcije su kombinovane i koncentrovane in vacuo da bi se proizvelo 350 mg 44e kao žuti prah.
Sinteza 1-cijano-N-((1R,3S)-3-(2-fluoro-5-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)fenilamino)cikloheksil)ciklopropankarboksamida (871)
[1502] U rastvor 1-cijano-1-ciklopropan-karboksilne kiseline (0.058 g, 0.527 mmol) u THF na sobnoj temperaturi dodat je HATU (0.200 g, 0.527 mmol), a zatim N,N-diizopropiletilamin (0.334 mL, 1.91 mmol). Rastvor je mešan 10 minuta. (1S, 3R)-N1-(2-fluoro-5-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)fenil)cikloheksan-1,3-diamin, 44e, (0.200 g, 0.584 mmol) je zatim dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 časa. Smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena preko hromatografije na silika gelu (30-60% Etil Acetat/heksani) da bi se dobilo 80 mg 871 kao prljavo bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 2.17 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.06 (m, 8H).
Referentna šema 45
(a) 4-hlorobutanoil hlorid, Et3N, CH2Cl2; (b) KOtBu, THF; (c) H2, Pd-C, MeOH; (d) 45c, Na2CO3, THF-CH3CN, 135°C; (e) 4M HCl, dioksan-CH3CN.
Formiranje benzil (1S, 3R)-3-(4-hlorobutanamido)cikloheksilkarbamata (45a)
[1503] U mešanu suspenziju benzil N-[(1S, 3R)-3-aminocikloheksil]karbamata, 18e, (0.97 g, 3.41 mmol) u CH2Cl2(34 mL), dodat je Et3N (1.00 mL, 7.15 mmol), a zatim 4-hlorobutanoil hlorid (0.40 mL, 3.58 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena sa CH2Cl2, isprana sa 1N HCl (2 x), 1N NaOH (2x) i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 1.07 g željenog proizvoda.
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.33 - 7.26 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.44 (dq, J = 3.9, 15.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.45 - 1.28 (m, 1H) i 1.18 - 1.02 (m, 3H) ppm.
Formiranje benzil (1S, 3R)-3-(2-oksopirolidin-1-il)cikloheksilkarbamata (45b)
[1504] U suspenziju benzil (1S, 3R)-3-(4-hlorobutanamido)cikloheksilkarbamata, 45a, (0.21 g, 0.58 mmol) u THF (8.2 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (0.08 g, 0.69 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 25 časova, smeša je ugašena vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa Et2O (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. “Flash” hromatografija (SiO2, gradijent 0-100% EtOAc-heksana) dala je jednu frakciju koja se sastoji od željenog proizvoda i male količine početnog materijala (168 mg). Ovaj materijal je odmah podvrgnut uslovima deprotekcije.
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.33 - 7.27 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.58 -3.38 (m, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.11 - 1.76 (m, 6H), 1.63 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 1.46-1.34 (m, 3H) i 1.21 - 1.06 (m, 2H) ppm.
Formiranje 1-((1R, 3S)-3-aminocikloheksil)pirolidin-2-ona (45c)
[1505] Degazirani rastvor benzil (1S, 3R)-3-(2-oksopirolidin-1-il)cikloheksilkarbamata, 45b, (0.165 g, 0.522 mmol) i Pd na C (10% vlažan, Degussa, 0.050 g, 0.024 mmol) u MeOH (15 mL) je postavljen pod atmosferu H2(balon). Posle 105 min, TLC (10% MeOH-DCM) je pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. H2je uklonjen i rastvor filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je azeotropovan sa CH3CN (2 x) da bi se uklonio sav rezidualni MeOH i dobio željeni proizvod (96 mg): FIA (M H<+>) 183.27
Formiranje 1-((1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksil)pirolidin-2-ona (45d)
[1506] Smeša 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)-pirolo[2,3-b]piridina, 1a, (0.14 g, 0.29 mmol) i 1-((1R, 3S)-3-aminocikloheksil)pirolidin-2-ona, 45c, (0.10 g, 0.53 mmol) i sveže samlevenog Na2CO3(0.09 g, 0.88 mmol) u THF (2.25 mL) i CH3CN (0.45 mL) zagrevana je do 135°C u trajanju od 30 min. Smeša je lagano sipana u 15 mL 1M HCl i ekstrahovana sa EtOAc (5 x). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i filtrirani i koncentrovani in vacuo. “Flash” hromatografija (SiO2, 0-20% MeOH-CH2Cl2gradijent) dala je konačni proizvod kao lepljivi ostatak. Trituracija sa CH3CN dala je prljavo beli prah (105 mg) koji nije bio čist, ali koji je prosleđen direktno do krajnjeg koraka deprotekcije.
LC/MS Rt= 3.90 min, (M+H) 589.49.
Formiranje 1-((1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)cikloheksil)pirolidin-2-ona (956)
[1507] Smeša delimično prečišćenog 1-((1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksil)pirolidin-2-ona, 45d, (0.105 g, 0.180 mmol) u CH3CN (5mL) je tretirana sa HCl (2 mL 4 M, 8.00 mmol) u dioksanu na 70°C. Posle 2H, smeša je hlađena do sobne temperature. Zatim je dodat CH3CN i čvrsta supstanca je koja se istaložila je triturisana sa novom količinom CH3CN (3 x). Preparativna HPLC je dala željeni proizvod kao HCl so (35 mg).
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 4H), 1.90 - 1.59 (m, 4H) i 1.53 - 1.43 (m, 1H) ppm; LC/MS RT = 3.15 min, (M+H) 429.53.
Referentna šema 46
(a) 30% amonijum hidroksid, voda, 50°C (b) Acetil hlorid, diizopropiletilamin, dihlorometan, sobna temperatura (c) 5-hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, Pd(PPh3)4, 2M natrijum karbonat, acetonitril, 130°C, mikrotalasna
Formiranje (1S,3S)-1-(aminometil)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino) cikloheksanola (46b)
[1508] 2-Hloro-5-fluoro-N-[(3S, 5S)-1-oksaspiro[2.5]oktan-5-il]pirimidin-4-amin, 46a, (0.19 g, 0.73 mmol) je rastvoren u vodi (75 mL) i tretiran sa 30% amonijum hidroksidom (10 mL, 86.0 mmol). Suspenzija je zagrevana do 50°C u trajanju od 5 časova i zatim ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Isparljive materije su isparavane pod sniženim pritiskom, i ostatak, (1S, 3S)-1-(aminometil)-3-(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)cikloheksanol, je prebačen u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje N-{[(1S,3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil] metil}acetamida (46c)
[1509] (1S,3S)-1-(aminometil)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksanol, 46b, (0.19 g, 0.69 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (15 mL) i tretiran sa DIPEA (1.20 mL, 6.91 mmol) i acetil hloridom (0.10 mL, 1.38 mmol). Posle 5 minuta, reakciona smeša je razblažena u 1N HCl (30 mL), i vodeni sloj je doveden do bazne pH dodavanjem 1N NaOH. Dobijena suspenzija je ekstrahovana sa dihlorometanom (50 mL). Organski sloj je sušen na Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent 20-100% EtOAc/heksana) da bi se dobilo 195 mg N-{[(1S, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksiciklo-heksil]metil}acetamida kao bela penasta čvrsta supstanca. LCMS RT = 2.82 (M+1) 317.33.
Formiranje N-{[(1S, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil]metil} acetamida (857)
[1510] N-{[(1S, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil]-metil}-acetamid, 46c, (0.2 g, 0.6 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (6 mL) i tretiran 5-hloro-1-(ptolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridinom (0.5 g, 1.2 mmol), a zatim Pd(PPh3)4(0.07 g, 0.06 mmol). Dodat je vodeni 2M rastvor natrijum karbonata (3.0 mL, 6.1 mmol) i bočica je hermetički zatvorena i zagrevana u mikrotalasnoj do 130°C u trajanju od 30 min. Organski sloj je sakupljen i koncentrovan in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je rastvoren u DMSO i prečišćen pomoću HPLC upotrebom 5-70% MeOH/H2O sa 6mM HCl tokom 15 minuta da bi se posle koncentrovanja dobilo 75 mg N-{[(1S,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil]metil}acetamid hidrohlorida kao prljavo bele kristalne čvrste supstance.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.09 - 1.73 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.73 -1.42 (m, 3H), 1.28 (dd, J = 27.5, 10.6 Hz, 2H).; LCMS RT = 3.47 (M+1) 433.37
Referentna šema 47
(a) terc-butil N-metil-N-(2-oksoetil)karbamat, diizopropiletilamin, THF/EtOH, 70°C (b) HCl/dioksan, THF/Me-OH (c) bis(4-nitrofenil) karbonat, diizopropiletilamin, DMF.
Formiranje terc-butil 2-((1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksil-amino)etil(metil)karbamata (47b)
[1511] U bočicu koja sadrži (1S, 3R)-N1-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)cikloheksan-1,3-diamin, 47a, (0.14 g, 0.39 mmol) u THF/EtOH dodat je terc-butil N-metil-N-(2-oksoetil)karbamat (0.10 g, 0.58 mmol) i diizopropiletilamin (0.13 mL, 0.77 mmol). Rastvor je zagrevan na 70°C u trajanju od 30 min. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.08 g, 0.39 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Rastvor je filtriran i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC upotrebom 5-70% MeOH/H2O sa 6mM HCl da bi se dobio željeni proizvod.
Formiranje (1S, 3R)-N1-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)-N3-(2-(metilamino)etil)cikloheksan-1,3-diamin (47c)
[1512] U bočici koja sadrži terc-butil 2-((1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksilamino)etil(metil)karbamat, 47b, (0.02 g, 0.04 mmol) u smeši dihlorometana/MeOH dodat je HCl u dioksanu (3.86 mL 4 M rastvora, 15.44 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 12 časova. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje 1-((1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksil)-3-metilimidazolidin-2-ona (958)
[1513] U bočicu koja sadrži (1S,3R)-N1-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)-N3-(2-(metilamino)etil)cikloheksan-1,3-diamin, 47c, (0.020 g, 0.048 mmol) u DMF dodat je diizopropiletilamin (0.025 mL, 0.144 mmol) i bis(4-nitrofenil) karbonat (0.016 g, 0.053 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC upotrebom 5-70% MeOH/H2O sa 6mM HCl da bi se dobio željeni proizvod.
Referentna šema 48
(a) 2-Metoksietanamin, HATU, DIEA, CH3CN, DMF
Formiranje (1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N-(2-metoksietil)cikloheksankarboksamida (789)
[1514] (1R,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksankarboksilna kiselina (HCl do) (0.05 g, 0.12 mmol), HATU (0.09 g, 0.24 mmol), diizopropiletilamin (0.06 g, 0.47mmol) i 2-metoksietanamin (0.04 g, 0.47 mmol) su mešani zajedno u po 1 ml svakog od DMF i CH3CN na sobnoj temperaturi preko noći. Sve isparljive materije su uklonjene sa strujom azota i zagrevane. Ostatak je rastvoren u metanolu i prečišćavan pomoću fazne preparativne HPLC sa 10 - 90% MeOH/vode (HCl modifikator) čime je dobijen željeni proizvod kao HCl so.
Referentna šema 49
(a) metil(trifenil)fosfonijum bromid, (bis(trimetilsilil)amino)litijum, THF (b) 3-hloroperoksibenzoeva kiselina, MeOH, H2O. (c) metilsulfanilnatrijum, THF (d) 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin, Na2CO3, tetrakis trifenilfosfinpaladijum(0), CH3CN (e) 3-hloroperoksibenzoeva kiselina, CH2Cl2(f) NaOMe, MeOH.
Formiranje (S)-2-hloro-5-fluoro-N-(3-metilencikloheksil)pirimidin-4-amina (49a)
[1515] U suspenziju metil(trifenil)fosfonijum bromida (0.86 g, 2.40 mmol) u THF (100 mL) u bočici osušenoj na plamenu dodat je (bis(trimetilsilil)amino)litijum (2.40 mL 1 M rastvora, 2.40 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dodat je rastvor (S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksanona, 29b, (0.48 g, 2.00 mmol) u 20 mL THF. Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je ugašena sipanjem u fiziološki rastvor i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Slojevi su odvojeni i organski je sušen preko MgSO4, filtriran i isparavan do sušenja. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (gradijent 0-100%EtOAc/heksana) da bi se dobilo 270 mg željenog proizvoda: LCMS RT: 3.83 min, (M+1): 242.2.
Formiranje 2-hloro-5-fluoro-N-((3R, 5S)-1-oksaspiro[2.5]oktan-5-il)pirimidin-4-amin (49b, 49c)
[1516] 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (0.40 g, 1.79 mmol) dodata je u rastvor (S)-2-hloro-5-fluoro-N-(3-metilenecikloheksil)pirimidin-4-amina, 49a, (0.27 g, 1.12 mmol) u vodi (0.6 mL) i MeOH (1.5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ostavljena sa se meša na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Organska faza je sušena (MgSO4), filtrirana i isparavana do sušenja. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (gradijent 0-100% EtOAc/heksana) koji je proizveo oba diastereomera, 49b i 49c. Izolovana gornja (manje polarna) tačka, 49b, je dalje korišćena: LCMS RT = 3.21 (M+1) 258.2.
Formiranje (1R,3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-(metiltiometil)cikloheksanola (49d)
[1517] 2-hloro-5-fluoro-N-((3R, 5S)-1-oksaspiro[2.5]oktan-5-il)pirimidin-4-amin, 49b, (0.10 g, 0.38 mmol) je rastvoren u THF (2 mL). Metilsulfanilnatrijum (0.08 g, 1.15 mmol) je dodat u reakciju i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 3 časa. Dodato je još 36 mg metilsulfanilnatrijuma u THF (2 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Pošto je LCMS pokazala da je početni materijal još uvek prisutan, reakcija je zagrevana do 50°C i mešana 1 čas. Reakcija je ugašena vodom i razblažena sa EtOAc. Slojevi su odvojeni i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4), filtrirana i isparavana do sušenja. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (gradijent 0-100%Etoac/heksana). Proozvod (kontaminiran sa malom količinom početnog materijala) je dalje korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS RT = 3.56 (M+1) 306.2.
Formiranje (1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-(metiltiometil)cikloheksanola (49e)
[1518] U rastvor (1R,3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-(metiltiometil)cikloheksanola, 49d, (0.09 g, 0.28 mmol) u CH3CN (4 mL) dodat je 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin (0.14 g, 0.33 mmol), a zatim vodeni rastvor Na2CO3(0.42 mL 2 M rastvora, 0.83 mmol). Reakcija je je degazirana azotom u trajanju od 15 min i dodat je tetrakis trifenilfosfinpaladijum(0) (0.02 g, 0.01 mmol). Reakcija je zagrevana do 140°C preko mikrotalasnog zračenja u trajanju od 20 minuta. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena vodom/EtOAc. Slojevi su odvojeni i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko MgSO4, filtrirana i isparavana do sušenja. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (gradijent 0-100% EtOAc/ heksana).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 26.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 - 7.45 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.32 -3.84 (m, 1H), 2.70 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 2.14 - 1.59 (m, 6H), 1.48 - 0.83 (m, 3H).
Formiranje (1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-(metilsulfonilmetil)cikloheksanola (49f)
[1519] U hladan (0°C) rastvor (1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-(metiltiometil)cikloheksanola, 49e, (0.044 g, 0.077 mmol) u CH2Cl2(2 mL) dodata je 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (0.034 g, 0.155 mmol). Posle mešanja u trajanju od 1 časa na 0°C, smeša je razblažena vodom i sa CH2Cl2. Slojevi su odvojeni i organski je ispran vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, sušen preko MgSO4, filtriran i isparavan o sušenja. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (gradijent 0-100% EtOAc/ heksana). LCMS RT = 4.20 (M+1) 608.3.
Formiranje (1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-(metilsulfonilmetil)cikloheksanola (886)
[1520] U rastvor (1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-(metilsulfonilmetil)cikloheksanola, 49f, (0.045 g, 0.074 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je NaOMe (2 mL 25 %tež./zapr., 9.255 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 5 minuta, nakon čega je smeša ugašena dodavanjem vodenog zasićenog rastvora NH4Cl i zatim razblažena sa EtOAc. Slojevi su odvojeni i organski je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4, filtriran i isparavan do sušenja. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (gradijent 0-10% MeOH/ CH2Cl2).
Referentna šema 50
(a) AlMe3, [RH2(cod)2Cl2], (S)-BINAP, THF, 0°C (b) TBSCI, imidazol, DMAP, DMF (c) 3-hloroperoksibenzoeva kiselina, CH2Cl2(d) natrijum azid, NH4Cl, MeOH, H2O (e) H2, Pd-C (10%), EtOAc (f) 5-hloro-3-(5-fluoro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, iPr2NEt, mikrotalasno zračenje, 70°C (g) TBAF, THF
Formiranje (R)-1-metilcikloheks-2-enola (50a)
[1521] U 1000 mL posudu sa okruglim dnom koja je osušena na plamenu, smeša (S)-BINAP (6.2 g, 10.0 mmol) i RH2(cod)2Cl2(2.1 g, 4.2 mmol) u anhidrovanom THF (350 mL), je mešana pod azotom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Homogena crvena reakciona smeša je zatim hlađena do 0°C i dodat je cikloheks-2-en-1-on (16.0 g, 166.4 mmol), a zatim je ukapavanjem dodavan čist trimetilaluminijum (12.4 g, 16.5 mL, 166.4 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature 30 min i zatim je mešana 1 čas. Reakcija je praćena pomoću NMR i obrađena alikvota je pokazala potpunu konverziju u tercijarni alkohol.
[1522] Kada je reakcija bila završena, njena temperatura je snižena do 0°C i pažljivo je ugašena vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl (500 mL). Slojevi su odvojeni i vodena faza je dalje isprana etrom (5 X 100 mL) i kombinovane organske materije su sušene (MgSO4), filtrirane preko čepa od celita i koncentrovane in vacuo do žuto-braonkastog sirovog ulja. Vakuumska destilacija (38°C na 0.5-1 mm Hg), dala je 13.9 g (72%) ulja svetlo ćilibarne boje.
Formiranje (R)-terc-butildimetil(1-metilcikloheks-2-eniloksi)silana (50b)
[1523] U rastvor (R)-1-metilcikloheks-2-enola, 50a, (1.00 g, 8.91 mmol) u 20 suvog DMF na sobnoj temperaturi dodat je 4H-imidazol (1.82 g, 26.74 mmol), terc-butildimetilhlorosilan (2.02 g, 13.33 mmol) i katalitička količina 4-dimetilaminopiridina (0.11 g, 0.89 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je razblažena etrom, ispirana redom vodom, limunskom kiselinom i vodom. Organska faza je sušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Bezbojno sirovo ulje 1.98 g je korišćeno direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje terc-butildimetil ((1R,2R,6R)-2-metil-7-oksabiciklo[4.1.0]heptan-2-iloksi)silana (50c)
[1524] 3-hlorobenzenperoksibenzoeva kiselina (2.47 g, 11.00 mmol) dodata je u jednoj porciji u mešani rastvor (R)-terc-butildimetil(1-metilcikloheks-2-eniloksi)silana, 50b, (1.98 g, 8.87 mmol) i natrijum hidrogen karbonata u 30 mL suvog dihlorometana na sobnoj temperaturi pod azotom. Dobijena smeša je mešana 20 časova. Zatim, dodat je 25% rastvor natrijum sulfita (30 mL) i dobijena bifazna smeša je mešana u trajanju od 15 minuta. 2 sloja su odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2X20 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, sušene (Na2SO4) i koncentrovane in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-10% EtOAcheksana) da bi se dobilo 647 mg jedinjenja 50c.
Formiranje (1R, 2R, 3S)-3-azido-1-(terc-butildimetilsililoksi)-1-metilciklo-heksan-2-ola (50d)
[1525] U mešani rastvor terc-butil-dimetil-[[(1R, 5R, 6R)-5-metil-7-oksabiciklo[4.1.0]heptan-5-il]oksi] silana, 50c, (0.05 g, 2.15 mmol) u metanolu (5 mL) i H2O (0.6 mL) dodat je NH4Cl (0.23 g, 0.15 mL, 4.30 mmol), a zatim je u porcijama dodavan natrijum azid (0.42 g, 1.26 mL, 6.45 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana do 60°C, mešana u trajanju od 12 časova, nakon čega je TLC-analiza otkrila tragove početnog materijala. Reakciona smeša je hlađena do temperature sredine, ugašena sa H2O (2 mL), koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio metanol, ekstrahovana etil acetatom (3 x 15 mL), isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent 2.5-10 % etil etra u heksanima) da bi se dobilo 254 mg (1R, 2S, 6R)-2-azido-6-[terc-butil(dimetil)silil]oksicikloheksanola, 50d, kao bistro ulje.
Formiranje (1R, 2R, 3S)-3-amino-1-(terc-butildimetilsililoksi)-1-metilcikloheksan-2-ola (50e)
[1526] Rastvor azida, 50d, (0.25 g; 0.89 mmol) u 20 mL etil acetata je hidrogenisan sa Degussa paladijumom (20 mol%) pod 1 atmosferom vodonika preko noći. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i celit je eluiran sa 2 X 10 mL EtOAc. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio 230 mg ulja koje korišćeno direktno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje (1R, 2R, 6S)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-6-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-2-metilcikloheksanola (50f)
[1527] U mešanu suspenziju (1R, 2R, 6S)-6-amino-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-2-metilcikloheksanola, 50e, (0.16 g, 0.62 mmol) u THF (8 mL) u mikrotalasnoj zalemljenoj cevastoj posudi dodat je 5-hloro-3-(5-fluoro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 1a, (0.29 g, 0.63 mmol), a zatim N-etil-N-izopropil-propan-2-amin (0.13 mL, 0.74 mmol). Dobijena reakciona smeša je zatvorena poklopcem i zagrevana do 70°C, mešana u trajanju od 14 časova. Reakciona smeša je hlađena do temperature sredine, dodata je voda (2 mL), koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio THF. Sirovi proizvod je razblažen etil acetatom (25 mL), nerastvorljivi materijal (sulfon la) je uklonjen pomoću filtracije. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (2 x 5 mL), sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću čepa od silika-gela upotrebom 10-30 % etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo 350 mg (1R, 2R, 6S)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-6-[[2-metil[5-hloro-1-(ptolilsulfonil)-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-piridin-4-il]amino]cikloheksanola (50f).
Formiranje (1R, 2R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksan-1,2-diola (860)
[1528] U mešani rastvor (1R, 2R, 6S)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-6-[[2-metil[5-hloro-1-(ptolilsulfonil)-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-piridin-4-il]amino]cikloheksanola, 50f, (0.11 g; 0.16 mmol) u THF (2 mL) na sobnoj temperaturi, dodat je tetrabutilamonijum fluorid (1.5 ekviv.) i reakciona smeša je mešana 1.5 čas, nakon čega je HPLC analiza otkrila da nema početnog materijala, ali je detozilovani proizvod zabeležen sa manjom destilacijom. Dodat je još jedan ekvivalent TBAF i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je suspendovana u etil acetatu (10 mL), isprana sa H2O (2 x 4 mL), vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl (2 mL) i fiziološkim rastvorom (2 mL). Organska faza je sušena (Na2SO4) i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo 139 mg sirovog ostatka. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (5-95% MeOH/voda w/ HCl pufer tokom 15 minuta) da bi se dobilo 15 mg željenog proizvoda, 860. LCMS M+1 = 392.34
Referentna šema 51
(a) NaH, BnBr, THF, 60°C (b) 3-hloroperoksibenzoeva kiselina, CH2Cl2, 0°C (c) H2SO4, MeOH (d) TBSCI, imidazol, DMAP, DMF (e) H2, Pd-C (10%), EtOAc (f) trifenilfosfin, diizopropilazadikarboksilat, difenilfosforil azid, THF (g) H2, Pd-C (10%), EtOAc (h) 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, K2CO3, CH3CN/IPA (i) TsOH, MeOH (j) 5-hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, vodeni rastvor Na2CO3, CH3CN, mikrotalasno zračenje, 120°C (k) LiOH, H2O/THF, mikrotalasna, 120°C.
Formiranje ((cikloheks-2-eniloksi)metil)benzena (51a)
[1529] Rastvor cikloheks-2-en-1-ola (10.0 g, 101.9 mmol) u anhidrovanom THF (100 mL) dodat je u mešanu suspenziju koja sadrži natrijum hidrid (8.0 g, 199.7 mmol) (60% disperzija u ulju) i benzil bromid u anhidrovanom THF (250 mL) održavanom na 50°C. Dobijeni rastvor je mešan na 55-60°C u trajanju od 18 časova. Posle hlađenja do temperature sredine, dodata je voda da bi se reakcija ugasila i smeša je razblažena etrom (500 mL). Organska faza je odvojena, sušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo do ulja koje je podvrgnuto filtraciji kroz kratak čep od silika gela da bi se dobilo 16.1g željenog proizvoda 51a koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje racemskog cis i trans-1-benziloksi)-7-oksabiciklo[4.1.0]heptana (51b i 51c)
[1530] Rastvor benzil etra 51a (16.10 g, 0.89 mol) u 500 mL CH2Cl2na 0°C je tretiran sa 77% m-CPBA (21.08 g; 0.09 mol) u porcijama. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa, zatim na sobnoj temperaturi 12 časova. Kada je reakcija završena, ugašena je natrijum tiosulfatom (100 mL) i organska faza je dalje isprana sa još 100 mL natrijum tiosulfata, a zatim vodenim rastvorom NaHCO3, 5% NaOH (200 mL) i konačno vodom. Organska faza je sušena (Na2SO4) i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo ulje koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (5% do 20% Et2O/ heksana) da bi se dobilo 11.44 g trans-epoksida 51b i izolovano je 3.95 g cis-epoksida 51c (66:34 odnos).
Formiranje racemskog 1-benziloksi-3-metoksicikloheksan-2-ola (51d)
[1531] Rastvor cis-1-benziloksi)-7-oksabiciklo[4.1.0]heptana, 51c, (2.0 g; 9.8 mmol) u 0.2N sumpornoj kiselini (9.8 mmol) u 30 mL anhidrovanog metanola je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana etrom. Organska faza je sušena (Na2SO4) i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo 2.31 g ulja koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje racemskog [1-benziloksi-3-metoksi-2-cikloheksanoksi]terc-butildimetilsilana (51e)
[1532] U rastvor 1-benziloksi-3-metoksi-cikloheksan-2-ola, 51d, (2.31 g, 9.78 mmol), tercbutil-hlorodimetil silana (2.21 g, 2.73 mL, 14.66 mmol) u 20 suvog DMF na sobnoj temperaturi dodat je 4H-imidazol (1.997 g, 29.33 mmol) i katalitička količina 4dimetilaminopiridina (0.12 g, 0.98 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je razblažena etrom, isprana vodom, vodenim zasićenim rastvorom limunske kiseline i ponovo vodom. Organska faza je sušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Bezbojno sirovo ulje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje racemskog [1-Hidroksi-3-metoksi-2-cikloheksanoksi]terc-butil-dimetilsilana (51f)
[1533] Rastvor racemskog [1-benziloksi-3-metoksi-2-cikloheksanoksi]terc-butildimetilsilana, 51e, (3.4 g, 9.7 mmol) je rastvoren u etil acetatu (50 mL) i hidrogenisan pod 45 PSI vodonika sa Pd-C 10% u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je filtrirana preko filtera od najlona/staklenog vlakna da bi se posle koncentrovanja in vacuo dobilo 2.72 g željenog proizvoda 51f. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje racemskog [1-Azido-3-metoksi-2-cikloheksanoksi]terc-butil-dimetilsilana (51g)
[1534] U rastvor racemskog [1-Hidroksi-3-metoksi-2-cikloheksanoksi]terc-butildimetilsilana, 51f, (2.5 g; 9.6 mmol) u 60 mL suvog THF na sobnoj temperaturi dodat je, trifenilfosfin (5.0 g; 19.2 mmol), DIAD (3.9 g; 19.2 mmol) i difenilfosforil azid (5.3 g; 19.2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 60 časova. Rastvarač je koncentrovan in vacuo i dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (gradijent 10% Et2O-Heksana do etra) da bi se dobilo 2.57 g željenog proizvoda 51g.
Formiranje racemskog [1-Amino-3-metoksi-2-cikloheksanoksi]terc-butil-dimetilsilana (51h)
[1535] Rastvor racemskog [1-Azido-3-metoksi-2-cikloheksanoksi]terc-butil-dimetilsilana, 51g, (2.57 g; 6.3 mmol) u 20 mL etil acetata je hidrogenizovan sa Pd-C 10% (5 mol%; Degussa) na 45 PSI u Parr aparatu za hidrogenizaciju u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je filtrirana preko filtera od najlona i staklenog vlakna i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo 2.32 g željenog proizvoda 51h kao bela čvrsta supstanca.
Formiranje racemskog N-((1-2-(terc-butildimetilsililoksi)-3-metoksicikloheksil)-2-hloro-5-fluoropirimidin-4-amina (51i)
[1536] U bočicu je sipan racemski [1-Amino-3-metoksi-2-cikloheksanoksi]terc-butildimetilsilan, 51h, (2.32 g; 6.26 mmol). U ovo je dodat MeCN i IPA (1.5:1 zapr./zapr.) do ukupne zapremine od 125 mL. U rastvor je dodat dikalijum karbonat (4.32 g, 31.30 mmol) i smeša je ostavljena da se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi (da bi se uklonila sva voda koja bi mogla biti prisutna). U ovu smešu je dodat 2,4-dihloro-5-fluoro-pirimidin (3.14 g, 18.78 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 60 časova. Reakcija je filtrirana kroz celit i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent 20-100% etra/heksana) da bi se dobilo 2.27g čistog racematnog jedinjenja 51i.
Formiranje (1R,2S,6R)-2-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-6-metoksicikloheksanola (51j)
[1537] U rastvor jedinjenja racemskog N-((1-2-(terc-butildimetilsililoksi)-3-metoksicikloheksil)-2-hloro-5-fluoropirimidin-4-amina, 51i, (1.96 g, 5.03 mmol) u 30 mL MeOH dodat je p-TsOH (1.73 g; 10.06 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa i zatim koncentrovana do sušenja. Ostatak je rastvoren u EtOAc (125 mL) i ispran vodenim rastvorom kalijum karbonata 1M (2 X 50 mL), zatim fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se posle SFC odvajanja enantiomera (50% EtOH-50% CO2; 10 mL/min; 100 bar) dobilo 635 mg hiralnog alkohola 51j kao bela čvrsta supstanca.
Formiranje (1R,2S,6R)-2-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-6-metoksicikloheksanola (51k)
[1538] U mikrotalasnu epruvetu je sipan 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin (0.10 g, 0.23 mmol). U ovo je dodat acetonitril (0.61 mL) i rastvor je deoksigenovan sa azotom. U reakciju je dodat (1R, 2S, 6R)-2-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-6-metoksi-cikloheksanol, 51j, (0.04 g, 0.14 mmol) i paladijumski katalizator (24 mg), i zatim vodeni rastvor natrijum karbonata (0.21 mL 2 M rastvor, 0.41 mmol). Reakcija je hermetički zatvorena i zagrevana do 120°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 15 min. Reakcija je razblažena sa etil acetatom (40 mL), filtrirana kroz florisil, i koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi ostatak kao zelena čvrsta supstanca. Ona je prečišćena hromatografijom na silika gelu (gradijent 20-75% EtOAc/heksana). Dobijeni proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku.
LCMS (M+1) = 546.35.
Formiranje (1R, 2S, 6R)-2-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-6-metoksicikloheksanola (831)
[1539] U mikrotalasnu bočicu sipan je azaindol 51k (0.050 g; 0.092 mmol). U ovo je dodato 3 mL THF i 0.9 mL 0.8 M LiOH. Bočica je hermetički zatvorena u zagrevana do 120°C u trajanju od 15 minuta u mikrotalasnoj. Kada je reakcija završena, neutralizovana je sa 9 ekvivalenata 1N HCl (0.704 mL), zatim je dodat vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i organska faza je odvojena i sipana na silika gel za prečišćavanje i eluirana sa gradijentom 2% MeOH do 12% tokom 10 minuta (4 g kolona) da bi se dobilo 34.5 mg (91 %) željenog proizvoda 831.
Referentna šema 52
(a) LDA, jodometan, THF, -78°C (b) SOCl2, DMF, CH2Cl2, refluks, zatim NH4OH (c) TMSOTf, jod, Et3N, pentan, CH2Cl2(d) Boc2O, DMAP, CH2Cl2(e) 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, toluen, refluks (f) Cs2CO3, MeOH (g) H2, Pd-C (5%), MeOH, 2 dana (h) HCl, MeOH; 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, iPr2NEt, DMF; SFC hiralno odvajanje (i) 5-hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, Pd(Ph3P)4, Na2CO3, THF/H2O, refluks (j) NaH, MeOH (k) LiOH, H2O/MeOH (I) benzotriazol-1-il-[bis(dimetilamino)metilen]oksonijum heksafluorofosfat, iPr2Net, THF, NH4Cl.
Formiranje 1-metilcikloheks-3-en-1-karboksilne kiseline (52a)
[1540] N-izopropilpropan-2-amin (50.1 g, 69.5 mL, 495.5 mmol) je rastvoren u 50 mL THF. U rastvor je dodat n-butil litijum (174.4 mL 2.5 M rastvora u heksanima, 436.0 mmol) na -78°C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na -78°C. U reakciju je zatim dodata cikloheks-3-en-1-karboksilna kiselina (25.0 g, 198.2 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do 60°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i dodat je jodometan (29.5 g, 13.0 mL, 208.1 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša preko noći i zatim ugašena sa 1 N HCl do pH < 4. Sirovi proizvod je ekstrahovan u CH2Cl2i vodi. Organska faza je koncentrovana in vacuo do žutog ulja (27 g) i korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
MS/RT: 141.09 (M+H)/1.65
Formiranje 1-metilcikloheks-3-en-1-karboksamida (52b)
[1541] U rastvor 1-metilcikloheks-3-en-1-karboksilne kiseline, 52a, (54.0 g, 385.2 mmol) rastvorene u CH2Cl2(200 mL) dodat je tionil hlorid (56.2 mL, 770.4 mmol) i 1 mL DMF. Reakcija je zagrevana do refluksa 3 časa, zatim hlađena i koncentrovana in vacuo. Ostatak je ponovo rastvoren u 200 mL CH2Cl2. U reakciju je lagano dodat amonijum hidroksid (148.2 mL 13 M rastvora, 1.9 mol). Reakcija je mešana preko noći. Reakcija je ekstrahovana u CH2Cl2i vodu. Organska faza je koncentrovana in vacuo i prečišćena preko „flash“ hromatografije na silika gelu (EtOAc), proizvodeći 25 g 1-metilcikloheks-3-en-1-karboksamida.
MS/RT: 139.96 (M+H)/2.66
Formiranje 4-jodo-1-metil-6-azabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona (52c)
[1542] Rastvor 1-metilcikloheks-3-en-1-karboksamida, 52b, (5.0 g, 35.9 mmol) rastvoren u 100 mL pentana i CH2Cl2je hlađen do 0°C i redom tretiran sa trietilaminom (11.0 mL, 79.0 mmol) i trimetilsilil-triflatom (14.3 mL, 79.0 mmol). Dobijena smeša je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Donji sloj je uklonjen preko pipete. Gornji pentanski sloj je koncentrovan in vacuo i dobijeni ostatak je rastvoren u THF (100 mL). U mešanu reakciju je dodat jod (20.1 g, 79.02 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Posle gašenja sa Na2SO3i NaHCO3, reakcija je podeljena između CH2Cl2i vode. Organski slojevi su spojeni, sušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo do tamno žutog ulja (9.5 g) koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
MS/RT: 266.06(M+H)/2.39
Formiranje terc butil 4-jodo-1-metil-7-okso-6-azabiciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilata (52d)
[1543] U rastvor 4-jodo-1-metil-6-azabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona, 52c, (9.5 g, 35.8 mmol) u CH2Cl2(100 mL) dodat je DMAP (0.2 g, 1.8 mmol), trietilamin (15.0 mL, 107.5 mmol) i terc-butoksikarbonil terc-butil karbonat (7.8 g, 35.8 mmol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Proizvod je ekstrahovan u CH2Cl2i vodi. Organski sloj je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (4:1 Heksani:EtOAc), proizvodeći 7.6 g.
MS/RT: 366.06 (M+H)/3.95
Formiranje terc butil 4-jodo-1-metil-7-okso-6-azabiciklo[3.2.1]okt-3-en-6-karboksilata (52e).
[1544] U rastvor terc-butil 4-jodo-1-metil-7-okso-6-azabiciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilata, 52d, (7.6 g, 20.8 mmol) u 100 mL toluena dodat je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (6.2 mL, 41.6 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa i mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana in vacuo i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (4:1 Heksani:EtOAc), proizvodeći 4.9 g željenog proizvoda, 52e.
MS/RT: 238.14 (M+H)/3.33
Formiranje metil 5-(terc-butoksikarbonilamino)-1-metilcikloheks-3-enkarboksilata (52f)
[1545] U rastvor terc-butil 1-metil-7-okso-6-azabiciklo[3.2.1]okt-3-en-6-karboksilata, 52e, (4.93 g, 20.78 mmol) u MeOH (100 mL) dodat je cezijum karbonat (13.54 g, 41.56 mmol). Reakcija je mešana preko noći i zatim koncentrovana in vacuo. Soli cezijuma su taložene sa Et2O i filtrirane. Etarski filtrat je isparavan da bi se dobilo 5.5 g žutog ulja koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
MS/RT: 270.17 (M+H)/3.64
Formiranje metil 5-(terc-butoksikarbonilamino)-1-metilcikloheksankarboksilata (52g)
[1546] Metil 5-(terc-butoksikarbonilamino)-1-metilcikloheks-3-enekarboksilat, 52f, (5.59 g, 20.75 mmol) je rastvoren u 100 mL MeOH. U mešani rastvor dodat je 5% paladijum na uglju (1.11 g, 10.38 mmol) i reakcija je mešana pod balonom vodonika u trajanju od 2 dana. Reakcija je filtrirana kroz celit, i filtrat je koncentrovan in vacuo i korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
MS/RT: 272.24(M+H)/3.62
Izolacija (1R,3S)-metil 3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksankarboksilata (52h).
[1547] Mešani rastvor metil 5-(terc-butoksikarbonilamino)-1-metilcikloheksankarboksilata, 52g, (5.63 g, 20.75 mmol) u MeOH (20 mL) je tretiran sa gasovitim HCl u trajanju od 10 minuta. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas, zatim koncentrovan do sušenja i ponovo rastvoren u THF (50 mL). U reakcionu smešu redom su dodati<i>Pr2Net (10.84 mL, 62.25 mmol) i 2,4-dihloro-5-fluoro-pirimidin (5.20 g, 31.12 mmol). Reakcija je mešana na refluksu preko noći, koncentrovana in vacuo i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1:1 Heksan:EtOAc), proizvodeći 2.2 g racemskog proizvoda kao žuto ulje.300 mg racemskog metil 3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksankarboksilata je podvrgnuto SFC hiralnom odvajanju, proizvodeći 100 mg željenog proizvoda, 52h, kao žuto ulje.
MS/RT: 302.16 (M+H)/3.68
Formiranje (1R,3S)-metil 3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksankarboksilata (52i).
[1548] U posudu od 25 mL sa okruglim dnom kombinovani su (1R, 3S)-metil 3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksankarboksilat, 52h, (0.061 g, 0.202 mmol), 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin (0.096 g, 0.222 mmol), dinatrijum karbonat (0.064 g, 0.607 mmol) u 5 mL THF i 1 ml vode. Reakciona smeša je degazirana preko struje azota. U reakciju je dodat tetrakis trifenil fosfin paladijum (0) (0.021 g, 0.202 mmol) i reakcija je mešana na refluksu preko noći. Reakcija je koncentrovana in vacuo i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu (4:1 Heksani:EtOAc), proizvodeći 85 mg željenog proizvoda, 52i.
MS/RT: 572.33 (M+H)/6.27
Formiranje (1R, 3S)-metil 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksankarboksilata (52j)
[1549] U mešani rastvor (1R, 3S)-metil 3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksankarboksilata, 52i, (0.085 g, 0.149 mmol) u 10 mL MeOH dodat je NaH (0.004 g, 0.178 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je mešana 2 časa, ugašena sa čvrstim NH4Cl. Smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena preko hromatografije na silika gelu (3:1 Heksan:EtOAc), proizvodeći 55 mg željenog proizvoda, 52j.
MS/RT: 418.32 (M+H)/3.30
(1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina (826)
[1550] U rastvor (1R, 3S)-metil 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksankarboksilata, 52j, (0.035 g, 0.083 mmol) rastvorenog u MeOH (5 mL) i vodi (1 mL) dodat je LiOH (0.004 g, 0.168 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša 2 dana na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana do sušenja. Ostatak je ispran etanolom. Kombinovani tečni ostaci od ispiranja etanolom su koncentrovani in vacuo, proizvodeći 30 mg željenog proizvoda kao prljavo belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR: (300 MHz, DMSO) δ 12.34 (s, H), 8.74 (d, J = 2.3 Hz, H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, H), 8.17 - 8.12 (m, H), 4.34 (s, H), 4.29 (s, H), 3.89 (s, H), 3.55 (d, J= 6.3 Hz, H), 3.32 (s, H), 2.50 (s, H), 2.29 (s, H), 1.95 - 1.90 (m, H), 1.82 (d, J = 6.6 Hz, H), 1.76 (s, 3 H), 1.67 (s, H), 1.55 (s, H), 1.44 - 1.42 (m, H), 1.31 (s, H), 1.23 (s, H), 1.17 (s, H), 1.07 (s, H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, H) i -0.00 (d, J = 1.0 Hz, H) ppm; MS/RT: 404.24 (M+H)/3.39.
Formiranje (1R, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-metil-cikloheksankarboksamida (924)
[1551] (1R, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-metil-cikloheksankarboksilna kiselina, 826, (0.050 g, 0.108 mmol), benzotriazol-1-il-[bis(dimetilamino)metilen]oksonijum heksafluorofosfat (0.081 g, 0.216 mmol) i N-etil-N-izopropil-propan-2-amin (0.075 mL, 0.432 mmol) su spojeni u 5 mL THF. U reakciju je zatim dodat amonijum hidrohlorid (0.002 g, 0.032 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom, smeša je prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC hromatografije, proizvodeći 3.3 mg željenog proizvoda.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.85 (d, J = 2.4 Hz, H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, H), 8.16 (s, H), 7.99 (d, J= 4.1 Hz, H), 7.86 (s, H), 3.48 (d, J= 7.0 Hz, H), 2.80 (s, H), 2.15 (s, H), 2.0 (s, H), 1.86 (qn, J = 3.3 Hz, H), 1.80 (s, 3 H), 1.74 (m, 2 H), 1.44 (s, 6H); LC/MS: 403.34 (M+H), RT = 1.77.
Formiranje 2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1S, 3R)-3-izocijanato-3-metilcikloheksil)pirimidin-4-amina (52m).
[1552] U rastvor (1R, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-metilcikloheksankarboksilne kiseline, 826, (0.100 g, 0.216 mmol) i (azido(fenoksi)fosforil)oksibenzena (0.093 mL, 0.432 mmol) u 10 mL toluena dodat je 1 mL N-etil-N-izopropil-propan-2-amina. Reakcija je zagrevana do refluksa preko noći. Smeša je koncentrovana do sušenja i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc), proizvodeći 40 mg željenog proizvoda kao belu penu.
MS/RT: 401.23 (M+H)/3.89
Formiranje N-((1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-metilcikloheksil)pirolidin-1-karboksamida (926).
[1553] Rastvor 2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1S, 3R)-3-izocijanato-3-metilcikloheksil)pirimidin-4-amina, 52m, (0.035 g, 0.087 mmol) u 3 mL NMP sa 0.5 mL pirolidina je zagrevan do 200°C u mikrotalasnoj u trajanju od 30 minuta. Reakcija je zatim koncentrovana in vacuo i prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC hromatografije, proizvodeći 8.7 mg željenog proizvoda kao žuto-mrku čvrstu supstancu.
<1>H NMR: (300.0 MHz, MeOD) δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, H), 8.44 - 8.38 (m, 2 H), 8.27 (d, J= 5.6 Hz, H), 4.87 (d, J = 5.1 Hz, H), 4.64 - 4.56 (m, 4 H), 3.38 - 3.19 (m, 2 H), 2.65 (s, 2 H), 2.46
(m, H), 2.42 (s, 3 H), 2.16 (s, H), 2.07 (t, J = 12.0 Hz, H), 2.00 (s, H), 1.88 (q, J = 6.6 Hz, H), 1.88 (s, H), 1.70 (s, H) i 1.61 (d, J = 12.8 Hz, H) ppm; MS/RT: 472.38.
Opšta šema 53
(a) H2, Pd-C, MeOH; (b) Na2CO3, THF-CH3CN, 135°C; (c) NaOMe, MeOH, DCM; (d) NaOH, MeOH, THF.
Formiranje (+/-)-2, 3-Trans-metil 3-nitrobiciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilata (53a)
[1554] Ovo jedinjenje je pripremljeno kao smeša trans izomera (endo : egzo = 84 : 16) praćenjem postupaka iz literature opisanih u: Chang, Linda L.; Truong, Quang; Doss, George A.; MacCoss, Malcolm; Lyons, Kathryn; McCauley, Ermengilda; Mumford, Richard; Forrest, Gail; Vincent, Stella; Schmidt, John A.; Hagmann, William K. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2007, 17(3), 597-601.
Formiranje (+/-)-2,3-Trans-metil 3-aminobiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (53b)
[1555] Smeša (+/-)-2, 3-trans-metil 3-nitrobiciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilata, 53a, (0.32 g, 1.62 mmol) i Pd-C (10%) u MeOH je produvavana i postavljena pod atmosferu H2(50 PSI) i mućkana preko noći. Smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana in vacuo i azeotropirana dva puta sa CH3CN da bi se uklonili tragovi MeOH.
<1>H NMR sirove smeše pokazalo je prisustvo oba endo i egzo proizvoda (84 : 16 = endo : egzo) koji su korišćeni direktno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje (+/-)-2,3-Trans-metil 3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (53c)
[1556] Smeša 5-hloro-3-(5-fluoro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, 1a, (0.46 g, 1.00 mmol) i (+/-)-trans-metil 3-aminobiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata, 53b, (0.27 g, 1.60 mmol) (84 : 16 = endo : egzo) i sveže samlevenog Na2CO3(0.32 g, 2.99 mmol u THF (3.7 mL) i CH3CN (1.2 mL) je zagrevana do 120°C u trajnju od 20 min u mikrotalasnoj. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa Et2O i THF. Organski sloj je koncentrovan in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-40% EtOAc/heksana) da bi se dobio željeni proizvod (352 mg) kao nerazdvojiva smeša trans-endo i trans-egzo izomera (endo : egzo= 85 : 15) kao što je pokazano pomoću NMR.
LC/MS Rt = 6.13 min, (M+H) 570.34.
(+/-)-2,3-trans-endo-metil 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (53d) & (+/-)-2,3-trans-egzo-metil 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (53d)
[1557] U rastvor trans-endo- i trans-egzo-metil 3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata, 53c, (0.18 g, 0.31 mmol) u MeOH (3mL) i CH2Cl2(1mL) dodat je NaOMe (3 mL 25 %tež./zapr., 13.88 mmol). Posle 90 sek., dodat je rastvor NH4Cl (5 mL) da bi se reakcija ugasila. Smeša je podeljena između vodenog rastvora NH4Cl (polu-zasićen) i EtOAc. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. “Flash” hromatografija (SiO2, 0-15% MeOH-DCM, gradijent) dala je željene proizvode kao smešu. (bela čvrsta supstanca): 112 mg<1>H NMR naznačeni željeni proizvod postojao je kao smeša endo i egzo izomera (endo : egzo= 84 : 16) koji je dalje korišćen u koraku hidrolize.
(+/-)-2,3-Trans-egzo-metil 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (53d): manji izomer (egzo): LC/MS (postupak: m117) Rt= 3.17 min, (M+H) 416.27.
(+/-)-2,3-Trans-endo-metil 3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (53d): glavni izomer (endo): LC/MS (method: m117) Rt= 3.49 min, (M+H) 416.27.
(946) (+/-)-2,3-trans-endo-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilna kiselina & (947) (+/-)-2,3-trans-egzo-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilna kiselina
[1558] U mešani rastvor početnih metil estara, 53d, (0.076 g, 0.183 mmol) (84 : 16 = endo : egzo) u THF (0.60 mL) i MeOH (0.10 mL), dodat je NaOH (0.10 mL 2 M, 0.201 mmol). Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Posle 30 min, dodata je nova količina NaOH (0.18 mL 2 M rastvora, 0.37 mmol) i MeOH (0.18 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 16 časova. Smeša je neutralizovana sa HCl (1M) i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću preparativne HPLC dalo je 52 mg glavnog izomera (946) i 11mg manjeg izomera (947) kao soli hlorovodonične kiseline.
(946) glavni (endo) izomer:<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.68 (br s, 1H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H) i 1.77 - 1.51 (m, 5H) ppm; LC/MS Rt = 3.51, (M+H) 402.32.
(947) manji (egzo) izomer:<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.76 (br s, 1H), 2.56 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.49 (složeni m, 2H) i 1.51 (ugrađeni d, J = 10.4 Hz, 2H) ppm; LC/MS Rt = 3.42, (M+H) 402.32.
(1184) (2S,3S)-3-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilna kiselina
[1559]
[1560] Jedinjenje 1184 je pripremljeno na sličan način kao što je opisano u prethodnom tekstu za jedinjenja 946 i 947.
(1070) (2S,3S)-3-((2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilna kiselina
[1561]
[1562] Jedinjenje 1070 je pripremljeno na sličan način kao što je opisano u prethodnom tekstu za jedinjenja 946 i 947.
Referentna šema 54
(a) Cijanogen Hlorid, DMF, 0°C, (b) Pd(OH)2/ugalj, H2; 5-hloro-3-(5-fluoro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 1Pr2NEt/THF 45°C, (c) Na/MeOH, (d) (n-Bu)2SnO, TMSN3, toluen, 110°C.
Formiranje benzil (1S, 3R)-3-cijanocikloheksilkarbamata (54a)
[1563] Suspenzija benzil N-[(1S, 3R)-3-karbamoilcikloheksil]karbamata, 18d, (0.69 g, 2.50 mmol) u DMF (10 mL) na 0°C je tretirana sa 2,4,6-trihloro-1,3,5-triazinom (0.61 g, 3.29 mmol) i ostavljena da se meša uz lagano zagrevanje do sobne temperature. Posle 20 minuta, rastvor je dobio zlatnu boju. Posle 1 časa formiran je talog. Mešan je dodatna 3 časa i zatim ugašen ledenom vodom (100 mL) i ekstrahovan sa CH2Cl2(2 x 125 mL), zatim ispran sa 1N HCl (100 mL). Organski sloj je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 730 mg ostatka koji je prečišćen upotrebom čepa od silika gela (45 mL) upotrebom 30% EtOAc/heksana kao eluenta da bi se dobilo 621 mg bele čvrste supstance posle vakuumskog sušenja.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.30 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.66 - 2.32 (m, 2H), 2.16 - 1.79 (m, 3H), 1.52 - 1.03 (m, 4H).
Priprema (1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarbonitrila (54b)
[1564] Benzil N-[(1S, 3R)-3-cijanocikloheksil]karbamat (0.26 g, 1.02 mmol) je rastvoren u THF (15 mL) i tretiran sa 0.13 g 20% Pearlman-ovog katalizatora (50% vlažan prema težini). Suspenzija je degazirana vodonikom u trajanju od 2 min i zatim postavljena pod statičku atmosferu vodonika. Posle 135 min, TLC je pokazala da nema preostalog početnog materijala.
Suspenzija je filtrirana kroz celit, isprana sa THF i degazirana sa azotom, nakon čega je sledilo dodavanje iPr2NEt (0.21 mL, 1.23 mmol) i 5-hloro-3-(5-fluoro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, 1a, (0.48 g, 1.02 mmol). Smeša je ostavljena da se meša preko noći na 45°C, zatim je koncentrovana do sušenja, apsorbovana na silika-gelu i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu upotrebom gradijenta 0-60% EtOAc/heksana da bi se dobilo 293 mg bele čvrste supstance.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 3H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 5.01 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.75 (d, J= 23.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 2.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.78 - 1.43 (m, 4H), 1.26 (s, 1H).
Priprema (1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarbonitrila (54c)
[1565] (1R, 3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksankarbonitril, 54b, (0.29 g, 0.55 mmol) je suspendovan u MeOH (15 mL) i dodat je metal natrijum i smeša je zagrevana na 45°C. Natrijum je rastvoren pre jedinjenja. Smeša je ostavljena da se meša sve dok se pomoću TLC i LCMS nije potvrdilo da je završena. Koncentrovana je do snižene zapremine i zatim ugašena sa 1:1 smešom vodenog zasićenog rastvora NH4Cl:vode (1 ml), zatim je koncentrovana do sušenja. Ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 0.3 g žute čvrste supstance koja je adsorbovana na silika gelu i prečišćena upotrebom 40g isco kolone upotrebom sledećeg gradijenta 20% MeOH:DCM kao eluenta: 0-25%/6 min zadržavanje 4 min; 25-50%/4 min zadržavanje 9 min da bi se dobilo 146 mg bele čvrste supstance. LCMS (10-90% MeOH:voda sa mravljom kiselinom). LCMS RT 4.01 ES+ 371, ES- 369.
Priprema (1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksamida (847)
[1566] Uzorak (1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarbonitrila je tretiran sa 4N HCl/dioksanom i zagrevan na 78°C preko noći. Koncentrovan do sušenja i zatim ugašen vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i dodat je CH2Cl2da bi se dobila suspenzija. Filtriran i ekstrahovan je sa CH2Cl2.
Organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo 189 mg narandžastog ostatka koji je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (gradijent 0-10% MeOH:CH2Cl2) da bi se dobilo 9.9 mg čvrste supstance: LCMS (10-90% Me-OH:voda sa mravljom kiselinom): RT 3.79 min ES+ 389.
Priprema N-((1S, 3R)-3-(1H-tetrazol-5-il)cikloheksil)-2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (855)
[1567] Suspenzija dibutil(okso)kalaja (0.016 g, 0.064 mmol) i (1R, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksan-karbonitrila (54c) (0.043 g, 0.107 mmol) u toluenu (3 mL) tretirana je azido(trimetil)silanom (0.200 mL, 1.507 mmol). Smeša je zagrevana u hermetički zatvorenoj epruveti na 120°C preko noći. Smeša je apsorbovana na silika-gel i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu (25-50% gradijent od 20%MeOH:DCM koji sadrži 0.5% AcOH modifikatora). Kombinovane frakcije su koncentrovane do sušenja da bi se dobio ostatak koji je triturisan etrom i zatim sušen pod vakuumom na 45°C da bi se dobilo 44mg žute čvrste supstance.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.33 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 - 8.04 (m, 3H), 7.62 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.54 - 3.06 (m, 3H), 2.67 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 1.33 (m, 6H).
Referentna šema 55
(a) hidroksilamin-HCl, EtOH; (b) 5-etil-2-metil-piridinijum boran, HCl, MeOH; (c) N-(oksometilen)karbamoil hlorid, THF; (d) NaOMe, MeOH.
Formiranje (S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)cikloheksanon oksima (55a)
[1568] U rastvor (3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]amino]cikloheksanona (0.41 g, 0.81 mmol) u EtOH (8.2 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (0.11 g, 1.61 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je smeša zagrevana do 70°C u trajanju od 15 min. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, suspendovana u EtOAc-DCM, isprana polu-zasićenim fiziološkim rastvorom (2 x) i filtrirana kroz čep od SiO2. Dobijeni ostatak je azeotropiran sa CH3CN (2x) da bi se dobio prljavo beli prah koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 0.6H), 2.41 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 2.06 - 1.84 (m, 4H) i 1.66 - 1.59 (m, 2H) ppm; LC/MS (postupak: m120) Rt = 3.90 min, (M+H) 529.44.
2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1S,3R)-3-(hidroksiamino)cikloheksil)pirimidin-4-amin (55c) & 2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1S,3S)-3-(hidroksiamino)cikloheksil)pirimidin-4-amin (55b):
[1569] U mešani rastvor (S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksanon oksima (0.20 g, 0.38 mmol) i HCl (0.19 mL 6 M, 1.134 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je (5-etil-2-metil-piridinijum boran (0.12 mL, 0.76 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 30 min, reakcija je ugašena sa NaHCO3. Smeša je ekstrahovana redom sa Et2O, EtOAc, CH2Cl2i EtOAc. Svaka organska porcija je isprana fiziološkim rastvorom i kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. „Flash“ hromatografija (SiO2, 20-100% EtOAc-heksani) je dala cis-4 (74 mg) i trans-3 (64 mg) izomere.
2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1S,3S)-3-(hidroksiamino)cikloheksil)pirimidin-4-amin (stereoizomer - 3)
[1570]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.93 (t, J= 3.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H) i 1.44 -1.12 (m, 3H) ppm; LC/MS RT = 3.64 min, (M+H) 531.47.
2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1S,3R)-3-(hidroksiamino)cikloheksil)pirimidin-4-amin (stereoizomer - 4)
[1571]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.37 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 4H) i 1.69 - 1.60 (m, 4H) ppm; LC/MS RT = 3.67 min, (M+H) 531.47.
2-((1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksil)-1,2,4-oksadiazolidin-3,5-dion (796)
[1572] U rastvor 2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-N-((1S, 3R)-3-(hidroksiamino)cikloheksil) pirimidin-4-amina, 55b, (0.072 g, 0.136 mmol) u THF (2 mL) na 0°C dodat je N-(oksometilen)karbamoil hlorid (0.014 mL, 0.176 mmol). Bela čvrsta supstanca je odmah formirana. Suspenzija je mućkana i ultrazvučno obrađena da bi se dobila ravnomerna suspenzija. Zatim, dodat je CH2Cl2(1 mL)) da bi se pomoglo u solvataciji suspenzije. Posle 135 min, smeša je tretirana sa NaOMe (2 mL, 25% tež./zapr.). Posle 2 min, smeša je ugašena zasićenim NH4Cl i zakišeljena sa 1M HCl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x) i kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Preparativna HPLC je dala željeni proizvod (25mg).
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.08 (m, 3H) i 1.89 - 1.78 (m, 3H) ppm; LC/MS RT = 3.12 min, (M+H) 446.45.
2-((1S,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksil)-1,2,4-oksadiazolidin-3,5-dion (798)
[1573]<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.72 (m, 2H) i 1.50 (m, 1H) ppm; LC/MS RT = 3.37 min, (M+H) 446.34.
Referentna šema 56
(a) paraformaldehid, metoksifosfonoiloksimetan, 4A rešetke, toluen, 90°C, (b) NaOMe, MeOH.
Formiranje (S)-dimetil (3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metilfosfonata (56a)
[1574] U rastvor 2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[5,4-b]piridin-3-il]-5-fluoro-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 1c, (2.00 g, 3.99 mmol) u suvom toluenu dodate su molekularne rešetke od 4 angstrema i metoksifosfonoiloksimetan (0.97 g, 0.81 mL, 8.78 mmol). Uz mešanje pod azotom, u porcijama je dodavan paraformaldehid (0.90 g, 9.98 mmol). Smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 90 minuta. Reakcija je hlađena do sobne temperature, razblažena vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 0-10% MeOH/CH2Cl2gradijenta da bi se dobilo 2.0 g željenog proizvoda. LCMS RT = 4.47 (M+H) 623.3.
Formiranje (S)-dimetil (3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metilfosfonata (690)
[1575] U rastvor 2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-N-[(3S)-1-(dimetoksifosforilmetil)-3-piperidil]-5-fluoro-pirimidin-4-amina, 56a, (1.00 g, 1.61 mmol) u MeOH (40 mL) dodat je natrijum metanolat (20 mL 25 %tež./zapr., 92.55 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Sve isparljive materije su uklonjene na sniženom pritisku i dobijeni ostatak je razblažen vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovan dva puta sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu upotrebom 0-10% MeOH:CH2Cl2gradijenta da bi se dobilo 270 mg bele čvrste supstance. 1H NMR (300.0 MHz, DMSO) δ 12.33 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 2H) i 1.47 - 1.35 (m, 1H) ppm;
LCMS RT = 3.84 (M+1) 469.47.
Referentna šema 57
(a) pirazol-1-karboksamidin hidrohlorid,<1>Pr2NEt, 4A rešetke, toluen, 90°C (b) NaOMe, MeOH.
Formiranje ((S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-karboksimidamida (57a)
[1576] U rastvor pirazol-1-karboksamidin hidrohlorida (0.12 g, 0.80 mmol) i 2-[5-hloro-1-(ptolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 1c, (0.40 g, 0.80 mmol) u DMF (0.9 mL) dodat je iPr2NEt (0.14 mL, 0.80 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Smeša je razblažena u vodi, filtrirana, isprana dodatnom vodom, zatim etrom. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 5-20% MeOH/CH2Cl2gradijenta (proizvod se eluira sa 20% MeOH) da bi se dobilo 190 mg željenog proizvoda.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 2H), 8.33 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, J = 9.0 Hz, 6H), 3.87 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.03 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 24.5, 13.9 Hz, 2H); LCMS RT = 3.07 (M+1) 543.34.
Formiranje (S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)piperidin-1-karboksimidamida (881)
[1577] U rastvor (3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]amino]piperidin-1-karboksamidina, 57b, (0.18 g, 0.32 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je natrijum metanolat (3 mL 25 %tež./zapr., 13.88 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 5 min, smeša je koncentrovana in vacuo do svetlo žute čvrste supstance. Sirovi ostatak je prečišćen preko preparativne HPLC (MeOH/1% vodeni rastvor HCl) da bi se dobio željeni proizvod.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 3H), 4.29 (s, 1H), 4.08 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3 .16 - 2.95 (m, 2H), 2.17 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.57 (m, 2H); LCMS RT = 2.03 (M+1) 389.27.
Referentna šema 58
(a) 3-bromoprop-1-en, Zn u prahu, DMF (b) 5-hloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, Pd(Ph3P)4, Na2CO3, acetonitril, voda, 120°C, mikrotalasno zračenje, (c) OsO4, piridin, 4-metilmorfolin-N-oksid, terc-butanol, voda, THF, 120°C (d) NaOMe, MeOH.
Formiranje (3S)-t-alil-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksanola (58a)
[1578] U rastvor (3S)-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]cikloheksanona, 29b, (0.60 g, 2.46 mmol) i 3-bromoprop-1-ena (0.43 mL, 4.92 mmol) u DMF dodat je Zn u prahu (0.32 g, 4.92 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Smeša je razblažena u vodenom zasićenom rastvoru NH4Cl, ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane dva puta fiziološkim rastvorom, sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta 0-50% EtOAc/heksana da bi se dobilo 553 mg željenog proizvoda, 58a, kao ulje. LC/MS – dva pika koji su odgovarajući za dva diastereomerna proizvoda: 286.4 (M+H), RT = 3.41 i 3.78.
Formiranje (1R,3S)-1-alil-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksanola i (1R,3S)-1-alil-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksanola (58b i 58c)
[1579] U mikrotalasnoj epruveti sipan je 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin (0.57 g, 1.32 mmol) i (3,S)-1-alil-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]cikloheksanol, 58a, (0.32 g, 1.10 mmol) u acetonitrilu (12 mL) i Na2CO3(1.65 mL 2 M vodenog rastvora, 3.31 mmol). Smeša je deoksigenovana azotom u trajanju od 15 min. U smešu je dodat tetrakis trifenil fosfin paladijum (0) (0.03 g, 0.02 mmol). Reakcija je hermetički zatvorena u zagrevana do 120°C u trajanju od 20 min. Smeša je razblažena fiziološkim rastvorom, ekstrahovana dva puta sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu upotrebom gradijenta 10-60% EtOAc/heksana da bi se dobila dva diastereomera:
Diastereomer 1 (polarnija tačka - 58c): LCMS RT = 4.45 min, (M+H) = 556.48 Diastereomer 2 (manje polarna tačka - 58b): LCMS RT = 4.48 min (M+H) = 556.48
Formiranje 3-((1R,3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)propan-1,2-diola (58d)
[1580] U rastvor (3S)-1-alil-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksanola, 58c, (0.30 g, 0.54 mmol) u 2-metil-2-propanolu (9.23 mL), THF (3.69 mL) i vodi (1.85 mL) dodat je piridin (0.09 mL, 1.08 mmol) i osmijum tetroksid (0.27 mL 2.5 %tež./zapr., 0.03 mmol) i 4-metilmorfolin N-oksid (0.07 mL, 0.65 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 20 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena u vodeni zasićeni rastvor natrijum bisulfita i ekstrahovana dva puta sa 20% izopropanolom/CH2Cl2. Kombinovane organske faze su isprane sa još zasićenog rastvora natrijum bisulfita, sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu upotrebom gradijenta 5-10% Me-OH/CH2Cl2da bi se dobilo 175 mg željenog proizvoda kao racemska smeša, 58d.
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.77 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.23 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 7.6, 13.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H) i 1.57 - 1.46 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 4.31 (M+H) 590.5.
Formiranje 3-((1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)propan-1,2-diola (718)
[1581] U rastvor 3-((1R, 3,S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)propan-1,2-diola, 58d, (0.11 g, 0.18 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je natrijum metanolat (2 mL 25 %tež./zapr. rastvora, 9.26 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 20 min, reakciona smeša je razblažena vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana dva puta sa 20% IPA/CH2Cl2. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Prečišćavanje preko hromatografije na silika gelu upotrebom gradijenta 5-20% MeOH: CH2Cl2da bi se dobilo 56 mg bele čvrste supstance.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.71 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.8, 4.5 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 3.8, 10.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H) i 1.59 - 1.45 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 3.71 (M+1) 436.48.
Referentna šema 59
(a) benziloksifosfonoiloksimetilbenzen, trietilamin, 95°C, mikrotalasno zračenje, (b) NaOMe, MeOH.
Formiranje dibenzil (1S, 3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksilfosfonata i dibenzil (1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksilfosfonata (59a i 59b)
[1582] U rastvor (3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]amino]cikloheksanona, 28a, (0.40 g, 0.78 mmol) u benziloksifosfonoiloksimetilbenzenu (2.58 mL, 11.67 mmol) dodat je trietilamin (0.22 mL, 1.56 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 95°C u trajanju od 15 časova. Smeša je razblažena vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc, ponovo isprana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Organska faza je sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo do bele čvrste supstance. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu upotrebom gradijenta 0-10% MeOH/CH2Cl2da bi se dobilo 518 mg smeše diastereomera, koja sadrži izvesnu količinu benziloksifosfonoilmetilbenzena. Smeša je korišćena bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku. LCMS RT = 4.6 (M+H) 776.32.
Formiranje dimetil (1S,3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksilfosfonata i dimetil (1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksilfosfonata (741, 742)
[1583] U rastvor (1R, 3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]amino]-1-dibenziloksifosforil-cikloheksanola i (1S, 3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(ptolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-dibenziloksi u MeOH dodat je natrijum metanolat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 15 min, reakciona smeša je razblažena vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana dva puta sa 20% IPA/CH2Cl2. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu upotrebom 0-5% MeOH:CH2Cl2da bi se eluirale nečistoće, 5%-10% da bi se eluirale dve tačke sa dna.
Diastereomer 1 [741]:<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.32 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.73 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 6H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.50 (m, 6H); LCMS RT = 3.82 (M+1) 470.5.
Diastereomer 2 [742]:<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.30 (s, 1H), 8.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 1H), 3.71 (d, J= 3.1 Hz, 3H), 3.68 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.18 (m, 1H); LCMS RT = 3.70 (M+1) 470.5.
Referentna šema 60
Formiranje Etil 2-((1R,3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)etanoata (60a)
[1584] Cink u prahu (1.61 g, 24.62 mmol) je zagrevan pištoljem za zagrevanje pod N2. Dodat je THF (8.0 mL), zatim je dodat rastvor hloro(trimetil)silana (0.63 mL, 4.93 mmol) u THF (8.0 mL) i mešan u trajanju od 15 min na sobnoj temperaturi, a zatim zagrevan do refluksa. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor etil 2-bromoacetata (2.73 mL, 24.62 mmol) u THF (6.0 mL) je lagano dodat u smešu cinka. Zatim, dodat je rastvor (3S)-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]cikloheksanona, 29b, (2.00 g, 8.21 mmol) u THF (6.0 mL). Smeša je refluksovana u trajanju od 2 časa i zatim koncentrovana in vacuo. Dodati su EtOAc i vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i proizvod je ekstrahovan sa dodatnom količinom EtOAc (3x), sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (Heksani:EtOAc) odvojilo je 2 proizvoda. Prvi pik je bio 60a (2.05 g, 6.18 mmol, 75%). LCMS+: 332.20 na 3.57 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiselina).
Formiranje Etil 2-((1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)etanoata (60c)
[1585] U rastvor 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina (0.31 g, 0.72 mmol) u acetonitrilu (6.0 mL) dodat je etil 2-((1R, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksi-cikloheksil)etanoat, 60a, (0.20 g, 0.60 mmol) i rastvor je degaziran pod N2. Dodat je Na2CO3(0.90 mL 2 M, 1.81 mmol), a zatim Pd(PPh3)4(0.10 g, 0.09 mmol). Reakcija je hermetički zatvorena i zagrevana u mikrotalasnoj na 120°C u trajanju od 30 min. Materijal je koncentrovan pod sniženim pritiskom, zatim razblažen u EtOAc i vodenom zasićenom rastvoru NaHCO3, zatim ekstrahovan sa dodatnom količinom EtOAc (3x), sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Materijal je razblažen u DCM i hromatografija na silika gelu (Heksani:EtOAc) dala je 217 mg proizvoda 60c. LC MS+: 602.49 na 4.62 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiselina).
Formiranje 2-((1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)sirćetne kiseline (60d)
[1586] U rastvor etil 2-((1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)etanoata, 60c, (0.14 g, 0.22 mmol) u THF (5.0 mL) dodat je LiOH (1.12 mL 1 M vodenog rastvora, 1.12 mmol). Reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj na 130°C u trajanju od 30 min, neutralizovana sa HCl (0.56 mL 2 M, 1.12 mmol) i koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena u toluenu i koncentrovana (2x) da bi se dobilo 60d koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. LC MS+: 420.30 na 3.05 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiselina).
Formiranje 2-((1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)-N-metiletanamida (751)
[1587] U rastvor 2-((1R, 3S)-3-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)sirćetne kiseline, 60d, (0.032 g, 0.076 mmol) u MeCN (1.6 mL) i DMF (1.6 mL) dodat je HATU (0.058 g, 0.152 mmol), metanamin (0.154 mL 2 M rastvora, 0.305 mmol) i iPr2NEt (0.053 mL, 0.305 mmol). Reakcija je zagrevana do 60°C preko noći i zatim koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (voda/HCl:MeOH). Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo 29 mg 751 kao HCl so.
Referentna šema 61
Formiranje Etil 2-((1S,3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)propanoata (61b).
(Korak A):
[1588] Cink u prahu (1.21 g, 18.47 mmol, 3 ekv.) je zagrevan toplotnim pištoljem pod N2. Dodat je THF (6.0 mL), zatim rastvor hloro(trimetil)silana (0.47 mL, 3.69 mmol) u THF (6.0 mL) i mešan je 15 min na sobnoj temperaturi, zatim zagrevan do refluksa i hlađen. Rastvor etil 2-bromopropanoata (3.34 g, 18.47 mmol) i (3S)-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]cikloheksanona (61a) (1.50 g, 6.16 mmol) u THF (6.0 mL) dodat je lagano u smešu cinka. Ova smeša je refluksovana 2 časa i zatim koncentrovana in vacuo. Dodati su EtOAc i vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x), sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (Heksani:EtOAc) odvojilo je 2 proizvoda. Prvi proizvod je eluiran na 20-35% etil acetata i drugi proizvod je eluiran na 35-40%. Frakcije drugog proizvoda su koncentrovane in vacuo da bi se dobilo 760 mg 61b. LCMS+: 346.23 na 3.35 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiselina).
Formiranje Etil 2-((1S, 3S)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)propanoata (61c).
[1589] U rastvor 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina (0.21 g, 0.38 mmol) u acetonitrilu (3.6 mL) dodat je etil 2-((1S, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)propanoat (61b) (0.12 g, 0.35 mmol) i degaziran je pod N2. Dodat je Na2CO3(0.52 mL 2 M vodenog rastvora, 1.041 mmol), a zatim Pd(PPh3)4(0.06 g, 0.052 mmol). Reakcija je hermetički zatvorena i zagrevana u mikrotalasnoj na 120°C u trajanju od 30 min. Materijal je koncentrovan pod sniženim pritiskom i zatim razblažen u EtOAc i vodenom zasićenom rastvoru NaHCO3, zatim ekstrahovan sa dodatnom količinom EtOAc (3x). Kombinovane organske faze su sušene (Na2SO4) i koncentrovane in vacuo. Materijal je razblažen u CH2Cl2i hromatografija na silika gelu (Heksani:EtOAc) dala je proizvod 200 mg 61c. LCMS+: 600.35 na 4.22 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiselina).
Formiranje 2-((1S, 3S)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)propionske kiseline (61d).
[1590] U rastvor etil 2-((1S, 3S)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)propanoata (61c) (0.20 g, 0.33 mmol) u THF (3 mL) dodat je LiOH (3 mL 1 M vodenog rastvora, 3.0 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša tokom 2 dana na sobnoj temperaturi, zatim je neutralizovana sa HCl (1.5 mL 2M, 3.0 mmol) i koncentrovana do sušenja, razblažena u toluenu i ponovo koncentrovana (2x) da bi se dobilo 61d koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. LCMS+: 418.32 na 2.62 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiselina).
Formiranje (4R, 5S, 7S)-7-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-4-metil-1-oksa-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (967).
[1591] U rastvor 2-[(1S, 3S)-3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]-1-hidroksi-cikloheksil]propionske kiseline (61d) (0.095 g, 0.228 mmol) u toluenu (5 mL) i trietilaminu (0.048 mL, 0.341 mmol) dodat je (azido(fenoksi)fosforil)oksibenzen (0.059 mL, 0.273 mmol). Reakcija je zagrevana do 120°C u hermetički zatvorenoj epruveti preko noći. Reakcija je koncentrovana in vacuo i prečišćena pomoću reverzo fazne HPLC (voda/HCl:MeOH) da bi se odvojili diastereomeri. Da bi se uklonila količina u tragovima preostalog početnog materijala, prvi pik je razblažen u MeOH (1 mL) i propušten kroz PL-HCO3 MP SPE kertridž da bi se dobila slobodna baza. Ovaj materijal je zatim posoljen (HCl u vodi) i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 16 mg 967 kao HCl so.
Referentna šema 62
Formiranje (S)-etil 2-(3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksiliden)etanoata (62a).
[1592] U rastvor (3S)-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]cikloheksanona (29b) (2.00 g, 8.21 mmol) u toluenu (40 mL) dodat je etil 2-trifenilfosforanilidenacetat (4.29 g, 12.31 mmol). Reakcija je refluksovana preko noći i zatim koncentrovana in vacuo i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu (Heksani:EtOAc). Željeni proizvod je eluiran na 15% etil acetata. Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo 2.57 g 62a.
LCMS+: 314.18 na 3.75 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiselina).
Formiranje Etil 2-((3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-(nitrometil) cikloheksil)etanoata (62b)
[1593] U rastvor (S)-etil 2-(3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksiliden)etanoata, 62a, (2.58 g, 8.22 mmol) u nitrometanu (44.53 mL, 822.3 mmol) dodat je 1,1,3,3-tetrametilguanidin (1.55 mL, 12.33 mmol). Reakcija je refluksovana preko noći, zatim koncentrovana in vacuo i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu (Heksani: EtOAc), zatim je izvršena druga hromatografija (CH2Cl2:20% MeOH u CH2Cl2). Frakcije koje sadrže čisti proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo 1.8 g 62b LCMS+: 375.32 na 3.64 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiselina).
Formiranje (7S)-7-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (62c)
[1594] U rastvor etil 2-((3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-(nitrometil)cikloheksil)etanoata, 62b, (1.60 g, 4.27 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je Raney nikl (0.03 g, 0.43 mmol). Reakcija je mućkana na Parr aparatu na 40 psi H2preko noći. Reakcija je filtrirana, koncentrovana in vacuo i prečišćena hromatografijom na silika gelu (CH2Cl2:20% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobilo 155 mg 62c. LCMS+: 299.13 na 2.87 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiselina).
Formiranje (7S)-7-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (62d).
[1595] U rastvor 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina (0.083 g, 0.195 mmol) u acetonitrilu (1.6 mL) dodat je (7S)-7-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-2-azaspiro[4.5]dekan-3 -on (62c) (0.053 g, 0.177 mmol) i degaziran je pod N2. Dodat je vodeni rastvor Na2CO3(0.266 mL 2 M rastvora, 0.5320 mmol), a zatim Pd(PPh3)4(0.031 g, 0.027 mmol). Reakcija je hermetički zatvorena i zagrevana u mikrotalasnoj na 120°C u trajanju od 30 min, zatim koncentrovana in vacuo. Materijal je razblažen u CH2Cl2i izvršena je hromatografija na silika gelu upotrebom gradijenta heksana:EtOAc, zatim 20% MeOH u CH2Cl2. Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo 91 mg 62d. LCMS+: 569.26 na 4.20 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiselina).
Formiranje (7S)-7-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (969).
[1596] U rastvor (7S)-7-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona, 62d, (0.091 g, 0.159 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je NaOMe (2 mL 25 %tež./zapr., 9.255 mmol). Reakcija je mešana 0.5 časova i zatim je koncentrovana in vacuo. Materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (voda/HCl:MeOH) da bi se dobila smeša diastereomera. Frakcije koje sadrže čisti proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo 50 mg HCl soli 969.
Referentna šema 63
Formiranje etil 2-((1S,3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil) etanoata (63a)
[1597] Cink u prahu (1.61 g, 24.62 mmol) je zagrevan sa toplotnim pištoljem pod N2. Dodat je THF (8.0 mL), zatim je dodat rastvor hloro(trimetil)silana (0.63 mL, 4.93 mmol) u THF (8.0 mL) i mešan 15 min na sobnoj temperaturi, zatim zagrevan do refluksa i hlađen. Rastvor etil 2-bromoacetata (2.73 mL, 24.62 mmol) u THF (6.0 mL) lagano je dodat u smešu cinka, zatim je dodat rastvor (3S)-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]cikloheksanona, 29b, (2.00 g, 8.21 mmol) u THF (6.0 mL). Smeša je refluksovana 2 časa i zatim koncentrovana in vacuo. Dodati su EtOAc i vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i proizvod je ekstrahovan sa dodatnom količinom EtOAc (3x), sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (Heksani:EtOAc) odvojilo je 2 proizvoda. Frakcije koje sadrže drugi (manji) pik su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo 470 mg 63a. LCMS+: 332.13 na 3.2 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiselina).
Formiranje (5S,7S)-7-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-oksa-3-azaspiro[4.5] dekan-2-ona (63b).
[1598] U rastvor etil 2-((1S, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)etanoata, 63a, (0.40 g, 1.20 mmol) u suvom MeOH (6 mL) dodat je hidrazin (0.75 mL, 23.4 mmol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovana pod strujom N2. Reakcija je razblažena sa HCl (20 mL 1M rastvora, 20 mmol) sve dok nije postala kisela i hlađena do 0° - 5°C. Zatim je lagano dodat NaNO2(1.44 mL 1M rastvora, 1.44 mmol). Dodata je smeša 1:1 benzena:CHCl3(20 mL) i smeša je mešana. Organski sloj je odvojen i lagano dodavan u refluksujući benzen. Ovo je refluksovano u trajanju od 0.5 časova i zatim koncentrovano. Hromatografija na silika gelu (CH2Cl2:20% MeOH u CH2Cl2) dala je 92 mg čistog proizvoda 63b. LCMS+: 301.15 na 2.76 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiselina).
Formiranje (5S,7S)-7-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3-metil-1-oksa-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (63c)
[1599] Rastvor (5S,9S)-9-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]-1-oksa-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona, 63b, (0.049 g, 0.163 mmol) u DMF (8.2 mL) je hlađen do 0°C. Dodat je NaH (0.010 mg, 0.244 mmol), a zatim MeI (0.011 mL, 0.179 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakcija je ugašena vodom i koncentrovana in vacuo. Dodat je vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x), ispran fiziološkim rastvorom, sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Materijal je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu (CH2Cl2:20% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio 63b. LCMS+: 315.19 na 2.83 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiseline).
Formiranje (5S,7S)-7-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3-metil-1-oksa-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (63d)
[1600] U rastvor 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina (0.031 g, 0.0724 mmol) u acetonitrilu (0.570 mL) dodat je (5S, 7S)-7-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3-metil-1-oksa-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona, 63c, (0.019 g, 0.060 mmol) i degaziran pod N2. Dodat je Na2CO3(0.091 mL 2 M, 0.1810 mmol), a zatim Pd(PPh3)4(0.010 g, 0.009 mmol). Reakcija je hermetički zatvorena i zagrevana u mikrotalasnoj na 120°C u trajanju od 30 min. Smeša je zatim koncentrovana in vacuo. Materijal je razblažen u CH2Cl2i hromatografija na silika gelu (Heksani:EtOAc zatim 20% MeOH u CH2Cl2) dala je proizvod 63d. LCMS+: 585.25 na 4.17 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/ciklusu, mravlja kiselina).
(5S,7S)-7-(2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3-metil-1-oksa-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (971)
[1601] U rastvor (5S,7S)-7-(2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-3-metil-1-oksa-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona, 63d, (0.035 g, 0.060 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je NaOMe (2 mL 25 %tež./zapr., 9.255 mmol). Smeša je mešana 30 min, zatim je koncentrovana in vacuo i prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC (voda/HCl:MeOH). Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane in vacuo da bi se dobio proizvod 971 kao HCl so.
Referentna šema 64
Formiranje (3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]amino]cikloheksanona (64a)
[1602] U mikrotalasnu epruvetu je sipan 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin (2.13 g, 4.93 mmol) i (3S)-3-[(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]cikloheksanon u DME (22.2 mL) i vodeni rastvor Na2CO3(5.13 mL 2 M rastvora, 10.26 mmol). Smeša je deoksigenovana azotom u trajanju od 20 min. U reakcionu smešu dodat je tetrakis trifenilfosfan paladijum (0.47 g, 0.41 mmol). Reakcija je hermetički zatvorena i zagrevana do 120°C u trajanju od 30 min. Reakcija je razblažena etil acetatom (40 mL), filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje preko hromatografije na silika gelu upotrebom gradijenta 10-80% EtOAc/ heksana dalo je (3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]cikloheksanon, 64a.
Formiranje (3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]amino]-1-trimetilsililoksi-cikloheksankarbonitrila (64b)
[1603] U rastvor (3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]amino]cikloheksanona, 64a, (0.58 g, 1.13 mmol) u CH2Cl2(20 mL) dodat je dijodocink (0.36 g, 1.13 mmol) i trimetilsililformonitril (0.30 mL, 2.26 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je refluksovana preko noći. Smeša je prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobilo 600 mg (3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-trimetil-sililoksi-cikloheksankarbonitrila, 64b.
Formiranje (1S,3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-hidroksicikloheksankarboksilne kiseline (64c)
[1604] (3S)-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-trimetilsililoksi-cikloheksankarbonitril, 64b, (0.57 g, 0.93 mmol) je zagrevan u HCl (20 mL 12 M rastvora, 240.0 mmol) na 80°C u hermetički zatvorenoj epruveti preko noći. Rastvarač je isparavan i sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo 200 mg (1S, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-hidroksi-cikloheksankarboksilne kiseline, 64c.
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.70 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.37 - 4.57 (m, 49H), 3.38 - 3.26 (m, 26H), 2.42 (dd, J= 13.3, 4.2 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 18.1, 8.6 Hz, 3H); LCMS: 406.35 (M+1).
Formiranje (1S, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-N-etil-1-hidroksi-cikloheksankarboksamida (779)
[1605] (1S, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-1-hidroksi-cikloheksankarboksilna kiselina, 64c, (0.040 g, 0.090 mmol) je rastvorena u DMF (3 mL), zatim je dodat iPr2NEt (0.047 mL, 0.271 mmol) i etanamin (0.135 mL 2 M rastvora, 0.271 mmol), a zatim HATU (0.080 g, 0.210 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi još 2 časa. Rastvor je isparavan i proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo 10 mg (1S, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il]amino]-N-etil-1-hidroksi-cikloheksankarboksamida, 779.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.48 (s, 2H), 8.34 (dd, J = 23.7, 3.9 Hz, 3H), 4.99 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 4.88 (s, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 32H), 3.44 - 2.95 (m, 4H), 2.29 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 3H), 2.11 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.80 (m, 7H), 1.76 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 4H); LCMS: 433.42 (M+1).
Referentna šema 65
Formiranje 3-amino-2-hidroksi-cikloheksankarboksilne kiseline (65a)
[1606] 2-Hidroksi-3-nitro-benzoeva kiselina (5.0 g, 27.3 mmol) je mešana sa HCl (125 mL 0.5 M, 62.5 mmol) i dioksoplatinom (1.0 g, 4.4 mmol) u hidrogenizacionoj boci. Smeša je postavljena na Parr mućkalicu (50 psi H2) u trajanju od 24 časa. Katalizator je filtriran i ispran vrelom H2O. Filtrat je isparavan da bi se dobila 3-amino-2-hidroksicikloheksankarboksilna kiselina kao smeša stereoizomera koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje 3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-cikloheksankarboksilne kiseline (65b)
[1607] Rastvor 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)-pirolo[2,3-b]piridina, 65a, (0.30 g, 0.64 mmol), 3-amino-2-hidroksi-cikloheksankarboksilne kiseline (0.19 g, 0.97 mmol), iPr2NEt (0.45 mL, 2.58 mmol) u DMF (23.2 mL) je zagrevan u mikrotalasnoj na 130°C u trajanju od 10 min. Rastvarač reakcione smeše je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo 240 mg 3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-cikloheksankarboksilne kiseline, 65b, kao smeša stereoizomera.
Formiranje 3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-N-etil-2-hidroksi-cikloheksankarboksamida (65c)
[1608] 3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-cikloheksankarboksilna kiselina, 65b, (0.100 g, 0.179 mmol) je rastvorena u DMF (2 mL) i dodati su iPr2NEt (0.124 mL, 0.714 mmol) i etanamin hidrohlorid (0.029 g, 0.357 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim je HATU (0.081 g, 0.214 mmol) dodat u rastvor na sobnoj temperaturi. Posle 30 min, dodat je EtOAc i smeša je isprana sa 1 N HCl, vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl i fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje 3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il] amino]-N-etil-2-hidroksicikloheksankarboksamida (815)
[1609] 3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-N-etil-2-hidroksicikloheksankarboksamid, 65c, je tretiran sa NaOMe u MeOH. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-[[2-(5-hloro-1Hpirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-N-etil-2-hidroksicikloheksankarboksamid kao smeša stereoizomera. LCMS: 433.35 (M+1).
Referentna šema 66
Formiranje Metil-1-metilcikloheks-2-en-1-karboksilata (66a)
[1610] U hladan (0°C) rastvor sveže destilovanog N-izopropilpropan-2-amina (4.20 mL, 29.96 mmol) u THF (150 mL) pod argonom ukapavanjem je dodat nBuLi (12.65 mL 2.2 M rastvora, 27.82 mmol). Posle 15 min rastvor je hlađen do -78°C i dodat je suvi HMPA (4.84 mL, 27.82 mmol). Smeša je mešana 30 min na -78°C i zatim je dodat metil cikloheksen-1-karboksilat (3.00 g, 21.40 mmol). Posle mešanja dodatnih 10 min, dodat je metil jodid (2.00 mL, 32.10 mmol). Rastvor je zatim ostavljen da se zagreva do -5°C tokom 2 časa. Vodeni zasićeni rastvor NH4Cl je sipan u narandžastu smešu. Posle razblaženja sa heksanima i ispiranja fiziološkim rastvorom, organski sloj je sušen preko Na2SO4i pažljivo isparavan do 3.3 g metil 1-metilcikloheks-2-en-1-karboksilata, 66a, koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.77 (dt, J = 10.1, 3.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 3H), 2.16 (ddd, J= 12.9, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 2H), 1.49 -1.37 (m, 1H), 1.32 - 1.14 (m, 3H).
Formiranje racemskog cis-metil 5-metil-7-oksabiciklo[4.1.0]heptan-5-karboksilata (66b)
[1611] Metil 1-metilcikloheks-2-en-1-karboksilat, 66a, (3.30 g, 21.40 mmol) je tretiran sa 3-hloroperoksibenzoevom kiselinom (7.39 g, 42.80 mmol) u CH2Cl2(75 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Rastvor je bio bistar, ali beli talog je zabeležen posle 1 časa.
Dobijena bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana heksanima, i filtrat je razblažen sa EtOAc i ispran vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, a zatim fiziološkim rastvorom. Organska faza je zatim sušena preko Na2SO4, koncentrovana in vacuo i sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent Heksana/Etil acetata 100/0 do 10/1) da bi se dobila dva proizvoda. Manje polarna tačka je bezbojno ulje, kojoj je preko 1H NMR dodeljen cismetil 5-metil-7-oksabiciklo[4.1.0]heptan-5-karboksilat (1.2 g) i druga frakcija je bela čvrsta supstanca, koja je trans-metil -5-metil-7-oksabiciklo[4.1.0]heptan-5-karboksilat (2.2 g).
Racemski cis-izomer (66b): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.67 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.23 -3.12 (m, 1H), 3.08 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.78 (m, 2H), 1.68 (dtd, J= 9.7, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 1.49 - 1.27 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 3H), 1.06 (ddd, J= 9.1, 7.4, 3.2 Hz, 1H).
Formiranje racemskog metil -3-azido-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilata (66c)
[1612] Racemski cis-metil-5-metil-7-oksabiciklo[4.1.0]heptan-5-karboksilat, 66b, (2.2 g, 12.93 mmol) dodat je u posudu koja sadrži MeOH (90 mL) i H2O (10 mL) pod atmosferom azota. U reakcionu smešu su zatim dodati NH4Cl (1.38 g, 0.90 mL, 25.86 mmol) i NaN3(2.52 g, 38.79 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 16 časova. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ulje je apsorbovano u H2O i ekstrahovano sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom i sušene preko Na2SO4. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 900 mg racemskog racemic metil-3-azido-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilata.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.74 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.64 - 3.43 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 9.7, 4.8, 2.9 Hz, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.32 - 1.03 (m, 3H).
Formiranje racemic metil-3-amino-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilata (66d)
[1613] Rastvor racemskog metil-3-azido-2-hidroksi-1-metil-cikloheksan-karboksilata, 66c, (0.90 g, 4.22 mmol) u smeši MeOH (50 mL) i AcOH (10 mL) je mešan pod atmosferom vodonika (balon) u prisustvu paladijuma (0.50 g, 0.47 mmol) preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana sa MeOH. Kombinovani filtrati su isparavani da bi se dobio metil-3-amino-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilat kao ulje. Dodat je Et2O i dobijena so sirćetne kiseline je mešana 0.5 časova i zatim je filtrirana da bi se dobilo 1.0 g racemske soli metil-3-amino-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilat sirćetne kiseline kao bela čvrsta supstanca.
Formiranje racemskog Metil-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilata (66e)
[1614] U rastvor 2,4-dihloro-5-fluoro-pirimidina (0.43 g, 2.58 mmol) i racemske soli metil-3-amino-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilat sirćetne kiseline, 66d, (0.58 g, 2.35 mmol) u THF (10 mL) i MeOH (8 mL) na sobnoj temperaturi dodat je iPr2NEt (1.23 mL, 7.04 mmol). Posle mešanja reakcije preko noći na sobnoj temperaturi, rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Heksani/EtOAc 100/0 do 0/100, Rf=0.7 u Heksanima/EtOAc 2/1) da bi se dobilo 650 mg racemskog metil-3-[(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilata, 66e, kao bela čvrsta supstanca. LCMS: 318.16 (M+1).
Formiranje racemskog Metil-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b] piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilata (66f)
[1615] U rastvor racemskog metil-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilata, 66e, (0.65 g, 2.05 mmol) i 5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina (1.32 g, 3.05 mmol) u THF (20 mL) dodat je vodeni rastvor Na2CO3(3.52 mL 2 M rastvora, 7.04 mmol). Rastvor je degaziran sa N2u trajanju od 20 minuta. Dodat je tetrakis trifenilfosfan paladijum (0) (0.14 g, 0.12 mmol) i smeša je refluksovana preko noći. LCMS je pokazala dobru konverziju, ali je ostala izvesna količina početnih materijala. Dodato je još degaziranog 2 N Na2CO3, a zatim sledeća porcija tetrakis trifenilfosfan paladijuma (0.14 g, 0.12 mmol). Reakcija je refluksovana još 4 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko Na2SO4. Posle isparavanja rastvarača sirova smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu (Heksani/EtOAc 100/0 do 0/100) da bi se dobilo 1.0 g racemskog metil-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-1-metilcikloheksankarboksilata, 66f. LCMS: 588.26 (M+1).
Formiranje (1S, 2S, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilne kiseline (928)
[1616] Racemski metil-3-[[2-[5-hloro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluoropirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilat, 66f, (0.100 g, 0.170 mmol) je rastvoren u MeOH (1 mL) i THF (1 mL) i tretiran vodenim rastvorom LiOH (0.24 mL 1 M rastvora, 0.24 mmol) i reakcija je zagrevana do refluksa preko noći. Reakcija je hlađena do sobne temperature i dobijeni materijal je direktno prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo 20 mg racemske 3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilne kiseline. Enantiomeri racemskog materijala su odvojeni pomoću hiralnog SFC prečišćavanja da bi se dobilo 6 mg (1R, 2R, 3R)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-1-metilcikloheksankarboksilne kiseline i 6 mg (1S, 2S, 3S)-3-[[2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-1-metil-cikloheksankarboksilne kiseline. LCMS: 420.36 (M+1).
Referentna šema 67
(a) Pd/C (vlažan, Degussa), vodonik, EtOH (b) 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin,<i>Pr2NEt, THF, refluks (c) LiOH, THF/voda, 50°C (d) DPPA, Et3N, THF, 85°C (e) 5-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, XPhos, Pd2(dba)3, K3PO4, 2-metilTHF, voda, 125°C (f)
Formiranje (1R, 3S)-etil 3-aminocikloheksankarboksilata (67b)
[1617] U rastvor (1R, 3S)-etil 3-(benziloksikarbonilamino)cikloheksan-karboksilata, 18b, (14.0 g, 45.9 mmol) u etanolu (3 mL) dodat je Pd/C (vlažan, Degussa (2.4 g, 2.3 mmol). Smeša je uklonjena i zatim mešana pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i dobijeni filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo ulje koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje (1R, 3S)-etil 3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilata (67c)
[1618] U rastvor (1R, 3S)-etil 3-aminocikloheksankarboksilata, 67b, (5.1 g, 24.1 mmol) i 2,4-dihloro-5,-fluoropirimidina (6.0 g, 36.0 mmol) u THF (60 mL) dodat je diizopropiletilamin (9.6 mL, 55.4 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Reakcija je hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-40% EtOAc/heksana) da bi se dobilo 6.7 g (1R, 3S)-etil 3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksan-karboksilata kao bela čvrsta supstanca: LCMS RT = 3.1 (M+H) 302.2.
Formiranje (1R,3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilne kiseline (67d)
[1619] U rastvor (1R, 3S)-etil 3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksankarboksilata, 67c, (20.0 g, 66.3 mmol) u THF (150 mL) dodat je rastvor LiOH hidrata (8.3 g, 198.8 mmol) u 100ml vode. Reakciona smeša je mešana na 50°C preko noći. U reakcionu smešu je dodat HCl (16.6 mL 12 M rastvora, 198.8 mmol) i EtOAc. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko MgSO4i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 17.5 g proizvoda koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 3H), 3.84 -3.68 (m, 3H), 2.59 (ddd, J = 11.5, 8.2, 3.6 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 1.99 - 1.76 (m, 5H), 1.63 - 1.34 (m, 6H), 1.32 - 1.15 (m, 4H).
Formiranje N-((1R, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksil)-pirolidin-1-karboksamida (67e)
[1620] Rastvor (1R, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksan-karboksilne kiseline, 67d, (8.2 g, 30.0 mmol), (azido(fenoksi)fosforil)oksibenzena (9.7 mL, 45.0 mmol) i trietilamina (5.8 mL, 42.0 mmol) u THF (200 mL) je degaziran pod azotom u trajanju od 15 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 85°C u trajanju od 30 minuta sve dok LC/MS nije pokazala potpunu potrošnju karboksilne kiseline, 67d. U reakcionu smešu dodat je pirolidin (7.5 mL, 90.0 mmol) i reakcija je zagrevana na 85°C dodatnih 15 min. Smeša je razblažena u fiziološki rastvor i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je odvojena, sušena preko MgSO4. Proizvod je izolovan (6.25 g) filtracijom posle delimičnog uklanjanja rastvarača in vacuo:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.09 (ddd, J = 26.9, 13.4, 5.6 Hz, 4H), 3.91 - 3.71 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 7H), 2.45 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.08 (dd, J = 22.1, 12.0 Hz, 4H), 1.96- 1.82 (m, 9H), 1.54 (dd, J= 18.6, 8.5 Hz, 2H), 1.22 - 1.01 (m, 6H).
Formiranje N-((1R, 3S)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)cikloheksil)pirolidin-1-karboksamida (67f)
[1621] Rastvor N-((1R, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksil)-pirolidin-1-karboksamida, 67e, (6.8 g, 20.0 mmol), 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina, 44a, (12.5 g, 30.0 mmol) i K3PO4(17.0 g, 80.0 mmol) u 2-metil THF (180 mL) i vodi (20 mL) je degaziran pod azotom u trajanju od 30 min. U smešu je dodat dicikloheksil-[2-(2,4,6-triizopropilfenil)fenil]fosfan (XPhos) (1.1 g, 2.4 mmol) i Pd2(dba)3(0.5 g, 0.5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u boci pod pritiskom na 125°C u trajanju od 2.5 časa. Reakciona smeša je je filtrirana kroz celit, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (8%MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo 11.5 g željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 9.0, 2.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 1H), 4.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 1H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.52 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 5H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.22-1.08 (m, 2H).
Formiranje N-((1R, 3S)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-ilamino)cikloheksil)pirolidin-1-karboksamida (895)
[1622] Rastvor N-((1R, 3S)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)cikloheksil)pirolidin-1-karboksamida, 67f, (11.5 g, 19.3 mmol) u THF (150 mL) dodat je natrijum metoksid (4.173 g, 19.31 mmol). Posle mešanja reakcione smeše u trajanju od 2 minuta, smeša je sipana u vodeni zasićeni rastvor NaHCO3. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko MgSO4i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10%MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo 6.5g željenog proizvoda. Proizvod je preveden u HCl so rastvaranjem u MeOH (100 mL) i dodavanjem 2.4 mL 12M HCl rastvora na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan 1 čas i HCl so se istaložila i filtrirana je da bi se dobilo 7.05g HCl soli:<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.36 (s, 2H), 9.05 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.41 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 5.92 (s, 3H), 4.24 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 7H), 2.07 (dt, J = 22.7, 11.5 Hz, 4H), 1.87 (t, J = 12.6 Hz, 4H), 1.77 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 7H), 1.65 - 1.13 (m, 8H).
Referentna šema 68
(a) TsCl, NaH, DMF, 45°C (b) metil jodid, K2CO3, DMF (c) brom, CHCl3, 0°C do sobne temperature (d) bis(pinakol)diboran, paladijum (II) dihloro bis(tricikloheksilfosfan), KOAc, 2-metil THF, 125°C (e) (R)-N-((1R, 3S)-3-((2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)cikloheksil)-3-fluoropirolidine-1-karboksamid, XPhos, Pd2(dba)3, K3PO4, 2-metil-THF, voda, 125°C
Formiranje 5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ola (68a)
[1623] U rastvor 5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ola (1.2 g, 7.9 mmol) u 80 mL DMF na 0°C dodat je toluenesulfonil hlorid (1.8 g, 9.5 mmol), a zatim NaH (0.8 g, 19.7 mmol, 60% tež./tež.). Reakcija je lagano zagrevana do 45°C posle 3 časa i mešana dodatnih 3 časa. Smeša je zatim koncentrovana in vacuo. Sirovo ulje je rastvoreno u 100 mL EtOAc i isprano vodom (2x50 mL) i fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (10% EtOAc/Heksani) da bi se dobilo 1.5 g željenog proizvoda.
Formiranje 5-fluoro-4-metoksi-1-tozil-1H-pirolo[2,3-6]piridina (68b)
[1624] U rastvor 5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ola, 68a, (0.70 g, 2.29 mmol) u DMF (25 mL) dodat je metil jodid (0.14 mL, 2.29 mmol) i K2CO3(0.32 g, 2.29 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 časa na temperaturi sredine. Reakcija je razblažena dejonizovanom vodom i EtOAc. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo 720 mg željenog proizvoda koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje 5-fluoro-4-metoksi-3-bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (68c)
[1625] U hladan (0°C) rastvor 5-fluoro-4-metoksi-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, 68b, (0.79 g, 2.45 mmol) u hloroformu (50 mL) dodat je brom (0.13 mL, 2.45 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3 časa i zatim lagano zagrevana do temperature sredine. Smeša je razblažena dejonizovanom vodom i ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana metilen hloridom i sušena preko natrijum sulfata. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena preko hromatografije na silika gelu (15-30% EtOAc/Heksani) da bi se dobilo 170 mg željenog proizvoda.
Formiranje 5-fluoro-4-metoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (68d)
[1626] U rastvor 5-fluoro-4-metoksi-3-bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, 68c, (0.17 g, 0.43 mmol) u 2-Me-THF (9 mL) u mikrotalasnoj bočici dodat je bis(pinakol)diboran (0.16 g, 0.64 mmol), a zatim kalijum acetat (0.23 g, 1.06 mmol) i paladijum (II) dihloro bis(tricikloheksilfosfan) (0.02 g, 0.02 mmol). Reakciona bočica je hermetički zatvorena i zračena mikrotalasima na 125°C u trajanju od 90 minuta. Smeša je filtrirana i prečišćena preko hromatografije na silika gelu (10-30% EtOAc/Heksani) da bi se dobilo 100 mg željenog proizvoda.
Formiranje (R)-3-fluoro-N-((1R, 3S)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-4-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil)pirolidin-1-karboksamida (1104):
[1627] U rastvor 5-fluoro-4-metoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, 68d, (0.100 g, 0.220 mmol) u 2-Me-THF (2 mL) dodat je (R)-N-((1R,3S)-3-((2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)cikloheksil)-3-fluoropirolidin-1-karboksamid (0.060 g, 0.170 mmol). Zatim su dodati kalijum fosfat (0.130 g, 0.600 mmol) i dejonizovana voda (0.5 mL) i rastvor je degaziran pod protokom azota u trajanju od 10 minuta. Zatim su dodati 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil (XPhos) (0.006 g, 0.012 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)-dipaladijum(0) (0.023 mg, 0.026 mmol) i rastvor je ponovo degaziran pod protokom azota u trajanju od 5 minuta. Bočica je hermetički zatvorena i zagrevana do 80°C u trajanju od 3 časa. Rastvor je hlađen do temperature sredine i filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovo ulje je ponovo rastvoreno u anhidrovanom THF (5 mL) i dodat je 2N rastvor LiOH (2 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 2 časa. Rastvor je hlađen do temperature sredine i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću preparativne HPLC dalo je 6 mg željenog proizvoda.
Referentna šema 69
(a) NaCN, LiClO4, CH3CN (b) 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin, Na2CO3, Pd(PPh3)4, dimetoksietan, 120°C (c) natrijum metoksid, MeOH
Formiranje 2-((1S, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksi-cikloheksil)-etan nitrila (69a)
[1628] Suspenzija 2-hloro-5-fluoro-N-[(3S)-1-oksaspiro[2.5]oktan-7-il]pirimidin-4-amina, 49c, (0.50 g, 1.94 mmol), NaCN (0.11 g, 2.33 mmol) i litijum perhlorata (0.25 g, 2.33 mmol) u CH3CN je zagrevana na 100°C u epruveti pod pritiskom u trajanju od 3 časa. Smeša je razblažena u EtOAc i organska faza je isprana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, sušena sa MgSO4, filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heksani) i dobijen je željeni proizvod:<1>H NMR (300.0 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.28 (qn, J = 4.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.16 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 3H), 1.46 - 1.28 (m, 2H) i 1.17 - 1.06 (m, 1H) ppm; LCMS RT = 2.15 (M+H) 285.34.
Formiranje 2-((1S, 3S)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)etan nitrila (69b)
[1629] Rastvor 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina, 44a, (0.23 g, 0.55 mmol), 2-((1S, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)-etan nitrila, 69a, (0.14 g, 0.50 mmol) i Na2CO3(0.75 mL 2M rastvora, 1.50 mmol) u dimetoksietanu (15 mL) je degaziran azotom u trajanju od 30 min. U reakcionu smešu je dodat paladijum; trifenilfosfan (0.03 g, 0.03 mmol) i nastavljeno je degaziranje rastvora u trajanju od 15 min. Reakciona smeša je zagrevana na 120°C u epruveti pod pritiskom u trajanju od 45min. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (40%EtOAc/Heksani) da bi se dobilo 150 mg željenog proizvoda: LCMS RT = 3.55 (M+H) 539.42.
2-((1S,3S)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)etan nitril (979)
[1630] U rastvor 2-((1S, 3S)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-1-hidroksicikloheksil)etan nitrila, 69b,(0.14 g, 0.26 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je natrijum metoksid (0.06 g, 0.26 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 2 minuta, reakciona smeša je razblažena u EtOAc i fiziološkom rastvoru. Odvojena organska faza je sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10%MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo 46 mg željenog proizvoda:<1>H NMR (300.0 MHz, MeOD) δ 8.65 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 2.0, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 8.0, 15.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.20 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.33 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H) ppm; LCMS RT = 2.31 (M+H) 385.45.
Referentna šema 70
(a) terc-butil N-(N-terc-butoksikarbonil-C-pirazol-1-il-karbonimidoil)karbamat, CH2Cl2(b) 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridin, Na2CO3, Pd(PPh3)4, dimetoksietan, 120°C (c) natrijum metoksid, THF, MeOH
Formiranje terc-butil (terc-butoksikarbonilamino)((1R,3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksilamino)metilenkarbamata (70b)
[1631] U rastvor (1S, 3R)-N1-(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)cikloheksan-1,3-diamina, 70a, (0.122 g, 0.500 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodat je terc-butil N-(N-terc-butoksikarbonil-C-pirazol-1-il-karbonimidoil)karbamat (0.155 g, 0.500 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i korišćena bez daljeg prečićavanja:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.51 (s, 3H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 5.01 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 4.28 - 4.18 (m, 4H), 2.48 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 10.3, 3.5 Hz, 3H), 1.52 (s, 24H), 1.50 (s, 25H), 1.24 - 1.10 (m, 8H); LCMS RT = 3.97 (M+H) 487.12.
Formiranje terc-butil N-[N-[(1R, 3S)-3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]karbamimidoil]-karbamata (70c)
[1632] Rastvor (Z)-terc-butil (terc-butoksikarbonilamino) ((1R, 3S)-3-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)cikloheksilamino) metilenkarbamata, 70b, (0.200 g, 0.411 mmol), 5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[2,3-b]piridina, 44a, (0.205 g, 0.493 mmol) i Na2CO3(0.616 mL 2M rastvora, 1.232 mmol) u dimetoksietanu (15 mL) je degaziran 30 min. U smešu je dodat paladijum trifenilfosfan (0.023 g, 0.021 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u epruveti pod pritiskom na 120°C u trajanju od 45 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentrovan in vacuo. Pokušano prečišćavanje dobijenog ostatka hromatografijom na silika gelu (10% MeOH/CH2Cl2) proizvelo je smešu koja sadrži većinom željeni proizvod koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja: LCMS RT = 2.30 (M+H) 641.02.
Formiranje 1-((1R, 3S)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)cikloheksil)guanidina (1143)
[1633] U rastvor terc-butil N-[N-[(1R, 3S)-3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo [2,3 -b]piridin-3 -il]pirimidin-4-il] amino] cikloheksil] karbamimidoil]karbamata, 70c, (0.100 g, 0.156 mmol) u THF (20 mL) dodat je natrijum metoksid (0.033 g, 0.156 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 1 minute, reakciona smeša je razblažena u EtOAc i vodenom zasićenom rastvoru NaHCO3. Organska faza je sušena preko MgSO4, filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 95mg željenog proizvoda. U 10 ml MeOH rastvora proizvoda dodat je hidrohlorid/IPA (0.031 mL 5 M rastvora, 0.156 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, nakon čega je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod, kao hidrohloridna so:<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.63 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.53 (m, 1H), 2.41 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 23.6, 11.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.28 (m, 2H); LCMS RT = 1.45 (M+H) 387.06.
Referentna šema 71
(a) DBU, metil 2-hlorooksazol-4-karboksilat, DMF, 75°C (b) LiOH, THF
Formiranje metil 2-((1R, 3S)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)cikloheksilamino)oksazol-4-karboksilata (71a)
[1634] U rastvor (1S, 3R)-N1-[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]cikloheksan-1,3-diamina, 44e, (0.089 g, 0.178 mmol) u DMF (1.5 mL) dodat je metil 2-hlorooksazol-4-karboksilat (0.031 g, 0.195 mmol), a zatim DBU (0.029 mL, 0.195 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zagrevana do 75°C i ostavljena da se meša u trajanju od 3 časa. Dodato je još 16 mg hlorooksazol estra i reakcija je zagrevana na 75°C preko noći. Smeša je razblažena u vodi i EtOAc. Slojevi su odvojeni i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko MgSO4, filtrirana i isparavana do sušenja. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20%MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo 28 mg željenog proizvoda: LCMS RT = 3.73 (M+1) 624.12.
Formiranje 2-((1R, 3S)-3-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)cikloheksilamino)oksazol-4-karboksilne kiseline (1144)
[1635] U rastvor metil 2-[[(1R, 3S)-3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]-amino]oksazol-4-karboksilata, 71a, (0.028 g, 0.045 mmol) u THF (1 mL) dodat je LiOH (1 mL 1 M rastvora, 1.000 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 130°C preko mikrotalasnog zračenja. Posle zagrevanja i mešanja u trajanju od 20 minuta, smeša je hlađena do sobne temperature. Sve isparljive materije su uklonjene pod strujom azota i zagrevane. Sirovi ostatak je suspendovan u MeOH i nekoliko kapi trifluorosirćetne kiseline je dodato da bi se protonisao molekul (javlja se rastvor). Smeša je filtrirana i prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC (5-95% CH3CN/H2O) da bi se dobilo 5 mg željenog proizvoda kao TFA so:<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.83 (s, 1H), 8.67 -8.09 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.18 (m, 5H), 1.34 (d, J= 29.6 Hz, 3H); LCMS RT = 1.78 (M+1) 456.07.
Referentna šema 72
(a) NaHCO3, Br2, H2O (b) NaOH (c) TMSC1, MeOH (d) natrijum metoksid, MeOH, 150°C (e) natrijum borohidrid, MeOH (f) etil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-2-oksoacetat, DEAD, PPh3, 85°C (g) NaOH, MeOH (h) trifluorosirćetna kiselina, CH2Cl2, 1N HCl/etar (i) 5-fluoro-3-(5-fluoro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, iPr2NEt, THF (j) litijum hidroksid, THF (k) DPPA, Et3N, pirolidin
Formiranje 6-bromoheksahidro-2H-3,5-metanociklopenta[b]furan-2-ona (72a)
[1636] U rastvor biciklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboksilne kiseline (25.0 mL, 204.3 mmol) u NaHCO3(51.5 g, 612.9 mmol) u vodi ukapavanjem je dodat brom (32.7 g, 204.3 mmol) na 0°C. Rastvor je mešan 1 čas i ekstrahovan etrom, i organska faza je ispirana redom sa 1 N rastvorom Na2S2SO3i fiziološkim rastvorom, i organska faza je zatim sušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo 30 g sirovog proizvoda koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje 6-oksonorbornan-2-karboksilne kiseline (72b)
[1637] 6-bromoheksahidro-2H-3,5-metanociklopenta[b]furan-2-on, 72a, (28.0 g, 129.0 mmol) je tretiran sa NaOH (258.0 mL 2 M rastvora, 516.0 mmol) u H2O (350 mL) u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zakišeljena koncentrovanom HCl, ekstrahovana sa Et2O. Organska faza je sušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-20% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo 16 g 6-oksonorbornan-2-karboksilne kiseline.
Formiranje endo metil 6-oksonorbornan-2-karboksilata (72c)
[1638] Rastvor 6-oksonorbornan-2-karboksilne kiseline, 72b, (16.0 g, 103.8 mmol) u metanolu (350.0 mL) je tretiran sa TMSCl (42.04 g, 49.11 mL, 387.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10% EtOAc/heksani) da bi se dobilo 12 g Endo metil 6-oksonorbornan-2-karboksilata.
Formiranje egzo metil 6-oksonorbornan-2-karboksilata (72d)
[1639] Endo metil 6-oksonorbornan-2-karboksilat, 72c, (3.5 g, 20.8 mmol) je zagrevan u hermetički zatvorenoj epruveti u natrijum metoksidu (2.1 mL 2 M rastvora u metanolu, 4.2 mmol) na 150°C u trajanju od 17 časova. Rastvarač je isparavan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-16% EtOAc/heksana) da bi se dobilo 3.3 g početnog endo metil 6-oksonorbornan-2-karboksilata kao prva frakcija (PMA bojenje) i 4.0 g željenog egzo proizvoda kao druga tačka. Izolovani početni materijal je tretiran sa istim uslovima ponovo da bi se generisalo još 1.0 g željenog egzo proizvoda.
Formiranje metil 6-hidroksinorbornan-2-karboksilata (72e)
[1640] U rastvor egzo metil 6-oksonorbornan-2-karboksilata, 72d, (4.7 g, 27.9 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je natrijum borohidrid (1.6 g, 41.9 mmol) u pet porcija na 0°C. TLC je pokazala potpunu konverziju posle 2 časa. Vodeni zasićeni rastvor NH4Cl je dodat da bi se reakcija ugasila. MeOH je isparavan pod sniženim pritiskom i zatim je vodena faza ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/heksani, Rf = 0.5 u 50% EtOAc/heksanima) da bi se dobilo 3.96 g željenog proizvoda:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.03 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 2.41 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.93 - 1.69 (m, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 1H), 1.34 (ddt, J = 10.3, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 10.4, 0.7 Hz, 1H), 0.77 (dt, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H).
Formiranje metil 6-(N-(terc-butoksikarbonil)-2-etoksi-2-oksoacetamido)biciklo[2.2.1] heptan-2-karboksilata (72f)
[1641] U hladan (0°C) rastvor metil 6-hidroksinorbornan-2-karboksilata, 72e, (3.2 g, 18.8 mmol) u THF (150 mL) dodat je etil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-2-okso-acetat (4.9 g, 22.6 mmol) i trifenilfosfin (5.9 g, 22.6 mmol), a zatim je ukapavanjem dodavan diizopropil azodikarboksilat (4.5 g, 22.6 mmol). Reakcija je zatim zagrevana do 85°C i održavana na toj temperaturi 2 dana. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-100% EtOAc/heksana) da bi se dobilo 6 g metil 6-(N-(terc-butoksikarbonil)-2-etoksi-2-oksoacetamido)biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata: LCMS 392.34 (M+Na+);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.26 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.51 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 - 1.25 (m, 3H).
Formiranje 6-(terc-butoksikarbonilamino)norbornan-2-karboksilne kiseline (72g)
[1642] U rastvor metil 6-[terc-butoksikarbonil-(2-etoksi-2-okso-acetil)amino]norbornan-2-karboksilata, 72f, (0.80 g, 2.17 mmol) u metanolu (20 mL) dodat je NaOH (4.33 mL 2N rastvora, 8.66 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena u 0.5 N HCl u ledu, i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze su sušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo 600 mg željenog proizvoda koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja
Formiranje 6-aminobiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilne kiseline (72h)
[1643] Rastvor 6-(terc-butoksikarbonilamino)norbornan-2-karboksilne kiseline, 72g, u dihlorometanu (5 mL) je tretiran trifluorosirćetnom kiselinom (5 mL) u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i dobijeni proizvod je rastvoren u 2 mL TFA i dodat u mešajući 1N HCl rastvor u Et2O. Posle mešanja smeše u trajanju od 0.5 časa, dobijenji talog je filtriran i ispran sa suvim Et2O da bi se dobila 6-aminobiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilna kiselina.
Formiranje 6-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilne kiseline (72j)
[1644] U rastvor 5-fluoro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)pirolo [2,3-b]piridina (0.187 g, 0.417 mmol) i 6-aminobiciklo-[2.2.1]heptane-2-karboksilne kiseline, 72h, (0.080 g, 0.417 mmol) u THF (3 mL) dodat je diizopropiletilamin (0.291 mL, 1.670 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Dodat je vodeni rastvor LiOH (3 mL 2M rastvora, 6.000 mmol) i smeša je zagrevana još 7 časova. Smeša je razblažena sa MeOH, neutralizovana sa trifluorosirćetnom kiselinom, filtrirana i dobijeni filrat je prečišćen pomoću preparativne HPLC hromatografije da bi se dobilo 50 mg željenog proizvoda.
Formiranje N-[6-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]norbornan-2-il]pirolidin-1-karboksamida (1045)
[1645] U rastvor 6-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino]norbornan-2-karboksilne kiseline, 72j, (0.030 g, 0.078 mmol) u THF (0.375 mL) dodat je trietilamin (0.032 mL, 0.234 mmol) i (azido(fenoksi)fosforil)oksibenzen (0.018 mL, 0.085 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 95°C u trajanju od 2.5 časa, hlađena do 5°C, i tretirana pirolidinom (0.010 mL, 0.117 mmol). Reakcija je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je injektirana direktno u preparatorni HPLC sistem za prečišćavanje da bi se dobio proizvod kao racemska smeša. Pojedinačni enantiomeri su dobijeni odvajanjem upotrebom SFC hiralnog prečišćavanja da bi se dobilo 5.7 mg željenog proizvoda kao i 1.4 mg enantiomera.
Referentna šema 73
(a)<1>Pr2NEt, THF, refluks (b) 1N LiOH, THF/H2O, 130°C, mikrotalasna
Formiranje (1R,2R,3S)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)cikloheptan-1,2-diola (73b)
[1646] Aminodiol, 73a, je sintetisan pomoću sledećeg postupka iz literature (JOC 2009, 74, 6735). Aminodiol (0.040 mg), diizopropiletilamin (0.054 mL, 0.310 mmol) i 5-fluoro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin (0.139 g, 0.310 mmol) u THF su refluksovani preko noći. Rastvor je koncentrovan in vacuo i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (0-100% EtOAc/CH2Cl2) da bi se dobilo 43 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 8.22 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 3H), 7.20 (d, J= 10.1 Hz, 3H), 5.26 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.21 - 3.99 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 1H), 3.43 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.36 (m, 8H), 1.18 (s, 2H), 0.79 (dd, J= 15.0, 6.8 Hz, 2H). LCMS (+ H): M/Z = 530.29
Formiranje (1R, 2R, 3S)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)cikloheptan-1,2-diola (984)
[1647] LiOH (0.5 mL 1N rastvora, 0.5 mmoL) dodat je u (1R, 2R, 3S)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)cikloheptan-1,2-diol, 73a, u THF (3 mL). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 130°C u trajanju od 40 minuta. U smešu su dodati HCl (0.5 mL 1.25 N rastvora u MeOH) i MeOH. Rastvor je prečišćen pomoću preparativne HPLC (MeCN/H2O 10-70%) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. Neutralizacija i ponovo zakišeljavanje hlorovodonikom (1N u MeOH) dali su željeni proizvod (28 mg) kao belu čvrstu supstancu (HCl so):<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62-4.35 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.11 - 1.43 (m, 8H);<19>F NMR (282 MHz, MeOD) δ -137.38-137.51 (m, 1H), -156.06 (d, J= 5.6 Hz, 1H); LCMS (+ H): M/Z = 376.28.
Referentna šema 74
(a) CuI, 2-(2- metilpropanoil)cikloheksanon, DMF (b) H2, Pd/C, MeOH (c) 5-fluoro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinilpirimidin-3-il)-1-(p-tolilsulfonil)pirolo[3,3-b]piridin (d) 1N LiOH, THF/H2O, 130°C mikrotalasno zračenje,
Formiranje benzil ((1S, 3R)-3-(pirazin-2-ilamino)cikloheksil)karbamata (74a)
[1648] Suspenzija CuI (0.006 g, 0.030 mmol), benzil N-[(1S, 3R)-3-aminocikloheksil]karbamata, 18e, (0.075 g, 0.302 mmol) i cezijum karbonata (0.197 g, 0.604 mmol) u DMF je ispražnjena i ponovo napunjena azotom više puta. Zatim su dodati 2-jodopirazin (0.036 mL, 0.362 mmol) i 2-(2- metilpropanoil)cikloheksanon (0.020 mL g, 0.121 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena u etil acetatu i vodenom zasićenom rastvoru natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo 40 mg željenog proizvoda kao žuta čvrsta supstanca.
Formiranje (1R, 3S)-N1-(pirazin-2-il)cikloheksan-1,3-diamina (74b)
[1649] U rastvor benzil N-[(1S, 3R)-3-(pirazin-2-ilamino)cikloheksil]karbamata, 74a, (0.040 g, 0.123 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je 10% Pd/C (0.043 g, 0.040 mmol) i dobijena suspenzija je mešana pod atmosferom vodonika tri časa sve dok LCMS nije pokazala da je reakcija završena. Rastvor je filtriran kroz čep od celita i koncentrovan in vacuo da bi se dobila žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje (1S,3R)-N1-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)-N3-(pirazin-2-il)cikloheksan-1,3-diamina (74c)
[1650] Rastvor (1R, 3S)-N1-pirazin-2-ilcikloheksan-1,3-diamina 74b, diizopropiletilamina (0.30 mmol) i 5-hloro-3-(5-fluoro-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)-pirolo[2,3-b]piridina (0.06 g, 0.13 mmol) u THF (3 mL) je refluksovan preko noći. Smeša je zatim koncentrovana in vacuo i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-20% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo 39 mg željenog proizvoda: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 - 8.72 (m, 1H), 8.50 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 14.8, 5.9 Hz, 3H), 7.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 16.6, 7.1 Hz, 3H), 5.91 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.98 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 - 2.09 (m, 2H), 1.99 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 26.6, 13.1 Hz, 1H), 1.48 - 1.08 (m, 4H).
LCMS (+ H): M/Z = 593.25
Formiranje (1S, 3R)-N1-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)-N3-(pirazin-2-il)cikloheksan-1,3-diamina (985)
[1651] LiOH (0.3 mL 1N rastvora, 0.3 mmoL) je dodat u rastvor (1S, 3R)-N1-(5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)-N3-(pirazin-2-il)cikloheksan-1,3-diamina, 74c, (35 mg) u THF (3 mL) i reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj na 130°C u trajanju od 40 minuta. Rastvor HCl (0.5 mL 1.25N u MeOH) je dodat i dobijeni rastvor je prečišćen pomoću Gilson HPLC (MeCN/H2O 10-70% za 8 min) da bi se dobila čista TFA so kao proizvod. Neutralizacija i ponovono zakišeljavanje hlorovodonikom (1.25N u MeOH) dali su 23 mg HCl soli željenog proizvoda kao svetlo žutu čvrstu supstancu:<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.51 (m, J = 11.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.92 (m, 1H), 2.35 - 2.14 (m, 2H), 2.09 (m, J = 13.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 11.8 Hz, 4H); 19F NMR (282 MHz, MeOD) δ -155.25 (s, 1H); LCMS (+ H): M/Z = 439.24.
Referentna šema 75
(a) NaBH4, MeOH (b) 5-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 2-Me-THF, voda, K3PO4, Pd(PPh3)4, XPhos, Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum, refluks (c) bis(2,5-dioksopirolidin-1-il) karbonat, iPr2NEt, CH3CN (d) (3R)-3-fluoropirolidin, iPr2NEt, CH3CN (e) 2N LiOH, THF
Formiranje (1R, 3S)-3-((2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)cikloheksanola (75a)
[1652] (3S)-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]cikloheksanon, 18e, (1.05 g, 4.31 mmol) u MeOH (20 mL) i dihlorometan (10 mL) su mešani i hlađeni do -78°C upotrebom spoljašnjeg kupatila sa suvim ledom/acetonom i izvršeno je praćenje pomoću unutrašnjeg termometra. Posle 30 minuta, dodat je NaBH4(0.16 g, 4.31 mmol) u jednoj porciji i nastavljeno je mešanje. (blago egzotermna) i zatim hlađena nazad do -78°C. Reakcija je praćena pomoću HPLC za potrošnju početnog materijala kako je ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakcija je razblažena fiziološkim rastvorom i EtOAc.
Organska faza je sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 1.0g bezbojne penaste čvrste supstance: LCMS postupak m201:10-90 CH3CN/H2O, modifikator mravlja kiselina, 5 minuta, (C18); RT = 2.08min, MH+ = 246.21.
Formiranje (1R, 3S)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)cikloheksanola (75b)
[1653] K3PO4(2.59 g, 12.21 mmol) u vodi (6 mL) i 2-Me-THF (20 mL) je produdavan protokom azota u trajanju od 30 min. Dodat je (1R,3S)-3-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]cikloheksanol, 75a, (1.00 g, 4.07 mmol) i 5-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 44a, (2.03 g, 4.88 mmol) i zatim produvavan azotom sledećih 15 min. Reakcija je zatim zagrevana do 70°C i zatim napunjena sa tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom (0.07 g, 0.08 mmol) i X-Phos (0.14 g, 0.28 mmol) pod azotom. (Napomena: boja je promenjena od ljubičaste u lovačko zelenu). Reakcija je zagrevana do refluksa u trajanju od 1 časa i 20 min. Reakcija je lagano hlađena do sobne temperature preko noći. Smeša je tretirana sa 100 mL fiziološkog rastvora i 100 mL etil acetata i odvojena su dva sloja. Vodena faza je ekstrahovana ponovo sa EtOAc (50 mL). Organski slojevi su kombinovani i propušteni kroz čep od fluoracila, sušeni preko Na2SO4, odliveni i rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem da bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (25-50% EtOAc/Heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
2,5-dioksopirolidin-1-il ((1S, 3R)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil) karbonat (75c)
[1654] U rastvor (1R, 3S)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il)amino)cikloheksanola, 75b, (0.50 g, 1.00 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (1.40 mL, 10.01 mmol) dodat je bis(2,5-dioksopirolidin-1-il) karbonat (1.28 g, 5.01 mmol) u CH3CN (4 mL) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je korišćena u sledećoj reakciji u datom stanju. Upotrebom LCMS postupka m201:10-90 CH3CN/H2O, modifikator mravlja kiselina, 5 minuta, (C18); RT = 3.73min, MH+ = 641.43 (jaka).
Formiranje (R)-(1S, 3R)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil 3-fluoropirolidin-1-karboksilata (75d)
[1655] U (2,5-dioksopirolidin-1-il) [(1R,3S)-3-[[5-fluoro-2-[5-fluoro-1-(ptolilsulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il]amino] cikloheksil] karbonat, 75c, (0.125 g, 0.195 mmol) koji je već u acetonitrilu, dodat je (3R)-3-fluoropirolidin (0.445 g, 4.991 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 časova; Reakcija je praćena pomoću HPLC sve dok više nije bilo preostalog početnog materijala. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i preneta u sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
Formiranje (S)-(1S, 3R)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il)amino)cikloheksil 3-fluoropirolidin-1-karboksilata (1151)
[1656] U rastvor sirovog (R)-(1S, 3R)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)cikloheksil 3-fluoropirolidin-1-karboksilata, 75d, (0.119 g, 0.019mmol) u THF (2mL) dodat je 5mL 2N LiOH (10 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 50°C u trajanju od 2 časa. Smeša je razblažena u vodenom zasićenom rastvoru amonijum hlorida (2mL), i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10mL), sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen na polu-prep HPLC, 10-70% CH3CN/H2O; tri ciklusa; homogene frakcije su spojene i rastvarač je uklonjen pod strujom azota i zatim je uklonjen rezidualni rastvarač na rotacionom isparivaču da bi se dobilo 74 mg željenog proizvoda: LCMS RT = 2.15 min (M+H) 461.51.
Referentna šema 76
(a) Rh/Al2O3, H2O, 100°C, 105 atm H2, 19 časova (b) 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin, IPA, MeCN, sobna temperatura (c) CDI, iPr2NEt, (S)-3-fluoropirolidin, THF, RT, 2 dana (d) 5fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, MeTHF, K3PO4, X-Phos, Pd2dba3, H2O mikrotalasno zračenje, 120°C, 20 minuta (e) 25% NaOMe u MeOH, RT, 30 min. (f) SFC odvajanje
Formiranje 5-metilcikloheksan-1,3-diamina (76a)
[1657] 3-metil-5-nitroanilin (10.0 g, 65.7 mmol) dodat je u vodu (146 ml) i tretiran sa 6N HCl (22.5 ml, 135.0 mmol) i 5% rodijumom na alumini (1.9 g, 0.9 mmol). Smeša je napunjena do 105 atm vodonika i zagrevana do 100°C u trajanju od 19 časova. Reakcija je hlađena i filtrirana kroz celit i koncentrovana do sušenja da bi se dobio 5-metilcikloheksan-1,3-diamin dihidrohlorid (12.9 g, 64.5 mmol) kao racemska smeša. So (6.5 g, 32.5 mmol) je rastvorena u izopropil alkoholu (100 ml) i acetonitrilu (100 ml) i tretirana sa kalijum karbonatom (25.2 g, 182.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, filtrirana kroz celit, i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo 2.2 g 5-metilcikloheksan-1,3-diamina kao racemsko braon ulje: LCMS RT = 0.41 (M+1) 128.9.
Formiranje N1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-metilcikloheksan-1,3-diamina (76b)
[1658] U rastvor 5-metilcikloheksan-1,3-diamina, 76a, (2.2 g, 17.2 mmol) u izopropil alkoholu (40 ml) i acetonitrilu (40 ml) dodat je 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin (1.4 g, 8.6 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, koncentrovana do sušenja i prečišćena na silika gelu eluiranjem sa 1-20% metanolom/dihlorometanom, da bi se dobilo 0.6 g racemskog N1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-metilcikloheksan-1,3-diamina: 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.07 (ddd, J = 11.9, 7.9, 4.1 Hz, 1H), 3.54 (qd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 2.82 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 15.0, 13.0 Hz, 1H), 1.89 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 76.0, 21.9 Hz, 2H), 1.10 (dt, J = 17.9, 9.0 Hz, 1H), 0.99 (dd, J= 8.5, 5.0 Hz, 3H), 0.81 (ddd, J= 23.8, 12.0, 8.2 Hz, 1H); LCMS RT = 1.24 (M+1) 259.1.
Formiranje (3S)-N-(3-((2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-5-metilcikloheksil)-3-fluoropirolidine-1-karboksamida (76c)
[1659] U rastvor N1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-metilcikloheksan-1,3-diamina, 76b, (0.14 g.0.54 mmol) u THF (2.5 ml) dodat je karbonildiimidazol (0.10 g, 0.60 mmol) i iPr2NEt (0.28 mL, 1.62 mmol). Reakcija je ostavljena da stari 2 časa na sobnoj temp, i tretirana (S)-3-fluoropirolidin hidrohloridom (0.07 g, 0.54 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana i zatim koncentrovana do sušenja da bi se dobilo 202 mg (3S)-N-(3-((2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-5-metilcikloheksil)-3-fluoropirolidin-1-karboksamida koji je korišćen bez prečišćavanja: LCMS RT = 2.46 (M+1) 374.2, (M-1) 372.
Formiranje (3S)-3-fluoro-N-(3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5-metilcikloheksil)pirolidin-1-karboksamida (76d)
[1660] U rastvor (3S)-N-(3-((2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-5-metilcikloheksil)-3-fluoropirolidin-1-karboksamida, XXc, (0.101 g, 0.270 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (4 ml) dodat je kalijum fosfat (0.090 g, 0.950 mmol) u vodi (1.2 ml), x-phos (0.027 g, 0.057 mmol), i Pd2dba3(0.015 g, 0.016 mmol). Reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj na 120°C, u trajanju od 20 minuta, i organska faza je filtrirana kroz čep od florisila i filtrat je koncentrovan in vacuo. Sirova supstanca je prečišćena na silika gelu eluiranjem sa EtOAc da bi se dobilo 127 mg racemskog (3S)-3-fluoro-N-(3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5-metilcikloheksil)pirolidin-1-karboksamida: LCMS RT = 3.58 (M+1) 628.3, (M-1) 626.
Formiranje (S)-3-fluoro-N-((1R, 3S, 5R)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5-metilcikloheksil)pirolidin-1-karboksamida (76e)
[1661] U rastvor (3S)-3-fluoro-N-(3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5-metilcikloheksil)pirolidin-1-karboksamida, 76d, (0.090 g, 0.143 mmol) u MeOH (2.5 ml) dodat je 25% natrijum metoksid u metanolu (2 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i ugašena vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl. Metanol je uklonjen in-vacuo i ostatak je ekstrahovan sa EtOAc i vodom. Organske materije su sušene preko natrijum sulfata i koncentrovane do sušenja. Dobijeni sirovi racemat je prečišćen pomoću SFC odvajanja na hiralnoj koloni. Drugi pik je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 32 mg enantiomerno čistog (S)-3-fluoro-N-((1R, 3S, 5R)-3-((5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5-metilcikloheksil)pirolidin-1-karboksamida kao bela čvrsta supstanca: LCMS RT = 1.89 (M+1) 474.2, (M-1) 472.4; SFC RT = 3.2 min., 15% MEOH @5mL/min na ODH (4.6 *100), 100474.2, (M-1) 472.4; SFC RT = 3.2 min., 15% MeOH @ 5mL/min na ODH (4.6*100), 100 bar, 35C, 220nm; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.26 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.18 (m, 2H), 8.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.00 (m, 1H), 3.81 - 3.09 (m, 12H), 2.24 - 1.77 (m, J = 41.2, 26.1, 10.6 Hz, 4H), 1.74 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.22 (m, 1H), 1.14 - 0.70 (m, 4H).
Referentna šema 77
(a) (R)-nopinon, O-metilhidroksilamin hidrohlorid, piridin, EtOH (b) nBuLi, THF, -78°C, etilformijat (c) NaBH4, MeOH (d) TBDPSC1, imidazol, DMF (e) BH3-THF, THF, 75°C (f) 5-hloro-3-(5-fluoro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, iPr2NEt, 75°C (g) HCl, dioksan
Formiranje (1R, 5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptan-2-on O-metil oksima (77a)
[1662] U rastvor (1S, 5R)-6,6-dimetilnorpinan-2-ona (3.09 g, 22.35 mmol) u etanolu (70 mL) dodat je O-metilhidroksilamin hidrohlorid (2.05 g, 24.59 mmol) i piridin (1.29 mL, 15.92 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 4 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa 1N HCl i ekstrahovan dva puta sa etrom. Kombinovane organske faze su isprane vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, sušene (MgSO4), filtrirane, koncentrovane in vacuo da bi se dobilo 3.36 g bezbojnog ulja (smeša izomera oksima) koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
Formiranje (1R,3S,5R)-2-(metoksiimino)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptane-3-karbaldehida (77b)
[1663] U hladan (-78°C) rastvor (1R, 5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptan-2-on O-metil oksima, 77a, (1.27 g, 7.59 mmol) u THF (33 mL) ukapavanjem je dodat rastvor n-butil litijuma (3.34 mL 2.5 M rastvora u heksanima, 8.35 mmol). Posle mešanja smeše 20 min na -78°C ukapavanjem je dodat etil formijat (0.61 mL, 7.59 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 3 časa i zatim ugašena sipanjem u vodeni zasićeni rastvor NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (gradijent 0-20% EtOAc/Heksana) da bi se dobilo 810 mg žutog ulja: LCMS RT = 3.54 (M+H) 196.28.
Formiranje (1R, 3S, 5R)-3-(hidroksimetil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptan-2-on O-metil oksima (77c)
[1664] U rastvor (1R,3S,5S)-2-(metoksiimino)-6,6-dimetilbiciklo [3.1.1]heptan-3-karbaldehida, 77b, (0.70 g, 3.58 mmol) u metanolu (15 mL) dodat je natrijum borohidrid (0.16 g, 4.30 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 30 minuta, reakcija je razblažena u vodenom zasićenom arstvoru NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (gradijent 0-50% EtOAc/Heksana) da bi se dobilo 330 mg željenog alkohola kao smeša izomera oksima.
Formiranje (1R,3S,5R)-3-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptan-2-on O-metil oksima (77d)
[1665] U rastvor (1R, 3S, 5R)-3-(hidroksimetil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]-heptan-2-on O-metil oksima, 77c, (0.32 g, 1.60 mmol) u DMF (6 mL) dodat je terc-butilhlorodifenilsilan (0.55 g, 2.00 mmol) i imidazol (0.22 g, 3.20 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakcija je razblažena u vodenom zasićenom rastvoru NH4Cl i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane dva puta fiziološkim rastvorom, sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (gradijent 0-15% EtOAc/Heksana) da bi se dobilo 200 mg jednog izomera oksima i 197 mg drugog izomera oksima.
Formiranje (1R,3S,5R)-3-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptan-2-amina (77e)
[1666] U rastvor (1R,3S,5R)-3-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptan-2-ona O-metil oksima, 77d, (0.20 g, 0.46 mmol) u THF (3 mL) dodat je bor-THF (1.38 mL 1 M rastvora, 1.38 mmol). Reakcija je zagrevana do 75°C u trajanju od 18 časova. Smeša je razblažema u 1N NaOH (50 mL) i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo 178 mg bezbojnog ulja koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja: LCMS RT = 2.53 (M+H) 408.54.
Formiranje N-((1R,2S,3S,5R)-3-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptan-2-il)-2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (77f)
[1667] U rastvor (1R,3S,5R)-3-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptan-2-amina, 77e, (0.20 g, 0.46 mmol) i 5-hloro-3-(5-fluoro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.14 g, 0.30 mmol) u DMF (1.5 mL) dodat je diizopropiletilamin (0.11 mL, 0.61 mmol). Reakcija je zagrevana do 75°C u trajanju od 18 časova. Smeša je razblažena u vodenom zasićenom rastvoru NH4Cl i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane dva puta fiziološkim rastvorom, sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (gradijent 0-5% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo 78 mg željenog proizvoda.
Formiranje ((1R,2S,3S,5R)-2-((2-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptan-3-il)metanola (1229)
[1668] U rastvor N-((1R,2S,3S,5R)-3-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptan-2-il)-2-(5-hloro-1-tozil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina, 77f, (0.037 g, 0.046 mmol) u acetonitrilu (1.1 mL) dodat je HCl (0.221 mL 4 M rastvora u dioksanu, 0.883 mmol). Smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 18 časova, tokom čega je formiran talog. Reakcija je koncentrovana in vacuo i triturisana tri puta sa CH3CN da bi se dobilo 4 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca: 1H NMR (300.0 MHz, MeOD) δ 8.72 - 8.64 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.28 - 1.25 (m, 7H) i 1.19 (s, 3H) ppm; LCMS RT = 3.13 (M+H) 416.42.
Antivirusna analiza za grip
[1669] Antivirusne analize su izvedene upotrebom dva postupka na bazi ćelija:
Razvijena je modifikacija standardnog postupka analize citopatskog efekta (CPE) sa 384-komornom mikrotitarskom pločom, sličan onome koji su dali Noah, et al. (Antiviral Res. 73:50-60, 2006). Ukratko, MDCK ćelije su inkubirane sa test jedinjenjima i virusom gripa A (A/PR/8/34), na niskom umnožavanju infekcije (približno MOI=0.005), u trajanju od 72 časa na 37°C, i ćelijska vijabilnost je merena upotrebom ATP detekcije (CellTiter Glo, Promega Inc.). Kontrolne komorice koje sadrže ćelije i virus pokazuju ćelijsku smrt, dok komorice koje sadrže ćelije, virus i aktivna antivirusna jedinjenja prikazuju ćelijsko preživljavanje (ćelijska zaštita). Procenjivane su različite koncentracije test jedinjenja, u četiri ponavljanja, na primer, u opsegu od približno 20 μM do 1 nM. Krive doze i odgovora su pripremljene upotrebom postupaka fitovanja standardne 4-parametarske krive, i koncentracija test jedinjenja koja ima za rezultat 50% ćelijske zaštite, ili ćelijskog preživljavanja jednakog 50% neinficiranih komorica, prikazana je kao IC50.
[1670] Razvijena je druga analiza na bazi ćelija koja zavisi od umnožavanja virus-specifičnih RNK molekula u inficiranim ćelijama, pri čemu su nivoi RNK direktno mereni upotrebom granate DNK (bDNK), postupka hibridizacije (Wagaman et al, J. Virol Meth, 105:105-114, 2002). U ovoj analizi, ćelije su početno inficirane u komoricama 96-komorne mikrotitarske ploče, virus je ostavljen da se replicira u inficiranim ćelijama i prenet na dodatne ćelije, zatim su ćelije lizirane i meren je sadržaj virusne RNK. Ova analiza je zaustavljena ranije nego CPE analiza, obično posle 18-36 časova, dok su sve ciljne ćelije još uvek vijabilne. Virusna RNK je kvantitativno određena hibridizacijom lizata komorice za specifične oligonukleotidne probe fiksirane za komorice ploče za analizu, zatim amplifikacijom signala putem hibridizacije sa dodatnim probama vezanim za reporter enzim, prema uputstvima proizvođača (Quantigene 1.0, Panomics, Inc.). Minus-lanac virusne RNK je meren upotrebom proba dizajniranih za koncenzusni gen hemaglutinacionog tipa A. Kontrolne komorice koje sadrže ćelije i virus su korišćene za definisanje 100% nivoa virusne replikacije, i krive doze-odgovora za antivirusna test jedinjenja su analizirane upotrebom postupaka fitovanja 4-parametarske krive. Koncentracija test jedinjenja koja ima za rezultat nivoe virusne RNK jednake onome kod 50% kontrolnih komorica označena je kao EC50.
[1671] Postupci kulture virusa i ćelija: Madin-Darby ćelije bubrega psa (CCL-34 American Type Culture Collection) su održavane u Dulbecco-ovom modifikovanom Eagle medijumu (DMEM) dopunjenom sa 2mM L-glutamina, 1,000U/ml penicilina, 1,000 μg/ml streptomicina, 10 mM HEPES i 10% fetusnog telećeg seruma. Za CPE analizu, dan pre analize, ćelije su suspendovane tripsinizacijom i 10,000 ćelija po komorici su distribuirane u komorice 384-komorne ploče u 50 μl. Na dan analize, lepljive ćelije su isprane sa tri promene DMEM koji sadrži 1μg/ml TPCK-tretiranog tripsina, bez fetusnog telećeg seruma. Analize su započete sa dodavanjem 30 TCID50virusa i test jedinjenja, u medijumu koji sadrži 1 μg/ml TPCK-tretiranog tripsina, u krajnjoj zapremini od 50 μl. Ploče su inkubirane u trajanju od 72 časa na 37°C u humidifikovanoj, 5% CO2atmosferi. Alternativno, ćelije su gajene u DMEM fetusnom telećem serumu kao u prethodnom tekstu, ali na dan analize one su tripsinizovane, isprane 2 puta i suspendovane u EX-Cell MDCK ćelijski medijum bez seruma (SAFC Biosciences, Lenexa, KS) i postavljene u komorice u 20,000 ćelija po komorici. Ove komorice su zatim korišćene za analizu posle 5 časova inkubacije, bez potrebe za ispiranjem.
[1672] Virus gripa, soj A/PR/8/34 (adaptiran u kulturi tkiva) je dobijen iz ATCC (VR-1469). „Low-passage“ zalihe virusa su pripremljene u MDCK ćelijama upotrebom standardnih postupaka (WHO Manual on Animal Influenza Diagnosis i Surveillance, 2002), i ACID50 merenja su izvedena testiranjem serijskih razblaženja na MDCK ćelijama u 384-komornom CPE formatu analize, u prethodnom tekstu, i izračunavanjem rezultata upotrebom Karber postupka.
[1673] Srednje IC50vrednosti (srednja od svih) za određena specifična jedinjenja su rezimirane u Tabelama 1-5:
A: IC50(srednja od svih) < 5 μM;
B 5μM ≤ IC50(srednja od svih) ≤ 20 μM;
C IC50(srednja od svih) > 10 μM;
D IC50(srednja od svih) > 20 μM;
E IC50(srednja od svih) > 3.3 μM.
[1674] Srednje vrednosti EC50(srednja od svih) za određena jedinjenja su takođe rezimirane u Tabelama 1-5:
A: EC50(srednja od svih) < 5 μM;
B 5μM ≤ EC50(srednja od svih) ≤ 10 μM;
C EC50(srednja od svih) > 3.3 μM;
D EC50(srednja od svih) > 10 μM.
Kao što se može videti u Tabelama 1-5, dosta jedinjenja koja su ovde opisana pokazala su pozitivan efekat na preživljavanje A/PR/8/34 inficiranih ćelija, i inhibitorni efekat na replikaciju A/PR/8/34 virusa gripa. Ilustrativne IC50i C50vrednosti su kao što sledi: Jedinjenje 428 je imalo 0.03 μM IC50; Jedinjenje 895 imalo je 0.0008 μM IC50i 0.001 μM EC50;
[1675] Jedinjenje 833 je imalo 5.6 μM ICSO i 3.5 μM EC50.
Tabela 1: IC50, EC50, NMR i LCMS podaci za jedinjenja sa SL.3:
5 385.3 .7
), ( , ),
( , )
( ) pp
( , , , )
, ) pp Tabela 2: IC50, EC50, NMR i LCMS podaci za jedinjenja sa SL.4 i 5:
(, , ),
), ( , ), ( ,
, ), (, ,
Tabela 3: IC50, EC50, NMR i LCMS podaci za jedinjenja sa SL.6 Ć
), ( , ),
Ć
Ć
), (,
Ć
( , ),
Ć
, , )
(, ), (, Ć
, ) Ćlijki
. ( , ).
(, , ),
Tabela 4: IC50, EC50, NMR i LCMS podaci za jedinjenja sa SL.7
Ć
Ć
Ć
Ć
Ć
1370 A A 360.42 3.78 2.262.20 (m, 3H), 2.07 Ć
377 C C 8.7( , ), Ć
Tabela 5: IC50, EC50, NMR i LCMS podaci za jedinjenja sa SL.8
Ć Ć
In Vivo analiza
[1676] Za studije efikasnosti, Balb/c miševi (4-5 nedelja starosti) su imunizovani za 5x10<3>TCID50u ukupnoj zapremini od 50 μl putem intranazalnog usađivanja (25 μl/nozdrvi) pod opštom anestezijom (Ketamin/ksilazin). Neinficirane kontrole su imunizovane sa medijumom kulture tkiva (DMEM, 50 μl ukupne zapremine). Za studiju profilakse (SL. 1), početna doza jedinjenja 514 (100 mg/kg) ili samo nosača (0.5% metilceluloza/0.5% Tween 80) je primenjena 2 časa pre infekcije putem oralne gavaže (10 mL/kg) i nastavljena da se primenjuje dva puta na dan u trajanju od 5 dana. Za studiju lečenja (SL. 2), jedinjenje 588 (200 mg/kg) ili samo nosač (0.5% metilceluloza/0.5% Tween 80) su primenjivani putem oralne gavaže 24 časa posle infekcije i primena je nastavljena dva puta na dan u trajanju od 10 dana. Životinje su praćene za preživljavanje 21 dan i formirani su grafikoni Kaplan Meier-a. Kao što je prikazano na SL. 1 i 2, jedinjenje 514 i jedinjenje 588 su dali potpuno preživljavanje koje je bilo statistički značajno u odnosu na kontrole tretirane nosačem (P<0.0001).
Tabela 6. Model terapije gripa kod miša (doziranje @ 48 časova posle infekcije sa 30 mg/kg BID X 10 dana)
[1677] Kao što su ovde korišćene, sve skraćenice, simboli i konvencije su su skladu sa onima koji su korišćeni u savremenoj naučnoj literaturi. Videti, npr., Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors i Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Kompozicija koja sadrži jedinjenje koje ima strukturu
    i farmaceutski prihvatljiv nosač, vehikulum ili ađuvans za upotrebu kao lek za lečenje infekcije virusom gripa.
  2. 2. Kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja koje ima strukturu
    i farmaceutski prihvatljiv nosač, vehikulum ili ađuvans za upotrebu kao lek za lečenje infekcije virusom gripa.
  3. 3. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačena time što infekcija virusom gripa je infekcija virusom grupa A.
  4. 4. Postupak za inhibiciju replikacije ili redukcije količine virusa gripa u in vitro biološkom uzorku, koji sadrži primenu na navedeni biološki uzorak efikasne količine jedinjenja koje ima strukturu
    ili kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2.
  5. 5. Postupak za inhibiciju replikacije ili redukcije količine virusa gripa u in vitro biološkom uzorku, koji sadrži primenu na navedeni biološki uzorak efikasne količine farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koje ima strukturu
  6. 6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 4 ili 5, naznačen time što virusi gripa su virusi gripa A.
  7. 7. Upotreba jedinjenja koje ima strukturu
    u proizvodnji leka za redukciju ili lečenje infekcije virusom gripa kod pacijenta.
  8. 8. Upotreba farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koje ima strukturu
    u proizvodnji leka za redukciju ili lečenje infekcije virusom gripa kod pacijenta.
  9. 9. Upotreba bilo kog od patentnih zahteva 7 ili 8, naznačena time što infekcija virusom gripa je infekcija virusom gripa A.
  10. 10. Postupak za pripremu jedinjenja formule 1070:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koji sadrži korake: i) reakcije jedinjenja koje ima formulu: sa
    da bi se formiralo jedinjenje koje ima formulu:
    i ii) deprotekcije tozil grupe da bi se formiralo jedinjenje formule 1070.
  11. 11. Postupak za pripremu jedinjenja formule 1070:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji sadrži korake: i) reakcije jedinjenja formule sa jedinjenjem formule
    da bi se formiralo jedinjenje koje ima formulu:
    i ii) deprotekcije tozil grupe da bi se formiralo jedinjenje formule 1070.
  12. 12. Jedinjenje koje ima strukturu
    za upotrebu u redukciji ili lečenju infekcije virusa gripa kod pacijenta.
  13. 13. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje ima strukturu
    za upotrebu u redukciji ili lečenju infekcije virusa gripa kod pacijenta.
  14. 14. Kompozicija za upotrebu kao u bilo kom od patentnih zahteva 1, 2 ili 3, ili jedinjenje za upotrebu kao u patentnim zahtevima 12 ili 13, u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom, izborno gde je terapeutsko sredstvo antivirusno sredstvo ili vakcina, terapeutsko sredstvo protiv kancera, hemoterapija, anti-virusno jedinjenje koje ispoljava aktivnost protiv virusa gripa ili drugo antivirusno sredstvo ili vakcina protiv gripa.
  15. 15. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 8, u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom, izborno gde je terapeutsko sredstvo antivirusno sredstvo ili vakcina, terapeutsko sredstvo protiv kancera, hemoterapija, anti-virusno jedinjenje koje ispoljava aktivnost protiv virusa gripa ili drugo antivirusno sredstvo ili vakcina protiv gripa.
RS20181199A 2009-06-17 2010-06-17 Inhibitori replikacije virusa gripa RS57869B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18771309P 2009-06-17 2009-06-17
US28778109P 2009-12-18 2009-12-18
EP16181549.3A EP3141252B8 (en) 2009-06-17 2010-06-17 Inhibitors of influenza viruses replication

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57869B1 true RS57869B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=42537408

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161032A RS55341B1 (sr) 2009-06-17 2010-06-17 Inhibitori replikacije virusa gripa
RS20181199A RS57869B1 (sr) 2009-06-17 2010-06-17 Inhibitori replikacije virusa gripa

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161032A RS55341B1 (sr) 2009-06-17 2010-06-17 Inhibitori replikacije virusa gripa

Country Status (37)

Country Link
US (7) US20120171245A1 (sr)
EP (3) EP3141252B8 (sr)
JP (6) JP5721706B2 (sr)
KR (3) KR101702609B1 (sr)
CN (5) CN110540538A (sr)
AP (1) AP3631A (sr)
AR (1) AR077130A1 (sr)
AU (1) AU2010262905B2 (sr)
BR (1) BRPI1011993A2 (sr)
CA (1) CA2764177C (sr)
CL (1) CL2011003192A1 (sr)
CO (1) CO6491048A2 (sr)
CY (2) CY1118246T1 (sr)
DK (2) DK2442809T3 (sr)
EA (3) EA025276B1 (sr)
EC (1) ECSP12011610A (sr)
ES (2) ES2692396T3 (sr)
GE (3) GEP20227397B (sr)
HR (2) HRP20161577T1 (sr)
HU (1) HUE031048T2 (sr)
IL (2) IL216980B (sr)
LT (2) LT3141252T (sr)
ME (1) ME02558B (sr)
MX (3) MX375432B (sr)
NZ (2) NZ597059A (sr)
PE (2) PE20120508A1 (sr)
PH (1) PH12015501678B1 (sr)
PL (2) PL3141252T3 (sr)
PT (2) PT2442809T (sr)
RS (2) RS55341B1 (sr)
SG (3) SG176722A1 (sr)
SI (2) SI3141252T1 (sr)
TR (1) TR201815272T4 (sr)
TW (4) TWI666209B (sr)
UY (1) UY32717A (sr)
WO (1) WO2010148197A1 (sr)
ZA (2) ZA201109127B (sr)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1881983B1 (en) * 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
PH12015501678B1 (en) * 2009-06-17 2022-07-06 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
AU2011343642A1 (en) * 2010-12-16 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
RU2013132683A (ru) * 2010-12-16 2015-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы репликации вирусов гриппа
KR20130128436A (ko) * 2010-12-16 2013-11-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
US9181279B2 (en) 2011-07-04 2015-11-10 Rottapharm Biotech S.R.L. Cyclic amine derivatives as EP4 receptor antagonists
CN103702998A (zh) * 2011-07-05 2014-04-02 沃泰克斯药物股份有限公司 生产氮杂吲哚类的方法和中间体
UA118010C2 (uk) * 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US10323012B2 (en) * 2012-06-05 2019-06-18 Hong Kong Baptist University Miliusanes as antiviral agents
WO2013184985A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP2922828B1 (en) * 2012-11-21 2020-07-08 PTC Therapeutics, Inc. 4,6-diamino-pyrimidine derivatives as bmi-1 inhibitors for treating cancer
TWI692477B (zh) 2013-08-30 2020-05-01 美商Ｐｔｃ治療公司 經取代嘧啶ｂｍｉ-１抑制劑
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
EP3068434A1 (en) * 2013-11-13 2016-09-21 Vertex Pharmaceuticals Inc. Formulations of azaindole compounds
JP6615755B2 (ja) * 2013-11-13 2019-12-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
AU2014348752C1 (en) * 2013-11-13 2019-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
WO2015076800A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors
CA2944669A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016020526A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 Janssen Sciences Ireland Uc Indoles for use in influenza virus infection
KR102531340B1 (ko) * 2014-09-08 2023-05-10 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 인플루엔자 바이러스 감염에 사용하기 위한 피롤로피리미딘
MA40772A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus de la grippe a
MA40773A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus influenza a
JP6660393B2 (ja) * 2015-01-16 2020-03-11 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ４−シアノピペリジン塩酸塩を調製する方法
WO2016183120A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
JP6704416B2 (ja) 2015-05-13 2020-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
WO2016191079A1 (en) * 2015-05-26 2016-12-01 Boropharm, Inc. Improved process for preparing boryl 7-azaindole compounds
US10626108B2 (en) 2015-11-27 2020-04-21 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic indoles for use in influenza virus infection
CN106854205B (zh) * 2015-12-09 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
DK3400225T3 (da) * 2016-01-07 2022-01-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Pentansyrederivater substitueret med pyrrolo-[2,3-b]pyrimidinpyridiner til behandling af influenzavirusinfektioner
DK3405466T3 (da) * 2016-01-20 2021-02-01 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Arylsubstituerede pyrimidiner til anvendelse ved influenzavirusinfektion
WO2017133667A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidine and pyridine derivatives and use in treatment, amelioration or prevention of influenza thereof
CN109071567B (zh) * 2016-05-19 2021-03-23 四川大学 抗流感小分子化合物及其制备方法和用途
WO2018033082A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
CN109641868B (zh) 2016-08-30 2021-12-03 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
RU2727772C1 (ru) * 2016-09-05 2020-07-23 Гуандун Рэйновент Байотек Ко., Лтд. Производные пиримидина против вируса гриппа
WO2018087527A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Cancer Research Technology Limited Pyrimidinone derivatives as cdc7 inhibitors
EP3555095B1 (en) 2016-12-15 2023-04-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
AU2017382360B2 (en) * 2016-12-23 2022-07-28 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use
US11098042B2 (en) 2017-01-05 2021-08-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
CN110446711B (zh) 2017-03-02 2022-02-15 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
WO2018191475A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapies for treating influenza virus infection
PH12019502376B1 (en) 2017-04-24 2024-06-05 Cocrystal Pharma Inc Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication
CN108727369B (zh) * 2017-04-25 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
MY201438A (en) 2017-08-09 2024-02-22 Denali Therapeutics Inc Compounds, compositions and methods
PT3676297T (pt) 2017-09-01 2023-08-29 Denali Therapeutics Inc Compostos, composições e métodos
CN109745309B (zh) * 2017-11-03 2022-01-28 香港浸会大学 作为抗病毒剂的密瘤杀
CN110117285B (zh) * 2018-02-07 2023-02-03 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
AU2019230497B2 (en) * 2018-03-05 2021-08-05 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Crystal form and salt form of pyridoimidazole compound and preparation method therefor
CN111936497A (zh) * 2018-04-06 2020-11-13 杨森制药公司 制备匹莫迪韦盐酸盐半水合物的结晶形式的等温反应性结晶方法
CN110590768B (zh) * 2018-06-13 2021-02-26 银杏树药业(苏州)有限公司 杂环化合物、其组合物及其作为抗流感病毒药物的应用
KR102813547B1 (ko) * 2018-07-27 2025-05-27 코크리스탈 파마, 아이엔씨. 인플루엔자바이러스 복제 억제제로서의 피롤로[2,3-b]피리딘 유도체
US12023335B2 (en) 2018-08-17 2024-07-02 Ptc Therapeutics, Inc. Method for treating pancreatic cancer
WO2020168011A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
MA54959A (fr) 2019-02-13 2021-12-22 Denali Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés
US20220177456A1 (en) * 2019-03-06 2022-06-09 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
WO2020212399A1 (en) 2019-04-15 2020-10-22 Janssen Pharmaceutica Nv Method for preparing an alkyl trans-3-aminobicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid ester compound
US20200397784A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Formulations of azaindole compounds
EP3992192A4 (en) 2019-07-22 2022-08-17 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. DOMINANT SALT FORMS OF PYRIMIDINE DERIVATIVES AND CRYSTAL FORMS THEREOF
EP4023647B1 (en) * 2019-08-30 2025-04-09 TSD Life Sciences Co., Ltd. Imidazopyridine derivative and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
WO2021047437A1 (zh) * 2019-09-10 2021-03-18 广东众生睿创生物科技有限公司 一种用于治疗病毒性感冒的药物组合物及其制剂
RU2726119C1 (ru) * 2019-11-22 2020-07-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые производные полиолов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе
TW202202500A (zh) 2020-07-10 2022-01-16 大陸商四川海思科製藥有限公司 Pb2抑制劑及其製備方法和用途
CN112979647B (zh) * 2021-03-12 2022-05-20 浙江大学 含氮杂氨基酸的氮杂吲哚衍生物及制备和应用

Family Cites Families (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4349552A (en) 1978-10-30 1982-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions
PT85662B (pt) 1986-09-10 1990-06-29 Sandoz Sa Processo para a preparacao de derivados de aza-indol e de indolizina e de composicoes farmaceuticas que os contem
MX19185A (es) 1989-01-20 1993-12-01 Pfizer Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DE4304455A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
US6075037A (en) 1994-06-09 2000-06-13 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5821243A (en) 1996-07-22 1998-10-13 Viropharma Incorporated Compounds compositions and methods for treating influenza
US6187713B1 (en) 1996-10-31 2001-02-13 Corning Incorporated Method of making activated carbon bodies having improved adsorption properties
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO2000040581A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine derivatives
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
HUP0200309A3 (en) 1999-01-07 2003-05-28 Wyeth Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US20030153560A1 (en) 1999-04-23 2003-08-14 Salituro Francesco G. Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK)
ES2260033T3 (es) 1999-07-02 2006-11-01 Stuart A. Lipton Uso de los inhibidores p38 mapk en efermadades oftalmicas.
GB9919843D0 (en) 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19948417A1 (de) 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP4794793B2 (ja) 1999-12-28 2011-10-19 ファーマコペイア， インコーポレイテッド Ｎ−ヘテロ環ＴＮＦ−α発現阻害剤
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
US7041277B2 (en) 2000-03-10 2006-05-09 Cadbury Adams Usa Llc Chewing gum and confectionery compositions with encapsulated stain removing agent compositions, and methods of making and using the same
CA2308994A1 (en) 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
DE60119124T2 (de) 2000-08-14 2006-11-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituierte pyrazole
EP1315741A2 (en) 2000-09-06 2003-06-04 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies
AU2001288731B8 (en) 2000-09-06 2006-04-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies using substituted pyrazoles
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
JP2004509897A (ja) 2000-09-22 2004-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー シクロヘキシルアミン誘導体の立体選択的製造方法
CN1281605C (zh) 2000-12-22 2006-10-25 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配基的杂环基－吲唑或氮杂吲唑化合物
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
ATE281459T1 (de) 2001-03-14 2004-11-15 Wyeth Corp Azaheterocyclylmethyl derivative des 2,3-dihydro- 1,4-dioxino(2,3-f)quinolins als antidepressiva
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
WO2002085896A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
DK1401839T5 (da) 2001-04-26 2006-03-13 Wyeth Corp Antidepressive (SSSRI) azaheterocyclylmethylderivater af 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta[a]naphthalen
EP1381614B1 (en) 2001-04-26 2006-08-02 Wyeth ANTIDEPRESSANT AZAHETEROCYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-1,4-DIOXINO¬2,3-f|QUINOXALINE
EP1381612A1 (en) 2001-04-26 2004-01-21 Wyeth Antidepressant aza-heterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
DK1381613T3 (da) 2001-04-26 2005-01-24 Wyeth Corp Antidepressive azaheterocyclylmethylderivater af oxaheterocyclokondenserede 1,4-benzodioxaner
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
CA2445859A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MXPA03010524A (es) 2001-05-17 2005-03-07 Wyeth Corp Proceso para la sintesis de derivados de la 2,3-dihidro-1,4-dioxino-[2,3-f]-quinolina.
CA2450769A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AR035083A1 (es) 2001-07-25 2004-04-14 Wyeth Corp Derivados azaheterociclilmetilicos de 7,8-dihidro-6h-5-oxa-1-aza-fenantreno, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento antidepresivo e intermediarios
BR0211900A (pt) 2001-08-14 2004-08-24 Toyama Chemical Co Ltd Método para inibição do desenvolvimento de vìrus e/ou virucida, análogos de nucleotìdeo de pirazina e de nucleosìdeo de pirazina, precursor do inibidor da polimerase de rna, inibidor da polimerase de rna, método para tratar pacientes infectados por vìrus, e, usos de um análogo de nucleotìdeo de pirazina ou um sal deste e de um análogo de nucleosìdeo de pirazina ou um sal deste
US20040236110A1 (en) 2001-09-26 2004-11-25 Ladouceur Gaetan H Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
US6667322B2 (en) 2001-10-05 2003-12-23 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indole
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE308544T1 (de) 2002-04-26 2005-11-15 Pfizer Prod Inc N-substituiete heteroaryloxy-aryl-spiro- pyrimidine-2,4,6-trion metalloproteinase inhibitoren
WO2003091246A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
TW200406385A (en) 2002-05-31 2004-05-01 Eisai Co Ltd Pyrazole compound and pharmaceutical composition containing the same
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
CN1319968C (zh) 2002-08-02 2007-06-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
WO2004014912A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Ribapharm Inc. Improved synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003286711A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
WO2004076454A1 (de) 2003-02-26 2004-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004078756A2 (en) 2003-03-06 2004-09-16 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
US7381825B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2005000813A1 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Imclone Systems Incorporated Heteroarylamino-phenylketone derivatives and their use as kinase inhibitors
WO2004106298A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives with an improved antipsychotic activity
US7449465B2 (en) 2003-07-16 2008-11-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
WO2005033072A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. Heterocyclic amides and sulfonamides
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
ES2527118T3 (es) 2003-12-19 2015-01-20 Plexxikon Inc. Compuestos y procedimientos de desarrollo de moduladores de Ret
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
PT1730146E (pt) * 2004-03-30 2011-07-11 Vertex Pharma Azaindoles úteis como inibidores de jak e outras proteínas quinases
AR049333A1 (es) 2004-04-02 2006-07-19 Vertex Pharma Azaindoles inhibidores de proteinquinasas rock y otras proteinas quinasas. composiciones farmaceuticas.
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
KR100476851B1 (ko) 2004-05-18 2005-03-17 (주)성신엔지니어링 중력식 섬유여과기
TW200616632A (en) 2004-06-17 2006-06-01 Plexxikon Inc Compounds modulating c-kit activity and uses therefor
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20060122213A1 (en) 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
KR20070053237A (ko) 2004-07-27 2007-05-23 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피롤로-피리딘 키나제 조절제
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2005294575B2 (en) 2004-10-04 2011-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
KR20070090172A (ko) 2004-11-04 2007-09-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한피라졸로[1,5-ａ]피리미딘
EP1814882A1 (en) 2004-11-22 2007-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
PT2486942T (pt) 2004-11-24 2019-01-18 Meda Pharmaceuticals Inc Composições que compreendem azelastina e seus métodos de utilização
JP4954086B2 (ja) 2004-12-08 2012-06-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー １ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
RU2423351C2 (ru) 2004-12-16 2011-07-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирид-2-оны, применимые как ингибиторы протеинкиназ семейства тес для лечения воспалительных, пролиферативных и иммунологически-опосредованных заболеваний
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
WO2006096270A1 (en) 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
CN101218241B (zh) 2005-05-16 2011-02-16 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶衍生物
EP1881983B1 (en) 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
EP1749523A1 (en) 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
NZ567133A (en) 2005-09-30 2011-07-29 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US20130096302A1 (en) 2005-11-22 2013-04-18 Hayley Binch Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
NZ601687A (en) 2006-01-17 2014-03-28 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
CN101374839A (zh) * 2006-01-17 2009-02-25 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
AU2007215161A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo(3,2-C) pyridines useful as inhibitors of protein kinases
ATE479434T1 (de) 2006-02-14 2010-09-15 Vertex Pharma Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine
DE102006012617A1 (de) 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
KR20090018895A (ko) 2006-04-05 2009-02-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 야누스 키나제의 억제제로서 유용한 데아자푸린
MX2008013582A (es) * 2006-04-26 2009-01-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina como inhibidores de fosfatidilinositol-3-c inasa.
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20090017444A1 (en) 2006-06-09 2009-01-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Screening method for modulators of viral transcription or replication
EP2038272B8 (en) 2006-06-30 2013-10-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl pdk1 inhibitors
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK2050749T3 (en) 2006-08-08 2018-01-08 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PYRIMIDINE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITOR AND USE THEREOF
MX2009002046A (es) * 2006-08-24 2009-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de morfolino pirimidina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.
ATE497961T1 (de) 2006-12-14 2011-02-15 Vertex Pharma Als proteinkinaseinhibitoren geeignete verbindungen
CA2673472A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyan0-4- (pyrrolo) [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
TW200840581A (en) 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
MX2009009592A (es) 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopiridinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
KR20090120510A (ko) 2007-03-09 2009-11-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 아미노피리미딘
CA2679884A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
KR101157848B1 (ko) 2007-03-22 2012-07-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Ｐｌｋ１ 저해제로서 유용한 치환된 피리미도디아제핀
RU2339637C1 (ru) 2007-04-05 2008-11-27 Андрей Александрович Иващенко Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием
EP2145887B1 (en) 2007-04-05 2016-04-27 Alla Chem, LLC. Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and use thereof
CA2695753A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinases inhibitors
EP2610256B1 (en) 2007-09-28 2016-04-27 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
AU2008309939B2 (en) 2007-10-09 2013-11-14 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Soluble fragments of influenza virus PB2 protein capable of binding RNA-cap
WO2009073300A1 (en) 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta
JP5555635B2 (ja) 2007-11-05 2014-07-23 ノバルティス アーゲー 高脂血症または動脈硬化症などの疾患の処置に有用なｃｅｔｐ阻害剤としての４−ベンジルアミノ−１−カルボキシアシル−ピペリジン誘導体
PL2247592T3 (pl) 2008-02-25 2012-01-31 Hoffmann La Roche Pirolopirazynowe inhibitory kinazy
EP2262498A2 (en) 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2297200A1 (en) 2008-04-09 2011-03-23 Technion Research & Development Foundation Ltd. Anti influenza antibodies and uses thereof
MX346186B (es) 2008-06-23 2017-03-10 Vertex Pharma Inhibidores de proteina cinasas.
CA2728830A1 (en) 2008-06-23 2010-01-21 Jean-Damien Charrier Protein kinase inhibitors
EP2328896B1 (en) 2008-07-23 2013-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
KR20110039563A (ko) 2008-07-23 2011-04-19 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피라졸로피리딘 키나제 억제제
JP5542287B2 (ja) 2008-07-23 2014-07-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
JP5627675B2 (ja) 2009-05-06 2014-11-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ピラゾロピリジン
US20120093738A1 (en) 2009-06-11 2012-04-19 Rubicon Research Private Limited Taste-masked oral formulations of influenza antivirals
PH12015501678B1 (en) * 2009-06-17 2022-07-06 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
WO2011000566A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections
JP2012533553A (ja) 2009-07-15 2012-12-27 アボット・ラボラトリーズ ピロロピリジン系キナーゼ阻害薬
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
RS54783B1 (sr) 2010-04-07 2016-10-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
US8962596B2 (en) 2010-04-14 2015-02-24 Array Biopharma Inc. 5,7-substituted-imidazo[1,2-C]pyrimidines as inhibitors of JAK kinases
EP2563125A4 (en) 2010-04-27 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme AZAINDOLE AS JANUSKINASE HEMMER
RU2013132683A (ru) 2010-12-16 2015-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы репликации вирусов гриппа
AU2011343642A1 (en) 2010-12-16 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
KR20130128436A (ko) 2010-12-16 2013-11-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
CN103702998A (zh) 2011-07-05 2014-04-02 沃泰克斯药物股份有限公司 生产氮杂吲哚类的方法和中间体
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
EP2776036A1 (en) 2011-11-07 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating inflammatory diseases and pharmaceutical combinations useful therefor
WO2013184985A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2014201332A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical combinations useful for treating rheumatoid arthritis
MX2016002176A (es) 2013-08-22 2016-06-23 Vertex Pharma Azaindoles enriquecidos isotopicamente.
EA037949B1 (ru) 2013-09-12 2021-06-10 Янссен Байофарма, Инк. Азапиридоновые соединения и их применение
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
EP3068434A1 (en) 2013-11-13 2016-09-21 Vertex Pharmaceuticals Inc. Formulations of azaindole compounds
JP6615755B2 (ja) 2013-11-13 2019-12-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
AU2014348752C1 (en) 2013-11-13 2019-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
WO2016020526A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Janssen Sciences Ireland Uc Indoles for use in influenza virus infection
KR102531340B1 (ko) 2014-09-08 2023-05-10 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 인플루엔자 바이러스 감염에 사용하기 위한 피롤로피리미딘
MA40772A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus de la grippe a
MA40773A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus influenza a
WO2016183120A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
JP6704416B2 (ja) 2015-05-13 2020-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
US10626108B2 (en) 2015-11-27 2020-04-21 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic indoles for use in influenza virus infection
DK3400225T3 (da) 2016-01-07 2022-01-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Pentansyrederivater substitueret med pyrrolo-[2,3-b]pyrimidinpyridiner til behandling af influenzavirusinfektioner
DK3405466T3 (da) 2016-01-20 2021-02-01 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Arylsubstituerede pyrimidiner til anvendelse ved influenzavirusinfektion
WO2017223231A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Alios Biopharma, Inc. (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza
WO2018191475A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapies for treating influenza virus infection

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010262905A1 (en) 2012-01-12
IL262734B (en) 2020-11-30
JP6348939B2 (ja) 2018-06-27
ZA201500820B (en) 2016-05-25
CN104151312B (zh) 2016-06-15
ES2692396T3 (es) 2018-12-03
US20190151314A1 (en) 2019-05-23
US20140142119A1 (en) 2014-05-22
US8829007B2 (en) 2014-09-09
HRP20161577T1 (hr) 2017-01-27
HK1204322A1 (en) 2015-11-13
EA201500871A1 (ru) 2016-11-30
TWI574963B (zh) 2017-03-21
CN110540538A (zh) 2019-12-06
WO2010148197A1 (en) 2010-12-23
KR102050712B1 (ko) 2019-12-02
PT3141252T (pt) 2018-11-14
JP2015038146A (ja) 2015-02-26
LT2442809T (lt) 2016-12-12
US20170100400A1 (en) 2017-04-13
KR20120097471A (ko) 2012-09-04
US9518056B2 (en) 2016-12-13
CA2764177C (en) 2018-06-05
ZA201109127B (en) 2015-07-29
GEP20156325B (en) 2015-07-10
JP2020011990A (ja) 2020-01-23
PH12015501678A1 (en) 2020-06-22
PL3141252T3 (pl) 2019-01-31
JP2016204390A (ja) 2016-12-08
EA030188B1 (ru) 2018-07-31
KR101903354B1 (ko) 2018-10-04
TW201728584A (zh) 2017-08-16
EP3141252B1 (en) 2018-07-25
EP3427738A1 (en) 2019-01-16
MX375432B (es) 2025-03-06
CN104940202B (zh) 2018-10-16
EA037529B1 (ru) 2021-04-08
TR201815272T4 (tr) 2018-11-21
JP2012530713A (ja) 2012-12-06
CY1118246T1 (el) 2017-06-28
LT3141252T (lt) 2018-11-12
KR101702609B1 (ko) 2017-02-03
CY1120778T1 (el) 2019-12-11
KR20170015551A (ko) 2017-02-08
RS55341B1 (sr) 2017-03-31
PT2442809T (pt) 2016-12-06
EA025276B1 (ru) 2016-12-30
CA2764177A1 (en) 2010-12-23
US20140296201A1 (en) 2014-10-02
SG176722A1 (en) 2012-01-30
EP2442809A1 (en) 2012-04-25
GEP20207129B (en) 2020-07-10
MX348066B (es) 2017-05-26
AU2010262905B2 (en) 2015-04-16
EA201500266A1 (ru) 2015-10-30
SI2442809T1 (sl) 2017-01-31
DK3141252T3 (en) 2018-11-19
JP5721706B2 (ja) 2015-05-20
EP3141252A1 (en) 2017-03-15
SG10201405826RA (en) 2014-12-30
CN104922128A (zh) 2015-09-23
AP2012006067A0 (en) 2012-02-29
NZ597059A (en) 2014-01-31
US10039762B2 (en) 2018-08-07
ME02558B (me) 2017-02-20
CN104151312A (zh) 2014-11-19
UY32717A (es) 2011-01-31
CN104922128B (zh) 2019-12-20
TW201103935A (en) 2011-02-01
HUE031048T2 (en) 2017-06-28
CN104940202A (zh) 2015-09-30
JP6030619B2 (ja) 2016-11-24
AR077130A1 (es) 2011-08-03
HK1215675A1 (zh) 2016-09-09
HK1215530A1 (zh) 2016-09-02
EA201270032A1 (ru) 2012-07-30
EA201500871A8 (ru) 2019-02-28
PH12015501678B1 (en) 2022-07-06
JP2015034177A (ja) 2015-02-19
DK2442809T3 (en) 2016-12-19
IL216980B (en) 2018-11-29
ECSP12011610A (es) 2012-02-29
SI3141252T1 (sl) 2018-12-31
TW201925196A (zh) 2019-07-01
BRPI1011993A2 (pt) 2021-07-06
CN102458408B (zh) 2015-06-03
HRP20181715T1 (hr) 2019-04-05
PE20160127A1 (es) 2016-02-24
IL216980A0 (en) 2012-02-29
HK1169326A1 (en) 2013-01-25
GEP20227397B (en) 2022-07-25
JP6620135B2 (ja) 2019-12-11
US20120171245A1 (en) 2012-07-05
TWI666209B (zh) 2019-07-21
KR20180108856A (ko) 2018-10-04
SG10201405827PA (en) 2014-11-27
EP3141252B8 (en) 2019-03-13
MX2011013475A (es) 2012-03-14
TWI639596B (zh) 2018-11-01
NZ619259A (en) 2015-07-31
CO6491048A2 (es) 2012-07-31
EP3427738B1 (en) 2021-12-01
PE20120508A1 (es) 2012-05-09
CN102458408A (zh) 2012-05-16
US20160152614A1 (en) 2016-06-02
PL2442809T3 (pl) 2017-02-28
IL262734A (en) 2018-12-31
EP2442809B1 (en) 2016-08-31
TW201520211A (zh) 2015-06-01
US20180078553A1 (en) 2018-03-22
JP2018002747A (ja) 2018-01-11
US9808459B2 (en) 2017-11-07
CL2011003192A1 (es) 2013-01-04
US10874673B2 (en) 2020-12-29
ES2604667T3 (es) 2017-03-08
AP3631A (en) 2016-03-08
TWI483941B (zh) 2015-05-11
US9345708B2 (en) 2016-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10874673B2 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
AU2018200219B2 (en) Inhibitors of Influenza Viruses Replication
HK40020057A (en) Inhibitors of influenza viruses replication
HK1235283A1 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
HK1235283A (en) Inhibitors of influenza viruses replication
HK40003103A (en) Inhibitors of influenza viruses replication
HK1235283B (en) Inhibitors of influenza viruses replication
HK1169310B (en) Inhibitors of influenza viruses replication
HK1215675B (zh) 流感病毒复制抑制剂
OA16260A (en) Inhibitors of influenza viruses replication.
HK1215530B (zh) 流感病毒复制抑制剂
HK1169326B (en) Inhibitors of influenza viruses replication