ES2971768T3 - Composición farmacéutica que contiene budesonida y formoterol - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones inhalatorias de fármacos en forma de polvo seco para administración por inhalación, adecuadas para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica para inhalación que comprende un primer polvo que comprende budesonida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad superior al 5 % en peso de dicho primer polvo, leucina en una cantidad del 5 al 70 % en peso. de dicho primer polvo, lactosa en una cantidad del 20 al 90% en peso de dicho primer polvo; un segundo polvo que comprende formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior al 1 % en peso de dicho segundo polvo, leucina en una cantidad del 5 al 70 % en peso de dicho segundo polvo, lactosa en una cantidad del 20 al 90 % en peso de dicho segundo polvo y un tercer polvo que comprende una mezcla de una primera lactosa que tiene un X50 de 3 a 75 μm, con una segunda lactosa que tiene un X50 de 1,5 a 10 μm, el contenido de dicha primera y segunda lactosa siendo en dicha mezcla respectivamente del 85% al 96% y del 4% al 15%. Dicha composición tiene una fracción de partículas finas (FPF) superior al 60 % y una fracción entregada (DF) superior al 80 %. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica que contiene budesonida y formoterol

La presente invención se relaciona con formulaciones para inhalación de fármacos en forma de polvo seco para administración por inhalación e indicados para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). En particular, para el tratamiento del asma estas formulaciones están indicadas tanto para terapia de mantenimiento como según sea necesario.

La terapia de inhalación con preparaciones en aerosol se utiliza para administrar agentes activos en el tracto respiratorio, en las regiones mucosa, traqueal y bronquial. El término aerosol describe una preparación líquida nebulizada que consta de partículas finas transportadas por un gas (generalmente aire) al lugar de acción terapéutica. Cuando el sitio de acción terapéutica involucra los alvéolos pulmonares y bronquios pequeños, el fármaco debe dispersarse en forma de gotitas o partículas con diámetros aerodinámicos inferiores a 5.0 |jm.

Cuando el objetivo es la región faríngea, las partículas más grandes son más apropiadas.

Las condiciones adecuadas para estos tratamientos están representadas por broncoespasmo, falta de cumplimiento, edema de la mucosa, infecciones pulmonares y similares.

Actualmente, la administración de fármacos en la región profunda del pulmón se obtiene mediante dispositivos de inhalación como:

-nebulizadores, en los que el fármaco se disuelve o dispersa en la forma de suspensión y se transporta al pulmón en forma de gotitas nebulizadas;

-inhaladores de polvo, capaces de administrar el fármaco presente en el inhalador en forma de partículas micronizadas secas;

-inhaladores bajo presión, a través de los cuales el fármaco, también en forma de gotitas de solución o suspensión, es transportado a la región profunda del pulmón mediante un gas inerte que se expande rápidamente en el aire mediante una lata presurizada.

En todos estos casos se han encontrado problemas tecnológicos en el desarrollo de productos eficaces que, en algunos casos y para algunos tipos de pacientes, todavía hoy limitan la administración de fármacos por inhalación.

Desde un punto de vista clínico, un producto de inhalación ideal debería permitir que el paciente utilice diferentes métodos de administración, ya que los inhaladores descritos son generalmente adecuados para diferentes tipos de pacientes y condiciones de administración. En general, la terapia con nebulizador es utilizada predominantemente por pacientes ancianos o pediátricos, mientras que la terapia con fármacos administrados a través de inhaladores en polvo o presurizados es más adecuada para adultos o adolescentes. Sin embargo, el uso de nebulizadores todavía se considera eficaz hoy en día, ya que el paciente inhala el fármaco bajo condiciones de reposo y sin utilizar la inhalación forzada, que en cambio es necesaria para un fármaco formulado en polvo para inhalación.

En cambio, en el caso de un inhalador presurizado, el producto debe tomarse coordinando la inspiración con la activación del dispositivo, para evitar que las partículas liberadas impacten en el fondo de la garganta y no lleguen a la profundidad del pulmón.

Por tanto, desde el punto de vista terapéutico, es limitante para un paciente no poder tomar el mismo fármaco en diferentes condiciones, como en casa, en el trabajo, mientras viaja y en caso de emergencia. En las diferentes situaciones indicadas, un paciente podría verse obligado a utilizar diferentes fármacos y/o formulaciones que contengan diferentes agentes activos.

El más importante de los problemas de formulación encontrados en el desarrollo de productos para inhalación se refiere a la estabilidad química en relación con los agentes atmosféricos, que provocan una rápida degradación de la preparación para inhalación y, en consecuencia, disminuyen la vida útil del producto que contiene esta preparación.

La estabilidad de un fármaco formulado para inhalación es particularmente importante debido a que debe distribuirse por toda la superficie pulmonar, incluida la región alveolar (pulmón profundo), manteniendo sus propiedades físicas. A esto se suma el hecho de que el número de excipientes actualmente aprobados para su administración por inhalación y por tanto que no sean tóxicos para el tejido pulmonar es muy limitado.

La literatura informa ejemplos de polvos secos para inhalación con alta capacidad de dispersión en el aire debido a su baja densidad. Estos polvos suelen estar formulados con un alto contenido en fosfolípidos, en particular dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).

Un polvo de este tipo se describe en la solicitud de patente US2005/0074498 A1, relacionado con partículas de baja densidad, con una morfología internamente hueca, obtenidas por secado por aspersión utilizando tensioactivos compuestos de fosfolípidos en combinación con un agente espumante. La estructura hueca se describe como resultado de la combinación precisa del agente soplador y del fosfolípido tensioactivo. El documento no describe ejemplos de morfología similar obtenidos sin fosfolípidos. La utilización de fosfolípidos como tensioactivos determina las características principales del producto obtenido y sobre todo su sensibilidad y estabilidad frente a los agentes atmosféricos, que estarían especialmente influenciadas en este caso por la humedad. Además, la literatura de patentes (documento US 2001/0036481 A1) indica valores de temperatura de transición de fosfolípidos de caucho de vidrio (Tg) con una humedad de 41 ° C para DPPC, 55 ° C para distearoilfosfatidilcolina (DSPC) y 63 ° C para dipalmitoilfosfatidiletanolamina (DPPE), los tres fosfolípidos más compatibles con la administración pulmonar.

La temperatura de transición (Tg) se define como la temperatura necesaria para provocar un cambio en el estado físico de los lípidos, desde la fase de gel ordenada, en la que las cadenas de hidrocarburos se encuentran planas y muy compactas, hasta la fase líquido-cristalina desordenada, en el que las cadenas de hidrocarburos están orientadas aleatoriamente y son fluidas.

Todos estos valores de Tg son mucho más bajos que el valor de Tg característico de la lactosa amorfa.

Se sabe que cuanto más cerca esté la Tg de la temperatura del ambiente en el que se almacena la preparación, más fácil será la transición. También se sabe que en un sistema en el que el excipiente principal es fluido y suelto, la movilidad molecular de los componentes es muy alta y, en consecuencia, tiene propensión a provocar diferentes reacciones químicas y degradación de los agentes activos.

Por lo tanto, la solución de producir partículas porosas para administración por inhalación con fosfolípidos no parece estar respaldada por una evaluación científica razonable en relación con la estabilidad a largo plazo del producto.

La solicitud de patente antes mencionada, además de la aplicación como polvo para inhalación, también describe la aplicación de estas partículas en un dispositivo inhalador con un gas propulsor. Esta administración sería imposible con un nebulizador convencional dispersando las partículas en agua o solución acuosa, tanto por la incompatibilidad de los materiales con el agua como por su tendencia a flotar en la superficie del líquido o a disolverse lentamente en él.

El concepto de "alta porosidad" o "baja densidad" se ha utilizado de manera sustancialmente equivalente en las solicitudes de patente citadas.

En particular, se ha utilizado el término densidad para no referirse a la densidad absoluta de las partículas, ya que ésta, medida con un picnómetro de helio, identificaría la densidad de los materiales sólidos que constituyen el polvo y las partículas de acuerdo con la ecuación:

sino más bien para referirse a la densidad aparente (en algunos documentos por otros descrita como "densidad envolvente") de la partícula, considerando su volumen total.

Dada la dificultad técnica de medir este volumen global para cada partícula individual, las solicitudes de patente citadas se han referido a los parámetros de volumen (y posteriormente a densidad) del polvo como volumen aparente y volumen extraído, que proporcionan una indicación algo imprecisa de la densidad de las partículas que constituyen un polvo.

La solicitud de patente CA2536319 describe una composición farmacéutica obtenida por secado por aspersión, con un contenido de humedad inferior al 1 %. De acuerdo con lo que se indica, este bajísimo contenido de humedad es necesario para asegurar la estabilidad de la composición, ya que un contenido de agua superior al 1 % en la formulación provocaría la degradación de las sustancias farmacológicamente activas, resultando en una pérdida de eficacia de la composición. Para reducir el nivel de humedad, la composición consta de una gran cantidad de manitol, lo que sin embargo compromete considerablemente las características físicas del polvo, aumentando el tamaño de las partículas y disminuyendo la dosis de polvo liberada desde la boquilla (es decir, la dosis inhalada) del dispositivo de inhalación usado.

El problema de producir polvos para inhalación con alta capacidad de dispersión se ha resuelto mediante la ingeniería de partículas que contengan el fármaco lo más disperso posible.

Brevemente, la técnica utilizada es la de producir partículas esencialmente finas (diámetro geométrico medio inferior a 4.0 |jm) constituidas por pequeñas cantidades de agente activo dispersadas a nivel molecular dentro de una matriz apropiada de excipientes capaces de garantizar, mediante la técnica de preparación por secado por aspersión, la formación de una partícula gruesa de baja densidad.

Esta metodología de formulación requiere el uso de altos porcentajes de excipientes, pero permite que la composición contenga pequeñas cantidades de agente activo.

Por esta razón, aunque estas composiciones resuelven el problema del rendimiento aerodinámico, no resuelven cuestiones importantes en términos de estabilidad química.

Por el contrario, la producción de un polvo para inhalación en el que el contenido de % de agente activo es elevado mediante una técnica de secado por aspersión, debe considerarse ventajosa en términos de estabilidad química. Considerando los agentes activos más comunes de la terapia respiratoria, en la mayoría de los casos este contenido de % de agente activo sería demasiado alto para permitir la producción de una forma de polvo para inhalación, dada la cantidad limitada de polvo que constituye una dosis individual de producto.

De hecho, esta cantidad de polvo es demasiado pequeña para ser dosificada de manera reproducible mediante cualquier dispositivo industrial para producir dosis individuales de polvos para inhalación.

En consecuencia, la producción de un polvo para inhalación estable tanto desde el punto de vista químico como físico debe garantizar lo siguiente:

-la estabilidad de los agentes activos utilizados;

-rendimiento adecuado del aerosol o deposición pulmonar adecuada de los agentes activos.

Desde el punto de vista de la estabilidad química, una metodología ideal está representada por la producción de polvos secos que contienen grandes cantidades de agente activo en combinación con un azúcar capaz de disminuir la movilidad molecular en las partículas de polvo y un excipiente hidrófobo capaz de limitar la interacción con el ambiente externo y la absorción de agua por el polvo.

Desde el punto de vista del desempeño del aerosol, el mismo polvo debe caracterizarse por un diámetro de partícula adecuado para la administración por inhalación y por una composición capaz de facilitar la desagregación de las partículas en el momento de la inhalación.

Al mismo tiempo, la convergencia de las características de la composición física del polvo debe coincidir con la capacidad de dividir el polvo de manera uniforme tanto utilizando dispositivos inhaladores de única dosis (para productos en forma de polvo para inhalación en dosis individuales) como inhaladores multidosis capaces de extraer regularmente una dosis relativamente grande de una cámara de almacenamiento contenida en el mismo. Normalmente, para administrar de forma reproducible polvos para inhalación en una dosis individual, se utilizan portadores y agentes de relleno inertes para permitir una dilución rápida y eficiente del agente activo de modo que pueda dosificarse fácilmente en inhaladores.

La lactosa se ha utilizado como portador en formulaciones de inhalación de polvo (inhaladores de polvo seco, DPI) desde que Abbott la introdujo en 1948 en el inhalador Aerohaler.

De hecho, la lactosa representa el único portador aprobado para formulaciones de inhalación en polvo y se utiliza para producir formulaciones homogéneas en combinación con agentes activos micronizados, lo que facilita la precisión de la división incluso en el caso de dosis extremadamente pequeñas.

Las formulaciones para inhalación en forma de polvo se producen generalmente como mezclas de partículas portadoras gruesas combinadas con partículas micronizadas de agentes activos generalmente con un diámetro aerodinámico de 1-5 pm.

Las partículas portadoras se utilizan para aumentar el flujo de las partículas de fármaco, mejorando así la precisión de la división y reduciendo la variabilidad de la dosis observada en formulaciones que contienen sólo el agente activo. Con esta metodología de formulación, es posible aumentar el tamaño de la dosis de polvo a manipular, que de otro modo no excedería 1 mg total de agente activo, facilitando la manipulación y división de los polvos a en lote durante las operaciones de producción.

Con el uso de partículas portadoras, las partículas de fármaco se emiten más fácilmente desde el inhalador (dosis única o multidosis) y, por lo tanto, también aumenta la eficacia de administración del polvo. La presencia de un portador grueso como la lactosa también proporciona retroalimentación al paciente durante la fase de inhalación, ya que se deposita en las papilas gustativas y produce una sensación suave y dulce, lo que confirma que la dosis del fármaco se ha tomado correctamente. En consecuencia, el portador de lactosa representa un componente importante de la formulación y cualquier cambio en él en términos químicos y físicos tiene el potencial de cambiar el perfil de deposición pulmonar del fármaco. Por lo tanto, el diseño de las partículas portadoras es importante en el desarrollo de formulaciones de polvo para inhalación.

Durante la inhalación, las partículas de fármaco adheridas a la superficie de las partículas portadoras se desprenden como resultado de la energía del flujo de aire inhalado que supera las fuerzas de adhesión entre el fármaco y el portador. Las partículas gruesas del portador impactan en las vías respiratorias superiores, mientras que las partículas más pequeñas del fármaco se mueven a través de las vías respiratorias inferiores y se depositan en las profundidades del pulmón. La separación insuficiente de las partículas del fármaco de las del portador debido a las fuertes energías entre partículas debe considerarse la causa principal del depósito pulmonar ineficaz de muchos productos de inhalación en polvo. Por lo tanto, se debe producir una formulación de inhalación eficaz que identifique el equilibrio correcto entre las fuerzas adhesivas y cohesivas entre partículas para garantizar una adhesión suficiente entre el fármaco micronizado y el portador de lactosa grueso para proporcionar una formulación estable (con mezclas homogéneas y sin segregación de polvos y una uniformidad adecuada de contenido) así como garantizar un desprendimiento eficaz del fármaco del portador durante la inhalación.

En consecuencia, la eficacia de una formulación en polvo depende en gran medida de las propiedades del portador y su selección es un elemento clave para el rendimiento general del producto para inhalación. La gama de materiales que pueden proponerse para uso como portador en productos farmacéuticos para inhalación es extremadamente limitada por razones toxicológicas. Se han estudiado y utilizado la lactosa y otros azúcares y, en consecuencia, ciertas modificaciones de estos materiales pueden garantizar mayores optimizaciones de la formulación.

Se han publicado diversos y controvertidos informes sobre los tamaños más adecuados de un portador para uso por inhalación. Algunos estudios informan mejoras en las cantidades de fármaco respirable administradas por un inhalador de polvo obtenidas mediante la reducción del tamaño de las partículas portadoras. Se ha propuesto que ciertos aglomerados pequeños son más sensibles al movimiento turbulento en el flujo de aire inhalado, provocando una desaglomeración más eficiente. Sin embargo, el uso de un portador demasiado pequeño provoca un empeoramiento de las propiedades de flujo del polvo, que es también una de las razones principales para incorporar un portador grueso en la formulación. Por otro lado, se ha informado que las partículas portadoras que son demasiado grandes normalmente presentan discontinuidades superficiales más grandes que los cristales finos. Esto puede tener la ventaja de ofrecer protección a las partículas de agente activo, evitando que se desprendan durante la etapa de mezclado. Por lo tanto, un tamaño de partícula grande del portador no es necesariamente un elemento negativo desde el punto de vista de la deposición del fármaco después de la inhalación. Por tanto, las formulaciones con portadores gruesos generalmente presentan una mejor dispersión del fármaco que formulaciones similares obtenidas con partículas de portador de tamaño pequeño. Esto se debe a que las fuerzas entre partículas son más débiles en el caso de partículas de mayor tamaño.

Incluso si la influencia de la forma de las partículas portadoras sobre la capacidad de dispersión del fármaco de una formulación de inhalación en polvo no está bien definida, se sabe que las fuerzas de atracción entre el fármaco y las partículas portadoras pueden depender de la morfología; de hecho, las partículas más comúnmente utilizadas para formulaciones de inhalación de polvo tienen una morfología irregular.

El uso de preparaciones para inhalación está ampliamente descrito en la literatura para uso en el tratamiento de muchas enfermedades que afectan el tracto respiratorio. En particular, la administración de fármacos para uso por inhalación es el tratamiento preferente para el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias. La principal característica del asma consiste en la obstrucción episódica de las vías respiratorias, con la consiguiente reducción del flujo espiratorio. En ocasiones, los cambios estructurales pueden estar asociados con esta inflamación de las vías respiratorias.

La prevalencia del asma es alta y aumenta progresivamente; se estima que a nivel mundial esto varía entre el 1 % y el 18 % de la población en los diferentes países, con un estimado de 300 millones de personas afectadas. Las muertes causadas por asma en el mundo cada año se estiman en 250,000 y la mortalidad no parece estar proporcionalmente relacionada con la prevalencia. Aunque desde el punto de vista del paciente y de la sociedad el coste de controlar el asma parece elevado, el coste relacionado con la falta de tratamiento es aún mayor. El objetivo del tratamiento es mantener el asma bajo control, de modo que se optimice la función pulmonar y se reduzcan al mínimo los síntomas, exacerbaciones y la necesidad de tratamiento médico agudo y hospitalización. Cuando se controlan los síntomas del asma, sólo en raras ocasiones se observan recurrencias de los síntomas y exacerbaciones graves.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) se caracteriza por una limitación crónica persistente del flujo de aire y por una amplia gama de cambios patológicos de los pulmones, junto con algunos efectos extrapulmonares significativos que pueden contribuir a la gravedad de la enfermedad en pacientes individuales. La limitación del flujo de aire en la COPD no es completamente reversible y se asocia con una respuesta inflamatoria anormal del pulmón a los contaminantes inhalados, como partículas o gases nocivos. La COPD es generalmente una enfermedad progresiva, sobre todo si la exposición del paciente a agentes nocivos se prolonga en el tiempo.

La COPD es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo y se traduce en una carga económica y social sustancial y creciente.

La prevalencia de COPD es considerablemente mayor en fumadores y exfumadores que en no fumadores, en mayores de 40 años que en menores de 40 y en hombres que en mujeres.

La prevalencia estimada de COPD es de 15 millones de pacientes mayores de 40 años en Estados Unidos.

Las estimaciones de prevalencia de COPD en los países europeos oscilan entre 1.5 millones de personas con COPD en España a 3 millones en el Reino Unido, con estimaciones de 2.7 millones de personas con COPD en Alemania, 2.6 millones de personas en Italia y 2.6 millones de personas en Francia.

Las estimaciones sobre la COPD, que ocupaba el sexto lugar entre las enfermedades que causan muerte en 1990, indican que se convertirá en la tercera causa de muerte en el mundo en 2020. Este aumento de la mortalidad está vinculado a la expansión epidémica del tabaquismo, a los contaminantes y a los cambios demográficos en la mayoría de los países, con poblaciones que viven más años.

La principal metodología farmacológica en asma y COPD se basa en el uso de corticosteroides inhalados (ICS) o sistémicos (CS) en monoterapia o en asociación con broncodilatadores (beta agonistas de acción prolongada: LABA), antagonistas de muscarina de acción prolongada (LAMA), xantina y otros.

Se ha demostrado que el uso de LABA como monoterapia en pacientes con asma aumenta el riesgo de eventos adversos relacionados con el asma, incluida la muerte; por tanto, no es aconsejable su uso en monoterapia. El riesgo de eventos adversos es menos frecuente con la combinación de corticosteroides inhalados (CI) y LABA. Por tanto, el uso de ICS en combinación con LABA seguirá representando un tratamiento estándar en enfermedades de las vías respiratorias.

Las ventajas clínicas logradas con la terapia combinada pueden basarse en las interacciones moleculares entre los glucocorticoides y los adrenorreceptores p2. Los glucocorticoides pueden aumentar el número de adrenorreceptores p2, mientras que los agonistas p2 pueden provocar la translocación nuclear de los receptores de glucocorticoides (GR) y su activación.

En el caso del asma persistente, las guías internacionales recomiendan el uso de corticosteroides inhalados (ICS) en la dosificación más baja para garantizar el control de los síntomas, opcionalmente combinados con un agonista p2 de acción prolongada cuando los síntomas del asma no se controlan solo con ICS. La adición de la terapia LABA a los ICS aumenta la eficacia de los efectos integrados en el asma moderada y grave.

Es información consolidada que, en adultos sintomáticos y en monoterapias con dosis bajas o también altas de ICS, la adición de un LABA a los ICS reduce la frecuencia de las exacerbaciones que requieren la administración de esteroides orales, mejora los síntomas y la función pulmonar. Además, también reduce la necesidad de utilizar agonistas p2 de acción corta como terapia de emergencia.

En el caso de la COPD, las actuales directrices internacionales señalan que ningún fármaco existente ha demostrado ser capaz de modificar a largo plazo el deterioro de la función pulmonar, que es la característica distintiva de esta enfermedad. Por tanto, la terapia farmacológica para la COPD se utiliza para reducir síntomas o complicaciones. Los broncodilatadores son clave para controlar los síntomas de la COPD y se administran según sea necesario o de forma regular para prevenir o reducir los síntomas y exacerbaciones.

La adición de un tratamiento regular con ICS a los broncodilatadores es apropiada para pacientes con COPD sintomática con FEV1 < 50 % del previsto (estadio III: COPD grave y estadio IV: COPD muy grave) y exacerbaciones repetidas.

Aunque el uso de la combinación ICS/LABA (en formulaciones de DPI o pMDI) está bien consolidado en la práctica clínica y los efectos colaterales de los ICS son menos frecuentes y menos severos que los de los esteroides administrados por vía oral, sería aconsejable algunas consideraciones sobre su seguridad, por encima de todo porque cualquier investigación posterior en este campo tendría que intentar solucionar una parte de ellos.

A continuación, se explicarán los principales problemas de seguridad relacionados con el uso de corticosteroides inhalados.

El efecto terapéutico global de los ICS depende de su depósito en las vías respiratorias. Sin embargo, la mayor parte de la dosis administrada, y esto depende tanto del inhalador utilizado como de la técnica de inhalación, se deposita en las vías respiratorias superiores (boca, laringe y faringe) y penetra en el tracto gastrointestinal.

Ambas vías de absorción (gastrointestinal y pulmonar) contribuyen a la biodisponibilidad sistémica, responsable de posibles efectos secundarios sistémicos. La dosis depositada en las vías respiratorias inferiores se absorbe directamente en la circulación sistémica y la parte absorbida por el tracto gastrointestinal sufre metabolismo hepático de primer paso.

Efectos en la orofaringe y el esófago

Una fracción significativa (hasta el 90 %) de la dosis administrada puede depositarse en la boca y la faringe. Esto genera la posibilidad de efectos adversos locales como: cándida oral y esofágica, disfonía y tos. Para limitar los efectos adversos locales de los ICS, sería útil reducir la cantidad de ICS depositada en la orofaringe.

Supresión del eje hipotálamo pituitario-suprarrenal (HPA)

La exposición sistémica a largo plazo a glucocorticoides exógenos suprime la producción de glucocorticoides endógenos, de modo que la retirada repentina del agente exógeno puede provocar insuficiencia suprarrenal aguda y crisis suprarrenal.

Efectos sobre la piel y equimosis

El uso de ICS se asocia con una reducción de la síntesis de colágeno en la piel. Las dosis altas de ICS provocan una disminución del grosor de la piel y equimosis, combinadas con una curación lenta de cortes y llagas en la piel.

Efectos sobre el crecimiento y densidad mineral ósea

Aunque los efectos de los ICS son controvertidos, se sabe que los corticosteroides tienden a influir en la densidad mineral ósea, en particular de la columna.

Otros problemas importantes relacionados con el uso de ICS son las posibles interacciones farmacológicas que pueden ocurrir con otros agentes activos.

Todos los ICS actualmente disponibles están sujetos a una conversión metabólica sustancial en el hígado debido principalmente a las enzimas de la familia CYP3A4. En este sentido, en la práctica clínica se deben utilizar dosis reducidas de ICS en coadministración con inhibidores de CYP3A4.

El papel de los ICS en cataratas y glaucoma y sus posibles efectos sobre la resistencia a la insulina siguen siendo controvertidos.

Además, incluso si los efectos secundarios de los ICS son menos frecuentes y menos graves que los de los esteroides orales, todavía existen preocupaciones con respecto a su seguridad.

Por ejemplo, aproximadamente 5-10 % de todos los pacientes con asma no responden adecuadamente ni siquiera a los esteroides orales.

En cuanto a la COPD, el tratamiento con ICS aumenta la probabilidad de neumonía y no reduce la mortalidad global. Se desconoce la proporción dosis-respuesta y la seguridad a largo plazo de los ICS en la COPD. En estudios clínicos a largo plazo sólo se han utilizado dosis moderadas o altas.

La Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) emitió recientemente recomendaciones restrictivas sobre el uso de LABA en el tratamiento del asma.

Por estas razones, el desarrollo de una nueva formulación que limite la carga sistémica tanto de ICS como de LABA parece justificado y dirigido a cubrir áreas de necesidad terapéutica.

Como se indicó anteriormente, la principal metodología farmacológica para la cura y el tratamiento del asma y de la COPD se basa actualmente en el uso de corticosteroides inhalados (ICS) en asociación con broncodilatadores beta agonistas de acción prolongada (LABA). En particular, la asociación entre budesonida y fumarato de formoterol formulada en tres dosis diferentes constituye la referencia farmacológica actualmente presente en el mercado. La budesonida es un corticosteroide antiinflamatorio que exhibe una fuerte actividad glucocorticoide y una débil actividad mineralcorticoide. Su absorción en los tejidos de las vías respiratorias no parece verse influenciada por la función pulmonar, con concentraciones plasmáticas comparables alcanzadas después de la administración en los pulmones de sujetos sanos y asmáticos. Una vez absorbida a nivel intracelular, la budesonida sufre una conjugación reversible con ácidos grasos intracelulares, que amplían su retención en las vías respiratorias y su rango de acción. El fumarato de formoterol es un agonista selectivo del receptor beta-2-adrenérgico (LABA) de acción prolongada con un inicio de acción rápido. Su solubilidad en agua y su lipofilia moderada garantizan una rápida difusión hacia los adrenorreceptores p2 en las células del músculo liso de las vías respiratorias con un rápido efecto broncodilatador. La patente EP0613371 describe una formulación sólida para uso por inhalación que comprende budesonida y formoterol. La formulación se obtiene por micronización de los agentes activos, que posteriormente se suspenden o disuelven en un líquido propulsor adecuado. Sin embargo, esta solución tiene algunas limitaciones tecnológicas, debido tanto a la naturaleza de los agentes activos en forma sólida micronizada, como al método de administración mediante inhaladores presurizados. De hecho, cuando los agentes activos se micronizan y se dispersan en un propulsor en estado sólido, no logran llegar a las partes más profundas de los pulmones. De hecho, durante el almacenamiento del producto, tienden a compactarse y aglomerarse, formando aglomerados de partículas de tamaños inadecuados para la administración en los pulmones. Por este motivo, en este tipo de formulación los dos agentes activos están contenidos en gran cantidad, para compensar la pequeña cantidad de fármaco depositada en el lugar de acción (debido a los aglomerados de partículas de tamaños inadecuados). De esta manera aumentan las cantidades de agentes activos depositados fuera del pulmón, con el consiguiente aumento potencial de los efectos secundarios típicos de los corticosteroides y de los agonistas p2. Además, en estas formulaciones las dosis de polvo y de agente activo administradas por el inhalador son a veces difícilmente reproducibles, ya que los aglomerados de partículas que se desarrollan durante la administración comprometen la administración del polvo.

El documento WO 2013/109220 describe una composición inhalada que comprende una mezcla física de bromuro de tiotropio, formoterol, budesonida y lactosa micronizados.

Los documentos WO 2011/093817 y EP 2682098 divulgan en términos generales, composiciones en polvo que comprenden budesonida, formoterol y una lactosa.

El documento WO 2007/045689 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden budesonida o formoterol, leucina y lactosa en donde todos los componentes se secan por aspersión simultáneamente.

El documento EP 1086697 divulga composiciones en polvo que comprenden budesonida en combinación con formoterol y lactosa.

Los documentos WO 00/33789 y WO 03/024396 divulgan genéricamente composiciones en polvo para inhalación que comprenden un ingrediente activo y una mezcla de lactosa de diferentes tamaños de partículas.

El documento WO 2014/167028 divulga una composición que comprende tres polvos de secado por aspersión, los tres que contienen leucina.

A la luz de todas las consideraciones antes mencionadas, sería ventajoso poder producir una composición farmacéutica para uso por inhalación para el tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en forma de polvo seco que sea estable y fácil de administrar con dispositivos comunes para polvos para inhalación, sin dejar de ser fácil de producir.

En el estado de la técnica, el problema de proporcionar una formulación inhalable que contenga fármacos para el tratamiento del asma y la COPD que permita obtener una respuesta farmacológica satisfactoria reduciendo notablemente las cantidades de ICS y LABA contenidas en la formulación sigue total o parcialmente sin resolver. Esto podría reducir potencialmente los problemas descritos anteriormente.

Además, sería útil disponer de un polvo inhalable para el tratamiento del asma y de la COPD que: permita obtener dosis reproducibles tanto de ICS como de LABA cuando se administre utilizando inhaladores de polvo habituales,

-es fácil de inhalar para todos los pacientes, incluidos aquellos con dificultades inspiratorias debido a la debilidad de los músculos respiratorios. De hecho, estos pacientes no podrían utilizar un inhalador de polvo con alta resistencia y por tanto la eficacia de los fármacos se vería comprometida.

Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para uso por inhalación que comprende:

a) un primer polvo de secado por aspersión que comprende budesonida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad superior al 5 % en peso del primer polvo, leucina en una cantidad del 18 al 55 % en peso del primer polvo, lactosa en una cantidad del 40 al 80 % en peso del primer polvo;

b) un segundo polvo de secado por aspersión que comprende formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior al 1 % en peso del segundo polvo, leucina en una cantidad del 18 al 55 % en peso del segundo polvo, lactosa en una cantidad del 40 al 80 % en peso del segundo polvo;

c) un tercer polvo que comprende una mezcla de una primera lactosa que tiene un X50 de 35 a 75 pm, con una segunda lactosa que tiene un X50 de 1.5 a 10 pm, siendo respectivamente el contenido de dicha primera lactosa y segunda lactosa en dicha mezcla del 85 % al 96 % y del 4 % al 15 %;

la proporción en peso entre la suma del primer y segundo polvo y de la mezcla de una primera y una segunda lactosa es de 1/5 a 1/100.

La composición tiene una fracción de partículas finas (FPF) superior al 60 %, medida usando un dispositivo de dispersión de luz Sympatec Helos a una temperatura <25 ° C y una humedad relativa <50 % RH, y una fracción liberada (DF) superior al 80 %.

Un aspecto adicional de la invención está representado por un kit para la administración de un fármaco en forma de polvo para inhalación, que comprende una cantidad medida de la composición de acuerdo con la presente invención y un dispositivo de inhalación.

En particular, la budesonida en el primer polvo de la composición de acuerdo con la presente invención está presente en una cantidad superior al 7 % en peso del polvo que la contiene.

El formoterol en el segundo polvo de la composición de acuerdo con la presente invención está presente en una cantidad superior al 2 % en peso del polvo que lo contiene.

Con respecto a las proporciones molares entre los dos agentes activos de la composición de la presente invención, la proporción ponderada entre budesonida y formoterol es preferiblemente de 5:1 a 120:1, preferiblemente de 8:1 a 71:1 e incluso más preferiblemente de 17:1 a 36:1.

Analizando la composición en términos de cantidades en la formulación como se describió anteriormente, la budesonida está presente en una cantidad de 30 a 200 |jg mientras que el formoterol está presente en una cantidad de 1.5 a 6 jg por dosis unitaria inhalada. La dosis unitaria inhalada se entiende como la dosis administrada desde la boquilla del inhalador con cada inhalación.

En particular, en una primera realización preferida de la composición para inhalación, la budesonida está presente en una cantidad de 30 a 50 jg y el formoterol está presente en una cantidad de 1.5 a 3 jg por dosis unitaria inhalada.

En una segunda realización preferida, la budesonida está presente en una cantidad de 60 a 100 jg y el formoterol está presente en una cantidad de 1.5 a 3 jg por dosis unitaria inhalada.

En una tercera realización preferida, la budesonida está presente en una cantidad de 140 a 200 jg y el formoterol en una cantidad de 3 a 6 jg por dosis unitaria inhalada.

De acuerdo con la presente invención, los polvos contenidos en la composición farmacéutica de la presente descripción incluyen una sustancia hidrófoba para reducir la sensibilidad a la humedad. Esta sustancia hidrófoba es la leucina, que también facilita la desagregación de las partículas. La leucina está presente en una cantidad del 18 al 55 % en peso de cada polvo.

De acuerdo con la presente invención, el primer y el segundo polvo contenidos en la composición farmacéutica de la presente descripción también contienen un azúcar, preferiblemente lactosa, un azúcar disacárido, en una cantidad del 40 al 80 %.

De acuerdo con la presente invención, el primer y el segundo polvo que constituyen la composición comprenden un tensioactivo en una cantidad de 0.2 a 2 % en peso de cada polvo, preferiblemente en una cantidad de 0.4 a 0.8 % en peso de cada polvo.

El tensioactivo de la composición de acuerdo con la invención puede seleccionarse entre las diversas clases de tensioactivos para uso farmacéutico.

Los tensioactivos que se consideran adecuados para uso en la presente invención son todas aquellas sustancias caracterizadas por un peso molecular medio o bajo que contienen una unidad estructural hidrófoba, generalmente fácilmente soluble en un disolvente orgánico, pero débilmente soluble o totalmente insoluble en agua, y una unidad estructural hidrófila (o polar), débilmente soluble o completamente insoluble en un disolvente orgánico, pero fácilmente soluble en agua. Los tensioactivos se clasifican de acuerdo con su unidad estructural polar. Por lo tanto, los tensioactivos con una unidad estructural polar cargada negativamente se denominan tensioactivos aniónicos, mientras que los tensioactivos catiónicos contienen una unidad estructural polar cargada positivamente. Los tensioactivos sin carga generalmente se denominan no iónicos, mientras que los tensioactivos con carga positiva y negativa se denominan zwitteriónicos. Ejemplos de tensioactivos aniónicos están representados por las sales de ácidos grasos (más conocidos como jabones), sulfatos, éteres de sulfato y ésteres de fosfato. Los tensioactivos catiónicos se basan frecuentemente en grupos polares que contienen grupos amino. Los tensioactivos no iónicos más comunes se basan en grupos polares que contienen grupos oligo(óxido de etileno). Los tensioactivos zwitteriónicos se caracterizan generalmente por un grupo polar que consta de una amina cuaternaria y un grupo sulfúrico o carboxílico.

Ejemplos específicos de esta aplicación están representados por los siguientes tensioactivos: cloruro de benzalconio, cetrimida, docusato de sodio, monooleato de glicerilo, ésteres de sorbitán, laurilsulfato de sodio, polisorbatos, fosfolípidos, sales biliares.

Se prefieren los tensioactivos no iónicos, tales como polisorbatos y copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno, conocidos como "poloxámeros". Los polisorbatos se describen en el Diccionario Internacional de Ingredientes Cosméticos CTFA como mezclas de ésteres de ácidos grasos de sorbitol y anhídrido de sorbitol condensados con óxido de etileno. Son particularmente preferidos los tensioactivos no iónicos de la serie conocida como "Tween", en particular el tensioactivo conocido como "Tween 80", un monooleato de polioxietilensorbitán disponible en el mercado.

La presencia de un tensioactivo, y preferiblemente de Tween 80, es necesaria para reducir las cargas electrostáticas que se encuentran en las formulaciones sin él, el flujo del polvo y el mantenimiento del estado sólido homogéneo sin cristalización inicial.

De acuerdo con la presente invención, el tercer polvo comprendido en la composición farmacéutica para uso por inhalación comprende una mezcla de dos tipos de lactosa con diferente tamaño de partícula. Con este polvo se puede obtener una composición que se puede dividir fácilmente en los medios utilizados para su administración, como las cápsulas utilizadas en los sistemas de inhalación, y al mismo tiempo obtener una composición con propiedades de alta capacidad de respiración de modo que el agente o agentes activos utilizados pueden depositarse en regiones pulmonares profundas y realizar su acción farmacológica. De acuerdo con lo descrito anteriormente, una composición que comprende una mezcla de lactosas demasiado fina o demasiado gruesa no es una solución ideal para obtener los resultados de capacidad de respiración deseados. Por lo tanto, se evaluó la posibilidad de añadir una cantidad de partículas finas de lactosa a formulaciones de polvos para inhalación que ya contienen polvos gruesos de lactosa para mejorar la eficacia de la inhalación de los fármacos.

Los estudios realizados confirmaron que la presencia de lactosa fina bien asociada con la lactosa más gruesa es capaz de desempeñar un papel clave en el proceso de dispersión del fármaco. La adición de aproximadamente un 10 % de lactosa fina en mezclas de agentes activos y lactosa gruesa mostró que el componente fino ayuda al agente activo a desprenderse de las partículas gruesas. También se informó que la concentración de lactosa fina añadida debe controlarse cuidadosamente ya que se puede alcanzar la capacidad de dispersión deseada del fármaco sin influir sustancialmente en las propiedades de flujo del fármaco. Por el contrario, la presencia de un exceso de lactosa fina tiende a inhibir el flujo del polvo ya que éste puede entrar en los huecos entre las partículas más grandes y promover la compactación y el consiguiente espesamiento del polvo. También se informó que la presencia de un exceso de lactosa fina provoca una disminución de la fracción respirable de un polvo para inhalación.

De acuerdo con la presente invención, la mezcla comprende una lactosa con un tamaño de partícula mayor, es decir con un X50 (al menos el 50 % de las partículas) de 35 a 75 pm presente en una cantidad mayor que una segunda lactosa con un tamaño de partícula más pequeño, es decir con un X50 de 1.5 a 10 pm. En particular, la lactosa con mayor tamaño de partículas está presente en la mezcla en un porcentaje en peso de la mezcla, del 85 al 96 %, mientras que la lactosa con menor tamaño de partículas está presente en la mezcla en un porcentaje en peso de la mezcla de 4 a 15 %.

De acuerdo con la presente invención, para obtener una composición que tenga propiedades de alta capacidad de respiración, la proporción entre la suma del primer y segundo polvo que contiene budesonida y formoterol, y el tercer polvo que comprende la mezcla de lactosas, es de 1/100 a 1/5. Esta proporción viene dictada por el hecho de que, si la suma del primer y segundo polvo cae por debajo de 1/100, el rendimiento de la composición farmacéutica en términos de capacidad de respiración no es adecuado y por lo tanto no cumple con las propiedades deseadas.

De acuerdo con la presente invención, el término "inhalable" se refiere a un polvo adecuado para administración pulmonar. Un polvo inhalable puede dispersarse e inhalarse mediante un inhalador apropiado, de modo que la partícula pueda entrar en los pulmones y los alvéolos para proporcionar las propiedades farmacológicas del agente activo que lo constituye. Una partícula con un diámetro aerodinámico inferior a 5.0 pm normalmente se considera inhalable.

El término "amorfo" de acuerdo con la presente invención pretende ser un polvo que contiene menos del 70 % de fracción cristalina, más preferiblemente menos del 55 %. La composición farmacéutica descrita en este texto tiene una proporción entre la cantidad de polvo en forma amorfa que constituye la composición expresada en peso y la cantidad de azúcar presente en la composición expresada en peso de 0.8 a 2.0. Esta proporción indica que el azúcar presente en el polvo es un azúcar sustancialmente amorfo, que por tanto tiene una fracción cristalina inferior al 50 %. Esto permite que el azúcar coordine el agua presente en la composición, evitando que esté disponible para hidrolizar el agente activo, haciéndolo ineficaz.

El término "fracción de partículas finas (FPF)" se refiere a la fracción de polvo, con respecto al total administrado por un inhalador, que tiene un diámetro aerodinámico (dae) inferior a 5.0 pm. La prueba de caracterización que se realiza para evaluar esta propiedad del polvo es la prueba Multi Stage Liquid Impinger (MSLI), tal como se describe en la Farmacopea Europea, edición actual. Las condiciones para realizar esta prueba consisten en someter el polvo a una inhalación a través del inhalador de manera que se produzca una caída de presión de 4 KPa en el sistema.

El término "fracción administrada (DF)" pretende ser el porcentaje de agente activo, con respecto al total cargado, administrado por un inhalador de polvo en condiciones de inhalación estándar.

La prueba de caracterización realizada para evaluar esta propiedad del polvo es la prueba DUSA, tal y como se describe en la Farmacopea Europea edición actual. Las condiciones para realizar esta prueba consisten en someter el polvo a una inhalación a través del inhalador de manera que se produzca una caída de presión de 4 KPa en el sistema. El proceso de producción del polvo preferido de acuerdo con la invención es el secado por aspersión a partir de una solución de leucina, de un azúcar y de un tensioactivo en la que el fármaco, si está presente, se disuelve o dispersa en forma de suspensión o emulsión. El tamaño de partícula preferido para este polvo proporciona que al menos el 50%de la distribución de tamaño (X50) esté por debajo de 5 |jm, preferiblemente por debajo de 3 |jm, más preferiblemente por debajo de 2.0 jim, también para aumentar el área de superficie optimizando la deposición pulmonar profunda.

De acuerdo con la presente invención, el polvo que constituye la composición farmacéutica es un polvo sustancialmente seco, es decir, un polvo con un contenido de humedad inferior al 10 %, preferentemente inferior al 5 %, más preferentemente inferior al 3 %. Este polvo seco preferiblemente no tiene agua capaz de hidrolizar el agente activo haciéndolo inactivo. Se controla la cantidad de humedad presente en la composición:

-por la presencia de leucina que limita su contenido debido a sus propiedades hidrófobas, tanto durante la producción del polvo como durante las siguientes etapas de manipulación,

-y por el azúcar que, al atrapar la humedad en una estructura que se vuelve cada vez más rígida con el tiempo, impide que el agua esté disponible para hidrolizar el agente activo.

El proceso para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende sustancialmente las operaciones de:

a) proporcionar un primer polvo obtenido mediante secado por aspersión que comprende budesonida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad superior al 5 % en peso del polvo, leucina en una cantidad del 5 al 70 % en peso del polvo, lactosa sustancialmente amorfa después de obtener el polvo mediante secado por aspersión en una cantidad del 20 al 85 % en peso del polvo;

b) proporcionar al menos un segundo polvo obtenido mediante secado por aspersión que comprende formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior al 1 % en peso del polvo, leucina en una cantidad del 5 al 70 % en peso del polvo, sustancialmente lactosa amorfa después de obtener el polvo mediante secado por aspersión en una cantidad del 20 al 85 % en peso del polvo;

c) proporcionar un tercer polvo obtenido mezclando una primera lactosa que tiene un X50 de 35 a 75 jm , con una segunda lactosa que tiene un X50 de 1.5 a 10 jm , en donde el contenido de la primera lactosa y la segunda lactosa en la mezcla es respectivamente del 85 % al 96 % y del 4 % al 15 %;

d) mezclar los polvos.

En particular, el proceso de producción de la composición, en las etapas a) y b) de obtención de los polvos por secado por aspersión, consta de una serie de operaciones que se ilustran a continuación.

Estas operaciones son:

-preparar una primera fase (A) en la que un agente activo está presente en un medio líquido apropiado;

-preparar una segunda fase (B) en la que la leucina, la lactosa y los tensioactivos se disuelven o dispersan en un medio acuoso;

-mezclar dichas fases (A) y (B) para obtener una tercera fase (C) en la que el medio líquido es homogéneo;

-secar dicha fase (C) en condiciones controladas para obtener un polvo seco con partículas que tienen una distribución de tamaño con un diámetro medio inferior a 10.0 jm ;

-recolectar dicho polvo seco.

La fase (A) puede ser una suspensión del agente activo en un medio acuoso o no acuoso o una solución del agente activo en un disolvente apropiado.

Es preferible la preparación de una solución y el disolvente orgánico se selecciona entre los solubles en agua. En este caso, la fase (C) es también una solución de todos los componentes de la composición deseada.

En cambio, cuando la fase (A) es una suspensión del agente activo hidrófobo en un medio acuoso, la fase (C) es también una suspensión en un medio acuoso, que contendrá los componentes solubles disueltos tales como los excipientes y tensioactivos.

La operación de secado consiste en eliminar el medio líquido, disolvente o dispersante, de la fase (C), para obtener un polvo seco con las características dimensionales deseadas. Este secado se obtiene preferentemente mediante secado por aspersión. Las características de la boquilla y los parámetros del proceso se seleccionan de modo que el medio líquido se evapore de la solución o suspensión (C) y se forme un polvo con el tamaño de partícula deseado.

El proceso de producción de la composición, en la etapa c) de obtención de la mezcla de lactosa, consiste en el mezclado físico de lactosas con diferentes tamaños de partículas obtenidas de acuerdo con técnicas normales de mezclado. En una realización preferida de la invención, las lactosas utilizadas son Respitose® SV003 (DFE Pharma, Goch, D) y Lacto-Sphere® MM3 (Microsphere SA, Puente Cremenaga, Lugano CH).

La etapa d) del proceso para preparar la composición farmacéutica consiste en cambio en la mezcla física de los polvos obtenidos mediante secado por aspersión y de la mezcla de lactosa utilizando las técnicas de mezcla más comunes, es decir, mezcladores rotativos tales como Turbula, mezclador en V, cilindro, doble cono, mezcladoras de cubo o mezcladoras estacionarias utilizadas únicamente para mezclar, como mezcladoras planetarias, nautamix, sigma y de cinta o mezcladores granuladores, como Diosna. Además de estos mezcladores, los polvos también podrían mezclarse con dispositivos normalmente utilizados para mezclar líquidos, como Ultra Turrax o Silverson y, en última instancia, también dentro de dispositivos de granulación de lecho fluido.

De acuerdo con la presente invención, la formulación farmacéutica para uso por inhalación que comprende budesonida y formoterol se utiliza principalmente para el tratamiento del asma (tanto en terapia de mantenimiento como según sea necesario) y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. (COPD)

Debido al rendimiento aerodinámico de la composición farmacéutica para uso por inhalación de acuerdo con la presente invención, principalmente debido a la morfología de los polvos y a su proceso de preparación, que permite una alta deposición de este polvo en el sitio de acción requerido (pulmones), es posible reducir la cantidad de agente activo a administrar mientras se sigue logrando una actividad terapéutica eficaz a base de la enfermedad a tratar. En particular, con una composición farmacéutica para uso por inhalación de acuerdo con la presente descripción, es posible administrar la mitad de las dosis de agente activo que se requieren, en comparación con las dosis de agente activo actualmente administradas para el tratamiento de enfermedades determinadas.

En consecuencia, la reducción del contenido de sustancias activas puede reducir los efectos secundarios típicos de la administración de corticosteroides y de agonistas p2.

Ejemplos

A continuación, se describen métodos para preparar los polvos que constituyen la composición farmacéutica de la presente invención.

Preparación de los polvos individuales

Los polvos que contienen los agentes activos se obtuvieron mediante secado por aspersión, una técnica de secado utilizada para obtener polvos con partículas uniformes y amorfas a partir de soluciones de agentes activos y excipientes en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados.

Para las formulaciones descritas, los disolventes utilizados fueron agua y alcohol etílico en una proporción fija de 70/30. La concentración de sólidos disueltos fue del 1 % p/v.

En el caso del polvo que contiene fumarato de formoterol como agente activo, todos los componentes del polvo se disolvieron en agua y la solución así obtenida se añadió a la porción de alcohol etílico lentamente a 25 ° C, cuidando de no provocar precipitación de algunos de los componentes.

En la formulación que contiene budesonida como agente activo, el agente activo se disolvió por separado en la porción de alcohol a la que se añadió la solución acuosa de los excipientes para obtener una única solución de agua alcohol. La solución de agua alcohol así obtenida se procesó mediante un equipo Buchi Mod. Secador por aspersión B290, mediante ciclo abierto con los siguientes parámetros:

-diámetro de la boquilla 0.7 mm

-gas de atomización nitrógeno

-presión de atomización 4 bar

-gas de secado aire

-aspiración 100 % (35 m3/h)

-temperatura de entrada 170 ° C

-velocidad de alimentación 8 % (2.4 ml/min)

Sistema de recolección de polvo: separador ciclónico con recipiente recolector de vidrio

Filtro de salida: funda de poliéster.

Al final del proceso de secado, la etapa de recolección del polvo se realizó en condiciones controladas de temperatura y humedad: temperatura <25 ° C, humedad relativa <35 %.

Los polvos se envasaron inmediatamente después de la producción en viales de vidrio de borosilicato y se insertaron en una bolsa doble de papel de aluminio termo sellada bajo vacío parcial (30 %).

Condiciones de almacenamiento para estudio de estabilidad acelerada

Los polvos producidos por secado por aspersión, divididos y envasados en viales de vidrio de borosilicato sellados en su interior en una doble bolsa de papel de aluminio termo sellada bajo vacío parcial (30 %) fueron almacenados para un estudio de estabilidad acelerada en un horno a una temperatura de 40 ° C y humedad relativa del 13 %.

En cada intervalo de tiempo establecido por el estudio, se tomaron las muestras correspondientes al punto de estabilidad, se dejaron enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, se abrieron en condiciones controladas en caja de guantes (temperatura <20 ° C, RH <35 %) y se analizaron como establecido en el protocolo.

Caracterización del polvo: análisis del tamaño de partícula

Los polvos obtenidos, después del secado por aspersión, se caracterizaron en términos de tamaño de partícula seca utilizando un dispositivo de dispersión de luz Sympatec Helos que analiza el tamaño de partícula de acuerdo con la teoría de Fraunhofer y equipado con un dispersor RODOS.

El instrumento fue calibrado adecuadamente con material de referencia y preparado siguiendo las instrucciones proporcionadas en el manual de usuario del instrumento.

Después de una limpieza adecuada antes del análisis, se analizó una cantidad de polvo para cada lote producido sin ninguna preparación preliminar de la muestra.

Como gas de dispersión se utilizó aire comprimido adecuadamente limpio de partículas.

Por lo tanto, el método de prueba especificado prevé el cumplimiento de las siguientes medidas en relación con la muestra, el dispersor de polvo y el analizador de dispersión de luz.

Muestra

-tamaño: aproximadamente 100 mg

-procedimiento de alimentación: con una espátula

-pretratamiento de la muestra: ninguno

-Dispersor RODOS

-Modelo M ID-NR 230 V/Hz 24Va

-Presión de dispersión: 3 bar

Analizador de dispersión de luz

-Modelo: Helos

-Método de prueba: Fraunhofer

-Versión del software: Windox 4.0

-Lente de prueba: R1 (0.1-35 pm)

-Concentración óptica mínima: 1 %

-Umbral de activación: concentración óptica mínima detectable 1 % durante un tiempo máximo de 30 segundos y con una exposición de la muestra de al menos 100 ms.

Todas las pruebas se realizaron en ambientes de temperatura y humedad controladas, temperatura <25 ° C y humedad relativa <50 % RH.

El análisis de tamaño proporciona valores del diámetro medio del volumen (VMD) de la población de partículas en la muestra de polvo.

Caracterización del polvo: contenido de humedad residual

El contenido de humedad residual en el polvo obtenido mediante secado por aspersión se midió usando el método del sistema colorimétrico de Karl Fischer.

Para ello se utilizó el valorador C20 Compact Karl Fischer Coulometer Mettler Toledo, el cual utiliza como reactivo HYDRANAL®-Coulomat AG.

Los polvos de muestra se pesaron con precisión en una cantidad de aproximadamente 15 a 20 mg y el peso se registró en los parámetros de la muestra. La titulación se inició inmediatamente después de agregar la muestra al baño de reactivo.

Al final de la prueba, el instrumento indica directamente el porcentaje de agua contenida en la muestra.

Caracterización del polvo: determinación del título y afines

Se utilizó el método de prueba HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) para determinar el contenido de los agentes activos y sus sustancias relacionadas.

El método de prueba se caracteriza por los siguientes parámetros:

Disolvente: regulador metanol/fosfato 50/50 pH 2.725 mM

Fase móvil: regulador acetonitrilo/fosfato pH 2.92.82 mM

elución en gradiente

Volumen de inyección: 20 pL

Columna de análisis: Agilent Poroshell 120 EC-C18, 100 mm x 3.0 mm, 2.7 pm

Temperatura de la columna: 30

Longitud de onda: 220 nm (fumarato de formoterol) y 240 nm (budesonida)

Tiempo de retención: 2.4 minutos (fumarato de formoterol) y 8.0 minutos (budesonida)

Para la prueba se utilizó un HPLC Agilent modelo 1200 con detector tipo matriz de diodos, modelo G1315C.

Las muestras para análisis se obtuvieron disolviendo en el disolvente una cantidad de polvo tal que se obtuvo una concentración de 160 pg/ml para la budesonida y 4.5 pg/ml para el fumarato de formoterol, como para la solución de referencia.

La solución de referencia se inyectó tres veces consecutivas antes de la muestra para determinar la precisión del sistema expresada como porcentaje de desviación estándar relativa (RSD %), que debe ser inferior al 2 %.

El contenido de agente activo se obtiene calculando la proporción de las áreas con respecto a la solución de referencia a concentración conocida. La degradación del producto se calcula como proporción entre la suma de las áreas de todos los picos de análisis correspondientes a los productos de degradación y el agente activo tomado como referencia. La suma de los productos de degradación incluyó todos

los picos analíticos con un área en el cromatograma superior al 0.1 % del área del agente activo.

Caracterización del polvo: calorimetría diferencial de barrido.

La calorimetría diferencial de barrido o DSC es una técnica termoanalítica utilizada para determinar fenómenos químicos y físicos con efecto endotérmico o exotérmico en una muestra, como variaciones de fase, pérdida de agua y reacciones químicas.

En DSC, la muestra se calienta a una velocidad de calentamiento constante y la cantidad de calor necesaria para elevar su temperatura es función de su capacidad térmica. Cada fenómeno endotérmico o exotérmico provoca un cambio reversible o irreversible en la capacidad térmica del material y puede detectarse como una variación de la línea base del termograma.

Las formulaciones que contienen lactosa amorfa muestran durante el calentamiento una disminución típica en la capacidad térmica correspondiente a la transición vítrea de la lactosa desde un estado sólido amorfo a un estado metaestable que conduce rápidamente a su cristalización, caracterizada por un pico exotérmico.

La temperatura correspondiente a estos fenómenos varía en función de la composición de la muestra y de las condiciones ambientales en las que se almacena y prepara la muestra.

Las muestras se prepararon en un ambiente controlado (temperatura <20 ° C, humedad relativa 35-30 %). Se llenaron crisoles estándar de aluminio de 40 uL para DSC con una cantidad pesada de polvo entre 1 mg y 3 mg y se sellaron con una tapa específica.

Las pruebas de calorimetría de las muestras en cuestión se llevaron a cabo sometiendo las muestras a una rampa de calentamiento de 20 a 200 ° C con un aumento de temperatura de 10 ° C/minuto.

La prueba proporciona un termograma en el que son visibles los eventos térmicos que acompañan al calentamiento progresivo de la muestra.

La transición vítrea (Tg) se identifica con una etapa decreciente, seguido en ocasiones por un aumento en la línea base causado por la entalpía de relajación. Durante la evaluación de los termogramas se calcula la temperatura de inicio del fenómeno (inicio Tg), independientemente del tamaño de la muestra. La temperatura de transición vítrea es un índice de estabilidad del polvo, ya que es el preludio de la cristalización, que tiene lugar por encima de los 100 ° C. El pico de cristalización exotérmica se puede integrar y el área subtendida por la curva es un índice de la fracción amorfa de la muestra.

Preparación de las mezclas.

Las formulaciones utilizadas para la prueba de caracterización de aerosoles con MSLI, descritas en los ejemplos, se produjeron mezclando polvos que contenían los agentes activos y un polvo que contenía la mezcla de lactosa. Independientemente de las proporciones cuantitativas entre los polvos iniciales, se utilizó una técnica de mezclado por capas, depositando el polvo que contenía el agente activo entre dos capas de mezcla de lactosa, preparada previamente, en el recipiente de mezclado. Los polvos se mezclaron utilizando un mezclador Ultra Turrax T10 durante un tiempo de mezclado de 5 minutos considerado suficiente para los 3.5 g de polvo de los lotes producidos. La uniformidad del contenido se controló con análisis de títulos en 10 muestras tomadas de diferentes puntos del lote.

Los polvos se dividieron en viales sellados y se almacenaron dentro de una bolsa doble de papel de aluminio termosellada con vacío parcial (30 %).

Las operaciones de mezclado y división en viales se llevaron a cabo dentro de una caja de guantes en condiciones de humedad y temperatura controladas; temperatura máxima 20 ° C y humedad relativa ambiental <35 %.

Caracterización del polvo: prueba de capacidad de respiración con MSLI.

El Multi Stage Liquid Impinger (MSLI) es un dispositivo que simula depósito pulmonarin vitrode una formulación para inhalación. Una formulación para inhalación, administrada mediante un inhalador adecuado y transportada al dispositivo mediante aspiración, se deposita en las distintas etapas conectadas en serie del impactador en función de sus características aerodinámicas, como el tamaño de partículas, densidad y forma. Cada etapa del MSLI corresponde a un intervalo de tamaños de partículas aerodinámicas del polvo depositado en la misma. La distribución de tamaños aerodinámicos del polvo se obtiene mediante pruebas de HPLC para determinar la cantidad de agente activo en cada etapa, permitiendo calcular el diámetro aerodinámico medio y la fracción respirable, considerados de acuerdo con la Farmacopea Europea con diámetro aerodinámico <5.0 pm.

Para la prueba de capacidad de respiración, los polvos de las formulaciones de los ejemplos se dividieron en cápsulas de HPMC de tamaño 3 y se cargaron desde un inhalador de polvo RS01, modelo 7 monodosis, código 239700001AB (Plastiape S.p.A, Osnago, Lecco, I).

El dispositivo fue ensamblado siguiendo las instrucciones de uso y las indicaciones de la Farmacopea Europea.

Para fines de prueba, es necesario administrar 10 cápsulas de polvo por cada prueba de capacidad de respiración. Las pruebas se realizaron a un flujo de 96 lpm durante 2.4 segundos derivado de una caída de presión de 4 KPa en el sistema.

Los siguientes cortes de diámetro aerodinámico corresponden a este valor de flujo para cada etapa.

-etapa 1: > 10.3 pm

-etapa 2: de 10.3 pm a 5.4 pm

-etapa 3: de 5.4 pm a 2.5 pm

-etapa 4: de 2.5 pm a 1.3 pm

-etapa 5 (filtro): < 1.3 pm

La fracción respirable (fracción de partículas finas) comprende partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio inferior a 5.0 pm y se calcula mediante un software específico (CITDAS Copley).

Los parámetros aerodinámicos de una formulación para inhalación sometida a análisis MSLI se expresan en términos de:

-Fracción administrada (DF): es decir, el porcentaje de la dosis de agente activo administrada desde la boquilla del inhalador.

-Fracción de Partículas Finas (FPF): fracción respirable (diámetro aerodinámico < 5.0 |jm) de agente activo expresada como porcentaje de la cantidad administrada.

La determinación cuantitativa del agente activo en cada etapa se realizó mediante HPLC utilizando el método de prueba de título y relacionados.

Ejemplo 1

El Ejemplo 1 se llevó a cabo produciendo formulaciones que contienen fumarato de formoterol, que es un agente activo sensible a la presencia de agua libre en la formulación.

Junto con el formoterol se produjeron formulaciones que contenían diferentes cantidades de leucina y lactosa o manitol.

El ejemplo destaca el efecto protector de la lactosa frente al formoterol; este efecto protector se explica considerando que la lactosa es capaz de producir un efecto eliminador del agua libre presente en la formulación.

Para demostrarlo se produjeron formulaciones de 3 tipos:

-Un polvo que contiene exclusivamente formoterol y leucina

-2 polvos con diferentes contenidos de lactosa junto con lactosa y leucina

-2 polvos en los que se sustituyó lactosa por un azúcar diferente: manitol

Las formulaciones con lactosa tienden a adquirir humedad con el tiempo, con la consiguiente disminución de la Tg, pero la degradación con el tiempo es limitada. Esta degradación limitada se debe presumiblemente a un efecto eliminador producido por la lactosa contra el agua, que queda así atrapada en una estructura rígida y se le impide reaccionar con los demás componentes. Por el contrario, la formulación sin lactosa que ya era cristalina sufre degradación química.

De las dos formulaciones que contienen lactosa, la que tiene un 50 % es mejor, ya que es más estable en el tiempo.

Tabla 1A

Tabla 1B

Ejemplo 2

El ejemplo se llevó a cabo produciendo formulaciones que contenían como agente activo budesonida, definida como HLSA Bud, formulada con lactosa y leucina (Tabla 3), formulaciones que contenían como agente activo fumarato de formoterol, definida como HLSA FF, formulada con lactosa y leucina (Tabla 2).

Los polvos de lactosa utilizados fueron Respitose SV003 y LactoSphere MM3.

La identificación de la proporción óptima de lactosa gruesa/fina se basó en la producción de formulaciones con cantidades crecientes de LactoSphere MM3 en formulaciones que contienen HLSA FF, HLSA Bud y Respitose SV003 debido a la caracterización aerodinámica de cada formulación individual. Los parámetros evaluados mediante la prueba MSLI fueron la Fracción de Partículas Finas (FPF%) y la Fracción Suministrada (DF%) en condiciones con caída de presión de 4 KPa utilizando el inhalador RS01 (Plastiape, Osnago, Lecco, I).

Los resultados obtenidos muestran que una proporción de 91:9 Respitose SV003 (lactosa gruesa) y MM3 (lactosa fina) garantiza altos valores de capacidad de respiración de Fracción Administrada (%) y alta Fracción de Partículas Finas (%), al mismo tiempo asegurando que la mezcla permanece homogénea en el tiempo.

Tabla 2

Tabla 3

Tabla 4

Tabla 5

continuación

Tabla 6

Ejemplo 3

El ejemplo 3 se llevó a cabo produciendo formulaciones que contenían como agente activo budesonida (definida como HLS<a>Bud en la tabla), formuladas con lactosa y leucina, y formulaciones que contenían como agente activo fumarato de formoterol (definido como HLSA FF en la tabla), formuladas con lactosa y leucina. Estas formulaciones se mezclaron con un polvo de lactosa que contenía una mezcla de Repitose SV003 y de LactoSphere MM3.

Los polvos contenidos en la composición de acuerdo con la invención son los siguientes:

Tabla 7A

Tabla 7B

Tabla 7C

Los tres polvos se mezclaron de acuerdo con los métodos descritos anteriormente, con el fin de obtener tres formulaciones que contienen budesonida y formoterol en una dosis de polvo de 15 mg. Las tres formulaciones obtenidas contienen una cantidad de agente activo comparable a tres composiciones disponibles en el mercado, precisamente la cantidad de polvos es la mitad de la cantidad normalmente administrada.

El rendimiento aerodinámico de las tres formulaciones preparadas como se describió anteriormente se evaluó con la prueba MSLI con una caída de presión de 4 KPa con el inhalador RS01.

Al mismo tiempo también se llevó a cabo la prueba DUSA descrita.

Tabla 8

Tabla 9

Ejemplo 4

El ejemplo se realizó analizando los productos actualmente en el mercado en diferentes formulaciones (Tabla 10) y analizando mezclas cristalinas de budesonida y formoterol (es decir, no formuladas de acuerdo con la presente invención mediante secado por aspersión) con mezclas de lactosa con diferentes tamaños de partículas según la presente invención (Tablas 11 y 12).

El producto disponible en el mercado utilizado para la comparación fue Symbicort®, producido por Astrazeneca, que se presenta en tres composiciones diferentes con una proporción Budesonida/Formoterol Fumarato expresada en |jg de 320/9, 160/4.5 y 80/4.5.

El ejemplo se realizó para evaluar el rendimiento del aerosol de la composición de acuerdo con la presente invención, enfatizando cómo esta composición (ver Ejemplo 3) se puede administrar a la mitad de la dosis de la formulación de referencia antes mencionada actualmente en el mercado. La reducción de la dosis administrada se produce:

-manteniendo una dosis elevada de fármaco administrado a través de la boquilla y un porcentaje de partículas finas capaz de garantizar que la cantidad de fármaco depositada en el lugar de acción sea capaz de realizar la acción farmacológica correcta; reduciendo al mismo tiempo los efectos secundarios característicos de los fármacos administrados.

El rendimiento aerodinámico de las tres formulaciones preparadas como se describió anteriormente se evaluó con la prueba MSLI realizada a 4 KPa.

Tabla 10

Tabla 11

continuación

Tabla 12

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para uso por inhalación en forma de polvo, caracterizada por que comprende:

a) un primer polvo de secado por aspersión que comprende budesonida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad superior al 5 % en peso de dicho primer polvo, leucina en una cantidad de 18 a 55 % en peso de dicho primer polvo, lactosa en una cantidad del 40 al 80 % en peso de dicho primer polvo;

b) un segundo polvo de secado por aspersión que comprende formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior al 1 % en peso de dicho segundo polvo, leucina en una cantidad del 18 al 55 % en peso de dicho segundo polvo, lactosa en una cantidad del 40 al 80 % en peso de dicho segundo polvo;

c) un tercer polvo que comprende una mezcla de una primera lactosa que tiene un X50 de 35 a 75 pm, con una segunda lactosa que tiene un X50 de 1.5 a 10 pm, siendo respectivamente el contenido de dicha primera y segunda lactosa en dicha mezcla del 85 % al 96 % y del 4 % al 15 %;

en donde la proporción en peso del total de dicho primer y segundo polvo y la mezcla de una primera y segunda lactosa es de 1/5 a 1/100, y dicha composición tiene una fracción de partículas finas (FPF) superior al 60 %, medida usando un dispositivo de dispersión de luz Sympatec Helos a una temperatura <25 ° C y una humedad relativa <50 % RH, y una fracción administrada (DF) superior al 80 %.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que dicho primer y dicho segundo polvo comprenden un tensioactivo en una cantidad de 0.2 a 2 % en peso de cada polvo.

3. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicho tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, cetrimida, docusato de sodio, monooleato de glicerilo, ésteres de sorbitán, lauril sulfato de sodio, polisorbatos, fosfolípidos, sales biliares, polisorbatos, copolímeros en bloque de polioxietileno y polioxipropileno.

4. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicho tensioactivo está presente en una cantidad de 0.4 a 0.8 % en peso.

5. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dichos primer y segundo polvo tienen un X50 de menos de 5 pm, preferiblemente menos de 3 pm.

6. Composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la budesonida está en una cantidad de 30 a 200 pg y el formoterol está en una cantidad de 1.5 a 6 pg por dosis unitaria inhalatoria.

7. Kit para la administración de un fármaco en forma de polvo para inhalación, que comprende una cantidad dosificada de la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un dispositivo para inhalación.