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ES2670550T3 - Derivados de quinolina selectivamente sustituidos - Google Patents

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ES2670550T3
ES2670550T3 ES14790936.0T ES14790936T ES2670550T3 ES 2670550 T3 ES2670550 T3 ES 2670550T3 ES 14790936 T ES14790936 T ES 14790936T ES 2670550 T3 ES2670550 T3 ES 2670550T3
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Lynn Hawkins
Roch Boivin
Hans Hansen
Sally Ishizaka
Matthew MACKEY
Shawn Schiller
Chikako OGAWA
Sridhar NARAYAN
Gregory BERGER
Atsushi Endo
Robert T. Yu
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Eisai R&D Management Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:**Fórmula** donde R8 es H o metilo; R9 es -H, metilo o hidroxilo; R10 es metilo, hidroxilo o NR11R12; y donde R11 y R12 se eligen independientemente, y donde R11 es -H, metilo o -CH2-C(O)CH2CH3; y R12 es -H, oxopirrolidinilo, dioxidotiopiranilo, isopropilsulfonilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, hidroxilo, dimetilaminoetanosulfonilo, aminoetanosulfonilo, dimetilaminopropanosulfonilo,C1-C6 alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido con metoxi, -F, -N, metiloxetanilo, etoxi, oxo-, metil imidazolilo, metiltio piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo o -CF3,acetamidilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, oxazolilo opcionalmente sustituido con metilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo, ciano o hidroxilo, -C(O)R13, donde R13 es alquilo C1 a C7 cíclico, ramificado o lineal, opcionalmente sustituido con NR15R14, donde R15 y R14 se eligen independientemente entre metilo y -H; metoxi, hidroxilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, oxo-, tiazolidinilo, piridinilo, pirazolopiridinilo, metilamino, tiazolilo, -F, morfolinilo, metilisoxazolilo, metiloxetanilo, aminooxetanilo, fenilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, -C(O)NH2; un cicloalquilo de cinco elementos, saturado o insaturado, en el cual 1 o 2 átomos de carbono son reemplazados por átomos de nitrógeno, donde la cicloamina o ciclodiamina está opcionalmente sustituida con hidroxilo o metilo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de quinolina selectivamente sustituidos
Antecedentes
Área de la divulgación
Las realizaciones de la divulgación se refieren a compuestos quinolina selectivamente sustituidos y a agentes farmacéuticos que contienen uno o más de esos compuestos como principio o principios activos. Más particularmente, las realizaciones de la divulgación se refieren a los compuestos que actúan como un antagonista o inhibidor de los receptores tipo Toll (TLR) 7 y 8, y a su uso en una composición farmacéutica eficaz para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES) y la nefritis lúpica.
Descripción del área relacionada
El lupus eritematoso sistémico (LES) y la nefritis lúpica son enfermedades autoinmunitarias caracterizadas por inflamación y daño tisular. Por ejemplo, el LES puede causar daño en la piel, hígado, riñones, articulaciones, pulmones y sistema nervioso central. Las personas que sufren de LES experimentan síntomas generales tales como fatiga extrema, dolor e inflamación en las articulaciones, fiebre sin un motivo aparente, erupción cutánea y disfunción renal. Debido a que los órganos involucrados difieren entre pacientes, los síntomas pueden variar. El LES es predominantemente una enfermedad de mujeres jóvenes, con un máximo de inicio entre los 15 y 40 años de edad y con una prevalencia 10 veces mayor en las mujeres que en los hombres.
Los tratamientos actuales para el LES implican habitualmente fármacos inmunomoduladores tales como belimumab, hidroxicloroquina, prednisona y ciclofosfamida. Todos estos fármacos pueden tener efectos secundarios limitantes de la dosis y en muchos pacientes lograr un escaso control de la enfermedad.
Breve resumen de la divulgación
Las realizaciones de la divulgación proporcionan compuestos y métodos de uso para prevenir o tratar enfermedades o afecciones caracterizadas por activación de los receptores tipo Toll 7 u 8 en los pacientes. Una realización presenta un compuesto de fórmula (I):
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I):
imagen1
en el que Re es H o metilo;
R9 es -H, metilo o hidroxilo;
R10 es metilo, hidroxilo o NR11R12; y
donde R11 y R12 se eligen independientemente, y donde
R11 es -H, metilo o -CH2-C(O)CH2CH3; y
R12 es
-H, oxopirrolidinilo, dioxidotiopiranilo, isopropilsulfonilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, hidroxilo, dimetilaminoetanosulfonilo, aminoetanosulfonilo, dimetilaminopropanosulfonilo,
C1-C6 alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido con metoxi, -F, =N, metiloxetanilo, etoxi, oxo-, metil imidazolilo, metiltio piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo o -CF3, acetamidilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, oxazolilo opcionalmente sustituido con metilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo, ciano o hidroxilo,
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-C(O)Ri3, donde R13 es
alquilo C1 a C7 cíclico, ramificado o lineal, opcionalmente sustituido con
NR13R14, donde R13 y R14 se eligen independientemente entre metilo e -H;
metoxi, hidroxilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, oxo-, tiazolidinilo, piridinilo, pirazolopiridinilo, metilamino, tiazolilo, -F, morfolinilo, metilisoxazolilo, metiloxetanilo, aminooxetanilo, fenilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, -C(O)NH2;
un cicloalquilo de cinco elementos, saturado o insaturado, en el cual 1 o 2 átomos de carbono son reemplazados por átomos de nitrógeno, donde la cicloamina o ciclodiamina está opcionalmente sustituida con hidroxilo o metilo.
En otra realización el compuesto es 5-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrilo.
En otra realización el compuesto o una sal farmacéuticamente eficaz de un compuesto de los párrafos precedentes tiene una CI50 menor o igual a 20 nM frente a los receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK- 293. En otra realización el compuesto o lau sal farmacéuticamente eficaz de éste del párrafo precedente de esta divulgación tiene una CI50 menor o igual a 100 nM frente a los receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK-293. En otra realización la CI50 frente a los receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK-293 se mide (1) mediante la siembra en placas de la línea celular HEK-293 que expresa establemente TLR7 en el medio de Eagle modificado de Dulbecco con 10% de suero fetal bovino a una densidad de 2.22 X 105 células/ml en una placa de 384 pocillos, e incubando durante 2 días a 37 °C, 5% de CO2; (2) agregando el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de éste e incubando las células durante 30 minutos; (3) agregando CL097 (InvivoGen) a una concentración de 3 pg/ml e incubando las células durante aproximadamente 20 horas; y (4) cuantificando la activación del reportero dependiente de NF-kappaB midiendo la luminiscencia.
En otras realizaciones de la divulgación, los compuestos tienen una CI50 frente a los receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK-293 menor o igual a 200 nM, menor o igual a 180 nM, menor o igual a 160 nM, menor o igual a 140 nM, menor o igual a 120 nM, menor o igual a 100 nM, menor o igual a 80 nM, menor o igual a 60 nM, menor o igual a 40 nM o menor o igual a 20 nM. En otras realizaciones de la divulgación, los compuestos tienen una CI50 frente a los receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK-293 entre 10 nM y 30 nM, entre 10 nM y 50 nM, entre 10 nM y 100 nM, entre 30 nM y 50 nM, entre 30 nM y 100 nM o entre 50 nM y 100 nM. En otras realizaciones la CI50 frente a los receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK-293 se mide (1) mediante la siembra en placas de la línea celular HEK-293 que expresa TLR7 en el medio de Eagle de Dulbecco modificado con 10% de suero fetal de bovino a una densidad de 2.22 X 105 células/ml en una placa de 384 pocillos, e incubando durante 2 días a 37 °C, en 5% de CO2; (2) agregando el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de éste e incubando las células durante 30 minutos; (3) agregando CL097 (InvivoGen) a una concentración de 3 pg/ml e incubando las células durante aproximadamente 20 horas; y (4) cuantificando la activación del reportero dependiente de NF-kappaB midiendo la luminiscencia.
Otras realizaciones proporcionan métodos para el tratamiento del lupus, incluidos pero no exclusivamente, el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, el lupus cutáneo, el lupus neuropsiquiátrico, el bloqueo cardíaco fetal, y el síndrome antifosfolípidos, que incluyen administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la divulgación.
Otras realizaciones proporcionan métodos para antagonizar a TLR7, que incluyen administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o de una de las sales farmacéuticamente aceptables de la divulgación.
Otras realizaciones proporcionan métodos para antagonizar a TLR8, que incluyen administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o de una de las sales farmacéuticamente aceptables de la divulgación.
Otras realizaciones proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la divulgación y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Otras realizaciones proporcionan métodos para tratar el lupus eritematoso sistémico o lupus, que incluyen administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable de la divulgación.
Otras realizaciones proporcionan métodos para antagonizar a TLR7, que incluyen administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable de la divulgación.
Otras realizaciones proporcionan métodos para antagonizar a TLR8, que incluyen administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable de la divulgación.
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La expresión "opcionalmente sustituida" según se usa en este documento, significa que la estructura a la que se hace referencia puede incluir, pero no se requiere que incluya, uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre alquilo inferior, metoxi-, -OH, -NH2, -CH2-NH-CH2, -OCH2CH2CH3 o -OcH(CH3)2. Si la porción opcionalmente sustituida es cíclica, entonces la sustitución opcional puede ser un puente de metilo entre dos átomos del anillo.
El símbolo "C(O)" según se usa en este documento se refiere a un grupo carbonilo que tiene la fórmula C=O.
A menos que se especifique lo contrario, "un" y "una" según se usan en esta divulgación, inclusive en las reivindicaciones, significan "uno(a) o más".
Según se usa en este documento, "alquilo inferior" se refiere a hidrocarburos saturados lineales, o, en el caso de tres y cuatro grupos carbono, lineales, ramificados o cíclicos, que tienen entre uno y cuatro átomos de carbono.
Según se usa en este documento, la expresión "unido a través de un nitrógeno" al hacer referencia a una porción heterocíclica que contiene un nitrógeno, significa que un punto de unión de la porción a otra estructura es a través de un nitrógeno que es parte del heterociclo.
Según se usa en este documento el término "TLR7/8" significa "TLR7 y TLR8" o "TLR7 o TLR8" o "TLR7 y/o TLR8." El significado particular puede ser comprendido por un experto en la materia, basándose en el contexto en el cual aparece "TLR7/8".
Las porciones heterocíclicas enunciadas en este documento incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, metilazetidinilo, pirazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, pirrolopirrolilo, imidazolidinilo e isotiazolilo. Cuando se menciona un grupo heterocíclico, a menos que se indique lo contrario, se entenderá que el átomo o los átomos heterocíclicos del grupo pueden estar en cualquier posición en dicho grupo. Se entenderá además que imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo y pirrolilo pueden ser insaturados o parcialmente insaturados. Una realización de la divulgación puede contener uno o más compuestos de la divulgación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para tratar o prevenir una enfermedad o afección caracterizada por la activación de TLR7/8 en un paciente, generalmente un paciente humano, que sufre o está predispuesto a sufrir dicha afección o enfermedad. Los ejemplos de enfermedades o afecciones caracterizadas por la activación de TLR7/8 incluyen lupus eritematoso sistémico (LES) y nefritis lúpica.
Según se usa en este documento, "cantidad eficaz" de un compuesto de una realización de la divulgación, es la cantidad eficaz de los compuestos identificados antes en una cantidad suficiente para tratar o prevenir el LES o la nefritis lúpica.
Las realizaciones presentadas en este documento pueden incluir centros asimétricos o quirales. Las realizaciones incluyen los diversos estereoisómeros y sus mezclas. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de las realizaciones de la divulgación se pueden preparar por síntesis a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o quirales, o por preparación de mezclas de compuestos enantioméricos seguido de la resolución de dichos compuestos. Los métodos adecuados de resolución incluyen la unión de una mezcla racémica de enantiómeros, designada (+/-), a un auxiliar quiral, la separación del diastereoisómero resultante por cromatografía o recristalización y la separación del producto ópticamente puro del auxiliar; o por separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Las realizaciones de la divulgación también incluyen una composición farmacéutica que contenga cualquier compuesto de la divulgación así como un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para tratar o prevenir el LES o la nefritis lúpica. Por consiguiente, las realizaciones de la divulgación también pueden presentar un método para tratar o prevenir el LES o la nefritis lúpica en un paciente humano que sufre o está predispuesto sufrir nefritis lúpica o LES.
Las realizaciones de la divulgación incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos presentados en este documento. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a las sales que son, a criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad, irritación ni respuesta alérgica, indebidas. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el área. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences 66, 1-19, 1977. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de un compuesto o por separado haciendo reaccionar un grupo base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen las sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,
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etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodohidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, monomaleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, trifluoroacetato, undecanoato, valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes atóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, incluidos pero no exclusivamente, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. La expresión "éster farmacéuticamente aceptable" según se usa en este documento, representa ésteres que se hidrolizan in vivo e incluye los que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto progenitor o una sal de éste. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los cuales cada grupo alquilo o alquenilo tiene generalmente no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
En esta solicitud, los enantiómeros se designan mediante los símbolos "R" o "S" o se dibujan por medios convencionales con una línea gruesa que define un sustituyente por encima del plano de la página en el espacio tridimensional y una línea ininterrumpida o de guiones que define un sustituyente por debajo del plano de la página impresa en el espacio tridimensional. Si no se hace una designación estereoquímica, entonces la definición de estructura incluye ambas opciones estereoquímicas. Si una estructura o un nombre químico incluye "REL" o "rel" entonces se entiende que esa estructura muestra una estereoquímica relativa.
Breve resumen de las figuras
FIG. 1A a FIG. 1D muestran los resultados del tratamiento con ER-888840 (5-((3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrilo) en el modelo DBA/1 pristano. Leyenda de la figura: Se administró a ratones hembras DBA/1 a las 10 semanas de vida una inyección intraperitoneal de 0.5 ml de pristano o PBS. A las 18 semanas de vida se extrajo sangre de los animales para determinar los títulos de autoanticuerpos iniciales predosificación. Se inició una dosificación oral una vez al día de vehículo (Veh; metilcelulosa al 0.5%) o 11 mg/kg, 33 mg/kg o 100 mg/kg de ER-888840 a las 18 semanas de vida, 8 semanas después de la inyección de pristano y se continuó durante 12 semanas de tratamiento. Al final del experimento se extrajeron muestras de plasma y se determinaron los títulos de anti-ADNbc y anti-histona (FIG. 1A) y anti-Sm/RNP y anti-RiboP (FIG. 1B) por ELISA. (FIG. 1C) La expresión de genes regulados por IFN en sangre entera se midió mediante un grupo de pruebas de qPCR luego de 8 semanas de tratamiento. Se enumeran los genes incrementados por el tratamiento con pristano y modulados por el tratamiento con compuesto en ratones tratados con pristano. (FIG. 1D) Se calcularon los puntajes de interferón de cada ratón (véase la sección Materiales y métodos de farmacología para obtener detalles sobre el cálculo del puntaje de IFN) y se compararon los grupos usando la prueba t de Mann-Whitney.
FIG. 2A a 2E muestran los resultados del tratamiento con ER-888840 en el modelo DBA/1 pristano. Leyenda de la figura: Se administró a ratones hembras DBA/1 a las 10 semanas de vida una inyección intraperitoneal de 0.5 ml de pristano o PBS. A las 12 semanas de vida se extrajo sangre de los animales para determinar los títulos de autoanticuerpos iniciales. Se inició una dosificación oral una vez al día de vehículo (Veh; metilcelulosa al 0.5%) o 33 mg/kg, 100 mg/kg o 300 mg/kg de ER-888840 a las 14 semanas de vida, 4 semanas después de la inyección de pristano y se continuó durante 8 semanas de tratamiento. Al final del experimento se extrajeron muestras de plasma y se determinaron los títulos de anti-ADNbc (FIG. 2A), anti-RiboP (FIG. 2B), anti- histona (FIG. 2C) y anti-Sm/RNP (FIG. 2D) por ELISA. (FIG. 2E). La expresión de genes regulados por IFN en sangre entera, se midió mediante un grupo de pruebas de qPCR después de 12 semanas de tratamiento, y se calculó un puntaje para la firma genética del IFN (véase la sección Materiales y métodos de farmacología para obtener detalles sobre el cálculo del puntaje del IFN). La tabla muestra la lista completa de 18 genes significativamente incrementados por el tratamiento con pristano frente a los controles de PBS. Los puntajes del interferón para cada animal en cada grupo de tratamiento se grafican y comparan utilizando la prueba de Mann- Whitney.
FIG. 3A a 3BB, que incluye múltiples páginas, muestran las estructuras y los nombres químicos correspondientes de acuerdo con diversas realizaciones presentadas en este documento. El "número ER" es un número de referencia asignado a cada compuesto. Cuando están disponibles, también se incluyen la actividad frente a una línea celular HEK que expresa establemente TLR7 humano, la actividad frente a una línea celular HEK que expresa establemente TLR9 humano, los datos de 1H NMR y los datos de espectrometría de masas.
Descripción detallada de la invención
I. TLR y Lupus
Además de su rol innato como inmunorreceptores capaces de detectar patrones moleculares asociados a
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patógenos exógenos ("no propios") (PAMP - es decir, detección de LPS bacterianos por TLR4), los receptores tipo Toll (TLR) de mamíferos también son capaces de reconocer estímulos endógenos (DAMP) liberados luego del daño o estrés del tejido del huésped. Kono, H. y K.L. Rock, How dying cells alert the immune system to danger. Nat Rev Immunol, 2008. 8(4): p. 279-89. En la última década, ha surgido una apreciación del vínculo entre la activación de TLR por patrones moleculares asociados a peligro (DAMP) endógenos ("propios") y la etiología de los trastornos autoinmunitarios. Específicamente, TLR7 puede ser activado por ARN monocatenario (ARNmc) derivado tanto de fuentes mamíferas como virales, mientras que TLR9 puede ser activado por ADN derivado de fuentes mamíferas, virales y bacterianas.
El lupus se caracteriza por autoanticuerpos reactivos contra el ADN bicatenario (ADNbc) en sí mismo y las proteínas asociadas (histonas), así como contra una amplia gama de proteínas asociadas al ARN tales como Ro, La, Smith (Sm) y RNPnp U1. Kirou, K.A., et al., Activation of the interferon-alpha pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease. Arthritis Rheum, 2005. 52(5): pp. 1491-503. Una segunda característica común del lupus, que se correlacionó directamente con la gravedad de la enfermedad, es la expresión desregulada de interferones tipo 1 (IFN), en particular IFNa, y la elevación correspondiente de un gran grupo de genes regulados por IFNalfa en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de los pacientes con lupus (la denominada "firma genética del IFN tipo 1"). Kirou, K.A., et al., supra. Una fuente importante de IFN en la sangre es un inmunocito especializado denominado célula dendrítica plasmacitoide (pDC), que expresa constitutivamente tanto TLR7 como TLR9.
Se postuló una relación causal entre estas dos características de la enfermedad, autoanticuerpos y niveles de IFN, cuando varios grupos de investigación demostraron colectivamente que los complejos de anticuerpos aislados de pacientes con lupus pero no de donantes sanos son capaces de conducir la producción de IFN por pDC de manera dependiente de TLR7/9 y de ARN/ADN. Means, T.K., et al., Human lupus autoantibody-DNA complexes activate DCs through cooperation of CD32 and TLR9. J Clin Invest, 2005. 115(2): pp. 407-17; Vollmer, J., et al., Immune stimulation mediated by autoantigen binding sites within small nuclear RNAs involves Toll-like receptors 7 and 8. J Exp Med, 2005. 202(11): pp. 1575-85; Savarese, E., et al., U1 small nuclear ribonucleoprotein immune complexes induce type I interferon in plasmacytoid dendritic cells through TLR7. Blood, 2006. 107(8): pp. 3229-34. Además, el IFN estimula el aumento de la expresión de TLR7/9 en los linfocitos B, potenciando así la activación de TLR/BCR (receptor de linfocitos B) de los linfocitos B autorreactivos para que se diferencien a células plasmáticas productoras de anticuerpos. Banchereau, J. y V. Pascual, Type I interferon in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. Immunity, 2006. 25(3): pp. 383-92. De esta manera, los niveles de complejos de autoanticuerpos que contienen ácidos nucleicos ligandos de TLR7/9 controlan el ciclo proinflamatorio y la progresión de la enfermedad lúpica. Creemos que es probable que el antagonismo farmacológico de TLR7/8 ofrezca un beneficio terapéutico a los pacientes con lupus interrumpiendo este ciclo proinflamatorio, disminuyendo los niveles de IFN y atenuando el proceso de la enfermedad autoinmunitaria mediado por pDC y los linfocitos B.
Varias otras líneas de evidencia sugieren un papel para TLR7 en la etiología del lupus humano y apoyan la noción de que los receptores TLR son objetivos válidos para la intervención de la enfermedad. Se han identificado polimorfismos específicos en la UTR 3' de TLR7 y se ha demostrado que se correlacionan tanto con la expresión elevada de TLR7 como con la firma genética del IFN potenciada. Shen, N., et al., Sex-specific association ofX-linked Toll-like receptor 7 (TLR7) with male systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(36): pp. 15838-43. Deng, Y. et al., MicroRNA-3148 modulates allelic expression of toll-like receptor 7 variant associated with systemic lupus erythematosus. PLOS Genetics, 2013. e1003336. Además, los medicamentos antipalúdicos estándar para el cuidado (SOC) del lupus como la cloroquina interrumpen la señalización endosómica de TLR7/9 e inhiben la producción de células mononucleares de sangre periférica y/o de IFNalpha por pDC inducida por complejos de ARNmc-ribonucleoproteína o suero de paciente lúpico. Además, las Dc (células dendríticas) mieloides y los monocitos producen IL-12p40, TNF alfa e IL-6 después de la señalización del ARN propio/TLR8, lo que sugiere la contribución adicional de las citocinas proinflamatorias dependientes de TLR8 a la etiología del lupus humano además del IFN dirigido por TLR7 por las pDC. Vollmer, supra; Gorden, K.B., et al., Synthetic TLR agonists reveal functional differences between human TLR7 and TLR8. J Immunol, 2005. 174(3): pp. 1259-68.
También existe evidencia del modelo de ratón para el papel de TLR en el lupus. Los estudios publicados han demostrado colectivamente que tanto la eliminación del gen único de TLR7 o del gen dual de TLR7/9 como la inhibición farmacológica dual de TLR7/9 reduce la gravedad de la enfermedad en cuatro modelos distintos de lupus. Nickerson, K.M., et al., TLR9 regulates TLR7- and MyD88-dependent autoantibody production and disease in a murine model of lupus. J Immunol, 2010. 184(4): pp. 1840-8; Fairhurst, A.M., et al., Yaa autoimmune phenotypes are conferred by overexpression of TLR7. Eur J Immunol, 2008. 38(7): pp. 1971-8; Deane, J.A., et al., Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation. Immunity, 2007. 27(5): p. 801-10; Savarese, E., et al., Requirement of Toll-like receptor 7 for pristane-induced production of autoantibodies and development of murine lupus nephritis. Arthritis Rheum, 2008. 58(4): pp. 1107-15. Destacando el papel de TLR7 como un determinante crítico de la autoinmunidad, la sobreexpresión transgénica de TLR7 solo conduce a autorreactividad anti-ARN espontánea y nefritis en la cepa C57BL/6 normalmente resistente a la enfermedad. Deane, supra.
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Desde una perspectiva de seguridad, no hay informes de que ratones deficientes en el gen único de TLR7, 8 o 9 o el gen dual de 7/8 y 7/9 estén inmunodeprimidos en la medida que se observe infección por patógenos oportunistas. Del mismo modo, se cree que los antipalúdicos SOC son en gran medida seguros y efectivos para el uso a largo plazo en humanos a fin de controlar la exacerbación de la enfermedad del lupus en las dosis predichas para inhibir al menos parcialmente la señalización de TLR7/9. Lafyatis, R., M. York, y A. Marshak-Rothstein, Antimalarial agents: closing the gate on Toll-like receptors? Arthritis Rheum, 2006. 54(10): pp. 3068-70; Costedoat-Chalumeau, N., et al., Low blood concentration of hydroxychloroquine is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 2006. 54(10): pp. 3284-90. De hecho, salvo por una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas grampositivas en la infancia y en menor medida en la edad adulta, los humanos con vías de señalización de TLR e IL-1R altamente comprometidas (deficiencia de MyD88 o IRAK-4) son saludables y mantienen suficientes mecanismos de defensa del huésped. Casanova, J.L., L. Abel, y L. Quintana- Murci, Human TLRs and IL-1Rs in Host Defense: Natural Insights from Evolutionary, Epidemiological, and Clinical Genetics. Annu Rev Immunol, 2010.
Basándonos en esta y otra información, creemos que TLR7 en particular es un objetivo bien validado en el contexto de los modelos preclínicos de LES en ratón. Los estudios genéticos y funcionales en humanos respaldan la hipótesis de que el antagonismo de las vías de TLR7 y/o TLR8 proporcionará un beneficio terapéutico a los pacientes con lupus. Además, tanto los estudios de eliminación del gen de TLR de ratón como el uso a largo plazo de antipalúdicos en humanos sugieren que la supresión farmacológica de TLR7, 8 y/o 9 se puede llevar a cabo sin comprometer significativamente la defensa del huésped.
Se podría esperar por lo tanto que un compuesto que suprima TLR7, TLR8, o ambos TLR7 y TLR8 actúe como un agente terapéutico o profiláctico para el LES o la nefritis lúpica.
Hemos encontrado compuestos que suprimen TLR 7 y/u 8 y, por lo tanto, se espera que tengan un efecto profiláctico o terapéutico sobre el LES o la nefritis lúpica. En este documento se describen los compuestos y métodos de la divulgación.
II. Uso terapéutico
Los niveles de dosificación de los principios activos de las composiciones farmacéuticas de la divulgación se pueden variar para obtener una cantidad del principio o los principios activos que logre la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración particulares. El nivel de dosificación elegido depende de la actividad del compuesto particular, la vía de administración, la gravedad de la afección en tratamiento, y el estado y los antecedentes médicos del paciente en tratamiento. Las dosis se determinan para cada caso particular utilizando métodos estándar de acuerdo con factores exclusivos para el paciente, que incluyen edad, peso, estado general de salud y otros factores que pueden influir en la eficacia del compuesto o los compuestos de la divulgación. En general, en el caso de la administración oral, el compuesto de acuerdo con la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis de aproximadamente 30 |jg a 100 |jg, una dosis de 30 jg a 500 jg, una dosis de 30 jg a 10 g, una dosis de 100 jg a 5 g o una dosis de 100 jg a 1 g por adulto por día. En el caso de administración mediante inyección, se administra a una dosis de aproximadamente 30 jg a 1 g, una dosis de 100 jg a 500 mg o una dosis de 100 jg a 300 mg por adulto por día. En ambos casos, una dosis se administra una vez o se divide en varias administraciones. La dosificación puede ser simulada, por ejemplo, usando el programa Simcyp®.
No se pretende que la administración de un compuesto de la divulgación a un mamífero, incluidos los seres humanos, se limite a un modo de administración, una dosificación o una frecuencia de dosificación particulares. La presente divulgación contempla todos los modos de administración, que incluyen la vía oral, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intraarticular, intralesional, subcutánea o cualquier otra vía suficiente para proporcionar una dosis adecuada a efectos de prevenir o tratar el LES o la nefritis lúpica. Se pueden administrar uno o más compuestos de la divulgación a un mamífero en una dosis única o en dosis múltiples. Cuando se administran dosis múltiples, las dosis se pueden separar una de otra, por ejemplo, varias horas, un día, una semana, un mes o un año. Se debe entender que, para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos se deben ajustar a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de una composición farmacéutica que incluya un compuesto de la divulgación.
Para aplicaciones clínicas, un compuesto de la presente divulgación se puede administrar generalmente por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, colónica, nasal, intraperitoneal, rectal, bucal u oral. Las composiciones que contienen al menos un compuesto de la divulgación adecuado para utilizar en medicina humana o veterinaria, se pueden presentar en formas que permitan la administración por una vía adecuada. Estas composiciones se pueden preparar de acuerdo con los métodos habituales, usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y diversos solventes orgánicos atóxicos. Los portadores o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en el campo
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farmacéutico, y se describen, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, Philadelphia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988, 1999, Marcel Dekker, Nueva York. Las composiciones se pueden presentar en forma de comprimidos, píldoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y las composiciones pueden contener opcionalmente uno o más agentes elegidos del grupo que comprende edulcorantes, aromatizantes, colorantes y estabilizantes, para obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables.
La elección del vehículo y el contenido de principio activo en el vehículo se determinan generalmente de acuerdo con la solubilidad y las propiedades químicas del producto, el modo particular de administración y las disposiciones que se deben observar en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar comprimidos se pueden usar excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, y desintegrantes como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco). Para preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, éstas pueden contener emulsionantes que faciliten la suspensión. También se pueden usar diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol, cloroformo o sus mezclas.
Para la administración parenteral, se usan emulsiones, suspensiones o soluciones de las composiciones de la divulgación en aceite vegetal (por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva), soluciones acuosas orgánicas (por ejemplo, agua y propilenglicol), ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), o soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de las composiciones de la divulgación son especialmente útiles para la administración por inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas que incluyen soluciones de las sales en agua destilada pura se pueden usar para la administración intravenosa con la condición de que (i) su pH se ajuste adecuadamente, (ii) estén adecuadamente amortiguadas y se tornen isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio y (iii) se esterilicen por calor, irradiación o microfiltración. Las composiciones adecuadas que contienen un compuesto de la divulgación se pueden disolver o suspender en un portador adecuado para usar en un nebulizador, o una suspensión o solución en aerosol, o se pueden absorber o adsorber en un portador sólido adecuado para usar en un inhalador de polvo seco. Las composiciones sólidas para la administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contengan al menos un compuesto de la divulgación.
Las formulaciones de dosificación de un compuesto de la divulgación que se van a usar para la administración terapéutica deben ser estériles. La esterilidad se logra fácilmente mediante filtración a través de membranas estériles (por ejemplo, membranas de 0,2 micrómetros) o mediante otros métodos convencionales. Las formulaciones se almacenan habitualmente en forma liofilizada o como una solución acuosa. En algunas realizaciones el pH de las composiciones de esta divulgación puede estar por ejemplo, entre 3 y 11, puede estar entre 5 y 9, o puede estar entre 7 y 8, inclusive.
Si bien una vía de administración es la administración oral de la dosis, se pueden usar otros métodos de administración. Por ejemplo, las composiciones se pueden administrar por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, colónica, rectal, nasal o intraperitoneal en una variedad de formas farmacéuticas tales como supositorios, gránulos o pequeños cilindros implantados, aerosoles, formulaciones de dosificación oral, y formulaciones tópicas tales como pomadas, gotas y parches dérmicos. Los compuestos de las realizaciones de la divulgación se pueden incorporar en artículos conformados tales como implantes, que incluyen, pero no exclusivamente, válvulas, estents, tubos y prótesis, que pueden emplear materiales inertes tales como polímeros sintéticos o siliconas (por ejemplo, composiciones Silastic®, goma de silicona u otros polímeros disponibles en el comercio). Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamida- fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol u óxido de polietileno-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, un compuesto de la divulgación se puede acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Un compuesto de la divulgación también se puede administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos lípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Un compuesto de la divulgación también se puede administrar usando anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, factores de crecimiento, hormonas u otras porciones dirigidas a las que se acoplan las moléculas del compuesto (por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vide supra), incluida la conjugación in vivo a los componentes sanguíneos de un compuesto de una realización de la divulgación.
III. Síntesis
Se proporcionan rutas de síntesis generales y específicas que encontramos útiles para la preparación de las
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realizaciones de la divulgación. Los expertos en la materia pueden reconocer que ciertas variaciones o modificaciones de estos procedimientos también podrían conducir a la síntesis de compuestos según la divulgación. En algunas situaciones, la frase "tal(es) como" se usa para enumerar varias alternativas para compuestos o estructuras más genéricas. Se entenderá que "tal(es) como" no debe interpretarse como limitante, y que su significado está de acuerdo con "incluido(s), por ejemplo, pero no exclusivamente".
Ciertas condiciones fueron comunes a ejemplos específicos presentados a continuación. El calentamiento por microondas se hizo utilizando un reactor de microondas Biotage® Emrys Liberator o Initiator. La cromatografía en columna se realizó utilizando un sistema de cromatografía por desorción súbita Biotage® SP4. La eliminación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio Büchii o un evaporador centrífugo Genevac®. Los espectros de NMR se registraron a 400 MHz en un espectrómetro Varian Unity® utilizando solventes deuterados. Los desplazamientos químicos se informan con respecto al solvente protonado residual.
Se llevó a cabo una cromatografía en capa delgada en placas de vidrio Whatman® recubiertas previamente con una capa de 0.25 mm gel de sílice utilizando diversas relaciones de uno o más de los solventes siguientes: EtOAc, heptano, diclorometano o MeOH.
La LC/MS analítica se realizó para muchos ejemplos en un sistema Waters Acquity™ utilizando una columna XBridge™ C18 1.7 pm 2.1 * 50 mm. Los solventes A y B son agua/0.1% ácido fórmico y ácido nitrilo/0.1% de ácido fórmico, respectivamente. Tiempo total del método 5 minutos con 5% de B a 99% de B en 4 minutos con una velocidad de flujo de 0.3 ml/min. Los datos de espectros de masas se adquirieron en un Waters SQD de 100-2000 amu en modo de electronebulización positivo.
Alternativamente, la confirmación de pureza y masa se llevó a cabo en un sistema Waters Autopurification utilizando una columna XBridge™ C8 3.5 pm 4.6 * 50 mm. Los solventes A y B son agua/0.1% ácido fórmico y acetonitrilo/0.1% de ácido fórmico, respectivamente. Tiempo total del método 6 minutos con 10% de B a 95% de B en 5 minutos con una velocidad de flujo de 2.5 ml/min. Los datos de espectros de masas se adquirieron en un Micromass ZQ™de 130-1000 amu en modo de electronebulización positivo.
La LC/MS preparativa de fase reversa se llevó a cabo para muchos ejemplos en un sistema Waters Autopurification utilizando una columna XBridge™ C8 5 pm, 19 * 100 mm. Los solventes A y B son agua/0.1% de ácido fórmico y acetonitrilo/0.1% de ácido fórmico, respectivamente. Tiempo total del método 12 minutos con 30% de B a 95% de B en 10 minutos con una velocidad de flujo de 20 ml/min. Los datos de espectros de masas se adquirieron en un Micromass ZQ™de 130-1000 amu en modo de electronebulización positivo.
La resolución por HPLC preparativa de los compuestos racémicos se llevó a cabo para muchos ejemplos utilizando una de las columnas quirales siguientes: Chiralpak® IA (5 cm * 50 cm o 2 cm * 25 cm), Chiralpak® Ad (2 cm * 25 cm) o Chiralcel® OD (2 cm * 25 cm). Las relaciones entre los enantiómeros de los compuestos purificados se determinaron por análisis de HPLC en una columna 0.45 cm * 25 cm compuesta por la misma fase estacionaria (IA, AD o OD).
Los métodos generales y los experimentos para preparar los compuestos de la presente divulgación se indican a continuación. En ciertos casos, se describe un compuesto particular a modo de ejemplo. Sin embargo, se apreciará que en cada caso una serie de compuestos de la presente divulgación se prepararon de conformidad con los esquemas y experimentos descritos a continuación. Para los compuestos para los que se dispone de datos de NMR y/o de espectrometría de masas, dichos datos se presentan en la FIG. 3.
En este documento se utilizan las abreviaturas siguientes:
Definiciones: Las abreviaturas siguientes tienen los significados indicados:
AcOH: ácido acético anhid: anhidro(a) ac.: acuoso Bn: bencilo
Boc: ferf-butoxicarbonilo CSA: ácido canforsulfónico d: día(s)
DAMP: patrón molecular asociado a peligro
DBU: 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE: 1,2-dicloroetano
DCM: diclorometano
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DMA: N,N-dimetilacetamida
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DMAP: 4-dimetilaminopiridina DMF: W,A/-dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido ADNbc: ADN bicatenario
EDC: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
ee: exceso enantiomérico
EtOAc: acetato de etilo
EtOH: etanol
h: hora(s)
HATU: hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio HCl: ácido clorhídrico HCQ: hidroxicloroquina hep: n-heptano
HEPES: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento IFN: interferón
IPA: alcohol isopropílico o isopropanol K2CO3: carbonato de potasio MeOH: metanol
MgSO4: sulfato de magnesio (anhidro) min: minuto(s)
MTBE: metil ferf-butil éter Na2CO3: carbonato de sodio Na2SO4: sulfato de sodio (anhidro)
NaBH4: borohidruro de sodio NaCl: cloruro de sodio
NaH: hidruro de sodio en dispersión en aceite al 60%
NaHCO3: bicarbonato de sodio NaOH: hidróxido de sodio NBS: A/-bromosuccinimida NH4Cl: cloruro de amonio NH4Cl: cloruro de amonio NH4OH: hidróxido de amonio NMP: N-metilpirrolidona Ns: nosilo o o-nitrobencenosulfonilo °C: grados Celsius
PAMP: patrón molecular asociado a patógenos
PBMC: células mononucleares de sangre periférica
PBS: solución salina amortiguada con fosfato
pDC: célula dendrítica plasmacitoide
PhNTf2: N-feniltrifluorometanosulfonimida
qPCR: reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa
R848: resiquimod
ta: temperatura ambiente
sat: saturado(a)
SNAP: cartucho de cromatografía por desorción súbita marca BIOTAGE®
SOC: estándar de cuidados ARNmc: ARN monocatenario T3P: anhídrido propilfosfónico tBuOK: ferf-butilóxido de potasio TEA: trietilamina
TEMPO: 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo
Tf: trifluorometanosulfonato
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TLDA: arreglo de baja densidad Taqman®
TLR: receptor tipo Toll TSA: ácido p-toluenosulfónico
Métodos generales de síntesis:
Los compuestos de la invención se prepararon de acuerdo con los métodos generales de síntesis que se muestran en los esquemas siguientes:
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Esquema 1
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La preparación de al menos un ejemplo utiliza el producto intermedio 3, que se puede preparar según la ruta descrita en el Esquema 1. El 5-bromoquinolina-8-carbaldehído comercial 1 (Frédérieric de Montigny, Gilles Argouarch, Claude Lapinte, "New Route to Unsymmetrical 9,10-Disubstituted Ethynylanthracene Derivatives," Synthesis, 2006 , 293-298.) se trata con clorhidrato de hidroxilamina para dar la oxima 2. A continuación, 2 se convierte en el nitrilo correspondiente 3 en presencia de una cantidad catalítica de acetato de cobre para dar uno de los productos intermedios clave para esta invención. El producto intermedio 3 se usa para la generación de los compuestos de esta invención por desplazamiento de la posición 5 del 5-bromoquinolina-8-carbaldehído con los compuestos aromáticos, heteroaromáticos y heterocíclicos saturados apropiados tales como piperidinas, piperazinas y morfolinas, empleando las condiciones apropiadas descritas en detalle a continuación.
Un método alternativo para la generación del producto intermedio clave 3 se muestra en el Esquema 2 en el que se reemplaza la trietilamina para el primer paso de la síntesis con acetato de sodio.
Esquema 2
imagen3
La metodología para otro conjunto de compuestos de ejemplo para esta invención se muestra en el Esquema 3. Partiendo de la piridina comercial adecuadamente sustituida 48, la amina libre se protege para dar 49 luego de lo cual el nitrógeno de la piridina se activa para formar 50. La reducción de la sal de piridinio utilizando borohidruro u otros reductores, proporciona la piperidina insaturada 51, seguido de condiciones reductoras adicionales utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio para obtener la piperidina disustituida como una mezcla racémica o 52 y 53. La resolución del enantiómero deseado se puede llevar a cabo a través de la formación de una mezcla de sales diastereoisoméricas usando un equivalente de un ácido quiral tal como ácido (2R,3R)-2,3-bis(4- metoxibenzoil)oxi)succínico luego de lo cual la sal diastereoisomérica cristaliza de la solución. La recolección, la recristalización y la desalinización de los cristales resultantes permite obtener el enantiómero deseado 53 en gran ee. Luego 53 se acopla con la 5-bromoquinolina 3 utilizando un reactivo de acoplamiento adecuado para obtener 54 protegido con Boc, que se desprotege fácilmente para dar el ejemplo 55 o ER-888840. El análogo del alcohol 56 puede ser generado fácilmente sometiendo a la amina 55 a nitrito de sodio.
Esquema 3
imagen4
NHBot
WHí OMAP
Wl8*f ftnfir
eiOftc
CH,CN
NaBHi Mu
NHBit
NH5M
H, 2 NH^CO:
NauH 32.
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J, IIJPE-A
AflOH
S NiOn 3 2
IX.: M
54 r 1 BCH¡
55 R = H
TFA (ER-8Í664S)
Otros compuestos de ejemplo se pueden preparar utilizando 54 o 55 como productos intermedios clave como se muestra en el Esquema 4 y en el Esquema 5. La alquilación de 54 es posible por desprotonación del protón de la 5 amida con una base fuerte, seguido de la adición de un agente alquilante adecuadamente activado. La alquilación de 55 es posible mediante metodología de aminación reductiva para dar los ejemplos representados por la estructura general 57. La alquilación de 55 también es posible mediante el uso de una base adecuada en presencia de grupos alquilo, arilo adecuadamente sustituidos que contienen un grupo saliente apropiado (LG) proporciona una mezcla de ejemplos mono y disustituidos con la estructura general 57 y 58 como se representa en el Esquema 4.
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Esquema 4
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15 La acilación de 55 usando un ácido activado o usando varios reactivos de acoplamiento amida o péptido proporciona amidas de estructura general 59 como se representa en el Esquema 5. La alquilación de 59 en condiciones básicas proporciona ejemplos representados en la estructura general 60. Asimismo las sulfonamidas de 55 se pueden obtener usando condiciones conocidas por los expertos en la materia empleando un reactivo alquil o arilsulfonilo activado para obtener los ejemplos representados por la estructura general 6l.
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Esquema 5
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Preparación de los Ejemplos
Compuesto 3 - Esquema 1
A una suspensión de 5-bromoquinolina-8-carbaldehído 1 (1.00 g, 4.24 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (1.177 g, 16.94 mmol) en acetonitrilo (110 mL) se le agregó TEA (2.362 mL, 16.94 mmol) seguido de calentamiento a reflujo durante 3 h para dar una suspensión amarilla. La reacción completada se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró el precipitado, y la torta de filtración se enjuagó con acetonitrilo (50 mL). El sólido crudo se purificó en una almohadilla corta de gel de sílice (10 g) eluyendo con EtOAc (300 mL), lo que proporcionó la aldoxima 2 como un sólido amarillo.
La aldoxima 2 (1.001g, 4.0 mmol) y acetato de cobre (II) monohidratado (84.6 mg, 0.424 mmol) en acetonitrilo anhidro (180 mL) se agitaron a reflujo durante 12 h. La reacción completada se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y la almohadilla de filtración se lavó con H2O para dar un sólido marrón. El sólido crudo se purificó en una almohadilla corta de gel de sílice (ca. 10 g) eluyendo con (DCM 100 mL) para proporcionar 5-bromoquinolina-8- carbonitrilo, 3 (0.783 g, 3.4 mmol, 79.3% de rendimiento en 2 pasos) como un sólido blanco-beige después de concentrar y secar al vacío el producto eluido. Véase: Frédérieric de Montigny, Gilles Argouarch, Claude Lapinte, Synthesis, 2006, 293.
Compuesto 3 - Esquema 2
A una solución en agitación de acetato de sodio trihidratado (31.6 g, 0.232 mol) en EtOH (0.498 L) a 15 °C, se le agregó 5-bromoquinolina-8-carbaldehído (49.84 g, 0.211 mol) seguido de clorhidrato de hidroxilamina (15.55 g, 0.223 mol). La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 3 h luego de lo cual la reacción se enfrió hasta 35 °C y después se diluyó con agua (250 mL). La mezcla se concentró parcialmente hasta aproximadamente 250 mL luego de lo cual se le agregaron agua (250 mL), 2-metoxi-2-metilpropano (120 mL) y heptano (120 mL) seguido de otra concentración de la mezcla hasta aproximadamente 250 mL. La suspensión concentrada resultante se diluyó con agua (250 mL) y se enfrió hasta 0 °C luego de lo cual se le agregó NaOH 1 M en agua (211 mL) y la mezcla final se agitó vigorosamente durante 10 min. La suspensión se filtró, se enjuagó con agua (498 mL) y la torta de filtración se secó a 30 °C durante 18 h para dar la aldoxima 2 (49.75 g, 0.198 mol, 93.9% de rendimiento) como un polvo color habano.
A una suspensión en agitación de 2 (48.21 g, 0.192 mol) en acetonitrilo (386 mL) a 15 °C, se le agregó acetato de cobre (II) (0.523 g, 2.9 mmol) seguido de ácido acético (13.1 mL, 0.229 mol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 21 h luego de lo cual la reacción completada se enfrió hasta 50 °C. Se le agregó agua (0.39 L) y la mezcla se concentró parcialmente seguido de dilución con agua (290 mL) y se enfrió hasta 5 °C. Se le agregó NaOH 1 M en agua (230 mL) y se continuó una agitación vigorosa durante 10 min. La suspensión se filtró, la torta de filtración se enjuagó con agua (500 mL) y se secó para dar el compuesto 3 (42.80 g, 0.183 mol, 95.6% de rendimiento) como un polvo gris oscuro.
Síntesis de ER-888840 usando el Esquema 3
Compuesto 50: Ha una solución en agitación de 5-metilpiridin-3-amina 48 comercial (17.52 g, 162.01 mmol) en EtOAc (52.6 mL) a 17 °C, se le agregó DMAP (0.990 g, 8.10 mmol) y la mezcla se calentó hasta 30 °C luego de lo cual se agregó lentamente una solución de dicarbonato de di-terf-butilo (39.5 mL, 170.11 mmol) en EtOAc (35.0 mL) a la mezcla de reacción inicial, en un período de 1 h, mientras se controlaba el desprendimiento de CO2 y la temperatura a < 40 °C. La mezcla resultante se agitó a 35-40 °C durante 1 h más, y después se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla final se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con tolueno (175 mL) seguido de la
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adición de gel de sílice (17.52 g). La suspensión concentrada resultante se agitó a 20-23 °C durante 30 h, después se filtró y la torta de filtración se enjuagó con una mezcla de EtOAc (88 mL) y tolueno (88 mL). El filtrado se concentró parcialmente hasta sequedad para proporcionar (5-metilpiridin-3-il)carbamato de ferf-butilo crudo, 49, como un sólido anaranjado/marrón.
A una solución en agitación de 49 crudo en acetonitrilo (175 mL) se le agregó bromuro de bencilo (19.85 mL, 167 mmol) a 20 °C seguido de calentamiento a reflujo durante 2 h. La reacción completada se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con tolueno (315 mL), se enfrió hasta 0 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla cruda se filtró, se enjuagó con tolueno (175 mL) y el sólido resultante se secó al vacío a 45 °C durante 17 h para dar bromuro de 1- bencil-3-((ferf-butoxicarbonil)amino)-5-metilpiridin-1-io, 50 (35.59 g, 93.8 mmol) como un polvo blancuzco. El filtrado se concentró y se suspendió en una mezcla de EtOAc (150 mL) y etanol (15 mL), y el sólido resultante se filtró, se enjuagó con EtOAc (50 mL) y se secó al vacío para dar más 50 (5.20 g, 13.7 mmol, o 66.4% de rendimiento global para 2 pasos).
Compuestos 52 y 53: a una solución en agitación de 50 (9.85 g, 26.0 mmol) en etanol (89 ml) a -3 °C, se le agregó una solución enfriada (0 °C) de NaBH4 (3.013 g, 79.6 mmol) en NaOH 0.10 M (20 ml, 2.0 mmol) manteniendo la temperatura a < 3 °C, luego de lo cual la reacción se agitó a 0-3 °C durante 3 h. La reacción completada se diluyó con MTBE (0.10 L) y agua (0.05 L) manteniendo la temperatura a < 10 °C seguido de la adición de ácido cítrico al 20% en peso (50 g), mientras se controlaba el desprendimiento de H2 y la temperatura a < 10 °C. La mezcla resultante se agitó vigorosamente a 5-10 °C durante 10 min y después se concentró parcialmente hasta aproximadamente 50 ml. Se agregó MTBE (100 mL) bajo agitación vigorosa y la mezcla se volvió a concentrar hasta aproximadamente 50 ml. La mezcla resultante se extrajo con MTBE (0.10 L x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y NaHCO3 al 9% en peso (3 g), se concentraron y se destilaron azeotrópicamente dos veces con etanol (50 ml cada vez). La mezcla resultante se diluyó con MTBE (50 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se diluyó con etanol para ajustar al peso total de 50.0 g de 51 crudo, que se usó en el paso siguiente sin concentración ni purificación adicionales.
Formación de 52 y 53 mediante hidrogenación con gas de H2: una alícuota de 5.0 g de 51 (10% del total anterior) se diluyó con etanol (10 ml) y se sometió a hidrogenación con 10% en peso de Pd-C (0.272 g) bajo 1.04 bar de gas de H2. Después de 24 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite (2 g). El reactor y la torta de filtración se enjuagaron con etanol (10 ml) y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar ((3S,5R)-5- metilpiperidin-3-il)carbamato de terf-butilo, 52 y ((3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de ferf-butilo, 53 (0.472 g, 2.21 mmol, 85% de rendimiento, relación 1:5-6 de 52:53 mediante 1H-NMR) como un sólido blanco.
Formación de 52 y 53 mediante hidrogenación de transferencia: una alícuota de 10 g de 51 (20% del total anterior) se concentró y se mezcló con agua (10 ml) seguido de la adición de formiato de amonio (3.28 g, 52 mmol) y etanol (20 ml). Se agregó 5% en peso de Pd-C (0.548 g) bajo atmósfera de N2 luego de lo cual la mezcla resultante se agitó a 25-30 °C durante 20 h. La reacción completada se filtró a través de una almohadilla de Celite 545 (4 g), la torta de filtración se enjuagó con etanol (20 ml) y el filtrado se concentró hasta sequedad. Se le agregó NaOH 1.0 M (6 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con DCM (40 ml cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 25% en peso (6 ml), se secaron en Na2SO4 (4 g), se filtraron y se concentraron para dar 52 y 53 como un sólido amarillo-blanco (0.844 g, 3.94 mmol, 75% de rendimiento, cis/trans 3:1).
El compuesto 52 también se puede preparar según el método informado (WO2010/009014, incorporado en este documento por referencia).
Resolución de 53: la mezcla racémica de 52 y 53 (84 g, 0.392 mol) se suspendió en acetona/IPA 95:5 (1596 ml y 84 ml). Se le agregó ácido (2R,3R)-2,3-bis((4-metoxibenzolil)oxi)succínico (L-DATA; 164 g, 0.392 mol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó toda la noche (20 h). Se recogieron por filtración los precipitados blancos, se enjuagaron con acetona preenfriada (1600 ml), y se secaron al vacío. La sal diastereoisomérica recuperada (dr = 94.9:5.1) se volvió a suspender en acetona (1000 ml). La filtración seguida de secado dio 65 g de sal 53 A L-DATA (dr = 98.5:1.5, 0.15 mol, 39% de rendimiento). Condiciones de HPLC quiral: Columna Lux 3 p Celulosa-4 (00G-4490- E0), fase móvil usando mezcla ilsocrática de 90% de A (MeCN+0.1% de DEA) y 10% de B (MeOH+0.1% de DEA).
A una suspensión en agitación de sal 53 A L-DATA (156 g, 0.368 mol) en DCM (1248 ml) se le agregó lentamente NaOH 1.0 M (624 ml, 0.624 mol) a temperatura ambiente. Después de 1 h, las capas se particionaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (1200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1500 ml) y se concentraron para dar 53 como un sólido blanco (75 g, 0.350 mol, 95% de rendimiento).
Compuesto 55 (ER-888840): a una suspensión en agitación de 53 (2.52 g, 11.74 mmol) y 3 (2.28 g, 9.78 mmol) en DMA (6.84 ml) se le agregó DIPEA (3.42 ml) seguido de calentamiento y reflujo durante 3 h. La reacción completada se enfrió hasta temperatura ambiente, se particionó entre EtOAc/n-heptano 2:1 (180 ml) y NaCl al 5% en peso (60 ml), y se filtró a través de una almohadilla de Celite 545 (5 g). La capa orgánica se lavó con NaCl al 5% en peso (60 ml), se trató con Florisil (7.7 g), se filtró, se enjuagó con EtOAc (30 ml) y se concentró. El producto crudo así
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obtenido se purificó en gel de sílice (40 g, eluyendo en etapas con DCM/MeOH 19:1, 9:1 y 4:1) para dar ((3R,5S)-1- (8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de ferf-butilo, 54, como un sólido de color anaranjado que se usó directamente en la reacción siguiente.
A una solución en agitación de 54 en DCM (20 ml) se le agregó lentamente TFA (20 ml) y se agitó por otros 30 min. La reacción completada se concentró, y se particionó entre DCM (500 ml) y NaHCO3 saturado (220 g). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. (220 g) y se concentró para dar el producto crudo como un sólido/aceite de color anaranjado, que se purificó en gel de sílice (40 g, eluyendo con EtOAc al 100%, y después en etapas DCM/MeOH 4:1 y 7:3) para dar 55 (ER-888840, 1.401 g, 5.26 mmol, 53% de rendimiento basado en 47) como una espuma anaranjada.
ER-888840-HCl: 55 (33.3 mg, 0.125 mmol) se suspendió en IPA (9.63 mL) y se calentó hasta 45 °C seguido de la adición de HCl 0.1 M (1.13 mL, 0.12 mmol) mientras se mantenía la temperatura a 40-45 °C. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 2 h. Se recogieron por filtración los precipitados amarillos, se enjuagaron con IPA (2.0 mL), se secaron bajo N2/vacío, durante 2 h, y se secaron posteriormente en un horno de vacío a 45 °C durante 20 h para dar ER-888840-HCl como un sólido amarillo (14.5 mg, 0.048 mmol, 38% de rendimiento).
ER-878921 (5.2 mg, 0.021 mmol, 32.8% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-888840 partiendo del Compuesto 3 (15 mg, 0.064 mmol) y di clorhidrato de (R)-piperidin-3-amina (13.4 mg, 0.077 mmol). La reacción se calentó en microondas a 180 °C durante 3 h y se purificó por los métodos descritos para esta serie de ejemplos.
Preparación de ER-896464 o compuesto 56, Esquema 14: a una suspensión en agitación de ER-888840 (175 mg, .657 mmol) en ácido acético (1 mL, 17.468 mmol) se le agregó gota a gota nitrito de sodio (91 mg, 1.314 mmol) en 150 |jL de agua en el transcurso de 3 min. La mezcla se agitó 40 min a temperatura ambiente luego de lo cual se demostró mediante TLC que aún quedaba ER-888840. Se agregó 1 eq. adicional de nitrito de sodio en 100 jL de agua y la mezcla se agitó durante 1 h más a temperatura ambiente. La reacción completada se concentró y el residuo se disolvió en DCM (10 mL), se lavó con NaHCO3 sat. (5 mL), se secó en MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (1 mL) y se trató con hidróxido de sodio ac. al 10% (100 jL). Después de agitar 90 min a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua, se secó en MgSO4), se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó en gel de sílice (Biotage, eluyendo con 0 a 70% de EtOAc/heptanos) para dar 2 compuestos eluidos, identificados tentativamente, un isómero cis- y un isómero trans- del O-acetato. El pico principal eluyó con 70% de EtOAc/heptanos identificado como los epímeros hidroxi como una mezcla 4:1 -5:1 de los isómeros cis- y trans-. Siendo el cis- 56 o ER-896464 (95 mg, 0.355 mmol, 54.1% de rendimiento) el diastereoisómero principal.
Preparación de ER-897184.HCl: a una solución en agitación de 54 (100 mg, .273 mmol) en DMF (1.00 ml, 12.915 mmol) se le agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 12.01 mg, .30 mmol). La mezcla se agitó 30 min a temperatura ambiente luego de lo cual se le agregó yoduro de metilo (0.020 ml, .327 mmol). La mezcla de reacción final se agitó 2 h a temperatura ambiente luego de lo cual la reacción completada se detuvo lentamente con cloruro de amonio acuoso (5 mL). La mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc/heptanos 1:1 (3 mL cada vez), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (3 mL), se secaron en MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó en gel de sílice eluyendo con 40% de EtOAc/heptanos para dar ((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)(metil)carbamato de ferf-butilo (96 mg, 0.252 mmol, 92% de rendimiento).
A una solución en agitación de ((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)(metil)carbamato de ferf-butilo (96 mg, 0.252 mmol) en DCM (1.0 ml) se le agregó y TFA (1.00 ml, 12.98 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h luego de lo cual la reacción completada se concentró hasta sequedad, el residuo se disolvió en MeOH (10 mL) y se le agregó resina básica MP-carbonato (~ 250 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min luego de lo cual la suspensión se filtró, el filtrado se concentró y se secó al vacío. La amina se trató con HCl 4.0 M en dioxano (0.037 mL) a temperatura ambiente durante 30 min, luego de lo cual la mezcla se destiló azeotrópicamente hasta sequedad dos veces con tolueno (2 mL cada vez) y se secó al vacío para dar ER-897184- HCl (79.8 mg, 0.252 mmol, 100.0% de rendimiento) como un sólido anaranjado.
ER-897275 (49 mg, 0.151 mmol, 55.3% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897184 partiendo de 54-2HCl (100 mg, 0.273 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (37.9 mg, .273 mmol). La amina secundaria se aisló sin formar una sal de HCl.
Preparación de ER-899369.HCl mediante aminación reductiva del compuesto 55, Esquema 4:
A una solución en agitación de (3-formiloxetan-3-il)carbamato de ferf-butilo (47 mg, .234 mmol) y 55 (81 mg, .304 mmol) en DCE (5 ml) se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (99 mg, .467 mmol). La mezcla de reacción se agitó 18 h a temperatura ambiente, luego de lo cual la reacción completada se detuvo con NaOH 1 N (5 mL). Después de
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agitarla 10 min la mezcla se diluyó con agua (5 mL) y EtOAc (10 mL). La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL cada vez) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (5 mL), se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó en gel de sílice (20 g, eluyendo con 10 - 100% de EtOAc/DCM) para dar el producto intermedio protegido con Boc que se desprotegió y se convirtió en ER-899369.HCI (60.1 mg, 0.155 mmol, 66.4% de rendimiento) como se describe para ER-897184-HCl.
ER-899075 (48.8 mg, 0.135 mmol, 91% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-899369 partiendo de 55-2HCl (50.3 mg, 0.148 mmol) y 3-metiloxetano-3-carbaldehído (22.5 mg, .225 mmol). No fue necesaria la desprotección para este ejemplo. No se formó la sal de HCl.
ER-899506 (107 mg, 0.305 mmol, 92% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99075 partiendo de 55- 2HCl (50.3 mg, 0.148 mmol) y tetrahidro-4H-piran-4-ona (0.092 ml, .999 mmol).
ER-899541 (11 mg, 0.034 mmol, 17.8% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99075 partiendo de 55- 2HCl (65 mg, 0.192 mmol) y oxetan-3-ona (0.025 mL, 0.384 mmol) junto con DIPEA (0.05 mL, 0.288 mmol).
ER-899543 (11 mg, 0.034 mmol, 17.8% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99541 partiendo de 55- 2HCl (57 mg, 0.168 mmol) y 5-(trifluorometil)picolinaldehído (58.8 mg, 0.336 mmol).
ER-899544 (37 mg, 0.110 mmol, 65.5% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99541 partiendo de 55- 2HCl (57 mg, 0.168 mmol) y dihidrofuran-3(2H)-ona (28.9 mg, 0.336 mmol).
ER-899551 (23 mg, 0.066 mmol, 32.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99541 partiendo de 55- 2HCl (69 mg, 0.203 mmol) y oxazol-2-carbaldehído (39.4 mg, 0.406 mmol).
ER-899552 (24 mg, 0.067 mmol, 32.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99541 partiendo de 55- 2HCl (69 mg, 0.203 mmol) y 1-metil-7H-¡m¡dazol-4-carbaldehído (44.7 mg, 0.406 mmol).
ER-899563 (8.8 mg, 0.021 mmol, 12.3% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99541 partiendo de 55- 2HCl (57 mg, 0.168 mmol) y 6-(trifluorometil)nicotinaldehído (58.8 mg, 0.336 mmol).
ER-899564 (17 mg, 0.049 mmol, 12.3% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99541 partiendo de 55- 2HCl (58 mg, 0.171 mmol) y 7H-pirazol-5-carbaldehído (33 mg, 0.342 mmol).
ER-899565 (27 mg, 0.072 mmol, 38.1% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99541 partiendo de 55- 2HCl (64 mg, 0.189 mmol) y 1,4-dimetil-7H-pirazol-3-carbaldehído (46.9 mg, 0.378 mmol).
ER-899566 (25 mg, 0.067 mmol, 36.0% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99541 partiendo de 55- 2HCl (63 mg, 0.186 mmol) y 3,5-dimetilisoxazol-4-carbaldehído (46.5 mg, 0.372 mmol).
ER-899577 (18 mg, 0.052 mmol, 31.8% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99541 partiendo de 55- 2HCl (55 mg, 0.162 mmol) y pirrolidina-2,4-diona (32.1 mg, .324 mmol).
ER-899602 (11 mg, 0.028 mmol, 4.8% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99541 partiendo de 55- 2HCl (201 mg, 0.592 mmol) y 3-(metiltio)propanal (123 mg, 1.185 mmol) seguido de disolución del tiol intermedio en DCM (3 ml), enfriamiento hasta 0 °C y adición de ácido 3-cloroperoxibenzoico, (255 mg, 1.48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 min, se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó otras 3 h. Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (100 mg, 0.580 mmol) después de enfriar la reacción hasta 0 °C seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado (5 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (5 mL). Las capas acuosas combinadas se extrajeron dos veces con DCM (5 mL cada vez) luego de lo cual las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo crudo se purificó en gel de sílice (Biotage ultra, 10 g, se eluyó con un gradiente de 0 a 20% de MeOH en DCM) seguido de concentración de las fracciones deseadas y repurificación en una columna de HPLC de fase reversa ((columna X-Bridge C18 19 x 100 mm; eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en aumento en agua que contenía 0.1% de NH4OH). Las fracciones deseadas se concentraron y secaron al vacío para dar ER-899602.
ER-899604 (18 mg, 0.050 mmol, 25.0% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99541 partiendo de 55- 2HCl (68 mg, 0.200 mmol) y 2-oxociclopentanocarbonitrilo (43.7 mg, .401 mmol).
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ER-899633 (41.2 mg, 0.103 mmol, 52.3% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99541 partiendo de 55-2HCI (67 mg, 0.197 mmol) y dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona 1,1-dióxido (58.5 mg, .395 mmol).
ER-899634 (20 mg, 0.052 mmol, 30.9% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-99541 partiendo de 55- 2HCl (57 mg, 0.168 mmol) y 1-(6-metilpiridin-2-il)etanona (45.4 mg, .336 mmol).
ER-899630 (12 mg, 0.033 mmol, 8.7% de rendimiento) y ER-899631 (19 mg, 0.052 mmol, 13.7% de rendimiento) se prepararon de manera similar a ER-899541 partiendo de 55-2HCl (129 mg, 0.380 mmol) y 4-hidroxiciclohexanona (87 mg, .76 mmol) donde ambos diastereoisómeros se aislaron mediante cromatografía en gel de sílice. Nota: La estereoquímica para ambos compuestos se asigna arbitrariamente y no ha sido confirmada.
ER-899632 (12 mg, 0.033 mmol, 18.9% de rendimiento) se preparó por oxidación de la mezcla diastereoisomérica de ER-89963o y ER-899631 (64 mg, 0.176 mmol) agregando DMP (373 mg, .879 mmol) en cuatro porciones, durante 1 h por porción, a temperatura ambiente en DCM (3 mL). La reacción completada se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado (5 mL) y después solución saturada de cloruro de sodio (5 mL). Las capas acuosas combinadas se extrajeron dos veces con DCM (5 mL cada vez) luego de lo cual las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo crudo se purificó en gel de sílice (Biotage ultra, 10 g, se eluyó con 0 a 20% de MeOH en DCM), seguido de concentración de las fracciones deseadas y re purificación en una columna de HPLC de fase reversa ((columna X-Bridge C18 19 x 100 mm; eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en aumento en agua que contenía 0.1% de NH4OH). Las fracciones deseadas se concentraron y se secaron al vacío para dar ER-899632.
ER-899508: a una suspensión en agitación de 55 (85 mg, .251 mmol) y carbonato de potasio (34.6 mg, .251 mmol) en DMF (1 mL, 12.92 mmol), se le agregó metanosulfonato de 3,3,3-trifluoropropilo (0.052 mL, .376 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h luego de lo cual la reacción se diluyó con EtOAc-heptano (~4:1) (10 mL) y agua (5 mL). La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc-heptano (~4:1) (5 mL cada vez) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (5 mL), se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó en gel de sílice (columna de 12 g, eluyendo con 25 100% EtOAc en heptano) para dar ER-899508 (3.7 mg, 0.013 mmol, 5.0% de rendimiento) como un subproducto después de combinar las fracciones deseadas, concentrar y secar al vacío.
ER-899823: a una solución en agitación de cloruro de oxalilo (0.108 ml, 1.234 mmol) en DCM (2 mL) a -78 °C se le agregó gota a gota DMSO (0.175 ml, 2.469 mmol). Una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó 30 min a - 78 °C luego de lo cual se le agregó gota a gota una solución de ER-896464 (220 mg, .823 mmol) en DCM (2 mL) seguido de calentamiento hasta temperatura ambiente y agitación durante 1 h más. Se agregó DIPEA (0.719 ml, 4.115 mmol) gota a gota, se agitó durante 1 h y luego se detuvo con cloruro de amonio (2 mL). La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc (5 mL cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (5 mL), se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar (S)-5-(3-metil-5-oxopiperidin- 1-il)quinolina-8-carbonitrilo crudo que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
A una solución en agitación de (S)-5-(3-metil-5-oxopiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrilo (50 mg, .188 mmol) y 2- aminopropan-1-ol (28.3 mg, .377 mmol) en DCE (2 mL, 25.384 mmol) se le agregó ácido acético (10.79 pL, .188 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (160 mg, .754 mmol) seguido de calentamiento a 50 °C durante 24 h. La reacción completada se enfrió hasta temperatura ambiente, se detuvo con NaOH 1 N (2 mL) y agua (5 mL). La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc (5 mL cada vez) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (5 mL), se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó en gel de sílice (10 g, eluyendo con 0 a 10% de MeOH en DCM) para dar ER-899823 (29 mg, 0.089 mmol, 47.4% de rendimiento) después de combinar las fracciones deseadas, concentrar y secar al vacío.
ER-899504 y ER-899505: a una suspensión en agitación de ER-888840 (688 mg, 2.028 mmol) y carbonato de potasio (423 mg, 3.061 mmol) en DMF (3.00 mL) se le agregó bromoacetato de etilo (368 pl, 3.305 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h luego de lo cual la reacción completada se diluyó con NaHCO3 sat. (5 mL) y EtOAc (10 mL), y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (5 mL cada vez) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (5 mL), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó en gel de sílice (10 g, se eluyó con 0 a 100% de EtOAc en heptano) para dar dos productos como aceites amarillos después de combinar por separado cada fracción deseada, concentrar y secar al vacío ER-899505 (382 mg, 0.871 mmol, 43.0% de rendimiento) y ER- 899504 (207 mg, 0.587 mmol, 29.0% de rendimiento).
ER-899715: a una solución en agitación de ER-899541 (40 mg, .124 mmol) en formaldehído ac. al 37% (1 ml, .124 mmol) se le agregó ácido fórmico (70 pl, 1.825 mmol) seguido de calentamiento a 100 °C durante 2 h. La reacción
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completada se diluyó con NaHCO3 acuoso (5 mL) y se extrajo tres veces con EtOAc (3 mL cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (5 mL), se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en EtOAc (0.5 mL) seguido de ácido acético (0.008 mL, 0.124 mmol) y se agitó 30 min a temperatura ambiente, luego de lo cual se concentró hasta sequedad al vacío para dar ER-899715-HOAc (32 mg, 0.081 mmol, 65.1% de rendimiento) sin necesidad de purificación adicional.
ER-896310: a una solución en agitación de ER-888840 (100 mg, .375 mmol) en DCM (1.0 ml, 15.542 mmol) se le agregó piridina (0.091 ml, 1.126 mmol) seguida de anhídrido acético (0.043 ml, .451 mmol). La mezcla de reacción se agitó 2 h a temperatura ambiente luego de lo cual la reacción completada se diluyó con DCM (5 mL) y se lavó con NaHCO3 ac. (2 mL). La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó en gel de sílice (Biotage) para dar ER-896310 (97 mg, 0.315 mmol, 84% de rendimiento) después de combinar por separado cada fracción deseada, concentrar y secar al vacío.
ER-988758 (17 mg, 0.047 mmol, 15.9% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-896310 partiendo de ER-888840-2HCl (100 mg, 0.295 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0.052 mL, 0.368 mmol).
ER-898912: a una mezcla de ER-888840 (50 mg, 0.188 mmol) y piridina (0.046 mL, .563 mmol) en DCM (2 mL) se le agregó cloruro de 5-metilisoxazol-3-carbonilo (27.3 mg, .188 mmol). La mezcla se agitó 18 h a temperatura ambiente, seguido de la adición de DMAP (23 mg, 0.188 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación 6 h a temperatura ambiente. Se le agregó HATU (85.8 mg, 0.226 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción completada se diluyó con DCM (10 mL) y después se lavó con ácido cítrico 0.5 M (3 mL), agua (3 mL) y NaHCO3 sat. (3 mL). La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró seguido de purificación en gel de sílice (10 g, eluyendo con 0 - 10% de MeOH en DCM). Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío para dar ER-898912 (51 mg, 0.136 mmol, 72.4% de rendimiento).
ER-897272: a una solución en agitación de ER-888840 (50 mg, .188 mmol), clorhidrato de ácido 2- (dimetilamino)acético (31.4 mg, .225 mmol) y HBTU (85 mg, .225 mmol) en DCM (2 mL) se le agregó TEA (78 pl, .563 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente luego de lo cual la reacción completada se diluyó con EtOAc (5 mL), se lavó con NH4Cl ac. (2 mL), agua (2 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (2 mL). La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (Biotage, 10 g, eluyendo con 0 - 30% de EtOAc en heptanos) para dar Er-897272 (40 mg, 0.114 mmol, 60.5% de rendimiento) después de la concentración y el secado al vacío de las fracciones deseadas.
ER-897273 (43 mg, 0.127 mmol, 67.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897272 partiendo de ER-888840 (50 mg, 0.188 mmol) y ácido 2-metoxiacético (20.29 mg, .225 mmol).
ER-897274 (53 mg, 0.163 mmol, 87.2% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897272 partiendo de ER-888840 (50 mg, 0.188 mmol) y ácido 2-((terf-butoxicarbonil)amino)acético (39.5 mg, .225 mmol), seguido de la eliminación del grupo Boc utilizando TFA y las metodologías de neutralización descritas en los ejemplos previos.
ER-897607.HCL (47 mg, 0.121 mmol, 64.9% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897272 partiendo de ER-888840 (50 mg, 0.188 mmol) y ácido 2-((terf-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (45.8 mg, .225 mmol) con la adición de EDC (54.0 mg, .282 mmol), seguido de la eliminación del grupo Boc utilizando HCl en dioxano siguiendo las metodologías descritas en los ejemplos previos.
ER-897608.HCl (40 mg, 0.107 mmol, 71.2% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897607 partiendo de ER-888840 (40 mg, 0.150 mmol) y ácido 2-((terf-butoxicarbonil)-(metil)amino)acético (34.1 mg, .18 mmol).
ER-897971: a una solución en agitación de ER-888840-HCl (35.0 mg, 0.103 mmol) en NMP (500.0 pl) se le agregó ácido 2-hidroxiacético (11.0 mg, 0.145 mmol), HBTU (43.0 mg, 0.113 mmol) y DIPEA (45.0 pl, 0.258 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C toda la noche seguido de purificación directa en una columna de HPLC de fase reversa ((columna X-Bridge C18 19 x 100 mm; eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en aumento en agua que contenía 0.1% de NH4OH). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar ER-897971 (16.9 mg, 0.052 mmol, 50.5% de rendimiento).
ER-897972 (15.2 mg, 0.014 mmol, 13.8% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897971 partiendo de ER-888840-HcI (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-hidroxi-3-metilbutanoico (18.0 mg, 0.152 mmol).
ER-897973 (5.2 mg, 0.039 mmol, 38.1% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897971 partiendo de ER-888840-HcI (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 3-hidroxibenzoico (21.0 mg, 0.152 mmol).
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ER-897977 (16.7 mg, 0.045 mmol, 43.9% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897971 partiendo de ER-888840-HcI (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 2-(etiltio)acético (18.0 mg, 0.150 mmol).
ER-897978 (12.6 mg, 0.033 mmol, 31.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897971 partiendo de ER-888840-HcI (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 2-(metilsulfonil)acético (21.0 mg, 0.152 mmol).
ER-897979 (9.2 mg, 0.027 mmol, 26.2% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897971 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)propanoico (29.4 mg, 0.155 mmol), seguido de la eliminación del grupo Boc utilizando TFA y las metodologías de neutralización descritas en los ejemplos previos.
ER-897980 (12.6 mg, 0.033 mmol, 32.0% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de 54b (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (R)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)propanoico (28.4 mg, 0.150 mmol).
ER-897981 (12.8 mg, 0.037 mmol, 35.9% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 1-((ferf-butoxicarbonil)amino)-ciclopropanocarboxílico (30.7 mg, 0.153 mmol).
ER-897982 (1.9 mg, 0.005 mmol, 4.9% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (R)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxipropanoico (30.9 mg, 0.151 mmol).
ER-897983 (5.6 mg, 0.015 mmol, 14.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (R)-1-((ferf-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (33.2 mg, 0.154 mmol).
ER-897984 (0.3 mg, 0.001 mmol, 1.0% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 2-(1-(ferf-butoxicarbonil)azetidin-3-il)acético (33.0 mg, 0.153 mmol).
ER-897985 (8.7 mg, 0.024 mmol, 23.3% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 1-((ferf-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (32.3 mg, 0.150 mmol).
ER-897986 (12.5 mg, 0.034 mmol, 33.0% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico (34.0 mg, 0.156 mmol).
ER-897987 (2.8 mg, 0.008 mmol, 7.8% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico (33.5 mg, 0.154 mmol).
ER-897988 (9.9 mg, 0.027 mmol, 26.2% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 5-((ferf-butoxicarbonil)amino)pentanoico (33.1 mg, 0.152 mmol).
ER-897989 (9.0 mg, 0.025 mmol, 24.3% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)pentanoico (32.7 mg, 0.151 mmol).
ER-897990 (3.5 mg, 0.010 mmol, 9.2% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-metoxipropanoico (33.0 mg, 0.151 mmol).
ER-897991 (7.1 mg, 0.019 mmol, 18.4% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (2R,3S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxibutanoico (33.9 mg, 0.155 mmol).
ER-897992 (12.2 mg, 0.032 mmol, 31.1% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 1-((ferf-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (34.8 mg, 0.152 mmol).
ER-897993 (9.7 mg, 0.026 mmol, 25.2% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 1-((ferf-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (34.4 mg, 0.150 mmol).
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ER-897996 (11.2 mg, 0.028 mmol, 29.1% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (2S,4R)-1-((ferf-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (35.0 mg, 0.151 mmol).
ER-897997 (4.9 mg, 0.013 mmol, 12.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (2S,3S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-metilpentanoico (35.6 mg, 0.154 mmol).
ER-897998 (9.3 mg, 0.025 mmol, 24.3% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (R)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-4-metilpentanoico (35.7 mg, 0.154 mmol).
ER-897999 (7.7 mg, 0.020 mmol, 29.5% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-4-metilpentanoico (34.8 mg, 0.150 mmol).
ER-898000 (9.5 mg, 0.025 mmol, 24.3% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (34.9 mg, 0.151 mmol).
ER-898001 (3.3 mg, 0.009 mmol, 8.7% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (R)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (34.9 mg, 0.151 mmol).
ER-898334 (4.5 mg, 0.012 mmol, 11.7% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 2-((ferf-butoxicarbonil)(metil)amino-3-metilbutanoico (35.0 mg, 0.151 mmol).
ER-898335 (5.1 mg, 0.013 mmol, 12.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-4-amino-3-((ferf-butoxicarbonil)amino)-4-oxobutanoico (35.3 mg, 0.152 mmol).
ER-898336 (2.6 mg, 0.007 mmol, 6.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-4-amino-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-4-oxobutanoico (35.3 mg, 0.152 mmol).
ER-898337 (2.8 mg, 0.007 mmol, 7.1% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (R)-4-amino-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-4-oxobutanoico (35.4 mg, 0.152 mmol).
ER-898338 (4.5 mg, 0.012 mmol, 11.7% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-3-((ferf-butoxicarbonil)tiazolidina-4-carboxílico (35.8 mg, 0.153 mmol).
ER-898339 (2.7 mg, 0.007 mmol, 6.8% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 4-((ferf-butoxicarbonil)amino)benzoico (36.1 mg, 0.152 mmol).
ER-898341 (7.5 mg, 0.019 mmol, 18.4% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 2-(1-((ferf-butoxicarbonil)piperidin-4-il)acético (36.0 mg, 0.148 mmol).
ER-898342 (8.8 mg, 0.022 mmol, 21.3% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 1-((ferf-butoxicarbonil)-4-metilpiperidina-4-carboxílico (36.0 mg, 0.148 mmol).
ER-898343 (2.2 mg, 0.006 mmol, 5.4% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35,0 mg, 0.103 mmol) y ácido 1-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxiciclopentanocarboxílico (37.0 mg, 0.151 mmol).
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ER-898346 (6.5 mg, 0.017 mmol, 16.5% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)-(metil)amino)hexanoico (37.0 mg, 0.151 mmol).
ER-898347 (0.9 mg, 0.002 mmol, 2.2% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-5-amino-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoico (37.0 mg, 0.150 mmol).
ER-898348 (6.3 mg, 0.016 mmol, 15.5% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (R)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-(etiltio)propanoico (37.0 mg, 0.148 mmol).
ER-898349 (6.0 mg, 0.015 mmol, 14.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-4-(metiltio)butanoico (37.0 mg, 0.148 mmol).
ER-898350 (5.6 mg, 0.014 mmol, 13.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (R)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-2-fenilacético (38.0 mg, 0.151 mmol).
ER-898351 (8.6 mg, 0.022 mmol, 21.3% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-2-fenilacético (38.0 mg, 0.151 mmol).
ER-898352: (5.1 mg, 0.013 mmol, 12.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-(1H-imidazol-4-il)propanoico (38.0 mg, 0.149 mmol).
ER-898353 (6.8 mg, 0.017 mmol, 16.5% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 3-(1-(ferf-butoxicarbonil)piperidin-2-il)propanoico (39.0 mg, 0.152 mmol).
ER-898354 (4.9 mg, 0.012 mmol, 11.7% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 3-(1-(ferf-butoxicarbonil)piperidin-3-il)propanoico (39.0 mg, 0.152 mmol).
ER- 898355 (3.2 mg, 0.008 mmol, 7.7% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 1-((ferf-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxiciclohexanocarboxílico (39.0 mg, 0.150 mmol).
ER-898356 (3.3 mg, 0.008 mmol, 7.8% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (R)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-fenilpropanoico (40.0 mg, 0.151 mmol).
ER-898357 (9.1 mg, 0.022 mmol, 21.3% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (2S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-4-(metilsulfinil)butanoico (40.1 mg, 0.151 mmol).
ER-898358 (12.6 mg, 0.030 mmol, 29.1% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-(piridin-2-il)propanoico (40.0 mg, 0.150 mmol).
ER-898359 (16.3 mg, 0.039 mmol, 37.9% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-(piridin-4-il)propanoico (40.0 mg, 0.150 mmol).
ER-898360 (17.1 mg, 0.041 mmol, 39.8% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-(piridin-3-il)propanoico (40.0 mg, 0.150 mmol).
ER-898361 (19.6 mg, 0.047 mmol, 45.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (R)-2-((ferf-butoxicarbonil)amino)-3-(piridin-3-il)propanoico (40.0 mg, 0.150 mmol).
ER-898362 (9.1 mg, 0.022 mmol, 21.4% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de
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ER-898364 (9.1 mg, 0.022 mmol, 21.4% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido 2-(1-((terf-butoxicarbonil)amino)metil)-ciclohexil)acético (41.7 mg, 0.154 mmol).
ER-898365 (11.7 mg, 0.028 mmol, 27.2% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((terf-butoxicarbonil)amino)-3-(tiazol-4-il)propanoico (41.0 mg, 0.151 mmol).
ER-898366 (13.7 mg, 0.032 mmol, 31.1% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((terf-butoxicarbonil)(metil)amino)-3-fenilpropanoico (42.0 mg, 0.150 mmol).
ER-898367 (14.5 mg, 0.034 mmol, 33.0% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (R)-2-((terf-butoxicarbonil)(metil)amino)-3-fenilpropanoico (43.0 mg, 0.154 mmol).
ER-898368 (6.8 mg, 0.016 mmol, 15.5% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((terf-butoxicarbonil)amino)-3-(4-hidroxifenil)propanoico (42.2 mg, 0.150 mmol).
ER-898369 (9.5 mg, 0.022 mmol, 21.4% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((terf-butoxicarbonil)amino)-4-(metilsulfonil)butanoico (43.0 mg, 0.153 mmol).
ER-898758 (9.5 mg, 0.022 mmol, 21.4% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-897979 partiendo de ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) y ácido (S)-2-((terf-butoxicarbonil)amino)-4-(metilsulfonil)butanoico (43.0 mg, 0.153 mmol).
ER-898761:
A una solución en agitación de ER-888840-2HCl (50 mg, .147 mmol) y DCM (1.0 ml, 15.542 mmol) y TEA (0.041 ml, .295 mmol) se le agregaron ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (56.6 mg, .442 mmol) y HOBT (29.9 mg, .221 mmol) seguido de enfriamiento a 0 °C. Se agregó EDC (85 mg, .442 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 3 h. La reacción completada se diluyó con DCM (2 mL) y se lavó con NH4Cl acuoso saturado (1 mL), NaHCO3 acuoso saturado (1 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (1 mL). La capa orgánica se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró seguido de purificación en gel de sílice (Biotage SP4. Columna Interchim 25 g) para dar ER-898761 (36 mg, 0.096 mmol, 64.9% de rendimiento) como un sólido blanco luego de la concentración y el secado al vacío de las fracciones deseadas.
ER-898991 (3.6 mg, 0.009 mmol, 5.1% de rendimiento) y ER-898992 (1.6 mg, 0.004 mmol, 2.3% de rendimiento) se separaron usando la preparación de manera similar a ER-898761 partiendo de ER-888840-2HCl (60 mg, 0.177 mmol) y ácido 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoico (25.3 mg, .177 mmol). Las estereoquímicas de ambos diastereoisómeros fueran asignadas arbitrariamente y no fueron confirmadas.
ER-899072 (51.4 mg, 0.137 mmol, 89% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-898761 partiendo de ER-888840-2HCl (52.3 mg, 0.154 mmol) y ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (50.2 mg, 0.432 mmol).
ER-898763 (19 mg, 0.050 mmol, 34.0% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-898761 partiendo de ER-888840-HCl (50 mg, 0.147 mmol) y ácido (S)-3-((terf-butoxicarbonil)amino)-4-metilpentanoico (102 mg, .442 mmol), seguido de la eliminación del grupo Boc utilizando TFA y las metodologías de neutralización descritas en los ejemplos previos.
ER-898765 (19 mg, 0.054 mmol, 36.7% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-898763 partiendo de ER-888840-2HCl (50 mg, 0.147 mmol) y ácido (S)-3-((terf-butoxicarbonil)amino)butanoico (90 mg, .442 mmol).
ER-898901 (42 mg, 0.120 mmol, 81.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-898763 partiendo de ER-888840-2HCl (50 mg, 0.147 mmol) y ácido (S)-2-((terf-butoxicarbonil)(metil)amino)propanoico (90 mg, .442 mmol).
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mmol).
ER-898977 (50 mg, 0.132 mmol, 89.8% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER- 898763 partiendo de ER-888840-2HCl (50 mg, 0.147 mmol) y ácido (S)-2-((ferf-butoxicarbonil)(metil)amino)-3-metilbutanoico (102 mg, .442 mmol).
ER-899127: a una solución en agitación de ácido (R)-4-(ferf-butoxicarbonil)morfolina-3-carboxílico (87 mg, .375 mmol) en THF (2.0 ml) a temperatura ambiente, se le agregó 4-metilmorfolina (0.041 ml, .375 mmol) seguida de cloroformiato de isobutilo (0.049 ml, .375 mmol) gota a gota. Por separado, una solución de ER-888840-2HCl (51.2 mg, 0.150 mmol) y DIPEA (0.052 ml, .30 mmol) se agitó a temperatura ambiente, después de 15 min, esta solución se agregó al anhídrido mezclado preparado previamente. La mezcla de reacción total se agitó por otras 3 h luego de lo cual la reacción completada se concentró y el residuo se disolvió en DCM (5 mL). La solución se purificó en gel de sílice (12 g, eluyendo con 0 - 75% de EtOAc en heptano) para dar el producto intermedio protegido con Boc como un sólido amarillo.
El producto intermedio se disolvió en DCM (1.0 ml) y se le agregó TFA (1.00 ml, 12.98 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h luego de lo cual la reacción completada se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en MeOH (10 mL) y se le agregó resina básica Mp-carbonato (~250 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego de lo cual, el color anaranjado dio lugar a un amarillo pálido. La suspensión se filtró, el filtrado se concentró y se secó al vacío para dar ER-899127 (21.7 mg, 0.057 mmol, 37.9% de rendimiento).
ER-899128 (29.9 mg, 0.078 mmol, 52.2% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-899127 partiendo de ER-888840-2HCl (51.2 mg, 0.150 mmol) y ácido (S)-4-((ferf-butoxicarbonil)morfolina-3-carboxílico (87 mg, .375 mmol).
ER-898881 (101 mg, 0.266 mmol, 31.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-899127 partiendo de ER-888840-2HCl (250 mg, 0.841 mmol) y (S)-2-(aminometil)morfolina-4-carboxilato de ferf-butilo (364 mg, 1.682 mmol).
ER-898979: a una solución en agitación de clorhidrato del ácido 2-(7H-imidazol-4-il)acético (33 mg, 0.200 mmol) en DMF (0.5 mL) se le agregó HATU (76 mg, 0.200 mmol). La mezcla se agitó 30 min a temperatura ambiente luego de lo cual se le agregó ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) en DMF (0.5 mL) seguido de DIPEA (0.14 mL, 0.80 mmol). La mezcla se agitó 24 h a temperatura ambiente, luego de lo cual se detuvo con NaHCO3 ac. (2 mL) y agua (10 mL). El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó el vacío y se purificó en gel de sílice (10 g, 0 - 10% de MeOH en DCM) para dar ER-898979 (23 mg, 0.061 mmol, 30.7% de rendimiento) después de la recolección de las fracciones deseadas, la concentración y el secado al vacío.
ER-898980 (30 mg, 0.078 mmol, 36.7% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-898979 partiendo de ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) y clorhidrato del ácido 2-(piridin-2-il)acético (34.7 mg, .200 mmol).
ER-898981 (25 mg, 0.067 mmol, 33.4% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-898979 partiendo de ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) y clorhidrato del ácido 2-(1H-pirazol-1-il)acético (25.2 mg, .200 mmol).
ER-898982 (10 mg, 0.028 mmol, 13.9% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-898979 partiendo de ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) y ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (22.4 mg, .200 mmol).
ER-898984 (18 mg, 0.048 mmol, 24.4% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-898979 partiendo de ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) y ácido nicotínico (25 mg, .200 mmol).
ER-898985 (27 mg, 0.072 mmol, 36.1% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-898979 partiendo de ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) y ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico (25.2 mg, .200 mmol).
ER-898986 (45 mg, 0.120 mmol, 60.1% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-898979 partiendo de ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) y ácido 1-metil-7H-pirazol-5-carboxílico (25.2 mg, .200 mmol).
ER-899350.HCI (36 mg, 0.090 mmol, 30.5% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-898979 partiendo de ER-888840-HCl (100 mg, 0.295 mmol) y ácido 3-((ferf-butoxicarbonil)amino)oxetano-3-carboxílico (70.4 mg, .324 mmol), utilizando TFA para eliminar el grupo Boc y la formación de la sal de HCl como se describió en los ejemplos previos.
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ER-896760: a una solución en agitación de ER-888840-2HCI (100 mg, .295 mmol) en DCM (1.0 ml) se le agregó TEA (0.205 ml, 1.474 mmol), seguida de cloruro de isopropilsulfonilo (0.050 ml, .442 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego de lo cual la reacción completada se diluyó con DCM (10 mL) seguido de lavado con NaHCO3 sat. (5 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (5 mL). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró seguido de purificación en gel de sílice (Biotage SP4. Columna Interchim 25 g, 30 |jM. 6-50% de EtOAc en heptano) para dar eR-898760 (3.7 mg, 9.93 jmol, 3.37% de rendimiento) como un sólido blanco luego de la concentración de las fracciones del producto deseadas, la concentración y el secado al vacío.
ER-899672.HCI (25 mg, 0.055 mmol, 37.6% de rendimiento) se preparó de manera similar a ER-898760 partiendo de ER-888840-2HCl (50 mg, 0.147 mmol) y clorhidrato del cloruro de 3-(dimetilamino)propano-1-sulfonilo (65.5 mg, .295 mmol). La sal de clorhidrato se preparó de manera similar a la descrita en otros ejemplos.
ER-899669-HCl: a una solución en agitación de ER-888840-2HCl (200 mg, .59 mmol) en DCM (2.0 ml, 31.083 mmol) se le agregó TEA (0.411 ml, 2.948 mmol), seguida de cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etanosulfonilo (323 mg, 1.179 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego de lo cual la reacción completada se diluyó con DCM (5 mL), se lavó con NaHCO3 sat. (2 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (2 mL). La capa orgánica se lavó en Na2SO4, se filtró y se concentró, seguido de purificación en gel de sílice (Biotage SP4. Columna Biotage SNAP Ultra 50 g, 30 jM. 12-100% EtOAc/heptano). Las fracciones deseadas se concentraron y se secaron al vacío para obtener W-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)etanosulfonamida (266 mg, 0.528 mmol, 90% de rendimiento).
Se agregó W-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etanosulfonamida (100 mg, .199 mmol) a monohidrato de hidrazina (0.096 mL, 1.986 mmol) en THF (2.00 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego de lo cual la reacción completada se filtró a través de una almohadilla de Celite 545 y se enjuagó con THF (5 mL). El producto crudo se purificó en gel de sílice (Biotage SP4. Columna Biotage SNAP Ultra 25 g, 30 jM. 1-40% de MeOH/DCM) y las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío para dar ER-899669 (52 mg, 0.139 mmol, 70.1% de rendimiento) como un sólido amarillo.
ER-899669 (52 mg, 0.139 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (2.0 ml) y se trató con HCl 4.00 M en dioxano (0.037 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con tolueno (2 mL) y se concentró. El producto se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 mL). El producto se secó en bomba de vacío para obtener ER-899669-HCl (57 mg, 0.139 mmol, 100.0% de rendimiento) como un sólido anaranjado.
ER-899671-HCl: una solución de ER-899669 (50 mg, .134 mmol) y formaldehído al 37% en agua (109 mg, 1.339 mmol) en ácido fórmico (0.1 ml, 2.607 mmol) se agitó a 80 °C durante 8 h. La reacción completada se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno (2 mL cada vez). El residuo se disolvió en MeOH (5 mL) seguido de la adición de Amberlite IRA400 en forma de hidróxido agitando durante un período de 10 min hasta que se obtuvo pH neutro. El Amberlite se filtró, se enjuagó con MeOH y el filtrado se concentró, seguido de destilación azeotrópica dos veces hasta sequedad con tolueno (2 mL). El residuo se purificó en gel de sílice (Biotage SP4. Columna Biotage SNAP Ultra 25 g, 30 jM. 1-40% de MeOH/DCM) y las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío para dar ER-899671 (28 mg, 0.070 mmol, 52.1% de rendimiento).
ER-899671 (28 mg, 0.070 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (2.0 ml) y se trató con HCl 4.0 M en dioxano (0.017 mL, .066 mmol) a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se destiló azeotrópicamente tres veces con tolueno (2 mL cada vez). El producto se secó al vacío para dar ER-899671-HCl (30 mg, 0.068 mmol, 100% de rendimiento) como un sólido anaranjado.
Otros ejemplos:
ER-889591: se combinaron ER-888840 (15 mg, 0.056 mmol), ácido fórmico (0.0.64 mL, mmol) y formaldehído ac. al 37% (0.042 mL, mmol) y se calentaron con microondas a 80 °C durante 8 h luego de lo cual la reacción enfriada se concentró. El producto crudo se diluyó en MeOH (2 mL) y se purificó en una columna C-18 de HPLC de fase reversa, eluyendo con 10 - 100% de acetonitrilo en agua con 0.1% de TFA. Las fracciones deseadas se concentraron, se disolvieron en MeOH (1 ml) y se pasaron por una columna de gel de sílice básica (Biotage Isolute SPE, 1 g S¡CO3, eluyendo con MeOH), seguido de la concentración y el secado al vacío para dar ER-889591 (2.1 mg, 0.007 mmol, 12.7% de rendimiento).
ER-895386: a una solución de (R)-(1,5-dihidroxi-4,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de terf-butilo (636 mg, 2.571 mmol) y TEA (1.434 mL, 10.286 mmol) en EtOAc (10 mL) a 0 °C se le agregó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.421 mL, 5.40 mmol) luego de lo cual la mezcla se agitó 2 h a 0 °C. La reacción se detuvo con NaHCO3 ac. (5 mL), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc (5 mL cada vez). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con agua (5 mL), se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El
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Se calentó bencilamina (0.819 ml, 7.50 mmol) hasta 50 °C seguido de la adición gota a gota de una solución de dimetanosulfonato de (R)-4-((ferf-butox¡carbon¡l)amino)-2,2-d¡met¡lpentano-1,5-d¡¡lo (1.009 g, 2.50 mmol) en DME (1.50 ml, 14.431 mmol) en un período de 15 min. Una vez que se completó la adición la mezcla se agitó a 50 °C durante 20 h. La reacción completada se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con NaHCO3 saturado (10 mL) y EtOAc (10mL), seguido de agitación vigorosa durante 10 min. La fracción orgánica de la mezcla resultante se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (5 mL), se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (Biotage, eluyendo con 0% a 10% de EtOAc en heptano) para dar (R)-(1-bencil-5,5- dimet¡lp¡perid¡n-3-¡l)carbamato de ferf-butilo (500 mg, 1.570 mmol, 62.8% de rendimiento) luego de combinar las fracciones deseadas, concentrar y secar al vacío.
Se disolvió ((3R,5S)-1-benc¡l-5-met¡lp¡perid¡n-3-¡l)carbamato de ferf-butilo (500 mg, 1.642 mmol) en etanol (50 ml, 856.335 mmol) y se hidrógeno en un H-Cube usando 5% de Pd/C medio catcart a 45 °C y 50 bar de gas de H2, flujo de la solución 1 mL/min durante 7 h. La solución se concentró para dar ((3R,5S)-5-metilp¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferf-butilo (350 mg, 1.633 mmol, 99.5% de rendimiento) como un polvo blanco y se usó sin purificación adicional.
A una solución en agitación de ((3R,5S)-5-met¡lp¡perid¡n-3-¡l)carbamato de ferf-butilo (890 mg, 4.153 mmol) y 5- bromoquinolina-8-carbonitrilo (1452 mg, 6.229 mmol) en DMAC (14 mL) se le agregó DIPEA (2.176 mL, 12.459 mmol) seguido de sellado y calentamiento hasta 110 °C y agitación durante 48 h. La reacción completada se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) seguido de extracción tres veces con EtOAc (10 mL cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (10 mL), se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto crudo se purificó en gel de sílice (Biotage, SP4 eluyendo con 0% a 100% de EtOAc en heptano) para dar ((3R,5S)-1-(8-cianoquinol¡n-5-¡l)-5- metilpiperidin -3-¡l)carbamato de ferf-butilo (817 mg, 2.2229 mmol, 53.7% de rendimiento) luego de combinar las fracciones deseadas, concentrar y secar al vacío.
Se trató (R)-(1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5,5-d¡met¡lp¡perid¡n-3-¡l)carbamato de ferf-butilo (70 mg, .184 mmol) con HCl 4 M en dioxano (2 ml, 8.00 mmol) y se agitó 1 h a temperatura ambiente. La reacción completada se concentró y se secó al vacío sin purificación adicional para dar ER-895386 (51.6 mg, 0.184 mmol, 100% de rendimiento) como una sal de diclorhidrato.
ER-897810: a una solución en agitación de ((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-metilp¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferf- butilo, 54 (75 mg, 0.205 mmol) en etanol (4.5 ml) se le agregó hidróxido de sodio 0.5 M (4.503 mL, 2.251 mmol) seguido de peróxido de hidrógeno al 60% en agua (0.233 mL, 2.281 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y después se agitó durante 4 h. La reacción completada se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de la adición de tiosulfato de sodio ac. al 5% (1 mL), la agitación durante 5 min, y la adición de HCl 1 N hasta pH 7-8. La mezcla se concentró hasta 50% del volumen, seguido de la extracción tres veces con DCM (5 mL cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mL), se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto crudo se purificó en gel de sílice (10 g, eluyendo con 0% a 60% de EtOAc en heptano) para dar ((3R,5S)-1-(8-carbamo¡lqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡perid¡n-3-¡l)carbamato de ferf-butilo (57 mg, 0.148 mmol, 72.4% de rendimiento) luego de la recolección de las fracciones deseadas, la concentración y el secado al vacío.
A una solución en agitación de ((3R,5S)-1-(8-carbamoilqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferf-butilo (57 mg, .148 mmol) en DCM (5 ml) se le agregó TFA (0.5 ml, 6.49 mmol) luego de lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se concentró y después se disolvió en MeOH (2 mL) y se trató con 0.5 g de resina de bicarbonato. Después de agitar 30 min a temperatura ambiente la suspensión se filtró, se lavó dos veces con MeOH (1 mL) y los filtrados combinados se concentraron hasta obtener un sólido amarillo pálido. El sólido se disolvió en EtOAc (1 mL), se trató con HCl 4 M en dioxanos (0.029 mL, 0.115 mmol), se agitó durante 15 min. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar ER-897810-HCl (37 mg, 0.115 mmol, 78% de rendimiento).
Ensayo general de detección y estrategia de farmacología.
Para identificar compuestos TLR7/8 potentes y selectivos, los análogos se tamizaron inicialmente frente a un grupo de células de líneas reporteras para TLR4, TLR7 y TLR9 humanos (véase Materiales y Métodos para más detalles). Al menos un compuesto que fue potente y selectivo para TLR7 también se probó respecto a su actividad para TLR8 (véase Tabla 2 más adelante) y respecto a la potencia de TLR7/8 en el ensayo primario de PBMC humanas (véase Materiales y métodos por más detalles). Ciertos compuestos fueron avanzados en el ensayo a corto plazo in vivo (STIV) para determinar la actividad dependiente de la dosis y la duración de la acción frente a TLR7 de ratón (véase Materiales y métodos por más detalles). Los compuestos elegidos se evaluaron respecto al impacto en uno o más de los siguientes modelos de enfermedad de lupus en ratones: BXSB-Yaa, NZBxNZW, y Pristano:DBA/1.
Muchos compuestos informados como realizaciones en este documento demuestran potencia nanomolar frente a TLR7 tanto humano como de ratón y a TLR8 humano, cuando estos receptores, expresados en líneas celulares o células primarias, son estimulados por la molécula pequeña, sintética (CL097, R848) o ligandos de ácido nucleico (ARN). Por contraposición, la mayoría de los compuestos informados como realizaciones en este documento son 5 inactivos frente a la vía de TLR9.
Los fármacos SOC actuales para el lupus incluyen los antipalúdicos tales como cloroquina e hidroxicloroquina (HCQ) que se ha demostrado que inhiben la activación de TLR7/9 in vitro. Esto puede explicar al menos parcialmente su eficacia para controlar el recrudecimiento del lupus. Las realizaciones de la divulgación, sin embargo, han 10 demostrado ofrecer una inhibición significativamente más potente. Esto se demuestra mediante los resultados de la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1. Potencia y selectividad del compuesto ER-888840 en comparación con la hidroxicloroquina (Plaquenil).
Formato celular:
Ligando: Receptor(es): Analito: ER-888840 CI50 (pM) HCQ2 CI50 (pM)
HEK-293
LPS TLR4 humano NFkB-luciferasa >10 N.D.
HEK-293
CL097 TLR7 humano NFkB-luciferasa 0.0002 N.D.
HEK-293
CL097 TLR7 de ratón NFkB-luciferasa N.D.
HEK-293
CL097 TLR8 humano NFkB-luciferasa N.D.
HEK-293
CpG-ODN TLR9 humano NFkB-luciferasa 8.77 N.D.
Hu PBMC
1ARN-Ig TLR7/8 humano IL-6 0.0014 1-2
Hu PBMC
1ARN-Ig TLR7/8 humano TNFa N.D.
Hu PBMC
1ARN-Ig TLR7/8 humano IP-10 N.D.
Hu PBMC
R848 TLR7/8 humano IL-6 N.D.
Mu Spleen
R848 TLR7 de ratón IL-6 N.D.
Hu PBMC
Pam3CSK4 TLR1/2 humano IL-6 N.D.
Hu PBMC
LPS TLR4 humano IL-6 >10
Hu PBMC
CpG-ODN TLR9 humano IL-6 0.15-0.30
Clave de la tabla:
1ARN-Ig = ARNmc derivado de la secuencia bucle en horquilla IV de ARNnp U1 en complejo con anticuerpo (véase Materiales y métodos por más detalles)
2HCQ = hidroxicloroquina
15 Tabla 2. Potencia del compuesto elegido frente a TLR8 humano en el formato de ensayo de HEK-293 (véase
Materiales y métodos por más detalles).
Número de compuesto
HEK/hTLR8 CI50 (pM)
ER-878921
0.0740
Ensayo a corto plazo in vivo (STIV): Para evaluar la potencia del compuesto in vivo frente a TLR7 de ratón, se utilizó un ensayo a corto plazo in vivo (STIV). En resumen, se administraron los compuestos por vía oral a los ratones y, 20 posteriormente, a diversos tiempos se les inyectó por vía subcutánea el agonista R848 para estimular a TLR7. Se midió el nivel plasmático de IL-6 luego de la estimulación con R848 por ELISA para evaluar la potencia del compuesto y la duración de la acción. Es importante destacar que la producción de citocinas después de la estimulación in vitro o in vivo con R848 demostró ser completamente dependiente de TLR7 utilizando ratones deficientes en TLR7. Por consiguiente, la actividad de los compuestos en el ensayo STIV se puede atribuir con 25 seguridad a su modulación de la vía de TLR7. Un resumen de la potencia por el ensayo STIV para un grupo de compuestos aparece en la Tabla 3 a continuación.
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Tabla 3. Resumen de datos del ensayo de corto plazo in vivo (STIV) para compuestos elegidos
% de supresión vs. vehículo
B Tf Vt 3C 5C 2 5Í tí oe- o r- o* °? ce tí ‘■a a os Os &C Á tí i" B flh 1 m M o\ o\ op ¿ tí ** tn OS i tí urt G\ Os » tí tí SÓ Tf \r¡ Os Os 2 fM 1" '■45 Os V X tí
Tiempo
Dosis ÍP*^
6h
ti
33 IDO os
LlfD JO 94 97 97 94 84 89
300
I2h
200
400
600
I3hr
11 53
33 95 se 34
100 100 84 10 72 92 94 87 95 83
300 98 100
24hr
11 24
33 0 35
1U0 93 22 0
300 too 9S 78
Modelos de la enfermedad de lupus en ratones. Se eligieron dos modelos diferentes de enfermedad de lupus (NZB/W y Pristano) para la evaluación POC (prueba de concepto) de los compuestos, dado que (1) la cepa NZB/W presenta enfermedad espontánea con etiología poligénica, mostrando muchas características distintivas del lupus humano tales como autorreactividad asociada a ADN, proteinuria y nefritis mediada por inmunocomplejos, y (2) se ha informado de resultados positivos para la validación de los objetivos TLR7 y/o TLR9 para ambos modelos de enfermedad
Los hallazgos clave para ER-888840 en un modelo de enfermedad de LES son los siguientes (véanse Figuras 6 y
7):
1) ER-888840 suprimió múltiples especificidades de autoanticuerpos en el modelo de Pristano. ER-888840 también de manera dependiente de la dosis redujo significativamente la expresión génica regulada por interferón en animales enfermos inducidos con Pristano, según refleja el puntaje del interferón.
Resumen de los hallazgos: estos datos muestran un efecto moderador de los compuestos descritos en procesos involucrados en importantes aspectos del lupus humano. Los inmunocomplejos que contienen ácidos nucleicos pueden conducir a la producción de interferón tipo 1 por las células dendríticas, y la "firma del interferón", que refleja la presencia del interferón y la subsiguiente expresión de los genes regulados por el interferón, se asocia con la gravedad de la enfermedad. ER-888840 suprimió el aumento de genes dirigidos por el interferón en el modelo de Pristano. ER-888840 limitó la producción de varias especificidades de autoanticuerpos. Los resultados indican que estos compuestos tienen el potencial para controlar los síntomas y la progresión del lupus en pacientes humanos.
Materiales y métodos de farmacología:
Farmacocinética in vitro:
Las células HEK-293 (ATCC) se diseñaron para expresar de manera estable el reportero luciferasa inducible por el factor de transcripción NF-kappaB activado por la E-selectina (ELAM-1) derivada del plásmido pGL3 (Promega) que contiene los pares de bases -2241bp a -254bp del promotor del gen de E-selectina humana (N° de Acceso NM_000450). Posteriormente, estas células se diseñaron para que expresaran de forma estable e individual los ADNc de los ORF (marco de lectura abierto) de longitud completa de TlR4, TLR7 o TLR9 humanos TLR4 cDNA (N° de acceso NM_138554) se clonó en el vector de expresión pcDNA 3.0 (Invitrogen). Las células transfectadas con TLR4 también se diseñaron para expresar el co-receptor MD-2 humano [MD-2 cDNA (N° de acceso NM_015364) se
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clonó en el vector pEF-BOS] y se complementaron con CD14 10 nM soluble (R&D Systems) en los medios para optimizar la capacidad de respuesta de los los LPS. TLR4 cDNA humano (N° de acceso NM_017442) se clonó en el vector pBluescript II KS (Agilent). TLR7 cDNA humano (N° de acceso Nm_016562) se obtuvo de OriGene. Las células HEK-293 que expresan de manera estable el TLR8 humano (N° de acceso NM_138636) o el TLR7 de ratón (N° de acceso NM_1332l1) se compraron a InvivoGen y después se transfectaron establemente con el plásmido pNiFty2(NF-kappaB)-reportero luciferasa (InvivoGen). Cada tipo de célula se sembró en una placa de medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con 10% de suero fetal bovino (FBS) a una densidad de 2.22 X 105 células/ml en una placa de 384 pocillos, y se incubó durante 2 días a 37 °C, 5% de CO2. Después se agregaron concentraciones variables de compuestos antagonistas. Luego las células se incubaron por otros 30 minutos antes de agregar el agonista del tLr adecuado de la manera siguiente (concentraciones finales indicadas): lipopolisacáridos (LPS; Sigma) a 10 ng/ml para TLR4, CL097 (InvivoGen) a 3 pg/ml para TLR7 y TLR8 humanos y para TLR7 de ratón, y CpG-2006-2A [secuencia: TCGTCGTTaAgTCGTtAaGTCGTT (SEC. ID. N°: 1) con esqueleto de fosforotioato, sintetizado por Sigma-Aldrich] a 0.6 pM para TLR9. Las células se incubaron toda la noche, y se cuantificó la activación del reportero luciferasa dependiente de NF-kappaB midiendo la luminiscencia con el reactivo SteadyGlo® (Promega) o Steadylite™ (Perkin Elmer) según el protocolo sugerido por el fabricante.
Ensayo basado en células PBMC humanas. Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas de sangre entera recién extraída, heparinizada (10 unidades USP/ml, Hospira, Lakeforest, IL), de donantes sanos, por gradiente de densidad (Histopaque® 1077, Sigma, Inc., St. Louis, MO). En resumen, se diluyeron 25 ml de sangre con 15 ml de PBS (sin Ca2+, Mg +) en un tubo cónico de 50 ml, y se cubrieron 12 ml de Histopaque con una aguja espinal. Los tubos se centrifugaron durante 45 minutos a 1200 rpm (350 xg), y se recolectaron las PBMC de la capa leucocitaria. Después las células se lavaron dos veces en PBS, y los glóbulos rojos se lisaron por suspensión en 5 ml de solución de cloruro de amonio (1X Red Blood Cell Lysis Buffer, eBioscience) durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después del lavado final en PBS, las PBMC se resuspendieron a una concentración final de 2 X 106/ml en medio RPMI-1640 con L-glutamina (Invitrogen) y complementado con HEPES 25 mM (Mediatech, Inc, Manassas VA), 10% de suero fetal bovino (HyClone, Logan, UT) y Penicilina- Estreptomicina-Glutamina (Mediatech) y se sembraron en placas a razón de 100 pl/pocillo (2 X 105 células/pocillo) en placas de cultivo tisular de 96 pocillos tratadas (Falcon).
Los compuestos antagonistas solubilizados y diluidos en serie en 100% de DMSO se agregaron por triplicado a las células para obtener una concentración final de 0.1% de DMSO (v/v). Se agregó hidroxicloroquina (Acros Organics) solubilizada y diluida en serie en PBS por triplicado a las células. Las PBMC se incubaron con los compuestos antagonistas o HCQ durante 30 minutos a 37 °C, 5% de CO2 antes de agregarles diversos reactivos agonistas de los TLR en 100 pl de medio completo, por pocillo, de la manera siguiente (concentraciones finales indicadas): R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, Ma) a 1 pM para TLR7 y TLR8, Pam3CSK4 (InvivoGen) a 50 ng/ml para TLR1/2, LPS (Sigma) a 10 ng/ml para TLR4, y CpG-2216 (InvivoGen) a 5 pg/ml para TLR9. Para preparar un agonista de TLR7/8 que imite los inmunocomplejos de autoanticuerpos que contienen ARN en los pacientes con lupus, se sintetizó un ARN de 26 mer con una secuencia derivada del bucle en horquilla IV de ARNnp U1 [(secuencia: GGGGGACUGCGU-UCGCGCUUUCCC (SEC. ID. N°: 2) con esqueleto de fosforotioato] (Dharmacon, Inc., Lafayette, CO), que demostró previamente ser un potente agonista de TLR7 y TLR8. Esta molécula de ARN se diluyó a 2.5 pM en RPMI exento de suero, y se añadió anticuerpo monoclonal de ADN monocatenario antihumano de ratón (MAB3034, Millipore, Inc., Billerica, MA), que también reacciona de forma cruzada con el ARN, a una dilución de 1:25 o a 1 pg/ml. El estímulo "ARN-Ig" resultante se incubó a temperatura ambiente durante 15-30 minutos antes de agregarlo a las células. Las PBMC se incubaron con los diversos agonistas de los TLR durante 20 horas a 37 °C, 5% de CO2. Se recogieron los sobrenadantes del cultivo celular y se evaluaron los niveles de diversas citocinas humanas según lo indicado por el procedimiento ELISA estándar de acuerdo con el protocolo recomendado por el fabricante. (BD Biosciences, Inc., San Diego, CA). Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4 - Resumen de datos del ensayo de PBMC para los compuestos elegidos
Número de compuesto
PBMC humanas CI50 (pM) Número de compuesto PBMC humanas CI50 (pM)
ER-878921
0.090 ER-888840 0.001
ER-895386
0.017 ER-889591 0.042
ER-897998
0.002 ER-896310 0.063
ER-897999
0.002 ER-896464 0.006
ER-898334
0.008 ER-897184 0.004
ER-898344
0.022 ER-897272 0.006
ER-898345
0.017 ER-897273 0.107
ER-898350
0.020 ER-897274 0.007
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Número de compuesto
PBMC humanas CI50 (pM) Número de compuesto PBMC humanas CI50 (pM)
ER-898360
0.011 ER-897275 0.006
ER-898364
0.000 ER-897275 0.006
ER-898365
0.016 ER-897607 0.004
ER-899016
0.006 ER-897608 0.005
ER-899072
0.008 ER-897971 0.005
ER-899669
0.009 ER-897972 0.017
ER-897973
0.011 ER-899505 0.127
ER-897978
0.014 ER-899506 0.009
ER-897979
0.001 ER-899508 0.071
ER-897980
0.027 ER-899541 0.015
ER-897987
0.012 ER-899543 0.012
ER-897989
0.002 ER-899544 0.005
ER-897990
0.003 ER-899547 0.023
ER-897997
0.001 ER-899548 0.030
ER-899350
0.067 ER-899549 0.037
ER-899369
0.013 ER-899505 0.031
ER-899504
0.081 ER-899551 0.024
ER-899577
0.065 ER-899552 0.104
ER-899672
0.003
Ensayo basado en células esplénicas de ratón. Se extraen los bazos de ratones BALB/c hembras (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) sacrificadas mediante CO2. Se obtiene una única suspensión de células pasando los bazos a través de un filtro de células de nylon de 40 |jm. Las células se lavan dos veces con 50 ml de PBS (Mediatech, Inc., Manassas, VA) y los glóbulos rojos se lisan en 5 ml de tampón de lisis de glóbulos rojos (RBC lysis buffer, eBioscience, Inc., San Diego, CA) durante 5 minutos a temperatura ambiente. Las células se lavan dos veces más en PBS y finalmente se resuspenden en RPMI-1640 complementado, a una concentración de 2.5 X 106 células/ml. Las células se siembran en placas a razón de 100 pl/pocillo (2.5 X 105 células/pocillo) en placas de cultivo tisular de 96 pocillos tratadas (Falcon). Se agregan por triplicado diluciones seriadas de los compuestos solubilizados en 100% de DMSO a las células, para obtener una concentración final de 0.1% de DMSO. Las células se incuban con los compuestos durante 30 minutos a 37 °C, 5% de CO2 antes de agregar 100 pl/pocillo de R848 740 nM (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) en medio completo, para una concentración final de R848 de 370 nM. Las células se incuban durante 20 horas a 37 °C, 5% de CO2. Se recogen los sobrenadantes del cultivo y se evalúan los niveles de IL-6 mediante el procedimiento ELISA estándar de acuerdo con el protocolo recomendado por el fabricante. (BD Biosciences, Inc., San Diego, CA).
Farmacología in vivo:
Ensayo de corto plazo in vivo (STIV): ratones BALB/c hembras de seis a ocho semanas de vida (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) recibieron mediante sonda nasogástrica, en un volumen de 200 jl, compuestos antagonistas formulados en metilcelulosa acuosa al 0.5% (Sigma, St. Louis, MO). Posteriormente, a diferentes tiempos, se inyectó a los ratones por vía subcutánea (s.c.), en un volumen de 100 jl, 15 jg de R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) para estimular a TLR7. El plasma sanguíneo se recogió mediante punción cardíaca, y se evaluaron los niveles de IL-6 1.5 horas después de la estimulación de TLR7 mediante el procedimiento ELISA estándar de acuerdo con el protocolo recomendado por el fabricante (R & D Systems).
Cepas modelo de la enfermedad de lupus en ratones. Se compraron ratones BXSB-Yaa machos y NZBWF1/J hembras de Jackson Labs (Bar Harbor, ME), los cuales manifiestan espontáneamente la enfermedad de lupus. Se adquirieron ratones DBA/1 hembras de Harlan Laboratories (Indianápolis, IN) y a las edades indicadas se les administró una inyección intraperitoneal de 0.5 ml de pristano (2,6,10,14-Tetrametilpentadecano, Sigma, St. Louis, MO) para inducir químicamente la enfermedad lúpica, o de 0.5 ml de PBS para generar ratones de control no enfermos emparejados por edad.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Evaluación de los títulos de autoanticuerpos por ELISA. Los títulos de anti-ADNbc, -Sm/nRNP, -RiboP e -Histona se evaluaron mediante el método estándar de ELISA. En resumen, se recubrieron placas de ELISA EIA/RIA de 96 pocillos (Corning) con 100 jl de antígeno diluido en PBS durante 90 minutos a temperatura ambiente de la manera siguiente (concentraciones finales indicadas): 10 U/ml de complejo Sm/nRNP (Immunovision), 10 jg/ml de ADNbc de timo de ternero (Sigma), 5 U/ml de RiboP (Immunovision) y 5 jg/ml de Histona (Immunovision). Las placas se lavaron con PBS/0.05% de Tween 20 (tampón de lavado) y se bloquearon toda la noche con PBS/1% de BSA (tampón de bloqueo) a 4 °C. Se lavaron las placas, las muestras de plasma de ratón diluido en tampón de bloqueo (variando entre 1:25 - 1:10,000 dependiendo del modelo y el antígeno) se agregaron a los pocillos en un volumen de 100 jl por pocillo, y las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. Después se lavaron las placas, se agregaron 100 jl de anticuerpo anti-ratón-IgG-HRPO (Southern Biotech) diluido 1:50,000 en PBS/1% de BSA/0.05% de Tween a cada pocillo, y las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se lavaron las placas y se agregaron a los pocillos 100 jl de una mezcla 1:1 de los componentes del sustrato del kit de sustrato OptEIA tMb (BD Biosciences). Se incubaron las placas a temperatura ambiente, y después de suficiente desarrollo del color, la reacción se detuvo agregando 100 jl de una solución de ácido sulfúrico 0.18 M. Las placas se leyeron por espectrofotometría a 450 nm.
Evaluación de proteinuria. Se recogió manualmente la orina de ratones individuales o alojando 1-2 ratones por jaula metabólica durante 18 horas, y se determinó el cociente albúmina/creatinina en orina (UACR) para cada animal como una medida indirecta de la función renal (UACR calculada como la relación entre mg de albúmina/g de creatinina por dL de orina). Los niveles de albúmina en las muestras de orina se determinaron usando un protocolo de ELISA sándwich personalizado utilizando un conjunto de anticuerpos anti-albúmina de ratón (Bethyl Labs), que incluía un anticuerpo de recubrimiento y un anticuerpo secundario marcado con un conjugado de HRP para la detección. Los niveles de creatinina se determinaron usando un kit del ensayo de creatinina comercial (Cayman).
Evaluación histológica de nefritis. Se extrajeron los riñones de ratones individuales, se fijaron en formalina al 10% durante 24 horas, se incluyeron en parafina y se generaron cortes teñidos con H & E para la evaluación histopatológica de forma ciega. Las características de los puntajes de la enfermedad nefrítica son las siguientes: Grado 0 - límites normales; Grado 1: engrosamiento de la pared capilar tipo cinta; Grado 2: hipercelularidad, segmentación, formación de semilunas; Grado 3: ver Grado 2, aumento de la gravedad y la extensión (% de glomérulos afectados) de las lesiones glomerulares; Grado 4 - esclerosis; enfermedad glomerular severa (órgano no funcional).
Evaluación de la expresión del gen del interferón en sangre entera. La expresión de genes regulados por IFN en sangre entera se midió por qPCR. En resumen, se sacrificaron ratones, se les extrajo sangre a través de la vena cava y se preservaron 100 jl en tubos que contenían RNAlater (Ambion, Austin TX). Se aisló el ARN total usando el kit de aislamiento de ARN para ratón Mouse RiboPure Blood RNA Isolation Kit (Ambion). Las concentraciones de ARN se determinaron usando un espectrofotómetro NanoDrop ND-1000 (Thermo Scientific, Waltham MA). El ADNc de la primera cadena se sintetizó a partir de 100 ng de ARN total usando SuperScript® VILO ™ Master Mix (Life Technologies, Grand Island, NY). Después de la transcripción inversa, el ADNc se diluyó con agua exenta de nucleasa y se mezcló con la mezcla TaqMan® Fast Advanced Master Mix (Applied Biosystems). La mezcla se aplicó luego a un arreglo de baja densidad TaqMan® personalizado (TLDA) fabricado por Applied Biosystems, y se realizó una qPCR en el sistema de PCR rápida en tiempo real ABI 7900HT (Applied Biosystems). Los datos brutos se recogieron usando RQ Manager 1.2.1 (Applied Biosystems) y se analizaron usando el software GeneData Analyst 2.2 (GeneData).
El grupo de pruebas de TLDA contenía hasta 45 genes diana elegidos de la Tabla 7 siguiente, y 3 genes constitutivos para la normalización. El gen constitutivo Hprtl se eligió para la normalización según el coeficiente de variación. Se determinaron las cantidades relativas para los genes diana y se usaron para calcular un cambio en la proporción (fold change) para cada ratón enfermo en relación con el grupo de control no enfermo que solo recibía inyección de PBS intraperitoneal. Se realizó una prueba t de Student estándar para determinar qué genes diana se incrementaron significativamente entre el grupo no enfermo (tratado con PBS) y el grupo enfermo tratado con vehículo (tratado con pristano), representando así el conjunto de genes regulados por la enfermedad. Se calculó posteriormente un "puntaje del IFN" para cada ratón como la media del cambio en la proporción (fold change medio) de todos los genes regulados por enfermedad identificados en la prueba t.
Tabla 7
Símbolo del gen
ID Taqman Nombre del gen
18S
Hs99999901_ s1 ARNr 18S eucariótico
Bst2
Mm01609165_g1 antígeno 2 de células del estroma de médula ósea
Símbolo del gen
ID Taqman Nombre del gen
C1qa
Mm00432142_m1 componente 1 del complemento, subcomponente q, polipéptido alfa
C3
Mm00437858_m1 componente 3 del complemento
C3ar1
Mm02620006 _s1 receptor 1 del componente 3a del complemento
Ccl2
Mm00441243_g1 ligando de quimiocina 2 (motivo C-C)
Ccl5
Mm01302427_m1 ligando de quimiocina 5 (motivo C-C)
Ccr2
Mm00438270_ m1 receptor de quimiocina 2 (motivo C-C)
Cd274
Mm00452054_m1 antígeno CD274
Cd300e
Mm00468131_m1 antígeno CD300e
Cd38
Mm01220906_m1 antígeno CD38
Cd40
Mm00441891_m1 antígeno CD40
Cdkn2c
Mm00483243_m1 inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 2C (p18, inhibe CDK4)
Cmpk2
Mm00469582_m1 citidina monofosfato (UMP-CMP) cinasa 2
Cxcl10
Mm00445235_m1 ligando de quimiocina 10 (motivo C-X-C)
Cxcl11
Mm00444662_m1 ligando de quimiocina 11 (motivo C-X-C)
Ddx60
Mm00460708_m1 caja DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) polipéptido 60
Elane
Mm00469310_m1 elastasa, expresada en neutrófilos
Epsti 1
Mm00712734_m1 interacción epitelial-estromal 1 (mama)
Fcgrl
Mm00438874_m1 receptor Fc de IgG de alta afinidad I
Fpr1
Mm00442803_s1 receptor 1 de péptido formilado
Gapdh
Mm99999915_ g1 gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.
Herc6
Mm01341950_m1 dominio hect y RLD 6
Hprt
Mm00446968_m1 hipoxantina guanina fosforibosil transferasa
Ifi202b
Mm00839397_m1 gen 202B activado por interferón
Ifi204
Mm00492602_m1 gen 204 activado por interferón
Ifi2712a
Mm01329883_ gH proteína 27 inducible por interferón alfa tipo 2A
Ifi35
Mm00510329_m1 proteína 35 inducida por interferón
Ifi44
Mm00505670_m1 proteína 44 inducida por interferón
Ifihl
Mm00459183_m1 interferón inducido con dominio C de la helicasa 1
Ifitl
Mm00515153_m1 proteína inducida por interferón con repeticiones de tetratricopéptido 1
Ifit2
Mm00492606_m1 proteína inducida por interferón con repeticiones de tetratricopéptido 2
Ifit3
Mm01704846_ s1 proteína inducida por interferón con repeticiones de tetratricopéptido 3
Il3ra
Mm00434273_m1 receptor de interleucina 3, cadena alfa
Il6
Mm00446190_m1 interleukin 6
Il6ra
Mm00439653_m1 receptor de interleucina 6, alfa
Irf5
Mm00496477_m1 factor regulador del interferón 5
Irf7
Mm00516788_m1 factor regulador del interferón 7
Símbolo del gen
ID Taqman Nombre del gen
Isg15
Mm01705338_ s1 modificador tipo ubiquitina ISG15
Isg20
Mm00469585_m1 proteína estimulada por interferón
Lta
Mm00440228_ gH linfotoxina A
Ly6e
Mm01200460_ g1 complejo antígeno linfocitario 6, locus E
Mmp8
Mm00439509_m1 metalopeptidasa de matriz 8
Mmp9
Mm00442991_m1 metalopeptidasa de matriz 9
Mpo
Mm00447886_m1 mieloperoxidasa
Ms4a6c
Mm00459296_m1 4 dominios transmembranales, subfamilia A, miembro 6C
Mx1
Mm00487796_m1 resistencia a myxovirus (virus influenza) 1
Oas3
Mm00460944_m1 2,5-oligoadenilato sintasa 3
Oasl2
Mm00496187_m1 tipo 2,5-oligoadenilato sintasa 2
Ppia
Mm02342430_ g1 peptidilprolil isomerasa A (ciclofilina A)
Prf1
Mm00812512_m1 perforina 1 (proteína formadora de poros)
Rsad2
Mm00491265_ m1 que contiene dominio de unión al radical S-adenosil metionina 2
Siglec1
Mm00488332_m1 lectina tipo Ig de unión a ácido siálico 1, sialoadhesina
Stat1
Mm00439531_m1 transductor de señal y activador de transcripción 1
Tlr7
Mm00446590_m1 receptor tipo Toll 7
Tlr9
Mm00446193_m1 receptor tipo Toll 9
Tnf
Mm00443258_m1 factor de necrosis tumoral
Tnfsf10
Mm01283606_m1 superfamilia (ligando) del factor de necrosis tumoral, miembro 10
Tnfsf13 3b
Mm00446347_m1 superfamilia (ligando) del factor de necrosis tumoral, miembro 13b
Treml4
Mm00553947_m1 receptor desencadenante expresado sobre células mieloides tipo 4
bueno y que me cuales se pregunta Trex1
Mm00810120_ s1 exonucleasa 3' de reparación 1
Usp18
Mm00449455_m1 peptidasa específica de ubiquitina 18
Xaf1
Mm01248390_m1 factor asociado a XIAP 1
LISTADO DE SECUENCIAS
5 <110> Eisai R&D Management Co., Ltd. Hawkins, Lynn
<120> Compuestos de quinolina selectivamente sustituidos <130> 0080171-000082 <160>2
<170> PatentIn version 3.5 10 <210> 1 <211> 24 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
15 < 223> constructo sintético
<400> 1
tcgtcgttaa gtcgttaagt cgtt 24
<210>2 <211> 24
< 212> ARN
<213> Secuencia artificial <220>
< 223> constructo sintético <400> 2
gggggacugc guucgcgcuu uccc
24

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:
    imagen1
    donde
    R8 es H o metilo;
    R9 es -H, metilo o hidroxilo;
    R10 es metilo, hidroxilo o NR11R12; y
    donde R11 y R12 se eligen independientemente, y donde
    R-1-1 es -H, metilo o -CH2-C(O)CH2CH3; y
    R12 es
    -H, oxopirrolidinilo, dioxidotiopiranilo, isopropilsulfonilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, hidroxilo, dimetilaminoetanosulfonilo, aminoetanosulfonilo, dimetilaminopropanosulfonilo,C1-C6 alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido con
    metoxi, -F, en, metiloxetanilo, etoxi, oxo-, metil imidazolilo, metiltio
    piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo o -CF3,acetamidilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo,
    oxazolilo opcionalmente sustituido con metilo,
    pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo, ciano o hidroxilo,
    -C(O)R13, donde
    Ri3 es
    alquilo C1 a C7 cíclico, ramificado o lineal, opcionalmente sustituido con NR-15R-14, donde R15 y R14 se eligen independientemente entre metilo y -H;
    metoxi, hidroxilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, oxo-, tiazolidinilo, piridinilo, pirazolopiridinilo, metilamino, tiazolilo, -F, morfolinilo, metilisoxazolilo, metiloxetanilo, aminooxetanilo, fenilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, -C(O)NH2;
    un cicloalquilo de cinco elementos, saturado o insaturado, en el cual 1 o 2 átomos de carbono son reemplazados por átomos de nitrógeno, donde la cicloamina o ciclodiamina está opcionalmente sustituida con hidroxilo o metilo.
  2. 2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de éste de la reivindicación 1, donde dicho compuesto o dicha sal se elige del grupo que consiste en:
    (R)-5-(3-aminopiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrilo;
    5-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrilo;
    5-((3R,5S)-3-(dimetilamino)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrilo;
    Diclorhidrato de (R)-5-(5-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrilo;N-((3R,5S)-1-(8-
    cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)acetamida;
    5-((3R,5S)-3-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrilo;
    Clorhidrato de 5-((3S,5R)-3-metil-5-(metilamino)piperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrilo; N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(dimetilamino)acetamida;
    N-((3R,5S)-1-(8- cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-metoxiacetamida;
    2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)acetamida;
    5-((3R,5S)-3-((2-metoxietil)amino)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carbonitrilo;
    2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxilato de 5-((3R,5S)-3-((2-metoxietil)amino)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8- carbonitrilo;
    Clorhidrato de 2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-metilpropanamida; Clorhidrato de N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(metilamino)acetamida;
    Clorhidrato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carboxamida;
    N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-hidroxiacetamida;
    S,)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-hidroxi-3-metilbutanamida;
    N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-hidroxibenzamida;
    N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-4-hidroxibenzamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    W-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-2-(met¡lt¡o)acetam¡da;
    W-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-2-(et¡lt¡o)acetam¡da;
    W-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-2-(met¡lsulfoml)acetam¡da;
    (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)propanam¡da;
    ('R/)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)propanam¡da;
    1- am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)c¡dopropanocarboxam¡da; ('R/)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-h¡drox¡propanam¡da; ('R/)-A/-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da;
    2- (azet¡d¡n-3-¡l)-A/-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)acetam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡na-3-carboxam¡da; 2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-met¡lbutanam¡da; (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-met¡lbutanam¡da; 5-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)pentanam¡da; (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)pentanam¡da; (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-metox¡propanam¡da; (2R,3S)-2-am¡no-A/-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡perid¡n-3-¡l)-3-h¡drox¡butanam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)p¡pend¡na-4-carboxam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)p¡pend¡na-3-carboxam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acetam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)p¡peraz¡na-2-carboxam¡da; (2S,4R)-A/-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡na-2-carboxam¡da; (2S,3S)-2-am¡no-A/-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-met¡lpentanam¡da; ('R/)-2-am¡no-N-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-4-met¡lpentanam¡da; (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡perid¡n-3-¡l)-4-met¡lpentanam¡da; (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3,3-d¡met¡lbutanam¡da; 2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3,3-d¡met¡lbutanam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-met¡l-2-(met¡lam¡no)butanam¡da; (S)-3-am¡no-N1-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡perid¡n-3-¡l)sucdnam¡da; (S)-2-am¡no-N1-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡perid¡n-3-¡l)sucdnam¡da; ('R/)-2-am¡no-N1-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡perid¡n-3-¡l)sucdnam¡da; ('Sj-W-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)t¡azol¡d¡na-4-carboxam¡da; 4-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)benzam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-2-(p¡perid¡n-4-¡l)acetam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-4-met¡lp¡pend¡na-4-carboxam¡da;
    1- am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-h¡drox¡ddopentanocarboxam¡da; ('Sj-N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-3-met¡l-2-(met¡lam¡no)butanam¡da; (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-4,4-d¡met¡lpentanam¡da; ('Sj-W-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-2-(met¡lam¡no)hexanam¡da; (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)pentanod¡am¡da; ('R/)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-(et¡lt¡o)propanam¡da;
    2- am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-4-(met¡lt¡o)butanam¡da; ('R/)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-2-femlacetam¡da; (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-2-femlacetam¡da; (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-(7H-¡m¡dazol-5-¡l)propanam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-(p¡perid¡n-2-¡l)propanam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-(p¡perid¡n-3-¡l)propanam¡da;
    1- am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-4-h¡drox¡ddohexanocarboxam¡da; ('R/)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-femlpropanam¡da; (2S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡perid¡n-3-¡l)-4-(met¡lsulf¡ml)butanam¡da; (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-(p¡rid¡n-2-¡l)propanam¡da; (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-(p¡rid¡n-4-¡l)propanam¡da; (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-(p¡rid¡n-3-¡l)propanam¡da; ('R/)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3-(p¡rid¡n-4-¡l)propanam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-7H-p¡razolo[4,3-c]p¡nd¡na-3-
    carboxam¡da;
    2- (1-(am¡nomet¡l)ddohex¡l)-A/-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)acetam¡da; ('Sj-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-3-(t¡azol-4-¡l)propanam¡da; ('Sj-W-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-2-(met¡lam¡no)-3-fen¡lpropanam¡da; ('R/)-A/-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-2-(met¡lam¡no)-3-femlpropanam¡da; ('SJ-2-am¡no-W-((3R, 5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-3-(4-h¡drox¡fen¡l)propanam¡da; (S)-2-am¡no-W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-4-(met¡lsulfoml)butanam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-2,2,2-tnfluoroacetam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)propano-2-sulfonam¡da; W-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡pend¡n-3-¡l)-3,3,3-tnfluoropropanam¡da;
    5
    10
    15
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    50
    55
    60
    (S)-3-am¡no-N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-4-met¡lpentanam¡da;
    (S)-3-am¡no-N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)butanam¡da;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-((2,2,2-tr¡fluoroet¡l)ammo)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3R,5S)-3-((2,2-d¡fluoroet¡l)am¡no)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)morfol¡na-2-carboxam¡da;
    (S)-N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-2-(met¡lam¡no)propanam¡da;
    (R)-3-am¡no-N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-4-met¡lpentanam¡da;
    N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l¡soxazol-3-carboxam¡da;
    (R) -3-am¡no-N-((3R, 5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)butanam¡da;
    (S) -N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-3-met¡l-2-(met¡lam¡no)butanam¡da; N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-2-(7H-¡m¡dazol-5-¡l)acetam¡da; N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da; N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-2-(7H-p¡razoM-¡l)acetam¡da; N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-7H-p¡razol-4-carboxam¡da; N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)mcot¡nam¡da; N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-7H-¡m¡dazol-5-carboxam¡da; N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-7H-p¡razol-5-carboxam¡da; (S)-2-am¡no-N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-3,3,3-tr¡fluoropropanam¡da; (R)-2-am¡no-N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-3,3,3-tr¡fluoropropanam¡da; 5-((3S,5R)-3-met¡l-5-((3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nolma-8-carbomtr¡lo; 5-((3R,5S)-3-((c¡anomet¡l)am¡no)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo; N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-3-met¡loxetano-3-carboxam¡da; 5-((3S,5R)-3-met¡l-5-(((3-met¡loxetan-3-¡l)met¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    (R) -N-((3R, 5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)morfol¡na-3-carboxam¡da;
    (S) -N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)morfol¡na-3-carboxam¡da;
    Clorh¡drato de 3-am¡no-N-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)oxetano-3-carboxam¡da;
    Clorh¡drato de 5-((3R,5S)-3-(((3-am¡nooxetan-3-¡l)met¡l)am¡no)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    2-(((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)acetato de et¡lo;
    2,2'-(((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)azanod¡¡l)d¡acetato de d¡et¡lo;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ammo)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3R,5S)-3-(et¡lam¡no)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-(oxetan-3-¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-(((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-((tetrah¡drofuran-3-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    2-((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)acetam¡da;
    2-(((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-N-met¡lacetam¡da;
    2-(((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-N-et¡lacetam¡da;
    2-(((3R,5S)-1-(8-c¡anoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-N,N-d¡met¡lacetam¡da;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-((oxazol-2-¡lmet¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-(((1-met¡l-7H-¡m¡dazol-4-¡l)met¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-(((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3R,5S)-3-(((7H-p¡razol-5-¡l)met¡l)am¡no)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3R,5S)-3-(((1,4-d¡met¡l-7H-p¡razol-3-¡l)met¡l)am¡no)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3R,5S)-3-(((3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)met¡l)am¡no)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-((2-oxop¡rrol¡dm-3-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-((3-(met¡lsulfoml)prop¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3R,5S)-3-((2-c¡anoc¡dopent¡l)am¡no)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-((1-(p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)ammo)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3R,5S)-3-(((7S,4S)-4-h¡drox¡c¡dohex¡l)am¡no)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3R,5S)-3-(((7R,4R)-4-h¡drox¡ddohex¡l)am¡no)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-((4-oxo c¡clohex¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbon¡tr¡lo;
    5-((3R,5S)-3-((1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)am¡no)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbon¡tr¡lo;
    5-((3S,5R)-3-met¡l-5-((1-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo;
    Clorh¡drato de 2-am¡no-N-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)etanosulfonam¡da;
    Clorh¡drato de N-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-2-(d¡met¡lam¡no)etanosulfonam¡da; Clorh¡drato de N-((3R,5S)-1-(8-danoqu¡nol¡n-5-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡met¡lammo)propano-1-
    sulfonam¡da;
    acetato de 5-((3S,5R)-3-met¡l-5-(met¡l(oxetan-3-¡l)ammo)p¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbomtr¡lo; y 5-((5S)-3-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na-8-carbon¡tr¡lo.
  3. 3. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, donde d¡cho compuesto es 5-((3R,5S)-3-am¡no-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)qu¡nol¡na- 8-carbon¡tr¡lo, o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables.
  4. 4. Un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable de éste de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-3, para
    36
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    usar en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico o lupus.
  5. 5. Una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para usar en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico o lupus.
  6. 6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar en una terapia que antagonice a TLR7.
  7. 7. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de éste de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para usar en una terapia que antagonice a TLR8.
  8. 8. Una composición farmacéutica que contenga al menos un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, donde dicho compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de éste tiene una CI50 menor o igual a 100 nM frente a los receptores TLR7 humanos en una línea celular HEK-293.
  10. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, donde dicho compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de éste tiene una CI50 menor o igual a 20 nM frente a los receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK-293.
  11. 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, donde dicho compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de éste tiene una CI50 menor o igual a 5 nM frente a los receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK-293.
  12. 12. La composición farmacéutica de una de las reivindicaciones 9-11, donde la CI50 frente a los receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK-293 se mide (1) mediante la siembra en placas de la línea celular HEK-293 que expresa establemente TLR7 en el medio de Eagle modificado de Dulbecco con 10% de suero fetal de bovino a una densidad de 2.22 X 105 células/ml en una placa de 384 pocillos, e incubando durante 2 días a 37 °C, 5% de CO2; (2) agregando el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de éste e incubando las células durante 30 minutos; (3) agregando CL097 (InvivoGen) a razón de 3 pg/ml e incubando las células durante aproximadamente 20 horas; y (4) cuantificando la activación del reportero dependiente de NF-kappaB midiendo la luminiscencia.
  13. 13. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de éste de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para usar en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, el lupus cutáneo, el lupus neuropsiquiátrico, o lupus.
  14. 14. Una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para usar en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, el lupus cutáneo, el lupus neuropsiquiátrico, o lupus.
  15. 15. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
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WO (1) WO2015057655A1 (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013096194A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Merck Patent Gmbh Novel heterocyclic carboxamides as modulators of kinase activity
RS59911B1 (sr) 2013-10-14 2020-03-31 Eisai R&D Man Co Ltd Selektivno supstituisana jedinjenja hinolina
CA2920791C (en) 2013-10-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
EP3889145B1 (en) * 2015-12-17 2024-02-21 Merck Patent GmbH 8-cyano-5-piperidino-quinolines as tlr7/8 antagonists and their uses for treating immune disorders
US10947214B2 (en) * 2016-08-08 2021-03-16 Merck Patent Gmbh TLR7/8 antagonists and uses thereof
WO2018047081A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors
KR20230010826A (ko) 2016-10-14 2023-01-19 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
EP3655401B1 (en) * 2017-07-18 2023-09-06 Merck Patent GmbH Tlr7/8 antagonists and uses thereof
CA3086172A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-27 Merck Patent Gmbh Tlr7/8 antagonists and uses thereof
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123294A2 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Novartis Ag Novel uses of pyrazolo piperidine derivatives
EP3752505B1 (en) 2018-02-12 2023-01-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
CA3091142C (en) 2018-02-26 2023-04-11 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
AU2019280728A1 (en) 2018-06-05 2020-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-1 H-pyrazino[2,1 -ajisoindolylquinoline compounds for the treatment of autoimmune disease
TW202016105A (zh) 2018-06-12 2020-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於治療自體免疫疾病的新穎雜芳基雜環基化合物
EP3807271A1 (en) * 2018-06-13 2021-04-21 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridinyl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
JPWO2020017569A1 (ja) * 2018-07-17 2021-12-02 日本ケミファ株式会社 Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
EP3826724B1 (en) * 2018-07-23 2022-10-05 F. Hoffmann-La Roche AG Novel piperazine compounds for the treatment of autoimmune disease
JP7491900B2 (ja) * 2018-07-31 2024-05-28 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
EP3847169A1 (en) 2018-09-04 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Benzothiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases
JP2022502353A (ja) * 2018-09-06 2022-01-11 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 自己免疫疾患の処置のための新規の環状アミジン化合物
EP3847173B1 (en) 2018-09-06 2023-04-12 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrazolopyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
JP2022501326A (ja) * 2018-09-07 2022-01-06 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 自己免疫疾患の治療のための新規ピロリジンアミン化合物
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
MX2021005047A (es) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1.
US11008303B2 (en) 2019-01-30 2021-05-18 Insilico Medicine Ip Limited TLR 9 inhibitors
US11807622B2 (en) 2019-01-30 2023-11-07 Insilico Medicine Ip Limited TLR 9 inhibitors
US10689360B1 (en) * 2019-01-30 2020-06-23 Insilico Medicine Ip Limited TLR inhibitors
AU2020231115B2 (en) 2019-03-07 2025-02-20 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
DK3934757T3 (da) 2019-03-07 2023-04-17 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr V V I 2'3'-cykliske dinukleotider og prodrugs deraf
JP2022081710A (ja) * 2019-03-29 2022-06-01 ユーティアイ リミテッド パートナーシップ 関節リウマチを治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用
JPWO2020203609A1 (es) * 2019-03-29 2020-10-08
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
US20220363665A1 (en) 2019-09-10 2022-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline compounds for the treatment of autoimmune disease
JP2022547729A (ja) 2019-09-16 2022-11-15 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患を治療するためのピペリジニルアミン化合物
EP4089083A1 (en) 2019-09-23 2022-11-16 Accutar Biotechnology Inc. Piperidine-2,6-dione substituted isoindoles in the preparation of substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives having androgen receptor degradation activity and uses thereof
EP4458975A3 (en) 2019-09-30 2025-02-12 Gilead Sciences, Inc. Hbv vaccines and methods treating hbv
WO2021084022A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydropyrazino[1,2-d][1,4]diazepine compounds for the treatment of autoimmune disease
JP7707163B2 (ja) * 2019-11-12 2025-07-14 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のためのヒドロピラジノ［１，２－ｂ］イソキノリン化合物
CN114728976B (zh) 2019-11-19 2024-08-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物
US12421252B2 (en) 2019-11-20 2025-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Spiro (isobenzofuranazetidine) compounds for the treatment of autoimmune disease
US12421229B2 (en) 2019-12-03 2025-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Hydropyrido[1,2-α]pyrazine compounds for the treatment of autoimmune disease
EP4069729B1 (en) 2019-12-06 2025-01-22 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
CN112649540B9 (zh) * 2021-01-11 2022-02-18 中国科学院西北生态环境资源研究院 一种类异戊二烯烷烃中姥鲛烷非对映异构体快速分离方法
CN115109032B (zh) * 2021-03-18 2023-09-05 成都百裕制药股份有限公司 喹啉衍生物及其在医药上的应用
US11661431B2 (en) 2021-04-16 2023-05-30 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
JP7686086B2 (ja) 2021-06-23 2025-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリエルコール（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｅｒｃｏｌ）キナーゼ調節化合物
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117957234A (zh) 2021-09-10 2024-04-30 吉利德科学公司 噻吩并吡咯化合物
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240243A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with bulevirtide and an inhibitory nucleic acid targeting hepatitis b virus
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection

Family Cites Families (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO156828C (no) 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
IL62783A (en) 1981-05-04 1987-01-30 Usv Pharma Corp Antihypertensive 1,4-thiazine,1,4-thiazepine and 1,4-thiazocine compounds,method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS5890511A (ja) 1981-11-25 1983-05-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗菌剤
US5358949A (en) 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
JPS6354363A (ja) 1986-08-26 1988-03-08 Ss Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体
AU639529B2 (en) 1987-03-04 1993-07-29 Higuchi, Yoshinari Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
JPH01156960A (ja) * 1987-09-24 1989-06-20 Ss Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体
US4933447A (en) * 1987-09-24 1990-06-12 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
JPH08295690A (ja) 1995-04-26 1996-11-12 Tokuyama Corp クロメン化合物
EP0934924B1 (en) 1996-10-11 2008-08-13 Kowa Co. Ltd. Novel diamide compounds and drugs containing the same
DE19643048A1 (de) 1996-10-18 1998-04-23 Daimler Benz Ag Verbindungen und deren Verwendung sowie Verfahren zur Herstellung von flüssigkristallinen Polymeren daraus
GB9712761D0 (en) 1997-06-17 1997-08-20 Chiroscience Ltd Quinolines and their therapeutic use
US6933272B1 (en) 1998-09-22 2005-08-23 Erik Helmerhorst Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
EE200100558A (et) 1999-04-28 2002-12-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Triarüülhappe derivaat, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ja ühendi raviotstarbeline kasutamine
CN101070316A (zh) 1999-04-28 2007-11-14 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 作为ppar受体配体的二芳基酸衍生物
DE19936437A1 (de) 1999-08-03 2001-02-08 Aventis Cropscience Gmbh Kombinationen aus Herbiziden und Safenern
FR2798656B1 (fr) * 1999-09-17 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6710205B2 (en) 2000-02-22 2004-03-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoic acid derivatives, processes for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient
WO2001070734A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
CZ20023033A3 (cs) 2000-03-17 2003-01-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Deriváty cyklických beta-aminokyselin jako inhibitory matrixových metaloproteáz a TNF-alfa
WO2002018335A1 (en) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
ES2302106T3 (es) 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
CN1509184A (zh) 2001-03-19 2004-06-30 �ձ���ҩ��ʽ���� 止痒剂
US20030055263A1 (en) 2001-07-11 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
CA2465978C (en) 2001-09-14 2015-04-07 Soon Hyung Woo Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE10222166A1 (de) 2002-05-20 2003-12-11 Fraunhofer Ges Forschung Chirale Verbindungen und deren Verwendung
DE10229070A1 (de) 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
AU2003257822A1 (en) 2002-08-13 2004-04-30 Shionogi And Co., Ltd. Heterocyclic compound having hiv integrase inhibitory activity
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
BR0313743A (pt) 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
US7041693B2 (en) 2002-10-04 2006-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
US7074810B2 (en) 2002-10-07 2006-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolone and triazolethione derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme
US20040072802A1 (en) 2002-10-09 2004-04-15 Jingwu Duan Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
GB2396154B (en) 2002-10-15 2007-02-28 Merck Patent Gmbh 4,5-Dicyanoimidazole derivatives and their use in liquid crystal media and liquid crystal devices
US7442475B2 (en) 2003-02-22 2008-10-28 Merck Patent Gmbh Cyanopyridone derivatives as liquid crystals
EP1608373A4 (en) 2003-03-19 2010-09-29 Exelixis Inc TIE-2 MODULATORS AND USE METHOD
WO2004087698A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2004087835A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Chiral polymerizable compounds
ZA200510028B (en) * 2003-06-20 2007-03-28 Coley Pharm Gmbh Small molicule toll-like receptor (TLR) antagonists
MXPA05013922A (es) 2003-06-20 2006-02-24 Coley Pharm Group Inc Antagonistas de receptor tipo toll de molecula pequena.
WO2005028488A1 (en) 2003-09-12 2005-03-31 Quatrx Pharmaceuticals Co. Heteroaryl phosphinyl and thiophosphinyl compounds for regulation of glucose, triglycerides, and ldl/hdl levels
US7211671B2 (en) 2003-10-01 2007-05-01 Bristol Myers Squibb Company Substituted 1,3-dihydro-imidazol-2-one and 1,3-dihydro-imidazol-2-thione derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
JP2005132834A (ja) 2003-10-09 2005-05-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キノリン誘導体
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
KR101167573B1 (ko) 2003-11-07 2012-07-30 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염
KR101104100B1 (ko) 2003-11-19 2012-01-12 제이엔씨 석유 화학 주식회사 광 중합성 액정 조성물, 그의 중합체 또는 중합체 조성물및 광학보상 소자
CA2555311A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
EA200601266A1 (ru) 2004-02-18 2007-02-27 Астразенека Аб Соединения триазола и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата
WO2005082340A2 (en) 2004-02-20 2005-09-09 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
US8404747B2 (en) 2004-03-05 2013-03-26 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
WO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
WO2005115361A2 (en) 2004-05-17 2005-12-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same
US20070004679A1 (en) 2004-05-17 2007-01-04 Nathalie Schlienger Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same
JP2007538046A (ja) 2004-05-19 2007-12-27 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規なアザビシクロアリール誘導体
GB0418046D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0510143D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
US20080306055A1 (en) 2004-12-21 2008-12-11 Astrazeneca Ab Heterocyclic Mchr1 Antagonists And Their Use In Therapy
US7880002B2 (en) 2004-12-29 2011-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2006110276A2 (en) 2005-04-08 2006-10-19 Cropsolution, Inc. Acylated thiosemicarbazides as herbicides
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
JP2007045752A (ja) 2005-08-10 2007-02-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員芳香族複素環誘導体、その製造法および用途
JP2007131765A (ja) 2005-11-11 2007-05-31 Fujifilm Corp 液晶性組成物
RU2441869C2 (ru) 2005-12-21 2012-02-10 Эбботт Лэборетриз Противовирусные соединения
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
BRPI0707223A2 (pt) 2006-01-27 2011-04-26 Pfizer Prod Inc compostos de derivados de aminoftalazina
AR061974A1 (es) 2006-07-14 2008-08-10 Novartis Ag Derivados de pirimidina como inhibidores de alk, composiciones farmaceuticas y procesos de obtencion
US7683060B2 (en) 2006-08-07 2010-03-23 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
EP1900731A1 (de) 2006-09-07 2008-03-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-amide als EP2-Rezeptor Modulatoren
EP2086974B1 (en) 2006-11-17 2013-07-24 Polyera Corporation Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same
DE102007015169A1 (de) 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
MX2009010517A (es) 2007-04-05 2009-10-19 Amgen Inc Moduladores de cinasa aurora y metodos de uso.
US8173639B2 (en) 2007-04-26 2012-05-08 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
WO2008131779A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
EP2167058B1 (en) 2007-06-18 2015-08-12 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of pfkfb3 inhibitors with anti-neoplastic activities
US8557823B2 (en) 2007-06-18 2013-10-15 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
AU2008266954A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors derived from benzoxazole arylamides
CA2689523A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides
JP5057056B2 (ja) 2007-08-03 2012-10-24 Ｊｓｒ株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜の製造方法、ポリアミック酸およびポリイミドならびにジアミン化合物
CA2703980A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Schering Corporation Diamido thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
JP2009108152A (ja) 2007-10-29 2009-05-21 Sumitomo Chemical Co Ltd 重合性化合物および光学フィルム
CN101440062B (zh) 2007-11-23 2011-09-28 齐齐哈尔大学 N-酰基-8-氨基喹啉衍生物的合成及其作为荧光分子探针的应用
JP2009149754A (ja) 2007-12-20 2009-07-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 重合性化合物および該重合性化合物を重合してなる光学フィルム
EP2262773A1 (en) 2008-03-07 2010-12-22 F. Hoffmann-La Roche AG 2-aminoquinoline derivatives
JP5219583B2 (ja) 2008-03-31 2013-06-26 住友化学株式会社 組成物、光学フィルムとその製造方法、光学部材及び表示装置
US8980877B2 (en) 2008-04-15 2015-03-17 Dac S.R.L. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009137081A2 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Massachusetts Institute Of Technology Small molecule inhibitors of plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase
WO2009139438A1 (ja) 2008-05-15 2009-11-19 田辺三菱製薬株式会社 光学活性カルボン酸の製造方法
EP2299824B1 (en) 2008-06-11 2013-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole derivatives useful as inhibitors of faah
CA2727245A1 (en) 2008-06-11 2009-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives useful as inhibitors of faah
EA201001847A1 (ru) 2008-06-11 2011-08-30 Айрм Ллк Соединения и композиции, применяемые для лечения малярии
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
HUE060249T2 (hu) 2008-06-16 2023-02-28 Univ Tennessee Res Found Vegyületek rák kezelésére
US20120157492A1 (en) 2008-07-15 2012-06-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Antibiotic drug
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
MX2011001090A (es) 2008-07-28 2011-03-15 Gilead Sciences Inc Compuestos de inhibidor de desacetilasa de histona de cicloalquilideno y heterocicloalquilideno.
WO2010017079A1 (en) 2008-08-04 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Oxazole derivatives useful as inhibitors of faah
JP2011530483A (ja) 2008-08-12 2011-12-22 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
JP5443720B2 (ja) 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
JP2010066630A (ja) 2008-09-12 2010-03-25 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学フィルムの製造方法及び光学フィルム
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
CA2738453C (en) 2008-10-23 2017-07-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
US8987242B2 (en) 2008-12-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXA inhibitors
JP2012511008A (ja) 2008-12-05 2012-05-17 持田製薬株式会社 ＩＸａ因子阻害薬としてのモルホリノン化合物
MX2011006332A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
JP2012513410A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
CN101759683B (zh) 2008-12-25 2011-12-28 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
WO2010096371A2 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds which modulate the cb2 receptor
JP5899607B2 (ja) 2009-03-16 2016-04-06 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
KR101641385B1 (ko) 2009-03-16 2016-07-20 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 화합물, 광학 필름 및 광학 필름의 제조 방법
JP2011008205A (ja) 2009-05-27 2011-01-13 Fujifilm Corp 二軸性光学異方性膜を作製するための組成物
JP2011006360A (ja) 2009-06-26 2011-01-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
US20110021531A1 (en) 2009-07-27 2011-01-27 Chobanian Harry Oxazole derivatives useful as inhibitors of faah
US9212177B2 (en) 2009-08-05 2015-12-15 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
CN102573994B (zh) 2009-08-06 2015-06-24 默克专利有限公司 双环脲化合物
JP2011042606A (ja) 2009-08-20 2011-03-03 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
EP2470183B1 (en) 2009-08-26 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
AU2010286933A1 (en) 2009-08-31 2012-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXa inhibitors
WO2011031896A2 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
MX2012003007A (es) 2009-09-10 2012-04-11 Novartis Ag Sulfonamidas como inhibidores de las proteinas de la familia bcl-2 para el tratamiento de cancer.
KR101746250B1 (ko) 2009-12-01 2017-06-12 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 시클로알칸디카르복실산 모노에스테르의 제조 방법
CA2784748A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
EP2523664A4 (en) 2010-01-13 2013-06-26 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
WO2011088181A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
BR112012018913A2 (pt) 2010-01-28 2017-06-20 Merck Sharp & Dohme "composição farmacêutica, e, uso da composição"
CN102892288B (zh) 2010-02-11 2016-02-24 范德比尔特大学 作为亲代谢性谷氨酸受体4(mGLuR4)变构增效剂的吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡嗪化合物、吡唑并吡嘧啶化合物、吡唑并噻吩化合物和吡唑并噻唑化合物，组合物，以及其治疗神经学上的功能失调的方法
AU2010347233B2 (en) 2010-03-01 2015-06-18 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
JP5871896B2 (ja) 2010-03-26 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂ−ｒａｆキナーゼインヒビター
US8865703B2 (en) 2010-03-26 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridyltriazoles
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
JP5856606B2 (ja) 2010-04-22 2016-02-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｆａａｈの調節薬として有用なオキサゾール誘導体
AU2011242688B2 (en) 2010-04-23 2015-01-22 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
EP2560636A4 (en) 2010-04-23 2013-11-27 Kineta Inc ANTIVIRAL CONNECTIONS
US20120149715A1 (en) 2010-05-28 2012-06-14 Yi Tsun Richard Kao Compounds and methods for the treatment of viral infections
JP5652011B2 (ja) 2010-06-10 2015-01-14 住友化学株式会社 光学フィルム
EP2593107A1 (en) 2010-07-12 2013-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
EP2609092B1 (en) 2010-08-26 2015-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
WO2012033390A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Green Cross Corporation Novel thiophene derivative as sglt2 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
WO2012052540A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Universitaet Des Saarlandes Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
EP2632898A4 (en) 2010-10-29 2014-04-02 Biogen Idec Inc HETEROCYCLIC TYROSINE KINASE HEMMER
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2012084219A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Solvay Sa Preparation of a fac-isomer for a tris homoleptic metal complex
US20120214803A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Vifor (International) Ag Novel Sulfonaminoquinoline Hepcidin Antagonists
EP2686325B1 (en) 2011-03-14 2016-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
CN102675289B (zh) 2011-03-18 2014-11-05 浙江大德药业集团有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的n-苯基苯甲酰胺衍生物
WO2012128582A2 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Hyundai Pharm Co., Ltd. A COMPOUND FOR INHIBITING HUMAN 11-β-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
WO2013004332A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Merck Patent Gmbh Substituted azaheterocycles for the treatment of cancer
WO2013009827A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013009830A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013009810A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
CA2849726A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Advinus Therapeutics Limited Amide compounds, compositions and applications thereof
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841450B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
CA2920791C (en) 2013-10-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
RS59911B1 (sr) 2013-10-14 2020-03-31 Eisai R&D Man Co Ltd Selektivno supstituisana jedinjenja hinolina

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