ES2671024T3 - Composición farmacéutica para administración transnasal - Google Patents
Composición farmacéutica para administración transnasal Download PDFInfo
- Publication number
- ES2671024T3 ES2671024T3 ES09715976.8T ES09715976T ES2671024T3 ES 2671024 T3 ES2671024 T3 ES 2671024T3 ES 09715976 T ES09715976 T ES 09715976T ES 2671024 T3 ES2671024 T3 ES 2671024T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- peptide
- insulin
- bioactive substance
- administration
- nasal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 98
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 90
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims abstract description 67
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 67
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 50
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 49
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 14
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 14
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 14
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 abstract 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 33
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 33
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 19
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 16
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 15
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 9
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- ZHDQRPWESGUDST-JBACZVJFSA-N Trp-Phe-Gln Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZHDQRPWESGUDST-JBACZVJFSA-N 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 5
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N Arg-Gln Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- GMRGSBAMMMVDGG-GUBZILKMSA-N Asn-Arg-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N GMRGSBAMMMVDGG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 3
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- DJJBHQHOZLUBCN-WDSOQIARSA-N Met-Lys-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DJJBHQHOZLUBCN-WDSOQIARSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 3
- 108010043322 lysyl-tryptophyl-alpha-lysine Proteins 0.000 description 3
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 108700031308 Antennapedia Homeodomain Proteins 0.000 description 2
- ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OAPNERBWQWUPTI-YUMQZZPRSA-N Lys-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O OAPNERBWQWUPTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- CHLJXFMOQGYDNH-SZMVWBNQSA-N Met-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 CHLJXFMOQGYDNH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 108010029895 rubimetide Proteins 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QVVDVENEPNODSI-BTNSXGMBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylidene Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QVVDVENEPNODSI-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CPSHGRGUPZBMOK-CIUDSAMLSA-N Arg-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CPSHGRGUPZBMOK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- OPINTGHFESTVAX-BQBZGAKWSA-N Gln-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N OPINTGHFESTVAX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEGQVWUZFXLNHZ-IHPCNDPISA-N Lys-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 BEGQVWUZFXLNHZ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- URBJRJKWSUFCKS-AVGNSLFASA-N Lys-Met-Arg Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N URBJRJKWSUFCKS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004826 Synthetic adhesive Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000004956 cell adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/215—IFN-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/43504—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates
- C07K14/43563—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from insects
- C07K14/43577—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from insects from flies
- C07K14/43581—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from insects from flies from Drosophila
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Insects & Arthropods (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una sustancia bioactiva hidrófila y un péptido, estando dicha sustancia bioactiva hidrófila y dicho péptido mezclados independientemente y no unidos covalentemente entre sí; en la que dicho péptido tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1, en donde los aminoácidos que constituyen el péptido son L-aminoácidos y/o D-aminoácidos de origen natural, en donde la composición farmacéutica se utiliza para mejorar la absorción de la sustancia bioactiva hidrófila en un método de tratamiento por administración nasal y en la que la sustancia bioactiva hidrófila es insulina o interferón ß.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Composición farmacéutica para administración transnasal Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para permitir la migración de una sustancia bioactiva hidrófila desde la cavidad nasal a la sangre mientras se mantiene su actividad.
Antecedentes de la técnica
Además de los fármacos hidrófobos de bajo peso molecular que se han empleado principalmente hasta el momento, recientemente han aparecido en centros clínicos sustancias bioactivas hidrófilas tales como péptidos y ácidos nucleicos. Se emplean como productos farmacéuticos y presentan notables efectos terapéuticos. Sin embargo, hasta el momento, en la mayoría de los casos, sus métodos de administración se limitan al uso como soluciones de inyección. Esto se debe a que las sustancias hidrófilas son incapaces de atravesar la capa de células epiteliales de la mucosa, a diferencia de los fármacos conocidos. Debido a que las células en la capa de células epiteliales están estrechamente unidas entre sí para evitar la invasión de sustancias extrañas en el organismo vivo, las sustancias que tienen hidrofilia difícilmente pueden pasar a través de la capa, por lo que la administración oral, que es un método de administración de fármacos utilizado generalmente, es incapaz de permitir que las sustancias actúen dentro del cuerpo.
Debido a que la administración de un fármaco por inyección es una carga pesada para un paciente y un médico, particularmente en los casos en que el tratamiento es frecuente y continúa durante un largo período de tiempo, se han estudiado diversos métodos para permitir la administración de tal sustancia bioactiva hidrófila por un método diferente a la inyección.
En la administración oral que se usa ampliamente como un método general para la administración de un fármaco, hay una serie de intentos de tecnologías para permitir la absorción de una sustancia bioactiva hidrófila. En particular, para mejorar la permeabilidad de la capa de células epiteliales intestinales que es una región principal de absorción cuando se lleva a cabo la administración oral, se han realizado intentos usando tensioactivos, sustancias adhesivas a células epiteliales, péptidos penetrantes celulares y similares.
"Péptido penetrante celular" es una expresión general para péptidos que tienen la propiedad de migrar desde el exterior de una célula al interior de la célula sin destruir la membrana celular. Los ejemplos bien conocidos de los péptidos incluyen diversos tipos de péptidos tales como oligoarginina que tiene un tramo de arginina; Tat, un péptido del virus VIH-1 (Bibliografía de Patente 1); y penetratina, que tiene la misma secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID N.°:1 de la presente invención (Bibliografía de Patente 2 y 3). Se incluyen diversos péptidos en la misma y los ejemplos de los mismos incluyen los caracterizados por basicidad simple; los que tienen un dominio hidrófobo; los caracterizados por la anfifilia de la estructura primaria o de la estructura secundaria de los péptidos; y los que tienen un mecanismo incierto. Al utilizar estos péptidos, se han llevado a cabo, de manera exhaustiva, investigaciones sobre sus capacidades de migración al interior de la célula y sus usos como vehículos para el suministro de genes unidos a ellos al interior de la célula.
Además, se han llevado a cabo estudios con el objetivo de promover la penetración a través de la capa de células del epitelio y de promover la absorción tras la administración oral usando tal propiedad (Bibliografía de Patente 4 y 5). Sin embargo, debido a que los efectos de promoción de la absorción de los péptidos penetrantes celulares utilizados en estos estudios se basan en la evaluación con el tracto intestinal lavado y similares, los efectos reales tras la administración oral no están claros. Además, es difícil realizar una absorción estable por ingestión debido a la degradación digestiva en el estómago y a los cambios en el entorno en el tracto gastrointestinal, de modo que no se ha logrado la aplicación práctica de la administración oral de una sustancia bioactiva hidrófila.
Como un método diferente a la administración oral para realizar la absorción, se ha diseñado un método de administración que emplea la capa de la mucosa nasal. Entre la mucosa nasal y la mucosa del tracto gastrointestinal, existen diferencias en los tipos de células que constituyen la capa de mucosa y diferencias en las propiedades de las células individuales y las enzimas degradativas que existen en los lúmenes muestran diversas diferencias tales como diferencias en sus tipos y cantidades, por lo que se requieren tecnologías distintas a las de promoción de la absorción en el tracto gastrointestinal para promover la absorción transnasal.
La administración puede llevarse a cabo fácilmente a través de la mucosa nasal y la mucosa nasal tiene propiedades adecuadas para la absorción de fármacos debido a los vasos sanguíneos y los vasos linfáticos desarrollados debajo de ella. Además, se considera que, ya que el fármaco absorbido por la cavidad nasal pasa directamente a la circulación general después de la absorción, se puede evitar el efecto de primer paso del hígado, por lo que se considera que la cavidad nasal es eficaz como sitio de administración de fármacos propensos a ser metabolizados en el tracto gastrointestinal y/o en el hígado. Sin embargo, debido a que, como en los otros sitios de absorción, la mucosa nasal tiene bajas permeabilidades para sustancias bioactivas hidrófilas y ya que el área del sitio de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
absorción es pequeña, se requiere una tecnología que promueva la absorción para realizar la absorción de sustancias bioactivas hidrófilas de la cavidad nasal.
Hay ejemplos de ensayos clínicos con formulaciones transnasales que usan tensioactivos como agentes promotores de la absorción por una pluralidad de fabricantes de fármacos hasta el momento, pero todos los ensayos se abandonaron debido a la fuerte irritación de la mucosa nasal. Además, como un método que no emplea un tensioactivo, se ha intentado la promoción de la absorción utilizando un péptido en la fase de investigación y se divulga un intento de promover la absorción transnasal por unión directa de un péptido a un fármaco en la Bibliografía de Patente 6. Sin embargo, debido a que la tecnología requiere la modificación química de un fármaco, necesariamente tiene muchos problemas por resolver tales como la disminución de la actividad farmacológica del fármaco, cambios en la farmacocinética, aumento en el coste de producción y antigenicidad del fármaco administrado.
En la Bibliografía de Patente 2 y 3 se mencionan las posibilidades de promoción de absorción transnasal mediante penetratina o un producto modificado de la misma se mencionan, pero debido a que requieren un enlace covalente entre el fármaco a infiltrar a través de la mucosa y el producto modificado de penetratina, son tecnologías diferentes de la presente invención en las que una sustancia bioactiva hidrófila y penetratina o un producto modificado de la misma no se unen covalentemente entre sí. Se sabe que se requiere la aparición eficaz de desorción de la célula, además de la migración desde el exterior de la célula al interior de la célula, para realizar la promoción de la absorción nasal utilizando un péptido penetrante celular y la absorbabilidad tras la absorción a través de la mucosa nasal se ve afectada por diversos factores distintos de la permeabilidad celular, tales como la degradabilidad del péptido por diversas enzimas degradativas que existen en el tejido de la mucosa nasal. Por lo tanto, la necesidad de confirmación, mediante experimentos que utilizan un animal modelo o similar, de si el péptido penetrante celular tiene o no permeabilidad a través de la mucosa nasal es un conocimiento técnico general común de los expertos en la materia. Sin embargo, ya que la Bibliografía de Patente 2 y 3 no desvela verificación experimental sobre la permeabilidad en la mucosa nasal de la penetratina y del producto modificado de la misma, no es fácil para los expertos en la materia deducir de la Bibliografía de Patente 2 y 3 que la penetratina y el producto modificado de la misma tienen permeabilidad de la mucosa nasal.
También hay un intento de administrar oligoarginina que no está unida covalentemente al fármaco, como una sustancia promotora de la absorción nasal junto con el fármaco (Bibliografía de Patente 7), pero esto requiere una alta concentración de oligoarginina y se ha demostrado su efecto con solo un fármaco de modelo único, dextrano marcado fluorescentemente, de modo que se desconoce la permeabilidad de una sustancia bioactiva hidrófila peptídica.
La bibliografía de patente 8 divulga componentes peptídicos que modulan la unión estrecha para potenciar la administración mucosa.
Por lo tanto, aún no se ha descubierto una tecnología altamente práctica para permitir la absorción nasal de alta eficacia de sustancias bioactivas hidrófilas.
[Bibliografía de patente 1 ] JP 10-33186 A
[Bibliografía de patente 2] Traducción de la solicitud de patente japonesa PCT abierta a inspección pública No. 2002-530059
[Bibliografía de patente 3] Traducción de la solicitud de patente japonesa PCT abierta a inspección pública No. 2002-519392
[Bibliografía de patente 4 ] JP 2006-257074 A [Bibliografía de patente 5 ] JP 2008-7448 A [Bibliografía de patente 6 ] WO 2004/037859 [Bibliografía de patente 7 ] JP 10-95738 A [Bibliografía de patente 8 ] WO 2007/014391
Divulgación de la invención
PROBLEMAS A RESOLVER CON LA INVENCIÓN
La presente invención tiene como objetivo proporcionar una composición farmacéutica para permitir la migración de una sustancia bioactiva hidrófila administrada por vía nasal a la sangre.
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS
Para superar los problemas descritos anteriormente, los presentes inventores estudiaron un método para mejorar la eficacia de absorción de una sustancia bioactiva hidrófila que tiene una baja capacidad de migración a través de la mucosa a la sangre en condiciones normales y descubrieron que una composición farmacéutica que comprende una sustancia bioactiva hidrófila y: (a) un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1; (b) un péptido que tiene la misma secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1 con la excepción de que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
uno o varios aminoácidos se eliminan, sustituyen y/o añaden, teniendo el péptido permeabilidad de la mucosa nasal; o (c) un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos representada por la secuencia inversa de (a) o (b), teniendo el péptido permeabilidad de la mucosa nasal; es eficaz y puede realizar una migración altamente eficaz de la sustancia bioactiva hidrófila a la sangre tras la administración nasal.
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sustancia bioactiva hidrófila y un péptido, estando dicha sustancia bioactiva hidrófila y dicho péptido mezclados independientemente y no unidos covalentemente entre sí;
en la que dicho péptido tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1,
en donde los aminoácidos que constituyen el péptido son L-aminoácidos y/o D-aminoácidos de origen natural,
en donde la composición farmacéutica se utiliza para mejorar la absorción de la sustancia bioactiva hidrófila en un
método de tratamiento por administración nasal y
en la que la sustancia bioactiva hidrófila es insulina o interferón p.
Efecto de la invención
Mediante la presente invención, es posible la migración de una sustancia bioactiva hidrófila administrada por vía nasal a la sangre y es posible una farmacoterapia más simple y más orientada al paciente en comparación con el método de administración convencional por inyección.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra el efecto de promoción de la absorción en insulina administrada por vía nasal, obtenida el péptido de la SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 7: nivel en sangre.
La Fig. 2 muestra el efecto de promoción de la absorción en insulina administrada por vía nasal, obtenida el péptido de la SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 7: nivel de glucosa en sangre.
La Fig. 3 muestra el efecto de promoción de la absorción en insulina administrada por vía nasal, obtenida el péptido de la SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO: 7: biodisponibilidad.
La Fig. 4 muestra el efecto de promoción de la absorción en insulina administrada por vía nasal, obtenida el péptido de la SEQ ID NO: 1: dependencia de la concentración.
La Fig. 5 muestra el efecto de promoción de la absorción de dextrano marcado fluorescentemente administrado por vía nasal, obtenido usando el péptido de la SEQ ID NO: 1.
La Fig. 6 muestra el efecto de promoción de la absorción de interferón p administrado por vía nasal, obtenido usando el péptido de la SEQ ID NO: 1.
La Fig. 7 muestra el efecto de promoción de la absorción en insulina administrada por vía nasal, obtenida usando el péptido de las SEQ ID NO: 1 a 6: nivel de glucosa en sangre.
La Fig. 8 muestra el efecto de promoción de la absorción en insulina administrada por vía nasal, obtenida usando el péptido de las SEQ ID NO: 1 a 6: nivel en sangre.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración nasal para permitir la migración de una sustancia bioactiva hidrófila desde la cavidad nasal a la sangre, conteniendo dicha composición farmacéutica una sustancia bioactiva hidrófila como se establece en la reivindicación 1 como un componente farmacológicamente activo y un péptido específico que tiene permeabilidad en la mucosa nasal que se mezclan de forma independiente y no se unen covalentemente entre sí. En el presente caso, "sustancia bioactiva hidrófila" en la presente invención significa una sustancia fisiológicamente activa que es característicamente hidrófila. "Hidrófila" en el presente documento significa tener una alta solubilidad en agua y se define como hidrófila una sustancia que se disuelve en agua en una cantidad de 1 pg o más por 1 ml de agua. "Sustancia fisiológicamente activa" significa sustancias en general que actúan sobre un organismo vivo y provocan cambios en el organismo vivo y los ejemplos de las mismas incluyen proteínas que se unen a receptores en células específicas y enzimas que tienen afinidades por sustancias en el organismo vivo. Además, puede ser una sustancia que no causa una reacción directa con una sustancia en un organismo vivo e incluye sustancias que pueden administrarse a un organismo vivo para uso médico, tal como dextrano que se usa como una alternativa al plasma sanguíneo para aumentar la sangre.
"Péptido" en la presente invención significa una sustancia que tiene una estructura en la que los aminoácidos están unidos entre sí por enlaces peptídicos. Entre los péptidos, los que tienen un alto peso molecular generalmente se denominan proteínas, pero en la presente memoria descriptiva, estas proteínas también se denominan péptidos sin estar limitadas por sus pesos moleculares. Además, también se incluyen en los péptidos en la presente invención glucoproteínas que tienen una cadena de azúcar unida a una proteína y los derivados que tienen una modificación química tal como polietilenglicolación (PEGilación).
Se describirán ahora los detalles de la composición farmacéutica para la administración nasal de la presente invención.
En la presente invención, el péptido que está contenido junto con una sustancia bioactiva hidrófila y tiene la
usando
usando
usando
usando
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1 es el péptido generalmente denominado penetratina. La penetratina es un péptido que tiene permeabilidad celular que se encuentra en el sitio de unión al ADN del péptido de Drosophila llamado Antennapedia. Los presentes inventores descubrieron recientemente que la administración nasal de penetratina junto con una sustancia bioactiva hidrófila permite la migración de la sustancia bioactiva hidrófila a la sangre a una velocidad elevada en un organismo vivo debido a la excelente permeabilidad de la penetratina en la mucosa nasal, completando de esta forma la presente invención.
Para el péptido que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 usada en la presente descripción, la eliminación, sustitución y/o adición de uno o varios aminoácido(s) es/son aceptable(s) siempre que la diferencia(s) esté/estén dentro del intervalo en el que la permeabilidad de la mucosa nasal requerida en la presente divulgación se conserve como en el péptido completo. Por ejemplo, los casos en los que un(os) aminoácido(s) básico(s) en el péptido se sustituye(n) con otro u otros aminoácido(s) básico(s), los casos en los que un(os) aminoácido(s) hidrófilo(s) se sustituye(n) con otro u otra pluralidad de aminoácido(s) hidrófilo(s) y los casos en los que un(os) aminoácido(s) hidrófobo(s) se sustituye(n) con otro u otra pluralidad de aminoácido(s) hidrófobo(s) en el péptido, no cambian las propiedades del péptido completo y, por lo tanto, estos se aceptan sin problemas. En particular, se aceptan preferentemente los casos en los que uno o más aminoácido(s) básico(s) se sustituye(n) o se añade(n) a la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1. El número de eliminación(es), sustitución(es) y/o adición (adiciones) de los aminoácidos descritos anteriormente es preferentemente pequeño y está(n) involucrado(s) en las mismas preferentemente de 1 a 5 aminoácido(s), más preferentemente de 1 a 3 aminoácido(s), aún más preferentemente 1 aminoácido. En el presente caso, en la presente divulgación, "aminoácido hidrófobo" significa un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en leucina, isoleucina, triptófano, fenilalanina, valina y alanina y "aminoácido hidrófilo" significa un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en serina, treonina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina e histidina. "Aminoácido básico" significa un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en lisina, arginina e histidina. Los ejemplos preferidos del péptido que tiene la misma secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1 con la excepción de que uno o varios aminoácidos se eliminan, sustituyen y/o añaden, teniendo dicho péptido permeabilidad a la mucosa nasal incluyen el péptido que tiene las secuencias de aminoácidos mostradas en cualquiera de las SEQ ID NO: 3 a 6.
En la presente divulgación, incluso si el péptido contenido junto con una sustancia bioactiva hidrófila es un péptido representado por la secuencia inversa de un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1 que presenta una permeabilidad en la mucosa transnasal efectiva o un péptido que tiene la misma secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1 con la excepción de que una parte de los aminoácidos se eliminan, sustituyen y/o añaden, es aceptable siempre que la diferencia esté dentro del intervalo en el que la permeabilidad de la mucosa nasal requerida en la presente divulgación se conserve como en el péptido completo. En el presente caso, el péptido representado por la secuencia inversa significa que la secuencia de los aminoácidos que constituyen el péptido está invertida. Por ejemplo, cuando la secuencia de los aminoácidos en un péptido desde el extremo N hasta el extremo C es arginina, glutamina, isoleucina y lisina, el péptido invertido del mismo tiene la secuencia de aminoácidos de, desde el extremo N hasta el extremo C, lisina, isoleucina, glutamina y arginina. Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen el péptido representado por la secuencia inversa de un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1 (SEQ ID NO: 2).
En la presente invención, como aminoácidos que constituyen el péptido contenido junto con una sustancia bioactiva hidrófila, se pueden usar L-aminoácidos de origen natural. Además, debido a que los D-aminoácidos apenas son degradados por proteasas, se pueden usar de manera efectiva y, por lo tanto, la secuencia de aminoácidos del péptido puede estar parcial o totalmente constituida por D-aminoácidos y apropiadamente seleccionados dependiendo de la sustancia bioactiva hidrófila administrada conjuntamente con el péptido. En los casos en que la sustancia bioactiva hidrófila tiene cargas negativas en su totalidad, la secuencia de aminoácidos total está constituida preferentemente por L-aminoácidos. Por ejemplo, cuando la sustancia bioactiva hidrófila es insulina, la secuencia de aminoácidos total está constituida preferentemente por L-aminoácidos. En los casos en que la sustancia bioactiva hidrófila no tiene cargas, o en los casos en que tiene cargas positivas, la secuencia de aminoácidos total está constituida preferentemente por D-aminoácidos. Por ejemplo, en el caso del interferón p que tiene cargas positivas, la secuencia de aminoácidos total está constituida preferentemente por D-aminoácidos.
En la presente invención, el péptido contenido junto con una sustancia bioactiva hidrófila se puede preparar mediante un método convencional para sintetizar un péptido, y también se puede preparar, por ejemplo, mediante la introducción de un gen que codifica la secuencia de aminoácidos del péptido en un microorganismo tal como E. coli, en células animales, en células de insectos o similares y permitiendo la expresión del gen. Además, el péptido también se puede obtener por degradación de una proteína que tiene la secuencia de aminoácidos del péptido que se produce de manera natural. Por ejemplo, el péptido que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1 tiene parcialmente la misma secuencia que la proteína Antennapedia en Drosophila, y también se puede preparar por tratamiento con proteasa de la proteína que se produce de forma natural.
En la presente invención, o bien un único tipo o una pluralidad de tipos del (de los) péptido(s) puede(n) estar contenido(s) junto con una sustancia bioactiva hidrófila y se prefiere un único tipo del péptido. La concentración de los mismos no está limitada y, como se muestra en los Ejemplos, es preferentemente de 0,2 mM a 2 mM. Es más preferida una concentración de 0,5 a 2 mM ya que se observa una notable permeación nasal de una sustancia
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
bioactiva hidrófila con la misma. La concentración de un péptido en la presente invención significa la concentración del péptido después de su administración a la cavidad nasal y, en los casos en que la composición farmacéutica de la presente invención es una solución, significa la concentración en la solución y, en el caso de un sólido, significa la concentración obtenida cuando la dosis de la composición por administración se restablece a 40 pl de una solución que es un volumen convencional para una única administración nasal.
De acuerdo con la invención, como se define en las reivindicaciones, la sustancia bioactiva hidrófila es insulina o interferón p. La absorción nasal de una sustancia bioactiva hidrófila en la presente invención significa la migración de la sustancia bioactiva hidrófila administrada a la cavidad nasal, desde la cavidad nasal a la sangre. Su resultado se puede confirmar mediante la observación del aumento en el nivel en sangre de la sustancia bioactiva hidrófila o la expresión de actividad farmacológica de la misma. El nivel en sangre de la sustancia bioactiva hidrófila se puede medir mediante un método usado convencionalmente por los expertos en la materia, tal como un inmunoensayo. La actividad farmacológica se puede medir utilizando como índice, en el caso de una enzima, su actividad enzimática; y, en el caso de una sustancia que actúa sobre un receptor en la célula, su capacidad para cambiar una función de la célula diana o la cantidad de producción de una sustancia marcadora. Por ejemplo, la actividad farmacológica de la insulina puede medirse utilizando como índice el nivel de glucosa en sangre del animal al que se administró la insulina.
Se puede confirmar si la absorción se promueve o no mediante la comparación entre: la relación de la cantidad de migración del fármaco en sangre con respecto a la cantidad del fármaco administrado observado cuando la sustancia bioactiva hidrófila, que es un componente farmacológicamente activo, se administró únicamente a la cavidad nasal; y la relación de la cantidad de migración del fármaco a la sangre con respecto a la cantidad del fármaco administrado observado cuando también se administró la composición farmacéutica de la presente invención. Si la última tasa es más alta, se puede confirmar que se ha promovido la absorción. Para permitir el ejercicio de una función suficiente como un agente farmacéutico real, el valor de biodisponibilidad, que indica el porcentaje del valor AUC (área bajo la curva de concentración en sangre frente al tiempo) con respecto al AUC tras la administración de la misma cantidad de la sustancia bioactiva hidrófila por inyección, de la composición farmacéutica preferentemente no es menor del 10 %, más preferentemente no menor del 20 %.
La composición farmacéutica para administración nasal de la presente invención también puede contener un vehículo y/o aditivo farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dicho vehículo y aditivo incluyen agua, solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, colágeno, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímeros de carboxivinilo, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilato de sodio, alginato de sodio, dextrano soluble en agua, carboximetilalmidón sódico, pectina, metilcelulosa, etilcelulosa, goma xantana, goma arábiga, caseína, gelatina, agar, diglicerol, propilenglicol, polietilenglicol, vaselina, parafina, alcohol estearílico, ácido esteárico, albúmina sérica humana (HSA), manitol, sorbitol, lactosa y tensioactivos aceptables como aditivos farmacéuticos.
La composición farmacéutica para administración nasal de la presente invención se puede usar en diversas formas tales como una solución, sólido o polvo, pero en vista de la estabilidad y facilidad de manipulación, se prefiere una forma de sólido o polvo producido por un método tal como liofilización.
El método para administrar la composición farmacéutica para la administración nasal de la presente invención a animales (incluido el ser humano) no está restringido en términos de su forma específica. Por ejemplo, la composición en estado seco o en forma de una solución se puede administrar tal como es; la composición se puede cargar en una cápsula junto con un vehículo y administrarse a continuación; o la composición en estado seco puede disolverse o dispersarse una vez en agua y administrarse a continuación.
La dosis y el número de dosis tras la administración de la composición farmacéutica para administración nasal de la presente invención a un organismo vivo se seleccionan apropiadamente dependiendo de la forma de dosificación, edad y peso corporal del paciente y de la gravedad de los síntomas, y se puede administrar la composición normalmente a una dosis dentro del intervalo de 0,0001 a 50 mg, preferentemente dentro del intervalo de 0,001 a 20 mg por adulto por día basado en el peso de la sustancia bioactiva hidrófila contenida.
Ejemplos
Ejemplo 1: Administración nasal de insulina
<Método>
Se hizo una escala de una cantidad prescrita de polvo de insulina (Wako Pure Chemicals) y se colocó en un tubo de 1,5 ml (Eppendorf), seguido de su disolución en HCl 0,1 N y a continuación la adición de la misma cantidad de NaOH 0,1 N para preparar una solución de insulina.
Se disolvió en PBS penetratina (SEQ ID NO:1; cuya síntesis se encargó a Sigma Genosys) u oligoarginina (SEQ ID NO: 7; cuya síntesis se encargó a Sigma Genosys) que tenía una secuencia de aminoácidos constituida completamente por L-aminoácidos o por D-aminoácidos y se combinó con la solución de insulina mencionada
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
anteriormente para preparar, para cada experimento de administración, 40 pl de una solución mixta que contenía insulina (10 UI/kg) y 0,5 mM de cada péptido.
Se sometieron a ayuno durante 24 horas ratas SD macho que tenían un peso corporal de aproximadamente 200 g y se anestesiaron mediante inyección intraperitoneal de 50 mg/kg de pentobarbital, seguido de una incisión de la parte cervical para exponer la tráquea. Se insertó un tubo de polietileno (INTRAMEDIC PE205, Clay Adams) en la tráquea, se realizó una incisión parcial en el esófago y se insertó cuidadosamente un tubo que tenía el mismo diámetro desde la parte incisa del esófago hasta la coana sin dañar los tejidos. La punta del tubo para insertar en la coana se selló preliminarmente de forma hermética con algodón absorbente y un adhesivo. Para prevenir el reflujo de la solución del fármaco, el conducto nasopalatino en la apertura del maxilar en la cavidad oral se cerró con un adhesivo sintético (Aron Alpha A; fabricado por Daiichi Sankyo Company, Limited). De la vena yugular, se recogieron 0,25 ml de sangre antes y 5, 10, 15, 30, 60, 120, 180 y 240 minutos después de la administración de la solución mixta preparada de insulina y el péptido, o solo insulina, seguido de centrifugación para separar el plasma sanguíneo y medir la concentración de insulina en plasma mediante el kit EIA (Levis). La biodisponibilidad se calculó por comparación con los datos obtenidos por administración subcutánea de insulina.
<Resultados>
Los cambios en el nivel de insulina en sangre con el tiempo se muestran en la Fig. 1 y los cambios en el nivel de glucosa en sangre se muestran en la Fig. 2. Las ratas a las que solo se administró insulina por vía nasal apenas presentaron un aumento en el nivel de insulina en sangre, mientras que en ratas a las que se administró penetratina u oligoarginina junto con insulina, se observó migración de insulina a la sangre inmediatamente después de la administración. El máximo nivel sanguíneo se logró con L-penetratina y este fue seguido en orden por D-penetratina, D-oligoarginina y L-oligoarginina (Fig. 1). Se observó un descenso en el nivel de glucosa en sangre, que es una actividad farmacológica causada por la migración de insulina a la sangre y se confirmó la disminución en el nivel de glucosa en sangre que refleja el nivel de insulina en sangre (Fig. 2).
La biodisponibilidad fue del 0,8 % en ratas a las que solo se administró insulina, mientras que en los casos de administración simultánea de insulina y L- o D-oligoarginina, la biodisponibilidad (BA) fue del 1,1 % para L- oligoarginina y 2,0 % para D-oligoarginina y, en los casos de administración simultánea de insulina y penetratina, la BA fue del 3,4 % para D-penetratina y del 7,1 % para L-penetratina (Fig. 3), mostrando que la penetratina tiene un mayor efecto de promoción de la absorción de insulina en comparación con la oligoarginina.
Ejemplo 2: Administración nasal de insulina y su dependencia de la concentración de péptidos
<Método>
La L-penetratina (SEQ ID NO: 1), que mostró la mayor eficacia del efecto de promoción de la absorción en el Ejemplo 1, se evaluó de manera similar del mismo modo que en el Ejemplo 1, con la excepción de que se cambió su concentración en la solución a administrar a 0,2 mM, 0,5 mM, 1 mM o 2 mM.
<Resultados>
Mientras que la biodisponibilidad en el caso de la administración de insulina solamente fue del 1,7 %, las biodisponibilidades en los casos de administración de 0,2 mM, 0,5 mM, 1 mM y 2 mM de L-penetratina fueron del 15,1 %, 17,9 %, 28,4 % y 50,7 %, respectivamente. Por lo tanto, la eficacia de absorción de insulina se mejoró dependiendo de la concentración de penetratina (Fig. 4).
Ejemplo 3: Administración nasal de dextrano marcado de manera fluorescente (Ejemplo de referencia)
<Método>
Se diluyó un dextrano FD-4 marcado fluorescentemente (Molecular probes, Inc.) con PBS para proporcionar una solución de 4 mg/ml. Utilizando 40 pl de esta solución, se llevo a cabo la evaluación de la misma manera que en el Ejemplo 1. Se cuantificó la concentración de FD en sangre mediante fluorometría. La biodisponibilidad se calculó por comparación con el caso en el que se administró la misma cantidad de FD-4 por vía intravenosa.
<Resultados>
La biodisponibilidad fue del 4,9 % en ratas a las que solamente se administró FD-4, del 17 % en el caso del uso de L-penetratina y del 36 % en el caso del uso de D-penetratina. Las biodisponibilidades en las ratas a las que se les administró L-oligoarginina y D-oligoarginina fueron del 12,4 % y 12,4 %, respectivamente. Por lo tanto, la penetratina presentó un mayor efecto de promoción de la absorción en comparación con la oligoarginina (Fig. 5).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 4: Administración nasal de interferón p
<Método>
Con enfriamiento con hielo, se añadió 1 ml de PBS suplementado con Tween 20 al interferón p de tipo salvaje humano ("Feron" fabricado por Toray Industries, Inc), para obtener una solución de 6.000.000 UI/ml y una alícuota de 100 pl de la solución resultante. A esta alícuota, se le añadieron 566 pl de PBS suplementado con Tween 20 para obtener una solución de 900.000 UI/ml. Se hizo una escala de cada una de D-penetratina y L-penetratina (SEQ ID NO: 1) y se añadieron 40 pl de la solución de interferón P a las mismas de manera que se alcanzó la concentración final de 0,5 mM o 2 mM, para obtener una solución mixta de interferón P y penetratina, que se evaluó, a continuación, de la misma manera que en el Ejemplo 1. La concentración de interferón P se midió con "Kit ELISA de interferón P Humano" fabricado por Kamakura Techno-Science Inc. y la biodisponibilidad se calculó mediante la comparación de su concentración plasmática con la del caso donde se administró la misma cantidad de interferón p por vía intravenosa.
<Resultados>
Mediante la adición de penetratina junto con interferón p, se observó migración de interferón p a la sangre. La biodisponibilidad fue del 6,1 % para L-penetratina 0,5 mM, del 11,0 % para D-penetratina 0,5 mM y del 22,0 % para D-penetratina 2 mM (Fig. 6).
Ejemplo 5: Administración nasal de insulina
<Método>
Se hizo una escala de una cantidad prescrita de polvo de insulina (Wako Pure Chemicals) y se colocó en un tubo de 1,5 ml (Eppendorf), seguido de su disolución en Hcl 0,1 N y a continuación la adición de la misma cantidad de NaOH 0,1 N para preparar una solución de insulina.
Cada uno de los péptidos que tienen una secuencia de aminoácidos constituida completamente por L-aminoácidos (SEQ ID NO: 1 a 6; cuya síntesis se encargó a Sigma Genosys) se disolvió en PBS y se combinó con la solución de insulina mencionada anteriormente para preparar, para cada experimento de administración, 40 pl de una solución mixta que contiene insulina (1 UI/kg) y 0,5 mM de cada péptido. Las soluciones preparadas se sometieron a la evaluación de la misma manera que en el Ejemplo 1.
<Resultados>
Los cambios en el nivel de glucosa en sangre con el tiempo se muestran en la Fig. 7; los cambios en el nivel de insulina en sangre con el tiempo se muestran en la Fig. 8; y varios parámetros obtenidos por los resultados de la evaluación se muestran en la Tabla 1. El aumento en el nivel de insulina en sangre apenas se pudo observar en ratas a las que solamente se administró insulina por vía nasal, mientras que la administración simultánea de cada uno de los péptidos de SEQ ID NO: 1 a 6 con insulina provocó la migración de insulina a la sangre inmediatamente después de la administración, lo que lleva a la disminución en el nivel de glucosa en sangre. La biodisponibilidad (BA) calculada basándose en los cambios en el nivel de insulina en sangre fue del 2,3 % en ratas a las que solamente se administró insulina, mientras que fue del 4,4 al 20,1 % en los casos con los péptidos de las SEQ ID NO: 1 a 6. La disponibilidad farmacéutica (BA) calculada basándose en los cambios en el nivel de glucosa en sangre fue del 4,7 % en el caso de administración de solamente insulina, pero fue del 15,7 % al 37,5 % en los casos con los péptidos de las SEQ ID NO: 1 a 6.
[Tabla 11
- Cmáx (pU/ml) Tmáx (min) AAC (% glu.reduc.h) AUC (pU.h./ml) PA (%) BA (%)
- SEQ ID NO:1 (penetratina)
- 92,9 13,3 34,5 54,5 37,5 19,8
- SEQ ID NO:2
- 58,3 11,7 13,5 52,8 14,7 19,2
- SEQ ID NO:3
- 49,3 18,3 17,1 43,6 18,6 15,9
- SEQ ID NO:4
- 21,2 11,3 10,3 12,2 11,2 4,4
- SEQ ID NO:5
- 100,8 16,0 21,5 52,3 23,4 19,0
- SEQ ID NO:6
- 187,3 10,0 14,4 55,2 15,7 20,1
- Sin adición de penetratina
- 6,5 10,8 4,3 6,4 4,7 2,3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Aplicabilidad industrial
Mediante la presente invención, sustancias bioactivas hidrófilas que se han administrado hasta el momento como soluciones de inyección pueden administrarse por vía nasal y, por lo tanto, pueden proporcionarse fármacos que mejoran en gran medida el dolor y la incomodidad de los pacientes. La mejoría del dolor y de la incomodidad de las visitas hospitalarias de los pacientes causadas por estas soluciones inyectables pueden no solo lograr atención médica orientada al paciente en los centros clínicos, sino también cambiar drásticamente el concepto convencional de formulación, lo que lleva a la creación de formulaciones que hacen época.
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Toray Industries, Inc.
<120> Fármacos para administración nasal
<130> 08122
<160>7
<170> PatentIn versión 3.5
<210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Drosophila
<400> 1
Arg Gln lie Lys lie Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 15 10 15
<210>2 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Penetratina Inversa <400> 2
Lys Lys Trp Lys Met Arg Arg Asn Gln Phe Trp lie Lys lie Gln Arg 15 10 15
<210>3 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> K a R <400> 3
Arg Gln lie Arg lie Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Arg Trp Arg Arg 15 10 15
<210>4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> R a K
5
10
15
20
25
30
35
40
<400>4
Lys Gln lie Lys lie Trp Phe Gln Asn Lys Lys Met Lys Trp Lys Lys 15 10 15
<210>5 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> K a R, R a K <400> 5
Lys Gln lie Arg lie Trp Phe Gln Asn Lys Lys Met Arg Trp Arg Arg 15 10 15
<210>6 <211 > 20 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> C-R4
<400> 6
Arg Gln lie Lys lie Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 15 10 15
Arg Arg Arg Arg 20
<210>7 <211>8 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> oligo-arginina <400> 7
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Una composición farmacéutica que comprende una sustancia bioactiva hidrófila y un péptido, estando dicha sustancia bioactiva hidrófila y dicho péptido mezclados independientemente y no unidos covalentemente entre sí;5 en la que dicho péptido tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la sEq ID NO: 1,en donde los aminoácidos que constituyen el péptido son L-aminoácidos y/o D-aminoácidos de origen natural, en donde la composición farmacéutica se utiliza para mejorar la absorción de la sustancia bioactiva hidrófila en un método de tratamiento por administración nasal y en la que la sustancia bioactiva hidrófila es insulina o interferón p.10
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008048300 | 2008-02-28 | ||
| JP2008048300 | 2008-02-28 | ||
| PCT/JP2009/053648 WO2009107766A1 (ja) | 2008-02-28 | 2009-02-27 | 経鼻投与用医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2671024T3 true ES2671024T3 (es) | 2018-06-04 |
Family
ID=41016151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09715976.8T Active ES2671024T3 (es) | 2008-02-28 | 2009-02-27 | Composición farmacéutica para administración transnasal |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8895503B2 (es) |
| EP (1) | EP2253326B1 (es) |
| JP (2) | JP4711013B2 (es) |
| KR (1) | KR101585046B1 (es) |
| CN (1) | CN101959532B (es) |
| AU (1) | AU2009218060B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0906045B1 (es) |
| CA (1) | CA2716565C (es) |
| ES (1) | ES2671024T3 (es) |
| MX (1) | MX2010009148A (es) |
| PL (1) | PL2253326T3 (es) |
| RU (1) | RU2470666C2 (es) |
| WO (1) | WO2009107766A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2762551C (en) * | 2009-05-20 | 2016-11-22 | Toray Industries, Inc. | Cell-penetrating peptides |
| JP2014502953A (ja) * | 2010-08-16 | 2014-02-06 | ザ トラスティース オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | 細胞透過性治療薬の鼻腔内送達 |
| WO2019196439A1 (en) * | 2018-04-13 | 2019-10-17 | The Hong Kong Polytechnic University | Data storage using peptides |
| EP3796892A2 (en) * | 2018-05-15 | 2021-03-31 | Dnalite Therapeutics, Inc. | Mucus-penetrating peptides, delivery vehicles and methods of therapy |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
| JPS6068176A (ja) * | 1983-09-26 | 1985-04-18 | Kobe Steel Ltd | 厚板Ｃｒ―Ｍｏ―Ｖ系耐熱鋼の突合わせ溶接方法 |
| US4789660A (en) * | 1987-09-10 | 1988-12-06 | American Home Products Corporation | Insulin administration using methyl and propyl paraben |
| JPH0242027A (ja) | 1988-08-02 | 1990-02-13 | Minofuaagen Seiyaku Honpo:Goushi | 経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた経鼻投与剤 |
| JP2702285B2 (ja) | 1992-08-21 | 1998-01-21 | バイオジェン，インコーポレイテッド | Ｔａｔ由来の輸送ポリペプチド |
| PT746294E (pt) * | 1993-10-07 | 2005-03-31 | Odontex Inc | Promotores de absorcao para formulacoes farmaceuticas topicas |
| EP0851767A1 (en) * | 1995-09-21 | 1998-07-08 | Quadrant Healthcare (UK) Limited | Transcytosis vehicles and enhancers for drug delivery |
| JP3770666B2 (ja) | 1996-09-20 | 2006-04-26 | 株式会社ティ・ティ・エス技術研究所 | 経粘膜吸収製剤用組成物 |
| GB9814527D0 (en) | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Cyclacel Ltd | Delivery system |
| ATE331532T1 (de) | 1998-08-26 | 2006-07-15 | Teijin Ltd | Pulverförmige pernasale mittel |
| IL142869A0 (en) * | 1998-11-13 | 2002-03-10 | Cyclacel Ltd | Transport vectors |
| WO2003017943A2 (en) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Myriad Genetics, Inc | Therapeutic compositions and methods for treating viral infection |
| US20040254146A1 (en) * | 2002-05-21 | 2004-12-16 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Carboxylate salts of galantamine and their pharmaceutical use |
| EP1559724A4 (en) * | 2002-10-11 | 2006-02-08 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | GLP-1 DERIVATIVES AND TRANSMUCOSAL ABSORPTION PREPARATIONS THEREOF |
| US7166575B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-01-23 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity |
| US20040147027A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Troy Carol M. | Complex for facilitating delivery of dsRNA into a cell and uses thereof |
| US7329638B2 (en) * | 2003-04-30 | 2008-02-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Drug delivery compositions |
| RU2007114068A (ru) * | 2004-09-15 | 2008-10-27 | Оцука Фармасьютикал Ко. | Композиция для введения через слизистую оболочку и способ улучшения всасывания через слизистую оболочку |
| US7442682B2 (en) * | 2004-10-19 | 2008-10-28 | Nitto Denko Corporation | Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities |
| JP5103748B2 (ja) | 2005-02-16 | 2012-12-19 | 東レ株式会社 | 医薬組成物 |
| KR100729830B1 (ko) * | 2005-03-24 | 2007-06-19 | 바이오스펙트럼 주식회사 | 페너트라틴을 이용하여 단백질의 세포투과를 증진시키는대장균용발현벡터 |
| WO2006112738A1 (en) * | 2005-04-19 | 2006-10-26 | Auckland Uniservices Limited | Novel peptides and methods for the treatment of inflammatory disorders |
| KR20080042843A (ko) * | 2005-07-27 | 2008-05-15 | 나스텍 파마수티컬 컴퍼니 인코포레이티드 | 치료제의 점막 전달 향상을 위한 밀착 연접 조절 펩티드성분 |
| US7723299B2 (en) * | 2005-11-04 | 2010-05-25 | Forhumantech. Co., Ltd. | Methods for treating rheumatoid arthritis using a CTLA-4 fusion protein |
| MX2008008548A (es) * | 2005-12-30 | 2008-09-10 | Evonik Roehm Gmbh | Peptidos utiles como petidos penetradores de celulas. |
| MX2008015639A (es) * | 2006-06-08 | 2009-02-11 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Composicion de insulina. |
| JP5076374B2 (ja) | 2006-06-28 | 2012-11-21 | 東レ株式会社 | 医薬組成物 |
| WO2008022046A2 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Dicer substrate rna peptide conjugates and methods for rna therapeutics |
-
2009
- 2009-02-27 RU RU2010139769/15A patent/RU2470666C2/ru active
- 2009-02-27 KR KR1020107019311A patent/KR101585046B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-27 EP EP09715976.8A patent/EP2253326B1/en not_active Not-in-force
- 2009-02-27 MX MX2010009148A patent/MX2010009148A/es active IP Right Grant
- 2009-02-27 JP JP2009510212A patent/JP4711013B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-27 CA CA2716565A patent/CA2716565C/en active Active
- 2009-02-27 US US12/867,701 patent/US8895503B2/en active Active
- 2009-02-27 CN CN2009801068174A patent/CN101959532B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-27 AU AU2009218060A patent/AU2009218060B2/en not_active Ceased
- 2009-02-27 PL PL09715976T patent/PL2253326T3/pl unknown
- 2009-02-27 WO PCT/JP2009/053648 patent/WO2009107766A1/ja not_active Ceased
- 2009-02-27 ES ES09715976.8T patent/ES2671024T3/es active Active
- 2009-02-27 BR BRPI0906045-6A patent/BRPI0906045B1/pt not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-27 JP JP2011015623A patent/JP5212492B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2253326B1 (en) | 2018-04-04 |
| AU2009218060B2 (en) | 2014-08-28 |
| JP5212492B2 (ja) | 2013-06-19 |
| BRPI0906045B1 (pt) | 2022-01-25 |
| MX2010009148A (es) | 2010-12-06 |
| AU2009218060A1 (en) | 2009-09-03 |
| CN101959532B (zh) | 2013-02-27 |
| EP2253326A1 (en) | 2010-11-24 |
| KR20100135730A (ko) | 2010-12-27 |
| RU2010139769A (ru) | 2012-04-10 |
| JPWO2009107766A1 (ja) | 2011-07-07 |
| US8895503B2 (en) | 2014-11-25 |
| CN101959532A (zh) | 2011-01-26 |
| JP4711013B2 (ja) | 2011-06-29 |
| CA2716565A1 (en) | 2009-09-03 |
| JP2011084581A (ja) | 2011-04-28 |
| PL2253326T3 (pl) | 2018-09-28 |
| KR101585046B1 (ko) | 2016-01-13 |
| EP2253326A4 (en) | 2013-01-09 |
| CA2716565C (en) | 2017-09-12 |
| RU2470666C2 (ru) | 2012-12-27 |
| US20110020280A1 (en) | 2011-01-27 |
| WO2009107766A1 (ja) | 2009-09-03 |
| BRPI0906045A2 (pt) | 2015-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5653214B2 (ja) | 細胞膜透過性ペプチド | |
| ES2268710T3 (es) | Uso de los dipeptidos glu-trp para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de diferentes condiciones que involucran neovasculacion. | |
| ES2363272T3 (es) | Formulaciones de la hormona paratiroidea y utilizaciones de la misma. | |
| ES2398012T3 (es) | Lixisenatide como terapia complementaria a insulina glargina y metformina para tratar diabetes de tipo 2 | |
| ES2669190T3 (es) | Uso de péptidos intestinales vasoactivos modificados en el tratamiento de la hipertensión | |
| MX2007000510A (es) | Composiciones para suministrar peptido yy y agonistas de pyy. | |
| ES2563489T3 (es) | Administración oral de péptidos mejorada | |
| WO2007098715A1 (es) | Composición farmacéutica conteniendo ghrp-6 capaz de prevenir y eliminar las fibrosis y otras formas de depósito patológico en los tejidos | |
| ES2671024T3 (es) | Composición farmacéutica para administración transnasal | |
| ES2671143T3 (es) | Uso de péptidos para estimular la cicatrización de heridas | |
| ES2973280T3 (es) | Métodos de administración de angiotensina II | |
| KR20150065736A (ko) | 안지오텐신의 경구 제형 | |
| ES2933405T3 (es) | Tratamiento de complicaciones vasculares de diabetes | |
| KR101470793B1 (ko) | 흡수촉진제로서의 펩타이드와 이를 포함하는 조성물 | |
| TW201815410A (zh) | 藥物之經黏膜吸收促進劑 | |
| ES2743426T3 (es) | Proteína para inducir el crecimiento de vasos sanguíneos y usos de esta | |
| JP5076374B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2006257074A (ja) | 医薬組成物 | |
| ES2961003T3 (es) | D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2 para su uso en el tratamiento o la prevención del síndrome de Sengers | |
| Sugumar et al. | A comprehensive review of the evolution of insulin development and its delivery method. Pharmaceutics. 2022; 14: 1406 | |
| CN103864917A (zh) | 胰高血糖素样肽-2类似物二聚体及其制备方法和应用 | |
| KR20180122144A (ko) | 인슐린 비강 전달용 제제 | |
| JP2011012041A (ja) | 核酸複合体徐放担体 | |
| Glavaš et al. | Ptaszy nska, N.; Łegowska, A.; Rolka, K. Vasopressin and Its Analogues: From Natural Hormones to Multitasking Peptides | |
| WO2014023867A2 (es) | Liposomas vacíos como adyuvante de diferentes principios activos, administrados independientemente y en su forma galénica convencional |