ES2687751T3

ES2687751T3 - Tratamiento de enfermedades respiratorias

Info

Publication number: ES2687751T3
Application number: ES04011047.0T
Authority: ES
Inventors: Robin Bannister; Andrew John Mcglashan Richards; Julian GILBERT; David A. Morton; John Staniforth
Original assignee: Sosei R&D Ltd
Current assignee: Sosei R&D Ltd
Priority date: 2000-04-07
Filing date: 2001-04-09
Publication date: 2018-10-29
Anticipated expiration: 2021-04-09
Also published as: JP2003530344A; NZ535284A; AU2004242450B2; CN1292745C; NO2015024I2; EP1449528B1; CN101181263A; AU776913B2; CY1105120T1; MXPA02009718A; HU230958B1; CA2405705A1; PT1267866E; EP1267866B1; HUP0301518A2; BE2013C023I2; DK1267866T3; ATE330585T2; CN1720995A; HK1050846B

Abstract

Un medicamento de polvo seco de liberación controlada que comprende glicopirrolato para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, para la administración vía inhalación, en donde el glicopirrolato se formula con un material de matriz hidrófoba para formar las micropartículas, y en donde el medicamento permite que el glicopirrolato ejerza su efecto farmacológico a lo largo de un periodo superior a 12 horas.

Description

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DESCRIPCION

Tratamiento de enfermedades respiratorias Campo de la invención

Esta invención se refiere al tratamiento de enfermedades respiratorias.

Antecedentes de la invención

El glicopirrolato es conocido desde hace muchos años como agente antimuscarínico eficaz. Se ha utilizado en varias indicaciones y se ha administrado a través de diferentes vías. En la actualidad se utiliza como un inyectable cebado para reducir las secreciones durante la anestesia y también como un producto oral para el tratamiento de las úlceras gástricas. Una de las primeras descripciones de su utilización en las enfermedades de las vías respiratorias fue en 1984, cuando se demostró que presentaba un efecto significativo sobre la broncodilatación. Desde entonces varios estudios han confirmado su utilidad potencial.

Schroeckenstein et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1988; 82(1):115-119, describen la utilización de glicopirrolato en una formulación de aerosol para el tratamiento del asma. Una sola administración de la dosis medida de glicopirrolato en aerosol consiguió la broncodilatación a lo largo de un periodo de 12 horas.

Leckie et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000; 9(1): 3-23, , es una revisión general de terapias para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El glicopirrolato se menciona como posible tratamiento farmacológico. Sin embargo, no existe ninguna referencia a su nivel de actividad o a la duración durante la que ejerce su efecto terapéutico.

Skorodin, Arch. Intern. Med, 1993; 153: 814-828, describe la utilización de glicopirrolato en una formulación en aerosol para el tratamiento del asma y de EPOC. En general se indica que los compuestos anticolinérgicos de amonio cuaternario presentan una duración de acción de 4 a 12 horas. Se recomienda una dosis entre 0,2 a 1,0 mg de glicopirrolato a intervalos de 6 a 12 horas.

Walker et al., Chest, 1987; 91(1): 49-51, también describen el efecto del glicopirrolato inhalado como tratamiento del asma. Nuevamente, se muestra que la duración del tratamiento eficaz es de hasta 12 horas, aunque hasta las 8 horas parece ser máximo.

El documento WO-A-97/39758 describe composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la inflamación respiratoria que contienen el antioxidante tiloxapol. La página 23 se refiere a la adición de glicopirrolato como componente adicional en solución. No existe ninguna referencia a la duración de la actividad del glicopirrolato, y la dosis eficaz propuesta (200 - 1.000 |jg) es similar a la descrita en la técnica anterior más arriba.

Con estos antecedentes, es sorprendente descubrir que no se ha desarrollado o registrado ninguna formulación de glicopirrolato para el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias. Existen varias posibles razones para esto, y entre ellas pueden incluirse temores respecto a la exposición sistémica y la unión del fármaco a receptores muscarínicos diferentes de los de las vías respiratorias. Esto podría dar como resultado efectos secundarios tanto centrales como periféricos en poblaciones de pacientes que ya se encuentran predispuestos a estas complicaciones. Tales complicaciones pueden ser cardiovasculares, oculares, mucosales o una predisposición a mareos o a lipotimias.

Compendio de la invención

Un objeto más allá de la presente invención ha sido desarrollar una formulación inhalada que sea un broncodilatador potente, eficaz, de larga duración para el tratamiento de la EPOC. Los efectos farmacodinámicos y farmacocinéticos del medicamento de la vía inhalada se controlarán dentro de una formulación adecuada para asegurar que el producto es capaz de producir su efecto después, preferiblemente, de una dosificación una vez al día.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un medicamento de polvo seco de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1.

Como esta composición es capaz de ejercer su efecto terapéutico a lo largo de un periodo prolongado, el paciente se beneficiará del alivio de los síntomas por un periodo más largo que con tratamientos antimuscarínicos convencionales. Además, el paciente puede requerir únicamente un régimen de tratamiento de una vez al día, y debido a que esto evitará normalmente la no administración de los tratamientos, se espera un mejor cumplimiento. Además, proporcionar el agente en una formulación de liberación controlada garantiza que se alcance un pico inicial de actividad más reducido, que puede dar como resultado efectos secundarios reducidos asociados con la actividad anticolinérgica, por ejemplo boca seca.

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La formulación se optimiza mediante absorción y retención en las vías respiratorias de manera que la eficacia se mantiene con niveles sistémicos de fármaco a una concentración que no provoca efectos secundarios significativos en pacientes susceptibles a efectos secundarios muscarínicos.

Descripción del dibujo

El dibujo adjunto ilustra la invención, donde:

la figura 1 ilustra la concentración de glicopirrolato liberado a lo largo del tiempo, en una formulación de liberación controlada.

Descripción de la invención

La referencia al “efecto farmacológico” se refiere a la capacidad del agente para aliviar los síntomas del trastorno de las vías respiratorias. Ésta puede ser una medida de los niveles de FEV1, que se encuentran elevados en presencia del agente en comparación con los obtenidos en ausencia del tratamiento.

Puede utilizarse tecnología convencional de formulación para conseguir la composición de liberación controlada. El aspecto importante es que la composición debe presentar una duración de acción superior a las 12 horas, preferiblemente superior a las 15 horas o a las 18 horas, y lo más preferiblemente superior a las 20 horas. Esto puede medirse mediante mecanismos conocidos por el experto en la técnica, como se muestra a continuación.

Las formulaciones de glicopirrolato de liberación controlada se van a proporcionar en una forma adecuada para el suministro mediante inhalación. Los dispositivos y formulaciones adecuados para el suministro mediante inhalación son conocidos para los expertos en la técnica. La composición se puede preparar mediante suministro como aerosol en un propelente líquido, por ejemplo para su uso en un inhalador de dosis medida presurizado (PMDI). Los propelentes adecuados para su uso en un PMDI son conocidos para los expertos en la técnica, e incluyen CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (difluoroclorometano), HFA-152 (difluoroetano e isobutano).

En una realización preferida de la invención, las composiciones están en forma de polvo seco para su suministro utilizando un inhalador de polvo seco (DPI). Son conocidos inhaladores de polvo seco. Los polvos secos para su uso en los inhaladores tendrán normalmente un diámetro aerodinámico medio en masa de menos de 30pm, preferiblemente preferiblemente inferior a 20 pm y más preferiblemente preferiblemente inferior a 10 pm. Las micro partículas con diámetros aerodinámicos en el intervalo entre 5 y 0,5 pm generalmente se depositarán en los bronquiolos respiratorios, mientras que las partículas más pequeñas, con diámetros aerodinámicos en el intervalo entre 2 y 0,05 pm es probable que se depositen en los alveolos.

El hecho de que el glicopirrolato se encuentre en una formulación de liberación controlada implica que se requieren menos dosis, y por lo tanto pueden proporcionarse inhaladores con envases de tratamiento que suministren el glicopirrolato a lo largo de un número extendido de días de tratamiento en comparación con los envases que presentan un número similar de dosis por paquete, pero de los cuales se requieren dos o tres dosis cada día.

En la invención, el glicopirrolato se formula con un material de matriz hidrófoba para formar micropartículas adecuadas para la inhalación. Las micropartículas pueden encontrarse dentro de los intervalos especificados anteriormente. Puede utilizarse cualquier material hidrófobo farmacéuticamente aceptable para formular las micropartículas, y los materiales adecuados resultarán evidentes para el experto en la técnica. Los materiales hidrófobos preferidos incluyen ácidos grasos en estado sólido, tales como el ácido oleico, el ácido láurico, el ácido palmítico, el ácido esteárico, el ácido erúcico, el ácido behénico, o derivados (tales como ésteres y sales) de los mismos. Entre los ejemplos específicos de tales materiales se incluyen las fosfatidilcolinas, los fosfatidilgliceroles y otros ejemplos de tensioactivos pulmonares naturales y sintéticos. Entre los materiales particularmente preferidos se incluyen los estearatos de metal, en particular el estearato de magnesio, que ha sido autorizado para su suministro por vía pulmonar.

Los materiales hidrófobos son resistentes a la disolución inmediata tras la administración, pero se descomponen a lo largo del tiempo, liberando el componente glicopirrolato.

Las micropartículas también se pueden formular con excipientes adicionales para ayudar en el suministro y liberación. Por ejemplo, en el contexto de formulaciones de polvo seco, las micropartículas se pueden formular con partículas portadoras grandes adicionales que facilitan el flujo desde el inhalador de polvo seco al pulmón. Se conocen partículas portadoras grandes, e incluyen partículas de lactosa con un diámetro aerodinámico medio en masa mayor de 90 pm. Alternativamente, las micropartículas hidrófobas se pueden dispersar en el interior de un material portador. Por ejemplo, las micropartículas hidrófobas se pueden dispersar en el interior de una matriz de polisacárido, formulando la composición global en forma de micropartículas para el suministro directo al pulmón. El polisacárido actúa como una barrera adicional para la liberación inmediata del componente glicopirrolato. Esto puede facilitar adicionalmente el proceso de inhalación controlada. Los materiales portadores adecuados serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen cualquier material soluble o insoluble farmacéuticamente aceptable, incluyendo los polisacáridos. Un ejemplo de un polisacárido adecuado es goma xantana.

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Las composiciones también pueden comprender agentes terapéuticos adicionales, ya sea en forma de componentes separados, es decir en forma de micropartículas separadas, o combinados con el glicopirrolato en las micropartículas.

Las formulaciones de liberación controlada pueden someterse a ensayo mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Puede utilizarse el ensayo de las formulaciones para la liberación de glicopirrolato en agua. Las formulaciones de liberación controlada habitualmente liberarán 50% del glicopirrolato por la disolución en agua a lo largo de un periodo superior a 10 minutos, preferiblemente superior a 20 minutos y lo más preferiblemente superior a 30 minutos. Durante la administración, la formulación de liberación controlada libera el glicopirrolato a lo largo de un periodo superior a 12 horas, preferiblemente de 15 horas, más preferiblemente de 20 horas.

Cualquier fármaco farmacéuticamente eficaz adecuado que se utilice para el tratamiento de una enfermedad respiratoria también puede coadministrarse con las composiciones de glicopirrolato de la invención. Por ejemplo, los agonistas p2, p. ej., salbutamol, salmeterol y formetoral pueden formularse para la coadministración con las composiciones de glicopirrolato. Asimismo, pueden co-administrarse compuestos antimuscarínicos adicionales. Por ejemplo, puede administrarse ipratropio (p. ej., el bromuro de ipratropio) o el tiotropio. Los isómeros, formas salinas o formulaciones de contraiones de los compuestos antimuscarínicos se encuentran todos dentro del alcance de la presente invención. Éstas pueden encontrarse en su forma natural o en una formulación de liberación controlada. Se prefiere la forma natural.

También pueden coadministrarse agentes terapéuticos adicionales, incluyendo esteroides Entre los ejemplos de esteroides adecuados se incluyen beclometasona, dipropionato y fluticasona. Entre otros agentes terapéuticos adecuados se incluyen mucolíticos, inhibidores de metaloproteinasas de la matriz (MMPI), leucotrienos, antibióticos, antineoplásicos, péptidos, vacunas, antitusivos, nicotina, inhibidores de PDE4, inhibidores de elastasa y cromoglicato sódico.

La terapia combinada puede proporcionar el efecto máximo sobre la FEV-1 y la capacidad vital. La coadministración de otros fármacos conjuntamente con el glicopirrolato de liberación lenta también puede dar como resultado menos efectos secundarios en comparación con la coadministración con las formulaciones convencionales de glicopirrolato, ya que a que pueden existir menos contraindicaciones debido a la aparición tardía de la actividad del glicopirrolato.

El glicopirrolato presenta dos centros estereogénicos y por lo tanto existe en cuatro formas isoméricas. Cada isómero individual puede suministrarse para optimizar el efecto eficaz del fármaco, y reducir la exposición sistémica a aquellos isómeros que son responsables de los efectos secundarios sistémicos.

Puede utilizarse una formulación de isómeros activos, en la que la proporción de isómeros sea de 1:1, o inferior a 1:1. Alternativamente, la formulación de isómeros activos es no racémica, o la formulación garantiza que los isómeros activos se suministran a diferentes velocidades.

Las formas salinas o formulaciones de contraiones del glicopirrolato se encuentran dentro del alcance de la presente invención, p. ej., el bromuro de glicopirrolato.

Resulta deseable que se utilice una formulación, de manera que los niveles plasmáticos máximos relacionados con la exposición sistémica sean inferiores a los anteriores, p. ej., debido a la liberación controlada, proporcionando niveles plasmáticos sustancialmente constantes.

Las composiciones de acuerdo con la invención pueden producirse utilizando técnicas de formulación convencionales. En particular, puede utilizarse el secado por pulverización para producir las micropartículas que comprenden el glicopirrolato dispersado o suspendido dentro de un material que proporciona las propiedades de liberación controlada.

El procedimiento de molienda, por ejemplo, la molienda a chorro, también puede utilizarse para formular la composición terapéutica. La fabricación de partículas finas mediante molienda puede conseguirse utilizando técnicas convencionales. El término “molienda” se utiliza en la presente memoria para referirse a cualquier procedimiento mecánico que aplique suficiente fuerza sobre las partículas de material activo para romper o triturar las partículas hasta formar partículas finas. Resultan adecuados para la utilización en la producción de composiciones de la invención un amplio abanico de dispositivos y condiciones de molienda. La selección de las condiciones apropiadas de molienda, por ejemplo la intensidad de molienda y su duración para proporcionar el grado requerido de fuerza se encontrarán dentro de los conocimientos del experto en la técnica. La molienda con bolas es un método preferido. Alternativamente, puede utilizarse un homogeneizador de alta presión en el que un fluido que contiene las partículas se impele a través de una válvula a alta presión, produciendo condiciones de elevada cizalla y turbulencia. Las fuerzas de cizalladura sobre las partículas, los impactos entre las partículas y las superficies de la máquina o de otras partículas, y la cavitación debida a la aceleración del fluido, pueden contribuir a la fractura de las partículas. Entre los homogeneizadores adecuados se incluyen el homogenizador de alta presión EmulsiFlex, el homogenizador de alta presión Niro Soavi y Microfluidics Microfluidiser. El procedimiento de

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molienda puede utilizarse para proporcionar micropartículas con diámetros aerodinámicos medios en masa como los especificados anteriormente. La molienda del glicopirrolato con un material hidrófobo resulta preferible, tal como se ha indicado anteriormente.

Si resulta necesario, las micropartículas producidas mediante la etapa de molienda a continuación pueden formularse con un excipiente adicional para producir partículas con las micropartículas hidrófobas dispersadas en ellas. Esto puede conseguirse mediante un procedimiento de secado por pulverización, p. ej., secado por pulverización simultáneo. En esta realización, las micropartículas hidrófobas se suspenden en un disolvente y se someten a secado por pulverización simultáneo con una solución o suspensión del excipiente adicional. El procedimiento de secado por pulverización producirá micropartículas de un tamaño deseado que comprenderán las micropartículas hidrófobas dispersadas en las mismas. Entre los excipientes adicionales preferidos se incluyen los polisacáridos. También pueden utilizarse excipientes adicionales eficaces farmacéuticamente La cantidad del agente activo que debe administrarse se determinará a partir de los factores habituales, tales como la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, el estado del paciente y la potencia del propio agente. Estos factores pueden ser fácilmente determinados por el experto en la técnica. La formulación de liberación controlada se utiliza para sostener el efecto de broncodilatación a lo largo de un periodo prolongado y para elevar los niveles de FEV. Tras la dosificación inicial, y dosis posteriores, el nivel de FEV1 puede mantenerse a un nivel más alto que el anterior al inicio de la terapia. Resulta deseable proporcionar suficiente agente activo de manera que una dosis unitaria permita que el glicopirrolato ejerza su efecto farmacológico a lo largo de un periodo superior a 12 horas, preferiblemente superior a 15 ó 18 horas, y más preferiblemente superior a 20 horas. La cantidad de glicopirrolato liberado a lo largo de este periodo resultará suficiente para proporcionar alivio eficaz (broncodilatación) de la EPOC, durante este periodo. La medición de la brondilatación puede llevarse a cabo mediante mecanismos conocidas por el experto en la técnica, incluyendo la espirometría. Ésta puede utilizarse para medir la FEV1 a lo largo del periodo de administración. Resulta deseable alcanzar un valor de FEV1 que sea superior al 10% del valor normal teórico, preferiblemente superior al 20% y muy preferiblemente superior al 30%, durante el periodo de administración. La cantidad de glicopirrolato en una dosis unitaria puede ser similar a la que se describe en la técnica anterior, p. ej., 0,02-5 mg, preferiblemente menos de 2 mg, muy preferiblemente menos de, o aproximadamente, 1 mg. También se pueden proporcionar dosis mayores o menores, por ejemplo menos de 100 |jg. En el contexto de las micropartículas, el glicopirrolato puede encontrarse presente en, por ejemplo, más de 20% en peso, preferiblemente en más de 40% en peso, y más preferiblemente en más de 60% en peso.

Las composiciones de la invención pueden utilizarse para tratar EPOC., EPOCEPOC

El Ejemplo siguiente ilustra la invención.

Ejemplo

Se introdujo una mezcla de glicopirrolato micronizado y estearato de magnesio en una proporción de 75:25 en masa (masa total de aproximadamente 1 g) en un molino de bolas sobre 100 g de bolas de acero inoxidable de 2 mm de diámetro. El volumen de molienda era de aproximadamente 58,8 ml. Se añadieron 5 ml de ciclohexano para humectar la mezcla. El molino se selló y se fijó dentro de una centrífuga Retsch S100. A continuación, se llevó a cabo la centrifugación a 500 rpm durante 240 minutos en total. Se extrajeron muestras pequeñas (de aproximadamente 5-10 mg) de polvo húmedo del molino cada 60 minutos. Las muestras se secaron en un horno a 37°C bajo vacío, previamente a la utilización de las muestras en un ensayo de disolución.

El ensayo de disolución se llevó a cabo con aproximadamente 1 mg de glicopirrolato micronizado y aproximadamente 1 mg de mezcla de glicopirrolato/estearato de magnesio molida en un molino de bolas que se había muestreado tras 60 minutos. Se utilizó un reservorio de 195 ml en el ensayo de disolución. El reservorio se llenó con agua y comprendía un puerto de entrada de muestreo y un puerto de salida de muestreo. Se colocó un disco sinterizado de aproximadamente 50 mm de diámetro y 3 mm de profundidad en una abertura en la parte superior del reservorio, en contacto con el agua. Se dejó caer sobre el sinterizador una masa conocida (aproximadamente 1 mg) de la muestra que se iba a someter a ensayo y se inició un temporizador. En diversos tiempos, se extrajeron muestras de 1 ml del reservorio y se sustituyeron inmediatamente por 1 ml de agua para mantener el volumen del sistema. Las muestras se analizaron en un espectrofotómetro de ultravioleta Cecil Aquarius CE7200 a una longitud de onda de 200 nm. Se calculó la concentración de las muestras con un gráfico de calibración preparado previamente y se dibujó un gráfico de concentración frente al tiempo. Para establecer las características de difusión de línea base del sistema, se añadió al sistema un 1 ml de solución que contenía 1 mg de glicopirrolato y se tomaron las muestras tal como se ha indicado anteriormente. Los resultados se muestran en la figura 1.

La figura 1 muestra que la muestra que contenía sólo glicopirrolato mostraba una liberación rápida del glicopirrolato hacia el reservorio, mostrando el primer punto temporal, a los 5 minutos, una concentración superior a 10 mg/l. Por el contrario, la composición de glicopirrolato/estearato de magnesio mostró propiedades de liberación retardada, con una concentración a los 5 minutos de aproximadamente 3,7 mg/l. La concentración máxima se alcanza tras 40 minutos, en contraste con la del glicopirrolato solo, que alcanza la concentración máxima a los 10 minutos solamente.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un medicamento de polvo seco de liberación controlada que comprende glicopirrolato para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, para la administración vía inhalación, en donde el glicopirrolato se formula con un material de matriz hidrófoba para formar las micropartículas, y en donde el medicamento permite que el glicopirrolato ejerza su efecto farmacológico a lo largo de un periodo superior a 12 horas.
2. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las micropartículas se formulan con partículas portadoras grandes.
3. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde las partículas portadoras grandes son partículas de lactosa que tienen un diámetro aerodinámico medio en masa superior a 90 pm.
4. El medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el material hidrófobo es estearato de magnesio.
5. El medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el medicamento comprende adicionalmente un agente terapéutico seleccionado entre agonistas-p2, esteroides, mucolíticos, inhibidores de MMP, leucotrienos, antibióticos, antineoplásicos, péptidos, antitusívos, nicotina, cromoglicato sódico, inhibidores de PDE4, e inhibidores de elastasa.
6. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el medicamento comprende adicionalmente un agonista-p2.
7. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde las micropartículas tienen un diámetro aerodinámico medio en masa de 5 a 0,5 pm.
8. El medicamento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el polvo seco tiene un diámetro aerodinámico medio en masa de menos de 30 pm, preferiblemente menos de 20 pm, más preferiblemente menos de 10 pm.
9. El medicamento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el glicopirrolato está presente en una cantidad de menos de 5 mg, preferiblemente menos de 1 mg.
10. El medicamento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el medicamento permite que el glicopirrolato ejerza su efecto farmacológico a lo largo de un periodo superior a 15 horas.