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ES2660760T3 - Pirrolocarboxamidas fluorometil-sustituidas como bloqueantes del canal de Ca CaV2.2 - Google Patents

Pirrolocarboxamidas fluorometil-sustituidas como bloqueantes del canal de Ca CaV2.2 Download PDF

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ES2660760T3
ES2660760T3 ES14821075.0T ES14821075T ES2660760T3 ES 2660760 T3 ES2660760 T3 ES 2660760T3 ES 14821075 T ES14821075 T ES 14821075T ES 2660760 T3 ES2660760 T3 ES 2660760T3
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ES
Spain
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trifluoromethyl
methyl
alkyl
pyrrole
dimethyl
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Active
Application number
ES14821075.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Melanie Reich
Stefan Schunk
Florian JAKOB
Nils Damann
Michael Haurand
Richard Hamlyn
Marc Rogers
Kathy Mackenzie
Philip Skone
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Abstract

Compuesto de fórmula general (I), **(Ver fórmula)** caracterizado porque n representa 0, 1 ó 2; R1 representa alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6) o heterociclilo de 3-7 miembros; R2 representa CH2 F; CHF2 o CF3; R3 representa H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6) o heterociclilo de 3-7 miembros; OH, O-alquilo(C1-6), NH2, N(H)alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2 o SO2-alquilo(C1-6); (Het)arilo representa arilo o heteroarilo, sustituido cada uno con cero o uno o dos o tres sustituyentes del grupo consistente en R6, R7 y R8, donde R6, R7 y R8, se seleccionan independientemente entre sí, del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, CN, alquilo(C1-6), CF3, CF2H, CFH2, CF2Cl, CFCl2, C(>=O)-H, C(>=O)-alquilo(C1-6), C(>=O)-OH, C(>=O)-O-alquilo(C1-6), C(>=O)-N(H)(OH), C(>=O)-NH2, C(>=O)-N(H)alquilo(C1-6), C(>=O)-N(alquilo(C1-6))2, C(>=N-OH)-H, C(>=N-OH)-alquilo(C1-6), C(>=N-O-alquilo(C1-6))-H, C(>=N-O-alquil(C1-6))-alquilo(C1-6), OH, OCF3, OCF2H, OCFH2, OCF2Cl, OCFCl2, O-alquilo(C1-6), O-C(>=O)-alquilo(C1-6), O-C(>=O)-Oalquilo( C1-6), O-(C>=O)-N(H)alquilo(C1-6), O-C(>=O)-N(alquilo(C1-6))2, O-S(>=O)2-alquilo(C1-6), O-S(>=O)2- OH, O-S(>=O)2-O-alquilo(C1-6), O-S(>=O)2-NH2, O-S(>=O)2-N(H)alquilo(C1-6), O-S(>=O)2-N(alquilo(C1-6))2, NH2, N(H)alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(H)-C(>=O)-alquilo(C1-6), N(H)-C(>=O)-O-alquilo(C1-6), N(H)- C(>=O)-NH2, N(H)-C(>=O)-N(H)alquilo(C1-6), N(H)-C(>=O)-N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6))-C(>=O)- alquilo(C1-6), N(alquil(C1-6))-C(>=O)-O-alquilo(C1-6), N(alquil(C1-6))-C(>=O)-NH2, N(alquil(C1-6))-C(>=O)- N(H)alquilo(C1-6), N(alquil(C1-6))-C(>=O)-N(alquilo(C1-6))2, N(H)-S(>=O)2OH, N(H)-S(>=O)2-alquilo(C1-6), N(H)-S(>=O)2-O-alquilo(C1-6), N(H)-S(>=O)2-NH2, N(H)-S(>=O)2-N(H)alquilo(C1-6), N(H)- S(>=O)2N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6))-S(>=O)2-OH, N(alquil(C1-6))-S(>=O)2-alquilo(C1-6), N(alquil(C1-6))- S(>=O)2-O-alquilo(C1-6), N(alquil(C1-6))-S(>=O)2-NH2, N(alquil(C1-6))-S(>=O)2-NH2, N(alquil(C1-6))-S(>=O)2- N(H)alquilo(C1-6), N(alquil(C1-6))-S(>=O)2-N(alquilo(C1-6))2, SH, SCF3, SCF2H, SCFH2, SCF2Cl, SCFCl2, S-alquilo(C1-6), S(>=O)-alquilo(C1-6), S(>=O)2-alquilo(C1-6), S(>=O)2-OH, S(>=O)2-O-alquilo(C1-6), S(>=O)2-NH2, S(>=O)2-N(H)alquilo(C1-6), S(>=O)2-N(alquilo(C1-6))2, cicloalquilo(C3-6) o heterociclilo de 3-7 miembros; R4 representa H, alquilo(C1-10), arilo o arilo conectado vía un grupo alquileno(C1-6); R5 representa H, alquilo(C1-10), cicloalquilo(C3-10), heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros; o cicloalquilo(C3-10), heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros en cada caso unido vía un grupo alquileno(C1-6); o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno que los conecta, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros; donde el alquilo(C1-6), alquilo(C1-10), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6) y alquileno(C1-6) en cada caso puede er lineal o ramificado y estar no sustituido o mono- o poli-sustituido; y donde el cicloalquilo(C3-6), cicloalquilo(C3-10), heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo, arilo y heteroarilo de 3 a 10 miembros en cada caso puede estar sustituido o mono- o poli-sustituido; opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o de una mezcla de estereoisómeros, en forma de compuesto libre y/o de sal fisiológicamente aceptable y/o de solvato fisiológicamente aceptable del mismo.

Description

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su parte pueden estar resustituidos (sustituyentes de 3a generación). Si, por ejemplo, R1 = alquilo(C1-6) (sustituyente de 1a generación), entonces el alquilo(C1-6) por su parte puede estar sustituido, por ejemplo con un NH-alquilo(C1-6) (sustituyente de 2a generación). Esto produce el grupo funcional R1 = alquil(C1-6)-NHalquilo(C1-6). El NH-alquilo(C1-6) luego puede por su parte estar resustituido, por ejemplo con Cl (sustituyente de 3a generación). En general, esto produce el grupo funcional R1 = alquil(C1-6)-NH-alquilo(C1-6) donde el alquilo(C1-6) del NH-alquilo(C1-6) está sustituido con Cl. Sin embargo, en una realización preferida, los sustituyentes de 3a generación pueden no estar resustituidos, es decir, entonces no existen sustituyentes de 4a generación. Si un grupo se multiplica dentro de una molécula, entonces éste puede tener respectivamente diferentes significados para diversos sustituyentes: si, por ejemplo, tanto R1 como R2 denotan un heterociclilo de 3 a 10 miembros, entonces el heterociclilo de 3 a 10 miembros por ejemplo puede representar morfolinilo para R1 y piperazinilo para R2.
Dentro del alcance de la presente invención, los símbolos
imagen7o utilizados en las fórmulas denotan un enlace de un grupo correspondiente a la estructura general superior respectiva.
En una realización del primer aspecto de la invención, el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) se caracteriza porque:
R1 representa alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) o alquinilo(C2-6), en cada caso lineal o ramificado y en cada caso no sustituido o mono- o poli-sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, CN, CF3, CF2H, CFH2, C(=O)-OH, C(=O)-O-alquilo(C1-6), C(=O)-NH2, C(=O)-N(H)-alquilo(C1-6), C(=O)-N(alquilo(C1-6))2, OH, OCF3, OCF2H, OCFH2, O-alquilo(C1-6), O-C(=O)-alquilo(C1-6), O-S(=O)2-alquilo(C1-6), NH2, N(H)-alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(H)-C(=O)-alquilo(C1-6), N(H)-C(=O)-N(H)-alquilo(C1-6), N(H)-C(=O)-N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6))-C(=O)-alquilo(C1-6), N(H)-S(=O)2-alquilo(C1-6), N(alquil(C1-6))-S(=O)2-alquilo(C1-6), S(=O)alquilo(C1-6), S(=O)2-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6) o heterociclilo de 3-7 miembros,
o R1 representa cicloalquilo(C3-6) o heterociclilo de 3-7 miembros, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, CN, alquilo(C1-6), CF3, CF2H, CFH2, C(=O)-OH, C(=O)-O-alquilo(C1-6), C(=O)-NH2, C(=O)-N(H)-alquilo(C1-6), C(=O)-N(alquilo(C1-6))2, OH, =O, OCF3, OCF2H, OCFH2, O-alquilo(C1-6), O-C(=O)-alquilo(C1-6), O-S(=O)2-alquilo(C1-6), NH2, N(H)-alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(H)-C(=O)-alquilo(C1-6), N(H)-C(=O)-N(H)-alquilo(C1-6), N(H)-C(=O)-N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6))-C(=O)-alquilo(C1-6), N(H)-S(=O)2-alquilo(C1-6), N(alquil(C1-6))-S(=O)2-alquilo(C1-6), S(=O)alquilo(C1-6) o S(=O)2-alquilo(C1-6).
Preferentemente,
R1 representa alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) o alquinilo(C2-6), en cada caso lineal o ramificado y en cada caso no sustituido o mono- o poli-sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, CN, CF3, C(=O)-NH2, C(=O)-N(H)-alquilo(C1-6), C(=O)-N(alquilo(C1-6))2, OH, O-alquilo(C1-6), NH2, N(H)-alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(H)-C(=O)-alquilo(C1-6), S(=O)-alquilo(C1-6), S(=O)2-alquilo(C1-6) o ciclopropilo,
o R1 representa
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8
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Con particular preferencia, el (Het)arilo se selecciona del grupo consistente en fenilo, 2-fluorofenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-2fluorofenilo, 6-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-3-fluoro-fenilo, 5-cloro-3-fluorofenilo, 6-cloro3-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 6-hidroxipiridin-3-ilo, 3-fluor-5-(trifluorometil)piridin2-ilo, 6-ciano-4-metilpiridin-3-ilo, 6-cloro-4-metilpiridin-3-ilo, 6-metoxi-4-metilpiridin-3-ilo, 2-ciano-4-metilpiridin5-ilo, piridin-2-ilo, 3-fluoropiridin-2-ilo, 4-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoropiridin-2-ilo, 3cloropiridin-2-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2-ilo, 3-cianopiridin-2-ilo, 4-cianopiridin2-ilo, 5-ciano-piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-2-ilo, 3-metoxipiridin-2-ilo, 4-metoxipiridin-2-ilo, 5-metoxipiridin-2-ilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 3trifluorometilpiridin-2-ilo, 4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, 6-trifluorometilpiridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 4-fluoropiridin-3-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 2-cloropiridin-3ilo, 4-cloropiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 2-ciano-piridin-3-ilo, 4-cianopiridin-3-ilo, 5cianopiridin-3-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxipiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 6metoxipiridin-3-ilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 4-metilpiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2trifluorometilpiridin-3-ilo, 4-trifluorometilpiridin-3-ilo, 5-trifluorometilpiridin-3-ilo, 6-trifluorometilpiridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 2-cianopiridin-4-ilo, 3-cianopiridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 3-metoxipiridin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 2trifluorometilpiridin-4-ilo, 3-trifluorometilpiridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, 4-fluoropirimidin-2-ilo, 4-cloropirimidin-2-ilo, 5-fluoropirimidin-2-ilo, 5-cloropirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 5-metoxipirimidin-2ilo, 5-metilpirimidin-2-ilo, 4-trifluorometilpirimidin-2-ilo, 4-cianopirimidin-2-ilo, 5-trifluorometilpirimidin-2-ilo, 5cianopirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, 2-fluoropirimidin-4-ilo, 2-cloropirimidin-4-ilo, 5-fluoropirimidin-4-ilo, 5cloropirimidin-4-ilo, 6-fluoropirimidin-4-ilo, 6-cloropirimidin-4-ilo, 2-trifluorometil-pirimidin-4-ilo, 2-cianopirimidin-4-ilo, 5-tri-fluorometil-pirimidin-4-ilo, 5-cianopirimidin-4-ilo, 6-trifluorometilpirimidin-4-ilo, 6cianopirimidin-4-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 2-metoxipirimidin-4-ilo, 5-metilpirimidin-4-ilo, 5-metoxipirimidin-4-ilo, 6-metilpirimidin-4-ilo, 6-metoxipirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 2-fluoropirimidin-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 4fluoropirimidin-5-ilo, 4-cloropirimidin-5-ilo, 2-metilpirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 4-metilpirimidin-5-ilo, 4metoxipirimidin-5-ilo, 2-trifluorometilpirimidin-5-ilo, 2-cianopirimidin-5-ilo, 4-trifluorometilpirimidin-5-ilo, 4cianopirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 2-metoxipirazin-2-ilo, 5-metoxipirazin-2-ilo, 6-metoxipirazin-2-ilo, 2metilpirazin-2-ilo, 5-metilpirazin-2-ilo, 6-metilpirazin-2-ilo, 2-fluoropirazin-2-ilo, 5-fluoropirazin-2-ilo, 6fluoropirazin-2-ilo, 2-cloropirazin-2-ilo, 5-cloropirazin-2-ilo, 6-cloropirazin-2-ilo, 2-trifluorometilpirazin-2-ilo, 5trifluorometil-pirazin-2-ilo, 6-trifluorometilpirazin-2-ilo, 2-cianopirazin-2-ilo, 5-cianopirazin-2-ilo, 6-cianopirazin2-ilo, piridazin-3-ilo, 4-metoxipiridazin-3-ilo, 5-metoxipiridazin-3-ilo, 6-metoxipiridazin-3-ilo, 4-metilpiridazin-3ilo, 5-metilpiridazin-3-ilo, 6-meti-piridazin-3-ilo, 4-fluoropiridazin-3-ilo, 5-fluoropiridazin-3-ilo, 6-fluoropiridazin-3ilo, 4-cloro-piridazin-3-ilo, 5-cloropiridazin-3-ilo, 6-cloropiridazin-3-ilo, 4-trifluorometilpiridazin-3-ilo, 5trifluorometilpiridazin-3-ilo, 6-trifluorometilpiridazin-3-ilo, 4-cianopiridazin-3-ilo, 5-cianopiridazin-3-ilo, 6cianopiridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 3-metoxipiridazin-4-ilo, 5-metoxipiridazin-4-ilo, 6-metoxipiridazin-4-ilo, 3metilpiridazin-4-ilo, 5-metilpiridazin-4-ilo, 6-metilpiridazin-4-ilo, 3-fluoropiridazin-4-ilo, 5-fluoropiridazin-4-ilo, 6fluoropiridazin-4-ilo, 3-cloropiridazin-4-ilo, 5-cloropiridazin-4-ilo, 6-cloropiridazin-4-ilo, 3-trifluorometilpiridazin4-ilo, 5-trifluorometilpiridazin-4-ilo, 6-trifluorometilpiridazin-4-ilo, 3-cianopiridazin-4-ilo, 5-cianopiridazin-4-ilo, 6cianopiridazin-4-ilo, tiofen-2-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3,5-di(trifluorometil)-isoxazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 5-trifluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 3-trifluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1,5dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetil-H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1Hpirazol-3-ilo, 5-trifluoro-metil-1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 4-trifluorometil-1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1,5-dimetil-1Hpirazol-3-ilo, 1,4-dimetil-1H-pirazol-3-ilo y 1,4,5-trimetil-1H-pirazol-3-ilo.
Con particular preferencia, el (Het)arilo se selecciona del grupo consistente en fenilo, 2-fluorofenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4fluorofenilo, piridin-2-ilo, 4-fluoropiridin-2-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, 4-cianopiridin-2-ilo, 4-metoxipiridin-2-ilo, 4metilpiridin-2-ilo, 4-trifluorometilpiridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoropirimidin-2-ilo, 5-cloropirimidin-2-ilo, 5metoxipirimidin-2-ilo, 5-metilpirimidin-2-ilo, 5-trifluorometilpirimidin-2-ilo y 5 cianopirimidin-2-ilo.
En otra realización del primer aspecto de la invención, el compuesto según la fórmula general (I) se caracteriza porque es un compuesto de acuerdo con la fórmula general (Ib)
12
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donde R3 representa H o CH3 o ciclopropilo; X1 es N o CH; X2 es N o CH; X3 es N o CH; y R6 y R7 independientemente están ausentes o en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del
grupo consistente en F, Cl, CN, alquilo(C1-6), CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, OCF2H, OCFH2 u O-alquilo(C1-6). Todavía en otra realización del primer aspecto de la invención, el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) se caracteriza porque es un compuesto acuerdo con la fórmula general (Ia)
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10 donde
R3 representa H o CH3 o ciclopropilo;
X1 es N o CH; X2 es N o CH; y
R6 y R7 independientemente están ausentes o en cada caso se seleccionan independientemente entre sí del grupo consistente en F, Cl, CN, alquilo(C1-6), CF3, CF2H, CFH2, OH, OCF3, OCF2H, OCFH2 u O-alquilo(C1-6).
15 En otra realización del primer aspecto de la invención, el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) se caracteriza porque
R4 representa H o alquilo(C1-6) lineal o ramificado y no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo consistente en OH, =O, O-alquilo(C1-6), S(=O)alquilo(C1-6), S(=O)2-alquilo(C1-6), N(H)-S(=O)-alquilo(C1-6), N(alquil(C1-6))-S(=O)-alquilo(C1-6), N(H)-S(=O)220 alquilo(C1-6), N(alquil(C1-6))-S(=O)2-alquilo(C1-6), C(=O)-NH2, C(=O)-N(H)-alquilo(C1-6), C(=O)-N(alquilo(C1-6))2, C(=O)-O-alquilo(C1-6); N(H)-C(=O)-alquilo(C1-6) y N(alquil(C1-6))-C(=O)-alquilo(C1-6); o cicloalquilo(C3-6) no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo consistente en F, Cl, CF3, =O, OCF3, alquilen(C1-8)-OH, alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), S(=O)-alquilo(C1-6), S(=O)2-alquilo(C1-6), N(H)-S(=O)-alquilo(C1-6), N(alquil(C1-6))-S(=O)-alquilo(C1-6), N(H)-S(=O)2-alquilo(C1-6),25 N(alquil(C1-6))-S(=O)2-alquilo(C1-6), C(=O)-NH2, C(=O)-N(H)-alquilo(C1-6), C(=O)-N(alquilo(C1-6))2, C(=O)-Oalquilo(C1-6); N(H)-C(=O)-alquilo(C1-6) y N(alquil(C1-6))-C(=O)-alquilo(C1-6); donde el grupo cicloalquilo(C3-6)
13
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Todavía con mayor preferencia, R5 representa una estructura parcial de fórmula general SF-III donde R13 se selecciona del grupo consistente en H, OH, F, Cl, CN, S(=O)2-alquilo(C1-6), NH2, N(H)-C(=O)-alquilo(C1-6), N(H)-S(=O)2-alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), C(=O)-NH2, C(=O)-N(H)-alquilo(C1-6) y C(=O)-O-alquilo(C1-6).
En una realización preferente de la invención, la fórmula general SF-III se selecciona de las fórmulas SF-IIIa a SF-IIIo
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donde x representa 0, 1 ó 2; y representa 0 ó 1; z representa 0, 1 ó 2; con la condición de que la suma de x, y y z sea 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
10 Son preferentes los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que están caracterizados porque R5 está representado por cualquier estructura parcial de fórmula generale IIIa a SF-IIIa a SF-IIIo donde x representa 1, y representa 0 y z representa 0.
Son también preferentes los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que están caracterizados porque R5 está representado por cualquier estructura parcial las fórmula general SF-IIIa a SF-IIIo donde x representa 1,
15 y representa 1 y z representa 0.
También se prefieren los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que están caracterizados porque R5 está representado por cualquier estructura parcial de fórmula general SF-IIIa a SF-IIIo donde x representa 0, y representa 1 y z representa 0.
También se prefieren los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que están caracterizados porque R5 está
20 representado por cualquier estructura parcial de fórmula general SF-IIIa a SF-IIIo donde x representa 0, y representa 1 y z representa 1.
En una realización particularmente preferente del primer aspecto de la invención, el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) se caracteriza porque R5 se selecciona del grupo consistente en metilo, etilo, 2propilo (isopropilo), 1-propilo (n-propilo), 1-butilo, 2-butilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo (ter-butilo), 1 pentilo,
25 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo (neopentilo), 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilo, así como
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donde
R14 denota 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes en cada caso seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en F, Cl, CF3, =O, OCF3, OH, O-alquilo(C1-6), alquileno(C1-6)-OH, alquileno(C1-6)-SO2-alquilo(C1
5 6), SO2-alquilo(C1-6), alquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, O-arilo y O-heteroarilo, donde el arilo o el heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en F, Cl, CN, CF3, OCF3, alquileno(C1-6)-OH, alquilo(C1-6), OH u O-alquilo(C1-6); o
R14 denota al menos dos sustituyentes, donde los dos sustituyentes R14 se mantienen unidos por un grupo alquileno(C1-6) sustituido o no sustituido, donde opcionalmente uno o más átomos de C del grupo
10 alquileno(C1-6) se reemplaza por un heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de O, N-R15, S, S(O) y S(O)2, y donde estos dos sustituyentes R14 están dispuestos en diferentes átomos de carbono del heterociclilo, de forma que el grupo alquileno(C1-6) represente un puente para formar un heterociclilo bicíclico; o
R14 denota al menos dos sustituyentes, donde los dos sustituyentes R14 se mantienen unidos por un grupo
15 alquileno(C2-6) sustituido o no sustituido, donde opcionalmente uno o más átomos de C del grupo alquileno(C2-6) se reemplaza por un heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de O, N-R15, S, S(O) y S(O)2, y donde estos dos sustituyentes R14 están dispuestos en mismo átomo de carbono del heterociclilo, de forma que el grupo alquileno(C2-6) forme un espiro-heterociclilo; y
R15 representa H, alquilo(C1-6), (C=O)-alquilo(C1-6), (C=O)NH2, (C=O)NH-alquilo(C1-6) o (C=O)N(alquilo(C1-6))2.
20 Con mayor preferencia R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno que los conecta, forman un grupo heterocicloalifático seleccionado del grupo consistente en:
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cada uno representan 1 e y representa 0 o x, y y z cada uno representan 1; R11 y R12 independientemente entre sí se seleccionan de H o CH3; R13 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, CN, OH, Oalquilo(C1-6), O-(C=O)-alquilo(C1-6), S(=O)-alquilo(C1-6), S(=O)2-alquilo(C1-6), NH2, NH-alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(H)-C(=O)-alquilo(C1-6), N(H)-S(=O)2-alquilo(C1-6), C(=O)-NH2, C(=O)-N(H)-alquilo(C1-6),5 C(=O)-N(alquilo(C1-6))2, N(H)-C(=O)-NH2, N(H)-C(=O)-N(H)-alquilo(C1-6), N(H)-C(=O)-N(alquilo(C1-6))2; o representa cicloalquilo(C3-6) o heterociclilo de 3-7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)2, NH y N-alquilo(C1-6) y el cual está no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en F, Cl, CF3, OCF3, CN, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-6); o
10 fenilo o heteroarilo seleccionado de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en F, Cl, CN, CF3, OCF3, alquileno(C1-6)-OH, alquilo(C1-6), H, O-alquilo(C1-6), S(=O)2-alquilo(C1-6), S(=O)2-NH2, NH2, NH-alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, O-C(=O)-NH2, C(=O)-NH2, C(=O)-N(H)-alquilo(C1-6), C(=O)-N(alquilo(C1-6))2, C(=O)-O-alquilo(C1-6);
15 o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno que los conecta, forman un heterociclilo seleccionado del grupo consistente en
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donde
R14 denota 0, 1 ó 2 sustituyentes los cuales se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, del
20 grupo que consiste en F, Cl, CF3, =O, OCF3, OH, O-alquilo(C1-6), alquileno(C1-6)-OH, alquilen(C1-6)-SO2alquilo(C1-6), SO2-alquilo(C1-6), alquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, O-arilo y O-heteroarilo, donde el arilo o el heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en F, Cl, CN, CF3, OCF3, alquileno(C1-6)-OH, alquilo(C1-6), OH u O-alquilo(C1-6); y R15 representa H, alquilo(C1-6), (C=O)-alquilo(C1-6), (C=O)NH2, (C=O)NH-alquilo(C1-6) o (C=O)N(alquilo(C1-6))2.
25 En otra realización preferida del primer aspecto de la invención, el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) se caracteriza porque el compuesto de fórmula general (I) es un compuesto de acuerdo con la fórmula general (Ia) donde
n representa 0 ó 1;
R1 representa CH3, CH2CH3, CH(CH)3, C(CH3)3, CF3, CH2S(=O)2CH3, CH2OCH3, CH2OH, CH2NH(C=O)CH3, 30 CH2C(=O)-NH2, CH2N(CH3)2, C≡C-ciclopropilo, o
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metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(50%)
012
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,1-diciclopropil-N,4-dimetil-5(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-1 (26%)
013
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,1-diciclopropil-N-metil-5(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-2 (26%)
014
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N,4-dimetil-N-tetrahidrpiran-4-il-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-1 (62%)
015
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N-metil-N-tetrahidropiran4-il-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-2 (77%)
016
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N-(2,2-dimetil-3-morfolin4-il-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-1 (48%)
017
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N-(2,2-dimetil-3-morfolin4-il-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-2 (38%)
018
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2metilpropil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-1 (72%)
019
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N-(2-hidroxi-2metilpropil)-N-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-2 (75%)
020
Amida del ácido 3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-1-ciclopropil-N,4-dimetil-N[(5-metilisoxazol-3-il)-metil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-3 (69%)
021
Amida del ácido 3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-ciclopropil-N,4-dimetil-N(pirimidin-4-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-3 (62%)
022
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N,4-dimetil-N(tetrahidrofuran-3-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-1 (68%)
023
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N-metil-N(tetrahidrofuran-3-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-2 (29%)
024
Amida del ácido 3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-ciclopropil-N,4-dimetil-N-[(5metilpirazin-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-3 (60%)
025
[3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-(3hidroxiazetidin-1-il)metanona GP-1 a partir de ACI-1 (60%)
026
[3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-(3hidroxiazetidin-1-il)metanona GP-1 a partir de ACI-2 (80%)
027
[3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-[4(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-metanona GP-1 a partir de ACI-1 (84%)
028
[3-(4-Cloro-2-fluor-fenil)-1-ciclopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol2-il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]metanona GP-1 a partir de ACI-3 (57%)
029
[3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-[4-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]metanona GP-1 a partir de ACI-2 (83%)
030
[3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-[4[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxipiperidin-1-il]-metanona GP-1 a partir de ACI-1 (60%)
031
[3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-[4-[5(trifluorometil)piridin-2-il]oxipiperidin-1-il]metanona GP-1 a partir de ACI-2 (59%)
032
[3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il](2,2-dimetilmorfolin-4-il)metanona GP-1 a partir de ACI-1 (62%)
033
[3-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-ciclopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1Hpirrol-2-il]-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)metanona GP-1 a partir de ACI-3 (47%)
034
[3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-(2,2dimetilmorfolin-4-il)metanona GP-1 a partir de ACI-2 (54%)
035
3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-5(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-2 & AMN-1 (76%)
036
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N-(3-hidroxi-2,2dimetilpropil)-N-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-2 (72%)
037
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N-metil-N-(2-metilsulfoniletil)-5-(trifluorometil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-2 (79%)
038
[3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-morfolin-4il-metanona En analogía con el paso 3 ACI-3 (5x cantidad de reactivos dosificados secuencialmente)
039
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N-(2,2-dimetilpropil)-N,4dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-1 & AMN-1 (77%)
040
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N-(3-hidroxi-2,2dimetilpropil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-1 (62%)
49
041
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N,4-dimetil-N-(2metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-1 (76%)
042
[3-(4-Clorofenil)-1-ciclobutil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-(2,2dimetilmorfolin-4-il)metanona GP-4 a partir de PY-3 (14%)
043
[3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]morfolin-4-il-metanona véase más adelante
044
[3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il](2,2-dimetil-1,1-dioxo-[1,4]tiazinan-4-il)metanona véase más adelante
045
(2,2-Dimetil-morfolin-4-il)-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-metil-propil)-5(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]metanona GP-1 a partir de ACI-4 (66%)
046
Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-1-(2-metilpropil)-Ntetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-4 (81%)
047
Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[(5-metil-isoxazol-3-il)metil]1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-4 (66%)
048
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,4-dimetil-1-(2-metilpropil)-N(pirimidin-4-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-5 (70%)
049
Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-1-(2-metilpropil)-N-[(5metilpirazin-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-4 (59%)
050
Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-1-(2-metilpropil)-N-(2metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-4 (21%)
051
Amida del ácido N-(1-carbamoilciclopropil)-3-(4-clorofenil)-N,4-dimetil1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico véase más adelante
052
Amida del ácido N-(2-carbamoil-2-meti-propil)-3-(4-clorofenil)-N,4dimetil-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-5 (61%)
053
Amida del ácido N-(2,2-dimetilpropil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-1-(2metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-4 (49%)
054
Amida del ácido N-(2,2-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-3-(4-fluorofenil)N-metil-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-4 (44%)
055
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-N,4dimetil-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-5 (57%)
056
Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-Nmetil-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-4 (56%)
057
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,4-dimetil-N-[(5-metil-isoxazol-3il)metil]-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-5 (85%)
058
Amida del ácido 3-(4-Fluorofenil)-N-metil-1-(2-metilpropil)-N(tetrahidrofuran-3-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-4 (77%)
059
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,4-dimetil-1-(2-metilpropil)-N-[(5metilpirazin-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-5 (75%)
060
Amida del ácido N-[(2-dimetilaminopirimidin-5-il)metil]-3-(4-fluorofenil)N-metil-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-4 (83%)
061
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,4-dimetil-1-(2-metilpropil)-N-(2metilsulfoniletil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-5 (55%)
062
[3-(4-Clorofenil)-4-metil-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2il]-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona GP-1 a partir de ACI-5 (92%)
063
4-[3-(4-Fluorofenil)-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2carbonil]piperazin-2-ona GP-1 a partir de ACI-4 (30%)
064
[3-(4-clorofenil)-4-metil-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il](2,2-dimeti-morfolin-4-il)-metanona GP-3 a partir de ACI-5 (51%)
065
[3-(4-Fluorofenil)-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-ilmorfolin-4-il-metanona GP-1 a partir de ACI-4 (36%)
066
Amida del ácido N-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-1-(2-metil-propil)-5(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-4 (78%)
067
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-(2-ciano-2-metilpropil)-N,4-dimetil-1(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-5 (32%)
068
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,4-dimetil-1-[(1-metilciclopropil)metil]-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2carboxílico véase más adelante
069
Amida del ácido N-[(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)metil]-3-(4fluorofenil)-N-metil-1-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-1Hpirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-6 (88%)
070
Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-1-(tetrahidrofuran-2-il-metil)N-tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-6 (49%)
50
071
Amida del ácido N-(1,1-dioxo-tiolan-3-il)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-1(tetrahidro-furan-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-2 a partir de ACI-6 (37%)
072
Amida del ácido N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil1-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-6 (61%)
073
Amida del ácido N-(2,2-dimetilpropil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-1(tetrahidro-furan-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-6 (61%)
074
Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-Nmetil-1-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2carboxílico GP-1 a partir de ACI-6 (39%)
075
Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[(5-metilisoxazol-3-il)-metil]1-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-6 (65%)
076
Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-N,1-bis-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-6 (79%)
077
Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[(5-metil-pirazin-2-il)metil]1-(tetrahidr-furan-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-6 (59%)
078
Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(2-metilsulfonil-etil)-1(tetrahidrofuran-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-6 (33%)
079
4-[3-(4-Fluorofenil)-1-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-1Hpirrol-2-carbonil]piperazin-2-ona GP-1 a partir de ACI-6 (56%)
080
(2,2-Dimetil-morfolin-4-il)-[3-(4-fluorofenil)-1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]metanona GP-1 a partir de ACI-6 (69%)
081
[3-(4-Fluorofenil)-1-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-1Hpirrol-2-il]morfolin-4-il-metanona GP-1 a partir de ACI-6 (73%)
082
Amida del ácido N-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-1 a partir de ACI-6 (66%)
083
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-1(tetrahidrofuran-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-4 a partir de PY-2 (88%)
084
[3-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2il]-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-metanona GP-4 a partir de PY-3 (76%)
085
[3-(4-Clorofenil)-1-(ciclobutilmetil)-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2il]-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)metanona GP-5 a partir de PY-3 (76%)
086
[3-(4-Clorofenil)-1-(3-ciclopropilprop-2-inil)-4-metil-5-(trifluorometil)-1Hpirrol-2-il-morfolin-4-il-metanona GP-4 a partir de PY-1 & AOH-2 (42%)
087
[3-(4-Clorofenil)-4-metil-1-[(1-metilciclopropil)metil]-5-(trifluorometil)1H-pirrol-2-il]morfolin-4-il-metanona GP-4 a partir de PY-1 (57%)
088
Amida del ácido 1-[(1-aminociclopropil)metil]-3-(4-clorofenil)-N-(2,2dimetilpropil)-N-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico en analogía con SC095 a partir de PY-2
089
[3-(4-Clorofenil)-1-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-metil-5-(trifluorometil)1H-pirrol-2-il]morfolin-4-il-metanona véase más adelante
090
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-1-[(1hidroxiciclopentil)metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico véase más adelante
091
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-1(pirrolidin-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico véase más adelante
092
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-1(tetrahidropiran-4-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-4 a partir de PY-2 (44%)
093
Amida del ácido 1-[(1-aminociclopropil)metil]-3-(4-clorofenil)-N,4dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico en analogía con SC095 a partir de PY-4
094
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-[(1-hidroxiciclopentil)-metil]-N,4dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico en analogía con SC090 a partir de PY-4 (paso 4)
095
[1-[(1-Aminociclopropil)metil]-3-(4-clorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)1H-pirrol-2-il]morfolin-4-il-metanona véase más adelante
096
[3-(4-Clorofenil)-1-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-4-metil-5-(trifluorometil)1H-pirrol-2-il]morfolin-4-il-metanona véase más adelante
097
[3-(4-Clorofenil)-4-metil-1-(tetrahidropiran-4-il-metil)-5-(trifluorometil)1H-pirrol-2-il]morfolin-4-il-metanona GP-4 a partir de PY-1 (66%)
098
[3-(4-Clorofenil)-1-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-etil]-4-metil-5(trifluorometil)-1H--pirrol-2-il]morfolin-4-ilmetanona GP-4 a partir de PY-1 & AOH-1 (15%)
099
[3-(4-Clorofenil)-4-metil-1-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-1Hpirrol-2-il-morfolin-4-il-metanona véase más adelante
100
Amida del ácido 3-(4-Clorofenil)-1-[(1-cianociclopropil)-metil]-N-(2,2dimetilpropil)-N-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-5 a partir de PY-2 (42%)
51
101
Amida del ácido 3-(4-Clorofenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-1-[(1hidroxiciclobutil)metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico véase más adelante
102
[3-(4-Clorofenil)-1,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-(2,2dimetilmorfolin-metanona GP-4 a partir de PY-3 (80%)
103
[3-(4-Clorofenil)-1-etil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-(2,2dimetilmorfolin-4-il)metanona GP-4 a partir de PY-3 (86%)
104
[3-(4-Clorofenil)-4-metil-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2il]-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-metanona GP-3 a partir de ACI-5 (43%)
105
Amida del ácido N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-3-(4-clorofenil)-1isopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-9 & AMN-2 (62%)
106
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-(2-ciano-2-metilpropil)-1-isopropilN,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-9 & AMN-3 (53%)
107
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-[(5metilisoxazol-3-il)-metil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-9 (64%)
108
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,1-diisopropil-N,4-dimetil-5(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-9 (57%)
109
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-isopropil-N,4-dimetil-1-(2metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-5 (42%)
110
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-(2metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-9 (70%)
111
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-[(2-metil-2Hpirazol-3-il)metil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-9 (60%)
112
[3-(5-Clor-piridin-2-il)-1-isopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il](2,2-dimetilmorfolin-4-il)-metanona GP-3 a partir de ACI10 (44%, durante 2 pasos)
113
Amida del ácido 3-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-[(5metilisoxazol-3-il)-metil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI10 (66%, durante 2 pasos)
114
Amida del ácido 3-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-[(2metil-2H-pirazol-3-il)metil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI10 (54%, durante 2 pasos)
115
Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-(2oxopirrolidin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI-9 (58%)
116
Amida del ácido N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-3-(5-cloro-piridin-2-il)-1isopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI10 & AMN-2 (48%, durante 2 pasos)
117
Amida del ácido 3-(5-cloropiridin-2-il)-N-(2-ciano-2-metil-propil)-1isopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico véase más adelante
118
Amida del ácido 3-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-(2metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI10 (82%)
119
Amida del ácido 3-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-(2oxopirrolidin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI10 (75%)
120
Amida del ácido 3-(5-cloropiridin-2-il)-N,1-diisopropil-N,4-dimetil-5(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI10 (72%)
121
[3-(5-Cloropirimidin-2-il)-1-isopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol2-il]-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-metanona GP-3 a partir de ACI11 (58%)
122
Amida del ácido 3-(5-cloropirimidin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-[(2metil-2H-pirazol-3-il)metil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI11 (27%)
123
Amida del ácido 3-(5-cloropirimidin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-[(5metilisoxazol-3-il)-metil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-3 a partir de ACI11 (41%)
124
Amida del ácido 3-(5-cloropirimidin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-(2oxopirrolidin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-6 a partir de ACI11 (30%)
125
Amida del ácido N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-3-(5-cloro-pirimidin-2-il)1-isopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-6 a partir de ACI11 & AMN-2 (25%)
126
Amida del ácido 3-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(2-ciano-2-metil-propil)-1isopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-6 a partir de ACI11 & AMN-3 (39%)
127
Amida del ácido 3-(5-cloropirimidin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-(2metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-6 a partir de ACI11 (69%)
128
Amida del ácido 3-(5-cloropirimidin-2-il)-N,1-diisopropil-N,4-dimetil-5(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico GP-6 a partir de ACI11 (62%)
129
Amida del ácido N-ter-butil-4-[3-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropil-4-metil5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carbonil]-piperazin-1-carboxílico GP-3 a partir de ACI10 (72% durante 2
52
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5
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2. Descripciones de Ensayo y Datos Biológicos
2.1 Análisis fluorescente para los canales Cav2.2 utilizando despolarización de potasio para inducir la abertura del canal
Los canales Cav2.2 humanos se expresaron establemente en células HEK293 junto con subunidades alfa2delta y beta de los canales de calcio activados por voltaje. Además, se expresó establemente en estas células un canal de potasio rectificación internamente (Kir2.3) para aumentar el control del potencial de la membrana celular mediante la concentración de iones potasio extracelulares. El aumento de la concentración de potasio extracelular conduce a la despolarización del potencial de membrana y así regula el estado dependiente del voltaje de los canales Cav2.2. Para la preparación, las células se sembraron en placas de 96 pocillos recubiertas con poli-D-lisina negra (Becton Dickinson, Biocoat 4640) en 100 μl de medio [500 ml DMEM/F-12 más Glutamax (Invitrogen 31331-093) más 5,5 ml de MEM NEAA 100x (Invitrogen 11140-035) más 50 ml de FBS descomplementado (Invitrogen 10270-106) más 200 mg/ml de geneticina (Invitrogen 10131-027) más 50 mg/ml de higromicina B (Invitrogen 10687-010) más 2 mg/ml de blastimcidina (anti-bl5b Invivo-Gen) más 0,2 µg/ml de puromicina (A 11138-03)] a una densidad celular de 30.000 células por pocillo. Las placas se incubaron a 37ºC (5% de CO2) durante 20 a 23 h. En el día del experimento se desechó el medio y las células se cargaron con Fluo 4 mediante la adición de 100 ml de tampón de análisis básico (HEPES 10 mM, KCl 1 mM, NACl 149 mM, CACl2 0,8 mM, MgCl2 1,7 mM, glucosa 10 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4) que contenía 2 mM de Fluo 4 (Molecular Probes; F-14201), ácido plurónico al 0,01% (Molecular Probes; P-6866) y Probenecid 2,5 mM (Molecular Probes; P36400). Las células se incubaron en la oscuridad a 25ºC durante 60 min. Luego se desechó el tampón que contuvo tinte y se agregaron 100 ml de tampón de ensayo básico (KCl 1 mM) o alternativo (KCl 30 mM). El tampón de ensayo alternativa contuvo concentraciones alteradas de KCl (30 mM) y NACl (120 mM) y se utilizó para estimular el estado de canal inactivado. Después de agregar 25 ml de tampón de ensayo básico o alternativo con o sin el compuesto de prueba, las células se incubaron nuevamente en la oscuridad a 25ºC durante 15 min. Se midió la intensidad de fluorescencia en un instrumento FLIPR 3 (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) con excitación a 480 nm y emisión a 535 nm. Después de leer continuamente la fluorescencia durante 30 segundos, se agregaron 50 ml de tampón de ensayo básico que contiene KCl 210 mM (NACl omitida) para la despolarización. Se determinó la intensidad pico de señal fluorescente y la amplitud de la señal pico, normalizada al punto de partida, se utilizó para medir la inhibición del canal por los compuestos de prueba.
La siguiente tabla resume la actividad inhibidora de los compuestos ilustradois de acuerdo con la presente invención.
Ej. Nº
Categoría actividad Ej. Nº Categoría actividad Ej. Nº Categoría actividad Ej. Nº Categoría actividad
001
B 036 B 069 B 104 A
002
B 037 C 070 B 105 B
003
C 038 C 071 C 106 B
004
B 039 B 073 B 107 A
005
C 040 B 074 B 108 A
006
B 041 B 075 B 109 B
007
C 042 B 076 B 110 B
008
B 043 B 077 B 111 B
009
B 044 B 078 C 112 C
010
B 045 B 079 C 113 B
011
B 046 A 080 B 114 C
012
B 047 A 081 C 115 B
013
B 048 A 082 C 116 C
014
B 049 A 083 B 117 B
015
B 050 B 084 A 118 C
016
A 051 A 085 B 119 C
017
B 052 B 086 A 120 B
018
B 053 C 087 A 121 C
019
C 054 B 088 B 122 C
020
A 055 A 089 A 123 B
021
A 056 B 090 B 126 C
022
A 057 A 091 A 127 D
023
B 058 A 093 B 128 C
024
A 059 A 094 A 129 B
025
B 060 A 095 B 130 C
026
C 061 A 096 B 131 B
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Claims (4)

  1. imagen1
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    (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico 038 [3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]morfolin-4-il-metanona Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N-(2,2-dimetilpropil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)
    039 1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N,4-dimetil-5040 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5041 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico [3-(4-Clorofenil)-1-ciclobutil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4042
    il)metanona 043 [3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]morfolin-4-il-metanona [3-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-(2,2-dimetil-1,1-dioxo
    044 [1,4]tiazinan-4-il)metanona (2,2-Dimetilmorfolin-4-il)-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2045 il]metanona Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-1-(2-metilpropil)-N-tetrahidropiran-4-il-5046 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1-(2-metil-propil)-5047 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,4-dimetil-1-(2-metilpropil)-N-(pirimidin-4-il-metil)-5048 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-1-(2-metilpropil)-N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-5049 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-1-(2-metilpropil)-N-(2-metilsulfonil-etil)-5050 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido N-(1-carbamoil-ciclopropil)-3-(4-clorofenil)-N,4-dimetil-1-(2-metilpropil)-5051 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-3-(4-clorofenil)-N,4-dimetil-1-(2-metilpropil)-5052 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido N-(2,2-dimetilpropil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-1-(2-metilpropil)-5053 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido N-(2,2-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-1-(2-metilpropil)054 5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N,4-dimetil-1-(2-metilpropil)-5055 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N-metil-1-(2-metil-propil)-5056 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,4-dimetil-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1-(2-metil-propil)-5057 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-Fluorofenil)-N-metil-1-(2-metilpropil)-N-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-5058 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,4-dimetil-1-(2-metilpropil)-N-[(5-metil-pirazin-2-il)metil]-5059 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido N-[(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-1-(2060 metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,4-dimetil-1-(2-metilpropil)-N-(2-metilsulfoniletil)-5061 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico [3-(4-Clorofenil)-4-metil-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-[4-(3-metil062
    [1,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]metanona 063 4-[3-(4-Fluorofenil)-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carbonil]-piperazin-2-ona [3-(4-clorofenil)-4-metil-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-(2,2-dimetilmorfolin-4
    064
    il)metanona 065 [3-(4-Fluorofenil)-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]morfolin-4-il-metanona Amida del ácido N-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2
    066 carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-(2-ciano-2-metilpropil)-N,4-dimetil-1-(2-metilpropil)-5067 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,4-dimetil-1-[(1-metilciclopropil)metil]-N-(2-metilsulfonil-etil)068 5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido N-[(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)metil]-3-(4-fluorofenil)-N-metil-1069 (tetrahidrofuran-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-fluorofenil)-N-metil-1-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-N-tetrahidropiran-4-il-5070
    (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico 071 Amida del ácido N-(1,1-dioxotiolan-3-il)-3-(4-fluorofenil)-N-metil-1-(tetrahidro-furan-2-il-metil)
    83
    imagen8
    [3-(4-Clorofenil)-4-metil-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-(2-oxa-5104
    azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-metanona Amida del ácido N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-3-(4-clorofenil)-1-isopropil-N,4-dimetil-5105 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-(2-ciano-2-metilpropil)-1-isopropil-N,4-dimetil-5106 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-5107 (trifluorometil)1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N,1-diisopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2108 carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-isopropil-N,4-dimetil-1-(2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H109 pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)110 1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-[(2-metil-2H-pirazol-3-il)metil]-5111 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico [3-(5-Cloropiridin-2-il)-1-isopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-(2,2-dimetilmorfolin-4112 il)-metanona Amida del ácido 3-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-[(5-metil-isoxazol-3-il)metil]-5113 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-[(2-metil-2H-pirazol-3-il)metil]114 5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-5-(trifluorometil)115 1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-3-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-5116 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(5-cloropiridin-2-il)-N-(2-ciano-2-metilpropil)-1-isopropil-N,4-dimetil-5117 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5118 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-5119 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(5-cloropiridin-2-il)-N,1-diisopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2120 carboxílico [3-(5-Cloropirimidin-2-il)-1-isopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-(2,2-dimetilmorfolin121 4-il)-metanona Amida del ácido 3-(5-cloropirimidin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-[(2-metil-2H-pirazol-3122 il)metil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(5-cloropirimidin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-[(5-metil-isoxazol-3-il)metil]123 5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(5-cloropirimidin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-(2-oxo-pirrolidin-3-il)-5124 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-3-(5-cloropirimidin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil125 5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(2-ciano-2-metilpropil)-1-isopropil-N,4-dimetil-5126 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(5-cloropirimidin-2-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5127 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(5-cloropirimidin-2-il)-N,1-diisopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol128 2-carboxílico Amida del ácido N-ter-butil-4-[3-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H129 pirrol-2-carbonil]piperazin-1-carboxílico [3-(5-Cloropiridin-2-il)-1-isopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-il]-(2,2-dimetil-1-oxo130 [1,4]tiazinan-4-il)-metanona Amida del ácido N-ter-butil-4-[3-(4-clorofenil)-1-isopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-2131 carbonil]piperazin-1-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-[1-(hidroximetil)-3-metilbutil]-1-isopropil-N,4-dimetil-5132 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido N-[1-(ter-butil-carbamoil)etil]-3-(4-clorofenil)-1-isopropil-N,4-dimetil-5133 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(5-cloropiridin-2-il)-N-(3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-5134 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico Amida del ácido 3-(4-clorofenil)-N-(3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-isopropil-N,4-dimetil-5135 (trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxílico
    85
    opcionalmente en forma de un único estereoisómero o de mezcla de estereoisómeros, en forma de compuesto libre y/o de sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo.
  2. 13. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una o más de las 5 reivindicaciones 1 a 12.
  3. 14. Al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de uno o más trastornos seleccionados del grupo consistente en dolor, de preferencia dolor seleccionado del grupo consistente en dolor agudo, crónico, visceral, dolor de cabeza, dolor inflamatorio y dolor mixto, accidente cerebrovascular; trastornos emocionales,
    10 epilepsia, esquizofrenia y trastornos neurodegenerativos.
  4. 15. Al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de dolor, en particular dolor agudo y/o dolor crónico y/o dolor visceral y/o dolor de cabeza y/o dolor inflamatorio y/o dolor mixto.
    86
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