ES2880437T3 - Nuevas composiciones tópicas que comprenden ácido úsnico y su uso terapéutico - Google Patents
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Abstract
Una composición tópica que comprende ácido úsnico o una sal del mismo, y un solubilizante que consiste en una mezcla de al menos un derivado de aceite de ricino hidrogenado etoxilado y al menos un polipropilenglicol buteto.
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevas composiciones tópicas que comprenden ácido úsnico y su uso terapéutico
Antecedentes de la invención
La presente invención versa acerca de nuevas composiciones tópicas que comprenden ácido úsnico. La invención también comprende el uso de dichas composiciones, posiblemente en asociación con otros principios activos, para la terapia de enfermedades cutáneas, incluyendo la dermatitis, eccemas, heridas cutáneas de diverso origen, llagas, quemaduras, psoriasis, queratosis proliferativa y enfermedades cutáneas provocadas por agentes microbianos y fúngicos.
Campo técnico
Se conocen muchas enfermedades cutáneas. La psoriasis, que es una queratosis proliferativa cutánea extendida que cursa con puntos rojos y heridas cubiertas por escamas blanquecinas, es una de las queratosis proliferativas más inhabilitantes. Las lesiones se localizan particularmente en las rodillas, en la región sacra, en los codos, en las manos, en los pies y en el cuero cabelludo. La psoriasis es una enfermedad crónica, caracterizada por periodos de remisión que se alternan con fases de exacerbación.
Muchas otras enfermedades cutáneas son provocadas por agentes microbianos y fúngicos, tales como levaduras y hongos.
El ácido úsnico, o 2,6-diacetil-7,9-dihidroxi-8,9b-dimetil-1,3(2H,9bh)-dibenzofurandiona, que tiene la fórmula (I) estructural
es un compuesto conocido, extraído originalmente de algunas especies de líquenes, que muestra propiedades antimicrobianas y cicatrizantes. El uso de ácido úsnico también es conocido en la terapia de enfermedades proliferativas cutáneas, tales como la psoriasis.
También se conoce la deficiente solubilidad en agua del ácido úsnico, que hace que sea difícil preparar composiciones a base de agua de ácido úsnico, especialmente a una concentración elevada. Para evitar esta desventaja, el ácido úsnico es solubilizado a menudo con disolventes orgánicos irritantes — por ejemplo, etanol, metanol y acetona— para su uso en composiciones farmacéuticas y cosméticas. Sin embargo, la presencia de disolventes orgánicos irritantes no es aceptable en las composiciones tópicas y está prohibida por esta razón.
El documento WO 2012 / 131 347 A1 da a conocer una formulación para el tratamiento antimicrobiano tópico de la piel que comprende ácido úsnico o una sal del mismo, disuelto en un sistema disolvente que comprende isosorbida de dimetilo, un salicilato de alquilo C1 a C9 y un éster de ácido graso de glicerilo, que ayuda a una disolución eficaz del ácido úsnico o usnato.
Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones farmacéuticas o cosméticas tópicas a base de agua que comprendan una concentración elevada de ácido úsnico pero que estén libres de disolventes orgánicos que son irritantes para el cutis.
Objetos de la invención
Un objeto de la invención es proporcionar composiciones tópicas que contengan ácido úsnico en concentraciones elevadas y el uso de las mismas para el tratamiento y la prevención de enfermedades cutáneas.
Un objeto de la invención es proporcionar las anteriores composiciones, en asociación con otros principios activos. Otro objeto de la invención es proporcionar un procedimiento para el tratamiento de enfermedades cutáneas, que comprenda la aplicación de las composiciones de la invención en las áreas afectadas.
Otro objeto de la invención es proporcionar una mezcla de agentes solubilizantes con capacidad para solubilizar y estabilizar de forma satisfactoria el ácido úsnico.
Descripción de la invención
Según uno de sus aspectos, el contenido de la invención es una composición tópica que comprende ácido úsnico, o una sal del mismo, y un solubilizante que consiste en una mezcla de al menos un derivado de aceite de ricino hidrogenado etoxilado y al menos un polipropilenglicol buteto.
Según una realización preferida, la composición de la invención no contiene disolventes irritantes para la piel, tales como etanol, metanol y acetona.
El ácido úsnico tiene la fórmula estructural (I) mostrada anteriormente. Según la presente invención, se prefiere el ácido úsnico en forma no salificada.
En la presente memoria, por “sales” siempre se quiere decir sales farmacéuticamente aceptables.
Según una realización preferida, el derivado de aceite de ricino hidrogenado etoxilado es un aceite de ricino hidrogenado PEG, de forma ventajosa aceite de ricino hidrogenado PEG-40.
Según otra realización preferida, el polipropilenglicol buteto es polipropilenglicol-26-buteto-26 (también denominado "PPG-26-buteto-26).
Según otra realización particularmente preferida, dicho solubilizante consiste en aceite de ricino hidrogenado PEG-40 y polipropilenglicol-26-buteto-26, de forma ventajosa en una relación de pesos de aceite de ricino hidrogenado PEG-40 polipropilenglicol-26-buteto-26 desde 0,5/1 hasta 1,5/1, por ejemplo de aproximadamente 0,8/1.
Según una realización preferida, la relación de pesos de ácido úsnico no salificado y dicho solubilizante es desde 1/1 hasta 1/2, de forma ventajosa desde 1/1 hasta 1/1,3-1,5.
La presencia de dicho solubilizante permite obtener composiciones tópicas a base de agua, por ejemplo, pero no solo, en forma de emulsiones, que comprenden hasta un 4% de ácido úsnico, de forma ventajosa hasta un 3% de ácido úsnico, de hecho dicho solubilizante proporciona soluciones transparentes que pueden ser añadidas al resto de la composición a base de agua que se mantiene estable con el paso del tiempo. Este resultado es particularmente interesante, debido a que permite formular composiciones tópicas, en particular emulsiones a base de agua, en ausencia de disolventes que son irritantes para la piel, tales como, por ejemplo, etanol, metanol y acetona.
Según una realización preferida, la composición de la invención comprende ácido hialurónico o una sal, de forma ventajosa hialuronato de sodio. Según la invención, se puede emplear un ácido hialurónico, preferiblemente en forma de sal sódica, de cualquier peso molecular o también mezclas de distinto peso molecular.
Según una realización ventajosa, el ácido hialurónico (o una sal del mismo, de forma ventajosa sal sódica) tiene un peso molecular medio bajo, de forma ventajosa entre 50.000 y 300.000 Da, preferiblemente entre 80.000 y 120.000 Da, más preferiblemente aproximadamente 100.000 Da.
Según la presente invención, se entiende el ácido hialurónico (o las sales del mismo, preferiblemente la sal sódica del mismo) en forma no reticulada o reticulada. Preferiblemente, el ácido hialurónico y las sales del mismo, de forma ventajosa su sal sódica, tienen la forma no reticulada. Sin embargo, también es posible utilizar ácido hialurónico y las sales del mismo, preferiblemente su sal sódica, en forma reticulada con agentes reticulantes convencionales, a modo de ejemplo con un agente reticulante seleccionado entre éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE, por sus siglas en inglés), divinilsulfona (DVS) y polietilenglicol (PEG).
En una composición preferida según la invención, el ácido úsnico y el hialuronato de sodio tienen una relación de pesos desde 10/1 hasta 1/1 (p/p), respectivamente, preferiblemente desde 5/1 hasta 1/1 (p/p), más preferiblemente en relaciones de pesos de ácido úsnico/hialuronato de sodio de aproximadamente 2,5/1. Sin embargo, se pueden utilizar distintas relaciones y están comprendidas dentro del alcance de protección de la invención.
La composición de la invención demostró ser muy eficaz en el tratamiento de muchas enfermedades cutáneas, incluyendo eccemas, dermatitis, heridas cutáneas de diverso origen, llagas, quemaduras, psoriasis y queratosis proliferativa.
Además, pueden tratarse también otras enfermedades cutáneas con la composición de la invención; en particular, siendo el ácido úsnico un antimicrobiano, todas las enfermedades provocadas por agentes microbianos y fúngicos, incluida la caspa.
La composición de la invención también puede comprender otros principios activos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Según una realización, las composiciones de la invención también comprenden agentes antifúngicos, en particular quetoconazol o ciclopirox, siendo útiles dichas composiciones para el tratamiento de la dermatitis, entre las cuales se encuentran la dermatitis seborreica, y toda la sintomatología resultante, tal como, por ejemplo, el picor, la caspa, el
exceso de grasa, etc. Los agentes antfúngicos, preferiblemente quetoconazol, son añadidos, de forma ventajosa, a una tasa del 1,5-3%, por ejemplo 1%, 1,5% o 2%, en peso, con respecto al peso total de la composición.
Posiblemente, pueden añadirse otros principios activos a la composición de la invención, tales como, por ejemplo, agentes antiinflamatorios.
Los agentes antiinflamatorios naturales, tales como, por ejemplo, Indica naturalis; ácido tumérico; aloe vera; capsaicina; isoflavonoides tales como quercetina y hesperidina; salicina; aceite de árbol de té; aquilea (de las flores achillea); y ácidos grasos esenciales, tales como el ácido gamma-linolénico (GLA) contenido en el borraja y en la onagra.
Otros agentes antiiinflamatorios que pueden utilizarse son, por ejemplo, agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como, por ejemplo diclofenaco y ácido salicílico, o agentes esteroideos antiinflamatorios tales como clobetasol, hidrocortisona, dexametasona y betametasona.
Otros principios activos que pueden añadirse a la mezcla son, por ejemplo, sulfuro de selenio, piritiona, resorcinol, podofilina, podofilox, antralina, metoxsaleno.
Principios activos adicionales que pueden añadirse a la mezcla son los derivados de vitaminas, tales como derivados de la vitamina D y de la vitamina A, por ejemplo calcipotrieno, calcitriol y tazaroteno.
En un ensayo clínico, cuyo protocolo es citado en la sección experimental de la presente descripción, una composición representativa de la invención mostró una eficacia particular en el tratamiento de la psoriasis, reduciendo de forma significativa las heridas y evitando la formación de nuevas placas.
El uso de la composición de la invención en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente constituye un aspecto adicional de la presente invención.
Para su administración, la composición comprende, preferiblemente, excipientes y vehículos adecuados para la aplicación tópica. Tales composiciones pueden ser, por ejemplo, en forma de crema (aceite en agua o agua en aceite), emulsión, gel, solución, aceite, polvo, pomadas, pastas, espumas y pulverizadores. Los champús para limpiar el cuero cabelludo también pueden prepararse, por ejemplo, pero no exclusivamente, cuando también se utiliza un agente antifúngico, tal como, por ejemplo, espumas para aplicaciones sencillas y rápidas. De forma alternativa, dichas composiciones pueden formularse en combinación con un parche y, por lo tanto, tener la forma de un parche para ser aplicado sobre la piel. La composición puede ser envasada en recipientes mono o multidosis adecuados para la aplicación tópica, por ejemplo en tubos, frascos, tarros, etc. Según una realización preferida, las composiciones de la invención también pueden comprender miristato de isopropilo; de hecho, se ha observado que este compuesto contribuye a transportar el ácido úsnico y, además, ofrece fluidez y suavidad a la composición que resulta más homogénea y fluida.
Por lo tanto, las composiciones preferidas comprenden ácido úsnico, la mezcla solubilizante definida anteriormente, ácido hialurónico o una de las sales del mismo y miristato de isopropilo.
Las composiciones preferidas comprenden desde 0,5 hasta 10%, de forma ventajosa desde 1 hasta 5%, más preferiblemente aproximadamente un 3% en peso de ácido úsnico o una sal del mismo, preferiblemente ácido úsnico, desde 0,5 hasta 5%, de forma ventajosa desde 1 hasta 3%, más preferiblemente aproximadamente 1,2-1,3% en peso de ácido hialurónico o una sal del mismo, preferiblemente hialuronato de sodio, expresándose dichas cantidades en peso con respecto al peso total de la composición.
Cuando hay presente miristato de isopropilo en la composición, está presente a una tasa de 0,5-10%, de forma ventajosa 1-5%, más preferiblemente aproximadamente un 3% en peso, expresándose dichas cantidades en peso con respecto al peso total de la composición.
Las composiciones de la invención también comprenden, de forma ventajosa, excipientes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. Un experto en la técnica es perfectamente capaz de seleccionar tales vehículos y excipientes, dependiendo del tipo de composición que ha de ser preparada.
A modo de ejemplo, las composiciones pueden contener agua, agentes solubilizantes (además de la mezcla solubilizante mencionada anteriormente), emulsionantes, tensioactivos, conservantes, hidratantes, antioxidantes, agentes gelificantes, quelantes, antioxidantes, emolientes, humectantes, antiestáticos, detergentes, aditivos reológicos, sustancias lipófilas, colorantes y perfumes.
Partiendo de la composición descrita anteriormente de la invención, en la que el ácido úsnico está solubilizado y estabilizado por la mezcla de al menos un derivado de aceite de ricino hidrogenado etoxilado y al menos un polipropilenglicol buteto según se ha definido anteriormente, de forma ventajosa pero no necesariamente, en asociación con ácido hialurónico o una sal del mismo y/o miristato de isopropilo, un experto en la técnica es perfectamente capaz de formular una composición tópica para su uso en las enfermedades mencionadas
anteriormente. Sin embargo, se citan las composiciones preferidas en la sección experimental de la presente descripción, a modo de ilustración y de ninguna forma limitante.
Según otro de sus aspectos, el contenido de la invención es un procedimiento para el tratamiento de enfermedades cutáneas, incluyendo eccemas, dermatitis, psoriasis, queratosis proliferativa y enfermedades cutáneas provocadas por agentes microbianos, que comprende la administración mediante vía tópica de la composición de la invención, a un sujeto necesitado de la misma.
La composición de la invención puede administrarse una o más veces por día dependiendo del tipo de la enfermedad y del sujeto que han de ser tratados.
Al estar libre de irritantes, la composición también puede utilizarse en el cutis lesionado en particular, pero no únicamente, cuando también comprende ácido hialurónico, de forma ventajosa en forma de la sal sódica del mismo. Según otro de sus aspectos, el contenido de la invención es el uso de una mezcla de al menos un derivado de aceite de ricino hidrogenado etoxilado y al menos un polipropilenglicol buteto, de forma ventajosa las mezclas preferidas según se ha indicado anteriormente, para solubilizar y estabilizar el ácido úsnico en composiciones a base de agua, de forma ventajosa libre de disolventes irritantes tales como, por ejemplo, etanol, metanol y acetona.
Sección experimental
Ejemplo 1
Se prepara una emulsión que comprende un 3% de ácido úsnico que tiene la siguiente fórmula
Ejemplo 2
Se prepara una emulsión tópica del ejemplo 1 con el siguiente procedimiento:
Combinar los componentes de la fase A y calentar hasta 80°C. Combinar los componentes de la fase B y calentar hasta 80°C. Emulsionar las dos fases con un turboemulsionador durante 10 minutos a 4000 rpm. Añadir los componentes de la fase C en caliente, agitando hasta una dispersión perfecta de los polvos. Preparación de la fase D: solubilizar ácido úsnico en la mezcla solubilizante de la fase D. Cuando la mezcla es perfectamente transparente, combinar la fase D en caliente, con la emulsión preparada anteriormente. Agitar con un turboemulsionador durante 5 minutos a 4000 rpm. Enfriar la emulsión hasta 30°C y añadir los componentes E y F a la misma. Envasar en recipientes adecuados.
Ejemplo 3
Se prepara una emulsión que comprende un 3% de ácido úsnico que tiene la siguiente fórmula
Ejemplo 4
Estudio clínico
El fin del estudio fue determinar la eficacia, la seguridad sistémica, la tolerabilidad local de la formulación tópica del Ejemplo 1 en una psoriasis en placas leve a moderada.
Protocolo clínico
Se han incluido veintidós pacientes en un estudio abierto y tratados dos veces por día con la emulsión del ejemplo 1 durante dos semanas, en una única área seleccionada que contiene una placa diana. En los días de la consulta durante el estudio, se permitió que se lavasen pero no hidratasen antes de su participación. Al final del estudio y después de la consulta final, se dejó sin tratar durante 10 días de seguimiento el área que había de ser tratada. Se han realizado 3 consultas: en el momento inicial (consulta 1), tras 2 semanas de tratamiento (consulta 2) y 10 días después de la última administración (consulta 3).
Criterios de inclusión
■ Edad > 18 y < 60 años
■ Ambos sexos. Mujeres no embarazadas aceptaron utilizar un procedimiento contraceptivo adecuado durante el estudio.
■ Diagnóstico llevado a cabo por un dermatólogo, de una psoriasis en placas crónica estable, desde al menos 6 meses antes de la primera aplicación.
■ Presencia de psoriasis en placas leve a moderada que cubre < 10% del área de superficie corporal (ASC) total, “ Índice de la severidad del área de psoriasis” (ISAP) <20 y un área total de placa a tratar (ATP) > 9 cm2 y < 100 cm2 con una “Puntuación de la severidad diana de la placa” (TSS, por sus siglas en inglés) >5 y una “subpuntuación de induración” > 2.
Criterios de exclusión
■ Formas de psoriasis sin placas (eritrodérmica, guttata, pustulosa), psoriasis inducida por fármacos (por ejemplo, betabloqueantes, antagonistas de Ca, litio), historial de artritis psoriásicas o infección sistémica o local reciente. Trastornos dermatológicos concomitantes.
■ Hipersensibilidad a la luz solar, cualquier enfermedad que se sepa que es agravada por una exposición a los rayos UV.
■ Embarazo, lactancia materna.
■ Tratamientos sistémicos que podrían haber influido en la psoriasis, tales como corticosteroides, retinoides, metotrexato y ciclosporina orales o inyectables en las 4 semanas antes de la primera aplicación.
■ Se han interrumpido los fármacos tópicos para el tratamiento de la psoriasis en placas (esteroides del grupo I-II OMS, derivados de la vitamina D, brea, queratolíticos) durante > 2 semanas antes de la primera aplicación de la emulsión del estudio. Como excepción, se ha permitido la hidrocortisona < 1% (para su uso en las palmas de las manos, las plantas de los pies, la cara y el área intertriginosa, para el cuero cabelludo solo preparaciones con brea o ácido salicílico sin corticosteroides).
■ El uso de PUVA o fototerapia en los 3 meses anteriores.
■ El uso de agentes sistémicos biológicos o convencionales para el tratamiento de la psoriasis en los 6 meses anteriores.
Clasificación
Se llevó a cabo la clasificación en:
■ El valor absoluto y la variación porcentual con respecto al momento inicial en la TSS de la placa diana la semana 2 (suma de eritema, descamación, “puntuaciones de elevación”).
■ La variación con respecto al momento inicial en las distintas puntuaciones de TSS: la clasificación de mejorías, redimensionamiento y eritema con una escala de severidad de 5 puntos (0 = ninguna, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = marcada, 4 = muy marcada). Las puntuaciones parciales se realizaron en el momento inicial y en la consulta de la segunda semana.
■ La variación del área de destino de la placa (ATP) en la segunda semana. El perímetro de la placa se marcó en el momento inicial y en la consulta de la segunda semana.
■ La variación del “ Índice de severidad del picor” (ISI, por sus siglas en inglés) con respecto al momento inicial, medido dentro de las 24 horas anteriores a la consulta (0 = ningún picor, 1 = picor leve, 2 = picor moderado, 3 = picor intenso) en el momento inicial y en la consulta de la segunda semana.
■ Valoración global por parte del médico (PGA, por sus siglas en inglés) en una escala de 6 puntos (1 = grave, 2 = moderada a grave, 3 = moderada, 2 = leve, 1 = casi sanado, 0 = sanado) realizada en el momento inicial y en la consulta de la segunda semana.
■ Valoración global por parte del paciente de tolerabilidad del nuevo agente, aceptabilidad cosmética, facilidad de uso (1 = buena, 2 = moderada, 3 = deficiente, 4 = no aceptable) en la consulta de la segunda semana.
■ Seguridad y tolerabilidad: incidencia y severidad de los episodios adversos sistémicos, tolerabilidad local clasificada en el área de la placa en la consulta de la segunda semana y en la consulta de seguimiento.
■ Número de recidivas definido como > 50% de pérdida de “ganancia” y el número de “recaídas” definido como el empeoramiento de la psoriasis con respecto al valor del momento inicial o nueva psoriasis eritrodérmica pustulosa o más inflamación que se verificaría menos de 10 días después de detener la terapia.
■ Duración de la remisión (sanación completa), durabilidad de la respuesta en caso de una mejora significativa en la consulta de la segunda semana, clasificada en la consulta de seguimiento (consulta 3).
Resultados
Conclusiones clínicas
Al final del tratamiento (consulta 2), el 66,7% de los pacientes valoraron el tratamiento como muy aceptable y un 33,3% como aceptable.
El tratamiento no proporcionó resultados significativos únicamente en tres pacientes (14,3%).
El tratamiento de pacientes con la composición del ejemplo 1 mostró una mejora significativa de la TSS en la Consulta 2 (fin del tratamiento). El ISI se redujo indirectamente en la Consulta 3, es decir, después de 10 días desde la última administración de la composición, 17 pacientes de 18 (94,4%) mantuvieron la mejora mostrada en la Consulta 2 y no se observó ninguna recidiva.
Claims (15)
1. Una composición tópica que comprende ácido úsnico o una sal del mismo, y un solubilizante que consiste en una mezcla de al menos un derivado de aceite de ricino hidrogenado etoxilado y al menos un polipropilenglicol buteto.
2. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha mezcla solubililzante consiste en aceite de ricino hidrogenado PEG-40 y polipropilenglicol-26-buteto-26.
3. La composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la relación de pesos de ácido úsnico no salificado y de dicha mezcla solubilizante es desde 1/1 hasta 1/2.
4. La composición según la reivindicación 3, caracterizada porque dicha relación es de aproximadamente 1/1,3-1,5.
5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende, además, ácido hialurónico o hialuronato de sodio, teniendo ambos un peso molecular entre 50.000 y 300.000 Da.
6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende, además, miristato de isopropilo.
7. La composición según la reivindicación 5 o 6, caracterizada porque comprende desde 0,5 hasta 10% en peso de ácido úsnico, desde 0,5 hasta 5% en peso de hialuronato de sodio y/o desde 0,5 hasta 10% en peso de miristato de isopropilo, expresándose dichas cantidades en peso con respecto al peso total de la composición.
8. La composición según la reivindicación 7, caracterizada porque comprende desde 1 hasta 5% en peso de ácido úsnico, desde 1 hasta 3% en peso de hialuronato de sodio y/o desde 1 hasta 5% en peso de miristato de isopropilo, expresándose dichas cantidades en peso con respecto al peso total de la composición.
9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende aproximadamente un 3% en peso de ácido úsnico y aproximadamente un 4% en peso de dicha mezcla solubilizante, expresándose dichas cantidades en peso con respecto al peso total de la composición.
10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizada porque comprende aproximadamente un 3% en peso de ácido úsnico, aproximadamente un 4% en peso de dicha mezcla solubilizante, aproximadamente un 1,25% en peso de hialuronato de sodio y/o aproximadamente un 3% en peso de miristato de isopropilo, expresándose dichas cantidades en peso con respecto al peso total de la composición.
11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende, además, un agente antifúngico.
12. La composición según la reivindicación 11, caracterizada porque dicho agente antifúngico es quetoconazol.
13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el uso de la misma en el tratamiento de enfermedades cutáneas, incluyendo eccemas, dermatitis, heridas cutáneas de diverso origen, llagas, quemaduras, psoriasis, queratosis proliferativa y enfermedades provocadas por agentes microbianos y fúngicos.
14. La composición según la reivindicación 11 o 12, para el uso de la misma en el tratamiento de dermatitis.
15. El uso de la mezcla solubilizante según se ha definido en las reivindicaciones 1 y 2, para solubilizar y estabilizar el ácido úsnico en composiciones tópicas a base de agua.
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