MXPA02009718A

MXPA02009718A - El tratamiento para enfermemdades respiratorias.

Info

Publication number: MXPA02009718A
Application number: MXPA02009718A
Authority: MX
Inventors: Andrew John Mcglashan Richards
Original assignee: Arakis Ltd
Priority date: 2000-04-07
Filing date: 2001-04-09
Publication date: 2003-05-27
Also published as: HUS1900056I1; GB0008660D0; LU92393I2; JP5042426B2; ES2266242T5; CN1720995A; CA2405705A1; HU230958B1; PL364024A1; NO20024708L; EP1267866A2; AU2004242450B2; IL151791A; CA2405705C; CN101181263A; HK1050846A1; EP1267866B1; JP2003530344A; EP1449528B1; US8029768B2

Abstract

Una composicion farmaceutica para suministro pulmonar comprende glicopirrolato en una formulacion de liberacion controlada, en donde, en administracion, el glicopirrolato ejerce su efecto farmacologico durante un periodo mayor de 12 horas.

Description

EL TRATAMIENTO PARA ENFE.RMED.ADES .RESPIRATORIAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona al tratamiento de enfermedades respiratorias. El glicopirrolato ha sido conocido por muchos años como un agente antimuscarinico efectivo. Éste ha sido utilizado en varias indicaciones y ha sido suministrado por un número de rutas diferentes. Actualmente se usa como un cebador inyectable para reducir secreciones durante anestesia y también como un producto oral para tratar úlceras gástricas. Una de las primeras descripciones de su uso en enfermedades de las vias respiratorias fue en 1984 donde se demostró tener un efecto significante en broncodilatación. Desde entonces un número de estudios ha confirmado su utilidad potencial. Schroeckenstein et al . , J.' Allergy Clin. Immunol., 1988; 82(1): 115-119, describe el uso de glicopirrolato en formulación en aerosol para tratar asma. Una administración individual del aerosol de glicopirrolato de dosis medida consigue broncodilatación durante un periodo de 12 horas. Lec ie et al . , Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000; 9(1): 3-23, es una revisión de terapias para enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . El glicopirrolato se menciona como un posible tratamiento de fármaco. Sin embargo, no existe ninguna referencia de su nivel de actividad o la duración a la cual ejerce su efecto terapéutico. Skorodin, Arch Intern. Med, 1993; 153: 814-828, describe el uso de glicopirrolato en una formulación de aerosol para el tratamiento de asma y COPD. Se establece que, en general, los compuestos anticolinérgicos de amonio cuaternario tienen una duración de acción de 4 a 12 horas. Se recomienda una dosis de entre 0.2 a 1.0 mg de glicopirrolato a intervalos de 6 a 12 horas. Walker et al . , Chest., 1987; 91(1): 49-51, también describe el efecto de glicopirrolato inhalado como un tratamiento de asma. Nuevamente, la duración del tratamiento efectivo se muestra por estar hasta 12 horas, aunque hasta 8 horas parece ser lo máximo. La WO-A-97/39758 describe composiciones farmacéuticas para tratar inflamación respiratoria que contiene el tiloxapol antioxidante. La página 23 se refiere a la adición de glicopirrolato como un componente adicional en solución. No existe ninguna referencia de la duración de actividad del glicopirrolato, y la dosis efectiva propuesta (200-1000 µg) es similar a aquella descrita en la técnica anterior. Con este antecedente, es sorprendente encontrar que ninguna formulación de glicopirrolato ha sido desarrollada o registrada para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias. Existe un número de posibles razones para esto, y pueden incluir exposición sistémica concerniente al miedo y la unión del fármaco en receptores muscarinicos diferentes que en las vias respiratorias. Esto puede resultar en efectos laterales centrales y periféricos en poblaciones de pacientes que ya están predispuestos a estas complicaciones- Tales complicaciones pueden ser cardiovascular, ocular, mucosal o una predisposición a vértigo o desvanecimiento. Se ha encontrado un objeto detrás de la presente invención para desarrollar una formulación inhalada que sea un broncodilatador de larga acción potente, efectivo para el tratamiento de enfermedades respiratorias, en particular COPD. Los efectos de farmacodinámica y farmacocinética del • fármaco a partir de la ruta inhalada será controlado con una formulación adecuada para asegurar que el producto puede producir su siguiente efecto, preferiblemente, dosificando una vez al dia. De acuerdo con un primer aspecto de la invención, una • composición farmacéutica para suministro pulmonar comprende un agente antimuscarinico que ejerce un efecto farmacológico durante un periodo de menos de 12 horas, en formulación de liberación controlada, en donde, en administración, la formulación permite al agente ejercer su efecto farmacológico durante un periodo mayor de 12 horas . El glicopirrolato es el agente preferido.

Como esta composición puede ejercer su efecto terapéutico durante un periodo prolongado, el paciente se beneficiará a partir del alivio de síntomas durante un periodo más largo que con tratamientos anti uscarinicos convencionales. Además, el paciente puede únicamente requerir un régimen de tratamiento una vez al dia, y como este usualmente evitará tratamientos extraños, se espera mejor aceptación. Además, el proporcionar el agente en una formulación de Liberación controlada asegura que un pico inicial inferior de actividad se logre, el cual puede resultar en efectos laterales reducidos asociados con actividad anticolinérgica, por ejemplo boca seca. De acuerdo a un segundo aspecto de la invención, • una composición particulada comprende microparticulas discretas, cada una comprendiendo un agente antimuscarinico mantenido con un material de matriz hidrofóbica. Al formular el agente antimuscarinico esta forma permite la liberación controlada del agente terapéutico de manera que el efecto farmacológico se logra durante un periodo de tiempo mayor de 12 horas. De acuerdo a un tercer aspecto de la invención, el antimuscarínico se usa en la fabricación de un medicamento adecuado para inhalación, para el tratamiento de una enfermedad de las vias respiratorias, el medicamento siendo formulado de manera que una unidad de dosis permite al agente ejercer su efecto farmacológico durante un periodo mayor de 12 horas. De acuerdo a un cuarto aspecto de la invención, un inhalador de polvo seco comprende una unidad de dosis de un agente antimuscarinico en una formulación de liberación controlada que permite al agente ejercer su efecto farmacológico durante un periodo mayor de 12 horas . En cada uno de los aspectos anteriores, la formulación se optimiza para absorción y retención en las vias respiratorias de manera que la eficacia se mantiene con niveles sistémicos de un fármaco a una concentración que no provoca efectos laterales significantes en pacientes susceptibles a efectos laterales muscarinicos . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los dibujos anexos ilustran la invención, en donde: La Figura 1 ilustra • la concentración de glicopirrolato liberada durante el tiempo, en una formulación de liberación controlada. La presente invención se relaciona a todos los agentes antimuscarinicos que normalmente ejercen su efecto farmacológico durante un periodo menor de 12 horas. El glicopirrolato se prefiere, y la siguiente descripción está en el contexto de las formulaciones de glicopirrolato. Por medio de la invención, puede utilizarse el glicopirrolato para tratar enfermedades de las vias respiratorias, particularmente COPD, asma o fibrosis cistica. Esto puede ser efectivo en general. Además, particularmente dado que los pacientes que tienen tales condiciones con frecuencia sufren de complicaciones o están padeciendo otras terapias, esta invención tiene la utilidad en tratar ciertas poblaciones de pacientes, por ejemplo, aquellos que pueden tener sensibilidad originada de complicaciones cardiovasculares, oculares o mucosales. La referencia al "efecto farmacológico"' se relaciona a la capacidad del agente para liberar los síntomas del trastorno de las vías respiratorias. Esto puede ser una medida de los niveles de FEVlf que se elevan en la presencia del agente cuando se comparan a aquel obtenido en la ausencia del tratamiento. La tecnología de formulación convencional puede utilizarse para lograr la composición de liberación controlada. El aspecto importante es que la composición debe tener una duración de acción mayor de 12 horas, preferiblemente más de 15 horas o 18 horas y más preferiblemente más de 20 horas. Esto puede medirse por técnicas conocidas por la persona experimentada, como se muestra posteriormente. Las formulaciones de liberación controlada de glicopirrolato están para proporcionarse en una forma adecuada para suministro por inhalación. Los dispositivos y formulaciones adecuadas para suministro por inhalación se conocen por la persona experimentada. La composición puede prepararse para suministro como un aerosol en un propulsor líquido, por ejemplo, para uso en un inhalador de dosis medida presurizada (PMDI) . Los propulsores adecuados para uso en un PMDI se conocen por la persona experimentada, e incluye CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (difluorocloro etano) , HFA-152 (difluoroetano e issbutano) . En una modalidad preferida de la invención, las composiciones están en una forma seca en polvo, para suministro utilizando un inhalador de polvo seco (DPI) . Los inhaladores de polvo seco se conocen. Los polvos secos para uso en los inhaladores usualmente tendrán un diámetro aerodinámico promedio de masa de menos de 30 u , preferiblemente menos de 20 µm y más preferiblemente menos de 10 u . Las micropartículas que tienen diámetros aerodinámicos en el rango de 5 a 0.5 µm generalmente serán depositados en los bronquiolos respiratorios, mientras que las partículas más • pequeñas que tienen diámetros aerodinámicos en el rango de 2 a 0.5 um probablemente se depositarán en el alveolo. Teniendo el glicopirrolato en una formulación de liberación controlada significa que se requieren pocas dosis, y subsecuentemente los inhaladores pueden proporcionarse con paquetes de tratamiento que suministran el glicopirrolato durante un número extendido de días de tratamiento comparados con los paquetes que tienen un número similar de dosis por paquete, pero a partir de lo cual dos o tres dosis se requieren cada día. En una modalidad preferida de la invención, el glicopirrolato se formula con un material de matriz hidrofóbica para formar micropartículas adecuadas para inhalación. Las micropartículas pueden estar dentro de los rangos especificados anteriormente. Cualquier material hidrofóbíco farmacéuticamente aceptable puede usarse para formular las micropartículas, y los materiales adecuados serán aparentes para la persona experimentada. Los materiales hidrofóbicos preferidos incluyen ácidos grasos en estado sólido tales como ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico, o derivados (tales como esteres y sales) de los mismos. Ejemplos específicos de tales- materiales incluyen fosfatidilcolinas, fosfatidilgliceroles y otros ejemplos de agentes tensioactivos de pulmón naturales y sintéticos. Los materiales particularmente preferidos incluyen estearatos de metal, en particular estearato de magnesio, que han sido aprobados para suministro a través del pulmón. Los materiales hidrofóbicos son resistentes para disolución inmediata en administración, pero se agotan durante el tiempo para liberar el componente de glicopirrolato.

Las micropartículas pueden también formularse con excipientes adicionales para ayudar al suministro y la liberación. Por ejemplo, en el contexto de las formulaciones de polvo seco, las micropartículas pueden formularse con grandes partículas portadoras adicionales que ayudan al flujo del inhalador de polvo seco en el pulmón. Las grandes partículas portadoras se conocen, e incluyen partículas de lactosa que tienen un diámetro aerodinámico promedio de masa de más de 90 um. Alternativamente, las micropartículas hidrofóbicas pueden dispersarse dentro de un material portador. Por ejemplo, las micropartículas hidrofóbicas pueden dispersarse dentro de una matriz polisacarida, con la composición total formulada como micropartículas de • suministro directo al pulmón. El polisacárido actúa como una barrera adicional a la liberación inmediata dei componente glicopirrolato. Esto puede además ayudar a los procesos de liberación controlada. Los materiales portadores adecuados serán aparentes para la persona experimentada e incluye cualesquiera materiales soluble e msoluble • farmacéuticamente aceptable, incluyendo polisacáridos. Un ejemplo de polisacáridos adecuados es goma de xantano. Las composiciones pueden comprender también agentes terapéuticos adicionales, ya sea como componentes separados, es decir como micropartículas separadas, o combinarse con el glicopirrolato en las micropartículas. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende las micropartículas de acuerdo con la invención, junto con micropartículas que consisten del glicopirrolato, es decir, sin ningún material de matriz hidrofóbica. Esto proporciona una composición que tiene un componente que actúa rápido y un componente de liberación controlada, y puede proporcionar alivio efectivo rápidamente a un paciente, junto con un efecto duradero mayor. El glicopirrolato que actúa rápidamente puede proporcionarse como micropartículas adicionales, o puede dispersarse, junto con las micropartículas hidrofóbicas, dentro de una partícula. ' Por ejemplo, las partículas de polisacárido pueden formularse con micropartículas hidrofóbicas y glicopirrolato que actúan rápido dispersadas en la presente. Las formulaciones de liberación controlada pueden probarse por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Puede utilizarse probar las formulaciones para liberación de glicopirrolato en agua. Las formulaciones de liberación controlada usual ente liberarán 50% del glicopirrolato por disolución en agua durante un periodo mayor de 10 minutos, preferiblemente mayor de 20 minutos y más preferiblemente mayor de 30 minutos. Durante la administración, la formulación de liberación controlada puede liberar el glicopirrolato durante un periodo mayor de 12 horas, preferiblemente 15 horas, más preferiblemente 20 horas . Cualquier fármaco farmacéuticamente efectivo adecuado el cual se usa para el tratamiento de una enfermedad respiratoria puede también co-administrarse con las composiciones de glicopirrolato de la invención. Por ejemplo, los antagonistas ß2, por ejemplo, salbutamol, salmeterol y formetoral, pueden formularse por co-administración con las composiciones de glicopirrolato. Los compuestos antimuscarínicos adicionales pueden co-administrarse también. Por ejemplo, pueden administrarse ipratropio (por ejemplo, bromuro de ipratropio) o tiotropio. Los isómeros, formas de sales o formulaciones de contraión de los compuestos antimuscarínicos están todos dentro del alcance de la presente invención. Estos pueden estar en su forma natural o en una formulación de liberación controlada. Se prefiere la forma natural. Los terapéuticos adicionales que incluyen esteroides pueden también co-administrarse. Ejemplos de esteroides adecuados incluyen beclometasona, dipropionato y fluticasona. Otros terapéuticos adecuados incluyen ucolíticos, inhibidores de metaloproteinasa de matriz (MMPI) , leucotrienos, antibióticos, antineoplásicos, péptidos, vacunas, antitusivos, nicotina, inhibidores de PDE4, inhibidores de elastasa y cromoglicato de sodio. La terapia de combinación puede proporcionar el efecto máximo en FEV-1 y capacidad vital. La coadministración de los otros fármacos junto con el glicopirrolato de lenta liberación pueden también resultar en menos efectos laterales comparados a co-administración con las formulaciones de glicopirrolato convencional, como pueden haber menos contraindicaciones debidas al inicio tardío de actividad del glicopirrolato. El glicopirrolato tiene dos centros estereogénicos y consecuentemente existe en cuatro formas isoméricas. Cada isómero individual puede suministrarse para optimizar el efecto eficaz del fármaco, y reduce la exposición sistémica a aquellos isómeros que son responsables por los efectos laterales sistémicos. Puede utilizarse una formulación de isómeros activa, en la cual la relación de isómeros es 1:1 o menor que 1:1. Alternativamente, la formulación de isómeros activa no es racémica, o la formulación asegura que los isómeros activos se suministran en diferentes relaciones . Las formas de sal o formulaciones de contraión de glicopirrolato están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, bromuro de glicopirrolato. Es deseable que una formulación debe utilizarse, de manera que los niveles de plasma pico asociados con la exposición sistémica sean menores que los anteriores, por ejemplo, debido a la liberación controlada para dar niveles de plasma sustancial ente constantes. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden producirse utilizando técnicas de formulación convencionales. En particular, el secado por aspersión puede utilizarse para producir las micropartículas que comprenden el glicopirrolato dispersado o suspendido dentro de un material que proporciona a las propiedades de liberación controlada. El proceso de molienda, por ejemplo, molienda por chorro, puede también utilizarse para formular la composición terapéutica. La fabricación de partículas finas por molienda puede lograrse utilizando técnicas convencionales. El término ""molienda" se usa en la presente para referirse a cualquier proceso mecánico que aplica suficiente fuerza a las partículas del material activo para romper o moler las partículas abatidas en partículas finas. Un amplio rango de dispositivos y condiciones de molienda son adecuados para uso en la producción de las composiciones de las invenciones. La selección de condiciones de molienda apropiadas, por ejemplo, intensidad de molienda y duración, para proporcionar el grado requerido de fuerza estará dentro de la capacidad de la persona experimentada. La molienda por bolas es un método preferido. Alternativamente, puede utilizarse un homogeneizador de presión elevada en el cual un fluido que contiene las partículas se fuerza a través de una válvula a alta presión produciendo condiciones de corte elevado y turbulencia. Las fuerzas de corte en las partículas, impacta entre las partículas y las superficies de máquina u otras partículas, y la cavitación debida a la aceleración del fluido puede contribuir a la fractura de las partículas. Los homogeneizadores adecuados incluyen el homogeneizador de presión elevada EmulsiFlex, el homogeneizador de presión elevada NiroSoavi y el Mierofluidizador Microfluidics . El proceso de molienda puede utilizarse para proporcionar las micropartículas con diámetros aerodinámicos promedio de masa como se especificó anteriormente. Se prefiere moler el glicopirrolato con un material hidrofóbico, como se estableció anteriormente. Se requiere, que las micropartículas producidas por la etapa de molienda puedan formularse entonces con un excipiente adicional para producir partículas con las micropartículas hidrofóbicas dispersadas en la presente. Esto puede lograrse por un proceso de secado por aspersión, por ejemplo, seco por co-aspersión. En esta modalidad, las micropartículas hidrofóbicas se suspenden en un solvente y secado por co-aspersión con una solución o suspensión del excipiente adicional. El proceso de secado por aspersión producirá micropartículas de un tamaño deseado que comprenderá las micropartículas hidrofóbicas dispersadas en la presente. Los excipientes adicionales preferidos incluyen polisacáridos. Los excipientes farmacéuticamente efectivos adicionales pueden utilizarse también. La cantidad del agente activo para administrarse se determinará por los factores usuales tales como la naturaleza y severidad de la enfermedad, la condición del paciente y la potencia del agente mismo. Estos factores pueden determinarse fácilmente por el experto. La formulación de liberación controlada se usa para sostener el efecto broncodilatador durante un periodo prolongado y elevar los niveles de FEV. Siguiendo la dosis inicial, y dosis subsecuentes, el nivel de FEVi puede mantenerse en un nivel más elevado que aquel anterior al inicio de la terapia. Es deseable proporcionar suficiente agente activo de manera que una unidad de dosis permitirá al glicopirrolato ejercer su efecto farmacológico durante un periodo mayor que 12 horas, preferiblemente mayor que 15 ó 18 horas, y más preferiblemente mayor que 20 horas. La cantidad de glicopirrolato liberado durante este periodo será suficiente para proporcionar alivio (broncodilatación) de -la enfermedad respiratoria, durante este periodo. La medición de la broncodilatación puede llevarse a cabo por técnicas conocidas por la persona experimentada, incluyendo espirometría. Esto puede usarse para medir los FEVi durante el periodo de administración. Es deseable para lograr un valor FEVx que es mayor que 10% del valor normal pronosticado, preferiblemente mayor que 20% y más preferiblemente mayor que 30%, durante el periodo de administración. La cantidad de glicopirrolato en una unidad de dosis puede ser similar a aquella descrita en la técnica anterior, por ejemplo, 0.02 - 5 mg, preferiblemente menor que 2 mg, más preferiblemente menor que o aproximadamente 1 mg. Las dosis mayores o más pequeñas pueden también proporcionarse, por ejemplo, menor que 100 µg. En el contexto de las micropartículas, el glicopirrolato puede presentarse en, por ejemplo, más del 20% en peso, preferiblemente más que 40% en peso, y más preferiblemente más que 60% en peso. Las composiciones de la invención pueden usarse para tratar enfermedades de las vías respiratorias, incluyendo asma, fibrosis cística, COPD o carcinoma de pulmón • asociado con COPD concomitante (véase solicitud co-pendiente GB-A-0027798.8) . El Ejemplo siguiente ilustra la invención. Ej emplo Se colocó una mezcla de glicopirrolato micronizado y estearato de magnesio en la relación de 75:25 por masa (total de masa de aproximadamente 1 g) en un molino de bolas en la parte superior de las bolas de acero inoxidable de diámetro de 100 g de 2 mm. El volumen del molino fue aproximadamente 58.8 ml. Se agregó 5 ml de ciciohexano para humedecer la mezcla. El molino se selló y se aseguró en un centrífugo Retsch S100. La centrifugación se llevó a cabo entonces a 500 rpm durante 240 minutos en total. Las muestras pequeñas (aproximadamente 5-10 mg) del polvo húmedo se removieron a partir del molino cada 60 minutos. Las muestras se secaron en un horno a 37°C bajo vacío, antes de usar las muestras en una prueba de disolución. La prueba de disolución se condujo con aproximadamente 1 mg de glicopirrolato micronizado y aproximadamente 1 mg de una mezcla de glicopirrolato/estearato de magnesio molida por bolas muestreada después de 60 minutos. Se utilizó un recipiente de 195 ml en la prueba de disolución. El recipiente se llenó con agua y se contuvo un puerto de entrada de prueba y un puerto de salida de la prueba. Un disco sinterizado de • aproximadamente 50 mm de diámetro y 3 mm de profundidad se colocó en una abertura en la parte superior del recipiente, en contacto con el agua. Una masa conocida (aproximadamente 1 mg) de la muestra a ser probada se dejó caer sobre el sinterizado e inició un cronometrador. En varias ocasiones, se - removieron muestras de 1 ml del recipiente e inmediatamente se reemplazaron con 1 ml de agua para mantener el volumen en el sistema. Las muestras se analizaron en un espectrofotómetro ultravioleta Cecil Aquarius CE7200 en una longitud de onda de 200 nm. La concentración de las muestras se calculó con un gráfico de calibración preparado previamente y la concentración contra el tiempo se gráfico.

Para estabilizar las características de difusión de línea de base del sistema, se agregó una solución de 1 ml que contiene 1 mg de glicopirrolato al sistema y las muestras se tomaron como en lo anterior. Los resultados se muestran en la Figura 1. La Figura 1 muestra que la muestra que contiene únicamente glicopirrolato exhibe una liberación rápida del glicopirrolato en el recipiente, con el punto de primera vez a 5 minutos mostrando una concentración de más de 10 mg/l. En contraste, la composición de glicopirrolato/estearato de magnesio muestra propiedades de liberación retardada, con una concentración a 5 minutos de aproximadamente 3.7 mg/l. La concentración máxima se logra después de 40 minutos en contrasta con aquella de glicopirrolato únicamente, que logra la máxima concentración en únicamente 10 minutos.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición de polvo seco para suministro pulmonar, caracterizada porque comprende micropartículas de glicopirrolato .
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las micropartículas tienen un diámetro aerodinámico promedio de masa de menos de 30 µm.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizada porque comprende adicionalmente grandes partículas portadoras .
4. La composición de conformidad con cualquiera reivindicación precedente, caracterizada porque las grandes partículas portadoras son partículas de lactosa que tienen un diámetro aerodinámico promedio de masa de más de 90 µm.
5. La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque las micropartículas comprenden glicopirrolato mantenido dentro de un material de matriz hidrofóbica.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la matriz hidrofóbica comprende estearato de magnesio.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, caracterizada porque las micropartículas son de 0.1 µm a 10 µm en diámetro.
8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizada porque las micropartículas se dispersan o suspenden dentro de las partículas de un material portador.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el material portador es un polisacárido.
10. La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque comprende además un agonista ß2.
11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizada porque comprende además micropartículas que consisten de glicopirrolato.
12. La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque comprende además un agente terapéutico seleccionado de agonistas ß2, esteroides, mucolíticos, inhibidores de MMP, leucotrienos, antibióticos, antineoplásicos, péptidos, vacunas, antitusivos, nicotina, cromoglicato de sodio, inhibidores de PDE4 e inhibidores de elastasa.
13. La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en la forma de una unidad de dosis que comprende menos de 5 mg de glicopirrolato.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la unidad de dosis comprende menos de 1 mg de glicopirrolato.
15. El uso de glicopirrolato para la fabricación de una composición de polvo seco de conformidad con cualquier reivindicación precedente, para el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias.
16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad es asma.
17. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad es fibrosis cística.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad ' es enfermedad pulmonar obstructivo crónica (COPD) .
19. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad es carcinoma de pulmón asociado con .COPD concomitante.
20. El inhalador de polvo seco caracterizado porque comprende una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
21. Un proceso para la fabricación de un agente antimuscarí ico en una formulación de liberación controlada, que comprende disolver o suspender el agente en un material hidrofóbico, y secar el material para formar micropartículas adecuadas para suministro pulmonar.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el agente y material hidrofóbico se mezclan y secan por secado por aspersión.
23. El proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el agente y material hidrofóbico se mezclan y secan por molienda.
24. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque el material hidrofóbico comprende estearato de magnesio.
25. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizado porque las micropartículas se suspenden además en un material portador,, que se seca luego para formar micropartículas para suministro pulmonar.
26. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el material portador es un polisacárido.
27. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, caracterizado porque el agente es glicopirrolato.