ES2688119T3 - Formulación farmacéutica para el tratamiento de cambios inflamatorios del recto - Google Patents

Abstract

Formulación farmacéutica para la administración rectal, que contiene budesónida o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma y al menos el 80 % en peso de una grasa sólida o de una mezcla de distintas grasas sólidas, con respecto al peso total de la formulación, así como al menos un agente antioxidante aceptable con el mismo, caracterizada porque la grasa sólida presenta un alto porcentaje de triglicéridos, a saber, de >= 80 % en peso, un índice de hidroxilo de 1 a 15, e incluye menos del 1 % en peso de ácidos grasos insaturados.

Description

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DESCRIPCION

Formulación farmacéutica para el tratamiento de cambios inflamatorios del recto

Enfermedades inflamatorias crónicas del tracto gastrointestinal se denominan enfermedad de Crohn así como colitis ulcerosa. La etiología de estas enfermedades es desconocida, aunque a menudo se asume un aspecto autoinmune de estas enfermedades. La «enfermedad de Crohn» puede incluir múltiples manifestaciones clínicas y esta enfermedad puede estar localizada en distintas partes del intestino delgado así como también del intestino grueso. La colitis ulcerosa es una enfermedad intestinal inflamatoria que se limita fundamentalmente al intestino grueso. La enfermedad está caracterizada por estados inflamatorios recurrentes, que afectan principalmente a la capa mucosa y ocasionalmente también a la capa submucosa del colon. Los estados inflamatorios agudos están caracterizados por diarrea o estreñimiento crónicos, hemorragias en la zona intestinal, calambres y dolores abdominales.

Ocasionalmente, se diferencia de ello la proctitis ulcerosa, que se considera una forma más leve de la colitis ulcerosa. Para la terapia de estas enfermedades, pueden usarse formulaciones que pueden tomarse oralmente formuladas específicamente. Sin embargo, la administración oral puede resultar desventajosa a causa de la diarrea que acompaña frecuentemente la enfermedad.

En el estado de la técnica también se conocen formulaciones farmacéuticas de administración rectal. Gross y col., Aliment.Pharmacol.Ther. 2006, 23, 303-312 han comparado espumas de budesónida con enemas de budesónida en el tratamiento de proctitis ulcerosa activa o proctosigmoiditis.

Belluzzi y col. (Gastroenterology, vol. 104 (4, Suppl.) 1993) han presentados supositorios con ácido 5-aminosalicílico o budesónida. Los supositorios de budesónida usados ahí contenían 0,5 mg de budesónida y se administraron tres veces al día. Como alternativa, se administraron supositorios con 500 mg de ácido 5-aminosalicílico tres veces al día.

El documento US 5.449.520 revela composiciones farmacéuticas para la administración rectal que contienen un medicamento que actúa tópicamente sobre el colon. Las espumas rectales reveladas ahí contienen mesalazina o budesónida como principio activo farmacéutico. El documento WO 2015/073846 describe un procedimiento para el tratamiento de la colitis ulcerosa, en el que se emplea una espuma rectal. Esta espuma es una emulsión que contiene budesónida, propilenglicol, alcohol cetílico, agua y aditivos adecuados.

En el caso de las formulaciones farmacéuticas conocidas, resulta desventajoso, por una parte, que a algunos pacientes no les guste usar enemas o incluso espumas rectales. Otro requisito es que es deseable una formulación farmacéutica que facilite el principio activo budesónida en una forma estable al almacenamiento.

Un objetivo de la presente invención es poner a disposición una formulación farmacéutica de budesónida para la aplicación rectal, que sea estable al almacenamiento y que posibilite una introducción indolora por la forma óptima, la consistencia y el tamaño adecuado, así como una aplicación del principio activo específica, local y limitada al recto.

De acuerdo con la invención, estos criterios se cumplen por la forma galénica de los supositorios. Los supositorios contienen una dosis individual del componente médicamente activo budesónida, que puede estar disuelta (preparación de solución), emulsionada (preparación de emulsión) y suspendida (preparación de suspensión) en una preparación soluble en agua o que contiene lípidos.

Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son en gran medida estables al almacenamiento. Un problema al facilitar supositorios es que cuando los preparados de este tipo se almacenan a temperatura ambiente o temperatura ligeramente elevada (20-30 °C), que se produce con frecuencia precisamente durante los meses de verano o en regiones más cálidas, se degrada el principio farmacológicamente activo budesónida para formar productos de degradación biológicamente inactivos o menos activos. Las formulaciones de acuerdo con la invención son estables al almacenamiento durante un largo periodo de tiempo (12-24 meses) incluso a temperatura elevada (20-30 °C). Esto significa que, tras un almacenamiento durante 24 meses a 25 °C, aún está presente al menos el 90 %, preferentemente al menos el 95 % y preferentemente al menos el 97 % del principio activo originalmente utilizado (budesónida) en forma farmacológicamente activa.

La presente invención se refiere a una preparación para la aplicación rectal, en particular a un supositorio, que comprende como componente terapéuticamente activo budesónida o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma y se aplica, tras la introducción, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del recto (inflamación rectal). A este respecto, deben exigirse grandes requisitos a la selección de una base adecuada. Esta base tiene que ser tanto químicamente estable e inerte y, con ello, presentar una alta compatibilidad con el componente médicamente activo, como ser compatible con la membrana mucosa y, con ello, estar libre de irritaciones de la membrana mucosa durante la aplicación. Además, tras la aplicación, debe liberar de manera fiable por fusión o disolución el componente médicamente activo incorporado en el lugar de la aplicación.

Por eso, el objeto de la presente invención es una formulación farmacéutica estable al almacenamiento para la administración rectal, que contiene budesónida o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma y al

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menos el 80 % en peso de una grasa sólida o de una mezcla de distintas grasas sólidas, con respecto al peso total de la formulación, así como al menos un agente antioxidante aceptable con el mismo de acuerdo con la reivindicación 1. En una forma de realización preferente de la presente invención, se selecciona una composición de grasa sólida que presenta una pequeña distancia entre el punto de fusión y el punto de solidificación. En el caso del punto de fusión, se trata de la temperatura a la que se funde el supositorio. Este punto de fusión se encuentra preferentemente entre aproximadamente 33,5 °C y aproximadamente 35,5 °C, preferentemente entre 34,0 °C y

35.0 °C. El punto de solidificación es aquella temperatura a la que el supositorio se solidifica tras la preparación, así, el punto en el que el supositorio se vuelve sólido tras la preparación. De acuerdo con la invención, este punto de solidificación se encuentra preferentemente entre aproximadamente 32,5 °C y 34,5 °C, más preferentemente de

33.0 °C a 34,0 °C.

En una forma de realización preferente, la grasa sólida utilizada de acuerdo con la invención tiene un alto porcentaje de triglicéridos, que se encuentra preferentemente por encima del 80 % en peso, más preferentemente por encima del 90 % en peso y de manera muy especialmente preferente por encima del 95 % en peso.

Como parámetro de estas grasas sólidas, se conoce el denominado índice de hidroxilo. De acuerdo con la invención, las grasas sólidas utilizadas tienen un bajo índice de hidroxilo, que se encuentra en el intervalo de 1 a 15, preferentemente de 5 a 15 y más preferentemente de 5 a 10.

Una propiedad adicional de las grasas sólidas preferentes es que el porcentaje de ácidos grasos insaturados asciende a menos del 1 % en peso, más preferentemente a menos del 0,5 % en peso.

Los supositorios de acuerdo con la invención están concebidos para la administración anal. Por eso, la forma está seleccionada de manera que pueden aplicarse cómodamente y la mayor parte de los pacientes la considera muy aceptable, porque no provoca ni dolores ni una sensación desagradable durante la administración. En una forma de realización preferente, los supositorios tienen una denominada «forma de torpedo». También es importante el tamaño de los supositorios, que se determina por el peso total de los supositorios. Preferentemente, el peso se encuentra entre 0,8 g y 1,2 g, más preferentemente entre 0,95 g y 1,05 g.

En una forma de realización preferente, el supositorio de acuerdo con la invención incluye como principio activo budesónida en una cantidad entre 1,8 mg y 2,2 mg por supositorio, preferentemente entre 1,9 mg y 2,1 mg de budesónida por supositorio y de manera muy especialmente preferente entre 1,95 mg y 2,05 mg de budesónida por supositorio.

En otra forma de realización preferente, el supositorio de acuerdo con la invención incluye como principio activo budesónida en una cantidad entre 3,8 mg y 4,2 mg por supositorio, preferentemente entre 3,9 mg y 4,1 mg de budesónida por supositorio y de manera muy especialmente preferente entre 3,95 mg y 4,05 mg de budesónida por supositorio.

En una forma de realización preferente, los supositorios de acuerdo con la invención incluyen palmitato de ascorbilo como agente antioxidante. La concentración del palmitato de ascorbilo asciende preferentemente de 50 ppm a 200 ppm, de manera especialmente preferente de 125 a 175 ppm y de manera muy especialmente preferente a 150 ppm.

Otro aspecto preferente de la presente invención es que la budesónida está presente en forma micronizada. En forma micronizada significa que el tamaño de partícula del principio activo es muy pequeño, siendo el 100 % de las partículas menores de 10 pm por partícula.

Un aspecto esencial de la presente invención es la estabilidad de almacenamiento de los supositorios de acuerdo con la invención. A través de las distintas etapas de procedimiento durante la preparación, puede aumentarse más la estabilidad de almacenamiento. Por una parte, la preparación de los supositorios se lleva a cabo en ausencia de oxígeno. Esto puede conseguirse o bien por una purga de nitrógeno durante la preparación o bien trabajando bajo una atmósfera de gas noble.

Por otra parte, durante la preparación de los supositorios, la masa fundida se vierte preferentemente en una hoja de blíster y ahí se realiza el endurecimiento. En una forma de realización preferente, los supositorios de acuerdo con la invención están envasados en una hoja estanca al gas.

Generalmente, se conoce el uso de preparaciones solubles en agua o que contienen lípidos como base para supositorios. Preferentemente, se usan triglicéridos como lípidos. La grasa sólida es una mezcla semisintética de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos saturados. Comenzando con grasas de palmiste y de coco, tras la saponificación y la nueva esterificación de glicerol con ácidos grasos saturados adecuados, pueden obtenerse grasas sólidas definidas con propiedades de fusión determinadas e índices de hidroxilo determinados a través de la relación de mono-, di- y triglicéridos. Por lo tanto, a través de la selección de ácidos grasos y del grado de esterificación, se pueden modificar las propiedades de la grasa sólida y se puede influir en propiedades como intervalo de fusión, capacidad de absorción de agua y fragilidad. Por la falta de ácidos grasos insaturados, las grasas sólidas tienen mejores propiedades de estabilidad que la manteca de cacao, que, por eso, solo desempeña aún un papel secundario como base de supositorios.

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Las grasas sólidas usadas preferentemente de acuerdo con la invención se basan en glicéridos de ácidos grasos C12-C18 saturados. Constan en su mayor parte de triglicéridos con un porcentaje de como máximo el 15 % de diglicéridos y no más del 1 % de monoglicéridos. Durante la preparación de las grasas sólidas de acuerdo con la invención, se descomponen primero grasas vegetales tras la purificación en ácidos grasos y glicerol con ayuda de agua a alta temperatura. La mezcla de ácidos grasos se hidrogena, se fracciona y se destila al vacío, sobre todo para eliminar ácidos grasos de cadena corta. Los ácidos grasos C12-C18 usados preferentemente se ajustan a una mezcla adecuada y se esterifican con glicerol purificado. Esta mezcla de reacción se sigue purificando a continuación, en particular por lavado, secado al vacío, tratamiento para eliminar colorantes y destilación con vapor. En el caso de las ceras duras usadas preferentemente, el preferentemente de las cadenas de ácido graso C12-C18 asciende al menos al 85 %, preferentemente al menos al 90 %. También es importante que el valor hidroxilo de las grasas sólidas ascienda preferentemente a menos de aproximadamente 10. Para el valor de hidroxilo son responsables principalmente los monoglicéridos, puesto que estos ponen a disposición dos grupos hidroxilo del resto de glicerol, y los diglicéridos, que disponen de un grupo hidroxilo libre. El valor de hidroxilo puede medirse por la determinación de la cantidad de KOH que se necesita para neutralizar la cantidad de ácido acético que se consume por la acetilación de la grasa sólida. El valor de hidroxilo indica así el número de los grupos hidroxilo libres en la base de grasa sólida. Puesto que las grasas sólidas utilizadas de acuerdo con la invención se liberan de glicerol habitualmente durante la purificación, el valor de hidroxilo es un indicador de la presencia de mono- y/o diglicéridos que están presentes en la mezcla de grasa sólida. Siempre que estén presentes aditivos adicionales en la mezcla de grasa sólida, que contribuyen a los grupos de hidroxilo libres, estos influyen asimismo en el valor de hidroxilo.

Un valor característico importante adicional de las grasas sólidas usadas de acuerdo con la invención es el valor de yodo. El valor de yodo expresa el número de gramos de halógeno (yodo) que se consume por 100 g de la mezcla de grasa sólida. Para el consumo del halógeno se consideran principalmente los compuestos insaturados, así, ácidos grasos insaturados. Puesto que, de acuerdo con la invención, este porcentaje es muy bajo, en las cualidades que van a utilizarse el índice de yodo se encuentra por debajo de 3, preferentemente por debajo de 2.

Un parámetro esencial de la base de los supositorios también es el valor de peróxido. Este valor refleja la cantidad de peróxido en miliequivalentes de oxígeno activo que están presentes en 1000 g de la base de los supositorios. En el caso de las bases de los supositorios usadas de acuerdo con la invención, el valor de peróxido, indicado en meq O/kg, asciende como máximo a 5, preferentemente como máximo a 3 y de manera especialmente preferente como máximo a 1.

Además de las bases de los supositorios que contienen lípidos, también se utilizan masas solubles en agua a base de macrogol, que se disuelven en los líquidos presentes en el recto. Preferentemente, se utilizan Macrogol 6000 o mezclas de masas moleculares más altas y más bajas. Los porcentajes de los aditivos a base de macrogol se encuentran entre 0 y 20, preferentemente entre 0 y 5 y más preferentemente del 0,1 al 3 % en peso con respecto a la formulación terminada. Si tuvieran que utilizarse componentes de este tipo, hay que prestar atención a un bajo nivel de peróxido de como máximo 5 meq O/kg.

La budesónida es un glucocorticoide con alta eficacia antiinflamatoria local. La sustancia es prácticamente insoluble en agua (0,014 mg/ml, Índice Merck), pero a causa de sus propiedades lipofílicas se disuelven cantidades considerables en disolventes orgánicos como etanol, metanol y cloroformo. Dependiendo del medio usado, la sustancia disuelta es más o menos inestable. Esta inestabilidad es, entre otras cosas, una consecuencia de una degradación oxidativa de la budesónida. Por eso, sin medidas adicionales, la aplicación conocida generalmente de bases solubles en agua o que contienen lípidos no es ninguna opción para la preparación de supositorios de budesónida estables y compatibles, puesto que el componente médicamente activo disuelto en estos vehículos se degrada rápidamente.

Como se describe en el ejemplo 1, los supositorios de budesónida simples de grasa sólida de distinta calidad (Witepsol® H15, Witepsol® W45) ya tras un almacenamiento de 3 meses a 25 °C/60 % de humedad relativa muestran una disminución de contenido de aproximadamente el 10 %. Las mezclas de budesónida con macrogeles son incompatibles per se a causa de los peróxidos formados o presentes en trazas inherentemente en esta matriz, y no representan ninguna alternativa para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del recto debido a la irritación local de la membrana mucosa que producen estos supositorios tras la aplicación.

Por el contrario, los supositorios de budesónida de acuerdo con la invención no muestran las desventajas en que se basa el estado de la técnica. A este respecto, la presente invención solo se posibilita por una combinación de medidas, así, al menos dos, preferentemente al menos tres de las medidas mencionadas a continuación, de las cuales cada una de ellas por sí sola no es suficiente para conseguir la finalidad predeterminada.

Por eso, el objeto de la presente invención son supositorios de budesónida estables y compatibles que se obtienen por al menos dos de las siguientes medidas:

(a) el uso de budesónida como componente médicamente activo en distribución de tamaño de partículas

adecuado,

(b) la selección de una calidad adecuada de grasa sólida,

(c) la adición de palmitato de ascorbilo como antioxidante a la base de grasa sólida en una concentración

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(d) el ajuste de una relación óptima de la budesónida disuelta así como suspendida en la base de grasa sólida,

(e) el uso de una forma o tamaño óptimos de supositorio para al aplicación descrita, y

(f) el uso de una hoja colada con menor permeabilidad para oxígeno como material de embalaje.

Los supositorios de budesónida preparados y compuestos con la solicitud de acuerdo con la invención tienen una estabilidad suficiente que posibilita el almacenamiento y aplicación de los supositorios en condiciones ambientales de 25 °C/60 % de humedad relativa durante al menos 24 meses. Simultáneamente, por la invención se asegura que, para el tratamiento de la indicación de acuerdo con la invención, la aplicación de los supositorios puede realizarse de manera indolora a causa de su tamaño y forma, y que, tras la introducción de los supositorios, el porcentaje de componente médicamente activo suspendido se sedimenta rápidamente desde la base fundida a los lugares en cuestión de la membrana mucosa, mientras que el porcentaje disuelto se distribuye fuera de la base. Con ello, se asegura que tanto la conformidad del paciente como la eficacia de la budesónida se posibilita durante un período de tiempo lo suficientemente largo.

Para la preparación de supositorios de budesónida estables son apropiados especialmente bases lipofílicas del tipo grasa sólida. Han resultado ser muy especialmente preferentes tipos de grasa sólida con alto porcentaje de triglicéridos (al menos aproximadamente el 85 %) y, con ello, menor índice de hidroxilo (5-15). Las grasas sólidas constan en principio de una mezcla de distintos mono-, di-y triglicéridos. Según la composición de la grasa sólida, se produce de ello un número distinto de grupos OH libres, a partir de los cuales resultan distintas propiedades. Por eso, un parámetro para grasas sólidas es el índice de hidroxilo. Tienen la mayor importancia los tipos de grasa sólida con índices de hidroxilo < 15. Debido al bajo número de grupos OH libres, en estas bases de supositorios apenas se producen incompatibilidades con sustancias sensibles a la hidrólisis o sustancias con grupos ácidos libres. Por el contrario, las grasas sólidas con alto índice de hidroxilo presentan generalmente una buena emulsionabilidad y apenas formación de grietas durante la solidificación. No obstante, hay que observar una tendencia al endurecimiento posterior y son posibles incompatibilidades con los principios activos. Sin embargo, las grasas sólidas con un bajo índice de hidroxilo de < 15 tienen una menor emulsionabilidad, tienden más frecuentemente a la formación de grietas durante la solidificación y muestran poca tendencia al endurecimiento posterior.

De acuerdo con la invención, se utilizan preferentemente tipos de grasa sólida que incluyen la menor cantidad posible o ningún ácido graso insaturado, porque los compuestos insaturados frecuentemente están sujetos a reacciones de oxidación y pueden volverse rancios. El grado de enlaces insaturados en un lípido puede determinarse por el índice de yodo (Ph.Eur. 2.5.4).

La grasa sólida consta de una mezcla de mono-, di- y triglicéridos. El punto de fusión de la grasa sólida puede modificarse por variaciones en la composición y los ácidos grasos esterificados.

Un tipo de uso comercial utilizado preferentemente es Witepsol® H 15. Esta calidad especialmente preferente contiene muy predominantemente ácidos grasos saturados (índice de todo < 3), se caracteriza por una pequeña distancia entre el punto de fusión (33,5 - 35,5 °C) y el punto de solidificación (32,5 - 34,5 °C) y presenta solo una ligera tendencia al endurecimiento posterior tras el vertido. Con el uso de esta base se asegura que los supositorios de budesónida se fundan a la temperatura corporal y liberen el principio activo.

Sorprendentemente, se ha demostrado que solamente una combinación del principio activo disuelto así como suspendido de manera molecularmente dispersa en la calidad de grasa sólida especialmente preferente posibilita la preparación de supositorios de budesónida estables al almacenamiento. Esta combinación optimizada de preparación de disolución y de suspensión en un supositorio permite que medidas adicionales de estabilización únicamente tengan que limitarse al porcentaje disuelto del principio activo. Como se describe en el ejemplo 2, la solubilidad de la budesónida en la calidad de grasa sólida especialmente preferente Witepsol® H 15 asciende a 1,5 mg/g. Esta concentración de saturación posibilita el cálculo de la solubilidad de dosis del principio activo en la base y, con ello, una selección específica de la cantidad necesaria de antioxidante para la estabilización.

En el caso de una dosis de budesónida de 2 mg o 4 mg y una masa de supositorio de 1,8 g, para la forma de 2 mg el 100% de la dosis está presente disuelta de manera molecularmente dispersa (supositorio de solución puro), mientras que para la forma de 4 mg el porcentaje disuelto asciende al 67,5 % (variante combinada de supositorio de solución y de suspensión).

Solamente la disminución específica y preferente de acuerdo con la invención de la masa de supositorio de 1,8 g a 1 g posibilita realizar la variante de supositorio combinada para el intervalo de dosis deseado de 2 mg a 4 mg. En el caso de los supositorios de 2 mg de budesónida, entonces el 75 % de la dosis está presente en forma disuelta y el 25 %, en forma suspendida. Para los supositorios de 4 mg de budesónida, la relación se encuentra al 37,5 % (porcentaje disuelto) así como al 62,5 % (porcentaje suspendido). Con ello puede garantizarse que puede añadirse una concentración óptima de antioxidante que revele el efecto estabilizante exclusivamente en el porcentaje de principio activo disuelto del 37,5 % al 75,0 %. Solamente esta compleja interacción sorprendentemente descubierta de estabilización física y química de la preparación posibilita la estabilidad a largo plazo de supositorios de budesónida en condiciones ambientales y, con ello, prescindir del almacenamiento en frigorífico.

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Con la reducción de la masa de 1,8 g a aproximadamente 1 g, el supositorio de budesónida obtiene simultáneamente un tamaño y forma especialmente preferentes para la aplicación, de manera que puede garantizarse una introducción indolora.

Los supositorios de acuerdo con la invención presentan un peso de aproximadamente 0,8 a 1,2 g, preferentemente de 0,9 a 1,1 g y más preferentemente de 0,95 a 1,05 g.

Como se describe en el ejemplo 1, el porcentaje de principio activo disuelto de manera molecularmente dispersa en la base de grasa sólida debe estabilizarse por la adición de una sustancia auxiliar con acción antioxidante. Los antioxidantes son un grupo de sustancias auxiliares que pueden funcionar como captadores de radicales o como sustancias fácilmente oxidables y, con ello, pueden proteger el principio activo frente a la oxidación.

Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que de los antioxidantes utilizados habitualmente en sistemas lipofílicos no acuosos, tales como palmitato de ascorbilo, DL-a-tocoferol y butilhidroxianisol, solo el palmitato de ascorbilo ha resultado ser adecuado para la estabilización. El ejemplo 3 muestra los resultados de los ensayos de selección. Resulta llamativo que las sustancias auxiliares DL-a-tocoferol y butilhidroxianisol, a diferencia del efecto antioxidante realmente deseado, incluso intensifiquen la degradación de la budesónida en la base de grasa sólida.

Ha demostrado ser especialmente adecuado el uso de palmitato de ascorbilo en un intervalo de concentración de 50 ppm a 250 ppm. El ejemplo 4 muestra el efecto dependiente de la concentración del palmitato de ascorbilo sobre el perfil de impurezas de los supositorios de 2 mg de budesónida durante una duración de almacenamiento de 24 meses a 25 °C/60 % de humedad relativa. En comparación con los supositorios de budesónida no estabilizados del ejemplo 1, esta medida solamente posibilita una estabilización a largo plazo del porcentaje de principio activo disuelto en la grasa sólida, resultado eficaz preferentemente un intervalo de concentración de 100 ppm a 200 ppm de palmitato de ascorbilo. Con la disminución descrita de la masa de supositorio a 1 g así como la adición optimizada de palmitato de ascorbilo de 100 ppm, se pueden preparar con ello supositorios de budesónida que son estables al menos 24 meses a 25 °C/60 % de humedad relativa y no necesitan almacenamiento en frigorífico.

En el ejemplo 5 está descrita la composición de las formas de realización preferentes de supositorios de 2 mg y 4 mg de budesónida. A este respecto, el vertido de la masa de supositorio fundida se realiza en moldes de fundición de plástico en los que la masa se solidifica rápidamente a continuación. La dosificación se realiza volumétricamente para cada supositorio individual.

Las hojas compuestas usadas para alojar la masa fundida constan preferentemente de hojas de cloruro de polivinilo (LDPE/PVC/PVdC) de 100 pm de grosor recubiertas de cloruro de polivinilideno (40 g/m2) y polietileno de baja densidad (40 pm). Este molde de fundición es un material de embalaje con función de barrera reforzada frente al oxígeno y representa un mecanismo de protección adicional para la formulación. La protección de barrera puede reforzarse aún más si se seleccionan moldes de fundición de hojas de aluminio para los supositorios de budesónida.

En una forma de realización preferente, los supositorios de acuerdo con la invención están preparados completamente bajo atmósfera de nitrógeno. Esto significa que, tras el ensamblaje de los componentes individuales de la formulación farmacéutica terminada, se evacua aire y a continuación se gasifica con nitrógeno o con gas noble para que no pueda tener lugar ninguna reacción oxidativa. La masa de supositorio fundida con principio activo se transporta entonces directamente a las hojas compuestas estancas a gas preparadas, donde se realiza el curado. A este respecto, las hojas compuestas están diseñadas de manera que predefinen la forma de supositorio terminada y tras el llenado pueden cerrarse de manera que se evita en su mayor parte el contacto del oxígeno con la masa de supositorio.

Por las medidas de acuerdo con la invención, es posible la preparación de supositorios de budesónida estables al almacenamiento a temperatura ambiente. Los resultados de las investigaciones de durabilidad del ejemplo 6 prueban de manera impresionante que la combinación seleccionada de medidas de estabilización y mecanismos de protección posibilita la facilitación de supositorios de budesónida estables.

El tamaño de partícula del principio activo budesónida debería ser lo más pequeño posible. Para ello, la budesónida se microniza en un molino adecuado (por ejemplo, molino de chorro). De acuerdo con la invención, la micronización se lleva a cabo de manera que el 100 % de las partículas son menores de 10 pm. La budesónida micronizada se incorpora a la grasa sólida fundida a través de la estación de alimentación de polvo de un homogeneizador en línea. A este respecto, se trituran agregados de partículas y se produce una distribución uniforme del porcentaje no disuelto del principio activo en la base. La reducción del tamaño de partícula también es un medio adecuado para evitar una sedimentación de principio activo en la fórmula. También es importante que las partículas no se amontonen. El riesgo de la aglomeración de partículas es generalmente mayor cuanto más pequeñas sean las partículas, puesto que, con un tamaño de partícula decreciente, aumenta la superficie de la partícula individual y, con ello, sube la energía superficial. Por la adición de una pequeña cantidad de un tensioactivo (habitualmente, menos del 0,5 % en peso con respecto a la preparación de budesónida micronizada), puede evitarse el riesgo del crecimiento de partículas. La adición de un tensioactivo también puede dar como resultado un mejor esparcimiento y humectación del principio activo en el líquido rectal. No obstante, es importante que se seleccione un tensioactivo que no origine ninguna reacción secundaria indeseada durante la administración del supositorio.

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Para la aplicación terapéutica, el componente médicamente activo budesónida se utiliza en dosificaciones de 2mg a 4 mg. A este respecto, el principio activo se usa en forma micronizada, siendo el 100% de las partículas menores de 10 |jm, al menos el 95 % menores de 5 jm y al menos el 80 % menores de 3 jm. La determinación de la distribución del tamaño de partícula de budesónida se realiza por análisis de difracción láser (difractometría láser). A este respecto, la budesónida se dispersa en húmedo en un medio acuosa. Tras la irradiación de las partículas con luz láser monocromática, se determina el patrón de difracción a partir del cual puede calcularse a continuación la distribución del tamaño de partícula. El uso de la calidad micronizada evita la sedimentación de la budesónida suspendida en la masa de supositorio fundida durante la preparación y posibilita, con ello, la distribución uniforme del principio activo en las formas vertidas y solidificados. Simultáneamente, por la micronización se aumenta en el líquido rectal la velocidad de disolución de la budesónida suspendida en la membrana mucosa tras la introducción y fusión del supositorio. El ejemplo 7 muestra los resultados de ensayos de liberación in vitro de los supositorios de 2 mg de budesónida durante un período de tiempo de 2 horas. En el plazo de este período de tiempo, se libera tanto el porcentaje del principio activo suspendido como el disuelto en la base de grasa sólida. Por lo tanto, con la formulación de acuerdo con la invención se asegura que toda la dosis de budesónida se libere de la formulación y esté disponible durante un período de tiempo lo suficientemente largo en la membrana mucosa rectal y, por lo tanto, se consiga un efecto terapéutico.

Los supositorios de acuerdo con la invención se usan preferentemente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del recto. En este sentido, se trata de manera preferente de enfermedades agudas en las que es deseable un alivio rápido de las molestias.

Los supositorios de acuerdo con la invención se utilizan preferentemente para el tratamiento de pacientes con proctitis ulcerosa activa. En una forma de realización preferente, se administra un supositorio con 2 mg de budesónida o un supositorio con 4 mg de budesónida una vez por la mañana y una vez por la noche. Por eso, los supositorios de budesónida de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para el tratamiento de proctitis ulcerosa activa.

En un estudio clínico en pacientes con proctitis ulcerosa activa en el que se investigaron formas de realización de la presente invención o bien solas o bien como terapia de combinación con supositorios de mesalazina convencionales en comparación con supositorios de mesalazina convencionales, pudo demostrarse que el uso de los supositorios de budesónida de acuerdo con la invención dieron como resultado una reducción considerable del tiempo hasta la disminución de los síntomas clínicos. Este punto final se definió en el estudio clínico como el primer día de tres días consecutivos con una puntuación de 0 para la hemorragia rectal y la frecuencia de las deposiciones.

La tasa de los pacientes que mostraron una remisión clínica y endoscópica o una mejora de sus síntomas fue mayor en los tratados con supositorios de budesónida. La remisión clínica y endoscópica se logró cuando los pacientes en el índice DAI-UC (sigla en inglés para «índice de actividad de la enfermedad colitis ulcerosa») modificado tenían un valor de < 1, teniendo que ser 0 el resultado en las categorías hemorragia rectal y frecuencia de las deposiciones y teniendo que conseguirse al menos 1 punto de reducción en la subcategoría «aspecto de la mucosa». En el caso de una mejora de los síntomas, se exigió al menos una reducción de la puntuación total de >3 puntos.

El manejo de los supositorios de budesónida de acuerdo con la invención con masa de supositorio reducida también logró una mayor aceptación en los pacientes comparado con los supositorios de mesalazina que se probaron como preparado de comparación.

En una forma de realización especial de la presente invención, se usan los supositorios de budesónida de acuerdo con la invención en el contexto de una terapia de combinación con supositorios de mesalazina. Una terapia de combinación de este tipo consiste preferentemente en que por la mañana se administra un supositorio de budesónida y por la noche se administra un supositorio de mesalazina, o que por la mañana se administra un supositorio de mesalazina y por la noche se administra un supositorio de budesónida.

Para la evaluación de la eficacia de los supositorios, se usa el estándar de calificación de UC-DAI modificado, como el de Kamm y col, (2007, Gastroenterology, 132, p. 66-75). Se remite expresamente a la tabla 1 ahí revelada y a las definiciones asociadas de los parámetros.

Formas de realización preferentes de la presente invención se ilustran por los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1: Influencia de la grasa sólida en la degradación de la budesónida en grasas sólidas de distintas calidades sin estabilización

Tabla 1

Lote

Composición Contenido f%l

Inicial mente 3 meses 25 °C/60 % humedad rel. 3 meses 30°C/65% humedad rel.

V1860

Budesónida 2 mg Witepsol® H15 1798 mg 96,2 86,6 75,3

(continuación)

Lote

Composición Contenido T%1

Total: 1800 mg | |

V1866

Budesónida 2 mg Witepsol® W45 1798 mg Total: 1800 mg 94,4 77,5 70,2

Sin medidas de estabilización adicionales, los supositorios de 2 mg de budesónida del tipo grasa sólida son inestables, teniendo también la naturaleza de la grasa sólida utilizada una influencia sobre la estabilidad. Ya tras una 5 duración de almacenamiento de 3 meses a 25 °C/60 % de humedad relativa se muestra una disminución de contenido del 10 % y más. A este respecto, la estabilidad de la budesónida con el tipo grasa sólida Witepsol® W45 es considerablemente más desfavorable que con la calidad Witepsol® H15. Witepsol® H15 presenta un bajo índice de hidroxilo a causa del escaso porcentaje de mono- y diglicéridos, mientras que Witepsol® W45 tiene un mayor porcentaje de mono- y diglicéridos. Con ello, para Witepsol® H15 se reduce la posibilidad de una interacción entre 10 los grupos hidroxilo libres de la grasa sólida y los grupos funcionales de la molécula de principio activo.

Ejemplo 2: Solubilidad de saturación de la budesónida en el tipo de grasa sólida Witepsol® H15

La solubilidad de la budesónida se determinó en Witepsol® H15 fundido a 40 °C. A este respecto, se suspendieron cantidades crecientes de budesónida en la base de grasa sólida. Tras la separación del porcentaje no disuelto y la solidificación de la masa de supositorio, el porcentaje disuelto o no disuelto se determinó con HPLC/UV como sigue:

15 Tabla 2

Potencia de los supositorios/dosificación

Porcentaje de budesónida disuelto en Witepsol® H15

1 mg de budesónida en 1 g de Witepsol® H15

0,97 mg/g correspondiente al 100 %

2 mg de budesónida en 1 g de Witepsol® H15

1,47 mg/g correspondiente al 75 %

3 mg de budesónida en 1 g de Witepsol® H15

1,64 mg/g correspondiente al 55 %

4 mg de budesónida en 1 g de Witepsol® H15

1,65 mg/g correspondiente al 42 %

Por consiguiente, la concentración de saturación de la budesónida en Witepsol® H15 determinada a 40 °C asciende aproximadamente a 1,5mg/g. En supositorios de 1 g con una dosificación de 2 mg de budesónida, el 75% del principio activo está disuelto de manera molecularmente dispersa en la base de grasa sólida; en el caso de una 20 dosificación de 4 mg, es del 55 %. Por lo tanto, en el caso de supositorios de budesónida de acuerdo con la invención, está presente una mezcla de preparación de solución y de suspensión. Solo tiene que estabilizarse el porcentaje disuelto de budesónida por la adición de antioxidantes.

Para determinar la concentración de saturación de la budesónida en Witepsol® H15, se prepararon supositorios de 1 g con distintas dosificaciones de budesónida y se dejaron reposar durante 24 horas a 40 °C. A continuación, se 25 realizó una centrifugación (10 minutos a 4000 rpm) para sedimentar la budesónida no disuelta. Por último, los supositorios se curaron durante 2 horas en el frigorífico (2-8 °C). Para determinar la concentración de budesónida, se dividieron en dos los supositorios en relaciones distintas (parte inferior con punta de supositorio y parte superior). Las dos partes se procesaron individualmente para determinar el contenido de HPLC y luego se analizaron. La concentración de budesónida en mg/g se calculó a partir de las pesadas individuales así como de los valores de 30 contenido obtenidos. El porcentaje no disuelto de budesónida se distribuye homogéneamente en la base del supositorio, mientras que el porcentaje no disuelto se acumula en la punta del supositorio. Por lo tanto, los resultados de la determinación del contenido de budesónida en la parte superior de los supositorios expresan el porcentaje disuelto de budesónida. Estos valores se encuentran en la tabla.

Ejemplo 3: Selección de un antioxidante adecuado para estabilizar la budesónida disuelta en el tipo de grasa 35 sólida Witepsol® H15

Para los ensayos de selección, se probaron distintos antioxidantes descritos en el estado de la técnica. A este respecto, se usaron supositorios de 2 mg de budesónida con una masa de 1,8 g que contienen el principio activo completamente disuelto en la base de grasa sólida. Los antioxidantes se añadieron a la preparación en una concentración de 100 ppm. La fórmula de control estaba libre de antioxidantes. Como moldes de fundición se usaron 40 hojas compuestas que constaban de hojas de cloruro de polivinilo (PVC) recubiertas de polietileno de baja densidad (LDPE), que no contenían ninguna capa de barrera adicional de cloruro de polivinilideno (PVdC). Los supositorios se almacenaron a 30 °C/65 % de humedad relativa durante 30 días. Tras la preparación y almacenamiento, el perfil de impurezas de los supositorios de budesónida se determinó con HPLC/UV. Las dos tablas siguientes resumen las formulaciones probadas así como los resultados.

Tabla 3

Lote:

V1912 V1915 V1916 V1917

Composición:

Budesónida, micronizada1

2 mg 2 mg 2 mg 2 mg

Palmitato de ascorbilo

0,180 mg (100 ppm) — — —

DL-a-tocoferol

— 0,180 mg (100 ppm) — —

Butilhidroxianisol

— — 0,180 mg (100 ppm) —

Witepsol® H15

1797,820 mg 1797,820 mg 1797,820 mg 1798,000 mg

Masa de supositorio

1800,000 mg 1800,000 mg 1800,000 mg 1800,000 mg

1 Distribución del tamaño de partícula: 100 % < 10 pm, > 95 % < 5 pm, > 80 % < 3 pm

Tabla 4

Lote:

V1917 (control) V1912 (100 ppm de palmitato de ascorbilo) V1915 (100 ppm de DL-a- tocoferol) V1916 (100 ppm de butilhidroxianisol)

Período de almacenamiento a 30 °C/65 % de humedad rel. en días

0 30 0 30 0 30 0 30

Suma de productos de degradación (%)

1,34 6,03 0,73 0,65 2,13 14,10 1,89 15,52

Incremento durante el almacenamiento (%______________

4,69 --- 11,97 13,63

5 Sin la adición de un antioxidante (fórmula de control, lote V1917), en el plazo de 30 días a 30 °C/65 % de humedad relativa, se demuestra una degradación de budesónida de aproximadamente el 5 % (véase también el ejemplo 1). La adición de 100 ppm de DL-a-tocoferol y butilhidroxianisol no da como resultado ninguna estabilización de los supositorios (véanse lotes V1915 y V1916). Sorprendentemente, la degradación del principio activo incluso aumenta considerablemente en presencia de estos antioxidantes. Por lo tanto, DL-a-tocoferol y butilhidroxianisol no 10 representan ninguna opción para la estabilización de los supositorios de budesónida. Por el contrario, el palmitato de ascorbilo muestra un efecto antioxidante considerable. Durante el período de almacenamiento, no se muestra ninguna degradación de la budesónida. La realización del ensayo se realizó con condiciones desfavorables para la estabilidad de la budesónida, como solubilidad completa del principio activo en la grasa sólida así como el uso de hojas coladas sin barreras de oxígeno adicionales, para poder demostrar el efecto antioxidante del palmitato de 15 ascorbilo.

Ejemplo 4: Concentración óptima de palmitato de ascorbilo como antioxidante para estabilizar la budesónida disuelta en el tipo de grasa sólida Witepsol® H15

El efecto del palmitato de ascorbilo como antioxidante para estabilizar la budesónida se probó con las siguientes formulaciones de supositorios de 2 mg de budesónida:

20 Tabla 5

Lote:

V2035 V2034 V2036

Composición:

Budesónida, micronizada1

2 mg 2 mg 2 mg

Palmitato de ascorbilo

0,075 mg (75 ppm) 0,100 mg (100 ppm) 0,125 mg (125 ppm)

Witepsol® H15

997,925 mg 997,900 mg 997,875 mg

Masa de supositorio

1000,000 mg 1000,000 mg 1000,000 mg

1 Distribución del tamaño de partícula: 100 % < 10 pm, > 95 % < 5 pm, > 80 % < 3 pm

Para todos los supositorios, el porcentaje de budesónida disuelta y que va a estabilizarse en la base de grasa sólida asciende con ello al 75%. Como moldes de fundición se usaron hojas compuestas de LDPE/PVC/PVdC. Tras la preparación así como un almacenamiento de 24 meses a 25 °C/60 % de humedad relativa, se determinó el perfil de impurezas de los supositorios de budesónida con HPLC/UV. A este respecto, se obtuvieron los siguientes 5 resultados:

Tabla 6

Lote:

V2035 (75 ppm de palmitato de ascorbilo) V2034 (100 ppm de palmitato de ascorbilo) V2036 (125 ppm de palmitato de ascorbilo)

Período de almacenamiento en meses

0 24 0 24 0 24

Suma de productos de degradación (%)

0,19 2,93 0,16 2,17 0,19 1,70

Incremento durante el almacenamiento (%)

2,74 2,01 1,51

El palmitato de ascorbilo estabiliza la budesónida disuelta de manera molecularmente dispersa en la base de grasa sólida dependiendo de la concentración. La forma de realización preferente de supositorios de 2 mg y 4 mg de 10 budesónida contiene palmitato de ascorbilo en un intervalo de concentración de 100 ppm a 150 ppm.

Ejemplo 5: Composición cualitativa y cuantitativa de las formas de realización preferentes de supositorios de 2 mg y 4 mg de budesónida

Tabla 7

Composición

Budesónida, micronizada1

2 mg 4 mg

Palmitato de ascorbilo

0,10 - 0,15 mg (100 - 150 ppm) 0,10 - 0,15 mg (100 - 150 ppm)

Witepsol® H15

997,85 -997,900 mg 995,85 - 995,90 mg

Masa de supositorio

1000,00 mg 1000,00 mg

Molde de fundición

Hoja compuesta de LDPE/PVC/PVdC Hoja compuesta de LDPE/PVC/PVdC

1 Distribución del tamaño de partícula: 100 % < 10 pm, > 95 % < 5 pm, > 80 % < 3 pm

15 Ejemplo 6: Ensayos de durabilidad de las formas de realización preferentes de supositorios de 2 mg y 4 mg de budesónida

En la forma de realización preferente, los supositorios de 2 mg y 4 mg de budesónida se prepararon con 100 ppm de palmitato de ascorbilo y se almacenaron a 25 °C/60 % de humedad relativa para los ensayos de durabilidad. Tras la preparación así como en intervalos regulares durante el almacenamiento, el contenido así como la pureza de los 20 supositorios se determinaron con HPLC/UV. Las dos tablas siguientes resumen los resultados para supositorios de 2 mg de budesónida y supositorios de 4 mg de budesónida.

Tabla 8

Supositorios de 2 mg de budesónida con 100 ppm de palmitato de ascorbilo, lote V2042

Período de almacenamiento (meses) a 25 °C/60 % de humedad rel.

0

3 6 9 12 18 24

Contenido de budesónida (%)

99,5 97,3 96,2 96,5 96,0 95,0 96,6

Suma de productos de degradación (%)

0,16 0,09 0,16 0,27 0,36 0,72 0,86

Tabla 9

Supositorios de 4 mg de budesónida con 100 ppm de palmitato de ascorbilo, lote V2043

Período de almacenamiento (meses) a 25 °C/60 % de humedad rel.

0

3 6 9 12 18 24

Contenido de budesónida (%)

99,4 99,0 99,6 99,6 98,0 98,0 97,6

Suma de productos de degradación (%)

0,10 0,10 0,10 0,16 0,24 0,38 0,38

El contenido de budesónida así como la suma de productos de degradación solo se modifican de manera insignificante durante el almacenamiento. Con la combinación sorprendentemente descubierta de estabilización 5 física y química, está garantizada la durabilidad de los supositorios de 2mg y 4 mg de budesónida al menos durante 24 meses a 25 °C/60 % de humedad relativa.

Ejemplo 7: Ensayos de liberación in vitro de supositorios de 2 mg de budesónida

Los supositorios de budesónida preparados y compuestos de acuerdo con la invención liberan el principio activo durante un período de tiempo de 2 horas. En el plazo de este período de tiempo, se libera tanto el porcentaje del 10 principio activo suspendido y presente en forma micronizada como el disuelto de manera molecularmente dispersa en la base de grasa sólida. Con ello, está garantizado que el principio activo esté disponible durante un período de tiempo lo suficientemente largo en la membrana mucosa rectal y pueda desplegar su efecto terapéutico. La ilustración 1 muestra el perfil de liberación de supositorios de 2 mg de budesónida del lote V2042 tras la preparación (T0) así como tras un almacenamiento de 24 meses a 25 °C/60 % de humedad relativa (T24). La determinación se 15 realiza a 37 °C preferentemente con la celda de flujo descrita en la Farmacopea Europea (aparato 4), que se hace funcionar a una tasa de flujo de 16 ml/min como sistema cerrado. Como medio se usa tampón de fosfato de ácido cítrico de pH 6,8 con una adición del 0,5 % de dodecilsulfato de sodio. Para poder describir la cinética de liberación, la extracción de las muestras se realiza tras 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos. La budesónida disuelta en el medio de liberación se determina con HPLC/UV.

20

Claims (15)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Formulación farmacéutica para la administración rectal, que contiene budesónida o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma y al menos el 80 % en peso de una grasa sólida o de una mezcla de distintas grasas sólidas, con respecto al peso total de la formulación, así como al menos un agente antioxidante aceptable con el mismo, caracterizada porque la grasa sólida presenta un alto porcentaje de triglicéridos, a saber, de > 80 % en peso, un índice de hidroxilo de 1 a 15, e incluye menos del 1 % en peso de ácidos grasos insaturados.
2. 2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque presenta una pequeña distancia entre el punto de fusión y el punto de solidificación, encontrándose el punto de fusión entre 33,5 °C y 35,5 °C y encontrándose el punto de solidificación entre 32,5 °C y 34,5 °C.
3. 3. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque se trata de un supositorio para la administración anal.
4. 4. Formulación según la reivindicación 3, caracterizada porque contiene de 1,8 a 4,2 mg de budesónida por supositorio.
5. 5. Formulación según la reivindicación 4, caracterizada porque contiene de 1,8 a 2,2 mg de budesónida por supositorio.
6. 6. Formulación según la reivindicación 4, caracterizada porque el peso por supositorio se encuentra entre 3,8 y 4,2 mg de budesónida.
7. 7. Formulación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el peso por supositorio se encuentra entre 0,8 y 1,2 g.
8. 8. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el agente antioxidante es palmitato de ascorbilo.
9. 9. Formulación según la reivindicación 7, caracterizada porque el palmitato de ascorbilo está presente en una concentración de 50 ppm a 200 ppm.
10. 10. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la budesónida está presente en forma micronizada, siendo el 100 % de las partículas menores de 10 pm por partícula.
11. 11. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la formulación farmacéutica estable al almacenamiento se ha preparado en ausencia de oxígeno.
12. 12. Formulación según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque la formulación farmacéutica está envasada en forma de supositorios en una hoja colada estanca al gas.
13. 13. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 12 para usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del recto.
14. 14. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 12 para usar en el tratamiento de la proctitis ulcerosa aguda.
15. 15. Formulación farmacéutica para usar según una de las reivindicaciones 13 o 14 en combinación con supositorios de mesalazina.