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ES2640258T3 - Compuesto anular aromático como inhibidor de grelina o-aciltransferasa - Google Patents

Compuesto anular aromático como inhibidor de grelina o-aciltransferasa Download PDF

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ES2640258T3
ES2640258T3 ES13710076.4T ES13710076T ES2640258T3 ES 2640258 T3 ES2640258 T3 ES 2640258T3 ES 13710076 T ES13710076 T ES 13710076T ES 2640258 T3 ES2640258 T3 ES 2640258T3
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ES
Spain
Prior art keywords
group
optionally substituted
compound
mixture
benzothiophene
Prior art date
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Active
Application number
ES13710076.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Nobuyuki Takakura
Yoshihiro Banno
Yoshito Terao
Atsuko OCHIDA
Sachie Morimoto
Shuji Kitamura
Yoshihide Tomata
Tsuneo Yasuma
Minoru IKOMA
Kei Masuda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula** en donde el anillo Ar1 es benceno o un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (1) un átomo halógeno y (2) un grupo alquilo C1-6; el anillo Ar2 es benceno o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo halógeno y un grupo hidroxilo, (4) un grupo alcoxi C1-6; (5) un grupo alquenilo C2-6 , (6) un grupo cicloalquilo C3-10, (7) un grupo formilo, (8) un grupo alquilo C1-6-carbonilo, (9) un grupo carbamoilo opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo C1-6, (10) un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos halógenos y (11) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido para 1 a 3 alquilo C1-6; ------ es un enlace simple o un enlace doble; L1 es un grupo representado por la fórmula: -L1A-L1B- (en donde L1A es CH2 opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-3 y L1B es O, S, SO, SO2 o CH2). cada uno de L2 y L4 es independientemente un enlace o un grupo alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con grupos hidroxi; L3 es un enlace, O, S o NR6, en donde R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; X es O, S o SO2; R1 es (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos halógenos o (3) un grupo alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-6; R2 es un átomo de hidrógeno o se encuentra ausente; R3 es (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos halógenos; (3) un grupo alcoxi C1-10 o (4) un grupo amino, R4 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxilo y (ii) un grupo alcoxi C1-6; (3) un grupo hidroxilo o (4) -CO-R7 en donde R7 es (1) un grupo hidroxilo o (2) un grupo alcoxi C1-6 o (3) un grupo amino opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 y R5 es (1) -OR8A, en donde R8A es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o (2) -NR8BR8C en donde R8B es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, o (3) -SO2-R9, en donde R9 es un grupo alquilo C1-6 y R8C es (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, o R8B y R8C combinados forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, o una sal de este.

Description

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DESCRIPCION
Compuesto anular aromatico como inhibidor de grelina o-aciltransferasa Campo tecnico
La presente invencion hace referencia a un compuesto con una actividad inhibitoria de grelina O-aciltransferasa (en la presente memoria descriptiva, a menudo se abrevia como GOAT), lo que es util para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad, diabetes, hiperlipidemia, smdrome metabolico, esteatosis hepatica no alcoholica, esteatohepatitis, sarcopenia, control del apetito, dependencia al alcohol o drogodependencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular, ictus, infarto cerebral, cardiopatfa, algunos tipos de tumores (por ejemplo, cancer de prostata, cancer de mama, etc.) y similares.
Antecedentes de la invencion
La grelina es una sustancia fisiologicamente activa que consiste en 28 aminoacidos y se produce principalmente en el estomago. La grelina incluye un tipo activo (forma acilada) y un tipo inactivo (forma desacilada). El tipo activo se produce mediante la adicion, mediante GOAT, de un acido graso al residuo serina en la posicion 3 de la grelina [documento no patente 1]. El acido graso a agregar a la grelina mediante GOAT incluye acido octanoico, acido decanoflico y similares. La diana de la grelina de tipo activo es principalmente un receptor de secretagogo de hormona de crecimiento (GHSR) en el estomago y la activacion de senal promueve la ingesta de alimentos y el consumo de baja energfa. Por consiguiente, GOAT cumple una funcion esencial en el control de la ingesta de alimentos y el metabolismo energetico.
La reduccion de grelina de tipo activo debido a la inhibicion de GOAT lleva a la promocion del consumo de energfa [documento no patente 2] y del uso de lfpidos como una fuente de energfa. La promocion del uso sistemico de dicho lfpido redunda en un menor contenido graso de tejidos adiposos y la reduccion de peso de los tejidos adiposos [documento no patente 3]. Es decir, dado que un inhibidor de GOAT actua en un entorno, lo que permite el aumento de factores de formacion de obesidad como la ingesta excesiva de grasas, de forma que tiende a su supresion, se puede utilizar como un farmaco contra la obesidad para el tratamiento de la obesidad. Asimismo, debido a que la grelina aumenta junto con un tratamiento de reduccion de peso en pacientes obesos, un inhibidor de GOAT provee un efecto adicional contra la obesidad como medicamento que reduce la grelina [documento no patente 4]. De manera adicional, tambien se espera la promocion de la utilizacion para potenciar la anomalfa lipfdica. Ademas, dado que tambien puede mejorar el metabolismo del azucar [documento no patente 5], se espera que un inhibidor de GOAT sea eficaz para la profilaxis o la supresion de trastornos metabolicos que incluyen el smdrome metabolico.
La inhibicion de GOAT aumento la grelina desacilada en el tipo inactivo. Esto tambien se ha confirmado en animales geneticamente alterados en donde se inactivo GOAT [documento no patente 6]. Dado que la grelina desactivada elimina la activacion de microglia mediante amiloide p, se espera que sea un farmaco terapeutico para la enfermedad de Alzheimer [documento no patente 7]. Asimismo, dado que la grelina desacilada elimina la muerte celular nerviosa debida a niveles bajos de oxfgeno y glucosa, se espera que sea un farmaco terapeutico para disfunciones cerebrales isquemicas, tales como la demencia cerebrovascular, ictus, infarto cerebral y similares, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y similares [documento no patente 8]. Ademas, tambien se espera una accion cardioprotectora que incluye la supresion de cardiopatfas isquemicas e hipertrofia cardfaca [documento no patente 9]. Por consiguiente, el compuesto de la presente invencion tiene el potencial de ser un farmaco terapeutico para una enfermedad metabolica con una accion cardioprotectora.
La grelina tambien esta involucrada en el mecanismo de control preferencial y activa el consumo de sustancias gratificantes (alcohol, endulzantes, narcoticos, etc.) [documento no patente 10]. Por lo tanto, la reduccion de grelina mediante la inhibicion de GOAT es un metodo de tratamiento eficaz para el alcoholismo [documento no patente 11], la adiccion a estimulantes o la adiccion a narcoticos [documento no patente 12].
Se ha informado que la grelina y uno de sus receptores se expresan en tumores proliferativos, tales como el cancer de prostata y el cancer de mama [documento no patente 13]. Se puede observar un efecto antitumoral al controlar la grelina a cargo de las senales de proliferacion celular.
Por consiguiente, un compuesto con actividad inhibitoria de GOAT es extremadamente util para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades metabolicas (por ejemplo, obesidad, smdrome metabolico, diabetes, etc.), el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, hipertension [documento no patente 14], insuficiencia cardfaca, etc.) y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, etc.), disfunciones cerebrales isquemicas (por ejemplo, demencia cerebrovascular, ictus, infarto cerebral, etc.), dependencia al alcohol o estimulantes, dependencia a narcoticos, tumores proliferativos que incluyen cancer de prostata y cancer de mama.
WO 2008/001931 (documento de patente 1) informo como agonista de GPR40 el siguiente compuesto
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15
20
25
30
I || B j—Y—COR (I)
R1 es R6-SO2- (en donde R6 es un sustituyente) o un grupo 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo hidrocarburo divalente;
R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un atomo de hidrogeno, un atomo halogeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido;
R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con grupos hidroxi; el anillo A es un anillo benceno que opcionalmente tambien tiene sustituyentes seleccionados de un atomo halogeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido; el anillo B es un anillo de 5 a 7 miembros;
Y es un enlace o CH2; y
R es un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido.
WO 2010/143733 (documento de patente 2) informo como agonista de GPR40 el siguiente compuesto
imagen1
R1 es un atomo halogeno, hidroxilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido,
R2 es hidroxilo opcionalmente sustituido,
R3 es un atomo de hidrogeno, un atomo halogeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido,
X es CH2, en donde R1 y X en combinacion forman opcionalmente un anillo opcionalmente sustituido,
Y es CH2, NH u O,
Z es CH o N,
n es un entero seleccionado de 1 a 3, y
A es un atomo halogeno, amino opcionalmente sustituido u un grupo dclico de 4 a 13 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo halogeno,
(2) amino opcionalmente sustituido,
(3) alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido,
(4) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido,
(5) cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido,
(6) alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido,
(7) arilo C6-14 opcionalmente sustituido,
(8) un grupo heterodclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido y
(9) un grupo heterocicliloxi de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
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WO 2009/137500 (documento de patente 3) informo como agonista de inhibidor de polimerasa de la hepatitis C el siguiente compuesto
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Ri es hidrogeno, halogeno, ciano o alquilo,
R2 es halogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido o similares,
R3 es -NR10SO2R11, -NRwCOORz, -NRxRy, (sustituyente particular)-anillo o similares;
R4 es hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo o similares,
R5 es alquilo, cicloalquilo o similares,
R6 es arilo opcionalmente sustituido,
R10 es H, -SO2-alquilo o similares,
R11 es alquilo opcionalmente sustituido o similares,
Rw es hidrogeno, alquilo o similares,
Rz es alquilo o similares, y
cada uno de Rx y Ry es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o similares.
WO 00/69844 (documento de patente 4) informo como inhibidor de PDEIV el siguiente compuesto
imagen4
A y D en combinacion forman fenilo, piridilo, pirimidinilo o similares, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con -OR5; R5 es alquilo C1-15 opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1-6, fenilo o similares;
E es O o S;
R1 es hidrogeno, alquilo C1-4 o similares;
cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrogeno, cicloalquilo C3-6 o similares, y
R4 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido opcionalmente fusionado con benceno.
WO 95/02402 (documento de patente 5) informo como inhibidor de 5-lipoxigenasa el siguiente compuesto
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en donde
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R3 es hidrogeno, cation, aroilo o alcanoilo C1-12; B es O o S;
R4 es NR5R6 o similares;
R5 es hidrogeno o alquilo Ci-a;
R6 es hidrogeno, alquilo Ci-a o similares;
W es -O-(CH2)s-;
S es 0-1;
Ri es (CH2)m-Ar-(X)v, O(CH2)m-Ar-(X)v o S(CH2)m-Ar-(X)v; m es 0-3; v es 1-3;
Ar es fenilo o naftilo, y X es F.
Lista de documentos Documento de patente
Documento de patente 1: WO 2008/001931 Documento de patente 2: WO 2010/143733 Documento de patente 3: WO 2009/137500 Documento de patente 4: WO 00/69844 Documento de patente 5: WO 95/02402 Documento no de patente
Documento no de patente 1: Cell 2008; 132: 387-396
Documento no de patente 2: Nature Medicine 2009; 15: 741-745
Documento no de patente 3: Proc Natl Acad Sci EUA 2004; 101: 8227-8232
Documento no de patente 4: The New England journal of medicine (2011). 1597-1604
Documento no de patente 5: Science 2010; 330: 1689-1692
Documento no de patente 6: Proc Natl Acad Sci EUA 2010; 107: 7467-7472
Documento no de patente 7: J Neurosci Res 2009; 87: 2718-2727
Documento no de patente 8: J Endocrinol 2008; 198: 511-521
Documento no de patente 9: Endocrinology 2010; 151: 3286-3298
Documento no de patente 10: ProS One 2011; 6: e18170
Documento no de patente 11: Addict Biol 2011; Mar 11
Documento no de patente 12: Psychopharmacology 2010; 211: 415-422
Documento no de patente 13: Vitamins and Hormones 2008; 77: 301-324
Documento no de patente 14: J Hypertens. 2010; 28: 560-567
Compendio de la invencion
Problemas que debe resolver la invencion
Es necesario desarrollar un compuesto con una actividad inhibitoria de GOAT, lo que es util para la profilaxis o el 5 tratamiento de la obesidad, diabetes, hiperlipidemia, smdrome metabolico, esteatosis hepatica no alcoholica, esteatohepatitis, sarcopenia, control del apetito, dependencia al alcohol o drogodependencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular, ictus, infarto cerebral, cardiopatfa, algunos tipos de tumores (por ejemplo, cancer de prostata, cancer de mama, etc.) y similares, y tiene una eficacia superior.
Medios para resolver los problemas
10 Los inventores de la presente han observado por primera vez que un compuesto representado por la formula (I) segun la reivindicacion 1
imagen7
o una sal de este [en adelante, en algunos casos se hara referencia a este como compuesto (I)] tiene una actividad inhibitoria de GOAT superior, lo que es util para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad, diabetes, hiperlipidemia, 15 smdrome metabolico, esteatosis hepatica no alcoholica, esteatohepatitis, sarcopenia, control del apetito,
dependencia al alcohol o drogodependencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular, ictus, infarto cerebral, cardiopatfa, algunos tipos de tumores (por ejemplo, cancer de prostata, cancer de mama, etc.) y similares, y tiene una eficacia superior. En funcion de estos hallazgos, los inventores de la presente realizaron estudios intensos y completaron la presente invencion.
20 Por consiguiente, la presente invencion hace referencia a
[1] compuesto (I)
imagen8
el anillo Ar1 es benceno o un heterociclo aromatico de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales se encuentra 25 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo halogeno y
(2) un grupo alquilo C1-6;
el anillo Ar2 es benceno o un heterociclo aromatico de 6 miembros, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de
30 (1) un atomo halogeno,
(2) un grupo ciano,
(3) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo halogeno y un grupo hidroxilo,
(4) un grupo alcoxi C1-6;
35 (5) un grupo alquenilo C2-6,
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(6) un grupo cicloalquilo C3-10,
(7) un grupo formilo,
(8) un grupo alquilo Ci-6-carbonilo,
(9) un grupo carbamoilo opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo C1-6,
(10) un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos y
(11) un grupo heterodclico aromatico opcionalmente sustituido para 1 a 3 alquilo C1-6;
-----es un enlace simple o un enlace doble;
L es un grupo representado por la formula: -L -L - (en donde
L1A es CH2 opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-3 y L1B es O, S, SO, SO2 o CH2);
cada uno de L2 y L4 es independientemente un enlace o un grupo alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con grupos hidroxilo; L3 es un enlace, O, S o NR6, en donde R6 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; X es O, S o SO2;
R1 es
(1) un atomo halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos o
(3) un grupo alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-6;
R2 es un atomo de hidrogeno o se encuentra ausente;
R3 es
(1) un atomo halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(3) un grupo alcoxi C1-10 o
(4) un grupo amino,
R4 es
(1) un atomo de hidrogeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxilo y
(ii) un grupo alcoxi C1-6;
(3) un grupo hidroxilo o
(4) -CO-R7 en donde R7 es
(1) un grupo hidroxilo o
(2) un grupo alcoxi C1-6 o
(3) un grupo amino opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 y
R5 es
(1) -OR8A, en donde R8A es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, o
(2) -NR8BR8C, en donde
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R8B es
(1) un atomo de hidrogeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, o
(3) -SO2-R9, en donde R9 es un grupo alquilo C1-6 y R8C es
[1] un atomo de hidrogeno o
[2] un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, o R8B y R8C combinados forman, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrogeno de 5 o 6 miembros,
[3] un medicamento que comprende el compuesto o la sal de [11:
[4] el medicamento del [3] anterior, el que es un inhibidor de grelina O-aciltransferasa;
[5] el medicamento del [3] anterior, el que es un agente de reduccion del peso corporal;
[6] el medicamento del [3] anterior, el que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad o una sal de este.
Efecto de la invencion
El compuesto (I) tiene una actividad inhibitoria de GOAT superior, lo que es util para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad, diabetes, hiperlipidemia, srndrome metabolico, esteatosis hepatica no alcoholica, esteatohepatitis, sarcopenia, control del apetito, dependencia al alcohol o drogodependencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular, ictus, infarto cerebral, cardiopatfa, algunos tipos de tumores (por ejemplo, cancer de prostata, cancer de mama, etc.) y similares, y tiene una eficacia superior.
[Descripcion detallada de la invencion]
La definicion de cada sfmbolo en la formula (I) se describe de forma detallada a continuacion.
En la presente memoria descriptiva, «atomo halogeno» significa, a menos que se especifique lo contrario, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo.
En la presente memoria descriptiva, «grupo alquilendioxi C1-3» significa, a menos que se especifique lo contrario, metilendioxi, etilendioxi o similares.
En la presente memoria descriptiva, «grupo alquilo C1-6» significa, a menos que se indique lo contrario, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo o similares.
En la presente memoria descriptiva, «grupo alcoxi C1-6» significa, a menos que se especifique lo contrario, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi o similares.
En la presente memoria descriptiva, «grupo alcoxi C1-6 -carbonilo» significa, a menos que se especifique lo contrario, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o similares.
En la presente memoria descriptiva, «grupo alquil C1-6 -carbonilo» significa, a menos que se especifique lo contrario, acetilo, propanoilo, butanoilo, isobutanoilo, pentanoilo, isopentanoilo, hexanoilo o similares.
En la presente, «grupo alquilo C1-6» de «grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido» tiene opcionalmente de 1 a 7 (preferiblemente, 1 a 3) sustituyentes en posiciones que admiten sustitucion.
Ejemplos de los sustituyentes incluyen
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo);
(2) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo, naftilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(b) un grupo hidroxilo,
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(c) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos y
(d) un atomo halogeno,
(3) un grupo heterodclico aromatico (por ejemplo, tienilo, furilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(b) un grupo hidroxilo,
(c) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos y
(d) un atomo halogeno,
(4) un grupo heterodclico no aromatico (por ejemplo, tetrahidrofurilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(b) un grupo hidroxilo,
(c) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(d) un atomo halogeno y
(e) un grupo oxo,
(5) un grupo amino opcionalmente monosustituido o disustituido con sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(b) un grupo alquilo C1-6 -carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(c) un grupo alcoxi C1-6 -carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(d) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(e) un grupo carbamoilo opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 atomos halogenos y
(f) un grupo heterodclico aromatico (por ejemplo, tienilo, furilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo),
(6) un grupo alquilo C1-6-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(7) un grupo alquilo C1-6-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo halogeno,
(b) un grupo alcoxi C1-6;
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) y
(d) un grupo heterodclico (por ejemplo, tetrahidrofurilo);
(8) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(9) un grupo carbamoilo opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 atomos halogenos,
(10) un grupo tiocarbamoilo opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 atomos halogenos,
(11) un grupo sulfamoilo opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 atomos halogenos,
(12) un grupo carboxilo,
(13) un grupo hidroxilo,
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(14) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo halogeno,
(b) un grupo carboxilo,
(c) un grupo alcoxi Ci-6,
(d) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(e) un grupo amino opcionalmente monosustituido o disustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(f) un grupo heterodclico (por ejemplo, tetrahidrofurilo) y
(g) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo),
(15) un grupo alqueniloxi C2-6 (por ejemplo, eteniloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(16) un grupo aralquiloxi C7-13 (por ejemplo, benciloxi),
(17) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, acetiloxi, terc-butilcarboniloxi),
(18) un grupo alquilo C1-6-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, terc-butilcarboniloxi),
(19) un grupo arilo C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo halogeno y
(b) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(20) un grupo heterociclilcarbonilo no aromatico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(21) un grupo sulfanilo,
(22) un grupo alquilsulfanilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfanilo, etilsulfanilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo halogeno y
(b) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(23) un grupo aralquilsulfanilo C7-13 (por ejemplo, bencilsulfanilo),
(24) un grupo arilsaulfanilo C6-14 (por ejemplo, fenilsulfanilo, naftilsulfanilo),
(25) un grupo ciano,
(26) un grupo nitro,
(27) un atomo halogeno,
(28) un grupo alquilendioxi C1-3,
(29) un grupo alquilenoxi C1-3 (por ejemplo, metilenoxi, etilenoxi),
(30) un grupo heterociclilcarbonilo aromatico (por ejemplo, pirazolilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, tiazolilcarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos,
(31) un grupo cicloalquiloxi C3-10 (por ejemplo, ciclopropoxi, ciclopentiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi)
y similares. Cuando la cantidad de sustituyentes es 2 o mas, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sl
Ejemplos de «grupo alcoxi C-mo» incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, isohexiloxi, 1,1-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 3,3- dimetilbutoxi, 2-etilbutoxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi y similares.
Ejemplos de grupo alquenilo C2-10 incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 25 butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1- hexenilo, 3-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 1-octenilo y similares. Entre estos, es preferible un grupo alquenilo C2-6.
Ejemplos de grupo cicloalquilo C3-10 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Entre estos, es preferible un grupo cicloalquilo C3-6.
Ejemplos de grupo cicloalquenilo C3-10 incluyen 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, 310 ciclohexen-1-ilo y similares. Entre estos, es preferible un grupo cicloalquenilo C3-6.
Cada uno del grupo cicloalquilo C3-10 y el grupo cicloalquenilo C3-10 anteriormente mencionados se fusiona opcionalmente con un anillo benceno para formar un grupo anular fusionado. Ejemplos de grupo anular fusionado incluyen indanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y similares.
Ademas, cada uno del grupo cicloalquilo C3-10 y el grupo cicloalquenilo C3-10 anteriormente mencionados puede ser 15 grupo hidrocarburo C7-10 con puentes. Ejemplos de grupo hidrocarburo C7-10 con puentes incluyen
biciclo[2.2.1]heptilo (norbornilo), biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[4.2.1]nonilo, biciclo[4.3.1]decilo, adamantilo y similares.
Asimismo, cada uno del grupo cicloalquilo C3-10 y el grupo cicloalquenilo C3-10 forma opcionalmente un grupo anular espiro junto con un cicloalcano C3-10, un cicloalqueno C3-10 o un cicloalcadieno C4-10. Ejemplos de cicloalcano C3-10 y 20 cicloalqueno C3-10 incluyen anillos correspondientes al grupo ciclaoquilo C3-10 y el grupo cicloalquenilo C3-10
anteriormente mencionados. Ejemplos de cicloalcadieno C4-10 incluyen 2,4-ciclopentadieno, 2,4-ciclopentadieno, 2,5- ciclohexadieno y similares. Entre estos, es preferible un grupo cicloalcadieno C4-6. Ejemplos de grupo anular espiro incluyen espiro[4.5]decan-8-ilo y similares.
Ejemplos de grupo arilo C6-14 incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftienilo, bifenilo y similares. Entre estos, 25 es preferible un grupo arilo C6-12.
Ejemplos de grupo aralquilo C7-13 incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo, bifenililmetilo y similares.
Ejemplos de «grupo heterodclico» incluyen un grupo heterodclico aromatico y un grupo heterodclico no aromatico.
Ejemplos de grupo heterodclico aromatico incluyen un grupo heterodclico aromatico monodclico de 4 a 7 miembros (preferiblemente, de 5 o 6 miembros) que contiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de un atomo de oxfgeno, un 30 atomo de azufre y un atomo de nitrogeno como un atomo constitutivo del anillo ademas de los atomos de carbono, y un grupo heterodclico aromatico fusionado. Ejemplos de grupo heterodclico aromatico fusionado incluyen un grupo derivado de un anillo fusionado, en donde se fusionan un anillo correspondiente al grupo heterodclico aromatico monodclico de 4 a 7 miembros y 1 o 2 anillos seleccionados de un heterociclo aromatico de 5 o 6 miembros que contienen 1 o 2 atomos de nitrogeno (por ejemplo, pirrolo, imidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina), un 35 heterociclo aromatico de 5 miembros que contiene un atomo de azufre (por ejemplo, tiofeno) y un anillo de benceno, y similares.
Ejemplos preferibles de grupo heterodclico aromatico incluyen
grupos heterodclicos aromaticos monodclicos tales como furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 440 pirimidinilo, 5-pirimidinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), pirrolilo (por ejemplo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4- imidazolilo, 5-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2- tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo), 45 oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo), triazinilo (por ejemplo, 1,2,4-triazin-1-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo) y similares; grupos heterodclicos aromaticos fusionados tales como quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4- quinolilo, 6-quinolilo), isoquinolilo (por ejemplo, 3-isoquinolilo), quinazolilo (por ejemplo, 2-quinazolilo, 4-quinazolilo), 50 quinoxalilo (por ejemplo, 2-quinoxalilo, 6-quinoxalilo), benzofuranilo (por ejemplo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo), benzotienilo (por ejemplo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo), benzoxazolilo (por ejemplo, 2-benzoxazolilo), bencisoxazolilo (por ejemplo, 7-bencisoxazolilo), benzotiazolilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilo), bencimidazolilo (por ejemplo, bencimidazol-1-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzimidazol-5-ilo), benzotriazolilo (por ejemplo, 1H-1,2,3- benzotriazol-5-ilo), indolilo (por ejemplo, indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo), indazolilo (por ejemplo, 1H- 55 indazol-3-ilo), pirrolopirazinilo (por ejemplo, 1H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo), imidazopiridilo (por ejemplo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, 2H-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo), tienopiridilo
(por ejemplo, tieno[2,3-b]piridin-3-ilo), imidazopirazinilo (por ejemplo, 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ilo), pirazolopiridilo (por ejemplo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo), pirazolotienilo (por ejemplo, 2H-pirazolo[3,4-b]tiofen-2-ilo), pirazolotriazinilo (por ejemplo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ilo), piridopiridilo (por ejemplo, pirido[2,3-b]piridin-3-ilo), tienopiridilo (por ejemplo, tieno[2,3-b]piridin-3-ilo) y similares;
5 y similares.
Ejemplos de grupo heterodclico no aromatico incluyen un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros (preferiblemente, de 5 o 6 miembros) que contiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno como un atomo constitutivo del anillo ademas de los atomos de carbono, y un grupo heterodclico no aromatico fusionado. Ejemplos de grupo heterodclico no aromatico 10 fusionado incluyen un grupo derivado de un anillo fusionado, en donde se fusionan un anillo correspondiente al grupo heterodclico no aromatico monodclico de 4 a 7 miembros y 1 o 2 anillos seleccionados de un heterociclo aromatico de 5 o 6 miembros que contienen 1 o 2 atomos de nitrogeno (por ejemplo, pirrolo, imidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina), un heterociclo aromatico de 5 miembros que contiene un atomo de azufre (por ejemplo, tiofeno) y un anillo de benceno, un grupo en donde el grupo anteriormente mencionado se encuentra parcialmente 15 saturado y similares.
Ejemplos preferibles de grupo heterodclico no aromatico incluyen
grupo heterdclicos no aromaticos monodclicos tales como azetidinilo (por ejemplo, 1 -azetidinilo, 2-azetidinilo, 3- azetidinilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo), piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidilo, 3- piperidilo, 4-piperidilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolino), tiomorfolinilo (por ejemplo, tiomorfolino), piperazinilo (por 20 ejemplo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, 3-piperazinilo), hexametileniminilo (por ejemplo, hexametilenimin-1-ilo), oxazolidinilo (por ejemplo, oxazolidin-2-ilo), tiazolidinilo (por ejemplo, tiazolidin-2-ilo), imidazolidinilo (por ejemplo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-3-ilo), oxazolinilo (por ejemplo, oxazolin-2-ilo), tiazolinilo (por ejemplo, tiazolin-2-ilo), imidazolinilo (por ejemplo, imidazolin-2-ilo, imidazolin-3-ilo), dioxolilo (por ejemplo, 1,3-dioxol-4-ilo), dioxolanilo (por ejemplo, 1,3-dioxolan-4-ilo), dihidrooxadiazolilo (por ejemplo, 4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il), piranilo (por ejemplo, 25 4-piranilo), tetrahidropiranilo (por ejemplo, 2-tetrahidropIranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo), tiopiranilo
(por ejemplo, 4-tiopiranilo), tetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 3-tetrahidrotiopiranilo, 4- tetrahidrotiopiranilo), tetrahidrofurilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo), pirazolidinilo (por ejemplo, pirazolidin-1-ilo, pirazolidin-3-ilo), pirazolinilo (por ejemplo, pirazolin-1-ilo), tetrahidropirimidinilo (por ejemplo, tetrahidropirimidin-1-ilo), dihidrotriazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-1,2,3-triazol-1-ilo), tetrahidrotriazolilo (por 30 ejemplo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,2,3-triazol-1-ilo) y similares;
grupos heterodclicos no aromaticos fusionados tales como dihidroindolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo), dihidroisoindolilo (por ejemplo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo), dihidrobenzofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1- benzofuran-5-ilo), dihidrobenzodioxinilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo), dihidrobenzodioxepinilo (por ejemplo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo), tetrahidrobenzofuranilo (por ejemplo, 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran- 35 3-ilo), cromenilo (por ejemplo, 4H-cromen-2-ilo, 2H-cromen-3-ilo), dihidrocromenilo (por ejemplo, 3,4-dihydro-2H-
cromen-2-ilo), dihidroquinolilo (por ejemplo, 1,2-dihidroquinolin-4-ilo), tetrahidroquinolilo (por ejemplo, 1,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-ilo), dihidroisoquinolilo (por ejemplo, 1,2-dihidroisoquinolin-4-ilo), tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo), dihidroftalazinilo (por ejemplo, 1,4-dihidroftalazin-4-ilo) y similares;
y similares.
40 R1 es
(1) un atomo halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de yodo),
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(3) un grupo alcoxi C1-10 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 2,5-dimetilhexil-3-oxi) opcionalmente sustituido 45 con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi)
R2 es un atomo de hidrogeno o se encuentra ausente.
R3 es
(1) un atomo halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro),
50 (2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos (por
ejemplo, un atomo de fluor),
(3) un grupo alcoxi C1-10 (preferiblemente, un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi)) o
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(4) un grupo amino.
R4 es
(1) un atomo de hidrogeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxilo y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(3) un grupo hidroxilo o
(4) -CO-R7 en donde R7 es
(1) un grupo hidroxilo o
(2) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi) o
(3) un grupo amino opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo con 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi).
Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de heterociclo que contiene nitrogeno de 5 o 6 miembros formados por imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina y similares.
R5 es
(1) -OR8A, en donde R8A es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo), o
(2) -NR8BR8C en donde
R8B es
(1) un atomo de hidrogeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo), o
(3) -SO2-R9, en donde R9 es un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) y R8C es
(1) un atomo de hidrogeno o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo), o
r8B y r8C combinados forman, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrogeno de 5 o 6 miembros (preferiblemente, un heterociclo no aromatico que contiene nitrogeno de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirrolidina, morfolina)).
Ejemplos de heterociclo aromatico de 5 o 6 miembros para el anillo Ar1 incluyen un heterociclo aromatico de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos a seleccionados de un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno como un atomo constitutivo del anillo ademas del atomo de carbono. Ejemplos preferibles de estos incluyen furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, pirrolo, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina y similares.
Preferiblemente, el anillo Ar1 es benceno o un heterociclo aromatico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furano, pirazol, oxazol, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina), cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro) y
C1-6 opcionalmente sustituidos
R8B y R8C incluyen pirrolidina,
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(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
Ejemplos de heterociclo aromatico de 6 miembros para el anillo Ar2 incluyen un heterociclo aromatico de 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos a seleccionados de un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno como un atomo constitutivo del anillo ademas del atomo de carbono. Ejemplos preferibles de estos incluyen piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina y similares.
El anillo Ar2 es benceno o un heterociclo aromatico de 6 miembros (por ejemplo, piridina), cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(2) un grupo ciano,
(3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos (por ejemplo, un atomo de fluor) y un grupo hidroxi,
(4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(5) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo),
(6) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo),
(7) un grupo formilo,
(8) un grupo alquilo C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo),
(9) un grupo carbamoilo opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(10) un grupo arilo C6-10 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos (por ejemplo, un atomo de cloro) y
(11) un grupo heterodclico aromatico (por ejemplo, pirazolilo) opcionalmente sustituido para 1 a 3 alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
es un enlace simple o un enlace doble. es, preferiblemente, un enlace doble.
1 1A 1B 1A
L es un grupo representado por la formula: -L -L - (en donde L es CH2 opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1.3 y L1B es O, S, SO, SO2 o CH2).
Preferiblemente, L1 es -CH2O-, -CH(CH3)O-, -CH2S-, -CH2SO-, -CH2SO2- o -CH2CH2-.
En particular, L1 es preferiblemente -CH2O-.
El «grupo alquileno C1-3» para L2 o L4 es un grupo alquileno C1-3 de cadena lineal o ramificada, y ejemplos de estos incluyen -CH2-, CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2- y similares.
Cada uno de L2 y L4 es, preferiblemente, un enlace o un grupo alquileno C1-3 (por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, - CH(CH3)-) opcionalmente sustituidos con grupos hidroxilo.
L3 es un enlace, O, S o NR6, en donde R6 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, L3 es un enlace, O, S o NH.
Preferiblemente, -L2-L3-L4- es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -OCH2-, -SCH2-, -
CH2CH2SCH2-, -NHCH2-, -CH2NH- o-NH-.
X es, preferiblemente, O, S o SO2.
X es, preferiblemente, O o S.
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El enlace de R1, R2, R3 o L1 al anillo Ar1 en la estructura parcial de formula (I)
imagen9
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muestra unicamente la posicion de enlace de R , R , R o L al anillo Ar , y el atomo en el anillo Ar al que se enlaza R1, R2, R3 o L1 no se limita a un atomo de carbono.
El atomo en el anillo Ar1 al que se enlaza R1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno.
El atomo en el anillo Ar1 al que se enlaza R2 es un atomo de carbono, un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y
un atomo de azufre.
El atomo en el anillo Ar1 al que se enlaza R3 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno.
El atomo en el anillo Ar1 al que se enlaza L1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno.
Los compuestos de la presente invencion son el Compuesto (I), en donde
el anillo Ar1 es benceno o un heterociclo aromatico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furano, pirazol, oxazol, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina), cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro) y
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
el anillo Ar2 es benceno o un heterociclo aromatico de 6 miembros (por ejemplo, piridina), cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(2) un grupo ciano,
(3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos (por ejemplo, un atomo de fluor) y un grupo hidroxilo,
(4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(5) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo),
(6) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo),
(7) un grupo formilo,
(8) un grupo alquilo C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo),
(9) un grupo carbamoilo opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(10) un grupo arilo C6-10 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos (por ejemplo, un atomo de cloro) y
(11) un grupo heterodclico aromatico (por ejemplo, pirazolilo) opcionalmente sustituido para 1 a 3 alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
es un enlace simple o un enlace doble,
1 1A 1B 1A
L es un grupo representado por la formula: -L -L - (en donde L es CH2 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y L1B es O, S, SO, SO2 o CH2) (espedficamente, -CH2O-, -CH(CH3)O-, -CH2S-, -CH2SO-, -CH2SO2- o - CH2CH2-),
cada uno de L2 y L4 es un enlace o un grupo alquileno C1-3 (por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-) opcionalmente sustituidos con grupos hidroxilo.
L3 es un enlace, O, S o NR6, en donde R6 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente
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sustituido,
(ejemplos espedficos de -L2-L3-L4- incluyen un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2CH2SCH2-, -NHCH2-, -CH2NH- y-NH-).
X es N, O, S o SO2,
R1 es
(1) un atomo halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de yodo),
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(3) un grupo alcoxi C1-10 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 2,5-dimetilhexil-3-oxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi)
R2 es un atomo de hidrogeno o se encuentra ausente;
R3 es
(1) un atomo halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro),
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos (por ejemplo, un atomo de fluor),
(3) un grupo alcoxi C1-10 (preferiblemente, un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi)) o
(4) un grupo amino,
R4 es
(1) un atomo de hidrogeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxilo y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(3) un grupo hidroxilo o
(4) -CO-R7 en donde R7 es
(1) un grupo hidroxilo o
(2) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi) o
(3) un grupo amino opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y
R5 es
(1) -OR8A, en donde R8A es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo), o
(2) -NR8BR8C en donde
R8B es
(1) un atomo de hidrogeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo), o
(3) -SO2-R9, en donde R9 es un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) y
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R8C es
(1) un atomo de hidrogeno o
(2) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo), o
r8B y r8C combinados forman, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrogeno de 5 o 6 miembros (preferiblemente, un heterociclo no aromatico que contiene nitrogeno de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirrolidina, morfolina)).
Preferiblemente, una sal del compuesto representado por la formula (I) es una sal farmaceuticamente aceptable. Ejemplos de dicha sal incluyen sales con base inorganica, sales con base organica, sales de acido inorganico, sales de acido organico, sales de aminoacidos basicos o acidos, y similares.
Ejemplos preferibles de la sal de base inorganica incluyen sales de metales alcalinos, tales como sal de yodo, sal de potasio y similares, y sales de metales alcalinoterreos, tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares, sal de aluminio y similares.
Los ejemplos preferibles de sal con base organica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina[tris(hidroximetil)metilamina], terc-butilamina, ciclohexilamina, bencilamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilenodiamina y similares.
Los ejemplos preferibles de sal con acido inorganico incluyen sales con acido clorhndrico, acido bromhndrico, mtrico, acido sulfurico, acido fosforico y similares.
Los ejemplos preferibles de sal con acido organico incluyen sales con acido formico, acido acetico, trifluoroacetico, acido ftalico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido cftrico, succmico, acido malico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares.
Los ejemplos preferibles de sal con aminoacidos basicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares.
Los ejemplos preferibles de sal con aminoacidos acidos incluyen sales con acido aspartico, acido glutamico y similares.
El compuesto (I) se puede utilizar como un profarmaco.
Un profarmaco del compuesto (I) es un compuesto que se convierte en el compuesto (I) con una reaccion debido a una enzima, un acido gastrico, etc. en condiciones fisiologicas en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto (I) mediante oxidacion, reduccion, hidrolisis, etc., o un compuesto que se convierte al compuesto (I) mediante hidrolisis debida a acido gastrico, etc.
Ejemplos del profarmaco del compuesto (I) incluyen un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el compuesto (I) a una acilacion, alquilacion o fosforilacion (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el compuesto (I) a una eicosanolacion, alanilacion, pentilaminocarbonilacion, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilacion, tetrahidrofuranilacion, pirrolidilmetilacion, pivaloiloximetilacion o terc-butilacion); un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxilo en el compuesto (I) a una acilacion, alquilacion, fosforilacion o boracion (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxilo en el compuesto (I) a una acetilacion, palmitoilacion, propanoilacion, pivaloilacion, succinilacion, fumarilacion, alanilacion o dimetilaminometilcarbonilacion); un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo en el compuesto (I) a una esterificacion o amidacion (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo en el compuesto (I) a una esterificacion de etilo, esterificacion de fenilo, carboximetilesterificacion, dimetilaminometilesterificacion, pivaloiloximetilesterificacion,
etoxicarboniloxietilesterificacion, esterificacion de ftalidilo, esterificacion de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificacion de ciclohexiloxicarboniletilo o metil amidacion, etc.) y similares. Dichos compuestos pueden producir a partir del compuesto (I) segun un metodo conocido por sf mismo.
Un profarmaco para el compuesto (I) tambien puede ser uno que se convierte en el compuesto (I) en condiciones fisiologicas, tal como se describe en IYAKUHIN no KAIHATSU, «Development of Pharmaceuticals», tomo 7, Design of Molecules, pags. 163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN, 1990.
En la presente memoria descriptiva, un profarmaco se puede encontrar en forma de sal. Ejemplos de la sal incluyen aquellos ejemplificados como la sal del compuesto representado por la formula (I) anteriormente mencionada.
o A o A A A Q OC A OA
El compuesto (I) se puede marcar con un isotopo (por ejemplo, H, C, C, F, S, I) y similares.
El compuesto (I) puede ser un hidrato o no ser un hidrato, y puede ser un solvato o no ser un solvato.
El compuesto (I) tambien comprende una conversion de deuterio, en donde 1H se convierte en 2H(D).
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El compuesto (I) puede ser un cocristal o sal de cocristal farmaceuticamente aceptable. En este caso, el cocristal o sal de cocristal significa una sustancia cristalina que consiste en dos o mas sustancias particulares solidas a temperature ambiente, cada una con propiedades ffsicas diferentes (por ejemplo, estructura, punto de fusion, calor de fusion, higroscopicidad, solubilidad, estabilidad, etc.). El cocristal y la sal de cocristal se pueden preparar mediante un metodo de cocristalizacion conocido por sf mismo.
El compuesto (I) tiene baja toxicidad y se puede utilizar como un agente para la profilaxis o el tratamiento de varias enfermedades mencionadas mas adelante en un mairnfero (por ejemplo, ser humano, raton, rata, conejo, perro, gato, bovino, caballo, porcino, mono) directamente o en forma de composicion farmaceutica mediante mezcla con un portador farmacologicamente aceptable y similares.
En este caso, los ejemplos de portador farmacologicamente aceptable incluyen varias sustancias portadoras organicas o inorganicas convencionalmente utilizadas como materiales de preparacion, las que se agregan como excipientes, lubricantes, aglutinantes o desintegrantes para preparaciones solidas, como solvente, agente solubilizante, agente de suspension, agente de isotonicidad, amortiguador o agente suavizantes para preparaciones lfquidas, y similares. En caso de que sea necesario, tambien se pueden utilizar aditivos de preparacion tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, endulzantes y similares.
Ejemplos preferibles del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol D-sorbitol, almidon, almidon progelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, carboximetilcelulosa de sodio, goma arabiga, pululano, acido silfcico antndrido ligero, silicato de aluminio sintetico y aluminometasilicato de magnesio.
Ejemplos preferibles del lubricante incluyen un estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sflice coloidal.
Ejemplos preferibles de aglutinante incluyen almidon pregelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arabiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Ejemplos preferibles de desintegrantes incluyen lactosa, sacarosa, almidon, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sodica, carboximetilalmidon de sodio, acido silfcico antndrido ligero e hidroxipropicelulosa poco sustituida.
Ejemplos preferibles de solvente incluyen agua para inyeccion, salmuera fisiologica, solucion de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietielenglicol, aceite de sesamo, aceite de mafz, aceite de oliva y aceite de algodon.
Ejemplos preferibles de agentes solubilizantes incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio.
Ejemplos preferibles de agente de suspension incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato sodico, acido laurilaminopropionico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerilo y similares; polfmero hidrofflicos tales como alcohol polivirnlico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares; polisorbatos y aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno.
Ejemplos preferibles de agente de isotonicidad incluyen cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol y glucosa.
Ejemplos preferibles de amortiguador incluyen amortiguadores tales como fosfato, acetato, carbonato, citrato y similares.
Ejemplos preferibles de agentes suavizantes incluyen alcohol bendlico.
Ejemplos preferibles de conservante incluyen paraoxibenzoato, clorobutanol, alcohol bendlico, alcohol fenetflico, acido deshidroacetico y acido sorbico.
Ejemplos preferibles de antioxidante incluyen sulfito, ascorbato y similares.
Ejemplos preferibles de colorante incluyen colorantes alimentarios de alquitran acuosos (por ejemplo, colorantes alimentarios de alquitran tales como rojo para alimentos n.° 2 y n.° 3, amarillo para alimentos n.° 4 y n.° 5, azul para alimentos n^ 1 y n^ 2, etc.), tinte de laca insoluble en agua (por ejemplo, sal de aluminio del colorante alimentario de alquitran acuoso anteriormente mencionado) y tinte natural (por ejemplo, p-caroteno, clorofila, rojo de oxido ferrico).
Ejemplos preferibles de agente endulzante incluyen sacarina sodica, glicirrizinato dipotasica, aspartamo y estevia.
El medicamento que contiene la presente invencion se puede administrar de forma segura por sf solo o mediante mezcla con un portador farmaceuticamente aceptable segun un metodo conocido por sf mismo (por ejemplo, el metodo descrito en la farmacopea japonesa, etc.) como el metodo de produccion de una preparacion farmaceutica y, por ejemplo, en la forma de un comprimido (lo que incluye comprimidos con recubrimiento de azucar, comprimidos
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recubiertos con pelmulas, comprimidos sublinguales, comprimidos que se desintegran por v^a oral, bucal y similares), una pfldora, un polvo, granulos, una capsula (lo que incluye capsulas blandas, microcapsulas), un caramelo, un jarabe, un lfquido, una emulsion, una suspension, una preparacion de liberacion controlada (por ejemplo, preparacion de liberacion inmediata, preparacion de liberacion sostenida, microcapsula de liberacion sostenida), un aerosol, una pelmula (por ejemplo, una pelmula que se desintegra por via oral, una pelmula con adhesion a las mucosas orales), una inyeccion (por ejemplo, inyeccion subcutanea, inyeccion intravenosa, inyeccion intraperitoneal), infusion por goteo, preparacion de tipo de absorcion transdermica, unguento, locion, preparacion adhesiva, supositorio (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal), un pellet, una preparacion nasal, una preparacion pulmonar (inhalable), gotas oculares y similares de forma oral o parenteral (por ejemplo, administracion intravenosa, intramuscular, subcutanea, intraorganica, intranasal, intradermica, por instilacion, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal e intratumoral, administracion al area cercana al tumor y administracion directa a la lesion).
Dichas preparaciones pueden ser una preparacion de liberacion controlada, tal como una preparacion de liberacion inmediata, una preparacion de liberacion sostenida y similares (por ejemplo, microcapsula de liberacion sostenida).
Es posible producir una composicion farmaceutica mediante un metodo convencionalmente utilizado en la tecnica de preparaciones farmaceuticas, por ejemplo, el metodo descrito en la farmacopedia japonesa y similares.
Aunque el contenido del compuesto de la presente invencion en la composicion farmaceutica vana de acuerdo con la forma de dosificacion, la dosis del compuesto de la presente invencion y similares, por ejemplo, es de alrededor de 0.1 a 100% en peso.
Durante la preparacion de una preparacion oral, es posible aplicar un recubrimiento, segun sea necesario, con el objetivo de enmascarar el sabor, por sus propiedades entericas o por su durabilidad.
Ejemplos de base de recubrimiento a utilizar para el recubrimiento incluyen una base de recubrimiento de azucar, una base de recubrimiento de pelmula soluble en agua, una base de recubrimiento de pelmula enterica y una base de recubrimiento de liberacion sostenida.
Se usa sacarosa como la base de recubrimiento de azucar. Asimismo, se pueden utilizar uno o mas tipos seleccionados de talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arabiga, pululano, cera camauba y similares de forma combinada.
Ejemplos de base de recubrimiento de pelmula soluble en agua incluyen polfmeros de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhiroxietilcelulosa, etc., polfmeros sinteticos tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolfmero E de metacrilato de aminoalquilo [Eudragit E (nombre comercial)], polivinilpirrolidona, etc., y polisacaridos tales como pululano, etc.
Ejemplos de la base de recubrimiento de pelmula enterica incluyen polfmeros de celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, una carboximetiletilcelulosa y ftalato de acetato de celulosa, etc.; polfmeros acnlicos tales como un copolfmero de acido metacnlico L [Eudragit L (nombre comercial)], copolfmero de acido metacnlico LD [Eudragit L-30D55 (nombre comercial)], copolfmero de acido metacnlico S [Eudragit S (nombre comercial)] y sustancias de origen natural tales como goma laca, etc.
Ejemplos de bases de recubrimiento de pelmula de liberacion sostenida incluyen polfmeros de celulosa tales como etilcelulosa, etc., y polfmeros acnlicos tales como copolfmero de metacrilato de aminoalquilo RS [Eudragit RS (nombre comercial)] y una suspension de copolfmero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo [Eudragit NE (nombre comercial)], etc.
Las bases de recubrimiento descritas anteriormente se pueden usar luego de la mezcla con dos o mas tipos de estos en proporciones adecuadas. Por ejemplo, tambien se puede usar un agente protector ligero tal como oxido de titanio, oxido ferrico rojo y similares para el recubrimiento.
El compuesto de la presente invencion exhibe toxicidad baja (por ejemplo, toxicidad grave, toxicidad cronica, toxicidad genetica, toxicidad reproductiva, toxicidad pulmonar, carcinogenicidad) y algunos efectos secundarios. Por consiguiente, se puede utilizar como un agente para la profilaxis, el tratamiento o un diagnostico de varias enfermedades en un mairnfero.
Dado que el compuesto de la presente invencion tiene una actividad inhibitoria de GOAT superior, se puede utilizar como inhibidor de GOAT.
El compuesto de la presente invencion se puede utilizar para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que esta involucrada la grelina.
Ejemplos de las enfermedades que involucran grelina incluyen obesidad, smdrome de grasa visceral, esteatosis hepatica no alcoholica, esteatohepatitis no alcoholica, smdrome metabolico, diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional, diabetes por obesidad), hiperglucemia posprandial, hiperlipidemia (por
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ejemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, colesterolemia con LDL elevado, colesterolemia con HDL bajo, hiperlipemia posprandial), complicaciones de la diabetes [por ejemplo, neuropatia, nefropatia, retinopatfa, cardiomiopatfa, macroangiopatfa, osteopenia, coma hiperosmolar, gangrena, xerostomia, hipoacusia, trastorno cerebrovascular, trastorno de circulacion de sangre periferica, infecciones (por ejemplo, infeccion respiratoria, infeccion del tracto urinario, infeccion gastrointestinal, infecciones de tejidos blandos dermicos, infeccion de extremidades inferiores), gangrena diabetica], enfermedades digestivas (por ejemplo, smdrome de intestino irritable, diarrea grave o cronica, enfermedad del tracto gastrointestinal funcional, colitis ulcerativa, esofaguitis corrosiva grave, gastritis corrosiva grave, enfermedad de Crohn, pencreatitis grave, pancreatitis cronica), enfermedades renales (por ejemplo, nefritis cronica, nefropatfa diabetica, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, trastorno renal en estadio tardm, nefroesclerosis hipertensiva, pielonefritis, nefropatfa por agua), enfermedades circulatorias (por ejemplo, enfermedades cardfacas isquemicas (infarto de miocardio, angina de pecho), hipertrofia cardfaca, cardiomiopatfa, hipertension, arterioesclerosis, arritmia, insuficiencia cardfaca, cardiopatfa, endocarditis, aneurisma, prolapso de valvula mitral, tromboembolia venosa, involucramiento valvular), enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis multiple, psoriasis, lupus sistemico eritematoso, smdrome de Sjogren) y similares, asf como trastornos del crecimiento (por ejemplo, acromegalia, gigantismo), enfermedades pulmonares obstructivas cronicas, penumoma, alcoholismo, dependencia a estimulantes, dependencia a narcoticos, dependencia al tabaco, ludopatfa, trastornos alimenticios (por ejemplo, hiperorexia, hiperorexia neurotica, ingesta compulsiva, smdrOMe de Prader-Willi), cancer de prostata, cancer de mama, tumor en la hipofisis, tumor de ovario, cancer de utero, cancer de cuello uterino y similares.
El compuesto de la presente invencion se puede utilizar para la forma de proteccion o la reparacion regenerativa de dermatitis o eccema grave, y de varios tipos de dermatitis.
Debido a que el compuesto de la presente invencion tiene una accion de proteccion muscular, se puede utilizar para la profilaxis de atrofia muscular y para la profilaxis o el tratamiento de sarcopenia, distrofia muscular o miastenia grave con el fin de mantener o regenerar los tejidos musculares. Ademas, se puede utilizar para la proteccion contra neuropatfas, tal como dano espinal y similares.
Dado que el compuesto de la presente invencion tiene una accion protectora en enfermedades neurologicas centrales, se puede utilizar para la profilaxis o el tratamiento de deficiencia cognitiva (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular), ictus, infarto cerebral y similares.
Es posible utilizar el compuesto de la presente invencion para mejorar smtomas, tales como dolor abdominal, nausea, vomitos, molestias en el abdomen superior y similares, asociados a ulcera peptfdica, gastritis cronica o aguda, colecistitis y similares.
Debido a que el compuesto de la presente invencion tiene una accion de proteccion de celulas p del pancreas, se puede utilizar para mejorar la prognosis de un trasplante de islotes pancreaticos y similares. Ademas, dado que tambien tiene accion de promocion de cardioangiogenesis, se puede utilizar para la regeneracion del tejido cardiovascular y similares.
El compuesto de la presente invencion es util para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad, diabetes, hiperlipidemia, smdrome metabolico, esteatosis hepatica no alcoholica, esteatohepatitis, sarcopenia, control del apetito, dependencia al alcohol o drogodependencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular, ictus, infarto cerebral, cardiopatfa, enfermedad cardiovascular, algunos tipos de tumores (por ejemplo, cancer de prostata, cancer de mama, etc.) y similares.
El compuesto de la presente invencion es particularmente util para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad, smdrome metabolico, diabetes, hipertension, insuficiencia cardfaca, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cardiovascular, ictus, infarto cerebral, dependencia al alcohol o estimulantes, drogodependencia, cancer de prostata, cancer de mama y similares.
La Sociedad japonesa de diabetes informo nuevos criterios de diagnostico de diabetes en 1999.
Segun dicho informe, la diabetes es una afeccion que exhibe cualquiera de un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentracion de glucosa en plasma intravenoso) de al menos 126 mg/gl, un nivel de prueba de tolerancia a 75 g de glucosa oral (75 g OGTT) de 2 horas (concentracion de glucosa en plasma intravenoso) de al menos 200 mg/dl y un nivel de glucosa en sangre no en ayunas (concentracion de glucosa en plasma intravenoso) de al menos 200 mg/dl. Una afeccion no comprendida por los criterios de diabetes anteriormente mencionados y que no es «una afeccion que presenta un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentracion de glucosa en plasma intravenoso) de menos de 110 mg/dl o un nivel de prueba de tolerancia a 75 g de glucosa oral (75 g OGTT) de 2 horas (concentracion de glucosa en plasma intravenoso) de menos de 140 mg/dl» (tipo normal) es conocida como un «intolerancia a la glucosa».
Ademas, la ADA (Asociacion americana de diabetes) y la Organizacion Mundial de la Salud informaron nuevos criterios diagnosticos de diabetes en 1997 y 1998, respectivamente.
Segun dichos informes, la diabetes es una afeccion que presenta un nivel de glucosa en sangre en ayunas
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(concentracion de glucosa en plasma intravenoso) de al menos 126 mg/dl y un nivel de prueba de tolerancia a 75 g de glucosa oral de 2 horas (concentracion de glucosa en plasma intravenoso) de al menos 200 mg/dl.
Segun los informes anteriormente mencionados, la intolerancia a la glucosa es una afeccion que exhibe un nivel de azucar en sangre en ayunas (concentracion de glucosa en plasma intravenoso) de menos de 126 mg/dl y un nivel de prueba de tolerancia a 75 g de glucosa oral de 2 horas (concentracion de glucosa en plasma intravenoso) de al menos 140 mg/dl y menos de 200 mg/dl. Segun el informe de la ADA, una afeccion que presenta un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentracion de glucosa en plasma intravenoso) de al menos 110 mg/dl y menos de 126 mg/dl es conocida como IFG (glucosa alterada en ayunas). Segun el informe de la OMS, entre las IFG (glucosa alterada en ayunas), una afeccion con un nivel de prueba de tolerancia a 75 g de glucosa oral de 2 horas (concentracion de glucosa en plasma intravenoso) de menos de 140 mg/dl es GAA (glucemia alterada en ayunas).
Tambien es posible utilizar el compuesto de la presente invencion como un agente para la profilaxis o el tratamiento de diabetes, prediabetes, intolerancia a la glucosa, IFG (glucosa alterada en ayunas) y gAa (glucemia alterada en ayunas), tal como se determina segun los nuevos criterios de diagnostico anteriormente mencionados. Asimismo, el compuesto de la presente invencion puede evitar la evolucion de la prediabetes, intolerancia a la glucosa, IFG (glucosa alterada en ayunas) o GAA (glucemia alterada en ayunas) en diabetes.
Dado que el compuesto de la presente invencion tiene accion de reduccion del peso corporal, se puede utilizar como un agente para reducir el peso corporal en mairnferos. Los mairnferos diana pueden ser cualesquiera mairnferos cuyo peso corporal es necesario reducir. Los mairnferos pueden encontrarse en riesgo de aumento de peso corporal geneticamente o pueden padecer de enfermedades relacionadas al estilo de vida, tal como diabetes, hipertension y/o hiperlipidemia y similares. El exceso de alimentacion o una dieta con desequilibrio de nutrientes puede provocar el aumento de peso corporal, o este puede derivar de farmacos concomitantes (por ejemplo, agentes para potenciar la sensibilidad a la insulina con actividad agonista de PPARy, tal como troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona, pioglitazona y similares). Ademas, el aumento de peso corporal puede ser previo a la obesidad o puede ser aumento de peso corporal en pacientes con obesidad. En este caso, la obesidad se define como un IMC (mdice de masa corporal, peso corporal (kg)/[altura (m)]2) de al menos 25 segun el criterio de la Japan Society for the Study of Obesity (Sociedad japonesa de estudio sobre la obesidad) o de al menos 30 segun el criterio de la OMS.
El compuesto de la presente invencion tambien es util como un agente para la profilaxis o el tratamiento de smdrome metabolico. Debido a que los pacientes con smdrome metabolico tienen una incidencia extremadamente elevada de enfermedades cardiovasculares en comparacion con pacientes con una enfermedad relacionada con el estilo de vida unica, la profilaxis o el tratamiento del smdrome metabolico es ampliamente importante para evitar enfermedades cardiovasculares.
La OMS y NCEP anunciaron criterios para el diagnostico del smdrome metabolico en 1999 y 2001, respectivamente. Segun los criterios de la OMS, se diagnostica que los pacientes con al menos dos condiciones de obesidad abdominal, dislipidemia (TG altos o HDL baja) e hipertension, ademas de hiperinsulinemia o intolerancia a la glucosa padecen de smdrome metabolico (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Parte I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Organizacion Mundial de la Salud, Ginebra, 1999). Segun el criterio del Tercer panel sobre tratamiento de adultos del Programa de educacion nacional sobre colesterol, el que constituye un indicador de gestion de enfermedades cardfacas isquemicas en Estados Unidos, los pacientes con al menos tres condiciones de obesidad abdominal, trigliceridos altos, colesterol HDL bajo, hipertension e intolerancia a la glucosa padecen de smdrome metabolico («National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III)». The Journal of the American Medical Association, tomo 285, 2486-2497, 2001).
Aunque la dosis del compuesto de la presente invencion vana conforme al sujeto de administracion, la via de administracion, la enfermedad diana, el smtoma y similares, por ejemplo, para la administracion oral a un paciente obeso adulto es de generalmente alrededor de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente, de 0,05 a 30 mg/kg de peso corporal, mas preferiblemente, de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal para una dosis, la que deseablemente se administra de una a tres veces al dfa.
Es posible utilizar el compuesto en combinacion con medicamentos tales como agentes terapeuticos para la diabetes, agentes terapeuticos para complicaciones de la diabetes, agentes terapeuticos para hiperlipidemia, agentes antihipertensivos, agentes contra la obesidad, diureticos, agentes antitromboticos y similares (a los que, en adelante, se hara referencia como «farmaco concomitante») con el fin de potenciar la accion del compuesto de la presente invencion o de reducir la dosis del compuesto y similares. No se limitan el momento de administracion del compuesto de la presente invencion y el del farmaco concomitante, y dichos farmacos concomitantes pueden ser compuestos de bajo peso molecular o vacunas, anticuerpos, polipeptidos o protemas de peso molecular elevado, y similares. Estos se pueden administrar de forma simultanea o de forma escalonada al sujeto. Ademas, el compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante se pueden administrar como dos clases de preparaciones que contienen ingredientes activos respectivos o una unica preparacion que contiene ambos ingredientes activos.
Es posible determinar de forma adecuada la dosis del farmaco concomitante con base en la dosis empleada
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clmicamente. Ademas, es posible determinar de forma adecuada la relacion de mezcla del compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante segun el sujeto de administracion, la via de administracion, la enfermedad diana, la afeccion, la combinacion y similares. Por ejemplo, cuando el sujeto de administracion es un ser humano, es posible 0,01 a 100 partes en peso del farmaco concomitante por parte en peso del compuesto de la presente invencion.
Ejemplos de agentes terapeuticos para la diabetes incluyen preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extrafda del pancreas de bovinos o porcinos; preparaciones de insulina humana sintetizada de forma genetica con Escherichia coli o levadura; insulina de cinc; insulina protamina cinc; fragmentos o derivados de insulina (por ejemplo, INS-1), preparacion de insulina oral, sintetizadores de insulina (por ejemplo, pioglitazona o una sal de esta (preferiblemente, clorhidrato), rosiglitazona o una sal de esta (preferiblemente, maleato), Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazona, MBX-2044, Rivoglitazona, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazona, PLX-204, PN-2034, GFT- 505, THR-0921, compuestos descritos en WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 o WO 2008/099794), inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), biguanidas (por ejemplo, metformina, buformina o una sal de esta (por ejemplo, clorhidrato, fumarato, succinato)), secretagogos de insulina [sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o un hidrato de sal de calcio de estas], inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo, Alogliptina, Vildagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP- 104, 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-4-fluorobenzonitrilo o una sal de estos), agonistas de p3 (por ejemplo, N-5984), agonistas de GPR40 (por ejemplo, el compuesto descrito en WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 o WO 2008/001931), agonistas de receptor de GLP-1 [por ejemplo, GLP-1, preparacion GLP-1M, Liraglutida, Exenatida, AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, Albiglutida], agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, vanadato sodico), inhibidores de gluconeogenesis (por ejemplo, inhibidores de glucogeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagon, inhibidores de FBPasa), inhibidores de SGLT2 (cotransportador de sodio y glucosa 2) (por ejemplo, Depagliflozina, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, Remogliflozina, ASP1941), inhibidores de SGLT1,inhibidores de 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (por ejemplo, BVT-3498), adiponectina o un agonista de esta, inhibidores de IKK (por ejemplo, AS-2868), farmacos que mejoran la resistencia a la leptina, agonistas de receptor de somatostatina, activadores de glucocinasa (por ejemplo, Piragliatina, AZD1656, AZD6370, TTP355, el compuesto descrito en WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 o WO2008/156757), GIP (peptido insulinotropico dependiente de la glucosa) y similares.
Ejemplos de agentes terapeuticos para complicaciones diabeticas incluyen inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), lidorestat), factor neurotrofico y farmacos que lo aumentan (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, factores neurotroficos y farmacos que lo aumentan (por ejemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol) descritos en WO 01/14372, un compuesto descrito en WO 2004/039365), promotores de regeneracion nerviosa (por ejemplo, Y-128), inhibidores de PKC (por ejemplo, mesilato de ruboxistaurina), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT946, piratoxantina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorina, piridoxamina), agonistas del receptor de GABA (por ejemplo, gabapentina, pregabalina), inhibidores de la reabsorcion de serotonina y noradrenalina (por ejemplo, duloxetina), inhibidores del canal de sodio (por ejemplo, lacosamida), depuradores de oxfgeno activos (por ejemplo, acido tioctico), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiapurida, mexiletina), agonistas de receptor de somatostatina (por ejemplo, BIM23190), inhibidores de cinasa de regulacion de senal de apoptosis 1 (ASK-1) y similares.
Ejemplos de agente terapeutico para hiperlipidemia incluyen compuestos de estatina (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pitavastatina o una sal de estos (por ejemplo, sal de sodio, sal de calcio)), inhibidores de escualeno sintasa (por ejemplo, un compuesto descrito en WO 97/10224, por ejemplo, acido N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1- benzoxazepin-3-il]acetil]piperidin-4-acetico), compuestos de fibrato (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), resinas de intercambio anionico (por ejemplo, colestiramina), probucol, farmacos de acido nicotmico (por ejemplo, nicomol, niceritrol, niaspan), icosapentato de etilo, fitoseteroles (por ejemplo, esterol de soja), y- orizanol), inhibidores de absorcion del colesterol (por ejemplo, Zetia), inhibidores de CETp (por ejemplo, dalcetrapib, anacetrapib), preparaciones de acido graso ui-3 (por ejemplo, esteres de ui-3-acido etflico 90) y similares.
Ejemplos de agente antihipertensivo incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril etc.), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan de potasio, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoxomil, azilsartan, azilsartan medoxomil), antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, efonidipina, nicardipina, amlodipina, cilnidipina y similares), p bloqueadores (por ejemplo, metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol), clonidina y similares.
Ejemplos de agentes contra la obesidad incluyen inhibidores de la absorcion de monoamina (por ejemplo, fentermina, sibutramina, mazindol, fluoxetina, tesofensina), agonistas de receptor 2C de serotonina (por ejemplo, lorcaserina), antagonistas de receptor 6 de serotonina, moduladores GABA de receptor H3 de histamina (por
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ejemplo, topiramato), antagonistas de receptor de MCH (por ejemplo, SB-568849; SNAP-7941; compuestos descritos en WO 01/82925 o WO 01/87834), antagonistas Y de neuropeptidos (por ejemplo, velneperit), antagonistas de receptor de cannabinoides (por ejemplo, rimonabant, taranabant), antagonistas de grelina, antagonistas de receptor de grelina, inhibidores de enzima de acilacion de grelina, antagonistas de receptor de opioide (por ejemplo, GSK-1521498), antagonistas de receptor de orexina, agonistas de receptor 4 de melanocortina, inhibidores de 11p- hidroxiesteroide deshidrogenasa (por ejemplo, AZD-4017), inhibidores de lipasa pancreatica (por ejemplo, orlistat, cetilistat), agonistas p3 (por ejemplo, N-5984), inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), injibidores de acetilCoA carboxilasa (ACC), inhibidores de enzima de estearoil-CoA desaturalizada, inhibidores de protema de transferencia de triglicerido microsomal (por ejemplo, R-256918), inhibidores de cotransporte de glucosa-Na (por ejemplo, JNJ-28431754, remogliflozina), inhibidores de NFk (por ejemplo, HE-3286), agonistas PPAR (por ejemplo, GFT-505, DRF-11605), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, vanadato sodico, Trodusquemin), agonistas de GPR119 (por ejemplo, PSN-821), activadores de glucocinasa (por ejemplo, AZD-1656), leptina, derivados de leptina (por ejemplo, metreleptina), CNTF (factor neurotrofico ciliar), BDNF (factor neurotrofico derivado del cerebro), agonistas de colecistocinina, preparaciones de peptido 1 tipo glucagon (GLP-1) (por ejemplo, preparaciones de GLP-1 animal extrafdo del pancreas de bovinos y cerdos; preparaciones de GLP-1 humano sintetizadas de forma genetica con Escherichia coli o levadura; fragmentos o derivados de GLP-1 (por ejemplo, exenatida, liraglutida)), preparaciones de amilina (por ejemplo, pramlintida, AC-2307), agonistas Y de neuropeptidos (por ejemplo, PyY3-36, derivados de PYY3-36, obineptida, TM-30339, TM-30335), preparaciones de oxintomodulina: preparaciones de FGF21 (por ejemplo, preparaciones de FGF21 animal extrafdas del pancreas de bovinos y cerdos, preparaciones de FGF21 humano geneticamente sintetizadas con Escherichia coli o levadura; fragmentos o derivados de FGF21)), un agente de combinacion de una preparacion de liberacion sostenida de clorhidrato de naltrexona y una preparacion de liberacion sostenida de clorhidrato de bupropion, agentes anorexigenicos (por ejemplo, P-57) y similares.
Ejemplos de diureticos incluyen derivados de xantina (por ejemplo, salicilato sodico de teobromuro, salicilato de calcio de teobromuro), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutixida, politiazida, metilclotiazida), preparaciones de antialdosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno), inhibidores de anhidrasa carbonica (por ejemplo, acetazolamida), agentes de clorobencenosulfonamida (por ejemplo, cloralidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, acido etacrmico, piretanida, bumetanida, furosemida y similares.
Ejemplos de agente antitrombotico incluyen heparinas (por ejemplo, heparina sodica, heparina de calcio, enoxaparina sodica, dalteparina sodica), warfarinas (por ejemplo, warfarina de potasio), farmacos antitrombina (por ejemplo, argatrobano, dabigatrano), agentes tromboltticos (por ejemplo, urocinasa, tisocinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa), inhibidores de agregado de plaquetas (por ejemplo, clorhidrato de ticlopidina, clopidogrel, E5555, SHC530348, cilostazol, icosapentato etflico, beraprost sodico, clorhidrato de sarpogrelato, prasugrel, E5555, SHC530348), inhibidores de FXa (por ejemplo, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150, compuestos descritos enWO 02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823 o WO 2005/113504) y similares.
El momento de administracion del farmaco concomitante anteriormente mencionado no se limita y el compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante se pueden administrar a un sujeto de forma simultanea o se pueden administrar en momentos diferentes. Es posible determinar la dosis del farmaco concomitante segun la dosis clmicamente utilizada y se puede seleccionar de forma adecuada de acuerdo con el sujeto de administracion, la via de administracion, las enfermedades, combinaciones de estos y similares.
El modo de administracion del farmaco concomitante no se ve particularmente limitado y solamente es necesario combinar el compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante durante la administracion. Ejemplos de dicho modo de administracion incluyen lo siguiente:
1) la administracion de una preparacion unica obtenida mediante el procesamiento simultaneo del compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante,
2) la administracion simultanea de dos tipos de preparacion del compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante, producidos de forma individual, mediante la misma via de administracion,
3) la administracion de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante, producidos de forma individual, de forma escalonada a traves de la misma via de administracion,
4) la administracion simultanea de dos tipos de preparacion del compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante, producidos de forma individual, mediante vfas de administracion diferentes,
5) la administracion de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante, producidos de forma individual, de forma escalonada a traves de diferentes vfas de administracion (por ejemplo, la administracion en el orden del compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante, o en el orden inverso) y similares.
Se puede seleccionar la relacion de formacion de compuestos del compuesto de la presente invencion respecto al farmaco concomitante de forma adecuada de acuerdo con el sujeto de administracion, la via de administracion,
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enfermedades y similares.
Se explica el metodo de produccion del compuesto de la presente invencion a continuacion.
Mas adelante se describen metodos de produccion representativos como ejemplos de los metodos de produccion del compuesto (I) (lo que incluye compuesto (1a) a compuesto (1z)) o una sal de este, lo que no se debe interpretar de forma taxativa.
En los siguientes esquemas de reaccion, cada uno de los compuestos iniciales se puede encontrar en forma de una sal, siempre que no inhiba la reaccion. Ejemplos de la sal incluyen aquellos ejemplificados como la sal anteriormente mencionada del compuesto representado por la formula (I).
Cuando no se describe un metodo de produccion espedfico, el compuesto inicial se puede encontrar comercialmente disponible o se puede producir segun un metodo conocido en sf mismo o un metodo analogo de este.
El producto resultante obtenido mediante cada reaccion se puede utilizar directamente como la mezcla de reaccion o como un producto en bruto para la siguiente reaccion, o se puede aislar de la mezcla de reaccion segun un metodo convencional, y se puede purificar segun medios de separacion tales como recristalizacion, destilacion, cromatograffa y HPLC, y similares. Cuando el producto resultante es una mezcla de estereoisomeros, es posible purificar la mezcla mediante medios de separacion (por ejemplo, metodo de sal de diasteromero, cromatograffa, HPLC o SFC (cromatograffa de fluido supercfftico) y similares), por ejemplo, el metodo descrito en lo ejemplos o un metodo analogo a este, y similares.
Cuando se deben producir reacciones de alquilacion, hidrolisis, aminacion, esterificacion, amidacion, esterificacion, eterificacion, oxidacion, reduccion y similares en los esquemas de reaccion que se encuentran mas adelante, dichas reacciones se llevan a cabo segun un metodo conocido en sf mismo. Ejemplos de dicho metodo incluyen los metodos descritos en ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2.a ed., ACADEMIC PRESS, INC., 1989; Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2.a ed., Wiley-VCH, 1999 y similares.
A continuacion, se explican en terminos genericos los solventes que se utilizan para las siguientes reacciones. Ejemplos de «solventes de nitrilo» incluyen acetonitrilo, propionitrilo y similares.
Ejemplos de «solventes de amida» incluyen N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y similares.
Ejemplos del «solventes de hidrocarburos halogenados» incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono y similares.
Ejemplos de «solventes de eter» incluyen dietileter, diisopropileter, metileterterc-bufflico, tetrahidrofurano (THF), 1,4- dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares.
Ejemplos de «solventes aromaticos» incluyen benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, trifluorometilbenceno, piridina y similares.
Ejemplos de «solventes de hidrocarburos alifaticos» incluyen hexano, pentano, ciclohexano y similares.
Ejemplos de «solventes de sulfoxido» incluyen dimetilsulfoxido (DMSO) y similares.
Ejemplos de «solventes de alcohol» incluyen metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, terc-butanol y similares.
Ejemplos de «solventes de ester» incluyen metilacetato, acetato de etilo, acetato de n-butilo, aceteto de terc-butilo y similares.
Ejemplos de «solventes de cetona» incluyen acetona, metiletilcetona y similares.
Ejemplos de «solventes de acido organico» incluyen acido formico, acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico y similares.
En cada reaccion, cuando el compuesto inicial tiene un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo carbonilo o un grupo sulfanilo como sustituyente, se puede introducir en dichos grupos un grupo protector generalmente utilizado en reacciones qmmicas pepffdicas y similares. Al remover el grupo protector cuando sea necesario luego de la reaccion, es posible obtener el compuesto diana.
Ejemplos del grupo protector de amino incluyen un grupo formilo, un grupo alquilo C1-6-carbonilo, un grupo alcoxi C1- 6-carbonilo, un grupo benzoilo, un grupo aralquilo C7-10-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-14-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo), un grupo tritilo, un grupo ftaloilo, un
grupo N,N-dimetilaminometileno, un grupo sililo sustituido (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetMfenilsilMo, terc- butildimetilsililo, terc-butildietilsililo), un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, 1-alilo) y similares. Dichos grupos se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo halogeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
5 Ejemplos de grupo protector de carboxilo incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo aralquilo C7-10 (por ejemplo, bencilo), un grupo fenilo, un grupo tritilo, un grupo sililo sustituido (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo), un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, 1-alilo) y similares. Dichos grupos se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo halogeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
10 Ejemplos de grupo protector de hidroxilo incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo tritilo, un grupo aralquilo C7-10 (por ejemplo, bencilo), un grupo formilo, un grupo alquilo C1-6-carbonilo, un grupo benzoilo, un grupo aralquilo C7-10-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), un grupo 2-tetrahidropiranilo, un grupo 2-tetrahidrofuranilo, un grupo sililo sustituido (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo), un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, 1-alilo) y similares. Dichos grupos se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 15 sustituyentes seleccionados de un atomo halogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Ejemplos de «grupo protector de carbonilo» incluyen acetal dclico (por ejemplo, 1,3-dioxano), acetal no ciclico (por ejemplo, dialquilacetal C1-6) y similares.
Ejemplos de grupo protector de sulfanilo incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo tritilo, un grupo aralquilo C7-10 (por ejmplo, bencilo), un grupo alquilo C1-6-carbonilo, un grupo benzoilo, un grupo aralquilo C7-10- 20 carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un gurpo ariloxi C6-14-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-14-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo), un grupo 2-tetrahidropiranilo, un grupo alquilamino C1-6-carbonilo (por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo) y similares. Dichos grupos se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo halogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
25 La introduccion y la eliminacion del grupo protector anteriormente mencionado se pueden llevar a cabo segun un metodo conocido por si mismo, por ejemplo, el metodo descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) o un metodo analogo.
El compuesto (I) (lo que incluye de compuesto (1a) a compuesto (1z)) se puede producir segun, por ejemplo, el metodo ilustrado en los esquemas de reaccion 1 a 16 o un metodo analogo a este. En el siguiente esquema de 30 reaccion, cada sfmbolo es tal como se definio anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
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Ejemplos de grupo saliente para Y1 o Y2 incluyen un atomo halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), 35 alquilsulfoniloxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, triclorometanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi), arilsulfoniloxi C6-10 opcionalmente con sustituyentes (por ejemplo, arilsulfoniloxi C6-10 opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo), un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi) y un grupo nitro (por ejemplo, fenilsulfoniloxi, naftilsulfoniloxi) y similares; ejemplos espedficos incluyen fenilsulfoniloxi, m-nitrofenilsulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y 40 similares), aciloxi (por ejemplo, tricloroacetoxi, trifluoroacetoxi, etc.) y similares.
<Etapa1>
Es posible producir el compuesto (4) al someter el compuesto (2) a una reaccion de alquilacion con el compuesto (3).
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte.
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Ejemplos de base incluyen hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio y similares, hidroxidos de metales alcalinoterreos tales como hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio y similares, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares, carbonatos acidos de metales alcalinos tales como carbonato acido de sodio, carbonato acido de potasio y similares, fosfatos de metales alcalinos tales como fosfato de sodio, fosfato de potasio y similares, alcoxidos de metales alcalinos con 1 a 6 atomos de carbono tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio, terc-butoxido de sodio y similares, bases organicas tales como trimetilamina, trietilamia, N,N-diisopropiletilamina, piridina, picolina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y similares, litios organicos tales como litio metilico, litio n-butilico, litio sec-butilico, litio terc-butflico y similares, amidas de litio tales como diisopropilamida de litio y similares.
En general, la cantidad de base a utilizar es de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al compuesto (2).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de nitrilo, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de hidrocarburo, solventes de eter y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada. Entre estos, son preferibles THF, DMF y similares.
En general, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 150 °C y preferiblemente, 0 °C a 100 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 48 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 24 horas.
<Etapa 2>
El compuesto (5) se puede producir mediante la reaccion del compuesto (4).
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de un acido, sin solvente o en un solvente inerte.
Ejemplos del acido incluyen acido fosforico, acido metanosulfonico, pentoxido difosforico, reactivo de Eaton y similares.
En general, la cantidad de acido a utilizar es de 1 a 1000 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 10 equivalentes, respecto al compuesto (4).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de hidrocarburo, solventes de eter y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada. Entre estos, son preferibles los solventes de hidrocarburos halogenados y similares.
En general, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 150 °C y preferiblemente, 0 °C a 100 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 48 horas y, preferiblemente, de 10 minutos a 24 horas.
<Etapa 3>
El compuesto (1a) se puede producir al someter el compuesto (5) a una reaccion de alquilacion (en el caso en que Y2 es un grupo saliente) o la reaccion de Mitsunobu (Y2 es un grupo hidroxilo) con compuesto (6).
La reaccion de alquilacion se puede llevar a cabo segun el metodo ejemplificado en la etapa 1 o un metodo analogo. La reaccion de Mitsunobu se puede llevar a cabo, por ejemplo, segun el metodo descrito en Synthesis, paginas 1-27, 1981, Tetrahedron Lett., tomo 36, pags. 6373-6374, 1995, Tetrahedron Lett., tomo 38, pags. 5831-5834, 1997 o similares, o un metodo analogo.
De forma espedfica, la reaccion se lleva a cabo al someter el compuesto (5) a reaccion con el compuesto (6) en presencia de un azodicarboxilato (por ejemplo, azodicarboxilato dietflico, azodicarboxilato diisopropflico, 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina, etc.) y unafosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, etc.).
En general, la cantidad de compuesto (6) a utilizar es de 0,5 a 5 moles, preferiblemente, de 1 a 2 moles, por cada mol de compuesto (5).
La cantidad de azodicarboxilato a utilizar es de 1 a 10 moles, preferiblemente, de 1 a 5 moles, por cada mol de compuesto (5).
La cantidad de fosfina a utilizar es de 1 a 10 moles, preferiblemente, de 1 a 5 moles, por cada mol de compuesto (5).
La reaccion se lleva a cabo de forma beneficiosa en un solvente inerte a la reaccion. Aunque el solvente no se limita particularmente a medida que la reaccion se desarrolla, ejemplos preferibles incluyen solventes de nitrilo, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de hidrocarburo, solventes de eter, una mezcla de dichos solventes y similares.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutes a 100 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 72 horas. En general, la temperatura de reaccion es de -20 °C a 200°C y preferiblemente, 0 °C a 100 °C.
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en donde L1D es SO o SO2, y los otros sfmbolos son tal como se definieron anteriormente.
5 <Etapa 4>
Es posible producir el compuesto (1c) al someter el compuesto (1b) a una reaccion de oxidacion.
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de un oxidante en un solvente inerte.
Ejemplos de oxidante incluyen OXONE (marca registrada) (2KHSO5KHSO4K2SO4), H2O2, PhIO, LiClO4, NaClO4, acido 3-cloroperbenzoico y similares.
10 En general, la cantidad de oxidante a utilizar es de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al compuesto (1b).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de hidrocarburo, solventes de eter y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada. Entre estos, son preferibles los solventes de hidrocarburos halogenados, tolueno y similares.
15 En general, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 150 °C y preferiblemente, 0 °C a 100 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 48 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 24 horas.
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1E 1A 1C —
en donde L es una formula: -L -L -, -CH=CH- opcionalmente sustituido o -C=C-, y los otros sfmbolos son tal como se definieron anteriormente.
20 <Etapa 5>
El compuesto (8) se puede producir mediante la reaccion del compuesto (7) con antedrido trifluorometanosulfonico. En general, dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte.
En general, la cantidad de anhfdrido trifluorometanosulfonico a utilizar es de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al compuesto (7).
25 Ejemplos preferibles de la base incluyen aminas aromaticas, aminas terciarias y similares.
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Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes aromaticos, solventes de hidrocarburos alifaticos, solventes de eter, solventes de ester, solventes de amida y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada.
En general, la temperatura de reaccion es de -70 °C a 150°C y preferiblemente, de -20 °C a 100 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 0,1 a 100 horas y, preferiblemente, de 0,1 a 40 horas.
<Etapa 6>
El compuesto (1a) se puede producir mediante la reaccion del compuesto (8) con compuesto (9).
En general, dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte.
En general, la cantidad de compuesto (9) a utilizar es de alrededor de 0,5 a 10 moles, preferiblemente, de alrededor de 0.5 a 5 moles, por cada mol de compuesto (8).
Ejemplos de base incluyen hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio y similares, hidroxidos de metales alcalinoterreos tales como hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio y similares, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares, carbonatos acidos de metales alcalinos tales como carbonato acido de sodio, carbonato acido de potasio y similares, fosfatos de metales alcalinos tales como fosfato de sodio, fosfato de potasio y similares, alcoxidos de metales alcalinos con 1 a 6 atomos de carbono tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio, terc-butoxido de sodio y similares, bases organicas tales como trimetilamina, trietilamia, N,N-diisopropiletilamina, piridina, picolina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y similares, litios organicos tales como litio metilico, litio n-butflico, litio sec-butflico, litio terc-butflico y similares, amidas de litio tales como diisopropilamida de litio y similares.
En general, la cantidad de base a utilizar es de alrededor de 1 a 20 moles, preferiblemente, de alrededor de 1 a 5 moles, por cada mol de compuesto (8).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de nitrilo, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de hidrocarburo, solventes de eter y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada. Entre estos, son preferibles el THF, DMF, tolueno y similares.
El uso de un catalizador de metal de transicion generalmente promueve dicha reaccion. Los complejos metalicos que contiene varios ligandos se pueden utilizar como un catalizador de metal de transicion y ejemplos de estos incluyen compuestos de paladio [por ejemplo, acetato de paladio(II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), cloruro de [1,1'- bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio(II), diclorobis(trietilfosfina)paladio(II) y similares], compuestos de mquel [por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)mquel(0), cloruro de bis(trietilfosfina)mquel(II), cloruro de bis(trifenilfosfina)mquel(II) y similares], compuestos de [por ejemplo, cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(III) y similares], compuestos de cobalto, compuestos de cobre [por ejemplo, oxido de cobre, cloruro de cobre(II) y similares], compuestos de platino y similares. Entre ellos, se prefieren compuestos de paladio, compuestos de mquel y compuestos de cobre.
La cantidad de catalizador de metal de transicion a utilizar es de alrededor de 0,000001 a 5 moles, preferiblemente, de alrededor de 0.0001 a 1 mol, por cada mol de compuesto (7). Cuando se utiliza para la reaccion un catalizador metalico no estable para oxfgeno, la reaccion se lleva a cabo, preferiblemente, en una corriente de gas inactiva (por ejemplo, gas argon o gas nitrogeno).
Dicha reaccion se puede llevar a cabo en presencia de un ligando (por ejemplo, fosfina, etc.) y un catalizador de metal de transicion anteriormente mencionado por separado para promover la reaccion. Ejemplos de ligando incluyen trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno, 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenilo, 2-diciclohexilfosfina-2',4',6'-triisopropilbifenilo, bis(2-difenilfosfinafenil)eter, 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfina)xanteno y similares.
En general, la cantidad de ligando a utilizar es de 1 a 50 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 10 equivalentes, por equivalente del catalizador de metal de transicion.
La temperatura de reaccion es de -10 °C a 250 °C y preferiblemente, de 0 °C a 150 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 1 minuto a 200 horas y, preferiblemente, de 5 minutos a 100 horas.
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<Esquema de
HR10C=CR1V
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en donde cada uno de R , R y R se sustituye opcionalmente de forma independiente con alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o similares, M1 es un metal (por ejemplo, boro, estano, silice, potasio, sodio, litio, aluminio, magnesio, cobre, mercurio, zinc, talio y similares, que opcionalmente forma complejos o se halogena) o un atomo de hidrogeno, L6 se sustituye opcionalmente con -CH=CH-, L7 se sustituye opcionalmente con -CH2CH2-, y los otros s^bolos son tal como se definieron anteriormente.
<Etapa 7>
Es posible producir el compuesto (12) al hacer reaccionar el compuesto (10) con el compuesto (11) segun el metodo ejemplificado en la etapa 6 o un metodo analogo a este.
<Etapa 8>
Es posible producir el compuesto (1d) al hacer reaccionar el compuesto (12) con el compuesto (14) segun el metodo ejemplificado en la etapa 6 o un metodo analogo a este.
<Etapa 9>
Es posible producir el compuesto (13) al someter el compuesto (12) a una reaccion de oxidacion.
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de un oxidante en un solvente inerte.
La reaccion de oxidacion se puede llevar a cabo segun un metodo conocido por sf mismo, por ejemplo, el metodo descrito en Heterocycles, paginas 2263-2267, 1992, o similares o un metodo analogo.
Ejemplos de oxidante incluyen ozono, permanganato de potasio, periodato de sodio, tetraoxido de osmio y similares.
En general, la cantidad de oxidante a utilizar es de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 1,5 equivalentes, respecto al compuesto (12).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de alcohol, solventes de nitrilo, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de eter, agua y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada. Entre estos, son preferibles los solventes de nitrilo, solventes de hidrocarburos halogenados y similares.
En general, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 50°C y preferiblemente, -78°C a 30°C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 48 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 24 horas. <Etapa 10>
El compuesto (1d) se puede producir mediante la reaccion del compuesto (13) con compuesto (15) (reaccion de Wittig).
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte. Ejemplos de base incluyen los ejemplificados en la etapa 1 y similares.
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En general, la cantidad de compuesto (15) a utilizar es de 0,5 a 5 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 1,5 equivalentes, respecto al compuesto (13).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de alcohol, solventes de nitrilo, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de eter y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada. Entre estos, son preferibles THF, DMF y similares.
En general, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 50°C y preferiblemente, -78°C a 30°C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 48 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 24 horas.
<Etapa 11>
Es posible producir el compuesto (1e) al someter el compuesto (1d) a una reaccion de reduccion.
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de un agente reductor en un solvente inerte.
Ejemplos de agente reductor incluyen hidrogeno. En dicho caso, se utiliza un catalizador (por ejemplo, paladio/carbono, negro de paladio, dioxido de platino, rnquel Raney, cobalto Raney, etc.) junto con hidrogeno.
En general, la cantidad de catalizador a utilizar es de alrededor de 5 a alrededor de 1000% en peso, preferiblemente, de 10 a 300% en peso, respecto al compuesto (1d).
La reaccion de hidrogenacion tambien se puede llevar a cabo con fuentes de hidrogeno diversas en lugar de gas hidrogeno.
Ejemplos de la fuente de hidrogeno incluyen acido formico, formiato de amonio, formiato de trietilamonio, fosfinato de sodio, hidrazina y similares.
En general, la cantidad de fuente de hidrogeno a utilizar es de alrededor de 1 a alrededor de 10 moles, preferiblemente, de alrededor de 1 a alrededor de 5 moles, por cada mol de compuesto (1d).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de nitrilo, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de hidrocarburo, solventes de eter, solventes de alcohol, agua y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada. Entre estos, son preferibles los solventes de alcohol.
La temperatura de reaccion es de -10 °C a 250 °C y preferiblemente, de 0 °C a 60 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 1 minuto a 200 horas y, preferiblemente, de 5 minutos a 24 horas.
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<Esquema de reaccion 5>
<etapa14>
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en donde R es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cada uno de R y R es independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y los otros sfmbolos son tal como se definieron anteriormente.
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<Etapa 12>
Es posible producir el compuesto (17) al hacer reaccionar el compuesto (16) segun el metodo ejemplificado en la etapa 11 o un metodo analogo a este.
Es posible producir el compuesto (16) segun el metodo ejemplificado en WO 2007/92751 o un metodo analogo a este.
<Etapa 13>
El compuesto (19) se puede producir mediante la reaccion del compuesto (17) con compuesto (18).
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte.
Ejemplos de base incluyen los ejemplificados en la etapa 1. Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de nitrilo, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de eter, solventes de sulfoxido y similares. Entre estos, son preferibles THF, DMF y similares.
En general, la cantidad de base a utilizar es de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 1,5 equivalentes, respecto al compuesto (17).
En general, la cantidad de compuesto (18) a utilizar es de 0,5 a 5 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 1,5 equivalentes, respecto al compuesto (17).
En general, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 100°C y preferiblemente, -78°C a 60°C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 48 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 24 horas. <Etapa 14>
El compuesto (21) se puede producir mediante la reaccion del compuesto (17) con compuesto (20).
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte.
Ejemplos de base incluyen los ejemplificados en la etapa 1. Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de nitrilo, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de eter, solventes de sulfoxido y similares. Entre estos, son preferibles el THF, DMF, DMSO y similares.
En general, la cantidad de base a utilizar es de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 1,5 equivalentes, respecto al compuesto (17).
En general, la cantidad de compuesto (20) a utilizar es de 0,5 a 5 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 1,5 equivalentes, respecto al compuesto (17).
En general, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 100°C y preferiblemente, -78°C a 60°C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 48 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 24 horas.
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en donde Y3 es un grupo saliente y los otros sfmbolos son tal como se definieron anteriormente. Ejemplos de grupo saliente para Y3 incluyen aquellos similares al grupo saliente para Y1.
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<Etapa 15>
Es posible producir el compuesto (23) al hacer reaccionar el compuesto (22) con el compuesto (6) segun el metodo ejemplificado en la etapa 3 o un metodo analogo a este.
<Etapa 16>
Es posible producir el compuesto (24) al someter al compuesto (23) a una reaccion de aminacion reductiva con amomaco, O-metilhidroxilamina, cloruro de amonio o cloruro de O-metilhidroxilamonio (por ejemplo, el metodo descrito en la cuarta edicion de Jikken Kagaku Kouza, tomo 20, pags. 282-284 y 366-368 (The Chemical Society of Japan ed.); J. Am. Chem. Soc., tomo 93, pags. 2897-2904, smtesis de 1971, pag. 135, 1975 o similares).
Espedficamente, es posible producir el compuesto (24) al someter el compuesto imina (el que se obtiene al someter el compuesto (23) a una reaccion de deshidratacion con amomaco, O-metilhidroxilamina, cloruro de amonio o cloruro de O-metilhidroxilamonio) a una reaccion de reduccion en un solvente inerte.
La reaccion de deshidratacion se puede promover mediante la adicion de un agente de deshidratacion (por ejemplo, tamices moleculares, etc.), acido p-toluenosulfonico, cloruro de cinc, cloruro de fosforilo, trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio, acido acetico, acido trifluoroacetico o similares al sistema de reaccion, o mediante la eliminacion del agua generada en el sistema de reaccion con una trampa Dean-Stark y similares, o mediante la combinacion de estos.
En general, la cantidad de amomaco, O-metilhidroxilamina, cloruro de amonio o cloruro de O-metilhidroxilamonio a utilizar es de 1 a 1000 moles, preferiblemente, de 1 a 10 moles por cada mol de compuesto (23).
La reaccion de reduccion se lleva a cabo, en general, con un agente reductor segun un metodo convencional.
Ejemplos del agente reductor incluyen hidruros de metales tales como hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de tributilina y similares, compuestos de complejos de hidruros metalicos tales como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio y simiares, complejos de borano tales como complejo de tetrahidrofurano de borano, complejo de dimetilsulfuro de borano, complejo de borano y picolina y similares, alquilboranos tales como hexilborano, disiamilborano y similares, diborano, metales tales como cinc, aluminio, estano, hierro y similares, metal alcalino (por ejemplo, sodio, litio, etc.)/amomaco lfquido (reduccion de Birch) y similares.
En general, la cantidad de agente reductor a utilizar es de alrededor de 0,25 a alrededor de 10 moles, preferiblemente, de alrededor de 0.5 a alrededor de 5 moles, por cada mol de compuesto (23).
De manera alternativa, la reaccion de reduccion tambien se puede llevar a cabo con una reaccion de hidrogenacion. En dicho caso, se puede utilizar un catalizador (por ejemplo, paladio/carbono, negro de paladio, dioxido de platino, mquel Raney, cobalto Raney, etc.).
En general, la cantidad de catalizador a utilizar es de alrededor de 5 a alrededor de 1000% en peso, preferiblemente, de 10 a 300% en peso, respecto al compuesto (23).
La reaccion de hidrogenacion tambien se puede llevar a cabo con fuentes de hidrogeno diversas en lugar de gas hidrogeno.
Ejemplos de la fuente de hidrogeno incluyen acido formico, formiato de amonio, formiato de trietilamonio, fosfinato de sodio, hidrazina y similares.
En general, la cantidad de fuente de hidrogeno a utilizar es de alrededor de 1 a alrededor de 10 moles, preferiblemente, de alrededor de 1 a alrededor de 5 moles, por cada mol de compuesto (23).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de hidrocarburos, solventes de eter, agua y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada. Entre estos, son preferibles THF, DMF y similares.
En general, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 150 °C y preferiblemente, 0 °C a 100 °C.
Aunque el tiempo de reaccion vana de acuerdo con el tipo de reactivo y el solvente a utilizar, generalmente es de 10 minutos a 100 horas y preferiblemente, de 30 minutos a 50 horas.
<Etapa 17>
Es posible producir el compuesto (25) al someter el compuesto (24) a una reaccion de oxidacion.
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de un oxidante en un solvente inerte.
Ejemplos de oxidante incluyen 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, dioxido de manganeso y similares.
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En general, la cantidad de oxidante a utilizar es de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al compuesto (25).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de hidrocarburo, solventes de eter y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada. Entre estos, son preferibles los solventes de hidrocarburos halogenados, tolueno y similares.
En general, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 150 °C y preferiblemente, 0 °C a 100 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 48 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 24 horas.
<Etapa 18>
Es posible producir el compuesto (1h) al hacer reaccionar el compuesto (24) con el compuesto (26) segun el metodo ejemplificado en la etapa 1 o un metodo analogo a este.
<Etapa 19>
Es posible producir el compuesto (1h) al hacer reaccionar el compuesto (25) con el compuesto (26) segun el metodo ejemplificado en la etapa 1 o un metodo analogo a este.
<Etapa 20>
El compuesto (1i) se puede producir mediante la reaccion del compuesto (24) con compuesto (27).
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte.
Ejemplos de base incluyen los ejemplificados en la etapa 1. Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de nitrilo, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de eter y similares. Entre estos, son preferibles THF, DMF y similares.
En general, la cantidad de base a utilizar es de alrededor de 0,25 a alrededor de 10 moles, preferiblemente, de alrededor de 0.5 a alrededor de 5 moles, por cada mol de compuesto (24).
En general, la cantidad de compuesto (27) a utilizar es de alrededor de 0,25 a alrededor de 10 moles, preferiblemente, de alrededor de 0.5 a alrededor de 5 moles, por cada mol de compuesto (24).
En general, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 100°C y preferiblemente, 0°Ca 60°C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 48 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 24 horas.
<Etapa 21>
Es posible producir el compuesto (1i) al hacer reaccionar el compuesto (25) con el compuesto (27) segun el metodo ejemplificado en la etapa 20 o un metodo analogo a este.
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<Etapa 22>
El compuesto (29) se puede producir mediante la cloracion del compuesto (28).
Dicha reaccion se lleva a cabo al hacer reaccionar el compuesto (28) en un solvente inerte en presencia de un oxidante y, luego, se hace reaccionar el compuesto resultante con un agente de cloracion.
Ejemplos de oxidante incluyen los ejemplificados en la etapa 4. Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de
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nitrilo, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de eter y similares. Entre estos, son preferibles acetonitrilo y similares.
En general, la cantidad de oxidante a utilizar es de 1 a 100 moles, preferiblemente, de 1 a 10 moles, por cada mol de compuesto (28).
Ejemplos de agente de cloracion incluyen POCl3 (COCl)2, SOCl2 y similares.
En general, la cantidad de agente de cloracion a utilizar es de 1 a 1000 moles, preferiblemente, de 1 a 100 moles, por cada mol de compuesto (28).
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 10 minutos a 100 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 50 horas.
En general, la temperatura de reaccion es de -20 °C a 100°C y preferiblemente, 30 °C a 100 °C.
Es posible producir el compuesto (28) segun el metodo ejemplificado en Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 (2006), 2162 o un metodo analogo a este.
<Etapa 23>
El compuesto (1j) se puede producir mediante la reaccion del compuesto (29) con compuesto (9). Dicha reaccion se puede llevar a cabo segun el metodo ilustrado en la etapa 3 o la etapa 6 o un metodo analogo.
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sustituido y los otros sfmbolos son tal como se definieron anteriormente.
<Etapa 24>
Es posible producir el compuesto (31) al hacer reaccionar el compuesto (30) con el compuesto (6) segun el metodo ejemplificado en la etapa 3 o un metodo analogo a este.
<Etapa 25>
Es posible producir el compuesto (33) al hacer reaccionar el compuesto (31) con el compuesto (32) segun el metodo ejemplificado en la etapa 1 o un metodo analogo a este.
<Etapa 26>
Es posible producir el compuesto (1k) al hacer reaccionar el compuesto (33) con el compuesto (26) segun el metodo ejemplificado en la etapa 1 o un metodo analogo a este.
<Etapa 27>
Es posible producir el compuesto (11) al someter el compuesto (1k) a hidrolisis.
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte.
Ejemplos de base incluyen bases inorganicas tales como hidroxido de litio, hidroxido de sodio y similares.
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de alcohol, solventes de nitrilo, solventes aromaticos, solventes de hidrocarburos alifaticos, solventes de eter, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada y preferiblemente, en una mezcla con agua en una relacion adecuada. Entre estos, son preferibles los solventes de alcohol, THF.
5 En general, la temperatura de reaccion es de -78°C a 150 °C y preferiblemente, -20°C a 100 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 100 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 24 horas.
<Etapa 28>
Es posible producir el compuesto (1m) al someter el compuesto (11) a descarboxilacion.
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de una base, sin solvente o en un solvente inerte.
10 Ejemplos de base incluyen bases organicas tales como quinolina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y similares.
En general, la cantidad de base a utilizar es de alrededor de 1 a 1000 moles, preferiblemente, de alrededor de 1 a 100 moles, por cada mol de compuesto (11).
Dicha reaccion se puede promover mediante el uso de un catalizador metalico.
Ejemplos preferibles de catalizador metalico incluyen cobre.
15 La cantidad de catalizador metalico a utilizar es de alrededor de 0,01 a 5 moles, preferiblemente, de alrededor de 0,01 a 1 mol, por cada mol de compuesto (11).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de alcohol, solventes de nitrilo, solventes aromaticos, solventes de hidrocarburos alifaticos, solventes de eter, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados y similares. Entre estos, son preferibles los solventes de amida.
20 En general, la temperatura de reaccion es de -78°C a 250°C y preferiblemente, 100°C a 180°C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 100 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 24 horas.
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en donde cada sfmbolo es tal como se definio anteriormente.
<Etapa 29>
25 Es posible producir el compuesto (34) al hacer reaccionar el compuesto (33) segun el metodo ejemplificado en la etapa 27 o un metodo analogo a este.
<Etapa 30>
Es posible producir el compuesto (36) al someter el compuesto (34) a una reaccion de amidacion o esterificacion con el compuesto (35). La reaccion anteriormente mencionada contiene el metodo que emplea el siguiente agente de 30 condensacion y deshidratacion, el metodo que emplea el derivado reactivo del acido carboxflico y similares.
i) Metodo que emplea un agente de condensacion y deshidratacion
El metodo se lleva a cabo al hacer reaccionar el compuesto (34) con el compuesto (35) en presencia de un agente de condensacion y deshidratacion en un solvente inerte. De ser necesario, es posible llevar a cabo la reaccion en presencia de 1-hidroxibenxotriazol (HOBt) en una cantidad de una cantidad catalitica de hasta 5 equivalentes con 35 base en una cantidad de una cantidad catalitica de hasta 5 equivalentes o similares.
Ejemplos de agente de condensacion y deshidratacion incluyen diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1 -etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (HaTu) y similares. Entre estos, es preferible EDCI.
En general, la cantidad de agente de condensacion y deshidratacion a utilizar es de 1 a 10 equivalentes, 5 preferiblemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al compuesto (34).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de nitrilo, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de eter y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada. Entre estos, son preferibles los solventes de amida.
Ejemplos de la base incluyen aminas aromaticas, aminas terciarias y similares.
10 En general, la temperatura de reaccion es de -70 °C a 150°C y preferiblemente, de -20 °C a 100 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 0,1 a 100 horas y, preferiblemente, de 1 a 48 horas.
ii) Metodo que emplea el derivado reactivo de acido carboxilico
El metodo se lleva a cabo al hacer reaccionar el derivado reactivo del compuesto (34) con el compuesto (35) en una cantidad de 0,5 a 5 equivalentes (preferiblemente, de 0,8 a 3 equivalentes) en un solvente inerte. De ser necesario, 15 es posible llevar a cabo la reaccion en presencia de una base en una cantidad catalftica de 1 a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 a 3 equivalentes.
Ejemplos del derivado reactivo de compuesto (34) incluyen haluros de acido (por ejemplo, cloruros de acido, bromuros de acido), anhndridos acidos mixtos (por ejemplo, anhndridos acidos con un acido alquilo C-i-6-carboxflico, un acido arilo C6-10-carboxflico, un acido alquilo C-i-6-carbonico, etc.), esteres activados (por ejemplo, esteres con 20 fenol opcionalmente con sustituyentes, HOBt, N-hidroxisuccinimida, etc.) y similares. El derivado reactivo es, preferiblemente, un haluro acido.
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de eter, solventes de hidrocarburos halogenados, solventes aromaticos, solventes de hidrocarburos alifaticos, solventes de nitrilo, solventes de amida, solventes de cetona, solventes de sulfoxido, agua y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una 25 relacion adecuada. Entre estos, son preferibles acetonitrilo, THF, diclorometano, cloroformo y similares.
Ejemplos de la base incluyen aminas aromaticas, aminas terciarias y similares.
En general, la temperatura de reaccion es de -20 °C a 100 °C y preferiblemente, -20 °C a 50 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 40 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 18 horas.
<Etapa 31>
30 Es posible producir el compuesto (1n) al hacer reaccionar el compuesto (36) con el compuesto (26) segun el metodo ejemplificado en la etapa 1 o un metodo analogo a este.
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en donde cada sfmbolo es tal como se definio anteriormente.
<Etapa 32>
35 El compuesto (38) se puede producir mediante la reaccion del compuesto (37) con cloruro de tionilo y luego, metanol.
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Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte.
Ejemplos de base incluyen los ejemplificados en la etapa 1. Entre estos, son preferibles piridina y similares.
En general, la cantidad de base a utilizar es de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 1,5 equivalentes, respecto al compuesto (37).
En general, la cantidad de cloruro de tionilo a utilizar es de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 1,5 equivalentes, respecto al compuesto (37).
En general, la cantidad de metanol a utilizar es de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 1,5 equivalentes, respecto al compuesto (37).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de alcohol, solventes de nitrilo, solventes aromaticos, solventes de hidrocarburos alifaticos, solventes de eter, solventes de amida, solventes de hidrocarburos halogenados y similares. Entre estos, son preferibles los solventes aromaticos.
En general, la temperatura de reaccion es de 20 °C a 180 °C y preferiblemente, 80 °C a 150 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 40 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 18 horas. <Etapa 33>
Es posible producir el compuesto (39) al hacer reaccionar el compuesto (38) segun el metodo ejemplificado en la etapa 27 o un metodo analogo a este.
<Etapa 34>
Es posible producir el compuesto (40) al hacer reaccionar el compuesto (39) con el compuesto (35) segun el metodo ejemplificado en la etapa 30 o un metodo analogo a este.
<Etapa 35>
El compuesto (41) se puede producir mediante la reaccion del compuesto (40) con tioacetamida.
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte.
Ejemplos de base incluyen los ejemplificados en la etapa 1. Entre estos, son preferibles 1,8-diazabiciclo[5.4.0.]-7- undeceno y similares.
En general, la cantidad de base a utilizar es de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 1,5 equivalentes, respecto al compuesto (40).
En general, la cantidad de tioacetamida a utilizar es de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 1,5 equivalentes, respecto al compuesto (40).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de hidrocarburos halogenados, solventes de hidrocarburo, solventes de eter y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada. Entre estos, son preferibles DMF y similares.
En general, la temperatura de reaccion es de 20 °C a 150 °C y preferiblemente, 50 °C a 100 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 5 minutos a 40 horas y, preferiblemente, de 30 minutos a 18 horas. <Etapa 36>
Es posible producir el compuesto (1o) al hacer reaccionar el compuesto (41) con el compuesto (26) segun el metodo ejemplificado en la etapa 1 o un metodo analogo a este.
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imagen20
se definieron anteriormente.
<Etapa 37>
Es posible producir el compuesto (42) al someter el compuesto (1p) a una reaccion de reduccion.
Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de un agente reductor en un solvente inerte.
Ejemplos de agente reductor incluyen compuestos acidos de metales (por ejemplo, bis(2-metoxietoxi)hidruro de aluminio y sodio, hidruro de diisobutilaluminio), compuestos de complejos de hidruros metalicos (por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de aluminio y litio, hidruro de aluminio y sodio) y similares.
En general, la cantidad de agente reductor a utilizar es de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al compuesto (1p).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes de alcohol, solventes aromaticos, solventes de hidrocarburos alifaticos, solventes de eter, solventes de ester, solventes de amida y similares. Entre estos, son preferibles THF y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada.
En general, la temperatura de reaccion es de -70 °C a 150°C y preferiblemente, de -20 °C a 100 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 0,1 a 100 horas y, preferiblemente, de 0,1 a 40 horas.
Es posible producir el compuesto (1p) segun el metodo ejemplificado en WO 2008/001931 o un metodo analogo a este.
<Etapa 38>
Es posible producir el compuesto (43) al hacer reaccionar el compuesto (42) con un agente de halogenacion o un agente de sulfonilacion, y luego hacer reaccionar el compuesto resultante con tioacetato de potasio.
Ejemplos de agente de halogenacion incluyen cloruro de tionilo y similares.
Ejemplos de agente de sulfonilacion incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y similares. Dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte.
Ejemplos de base incluyen los ejemplificados en la etapa 1. Entre estos, son preferibles trietilamina y similares.
En general, la cantidad de base a utilizar es de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al compuesto (42).
En general, la cantidad de agente de halogenacion o agente de sulfonilacion a utilizar es de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al compuesto (42).
En general, la cantidad de tioacetato de potasio a utilizar es de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al compuesto (42).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes aromaticos, solventes de hidrocarburos alifaticos, solventes de eter, solventes de ester, solventes de amida y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada.
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En general, la temperatura de reaccion es de -70 °C a 150°C y preferiblemente, de -20 °C a 100 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 0,1 a 100 horas y, preferiblemente, de 0,1 a 40 horas.
<Etapa 39>
Es posible producir el compuesto (44) al hacer reaccionar el compuesto (43) segun el metodo ejemplificado en la etapa 27 o un metodo analogo a este.
<Etapa 40>
Es posible producir el compuesto (1q) al hacer reaccionar el compuesto (44) con el compuesto (26) segun el metodo ejemplificado en la etapa 1 o un metodo analogo a este.
<Etapa 41>
Es posible producir el compuesto (1r) al hacer reaccionar el compuesto (1q) segun el metodo ejemplificado en la etapa 4 o un metodo analogo a este.
imagen21
en donde Z es un atomo de cloro, un grupo hidroxilo o OCOR5, y los otros sfmbolos son tal como se describieron anteriormente.
<Etapa 42>
Es posible producir el compuesto (45) al hacer reaccionar el compuesto (42) con un agente de halogenacion o un agente de sulfonilacion en presencia de una base, en una reaccion en solvente inerte, al hacer reaccionar el compuesto resultante con azida de sodio en un solvente inerte y al hacer reaccionar el compuesto resultante con un agente reductor en un solvente inerte.
Ejemplos de agente de halogenacion o agente de sulfonilacion incluyen los ejemplificados en la etapa 38.
En general, la cantidad de agente de halogenacion o agente de sulfonilacion a utilizar es de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al compuesto (42).
Ejemplos de base incluyen los ejemplificados en la etapa 1. Entre estos, son preferibles trietilamina y similares.
En general, la cantidad de base a utilizar es de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al compuesto (42).
En general, la cantidad de azida de sodio a utilizar es de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al compuesto (42).
Ejemplos de agente reductor incluyen los ejemplificados en la etapa 7. Entre estos, son preferibles platino y similares.
En general, la cantidad de agente reductor a utilizar es de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente, de 1 a 5 equivalentes, respecto al compuesto (42).
Ejemplos de solvente inerte incluyen solventes aromaticos, solventes de hidrocarburos alifaticos, solventes de eter, solventes de ester, solventes de alcohol, solventes de amida y similares. Estos se pueden utilizar en una mezcla de dos o mas tipos de estos en una relacion adecuada.
En general, la temperatura de reaccion es de -70 °C a 150°C y preferiblemente, de -20 °C a 100 °C.
El tiempo de reaccion es, generalmente, de 0,1 a 100 horas y, preferiblemente, de 0,1 a 40 horas.
<Etapa 43>
Es posible producir el compuesto (1s) al hacer reaccionar el compuesto (45) con el compuesto (46) segun el metodo
ejemplificado en la etapa 30 o un metodo analogo a este.
imagen22
en donde cada s^bolo es tal como se definio anteriormente.
5 <Etapa 44>
Es posible producir el compuesto (1u) al someter el compuesto (1t) a una reaccion de reduccion segun el metodo ejemplificado en la etapa 11 o un metodo analogo a este.
imagen23
en donde cada sfmbolo es tal como se definio anteriormente.
10 <Etapa45>
Es posible producir el compuesto (1t) al hacer reaccionar el compuesto (1u) segun el metodo ejemplificado en la etapa 17 o un metodo analogo a este.
imagen24
en donde X2 es SO o SO2, y los otros sfmbolos son tal como se definieron anteriormente.
15 <Etapa46>
Es posible producir el compuesto (1w) al hacer reaccionar el compuesto (1v) segun el metodo ejemplificado en la etapa 4 o un metodo analogo a este.
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<Etapa 47>
Es posible producir el compuesto (1y) al someter el compuesto (1x), en donde R8A es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, a hidrolisis. Dicha reaccion se puede llevar a cabo segun el metodo ejemplificado en la etapa 27 o un metodo analogo.
<Etapa 48>
Es posible producir el compuesto (1z) al hacer reaccionar el compuesto (1y) segun el metodo ejemplificado en la etapa 30 o un metodo analogo a este.
En el compuesto (I) obtenido de esta forma, tambien es posible convertir un grupo funcional en una molecula en un grupo funcional deseado mediante una combinacion de reacciones qmmicas conocidas per se. Ejemplos de la reaccion qrnmica en este caso incluyen una reaccion de oxidacion, reaccion de reduccion, reaccion de alquilacion, reaccion de acilacion, reaccion de ureacion, reaccion de hidrolisis, reaccion de aminacion, reaccion de esterificacion, reaccion de acoplamiento de arilo, reaccion de desproteccion y similares.
Es posible aislar y purificar el compuesto (I) obtenido mediante los metodos de produccion anteriormente mencionados mediante un medio conocido, por ejemplo, extraccion de solventes, conversion de lfquidos, transferencia de fases, cristalizacion, recristalizacion, cromatograffa y similares.
Cuando el compuesto (I) contiene un isomero optico, un estereoisomero, un regioisomero o un rotamero, el compuesto (I) tambien los comprende y se pueden obtener como un producto unico segun los metodos de smtesis y separacion conocidos per se. Por ejemplo, cuando el compuesto (I) contiene un isomero optico, el compuesto (I) tambien comprende la resolucion de un isomero optico de dicho compuesto.
El isomero optico se puede producir mediante un metodo conocido por sf mismo.
El compuesto (I) puede ser un cristal.
Los cristales de compuesto (I) (en adelante, en algunos casos se hara referencia a estos de forma abreviada como «cristales de la presente invencion») se pueden producir mediante cristalizacion segun metodos de cristalizacion conocidos por sf mismos.
En la presente memoria descriptiva, el punto de fusion es aquel que se mide, por ejemplo, un aparato de punto de microfusion (Yanako, MP-500D o Buchi, B-545), un dispositivo de DSC (calorimetna diferencial de barrido) (SEIKO, EXSTAR6000) o similares.
En general, los puntos de fusion vanan de acuerdo con los aparatos de medida, las condiciones de medida y similares. El cristal en la presente memoria descriptiva puede presentar valores diferentes al punto de fusion descrito en la presente memoria descriptiva, siempre que se encuentren dentro de un intervalo de error general.
El cristal de la presente invencion es superior en cuanto a propiedades fisicoqmmicas (por ejemplo, punto de fusion, solubilidad, estabilidad) y propiedades biologicas (por ejemplo, farmacocinetica (absorcion, distribucion, metabolismo, excrecion), expresion de eficacia), por lo que es extremadamente util como medicamento.
Ejemplos
Se explica la presente invencion de forma detallada a continuacion con referencia a ejemplos, ejemplos experimentales y ejemplos de formulacion, los que ilustran la presente invencion.
En los siguientes ejemplos, la temperatura ambiente hace referencia, en lmeas generales, a de alrededor de 10 °C a alrededor de 35 °C. Las relaciones indicadas para solventes mixtos son relaciones de mezcla de volumenes, a menos que se especifique lo contrario. A menos que se especifique otra cosa, «%» significa porcentaje en peso.
En cromatograffa en columna de gel de s^lice, «NH» significa el uso de gel de s^lice con union a aminopropilsilano. En HPLC (cromatograffa lfquida de alto rendimiento), C18 implica el uso de gel de sflice con union a octadecilo. Las relaciones de solventes de elucion son relaciones de mezcla de volumenes, a menos que se indique lo contrario.
En los ejemplos que se encuentran a continuacion, se emplean las siguientes abreviaturas:
5 mp: punto de fusion, DMF: N,N-dimetilformamida, DMA: N,N-dimetilacetamida, THF: tetrahidrofurano, DMSO: dimetilsulfoxido, DME:1,2-dimetoxietano, Et2O : dietileter, PE: eter de petroleo, EtOAc: acetato de etilo, MeOH: metanol, EtOH: etanol, t-BuOH: 2-metil-2-propanol, IPE: diisopropileter, IPA: 2-propanol, DCM: diclorometano, ADDP: 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, TsOH: acido p-toluenosulfonico, MsOH: acido metanosulfonico, DMAP: (4- dimetilamino)piridina, TFA: acido trifluoroacetico, TFAA: anhfdrido trifluoroacetico, Tf2O: anhndrido
10 trifluorometanosulfonico, TEA: trietilamina, TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio, DIPEA: N,N-diisopropiletilamina, mCPBA: acido m-cloroperbenzoico, EDCI: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, HOBt: 1- hidroxibenzotriazol, HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, DBU: 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, NMO: N-oxido de 4-metilmorfolina, DPPA: azida de difenilfosforilo, DDQ: 2,3-dicloro- 5,6-diciano-p-benzoquinona, Pd(OAc)2: acetato de paladio(II), Pd(Ph3P)4: tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), 15 PdCl2(dppf): [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaladio(II), Pd2(dba)3: tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0),
AcONH4: acetato de amonio
1H NMR (espectro de resonancia magnetica nuclear de protones) se midio mediante NMR de tipo transformada de Fourier. Para el analisis, se utilizaron ACD/SpecManager (nombre comercial) y similares. No se describen protones con picos muy amplios, tales como un grupo hidroxilo, un grupo amino y similares.
20 Otras abreviaturas utilizadas en la memoria descriptiva tienen los significados que se encuentran a continuacion.
s: singulete
d: doblete
t: triplete
q: cuarteto
25 m: multiplete
brs: singulete amplio
J: constante de acoplamiento
Hz: hertz
CDCh: cloroformo deuterado 30 DMSO-d6: dimetilsulfoxido d6
MeOD: metanol deuterado
1H-NMR: resonancia magnetica nuclear de protones
El MS (espectro de masas) se midio mediante LC/MS (cromatograffa lfquida y espectrometna de masas). En cuanto al metodo de ionizacion, se utilizo un metodo ESI (ionizacion por electrospray) o un metodo APCI (ionizacion 35 qmmica a presion atmosferica). Se describio cualquiera de un modo positivo (ESI+) y un modo negativo (ESI-) como
modo de ionizacion o ambos. Los datos indican lo observado. En general, se observa un pico ionico molecular. En el caso de un compuesto con un grupo terc-butoxicarbonilo (-Boc), se puede observar un pico luego de la eliminacion de un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo terc-butilo como un ion de fragmento. De acuerdo con el compuesto, se puede observar un pico de ion molecular luego de la adicion de ion sodio (+Na) como un ion de fragmento. En el 40 caso de un compuesto que tiene un grupo hidroxilo (-OH), se puede observar un pico luego de la eliminacion de H2O como un ion de fragmento. En el caso de una sal, se observa generalmente un pico de ion molecular o un pico de ion de fragmento de forma libre.
Ejemplo 1
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
45 Se agregaron cloruro de 2,4-diclorobencilo (10,9 g) y K2CO3 (9,60 g) a una mezcla de (6-hidroxi-1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo (11,0 g) y DMF (200 mL). La mezcla se agito a 20 °C durante 16 horas, se diluyo con EtOAc y se lavo sucesivamente con agua y salmuera. Se seco la capa organica en Na2SO4 anhidro y se concentro al vacfo. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/PE) para obtener el compuesto del tftulo (15,5 g). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 81,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,74 (2H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,11 (2H, 50 s), 7,03 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,13 (1H, s), 7,18-7,22 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz),
5
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25
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40
45
7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 2
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-M)acetico
Se agrego hidroxido de litio hidratado (63,7 mg) a una mezcla de (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo (200 mg), MeOH (2,0 mL), THF (seco) (3,0 mL) y agua (1,0 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentro. Se neutralizo el residuo con HCl 1 M y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro al vado. Se cristalizo el residuo solido a partir de hexano-EtOAc para obtener el compuesto del tftulo (177,7 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 3,79 (2H, s), 5,22 (2H, s), 7,12 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,39 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,63-7,72 (4H, m), 12,40 (1H, brs).
Ejemplo 3
(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
Se agrego ADDP (7,17 g) a temperatura ambiente a una mezcla de tri-n-butilfosfina (7,10 mL), (2,6-dimetilpiridin-3- il)metanol (3,00 g), (6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo (5,43 g) y THF (150 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante la noche. Se concentro la mezcla. Se agrego IPE al residuo y se filtro el precipitado. El filtrado se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (7,74 g).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 81,19-1,32 (3H, m), 2,54 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,81 (2H, d, J = 0,8 Hz), 4,17 (2H, q, J =
7.2 Hz), 5,08 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,19 (1H, t, J = 0,9 Hz), 7,39 (1H, d, J =
2.3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz).
Ejemplo 4
Acido (6-((2,6-dimetilpiridm-3-N)metoxi)-1-benzotiofen-3-M)acetico
Se agrego NaOH 1 N (45 mL) a una mezcla de (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo (7,73 g), EtOH (75 mL) y THF (seco) (75 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y se le agregaron EtOH (50 mL) y MeOH (75 mL). Se neutralizo la mezcla con HCl 1 N (45 mL) y se le anadio agua (500 mL) gota a gota. Se recogio el precipitado mediante filtracion y se lavo con agua. Se recristalizo el solido a partir de hexano-acetona para obtener el compuesto del tftulo (4,85 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,42 (3H, s), 2,48 (3H, brs), 3,79 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,06-7,14 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,63-7,72 (3H, m), 12,44 (1H, brs).
Ejemplo 5
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agregaron K2CO3 (112 mg) y cloruro de 2,4-diclorobencilo (0,113 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (6-hidroxi-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (174 mg) y DMF (seco) (2 mL). Luego de 5 horas de agitacion a temperatura ambiente, se vertio la mezcla en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (233 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,66 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,79-6,87 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,40-7,46 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 6
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetico
Se agrego NaOH 1 N (1 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-4-metil-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo (200 mg) y EtOH (2 mL), y se calento la mezcla a reflujo durante 15 minutos. Se enfrio la solucion y se concentro a presion reducida. Se neutralizo el residuo con HCl 1 N a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con HCl 1 N y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro la mezcla al vado. Se cristalizo el residuo a partir de EtOAc para obtener el compuesto del tftulo (164 mg). 1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,60 (3H, s), 3,96 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,82-6,89 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,44-7,53 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69(1H, d, J = 2,3 Hz), 12,46 (1H, brs).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se agregaron 5-(clorometil)-1,3-dimetil-1H-pirazol (101 mg) y K2CO3 (175 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de (6-hidroxi-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (150 mg) y DMF (2 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano). Se cristalizo el producto de Et2O- hexano para obtener el compuesto del tftulo (155 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 2,26 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,70-3,75 (3H, m), 3,84 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,10 (1H, s), 6,76-6,81 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo 8
Acido (6-((1,3-dimetiMH-pirazol-5-il)metoxi)-4-metiM-benzotiofen-3-M)acetico
Se agrego NaOH 1 N (0,42 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoxi)-4- metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (143 mg) y EtOH (2 mL), y se calento la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Se neutralizo la mezcla con HCl 1 N a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se cristalizo el residuo solido a partir de hexano-EtOAc para obtener el compuesto del tftulo (109 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 82,11 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,96 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,15 (1H, s), 6,816,86 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,47 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 9
(4-metil-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agregaron (2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (133 mg), tri-n-butilfosfina (0,204 mL) y ADDP (192 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de (6-hidroxi-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (150 mg) y THF (seco) (5 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, se elimino el material insoluble mediante filtracion y se concentro el filtrado al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (238 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,66 (6H, s), 3,73 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,81-6,86 (1H, m), 7,12 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 10
Acido (4-metN-6-((2-metM-6-(trifluorometM)piridm-3-N)metoxi)-1-benzotiofen-3-N)acetico
Se agrego NaOH 1 N (1 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (4-metil-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (222,5 mg) y EtOH (5 mL), y se calento la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se neutralizo la mezcla con HCl 1 N a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se cristalizo el residuo a partir de EtOAc- hexano para obtener el compuesto del tftulo (165 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,61 (6H, s), 3,96 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,87-6,95 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,9 Hz),8,06 (1H, d, J = 7,9 Hz), 12,28-12,82 (1H, m).
Ejemplo 11
(4-metil-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego ADDP (164 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,162 mL), (1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanol (90 mg), (6-hidroxi-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (118 mg) y THF (5,0 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante la noche. Se concentro la mezcla. Se agrego IPE al residuo, se filtro el precipitado y se concentro el filtrado al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, EtOAc/hexano) y luego, en cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (148,4 mg). 1
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,66 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 2,6 Hz).
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Se agrego NaOH 1 N (0,663 mL) a una mezcla de (4-metil-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo (132,1 mg), MeOH (2,0 mL) y THF (seco) (2,0 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentro. Se neutralizo la mezcla con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se cristalizo el residuo a partir de EtOAc-hexano para obtener el compuesto del tftulo (117 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 2,60 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,87 (1H, dd, J = 2,6, 0,8 Hz), 6,89 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,54 (1H, d, J =2,3 Hz), 12,48 (1H, brs).
Ejemplo 13
(4-cloro-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
A) 4-((3-cloro-5-metoxifenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo
Se agregaron 4-cloroacetoacetato de metilo (1,407 mL) y K2CO3 (1,994 g) a 0 °C a una mezcla de 3-cloro-5- metoxibencenotiol (2,1 g) y DMF (seco) (30 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (1,440 g).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 3,64 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,72-6,77 (2H, m), 6,89 (1H, t, J = 1,7 Hz).
B) (4-cloro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego 4-((3-cloro-5-metoxifenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo (1,41 g) a 0 °C a MsOH (5 mL). La mezcla se agito a la misma temperatura durante 15 minutos, se vertio en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con NaOH 0,1 N y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener (4-cloro-6- metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo como un producto en bruto (1,280 g). El producto se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Se agrego 1-dodecanotiol (5,32 mL) a 0 °C a una mezcla de cloruro de aluminio (0,894 g) y tolueno (30 mL), y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agrego una solucion de (4-cloro-6-metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo obtenida anteriormente (1,21 g) en tolueno (15 mL) a la mezcla a 0 °C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 horas, se vertio en agua a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se diluyo el residuo con MeOH (50 mL) y se trato la mezcla con H2SO4 concentrado (100 |jL). La mezcla se calento a reflujo durante 2 horas y se concentro a presion reducida. Se agrego salmuera al residuo a temperatura ambiente y se extrajo la mezcla con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (0,558 g).
MS (ESI-): [M-H]- 255,1.
C) (4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agregaron (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol (58,8 mg), tri-n-butilfosfina (0,159 mL) y ADDP (130 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de (4-cloro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (110 mg) y THF (seco) (5 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas, se elimino el material insoluble mediante filtracion y se concentro el filtrado al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (139 mg). 1
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,54 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,05 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,06-7,09 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 14
Acido (4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
Se agrego NaOH 1 N (1 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo (140 mg) y THF (1 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas, se neutralizo con HCl 1 N a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se cristalizo el residuo solido a partir de EtOAc para obtener el compuesto del tftulo (95 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,42 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,95-4,05 (2H, m), 5,17 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,47 (1H, s), 7,65-7,71 (1H, m), 7,72 (1H, d, J =
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2,3 Hz), 12,36 (1H, brs).
Ejemplo 15
(4-cloro-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agregaron (2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (82 mg), tri-n-butilfosfina (0,159 mL) y ADDP (130 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de (4-doro-6-hidroxM-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (110 mg) y THF (seco) (5 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas, se elimino el material insoluble mediante filtracion y se concentro el filtrado al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (164 mg). Se cristalizo el compuesto a partir de IPE-hexano. mp 102-104°C
Ejemplo 16
Acido (4-cloro-6-((2-metM-6-(trifluorometM)piridm-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
Se agrego NaOH 1 N (1 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (4-cloro-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (160 mg) y THF (2 mL). Se calento la mezcla a reflujo durante 1 hora, se neutralizo con HCl 1 N a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se cristalizo el residuo a partir de EtOAc-hexano para obtener el compuesto del tftulo (143 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 2,61 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,35 (2H, s), 7,22-7,29 (1H, m), 7,49 (1H, s), 7,74-7,81 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 7,9 Hz), 12,37 (1H, brs).
Ejemplo 17
(6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
Se agrego ADDP (167 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,165 mL), (1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanol (110 mg), (6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo (120 mg) y THF (5,0 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante la noche. Se concentro la mezcla. Se agrego IPE al residuo y se filtro el precipitado. El filtrado se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, EtOAc/hexano) y luego, en cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (173 mg). Se cristalizo el solido a partir de EtOAc- hexano para obtener el compuesto del tftulo.
1H NMR (300 MHz, CDCla 8 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,82 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 6,8 Hz), 5,11 (2H, s), 6,61 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,23 (1H, brs), 7,40 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz).
Ejemplo 18
Acido (6-((1-metN-3-(trifluorometiyl)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-N)acetico
Se agrego NaOH 1 N (0,98 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5- il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (129,8 mg), THF (2,0 mL) y EtOH (2,0 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmosfera de nitrogeno. Se concentro la mezcla. Se neutralizo el residuo con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro al vado. Se cristalizo el solido a partir de EtOAc-hexano para obtener el compuesto del tftulo (106 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,80 (2H, d, J = 0,8 Hz), 3,95 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,14 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,40 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,44 (1H, brs).
Ejemplo 19
(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4-vinil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
A) 4-((3,5-dihidroxifenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo
Se agrego NaOH 1 N (10,0 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (4-metil-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin- 3-il)metoxi)5-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (12,2 g) y EtOH (100 mL), y se calento la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se neutralizo la mezcla con HCl 1 N a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con HCl 1 N y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (15,1 g). 1
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 3,65-3,68 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,78 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,20 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,346,39 (2H, m).
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50
B) (4,6-dihidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
S agrego 4-((3,5-dihidroxifenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo (15,1 g) a temperatura ambiente a MsOH (50 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutes, se vertio en agua helada a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vacte. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano). Se cristalizo el producto a partir de EtOAc-IPE para obtener el compuesto del tftulo (7,20 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO- da) 8 3,59 (3H, s), 3,90 (2H, s), 6,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,66 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,95 (1H, s), 9,33 (1H, s), 9,80 (1H, s).
C) (4-hidroxi-6-((triisopropilsilil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego imidazol (4,40 g) a temperatura ambiente a una mezcla de (4,6-dihidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (7,7 g) y DMF (seco) (150 mL), se agrego lentamente cloruro de triisopropilsililo (7,61 mL) a la mezcla durante un pertedo de 20 minutos y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas. Se vertio la mezcla en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vacte. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (8,10 g).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 1,10 (8H, s), 1,12 (10H, s), 1,21-1,34 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,50 (1H, d, J =
2,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,89 (1H, s).
D) (4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-6-((triisopropilsilil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agregaron 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (6,07 g), TEA (4,73 mL) y DMAP (0,207 g) a 0 °C a una mezcla de (4-hidroxi-6-((triisopropilsilil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (6,7 g) y THF (seco) (50 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se vertio en salmuera a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vacte. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (8,27 g).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 1,11 (18H, d, J = 6,8 Hz), 1,21-1,33 (3H, m), 3,73 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,95-6,98 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 2,3Hz).
E) (6-hidroxi-4-vinil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agregaron vinil(trifluoro)borato de vinilo (252 mg), [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaladio(II) (140 mg) y TEA (0,476 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-6-((triisopropilsilil)oxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo (900 mg) y EtOH (3 mL), y la mezcla se agito a 110 °C con irradiacion de microondas durante 15 minutos. La mezcla se vertio en salmuera a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vacte. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (379 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 3,71 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,97 (1H, s), 5,32-5,43 (1H, m), 5,49-5,61 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,27-7,39 (1H, m). F) (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4-vinil-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agregaron (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol (233 mg), ADDP (535 mg) y tri-n-butilfosfina (0,523 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (6-hidroxi-4-vinil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (351 mg) y THF (seco) (3 mL). El precipitado se extrajo mediante filtracion y el filtrado se concentro al vacte. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (459 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 2,54 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,68-3,72 (3H, m), 3,98 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,35-5,43 (1H, m), 5,51-5,61 (1H, m), 6,99-7,06 (2H,m), 7,12 (1H, s), 7,28-7,41 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 20
(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)mehoxi)-4-formil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agregaron oxido de osmio(VIII) (microcapsulas al 7%, 907 mg) y NMO (439 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4-vinil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (459 mg), C^CN (2 mL), agua (2 mL) y acetona (2 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas, se elimino el material insoluble mediante filtracion y se concentro el filtrado al vacte. Se vertio el residuo en una solucion acuosa de Na2S2O3 a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vacte. Se agrego periodato de sodio (802 mg) a 0 °C a una mezcla del residuo, THF (3 mL) y agua (3 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se inactivo con una solucion acuosa de Na2S2O3 a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera dos veces, se seco en MgSO4 y se concentro al vacte. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (293 mg).
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Se agregaron (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanol (632 mg), ADDP (958 mg) y tri-n-butilfosfina (1,442 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (4-cloro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (750 mg) y THF (seco) (10 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, se elimino el material insoluble mediante filtracion y se concentro el filtrado al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano). Se cristalizo el producto a partir de EtOAc-hexano para obtener el compuesto del tftulo (1132 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 3,73 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,12 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,61 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo 22
Acido (4-cloro-6-((1-metM-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-5-N)metoxi)-1-benzotiofen-3-N)acetico
Se agito una mezcla de (4-cloro-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (1,9 g), NaOH 1 N (10 mL), tHf (10 mL) y MeOH (10 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregaron HCl 1 N (10 mL) y agua a la mezcla, y esta se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se cristalizo el residuo solido a partir de hexano-EtOAc para obtener el compuesto del tftulo (1,75 g). Se recristalizaron los cristales de acetona-heptano para obtener el compuesto del tftulo. mp 193-194°C.
Ejemplo 23
(4,7-dimetil-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
A) acetato de 3-((4-metoxibencil)sulfanil)-2,5-dimetilfenilo
Se agregaron TEA (1,61 mL) y Tf2O (1,17 mL) a 0 °C a una mezcla de acetato de 3-hidroxi-2,5-dimetilfenilo (1,04 g) y CH3CN (57 mL). La mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se diluyo con agua a 0 °C y luego se concentro al vado. El residuo se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El material en bruto residual se disolvio en tolueno (50 mL). Se agregaron DIPEA (1,79 mL), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina (0,150 g), (4-metoxifenil)metanotiol (0,723 mL) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3, 0,238 g) a temperatura ambiente a la solucion. Se calento la mezcla a reflujo durante 4 horas y luego de que se enfriara, se agrego agua a la mezcla y esta se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (1,27 g).
MS (ESI-): [M-H]- 315,1.
B) 2,5-dimetil-3-sulfanilfenol
Se agrego TFA (5,0 mL) a 0 °C a una mezcla de acetato de 3-((4-metoxibencil)sulfanil)-2,5-dimetilfenilo (509,1 mg) y anisol (1,5 mL). La mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora y se calento a temperatura ambiente. Luego, se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentro. Se neutralizo el residuo con NaOH 1 N y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se acidifico la capa acuosa con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (128 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,20 (6H, s), 3,28 (1H, s), 4,61 (1H, s), 6,41 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 1,1 Hz).
C) 4-((3-hidroxi-2,5-dimetilfenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo
Se agregaron K2CO3 (124 mg) y 4-cloro-3-oxobutanoato de metilo (0,096 mL) a 0 °C a una mezcla de 2,5-dimetil-3- sulfanilfenol (126 mg) y DMF (seco) (8,0 mL). La mezcla se agito a 0 °C durante 3 horas, se inactivo con agua a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (179 mg).
MS (ESI-): [M-H]- 266,9.
D) (6-hidroxi-4,7-dimetil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
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capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con NaHCO3 y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (130,3 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 2,37 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,67 (1H, s), 6,64 (1H, s), 7,07 (1H, s).
E) (4,7-dimetil-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego ADDP (198 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,196 mL), (2-metil-6- (trifluorometil)piridin-3-il)metanol (105 mg), (6-hidroxi-4,7-dimetil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (130,9 mg) y THF (5,0 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se concentro al vado. Se agrego IPE al residuo y se filtro el precipitado. El filtrado se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (159 mg) como solido. Se cristalizo el solido a partirde EtOAc-hexano.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,42 (3H, s), 2,67 (6H, s), 3,73 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 24
Acido (4,7-dimetM-6-((2-metM-6-(trifluorometM)piridm-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-M)acetico
Se agrego NaOH 1 N (0,883 mL) a una mezcla de (4,7-dimetil-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo (124,6 mg), MeOH (2,0 mL) y tHf (seco) (2,0 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentro. Se neutralizo el residuo con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se cristalizo el solido a partir de EtOAc-hexano para obtener el compuesto del tftulo (108 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,35 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,32 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,9 Hz), 12,47 (1H, brs).
Ejemplo 25
(4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agregaron 5-(clorometil)-1,3-dimetil-1H-pirazol (84 mg) y K2CO3 (101 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de (4-cloro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (125 mg) y DMF (seco) (2 mL), y la mezcla se agito a 60 °C durante 1 hora, se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (172 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,26 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,11 (1H, s), 7,05 (1H, d, J =2,3 Hz), 7,15 (1H, s), 7,29-7,32 (1H, m).
Ejemplo 26
Acido (4-cloro-6-((1,3-dimetiMH-pirazol-5-N)metoxi)-1-benzotiofen-3-N)acetico
Se agrego NaOH 1 N (1 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (4-cloro-6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoxi)-
1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (162 mg) y EtOH (3 mL), y se calento la mezcla a reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentro al vado, se neutralizo con HCl 1 N a0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se cristalizo el residuo a partir de EtOAc-hexano para obtener el compuesto del tftulo (141 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,11 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,16 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,72 (1H, d, J =2,3 Hz), 12,37 (1H, s).
Ejemplo 27
(4,7-dicloro-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
A) 2,5-dicloro-1-metoxi-3-((4-metoxibencil)sulfanil)benceno
Se agrego tris(dibenxilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3, 0,773 g) a temperatura ambiente a una mezcla de DIPEA (5,77 mL), 4,5-bis(difenilfosfina)-9,9-dimetilxanteno (0,488 g), 1-bromo-2,5-dicloro-3-metoxibenceno (4,32 g) y (4-metoxifenil)metanotiol (2,47 mL) y tolueno (100 mL). Se calento la mezcla a reflujo durante 5 horas y luego de que se enfriara, se agrego agua a la mezcla y esta se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (5,66 g).
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1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,80 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,10 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,82-6,89 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,31 (1H, s).
B) 2,5-dicloro-3-metoxibencenotiol
Se agrego TFA (22,13 mL) a temperatura ambiente a la mezcla de 2,5-dicloro-1-metoxi-3-((4- metoxibencil)sulfanil)benceno (5,56 g) y anisol (9,18 mL). La mezcla se agito a 80 °C durante 20 minutes. Luego de que se enfriara, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se extrajo con NaOH 1 N. Se acidifico la capa acuosa con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro al vacte. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (2,38 g).
MS (ESI-): [M-H]- 207,1.
C) 4-((2,5-dicloro-3-metoxifenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo
Se agregaron K2CO3 (1,72 g) y 4-cloro-3-oxobutanoato de metilo (1,46 mL) a 0 °C a una mezcla de 2,5-dicloro-3- metoxibencenotiol (2,36 g) y DMF (seco) (60 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyo con agua a y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vacte. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (3,37 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 323,2.
D) (4,7-dicloro-6-metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego MsOH (4,5 mL) a 4-((2,5-dicloro-3-metoxifenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo (1,03 g) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 10 minutos y luego, a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se vertio en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con NaHCO3 y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vacte. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener un solido. Se lavo el solido con hexano para obtener el compuesto del tftulo (0,827 g).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 3,73 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,18 (1H, s).
E) (4,7-dicloro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agito una mezcla de (4,7-dicloro-6-metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (300,9 mg), DMF (seco) (9,0 mL) y
2-metil-2-propanotiolato de sodio (442 mg) a 160 °C durante 20 minutos, se inactivo con agua y HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vacte para obtener acido (4,7-dicloro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetico (327 mg) como una mezcla en bruto. Se disolvio una mezcla en bruto de acido (4,7-dicloro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetico (369 mg) en MeOH (10 mL). Se agrego H2SO4 concentrado a la solucion (0,100 mL). La mezcla se agito a 80 °C durante 40 minutos y se concentro. El residuo se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vacte. Se lavo el solido con hexano para obtener el compuesto del tftulo (345 mg).
MS (ESI-): [M-H]' 289,1.
F) (4,7-dicloro-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego ADDP (195 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,193 mL), (4,7-dicloro-6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (150 mg), (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanol (102 mg) y THF (5,0 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante la noche. La mezcla se concentro al vacte. Se agrego IPE al residuo y se filtro el precipitado. El filtrado se concentro al vacte. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (205,9 mg). Se cristalizo el solido a partir de EtOAc-hexano para obtener el compuesto del tftulo. 1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,64 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,13 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,66 (1H, s).
Ejemplo 28
Acido (4,7-dicloro-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
Se agrego NaOH 1 N (1,11 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (4,7-dicloro-6-((1-metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (167,4 mg), THF (seco) (2,0 mL) y MeOH (2,0 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se neutralizo con HCl 1 N y se concentro al vacte. El precipitado se recogio por filtracion y se cristalizo a partir de EtOAc-hexano para obtener el compuesto del tftulo (131
mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 3,99 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,62 (2H, s), 12,46 (1H, brs). Ejemplo 29
(4,7-dicloro-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
5 Se agrego ADDP (283 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,336 mL), (4,7-dicloro-6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (130,7 mg), (2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (94 mg) y THF (4,5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante la noche. Se concentro la mezcla. Se agrego IPE al residuo y se filtro el precipitado. El filtrado se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (153 10 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2, 69 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4, 11 (2H, s), 5,21 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 30
Acido (4,7-didoro-6-((2-metM-6-(trifluorometM)piridm-3-M)metoxi)-1-benzotiofen-3-M)acetico
15 Se agrego NaOH 1 N (0,804 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (4,7-dicloro-6-((2-metil-6- (trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (124,5 mg), THF (seco) (2,0 mL) y MeOH (2,0 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas, se neutralizo con HCl 1 N y se concentro al vado. El precipitado se recogio mediante filtracion para obtener un solido. Se cristalizo el solido a partir de EtOH-hexano para obtener el compuesto del tftulo (96,6 mg).
20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,64 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,61 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 7,9
Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 31
Acido (6-((2,6-dimetNpiridm-3-N)metoxi)-4-(trifluorometM)-1-benzotiofen-3-M)acetico
A) 4-((3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo
25 Se agregaron 4-cloroacetoacetato de metilo (1,146 mL) y K2CO3 (1,806 g) a temperatura ambiente a una mezcla de
3-metoxi-5-(trifluorometil)bencenotiol (1,36 g) y DMF (seco) (10 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 horas, se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con HCl 1 N y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (1,120 g).
30 1H NMR (300 MHz, CDCla) 83,65 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,86-3,88 (2H, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,02 (1H,
dt, J = 2,4, 0,9 Hz), 7,15 (1H, s).
B) (6-hidroxi-4-(trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego 4-((3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo (810 mg) al reactivo de Eaton (1994 |jl) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertio la mezcla en agua a temperatura ambiente y se extrajo con 35 EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se sometio el residuo a cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener (6-metoxi-4-(trifluorometil)1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo como un producto en bruto (604 mg). El producto se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Se agrego acido bromlddrico al 48% (3 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (6-metoxi-4-(trifluorometil)-1- 40 benzotiofen-3-il)acetato de metilo anteriormente obtenida (405 mg) y AcOH (1,5 mL). Se agito la mezcla a 130 °C durante 40 minutos con irradiacion de microondas. Se vertio la mezcla en salmuera a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se calento una mezcla del residuo, MeOH y H2SO4 concentrado (0,071 mL) a reflujo durante 1 hora, se vertio en salmuera a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera dos 45 veces, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (232 mg). 1
1H NMR (300 MHz, CDCls 8 3,60 (3H, s), 3,96 (2H, s), 7,30 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,61 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,24 (1H, brs).
C) Acido (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4-(trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il)acetico
50 Se agregaron (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol (31,2 mg), ADDP (62,6 mg) y tri-n-butilfosfina (0,153 mL) a temperatura
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ambiente a una mezcla de (6-hidroxi-4-(trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (60 mg) y THF (seco) (2 mL). Luego de 16 horas de agitacion a temperatura ambiente, se extrajo el material insoluble mediante filtracion. El filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano). Se agrego NaOH 1 N (1 mL) a temperatura ambiente a la mezcla de material en bruto y THF (1 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 13 horas, se neutralizo con HCl 1 N a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se cristalizo el residuo solido a partir de hexano-EtOAc para obtener el compuesto del tftulo (71,0 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 2,43 (3H, s), 2,51 (3H, d, J = 1,1 Hz), 3,90 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,10 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,67-7,75 (2H, m), 8,09-8,14 (1H, m), 12,34 (1H, brs).
Ejemplo 32
Acido (6-((1-metM-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-5-M)metoxi)-4-(trifluorometM)-1-benzotiofen-3-M)acetico
Se agregaron (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanol (37,2 mg), ADDP (62,6 mg) y tri-n-butilfosfina (0,071 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (6-hidroxi-4-(trifluorometil)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (60 mg) y THF (seco) (3 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas, se elimino el material insoluble mediante filtracion y se concentro el filtrado al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano). Se agrego NaOH 1 N (1 mL) a temperatura ambiente durante 12 horas a la mezcla de material en bruto y THF (1 mL). La mezcla se neutralizo con HCl 1 N a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se cristalizo el solido a partir de EtOAc-hexano para obtener el compuesto del tftulo (64,0 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,90 (2H, s), 3,97 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,72 (1H, s), 8,15 (1H, d, J =2,6 Hz), 12,36 (1H, brs).
Ejemplo 33
(7-fluoro-4-metil-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
A) 2-Fluoro-1-metoxi-5-metil-3-(metilsulfanil)benceno
Se agrego litio sec-butflico (1,04 mol/L de solucion de ciclohexano, 13,72 mL) gota a gota durante un penodo de 20 minutos a -78 °C a una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-metilbenceno (1,0 g) yTHF (secO) (60 mL). Luego de 20 minutos de agitacion a -78 °C, se agrego disulfuro dimetflico (1,41 mL) a la misma temperatura a la mezcla. La mezcla se agito a -78 °C en una atmosfera de argon durante 1 hora, se inactivo con NH4O acuoso saturado a -78 °C y se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica combinada con salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (1,34 g).
1H NMR (300 MHz, CDCla 8 2,30 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,61 (1H, dd, J = 7,6, 1,9 Hz), 6,63-6,67 (1H, m).
B) 2-fluoro-1-metoxi-5-metil-3-(metilsulfinil)benceno
Se agrego NaIO4 (960 mg) a 0 °C a una mezcla de 2-fluoro-1-metoxi-5-metil-3-(metilsulfanil)benceno (557,4 mg), MeOH (20 mL) y agua (4 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se diluyo la mezcla con agua. Se retiro el precipitado mediante filtracion y el filtrado se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (486 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 203,0.
C) 2-fluoro-3-metoxi-5-metilbencenotiol
Se agrego TFAA (1,02 mL) a 0 °C a una mezcla de 2-fluoro-1-metoxi-5-metil-3-(metilsulfinil)benceno (486 mg) y CH3CN (20 mL). La mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora y se concentro al vado. El residuo se disolvio en una mezcla de MeOH (3,5 mL) y TEA (3,5 mL) a 0 °C. Se agito la solucion a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentro al vado. El residuo se diluyo con NH4Cl acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se extrajo con NaOH 1 N. Se acidifico la capa acuosa con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (214 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,23-2,29 (3H, m), 3,57 (1H, d, J = 1,1 Hz), 3,85 (3H, s), 6,55 (1H, dd, J = 7,6, 1,9 Hz), 6,65 (1H, s).
D) 4-((2-fluoro-3-metoxi-5-metilfenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo
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metoxi-5-metilbencenotiol (289,4 mg) y DMF (seco) (12 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se diluyo con agua a y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (330 mg).
MS (ESI-): [M-H]- 285,1.
E) (7-fluoro-6-metoxi-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego MsOH (3,0 mL) a 4-((2-fluoro-3-metoxi-5-metilfenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo (330 mg) a 0 °C. Luego de 10 minutos de agitacion a 0 °C, se vertio la mezcla en agua helada a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con NaHCO3 y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (299 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 269,0.
F) Acido (7-fluoro-6-hidroxi-4-metiM-benzotiofen-3-il)acetico
Se agrego 2-metil-2-propanotiolato (415 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de (7-fluoro-6-metoxi-4-metil-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo (248,4 mg) y DMF (seco) (7,5 mL). La mezcla se agito a 160 °C durante 20 minutos. Luego de que se enfriara, la mezcla se diluyo con agua y HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (273 mg).
MS (ESI-): [M-H]- 239,0.
G) (7-fluoro-6-hidroxi-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego H2SO4 concentrado (0,100 mL) a una mezcla de acido (7-fluoro-6-hidroxi-4-metil-1-benzotiofen-3- il)acetico (267 mg) y MeOH (8,0 mL). Se agito la mezcla a 80 °C durante 1 hora y se concentro la solucion. La mezcla se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (255,5 mg).
MS (ESI-): [M-H]'253,1.
H) (7-fluoro-4-metil-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego ADDP (284 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,338 mL), (7-fluoro-6-hidroxi-
4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (131,3 mg), (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanol (93 mg) y THF (4,0 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche en una atmosfera de nitrogeno. Se concentro la mezcla. Se agrego IPE al residuo y se filtro el precipitado. El filtrado se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (205,9 mg). Se cristalizo el compuesto a partir de EtOAc-hexano.
1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 2,62 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,01 (2H, d, J = 0,8 Hz), 4,04 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,82-6,88 (1H, m), 7,21 (1H, s).
Ejemplo 34
Acido (7-doro-4-metN-6-((1-metN-3-(tnfluorometM)-1H-pirazol-5-N)metoxi)-1-benzotiofen-3-N)acetico
Se agrego NaOH 1 N (1,085 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (7-fluoro-4-metil-6-((1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (150,6 mg), THF (seco) (2,0 mL) y MeOH (2,0 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se neutralizo con HCl 1 N y se concentro. El precipitado se recogio mediante filtracion para obtener un solido. Se cristalizo el solido a partir de EtOAc-hexano para obtener el compuesto del tftulo (123,5 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,62 (3H, s), 3,98 (3H, s), 3,99 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, s), 12,56 (1H, brs).
Ejemplo 35
(7-fluoro-4-metil-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego ADDP (305 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,362 mL), (7-fluoro-6-hidroxi- 4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (122,8 mg), (2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (102 mg) y THF (4,5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche en una atmosfera de nitrogeno. Se concentro la mezcla. Se agrego IPE al residuo y se filtro el precipitado. El filtrado se concentro al vado. Se purifico el residuo
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mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (NH, EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (196 mg). Se cristalizo el compuesto a partir de EtOAc-hexano.
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 2,62 (3H, d, J = 1,1 Hz), 2,68 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,01 (2H, d, J = 0,8 Hz), 5,23 (2H, s), 6,86 (1H, dd, J = 7,6, 0,8 Hz), 7,19 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 36
Acido (7-fluoro-4-metM-6-((2-metM-6-(trifluorometM)piridm-3-M)metoxi)-1-benzotiofen-3-M)acetico
Se agrego NaOH 1 N (1,122 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de (7-fluoro-4-metil-6-((2-metil-6- (trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (159,8 mg), THF (seco) (2,0 mL) y MeOH (2,0 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se neutralizo con HCl 1 N y se concentro al vado. El precipitado se recogio mediante filtracion para obtener un solido. Se cristalizo el solido a partir de EtOAc-hexano para obtener el compuesto del tftulo (134 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,61 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,99 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,45 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 12,56 (1H, brs).
Ejemplo 37
(4-cloro-7-fluoro-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
A) 4-cloro-1 -fluoro-2-metoxibenceno
Se agregaron K2CO3 (8,83 g) y yodometano (3,99 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de 5-cloro-2-fluorofenol (4,68 g) y DMF (seco) (50 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4,5 horas, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (4,60 g).
1H NMR (300 MHz, CDCla 8 3,88 (3H, s), 6,83-6,90 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J = 7,4, 2,5 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 11,0, 8,7 Hz).
B) 5-cloro-2-fluoro-1-metoxi-3-(metilsulfanil)benceno
Se agrego litio sec-butilico (1,04 mol/L de solucion de ciclohexano, 23,95 mL) gota a gota durante un penodo de 45 minutos a -78 °C a una mezcla de 4-cloro-1-fluoro-2-metoxibenceno (2,0 g) y THF (seco) (100 mL). Luego de 30 minutos de agitacion a -78 °C, se agrego disulfuro dimetflico (2,468 mL) a la misma temperatura a la mezcla. Se agito la mezcla a -78 °C durante 1,5 horas en una atmosfera de argon. La mezcla se inactivo con NH4Cl acuoso saturado a -78 °C y se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener un solido. Se lavo el solido con hexano para obtener el compuesto del tftulo (1,77 g).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 2,46 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,75-6,81 (2H, m).
C) 5-cloro-2-fluoro-1-metoxi-3-(metilsulfinil)benceno
Se agrego NaIO4 (894 mg) a 0 °C a una mezcla de 5-cloro-2-fluoro-1-metoxi-3-(metilsulfanil)benceno (576,1 mg), MeOH (20 mL) y agua (4,0 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 dfa. Se concentro la mezcla. Se diluyo el residuo con agua. Se retiro el precipitado mediante filtracion y el filtrado se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (501 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 223,0.
D) 5-cloro-2-fluoro-3-metoxibencenotiol
Se agrego TFAA (0,953 mL) a 0 °C a una mezcla de 5-cloro-2-fluoro-1-metoxi-3-(metilsulfinil)benceno (501 mg) y CH3CN (20 mL). La mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora y luego, a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentro. El residuo se disolvio en una mezcla de MeOH (3,5 mL) y TEA (3,5 mL) a 0 °C. Se agito la solucion a 0 °C durante 10 minutos y se concentro al vado. La mezcla se diluyo con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica se extrajo con NaOH 1 N. Se acidifico la capa acuosa con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (303 mg).
MS (ESI-): [M-H]'191,0.
E) 4-((5-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo
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fluoro-3-metoxibencenotiol (303 mg) y DMF (seco) (12 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos, se diluyo con agua a y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (402 mg).
MS (ESI-): [M-H]- 305,0.
F) (4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego MsOH (4,0 mL) a 4-((5-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo (400 mg) a 0 °C. Luego de 20 minutos de agitacion a 0 °C, se calento la mezcla a temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. La mezcla se vertio en agua helada a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con NaHCO3 y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (338 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 3,73 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,17 (1H, s).
G) (4-cloro-7-fluoro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego 2-metil-2-propantiolato de sodio (443 mg) a una mezcla de (4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo (284,8 mg) y DMF (seco) (8,0 mL). La mezcla se agito a 160 °C durante 45 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyo con agua y HCl 1N y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro al vado. El residuo se disolvio en MeOH (6,0 mL). Se agrego H2SO4 conc. (0,100 mL) a la solucion. La mezcla se agito a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se concentro. El residuo se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo la mezcla con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro al vado. El solido residual se lavo con tolueno y hexano para obtener el compuesto del tftulo (229,3 mg).
MS (ESI-): [M-H]- 272,9.
H) (4-cloro-7-fluoro-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego ADDP (202 mg) a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,249 mL), (4-cloro-7-fluoro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo (109,7 mg), (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanol (86 mg) y THF (4,0 mL) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 1 hora. La mezcla se concentro. Se agrego IPE al residuo y se filtro el precipitado. El filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (155 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 3,73 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,25 (1H, s).
Ejemplo 38
Acido (4-cloro-7-fluoro-6-((1-metM-3-(tnfluorometM)-1H-pirazol-5-M)metoxi)-1-benzotiofen-3-N)acetico
Se agrego NaOH 1N (0,913 mL) a una mezcla de (4-cloro-7-fluoro-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5- il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (133 mg), THF (seco) (2,0 mL) y MeOH (2,0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se neutralizo con HCl 1N. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion para obtener un solido. El solido se cristalizo a partir de EtOAc-hexano para proveer el compuesto del tftulo (114 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,98 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,57-7,65 (2H, m), 12,46 (1H, brs).
Ejemplo 39
(4-cloro-7-fluoro-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego ADDP (213 mg) a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,264 mL), (4-cloro-7-fluoro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo (116 mg), (2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (89 mg) y THF (4,0 mL) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 1 hora. La mezcla se concentro al vado. Se agrego IPE al residuo y se filtro el precipitado. El filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (172 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 2,68 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,14 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,24 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,9 Hz).
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Acido (4-doro-7-fluoro-6-((2-metM-6-(trifluorometM)piridm-3-M)metoxi)-1-benzotiofen-3-M)acetico
Se agrego NaOH 1N (1,01 mL) a una mezcla de (4-cloro-7-fluoro-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo (150.2 mg), THF (seco) (1,5 mL) y MeOH (1,5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se neutralizo con HCl 1N. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion para obtener un solido. El solido se cristalizo a partir de EtOAc-hexano para proveer el compuesto del tftulo (126.6 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 2,63 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,61-7,66 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 12,47 (1H, brs).
Ejemplo 41
(7-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
A) 8-cloro-4-(clorometil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona
Se agrego acido sulfurico (12,91 mL) a 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (4,91 mL) a 0 °C, luego se agrego 2- clorobencen-1,3-diol (5,0 g) en varias partes a 0 °C. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua en agitacion a 0 °C. El precipitado se recolecto mediante filtracion y se lavo con hexano para obtener el compuesto del tftulo (2,78 g).
MS (ESI-): [M-H]- 243,1.
B) Acido (7-doro-6-hidroxi-1-benzofuran-3-N)acetico
Se agito una mezcla de NaOH 1N (56,7 mL) y 8-cloro-4-(clorometil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona (2,78 g) a 100 °C durante 1 hora. Luego de enfriarse, la mezcla de reaccion se acidifico con HCl 6N (10 mL). El precipitado se recolecto mediante filtracion para obtener el compuesto del tftulo (1,65 g).
MS (ESI-): [M-H]- 225,1
C) (7-cloro-6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
Se agrego H2SO4 conc. (0,078 mL) a una mezcla de acido (7-cloro-6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetico (1,65 g) y MeOH (40 mL). La mezcla se agito a 60 °C durante 3 horas. La mezcla se concentro al vado. El residuo se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se disolvio en tolueno y hexano. El material insoluble se filtro y se lavo con tolueno y hexano. El filtrado se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (1,49 g).
MS (ESI-): [M-H]- 239,0.
D) (7-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
Se agregaron K2CO3 (172 mg) y cloruro de 2,4-diclorobencilo (0,138 mL) a una mezcla de (7-cloro-6-hidroxi-1- benzofuran-3-il)acetato de metilo (200 mg) y DMF (seco) (8,0 mL) La mezcla se agito a 60 °C durante 1,5 horas y se inactivo con agua. Se recolecto el precipitado mediante filtracion y se lavo con agua y hexano para obtener el compuesto del tftulo (272 mg) como un solido. El solido se cristalizo a partir de EtOAc-hexano para proveer el compuesto del tftulo.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 3,68 (2H, d, J = 0,8 Hz), 3,73 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (2H, t, J = 4,2 Hz).
Ejemplo 42
Acido (7-doro-6-((2,4-didorobendl)oxi)-1-benzofuran-3-N)acetico
Se agrego NaOH 1N (1,643 mL) a una mezcla de (7-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo (218,9 mg), MeOH (2,0 mL) y THF (seco) (2,0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo se concentro. El residuo se neutralizo con HCl 1N y se extrajo la mezcla con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se recolecto el precipitado mediante filtracion y se cristalizo a partir de EtOH-hexano para obtener el compuesto del tftulo (184 mg). 1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,68 (2H, s), 5,30 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,49-7,55 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,92 (1H, s).
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(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4,7-dimetil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
A) (6-hidroxi-4,7-dimetil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
Se agrego acido sulfurico (8,10 mL) a 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (3,08 mL) a 0 °C, luego se agrego 2,5- dimetilbencen-1,3-diol (3,0 g) en varias partes a 0 °C. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua en agitacion a 0 °C. El precipitado se recolecto mediante filtracion y se lavo con hexano para obtener un solido. Se agrego el solido a NaOH 1N (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 100 °C durante 1 hora. Luego de enfriarse, la mezcla de reaccion se acidifico con HCl 6 N (7,0 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado para obtener el producto bruto. Se agrego H2SO4 (0,057 mL) a una mezcla del producto bruto y MeOH (50 mL). La mezcla se agito a 60 °C durante 2 horas y se concentro. El residuo se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (865 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 235,0.
B) (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4,7-dimetil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
Se agrego ADDP (242 mg) a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,240 mL), (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol (92 mg), (6- hidroxi-4,7-dimetil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo (150 mg) y THF (6,0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche en atmosfera de nitrogeno. Se concentro la mezcla. Se agrego IPE al residuo y el precipitado se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (163.9 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,33 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,80 (2H, d, J = 1,1 Hz), 5,04 (2H, s), 6,68 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,51 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo 44
Acido (6-((2,6-dimetNpiridm-3-il)metoxi)-4,7-dimetiM-benzofuran-3-N)acetico
Se agrego NaOH 1N (1,21 mL) a una mezcla de (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4,7-dimetil-1-benzofuran-3- il)acetato de metilo (142,0 mg), MeOH (2,0 mL) y THF (seco) (2,0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se neutralizo con HCl 1N. El precipitado se recogio por filtracion. El solido se cristalizo a partir de IPA-EtOAc para proveer el compuesto del tftulo (100 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,23 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,49 (6H, s), 3,74 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,71 (1H, s), 12,47 (1H, brs).
Ejemplo 45
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-4,7-dimetil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
Se agregaron K2CO3 (133 mg) y cloruro de 2,4-diclorobencilo (0,107 mL) a una mezcla de (6-hidroxi-4,7-dimetil-1- benzofuran-3-il)acetato de metilo (150 mg) y DMF (seco) (6,4 mL) La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con agua. Se recolecto el precipitado mediante filtracion y se lavo con agua y hexano para obtener el compuesto del tftulo (176.5 mg).
Ejemplo 46
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-4,7-dimetil-1-benzofuran-3-il)acetico
Se agrego NaOH 1N (1,12 mL) a una mezcla de (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-4,7-dimetil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo (147 mg), MeOH (2,0 mL) y THF (seco) (2,0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentro al vado. El residuo se neutralizo con HCl 1N y se extrajo la mezcla con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se recolecto el precipitado mediante filtracion y se cristalizo a partir de EtOAc-hexano para obtener el compuesto del tftulo (118 mg). 1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,26 (3H, s), 2,48 (3H, brs), 3,74 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,72 (1H, s), 12,48 (1H, brs).
Ejemplo 47
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1,1-di6xido-1-benzotiofen-3-N)acetato de etilo
Se agrego mCPBA (85 %, 15,7 g) a una mezcla de (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo (10,0 g) en DCM anhidro (400 mL) y la solucion resultante se agito a 25 °C durante 3 dfas. Se agrego Na2SO3 (30,0 g) a la
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mezcla de reaccion y se agito a 25 °C durante 0,5 horas. Se lavo la mezcla de reaccion de forma sucesiva con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se seco en Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se lavo con EtOAc para obtener el compuesto del tftulo (8,50 g).
Ejemplo 48
Acido (6-((2,4-didorobendl)oxi)-1,1-di6xido-1-benzotiofen-3-il)acetico
Se agrego hidrato de hidroxido de litio (1,58 g) a una mezcla de (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1,1-dioxido-1-benzotiofen- 3-il)acetato de etilo (8,00 g), THF (64 mL), MeOH (64 mL) y H2O (32 mL) y la mezcla resultante se agito a 25 °C durante 16 horas. Se removio el solvente a presion reducida. Se suspendio el residuo en agua y la mezcla se acidifico con HCl 6N. Se recolecto el solido resultante mediante filtracion y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (4,00 g)
Ejemplo 49
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
Se agregaron cloruro de 2,4-diclorobencilo (17,0 g) y K2CO3 (15,0 g) a una solucion de (6-hidroxi-2,3-dihidro-1- benzotiofen-3-il)acetato de etilo (17,2 g) en DMF (300 mL) y la solucion resultante se agito a 20 °C durante 72 horas. La mezcla se diluyo con EtOAc, se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera. La capa organica se seco en Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (PE/EtOAc) para obtener el compuesto del tftulo (19.6 g).
Ejemplo 50
Acido (6-((2,4-didorobendl)oxi)-2,3-dihidro-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 51
(6-((2,4-didorobendl)oxi)-1,1-di6xido-2,3-dihidro-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 47 mediante el uso de (6- ((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo.
Ejemplo 52
Acido (6-((2,4-didorobendl)oxi)-1,1-di6xido-2,3-dihidro-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 48 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 53
N-((6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetil)glicinato de etilo
Se agregaron clorhidrato de 2-aminoacetato de etilo (57,0 mg), HOBt (71,7 mg), EDCI (102 mg) y trietilamina (0,171 mL) a una mezcla de acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico (150 mg) en DMF (seco) (3,0 mL) La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 17 horas y se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro al vado. El residuo se lavo con hexano para obtener el compuesto del tftulo (158 mg).
Ejemplo 54
N-((6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetil)serinato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 53 mediante el uso de acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico y clorhidrato de 2-amino-3-hidroxipropanoato de metilo.
Ejemplo 55
N-((6-((2,4-didorobendl)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetil)glidna
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso del ester correspondiente.
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El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 57
2-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)-N-metilacetamida
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 53 mediante el uso de acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico y clorhidrato de metilamina.
Ejemplo 58
2-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)-1-(morfolin-4-il)etanona
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 53 mediante el uso de acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico y morfolina.
Ejemplo 59
(6-((2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metanol.
Ejemplo 60
Acido (6-((2,4-dimetiM,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 61
(6-((2-cloro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y alcohol 2-cloro-4-(trifluorometil)bendlico.
Ejemplo 62
Acido (6-((2-cloro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 63
6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-1-benzotiofen-2-carboxilato de etilo
A) 4-((2,4-diclorobencil)oxi)-2-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de 2- fluoro-4-hidroxibenzoato de etilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
MS (ESI-): [M-H]- 341,0.
B) 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-hidroxi-1-benzotiofen-2-carboxilato de etilo
Se agregaron monohidrato de hidroxido de litio (0,978 g) y 2-mercaptoacetato de etilo (1,92 mL) a una mezcla de 4- ((2,4-diclorobencil)oxi)-2-fluorobenzoato de etilo (2,0 g) en DMF (seco) (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. Se diluyo la mezcla con agua y el precipitado se recolecto mediante filtracion y se lavo con IPE para obtener el compuesto del tftulo (2,30 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,19 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,46-7,53 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,95 (1H, s).
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Se agregaron K2CO3 (104 mg) y 2-bromoacetato de etilo (0,084 mL) a una mezcla de 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3- hidroxi-1-benzotiofen-2-carboxilato de etilo (200 mg) en DMF (seco) (5,0 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (152.7 mg).
Ejemplo 64
Acido ((6-((2,4-didorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-M)oxi)acetico
La mezcla de acido 3-(carboximetoxi)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-2-carbox^lico (92,0 mg), cobre (13,7 mg) y quinolina (1,5 mL) se calento a 190 °C durante 10 minutos. La mezcla se diluyo con EtOAc. La mezcla se lavo sucesivamente con HCl 1N y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) y se lavo con hexano para obtener el compuesto del tftulo (63,9 mg).
Ejemplo 65
((2-carbamoN-6-((2,4-didorobendl)oxi)-1-benzotiofen-3-N)sulfaml)acetato de etilo
A) 3-(4-((2,4-diclorobencil)oxi)fenil)propanoato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de 3-(4- hidroxifenil)propanoato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,55-2,67 (2H, m), 2,83-2,96 (2H, m), 3,67 (3H, s), 5,09 (2H, s), 6,86-6,89 (1H, m), 6,89-6,92 (1H, m), 7,10-7,13 (1H, m), 7,13-7,16 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz).
B) Acido de 3-(4-((2,4-diclorobencil)oxi)fenil)propanoico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso de 3-(4- ((2,4-diclorobencil)oxi)fenil)propanoato de metilo.
MS (ESI-): [M-H]- 323,0.
C) 3-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-2-carboxilato de metilo
Se agregaron piridina (0,037 mL) y cloruro de tionilo (0,421 mL) a una mezcla de acido 3-(4-((2,4- diclorobencil)oxi)fenil)propanoico (1,5 g) en clorobenceno (10 mL) a 150°C. Se agrego gota a gota cloruro de tionilo (1,094 mL) a la mezcla y esta se agito a 150 °C durante 3,5 horas. Luego de enfriarse, el residuo se diluyo con MeOH (10 mL). La mezcla de agito a 80 °C durante 2,5 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyo con MeOH y el precipitado se recolecto mediante filtracion para obtener el compuesto del tftulo (0,620 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 401,1.
D) Acido 3-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-2-carboxnico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso de 3- cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-2-carboxilato de metilo.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 85,27 (2H, s), 7,29 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83-7,88 (2H, m).
E) 3-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-2-carboxamida
Se agregaron complejo de amomaco y HOBt (112 mg), EDCI (141 mg) y trietilamina (0,205 mL) a una solucion de acido 3-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-2-carboxflico (190,4 mg) en DMF (seco) (4,9 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y agua. Se recolecto el precipitado mediante filtracion y se lavo con agua y hexano para obtener el compuesto del tftulo (195 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 5,08-5,19 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,93-7,05 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,287,32 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,7 Hz).
F) 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-sulfanil-1-benzotiofen-2-carboxamida
Se agregaron DBU (0,225 mL) y tioacetamida (113 mg) a una mezcla de 3-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-
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benzotiofen-2-carboxamida (193,6 mg) en DMF (seco) (2,5 mL). La mezcla se agito a 80 °C durante 5,5 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyo con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El precipitado se lavo con hexano y THF para obtener el compuesto del tftulo (41,6 mg).
MS (ESI-): [M-H]- 382,1.
G) ((2-carbamoil-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)sulfaml)acetato de etilo
Se agregaron carbonato de hidrogeno de sodio (13,1 mg) y 2-bromoacetato de etilo (0,017 mL) a una mezcla de 6- ((2,4-diclorobencil)oxi)-3-sulfanil-1-benzotiofen-2-carboxamida (40 mg) en THF (seco) (4,0 mL). La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se agrego DMF (1,0 mL) a la mezcla y se agito a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se inactivo la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (25.2 mg).
Ejemplo 66
Acido ((2-carbamoil-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)sulfaml)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso de ((2- carbamoil-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)sulfanil)acetato de etilo.
Ejemplo 67
3-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-2-carboxilato de etilo
Se agito una mezcla de bromoacetato de t-butilo (0,736 mL), K2CO3 (0,626 g), 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-hidroxi-1- benzotiofen-2-carboxilato de etilo (1,8 g) y DMF (20 mL) a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agrego agua a la mezcla y esta se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (1.330 g). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de acetona y hexano.
Ejemplo 68
(6-((4-metoxi-2-metilpirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (4-metoxi-2-metilpirimidin-5-il)metanol..
Ejemplo 69
Acido (6-((4-metoxi-2-metilpirimidm-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 70
Acido 3-(carboximetoxi)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-2-carboxnico
Se agito una mezcla de 3-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-2-carboxilato de etilo (1,1 g), NaOH 1N (5 mL), EtOH (5 mL) y THF (10 mL) a 50 °C durante 24 horas. Se agregaron agua y HCl 1N (5 mL) a la mezcla y esta se extrajo con THF y EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se lavo con hexano para obtener el compuesto del tftulo (0.850 g). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de acetona y agua.
Ejemplo 71
(6-((4-cloro-2-metilpirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (4-cloro-2-metilpirimidin-5-il)metanol.
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Acido (6-((4-cloro-2-metilpirimidm-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico (Ejemplo 72) y acido (6-((4-etoxi-2- metilpirimidm-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico (Ejemplo 73)
Se agrego LiOH 4N (0,186 mL) a una mezcla de (6-((4-cloro-2-metilpirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo (70 mg) en THF (3 mL) y EtOH (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas y se neutralizo con HCl 1N a temperatura ambiente y se concentro al vado. Se vertio agua y NH4CI acuoso saturado en el residuo y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco en Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (C18, agua/CH3CN (que incluye TFA 0,1 %)). La fraccion que incluye el Ejemplo 72 se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en Na2SO4 y se concentro al vado. El solido residual se recristalizo a partir de EtOAc y hexano para obtener acido (6-((4-cloro-2-metilpirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico (Ejemplo 72, 18 mg). La fraccion que incluye el Ejemplo 73 se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en Na2SO4 y se concentro al vado. El solido residual se recristalizo a partir de EtOAc y hexano para obtener acido (6-((4-etoxi-2-metilpirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico (Ejemplo 73, 12,8 mg).
Ejemplo 74
2-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetamida
Se agregaron complejo de amomaco y HOBt (186 mg), EDCI (235 mg) y trietilamina (0,342 mL) a una mezcla de acido (6-(2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)carboxflico (300 mg) en DMF (seco) (4,1 mL). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y agua. Se recolecto el precipitado mediante filtracion y se lavo con agua y hexano para obtener el compuesto del tftulo (280.5 mg).
Ejemplo 75
(6-((2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)metanol.
Ejemplo 76
Acido (6-((2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 77
(6-((2,5-dimetil-1,3-oxazol-4-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (2,5-dimetil-1,3-oxazol-4-il)metanol.
Ejemplo 78
Acido (6-((2,5-dimetil-1,3-oxazol-4-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 79
(6-((2,4-diclorobencil)sulfanil)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
A) (6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
Se agrego Tf2O (0,417 mL) a una solucion de (6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo (500 mg) y trietilamina (0,592 mL) en CH3CN (20 mL). La mezcla se agito a 0 °C durante 10 minutos y se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con HCl 1N y salmuera, se seco en Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (745 mg).
MS(ESI-):[M-H]- 367,1.
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Se agrego tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (24,86 mg) a una solucion de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (15,71 mg), DIPEA (0,187 ml), mercaptano de 2,4-diclorobencilo (0,085 mL) y (6- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo (200 mg) en tolueno (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 1,5 horas. Luego de enfriarse, se vertio agua en la mezcla y esta se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (238 mg).
Ejemplo 80
Acido (6-((2,4-diclorobencil)sulfaml)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 81
(6-((2,4-diclorobencil)sulfonil)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
Se agrego OXONEVKHSO5KHSO4K2SO4) (1793 mg) a una mezcla de (6-((2,4-diclorobencil)sulfanil)-1- benzotiofen-3-il)acetato de etilo (300 mg), MeOH (3 mL), agua (3,00 mL) y CH3CN (2,00 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se agrego Na2S2O3 acuoso saturado a la mezcla a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (226 mg). El residuo se recristalizo a partir de EtOAc-hexano para proveer el compuesto del tftulo.
Ejemplo 82
(6-((2,4-diclorobencil)sulfinil)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
Se agrego NaIO4 (164 mg) a una mezcla de (6-((2,4-diclorobencil)sulfanil)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo (315 mg), agua (3,00 mL) y CH3CN (3,00 mL) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 dfa. Se agrego NaIO4 (164 mg) a la mezcla y esta se agito durante 1 dfa mas. Se agrego Na2S2O3 acuoso saturado a la mezcla a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco en Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (204 mg). El residuo se recristalizo a partir de EtOAc-hexano para proveer el compuesto del tftulo.
Ejemplo 83
Acido (6-((2,4-diclorobencil)sulfoml)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 84
Acido (6-((2,4-diclorobencil)sulfiml)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 85
((6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2-((2-metoxietil)carbamoil)-1-benzotiofen-3-il)oxi)acetato de etilo 6-((2,4- diclorobencil)oxi)-3-(metoximetoxi)-1-benzotiofen-2-carboxilato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 67 mediante el uso de clorometil metil eter en lugar de bromoacetato de t-butilo.
MS(ESI-):[M-H]- 439,1.
B) Acido 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-(metoximetoxi)-1-benzotiofen-2-carboxnico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente. MS(ESI-):[M-H]- 411,1.
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Se agito una mezcla de 2-metoxietilamina (0,082 mL), EDCI (181 mg), HOBt (128 mg), acido 6-((2,4- diclorobencil)oxi)-3-(metoximetoxi)-1-benzotiofen-2-carbox^lico (260 mg) y DMF (5 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrego agua a la mezcla y se extrajo la mezcla con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavo sucesivamente con HCl 1N, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (205 mg). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de EtOAc y hexano.
MS (ESI+): [M+H]+ 469,9.
D) 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-hidroxi-N-(2-metoxietil)-1-benzotiofen-2-carboxamida
Se agito una mezcla de HCl 6M (3 mL), 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-N-(2-metoxietil)-3-(metoximetoxi)-1-benzotiofen-2- carboxamida (170 mg) y THF (10 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrego NaHCO3 acuoso saturado a la mezcla y se extrajo la mezcla con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se recolecto el residuo mediante filtracion y se lavo con hexano para obtener el compuesto del tftulo (150 mg). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de acetona y hexano.
MS (ESI+) : [M+H]+ 425,8.
E) ((6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2-((2-metoxietil)carbamoil)-1-benzotiofen-3-il)oxi)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 67 mediante el uso de bromoacetato de etilo y 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-hidroxi-N-(2-metoxietil)-1-benzotiofen-2-carboxamida.
Ejemplo 86
Acido ((6-((2,4-diclorobencN)oxi)-2-((2-metoxietM)carbamoM)-1-benzotiofen-3-N)oxi)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 87
Acido ((2-carbamoN-6-((2,4-diclorobencN)oxi)-1-benzotiofen-3-N)oxi)acetico
A) 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-(metoximetoxi)-1-benzotiofen-2-carboxamida
Se agito una mezcla de complejo de amomaco y HOBt (387 mg), EDCI (487 mg), acido 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3- (metoximetoxi)-1-benzotiofen-2-carboxflico (700 mg) y DMF (5 mL) a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agrego agua a la mezcla y se extrajo la mezcla con tHf y AcOEt. La capa organica se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se lavo con IPE y hexano para obtener el compuesto del tftulo (510 mg). MS(ESI+):[M+H]+ 412,3.
B) 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-hidroxi-1-benzotiofen-2-carboxamida
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa D del Ejemplo 85. El solido bruto se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
C) ((2-carbamoil-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)oxi)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 67 mediante el uso de solido bruto de 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-hidroxi-1-benzotiofen-2-carboxamida.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 81,33 (3H, t, J = 7,19 Hz), 4,32 (2H, q, J= 6,94 Hz), 4,95 (2H, s), 5,18 (2H, brs,), 5,67 (1H, brs,), 7,04-7,15 (1H, m), 7,24-7,34 (2H, m), 7,42-7,54 (2H, m), 7,64 - 7,73 (1H, m), 8,23 (1H, brs.).
D) Acido ((2-carbamoil-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)oxi)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo como un producto bruto de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12. El producto obtenido se purifico mediante una HPLC preparativa (C18, agua/CH3CN (que incluye NH4HCO3 10 mM)). La solucion obtenida se concentro al vado para remover el solvente organico. Se agrego a la mezcla HCl diluido y esta se extrajo con THF y EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado para obtener cristales que se lavaron con IPE. Los cristales se recristalizaron a partir de tHf y hexano para obtener el compuesto del tftulo.
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El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (2- cloro-4-yodofenil)metanol y (6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo.
Ejemplo 89
Acido (6-((2-cloro-4-yodobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 90
(6-((2,4-dimetilbencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y alcohol 2,4-dimetilbendlico.
Ejemplo 91
Acido (6-((2,4-dimetilbencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 92
(6-((2-etil-6-metilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
A) 2-etil-6-metilnicotinato de metilo
Se agrego acetato de amonio (3,55 g) a una mezcla de propionilacetato de metilo (1,93 mL), 4-trimetilsilil-3-butin-2- ona (2,65 mL) en MeOH (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 60 °C durante la noche. Luego de enfriarse, la mezcla se concentro. El residuo se diluyo con agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAc y el material no soluble se retiro mediante filtracion. El filtrado se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (1.56 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 180,2.
B) (2-etil-6-metilpiridin-3-il)metanol
Se agrego una solucion de 2-etil-6-metilnicotinato de metilo (519 mg) a una mezcla de hidruro de litio y aluminio (220 mg) y THF (seco) (15 mL) en THF (seco) (5 mL) a 0 °C. Se agito la mezcla a 0 °C en atmosfera de nitrogeno durante 20 minutos. Se agrego decahidrato de sulfato de sodio (1,8 g) a la mezcla y esta se agito durante la noche. Luego de la filtracion, el filtrado se concentro al vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (365 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 152,2.
C) (6-((2-etil-6-metilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (2-etil-6-metilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 93
Acido (6-((2-etil-6-metilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 94
(6-((4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
Se agito una mezcla de (6-((4-cloro-2-metilpirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo (100 mg) y amomaco 2M en EtOH (10 mL) a 100 °C durante 5 horas con irradiacion de microondas. La mezcla se concentro al
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Ejemplo 95
Acido (6-((4-ammo-2-metilpirimidm-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 96
(6-((2,4-dimetilpirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (2,4-dimetilpirimidin-5-il)metanol.
Ejemplo 97
Acido (6-((2,4-dimetilpirimidm-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 98
(6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de 5- (clorometil)-1,3-dimetil-1H-pirazol y (6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de EtOAc y hexano.
Ejemplo 99
Acido (6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de EtOAc y hexano.
Ejemplo 100
(6-((2-isopropil-4-metil-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
A) 2-isopropil-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Se agrego 2-cloroacetoacetato de etilo (2,409 g) a una solucion de 2-metilpropantioamida (1,51 g) en EtOH (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (2.42 g).
MS (ESI+): [M+H]+214,1
B) (2-isopropil-4-metil-1,3-tiazol-5-il)metanol
Se agrego hidruro de litio y aluminio (0,431 g) a una solucion de 2-isopropil-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (2,42 g) en THF (50 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C en atmosfera de argon durante 1 hora. Se agrego decahidrato de sulfato de sodio a la mezcla y esta se agito durante 10 minutos. El precipitado se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 172, 1
C) (6-((2-isopropil-4-metil-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (2-isopropil-4-metil-1,3-tiazol-5-il)metanol.
Ejemplo 101
Acido (6-((2-isopropil-4-metil-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1 -benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
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A) (6-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa B del Ejemplo 92 mediante el uso de 6-metil-2-(trifluorometil)nicotinato de etilo.
MS (ESI+): [M+H]+ 192,1,
B) (6-((6-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (6-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol.
Ejemplo 103
Acido (6-((6-metil-2-(trifluorometil)piridm-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 104
(6-((6-etil-2-metilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
A) (6-etil-2-metilpiridin-3-il)metanol
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa B del Ejemplo 92 mediante el uso de 6-etil-2-metilnicotinato de etilo.
MS (ESI+): [M+H]+ 152,2.
B) (6-((6-etil-2-metilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (6-etil-2-metilpiridin-3-il)metanol..
Ejemplo 105
Acido (6-((6-etil-2-metilpiridm-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 106
(6-((6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metanol..
Ejemplo 107
Acido (6-((6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 108
(6-((2-etil-4-metil-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (2-etil-4-metil-1,3-tiazol-5-il)metanol.
Ejemplo 109
Acido (6-((2-etil-4-metil-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del
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ester correspondiente.
Ejemplo 110
(6-((4-etil-2-metil-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
A) (4-etil-2-metil-1,3-tiazol-5-il)metanol
Se agrego acido 4-etil-2-metiltiazol-5-carbox^lico (400 mg) a una solucion de complejo de borano y tetrahidrofurano (1,2 M en THF, 5 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C hasta temperatura ambiente en atmosfera de argon durante la noche. Se agrego HCl 1N acuoso saturado a la mezcla a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo de forma sucesiva con salmuera y agua, se seco en Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (125 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 158,2,
B) (6-((4-etil-2-metil-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (4-etil-2-metil-1,3-tiazol-5-il)metanol.
Ejemplo 111
Acido (6-((4-etil-2-metiM,3-tiazol-5-N)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 112
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
A) 4-((3-metoxi-2-metilfenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo
Se agregaron 4-cloroacetoacetato de metilo (2,114 mL) y K2CO3 (2,60 g) a una mezcla de 3-metoxi-2-metilbencentiol (2,52 g) y DMF (seco) (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (3.65 g).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 2,31 (3H, s), 3,62 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,76 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06-7,16 (1H, m).
B) (6-metoxi-7-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego 4-((3-metoxi-2-metilfenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo (3,51 g) a MsOH (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos y se vertio en agua helada a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con NaOH 1N y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (3.10 g).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 82,42 (3H, s), 3,66-3,74 (3H, m), 3,82 (2H, s), 3,90 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz).
C) (6-hidroxi-7-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego 1-dodecantiol (17,80 mL) a una mezcla de cloruro de aluminio (3,30 g) y tolueno (30 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrego (6-metoxi-7-metil-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo (3,1 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla se inactivo con agua helada a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con HCl 1N y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (1.580 g).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,43 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3, 81 (2H, s), 4,85 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz).
D) (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (6-
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Ejemplo 113
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7-metil-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 6 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 114
(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-7-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-7-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 115
Acido (6-((2,6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-7-metil-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 6 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 116
(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 117
Acido (6-((2,6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 6 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 118
(6-((2-metil-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
A) (2-metil-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il)metanol
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa B del Ejemplo 92 mediante el uso de acido (2-metil-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il)carboxflico.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,19 (1H, t, J = 6,06 Hz), 2,70 (3H, s), 4,98 (2H, d, J = 4,54 Hz).
B) (6-((2-metil-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (2-metil-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il)metanol.
Ejemplo 119
Acido (6-((2-metil-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente. El compuesto obtenido se purifico mediante HPLC preparativa (C18, H2O/CH3CN (que incluye TFA 0,1 %)). La fraccion pura se combino y se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con EtOAc, se seco en Na2SO4 y se concentro al vacfo para obtener el compuesto del tftulo.
Ejemplo 120
(6-((4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
A) 4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Se agrego 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo (0,217 mL) a una mezcla de 2,2,2-trifluoroetantioamida (200 mg) y t- BuOH (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dfas. Luego de enfriarse, se vertio EtOAc en la mezcla, y esta se lavo de forma sucesiva con agua y salmuera, se seco en Na2SO4 y se concentro al
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1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 1,39 (3H, t, J = 7,16 Hz), 2,79 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 6,91 Hz).
B) (4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il)metanol
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa B del Ejemplo 92 mediante el uso de etil(4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il)carboxilato.
1H NMR (300 MHz, CDCla 82,06 (1H, t, J = 5,67 Hz), 2,46 (3H, s), 4,87 (2H, d, J = 5,29 Hz).
C) (6-((4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il)metanol.
Ejemplo 121
Acido (6-((4-metil-2-(trifluorometM)-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 122
(6-((2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)metanol..
Ejemplo 123
Acido (6-((2-metoxi-6-metMpmdm-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-N)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 124
(6-((3,5-dimetilpirazin-2-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
A) 3,5-dimetil-2-vinilpirazina
Se agrego viniltrifluoroborato de potasio (2,067 g) y TEA (2,93 mL) a una mezcla de 2-cloro-3,5-dimetilpirazina (2 g) y EtOH (20 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito en atmosfera de nitrogeno. Se agrego PdCh(dppf) (1,026 g) a la mezcla y esta se sometio a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentro, el residuo se vertio en agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (1.650 g).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 2,51 (3H, s), 2,54-2,62 (3H, m), 5,47-5,62 (1H, m), 6,22-6,47 (1H, m), 6,86-7,03 (1H, m), 8,25 (1H, s).
B) (3,5-dimetilpirazin-2-il)metanol
Se burbujeo ozono a traves de una solucion de 3,5-dimetil-2-vinilpirazina (1,60 g) en MeOH (5 mL) durante 15 minutos a -78 °C. Luego de que se consumio el material de partida (monitoreado mediante TLC), la mezcla se burbujeo con nitrogeno durante 5 minutos. Se agrego NaBH4 (2,256 g) a la mezcla a -78 °C, y se dejo que gradualmente la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se inactivo la mezcla con NaOH 1n a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con NaOH 1N y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (1.240 g).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 2,45 (3H, s), 2,54 (3H, s), 4,07 (1H, t, J = 4,7 Hz), 4,65-4,81 (2H, m), 8,24 (1H, s).
C) (6-((3,5-dimetilpirazin-2-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (3,5-dimetilpirazin-2-il)metanol.
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Acido (6-((3,5-dimetilpirazm-2-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 6 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 126
(6-((3,5-dimetilpirazin-2-il)metoxi)-7-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-7-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (3,5-dimetilpirazin-2-il)metanol.
Ejemplo 127
Acido (6-((3,5-dimetMpirazm-2-il)metoxi)-7-metiM-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 6 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 128
2-(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetamida
Se agrego cloruro de oxalilo (0,026 mL) a una mezcla de acido 2-(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetico (98 mg) y THF (seco) (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro al vado. Se agregaron NH3 acuoso al 28 % (18,25 mg) y TEA (0,042 mL) a una mezcla del residuo y THF (seco) (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (MeOH/EtOAc) para obtener el compuesto del tftulo (25,00 mg), el que se cristalizo a partir de EtOAc y hexano.
Ejemplo 129
2-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)-N-(metilsulfonil)acetamida
Se agrego bis(trimetilsilil)amida de sodio (0,158 ml, 1,9 M en tolueno) a una mezcla de 2-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1- benzotiofen-3-il)acetamida (73,3 mg) y THF (seco) (10 mL) a -78°C. La mezcla se agito a -40 °C en atmosfera de argon durante 30 minutos. Y luego, se agrego a esta cloruro de metansulfonilo (34,4 mg). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de argon durante la noche. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (11.00 mg).
Ejemplo 130
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-4-metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
A) 4-((3,5-dimetoxifenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa A del Ejemplo 112 mediante el uso de 3,5-dimetoxibencenetiol y 4-cloroacetoacetato de metilo.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 3,65 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,75-3,79 (6H, m), 3,81 (2H, s), 6,27-6,33 (1H, m), 6,47 (2H, d, J =2,3 Hz).
B) (4,6-dimetoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa B del Ejemplo 112.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 3,68-3,71 (3H, m), 3,81-3,83 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,90 (1H, s).
C) (6-hidroxi-4-metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa C del Ejemplo 112.
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 3,72 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,94 (2H, s), 5,22 (1H, s), 6,20-6,28 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,87 (1H, s).
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El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (6- hidroxi-4-metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 3,66-3,73 (3H, m), 3,80-3,87 (3H, m), 3,95 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 6,88-6,94 (2H, m), 7,21-7,31 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 131
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-4-metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 6.
Ejemplo 132
(6-((4-cloro-2-metilbencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y alcohol 4-cloro-2-metilbendlico.
Ejemplo 133
Acido (6-((4-cloro-2-metilbencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 134
(6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol.
Ejemplo 135
Acido (6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridm-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 136
(6-((4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
A) (4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol
Se agrego hidruro de diisobutilaluminio (1,0 mol/L en hexano, 1,150 mL) a una mezcla de 4-metil-2- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (122,4 mg) en tolueno (5,1 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C en atmosfera de nitrogeno durante 2,5 horas, y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrego hidruro de diisobutilaluminio (1,0 mol/L en hexano, 0,58 mL) a la mezcla nuevamente a 0 °C y la mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas. Se agrego decahidrato de sulfato de sodio (556 mg) a la mezcla v esta se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtro a traves de la almohadilla de Celite®. Se concentro el filtrado al vado para obtener el compuesto del tftulo (97,6 mg).
1HNMR (300 MHz, CDCla) 8 2,00 (1H, brs), 2,63 (3H, s), 4,85 (2H, brs), 8,83 (1H, s).
B) (6-((4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol.
Ejemplo 137
Acido (6-((4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente. El compuesto obtenido se purifico mediante HPLC preparativa (C18, H2O/C^CN (que incluye AcONH4 5mM)). Se concentro la fraccion. El residuo se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El solido se cristalizo a partir de EtOAc-hexano para proveer el
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compuesto del tftulo (21.4 mg).
Ejemplo 138
2-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)-N-(etilsulfoml)acetamida
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 129 mediante el uso de 2- (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetamida y cloruro de etanosulfonilo.
Ejemplo 139
(4-metil-6-((4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol.
Ejemplo 140
Acido (4-metil-6-((4-metil-2-(trifluorometil)pirimidm-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 141
2-(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)propanoato de etilo
Se agrego hidruro de sodio (60 % en aceite, 160 mg) a una mezcla de acetato (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de etilo (710 mg), yodometano (0,373 ml,) y THF (10 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a0°C hasta temperatura ambiente en atmosfera de argon durante la noche. Se agrego HCl 1N acuoso saturado a la mezcla a temperatura ambiente, y la mezcla se ajusto hasta pH 6-7 con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo de forma sucesiva con salmuera y agua, se seco en Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (230 mg).
Ejemplo 142
Acido 2-(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)propanoico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 143
(6-((2-metil-4-(trifluorometil)bencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y alcohol 2-metil-4-(trifluorometil)bendlico.
Ejemplo 144
Acido (6-((2-metil-4-(trifluorometil)bencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 145
(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4-metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-4-metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 146
Acido (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4-metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetico
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (6- hidroxi-4-vinil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 148
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-4-vimM-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 6 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 149
(4-ciclopropil-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
A) (4-ciclopropil-6-((triisopropilsilil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agregaron acido ciclopropilboronico (167 mg), fosfato de potasio (1238 mg), Pd(OAc)2 (21,83 mg) y triciclohexilfosfina (82 mg) a una mezcla de (4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-6-((triisopropilsilil)oxi)-1 -benzotiofen-3- il)acetato de metilo (512 mg) y DMF (10 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se sometio a reflujo durante 16 horas. Se vertio la mezcla en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (372 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 0,75-0,84 (2H, m), 0,93-1,01 (2H, m), 1,07-1,14 (18H, m), 1,20-1,33 (3H, m), 2,23-2,35 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,24 (2H, s),6,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,09 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 2,3 Hz).
B) (4-ciclopropil-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego TBAF (1M en THF, 1,333 mL) a una mezcla de (4-ciclopropil-6-((triisopropilsilil)oxi)-1 -benzotiofen-3- il)acetato de metilo (372 mg) y THF (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 horas y se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (201 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 0,78-0,86 (2H, m), 0,93-1,02 (2H, m), 2,21-2,36 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,24 (2H, s), 4,93 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,04-7,10 (2H, m).
C) (4-ciclopropil-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (4- ciclopropil-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 150
Acido (4-ciclopropil-6-((2,6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 6 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 151
(4-ciclopropil-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (4- ciclopropil-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 152
Acido (4-ciclopropil-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
5
10
15
20
25
30
35
40
A) (6-hidroxi-4-etil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se hidrogeno una mezcla de (6-hidroxi-4-vinil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (230 mg), Pd-C 10% (50 % humedo, 99 mg) y EtOAc (5 mL) a presion de globo a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se retiro mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (89 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2, 97 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,86 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,07 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz).
B) (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4-etil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (4- etil-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 154
Acido (6-((2,6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-4-etil-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 6 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 155
(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4,7-dimetil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (4,7- dimetil-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 156
Acido (6-((2,6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-4,7-dimetil-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 157
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-4,7-dimetil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (4,7- dimetil-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 158
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-4,7-dimetil-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 159
(6-((2,4-dimetilpirimidin-5-il)metoxi)-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (2,4-dimetilpirimidin-5-il)metanol.
Ejemplo 160
Acido (6-((2,4-dimetilpirimidin-5-il)metoxi)-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se agrego NaBH4 (21,51 mg) a una solucion de acetato de 2-(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4-formiM- benzotiofen-3-il)acetato de metilo (140 mg, 0,38 mmol) en MeOH (3 mL) a 0 °C. Luego de agitarse a 0 °C durante 1 hora, la mezcla se inactivo con NH4CI acuoso saturado a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con NH4Cl acuoso saturado y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (17.2 mg).
Ejemplo 162
Acido (6-((2,6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-4-(hidroximetil)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 163
(6-((4-cloro-2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
A) 4-cloro-2,6-dimetilnicotinato de etilo
Se agrego 3-amino-2-butenoato de etilo (18,8 g) de forma gradual a oxicloruro de fosforo (V) (27,1 mL) a 100 °C. Se agito la mezcla a 100 °C durante 30 minutos y luego, se enfrio hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentro al vado. El residuo se vertio en agua helada. La mezcla se ajusto hasta ser basica (pH=8) con Na2CO3 y se extrajo con EA. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (9.50 g).
MS (ESI+): [M+H]+214,1,
B) (4-cloro-2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol
Se agrego hidruro de diisobutilaluminio (1M en tolueno, 42,0 mL) a una mezcla de 4-cloro-2,6-dimetilnicotinato de etilo (1,5 g) y THF (50 mL) a 0 °C. Luego de su agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregaron decahidrato de sulfato de sodio (13,5 g) y THF a la mezcla y esta se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se hizo pasar a traves de Celite®. El filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftuio (0.920 g). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de EtOAc y hexano.
MS (ESI+): [M+H]+ 172.1,
C) (6-((4-cloro-2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (4-cloro-2,6-metilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 164
Acido (6-((4-cloro-2,6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de acetona y hexano.
Ejemplo 165
(6-((4-cloro-2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (4-cloro-2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 166
Acido (6-((4-cloro-2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (4,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 168
Acido (6-((4,6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-4-metiM-benzotiofen-3-M)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 169
(4-(dimetilcarbamoil)-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
A) Pivalato de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-4-vinil-1-benzotiofen-6-ilo
Se agregaron anhndrido trimetilacetico (0,495 mL), TEA (0,619 mL) y DMAP (271 mg) a una mezcla de acetato de 2- (6-hidroxi-4-vinil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (551 mg) y THF (seco) (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con HCl 1N y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (480 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 1,38 (9H, s), 3,70 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,38-5,45 (1H, m), 5,53-5,62 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,26 (1H, s), 7,30-7,41 (1H, m),7,48-7,51 (1H, m).
B) Pivalato de 4-formil-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-1-benzotiofen-6-ilo
Se agregaron OsO4 (microcapsula 7 %, 524 mg) y NMO (507 mg) a una mezcla de pivalato de 3-(2-metoxi-2- oxoetil)-4-vinil-1-benzotiofen-6-ilo (480 mg), acetona (500 pL), agua (500 pL) y CH3CN (500 pL) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. El material insoluble se removio mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado. La mezcla se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se agrego NaIO4 (403 mg, 1,88 mmol) a una mezcla del residuo, THF (3 mL) y agua (3mL) a temperatura ambiente. Luego de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (152 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 1,38-1,43 (9H, m), 3,71 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,47 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,29 (1H, s).
C) Acido 6-((2,2-dimetilpropanoN)oxi)-3-(2-metoxi-2-oxoetM)-1-benzotiofen-4-carboxnico
Se agrego KMnO4 (85 mg, 0,54 mmol) a una mezcla de pivalato de 4-formil-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-1-benzotiofen-6-ilo (150 mg), acetona (1 mL) y agua (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 horas y se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (145 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 1,37-1,41 (9H, m), 3,67 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,41 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,3 Hz).
D) Pivalato de 4-(dimetilcarbamoil)-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-1-benzotiofen-6-ilo
Se agregaron clorhidrato de dimetilamina (50,6 mg), TEA (0,115 mL) y HATU (236 mg) a una mezcla de acido 6- ((2,2-dimetilpropanoil)oxi)-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-1-benzotiofen-4-carboxflico (145 mg) y DMF (seco) (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (133 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 1,37 (9H, s), 2,86 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,81 (1H, m), 3,96-4,08 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E) (4-(dimetilcarbamoil)-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego K2CO3 (46,9 mg) a una mezcla de pivalato de 4-(dimetilcarbamoil)-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-1-benzotiofen-6- ilo (128 mg) y MeOH (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (75 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 2,66-2,73 (3H, m), 2,97 (3H, d, J = 1,9 Hz), 3,60 (3H, s), 3,74-3,80 (2H, m), 6,616,73 (1H, m), 7,24-7,39 (2H, m), 9,85 (1H, brs).
F) (4-(dimetilcarbamoil)-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (4- (dimetilcarbamoil)-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol.
Ejemplo 170
Acido (4-(dimetilcarbamoil)-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridm-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 171
(4-(dimetilcarbamoil)-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (4- (dimetilcarbamoil)-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 172
Acido (4-(dimetilcarbamoil)-6-((2.6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 173
(6-((2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo y (2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol.
Ejemplo 174
Acido (6-((2-cloro-6-(trifluorometil)piridm-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 177
Acido (4-cloro-6-((9-metil-2-(trifluorometil)pirimidm-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
A) (4-cloro-6-((4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 como un producto bruto mediante el uso de (4-cloro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5- il)metanol. El producto bruto se sometio a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MS (ESI-): [M-H]- 428,9.
B) Acido (4-cloro-6-((4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del producto bruto de (4-cloro-6-((4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo. El compuesto obtenido se purifico mediante HPLC preparativa (C18, H2O/CH3CN (que incluye AcONH4 5mM)). Se concentro la fraccion. El residuo se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El solido se cristalizo a partir de EtOAc-hexano para proveer el compuesto del tftulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se agregaron cloruro de oxalilo (0,095 mL) y DMF (6,98 |jl) a una mezcla de acido (4-cloro-6-((1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico (365 mg) y THF (seco) (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en THF (5 mL), y la solucion se vertio en hidroxido de amonio acuoso (5 mL) al 28 % agitado a temperatura ambiente. Luego de agitarse a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El solido se cristalizo a partir de MeOH para proveer el compuesto del tftulo (320 mg).
Ejemplo 181
(6-(2-(2,6-dimetilpiridin-3-il)etil)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo
Se hidrogeno una mezcla de (6-((Z)-2-(2,6-dimetilpiridin-3-il)vinil)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo (110 mg), Pd-C 10 % (50 % humedo, 50 mg) y THF (5 mL) a presion atmosferica durante 30 minutos. El catalizador se removio mediante filtracion. El filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (90 mg).
Ejemplo 182
Acido (6-(2-(2,6-dimetMpiridm-3-N)etM)-1-benzotiofen-3-N)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de acetona y hexano.
Ejemplo 183
Acido (6-((E)-2-(2,6-dimetNpiridm-3-N)vmM)-1-benzotiofen-3-N)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de acetona y hexano.
Ejemplo 184
Acido (4-(difluorometM)-6-((2,6-dimetNpiridm-3-N)metoxi)-1-benzotiofen-3-N)acetico
A) Pivalato de 4-(difluorometil)-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-1-benzotiofen-6-ilo
Se agrego trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (0,76 mL) a una mezcla de pivalato de 4-formil-3-(2-metoxi-2- oxoetil)-1-benzotiofen-6-ilo (460 mg) y tolueno (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 70 °C durante 5 horas. La mezcla se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (374 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 1,36-1,42 (9H, m), 3,72 (3H, s), 4,02 (2H, s), 7,39 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,45 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 2,3 Hz)), 7,71-7,74 (1H, m).
B) (4-(difluorometil)-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa E del Ejemplo 169.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,62 (3H, s), 4,01 (2H, s), 7,14-7,20 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,44-7,56 (2H, m), 10,00 (1H, brs). C) Acido (4-(difluorometil)-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
Se agrego (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol (43,2 mg), tri-n-butilfosfina (0,212 mL) y ADDP (94 mg) a una mezcla de (4- (difluorometil)-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (78 mg) y THF (seco) (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron ADDP (94 mg) y tri-n-butilfosfina (0,212 mL) a la mezcla, y esta se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El material insoluble se removio mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante almohadilla corta de gel de sflice (EtOAc/hexano). Se agrego NaOH 1N (1 mL) a una mezcla del residuo y THF (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas y se neutralizo con HCl 1N a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante HPLC preparativa (C18, H2O/CH3CN (que incluye NH4HCO310 mM)). La fraccion se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se cristalizo a partir de EtOAc-hexano para
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Ejemplo 185
Acido (4-(difluorometM)-6-((1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-5-N)metoxi)-1-benzotiofen-3-M)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa C del Ejemplo 184 mediante el uso de (4-(difluorometil)-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5- il)metanol.
Ejemplo 186
(4-cloro-6-((2-metil-5-(trifluorometil)-3-furil)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
A) 2-acetil-5,5,5-trifluoro-4-oxopentanoato de etilo
Se agrego NaH (1,571 g) a una mezcla de acetoacetato de etilo (3,98 mL) en THF (seco) (50 mL) a 0 °C, y la mezcla se agito durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agrego 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (5 g) a la mezcla a 0 °C, y la mezcla se agito durante 3 horas. La mezcla se vertio en salmuera a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (1.570 g).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 1,27-1,37 (3H, m), 2,23-2,30 (3H, m), 4,23-4,40 (3H, m), 4,47-4,52 (1H, m), 4,66 (1H, d, J = 11,3 Hz). B) 2-metil-5-(trifluorometil)furan-3-carboxilato de etilo
Se agrego monohidrato de TsOH (0,109 g) a una mezcla de 2-acetil-5,5,5-trifluoro-4-oxopentanoato de etilo (1,37 g) y tolueno (5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se sometio a reflujo con remocion azeotropica de agua con el aparato Dean-Stark durante 14 horas. La mezcla se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (0.730 g).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 1,32-1,38 (3H, m), 2,60 (3H, s), 4,28-4,36 (2H, m), 7,61 (1H, q, J = 1,1 Hz).
C) (2-metil-5-(trifluorometil)-3-furil)metanol
Se agrego hidruro de litio y aluminio (123 mg) a una mezcla de 2-metil-5-(trifluorometil)furan-3-carboxilato de etilo (720 mg) y THF (seco) (10 mL) a 0 °C, y la mezcla se agito durante 3 horas. Se inactivo la mezcla con EtOAc a 0 °C y se agrego HCl 1N a la mezcla a la misma temperatura. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con HCl 1N y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo.
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 2,34 (3H, s), 4,55 (2H, s), 7,58-7,62 (1H, m).
D) (4-cloro-6-((2-metil-5-(trifluorometil)-3-furil)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (4- cloro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (2-metil-5-(trifluorometil)-3-furil)metanol.
Ejemplo 187
Acido (4-cloro-6-((2-metM-5-(trifluorometM)-3-furN)metoxi)-1-benzotiofen-3-N)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 6 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 188
(4-cloro-6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (4- cloro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metanol.
Ejemplo 189
Acido (4-cloro-6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
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Se agregaron DPPA (0,076 mL) y TEA (0,050 mL) a una mezcla de acido 2-(4-cloro-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico (120 mg) y tolueno (2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se sometio a reflujo durante 1 hora. Se agrego hidroxido de amonio acuoso al 28 % (0,035 mL) a la mezcla a temperatura ambiente, y esta se agito durante 30 minutos. Se vertio la mezcla en salmuera a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El solido se cristalizo a partir de EtOAc para proveer el compuesto del tftulo (24,00 mg).
Ejemplo 191
6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 192
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-carboxnico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 193
Acetato ((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 194
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
Se agrego DDQ (272 mg) a una mezcla de ((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo (367 mg) en tolueno (5,0 mL). Se agito la mezcla a 80 °C durante 17 horas. Luego de enfriarse, el material insoluble se removio mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (263.6 mg).
Ejemplo 195
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 196
N-(2-(6-(2,4-diclorobenciloxi)-1-benzofuran-3-il)etil)acetamida
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 194 mediante el uso de N-(2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etil)acetamida.
Ejemplo 197
N-(2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etil)acetamida
A) 2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etanamina
Se agregaron cloruro de metansulfonilo (0,310 mL) y TEA (0,836 mL) a una mezcla de 2-((3S)-6-((2,4- diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etanol (678 mg) y THF (seco) (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentro al vado. Se agregaron DMF (seco) (20,00 mL) y azida de sodio (260 mg) al residuo. La mezcla se agito a 70 °C durante 3 horas. La mezcla se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener un compuesto (aproximadamente 600 mg) como un solido blanco. Se hidrogeno una mezcla del compuesto y PtO2 (50 mg), MeOH (20,00 mL) y THF (seco) (20,00 mL) a presion de globo a temperatura ambiente durante 3 horas. Se removio el catalizador mediante filtracion y el filtrado
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MS (ESI+): [M+H]+ 338,0,
B) N-(2-((3S)-6-((2,4-didorobencN)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-N)etN)acetamida
Se agrego cloruro de acetilo (74,3 mg) a una mezcla de 2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3- il)etanamina (320 mg) y DMA (10 mL). La mezcla se agito durante 2 horas. La mezcla se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (170 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 380,0.
Ejemplo 198
N-(2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etil)propanamida
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa B del Ejemplo 197 mediante el uso de 2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etanamina y cloruro de propanoilo.
Ejemplo 199
N-(2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida
Se agregaron acido 2-hidroxi-3-metilbutanoico (17,72 mg), EDCI (31,0 mg) y HOBt (27,0 mg) a una mezcla de 2- ((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etanamina (33,8 mg) y DMF (seco) (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se vertio la mezcla en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (26.0 mg).
Ejemplo 200
N-(2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se agregaron TFAA (21,00 mg) y TEA (0,014 mL) a una mezcla de 2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)etanamina (33,8 mg) en THF (seco) (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (20.00 mg).
Ejemplo 201
((2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etil)sulfanil)acetato de etilo
A) 2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etanol
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa B del Ejemplo 92 mediante el uso de ((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo. 1H NMR (300 MHz, DMSO- da) 8 1,51-1,71 (1H, m), 1,79-1,92 (1H, m), 3,35-3,55 (3H, m), 4,20 (1H, dd, J = 9,0, 6,8 Hz), 4,55 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,62 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,08 (2H, s), 6,43-6,52 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,43-7,51 (1H, m), 7,56-7,62 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 2,3 Hz).
B) S-(2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etil)etantioato
Se agregaron cloruro de metansulfonilo (0,310 mL) y Et3N (0,279 mL) a una mezcla de 2-((3S)-6-((2,4- diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etanol (678 mg) y THF (seco) (20 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, se agregaron DMF (seco) (20,00 mL) y etantioato de potasio (228 mg) a la mezcla. Se removieron los componentes volatiles (THF) mediante evaporacion. La mezcla resultante se agito a 70°C durante 2 h. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (570 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 398,2.
C) 2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etantiol
Se agrego NaOH 1N (1,208 mL) a una mezcla de S-(2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3- il)etil) etantioato (160 mg), THF (seco) (2 mL) y MeOH (2 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1
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horas y se neutralizo con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (120 mg).
MS (ESI-): [M-H]- 353,0.
D) ((2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etil)sulfaml)acetato de etilo
Se agrego 2-bromoacetato de etilo (21,15 mg) a una mezcla de 2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)etantiol (30 mg), DIPEA (0,029 mL) y DMF (seco) (15 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente en atmosfera de argon durante la noche. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (25.0 mg).
Ejemplo 202
Acido ((2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)etil)sulfaml)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 203
((2-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)etil)sulfanil)acetato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 194, seguido de los procedimientos en las etapas C y D del Ejemplo 201 mediante el uso de S-(2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3- dihidro-1-benzofuran-3-il)etil)etantioato.
Ejemplo 204
Acido 2-(2-(6-(2,4-diclorobencMoxi)-1-benzofuran-3-il)etilsulfaml)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 205
Acetato de 2-(2-(6-(2,4-diclorobenciloxi)-1-benzofuran-3-il)etilsulfonil)acetato de etilo
Se agrego OXONE® (2KHSO5KHSO4K2SO4) (224 mg) en agua (5,00 mL) a una mezcla de acetato de 2-(2-(6-(2,4- diclorobenciloxi)-1-benzofuran-3-il)etilsulfanil)acetato de etilo (40 mg) en acetona (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (33.0 mg).
Ejemplo 206
Acido 2-(2-(6-(2,4-diclorobenciloxi)-1-benzofuran-3-il)etilsulfonil)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 207
N-((6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetil)serinato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 53 mediante el uso de acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetico y clorhidrato de serinato de metilo.
Ejemplo 208
N-((6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetil)serina
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A) ((3S)-5-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
Se agrego N-clorosuccinimida (6,67 g) a una mezcla de ((3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo (10,4 g) y THF (20 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (8.8 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 2,53-2,66 (1H, m), 2,82 (1H, dd, J = 16,6, 5,7 Hz), 3,62 (3H, s), 3,65-3,76 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 9,1, 6,8 Hz), 4,67 (1H, t, J = 9,1 Hz), 6,38 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 0,8 Hz), 10,02 (1H, s).
B) Acetato ((3S)-5-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (3S)-5-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 210
Acido ((3S)-5-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 211
(5-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 194 mediante el uso de ((3S)-5-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo.
Ejemplo 212
Acido (5-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 213
Acetato ((3S)-5-bromo-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
A) ((3S)-5-bromo-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
Se agrego N-bromosuccinimida (8,55 g) a una mezcla de ((3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo (10 g) en THF (seco) (192 mL) a 0 °C. La mezcla se calento de forma gradual hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 1,5 dfas. La mezcla se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (13.78 g).
MS (ESI-): [M-H]- 284,8.
B) Acetato ((3S)-5-bromo-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (3S)-5-bromo-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 214
(5-bromo-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 194 mediante el uso de ((3S)-5-bromo-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 83,66 (2H, s), 3,75 (3H, s), 5,21 (2H, s), 7,09 (1H, s), 7,29-7,35 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,56 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,76 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
Se agrego Pd(Ph3P)4 (43,2 mg) a la mezcla de (5-bromo-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo (166 mg), Na2CO3 acuoso 2M (0,561 mL) y acido metilboronico (44,7 mg) en DME (3,7 mL). La mezcla se agito a 80 °C durante 7 horas. Se agrego nuevamente acido metilboronico (44,8 mg) a la mezcla. La mezcla se agito a 80 °C en atmosfera de nitrogeno durante el fin de semana. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (45.0 mg).
Ejemplo 216
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-5-metil-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 217
(5-ciclopropil-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 215 mediante el uso de (5-bromo-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y acido ciclopropilboronico.
Ejemplo 218
Acido (5-ciclopropil-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 219
(5-(4-clorofenil)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 215 mediante el uso de (5-bromo-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y acido 4-clorofenilboronico.
Ejemplo 220
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 215 mediante el uso de (5-bromo-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
Ejemplo 221
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 222
Acido (5-(4-clorofenil)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 223
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 215 mediante el uso de (5-bromo-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y 1,3,5-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 225
Acetato ((3S)-7-bromo-5-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
A) ((3S)-5-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
Se agrego N-clorosuccinimida (6,41 g) en partes a una mezcla de ((3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3- il)acetato de metilo (10 g) en THF (seco) (192 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se inactivo la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (10.12 g).
MS (ESI-): [M-H]" 241,3.
B) ((3S)-7-bromo-5-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa A del Ejemplo 213 mediante el uso de ((3S)-5-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo.
MS (ESI-): [M-H]' 319,0.
C) Acetato ((3S)-7-bromo-5-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (3S)-7-bromo-5-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 226
Acido ((3S)-7-bromo-5-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 227
(7-bromo-5-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 194 mediante el uso de ((3S)-7-bromo-5-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo.
Ejemplo 228
Acido (7-bromo-5-cloro-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 229
Acetato ((3S)-6-((2,4-diclorofenil)etoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (3S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y 1-(2,4-diclorofenil)etanol.
Ejemplo 230
Acido ((3S)-6-(1-(2,4-diclorofenil)etoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 194 mediante el uso de ((3S)-6-(1-(2,4-diclorofenil)etoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo.
Ejemplo 232
Acido (6-(1-(2,4-diclorofeml)etoxi)-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12.
Ejemplo 233
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7-metil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
A) 4-(clorometil)-7-hidroxi-8-metil-2H-cromen-2-ona
Se agrego H2SO4 conc. (15,03 mL) a 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (5,77 mL) a 0 °C. Luego, se agrego 2- metilbencen-1,3-diol (5,0 g) a la mezcla en varias partes a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos y se calento hasta temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua en agitacion a 0 °C. Se recolecto el precipitado mediante filtracion y se lavo con agua para obtener el compuesto del tftulo (8,58 g).
MS (ESI-): [M-H]" 223,1.
B) Acido (6-hidroxi-7-metil-1-benzofuran-3-il)acetico
Se agito una mezcla de NaOH 1M (89 mL) y 4-(clorometil)-7-hidroxi-8-metil-2H-cromen-2-ona (4,0 g) a 100 °C durante 1 hora. Luego de enfriarse, la mezcla de reaccion se acidifico con HCl 6N. Se recolecto el precipitado mediante filtracion y se lavo con agua y hexano para obtener el compuesto del tftulo (2.62 g). El filtrado se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro al vado. El solido se lavo con hexano para obtener el compuesto del tftulo (831,4 mg). Rendimiento total: 3,45 g.
MS (ESI+): [M+H]+ 207,0.
C) (6-hidroxi-7-metil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
Se agrego H2SO4 conc. (0,135 mL) a una mezcla de acido (6-hidroxi-7-metil-1-benzofuran-3-il)acetico (2,61 g) en MeOH (80 mL). La mezcla se agito a 60 °C durante 1 horas y se concentro. La mezcla se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (2.52 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 220,9.
D) (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7-metil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (6- hidroxi-7-metil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 234
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7-metil-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 235
(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-7-metil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-7-metil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 236
Acido (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-7-metil-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 238
Acido (6-((2,6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-1-benzofuran-3-il)acetico
Se agito una mezcla de (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo (430 mg), NaOH 1N (5 mL), THF (5 mL) y MeOH (5 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se lavo la mezcla con Et2O. Se agregaron agua y HCl 1N (5 mL) para que la capa de agua tenga un pH=4. Se recolecto el precipitado mediante filtracion y se lavo con agua y Et2O, respectivamente, para obtener los cristales. Los cristales se recristalizaron a partir de acetona y hexano para obtener el compuesto del tftulo.
Ejemplo 239
(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-7-propil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
A) 4-(clorometil)-7-hidroxi-8-propil-2H-cromen-2-ona
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa A del Ejemplo 233 mediante el uso de 2-propilbencen-1,3-diol.
MS (ESI-): [M-H]" 251,0.
B) Acido (6-hidroxi-7-propiM-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa B del Ejemplo 233 mediante el uso de 4-(clorometil)-7-hidroxi-8-propil-2H-cromen-2-ona.
MS (ESI+): [M+H]+ 235,0.
C) (6-hidroxi-7-propil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa C del Ejemplo 233 mediante el uso de acido (6-hidroxi-7-propiM-benzofuran-3-il)acetico.
MS (ESI+): [M+H]+ 248,0.
D) (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-7-propil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-7-propil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 240
Acido (6-((2,6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-7-propiM-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 241
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7-propil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (6- hidroxi-7-propil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 242
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7-propil-1-benzofuran-3-il)acetico
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de 5- (clorometil)-1,3-dimetil-1H-pirazol y (6-hidroxi-7-metil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de EtOAc y hexano.
Ejemplo 244
Acido (6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoxi)-7-metiM-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de acetona y hexano.
Ejemplo 245
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7-metoxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
A) (6-hidroxi-7-metoxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en las etapas A, B y C del Ejemplo 233 mediante el uso de 2-metoxibencen-1,3-diol.
MS (ESI+): [M+H]+ 237,1.
B) (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7-metoxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (6- hidroxi-7-metoxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 246
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7-metoxM-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 247
(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-7-metoxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-7-metoxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 248
Acido (6-((2,6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-7-metoxM-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 249
(6-((3,5-dimetilpirazin-2-il)metoxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y (3,5-dimetilpirazin-2-il)metanol.
Ejemplo 250
Acido (6-((3,5-dimetilpirazin-2-il)metoxi)-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
5
10
15
20
25
30
35
40
A) 8-acetil-4-(clorometil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa A del Ejemplo 233 mediante el uso de 1-(2,6-dihidroxifenil)etanona.
MS (ESI-): [M-H]- 251,0.
B) (7-acetil-6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en las etapas B y C del Ejemplo 233 mediante el uso de 8-acetil-4-(clorometil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona.
MS (ESI+): [M+H]+ 249,0.
C) (7-acetil-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (7- acetil-6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 252
Acido (7-acetil-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 253
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7-(1-hidroxietil)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
Se agrego NaBH4 (10,2 mg) a una mezcla de (7-acetil-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo (100 mg) en MeOH (2,5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos y se inactivo con agua. Se recolecto el solido resultante mediante filtracion para obtener el compuesto del tftulo (89 mg).
MS (ESI-): [M-H]- 407,0.
Ejemplo 254
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7-(1-hidroxietil)-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 255
(7-acetil-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (7- acetil-6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 256
Acido (7-acetil-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 257
(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-7-(1-hidroxietil)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 253 mediante el uso de (7-acetil-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 259
(7-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
A) 8-cloro-4-(clorometil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa A del Ejemplo 233 mediante el uso de 2-clorobencen-1,3-diol.
MS (ESI-): [M-H]- 243,1.
B) Acido (7-cloro-6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa B del Ejemplo 233 mediante el uso de 8-cloro-4-(clorometil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona.
MS (ESI-): [M-H]- 225,1.
C) (7-cloro-6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa C del Ejemplo 233 mediante el uso de acido (7-cloro-6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetico.
MS (ESI-): [M-H]- 239,0.
D) (7-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (7- cloro-6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 260
Acido (7-cloro-6-((2,6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 261
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que los procedimientos en el Ejemplo 5 y 12 mediante el uso de (6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo.
Ejemplo 262
Acido ((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 263
Acido ((3R)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que los procedimientos en el Ejemplo 5 y 12 mediante el uso de ((3R)-6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo.
Ejemplo 264
6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo A) 6-(benciloxi)-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
Se agrego Tf2O (94,23 g) gota a gota a una mezcla de 6-(benciloxi)-1-benzofuran-3(2H)-ona (66,67 g), DIPEA (43,17
5
10
15
20
25
30
35
40
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g) y DCM anhidro (1,5 L) a -78°C. Luego de agitarse a -78 °C durante 3 horas, se vertio la mezcla de reaccion en agua (1 L). Se separo la capa organica y la capa acuosa se extrajo con DCM (500 mL). Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado (300 mL) y salmuera (300 mL), se secaron en Na2SO4 y se concentraron a presion reducida para obtener el producto bruto (48,22 g). Se agito una mezcla del compuesto bruto (48,22 g), TEA (32,89 g), acetato de paladio (II) (2,92 g), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (5,36 g) en DMF anhidro (400 mL) y MeOH absoluto (800 mL) a 80 °C en atmosfera de monoxido de carbono (50 psi) durante 22 horas. Luego de enfriarse hasta 25 °C, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (PE/EtOAc) para obtener el compuesto del tftulo (31,56 g). MS (ESI+): [M+H]+ 282,9.
B) 6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
Se agrego Pd-C 10 % (2 g) a una mezcla de 6-(benciloxi)-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo (10 g) y MeOH (200 mL). La mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno durante la noche. El catalizador se removio mediante filtracion. Se concentro el filtrado al vado para obtener el compuesto del tftulo (7,08 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 3,67 (3H, s), 4,30 (1H, dd, J = 9,4, 6,0 Hz), 4,61 (1H, t, J = 9,3 Hz), 4,68-4,77 (1H, m), 6,20 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,28 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,1, 0,9 Hz), 9,47 (1H, brs).
C) 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de 6- hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 265
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-carboxftico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 266
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 53 mediante el uso de acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzotiofen-3-il)acetico y pirrolidina.
Ejemplo 267
6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 74 mediante el uso de acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzotiofen-3-il)acetico y complejo de amomaco y HBOt.
Ejemplo 268
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)(morfolin-4-il)metanona
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 53 mediante el uso de acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzotiofen-3-il)acetico y morfolina.
Ejemplo 269
6-((2,4-diclorobencil)oxi)-N-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 53 mediante el uso de acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico y clorhidrato de metilamina.
Ejemplo 270
6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
Se agrego hidruro de sodio (15,0 mg) a una mezcla de 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3- carboxilato de metilo (120 mg) en DMF (seco) (3,4 mL) a 0 °C. Luego de agitarse durante 30 minutos, se agrego paraformaldelddo (20,4 mg) a la mezcla a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 2 horas. Se inactivo la mezcla con NH4Cl acuoso saturado a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (12.4 mg).
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6-((2,4-diclorobencil)oxi)-N-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxamida
Se agregaron metanosulfonamida (101 mg), EDCI (203 mg) y DMAP (130 mg) a una mezcla de acido 6-((2,4- diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carbox^lico (120 mg) en DMF (seco) (3,5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con HCl 1N a 0 °C y el solido se recolecto mediante filtracion. El solido se lavo con EtOAc y hexano para obtener el compuesto del tftulo (111,3 mg).
Ejemplo 272
2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-N-metilacetamida
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 53 mediante el uso de acido ((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico y clorhidrato de metilamina.
Ejemplo 273
2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-1-(pirrolidin-1-il)etanona
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 53 mediante el uso de acido ((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzotiofen-3-il)acetico y pirrolidina.
Ejemplo 274
2-((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetamida
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 74 mediante el uso de acido ((3S)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzotiofen-3-il)acetico y complejo de amomaco y HBOt.
Ejemplo 275
6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
Se agrego hidruro de sodio (18,7 mg) a una mezcla de 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3- carboxilato de metilo (150 mg) en DMF (seco) (3,0 mL) a 0 °C. Luego de 30 minutos, se agrego yodometano (0,034 mL) a la mezcla a 0 °C. Se dejo que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivo la mezcla con agua a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4, se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (103.8 mg).
MS (ESI-): [M-H]- 364,9.
Ejemplo 276
Acido (6-((2,4-diclorobenril)oxi)-3-metM-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxnico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 277
1-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-3-etilurea
A) 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-N-metoxi-1-benzofuran-3(2H)-imina
Se agregaron acetato de sodio (0,531 g) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (0,540 g) a una mezcla de 6-(2,4- diclorobenciloxi)benzofuran-3(2H)-ona (2,0 g) en MeOH (20 mL). La mezcla se sometio a reflujo durante la noche. Luego de enfriarse, la mezcla se concentro. El residuo se lavo con agua y EtOAc para obtener el compuesto del tftulo (1,24 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 338,0.
B) 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amina
Se agrego la mezcla de 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-N-metoxi-1-benzofuran-3(2H)-imina (1,23 g) y THF (seco) (36 mL) gota a gota a una solucion de solucion del complejo de borano y tetrahidrofurano (1,0 mol/L, 7,27 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a 60 °C durante la noche. Luego de enfriarse, la mezcla se inactivo con agua y NaOH 1N (15 mL). La mezcla se agito a 60°C durante 5 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica
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combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El solido se disolvio en EtOAc y se agrego a la solucion HCl 4M en EtOAc gota a gota. El precipitado (850 mg) se recolecto mediante filtracion. El solido se disolvio en amomaco acuoso 28 % y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (721,3 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 2,16 (1H, brs), 4,02-4,07 (1H, m), 4,43-4,51 (1H, m), 4,52-4,63 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 7,9, 2,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,9 Hz).
C) 1-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-3-etilurea
Se agrego isocianato de etilo (0,048 mL) a una mezcla de 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amina (146 mg) y THF (seco) (4,0 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Se vertio la mezcla en NH4Cl acuoso saturado a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El solido se lavo con EtOH para obtener el compuesto del tftulo (74,0 mg).
Ejemplo 278
6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
Se agregaron paraformaldeddo (37,4 mg) y metoxido de sodio (6,8 mg) a una mezcla de 6-((2,4-diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo (400 mg) y DMSO (11 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivo con agua y HCl 1N a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (332.6 mg).
Ejemplo 279
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxilico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 280
6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-(metoximetil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo
Se agregaron oxido de plata (I) (135 mg) y yodometano (0,217 mL) a una mezcla de 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3- (hidroximetil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxilato de metilo (89 mg) en tolueno (2,0 mL). La mezcla se agito a 70 °C durante 2 dfas. Luego de enfriarse, el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (65,8 mg).
Ejemplo 281
Acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-(metoximetM)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxnico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 282
N-((6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)carbonil)glicinato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 53 mediante el uso de acido (6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico y clorhidrato de glicinato de etilo.
Ejemplo 283
N-((6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)carbonil)glicina
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 284
2-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-3-hidroxipropanoato de metilo A) 3-hidroxi-2-(6-((4-metoxibencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)propanoato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 278 mediante el uso de
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(6-((4-metoxibencil)oxi)-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo.
MS (ESI+): [M+H]+ 357,3.
B) 3-hidroxi-2-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)propanoato de metilo
Se agrego paladio en carbono 10 % (15 mg) a una mezcla de 3-hidroxi-2-(6-((4-metoxibencil)oxi)-1-benzofuran-3- il)propanoato de metilo (86,9 mg) y MeOH (2,4 mL). Se hidrogeno la mezcla a presion de globo durante 21 horas. Se removio el catalizador mediante filtracion y se concentro para obtener el compuesto del tftulo (56,0 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 238,7.
C) 2-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-3-hidroxipropanoato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de 3- hidroxi-2-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)propanoato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 285
Acido 2-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-3-hidroxipropanoico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 286
N-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)glicinato de etilo
Se agrego TEA (0,172 mL) y 2-bromoacetato de etilo (0,055 mL) a la mezcla de 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro- 1-benzofuran-3-amina (127,3 mg) y THF (4,0 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Esta se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (32.0 mg).
Ejemplo 287
N-(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)glicina
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 2 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 288
(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
A) (6-hidroxi-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa B del Ejemplo 284 mediante el uso de (6-hidroxi-4,7-dimetil-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo. MS (ESI+): [M+H]+ 237,1.
B) (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
Ejemplo 289
Acido (6-((2,6-dimetilpiridm-3-il)metoxi)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 290
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (6- hidroxi-4,7-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
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El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 292
6- ((2,4-diclorobencil)sulfanil)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo
A) 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de 7-oxido metilico
Se agrego TFAA (0,353 mL) a una mezcla de 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo (500 mg), peroxido de hidrogeno de urea (239 mg) y CH3CN (8 mL) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas y a 70 °C durante la noche. Se agregaron peroxido de hidrogeno de urea (80 mg) y TFAA (0.118 mL) a la mezcla. La mezcla se agito a 70°C durante 2 horas. Luego de enfriarse, se agrego NaHCO3 acuoso saturado a la mezcla. Se recolecto el precipitado resultante mediante filtracion para obtener el compuesto del tftulo (246 mg). El filtrado se concentro. El residuo se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (85,1mg). Rendimiento total: 331 mg. MS (ESI+): [M+H]+312,2.
B) 6-cloro-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo
Se agrego cloruro de fosforilo (0,367 mL) a una mezcla de 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de
7- oxido metilico (245,4 mg) y tolueno (7,9 mL). La mezcla se agito a 80 °C durante 3 horas. Luego se enfriarse, la mezcla se concentro. El residuo se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (147 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 329,9.
C) 6-((2,4-diclorobencil)sulfanil)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo
Se agregaron K2CO3 (63,6 mg) y mercaptano de 2,4-diclorobencilo (0,065 mL) a una mezcla de 6-cloro-3-(2-etoxi-2- oxoetoxi)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo (126,4 mg) y DMSO (3,8 mL). La mezcla se agito a 80°C durante 3 horas. La mezcla se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (73.9 mg).
Ejemplo 293
Acido 3-(carboximetoxi)-6-((2,4-diclorobencil)sulfaml)tieno[2,3-b]piridma-2-carboxnico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso de 6- ((2,4-diclorobencil)sulfanil)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo 294
Acido ((6-((2,4-diclorobencil)sulfaml)tieno[2,3-b]piridm-3-il)oxi)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 64 mediante el uso de acido 3-(carboximetoxi)-6-((2,4-diclorobencil)sulfanil)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxflico.
Ejemplo 295
6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo
A) 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-6-hidroxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo
Se agrego TFAA (2,233 mL) a una mezcla de 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de 7-oxido metilico (500 mg) y DMF (8 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego de la evaporacion de TFAA, se agrego el residuo al agua a 0 °C, el precipitado resultante se recolecto mediante filtracion y se lavo con hexano para obtener el compuesto del tftulo (418,5 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 312,1.
B) 6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de 3-(2-
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Ejemplo 296
Acido 3-(carboximetoxi)-6-((2,4-diclorobencil)oxi)tieno[2,3-b]piridma-2-carboxilico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso de 6- ((2,4-didorobencil)oxi)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo 297
Acido ((6-((2,4-diclorobencil)oxi)tieno[2,3-b]piridm-3-il)oxi)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 64 mediante el uso de acido 3-(carboximetoxi)-6-((2,4-didorobencil)oxi)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxflico.
Ejemplo 298
(4-ciano-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
A) (4-ciano-6-((triisopropilsilil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agregaron cianuro de cinc (2,095 mL) y Pd(Ph3P)4 (1,273 g) a una mezcla de (4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-6- ((triisopropilsilil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (5,8 g) y DMF (seco) (80 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 100 °C durante 20 horas. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (1.920 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 81,09-1,13 (18H, m), 1,23-1,32 (3H, m), 3,77 (3H, s), 4,16 (2H, s), 7,29 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,32 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 2,3Hz).
B) (4-ciano-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego dihidrato de fluoruro de potasio (0,448 g) a una mezcla de (4-ciano-6-((triisopropilsilil)oxi)-1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo (1,92 g) y EtOH (30 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se sometio a reflujo durante 30 minutos. Se concentro la mezcla a presion reducida. El residuo se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con HCl 0.1N y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se cristalizo a partir de EtOAc-hexano para proveer el compuesto del tftulo (0,935 g).
MS (ESI-): [M-H]- 245,9.
C) (4-ciano-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (4- ciano-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-diclorobencilo.
Ejemplo 299
Acido (4-ciano-6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
Ejemplo 300
(6-((2-cloro-4-fluorobencil)oxi)-4-ciano-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 5 mediante el uso de (4- ciano-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2-cloro-4-fluorobencilo. 1H NMR (300 MHz, DMSO- da) 8 3,65 (3H, s), 4,04-4,20 (2H, m), 5,27 (2H, s), 7,30 (1H, td, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 7,66
7,76 (3H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Ejemplo 301
Acido (6-((2-cloro-4-fluorobencil)oxi)-4-ciano-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 12 mediante el uso del ester correspondiente.
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(4-fluoro-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
A) 1-fluoro-3-metoxi-5-((4-metoxibencil)sulfanil)benceno
Se agregaron Pd2(dba)3 (0,447 g), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,564 g) y DIPEA (8,52 mL) a una mezcla de 1-bromo-3-fluoro-5-irietoxibenceno (5 g), (4-metoxifenil)metantiol (3,76 g) y tolueno (100 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (6.20 g).
MS(ESI"):[M-H]" 277,1.
B) 3-fluoro-5-metoxibencentiol
Se sometio a reflujo una mezcla de anisol (12,04 g), 1-fluoro-3-metoxi-5-((4-metoxibencil)sulfanil)benceno (6,2 g) y TFA (20 mL) durante 1 hora, luego se concentro al vado. Se agrego agua al residuo y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con NaOH 2N (100 mL x3). La capa de agua se acidifico con HCl 6N y se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (2,30 g).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 3,51 (1H, s), 3,76 (3H, s), 6,41 (1H, dt, J = 10,58, 2,27 Hz), 6,54-6,62 (2H, m).
C) 4-((3-fluoro-5-metoxifenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo
Se agito una mezcla de 4-cloroacetoacetato de metilo (1,871 mL), K2CO3 (2,210 g), 3-fluoro-5-metoxibencentiol (2,3 g) y DMF (30 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (2.87 g).
MS(ESI-):[M-H]" 271,1.
D) (4-fluoro-6-metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego MsOH (13,68 mL) gota a gota a 4-((3-fluoro-5-metoxifenil)sulfanil)-3-oxobutanoato de metilo (2,87 g) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. Se vertio la mezcla en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (900 mg). 1 * * 4
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,63 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,84 (1H, dd, J = 13,25, 2,27 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 1,89 Hz).
E) (4-fluoro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego dodecano-1-tiol (4,00 mL) a una suspension de cloruro de aluminio (713 mg) en tolueno (10 mL) a 0 °C. Luego de agitarse a 0°C durante 30 minutos, se agrego una solucion de (4-fluoro-6-metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (850 mg) en tolueno (10 mL) gota a gota a la mezcla. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 45 horas. Se agrego nuevamente cloruro de aluminio (713 mg), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante
4 horas. La mezcla se vertio en agua helada. Se agrego HCl 6N acuoso saturado a la mezcla, y esta se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavo sucesivamente con HCl 1N y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se agito una mezcla de residuo, H2SO4 conc. (0,5 mL) y MeOH (50 mL) a 75 °C durante 4 horas, y luego se concentro al vado. Se agrego NaHCO3 acuoso saturado al residuo y se extrajo la mezcla con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Los cristales residuales se lavaron con tolueno e IPE para obtener el compuesto del tftulo (330 mg). La solucion madre se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (180 mg). Rendimiento total, 510 mg. Los cristales se recristalizaron a partir de acetona y hexano. MS(ESI-):[M-H]" 239,0.
F) (4-fluoro-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego ADDP (801 mg) a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,793 mL), (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5- il)metanol (187 mg), (4-fluoro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (250 mg) y THF (seco) (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentro al vado. Se agrego IPE al residuo y los materiales insolubles se removieron mediante filtracion. El filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, EtOAc/hexano) y cromatograffa en
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columna de gel de s^lice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (310 mg). Los cristales se recristalizaron a partir de acetona y hexano.
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 3,73 (3H, s), 3,96 (2H, s), 3,98 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,61 (1H, s), 6,72 (1H, dd, J = 12,42, 2,12 Hz), 7,12 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 2,08 Hz).
Ejemplo 303
Acido (4-fluoro-6-((1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-5-N)metoxi)-1-benzotiofen-3-N)acetico
Se agito una mezcla de (4-fluoro-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (220 mg), NaOH 1N (2 mL), THF (2 mL) y MeOH (2 mL) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se agregaron HCl 1N (2 mL) y agua a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El solido residual se lavo con hexano para obtener el compuesto del tftulo (180 mg). Los cristales se cristalizaron a partir de acetona y hexano.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,86 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,31 (2H, s), 6,90 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 12,98, 2,03 Hz),7,39 (1H, s), 7,58 (1H, d,J = 2,08 Hz), 12,36 (1H, s).
Ejemplo 304
(4-fluoro-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego ADDP (662 mg, 2,62 mmol) a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,655 mL), (2-metil-6-(trifluorometil)piridin- 3-il)metanol (167 mg), (4-fluoro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (210 mg) y THF (seco) (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentro al vado. Se agrego IPE al residuo y los materiales insolubles se removieron mediante filtracion. El filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, EtOAc/hexano) y cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (310 mg). Los cristales se recristalizaron a partir de acetona y hexano. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,61 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J = 13,03, 2,08 Hz), 7,42 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 2,08 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,93 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,93 Hz).
Ejemplo 305
Acido (4-fluoro-6-((2-metN-6-(trifluorometM)piridm-3-N)metoxi)-1-benzotiofen-3-N)acetico
Se agito una mezcla de (4-fluoro-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (240 mg), NaOH 1N (2 mL), THF (2 mL) y MeOH (2 mL) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se agregaron HCl 1N (2 mL) y agua a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El solido residual se lavo con hexano para obtener el compuesto del tftulo (210 mg). Los cristales se cristalizaron a partir de acetona y hexano. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 8 2,61 (3H, s), 3,86 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,02 (1H, dd, J = 13,03, 2,08 Hz), 7,38 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 2,08 Hz),
7,77 (1H, d, J = 7,93 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,93 Hz), 12,38 (1H, brs).
Ejemplo 306
(4-cloro-2-metil-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo A) 4- ((3-cloro-5-metoxifenil)sulfanil)-3-oxopentanoato de metilo
Se agito una mezcla de 3-cloro-5-metoxibencentiol (1,90 g), 4-bromo-3-oxopentanoato de metilo (2,50 g) y K2CO3 (1,80 g) en DMF (seco) (36.3 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se inactivo con H2O y se diluyo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (2.09 g).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 1,45 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,71 (2H, d, J = 1,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,92 (1H, q, J = 7,1 Hz), 6,80-6,84 (2H, m), 6,97 (1H, t, J = 1,7 Hz).
B) (4-cloro-6-metoxi-2-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego acido metansulfonico (5,98 mL) a 4-((3-cloro-5-metoxifenil)sulfanil)-3-oxopentanoato de metilo (1,86 g) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C en atmosfera de nitrogeno durante 15 minutos. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (1.01 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 285,0.
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Se agrego cloruro de aluminio (627 mg) a una solucion de 1-dodecantiol (3,38 mL) en tolueno (5,0 mL) a 0 °C. Luego de agitarse a 0 °C durante 50 minutos, se agrego una mezcla de (4-cloro-6-metoxi-2-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (670 mg) en tolueno (10 mL) a la solucion a 0 °C. La mezcla se agito a 80 °C durante 14 horas. Se agrego nuevamente cloruro de aluminio (627 mg) a la suspension. La mezcla se agito a 80 °C durante 5 horas. La mezcla se inactivo con agua y HCl 1N y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Se disolvio el residuo en MeOH (2,0 mL), y se agrego H2SO4 conc.(0.025 mL) a la solucion. La mezcla se agito a 80°C durante 2 horas. La mezcla se concentro y el residuo se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El solido se lavo con hexano para obtener el compuesto del tftulo (557,8 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 271,0.
D) (4-cloro-2-metil-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego ADDP (419 mg) a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,415 mL), (4-cloro-6-hidroxi-2-metil-1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo (150 mg) y (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanol (105 mg) en THF (4,0 mL) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 1 hora. La mezcla se concentro. Se agrego IPE al residuo y el precipitado se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, EtOAc/hexano) y cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (218 mg) como un solido incoloro. El solido se cristalizo a partir de EtOAc y hexano.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,46 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,98 (3H, d, J = 0,4 Hz), 4,08 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,59 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo 307
Acido (4-doro-2-metN-6-((1-metN-3-(tnfluorometM)-1H-pirazol-5-M)metoxi)-1-benzotiofen-3-N)acetico
Se agrego NaOH 1N (1,28 mL) a una mezcla de (4-cloro-2-metil-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)- 1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (184.5 mg), ThF (seco) (2,0 mL) y MeOH (2,0 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y a 50 °C durante 1 hora y se neutralizo con HCl 1N. El precipitado generado se recogio mediante filtracion para obtener un solido incoloro. El solido se cristalizo a partir de EtOAc-hexano para proveer el compuesto del tftulo (161 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,41 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,96 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo 308
(4-cloro-2-metil-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego ADDP (423 mg) a una mezcla de tri-n-butilfosfina (0,418 mL), (4-cloro-6-hidroxi-2-metil-1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo (151.2 mg) y (2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (112 mg) y THF (5,0 mL) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 1 hora. La mezcla se concentro. Se agrego IPE al residuo y el precipitado se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (165 mg). El solido se cristalizo a partir de EtOAc y hexano.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 2,45 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,08 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 309
Acido (4-cloro-2-metil-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
Se agrego NaOH 1N (0,893 mL) a una mezcla de (4-cloro-2-metil-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo (132.1 mg), THF (seco) (1,5 mL) y MeOH (1,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 50 °C durante 2 horas y se neutralizo con HCl 1N. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion para obtener un solido incoloro. El solido se cristalizo a partir de acetona y hexano para proveer el compuesto del tftulo (87 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,41 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,33 (2H, s), 7,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,7 Hz).
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Acido (6-((2-cloro-4-(3-metoxipropoxi)bencM)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-M)acetico
A) (2-cloro-4-((triisopropilsilil)oxi)fenil)metanol.
Se agrego trifluorometansulfonato de triisopropilsililo (7,66 mL) a una mezcla de 2-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo (4,43 g) y 2,6-lutidina (6,64 mL) en DCM (50 mL) enfriada con un bano helado. Tras agitarse a 0 °C durante 1 hora, se agrego a esta NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se diluyo con Et2O y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (EtOAc/hexano). El producto se disolvio en dietileter (175 mL). Se agrego hidruro de litio y aluminio (1,08 g) a la solucion enfriada con un bano de hielo. Tras agitarse a 0 °C durante 30 minutos, a esta se agrego decahidrato de sulfato de sodio. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celite. El filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (6.87 g).
1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 1,06-1,13 (18H, m), 1,18-1,32 (3H, m), 1,85 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,70 (2H, d, J = 6,4 Hz),
6,78 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,3 Hz).
B) Acetato de 2-(6-((2-cloro-4-((triisopropilsilil)oxi)bencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo.
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 3 mediante el uso de (6- hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y (2-cloro-4-((triisopropilsilil)oxi)fenil)metanol.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 1,05-1,14 (18H, m), 1,18-1,33 (3H, m), 2,56 (1H, dd, J = 16,7, 9,5 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 16,7, 5,7 Hz), 3,72 (3H, s), 3,75-3,87 (1H, m), 4,27 (1H, dd, J = 9,1, 6,1 Hz), 4,76 (1H, t, J = 8,9 Hz), 5,02 (2H, s), 6,45-6,52 (2H, m), 6,78 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz). C) Acetato de 2-(6-((2-cloro-4-hidroxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo
Se agrego fluoruro de tetrabutilamonio (solucion de THF 1,0 M, 14,1 mL) a una mezcla de acetato de 2-(6-((2-cloro-
4-((triisopropilsilil)oxi)bencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo (5,70 g) y THF (50 mL) enfriada con un bano helado. Luego de agitarse durante 20 minutos, la mezcla se diluyo con salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (2.68 g). 1
1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 2,56 (1H, dd, J = 16,4, 9,2 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 16,6, 5,7 Hz), 3,72 (3H, s), 3,75-3,87 (1H, m), 4,27 (1H, dd, J = 9,2, 6,0 Hz), 4,76 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,94 (1H, s), 5,03 (2H, s), 6,44-6,52 (2H, m), 6,74 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz).
D) Acido (6-((2-cloro-4-(3-metoxipropoxi)bencN)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-N)acetico
Se agregaron una solucion de 3-metoxi-1-propanol (13,5 mg) en tolueno (0,5 mL) y una solucion de tributilfosfina (40,5 mg) en tolueno (0,5 mL) a la solucion de (6-((2-cloro-4-hidroxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo (34,9 mg) en tolueno (0,25 mL) y THF (0,25 mL). Se agrego ADDP (50,5 mg) a la mezcla y esta se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se agrego agua (1,0 mL) a la mezcla, y esta se extrajo con EtOAc (2,0 mL). La capa organica se separo y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (C18, eluyente: agua/CH3CN (que incluye TFA 0,1 %)). Luego de evaporarse el solvente, se agrego NaOH (0,5 mL) 1,0 N al residuo y la mezcla se agito a 50 °C durante la noche. Se agrego EtOAc (3,0 mL) a la mezcla y se separo la capa organica. La capa acuosa se acidifico con solucion de acido cftrico acuosa 10 % (0,5 mL) y se extrajo con EtOAc (3,0 mL). Se separo la fase organica y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (C18, eluyente: agua/CH3CN (que incluye TFA 0,1 %)). El solvente se evaporo para obtener el compuesto del tftulo (13.1 mg).
Ejemplo 314
Acido (6-((2-cloro-4-((2,5-dimetilhexan-3-il)oxi)bencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa D del Ejemplo 310 mediante el uso de (6-((2-cloro-4-hidroxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y 2,5-dimetil-3-hexanol.
Ejemplo 316
Acido (6-((4-butoxi-2-clorobencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en la etapa D del Ejemplo 310 mediante el uso de (6-((2-cloro-4-hidroxibencil)oxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y butanol.
5
10
15
20
25
30
35
Acido ((3S)-6-[(2,4-difluorobencil)oxi]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-M)acetico
Se agrego cloruro de 2,4-difluorobencilo (24,4 mg) a una mezcla agitada de acetato (3S)-(2,3-dihidro-6-hidroxi-1- benzofuran-3-il)acetato de metilo (20,8 mg) y K2CO3 (20,7 mg) en DMF (0,5 mL) a temperatura ambiente. Luego de agitar a 55 °C durante 15 horas, se agregaron agua (2,0 mL) y EtOAc (3,0 mL) a la mezcla con agitacion. La capa organica se separo con el kit del filtro de separacion, y el filtrado se evaporo al disiparse con aire a 60 °C. El residuo resultante se disolvio en MeOH (0,5 mL) y LiOH 1N (0,3 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrego HCl 1N (0,2 mL) a la mezcla y la solucion se evaporo al disiparse con aire a 60 °C. El residuo resultante se disolvio en DMSO (1,0 mL) y la solucion se purifico mediante HPLC preparativa (C18, eluyente: agua/CH3CN (que incluye AcONH4 5 mM)). Se evaporo la fraccion eluida al disiparse con aire a 60 °C para obtener el compuesto del tftulo (11,0 mg, 34,4 %).
Ejemplo 318
Acido ((3S)-6-[(2,4-dicloro-5-fluorobencN)oxi]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-N)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que el procedimiento en el Ejemplo 317 mediante el uso de (3S)-(2,3-dicloro-6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo y cloruro de 2,4-dicloro-5-fluorobencilo.
Ejemplo 319
(4-ciano-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo
Se agrego acido hidroxilamina-O-sulfonico (45,9 mg) a una mezcla de (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi-4-formil-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo (100 mg), THF (5 mL) y agua (5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se sometio a reflujo durante 48 horas. La suspension se diluyo con EtOAc, y se agrego TEA (1 mL) a la mezcla. La mezcla se sometio a reflujo durante 1 horas y se vertio en agua a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del tftulo (96 mg).
Ejemplo 320
Acido (4-ciano-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico
Se agrego NaOH 1N (1,179 mL) a una mezcla de (4-ciano-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo (96 mg), THF (3 mL) y MeOH (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y se neutralizo con HCl 1N a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco en MgSO4 y se concentro al vado. Los cristales se cristalizaron a partir de EtOAc para obtener el compuesto del tftulo (80 mg).
Ejemplo 321
Acido (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4-fluoro-1-benzotiofen-3-il)acetico
El compuesto del tftulo se obtuvo de la misma manera que los procedimientos en los Ejemplos 3 y 12 mediante el uso de (4-fluoro-6-hidroxi-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo y (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol.
En las siguientes Tablas 1 a 33, se ilustran las estructuras y los datos de 1H NMR y/o MS de los compuestos de los Ejemplos 1 a 321. Los Ejemplos 175, 176, 179, 180, 311, 312, 313 y 315 figuran unicamente como referencia.
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
1
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo J 394,8
2
Acido (6-((2,4-didorobendl)oxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico OH X0 365,2
3
(6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de etilo J 356,2
4
Acido (6-((2,6-dimetNpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetico QH f'-C' 328,1
5
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-4-metil-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo 0 392,9
6
Acido (6-((2,4-didorobendl)oxi)-4-metil-1-benzotiofen-3- il)acetico 0 J J',o-H 379,0
7
(6-((1,3-dimetiMH-pirazol-5-il)metoxi)-4-metiM-benzotiofen- 3-il)acetato de metilo 0 V\ 345,1
8
Acido (6-((1,3-dimetiMH-pirazol-5-il)metoxi)-4-metiM- benzotiofen-3-il)acetico 0 iA 331,1
9
(4-metil-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo iA- 410,0
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
10
Acido (4-metil-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)- 1-benzotiofen-3-il)acetico XTA f j! [ -V 396,1
Tabla 2
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
11
(4-metil-6-((1-metil-3- (trifluorometil)-1H- pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo D 397,0
12
Acido (4-metil-6-((1- metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico OH 1 / "o f nr\ 383,0
13
(4-cloro-6-((2,6- dimetilpiridin-3-il)metoxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo 0 0 r\ JL jsk ^ N x 376,1
14
Acido (4-cloro-6-((2,6- dimetilpiridin-3-il)metoxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetico 0 a 0H /''rA 362,0
15
(4-cloro-6-((2-metil-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen- 3-il)acetato de metilo a r"A c-rM" A-A 1H NMR (300 MHz, CDCls) 5 2,66 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,12 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,09 (1H, d J = 2,3 Hz), 7,16 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,9 Hz).
16
Acido (4-cloro-6-((2- metil-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen- 3-il)acetico 0 a f-\ 1 0,1 r F 414,1
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
17
(6-((1-metil-3- (trifluorometil)-1H- pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de etilo J KO'® 397,1
18
Acido (6-((1-metil-3- (trifluorometN)-1H- pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico OH / ' 0 F/_V\ 369,1
19
(6-((2,6-dimetMpiridin-3- il)metoxi)-4-vinil-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo D prV 368,2
20
(6-((2,6-dimetilpiridin-3- il)metoxi)-4-formil-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo 1H NMR (300 MHz, CDCla) 5 2,55 (3H, s), 2,57-2,61 (3H, m), 3,66-3,73 (3H, m), 4,18 (2H, s), 5. 13 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 (1H, s), 7,56-7,64 (3H, m), 10,26 (1H, s).
Tabla 3
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
21
(4-cloro-6-((1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo 416,9
22
Acido (4-cloro-6-((1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetico 0 a J 1 / 'oh F fT> H-cr° 5 f nr\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 53,95 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6, 90 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7, 50 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 2,27 Hz), 12,37 (1H, brs).
23
(4,7-dimetil-6-((2-metil-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo 424,1
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
24
Acido (4,7-dimetil-6-((2- metil-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetico OH i jr 'o F 410,0
25
(4-cloro-6-((1,3-dimetiMH- pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo 0 365,2
26
Acido 4-cloro-6-((1,3- dimetil-1H-pirazol-5- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetico .0 a J( 1/ 'oh " \ 351, 1
27
(4,7-didoro-6-((1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo 0^ Gt 1 j xa f N-\ 0 453,0
28
Acido (4,7-dicloro-6-((1- metil-3-(trifluorometN)-1H- pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico DH a I/O F 1M ? f V\ a 436,9
29
(4,7-didoro-6-((2-metil-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo O'" a 0 ^xv^»'VL's F 461,9
30
Acido (4,7-dicloro-6-((2- metil-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetico CH a A. i / 0 F 449,9
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
31
Acido (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4-(trifluorometil)-1- benzotiofen-3-il)acetico F 0 f+F A I OH jy.-CO 396,1
32
Acido (6-((1-metil-3-(tnfluoroiTietil)-1H-pirazol-5-il)iTietoxi)-4- (tnfluorometii)-1-benzotiofen-3-il)acetico F 0 F—\—F . 1 j /oh 437,0
33
(7-fluoro-4-metil-6-((1-iTietil-3-(trifluoroiTietil)-1H-pirazol-5- il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo 1 j 0 F V\ F 417,0
34
Acido (7-fluoro-4-metil-6-((1-irietil-3-(trifluoroiTietil)-1H-pirazol-5- il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico OH 0 F V\ F 401,0
35
(7-fluoro-4-metil-6-((2-iTietil-6-(trifluoroiTietil)piridin-3-il)iTietoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo O'" : A •^-y^ 0 F. Jl Jv F f 428,0
36
Acido (7-fluoro-4-metil-6-((2-irietil-6-(tnfluoroiTietil)pindin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico pH _T s%o * F 413,9
37
(4-cloro-7-fluoro-6-((1-metil-3-(trifluoroiTietil)-1H-pirazol-5- il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetato de metilo r X I/O ' 437,1
38
Acido (4-cloro-7-fluoro-6-((1-metil-3-(tnfluoroiTietil)-1H-pirazol-5- il)metoxi)-1-benzotiofen-3-il)acetico PH a rX 1 / No F~V\ F 421,0
39
(4-cloro-7-fluoro-6-((2-metil-6-(trifluoroiTietil)piridin-3-il)iTietoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo 3 X. 1 / o F 448,0
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
40
Acido (4-doro-7-fluoro-6-((2-metN-6-(trifluoroiTietN)piridin-3- N)metoxi)-1-benzotiofen-3-N)acetico OH 434,0
Tabla 5
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
41
(7-cloro-6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzofuran-3- il)acetato de metilo \ 0 0 396,8
42
Acido (7-cloro-6- ((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzofuran-3- il)acetico OH • o 0 aM. ° 383,0
43
(6-((2,6- dimetilpiridin-3- N)metoxi)-4,7- dimetil-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo cr" 1 f \ 354,2
44
Acido (6-((2,6- dimetilpiridin-3- N)metoxi)-4,7- dimetil-1- benzofuran-3- il)acetico OH xA XX'™ 340,1
45
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 4,7-dimetil-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo \ 0 rr°'T 0> oM] 'HNMR (300 MHz, CDCI3) 8 2,38 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 1,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,26-7,31 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,50-7,53 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz).
46
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 4,7-dimetil-1- benzofuran-3- il)acetico OH ryoVo aAAa 376,9
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
47
(6-((2,4- didorobencil)oxi)- 1,1-dioxido-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo jX °° Cl ^ Cl 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 1, 26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,74 (2H, d, J = 1,8 Hz) 5,33 (2H, s), 6,83 (1H, s), 7,35-7,56 (2H, m), 7,56-7,79 (3H, m), 8,22 (1H, d, J = 9,0 Hz).
48
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1,1-dioxido-1- benzotiofen-3- il)acetico 0 ' Xa »0 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 4,64 (2H, d, J = 1,8 Hz), 5,27 (2H, s), 6,51 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,42-7,55 (2H, m), 7,60-7,75 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz).
49
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo ^,-W Cl ^ Cl 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,58-2,72 (2H, m), 3,05-3,18 (1H, m), 3,58-3,68 (1H, m), 3,77-3,88 (1H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,07 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,207,30 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz).
50
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzotiofen-3- il)acetico OH / £rf° /yvV-s 367,0
Tabla 6
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
51
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1,1-dioxido-2,3- dihidro-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo J r\ jxr** 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,67-2,82 (1H, m), 2,94-3,05 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,73-3,93 (2H, m), 4,00-4,20 (2H, m), 5,23 (2H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,45-7,56 (2H, m), 7,60-7,72 (2H, m).
52
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1,1-dioxido-2,3- dihidro-1- benzotiofen-3- il)acetico 0 X 1NMR (300 MHz, MeOD) 8 2,64-2,82 (1H, m), 2,883,05 (1H, m), 3,37-3,48 (1H, m), 3,70-3,85 (1H, m), 3,85-4,02 (1H, m), 5,23 (2H, s), 7,12-7,42 (3H, m), 7,42-7,65 (3H, m).
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
53
N-((6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetil)glicinato de etilo X"' XT. 449,9
54
N-((6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetil)serinato de metilo jc. XT.^ 466,0
55
N-((6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetil)glicina 0, _ / V° fry xrxx 422,0
56
N-((6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetil)serina J 'o xc® 452,0
57
2-(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzotiofen-3- il)-N- metilacetamida a- JX 380,2
58
2-(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzotiofen-3- il)-1 -(morfolin-4- il)etanona j XT:a} 436,3
59
(6-((2,4-dimetil- 1,3-tiazol-5- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo o—/ Xr-.TX^’ yr ». - . 362,2
60
Acido (6-((2,4- dimetil-1,3-tiazol- 5-N)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico OH r\ ^o'Crf r' 334,0
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]"
61
(6-((2-cloro-4- (trifluoroirietN)bencN)oxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo f il _[ F F 427,1
62
Acido (6-((2-cloro-4- (trifluoroirietN)bencN)oxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetico OH r ? 399,1
63
6-((2,4- diclorobencil)oxi)-3-(2- etoxi-2-oxoetoxi)-1 - benzotiofen-2- carboxilato de etilo > V1 480,8
64
Acido ((6-((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzotiofen-3- il)oxi)acetico HO x fyS XC^1 380,9
65
((2-carbamoil-6-((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzotiofen-3- il)sulfanil)acetato de etilo X 0 r 469,7
66
Acido ((2-carbamoil-6- ((2,4-didorobencil)oxi)- 1-benzotiofen-3- il)sulfanil)acetico HO r- CrU 439,9
67
3-(2-terc-butoxi-2- oxoetoxi)-6-((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzotiofen-2- carboxilato de etilo yr 1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 1,39 (3H, t, J = 7,19 Hz), 1,46 (9H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,19 Hz), 4,90 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,10 (1H, dd, J = 9,09, 2,27 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,25 - 7,32 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,33 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,71 Hz).
68
(6-((4-metoxi-2- metilpirimidin-5- il)metoxi)-1-benzotiofen- 3-il)acetato de etilo r~\ -Vn i 373,3
69
Acido (6-((4-metoxi-2- metilpirimidin-5- il)metoxi)-1-benzotiofen- 3-il)acetico ''IT'D 345,1
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
Acido 3-(carboximetoxi)- 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 4,97 (2H, s),
6-((2,4- 5,24 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J = 9,09, 2,27 Hz),
70
diclorobencil)oxi)-1- r nrO" 7,50 (1H, dd, J = 8,33, 1,89 Hz), 7,58 - 7,78
benzotiofen-2- Ap.0AAs 0 (3H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,71 Hz), 13,08 (2H,
carbox^lico brs.).
Tabla 8
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
71
(6-((4-cloro-2- metilpirimidin-5- N)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo 377,2
72
Acido (6-((4-cloro-2- metilpirimidin-5- N)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico OH 0 ,^Y^0XX} 349,3
73
Acido (6-((4-etoxi-2- metilpirimidin-5- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico k 359,0
74
2-(6-((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzotiofen-3- il)acetamida NH, 363,8
75
(6-((2,4-dimetil-1,3- oxazol-5-N)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo .^XcP M—S. 346,4
76
Acido (6-((2,4-dimetil- 1,3-oxazol-5- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico OH J 0 NA 318,2
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
77
(6-((2,5-dimetil-1,3- oxazol-4-il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo 'r 346,1
78
Acido (6-((2,5-dimetil- 1,3-oxazol-4- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico OH v-a^' r 318,2
79
(6-((2,4- diclorobencil)sulfanil)- 1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo 0-/ 1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,82 (2H, s), 4,10-4,22 (4H, m), 7,06-7,13 (2H, m), 7,32-7,44 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz).
80
Acido (6-((2,4- didorobencil)sulfanN)- 1-benzotiofen-3- il)acetico OH JO^ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,81 (2H, s), 4,33 (2H, s), 7,29-7,34 (1H, m), 7,34-7,41 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 1,9 Hz).
MS (ESI+) [M+H]+
MS (ESI): [M-H]-
81
(6-((2,4- diclorobencil)sulfonil)- 1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo 4 ] ’ ’ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,18 (3H, t), 4,02 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,85 (2H, s), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, dd), 7,58 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,94-8,01 (2H, m), 8,46 (1H, s).
82
(6-((2,4- diclorobencil)sulfinil)- 1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,00 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,37 (2H, dd), 7,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (1H, dd, J= 8,3, 2,3 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,81 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, s).
83
Acido (6-((2,4- diclorobencil)sulfonil)- 1-benzotiofen-3- il)acetico 1 J l r ' 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,92 (2H, s), 4,84 (2H, s), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,96 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
84
Acido (6-((2,4- diclorobencil)sulfinil)- 1-benzotiofen-3- il)acetico - : ‘' r '~'f A s 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 3,90 (2H, s), 4,37 (2H, dd), 7,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,79 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, s), 12,53 (1H, brs).
85
((6-((2,4- diclorobencil)oxi)-2- ((2- metoxietil)carbamoil)- 1-benzotiofen-3- il)oxi)acetato de etilo f ^■v. ,h ; ,v J‘X? \ A 512,1
86
Acido ((6-((2,4- diclorobencil)oxi)-2- ((2- metoxietil)carbamoil)- 1-benzotiofen-3- il)oxi)acetico Y-> . 1 fr" jj f | \ 484,1
87
Acido ((2-carbamoil- 6-((2,4- didorobencil)oxi)-1- benzotiofen-3- il)oxi)acetico JX '^ " 425,9
88
(6-((2-cloro-4- yodobencil)oxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo 484,7
89
Acido (6-((2-(cloro-4- yodobencil)oxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico f1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 3,79 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,05 - 7,16 (1H, m), 7,33 - 7,45 (2H, m), 7,64 - 7,70 (2H, m), 7,76 (1H, dd, J = 8,14, 1,70 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,51 Hz), 12,41 (1H, brs.).
90
(6-((2,4- dimetilbencil)oxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 1,25 (3H, t, J = 7,19 Hz), 2,33 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,07 Hz), 5,05 (2H, s), 7,00 - 7,12 (3H, s), 7,17 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 7,57 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,71 Hz).
MS
Ej. n.°
Nombre Estructura MS (ESI+): [M+H]+ + MS (ESI-) : [M-H]- 1H NMR
91
Acido (6-((2,4- dimetilbencil)oxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico 0 J °H 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 2,27 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,79 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,96 - 7,13 (3H, m), 7,31 (1H, d, J = 7,95 Hz), 7,36 (1H, s), 7,61 - 7,71 (2H, m), 12,43 (1H, brs.).
92
(6-((2-etN-6-metNpiridin- 3-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de etilo J J 'a iXr00 370,1
93
Acido (6-((2-etil-6- metilpiridin-3-il)metoxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetico OH X° 342,1
94
(6-((4-amino-2- metilpirimidin-5- il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de etilo 5 JL -^'h n 358,1
95
Acido (6-((4-amino-2- metilpirimidin-5- il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico PH 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,38 (3H, s), 3,79 (2H, s), 5,01 (2H, s), 7,10 (1H, dd, J = 8,69, 2,27 Hz), 7,38 (1H, s), 7,58 (2H, br, s,), 7,63 - 7,70 (2H, m), 8,23 (1H, s), 12, 40 (1H, br. s.)
96
(6-((2,4-dimetilpirimidin- 5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de etilo X o 357,1
97
Acido (6-((2,4- dimetilpirimidin-5- il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico OH j vo rx> 329,2
98
(6-((1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de etilo 0 crX 345,1
99
Acido (6-((1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-N)metoxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetico 0 VA ^-DXX) 317,0
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+ +
MS (ESI-) : [M-H]-
100
(6-((2-isopropil-4-metil- 1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de etilo -/ r \ 390,1
Tabla 11
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
101
Acido (6-((2-isopropN-4-metil-1,3-tiazol-5-N)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico OH x 362,0
102
(6-((6-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de etilo F 410,0
103
Acido (6-((6-metN-2-(trifluorometN)piridin-3-N)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico CH / 0 A- 382,1
104
(6-((6-etil-2-metNpiridin-3-N)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo ri, 370,1
105
Acido (6-((6-etil-2-metilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetico 0H 342,2
106
(6-((6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo 372,1
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
107
Acido (6-((6-metoxi-2-metNpiridin-3-N)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico ''o-a-nr- 344,2
108
(6-((2-etN-4-metil-1,3-tiazol-5-N)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo -/ ^ ^ J IK\ 376,1
109
Acido (6-((2-etil-4-metil-1,3-tiazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico OH 7 0 ^0jjO N"\ 348,1
110
(6-((4-etN-2-metil-1,3-tiazol-5-N)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo 376,1
Tabla 12
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+ +
MS (ESI-): [M-H]-
111
Acido (6-((4-etil- 2-metil-1,3-tiazol- 5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico OH 348,1
112
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 7-metil-1- benzotiofen-3- il)acetato de metilo \ 0 f q jxrP 392,9
113
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 7-metil-1- benzotiofen-3- il)acetico OH r 'o 1 379,0
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+ +
MS (ESI-): [M-H]-
114
(6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-7-metil- 1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo \ 0 356,2
115
Acido (6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-7-metil- 1-benzotiofen-3- il)acetico OH r\ rrJp 342,1
116
(6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-4-metil- 1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo \ If* XX^ 356,2
117
Acido (6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-4-metil- 1-benzotiofen-3- il)acetico 342. 1
118
(6-((2-metil-4- (trifluorometil)- 1,3-tiazol-5- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo A< 1H NMR (300 MHz, CDCla) 6 1,25 (3H, t, J = 7,19 Hz), 2,71 (3H, s), 3,81 (2H, d, J = 1,14 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,07 Hz), 5,40 (2H, d, J = 1,51 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,71, 2,27 Hz), 7,22 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,71 Hz).
119
Acido (6-((2- metil-4- (trifluorometil)- 1,3-tiazol-5- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico OH ,Ao •A: 388,0
120
(6-((4-metil-2- (trifluorometil)- 1,3-tiazol-5- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo r 416,0
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
121
Acido (6-((4-metil-2- (trifluorometil)-1,3- tiazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico OH F 386,0
122
(6-((2-metoxi-6- metilpiridin-3-il)metoxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo 372,2
123
Acido (6-((2-metoxi-6- metilpiridin-3-il)metoxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetico 344,0
124
(6-((3,5-dimetilpirazin- 2-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de etilo p { 357,1
125
Acido (6-((3,5- dimetilpirazin-2- il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico 0 A 1 OH AC00 329,0
126
(6-((3,5-dimetilpirazin- 2-il)metoxi)-7-metil-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo 0 / 0 XrV’ 357,1
127
Acido (6-((3,5- dimetilpirazin-2- il)metoxi)-7-metil-1- benzotiofen-3-il)acetico 0 J OH 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 2,31 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2, 59 (3H, s), 3,78 (2H, s), 5,31 (2H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,39 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,34 (1H, s), 12,39 (1H, brs).
128
2- (6-((2,6-dimetilpiridin- 3- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetamida p 327,1
129
2-(6-((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzotiofen-3-il)-N- (metilsulfonil)acetamida 0 1 o n> O'^'A^c1 442,0
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
130
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)-4- metoxi-1-benzotiofen- 3-il)acetato de metilo jTA 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3, 66-3, 73 (3H, m), 3,80-3,87 (3H, m), 3,95 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,886,94 (2H, m), 7,21-7,31 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Tabla 14
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
131
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)-4- metoxi-1-benzotiofen- 3-il)acetico OH 394,9
132
(6-((4-cloro-2- metilbencil)oxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo ct ^ x 1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 1,25 (3H, t, J = 6,99 Hz), 2,37 (3H, s), 3,81 (2H, d, J = 0,76 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,68 Hz), 5,05 (2H, s), 7,08 (1H, dd, J = 8,69, 2,27 Hz), 7,16 - 7,24 (3H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,31 Hz), 7, 39 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,69 Hz)
133
Acido (6-((4-cloro-2- metilbencil)oxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico OH j 0 345, 1
134
(6-((2-metil-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo / A 408,1
135
Acido (6-((2-metil-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico fv JL Xv F 1 382,1
136
(6-((4-metil-2- (trifluorometil)pirimidin- 5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo O r\ f 409,1
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
137
Acido (6-((4-metil-2- (trifluorometil)pirimidin- 5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico Cf ^C F ! F 380,9
138
2-(6-((2,4- didorobencil)oxi)-1- benzotiofen-3-il)-N- (etilsulfonil)acetamida ,0 // 0 r\ Ik fry) 457,9
139
(4-metil-6-((4-metN-2- (trifluorometil)pirimidin- 5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de metilo F 408,8
140
Acido (4-metil-6-((4- metil-2- (trifluorometil)pirimidin- 5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico CH :>aA 395,0
Tabla 15
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
141
2- (6-((2,6-dimetilpiridin- 3- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)propanoato de etilo 370,1
142
Acido 2-(6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen- 3-il)propanoico OH r-P 342,1
143
(6-((2-metil-4- (trifluorometil)bencil)oxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo rv^' 407,0
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
144
Acido (6-((2-metil-4- (trifluorometN)bencN)oxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetico 379,0
145
(6-((2,6-dimetilpiridin-3- N)metoxi)-4-metoxi-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo 0 "■«, A i } o- AAiv-'i 372,2
146
Acido (6-((2,6- dimetilpiridin-3- N)metoxi)-4-metoxi-1- benzotiofen-3-il)acetico o - v° A 1 J OH 358,1
147
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)-4-vinil- 1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo 0 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,68-3,73 (3H, m), 3,98 (2H, s), 5, 37-5, 44 (1H, m), 5,545,61 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7, 13 (1H, s), 7, 27 (1H, s), 7, 28-7,40 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,3 Hz).
148
Acido (6-((2,4- didorobencil)oxi)-4-vinN- 1-benzotiofen-3- il)acetico 'M''" o-^a 391,0
149
(4-ciclopropil-6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen- 3-il)acetato de metilo V-7 0 382. 1
150
Acido (4-ciclopropil-6- ((2,6-dimetilpiridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen- 3-il)acetico -V J i j X0H jfyi jX 368,2
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
151
(4-ciclopropil-6- ((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo y J a"'^N^'v'a 418,9
152
Acido (4- ciclopropil-6- ((2,4- didorobencil)oxi)- 1-benzotiofen-3- il)acetico V7 ,° IT "'oh 404,9
153
(6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-4-etil-1 - benzotiofen-3- il)acetato de metilo 0 1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 1, 29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,72 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,11 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7, 61 (1H, d, J = 7,9 Hz).
154
Acido (6-((2,6- dimetilpiridin-3- N)metoxi)-4-etil-1- benzotiofen-3- il)acetico 356,2
155
(6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-4,7- dimetil-1- benzotiofen-3- il)acetato de metilo c^ xr 370,3
156
Acido (6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-4,7- dimetil-1- benzotiofen-3- il)acetico OH 1 y xo jX ' 356,2
157
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 4,7-dimetil-1- benzotiofen-3- il)acetato de metilo \ 0 1 r4-' I/O .iX^ 406,9
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
158
Acido (6-((2,4- didorobencil)oxi)- 4,7-dimetil-1- benzotiofen-3- il)acetico 1/^ 0 AfxoMs 392,9
159
(6-((2,4- dimetilpirimidin-5- N)metoxi)-4-metN- 1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo 0 l jr o- a-nX 357,2
160
Acido (6-((2,4- dimetilpirimidin-5- N)metoxi)-4-metN- 1-benzotiofen-3- il)acetico 343,1
Tabla 17
Ej. n.°
MS
Nombre
Estructura MS (ESI+) : [M+H]+ MS (ESI-) : [M-H]‘ 1H NMR
161
(6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-4- (hidroximetil)-1- benzotiofen-3- il)acetato de metilo 0 Jj jL f O’"'* xxJX> 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 2,54 (3H, d, J = 1,9 Hz), 2,57 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,13-4,17 (2H, m), 4,96 (2H, s), 5,07 (2H, d, J = 1,9 Hz), 5,48 (1H, brs), 7,02 (1H, dd, J = 7,8, 2,8 Hz), 7,06-7,11 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,327,37 (1H, m), 7,57-7,62 (1H, m).
162
Acido (6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-4- (hidroximetil)-1- benzotiofen-3- il)acetico ho jj j^r noh 358,1
163
(6-((4-cloro-2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 1,25 (3H, t, J = 6,99 Hz), 2,52 (3H, s), 2,64 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,13 - 4,21 (2H, m), 5,23 (2H, s), 7,04 - 7,13 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,06 Hz).
164
Acido (6-((4-cloro- 2,6-dimetNpiridin-3- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico 0 j ''oh 1 Xu 362,0
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
165
(6-((4-cloro-2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-4-iTietiM- benzotiofen-3- il)acetato de metilo 0 t X 03 390,1
166
Acido (6-((4-cloro- 2,6-dimetilpiridin-3- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico 0 376,1
167
(6-((4,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-4-metil-1- benzotiofen-3- il)acetato de metilo 0^ 0 356,2
168
Acido (6-((4,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-4-metil-1- benzotiofen-3- il)acetico OH AX 342,1
169
(4-(dimetNcarbamoN)- 6-((2-metil-6- (trifluorometil)piridin- 3-il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de metilo 1 0 Trv ^00 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2,67 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,723,81 (1H, m), 3,93-4,04 (1H, m), 5,16 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7, 24 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 7,8 Hz).
170
Acido (4- (dimetilcarbamoil)-6- ((2-metil-6- (trifluorometil)piridin- 3-il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico ! 0 "■y A / OH ;yVl. , 453,1
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI- ) : [M- H]-
171
(4-(dimetilcarbamoN)- 6-((2,6-dimetilpiridin-3- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de metilo 0- xx xxr* 413,2
172
Acido (4- (dimetilcarbamoN)-6- ((2,6-dimetilpiridin-3- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico Jy0 -1 j f cn 399,1
173
(6-((2-cloro-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo 0 T 428,0
174
Acido (6-((2-cloro-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico Ci~ 400,0
175
(6-((2-(pirrolidin-1-il)-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetato de etilo 0 O 465,2
176
Acido (6-((2-(pirrolidin- 1-il)-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico ,c s°h Y 17 437,0
177
Acido (4-cloro-6-((4- metil-2- (trifluorometil)pirimidin- 5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetico 1 f a |j3 if'V'V'VjU’S 415,0
178
2- (4-cloro-6-((1-metil- 3- (trifluorometil)-1H- pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3- il)acetamida 0 ? A 1 J HHj f XY f~HT° F 404,2
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI- ) : [M- H]-
179
(6-((E)-2-(2,6- dimetilpiridin-3-il)vinil)- 1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo J 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 1,22 - 1,29 (3H, m), 2,54 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,86 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,07 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,95 Hz), 7, 05 (1H, d, J = 15,90 Hz), 7,31 (1H, d, J = 16,28 Hz), 7,36 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,33, 1,51 Hz), 7,71 - 7,82 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 0,76 Hz).
180
(6-((Z)-2-(2,6- dimetNpiridin-3-N)vinN)- 1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo \ J 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 1, 24 (3H, t, J = 7,19 Hz), 2,51 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 0,76 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,19 Hz), 6,61 (1H, d, J = 12,12 Hz), 6,77 (1H, d, J = 12,49 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,95 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,33, 1,51 Hz), 7,27 - 7,33 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,33 Hz), 7,61 (1H, s)
Tabla 19
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
181
(6-(2-(2,6-dimetilpiridin-3- il)etil)-1-benzotiofen-3- il)acetato de etilo J 354,2
182
Acido (6-(2-(2,6- dimetilpiridin-3-il)etil)-1- benzotiofen-3-il)acetico OH / V0 326,2
183
Acido (6-((E)-2-(2,6- dimetilpiridin-3-il)vinil)-1- benzotiofen-3-il)acetico QH 324,1
184
Acido (4-(difluorometN)-6- ((2,6-dimetilpiridin-3- N)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetico y A 1 / OH 378,1
185
Acido (4-(difluorometN)-6- ((1 -metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico F F j r-Y'-r0^'* F V\ 419,0
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
186
(4-doro-6-((2-metil-5- (trifluorometil)-3- furil)metoxi)-1-benzotiofen- 3-il)acetato de metilo 416,9
187
Acido (4-cloro-6-((2-metil-5- (trifluorometil)-3- furil)metoxi)-1-benzotiofen- 3-il)acetico p a 1 J OH ’tfc^ 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 2,38 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,03 (2H, s), 7,077,12 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,26-8,31 (1H, m), 12,36 (1H, brs).
188
(4-doro-6-((1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo O'' 01 / 0 365,0
189
Acido (4-cloro-6-((1,3- dimetil-1H-pirazol-4- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetico pH 1xo V\ 351,1
190
1 -(4-cloro-6-((1 -metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)metil)urea 0 ? A . M 419,0
Tabla 20
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
191
6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzofuran-3- carboxilato de metilo o ! 349,3
192
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzofuran-3- carbox^lico 335,2
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
193
Acetato ((3S)-6- ((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo XYvC^ 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 2,55-2,67 (1H, m), 2,73-2,85 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,663,79 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 9,0, 6,8 Hz), 4,69 (1H, t, J = 9,0 Hz), 5,08 (2H, s), 6,44-6,52 (2H, m), 7,07-7,14 (1H, m), 7,44-7,50 (1H, m), 7,55-7,62 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 2,3 Hz).
194
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzofuran-3- il)acetato de metilo A XC'°'} 365,2
195
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzofuran-3- il)acetico QH f xo 349,0
196
N-(2-(6-(2,4- diclorobenciloxi)- 1-benzofuran-3- il)etil)acetamida 0 ^ yM. ? m H jT° 376,0
197
N-(2-((3S)-6-(2,4- diclorobenciloxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)etil)acetamida 0 Ct Jj ^|\ cv 380,0
198
N-(2-((3S)-6-(2,4- diclorobenciloxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)etil)propanamida Ar.JXf^ 394,0
199
N-(2-((3S)-6-(2,4- diclorobenciloxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)etil)-2-hidroxi-3- metilbutanamida 0 ■ 437,9
200
N-(2-((3S)-6-(2,4- diclorobenciloxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)etil)-2,2,2- trifluoroacetamida <1 . rvp\ rV^'1 ' 432,1
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI-) : [M+H]+
MS (ESI+) : [M-H]-
201
((2-((3S)-6-((2,4- didorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)etil)sulfanil)acetato de etilo 440,9
202
Acido ((2-((3S)-6- ((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- N)etil)sulfanN)acetico 410,9
203
((2-(6-((2,4- didorobencil)oxi)-1- benzofuran-3- il)etil)sulfanil)acetato de etilo xr£s$'ry^ 439,0
204
Acido 2-(2-(6-(2,4- didorobenciloxi)-1- benzofuran-3- il)etilsulfanil)acetico x^joo y 409,0
205
Acetato de 2-(2-(6- (2,4- didorobenciloxi)-1- benzofuran-3- il)etilsulfonil)acetato de etilo __^0 ti /"Vv- ' 471,1
206
Acido 2-(2-(6-(2,4- didorobenciloxi)-1- benzofuran-3- il)etilsulfonil)acetico : £rOV a 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 3,05-3,14 (2H, m), 3,61-3,70 (2H, m), 4,30 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7, 70 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,80 (1H, s).
207
N-((6-((2,4- didorobencil)oxi)-1- benzofuran-3- il)acetil)serinato de metilo ,-C- 450,1
208
N-((6-((2,4- didorobencil)oxi)-1- benzofuran-3- il)acetil)serina 0 * v»- ,4a'ok x&' 436,1
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI-) : [M+H]+
MS (ESI+) : [M-H]-
209
Acetato ((3S)-5- cloro-6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo 0"~ ci C'YV^> 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 2,63 (1H, dd, J = 17,0, 9,1 Hz), 2, 87 (1H, dd, J = 16, 8, 5,5 Hz), 3,63 (3H, s), 3,69-3,82 (1H, m), 4,26 (1H, dd, J = 9, 1, 6,8 Hz), 4,73 (1H, t, J = 9,1 Hz), 5,17 (2H, s), 6,78 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,48-7,55 (1H, m), 7,60-7,66 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 2,3 Hz).
210
Acido ((3S)-5-cloro- 6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)acetico aA^ 385,0
Tabla 22
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
211
(5-cloro-6-((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo 397,0
212
Acido (5-cloro-6- ((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzofuran-3- il)acetico OH °yvT” r''V"''<A3o aAA0 383,0
213
Acetato ((3S)-5- bromo-6-((2,4- diclorobencil)oxi)-2,3- dihidro-1-benzofuran- 3-il)acetato de metilo O'" r\ 442,9
214
(5-bromo-6-((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo 0^ ■' 153 Cl'^v5^ 1H NMR (300 MHz, CDCla) 5 3,66 (2H, s), 3,75 (3H, s), 5,21 (2H, s), 7,09 (1H, s), 7,297,35 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,56 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,76 (1H, s).
215
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)-5- metil-1-benzofuran-3- il)acetato de metilo ci 377,2
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]"
216
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)-5- metiM-benzofuran-3- il)acetico OH 363,1
217
(5-ciclopropil-6-((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo 403,1
218
Acido (5-ciclopropil-6- ((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzofuran-3- il)acetico pH Z\_ X 0 Q' 0 389,0
219
(5-(4-clorofenil)-6- ((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo "tw^ 472,9
220
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)-5- (1-metil-1H-pirazol-4- il)-1-benzofuran-3- il)acetato de metilo O'' 445,3
Tabla 23
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
221
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1- benzofuran-3- il)acetico OH cr v:?:;''vci 431,0
222
Acido (5-(4- clorofenil)-6- ((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzofuran-3- il)acetico _ OH r-i 459,1
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
223
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 5-(1,3,5-trimetil- 1H-pirazol-4-il)-1 - benzofuran-3- il)acetato de metilo O'- jAA,.-" 473,0
224
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 5-(1,3,5-trimetil- 1H-pirazol-4-il)-1- benzofuran-3- il)acetico OH A rrri xx° cr a 459,1
225
Acetato ((3S)-7- bromo-5-cloro-6- ((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo ts— -—"4 Br Cl Cl 'HNMR (300 MHz, CDCI3) 52,57-2,71 (1H, m), 2,722,85 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,90-4,07 (1H, m), 4,334,45 (1H, m), 4,90 (1H, t, J = 9,2 Hz), 5,09 (2H, s), 7, 15 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,39-7,45 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz).
226
Acido ((3S)-7- bromo-5-cloro-6- ((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)acetico OH A A Av &r cr ^ a 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 5 2,62 (1H, dd, J = 16,6, 9,1 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 16,8, 5,1 Hz), 3,823,98 (1H, m), 4, 37 (1H, dd, J = 9,3, 7,4 Hz), 4,86 (1H, t, J = 9,3 Hz), 5,05 (2H, s), 7,43 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 12,54 (1H, s).
227
(7-bromo-5-cloro- 6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzofuran-3- il)acetato de metilo a— vA Br Cl ^ C| 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 53,67 (2H, s), 3,76 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,58 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz).
228
Acido (7-bromo- 5-cloro-6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 1-benzofuran-3- il)acetico pH "YVC^ i, .Jv 01 cr a 460,9
229
Acetato ((3S)-6- ((2,4- diclorofenil)etoxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo o— er 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,56 (6H, s), 2,51 (1H, dd, J = 16,47, 9,28 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 16,47, 5,49 Hz), 3,70 - 3,81 (1H, m), 4,21 (1H, ddd, J = 9,18, 6,15, 1,70 Hz), 4,71 (1H, td, J = 9,09, 2,27 Hz), 5,56 (1H, q, J = 6,18 Hz), 6,22 - 6,33 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,33Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,52, 2,08 Hz), 7,34- 7,43 (2H, m).
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+): [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
230
Acido ((3S)-6-(1- (2,4- didorofenil)etoxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)acetico OH rK 365,0
Tabla 24
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) [M+H]+
MS (ESI- ) : [M- H]-
231
(6-(1-(2,4- diclorofenil)etoxi)- 1-benzofuran-3- il)acetato de metilo D— 377,0
232
Acido (6-(1-(2,4- diclorofenil)etoxi)- 1-benzofuran-3- il)acetico OH 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 5 1,58 (3H, d, J = 6.42 Hz), 3,55 - 3,67 (2H, m), 5,74 (1H, q, J = 6,29 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,69, 2,27 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,89 Hz), 7,37 - 7,45 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 9,00 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,89 Hz), 7,73 (1H, s), 12.42 (1H, brs.)
233
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 7-metil-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo \ /A> 377,0
234
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 7-metil-1- benzofuran-3- il)acetico OH A (TY) i^Yvo'jvsXi/ AA ' 363,1
235
(6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-7-metil- 1-benzofuran-3- il)acetato de metilo r * ° 340,1
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) [M+H]+
MS (ESI- ) : [M- H]-
236
Acido (6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-7-metil- 1-benzofuran-3- il)acetico OH / ^ / 0 AA 1 326,2
237
(6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo 0 O'" ^.jCO A-»A- 326,2
238
Acido (6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-1- benzofuran-3- il)acetico rX aA 312,1
239
(6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-7- propil-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo 0^ jy\ iXA 368,2
240
Acido (6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-7- propil-1- benzofuran-3- il)acetico on a'n-a X° ^Yvo'y'd’! Aa S 354,2
Tabla 25
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
241
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)-7- propil-1-benzofuran- 3-il)acetato de metilo \ 0 _ /‘o fry xcA 405,1
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
242
Acido (6-((2,4- didorobencil)oxi)-7- propil-1-benzofuran- 3-il)acetico OH 391,0
243
(6-((1,3-dimetil-1H- pirazol-5-N)metoxi)-7- metil-1-benzofuran-3- il)acetato de metilo 1 329,2
244
Acido (6-((1,3- dimetiMH-pirazol-5- il)metoxi)-7-metil-1- benzofuran-3- il)acetico 0 / 'oh frS ! 315,1
245
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)-7- metoxi-1-benzofuran- 3-il)acetato de metilo \ a XOv 393,1
246
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)-7- metoxi-1-benzofuran- 3-il)acetico OH Cr? proV-' Cx cr a v 379,0
247
(6-((2,6-dimetNpiridin- 3-il)metoxi)-7-metoxi- 1-benzofuran-3- il)acetato de metilo O'" cA ■ rr0^0 AA °x 356,2
248
Acido (6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-7-metoxi-1- benzofuran-3- il)acetico QH s^jr v° a\ 342,1
249
(6-((3,5- dimetilpirazin-2- il)metoxi)-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo 0 A 0 rrs1 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2,54 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3, 66 (2H, s), 3,72 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,93-7,02 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (1H, s), 8,28 (1H, s).
250
Acido (6-((3,5- dimetilpirazin-2- il)metoxi)-1- benzofuran-3- il)acetico rL XX:XA 313,1
Tabla 26
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
251
(7-acetil-6-((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzofuran-3-il)acetato de metilo V 0 aA^Aa qA 406,9
252
Acido (7-acetil-6-((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzofuran-3-N)acetico OH /o o- ' 391,0
253
(6-((2,4-diclorobencil)oxi)-7- (1-hidroxietil)-1-benzofuran- 3-il)acetato de metilo 0" o'" A 407,0
254
Acido (6-((2-4- diclorobencil)oxi)-7-(1- hidroxietil)-1-benzofuran-3- il)acetico OH nr x 392,9
255
(7-acetil-6-((2,6-dimetilpiridin- 3-N)metoxi)-1-benzofuran-3- il)acetato de metilo f A? jyC° fVVY1? AA A 368,3
256
Acido (7-acetil-6-((2,6- dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1- benzofuran-3-N)acetico 354,2
257
(6-((2,6-dimetNpiridin-3- N)metoxi)-7-(1-hidroxietN)-1- benzofuran-3-il)acetato de metilo 0“ j \ HO 370,3
258
Acido (6-((2,6-dimetilpiridin- 3-il)metoxi)-7-(1 -hidroxietil)- 1-benzofuran-3-N)acetico OH %a AA hA 356,2
259
(7-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin- 3-N)metoxi)-1-benzofuran-3- il)acetato de metilo Cr" AA " 360,1
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
260
Acido (7-cloro-6-((2,6- dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1- benzofuran-3-N)acetico OH f \ XCi 346,0
Tabla 27
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
26 1
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)acetico 0 351,1
CD CM CM
Acido ((3S)-6- ((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)acetico A JXxo 351,2
CD CM CO
Acido ((3R)-6- ((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)acetico J f OH 351,2
CD CM
6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- carboxilato de metilo 0 a aX.^ 350,8
CD CM LO
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- carbox^lico 0 yOH or 337,0
CD CM CD
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)(pirrolidin-1- il)metanona vo 392,3
Ej. n.°
MS
Nombre
Estructura MS (ESI+) : [M+H]+ MS (ESI-) : [M-H]- 1H NMR
CD cm h-
6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- carboxamida 0. VNH> !pr-0XJd> cAAc, 338,2
CD CM 00
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)(morfolin-4- il)metanona vO 408,2
26 9
6-((2,4- diclorobencil)oxi)- N-metil-2,3- dihidro-1- benzofuran-3- carboxamida 0. / V-NH 352,2
h- CM O
6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 3-hidroxi-2,3- dihidro-1- benzofuran-3- carboxilato de metilo o, y\ aA^a 'HNMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,88 (3H, s), 5,11 (2H, s), 5,87 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,38 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,51-6,60 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25-7,31 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, brs).
Tabla 28
Ej.
Nombre Estructura MS 1H NMR
n.°
MS (ESI+) : [M+H]+ MS (ESI-) : [M-H]‘
271
6-((2,4- diclorobencil)oxi)- N-(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- carboxamida 0 jQcT XC 414,2
272
2-((3S)-6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)- N-metilacetamida rj5" XC 366,2
273
2-((3S)-6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)- 1-(pirrolidin-1- 0 A ° B-V. 406,0
Ej.
Nombre Estructura MS 1H NMR
n.°
MS (ESI+) : [M+H]+ MS (ESI-) : [M-H]-
il)etanona
274
2-((3S)-6-((2,4- didorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)acetamida tIH. H»o CY) »aX 352,2
275
6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 3-metil-2,3- dihidro-1- benzofuran-3- carboxilato de metilo ,0 364,9
276
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 3-metil-2,3- dihidro-1- benzofuran-3- carbox^lico Crf’’ xc 353,0
277
1-(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)- 3-etilurea 0 fjy jxr’ 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 0,98 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,97-3,07 (2H, m), 4,13-4,23 (1H, m), 4,61 (1H, dd, J = 9,8, 7,9 Hz), 5,11 (2H, s), 5,15-5,25 (1H, m), 5,74 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,52-6,57 (2H, m), 7,17-7,23 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,3 Hz).
278
6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 3-(hidroximetil)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- carboxilato de metilo w 'HNMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,52-3,60 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,94 (1H, dd, J = 10,0, 5,9 Hz), 4,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,93 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,09 (2H, s), 5,33 (1H, t, J = 5,3 Hz), 6,48-6,56 (2H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,9 Hz).
279
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 3-(hidroximetil)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- carbox^lico OH / 0 oV* 367,3
280
6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 3-(metoximetN)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- carboxilato de metilo \ Q o¥- Cl 'HNMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,35 (3H, s), 3,49 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,78 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,60 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,07 (2H, s), 5,10 (1H, dd, J = 9,4, 1,1 Hz), 6,45 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Tabla 29
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
281
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 3-(metoximetil)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- carbox^lico \ 0 381,1
282
N-((6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)carbonil)glicinato de etilo j -9 f vo 422,2
283
N-((6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)carbonil)glicina » rC yt Cry 394,0
284
2-(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)-3- hidroxipropanoato de metilo OK 397,0
285
Acido 2-(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)-3- hidroxipropanoico OK I PH 381,1
286
N-(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)glicinato de etilo 'HNMR (300 MHz, CDCla) 8 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,30-3,51 (2H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,37-4,58 (3H, m), 5,09 (2H, s), 6, 47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 7,9, 2,3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,3 Hz).
287
N-(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 2,3-dihidro-1- benzofuran-3- il)glicina 0. V-04 A^o'V-o 366,1
288
(6-((2,6- dimetilpiridin-3- il)metoxi)-4,7- dimetil-2,3-dihidro- 1-benzofuran-3- il)acetato de metilo O'" 356,2
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
289
Acido (6-((2,6- dimetilpiridin-3- N)metoxi)-4,7- dimetil-2,3-dihidro- 1-benzofuran-3- il)acetico OH ! 342,2
290
(6-((2,4- diclorobencil)oxi)- 4,7-dimetil-2,3- dihidro-1- benzofuran-3- il)acetato de metilo 0— 1/ X° 395,0
Tabla 30
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
291
Acido (6-((2,4- diclorobencil)oxi)-4,7-dimetil- 2,3-dihidro-1-benzofuran-3- il)acetico PH or'A4' ar'^'a 379,0
292
6-((2,4-diclorobencil)sulfanil)- 3-(2-etoxi-2- oxoetoxi)tieno[2,3-b]piridina-2- carboxilato de metilo \ i 485,9
293
Acido 3-(carboximetoxi)-6- ((2,4- diclorobencil)sulfanil)tieno[2,3- b]piridina-2-carbox^lico HO r 0 ciAA,,, 444,1
294
Acido ((6-((2,4- diclorobencil)sulfanil)tieno[2,3- b]piridin-3-il)oxi)acetico “r jCci |pJ^SAH^S 400,1
295
6-((2,4-diclorobencil)oxi)-3-(2- etoxi-2-oxoetoxi)tieno[2,3- b]piridina-2-carboxilato de metilo r p cr ^'ci 'HNMR (300 MHz, CDCI3) 5 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,02 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,24-7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (1H, d, J =
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]‘
8,7 Hz).
296
Acido 3-(carboximetoxi)-6- ((2,4- diclorobencil)oxi)tieno[2,3- b]piridina-2-carboxflico HO c frU » s “ 428,0
297
Acido ((6-((2,4- diclorobencil)oxi)tieno[2,3- b]piridin-3-il)oxi)acetico HO r 0 M* 383,9
298
(4-ciano-6-((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 5 3,65 (3H, s), 4,05-4,20 (2H, m), 5,29 (2H, s), 7,50 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,63-7,75 (4H, m), 8, 15 (1H, d, J = 2,5 Hz).
299
Acido (4-ciano-6-((2,4- diclorobencil)oxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico N 0 . OH cr'^^ci . 390,1
300
(6-((2-cloro-4- fluorobencil)oxi)-4-ciano-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo * D "'Cl 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 5 3,65 (3H, s), 4,04-4,20 (2H, m), 5,27 (2H, s), 7,30 (1H, td, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 7,66-7,76 (3H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Tabla 31
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]‘
301
Acido (6-((2-cloro-4- fluorobencil)oxi)-4-ciano-1- benzotiofen-3-il)acetico N 0 i f OH xxr^ 1H NMR (300 MHz, DMSG-d6) 53,98-4,11 (2H, m), 5,27 (2H, s), 7,29 (1H, td, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,63-7,77 (3H, m), 8,14 (1H, d, J = 2,5 Hz), 11,80-13,23 (1H, m).
302
(4-fluoro-6-((1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol- 5-il)metoxi)-1-benzotiofen- 3-il)acetato de metilo T> / \ D \ 403,0
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
303
Acido (4-fluoro-6-((1-metil- 3-(trifluorometM)-1H- pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico O I / 'M - 03 '-HT* ' 389,2
304
(4-fluoro-6-((2-metil-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo 0 V-A 414,2
305
Acido (4-fluoro-6-((2-metil- 6-(trifluorometN)piridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetico 0 p J\ I / OH fxS e 400,2
306
(4-doro-2-metN-6-((1-metil- 3-(trifluorometN)-1H- pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetato de metilo O'' iA 433,1
307
Acido (4-doro-2-metil-6- ((1-metN-3-(trifluorometN)- 1H-pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico pH ci r-i ^1/ 'o 419,0
308
(4-cloro-2-metil-6-((2-metil- 6-(trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo O'* a F 444,0
309
Acido (4-cloro-2-metil-6- ((2-metil-6- (trifluorometil)piridin-3- il)metoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetico CH ? r-i 1 J O f 430,1
310
Acido (6-((2-cloro-4-(3- metoxipropoxi)bencil)oxi)- 2,3-dihidro-1-benzofuran- 3-il)acetico ti / ’ 405,1
Tabla 32
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
311
Acido (6-((4-(benciloxi)-2-dorobencN)oxi)-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)acetico b ^ /-< 423,1 1
312
Acido (6-((2-doro-4-(piridin-3-Nirietoxi)bencN)oxi)-2,3-dihidro- 1-benzofuran-3-il)acetico Or 424,1
313
Acido (6-((2-doro-4-(2-femletoxi)bendl)oxi)-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)acetico b (-wCcf1 IX' • 437,1
314
Acido (6-((2-doro-4-((2,5-dimetNhexan-3-N)oxi)bencN)oxi)- 2,3-dihidro-1-benzofuran-3-N)acetico p aa-O 0 rV 445,2
315
Acido (6-((2-cloro-4-(ciclopropil(fenil)meto xi)bencil)oxi)-2,3- dihidro-1-benzofuran-3-N)acetico XC~~’ QX 463,1
316
Acido (6-((4-butoxi-2-dorobencN)oxi)-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)acetico b / 389,1
317
Acido ((3S)-6-((2,4-difluorobendl)oxi)-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)acetico A ~ ; OH 321,0
318
Acido ((3S)-6-[(2,4-didoro-5-fluorobendl)oxi]-2,3-dihidro-1- benzofuran-3-il)acetico rL aOAa 369,1
319
(4-ciano-6-((2,6-dimetNpindin-3-N)iTietoxi)-1-benzotiofen-3- il)acetato de metilo N 0 xjr 367,1
5
10
15
20
25
30
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-): [M-H]-
320
Acido (4-ciano-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico ill J A A 353,2
Tabla 33
Ej. n.°
Nombre Estructura MS 1H NMR
MS (ESI+) : [M+H]+
MS (ESI-) : [M-H]-
321
Acido (6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metoxi)-4-fluoro-1- benzotiofen-3-il)acetico 0 / 0H 346,2
Ejemplo experimental 1
Construccion de plasmido que expresa GOAT
Se amplifico el ADNc de GOAT humano (n.° de acceso: EU518495) mediante PCR, lo que incluye la reaccion de (1) 98 °C, 1 minuto, (2) 35 repeticiones de 98 °C, 10 segundos65 °C, 15 segundos72 °C, 80 segundos y (3) 72 °C, 5 minutes, con la biblioteca de ADNc de estomago humano (Takara Bio) como plantilla y ADN polimerasa Pyrobest (Takara Bio). El fragmento amplificado se trato con enzimas de restriccion, se inserto en sitios Stu I/Not I de pFastBac1 (Invitrogen) mediante el uso de Ligation High (TOYOBO) y se transfecto en ECOS JM109 (Nippon Gene) para producir pFB/hGOAT.
Produccion de baculovirus y preparacion de fraccion microsomica de celulas de insectos
Se utilizo el sistema de expresion de baculovirus BacToBac (Invitrogen) para la preparacion de baculovirus de pFB/hGOAT. El titulo del virus se midio mediante PCR en tiempo real con SYBR Green (Takara Bio). Se infectaron las celulas Sf9 con el baculovirus obtenido a una multiplicidad de infeccion (MOI) = 0,2, y se cultivaron durante 70 horas. Se recuperaron las celulas Sf9, se suspendieron en un amortiguador de suspension (TBS (NaCl 0,3 M), DTT 1 mM, EDTA 1 mM, Complete (Roche) (1 comprimido/50 mL)), y las celulas se alteraron dos veces en hielo a 20 000 rpm durante 30 segundos mediante un homogeneizador Polytron. La solucion de alteracion celular se centrifugo a 1000 rpm durante 10 minutos a 4 °C, el sobrenadante se ultracentrifugo adicionalmente a 40 000 rpm durante 30 minutos a 4 °C y se recupero el precipitado. Se suspendio el precipitado obtenido en el amortiguador de suspension utilizado anteriormente para obtener una fraccion microsomica que exprese GOAT humano. El nivel de protemas se midio mediante el reactivo de ensayo de protemas BCA (PIERCE).
Medicion de actividad enzimatica mediante el metodo HTRF
Se incubaron una solucion del compuesto (2 pL) diluida con un amortiguador de ensayo que contiene Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), TWEEN20 0,5 % y Complete hasta 15 % DMSO y 90 pg/mL de fraccion microsomica que expresa GOAT humano (2 pL) a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego, se agregaron una solucion mixta del sustrato (2 pL) que contiene octanoil-CoA (CHEM-IMPLEX) 30 pM y grelina-biotina 3 pM (Gly- Ser-Ser- Phe- Leu- Ser- Pro- Glu- His- Gln- Arg- Val- Gln- Gln-Arg-Lys- Glu- Ser- Lys- Lys- Pro- Pro- Ala- Lys- Leu- Gln- Pro-Arg-acido aminocaproico epsilon-biotina (smtesis a medida de Greiner)) a una placa blanca de 384 pocillos de poco volumen (Greiner). Luego de la reaccion, durante 20 minutos, se agregaron 2 pL de amortiguador de citrato (pH3) (solucion mixta de acido cftrico 0,1 M (39,8 mL) y Na2HPO4 0,2 M (10,2 mL)), 2 pL de anticuerpo anti- grelina activa (producida en ratones) 25 nM, 5 pL de Eu(K)-IgG antirraton Pab (Cis Bio) diluidos 100 veces con amortiguador de deteccion HTRF (Cis Bio) y 5 pL de estreptavidina-Xlent (Cis Bio) diluido 66,6 veces con amortiguador de deteccion HTRF (Cis
Bio). Luego de la incubacion a temperatura ambiente durante 1 hora o mas, se midieron los valores de fluorescencia a 620 nm y 665 nm mediante Envision (PerkinElmer). Se calcularon los datos [(senal de 665 nm/senal de 620 nm)*104), y se demostro la actividad inhibitoria contra GOAT humano a partir de los datos, donde 0 % de control corresponde al caso sin compuesto y 100 % de control al caso sin enzima. Los resultados se muestran en la Tabla 5 34.
Tabla 34
Ej. n.°
Inhibicion de GOAT (%) a 10 pM
1
69
2
99,2
3
92,8
4
99
5
84,4
6
103
7
94,7
8
95,6
9
93,8
10
99,2
11
95,2
12
104
13
96,5
14
107
15
91,6
16
101
17
88,9
18
98,2
21
100
22
105
23
62,8
24
105
25
97,4
Ej. n.°
Inhibicion de GOAT (%) a 10 pM
26
105
27
92,7
28
105
29
88,1
30
106
31
103
32
103
33
96,1
34
104
35
94
36
106
37
98,9
38
107
39
88,6
40
106
42
100
43
92,7
44
102
45
68,7
46
103
50
99
52
79
53
56
54
86
55
95
56
97
Ej. n.°
Inhibicion de GOAT (%) a 10 pM
80
99,3
83
83
84
67
135
93,1
137
97,3
138
83,2
140
100
182
97,3
183
83,1
196
73
197
69
198
59
262
93
263
86
279
81
281
85
289
94,8
291
96,2
302
99,9
303
104
304
94,9
305
102
306
99,5
307
106
308
51,5
309
103
Formulacion del Ejemplo 1 (produccion de capsulas)
1) compuesto del Ejemplo 1
30 mg
2) celulosa en polvo finamente dividido
10 mg
3) lactosa
19 mg
4) estearato de magnesio
1 mg
total 60 mg
Se mezclaron 1), 2), 3) y 4) y con ellos se lleno una capsula de gelatina.
Formulacion del Ejemplo 2 (produccion de comprimidos)
1) compuesto del Ejemplo 1
30 g
2) lactosa
50 g
3) almidon de mafz
15 g
4) carboximetilcelulosa de calcio
44 g
5) estearato de magnesio
1 g
1000 comprimidos
total 140 g
5
La cantidad total de 1), 2) y 3) y 4) (30 g) se amasa con agua, se seca al vado y se tamiza. El polvo tamizado se mezcla con 4) (14 g) y 5) (1 g), y la mezcla se perfora con una maquina para elaborar comprimidos, de manera que se obtienen 1000 comprimidos que contienen 30 mg del compuesto del Ejemplo 1 por comprimido.
Aplicabilidad industrial
10 El compuesto de la presente invencion tiene una actividad inhibitoria de GOAT superior, lo que es util para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad, diabetes, hiperlipidemia, smdrome metabolico, esteatosis hepatica no alcoholica, esteatohepatitis, sarcopenia, control del apetito, dependencia al alcohol o drogodependencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular, ictus, infarto cerebral, cardiopatfa, algunos tipos de tumores (por ejemplo, cancer de prostata, cancer de mama, etc.).
15

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compuesto representado por la formula (I):
    imagen1
    el anillo Ar1 es benceno o un heterociclo aromatico de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de
    (1) un atomo halogeno y
    (2) un grupo alquilo C-i-a;
    el anillo Ar2 es benceno o un heterociclo aromatico de 6 miembros, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de
    (1) un atomo de halogeno,
    (2) un grupo ciano,
    (3) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo halogeno y un grupo hidroxilo,
    (4) un grupo alcoxi C1-6;
    (5) un grupo alquenilo C2-6 ,
    (6) un grupo cicloalquilo C3-10,
    (7) un grupo formilo,
    (8) un grupo alquilo C1-6-carbonilo,
    (9) un grupo carbamoilo opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo C1-6,
    (10) un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos y
    (11) un grupo heterodclico aromatico opcionalmente sustituido para 1 a 3 alquilo C1-6;
    es un enlace simple o un enlace doble;
    1 1A 1B 1A
    L es un grupo representado por la formula: -L -L - (en donde L es CH2 opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1.3 y L1B es O, S, SO, SO2 o CH2).
    cada uno de L2 y L4 es independientemente un enlace o un grupo alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con grupos hidroxi;
    L3 es un enlace, O, S o NR6, en donde R6 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1"6 opcionalmente sustituido;
    X es O, S o SO2;
    R1 es
    (1) un atomo de halogeno,
    (2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    (3) un grupo alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-6;
    R2 es un atomo de hidrogeno o se encuentra ausente;
    R3 es
    (1) un atomo de halogeno,
    (2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos halogenos;
    (3) un grupo alcoxi C1-10 o
    (4) un grupo amino,
    R4 es
    (1) un atomo de hidrogeno,
    (2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
    (i) un grupo hidroxilo y
    (ii) un grupo alcoxi C1-6;
    (3) un grupo hidroxilo o
    (4) -CO-R7 en donde R7 es
    (1) un grupo hidroxilo o
    (2) un grupo alcoxi C1-6 o
    (3) un grupo amino opcionalmente monosustituido o disustituido con grupos alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 y
    R5 es
    (1) -OR8A, en donde R8A es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, o
    (2) -NR8BR8C en donde
    R8B es
    (1) un atomo de hidrogeno,
    (2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, o
    (3) -SO2-R9, en donde R9 es un grupo alquilo C1-6 y R8C es
    (1) un atomo de hidrogeno o
    (2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, o R8B y R8C combinados forman, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrogeno de 5 o 6 miembros,
    o una sal de este.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, el que es acido (4-cloro-6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico o una sal de este.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, el que es acido (4,7-dicloro-6-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)-1- benzotiofen-3-il)acetico o una sal de este.
  4. 4. Un medicamento que comprende el compuesto o la sal de la reivindicacion 1.
  5. 5. El medicamento de la reivindicacion 4, el que es un inhibidor de grelina O-aciltransferasa.
  6. 6. El medicamento de la reivindicacion 4, el que es un agente de reduccion del peso corporal.
  7. 7. El medicamento de la reivindicacion 4, el que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
  8. 8. El compuesto o sal de la reivindicacion 1, para el uso en la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
    5
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