[go: up one dir, main page]

ES2666918T3 - Derivado de pirazol - Google Patents

Derivado de pirazol Download PDF

Info

Publication number
ES2666918T3
ES2666918T3 ES14775913.8T ES14775913T ES2666918T3 ES 2666918 T3 ES2666918 T3 ES 2666918T3 ES 14775913 T ES14775913 T ES 14775913T ES 2666918 T3 ES2666918 T3 ES 2666918T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
cyano
pyrazol
carboxylic acid
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14775913.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Asahi Kawana
Chikashi KANAZAWA
Masayuki Tera
Yoshimasa Takahashi
Mariko IMAZEKI
Hiroyuki Takahashi
Akira Tanokura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Pharma Ltd
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Pharma Ltd filed Critical Teijin Pharma Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2666918T3 publication Critical patent/ES2666918T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo representado por la siguiente fórmula (I)**Fórmula** en donde: A representa un grupo fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos Q que son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo halógenoalquilo C1-6, un grupo fenilo, -O-R2, y -O-halógenoalquilo C1-6; X y Z representan CH, e Y representa un átomo de nitrógeno; R representa un átomo de hidrógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno; y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
DESCRIPCION
Derivado de pirazol Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto que tiene a actividad inhibidora de xantina oxidasa y un procedimiento para fabricar el mismo así como un inhibidor de xantina oxidasa que contiene el compuesto como un principio activo.
In particular, la presente invención se refiere a un derivado de pirazol útil como un agente terapéutico o un agente preventivo para enfermedades asociadas con xantina oxidasa tal como gota, hiperuricemia, síndrome de lisis tumoral, cálculo urinario, hipertensión, dislipidemia, diabetes, enfermedades cardiovasculares tal como arteriosclerosis o insuficiencia cardíaca, enfermedades renales tal como nefropatía diabética, enfermedades respiratorias tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias del intestino o enfermedades autoinmunes.
Técnica anterior
Xantina oxidasa es una enzima que cataliza la conversión de hipoxantina en xantina y además en ácido úrico en el metabolismo de los ácidos nucleicos,
Un inhibidor de la xantina oxidasa inhibe la síntesis de ácido úrico para reducir un nivel de ácido úrico en la sangre con respecto a la acción del xantina oxidasa. Es decir, un inhibidor de la xantina oxidasa es efectivo como un agente terapéutico para la hiperuricemia y varias enfermedades causadas por hiperuricemia. Por otro lado, existe la artritis gotosa y tofo gotoso llamados gota como una afección clínica causada como resultado de la deposición de cristales de urato después de la hiperuricemia prolongada. Además, la hiperuricemia se considera importante como un factor de enfermedades de estilo de vida asociadas a la obesidad, hipertensión, dislipidemia y diabetes o síndromes metabólicos, y recientemente, se ha clarificado que la hiperuricemia es un factor de riesgo de daño renal, cálculo urinario y enfermedades cardiovasculares de acuerdo a encuestas epidemiológicas (Lineamientos para el manejo de la hiperuricemia y gota, 2da edición). Además, se espera que un inhibidor de xantina oxidasa sea útil para el tratamiento de enfermedades asociadas con especies de oxígeno activo por la actividad inhibidora de generación de especies de oxígeno, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares a través de la acción de mejora de la función vascular (Circulation. 2006: 114: 2508-25I6).
El alopurinol y febuxostat se usa clínicamente como agente terapéutico para la hiperuricemia, pero se ha informado que el alopurinol tiene un efecto secundario tal como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, trastorno hepático y disfunción renal (Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl.1 : 197-201).
Como un compuesto que tiene una actividad inhibidora de xantina oxidasa, por ejemplo, se ha informado un derivado de fenil pirazol (Documentos Patente 1 a 3), y un derivado de ácido triaril carboxílico (Documentos Patente 4 a 7), y similar, tal como un derivado de pirazol en el que el anillo aromático central es un anillo de benceno. Además, se ha informado un derivado de pirazol que es un anillo hetero bicíclico central tal como un derivado de 6-indolpirazol (Documento Patente 8).
Por otro lado, en los Documentos no patente 1 y 2, se informa un derivado de ácido pirazol carboxílico que tiene un anillo de piridina en el centro.
Listado de citas
Literatura patente
PTL 1: publicación de solicitud de patente japonesa no examinada S59-95272 PTL 2: Publicación internacional No. 98/18765
PTL 3: publicación de solicitud de patente japonesa no examinada H10-310578
PTL 4: Publicación internacional No. 2007/043457
PTL 5: Publicación internacional No. 2007/097403
PTL 6: Publicación internacional No. 2008/126770
PTL 7: Publicación internacional No. 2008/126772
PTL 8: Publicación internacional No. 2011/043568
Literatura no patente
NPL 1: Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2006, volumen 16 (21), páginas 5616-5620
5
10
15
20
25
30
35
NPL 2: Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2006, volumen 16 (21), páginas 5687-5690 Compendio de la invención Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que tenga una actividad inhibidora de xantina oxidasa. Además, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tiene una excelente acción de disminución del ácido úrico. Además, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto útil como un agente terapéutico o un agente preventivo para enfermedades asociadas con xantina oxidasa tal como gota, hiperuricemia, síndrome de lisis tumoral, cálculo urinario, hipertensión, dislipidemia, diabetes, enfermedades cardiovasculares tal como arteriosclerosis o insuficiencia cardíaca, enfermedades renales tal como nefropatía diabética, enfermedades respiratorias tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias del intestino o enfermedades autoinmunes.
Solución al problema
Como resultado de estudios serios sobre compuestos que tienen actividad inhibidora de xantina oxidasa, los inventores han completado la presente invención en base a los hallazgos de que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I)
imagen1
es decir, un derivado de pirazol que tiene una estructura de triarilo tricíclico y tiene como anillo central un anillo piridina que posee un átomo de nitrógeno y sustituido con un grupo ciano, tiene actividad inhibidora de xantina oxidasa además de que tiene una nueva actividad inhibidora de xantina oxidasa acompañada de un excelente efecto reductor del ácido úrico: y además, ha mantenido la actividad inhibidora de xantina oxidasa que permite un efecto de reducción del ácido úrico particularmente excelente durante un largo período de tiempo. Además, los inventores han completado la presente invención en base al descubrimiento de que el derivado de pirazol puede ser un buen agente terapéutico o profiláctico para gota, hiperuricemia, síndrome de lisis tumoral, cálculo urinario, hipertensión, dislipidemia, diabetes, enfermedades cardiovasculares tal como arteriosclerosis o insuficiencia cardíaca, enfermedades renales tal como nefropatía diabética, enfermedades respiratorias tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades autoinmunes, o similares.
Compendio de la descripción
La presente descripción en general se refiere a compuestos representado por la siguiente Fórmula (1):
imagen2
A representa un grupo arilo C6-10 o un grupo heteroarilo, en donde el grupo arilo o grupo heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 grupos Q que son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, --CN, -NO2, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo halógenoalquilo C1-6, un grupo fenilo, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-halógenoalquilo C1-6, -O-bencilo, -O-fenilo, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-arilo, -S-R2, -SO2-alquilo C1.6, y -SO2-fenilo;
X, Y, y Z representan CR5 o un átomo de nitrógeno, en donde uno de X, Y, y Z representa un átomo de nitrógeno y los dos restantes representan CR5;
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, o un grupo alquilo C1-6;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí y are un átomo de hidrógeno un grupo alquilo C1-6, donde R3 y R4 se pueden tomar juntos para formar con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo monocíclico saturado que 5 contiene nitrógeno: y
R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo C1-6; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
La presente descripción también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) anterior, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un vehículo 10 aceptable para uso farmacéutico.
La presente descripción también se refiere a un inhibidor de xantina oxidasa que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) anterior, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como un principio activo,
La presente descripción también se refiere a un compuesto representado por la fórmula anterior (I ), o una sal 15 aceptable para uso farmacéutico del mismo para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades asociadas con xantina oxidasa, tal como gota, hiperuricemia. síndrome de lisis tumoral, cálculo urinario, hipertensión, dislipidemia, diabetes, enfermedades cardiovasculares tal como arteriosclerosis o insuficiencia cardíaca, enfermedades renales tal como nefropatía diabética, enfermedades respiratorias tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias del intestino, o enfermedades autoinmunes, que comprende, como 20 un principio activo.
Además, la presente descripción también se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula (II) que puede utilizarse como un producto intermedio en la fabricación del compuesto representado por la fórmula (I) anterior:
25
imagen3
A representa un grupo arilo C6-10 o un grupo heteroarilo, en donde el grupo arilo o grupo heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 grupos Q que son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, --CN, -NO2, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo halógenoalquilo C1-6, un grupo fenilo, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-halógenoalquilo C1-6, -O-bencilo, -O-fenilo, -O-CO-R2, 30 -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-arilo, -S-R2, -SO2-alquilo C1.6, y -SO2-fenilo;
X, Y, y Z representan CR5 o un átomo de nitrógeno, en donde uno de X, Y, y Z representa un átomo de nitrógeno y los dos restantes representan CR5;
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, o un grupo alquilo C1-6:
35 R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí y son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, donde R3 y R4 se pueden tomar juntos para formar con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo monocíclico saturado que contiene nitrógeno: y
R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo C1-6;
40 R6 representa un grupo protector de un grupo carboxilo; y
W representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, o un grupo ciano.
5
10
15
20
25
30
Además, la presente descripción también se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula (Ill) que puede utilizarse como un producto intermedio en la fabricación del compuesto representado por la fórmula (I) anterior:
imagen4
X, Y, y Z representan CR5 o un átomo de nitrógeno, en donde uno de X, Y, y Z representa un átomo de nitrógeno y los dos restantes representan CR5;
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-a;
R' representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino o un grupo alquilo Ci-a;
R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo Ci-a;
Ra representa un grupo protector de un grupo carboxilo:
V representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, un grupo hidroxilo, o un grupo benciloxi; y
W representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, o un grupo ciano.
Además, la descripción también se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula (IV) que puede utilizarse como un producto intermedio en la fabricación del compuesto representado por la fórmula (I) anterior:
imagen5
A representa un grupo arilo Ca-10 o un grupo heteroarilo, en donde el grupo arilo o grupo heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 grupos Q que son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, --CN, -NO2, un grupo alquilo Ci-a, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo halógenoalquilo Ci-a, un grupo fenilo, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-halógenoalquilo Ci-a, -O-bencilo, -O-fenilo, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-arilo, -S-R2, -SO2-alquilo Ci-a, y -SO2-fenilo;
X, Y, y Z representan CR5 o un átomo de nitrógeno, en donde uno de X, Y, y Z representa un átomo de nitrógeno y los dos restantes representan CR5;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-a;
R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí y are un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-a, donde R3 y R4 se pueden tomar juntos para formar con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo monocíclico saturado que contiene nitrógeno; y
R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo Ci-a; y
X2 representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi.
Compendio de la invención
La invención está definida en las reivindicaciones.
De acuerdo a la reivindicación i, la invención proporciona un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo representado por la siguiente fórmula (I)
imagen6
A representa un grupo fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos
Q que son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo 5 alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo halógenoalquilo C1-6, un grupo fenilo, -O-R2, y -O-halógenoalquilo
C1-6;
X y Z representan CH, y Y representa un átomo de nitrógeno;
R representa un átomo de hidrógeno:
R1 representa un átomo de hidrógeno; y
10 R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.
De acuerdo a la reivindicación 5, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
De acuerdo a la reivindicación 6, la invención también proporciona un inhibidor de xantina oxidasa que comprende el 15 compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como un principio activo.
De acuerdo a la reivindicación 7, la invención también proporciona un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para su uso en el tratamiento o profilaxis de gota, hiperuricemia, síndrome de lisis tumoral, cálculo urinario, hipertensión, dislipidemia, diabetes, 20 enfermedades cardiovasculares tal como arteriosclerosis o insuficiencia cardíaca, enfermedades renales tal como nefropatía diabética, enfermedades respiratorias tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias del intestino, o enfermedades autoinmunes.
De acuerdo a la reivindicación 9, la invención proporciona un compuesto representado por fórmula (II):
imagen7
25 que puede utilizarse como un producto intermedio en la fabricación del compuesto representado por fórmula (I) inmediatamente anterior:
en donde:
A representa un grupo fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos Q que son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo 30 cicloalquilo C3-7, un grupo halógenoalquilo C1-6, un grupo fenilo, -O-R2 y -O-halógenoalquilo C1-6;
X y Z representan CH, e Y representa un átomo de nitrógeno:
R representa un átomo de hidrógeno;
R1 representa un átomo de hidrógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo C1-6;
35 R6 representa un grupo protector de un grupo carboxilo: y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
W representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, o un grupo ciano,
en donde el grupo protector de un grupo carboxilo se selecciona del grupo que consiste en grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo heptilo, grupo t-butilo, grupo metoximetilo, grupo metiltiometilo, grupo metoxietoximetilo, grupo metoxietilo, grupo bencilo. y grupo t-butildimetilsililo.
De acuerdo a la reivindicación 10, la invención proporciona un compuesto representado por fórmula (III):
imagen8
que puede utilizarse como un producto intermedio en la fabricación del compuesto representado por la fórmula (I) anterior:
en donde,
X y Z representan CH, e Y representa un átomo de nitrógeno;
R representa un átomo de hidrógeno:
R1 representa un átomo de hidrógeno;
R6 representa un grupo protector de un grupo carboxilo;
V representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, un grupo hidroxilo, o un grupo benciloxi; y
W representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, o un grupo ciano,
en donde el grupo protector de un grupo carboxilo se selecciona del grupo que consiste en grupo metilo, grupo etilo grupo isopropilo, grupo heptilo, grupo t-butilo, grupo metoximetilo, grupo metiltiometilo, grupo metoxietoximetilo, grupo metoxietilo, grupo bencilo, y grupo t-butildimetilsililo.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención proporciona un nuevo compuesto que tiene a alta actividad inhibidora de xantina oxidasa y un procedimiento para fabricar el mismo compuesto. Además, el compuesto por la presente invención es útil como un agente terapéutico o un agente preventivo para enfermedades asociadas con xantina oxidasa en particular tal como gota, hiperuricemia, síndrome de lisis tumoral, cálculo urinario, hipertensión, dislipidemia, diabetes, enfermedades cardiovasculares tal como arteriosclerosis o insuficiencia cardíaca, enfermedades renales tal como nefropatía diabética, enfermedades respiratorias tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias del intestino o enfermedades autoinmunes.
Descripción de las realizaciones
Los términos usados solos o en combinación en la presente especificación se explicarán a continuación. A menos que se indique lo contrario, la explicación de cada sustituyente será común para cada sitio. Cabe señalar que cuando se produce cualquier variable en cualquier número de constituyentes, su definición es independiente en cada componente. Además, las combinaciones de sustituyentes y variables solo son permisibles si tales combinaciones resultan en compuestos químicamente estables.
“Xantina oxidasa" se usa en sentido amplio que es una enzima para catalizar una reacción de oxidación de hipoxantina a xantina y además a ácido úrico y, en sentido estricto, que es una oxidasa tipo xantina oxidorreductasa que es una de las enzimas que catalizar la misma reacción. En la presente invención, a menos que se especifique lo contrario, "xantina oxidasa" se denomina colectivamente una enzima que cataliza una reacción de oxidación de hipoxantina a xantina y además a ácido úrico. Entre la xantina oxidorreductasa que es responsable de esta reacción, están presentes dos tipos de oxidasa tipo oxidoreductasa y dehidrogenasa tipo oxidorreductasa y ambos tipos están incluidos en la xantina oxidasa de la presente jnvención. A menos que se especifique lo contrario. "xantina oxidasa" en "actividad inhibidora de xantina oxidasa, "inhibidor de xantina oxidasa" y similar también tiene el mismo significado que se definió anteriormente.
A los efectos de la presente invención, un "grupo arilo" significa un grupo formado por la eliminación de uno de los átomos de hidrógeno unidos a un anillo de hidrocarburo aromático. Los grupos arilo C6-10 incluyen, por ejemplo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
grupos fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, azulenilo y similares.
Para el propósito de la presente invención, un "grupo heteroarilo" significa un sistema anular heterocíclico monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros de carácter aromático que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. El "sistema anular heterocíclico monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros de carácter aromático" se refiere a un grupo monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros y que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. En el caso de un grupo heteroarilo bicíclico, si uno de los anillos es un anillo aromático o un heterociclo aromático, el otro anillo puede tener una estructura anular que no es aromática. Los números de los respectivos heteroátomos y su combinación en dicho grupo heteroarilo no están particularmente limitados siempre que puedan formar parte de un anillo de un número predeterminado de miembros y existan de manera químicamente estable. Tales grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, grupos piridilo, pirazilo, pirimidilo, piridazinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, 1,3-dioxaindanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzofuranilo, isobenzofurilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, piranilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidroisobenzofurilo, dihidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidropteridinilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzodioxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotriazolilo, pteridinilo, purinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, tetrazolilo y similares.
Para el propósito de presente invención, un "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Para el propósito de la presente invención, un "grupo alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado saturado monovalente. Los grupos alquilo C1-6 incluyen, por ejemplo, grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1 -etilpropilo,
4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1 -etil-butilo, 2-etil-butilo, t-pentilo, isohexilo, y similares.
Para el propósito de la presente invención, un "grupo alquileno" significa un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado saturado divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquileno C1-6 incluyen, por ejemplo, grupos metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-pentileno, n-hexilo, y similares.
Para el propósito de la presente invención, un "grupo cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado cíclico. Los grupos cicloalquilo C3.7 incluyen, por ejemplo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
Para el propósito de la presente invención, un "grupo halógenoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos. Los grupos halógenoalquilo C1-6 incluyen, por ejemplo, grupos trifluorometilo, difluorometilo y similares.
Para el propósito de la presente invención, un "heterociclo monocíclico saturado que contiene nitrógeno" significa un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y puede contener además un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre, y oxígeno, e incluye, por ejemplo, anillos de pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, diazepano, azocano, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropiridina, y similar.
En el "heterociclo monocíclico saturado que contiene nitrógeno" anterior, un átomo de azufre, que es un átomo anular, se puede oxidar para formar un óxido o un dióxido, o un átomo de nitrógeno se puede oxidar para formar un óxido.
Un "grupo protector de un grupo carboxilo" es, por ejemplo, un grupo protector general de un grupo carboxilo, que se describe en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, TERCERA EDICIÓN, John Wiley & Sons. Inc. Los ejemplos del grupo protector incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo heptilo, grupo t-butilo, grupo metoximetilo, grupo metiltioimetilo, grupo metoxietoximetilo, grupo metoxietilo, grupo bencilo, grupo t-butildimetilsililo, y similares. En los compuestos de fórmula (II) y (III) de las presentes reivindicaciones, el grupo protector de un grupo carboxilo se selecciona del grupo que consiste en grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo heptilo, grupo t-butilo, grupo metoximetilo, grupo metiltiometilo, grupo metoxietoximetilo, grupo metoxietilo, grupo bencilo, y grupo t-butildimetilsililo.
En la fórmula (I) de la presente invención, A representa un grupo fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos Q que son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo halógenoalquilo C1-6, un grupo fenilo, -Q-R2, y halógenoalquilo. En el caso en que A está sustituido con Q, el número de Q es preferentemente 1 o 2. Se prefiere más que A no esté sustituido o esté sustituido con grupo/s Q seleccionado/s del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo metilo, y un grupo metoxi. Como átomo de halógeno, se prefiere un átomo de flúor.
En forma particularmente preferente, A se puede representar, por ejemplo, mediante las siguientes fórmulas estructurales.
imagen9
En la fórmula (I) anterior, R representa un átomo de hidrógeno.
5 En la fórmula (I) anterior, R representa un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (I) anterior, R representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-6. Aunque los ejemplos específicos del “grupo alquilo CW se definen más arriba, los "grupos alquilo CW preferidos incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, isopentilo, 2-metiIbutilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 10 1,1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, t-pentilo, isohexilo, y similares. R2 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y particularmente preferentemente un grupo metilo.
En la fórmula (I) anterior, X y Z representan CH, e Y representa un átomo de nitrógeno.
En la fórmula (I) anterior, como combinación de A, Q, R, R , R , X, Y, y Z. se prefiere una combinación de grupos 15 preferidos, cada uno de los cuales se describe más arriba, y es más preferida una combinación de los grupos que se describen como más preferidos. Se prefiere particularmente una combinación en la que A y R1 en la estructura de la fórmula (I) de la combinación de grupos que se describen como más preferidos se reemplazan por grupos particularmente preferidos.
Los compuestos de la presente invención son los que presentan una excelente actividad inhibidora de xantina 20 oxidasa. Además, los compuestos de la presente invención tienen excelentes efectos reductores del ácido úrico. Además, los compuestos de la presente invención tienen efectos sostenidos, prolongados de disminución del ácido úrico.
Los ejemplos específicos de compuestos preferidos pueden incluir los siguientes compuestos. Los compuestos que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones se proporcionan a continuación solo como referencia.
Compuesto No.
Estructura Nombre
1
Ácido 1-(4-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
2
0 Ácido 1-[4-ciano-5-(4-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
3
^ ( 0 Ácido 1-[4-ciano-5-(2-etoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
Compuesto No.
Estructura Nombre
4
0 Ácido 1-[4-ciano-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
5
^1^11 0 Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
6
¡^Y° ^f^lí 0 N^KX0J(-a< Ácido 1-[4-ciano-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
7
rr¿ o \ / OH Ácido 1-[4-ciano-5-(2-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
8
F í^Y<f /Wy^« N=^ Ácido 1-{4-ciano-5-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carbo xílico
9
F\p Ácido 1-{4-ciano-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-car boxílico
10
^r^lí 0 y^Cr^ N=J Ácido 1-[4-ciano-5-(3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
Compuesto No.
Estructura Nombre
11
F Ácido 1-[4-ciano-5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
12
Cl ^r^íi 0 N=7 Ácido 1-[4-ciano-5-(3-dorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
13
X O z=y í) Ácido 1-[4-ciano-5-(3-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
14
0 Ácido 1 -[4-ciano-5-(4-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxnico
15
«ys " T X0H Ácido 1-[4-ciano-5-(4-clorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
16
Ácido 1-[4-ciano-5-(4-hidroxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
17
r ^Y° yYNy o :#AA0Ao„ Ácido 1-[4-ciano-5-(2-etoxi-6-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
Compuesto No.
Estructura Nombre
18
1 f^Xan-va \ / OH N=> Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluoro-6-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carb oxílico
19
o' ^T^íi! 0 Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carb oxílico
20
F OH Ácido 1 -[4-ciano-5-(2,3-difluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílic o
21
0 Ácido 1-[4-ciano-5-(tiofen-3-il)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
22
■^VV^h N=^ Ácido 1-[4-ciano-5-(3-metiltiofen-2-il)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílic o
23
Ácido 1-[4-ciano-5-(furan-3-il)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
24
Nv_y oh Ácido 1-[4-ciano-5-(3-metoxipiridin-4-il)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbox ílico
25
.N. ^r^ii 0 í^^^r'/vA \_/ OH Ácido 1-[4-ciano-5-(piridin-3-il)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
Compuesto No.
Estructura Nombre
26
JL i o NW OH Ácido 1-(4-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
27
JL o N^=/ OH Ácido 1-(4-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-carboxí lico
28
OLy^N N=/ OH Ácido 1 -(4-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
29
’^xyc OH Ácido 1 -[4-ciano-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
30
/^YV/ N^/ \ ^ OH Ácido 1-[4-ciano-5-(3-etoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
31
\ Ácido 1-[4-ciano-5-(3-propoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
Compuesto No.
Estructura Nombre
32
fy"yf Ácido 1-[4-ciano-5-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílic o
33
n^/ ^ Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluoro-4-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
34
N==^ ^ OH Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
35
ryF nW oh Ácido 1-[4-ciano-5-(2,5-difluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílic o
36
¿Y /^yh" NW OH Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
37
fyS OH Ácido 1-[4-ciano-5-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
38
o "==/ OH Ácido 1-[4-ciano-5-(2,3-dimetilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
Compuesto No.
Estructura Nombre
39
F N===/ OH Ácido 1-[4-ciano-5-(3-fluoro-4-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
40
a N^/ OH Ácido 1-[4-ciano-5-(3-doro-4-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
41
a rVF N;=^/ OH Ácido 1-[4-ciano-5-(3-cloro-2-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
42
N íO^QH Ácido 1-[5-(4-carboxifenil)-4-cianopiridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
43
N O^oH Ácido 1-{4-ciano-5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carbo xílico
44
N O^OH Ácido 1-{4-ciano-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-car boxílicoo
45
F F o N Ñ^X ^QH Ácido 1-{4-ciano-5-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carbo xílico
Compuesto No.
Estructura Nombre
46
F . -----'f lW ^ Ácido 1-{4-ciano-5-[3-(difluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-car boxílico
47
^\yi N^/ oh Ácido 1-{4-ciano-5-[4-(propano-2-il)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carbo xílico
48
------'f N^/ OH Ácido 1-{4-ciano-5-[3-(propano-2-il)fenil]piridina-2-il}-1H-pirazol-4-carb oxílico
49
Ácido 1-[4-ciano-5-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
50
fy^t° nW oh Ácido 1-[4-ciano-5-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carb oxílico
51
N5=/ OH Ácido 1-[4-ciano-5-(4-cloro-3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbox ílico
52
Y°XX^ //° 1 X>------\ NX % Ácido 1-{4-ciano-5-[4-propan-2-iloxi)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carb oxílico
Compuesto No.
Estructura Nombre
53
N^/ oh Ácido 1-[5-(4-terc-butilfenil)-4-cianopiridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
54
O" X)-rT 1 7-----\ N::=i/ OH Ácido 1-[4-ciano-5-(4-fenoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
55
7-----\ N^/ CH Ácido 1-{4-ciano-5-[4-(metoximetil)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carbo xílico
56
T^Vl o Ácido 1-{4-ciano-5-[3-(propano-2-il)fenil]piridina-2-il}-1H-pirazol-4-carb oxílico
57
N^/ CH Ácido 1-[4-ciano-5-(naftalen-2-il)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
58
XCw 1 > \ NW CH Ácido 1-[4-ciano-5-(4-metoxipiridin-3-il)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbox ílico
59
fte/ OH Ácido 1 -{4-ciano-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]piridin-2-il}- 1H-pirazol-4 -carboxílico
60
NW CH Ácido 1-[4-ciano-5-(5-fluoropiridin-3-il)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxíl ico
Compuesto No.
Estructura Nombre
61
N O ^ OH Ácido 1-[5-(1-benzotiofen-3-il)-4-cianopiridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxíl ico
62
/^YVf nW ch Ácido 1 -[4-ciano-5-(piridin-4-il)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
63
/SssC!X^\ JL JL _ o Ácido 1-{4-ciano-5-[4-(metilsulfanil)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carbo xílico
64
^OH Ácido 1-{4-ciano-5-[4-(morfolina-4-il)fenil]piridina-2-il}-1H-pirazol-4-car boxílico
65
OH Ácido 1-[4-ciano-5-(4-fenilfenil)piridina-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
66
Q'tju NA^r\j0 N^/ oH Ácido 1-{5-[4-(benciloxi)fenil]-4-cianopiridina-2-il}-1H-pirazol-4-carboxíl ico
67
JL jí o y^YSA ■ Nta=/ OH Ácido 1-{4-ciano-5-[3-(dimetilamino)fenil]piridina-2-il}-1H-pirazol-4-car boxílico
Compuesto No.
Estructura Nombre
68
^ CH Ácido 1-[5-(4-aminofenil)-4-cianopiridina-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
69
H 0' % T 1 ___(¡ I / \ N=^/ OH Ácido 1-[4-ciano-5-(4-metanosulfonamidofenN)piridina-2-N]-1H-pirazol- 4-carboxílico
70
O oYi ^ U5sjT"|N ^OH Ácido 1 -(4-ciano-5-{4-[(morfoMna-4-il)carbonil]fenil}piridina-2-M)-1H-pira zol-4-carboxílico
71
0 "A^3^v>-<0 NW oh Ácido 1-[5-(4-acetofenil)-4-cianopiridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
72
0,N'^^^Xy^n Ns=y OH Ácido 1-[4-ciano-5-(3-nitrofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
73
0 N==/ OH Ácido 1-[5-(4-benzoilfenil)-4-cianopiridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
74
o As. A ^ o n*^Vv< N==/ OH Ácido 1-[4-ciano-5-(4-metanosulfonilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carb oxílico
75
L. JL ^jj /? 1 Vs___tí N^./ \ OH Ácido 1 -(5-ciano-6-fenilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
Compuesto No.
Estructura Nombre
76
"i OH Ácido 1-[5-ciano-6-(2-fluorofenil)piridin-3-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
77
N üO ^CH Ácido 1 -[5-ciano-6-(2,4-difluorofenil)piridin-3-ii]-1H-pirazol-4-carboxíMc o
78
---^ N^i/ OH Ácido 1-[5-dano-6-(2-fluoro-4-metilfeml)piridm-3-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
79
AJOv JL 11 o y^>r\A W OH Ácido 1-[5-ciano-6-(2-fiuoro-5-metiifenii)piridin-3-N]-1H-pirazoi-4-carbo xílico
80
//° i y—\ N=^/ CH Ácido 1-[5-ciano-6-(2,5-difiuorofenii)piridin-3-ii]-1H-pirazoi-4-carboxíiic o
81
F N==y OH Ácido 1-[5-ciano-6-(2,3-difiuorofenii)piridin-3-ii]-1H-pirazoi-4-carboxíiic o
82
N=:=/ OH Ácido 1-[5-ciano-6-(4-fluoro-3-metiifenii)piridin-3-N]-1H-pirazoi-4-carbo xílico
Compuesto No.
Estructura Nombre
83
^ OH Ácido 1-[5-ciano-6-(3-fluoro-4-metilfenil)piridin-3-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
84
^ CH Ácido 1-[5-ciano-6-(2-fluoro-5-metoxifenil)piridin-3-il]-1H-pirazol-4-carb oxílico
85
^'^'ryY "*^OH Ácido 1 -(6-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
86
//° i y—</ OH Ácido 1-[6-ciano-5-(2-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
87
w OI Ácido 1-[6-ciano-5-(2-fluoro-4-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
88
0 o Ácido 1-[6-ciano-5-(2-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
89
I ^---(( N^/ ^ W OH Ácido 1-[6-ciano-5-(2-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
90
vOn-A ° l >S---V N^/ \ w OH Ácido 1-[6-ciano-5-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílic o
Compuesto No.
Estructura Nombre
91
N Ñ^/ ^ w OH Ácido 1-[6-ciano-5-(2-fluoro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carb oxílico
92
V CH Ácido 1-[6-ciano-5-(3-metilfenil)piridin-2-M]-1H-pirazol-4-carboxílico
93
XXXX^° ^ OH Ácido 1-[6-ciano-5-(3-etoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
94
^ OH Ácido 1-[6-ciano-5-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
95
^xx^o ^'/ OH Ácido 1-[6-ciano-5-(2,6-difluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílic o
96
OCX F-^>An-V ° | V)____fí N^:' OH Ácido 1-[6-ciano-5-(2-fluoro-6-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carb oxílico
97
X^XX o N^( OH nh2 Ácido 3-amino-1-(4-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
Compuesto No.
Estructura Nombre
98
0 N;=::=/ OH NHj Ácido 3-amino-1-[4-ciano-5-(2-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carb oxílico
99
L Jl o N=/ OH NH, Ácido 3-amino-1-[4-ciano-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carb oxílico
100
N^ryt° OH NH, Ácido 3-amino-1-[4-ciano-5-(4-clorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
101
N^V( N==/ OH nh2 Ácido 3-amino-1-[4-ciano-5-(3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carbo xílico
102
o N=/ OH nh2 Ácido 3-amino-1-[4-ciano-5-(3-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-car boxílico
103
JL ¡f o NA^fU 1^==/ OH NH, Ácido 3-amino-1-[4-ciano-5-(2-fluoro-4-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol -4-carboxílico
Compuesto No.
Estructura Nombre
104
OH NHj Ácido 3-amino-1-[4-ciano-5-(2-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol -4-carboxílico
105
F F o nW oh NH, Ácido 3-amino-1-[4-ciano-5-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-c arboxílico
106
( N===/ OH nh2 Ácido 3-amino-1-[4-ciano-5-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol -4-carboxílico
107
i i. í o N==/ OH Ácido 3-amino-1-[4-ciano-5-(2-fluoro-5-metoxifenil)piridina-2-il]-1H-pira zol-4-carboxílico
Comp. No. indica el compuesto número en las tablas anteriores.
De estos compuestos, son más preferentes los compuestos 1, 2, 5, 6, 7, 10, 13, 14, 15, 1 6 , 19, 20, 2 1 , 22, 29, 30, 3 l , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 44, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 57, 59, 61, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 73, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104. 105, 106, y 107, y son además preferentes los compuestos 1, 5, 10, 14, 5 19, 21, 33, 97, y 98.
En el compuesto representado por la fórmula (II) anterior que puede utilizarse como un producto intermedio en la fabricación de los compuestos representados por la fórmula (I) anterior de la presente invención, las definiciones de A, Q, R, R1, R2, X, Y, y Z son iguales a aquellas en la fórmula (I) anterior. W representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, o un grupo ciano. W es 10 más preferentemente un átomo de halógeno o un grupo ciano, y particularmente preferentemente un grupo ciano.R6 representa un grupo protector de carboxilo seleccionado del grupo que consiste en grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo heptilo, grupo t-butilo, grupo metoximetilo, grupo metiltiometilo, grupo metoxietoximetilo, grupo metoxietilo, grupo bencilo, y grupo t-butildimetilsililo. El mismo es preferentemente un grupo metilo, etilo, o bencilo.
Además, en el compuesto representado por la fórmula (III) anterior que puede utilizarse como un producto 15 intermedio en la fabricación de los compuestos representados por la Fórmula (I) anterior de la presente invención, las definiciones de R, R1, X, Y y Z son las mismas que aquellas en la fórmula (I) anterior. V representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluensulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, un grupo hidroxilo, o un grupo benciloxi. V es preferentemente un átomo de halógeno, un grupo trifluorometansulfoniloxi, un grupo hidroxilo, o un grupo benciloxi. W representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo 20 p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, o un grupo ciano. W es más preferentemente un átomo de
5
10
15
20
25
30
35
40
halógeno o un grupo ciano, y particularmente preferentemente un grupo ciano. R6 representa un grupo protector de carboxilo seleccionado del grupo que consiste en grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo heptilo, grupo t-butilo, grupo metoximetilo, grupo metiltiometilo, grupo metoxietoximetilo, grupo metoxietilo, grupo bencilo, y grupo t-butildimetilsililo. El mismo es preferentemente un grupo metilo, etilo, o bencilo.
<Procedimientos sintéticos generales>
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención y compuestos intermedios pueden sintetizarse de acuerdo, por ejemplo, a cualquiera de los procedimientos sintéticos que se describen a continuación. Debe observarse que, en cada fórmula, A, R, R1, R2, Q, X, Y, y Z son como se definen para la fórmula (I). Además, los reactivos, disolventes, etc. que se muestran en fórmulas químicas son condiciones meramente ilustrativas, como se menciona también en el texto. Si es necesario, cada sustituyente puede estar protegido con un grupo protector apropiado y puede desprotegerse en una etapa apropiada. Debe observarse que, como grupos protectores apropiados y procedimientos para su eliminación, pueden emplearse los grupos protectores de cada sustituyente que se usan ampliamente en la técnica y procedimientos conocidos, por ejemplo los descritos en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, TERCERA EDICIÓN, John Wiley & Sons. , Inc.
Además, cuando se utilizan abreviaturas para sustituyentes, reactivos y disolventes en el texto o en las tablas, las mismas representan lo siguiente.
DMF: N, N-dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
Ph: fenilo
TFA: ácido trifluoroacético Procedimiento sintético (A) Síntesis de compuesto (A-2)
imagen10
(En las fórmulas, X1 y X2 representan grupos salientes) Los grupos salientes representados por X1 y X2 incluyen un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y similar. Esta reacción es un procedimiento para sintetizar el compuesto (A-2) por litiación o sodización de la posición 4 de la piridina del compuesto (A-1) usando la base, seguido por la formilación utilizando un agente de formilación. Las bases incluyen litio diisopropilamina (LEA) preparada a partir de diisopropilamina y n-butil litio, y similar. Los agentes formilante incluyen N, N-dimetilformamida (DMF), N-formilmorfolina, y similar. Esta reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (A-1) con una cantidad equivalente o un pequeño exceso de una base en un disolvente inerte a -78 ° C a 0 ° C, agregando luego una cantidad equivalente o un exceso de agente formilante, y permitiendo que reaccionen normalmente durante 0,5 a 5 horas. Se prefiere que esta reacción se realice en atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, o un disolvente mixto de los mismos, y similares.
Síntesis del compuesto (A-4)
imagen11
(A-2) (A-3) (A-4)
1 y q y q
(En las fórmulas, X y X representan grupos salientes, y Y representa -B(OH)2 o -B(OR )OR , en donde R y R son iguales o diferentes entre sí y representan grupos alquilo C1-6, o R7 y R8 se toman juntos para representar un grupo alquileno C1-6). Esta reacción es un procedimiento para sintetizar el compuesto (A-4) mediante el acoplamiento de los compuestos (A-2) y (A-3). Los grupos salientes representados por X1 y X2 incluyen un átomo de
halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y similar. Esta reacción se lleva a cabo utilizando cantidades equivalentes de los compuestos (A-2) y (A-3) o usando uno en exceso y permitiendo que reaccionen en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio
5
10
15
20
25
30
35
40
45
entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 a 2 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, y cloroformo, alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y butanol, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSD), agua, o un disolvente mixto de los mismos y similar. Las bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, sales inorgánicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y trifosfato de potasio, alcóxidos de metal tal como etóxido de sodio y metóxido de sodio, o soluciones obtenidas diluyendo estas bases con agua etc., y similar. Como catalizador de paladio, se prefiere tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de paladio-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, o similares.
Síntesis del compuesto (A-5)
imagen12
(En las fórmulas, X2 representa un grupo saliente.) Los grupos salientes representados porX2 incluyen un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y similar. Esta reacción es una reacción de conversión del grupo formilo en un grupo ciano y se lleva a cabo haciendo reaccionar el derivado de aldehído aromático representado por la fórmula (A-4) anterior con hidroxilamina. Como hidroxilamina, se puede usar tal como el hidrocloruro, en ese caso, sin embargo, se prefiere que se añada una sustancia básica apropiada. Además, es posible acelerar la reacción mediante la adición de 1,0 a 3,0 equivalentes de anhídrido acético, cloruro de acetilo, cloruro de tricoroacetilo y similares. La cantidad de hidroxilamina o sus sales usadas en esta reacción es normalmente de 1 o más equivalentes y preferiblemente de 1,0 a 2,0 equivalentes. Cuando se usa una sustancia básica, se usan 1,0 a 3,0 equivalentes en relación con la sal de hidroxilamina. Como sustancia básica utilizada, se usa un carboxilato tal como formato de sodio, formato de potasio o acetato de sodio, carbonato de potasio tal como carbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio, o una base de amina orgánica tal como trietilamina, piridina o 4-aminopiridina. La reacción se lleva a cabo permitiendo que los reactivos reaccionen en un disolvente inerte en presencia de una base entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 horas a 3 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolvente sutilizados en esta reacción incluyen disolventes tal como ácido acético, ácido fórmico, tolueno, benceno, piridina, acetato de etilo, diclorometano, 12-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), metanol, etanol, y 2-propanol.
Síntesis del compuesto (A-7)
imagen13
(en las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo y X2 representa un grupo saliente). Los grupos salientes representados por X2 incluyen un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y similar. Esta reacción se lleva a cabo utilizando cantidades equivalentes de los compuestos (A-5) y (A-6) o utilizando uno en exceso y permitiendo que reaccionen en un disolvente inerte de reacción en presencia de un catalizador base entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 a 3 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolventes aquí incluyen, pero no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF),
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano,
1,2-dicloroetano, y cloroformo, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSD) o un disolvente mixto de los mismos, y similar. Las bases incluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, sales inorgánicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, alcóxidos de metal tal como etóxido de sodio y metóxido de sodio, o una base de amina orgánica tal como trietilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina (DIPEA) o 1,8- diazabiciclo[5,4,0)-7-undeceno (DRU), y similar.
5
10
15
20
25
30
35
Síntesis del compuesto (A-8)
imagen14
(En las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo.) Este procedimiento sintético es un procedimiento para sintetizar el compuesto (A-8) de la invención mediante la desprotección del grupo protector R6 del compuesto (A-7) utilizando un ácido o una base etc.
Esta reacción se lleva a cabo permitiendo que el compuesto (A-7) reacciones con una cantidad equivalente o un exceso de ácido o base en un disolvente inerte entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 a 5 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, y cloroformo, alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y butanol, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), agua, o un disolvente mixto de los mismos, y similar. Los ácidos incluyen ácidos inorgánicos tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o una solución de los ácidos diluidos con agua o disolventes orgánicos. Las bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, sales inorgánicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y trifosfato de potasio, alcóxidos de metal tal como etóxido de sodio y metóxido de sodio, o soluciones obtenidas diluyendo estas bases con agua etc., y similar.
El Compuesto (A-7), por ejemplo, puede sintetizarse también de acuerdo al Procedimiento Sintético (B) que se describe a continuación.
Procedimiento Sintético (B)
Síntesis del compuesto (B-1)
imagen15
(En las fórmulas, X1 y X2 representan grupos salientes. R9 y R10 son iguales o diferentes entre sí y representan grupos alquilo C1-6, o R9 y R10 se toman juntos para representar un grupo alquileno C1-6). Los grupos salientes representados por X1 y X2 incluyen un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y similar. Esta reacción se lleva a cabo permitiendo que el compuesto (A-2) reaccione con una cantidad equivalente o un exceso de alcohol o ortoformato de trialquilo en un disolvente inerte en presencia de un ácido entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 a 2 días. Como ácido aquí, se utiliza un ácido de Bronsted tal como cloruro de hidrógeno, ácido trifluoroacético, ácido tosilsulfónico, o ácido canforsulfónico, un ácido de Lewis tal como trifluorosulfonato de trimetilsililo o trifluoroborano, o similar. Los disolvente sutilizados en esta reacción incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y tetracloruro de carbono, alcoholes tal como metanol, etanol, y 2-propanol, o un disolvente mixto de los mismos, y similar.
Síntesis del compuesto (B-2)
imagen16
(en las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo, y X1 y X2 representan grupos salientes. R9 y R10 son
5
10
15
20
25
30
35
40
45
iguales o diferentes entre sí y representan grupos alquilo C1-6, o R9 y R10 se toman juntos para representar un grupo alquileno C1-6). Los grupos salientes representados por X1 y X2 incluyen un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y similar. Esta reacción se lleva a cabo utilizando cantidades equivalentes de compuestos (B-1) y (A-6) o utilizando uno en exceso y permitiendo que reaccionen en un disolvente inerte en presencia de un catalizador base entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 horas a 3 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, l,2-dicloroetano, y cloroformo, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO) o un disolvente mixto de los mismos, y similar. Las bases incluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, sales inorgánicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, alcóxidos de metal tal como etóxido de sodio y metóxido de sodio, o una base de amina orgánica tal como trietilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina (DIPEA) o 1,8-diazabiciclo(5,4,0)-7-undeceno (DBU), y similar.
Síntesis del compuesto (B-3)
imagen17
(En las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo y X1 representa grupos salientes, R9y R10son iguales o diferentes entre sí y representan grupos alquilo C1-6, o R9 y R10 se toman juntos para representar un grupo alquileno C1-6). Este procedimiento sintético es un procedimiento para sintetizar el compuesto (B-3) por cianuración del compuesto (B-2). El grupo saliente representado por X1 incluye un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi y similares. En esta reacción, la cianuración se lleva a cabo convirtiendo el derivado dialcoxi acetal aromático representado por la fórmula (B-2) anterior en un derivado de aldehído mediante reacción de desprotección y haciéndolo reaccionar posteriormente con hidroxilamina. Esta reacción es una reacción de conversión del grupo formilo en un grupo ciano y se lleva a cabo haciendo reaccionar el derivado de aldehído aromático representado por la fórmula (A-4) anterior con hidroxilamina. Como la hidroxilamina, se pueden usar sales tal como el hidrocloruro; en ese caso, sin embargo, se prefiere agregar una sustancia básica apropiada. Además, es posible acelerar la reacción mediante la adición de 1,0 a 3,0 equivalentes de anhídrido acético, cloruro de acetilo, cloruro de tricloroacetilo y similares. La cantidad de hidroxilamina o sus sales usadas en esta reacción es normalmente 1 o más equivalentes y preferiblemente 1,0 a 2,0 equivalentes. Cuando se usa una sustancia básica, se usan 1,0 a 3,0 equivalentes en relación con la sal de hidroxilamina. Como sustancia básica utilizada, se utiliza un carboxilato tal como formiato de sodio, formiato de potasio o acetato de sodio, un carbonato de tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio, o una sal de amina orgánica tal como trietilamina, piridina o 4-aminopiridina. La reacción se lleva a cabo permitiéndoles que reaccionen en un disolvente inerte en presencia de una base entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 horas a 3 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolvente sutilizados en esta reacción incluyen disolventes tal como ácido acético, ácido fórmico, tolueno, benceno, piridina, acetato de etilo, diclorometano, I,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), l,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), metanol, etanol, y 2-propanol o un disolvente mixto de los mismos.
Síntesis del compuesto (A-7)
imagen18
(En las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo y X1 representa un grupo saliente. y Y1 representa -B(OH)2 o -B(OR7)OR8, en donde R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y representan grupos alquilo C1-6, o R7 y R8 se toman juntos para representar un grupo alquileno C1-6). Esta reacción es un procedimiento para sintetizar el compuesto (A-7) mediante el acoplamiento de los compuestos (B-3) y (A-3). Los grupos salientes representados por X1 incluyen un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y similar. Esta reacción se lleva a cabo utilizando cantidades equivalentes de los
compuestos (B-3) y (A-3) o usando uno en exceso y permitiendo que reaccionen en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 4,5 a 2 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, 5 hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF),
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano,
1,2-dicloroetano, y cloroformo, alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y butanol, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), agua o un disolvente mixto de los mismos, y similar. Las bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, sales inorgánicas tal como carbonato de 10 sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y trifosfato de potasio, alcóxidos de metal tal como etóxido de sodio y metóxido de sodio, o soluciones obtenidas diluyendo estas bases con agua etc., y similar. Como catalizador de paladio, se prefiere tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de paladio-1,11-bis(difenilfosfino)ferroceno, o similar.
Procedimiento Sintético (C)
15 Síntesis del compuesto (C-2)
imagen19
(en las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo. X1, X2 y X3 representan grupos salientes.) Los grupos salientes representados por X1, X2 y X3 incluyen un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y similar. Esta reacción se lleva a cabo utilizando cantidades 20 equivalentes de los compuestos (C-1) y (A-6) o usando uno en exceso y permitiendo que reaccionen en un disolvente inerte en presencia de a base entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 horas a 3 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 25 1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano. hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, y cloroformo, , N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO) o un disolvente mixto de los mismos, y similar. Las bases incluyen sales inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, alcóxidos de metal tal como etóxido de sodio y metóxido de sodio, o una base de amina orgánica tal como trietilamina, 30 N-etil-N,N-diisopropilamina (DIPEA) o 1,8-diazabiciclo(5,4,O)-7-undeceno (DBU), y similar.
Síntesis del compuesto (C-3)
imagen20
(En las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo y X1 y X3 representa un grupo saliente y Y1 representa -B(OH)2 o -B(OR7)OR8, En donde R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y representan grupos alquilo 35 C1-6, o R7 y R8 se toman juntos para representar un grupo alquileno C1-6). Esta reacción es un procedimiento para sintetizar el compuesto (C-3) mediante el acoplamiento de los compuestos (C-2) y (A-3). Los grupos salientes representados porX1 y X3 incluyen un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y similar. Esta reacción se lleva a cabo utilizando cantidades equivalentes de los compuestos (C-2) y (A-3) o usando uno en exceso y permitiendo que reaccionen en un disolvente inerte en 40 presencia de una base y un catalizador de paladio entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 a 2 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF),
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 45 1,2-dicloroetano, y cloroformo, alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y butanol, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), agua o un disolvente mixto de los mismos, y similar. Las bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, sales inorgánicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y trifosfato de potasio, alcóxidos de metal tal como etóxido de sodio
5
10
15
20
25
30
35
40
y metóxido de sodio, o soluciones obtenidas diluyendo estas bases con agua, etc., y similar. Como catalizador de paladio, se prefiere tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de paladio-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, o similar.
Síntesis del compuesto (C-4)
imagen21
(En las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo. X3 representa un grupo saliente.) Este procedimiento sintético es un procedimiento para sintetizar el compuesto (C-4) por cianuración del compuesto (C-3). El grupo saliente representado por X3 incluye un átomo de halógeno y similar. Esta reacción es una reacción que reemplaza el grupo saliente X3 con un grupo ciano, y se lleva a cabo haciendo reaccionar la fórmula (C-3) anterior con un reactivo de cianuración. Esta reacción se lleva a cabo utilizando cantidades equivalentes del compuesto (C-3) y el reactivo de cianuración o utilizando uno en exceso y permitiendo que reaccionen en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base y un catalizador de paladio o cobre, entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 horas a 2 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Como reactivo de cianuración utilizado, se usa un reactivo de cianuración como cianuro de potasio, cianuro de sodio, cianuro de cobre o cianuro de zinc. La cantidad del reactivo de cianuración es normalmente de 1 o más equivalentes y preferiblemente de 1,0 a 2,0 equivalentes. Cuando se usa una sustancia básica, se usan de 1,0 a 3,0 equivalentes en relación con el compuesto (C-3). Como sustancia básica utilizada, se utiliza un carboxilato tal como formiato de sodio, formiato de potasio o acetato de sodio, un carbonato tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio, o una sal de amina orgánica tal como trietilamina, piridina o 4-aminopiridina. Los disolventes utilizados en esta reacción incluyen disolventes tal como ácido acético, ácido fórmico, tolueno, benceno, piridina, acetato de etilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoxietano, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), o un disolvente mixto de los mismos. Como catalizador de paladio, se prefiere tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de paladio-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, o similar. Como catalizador de cobre, se prefiere yoduro de cobre o similar.
Síntesis del compuesto (C-5)
imagen22
(En las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo.) Este procedimiento sintético es un procedimiento para sintetizar el compuesto (C-5) de la invención mediante la desprotección del grupo protector R6 del compuesto (C-4) utilizando un ácido o una base etc.
Esta reacción se lleva a cabo permitiendo que el compuesto (C-4) reaccione con una cantidad equivalente o un exceso de ácido o base en un disolvente inerte entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 a 5 días. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF),
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano,
1,2-dicloroetano, y cloroformo, alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y butanol, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), agua, o un disolvente mixto de los mismos, y similar. Los ácidos incluyen sales inorgánicas tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o una solución de los ácidos diluidos con agua o disolventes orgánicos. Las bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, sales inorgánicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y trifosfato de potasio, alcóxidos de metal tal como etóxido de sodio y metóxido de sodio, o soluciones obtenidas diluyendo estas bases con agua etc., y similar.
5
10
15
20
25
30
35
40
Procedimiento Sintético (D) Síntesis del compuesto (D-2)
(En las fórmulas, X4 representa un grupo saliente.) Este procedimiento sintético es un procedimiento para sintetizar el compuesto (D-2) por halogenación del compuesto (D-1). El grupo saliente representado por X4 incluye átomos de yodo, bromo y cloro. Esta reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (D-1) con una cantidad equivalente o un exceso de agente halogenante en un disolvente inerte entre 0° C y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 horas a 3 días. Es preferible que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte como nitrógeno. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF),
i,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano,
1,2-dicloroetano, y cloroformo, acetato de etilo, agua, o un disolvente mixto de los mismos. Los agentes halogenantes incluyen cloro, bromo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-iodosuccinimida, agua, o un disolvente mixto de los mismos, y similar.
Síntesis del compuesto (D-4)
(En las fórmulas, X4 y Y2 representan grupos salientes.) Este método de síntesis es un método para sintetizar el compuesto (D-4) haciendo reaccionar los compuestos (D-2) y ((D-3). El grupo saliente representado por X4 incluye un átomo de yodo, un átomo de bromo, un átomo de cloro, y el grupo saliente representado por Y2 incluye átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y similar. Esta reacción se lleva a cabo utilizando cantidades equivalentes de compuestos (D-2) y (D-3) o usando uno en exceso y permitiendo que reaccionen en un disolvente inerte en presencia de a base entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 horas a 3 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, y cloroformo, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), piridina, acetato de etilo o un disolvente mixto de los mismos, y similar. Las bases incluyen sales inorgánicas tal como hidruro de sodio, hidruro de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, alcóxidos de metal tal como etóxido de sodio y metóxido de sodio, o una base de amina orgánica tal como trietilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina (DIPEA) o
1,8-diazabiciclo(5,4,0)-7-undeceno (DBU), piridina, y similar.
Síntesis del compuesto (D-5)
(En las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo y X4 representa un grupo saliente.) Esta reacción es un procedimiento para sintetizar el compuesto (D-5) mediante el acoplamiento de los compuestos (D-4) y (A-6). El grupo saliente representado por X4 incluye un átomo de yodo, un átomo de bromo y un átomo de cloro. Esta reacción se lleva a cabo utilizando cantidades equivalentes de compuestos (D-4) y (A-6) o usando uno en exceso y permitiendo que reaccionen en un disolvente inerte en presencia de una base, un catalizador de cobre, y un ligando entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 horas a 3 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, y xileno,
imagen23
imagen24
imagen25
éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, y cloroformo, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo o un disolvente mixto de los mismos, y similar. Las bases incluyen sales inorgánicas tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de 5 litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, alcóxidos de metal tal como etóxido de sodio y metóxido de sodio, o una base de amina orgánica tal como trietilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina (DIPEA) o
1,8-diazabiciclo(5,4,0)-7-undeceno (DBU), y similar. Los catalizadores de cobre incluyen cloruro de cobre, bromuro de cobre, yoduro de cobre, óxido de cobre y similares. Los ligandos incluyen prolina,
trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina, ácido N,N-dimetilaminoacético, 1,10-fenantrolina, y similares.
10 Síntesis del compuesto (D-6)
imagen26
(En las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo.) Este procedimiento sintético es un procedimiento para sintetizar compuesto (D-6) por desbencilación del compuesto (D-5). Esta reacción se lleva a cabo permitiendo que el compuesto (D-5) reaccione en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de paladio bajo una 15 atmósfera de hidrógeno gaseoso entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 a 2 días. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, y cloroformo, alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y butanol, N,N-dimetilformamida (DMF), 20 N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo o un disolvente mixto de los mismos, y similar. Como catalizador de paladio, es preferente paladio-carbono, hidróxido de paladio, negro de paladio o similares.
Síntesis del compuesto (D-8)
imagen27
(En las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo. R11 representa un grupo alquilsulfonilo C1-9 25 sustituido o no sustituido o un grupo fenilsulfonilo sustituido o no sustituido. Z1 representa un grupo saliente.) Este procedimiento sintético es un procedimiento para sintetizar el compuesto (D-8) por sulfonil-esterificación del grupo hidroxilo fenólico del compuesto (D-6). Los grupos sulfonilo representados por R11 incluyen grupos metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, y similar.
El grupo saliente representado por Z1 incluye un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo 30 p-toluenosulloniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y similar. Esta reacción se lleva a cabo utilizando cantidades equivalentes de compuestos (D-6) y (D-7) o usando uno en exceso y permitiendo que reaccionen en un disolvente inerte en presencia de a base entre 0°C y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 horas a 2 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, 35 tolueno, y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano(THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y
1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, y cloroformo, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), piridina, acetato de etilo o un disolvente mixto de los mismos, y similar. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte. Las bases incluyen sales inorgánicas tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, 40 hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato hidrógeno de sodio, o una base de amina orgánica tal como trietilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina (DIPEA) o
1,8-diazabiciclo(5,4,0)-7-undeceno (DBU), piridina, y similar.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Síntesis del compuesto (D-9)
imagen28
(en las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo. R11 representa un grupo alquilsulfonilo C1-9 sustituido o no sustituido o un grupo fenilsulfonilo sustituido o no sustituido. Y1 representa -B(OH)2 o -B(OR7)OR8, en donde R7 y R8 son iguales o diferentes uno del otro y representan grupos alquilo C1-6, o R7 y R8 se toman juntos para representar un grupo alquileno C1-6). Esta reacción es un procedimiento para sintetizar el compuesto (D-9) mediante el acoplamiento de los compuestos (D-8) y (A-3). El grupo sulfonilo representado por R11 incluye un grupo metanosulfonilo, un grupo trifluorometanosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, y similar. Esta reacción se lleva a cabo utilizando cantidades equivalentes de compuestos (D-8) y (A-3) o usando uno en exceso y permitiendo que reaccionen en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 a 2 días. Es preferente que esta reacción se lleve a cabo bajo una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (TH F), l,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, y cloroformo, alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y butanol, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), agua, o un disolvente mixto de los mismos, y similar. Las bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, sales inorgánicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y fosfato de potasio, alcóxidos de metal tal como etóxido de sodio y metóxido de sodio, o soluciones obtenidas diluyendo estas bases con agua etc., y similar. Como catalizador de paladio, es preferente tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de paladio-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, o similar.
Síntesis del compuesto (D-10)
imagen29
(En las fórmulas, R6 representa un grupo protector de carboxilo.) Este procedimiento sintético es un procedimiento para sintetizar el compuesto inventivo (D-10) de la invención mediante la desprotección del grupo protector R6del compuesto (D-9) utilizando un ácido o una base etc. Esta reacción se lleva a cabo permitiendo que el compuesto (D-9) reaccione con una cantidad equivalente o un exceso de ácido o base en un disolvente inerte entre temperatura ambiente y calentando bajo reflujo normalmente durante 0,5 a 5 días. Los disolventes aquí incluyen, aunque no se limitan particularmente a, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y xileno, éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y 1,2-dietoxietano, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, y cloroformo, alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, y butanol, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), agua, o un disolvente mixto de los mismos, y similar. Los ácidos incluyen sales inorgánicas tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o una solución de los ácidos diluidos con agua o disolventes orgánicos. Las bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, sales inorgánicas tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, alcóxidos de metal tal como etóxido de sodio y metóxido de sodio, o soluciones obtenidas diluyendo estas bases con agua etc., y similar.
En lo sucesivo, las sales descritas como compuestos preferentes y sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos entre los compuestos representados por la fórmula (I) anterior incluyen, aunque no son particularmente limitadas, siempre que sean sales aceptables para uso farmacéutico, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido carbónico; sales con ácidos orgánicos tal como ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido bencencsulfónico. ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido fórmico; sales con aminoácidos tal como glicina, lisina, arginina, histidina, ornitina, ácido glutámico y ácido aspártico; sales con metales alcalinos tal como sodio, potasio y litio: sales con metales alcalinotérreos tal como calcio y magnesio; sales con metales tal como aluminio, zinc y hierro, sales con onios orgánicos tal como tetrametilamonio, colina, etc.; y sales con bases orgánicas tal como amoníaco, propanodiamina, pirrolidina. piperidina, piridina, etanolamina, N,N-dimetiletanolamina, 4-hidroxipiperidina,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
t-octilamina, dibencilamina, morfolina, glucosamina, fenilglicil alquil éster, etilendiamina, N-metilglucamina, guanidina, dietilamina, trietilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilenodiamina , cloroprocaina, procaína, dietanolamina, N-bencilfenilamina, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano.
Además, los compuestos representados por la fórmula (I) y sus sales incluyen varios hidratos y solvatos.
Las anteriores sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos representados por fórmula (I) se pueden producir apropiadamente en base a la experiencia en la técnica.
Los compuestos de la presente invención también incluyen los estercoisómeros, los racematos y todas las posibles formas ópticamente activas de los compuestos representados por fórmula (I).
Los compuestos representados por fórmula (I) de la presente invención y sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos tienen una actividad inhibidora de xantina oxidasa particularmente excelente. En vistas de su excelente actividad inhibidora de xantina oxidasa, los compuestos representados por fórmula (I) de la presente invención y sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos serán útiles como inhibidores de xantina oxidasa.
Los compuestos representados por fórmula (I) de la presente invención y sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos pueden utilizarse como productos farmacéuticos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades asociadas con xantina oxidasa, tal como gota, hiperuricemia, síndrome de lisis tumoral, cálculo urinario, hipertensión, dislipidemia, diabetes, enfermedades cardiovasculares tal como arteriosclerosis o insuficiencia cardíaca, enfermedades renales tal como nefropatía diabética, enfermedades respiratorias tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias del intestino, o enfermedades autoinmunes, a las que son clínicamente aplicables como inhibidores de xantina oxidasa.
Los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) y sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos pueden fabricarse generando una composición farmacéutica junto con un vehículo aceptable para uso farmacéutico y/o diluyente. La composición farmacéutica puede formarse en diversas formas de dosificación para administración oral o parenteral. La administración parenteral incluye, por ejemplo, administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, transdérmica o rectal.
Las formulaciones que contienen uno o más de los compuestos representados por fórmula (I) de la presente invención o sales de los mismos como un principio activo se preparan usando vehículos, excipientes y otros aditivos que se usan comúnmente en la formulación de fármacos. Los vehículos y excipientes para la formulación de fármacos pueden ser sólidos o líquidos e incluyen, por ejemplo, lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina, goma de acacia, aceite de oliva, aceite de sésamo, manteca de cacao, etilenglicol, etc. otros comúnmente usados. La administración puede ser en forma de administración oral a través de comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, preparaciones líquidas, etc. o en forma de administración parenteral mediante inyecciones tal como inyecciones intravenosas e intramusculares, supositorios, preparaciones transdérmicas, etc.
En general, puede administrarse una dosificación del compuesto representado por fórmula (I) de la presente invención o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en el intervalo de 0,01 a 1000 mg por adulto por día, de una vez o dividida en varias veces, aunque la dosificación varía según el tipo de enfermedad, la vía de administración, los síntomas, la edad, el sexo y el peso corporal del paciente, etc. Sin embargo, dado que la dosificación varía en diversas condiciones , hay algunos casos en los que una cantidad inferior a la dosificación descrita anteriormente es suficiente y para otros en los que se necesita una dosificación que exceda el intervalo descrito anteriormente.
Ejemplos
La presente invención se define en las reivindicaciones y se describirá a continuación en ejemplos específicos; sin embargo, no está limitada a estos ejemplos. Los compuestos en los ejemplos a continuación que no están dentro del alcance de las reivindicaciones se proporcionan solo como referencia.
Las estructuras de nuevos compuestos aislados se confirmaron mediante 1H RMN y / o espectrometría de masas usando una única instrumentación de cuadrupolo equipada con una fuente de electrospray, u otros métodos analíticos apropiados.
Para los compuestos para los cuales se midieron los espectros 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 o CDCh), se muestran sus desplazamientos químicos (8: ppm) y las constantes de acoplamiento (J: Hz). En cuanto a los resultados de la espectrometría de masas , se muestra M+ + H, es decir, un valor medido observado como un valor de la masa molecular (M) del compuesto al que se agrega un protón (H). Se debe observar que las siguientes abreviaturas respectivamente representan lo siguiente.
s=singlete, d=doblete, t=triplete, q=cuarteto, brs=singlete amplio, m=multiplete.
En los compuestos sintetizados de acuerdo con los métodos de los siguientes ejemplos, se realizaron análisis adicionales mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y mediante espectrometría de masas usando
5
10
15
20
25
30
Espectrometría de Masas por Tiempo de Vuelo (TOF-MS) equipada con una fuente de iones de electrospray. .
El tiempo de retención (en minutos) de un compuesto en el análisis de HPLC en las siguientes condiciones analíticas se muestra como Tiempo de retención de HPLC.
Condiciones de medición de HPLC
Dispositivo de medición: Hewlett-Packard 1100HPLC
Columna: lmtakt Cadenza CD-C18 100 mmx4,6 mm 3 um
UV: detección de PDA (254 nm)
Temperatura de la columna: 40 grados centígrados
Condiciones de gradiente:
Disolvente:
A: H2O / acetonitrilo = 95/5 0,05% de TFA (ácido trifluoroacético)
B: H2O / acetonitrilo =5/95
0,05% de TFA (ácido trifluoroacético)
Tasa de flujo: 1,0 ml/min Gradiente:
0 a 1 min,
Disolvente B: 2%, Disolvente A: 98%
1 a 14 min,
Disolvente B: 2% a 100%, Disolvente t A: 98% a 0%
14 a 17 min,
Disolvente t B: 100%, Disolvente A: 0%
17 a 19 min,
Disolvente B: 100% a 2%, Disolvente A: 0% a 98%
En cuanto a los resultados de la espectrometría de masas, junto con el valor de "M + H" observado por el dispositivo y las condiciones analíticas dadas a continuación (Masa observada: es decir, un valor observado de la masa molecular de compuesto (M) a la cual se agrega un protón (H )) y el valor calculado de "M+ + H" (Masa prevista), también se muestra la fórmula de composición (Fórmula) calculada a partir del valor observado de "M+ + H".
Condiciones de medición de TOF-MS
Espectrómetro de masas: Shimadzu LCMS-IT-TOF
LC: Prominencia
Columna: Phenomenex Synergi Hydro-RP 4,0 mmx20 mm 2,5|jm UV: detección de PDA (254 nm)
Velocidad de flujo: 0,6 ml/ min
Temperatura de la columna: 40 grados centígrados
Voltaje de detección: 1,63 kV
Condiciones de gradiente:
Disolvente:
A: H2O / acetonitrilo =95/5 0,1% HCOOH
5
10
15
20
25
30
35
40
B: H2O / acetonitrilo 5/95 0,1% HCOOH
Velocidad de flujo: 0,5 ml/min Gradiente:
0 a 0,2 min,
Disolvente B: 2%, Disolvente A: 98%
0,2 a 2,5 min,
Disolvente B: 2% a 100%, Disolvente A: 98% a 0%
2,5 a 3,8 min,
Disolvente B: 100%, Disolvente A: 0%
3,8 a 4,0 min,
Disolvente B: 100% a 2%, Disolvente A: 0% a 98%
4,0 a 5,0 min,
Disolvente B: 2%, Disolvente A: 98%
[Ejemplo de referencia]
Síntesis de 5-bromo-2-cloropiridina-4-carbaldehído (compuesto del ejemplo de referencia)
Después de que se enfrió hasta -78°C una solución preparada disolviendo 10,6 ml de diisopropilamina en 100 ml de THF se, se añadieron 22,7 ml de n-butil-litio lentamente gota a gota. Después de agitar la solución de reacción durante 1 hora, se añadió lentamente gota a gota una solución obtenida disolviendo 9,7 g de 5-bromo-2-cloropiridina en 50 ml de THF, y la solución de reacción se agitó durante otra hora. Después, se añadieron gota a gota 10 ml de N,N-dimetilformamida (DMF). Después de agitar esta solución mixta durante 1 hora a -78°C, se añadieron 30 ml de ácido clorhídrico 2 M, y la temperatura se elevó lentamente hasta temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó y se concentró al vacío. Se añadieron 10 ml de diclorometano al residuo, la purificación se llevó a cabo mediante un método convencional para obtener 3,23 g de
5-bromo-2-cloropiridina-4-carbaldehído. Además, después de concentrar el filtrado a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo-9: 1) para dar 6,34 g de 5-bromo-2-cloropiridina-4- carbaldehído.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,72 (1 H, s), 8,68 (1H, s), 10,30 (1H, s).
[Ejemplo 1]
Síntesis de ácido 1-(4-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto No. 1) (método sintético (A))
(1) A una suspensión preparada añadiendo 8,80g de 5-bromo-2-cloropiridina-4-carbaldehído, 5,36 g de ácido fenilborónico, y 11,06 g de carbonato de potasio en 100 ml de una solución mixta de 4-dioxano/agua =4/1, se añadió 924 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó y se concentró al vacío para dar 10,80 g de 2-cloro-5-fenilpiridina-4-carbaldehído.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,3-7,42 (2H, m), 7,50-7,60(3H, m), 7,81(1H, d, J=0,6Hz), 8,61(1H, d, J=0,6Hz), 9,99(1 H, s).
ESI/MS m/e: 218,0, 220,0(M++H, C-^HsClNO).
(2) A una suspensión preparada añadiendo 10,80g de 2-cloro-5-fenilpiridina-4-carbaldehído, 5,56 g de monohidrocloruro de hidroxilamina, y 5,44 g de formiato de sodio a 100 ml de ácido fórmico, se añadió 12,2 g de anhídrido acético, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 100°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió 100 ml de agua y se condujo la purificación por medios convencionales para dar 6,34g de 2-cloro-5-fenilpiridinc-4-carbonitrilo.
1H-RMN (400M Hz, CDCI3) 8 (ppm): 7,27(1H, s), 7,5-7,6(5H, m), 7,67(1H, s), 8,63(1H, s).
ESI/MS m/e: 215,0, 217,0 (M++H, C-^HyCl^).
(3) Una mezcla de reacción preparada suspendiendo 3,22g de 2-cloro-5-fenilpiridina-4-carbonitrilo, 2,31 g de 1
H-pirazol-4-carboxilato de etilo, y 3,11 g de carbonato de potasio en 40 ml de sulfóxido de dimetilo se calentó a 120°C durante 2,5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. se añadió 50ml de agua y se condujo la purificación mediante medios convencionales para dar 3,97 g de 1 -(4-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
1H-RMN (400M Hz, DMSO-da) 8 (ppm): 1,31(3H, t, J=8,0Hz), 4,28(2H, q, J=8,0Hz), 7,55-7,62(3H, m), 7,70-7,72(2H,
5 m), 8,32(1H, s), 8,43(1H, s), 8,86(1H, s), 9,05(1H, s)
ESI/MS m/e: 319,1(M +H, C18H14N4O2).
(4) A una solución preparada disolviendo 3,97 g de 1 -(4-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo en 30 ml de una solución mixta de tetrahidrofurano/metanol=1/1, 3 se añadió 0 ml de ácido clorhídrico 6 M, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante 48 horas. Se condujo la purificación por medios convencionales 10 para dar 3,71 g de ácido 1 -(4-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.
1H-RMN (400MHz, DMSO d6) 8 (ppm): 7,54-7,62(3H, m), 7,70-7,72(2H, m), 8,26(1H, s), 8,41(1H, s), 8,85(1 H, s), 8,98(1 H, s), 12,91 (1H, s),
Tiempo de retención de HPLC: 10,48 min.
Masa observada (M +H): 291,0880
15 Masa prevista (M +H): 291,0877
Fórmula (M): C16H10N4O2
[Ejemplos 2 a 70]
Utilizando el compuesto del ejemplo de referencia anterior como material de partida, los compuesto No. 2 a 70 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ej.
Comp. Tiempo de retención de HPLC Masa observada (M++H) Masa prevista (M++H) Fórmula(M) 1H RMN
No.
2
2
10,53 321,0975 321,0982 C17H12N4O3
3
3
11,21 335,1136 335,1139 C18H14N4O3
4
4
10,92 305,1021 305,1033 C17H12N4O2
5
5
10,43 309,0772 309,0782 C16H9N4O2F 400MHz (DMSO d6) 7,41-7,50 (1H, m), 7,54-7,63 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=4,0Hz), 8,26 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,00 (1H, s), 12,93 (1H, brs).
6
6
10,89 325,0486 325,0487 C16H9N4O2Cl 400MHz (DMSO d6) 7,46-7,50 (1H, m), 7,54-7,63 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=4,0Hz), 8,26 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,00 (1H, s), 12,93 (1H, brs).
7
7
10,52 321,0971 321,0982 C17H12N4O3 400MHz (DMSO d6) 3,80 (3H, s), 7,14 (1H, t, J=8,0Hz, 8,0Hz), 7,24 (1H, d, J=8,0Hz), 7,43 (1H, d, 8,0Hz), 7,53 (1H, t, J=8,0Hz), 8,24 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,97 (1H, s), 12,89 (1H, s).
8
8
11,03 359,0745 359,0750 C17H9N4O2F3
9
9
11,31 375,0701 375,0700 C17H9N4O3F3
10
10
11,25 305,1027 305,1033 C17H12N4O2 400MHz (DMSO d6) 2,31(3H, s), 7,36-7,38 (1H, m), 7,47-7,50 (3H, m), 8,24 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,96 (1H, s), 12,93 (1H,
Ej.
Comp. Tiempo de retención de HPLC Masa observada (M++H) Masa prevista (M++H) Fórmula(M) 1H RMN
No.
brs).
11
11
10,61 309,0778 309,0782 C16H9N4O2F 400MHz (DMSO d6) 7,39-7,44 (1H, m), 7,55-7,57 (1H, m), 7,61-7,67 (2H, m), 8,25 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,97 (1H, s), 12,93 (1H, brs).
12
12
11,30 325,0474 325,0487 C16H9N4O2Cl 400MHz (DMSO d6) 7,61-7,68 (3H, m), 7,81 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,95 (1H, s), 12,91 (1H, s).
13
13
10,59 321,0979 321,0982 C17H12N4O3 400MHz (DMSO d6) 3,84 (3H, s), 7,11-7,14 (1H, m), 7,25-7,27 (2H, m), 7,50 (1H, t, J=8,0Hz, 8,0Hz), 8,24 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,96 (1H, s), 12,90 (1H, brs).
14
14
11,29 305,1030 305,1033 C17H12N4O2 400MHz (DMSO d6) 2,40 (3H, s), 7,40 (2H, d, J=8,0Hz), 7,60 (2H, d, J=8,0Hz), 8,24 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,96 (1H, s), 12,92 (1H, brs).
15
15
11,41 325,0485 325,0487 C16H9N4O2Cl 400MHz (DMSO d6) 7,67 (2H, d, J=8,0Hz), 7,74 (2H, d, J=8,0Hz), 8,25 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,97 (1H, s), 12,92 (1H, brs).
16
16
8,64 307,0816 308,0826 C16H10N4O3
17
17
11,26 353,1047 353,1044 C18H13N4O3F 400MHz (DMSO d6) 1,23 (3H, t, J= 8,0Hz), 4,07-4,15 (2H, m), 7,03 (1H, t, J=8,0Hz), 7,09 (1H, d, J=8,0Hz), 7,52-7,58 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,98 (1H, s), 12,95 (1H, brs).
18
18
10,61 339,0877 339,0888 C17H11N4O3F 400MHz (DMSO d6) 3,81 (3H, s), 7,06 (1H, t, J=8,0Hz), 7,11 (1H, d, J=8,0Hz), 7,55-7,61 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,98 (1H, s), 12,95 (1H, brs).
19
19
10,33 339,0880 339,0888 C17H11N4O3F 400MHz (DMSO d6) 3,92 (3H, s), 7,14-7,17 (1H, m), 7,32-7,41 (2H, m), 8,25 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,97 (1H, s), 12,95 (1H, brs).
20
20
10,64 327,0682 327,0688 C16H8N4O2F2
21
21
10,25 297,0435 297,0441 C14H8N4O2S 400MHz (DMSO d6) 7,61-7,62 (1H, m), 7,81-7,83 (1H, m), 8,13-8,14 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,94 (2H, s), 12,95 (1H, brs).
22
22
10,77 311,0594 311,0597 C15H10N4O2S
23
23
9,76 281,0658 281,0669 C14H8N4O3 400MHz (DMSO d6) 7,13-7,14 (1H, m), 7,93 (1H, t, J=4,0Hz) , 8,22 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,39 (1H, m), 8,93 (1H, s), 8,96 (1H, s), 12,88
Ej.
Comp. Tiempo de retención de HPLC Masa observada (M++H) Masa prevista (M++H) Fórmula(M) 1H RMN
No.
(1H, brs).
24
24
6,46 322,0921 322,0935 C16H11N5O3
25
25
6,25 292,0813 292,0829 C15H9N5O2
26
26
11,17 305,1024 305,1033 C17H12N4O2
27
27
12,78 333,1335 333,1346 C19H16N4O2 400MHz (DMSO d6) 1,15 (6H, d, J=8,0Hz), 3,55 (1H, q, J=8,0Hz), 7,54-7,62 (3H, m), 7,69-7,71 (2H, m), 8,32 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,87 (1H, s), 12,74 (1H, s).
28
28
11,33 319,1180 319,1190 C18H14N4O2
29
29
10,60 309,0771 309,0782 C16H9N4O2F
30
30
11,33 333,0993 333,0993 C18H14N4O3
31
31
12,17 349,1291 349,1295 C19H16N4O3
32
32
10,68 327,0678 327,0688 C16H8N4O2F2 400MHz (DMSO d6) 7,34-7,38 (1H, m), 7,54-7,60 (1H, m), 7,72-7,78 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,99 (1H, s), 12,93 (1H, s).
33
33
11,22 323,0928 323,0939 C17H11N4O2F 400MHz (DMSO d6) 2,42 (3H, s), 7,24 (1H, d, J=8,0Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0Hz), 7,53 (1H, t, J=8,0Hz), 8,25 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,98 (1H, s), 12,90 (1H, s).
34
34
11,18 323,0923 323,0939 C17H11N4O2F 400MHz (DMSO d6) 2,37 (3H, s), 7,32-7,36 (1H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 8,25 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,98 (1H, s), 12,92 (1H, s).
35
35
10,56 327,0691 327,0688 C16H8N4O2F2 400MHz (DMSO d6) 7,47-7,58 (2H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,99 (1H, s), 12,92 (1H, brs).
36
36
11,21 323,0934 323,0939 C17H11N4O2F 400MHz (DMSO d6) 2,33 (3H, s), 7,29-7,33 (1H, m), 7,43-7,52 (2H, m), 8,25 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,98 (1H, s), 12,91 (1H, s).
37
37
11,39 323,0925 323,0939 C17H11N4O2F 400MHz (DMSO d6) 2,33 (3H, s), 7,38 (1H, dd, J=8,0Hz, 12,0Hz), 7,56-7,60 (1H, m), 7,64 (1H, d, J=12,0Hz), 8,25 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,97 (1H, s), 12,92 (1H, s).
38
38
11,52 319,1190 319,1190 C18H14N4O2 400MHz (DMSO d6) 2,07 (3H, s), 2,33 (3H, s), 7,17 (1H, d, J=8,0Hz), 7,25 (1H, t, J=8,0Hz), 7,35 (1H, d, J=8,0Hz), 8,25 (1H, s), 8,42 (1H,
Ej.
Comp. Tiempo de retención de HPLC Masa observada (M++H) Masa prevista (M++H) Fórmula(M) 1H RMN
No.
s), 8,67 (1H, s), 8,98 (1H, s), 12,91 (1H, s).
39
39
11,41 323,0932 323,0939 C17H11N4O2F 400MHz (DMSO d6) 2,32 (3H, s), 7,44-7,56 (3H, m), 8,25 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,96 (1H, s), 12,92 (1H, s).
40
40
11,42 341,0243 341,0247 C16H8N4O2FCl 400MHz (DMSO d6) 7,67 (1H, dd, J=8,0Hz, 12,0Hz), 7,73-7,77 (1H, m), 8,01 (1H, dd, J=4,0Hz, 8,0Hz), 8,25 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,97 (1H, s), 12,91 (1H, brs).
41
41
11,23 343,0403 343,0393 C16H8N4O2FCl
42
42
8,41 335,0766 335,0775 C17H10N4O4 400MHz (DMSO d6) 7,85 (2H, d, J=8,0Hz), 8,12 (2H, d, J=8,0Hz), 8,26 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,98 (1H, s), 13,07 (2H, brs)
43
43
11,62 359,0743 359,0750 C17H9N4O2F3 400MHz (DMSO d6) 7,93-7,99 (4H, m), 8,26 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,98 (1R, s), 12,90 (1R, brs).
44
44
11,88 375,0697 375,0700 C17H9N4O3F3 400MHz (DMSO d6) 7,61 (2H, d, J=8,0Hz), 8,85 (2H, d, J=8,0Hz), 8,26 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,98 (1H, s), 12,90 (1H, brs).
45
45
11,48 359,0745 359,0750 C17H9N4O2F3 400MHz (DMSO d6) 7,84 (1H, t, J=8,0Hz), 7,93 (1H, d, J=8,0Hz), 8,03 (1H, d, J=8,0Hz), 8,11 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,92 (1H, s), 8,98 (1H, s), 12,94 (1H, brs).
46
46
10,83 357,0798 357,0794 C17H10N403F2 400MHz (DMSO d6) 7,35 (1H, t, J=72Hz), 7,37 (1H, m), 7,55-7,68 (3H, m), 8,26 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,98 (1H, s), 12,92 (1H, s).
47
47
12,55 333,1340 333,1346 C19H16N4O2 400MHz (DMSO d6) 1,26 (6H, d, J=8,0Hz), 2,99 (1H, q, J=8,0Hz), 7,47 (2H, d, J=8,0Hz), 7,63 (2H, d, J=8,0Hz), 8,24 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,97 (1H, s), 12,90 (1H, brs).
48
48
12,50 333,1341 333,1346 C19H16N4O2 400MHz (DMSO d6) 1,26 (6H, d, J=8,0Hz), 3,00 (1H, q, J=8,0Hz), 7,41-7,45 (1H, m), 7,50-7,52 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,98 (1H, s), 12,91 (1H, bis)..
49
49
11,01 323,0934 323,0939 C17H11N4O2F 400MHz (DMSO d6) 2,20 (3H, s), 7,22 (1H, td, J=4,0Hz, 8,0Hz), 7,31 (1H, dd, J=4,0Hz 12,0Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,0Hz, 12,0Hz), 8,24 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,97 (1H, s), 12,91 (1H, brs).
50
50
10,74 339,0872 339,0888 C17H11N4O3F 400MHz (DMSO d6) 3,82 (3H, s), 6,97-7,01 (1H, m), 7,17-7,20 (1H, m), 7,47-7,51 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,96
Ej.
Comp. Tiempo de retención de HPLC Masa observada (M++H) Masa prevista (M++H) Fórmula(M) 1H RMN
No.
(1H, s), 12,90 (1H, s).
51
51
12,19 339,0629 339,0643 C17H11N4O2Cl 400MHz (DMSO d6) 2,42 (3H, s), 7,54-7,57 (1H, m), 7,63-7,65 (1H, m), 7,69-7,70 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,96 (1H, s), 12,90 (1H, brs).
52
52
11,89 349,1290 349,1295 C19H16N4O3
53
53
13,00 347,1495 347,1503 C20H18N4O2
54
54
12,55 383,1141 383,1139 C22H14N4O3 400MHz (DMSO d6) 7,12-7,24 (5H, m), 7,46 (2H, dd, J=8,0 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,24 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,96 (1H, s).
55
55
10,31 335,1135 335,1139 C18H14N4O3
56
56
12,92 363,1446 363,1452 C20H18N4O3
57
57
11,91 341,1030 341,1033 C20H12N4O2
58
58
5,93 322,0920 322,0935 C16H11N5O3
59
59
6,32 335,1243 335,1251 C17H14N6O2
60
60
8,63 310,0723 310,0735 C15H8N5O2F 400MHz (DMSO d6) 8,20-8,24 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,79-8,81 (2H, m), 8,95 (1H, s), 9,00 (1H, s), 12,94 (1H, s).
61
61
11,44 347,0580 347,0597 C18H10N4O2S 400MHz (DMSO d6) 7,45-7,51 (2H, m), 7,70-7,73 (1H, m), 8,14-8,16 (1H, m), 8,21 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,01 (1H, s), 12,92 (1H, s).
62
62
5,78 292,0817 292,0829 C15H9N5O2
63
63
11,31 337,0749 337,0754 C17H12N4O2S 400MHz (DMSO d6) 2,49 (3H, s), 7,40 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,18 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,90 (1H, s), 12,86 (1H, s).
64
64
9,99 376,1395 376,1404 C20H17N5O3 400MHz (DMSO d6) 3,24 (4H, t, J=4,0 Hz), 3,76 (4H, t, J=4,0 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,23 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,95 (1H, s), 12,88 (1H, s).
65
65
12,61 367,1192 367,1190 C22H14N4O2 400MHz (DMSO d6) 7,40-7,44 (1H, m), 7,50-7,53 (2H, m), 7,77-7,83 (4H, m), 7,90-7,92 (2H, m), 8,26 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,91 (1H, s), 8,99 (1H, s).
66
66
12,49 397,1290 397,1295 C23H16N4O3 400MHz (DMSO d6) 5,21 (2H, s), 7,23 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,34-7,50 (5H, m), 7,66 (2H, d,
5
10
15
20
25
Ej.
Comp. No. Tiempo de retención de HPLC Masa observada (M++H) Masa prevista (M++H) Fórmula(M) 1H RMN
J=8,0 Hz), 8,24 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,96 (1H, s), 12,86 (1H, s).
67
67
8,46 334,1281 334,1299 C18H15N5O2 400MHz (DMSO d6) 2,97 (6H, s), 6,89-6,95 (2H, m), 6,99 (1H, s), 7,37 (1H, t, J=8,0Hz), 8,25 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,97 (1H, s).
68
68
7,10 306,0974 306,0986 C16H11N5O2 400MHz (DMSO d6) 5,62 (2H, s), 6,71 (2H, d, J=8,0Hz), 7,39 (2H, d, J=8,0Hz), 8,21 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,92 (1H, s), 12,84 (1H, s).
69
69
8,57 384,0774 384,0761 C17H13N5O4S 400MHz (DMSO d6) 3,10 (3H, s), 7,38 (2H, d, J=8,0Hz), 7,69 (2H, d, J=8,0Hz), 8,25 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,96 (1H, s), 10,13 (1H, s), 12,89 (1H, s).
70
70
8,23 404,1347 404,1353 C21H17N5O4 400MHz (DMSO d6) 3,51-3,77 (8H, m), 7,63 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,79 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,26 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,99 (1H, s).
Ej. Indica Ejemplo y Comp. No. indica Compuesto número en la tabla anterior incluyendo todas las siguientes tablas.
[Ejemplo 71]
Síntesis de ácido 1-[4-ciano-5-(3-metil[sulfonilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto No. 71) (método sintético (B))
(1) Una mezcla de reacción preparada suspendiendo 5,51 g de 5-bromo-2-cloropiridina-4-carbaldehído, 26,5 g de ortoformiato de trimetilo, y 4,75 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado en 50 ml de metanol se calentó a 70°C durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera, después se seco, y se concentró al vacío para dar 5,48g de 5-bromo-2-cloro-4-(dimetoximetil)-piridina.
1H-RMN (400M Hz, CDCI3) 8 (ppm): 3,39(6H, s), 5,46(1H, s), 7,57(1H, s), 8,49(1 H, s).
(2) Una mezcla de reacción preparada suspendiendo 5,33 g de 5-bromo-2-cloro-4-(dimetoximetil)-piridina, 2,33 g de 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, y 4,14 g de carbonato de potasio en 50 ml de dimetilformamida se calentó a 90°C durante 7 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó, y se concentró al vacío para dar un producto crudo de 1-(5-bromo-4-(dimetoximetil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
Una mezcla preparada suspendiendo primero el producto crudo obtenido más arriba en 25 ml de ácido fórmico y después añadiendo 2,78 g de monohidrocloruro de hidroxilamina se calentó a 70°C durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que se confirmó la formación de una oxima, una mezcla de reacción preparada añadiendo 2,72 g de formiato de sodio y 10,2 g de anhídrido acético a la mezcla anterior se calentó a 110°C durante 15 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió25 ml de agua, seguido por el lavado con 100 ml de agua para dar2,26g de 1-(5-bromo-4-cianopiridin-2-il)-11-1-pirazol-4-carboxilato de etilo.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) 8 (ppm): 1,38(3H, t, J=8,0Hz), 4,35(2H, q, J=8,0Hz), 8,14(1H, s), 8,29(1H, s), 8,71(1H, s), 8,97(1 H, s).
(3) Una mezcla de reacción preparada suspendiendo 80,3 mg de 1-(5-bromo-4-cianopiridin-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxilato de etilo, 75,0 mg de ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico, 10,2 mg de cloruro de paladio-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, y 106,1 mg de trifosfato de potasio en 0,8 ml de un disolvente mixto de 1,4-dioxano/ agua=3/1 se calentó hasta 90°C durante 15 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que la
mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron 2 ml de agua y 4 ml de acetato de etilo, seguido por agitación. La fase orgánica se concentró y se seco al vacío para dar un producto crudo de 1 -[4-ciano-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
Una mezcla de reacción preparada disolviendo el producto crudo obtenido más arriba en 0,8 ml de una solución 4 M 5 de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano y añadiendo 0,2 ml de ácido clorhídrico 6 M se calentó a 100°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se concentró para dar un producto crudo de ácido 1-[4-ciano-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. Este se purificó por HPLC de fase inversa para dar 18,1 mg de ácido 1-[4-ciano-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico.
1H-RMN (400MHz, DMSO da) 8(ppm): 3,30 (3H, s), 7,89 (1H, dd, J=8,0Hz, 8,0Hz), 8,09 (1H, d, J=8,0Hz), 8,11 (1H, d, 10 J=8,0Hz), 8,27 (2H, s), 8,46 (1H, s), 8,95 (1H, s), 9,00 (1H, s), 12,91 (1H, s).
Tiempo de retención de HPLC: 8,60 min.
Masa observada (M+ +H): 369,0645
Masa prevista (M+ +H): 369,0652
Fórmula (M): C17H12N4O4S
15 [Ejemplos 72 a 74]
Utilizando el compuesto del ejemplo de referencia anterior como material de partida, los compuesto No. 72 a 74 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 71.
Ejemplo
Comp. No. Tiempo de retención de HPLC Masa observada (M+ +H) Masa prevista (M+ +H) Fórmula(M) 1H RMN
72
72
10,15 334,0575 334,0582 C16H9N5O4 400MHz (DMSO d6) 7,91 (1H, dd, J=8,0Hz, 8,0 Hz), 8,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,27 (1H, s), 8,42 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,47 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,95 (1H, s), 9,01 (1H, s).
73
73
11,53 395,1138 395,1139 C23H14N4O3 400MHz (DMSO d6) 7,58-7,62 (2H, m), 7,70-7,74 (1H, m), 7,79-7,81 (2H, m), 7,90-7,95 (4H, m), 8,27 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,00 (1H, s).
74
74
9,61 333,0964 333,0982 C18H12N4O3 400MHz (DMSO d6) 2,66 (3H, s), 7,87 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,15 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,27 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,99 (1H, s).
[Ejemplo 75]
20 Síntesis de ácido 1-(5-ciano-6-fenilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto No. 75) (método sintético (C))
(1) Una mezcla de reacción preparada suspendiendo 255 mg de 2,3-dibromo-5-fluoropiridina, 168 mg de 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, y 207 mg de carbonato de potasio en 2 ml de sulfóxido de dimetilo se calentó a 120°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que después se
25 extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera, después se secó, y se concentró al vacíopara dar un producto crudo de 1-(5,6-dibromopiridina)-1H -pirazol-4-carboxilato de etilo. Esto se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo=9/1) para dar 164 mg de 1-(5,6-dibromopiridina)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
1H-RMN (400MHz, CDCla) 8 (ppm): 1,39(3H, t, J=8,0Hz), 4,36(2H, q, J=8,0Hz), 8,15(1H, s), 8,37(1H, d, J=4,0Hz),
30 8,43(1H, s), 8,72(1H, d, J=4,0Hz).
ESI/MS m/e: 373,9, 375,9, 377,9 (M++H, CnH1üBr2N3D2).
(2) Una suspensión se preparó añadiendo 82,0 mg de 1-(5,6-dibromopiridina)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, 29,3 mg de ácido fenilborónico, y se suspendieron 60,5 mg de carbonato de potasio en 1,5 ml de una solución mixta de
5
10
15
20
25
30
1,4-dioxano/agua=4/1. Una mezcla de reacción preparada añadiendo 12,6 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio a ala suspensión se calentó a 80°C durante 7 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó, y se concentró al vacío para dar un producto crudo de 1-(5-bromo-6-fenilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo. Este se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo=3/1) para dar 82,2 mg de1-(5-bromo-6-fenil piridina-3-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
ESI/MS m/e: 372,0, 374,0 (M+ +H, C17H15BrNaO2).
(3) Una mezcla de reacción preparada suspendiendo 82,2 mg de 1 -(5-bromo-6-fenilpiridin-3-il) -1H-pirazol-4-carboxilato de etilo y 31,3 mg de cianuro de cobre (I) en 1,5 ml de dimetilformamida se calentó a 160°C durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se removió la materia insoluble por filtración a través de celite, y se añadió agua al filtrado, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuero, después se secó, y se concentró al vacío para dar un producto crudo de 1 -(5-ciano-6-fenilpiridin-3-il). -1H-pirazol-4-carboxilato de etilo. Este se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo=3/1) para dar 54,2 mg de 1 -(5-ciano-6-fenilpiridin-3-il)-1H-pirazol -4-carboxilato de etilo.
ESI/MS m/e: 319,1 (M+ +H, C18H15N4O2).
(4) Una mezcla de reacción preparada suspendiendo 54,2 mg de 1 -(5-ciano-6-fenilpiridin-3-il)-1 H-pirazol-4- carboxilato de etilo se suspendió en 1,0 ml de una solución mixta de tetrahidrofurano/metanol=1/1 y añadiendo 0,2 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M, se calentó a 50°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. 0,2 ml de ácido clorhídrico 2 M se añadió a la mezcla de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó, y se concentró al vacío para dar un producto crudo de ácido 1 -(5-ciano-6-fenilpiridina-3-il)-1H-pirazol-4-carboxílico. Este se purificó por HPLC de fase inversa para dar 6,35 mg de ácido 1-(5-ciano-6-fenilpiridina-3-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.
1H-RMN (400MHz, DMSO d6) 8 (ppm): 7,58-7,59(3H, m), 7,89-7,91(2H, m), 8,22(1H, s), 8,97(1H, d, J=4,0Hz), 9,27(1H, s), 9,50(1H, d, J=4,0Hz), 12,93(1 H, brs).
Tiempo de retención de HPLC: 9,76 min.
Masa observada (M++H): 291,0875
Masa prevista (M++H): 291,0877
Fórmula (M): C16H10N4O2
[Ejemplos 76 a 84]
Utilizando el 1-(5,6-dibromopiridina-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo anterior como material de partida, se sintetizaron los Compuestos No. 76 a 84 de la misma manera que en el Ejemplo 75.
Ejemplo
Comp. Tiempo de retención de HPLC Masa observada (M++H) Masa prevista (M++H) Fórmula (M) 1H RMN
No.
76
76
9,57 309,0772 309,0782 C16H9N4O2F 400MHz (DMSO d6) 7,34-8,00(4H, m), 8,23(1H, s), 9,01(1H, d, J=4,0Hz), 9,27(1H, s), 9,53(1H, d, J=4,0Hz), 12,86(1H, brs).
77
77
9,97 327,0685 327,0688 C16H8N4O2F2
78
78
10,35 323,0937 323,0939 C17H11N4O2F
79
79
10,34 323,0940 323,0939 C17H11N4O2F
80
80
9,92 327,0688 327,0688 C16H8N4O2F2
81
81
9,94 327,0691 327,0688 C16H8N4O2F2
82
82
10,84 323,0934 323,0939 C17H11N4O2F
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo
Comp. Tiempo de retención de HPLC Masa observada (M++H) Masa prevista (M++H) Fórmula (M) 1H RMN
No.
83
83
10,93 323,0949 323,0939 C17H11N4O2F
84
84
9,76 339,0889 339,0888 C17H11N4O3F
[Ejemplo 85]
Síntesis de ácido 1-(6-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto No. 85) (método sintético (D))
(1) Una suspensión preparada añadiendo 2,73 g de 2-ciano-3-hidroxipiridina a 60 ml de una solución mixta de
acetonitrilo/agua=5/1 se enfrió hasta 0°C. Una mezcla de reacción preparada añadiendo 4,85 g de
N-bromosuccinimida lentamente a la suspensión se agitó durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, después se secó, y se concentró al vacío para dar 5,39 g de un producto crudo de
6-bromo-2-ciano-3-hidroxipiridina.
(2) Una mezcla de reacción preparada suspendiendo primero 5,39 g de 6-bromo-2-ciano-3-hidroxipiridina y 4,71g de
carbonato de potasio en 60 ml de dimetilformamida y añadiendo después 4,66 g de bromuro de bencilo se calentó a 60°C durante 12 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió 60 ml de agua y se condujo la purificación mediante medios convencionales para dar 4,73 g de
3-benciloxi-6-bromo-2-cianopiridina.
1H-RMN (400MHz, CDCls) 8 (ppm): 5,26 (2H, s), 7,24 (1H, d, J=8,0Hz), 7,36-7,44 (5H, m), 7,57(1 H, d, J=8,0Hz)
(3) Una mezcla de reacción preparada suspendiendo primero 2,64 g de 3-benciloxi-6-bromo-2-cianopiridina, 1,44 g de 1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo, 98 mg de yoduro de cobre y 2,29 g de carbonato de potasio se suspendieron en 20 ml de tolueno y añadiendo después 236 mg de trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina se calentó a 100°C durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la misma, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó, y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se separó y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1,30 g de 1 -(5-benciloxi-6-cianopiridin-2-il) -1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
(4) Una mezcla de reacción preparada suspendiendo primero 1,39 g de 1-(5-benciloxi-6-cianopiridin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxilato de etilo se suspendió en 30 ml de una solución mixta de tetrahidrofuranoetanol=1/1 y añadiendo después 409 mg de paladio/carbono (10 % en peso) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para dar 1,02 g de 1-(6-ciano-5-hidroxipiridin-2-il)-1H-pirazo-4-carboxilato de etilo.
(5) Se añadió una mezcla preparada suspendiendo 46 mg de 1-(6-ciano-5-hidroxipiridin-2-il)-1H-
pirazol-4-carboxilato de etilo en 1 ml de diclorometano y añadiendo 35 mg de N,N-diisopropiletilamina, seguido por enfriamiento hasta 0°C. Una mezcla de reacción preparada añadiendo 76 mg de anhídrido trifluorometanosulfónico a la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó, y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se separó y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 45,3 mg de 1-[6-ciano-5-(trifluorometilsulfonilpxo)piridin-2-il J-l H-pirazol-2-carboxilato de etilo.
1H-RMN (400MHz, CDCla) 8(ppm): 1,40 (3H, t, J=8,0Hz), 4,37 (2H, q, J=8,0Hz). 8,00 (1H, d, J=8,0Hz), 8,15 (1H, s), 8,39 (1 H, d, J=8,0Hz), 8,98(1 H, s).
(6) Una mezcla de reacción preparada suspendiendo primero de 46,8 mg 1-[6-ciano-5-(trifluorometilsulfoniloxi)piridin -2-il]-1H-pirazol-2-carboxilato de etilo, 17,6 mg de ácido fenilborónico, y 7,8 mg de complejo de cloruro de paladio - 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-diclorometano se suspendieron en 1,0 ml de 1,2-dimetoxietano y añadiendo después 0,12 ml de solución acuosa de carbonato de potasio 1 M se calentó a 80°C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó, y se concentró al vacío para dar un producto crudo de 1-(6-ciano-5-fenilpiridin-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
Una mezcla de reacción preparada suspendiendo primero el producto crudo anterior en 1,5 ml de una solución mixta
de tetrahidrofurano/metanol=2/1 y añadiendo después 0,24 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M se calentó a 50°C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron 0,24 ml de ácido clorhídrico 2 M, seguido por la extracción con acetato de etilo y concentración al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa para dar 18,8 mg de ácido 5 1 -(6-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.
1H-RMN (400MHz, DMSO da) 8 (ppm): 7,56-7,61 (3H, m), 7,70-7,71 (2H, d, J=4,0Hz), 8,25 (1H, s), 8,30-8,37 (2H, m), 8,97 (1H, s), 12,95(1 H, s).
Tiempo de retención de HPLC: 10,40 min.
Masa observada (M++H): 291,0874
10 Masa prevista (M++H): 291,0877
Fórmula (M): C16H10N4O2
[Ejemplos 86 a 96]
Utilizando como materia prima el 1-[6-ciano-5-(trifluorometilsulfoniloxi)piridina-2-il]-1H-pirazol-2-carboxilato de etilo obtenido más arriba en el punto (5) del Ejemplo 85, se sintetizaron los compuestos No. 86 a 96 de la misma manera 15 que en el Ejemplo 85.
Ejemplo
Comp. Tiempo de retención de HPLC Masa observada (M++H) Masa prevista (M++H) Fórmula(M) 1HRMN
No.
86
86
10,37 309,0776 309,0782 C16H9N4O2F 400MHz (DMSO d6) 7,41-7,50(2H, m), 7,61-7,69(2H, m), 8,26(1H, s), 8,36(2H, s), 8,99(1H, s), 12,95(1H, s).
87
87
11,15 323,0931 323,0939 C17H11N4O2F 400MHz (DMSO d6) 2,42(3H, s), 7,27(2H, dd, J=24,0Hz, 8,0Hz), 7,54(1H, dd, J=8,0Hz, 8,0Hz), 8,26(1H, s), 8,33(2H, s), 8,98(1H, s), 12,94(1H, s).
88
88
11,10 323,0939 323,0939 C17H11N4O2F 400MHz (DMSO d6) 2,37(3H, s), 7,32-7,45(3H, m), 8,26(1H, s), 8,34(2H, s), 8,99(1H, s), 12,94(1H, s).
89
89
10,51 309,0780 309,0782 C16H9N4O2F 400MHz (DMSO d6) 7,45(2H, dd, J=8,0Hz, 8,0Hz), 7,77(2H, dd, J=4,0Hz, 8,0Hz), 8,26(1H, s), 8,30-8,36(2H, m), 8,98(1H, s).
90
90
10,60 327,0677 327,0688 C16H8N4O2F2 400MHz (DMSO d6) 7,35(1H, td, J=8,0Hz, 4,0Hz), 7,57(1H, td, J=8,0Hz, 4,0Hz), 7,76 (1H, td, J=8,0Hz, 8,0Hz), 8,26(1H, s), 8,35(2H, s), 8,99(1H, s), 12,93(1H, s).
91
91
10,55 339,0885 339,0888 C17H11N4O3F
92
92
11,16 305,1038 305,1033 C17H12N4O2 400MHz (DMSO d6) 2,41(3H, s), 7,37-7,38(1H, m), 7,45-7,49(3H, m), 8,25(1H, s), 8,29-8,35(2H, m), 12,91(1H, s).
93
93
11,24 335,1134 335,1139 C18H14N4O3 400MHz (DMSO d6) 1,36(3H, t, J=8,0Hz), 4,11(2H, q, J=8,0Hz), 7,10(1H, dd, J=8,0Hz, 4,0Hz), 7,22-7,25(3H, m), 7,48(1H, t, J=8,0Hz), 8,25(1H, s), 8,28-8,36(2H, m), 12,91(1H, s).
94
94
11,28 323,0943 323,0939 C17H11N4O2F 400MHz (DMSO d6) 2,33(3H, s), 7,37(1H, t, J=8,0Hz), 7,57-7,59(2H, m), 7,63(1H, d,
Ejemplo
Comp. Tiempo de retención de HPLC Masa observada (M++H) Masa prevista (M++H) Fórmula(M) 1HRMN
No.
J=8,0Hz), 8,25(1H, s), 8,29-8,34(2H, m), 12,91(1H, s).
95
95
10,40 327,0688 327,0688 C16H8N4O2F2 400MHz (DMSO d6) 7,40(2H, t, J=8,0 Hz), 7,67-7,75(1H, m), 8,27(1H, s), 8,39-8,46(2H, m), 9,00(1H, s), 12,93(1H, s).
96
96
10,55 339,0884 339,0888 C17H11N4O3F 400MHz (DMSO d6) 3,82(3H, s), 7,06(1H, t, J=8,0 Hz), 7,12(1H, d, J=8,0 Hz), 7,58(1H, q, J=8,0 Hz), 8,25(1H, s), 8,29-8,35(2H, m), 8,98(1H, s), 12,90(1H, s).
[Ejemplos 97 a 107]
Utilizando el compuesto del ejemplo de referencia anterior como material de partida, los compuestos No. 97 a 107 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo
Comp. Tiempo de retención de HPLC Masa observada (M++H) Masa prevista (M++H) Fórmula(M) 1HRMN
No.
97
97
10,26 306,0978 306,0986 C16H11N5O2 400MHz (DMSO d6) 7,54-7,60(3H, m), 7,66-7,69(2H, m), 8,03(1H, s), 8,68(1H, s), 8,74(1H, s).
98
98
10,22 324,0897 324,0891 C16H10FN5O2 400MHz (DMSO d6) 5,92(2H, brs), 7,39-7,48(2H, m), 7,58-7,65(2H, m), 8,08(1H, s), 8,69(1H, s), 8,73(1H, s), 12,73(1H, brs).
99
99
10,39 324,0894 324,0891 C16H10FN5O2
100
100
11,20 340,0587 340,0596 C16H10C1N5O2 400MHz (DMSO d6) 5,92(2H, brs), 7,64-7,72(4H, m), 8,03(1H, s), 8,67(1H, s), 8,74(1H, s).
101
101
10,98 320,1133 320,1142 C17H13N5O2 400MHz (DMSO d6) 2,40(3H, s), 5,90(2H, brs), 7,34-7,36(1H, m), 7,44-7,47(3H, m), 8,01(1H, s), 8,67(1H, s), 8,72(1H, s), 12,71(1H, brs).
102
102
10,32 336,1088 336,1091 C17H13N5O3
103
103
10,97 338,1044 338,1048 C17H12FN5O2 400MHz (DMSO d6) 2,41(3H, s), 5,91(2H, brs), 7,19-7,31(3H, m), 7,47-7,52(1H, m), 8,06(1H, s), 8,68(1H, s), 8,69(1H, s), 12,71(1H, brs).
104
104
10,91 338,1036 338,1048 C17H12FN5O2
105
105
10,43 342,0791 342,0797 C16H9F2N5O2
5
10
15
20
25
Ejemplo
Comp. Tiempo de retención de HPLC Masa observada (M++H) Masa prevista (M++H) Fórmula(M) 1HRMN
No.
106
106
11,10 338,1056 338,1048 C17H12FN5O2
107
107
10,33 354,0983 354,0997 C17H12FN5O3
[Ejemplo 108]
La actividad inhibidora de xantina oxidasa se midió para los compuestos sintetizados de acuerdo a los ejemplos anteriores.
(1) Preparación de los compuestos de prueba
Después de que se disolvió el compuesto de prueba en DMSO (fabricado por Sigma Co.) de modo que la concentración sea 20 mM, el compuesto de prueba se preparó y se usó a una concentración deseada en el momento del uso.
(2) Método de medición
La evaluación de la actividad inhibidora de xantina oxidasa de los compuestos de la presente invención se realizó modificando parcialmente el método descrito en la literatura (Method Enzymatic Analysis, 1, 521-522, 1974). La presente evaluación se basa en la evaluación de la actividad inhibidora de xantina oxidasa tipo oxidasa. Es decir, una solución de xantina (fabricada por Sigma Co.) preparada a 10 mM por adelantado usando una solución de hidróxido de sodio 20 mM se ajustó a 30 pM usando una solución tampón de fosfato 100 mM, y se agregó 75 pl / pocillo de cada solución a una placa de 96 pocillos. Se añadieron alícuotas (1,5 pl / pocillo) de cada muestra de prueba, que se diluyó con DMSO de modo que la concentración fuera 100 veces la concentración final, en una placa de 96 pocillos, y después del mezclado, se midió la absorbancia a 290 nm. mediante un lector de microplacas SPECTRA MAX Plus 384 (fabricado por Molecular Devices, LLC). Posteriormente, la xantina oxidasa tipo oxidasa (derivado de suero de leche, suministrado por Calbiochem Novabiochem Corp.) se preparó a 30,6 mU / ml usando una solución tampón de fosfato 100 mM y se añadió 73,5 pl / pocillo de cada solución. Inmediatamente después de mezclar, se midió el cambio en la absorbancia a 290 nm durante 5 minutos. La actividad enzimática cuando se usó DMSO en lugar de una solución del compuesto de prueba se definió como 100%, se calculó la tasa inhibitoria de los compuestos de prueba y se calculó la concentración inhibidora del 50% con respecto a xantina oxidasa tipo oxidasa ajustando a la curva de dosis respuesta.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla. Tenga en cuenta que los símbolos (+, + +, + + +) en la tabla representan valores de actividad inhibidora como se muestra a continuación.
10.0 nM < IC50: +
5.0 nM< IC50 <10,0 nM: + +
1.0 nM < IC50 <5,0 nM: +++
Compuesto número
Actividad inhibidora Compuesto número Actividad inhibidora Compuesto número Actividad inhibidora Compuesto número Actividad inhibidora
1
+ + + 31 + + + 61 + + + 93 +
2
+ + + 32 + + + 62 + 94 +
3
+ + 33 + + + 63 + + + 95 + +
4
+ + 34 + + + 64 + + + 96 +
5
+ + + 35 + + + 65 + + + 97 + + +
6
+ + + 36 + + + 66 + + + 98 + + +
Compuesto número
Actividad inhibidora Compuesto número Actividad inhibidora Compuesto número Actividad inhibidora Compuesto número Actividad inhibidora
7
+ + + 37 + + + 67 + + 99 + + +
8
+ 38 + + + 68 + + + 100 + + +
9
+ 39 + + + 69 + + + 101 + + +
10
+ + + 40 + + 70 + + + 102 + + +
11
+ + 41 + + + 71 + + + 103 + + +
12
+ + 42 + + + 72 + 104 + + +
13
+ + + 43 + + + 73 + + + 105 + + +
14
+ + + 44 + + + 74 + 106 + + +
15
+ + + 45 + + 75 + 107 + + +
16
+ + + 46 + + 76 +
17
+ + 47 + + + 77 +
18
+ + 48 + + + 79 +
19
+ + + 49 + 80 +
20
+ + + 50 + + + 81 +
21
+ + + 51 + + + 82 +
22
+ + + 52 + + + 83 + +
23
+ + 53 + + + 84 + +
24
+ 54 + + + 85 +
25
+ 55 + + + 86 + +
26
+ 56 + + 88 +
27
+ 57 + + + 89 +
28
+ 58 + 90 +
29
+ + + 59 + + + 91 + +
30
+ + + 60 + 92 +
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[Ejemplo 109]
Efecto hipouricémico (Ratones normales)
A ratones hembras de tipo nCrlj: CD1 de 7 a 8 semanas de edad (Charles River Laboratories Japan, Inc.), se administraron los compuestos de prueba suspendidos en solución de metilcelulosa al 0,5% por sonda nasogástrica usando una aguja de alimentación. Se extrajo sangre del corazón a las 6, 16 y 24 horas después de la administración, después de lo cual se separó el suero. Los niveles de ácido úrico en sangre se midieron mediante el método de uricasa en un medidor de absorción (Hitachi Autoanalyzer 7180) usando un kit de medición de ácido úrico (Autosera SUA: Sekisui Medical), y se determinó el porcentaje de efecto hipouricémico de acuerdo a la siguiente ecuación.
Porcentaje de efecto hipouricémico (%) = (Nivel de ácido úrico del animal control - Nivel de ácido úrico del animal al que se le administra el compuesto de prueba) x 100/ Nivel de ácido úrico del animal de control.
En esta prueba, se confirmaron los excelentes efectos hipouricémicos de los compuestos de la invención. Por ejemplo, los compuestos de los compuestos número 1, 5, 10, 14, 19, 21, y 33 mostraron el porcentaje de efecto hipouricémico del 70% o más 6 horas después de la administración oral de 1 mg / kg.
De los resultados anteriores, se demostró que los compuestos de la presente invención tienen un fuerte efecto hipouricémico,
[Ejemplo 110]
Efecto hipouricémico (ratas normales)
Se administró un compuesto de ensayo suspendido en una solución de metilcelulosas al 0,5% a ratas macho Sprague-Dawley de 8 a 9 semanas (Japan Charles River Co.) mediante administración por sonda nasogástrica usando una aguja de alimentación. Después de que la sangre se recogió de la vena de la cola a las 6 horas y 24 horas después de la administración, el plasma se separó. El nivel de ácido úrico en la muestra de sangre se midió por el método de uricasa usando un medidor de absorción así como un kit de determinación de ácido úrico (tipo L Wako UA F: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). El porcentaje de efecto hipouricémico se determinó mediante la siguiente expresión:
Porcentaje de efecto hipouricémico (%) = (Nivel de ácido úrico del animal control - Nivel de ácido úrico del animal al que se le administra el compuesto de prueba) x 100 / Nivel de ácido úrico del animal de control.
El compuesto del compuesto No. 1 mostró un efecto hipouricémico de 70%, o más, en la dosis de 1 mg / kg a las 6 horas y 24 horas después de la administración. Además, los compuestos del compuesto No. 97 y 98 mostraron un efecto hipouricémico de 50% o más en la dosis de 10 mg / kg a las 6 horas y 24 horas después de la administración. A partir de estos resultados, se demostró que los compuestos de la presente invención tienen un efecto hipouricémico fuerte y duradero.
[Ejemplo 111]
Efecto hipouricémico (monos Cebus apella)
A los monos Cebus apella, se les administraron por sonda nasogástrica los compuestos de prueba suspendidos en 0,5%, la solución de metilcelulosa en el estómago a través de la cavidad nasal utilizando un catéter desechable y una jeringa. Se extrajo sangre de la vena safena 4 horas y 24 horas después de la administración, después de lo cual se separó el plasma. El nivel de ácido úrico en la sangre se midió usando un kit de medición de ácido úrico (tipo Wako UA F: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) mediante el método de uricasa usando un medidor de absorción y el porcentaje de efecto hipouricémico se determinó mediante el siguiente expresión:
Porcentaje de efecto hipouricémico (%) = (Nivel de ácido úrico del animal control - Nivel de ácido úrico del animal al que se le administra el compuesto de prueba)), 100 / Nivel de ácido úrico del animal de control.
El compuesto de compuesto No. 1 mostró un efecto hipouricémico de 50% o más en la dosis de 1 mg / kg a las 4 horas y 24 horas después de la administración. A partir de estos resultados, se demostró que los compuestos de la presente invención tenían un fuerte y duradero efecto hipouricémico también en monos Cebus apella.
[Ejemplo 112]
Efecto hipouricémico (perros beagle)
Se confirmó el efecto hipouricémico del compuesto (I) en perros beagle. Un compuesto de prueba suspendido en una solución de metilcelulosa al 0,5% se administró por vía oral a perros Beagle (Kitayama Lanes). Se extrajo sangre de la vena cefálica 24 horas después de la administración y se separó el plasma. El nivel de ácido úrico en la muestra de plasma se midió usando un método LC-MS / MS y el porcentaje de efecto hipouricémico se determinó
mediante la siguiente expresión:
Porcentaje de efecto hipouricémico (%) = (Nivel de ácido úrico del animal control - Nivel de ácido úrico del animal al que se le administra el compuesto) x 100 / Nivel de ácido úrico del animal control.
El compuesto de compuesto No. 1 mostró un efecto hipouricémico de 50% o más en la dosis de 3 mg / kg a las 24 5 horas después de la administración.
A partir de estos resultados, se demostró que los compuestos de la presente invención tienen un efecto hipouricémico fuerte y duradero en perros.
En vista de los resultados anteriores, se puede esperar que los compuestos de la presente invención ejerzan potentes efectos hipouricémicos incluso cuando se administran una vez al día o en intervalos más largos. 10 Clínicamente, en el tratamiento o profilaxis de hiperuricemia y diversas enfermedades, particularmente enfermedades crónicas, resultantes de ello, es importante disminuir continuamente los niveles de ácido úrico, y se puede esperar que la presente invención ejerza excelentes efectos sobre tales enfermedades.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) de la presente invención y sales aceptables para uso 15 farmacéutico de los mismos tienen actividad inhibidora de xantina oxidasa, y pueden utilizarse como agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades asociadas con xantina oxidasa, particularmente gota, hiperuricemia, síndrome de lisis tumoral, cálculo urinario, hipertensión, dislipidemia, diabetes, enfermedades cardiovasculares tal como arteriosclerosis o insuficiencia cardíaca, enfermedades renales tal como nefropatía diabética, enfermedades respiratorias tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias del intestino, 20 enfermedades autoinmunes, o similares, a las que son clínicamente aplicables como inhibidores de xantina oxidasa.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo representado por la siguiente fórmula (I)
    imagen1
    en donde:
    A representa un grupo fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos
    Q que son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo halógenoalquilo C1-6, un grupo fenilo, -O-R2, y -O-halógenoalquilo
    C1-6;
    X y Z representan CH, e Y representa un átomo de nitrógeno;
    R representa un átomo de hidrógeno;
    R1 representa un átomo de hidrógeno; y
    R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.
  2. 2. El compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A no está sustituido.
  3. 3. El compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en donde A está sustituido con 1 a 3 grupos Q que son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo metilo, y un grupo metoxi.
  4. 4. Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
    (1) Ácido 1-(4-ciano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (2) Ácido 1-[4-ciano-5-(4-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (3) Ácido 1-[4-ciano-5-(2-etoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (4) Ácido 1-[4-ciano-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (5) Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (6) Ácido 1-[4-ciano-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (7) Ácido 1 -[4-ciano-5-(2-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (8) Ácido 1-4-ciano-5-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (9) Ácido 1-4-ciano-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (10) Ácido 1-[4-ciano-5-(3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (11) Ácido 1-[4-ciano-5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (12) Ácido 1-[4-ciano-5-(3-clorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (13) Ácido 1-[4-ciano-5-(3-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (14) Ácido 1-[4-ciano-5-(4-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (15) Ácido 1-[4-ciano-5-(4-clorofenil)piridin-2-il]-1H- pirazol-4-carboxílico;
    (16) Ácido 1-[4-ciano-5-(4-hidroxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (17) Ácido 1-[4-ciano-5-(2-etoxi-6-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    (18) Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluoro-6-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (19) Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (20) Ácido 1-[4-ciano-5-(2,3-difluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (29) Ácido 1-[4-ciano-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (30) Ácido 1-[4-ciano-5-(3-etoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (31) Ácido 1-[4-ciano-5-(3-propoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (32) Ácido 1-[4-ciano-5-(2,4-difluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (33) Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluoro-4-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (34) Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluoro-5-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (35) Ácido 1-[4-ciano-5-(2,5-difluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (36) Ácido 1-[4-ciano-5-(2-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (37) Ácido 1-[4-ciano-5-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (38) Ácido 1-[4-ciano-5-(2,3-dimetilfenil)piridin--2-y1]-1H-pirazol--4-carboxílico;
    (39) Ácido 1-[4-ciano-5-(3-fluoro-4-metilfenil)piridin-2-il]-l H-pirazol-4-carboxílico;
    (40) Ácido 1-[4-ciano-5-(3-cloro-4-fluorofenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (43) Ácido 1-{4-ciano-5-[4-trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (44) Ácido 1-{4-ciano-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il }-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (45) Ácido 1-{4-ciano-5--[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il} -1H-pirazol-4-carboxílico;
    (46) Ácido 1-{4-ciano-5-[3-(difluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (47) Ácido 1-{4-ciano-5-[4-(propano-2-il )fenil]piridin-2-il) -1H-pirazol-4-carboxílico;
    (48) Ácido 1-{4-ciano-5-[3-(propano-2-il)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (49) Ácido 1--[4-ciano-5-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico:
    (50) Ácido 1-[4-ciano-5-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (51) Ácido 1-[4-ciano-5-(4-cloro-3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (52) Ácido 1-[4-ciano-5-[(4-propan-2-iloxi)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (53) Ácido 1-[5-(4-terc-butilfenil)-4-cianopiridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (54) Ácido 1-[4-ciano-5-(4-fenoxifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico;
    (55) Ácido 1-[4-ciano-5-[4-(metoximetil)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico; y
    (56) Ácido 1-[4-ciano-5-[3-(2-metilpropoxi)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
  6. 6. Un inhibidor de xantina oxidasa que comprende el compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como un principio activo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para su uso en el tratamiento o profilaxis de gota, hiperuricemia, síndrome de lisis tumoral, cálculo urinario, hipertensión, dislipidemia, diabetes, enfermedades cardiovasculares tal como arteriosclerosis o insuficiencia cardíaca, enfermedades renales tal como nefropatía diabética, enfermedades respiratorias tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias del intestino, o enfermedades autoinmunes.
  8. 8. Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para su uso de acuerdo a la reivindicación 7 en el tratamiento o profilaxis de gota o hiperuricemia.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  9. 9. Un compuesto representado por la fórmula (II):
    imagen2
    en donde:
    A representa un grupo fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos
    Q que son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo halógenoalquilo C1-6, un grupo fenilo. -O-R2 y -O- halógenoalquilo
    C1-6;
    X y Z representan CH, e Y representa un átomo de nitrógeno;
    R representa un átomo de hidrógeno;
    R1 representa un átomo de hidrógeno;
    R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
    R6 representa un grupo protector de un grupo carboxilo; y
    W representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, o un grupo ciano,
    en donde el grupo protector de un grupo carboxilo se selecciona del grupo que consiste en grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo heptilo, grupo t-butilo, grupo metoximetilo, grupo metiltiometilo, grupo metoxietoximetilo, grupo metoxietilo, grupo bencilo, y grupo t-butildimetilsililo.
  10. 10. Un compuesto representado por fórmula [III}:
    imagen3
    en donde,
    X y Z representan CH, e Y representa un átomo de nitrógeno;
    R representa un átomo de hidrógeno;
    R1 representa un átomo de hidrógeno;
    R6 representa un grupo protector de un grupo carboxilo:
    V representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, un grupo hidroxilo, o un grupo benciloxi: y
    W representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, o un grupo ciano,
    en donde el grupo protector de un grupo carboxilo se selecciona del grupo que consiste en grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo heptilo, grupo t-butilo, grupo metoximetilo, grupo metiltiometilo, grupo metoxietoximetilo, grupo metoxietilo, grupo bencilo, y grupo t-butildimetilsililo,
ES14775913.8T 2013-03-29 2014-03-28 Derivado de pirazol Active ES2666918T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013072788 2013-03-29
JP2013072788 2013-03-29
PCT/JP2014/059912 WO2014157740A1 (ja) 2013-03-29 2014-03-28 ピラゾール誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2666918T3 true ES2666918T3 (es) 2018-05-08

Family

ID=51624694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14775913.8T Active ES2666918T3 (es) 2013-03-29 2014-03-28 Derivado de pirazol

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9617240B2 (es)
EP (1) EP2980085B1 (es)
JP (1) JP6091603B2 (es)
KR (1) KR20150138212A (es)
CN (1) CN105189476B (es)
AU (1) AU2014244855B2 (es)
BR (1) BR112015024462A2 (es)
CA (1) CA2904142A1 (es)
CY (1) CY1120672T1 (es)
DK (1) DK2980085T3 (es)
ES (1) ES2666918T3 (es)
HR (1) HRP20180644T1 (es)
HU (1) HUE037813T2 (es)
IL (1) IL241772B (es)
LT (1) LT2980085T (es)
ME (1) ME03055B (es)
MX (1) MX363191B (es)
MY (1) MY176149A (es)
NO (1) NO2980085T3 (es)
NZ (1) NZ712680A (es)
PH (1) PH12015502264B1 (es)
PL (1) PL2980085T3 (es)
PT (1) PT2980085T (es)
RS (1) RS57154B1 (es)
RU (1) RU2632884C2 (es)
SA (1) SA515361238B1 (es)
SG (1) SG11201507939XA (es)
SI (1) SI2980085T1 (es)
SM (1) SMT201800387T1 (es)
WO (1) WO2014157740A1 (es)
ZA (1) ZA201507146B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3390386A1 (en) 2015-12-18 2018-10-24 Novartis Ag Indane derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
EP3417858B8 (en) 2016-02-19 2020-12-30 National University Corporation Tottori University Therapeutic or prophylactic drug for dementia
US20250282753A1 (en) * 2022-04-27 2025-09-11 Atom Bioscience America Corporation Compounds useful for reducing uric acid
CN119431324B (zh) * 2024-10-23 2025-10-31 沈阳药科大学 1-(4/5-氰基-6-取代嘧啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4346094A (en) * 1980-09-22 1982-08-24 Eli Lilly And Company 3-Aryl-5-isothiazolecarboxylic acids and related compounds used to lower uric acid levels
US4495195A (en) 1982-11-01 1985-01-22 Eli Lilly And Company Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use
ID21775A (id) 1996-10-25 1999-07-22 Yoshitomi Pharmaceutical Senyawa-senyawa 1-fenilpirazol dan penggunaan farmasinya
JPH10310578A (ja) 1996-11-13 1998-11-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−フェニルピラゾール化合物
ID26810A (id) * 1998-04-28 2001-02-08 Novartis Ag Turunan-turunan piridin tersubstitusi n-heteroaril dan penggunannya sebagai herbisida
CA2301863C (en) * 1998-06-19 2009-01-27 Teijin Limited Polymorphs modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same
CA2565211A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-24 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use
JP2007043457A (ja) 2005-08-03 2007-02-15 Masamichi Mochizuki 携帯電話
JP4849594B2 (ja) 2005-09-30 2012-01-11 フマキラー株式会社 送風式薬剤放散装置
EP1932833B1 (en) * 2005-10-07 2012-08-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
CN101282934A (zh) * 2005-10-07 2008-10-08 安斯泰来制药株式会社 三芳基羧酸衍生物
ES2383766T3 (es) 2006-02-24 2012-06-26 Astellas Pharma Inc. Remedio o preventivo para úlcera digestiva
RU2008143179A (ru) * 2006-03-31 2010-05-10 Новартис АГ (CH) Органические соединения
JP2008126770A (ja) 2006-11-17 2008-06-05 Big Tool Co Ltd 自動車用窓ガラスの取り外し方法
JP5132132B2 (ja) 2006-11-17 2013-01-30 ヤマハ発動機株式会社 船舶用操舵装置及び船舶
WO2008126770A1 (ja) 2007-04-05 2008-10-23 Astellas Pharma Inc. トリアリールカルボン酸誘導体の製造方法
WO2008126772A1 (ja) 2007-04-05 2008-10-23 Astellas Pharma Inc. 高血圧治療剤
JPWO2010044403A1 (ja) 2008-10-15 2012-03-15 キッセイ薬品工業株式会社 ５員環ヘテロアリール誘導体及びその医薬用途
US20110082147A1 (en) 2009-07-24 2011-04-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazotriazines
US8846673B2 (en) * 2009-08-11 2014-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as kinase inhibitors and use thereof
JP4939578B2 (ja) 2009-08-19 2012-05-30 株式会社沖データ 現像剤搬送装置、現像剤収容器、及び画像形成装置
TWI423962B (zh) 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物

Also Published As

Publication number Publication date
MY176149A (en) 2020-07-24
US20160039784A1 (en) 2016-02-11
SA515361238B1 (ar) 2018-01-11
ME03055B (me) 2018-10-20
CN105189476A (zh) 2015-12-23
KR20150138212A (ko) 2015-12-09
JPWO2014157740A1 (ja) 2017-02-16
PL2980085T3 (pl) 2018-10-31
PH12015502264B1 (en) 2018-09-26
AU2014244855A1 (en) 2015-09-24
NO2980085T3 (es) 2018-08-11
CY1120672T1 (el) 2019-12-11
SI2980085T1 (en) 2018-08-31
EP2980085A1 (en) 2016-02-03
ZA201507146B (en) 2016-10-26
CA2904142A1 (en) 2014-10-02
SG11201507939XA (en) 2015-11-27
SMT201800387T1 (it) 2018-09-13
MX363191B (es) 2019-03-14
IL241772B (en) 2018-02-28
EP2980085B1 (en) 2018-03-14
HUE037813T2 (hu) 2018-09-28
HK1219099A1 (zh) 2017-03-24
PT2980085T (pt) 2018-04-09
DK2980085T3 (en) 2018-05-22
HRP20180644T1 (hr) 2018-06-01
AU2014244855B2 (en) 2018-04-05
WO2014157740A1 (ja) 2014-10-02
EP2980085A4 (en) 2016-04-13
US9617240B2 (en) 2017-04-11
PH12015502264A1 (en) 2016-02-01
RU2632884C2 (ru) 2017-10-11
LT2980085T (lt) 2018-05-10
BR112015024462A2 (pt) 2017-07-18
MX2015013333A (es) 2016-01-25
CN105189476B (zh) 2017-07-07
RS57154B1 (sr) 2018-07-31
JP6091603B2 (ja) 2017-03-08
NZ712680A (en) 2020-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2599829T3 (es) Compuestos eficaces como inhibidores de la xantina oxidasa, método de la preparación de los mismos, y composición farmacéutica que los contiene
ES2355068T3 (es) Derivado del ácido triarilcarboxílico.
JP5734532B2 (ja) アゾールベンゼン誘導体
EP2933248B1 (en) Novel renin inhibitor
JP6134072B2 (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害薬
ES2666918T3 (es) Derivado de pirazol
ES2331579T3 (es) Derivado de 2-fenilpiridina.
JPWO2006022375A1 (ja) ２−フェニルチオフェン誘導体
ES2362877T3 (es) Compuestos de imidazolin-2-ona.
KR102047816B1 (ko) 염증 및 암 치료에 유용한 비스아릴술폰아미드
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
WO2016017699A1 (ja) アゾールカルボン酸誘導体
WO2014192977A1 (ja) チアゾール誘導体
HK1219099B (en) Pyrazole derivative
WO2021070957A1 (ja) ベンゼン縮合環化合物、およびそれを含有する医薬組成物