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DE19849737A1 - Kombinationsmittel zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen - Google Patents

Kombinationsmittel zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen

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Publication number
DE19849737A1
DE19849737A1 DE19849737A DE19849737A DE19849737A1 DE 19849737 A1 DE19849737 A1 DE 19849737A1 DE 19849737 A DE19849737 A DE 19849737A DE 19849737 A DE19849737 A DE 19849737A DE 19849737 A1 DE19849737 A1 DE 19849737A1
Authority
DE
Germany
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drug
pharmaceutically acceptable
glucocorticosteroid
aminosalicylic acid
prodrug
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19849737A
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English (en)
Inventor
Norbert Otterbeck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr Falk Pharma GmbH
Original Assignee
Dr Falk Pharma GmbH
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Publication date
Application filed by Dr Falk Pharma GmbH filed Critical Dr Falk Pharma GmbH
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Priority to PCT/EP1999/008007 priority patent/WO2000024388A2/de
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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Abstract

Die Erfindung stellt neue Arzneimittel zur Verfügung, die eine Kombination aus 5-Aminosalicylsäure und einem Glukokortikosteroid enthalten. Die neuen Arzneimittel sind insbesondere zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen sowie daraus entstehender Folgeerkrankungen und möglicher Begleiterkrankungen verwendbar.

Description

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel, die eine Kombination aus zumindest zwei Wirkstoffen enthalten. Einer der Wirkstoffe in den neuen Arzneimitteln ist 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), der andere Wirkstoff ist ein Glukokortikosteroid. Anstelle dieser Wirkstoffe können auch pharmazeutisch verträgliche Salze oder Derivate der Wirkstoffe eingesetzt werden, insbesondere Vorläuferarzneimittel, sogenannte Prodrugs, der eigentlichen Wirkstoffe.
Die neuen Arzneimittel sind besonders geeignet zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen und damit verbundenen Begleiterkrankungen und Folgeerkrankungen und insbesondere auch zur Remissionserhaltung entzündlicher Darmerkrankungen und begleitender Nebenerkrankungen mit Remissionserhalt, das heißt das Wiederauftreten der Erkrankungen wird verhindert.
Beide Wirkstoffe, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln vorhanden sind, wurden bereits im Stand der Technik zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen verwendet. So wird die Verwendung von 5-Aminosalicylsäure zur Behandlung von Darmerkrankungen beispielsweise in der WO 92/14452, der WO 83/00435 und der DE 31 51 196 beschrieben. Auch Glukokortikosteroide wie beispielsweise Prednisolon und Budesonid wurden im Stand der Technik bereits zur Behandlung inflammatorischer Prozesse des Intestinaltrakts und zur Behandlung von Lebererkrankungen eingesetzt, wobei beispielsweise auf "Der Kassenarzt", 13, 1993, 34-37, "Aliment. Pharmacol. Ther., 8, 1994, 585-590 und die EP-B 0 794 767 verwiesen werden kann. Besonders günstig hat sich der Einsatz des Glukokortikosteroids Budesonid erwiesen, da Budesonid im Vergleich mit anderen Glukokortikosteroiden den Vorteil eines ausgeprägten first-pass-Effekts und damit verbunden geringere systemische Nebenwirkungen hat.
Obwohl die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen mit 5- Aminosalicylsäure oder mit Glukokortikosteroiden, insbesondere mit Budesonid, häufig erfolgreich ist und zu einer Linderung der Darmerkrankungen führen kann, besteht Bedarf an Arzneimitteln, die eine bessere Wirksamkeit und/oder weniger Nebenwirkungen zeigen und insbesondere nach Arzneimitteln, die auch Begleiterscheinungen und Folgeerkrankungen der entzündlichen Darmerkrankung wirksam behandeln können. Insbesondere besteht auch Bedarf an Arzneimitteln, die die Remissionserhaltung entzündlicher Darmerkrankungen und auch begleitender Nebenerkrankungen mit Remissionserhalt gewährleisten. Eine Aufgabe der Erfindung ist es daher, derartige Arzneimittel zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die Probleme, die sich bei Arzneimitteln des Standes der Technik zeigen, nicht aufweisen.
Diese Aufgaben werden durch Arzneimittel gelöst, die den Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure, ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, oder ein pharmakologisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon in Kombination mit einem Glukokortikosteroid, oder einem pharmakologisch verträglichen Salz, einem pharmakologisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon enthalten.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Arzneimittels, bei dem die Wirkstoffe oder die pharmakologisch verträglichen Salze davon oder die pharmakologisch verträglichen Derivate oder Prodrugs davon auf übliche Art und Weise zu einem Arzneimittel formuliert werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Kombination des Wirkstoffs 5-Aminosalicylsäure, oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon, eines pharmakologisch verträglichen Derivats oder Prodrugs davon mit einem Glukokortikosteroids oder einem pharmakologisch verträglichen Salz davon, einem pharmakologisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon zur Behandlung oder Vorbeugung und/oder Remissionserhaltung von entzündlichen Darmerkrankungen, daraus entstehenden Folgeerkrankungen und/oder Begleiterkrankungen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Arzneimittelkit, das die beiden Wirkstoffe bzw. die pharmakologisch verträglichen Salze davon, die pharmakologisch verträglichen Derivate oder Prodrugs davon wie vorstehend definiert in getrennt vorliegenden Formulierungen enthält. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Arzneimittel, das nur einen der beiden Wirkstoffe bzw. ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, ein pharmakologisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon enthält, wobei auf der Verpackung und/oder dem Beipackzettel des Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem Arzneimittel verabreicht werden soll, das den anderen Wirkstoff bzw. ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, ein pharmakologisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon enthält.
Die Ursache von entzündlichen Darmerkrankungen ist immer noch nicht vollständig aufgeklärt, es gilt jedoch als gesichert, daß es sich um ein multifaktorielles Krankheitsbild handelt. Dementsprechend werden verschiedene Entzündungsmechanismen diskutiert. Obwohl die Erfindung nicht durch Mechanismen eingeschränkt wird und sich nicht auf Mechanismen bezieht, werden im folgenden kurz einige mögliche Mechanismen der Wirkung von 5-Aminosalicylsäure und von Glukokortikosteroiden erläutert.
Bei Patienten mit Colitis Ulcerosa wurden hohe Konzentrationen der Entzündungsmediatoren aus der Gruppe der Prostaglandine und Leukotriene festgestellt. Untersuchungen ergaben, daß die 5-ASA-Wirkung zum einen durch die Inhibition der für die Synthese von Prostaglandinen wichtigen Prostaglandinsynthetase und zum anderen auch durch die Reduktion der Freisetzung von Prostaglandinen durch die menschliche Darmmukosa vermittelt werden könnte. Desweiteren führt die Gabe von 5-ASA zu einer dosisabhängigen Hemmung der Freisetzung von Leukotrienen (Klotz, U. et al., Pharmakologie der 5-Aminosalicylsäure. In: v. Gaisberg, U. (Hrsg.), Colitis Ulcerosa-Morbus Crohn. Neue Aspekte bei Diagnostik und Therapie, Falk Foundation e.V. Freiburg i. Brsg. 57-62 (1984); Schreiber, S. et al., Clin. North am. 21, 451-502 (1992); Schreiber S. & Raedler A., In: Hadziselimovic, F., Herzog, B. (eds.), Paediartric Gastroenterology: Inflammatory bowel diseases and Morbus Hirschsprung, Kluwer, Academic Publishers, Dordrecht, 125-136 (1992)). Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, daß die Wirkung von 5-ASA auch durch eine Inhibition der Bildung von Cytokinen (Interleukin-1, Interleukin-6) und von Interleukin- 2-Rezeptoren in der Darmmukosa vermittelt werden könnte (Rachmilewitz, D. et al., Gut 33 929-932 (1992)). Auch die antioxidativen Eigenschaften von 5-ASA könnten bei der Wirksamkeit der Substanz bei intestinalen Entzündungs­ erkrankungen eine gewisse Rolle spielen, da festgestellt wurde, daß bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oxidativer Streß eine große Rolle spielt (Craven, P. A. et al., Gastroenterology 92, 1998-2008 (1987); Yamada, T. C. et al., Can. J. Gastroenterol. 4, 295-302 (1990)).
Im Gegensatz dazu besitzen Glukokortikosteroide wie das Budesonid keine antioxidativen Eigenschaften. Die Wirkung dieser Substanz beruht vielmehr auf der Interaktion mit einem zytosolischen Glukokortikoid-Rezeptor. Nach Wanderung des Glukokortikoid-Rezeptor-Komplexes in den Zellkern erfolgt letztendlich eine Transkriptionsaktivierung oder auch -deaktivierung und damit entweder eine Induktion oder eine Inhibition der Synthese bestimmter Proteine oder Enzyme. Eine durch die Transkriptionsaktivierung erhöhte Lipocortinsynthese resultiert in einer erniedrigten Phospholipase A2-Aktivität, wodurch die Freisetzung von Arachidonsäure reduziert wird, und dieses wiederum zu einer verminderten Synthese von Leukotrienen und Prostaglandinen führt (Ewe, K., Newer Glucocorticoids-efficacy versus lower incidence of side­ effects. In: Rachmilewitz, D. (ed.): Inflammatory bowel diseases-1994, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 198-206 (1994); Funder, J. W., Science 259, 1132-1133 (1993); Hirata, F. et al., J. Steroid Biochem., 27, 1053-1056 (1987); Hochhaus, G. et al., In: Möllmann, H. W., May, B. (eds.): Glucocorticoid therapy in chronic inflammatory bowel disease - from basic principles to rational therapy. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 61-79 (1996); Miesfeld, R. L., Am. Rev. Respir. Dis., 141, S11-S17, (1990); Muller, M. & Renkawitz, R., Biochim. Biophys. Acta, 1088, 171- 182 (1991); Thalen, A. & Brattsand, R. Arzneimittelforschung, 29 (II), 1687-1690 (1979)).
Weiterhin beruhen die entzündungshemmenden Eigenschaften der Glukokortikosteroide auf einer verminderten Synthese sowie einer verkürzten Halbwertszeit spezieller m-RNAs (z. B. Tumor- Nekrose-Faktor (TNF-α)), so daß die Synthese von Entzündungsmediatoren bereits auf der Transkriptionsebene der verantwortlichen Enzyme reduziert werden kann.
Nachdem die Glukokortikosteroide, wie z. B. Budesonid ihre Wirkung in der Darmschleimhaut entfaltet haben, werden sie an das Blut abgegeben und wandern zur Leber. Dort kann der Wirkstoff seine Wirkung erneut entfalten und die Entstehung von möglichen Folgeerkrankungen oder Begleiterkrankungen wie der primär sclerosierenden Cholangitis (PSC), die fast immer mit entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere der Colitis Ulcerosa, assoziiert ist, verhindern oder die Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankungen bewirken.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschend gefunden, daß Arzneimittel, die eine Kombination von Glukokortikosteroiden und 5-Aminosalicylsäure enthalten, vorteilhaft zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen eingesetzt werden können und bevorzugt einen synergistischen Effekt zeigen. Insbesondere werden durch die neuen Arzneimittel die Aufgaben der Erfindung gelöst.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eignen sich insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, kollagener Colitis, mikroskopischer Colitis und lymphocytärer Colitis in deren aktiver und chronischer Phase und zur Behandlung von Folgeerkrankungen und Begleiterkrankungen wie der primär sclerosierenden Cholangitis (PSC) und zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankung (Remissionserhalt). Die erfindungsgemäßen Arzneimittel behandeln möglichst viele der erkrankungsverursachenden Faktoren, die der entzündlichen Darmerkrankung des Patienten zugrundeliegen, gleichzeitig und können daher auch die Entstehung von möglichen Folgeerkrankungen oder Begleiterkrankungen wie der primär sclerosierenden Cholangitis und das Wiederauftreten dieser Erkrankungen verhindern. Auch ist es durch die kombinierte Verabreichung von Glukokortikosteroiden und 5- Aminosalicylsäure möglich, die zur Behandlung der Erkrankung notwendigen Mengen der einzelnen Wirkstoffe zu erniedrigen und somit die Zahl und Schwere der auftretenden Nebenwirkungen zu verringern.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe sind als solche bekannt und im Handel erhältlich. Sie können nach bekannten Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden. Glukokortikosteroide, die erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind, sind Budesonid, 6-Methylprednisolon, Prednisolon und Prednison. Besonders bevorzugt wird erfindungsgemäß Budesonid eingesetzt. Anstelle der Wirkstoffe kann erfindungsgemäß auch ein pharmakologisch verträgliches Salz der Wirkstoffe oder ein pharmakologisch verträgliches Derivat der Wirkstoffe eingesetzt werden. Solche Salze und Derivate der Wirkstoffe sind im Stand der Technik bekannt. Bevorzugt kann ebenfalls ein sogenanntes Prodrug der Wirkstoffe eingesetzt werden, das heißt ein pharmakologisch verträgliches Derivat der Wirkstoffe, das nach Verabreichung des Wirkstoffs in vivo zu dem Wirkstoff umgewandelt wird. Ein Beispiel für ein solches Prodrug ist Salazosulfapyridin, das im Stand der Technik zur Behandlung der Cholitis Ulcerosa und des Morbus Crohn verwendet wird. Diese Substanz wird im Darm durch Bakterien oder Enzyme zu 5-Aminosalicylsäure und das Sulfonamid Sulfapyramidin gespalten. Der Einsatz des Salazosulfapyridins als Prodrug ist nicht bevorzugt, da das Sulfapyramidin für eine Reihe von Nebenwirkungen verantwortlich ist, in der Regel werden Prodrugs jedoch so dargestellt, daß sie bei der in vivo Überführung in den Wirkstoff pharmakologisch unbedenkliche Spaltprodukte ergeben. Der Einsatz von Prodrugs ist im Stand der Technik bekannt.
Wenn in dieser Anmeldung auf den "Wirkstoff" Bezug genommen wird, ist nicht nur der Wirkstoff in seiner freien Form gemeint, sondern, sofern sich aus dem Sinnzusammenhang nichts anderes ergibt, auch pharmakologisch verträgliche Salze, Derivate oder Prodrugs des Wirkstoffs.
Bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Arzneimittel als orale oder rektale Formulierungen vor. Besonders bevorzugt sind Tabletten, Kapseln und Pellets für die orale Anwendung und Suppositorien, Klistiere und Rektalschäume für die Rektalanwendung. Bei den oral applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen sind Arzneiformen mit kontrolliertem Freigabeprofil besonders bevorzugt, wobei des Freigabeprofil beispielsweise so gestaltet sein kann, daß die 5- Aminosalicylsäure über einen weiten Bereich um den oder die Entzündungsherde im Intestinalbereich freigesetzt werden kann und das Glukokortikosteroid, bevorzugt Budesonid, lediglich am Hauptentzündungsort freigesetzt wird. Die Herstellung solcher Arzneimittel mit kontrolliertem Freigabeprofil sind im Stand der Technik bekannt, insbesondere auch im Zusammenhang mit 5- Aminosalicylsäure und mit Budesonid. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise auf die EP-A 0 453 001, die EP-A 0 148 811, die WO 83/00435 und die WO 92/14452 verwiesen werden. Auch übliche Standardlehrbücher beschreiben die Herstellung von Arzneimitteln mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung.
Erfindungsgemäß können die beiden Wirkstoffe in einem einzigen Arzneimittel in Kombination vorhanden sein. Hierunter wird verstanden, daß beide Wirkstoffe in einer für die Behandlung der Erkrankung ausreichenden Menge in einer pharmazeutischen Formulierung wie Tabletten, Pellets, Klistieren, Schäumen oder Suppositorien enthalten sind. Eine solche Arzneimittelformulierung, die beide Wirkstoffe enthält, ist erfindungsgemäß bevorzugt, da solche Arzneimittelformulierungen in der Regel eine verbesserte Akzeptanz durch den Patienten haben, da der Patient nur eine Tablette bzw. Kapsel einnehmen muß bzw. nur ein Klistier, Schaum oder Suppositorium applizieren muß.
In einer anderen Ausführungsform umfaßt die Erfindung aber auch Arzneimittel, die nur jeweils einen der beiden Wirkstoffe enthalten. Solche Arzneimittel können als Arzneimittelkit vorliegen, das heißt eine Arzneimittelverpackung enthält Arzneimittel mit dem Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure und Arzneimittel mit dem Glukokortikosteroid, wobei auf der Verpackung des Arzneimittels und/oder dem Beipackzettel des Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß die beiden Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt verabreicht werden sollen. Erfindungsgemäß umfaßt sind aber auch Arzneimittel, die nur einen der beiden Wirkstoffe enthalten und die in getrennten Verpackungen vorliegen, wobei auf der Verpackung und/oder dem Beipackzettel jedes Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit dem jeweils anderen Arzneimittel verabreicht werden soll. Das heißt erfindungsgemäß umfaßt sind auch Arzneimittel, die nur 5-Aminosalicylsäure enthalten und auf deren Verpackung bzw. auf deren Beipackzettel darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem Arzneimittel verabreicht werden soll, das ein Glukokortikosteroid, insbesondere Budesonid, enthält. Entsprechend sind Arzneimittel umfaßt, die nur ein Glukokortikosteroid, insbesondere Budesonid, enthalten und auf deren Verpackung bzw. deren Beipackzettel darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem 5-Aminosalicylsäure-haltigen Arzneimittel verabreicht werden soll.
Unter einer gleichzeitig oder zeitlich versetzten Verabreichung der Arzneimittel wird erfindungsgemäß verstanden, daß die Arzneimittel in einem derartigen zeitlichen Abstand verabreicht werden, daß das eine Arzneimittel die Wirkung des anderen Arzneimittels geeignet ergänzt. Im allgemeinen kann davon ausgegangen werden, daß eine geeignete Ergänzung der Wirkung eintritt, wenn beide Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von nicht mehr als 24 Stunden verabreicht werden. Eine ergänzende Wirkung kann jedoch gegebenenfalls auch dann erzielt werden, wenn die beiden Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von mehr als 24 Stunden verabreicht werden. Bevorzugt wird unter dem Begriff "gleichzeitige oder zeitlich versetzte Verabreichung" verstanden, daß beide Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von nicht mehr als fünf Stunden, stärker bevorzugt in einem Abstand von nicht mehr als einer Stunde verabreicht werden sollen. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden beide Arzneimittel gleichzeitig oder unmittelbar nacheinander verabreicht.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate kann im Prinzip auf gleiche Art und Weise bestimmt werden, wie die Wirksamkeit der Einzelpräparate. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise auf die Veröffentlichungen in Aliment. Pharmacol. Ther. 8, 1994, 585-590 und in "Der Kassenarzt" 13, 1993, 34-37 verwiesen werden. Im übrigen sind Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Behandlung und Remission von entzündlichen Darmerkrankungen bzw. Folgeerkrankungen und Begleiterscheinungen wie der primär sclerosierenden Cholangitis im Stand der Technik hinreichend bekannt.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel hängt von der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem speziell eingesetzten Glukokortikosteroid, dem Alter und Zustand des Patienten und anderen Bedingungen ab, die dem Fachmann geläufig sind. Die entsprechenden Dosierungen können daher von einem Fachmann aufgrund der Offenbarung dieser Anmeldung und seinem allgemeinen Fachwissen geeignet bestimmt werden. Bevorzugt wird die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel so gewählt, daß die Tagesdosis an Glukokortikosteroid, insbesondere an Budesonid, 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht/Tag, bevorzugt 0,07 bis 0,3 mg/kg Körpergewicht/Tag, beträgt. Entsprechend ist die bevorzugte Dosierung an 5-Aminosalicylsäure 3,5 bis 150 mg/kg Körpergewicht/Tag, bevorzugt 7 bis 75 mg/kg Körpergewicht/Tag. Bevorzugt enthält eine Einzelformulierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel 250 bis 1000 mg 5- Aminosalicylsäure und 1 bis 10 mg Budesonid (orale Formulierung) bzw. 1 bis 5 g 5-Aminosalicylsäure und 3 bis 15 mg Budesonid (rektale Formulierung). Enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel nur einen der beiden Wirkstoffe, sind die Mengen an Wirkstoff entsprechend zu wählen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können nach dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten herkömmlichen Verfahren und mit zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen hergestellt werden. Für orale Formulierungen können beispielsweise übliche inerte pharmazeutisch verträglich Trägerstoffe wie Sucrose, Lactose oder Stärke, übliche inerte Verdünnungsmittel, z. B. Schmiermittel wie Magnesiumstearat, oder Puffermittel enthalten. Tabletten, Pellets oder Kapseln können geeignete Beschichtungen aufweisen, insbesondere wenn sie zur kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs formuliert sind, wie z. B. Polyacrylsäurederivate (Eudragite). Erfindungsgemäße Suppositorien können z. B. als übliche Hilfsstoffe Kakaobutter oder ein geeignetes Fett enthalten. Im übrigen sind geeignete Hilfsstoffe und Zusatzstoffe für die verschiedenen Arzneimittelformulierungen im Stand der Technik bekannt und werden in Standardwerken wie z. B. K. H. Bauer K.-H. Frömming, C. Führer: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989) offenbart.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung ohne diese einzuschränken.
Beispiel 1
5-ASA/Budesonid Klistier
In 50 g Propylenglykol werden 400 mg Budesonid gelöst (Lösung 1)
In 5 l destilliertem Wasser werden nacheinander gelöst:
I Natriumbenzoat 30 g
II Natrium-EDTA 3 g
III Natriumpyrrosulfit 2 g
IV Xanthangummi 36 g
In der Lösung werden 200 g mikronisierte 5-ASA suspendiert. Mit 2 N Salzsäure wird ein pH-Wert von 4,5 eingestellt (Lösung 2).
Die beiden Lösungen werden vereinigt und mit Wasser auf 6 l aufgefüllt.
Die nach diesem Verfahren hergestellte Lösung wird in entsprechende Kunststoffknautschflaschen, die mit einem Applikator zur rektalen Anwendung versehen sind, abgefüllt. Zur Erhöhung der Stabilität der Lösung ist es nützlich, die Abfüllung unter Inertgas durchzuführen.
Beispiel 2
5-ASA/Budesonid Rektalschaum
In 50 mg Propylenglykol werden 400 mg Budesonid gelöst (Lösung 1)
In 2 l destilliertem Wasser werden nacheinander gelöst:
I Natriumbenzoat 30 g
II Natrium-EDTA 3 g
III Natriumpyrrosulfit 2 g
IV Emulgin 20 g
V Lanette O 40 g
In der Lösung werden 200 g mikronisierte 5-ASA suspendiert. Mit 2 N Salzsäure wird ein pH-Wert von 4,5 eingestellt (Lösung 2).
Die beiden Lösungen werden vereinigt und mit Wasser auf 2,5 l aufgefüllt. Die Lösung wird in eine entsprechende Druckgaspackung unter Zusatz eines Treibgases (Druck < 1,5 bar, wie z. B. Isobutan, n-Butan, Gemische aus Propan/n-Butan) abgefüllt.
Beispiel 3
5-ASA/Budesonid-Suppositorien5-ASA mikronisiert 500 g und Budesonid mikronisiert 5 g werden in ein auf 50°C erwärmtes Gemisch aus 1680 g Hartfett und 20 g Cetylalkohol eingerührt, homogenisiert und in Suppositorienformen ausgegossen. Das Gewicht eines Suppositoriums beträgt 2205 mg.
Beispiel 4
5-ASA/Budesonid-magensaftresistente Tabletten
I Budesonid 2 g
II 5-ASA 500 g
III Natriumcarbonat 110 g
IV Glycin 10 g
werden mit einer Lösung von 20 g Povidon gelöst in 70 g Ethanol (96%ig) befeuchtet, granuliert und anschließend getrocknet. Dem Granulat werden zugemischt:
I mikrokristalline Cellulose 50 g
II Natriumcarboxymethylcellulose 15 g
III Siliciumdioxid 5 g
IV Calciumstearat 5 g
Aus dem Gemisch werden Tabletten zu 717 mg gepreßt.
Die Tabletten werden zunächst mit einer Lösung von 2,5 g Hydroxypropylmethylcellulose in 100 ml destilliertem Wasser überzogen. Nach dem Trocknen erfolgt der magensaftresistente Überzug bestehend aus 100 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat­ copolymer gelöst in 800 g Ethanol (96%ig).
Beispiel 5
5-ASA/Budesonid-magensaftresistente Tabletten mit gesteuertem Freigabeprofil
AL=L<a)
I Budesonid 1 g
II Povidon 0,5 g
III Lactose 5 g
werden in 100 ml Wasser gelöst bzw. suspendiert. Die Suspension wird auf 25 g Neutralpellets (Durchmesser 0,1-0,6 mm) aufgesprüht. Diese Wirkstoffpellets werden nach dem Trocknen mit 6 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat-copolymer gelöst in 50 g Ethanol (96%ig) überzogen.
AL=L<b)
I 5-ASA 500 g
II Natriumcarbonat 110 g
III Glycin 10 g
werden mit einer Lösung von 20 g Povidon gelöst in 70 g Ethanol (96%ig) befeuchtet, granuliert und anschließend getrocknet.
Die unter a) beschriebenen Pellets und das unter b) beschriebene Granulat werden zusammen mit
I mikrokristalline Cellulose 50 g
II Natriumcarboxymethylcellulose 15 g
III Siliciumdioxid 5 g
IV Calciumstearat 5 g
homogen gemischt und mit mäßigem Druck zu Tabletten von 746,5 mg verpreßt.
Die Tabletten werden zunächst mit einer Lösung von 2,5 g Hydroxypropylmethylcellulose in 100 ml destilliertem Wasser überzogen. Nach dem Trocknen erfolgt der magensaftresistente Überzug bestehend aus 70 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat­ copolymer gelöst in 600 g Ethanol (96%ig).
Beispiel 6
5-ASA/Budesonid-magensaftresistentes Pelletgemisch mit gesteuertem Freigabeprofil
AL=L<a)
I Budesonid 3 g
II Povidon 1 g
III Lactose 12 g
werden in 300 ml Wasser gelöst bzw. suspendiert. Die Suspension wird auf 100 g Neutralpellets (Durchmesser 0,9-1,1 mm) aufgesprüht. Diese Wirkstoffpellets werden nach dem Trocknen mit 15 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat-copolymer und 2 g Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonium­ ethylmethylacrylat-chlorid) gelöst in 150 g Ethanol (96%ig) überzogen und getrocknet.
AL=L<b)
I 5-ASA 1000 g
II mikrokristalline Cellulose 400 g
III Hydroxypropylmethylcellulose 36 g
IV Siliciumdioxid 5 g
V Calciumstearat 55 g
werden gemischt und mit 90 g einer wäßrigen 30%igen Dispersion eines Copolymers aus Ethyl-Methylmethacrylat befeuchtet und intensiv geknetet. Die feuchte Masse wird pelletiert, mittels eines Spheronizers gerundet und anschließend getrocknet. Die Pellets werden mit 150 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat­ copolymer gelöst in 1200 g Ethanol (96%ig) überzogen.
Die 1000 g 5-ASA enthaltende Menge Pellets werden mit 3 g Budesonid enthaltende Menge Pellets gemischt. Die fertige Mischung kann in Gelatine-Kapseln eingefüllt werden oder mit einem Dosierspender verabreicht werden.

Claims (14)

1. Arzneimittel enthaltend 5-Aminosalicylsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon in Kombination mit einem Glukokortikosteroid oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Glukokortikosteroid Budesonid, 6-Methylprednisolon, Prednisolon oder Prednison ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, bei dem das Arzneimittel in Form von Tabletten, Pellets, Kapseln, Klistieren, Rektalschäumen oder Suppositorien formuliert ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel als Tabletten, Pellets oder Kapseln mit einem dem Krankheitsbild angepaßten kontrolliertem Freigabeprofil formuliert ist.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung, Vorbeugung und/oder Remissionserhaltung von entzündlichen Darmerkrankungen und/oder daraus entstehender Folgeerkrankungen und Begleiterkrankungen.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5, wobei es sich bei der entzündlichen Darmerkrankung um Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, kollagene Colitis, mikroskopische Colitis und/oder lymphocytäre Colitis handelt.
7. Arzneimittel nach Anspruch 5 oder 6, wobei es sich bei der Begleiterkrankung um primär sclerosierende Cholangitis (PSC) handelt.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß 5- Aminosalicylsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon mit einem Glukokortikosteroid oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon auf an sich bekannte Art und Weise in Verbindung gebracht und zu einem Arzneimittel formuliert wird.
9. Verwendung einer Kombination von 5-Aminosalicylsäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon mit einem Glukokortikosteroid oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Vorbeugung und/oder Remissionserhaltung von entzündlichen Darmerkrankungen, daraus entstehenden Folgeerkrankungen und möglichen Begleiterkrankungen.
10. Arzneimittelkit bestehend aus einer Arzneimittelformulierung, die als Wirkstoff 5- Aminosalicylsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon enthält und einer Arzneimittelformulierung, die als Wirkstoff ein Glukokortikosteroid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon enthält.
11. Arzneimittelkit nach Anspruch 10, wobei die beiden Arzneimittelformulierungen in einer Verpackung räumlich getrennt vorliegen.
12. Arzneimittelkit nach Anspruch 10, wobei die beiden Arzneimittel in verschieden Verpackungen vorliegen, wobei auf dem Beipackzettel und/oder der Verpackung des 5- Aminosalicylsäure-haltigen Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem ein Glukokortikosteroid-haltigen Arzneimittel verabreicht werden soll und/oder wobei auf dem Beipackzettel und/oder der Verpackung des Glukokortikosteroid-haltigen Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem 5- Aminosalicylsäure-haltigen Arzneimittel verabreicht werden soll.
13. Arzneimittelkit enthaltend ein Arzneimittel mit 5- Aminosalicylsäure, eine Verpackung und einen Beipackzettel, dadurch gekennzeichnet, daß auf dem Beipackzettel und/oder der Verpackung des Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem ein Glukokortikosteroid enthaltenden Arzneimittel verabreicht werden soll.
14. Arzneimittelkit enthaltend ein Arzneimittel mit einem Glukokortikosteroid, eine Verpackung und einen Beipackzettel, dadurch gekennzeichnet, daß auf dem Beipackzettel und/oder der Verpackung des Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem 5- Aminosalicylsäure-haltigen Arzneimittel verabreicht werden soll.
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