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WO2010001869A1 - ４置換ベンゼン化合物およびその用途 - Google Patents

４置換ベンゼン化合物およびその用途 Download PDF

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WO2010001869A1
WO2010001869A1 PCT/JP2009/061887 JP2009061887W WO2010001869A1 WO 2010001869 A1 WO2010001869 A1 WO 2010001869A1 JP 2009061887 W JP2009061887 W JP 2009061887W WO 2010001869 A1 WO2010001869 A1 WO 2010001869A1
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compound
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methyl
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PCT/JP2009/061887
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政宏 竃浦
健太郎 力丸
広士 井元
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a 4-substituted benzene compound and a therapeutic agent for diabetes using the same.
  • Peroxisome proliferator-responsive receptor gamma is a member of the nuclear hormone receptor superfamily represented by steroid hormone receptors and thyroid hormone receptors, and its expression is induced very early in adipocyte differentiation. It plays an important role in the differentiation of adipocytes as a master regulator. PPAR ⁇ forms a dimer with retinoid X receptor (RXR) by binding to a ligand, and binds to a responsive site of a target gene in the nucleus to directly control (activate) transcription efficiency.
  • RXR retinoid X receptor
  • 15-deoxy- ⁇ 12.14 prostaglandin J2 which is a metabolite of prostaglandin D2 may be an endogenous ligand of PPAR ⁇ , and a kind of insulin sensitivity represented by thiazolidinedione derivatives. It has been found that the potentiating agent has PPAR ⁇ ligand activity, and its strength is in parallel with blood glucose lowering action or adipocyte differentiation promoting action (Non-patent Documents 1 to 3).
  • PPAR ⁇ is expressed in cultured cells derived from human liposarcoma, and its growth is stopped by addition of PPAR ⁇ ligand (Non-patent Document 4); 2) Nonsteroidal anti-inflammatory typified by indomethacin and fenoprofen The drug has PPAR ⁇ ligand activity (Non-Patent Document 5); 3) PPAR ⁇ is highly expressed in activated macrophages, and the addition of the ligand inhibits transcription of genes involved in inflammation (Non-Patent Document 6). 4) It has been found that PPAR ⁇ ligand suppresses the production of inflammatory cytokines (TNF ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6) by monocytes (Non-patent Document 7).
  • Patent Document 1 as a PPAR ⁇ agonist or partial agonist, the formula:
  • X is a bond, O, S (O) n , CO, etc .
  • Y is —CH ⁇ CH—, —CH (OH) CH (OH) —, etc .
  • Z is —CO 2 H or tetrazolyl
  • A is hydrogen atom, C 1-4 alkyl or the like
  • R 2 is optionally C 1-4 alkyl and optionally substituted by a halogen atom
  • R 3 is 3-benzisoxazolyl, 3-benzisothiazolyl or the like
  • R 4 represents a halogen atom, C 1-3 alkyl, OC 1-5 alkyl or the like.
  • Patent Document 2 As a PPAR ⁇ agonist or partial agonist, the formula:
  • R 1 represents (a) -X-aryl-YZ, (b) -X-heteroaryl-YZ, etc .;
  • X represents a bond, O, CH 2 , CH (CH 3 ), etc .;
  • Z represents —CO 2 H or tetrazolyl;
  • A represents C 1-4 alkyl, C 1-4 alkenyl, etc .;
  • R 2 represents a halogen atom Optionally substituted C 1-4 alkyl;
  • R 3 represents benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzopyrazolyl, aryl, and the like;
  • R 4 represents a halogen atom, C 1-5 alkyl, and the like.
  • the compound represented by these is described.
  • Patent Document 4 discloses ((2R) -2- (2-chloro-5- ⁇ [3- (4-chlorobenzoyl) -2-methyl-6- (trifluoromethoxy) -1H-) as a PPAR ⁇ partial agonist. Indol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid, (2S) -2- (4-chloro-3- ⁇ [1- (6-chloro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -2- Methyl-5- (trifluoromethoxy) -1H-indol-3-yl] oxy ⁇ phenoxy) propanoic acid and the like are described.
  • Non-Patent Document 8 describes an N-benzylindole derivative having a benzoyl group or a benzisoxazolyl group at the 3-position and an indole derivative having a phenoxy group at the 3-position as PPAR ⁇ modulators.
  • Patent Document 5 as a plant growth regulator, a formula:
  • Patent Document 6 describes a 3-phenoxypyrazole derivative as a compound having herbicidal activity
  • Patent Document 7 describes a 3- (4-nitrophenoxy) pyrazole derivative as a compound having herbicidal activity
  • Patent Document 8 discloses a pyridyloxyphenoxyalkanecarboxylic acid derivative as a compound having herbicidal activity.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 2 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 3 and R 4 independently represent a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group
  • a 1 is an oxygen atom, —CR a R b — (R a and R b independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group), —NR c — (R c is A hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or —S (O) m — (m represents an integer of 0 to 2);
  • a 2 represents an oxygen atom, —CR d R e — (R d and R e independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group), —NR f — (R f is A hydrogen
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group
  • R 3 is a halogen atom
  • R 4 is a halogen atom
  • a 1 is an oxygen atom
  • a 2 is an oxygen atom or —CH 2 —
  • R 5 is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a carboxy group, (4) a hydroxy group, (5) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (6) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (7) 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl groups, respectively.
  • the present invention provides a preventive or therapeutic agent for diabetes with few side effects such as weight gain, adipocyte accumulation, cardiac hypertrophy.
  • halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethyl unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkoxy group in the present specification means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group in the present specification means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like, unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group in the present specification means acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, isopentanoyl, hexanoyl and the like, unless otherwise specified.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 2 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 3 and R 4 independently represent a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group.
  • Examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” of the “optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group” represented by R 3 or R 4 include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, Cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] ] Nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, adamantyl and the like.
  • the C 3-10 cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and examples of such a condensed ring group include indanyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • a substituent for example, (1) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl); (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (D) a halogen atom, and (e) a C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy)
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl, naphthyl
  • a member of an aromatic heterocyclic group (4) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (D) an oxo group, and (e) a 4- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms; (5) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (B) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (D) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (E) a C 6-14 aryl-carbonyl
  • a substituent selected from: (6) amid
  • the “C 3-10 cycloalkyl group” in the “optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group” represented by R 3 or R 4 has 1 to 3 substituents at substitutable positions. It may be.
  • a substituent for example, (1) the groups exemplified as the substituents that the aforementioned C 1-6 alkyl group may have; (2) (a) a halogen atom, (B) a carboxyl group, (C) a hydroxy group, (D) a C 1-6 alkoxy group, (E) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (F) C 1-6 alkyl - carbonyl group (e.g., acetyloxy, tert- butylcarbonyloxy) (G) an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, (H) a carbamoyl group, (I) a carbamoyloxy group optionally mono- or di-substi
  • Examples of the aromatic heterocyclic group in the above substituent include 4 to 7 members (preferably 5 to 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Or a 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • aromatic heterocyclic group examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl ( Examples: 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4- Pyrazolyl
  • non-aromatic heterocyclic group in the substituent examples include 4 to 7 members (preferably containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom).
  • condensed non-aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • 1 or 2 rings selected from a heterocycle (eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom (eg, thiophene) and a benzene ring
  • a heterocycle eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
  • a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom eg, thiophene
  • benzene ring examples thereof include a condensed non-aromatic heterocyclic group and a group obtained by partial saturation of the group.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include oxetanyl (eg, 2-oxetanyl, 3-oxetanyl), pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), piperidyl (eg, piperidino, 2-piperidyl, 3 -Piperidyl, 4-piperidyl), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimine) -1-yl), oxazolidinyl (eg, oxazolidin-2-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-2-yl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-2),
  • R 1 is preferably (1) a hydrogen atom; (2) (a) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy), (B) a carbamoyl group (preferably diethylcarbamoyl) optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, (C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (D) a carboxyl group, (E) a hydroxy group, (F) a cyano group, (G) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (preferably acetyloxy), (H) C 1-6 alkyl - is also C 1-6 alkyl group (preferably optionally substituted by 1 to selected from carbonyl group 3 substituents, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert -Butyl); Etc.
  • R 1 is more preferably (1) a hydrogen atom; (2) (a) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy), (B) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (C) a carboxyl group, (D) a hydroxy group, (E) a cyano group, (F) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (preferably acetyloxy), (G) C 1-6 alkyl - is also C 1-6 alkyl group (preferably optionally substituted by 1 to selected from carbonyl group 3 substituents, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert -Butyl); Etc.
  • R 1 is more preferably (1) a hydrogen atom; (2) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl); Etc.
  • R 2 is preferably (A) a C 1-6 alkoxy group, (B) a halogen atom, (C) a hydroxy group, (D) a cyano group, (E) a C 1-6 alkylthio group (preferably methylthio), (F) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a carbamoyl group and the like; Etc.
  • R 2 is more preferably (A) a C 1-6 alkoxy group, (B) a halogen atom, (C) a hydroxy group, (D) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a cyano group and the like; Etc.
  • R 2 is more preferably a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) or the like.
  • R 3 and R 4 are preferably independently a halogen atom or (1) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl); (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (D) a halogen atom, and (e) a C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (3) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group that may be substituted with 1 to
  • a member of an aromatic heterocyclic group (4) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (D) an oxo group, and (e) a 4- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms, (5) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (B) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (D) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (E) a C 6-14 aryl-carbonyl
  • a carbamoyl group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from: (10) a sulfamoyl group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (11) a carboxyl group, (12) a hydroxy group, (13) (a) a halogen atom, (B) a carboxyl group, (C) a C 1-6 alkoxy group, (D) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (E) an amino group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (F) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (G) a 4- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with a C 1-6 alkyl group, (H)
  • R 3 and R 4 are more preferably independently (1) a halogen atom (preferably a fluorine atom or a chlorine atom); (2) (a) a C 1-6 alkoxy group, (B) a halogen atom, (C) a hydroxy group, (D) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a cyano group and the like; Etc.
  • a halogen atom preferably a fluorine atom or a chlorine atom
  • B a halogen atom
  • C a hydroxy group
  • D a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a
  • R 3 and R 4 are more preferably independently (1) a halogen atom (preferably a fluorine atom or a chlorine atom); (2) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl); Etc.
  • a halogen atom preferably a fluorine atom or a chlorine atom
  • a C 1-6 alkyl group preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl
  • R 3 and R 4 are still more preferably independently A halogen atom (preferably a fluorine atom or a chlorine atom); Etc.
  • a 1 represents an oxygen atom, —CR a R b —, —NR c —, or —S (O) m —.
  • R a and R b independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R c represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • m represents an integer of 0-2.
  • a 1 is preferably (1) oxygen atom; (2) —CR a R b — (R a and R b are preferably independently (i) a hydrogen atom; or (ii) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl)); (3) —NR c — (R c is preferably a hydrogen atom); Etc.
  • a 1 is more preferably (1) oxygen atom; (2) —CH 2 —; (3) —NH—; Etc.
  • a 1 is more preferably (1) oxygen atom; (2) —CH 2 —; Etc.
  • a 1 is still more preferably (1) oxygen atom; It is.
  • a 2 represents an oxygen atom, —CR d R e —, —NR f —, or —S (O) n —.
  • R d and R e independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R f represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • n represents an integer of 0-2.
  • a 2 is preferably (1) oxygen atom; (2) —CR d R e — (R d and R e are preferably independently (i) a hydrogen atom; or (ii) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl)); (3) —NR f — (R f is preferably a hydrogen atom); Etc.
  • a 2 is more preferably (1) oxygen atom; (2) —CH 2 —; (3) —NH—; Etc.
  • a 2 is more preferably (1) oxygen atom; (2) —CH 2 —; Etc.
  • a 2 is still more preferably (1) —CH 2 —; It is.
  • R 5 represents an optionally substituted imidazolyl group (the imidazolyl group may be condensed) or an optionally substituted pyrazol-4-yl group (the pyrazol-4-yl group is condensed). Is also possible.
  • the “optionally substituted imidazolyl group represented by R 5 (the imidazolyl group may be condensed)” means “optionally substituted imidazolyl group” and “optionally substituted condensed Imidazolyl group ".
  • the “condensed imidazolyl group” for example, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms in the imidazole ring (eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine) And a group in which 1 to 2 groups selected from a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom (eg, thiophene) and a benzene ring are condensed.
  • Benzimidazolyl eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl
  • imidazopyridyl eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl, 1H-imidazo [4,5-c ] Pyridin-1-yl, 3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl, 3H-imidazo [4,5-c] pyridin-3-yl, imidazo [1,2-a] pyridine-3 -Yl
  • imidazopyrazinyl eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl
  • Etc e.g, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl
  • the “optionally substituted pyrazol-4-yl group (the pyrazol-4-yl group may be condensed)” represented by R 5 is “an optionally substituted pyrazol-4-yl group”.
  • the “condensed pyrazol-4-yl group” is, for example, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms in the pyrazol-4-yl group (eg, pyrrole, imidazole).
  • pyrazol-4-yl group Pyrazolopyridyl (eg, pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl), pyrazolotriazinyl (eg, pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazin-8-yl) , Pyrazolothiazolyl (eg, pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl); Etc.
  • Pyrazolopyridyl eg, pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl
  • pyrazolotriazinyl eg, pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazin-8-yl
  • Pyrazolothiazolyl eg, pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl
  • the group may be condensed) ”, ie,“ pyrazol-4-yl group ”and“ fused pyrazol-4-yl group ”have 1 to 3 substituents at substitutable positions. May be. Examples of such a substituent include those similar to the substituent which may be possessed by the “optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group” represented by R 3 or R 4. . When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “imidazolyl group (the imidazolyl group may be condensed)” in the “optionally substituted imidazolyl group (the imidazolyl group may be condensed)” represented by R 5 include, for example, imidazolyl Benzimidazolyl, imidazopyridyl, imidazopyrazinyl and the like are preferable.
  • the group may be condensed ” is preferably, for example, pyrazol-4-yl, pyrazolopyridyl, pyrazolotriazinyl, pyrazolothiazolyl and the like.
  • a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclohexyl); (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a halogen atom (preferably a fluorine atom)
  • a C 6-14 aryl group preferably phenyl, naphthyl
  • substituents selected from: (3) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) 4 to 14 that may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
  • aromatic heterocyclic groups preferably thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, quinolyl, indolyl, imidazolyl; (4) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) 4 to 14 that may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
  • non-aromatic heterocyclic groups preferably oxetanyl, tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, dioxolyl, dioxolanyl, 1,3-dihydro-2-benzofuranyl, thiazolidinyl; (5) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (B) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (D) a C 6-14 aryl group (preferably phenyl), (E) a C 6-14 aryl-carbonyl group (preferably benzoyl), and (f) a C 7-13 aralkyl-carbonyl group (preferably
  • a substituent selected from: (6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acet
  • a carbamoyl group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from: (9) carboxyl group; (10) hydroxy group; (11) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom), (B) a carboxyl group, (C) a C 1-6 alkoxy group, (D) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (E) an amino group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (F) a C 6-14 aryl group (preferably phenyl), (G) a 4- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl) optionally substituted by a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), (H) a C 3-10
  • (1) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclohexyl); (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a halogen atom (preferably a fluorine atom)
  • a C 6-14 aryl group preferably phenyl, naphthyl
  • substituents selected from: (3) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (D) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably
  • a substituent selected from: (4) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acet
  • a carbamoyl group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from: (7) carboxyl group; (8) hydroxy group; (9) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom), (B) a carboxyl group, (C) a C 1-6 alkoxy group, (D) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (E) an amino group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (F) a C 6-14 aryl group (preferably phenyl), (G) a 4- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl) optionally substituted by a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), (H) a substituent selected
  • R 5 is preferably (1) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclohexyl); (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a halogen atom (preferably a fluorine atom) A C 6-14 aryl group (preferably phenyl, naphthyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (3) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) 4 to 14 that may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
  • aromatic heterocyclic groups preferably thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, quinolyl, indolyl, imidazolyl; (4) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) 4 to 14 that may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
  • non-aromatic heterocyclic groups preferably oxetanyl, tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, dioxolyl, dioxolanyl, 1,3-dihydro-2-benzofuranyl, thiazolidinyl; (5) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (B) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (D) a C 6-14 aryl group (preferably phenyl), (E) a C 6-14 aryl-carbonyl group (preferably benzoyl), and (f) a C 7-13 aralkyl-carbonyl group (preferably
  • a substituent selected from: (6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acet
  • a carbamoyl group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from: (9) carboxyl group; (10) hydroxy group; (11) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom), (B) a carboxyl group, (C) a C 1-6 alkoxy group, (D) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (E) an amino group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (F) a C 6-14 aryl group (preferably phenyl), (G) a 4- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl) optionally substituted by a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), (H) a C 3-10
  • R 5 is more preferably (1) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclohexyl); (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a halogen atom (preferably a fluorine atom)
  • a C 6-14 aryl group (preferably phenyl, naphthyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (3) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (D) a
  • a substituent selected from: (4) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acet
  • a carbamoyl group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from: (7) carboxyl group; (8) hydroxy group; (9) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom), (B) a carboxyl group, (C) a C 1-6 alkoxy group, (D) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (E) an amino group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (F) a C 6-14 aryl group (preferably phenyl), (G) a 4- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl) optionally substituted by a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), (H) a substituent selected
  • R 5 is preferably an imidazolyl group which may be substituted (the imidazolyl group may be condensed) or the like.
  • R 5 is more preferably (1) a halogen atom; (2) a cyano group; (3) a carboxy group; (4) hydroxy group; (5) (a) a halogen atom, (B) a hydroxy group, 1 to 3 selected from (c) a cyano group, and (d) a carbamoyloxy group optionally mono- or di-substituted by a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a C 3-10 cycloalkyl group A C 1-6 alkyl group which may be substituted with a substituent of: (6) (a) a halogen atom, (B) a C 6-14 aryl group, (C) a 4- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl, triazolyl, thiazolyl, isoxazolyl) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group, (D) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10
  • R 5 is more preferably (1) a halogen atom; (2) a cyano group; (3) a carboxy group; (4) hydroxy group; (5) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (6) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms; (7) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group; And an imidazolyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the above (the imidazolyl group may be condensed) (preferably an imidazolyl group or a benzimidazolyl group).
  • R 1 is (1) a hydrogen atom; or (2) (a) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy), (B) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (C) a carboxyl group, (D) a hydroxy group, (E) a cyano group, (F) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (preferably acetyloxy), and (g) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl-carbonyl groups 1-6 alkyl groups (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl); Is; R 2 is (A) a C 1-6 alkoxy group, (B) a halogen atom, (C) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl,
  • a substituent selected from: (4) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acet
  • a carbamoyl group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from: (7) carboxyl group; (8) hydroxy group; (9) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom), (B) a carboxyl group, (C) a C 1-6 alkoxy group, (D) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (E) an amino group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (F) a C 6-14 aryl group (preferably phenyl), (G) a 4- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl) optionally substituted by a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), (H) a substituent selected
  • R 1 is (1) a hydrogen atom; or (2) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl); Is; R 2 is a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl); R 3 and R 4 are independently (1) a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom); or (2) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl); Is; A 1 is, (1) oxygen atom; (2) —CH 2 —; or (3) —NH—; Is; A 2 is, (1) oxygen atom; (2) —CH 2 —; or (3) —NH—; Compound (I) wherein
  • R 1 is (1) a hydrogen atom; or (2) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl); Is; R 2 is a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl); R 3 and R 4 are independently a halogen atom (preferably a fluorine atom or a chlorine atom); A 1 is, (1) an oxygen atom; or (2) —CH 2 —; Is; A 2 is, (1) an oxygen atom; or (2) —CH 2 —; Compound (I) wherein R 5 is the same as [Compound A].
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group
  • R 3 and R 4 are each independently a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 cycloalkyl group
  • a 1 is an oxygen atom
  • a 2 is an oxygen atom or —CH 2 — (preferably —CH 2 —)
  • R 5 is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a carboxy group, (4) a hydroxy group, (5) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (6) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (7) a substituent substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl groups
  • Compound (I) which may be an imidazolyl group (which may be conden
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group
  • R 3 and R 4 are independently a halogen atom, or (1) a C 3-10 cycloalkyl group
  • (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (D) a halogen atom, and (e) a C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkylsulfonyloxy group, (3) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (
  • a member of an aromatic heterocyclic group (4) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (D) an oxo group, and (e) a 4- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms, (5) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (B) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (C) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (D) a C 6-14 aryl group, (E) a C 6-14 aryl-carbonyl group, (F) a C
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group
  • R 3 is a halogen atom
  • R 4 is a halogen atom
  • a 1 is an oxygen atom
  • a 2 is an oxygen atom or —CH 2 — (preferably —CH 2 —)
  • R 5 is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a carboxy group, (4) a hydroxy group, (5) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (6) C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (7) 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl group, respectively.
  • Compound (I) which may be an imidazolyl group or a benzimidazolyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group
  • R 3 is a halogen atom
  • R 4 is a halogen atom
  • a 1 is an oxygen atom
  • a 2 is —CH 2 —
  • R 5 is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a carboxy group, (4) a hydroxy group, (5) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (6) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (7) a substituent substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl groups
  • Compound (I) which may be an imidazolyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group
  • R 3 is a halogen atom
  • R 4 is a halogen atom
  • a 1 is an oxygen atom
  • a 2 is —CH 2 —
  • R 5 is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a carboxy group, (4) a hydroxy group, (5) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (6) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (7) a substituent substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl groups
  • Compound (I) which may be a benzimidazolyl group.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • a salt with an inorganic base a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid And salts with basic or acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and ammonium salt.
  • the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, benzylamine, And salts with dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, tetrahydropyranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylation
  • Compound (I) can be a crystal, and the crystal form of the crystal may be single or plural. Crystals can be produced using a crystallization method known per se. In the present specification, the melting point is measured using, for example, a micro melting point measuring device (Yanako, MP-500D type or Buchi, B-545 type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000). Mean melting point.
  • the melting point may vary depending on the measurement equipment, measurement conditions, and the like.
  • the crystal in the present specification may be a crystal exhibiting a value different from the melting point described in the present specification as long as it is within a normal error range.
  • the crystals of compound (I) are excellent in physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), drug efficacy), pharmaceuticals As extremely useful.
  • Compound (I) may be a solvate (eg, hydrate) or non-solvate (eg, non-hydrate), and these are all encompassed in compound (I).
  • the A compound labeled with an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) are also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter sometimes simply referred to as the compound of the present invention) is toxic (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity) ) Is low, as it is, or mixed with a pharmacologically acceptable carrier or the like to prepare a pharmaceutical composition, so that mammals (eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig) , Monkeys) can be used as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases described later or an insulin resistance improving agent.
  • mammals eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig
  • Monkeys can be used as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases described later or an insulin resistance improving agent.
  • the pharmacologically acceptable carrier various conventional organic or inorganic carrier materials are used as the formulation material, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid formulations; solvents in liquid formulations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light Anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium metasilicate, etc. are mentioned.
  • the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples thereof include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Etc.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate;
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • hydrophilic polymers such as alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • Preferable examples of the isotonizing agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
  • buffer solutions such as a phosphate, acetate, carbonate, a citrate, etc. are mentioned, for example.
  • the soothing agent include benzyl alcohol.
  • the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • Suitable examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye), natural dyes (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2
  • water-insoluble lake dyes Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye
  • natural dyes eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, and lozenges.
  • Oral preparations such as syrup, emulsion, suspension, film (eg, orally disintegrating film); and injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, Intravenous preparations, external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc.
  • Oral preparations are mentioned. These can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration). These preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • the compound of the present invention has a blood glucose lowering action, a blood lipid lowering action, an insulin resistance improving action, an insulin sensitivity enhancing action and a peroxisome proliferator-responsive receptor (hereinafter sometimes abbreviated as PPAR) ⁇ (GenBank Accession No. L40904) Has agonist (activation) action.
  • PPAR ⁇ is one of retinoid X receptor (hereinafter sometimes abbreviated as RXR) ⁇ (GenBank Accession No. X52773), RXR ⁇ (GenBank Accession No. M84820) or RXR ⁇ (GenBank Accession No. U38480).
  • RXR retinoid X receptor
  • a heterodimeric receptor may be formed.
  • the compound of the present invention has a selective partial agonist (partial agonist) action particularly on PPAR ⁇ .
  • the compound of the present invention is, for example, a prophylactic / therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity type diabetes); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceride (TG) emia, hypercholesterolemia) Prevention, treatment of insulin disease, high LDL cholesterolemia, low HDL cholesterolemia, postprandial hyperlipidemia); insulin resistance improver; insulin sensitivity enhancer; impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)] -It can be used as a therapeutic agent; and an inhibitor of the transition from impaired glucose tolerance to diabetes.
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity type diabetes
  • hyperlipidemia eg, hypertriglyceride (TG) emia, hypercholesterolemia
  • TG hypertriglyceride
  • hypercholesterolemia hypercholesterolemia
  • Prevention treatment of insulin disease, high LDL cholesterolemia, low HDL cholesterolemia, postprandial hyperlipidemia
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher.
  • 75 gOGTT 75 g oral glucose tolerance test
  • glucose level in venous plasma is less than 110 mg / dl or 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl.
  • a state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, or a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or more. It is the state which shows.
  • impaired glucose tolerance is a state in which the 2-hour value of 75 g oral glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl.
  • IFG Impaired Fasting Glucose
  • WHO calls the IFG (Impaired Fasting Glucose) an IFG (Impaired Fasting Glycaemia) with a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl.
  • the compound of the present invention is also used as a preventive / therapeutic agent for diabetes, borderline type, glucose intolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycaemia) determined by the above-mentioned new criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycaemia) to diabetes.
  • the compound of the present invention can be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg, respiratory infection, Urinary tract infection, digestive tract infection, skin soft tissue infection, lower limb infection), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder], obesity, osteoporosis, cachexia ( Examples: Cancer cachexia, tuberculosis cachex, diabetic cachexia, blood disease cachexia, endocrine disease cachexia, infectious cachexia or cachexia due to acquired immune deficiency syndrome), fatty liver, hypertension , Polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephropathy, end-stage renal disease), muscular dystrophy, myocardial infarction,
  • the compound of the present invention can also be used to improve symptoms such as peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, abdominal pain associated with cholecystitis, nausea, vomiting and upper abdominal discomfort.
  • the compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory diseases involving TNF- ⁇ .
  • an inflammatory disease involving TNF- ⁇ is an inflammatory disease that develops due to the presence of TNF- ⁇ and can be treated through a TNF- ⁇ inhibitory effect.
  • inflammatory diseases include diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorders), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, surgery -Post-traumatic inflammation, swelling, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis, pneumonia, gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin), etc.
  • the compound of the present invention has an apoptosis-inhibiting action and is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving the promotion of apoptosis.
  • diseases associated with the promotion of apoptosis include viral diseases (eg, AIDS, fulminant hepatitis), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, retinitis pigmentosa).
  • Cerebellar degeneration spinal dysplasia disease (eg, aplastic anemia), ischemic disease (eg, myocardial infarction, stroke), liver disease (eg, alcoholic hepatitis, hepatitis B, hepatitis C), joint disease (Eg, osteoarthritis), atherosclerosis and the like.
  • ischemic disease eg, myocardial infarction, stroke
  • liver disease eg, alcoholic hepatitis, hepatitis B, hepatitis C
  • joint disease eg, osteoarthritis
  • the compound of the present invention reduces visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism, improves insulin resistance, suppresses oxidized LDL production, improves lipoprotein metabolism, improves coronary metabolism, prevents cardiovascular complications It is also used for treatment, prevention and treatment of heart failure complications, blood remnant reduction, anovulation prevention and treatment, hirsutism prevention and treatment, hyperandrogenemia prevention and treatment, etc.
  • the compound of the present invention is also used for secondary prevention and suppression of progression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc. For example, when orally administered to an adult diabetic patient, it is usually about 0.005 to 50 mg / kg body weight as a single dose.
  • the dose is preferably 0.01 to 2 mg / kg body weight, more preferably 0.025 to 0.5 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • the compound of the present invention comprises a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an antithrombotic agent, a therapeutic agent for osteoporosis, It can be used in combination with drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) such as dementia drugs, erectile dysfunction-improving drugs, urinary incontinence / frequent urination drugs, and dysuria drugs.
  • concomitant drugs may be low molecular compounds, high molecular proteins, polypeptides, antibodies, or vaccines.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • dosage forms include: (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (2) Simultaneous administration by the same route of administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug at the same administration route with a time difference, (4) Simultaneous administration by different administration routes of two kinds of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug at different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention and the concomitant drug, or Administration in reverse order) Et
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • diabetes therapeutic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; Insulin fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation), insulin resistance improving agent (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate) ), Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazone, MBX-2044, Riboglitazone, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazone, PLX-204, PN- 2034, GFT-505, THR-0921, WO2007 / 013694, WO2007 / 018314, WO2008 / 093639 or WO Compounds described in 2008/099794), ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, voglibose, vo
  • Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), ridressat), neurotrophic factor and its increase drug (Eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-Methylphenoxy) propyl] oxazole), compounds described in WO2004 / 039365), PKC inhibitors (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitors (eg, ALT946, N-Fe) Nasyl thiazolium bromide (ALT766), EXO-226, pyridoline (Pyridorin), pyridoxamine), GABA receptor agonist (eg,
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or salts thereof (eg, sodium salt, calcium salt)
  • Squalene synthase inhibitors eg, compounds described in pamphlet of WO97 / 10224, for example, N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5 -(2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid), fibrate compounds ( E.g., bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), anion exchange resin (e.g.
  • antihypertensive agent examples include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan potassium, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan , Olmesartan, olmesartan, medoxomil, azilsartan, azilsartan, medoxomil, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, nicardipine, amlodipine, sinodidipine, etc.), ⁇ -blockers (eg, metoprolol, atenolol, propranolol, propranolol) Pindolol), clonidine and
  • anti-obesity agents include monoamine uptake inhibitors (eg, phentermine, sibutramine, mazindol, floxetine, tesofensin), serotonin 2C receptor agonists (eg, lorcaserin), serotonin 6 receptor antagonists, histamine H3 receptor , GABA modulators (eg, topiramate), neuropeptide Y antagonists (eg, beneperit), cannabinoid receptor antagonists (eg, rimonabant, taranaban), ghrelin antagonists, ghrelin receptor antagonists, ghrelin acylase inhibitor Drugs, opioid receptor antagonists (eg, GSK-1521498), orexin receptor antagonists, melanocortin 4 receptor agonists, 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, AZD-4017), pancreatic lipase inhibitors (eg, Orlistat, cetilistat), ⁇ 3 agonists (eg,
  • FGF21 preparations eg, animals extracted from bovine, porcine pancreas FGF21 preparations; human FGF21 preparations synthesized by genetic engineering using E. coli and yeast; FGF21 fragments or derivatives)
  • antifeedants eg, P-57
  • diuretic examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflux.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflux.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • Azosemide is
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil and derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin) Plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as furtulon or neoflutulon are preferred.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil and derivatives thereof
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin
  • Plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol
  • cisplatin carb
  • immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), and cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin) and the like, and interleukins such as IL-1, IL-2 and IL-12 are preferred.
  • microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil
  • polysaccharides having immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating
  • antithrombotic agents examples include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, enoxaparin sodium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban ( aragatroban), dabigatran), FXa inhibitors (eg, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150, WO02 / 06234, WO2004 / 048363, WO2005 / 030740, WO2005 / 058823 or WO2005 / 113504), thrombolytic agents (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitepase (pamiteplase)), platelet aggregation inhibitors (eg, Ticlopidine hydrochloride, clopidogrel, prasugrel, E
  • osteoporosis therapeutic agents examples include alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, salmon calcitonin salmon, estriol, ipriflavone, risedronate disodium (risedronate) disodium), pamidronate disodium, alendronate sodium hydrate, incadronate disodium, and the like.
  • anti-dementia agent examples include tacrine, donepezil, rivastigmine, galanthamine and the like.
  • the erectile dysfunction ameliorating agent examples include apomorphine, sildenafil citrate, and the like.
  • urinary incontinence / frequent urination therapeutic agent examples include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride and the like.
  • dysuria therapeutic agent examples include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine).
  • Concomitant drugs include drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically, ie cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin), progesterone derivatives (eg, megesterol acetate), carbohydrate steroids (eg, Dexamethasone), metoclopramide drugs, tetrahydrocannabinol drugs, fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid), growth hormone, IGF-1, or cachexia-inducing factors TNF- ⁇ , LIF, IL -6, an antibody against Oncostatin M, and the like.
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin
  • progesterone derivatives eg, megesterol acetate
  • carbohydrate steroids eg, Dexamethasone
  • metoclopramide drugs etrahydrocannabinol drugs
  • fat metabolism improvers eg, eico
  • the concomitant drugs include nerve regeneration promoters (eg, Y-128, VX-853, prosaptide), antidepressants (eg, desipramine, amitriptyline, imipramine), antiepileptic drugs (eg, lamotrigine), antiarrhythmic drugs (Eg, mexiletine), acetylcholine receptor ligand (eg, ABT-594), endothelin receptor antagonist (eg, ABT-627), monoamine uptake inhibitor (eg, tramadol), narcotic analgesic (eg, morphine) GABA receptor agonist (eg, gabapentin), ⁇ 2 receptor agonist (eg, clonidine), local analgesic (eg, capsaicin), anxiolytic (eg, benzodiazepine), dopamine agonist (eg, apomorphine), Midazolam, ketoconazole, etc. are also mentioned.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128,
  • the combination drug is preferably an insulin preparation, an insulin resistance improving agent, an ⁇ -glucosidase inhibitor, a biguanide agent, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea agent) and the like. Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of those agents.
  • the insulin resistance improving agent, insulin secretagogue and biguanide can be reduced from the usual dose.
  • the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented.
  • the dosage of diabetic complication therapeutics, hyperlipidemia therapeutics, antihypertensives can be reduced, and the adverse effects that would be caused by these agents can be effectively prevented.
  • Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, the following methods A to T or a method analogous thereto.
  • the raw material compound may be used as a salt, and as such a salt, those exemplified as the salt of the compound (I) are used.
  • examples of the “alkyl group” include a C 1-6 alkyl group.
  • examples of the “cycloalkyl group” include those exemplified as the “C 3-10 cycloalkyl group” of the “optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group” represented by R 3 or R 4 .
  • examples of the “aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl and the like.
  • heteroaryl group examples include those exemplified as the aromatic heterocyclic group in the substituent of the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 1 or R 2 .
  • aromatic ring includes an aromatic heterocyclic group in the ring corresponding to the above “aryl group”, the substituent of “optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 1 or R 2. Corresponding rings and the like can be mentioned.
  • alkyl group may each be substituted.
  • substituent of the “alkyl group” include those exemplified as the substituent of the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 1 or R 2 .
  • compound (I) wherein A 1 is O can be produced, for example, by the following method A. [Method A]
  • R 101 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alkoxy group
  • Ua represents a leaving group or a hydroxy group
  • R 101 is preferably a hydrogen atom, methyl, methoxy or the like.
  • Examples of the “leaving group” represented by Ua include chlorine atom, bromine atom, iodine atom, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group and the like.
  • compound (III) can be produced from compound (II).
  • This reaction is carried out using a method known per se, for example, a method of treating with an acid, a method of subjecting to a hydrogenation reaction, or the like.
  • the reaction may be performed in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide; organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid; hydrogen chloride gas as methanol and ethyl acetate And hydrogen chloride-methanol, hydrogen chloride-ethyl acetate and the like dissolved in the above solvent.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.01 to 500 mol, preferably 0.01 to 50 mol, per 1 mol of compound (II).
  • Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Alcohols such as methanol and ethanol; Ketones such as acetone; Water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • this reaction is performed according to a conventional method in the presence of a metal catalyst and a hydrogen source in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • This reaction adversely affects the reaction in the presence of a metal catalyst such as palladium-carbon, palladium-carbon ethylenediamine complex, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, and a hydrogen source.
  • a metal catalyst such as palladium-carbon, palladium-carbon ethylenediamine complex, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, and a hydrogen source.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.001 to 1000 mol, preferably 0.01 to 100 mol, per 1 mol of compound (II).
  • Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, formic acid amine salt, phosphinate, hydrazine and the like.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dioxane and dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; alcohols such as methanol and ethanol; water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 100 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • compound (I-2) can be produced by reacting compound (III) with compound (IV).
  • Ua is a leaving group
  • this reaction is performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the base include amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine; sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • Alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide; potassium hydride and sodium hydride Metal hydrides such as alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (III).
  • the amount of compound (IV) to be used is preferably about 1 to about 10 mol per 1 mol of compound (III).
  • Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Ketones such as acetone and 2-butanone. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 40 hours.
  • this reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Synthesis page 1 (1981) or a method analogous thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophilic agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • organic phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • electrophilic agent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1′-azodicarbonyldipiperidine, and the like.
  • the amount of the organophosphorus compound and electrophilic agent used is preferably about 1 to about 5 moles per 1 mole of compound (III).
  • the amount of compound (IV) to be used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (III).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include the same solvents as described above.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 40 hours.
  • Compound (II) used as a raw material compound in the above-mentioned method A is, for example, C method, D method, F method, G method, H method, I method, K method, L method, M method, N method, or It can be produced according to a method according to these.
  • Compound (IV) can also be produced according to a method known per se, or Reference Example 24 and Reference Example 49 described later.
  • compound (I) in which A 1 is O and R 1 is a hydrogen atom can be produced, for example, by the following Method B. [Method B]
  • R 1a represents an alkyl group, and other symbols are as defined above.
  • R 1a is preferably methyl, ethyl, tert-butyl or the like.
  • compound (I-3) can be produced by subjecting compound (I-2a) to a hydrolysis reaction.
  • This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of an acid or a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide; organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the amount of the acid to be used is preferably about 0.01 to about 50 mol per 1 mol of compound (I-2a).
  • the base examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; alkaline earth metals such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 10 mol per 1 mol of compound (I-2a).
  • Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Alcohols such as methanol and ethanol; Ketones such as acetone; Water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (I-2a) used as the starting compound in the above-mentioned method B is, for example, the above-mentioned method A, method J described later, method K, method N, method P, method R, method S, or the like. It can be manufactured according to the method.
  • compound (II) in which A 2 is CH 2 , R 3 and R 4 are chlorine atoms, and R 5 is R 5a can be produced, for example, by the following Method C it can. [Method C]
  • R 5a represents an optionally substituted imidazolyl group which may be substituted at the 2-position, 4-position and 5-position, Ub and Uc each independently represents a leaving group, and other symbols. Is as defined above.
  • R 5a is preferably 2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl, 4-iodo-2,5-dimethyl-1H-imidazol-1-yl, 4-chloro-2,5-dimethyl-1H- Imidazol-1-yl, 4,5-dichloro-2-methyl-1H-imidazol-1-yl, 2-methyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl, 2-methyl-4- Phenyl-1H-imidazol-1-yl, 5- (methoxycarbonyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl, 5-iodo-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl, and the like.
  • Examples of the “leaving group” represented by Ub or Uc include chlorine atom, bromine atom, iodine atom, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group and the like. It is done.
  • compound (VI) can be produced from compound (V).
  • This reaction is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, for example, using a method of treating with sulfuryl chloride.
  • the amount of sulfuryl chloride to be used is generally 0.5-5 mol, preferably 1-3 mol, per 1 mol of compound (V).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. . These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • compound (VIII) can be produced by reacting compound (VI) with compound (VII).
  • This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the base include amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline and 4-dimethylaminopyridine; alkali metals such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate Salt; Alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide; Metal such as potassium hydride and sodium hydride Hydrides; and alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (VI).
  • the amount of compound (VII) to be used is preferably about 1 to about 10 mol per 1 mol of compound (VI).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Ketones such as acetone and 2-butanone; Water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • Step 3 compound (IX) can be produced from compound (VIII).
  • This reaction is performed using a method of treating with alkylsulfonyl chloride or arylsulfonyl chloride in the presence of a base. Alkali metal halide salts may also be added. The reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the base those exemplified in Step 2 above can be used.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (VIII).
  • alkylsulfonyl chloride examples include methanesulfonyl chloride, and examples of the arylsulfonyl chloride include benzenesulfonyl chloride.
  • the amount of alkylsulfonyl chloride or arylsulfonyl chloride to be used is preferably 1 to 3 mol per 1 mol of compound (VIII).
  • alkali metal halide salt include lithium chloride, lithium bromide, sodium bromide, sodium iodide, potassium iodide and the like.
  • the amount of the alkali metal halide salt to be used is preferably 1 to 3 mol per 1 mol of compound (VIII).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. . These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • this reaction may be performed by a method of treating with carbon tetrabromide in the presence of an organic phosphorus reagent.
  • the reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • organic phosphorus reagent triphenylphosphine, tributylphosphine, or the like is used.
  • the amount of the organophosphorus reagent to be used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (VIII).
  • the amount of carbon tetrabromide to be used is preferably 1 to 5 mol per 1 mol of compound (VIII).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. . These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • compound (II-2) can be produced by reacting compound (IX) with compound (X). This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a base those exemplified in Step 2 above can be used.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (IX).
  • Examples of the compound (X) include 2,4-dimethyl-1H-imidazole, 4-iodo-2,5-dimethyl-1H-imidazole, 4-chloro-2,5-dimethyl-1H-imidazole, 4,5 Imidazoles such as 2-dichloro-2-methyl-1H-imidazole, 2-methyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazole, 2-methyl-4-phenyl-1H-imidazole; 2-methyl-1H-benz And benzimidazoles such as methyl imidazole-5-carboxylate and 5-iodo-2-methyl-1H-benzimidazole.
  • the amount of compound (X) to be used is preferably about 0.5 to about 2 mol per 1 mol of compound (IX).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Ketones such as acetone and 2-butanone; Water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (V) and the compound (VII) used as raw material compounds in the method C can be produced according to a method known per se.
  • Compound (X) can also be produced according to a method known per se, Method Q described later or a method analogous thereto, or the method described in Reference Example 28.
  • Compound (II-5) which is (R 102 and R 103 are as described later) can be produced, for example, by the following method D. [Method D]
  • R 102 and R 103 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, etc., Xa is a halogen atom, The symbols are as defined above.
  • R 102 and R 103 are preferably each independently a hydrogen atom, methyl, ethyl, phenyl, 2-pyridyl, trifluoromethyl, cyclopropyl or the like.
  • compound (II-4) can be produced by reacting compound (II-3) with a halogenating agent. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a halogenating agent include bromine, iodine, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, xenon difluoride and the like.
  • the amount of the halogenating agent to be used is preferably about 1 to about 3 mol per 1 mol of compound (II-3).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Ketones such as acetone and 2-butanone; Carboxylic acids such as acetic acid; Water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • compound (II-5) can be produced from compound (II-4).
  • This reaction is carried out using a method known per se, for example, a method of treating with copper cyanide or a method of treating with cyanide in the presence of a palladium catalyst.
  • the reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the compound.
  • the amount of copper cyanide to be used is preferably 1 to 10 mol per 1 mol of compound (II-4).
  • the solvent that does not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 250 ° C., preferably about 0 to about 180 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • cyanide When cyanide is used in the production of compound (II-5) in the presence of a palladium catalyst, the reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the compound.
  • the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • the amount of the palladium catalyst to be used is generally 0.001 to 10 mol, preferably 0.001 to 0.3 mol, per 1 mol of compound (II-4).
  • the cyanide include zinc cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide and the like. The amount of cyanide to be used is preferably 1 to 10 mol per 1 mol of compound (II-4).
  • Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 250 ° C., preferably about 0 to about 180 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (II-3) used as the starting compound in the above method D can be produced, for example, according to the above-mentioned method C or a method analogous thereto.
  • R 5b may have a substituent and may be condensed with an imidazolyl group or a pyrazol-4-yl group, Xb represents a halogen atom, and other symbols are as defined above.
  • R 5b is preferably 1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl, 2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl, and the like.
  • Xb is preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • compound (XI) can be produced by oxidizing compound (VIII-2).
  • This reaction is performed in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the oxidizing agent include manganese dioxide, 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one (desmartin reagent), and the like.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is preferably about 1 to about 10 mol per 1 mol of compound (VIII-2).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Nitriles; Amides such as N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • compound (XIII) can be produced by reacting compound (XII) with compound (XI) after lithiation with an alkyllithium reagent. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the alkyl lithium reagent include n-butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, methyl lithium and the like.
  • the amount of the alkyl lithium reagent to be used is preferably about 1 to about 3 mol per 1 mol of compound (XII).
  • the compound (XII) include 4-bromo-1,3,5-trimethyl-1H-pyrazole, 3-bromo-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine and the like.
  • the amount of compound (XII) to be used is preferably about 0.5 to about 2 mol per 1 mol of compound (XI).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 100 to about 100 ° C., preferably about ⁇ 80 to about 30 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • compound (III-2) can be produced by reacting compound (XIII) with trialkylsilane in the presence of trifluoroacetic acid. This reaction may be performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of trifluoroacetic acid to be used is generally about 1-about 1000 mol, preferably about 1-about 100 mol, per 1 mol of compound (XIII).
  • Examples of the trialkylsilane include triethylsilane.
  • the amount of the trialkylsilane to be used is preferably about 1 to about 10 mol per 1 mol of compound (XIII).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. . These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (VIII-2) used as a starting compound in the above-mentioned method E can be produced according to a method known per se, for example, the above-mentioned method C or a method analogous thereto.
  • Compound (II-6), which is R 104 and ring A as described later, can be produced, for example, by the following Method F. [F method]
  • R 104 represents an optionally substituted alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, etc., Ud represents a leaving group, and ring A represents an optionally substituted aromatic ring, Other symbols are as defined above.
  • R 104 is preferably methyl, trifluoromethyl, ethyl, phenyl, 2-pyridyl and the like.
  • Examples of the “leaving group” represented by Ud include a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group and the like.
  • Ring A is preferably a benzene ring, a pyridine ring or the like.
  • compound (XV) can be produced by reacting compound (XIV) with an acylating agent.
  • This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Moreover, you may carry out in presence of a base.
  • the acylating agent include acid halides such as acetyl chloride, acetyl bromide, benzoyl chloride, and propionyl chloride; acid anhydrides such as acetic anhydride and trifluoroacetic anhydride.
  • the amount of the acylating agent to be used is preferably about 1 to about 3 mol per 1 mol of compound (XIV).
  • solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Nitriles; Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Examples of the base include amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline and 4-dimethylaminopyridine; alkali metals such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate Salt; Alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide; Metal such as potassium hydride and sodium hydride Hydrides; and alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • alkali metals such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate Salt
  • Alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide
  • the amount of the base to be used is preferably 0 to about 5 mol per 1 mol of compound (XIV).
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • compound (XVI) can be produced by reacting compound (XV) with compound (IX-2). This reaction is carried out according to the above-mentioned Method C, Step 4.
  • compound (II-6) can be produced from compound (XVI).
  • This reaction is performed using a method of treating with iron powder in the presence of an acid.
  • the reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid; hydrogen chloride-methanol in which hydrogen chloride gas is dissolved in a solvent such as methanol and ethyl acetate; Examples include hydrogen chloride-ethyl acetate.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.01-1000 mol, preferably 0.01-200 mol, per 1 mol of compound (XVI).
  • the amount of iron powder to be used is preferably 1 to 10 mol per 1 mol of compound (XVI).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methanol and ethanol Alcohols such as acetone; ketones such as acetone; water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 200 ° C, preferably about 0 to about 130 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • step 4 In this method, compound (XVII) can be produced from compound (XV). This reaction is performed according to the above step 3.
  • compound (II-6) can be produced by reacting compound (XVII) with compound (IX-2). This reaction is carried out according to the above-mentioned Method C, Step 4.
  • the compound (XIV) used as a raw material compound in the method F can be produced according to a method known per se.
  • Compound (XV) can also be produced according to a method known per se.
  • Compound (II-6) can also be produced, for example, by the following method G. [G method]
  • compound (XIX) can be produced from compound (XVIII) and compound (IX-2). This reaction is carried out according to the above-mentioned Method C, Step 4.
  • compound (II-6) can be produced from compound (XIX).
  • This reaction is performed in the presence of an acid in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid; hydrogen chloride-methanol in which hydrogen chloride gas is dissolved in a solvent such as methanol and ethyl acetate; Examples include hydrogen chloride-ethyl acetate.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.01-1000 mol, preferably 0.01-200 mol, per 1 mol of compound (XIX).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methanol and ethanol Alcohols such as acetone; ketones such as acetone; water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 200 ° C, preferably about 0 to about 130 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (XVIII) used as a raw material compound in the above G method can be produced according to a method known per se.
  • Compound (II-8) can be produced, for example, by the following Method H. [Method H]
  • Xc represents a halogen atom, and other symbols are as defined above.
  • Xc is preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • compound (II-8) can be produced from compound (II-7). This reaction is carried out according to the above-mentioned Method D, Step 2.
  • the compound (II-7) used as a raw material compound in the above-mentioned method H can be produced, for example, according to the above-mentioned method C, method F, method G, the following method K, method N, or a method analogous thereto. it can.
  • R 105 represents an optionally substituted alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, etc.
  • R 106 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group
  • Xd represents a halogen atom, and the like.
  • the symbol represents the same meaning as described above.
  • R 105 is preferably methyl, ethyl, phenyl, 2-pyridyl, trifluoromethyl, cyclopropyl or the like.
  • R 106 is preferably a hydrogen atom, methyl, methoxy or the like.
  • compound (II-9) can be produced from compound (XX) and compound (XXI).
  • This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a base those exemplified in Step 2 of Method C can be used.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 3 mol per 1 mol of compound (XX).
  • the amount of compound (XXI) to be used is preferably about 1 to about 3 mol per 1 mol of compound (XX).
  • Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to about 250 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 200 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (XX) and the compound (XXI) used as raw material compounds in the above method I can be produced according to a method known per se.
  • compound (I) wherein A 1 is O, A 2 is CH 2 and R 5 is R 5c can be produced, for example, by the following Method J. [J method]
  • R 5c is an optionally substituted imidazolyl group which may be substituted at the 2-position, 4-position and 5-position, and other symbols are as defined above. .
  • Examples of the “leaving group” represented by Ue include chlorine atom, bromine atom, iodine atom, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group and the like.
  • R 5c is preferably 2-methyl-1H-imidazol-1-yl, 2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl, 2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl, or the like.
  • compound (XXII) can be produced by reacting compound (VI-2) with compound (IV). This reaction is carried out according to the above-mentioned Method A, Step 2.
  • the compound (VI-2) used as a starting compound in the above-mentioned method J can be produced according to a method known per se, for example, the above-mentioned method C or a method analogous thereto.
  • Compound (X-2) can also be produced according to a method known per se, a method Q described later or a method analogous thereto, or a method described in Reference Example 28.
  • Compound (I-7), which is R 107 and R 108 as described later, can be produced, for example, by the following K method. [K method]
  • R 107 represents an optionally substituted alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, etc.
  • R 108 represents an optionally substituted alkyl group, etc.
  • Uf represents a leaving group.
  • R 107 is preferably methyl, trifluoromethyl, ethyl, phenyl, 2-pyridyl and the like.
  • R 108 is preferably methyl, ethyl, n-butyl, 2-fluoroethyl, 2-pyridylmethyl, 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethyl and the like.
  • Examples of the “leaving group” represented by Uf include chlorine atom, bromine atom, iodine atom, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group and the like.
  • compound (XXV) can be produced by reacting compound (XXIV) with benzyl alcohol. This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of benzyl alcohol to be used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (XXIV).
  • Examples of the base include amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline and 4-dimethylaminopyridine; alkali metals such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate Salt; Alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide; Metal such as potassium hydride and sodium hydride Hydrides; and alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • alkali metals such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate Salt
  • Alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (XXIV).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Ketones such as acetone and 2-butanone; Water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 40 hours.
  • compound (XXVII) can be produced from compound (XXVI) and compound (IX-3). This reaction is carried out according to the above-mentioned Method F, Step 2.
  • compound (I-5) can be produced from compound (III-3) and compound (IV). This reaction is carried out according to the above-mentioned Method A, Step 2.
  • compound (I-6) can be produced from compound (I-5). This reaction is carried out according to Step 1 of Method A above.
  • compound (I-7) can be produced from compound (I-6) and compound (XXVIII).
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Synthesis page 1 (1981) or a method analogous thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophilic agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the organic phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • the electrophilic agent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1′-azodicarbonyldipiperidine, and the like.
  • the amount of the organophosphorus compound and electrophilic agent used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (I-6).
  • the amount of compound (XXVIII) to be used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (I-6).
  • the solvent that does not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Ketones such as acetone and 2-butanone. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (IX-3) used as a raw material compound in the above-mentioned method K can be produced, for example, according to the above-mentioned method C or a method analogous thereto.
  • Compound (XXIV) and compound (XXVIII) can be produced according to a method known per se.
  • R 109 and R 110 are each independently an optionally substituted alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, etc., Ug is a leaving group, and other symbols are those described above. Is equivalent to ] R 109 and R 110 are preferably each independently methyl, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl, phenyl, 2-pyridyl and the like.
  • Examples of the “leaving group” represented by Ug include chlorine atom, bromine atom, iodine atom, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group and the like.
  • compound (XXX) can be produced by reacting compound (XXIX) with compound (XXI). This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a base include amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine; sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • Alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide; potassium hydride and sodium hydride Metal hydrides such as alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (XXIX).
  • the amount of compound (XXI) to be used is preferably about 0.3 to about 3 mol per 1 mol of compound (XXIX).
  • Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Ketones such as acetone and 2-butanone. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • compound (II-11) can be produced by reacting compound (XXX) with compound (XXXI). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of compound (XXXI) to be used is preferably about 1 to about 3 mol per 1 mol of compound (XXX).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include alkanoic acids such as acetic acid and propionic acid; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; benzene, toluene and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons Amides such as N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Ketones such as acetone and 2-butanone; Alcohols such as methanol and ethanol. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • Compound (II-13) which is R 111 , R 113 and R 114 as described later can be produced, for example, by the following Method M. [M method]
  • R 111 and R 113 are each independently an optionally substituted alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, etc., and R 112 and R 114 are each independently alkyl.
  • Group, Uh is a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • R 111 is preferably methyl, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl, phenyl, 2-pyridyl and the like.
  • R 113 is preferably methyl, ethyl, cyclopropyl, phenyl, 2-pyridyl and the like.
  • R 112 and R 114 are preferably each independently methyl, ethyl or the like.
  • Examples of the “leaving group” represented by Uh include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a benzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, and a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • compound (XXXIII) can be produced by reacting compound (XXXII) with compound (IX-2). This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction. Alkali metal halide salts may also be added.
  • the base include amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine; sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • Alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide; potassium hydride and sodium hydride Metal hydrides such as alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 mol per 1 mol of compound (XXXII).
  • the amount of compound (IX-2) to be used is preferably about 0.2 to about 5 mol per 1 mol of compound (XXXII).
  • alkali metal halide salt examples include lithium chloride, lithium bromide, sodium bromide, sodium iodide, potassium iodide and the like.
  • the amount of the alkali metal halide salt to be used is preferably 0.2 to 5 mol per 1 mol of compound (XXXII).
  • the solvent that does not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N Amides such as dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 40 hours.
  • compound (II-12) can be produced from compound (XXXIII) and compound (XXXI-2). This reaction is carried out according to the above-mentioned Method L, Step 2.
  • step 3 In this method, compound (II-13) can be produced from compound (II-12) and compound (XXXIV). This reaction is carried out according to the above step 1.
  • the compound (XXXII), the compound (XXXI-2), and the compound (XXXIV) used as starting compounds in the above Method M can be produced according to a method known per se.
  • R 115 , R 117 and R 118 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, etc., and R 116 is a hydrogen atom. , Alkyl group, and other symbols are as defined above.
  • R 115 is preferably methyl, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl, phenyl, 2-pyridyl and the like.
  • R 116 is preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or the like.
  • R 117 and R 118 are preferably each independently a hydrogen atom, methyl, ethyl, cyclopropylmethyl, phenyl, 2-pyridyl or the like.
  • compound (II-15) can be produced from compound (II-14) by using a reducing agent.
  • the reaction is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the reducing agent include metal hydride compounds such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride; sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (II-14).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; hexane, Aliphatic hydrocarbons such as heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone Amides such as; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane; water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature
  • compound (III-4) can be produced from compound (II-15). This reaction is carried out according to Step 1 of Method A above.
  • compound (I-8) can be produced from compound (III-4) and compound (IV). This reaction is carried out according to the above-mentioned Method A, Step 2.
  • compound (I-9) can be produced by reacting compound (I-8) with alkyl isocyanate, cycloalkyl isocyanate, aryl isocyanate, or heteroaryl isocyanate.
  • the reaction is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • alkyl isocyanate, cycloalkyl isocyanate, aryl isocyanate, or heteroaryl isocyanate (which may each be substituted) include, for example, ethyl isocyanate, cyclopropyl isocyanate, phenyl isocyanate, 2-isocyanate And pyridyl.
  • the amount of alkyl isocyanate, aryl isocyanate, cycloalkyl isocyanate or heteroaryl isocyanate to be used is generally 1 to 5 mol per 1 mol of compound (I-8).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include pyridines such as pyridine and lutidine; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, ethers such as tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, And halogenated hydrocarbons such as 1,1,2,2-t
  • N, N′-carbonyldiimidazole and compound (I-8) are reacted and then reacted with a primary or secondary amine to produce compound (I-9). You can also.
  • the reaction is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of N, N′-carbonyldiimidazole to be used is generally 1 to 3 mol per 1 mol of compound (I-8).
  • Examples of the primary or secondary amine include cyclopropylmethylamine and diethylamine.
  • the amount of the primary or secondary amine to be used is generally 1 to 5 mol per 1 mol of compound (I-8).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane and dimethoxyethane; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; Dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2- And halogenated hydrocarbons such as tetrachloroethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 70 to 150 ° C., preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 40 hours.
  • Compound (II-14) used as a starting compound in Method N can be produced, for example, according to the aforementioned Method C, Method F, Method G, Method H, or a method analogous thereto.
  • a 1 is O
  • a 2 is CH 2
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 5 is
  • R 119 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, etc.
  • R 120 represents an alkyl group, etc., and other symbols are as defined above. Indicates.
  • R 119 is preferably methyl, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl, phenyl, 2-pyridyl and the like.
  • R 120 is preferably methyl, ethyl or the like.
  • compound (I-11) can be produced by subjecting compound (I-10) to a hydrolysis reaction. This reaction is carried out according to the above-mentioned method B.
  • Compound (I-10) used as a starting compound in Method O can be produced, for example, according to the aforementioned Method A, Method B, Method J, Method K, Method N, or a method analogous thereto.
  • Compound (I-14) which is (R 121 , R 122 and R 123 are as described later) can be produced, for example, by the following method P. [P method]
  • R 121 , R 122 and R 123 are each independently an optionally substituted alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, etc., Xe is a halogen atom, and other symbols are The meaning is the same as above.
  • R 121 and R 122 are preferably each independently methyl, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl, phenyl, 2-pyridyl and the like.
  • R 123 is preferably methyl, cyclopropyl, phenyl, 4-fluorophenyl, 2-furyl, 2-thienyl and the like.
  • Step 2 In this step, arylboric acid, heteroarylboric acid, cycloalkylboric acid or alkylboric acid (which may be each substituted) is coupled to compound (I-13) in the presence of a transition metal catalyst and a base.
  • compound (I-14) can be produced.
  • This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction under an inert gas atmosphere according to a conventional method.
  • the inert gas include argon and nitrogen.
  • transition metal catalyst examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (2) dichloride, tris (dibenzylideneacetone) 2palladium (0). And a mixture of 4 molar equivalents of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl.
  • the amount of the transition metal catalyst to be used is generally 0.001 to 2 mol, preferably 0.01 to 0.1 mol, per 1 mol of compound (I-13).
  • the base examples include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] Amines such as undec-7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide Carboxylates such as potassium acetate, sodium acetate and sodium formate; alkali metal fluorides such as potassium fluoride and sodium fluoride; The amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (I-13).
  • alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate
  • pyridine triethy
  • Examples of the aryl boric acid include phenyl boric acid and 4-fluorophenyl boric acid.
  • Examples of the heteroaryl boric acid include 2-furyl boric acid and 2-thienyl boric acid.
  • Examples of the cycloalkyl boric acid include cyclopropyl boric acid.
  • examples of the alkyl boric acid include methyl boric acid.
  • the amount of the arylboric acid, heteroarylboric acid, cycloalkylboric acid or alkylboric acid to be used is generally 1-10 mol, preferably 1-3 mol, per 1 mol of compound (I-13).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane; Acetonitrile, etc. Nitriles; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • Compound (I-12) used as a raw material compound in Method P can be produced, for example, according to the aforementioned Method A, Method B, Method J, or a method analogous thereto.
  • Compound (X-4) which is a raw material of compound (I) can be produced, for example, by the following method Q. [Q method]
  • R 124 and R 125 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, etc., and Xf represents a halogen atom.
  • R 124 and R 125 are preferably each independently a hydrogen atom, methyl, ethyl, phenyl, 2-pyridyl, trifluoromethyl, cyclopropyl or the like.
  • compound (X-4) can be produced from compound (X-3). This reaction is carried out according to the above-mentioned Method D, Step 1.
  • the compound (X-3) used as a raw material compound in the above Q method can be produced according to a method known per se.
  • Compound (I-17) which is (R 126 is as described later) can be produced, for example, by the following R method. [R method]
  • R 126 represents an alkyl group, an aryl group or the like, and other symbols are as defined above.
  • R 126 is preferably methyl, ethyl, phenyl or the like.
  • compound (I-16) can be produced by reacting compound (I-15) with an organometallic reagent.
  • the reaction is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the organometallic reagent include methyl magnesium chloride, ethyl magnesium bromide, phenyl lithium and the like.
  • the amount of the organometallic reagent to be used is generally 1-50 mol, preferably 1-5 mol, per 1 mol of compound (I-15).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dioxane and dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 100 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 80 to about 40 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • Compound (I-19) can be produced, for example, by the following Method S. [S method]
  • Ui represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the “leaving group” represented by Ui include chlorine atom, bromine atom, iodine atom, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group and the like.
  • compound (I-19) can be produced by reacting compound (I-18) with an alkali metal cyanide.
  • the reaction is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • an additive may be added.
  • the alkali metal cyanide include potassium cyanide and sodium cyanide.
  • the amount of the alkali metal cyanide to be used is preferably 1 to 5 mol per 1 mol of compound (I-18).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Nitriles; Amides such as N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Examples of the additive include crown ethers such as 18-crown-6.
  • the amount of the additive to be used is preferably 0.1 to 2 mol per 1 mol of compound (I-18).
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 100 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 80 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • Compound (I) can also be produced, for example, by the following T method. [T method]
  • compound (I-20) can be produced from compound (XXXV).
  • This reaction is carried out using a method known per se, for example, a method of allowing an oxidizing agent to act.
  • the reaction is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the oxidizing agent include Jones reagent, potassium dichromate, pyridinium dichromate, and the like.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 6 mol, per 1 mol of compound (XXXV).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide; ketones such as acetone; water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 40 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • compound (I) can be produced by reacting compound (I-20) with compound (XXXVI).
  • This reaction may be carried out in the presence of an acid in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the amount of the acid to be used is preferably about 0.01 to about 50 mol per 1 mol of compound (I-20).
  • compound (XXXVI) include methanol, ethanol and the like.
  • the amount of compound (XXXVI) to be used is generally about 1-about 1000 mol, preferably about 1-about 100 mol, per 1 mol of compound (I-20).
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Ketones such as acetone and 2-butanone; Water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 40 hours.
  • the compound (XXXV) used as a raw material compound in the T method is, for example, a method known per se, or the above-described A method, C method, D method, E method, F method, G method, H method, I method, It can be produced according to a method according to the J method, K method, L method, M method, N method, O method, P method, R method, and S method.
  • Compound (XXXVI) can be produced according to a method known per se.
  • a protective group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Examples of the protecting group for amino group include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
  • C 7-10 aralkyl-carbonyl group eg, benzylcarbonyl
  • These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-11 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
  • These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and
  • These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a nitro group.
  • substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a nitro group.
  • the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkylacetal) and the like.
  • the method for removing the protecting group described above can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Protective Group in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980), etc. . Specifically, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), etc. are used. And a reduction method.
  • a method known per se for example, the method described in Protective Group in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980), etc. .
  • the compound of the present invention obtained by each of the above production methods can be isolated and purified by known means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
  • each raw material compound used in each of the above production methods can be isolated and purified by the same known means as described above.
  • a commercially available product can be used as it is.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and they are synthesized by known synthesis methods and separation methods, respectively. Can be obtained as a single product.
  • compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • the room temperature means a temperature of 1 to 30 ° C. unless otherwise specified.
  • Reference Example 5 1- [5- (Benzyloxy) -2,4-dichlorobenzyl] -5-iodo-2,4-dimethyl-1H-imidazole Obtained in Reference Example 1 cooled to 0 ° C. in an ice bath. While stirring a solution of 4-iodo-2,5-dimethyl-1H-imidazole (1.75 g, 7.88 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL), 60% sodium hydride (315 mg, 7.88 mmol) was added. added. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then cooled again to 0 ° C. with an ice bath.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. After removing the precipitate by filtration, the two layers were separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the filtration operation, the filtrate was concentrated. The residue was purified with a preparative HPLC apparatus under the conditions shown below, and crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (190 mg, yield 31%) as pale brown crystals.
  • Reference Example 17 1- [5- (Benzyloxy) -2,4-dichlorobenzyl] -5-bromo-2,4-dimethyl-1H-imidazole 5- (benzyloxy) -2 chloride obtained in Reference Example 4 , 4-dichlorobenzyl and 4-bromo-2,5-dimethyl-1H-imidazole hydrochloride obtained in Reference Example 15 were used to obtain the title compound in the same manner as in Reference Example 10.
  • Reference Example 29 1- [5- (Benzyloxy) -2,4-dichlorobenzyl] -2-methyl-4-phenyl-1H-imidazole 5- (benzyloxy) -2,4 chloride obtained in Reference Example 4
  • the title compound was obtained from 2-dichlorobenzyl and 2-methyl-4-phenyl-1H-imidazole hydrochloride obtained in Reference Example 28 in the same manner as in Reference Example 5.
  • Reference Example 44 2,4-Dichloro-5-[(2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl] phenol N- (2-nitropyridin-3-yl) acetamide and From 1- (benzyloxy) -2,4-dichloro-5-[(methanesulfonyloxy) methyl] benzene obtained in Reference Example 43, a method similar to Reference Example 40, Reference Example 41, and Reference Example 42 was used. The title compound was obtained.
  • Reference Example 45 2,4-Dichloro-5-[(2-methyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) methyl] phenol N- (3-nitropyridin-4-yl) acetamide and From 1- (benzyloxy) -2,4-dichloro-5-[(methanesulfonyloxy) methyl] benzene obtained in Reference Example 43, a method similar to Reference Example 40, Reference Example 41, and Reference Example 42 was used. The title compound was obtained.
  • reaction mixture was neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated. A pale yellow solid was obtained. This was recrystallized from hexane-tetrahydrofuran to give the title compound (144 mg, yield 91%) as colorless crystals.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous potassium carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the filtration operation, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 95: 5-40: 60, v / v) to give the title compound (4.31 g, yield 32%) as a pale yellow solid. Recrystallization from hexane-ethyl acetate gave pale brown crystals.
  • Methylhydrazine (0.92 5 mL, 34.9 mmol) was further added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 80 ° C. for 3 hours.
  • methylhydrazine (0.595 mL, 22.5 mmol) was added to a solution of the yellow solid (2.51 g) obtained above in acetic acid (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • Methylhydrazine (0.595 mL, 22.5 mmol) was further added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 80 ° C. for 3 hours.
  • the two reaction liquids were mixed and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 82 4- [5- (Benzyloxy) -2,4-dichlorobenzyl] -5-methoxy-1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole 4- [5] obtained in Reference Example 81 5- (Benzyloxy) -2,4-dichlorobenzyl] -1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-5-ol (1.92 g, 4.45 mmol), potassium carbonate (900 mg, 6.51 mmol) ), Methyl iodide (0.350 mL, 5.42 mmol) and N, N-dimethylformamide (10 mL) were stirred at room temperature for 12 hours.
  • Reference Example 96 1- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(4-methoxybenzyl) oxy] benzyl ⁇ -2,6-bis (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole
  • Reference Example 97 1- ⁇ 2,4 -Dichloro-5-[(4-methoxybenzyl) oxy] benzyl ⁇ -2-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole N- ⁇ 2,4-dichloro-5 obtained in Reference Example 95 -[(4-Methoxybenzyl) oxy] benzyl ⁇ -2,2,2-trifluoro-N- [2-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide (1.93 g, 3.23 mmol) and acetic acid (4.4 mL) in ethanol (20 mL) was added reduced iron (1.80 g, 32.3 mmol), and the suspension was stirred at 80 ° C.
  • Example 2 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(4-chloro-2,5-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Reference Example 12 2,4-dichloro-5-[(4-chloro-2,5-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenol and (2R) -2- ⁇ [(4 The title compound was obtained from methyl-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate in the same manner as in Example 1.
  • Example 3 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(5-chloro-2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Reference Example 11 2,4-dichloro-5-[(5-chloro-2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenol and (2R) -2- ⁇ [(4 The title compound was obtained from methyl-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate in the same manner as in Example 1.
  • Example 5 (2S) -2- ⁇ 5-[(4-Bromo-2,5-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -2,4-dichlorophenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Reference Example 18 5-[(4-Bromo-2,5-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -2,4-dichlorophenol and (2R) -2- ⁇ [(4 The title compound was obtained from methyl-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate in the same manner as in Example 1.
  • Example 6 (2S) -2- ⁇ 5-[(5-Bromo-2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -2,4-dichlorophenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Reference Example 19 5-[(5-Bromo-2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -2,4-dichlorophenol and (2R) -2- ⁇ [(4 The title compound was obtained from methyl-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate in the same manner as in Example 1.
  • Example 8 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(5-iodo-2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Example 7 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoate methyl (800 mg, 2.24 mmol) in acetonitrile (20 To the solution, N-iodosuccinimide (504 mg, 2.24 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours and at room temperature for 40 hours.
  • Example 9 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid (2S) obtained in Example 7 -2- ⁇ 2,4-dichloro-5-[(2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ methyl propanoate (500 mg) in tetrahydrofuran (7 mL) and water (3 mL ) And was cooled to 0 ° C. Lithium hydroxide monohydrate (117 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hr.
  • Example 10 (2S) -2- ⁇ 5-[(5-Bromo-2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -2,4-dichlorophenoxy ⁇ methyl propanoate Obtained in Example 7 (2S) -2- ⁇ 2,4-dichloro-5-[(2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid methyl ester (300 mg, 0.840 mmol) in acetonitrile ( 10 mL) solution was added N-bromosuccinimide (149 mg, 0.840 mmol) at 0 ° C. and stirred at 0 ° C. for 2 hours.
  • N-bromosuccinimide 149 mg, 0.840 mmol
  • Example 11 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [5- (4-fluorophenyl) -2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid tri Fluoroacetate (2S) -2- ⁇ 5-[(5-Bromo-2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -2,4-dichlorophenoxy ⁇ propane obtained in Example 10 A mixture of methyl acid (322 mg, 0.738 mmol), 4-fluorophenylboronic acid (108 mg, 0.775 mmol), potassium carbonate (321 mg, 2.33 mmol), and toluene (15 mL) under an argon atmosphere at room temperature For 0.5 hour.
  • Example 12 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [2-methyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) methyl propanoate
  • Reference Example 23 2,4-dichloro-5- ⁇ [2-methyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl ⁇ phenol obtained in 1) and (2R) -2 obtained in Reference Example 24
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 7 from methyl ⁇ -([(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 13 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [2-methyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid
  • Example 12 Obtained methyl (2S) -2- (2,4-dichloro-5- ⁇ [2-methyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoate (600 mg , 1.46 mmol) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (7 mL) and water (3 mL) and cooled to 0 ° C.
  • Example 14 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [5-chloro-2-methyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid
  • the title compound was obtained from methyl and N-chlorosuccinimide in the same manner as in Example 8.
  • Example 15 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [5-cyano-2-methyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid 2,4-Dichloro-5- ⁇ [5-cyano-2-methyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl ⁇ phenol obtained in Reference Example 27 and obtained in Reference Example 24 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 from the obtained methyl (2R) -2- ⁇ [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 16 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ methyl propanoate Obtained in Reference Example 30 2,2-Dichloro-5-[(2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenol and (2R) -2- ⁇ [(4-methylphenyl) obtained in Reference Example 24 The title compound was obtained from methyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate in the same manner as in Example 7.
  • Example 17 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(5-chloro-2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid
  • Example 16 The resulting methyl (2S) -2- ⁇ 2,4-dichloro-5-[(2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoate and N-chlorosuccinimide
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 8.
  • Example 18 (2S) -2- ⁇ 2,4-dichloro-5-[(5-cyano-2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid
  • Reference Example 33 The obtained 2,4-dichloro-5-[(5-cyano-2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenol and (2R) -2-
  • the title compound was obtained from methyl ⁇ [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate in the same manner as in Example 1.
  • Example 19 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Example 16 ( 2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ methyl propanoate in the same manner as in Example 13, The title compound was obtained.
  • Example 20 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid 2 obtained in Reference Example 36 , 4-Dichloro-5-[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] phenol and (2R) -2- ⁇ [(4-methylphenyl) phenol obtained in Reference Example 24 The title compound was obtained from methyl sulfonyl] oxy ⁇ propanoate in the same manner as in Example 1.
  • Example 23 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ methyl propanoate
  • Reference Example 44 2,4-dichloro-5-[(2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl] phenol obtained in 1) and (2R) -2 obtained in Reference Example 24
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 7 from methyl ⁇ -([(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 24 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid
  • Example 23 Performed from the obtained methyl (2S) -2- ⁇ 2,4-dichloro-5-[(2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoate In the same manner as in Example 13, the title compound was obtained.
  • Example 25 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(2-methyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ methyl propanoate
  • Reference Example 45 2,4-dichloro-5-[(2-methyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) methyl] phenol obtained in 1) and (2R) -2 obtained in Reference Example 24
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 7 from methyl ⁇ -([(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 26 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(2-methyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid
  • Example 25 Performed from the resulting methyl (2S) -2- ⁇ 2,4-dichloro-5-[(2-methyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoate In the same manner as in Example 13, the title compound was obtained.
  • Example 28 (2S) -1- ⁇ 5-[(1S) -2-tert-butoxy-1-methyl-2-oxoethoxy] -2,4-dichlorobenzyl ⁇ -2-methyl-1H-benzimidazole- Methyl 5-carboxylate Obtained in methyl 1- (2,4-dichloro-5-hydroxybenzyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxylate obtained in Reference Example 48 and Reference Example 49 ( The title compound was obtained in the same manner as in Example 7 from tert-butyl 2R) -2- ⁇ [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 29 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [5- (methoxycarbonyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid
  • Example 28 The obtained (2S) -1- ⁇ 5-[(1S) -2-tert-butoxy-1-methyl-2-oxoethoxy] -2,4-dichlorobenzyl ⁇ -2-methyl-1H-benzimidazole-
  • a mixture of methyl 5-carboxylate (78 mg, 0.16 mmol) and trifluoroacetic acid (0.1 mL) was stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • Example 30 1- ⁇ 5-[(1S) -1-carboxyethoxy] -2,4-dichlorobenzyl ⁇ -2-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid (2S) obtained in Example 29 2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [5- (methoxycarbonyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid in the same manner as in Example 13. The title compound was obtained.
  • Example 31 1- ⁇ 5-[(1S) -2-tert-butoxy-1-methyl-2-oxoethoxy] -2,4-dichlorobenzyl ⁇ -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid Methyl 1- (2,4-dichloro-5-hydroxybenzyl) -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxylate obtained in Reference Example 52 and (2R) -2 obtained in Reference Example 49 The title compound was obtained in the same manner as in Example 7 from tert-butyl- ⁇ [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 32 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [6- (methoxycarbonyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid
  • Example 31 1- ⁇ 5-[(1S) -2-tert-butoxy-1-methyl-2-oxoethoxy] -2,4-dichlorobenzyl ⁇ -2-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid obtained The title compound was obtained from methyl in the same manner as in Example 29.
  • Example 33 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(5-methoxy-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Reference Example 53 2,2-Dichloro-5-[(5-methoxy-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenol and (2R) -2- ⁇ [(4-methyl The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 from methyl phenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 34 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(6-methoxy-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Reference Example 54 2,2-Dichloro-5-[(6-methoxy-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenol and (2R) -2- ⁇ [(4-methyl The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 from methyl phenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 35 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(5-cyano-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Reference Example 60 2,2-Dichloro-5-[(5-cyano-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenol and (2R) -2- ⁇ [(4-methyl The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 from methyl phenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 36 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(6-cyano-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ methyl propanoate Obtained in Reference Example 61 2,4-dichloro-5-[(6-cyano-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenol and (2R) -2- ⁇ [(4- The title compound was obtained in the same manner as in Example 7 from methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 37 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(6-cyano-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Example 36 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(6-cyano-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid methyl method similar to Example 13 Gave the title compound.
  • Example 41 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [6- (hydroxymethyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) methyl propanoate
  • Reference Example 70 ⁇ 1- (2,4-dichloro-5-hydroxybenzyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-6-yl ⁇ methanol obtained in 1) and (2R) -2- ⁇ [ The title compound was obtained as colorless crystals from methyl (4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate in the same manner as in Example 7.
  • Example 43 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [6- (hydroxymethyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid
  • Example 41 Obtained methyl (2S) -2- (2,4-dichloro-5- ⁇ [6- (hydroxymethyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoate (500 mg , 1.18 mmol) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (5 mL) and water (5 mL) and cooled to 0 ° C.
  • Example 44 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(6- ⁇ [(ethylcarbamoyl) oxy] methyl ⁇ -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇
  • Propanoic acid (2S) -2- ⁇ 2,4-dichloro-5-[(6- ⁇ [(ethylcarbamoyl) oxy] methyl ⁇ -2-methyl-1H-benzimidazole-1- obtained in Example 42
  • the title compound was obtained as colorless crystals from methyl yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoate.
  • Example 46 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [(6-benzyloxy) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) methyl propanoate
  • Reference Example 77 2,4-dichloro-5- ⁇ [6- (benzyloxy) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenol obtained in 1) and (2R) -2 obtained in Reference Example 24
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 7 from methyl ⁇ -([(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 47 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(6-hydroxy-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ methyl propanoate Obtained in Example 46 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [(6-benzyloxy) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) methyl propanoate (11.4 g, 22.8 mmol), water-containing 10% palladium carbon (5.00 g), and ethanol (300 mL) were stirred under a hydrogen atmosphere for 6 hours.
  • Example 48 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(6-ethoxy-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Example 47 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(6-hydroxy-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ methyl propanoate (180 mg, 0.440 mmol), ethanol (203 mg, 4.40 mmol), tri-n-butylphosphine (258 mg, 1.28 mmol), and tetrahydrofuran (10 mL) were added to 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine (333 mg, 1.32 mmol).
  • Example 50 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) oxy] phenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Example 49 ( 2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) oxy] phenoxy ⁇ propanoic acid methyl ester in the same manner as in Example 13, The title compound was obtained.
  • Example 52 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [5-methoxy-1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [5-methoxy-1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl ⁇ obtained in Example 51 The title compound was obtained from methyl phenoxy) propanoate in the same manner as in Example 13.
  • Example 54 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(6-fluoro-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Example 53 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(6-fluoro-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid methyl method similar to Example 13 Gave the title compound.
  • Example 55 (2S) -2- [2,4-dichloro-5-( ⁇ 2-methyl-6- [2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethoxy] -1H-benz (Imidazol-1-yl ⁇ methyl) phenoxy] propanoic acid (2S) -2- ⁇ 2,4-dichloro-5-[(6-hydroxy-2-methyl-1H-benzimidazole-1) obtained in Example 47 The title compound was obtained in the same manner as in Example 48 from -yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoate methyl and 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethanol.
  • Example 56 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [6- (2-fluoroethoxy) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid (2S) -2- ⁇ 2,4-dichloro-5-[(6-hydroxy-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid methyl and 2-fluoro obtained in 47
  • the title compound was obtained from ethanol in the same manner as in Example 48.
  • Example 57 (2S) -2- (5- ⁇ [6- (Benzyloxy) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ -2,4-dichlorophenoxy) propanoic acid
  • Example 46 Performed from the resulting methyl (2S) -2- (2,4-dichloro-5- ⁇ [(6-benzyloxy) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoate In the same manner as in Example 13, the title compound was obtained.
  • Example 58 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(2,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ methyl propanoate 2 obtained in Reference Example 84 , 4-Dichloro-5-[(2,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenol and (2R) -2- ⁇ [(4-methylphenyl) sulfonyl obtained in Reference Example 24 The title compound was obtained from methyl oxy ⁇ propanoate in the same manner as in Example 7.
  • Example 59 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(2,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Example 58 (2S ) -2- ⁇ 2,4-dichloro-5-[(2,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid methyl ester in the same manner as in Example 13 Got.
  • Example 60 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [6- (cyclopropylmethoxy) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid
  • Example 47 (2S) -2- ⁇ 2,4-Dichloro-5-[(6-hydroxy-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid methyl and cyclopropylmethyl alcohol obtained in Thus, the title compound was obtained in the same manner as in Example 48.
  • Example 62 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [2-methyl-6- (1,3-thiazol-2-ylmethoxy) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy )
  • Propanoic acid (2S) -2- ⁇ 2,4-dichloro-5-[(6-hydroxy-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Example 47
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 48 from methyl and (1,3-thiazol-2-yl) methanol.
  • Example 64 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [2-methyl-6- (pyridin-2-ylmethoxy) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid Methyl (2S) -2- ⁇ 2,4-dichloro-5-[(6-hydroxy-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoate obtained in Example 47 and 2- The title compound was obtained from pyridylmethanol in the same manner as in Example 48.
  • Example 66 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [6- (1-hydroxyethyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) methyl propanoate Methyl (2S) -2- ⁇ 2,4-dichloro-5-[(6-formyl-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] phenoxy ⁇ propanoate obtained in Example 65 (500 mg , 1.19 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was cooled to ⁇ 78 ° C. in a dry ice acetone bath.
  • methylmagnesium bromide (3 mol / L ethyl ether solution, 0.43 mL) was added, and the reaction mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1.5 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the filtration operation, the filtrate was concentrated.
  • Example 68 (2S) -2- ⁇ 5-[(6-Acetyl-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] -2,4-dichlorophenoxy ⁇ propanoic acid obtained in Example 67 (2S) -2- ⁇ 5-[(6-Acetyl-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) methyl] -2,4-dichlorophenoxy ⁇ propanoate in the same manner as in Example 13. The title compound was obtained.
  • This mixture (500 mg) was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 mL), 18-crown-6 (130 mg, 0.49 mmol) and potassium cyanide (130 mg, 2.00 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • the reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • Example 70 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [6- (cyanomethyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid Obtained in Example 69
  • Example 2 from methyl (2S) -2- (2,4-dichloro-5- ⁇ [6- (cyanomethyl) -2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoate In the same manner as described above, the title compound was obtained as colorless crystals.
  • Example 71 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [6-cyano-2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid
  • Reference Example 89 1- (2,4-Dichloro-5-hydroxybenzyl) -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole-6-carbonitrile obtained in 1) and (2R) -2- obtained in Reference Example 24
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 from methyl ⁇ [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 72 (2S) -2- (5- ⁇ [6- (Benzyloxy) -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ -2,4-dichlorophenoxy) propanoic acid Methyl 5- ⁇ [6- (Benzyloxy) -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ -2,4-dichlorophenol obtained in Reference Example 93 and Reference Example 24 The title compound was obtained in the same manner as in Example 7 from the obtained methyl (2R) -2- ⁇ [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 73 (2S) -2- (5- ⁇ [6- (Benzyloxy) -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ -2,4-dichlorophenoxy) propanoic acid (2S) -2- (5- ⁇ [6- (Benzyloxy) -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ -2,4-dichloro obtained in Example 72 The title compound was obtained from methyl phenoxy) propanoate in the same manner as in Example 13.
  • Example 75 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [6- (cyclopropylmethoxy) -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propane Acid (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [6-hydroxy-2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) obtained in Example 74 The title compound was obtained in the same manner as in Example 48 from methyl propanoate and cyclopropanemethanol.
  • Example 76 (2S) -2- [2,4-dichloro-5-( ⁇ 6- [2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethoxy] -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl ⁇ methyl) phenoxy] propanoic acid (2S) -2- (2,4-dichloro-5- ⁇ [6-hydroxy-2- (trifluoromethyl) obtained in Example 74 ) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) methyl propanoate and 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethanol in the same manner as in Example 48 and the title compound Got.
  • Example 77 Methyl (2S) -2- (5- ⁇ [2,6-bis (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ -2,4-dichlorophenoxy) methyl propanoate
  • Reference Example 98 5- ⁇ [2,6-bis (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ -2,4-dichlorophenol obtained in 1) and (2R) -2 obtained in Reference Example 24
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 7 from methyl ⁇ -([(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 78 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [2-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) methyl propanoate
  • the title compound was obtained from methyl -2- ⁇ [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ propanoate.
  • Example 79 (2S) -2- (5- ⁇ [2,6-Bis (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ -2,4-dichlorophenoxy) propanoic acid
  • Example 77 Performed from the obtained methyl (2S) -2- (5- ⁇ [2,6-bis (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ -2,4-dichlorophenoxy) propanoate In the same manner as in Example 13, the title compound was obtained.
  • Example 80 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [2-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy) propanoic acid
  • Example 78 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [2-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy)
  • Example 78 (2S) -2- (2,4-Dichloro-5- ⁇ [2-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-1-yl] methyl ⁇ phenoxy
  • Test Example 1 (PPAR ⁇ -RXR ⁇ heterodimeric ligand activity) Ham F12 medium [Life Technologies, Inc.] containing 10% fetal bovine serum (Life Technologies, Inc., USA) containing PPAR ⁇ : RXR ⁇ : 4ERPP / CHO-K1 cells described in WO03 / 099793. Inc.), USA], and then seeded in a 96-well white half area plate [Corning Coster Corporation, USA] at 1 ⁇ 10 4 cells / well, and then carbonated at 37 ° C. Incubate overnight in gas incubator.
  • the induction ratio was calculated from the luciferase activity of each test compound when the luciferase activity of the test compound non-administered group was 1.
  • concentration of the test compound and the value of induction ratio using Prism (manufactured by GraphPad Software, Inc., USA)
  • EC 50 value of the test compound maximal induction ratio
  • Compound concentration showing 50% of the value was calculated. The results are shown in Table 1.
  • Examples 2 to 6, 8, 13, 14, 20, 21, 23, 25, 27, 29, 32 to 34, 36, 37, 40 to 42, 44, 48, 49, 53, 54, 56, 58-61, 65-68, 70, 71, 75, 76, 79 and 80 were subjected to the same test as in Test Example 1.
  • the EC 50 value was 1 nM to 1 ⁇ M. .
  • the compounds of the present invention were shown to have excellent PPAR ⁇ -RXR ⁇ heterodimeric ligand activity.
  • Formulation Example 1 (Manufacture of capsules) 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Fine powder cellulose 10mg 3) Lactose 19mg 4) Magnesium stearate 1mg 60mg total 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 (Manufacture of tablets) 1) 30 g of the compound of Example 1 2) Lactose 50g 3) Corn starch 15g 4) Carboxymethylcellulose calcium 44g 5) Magnesium stearate 1g 1000 tablets total 140g The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, and after vacuum drying, the particles are sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
  • the compound of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for diabetes with few side effects such as weight gain, fat cell accumulation, cardiac hypertrophy.

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Abstract

　本発明は、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤として有用な化合物を提供する。 　本発明は、式（Ｉ）： ［式中の各記号は、明細書に記載のとおりである。］で表される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグに関し、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤に有用である。

Description

４置換ベンゼン化合物およびその用途
　本発明は、４置換ベンゼン化合物およびそれを用いた糖尿病治療剤に関する。
［発明の背景］
　ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）は、ステロイドホルモン受容体や甲状腺ホルモン受容体に代表される核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一員で、脂肪細胞分化のごく初期にその発現が誘導され、マスターレギュレーターとして脂肪細胞の分化に重要な役割を果たしている。ＰＰＡＲγは、リガンドと結合することによりレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と二量体を形成し、核内で標的遺伝子の応答性部位と結合して転写効率を直接制御（活性化）している。
　近年、プロスタグランジンＤ２の代謝物である１５－デオキシ－△１２．１４プロスタグランジンＪ２がＰＰＡＲγの内因性リガンドである可能性が示唆され、さらに、チアゾリジンジオン誘導体に代表される一種のインスリン感受性増強薬がＰＰＡＲγのリガンド活性を有し、その強さと血糖低下作用あるいは脂肪細胞分化促進作用が平行することが判明した（非特許文献１～非特許文献３）。
　さらに、１）ヒト脂肪肉腫由来の培養細胞にＰＰＡＲγが発現し、ＰＰＡＲγリガンドの添加によってその増殖が停止すること（非特許文献４）；２）インドメタシン、フェノプロフェンに代表されるノンステロイド抗炎症薬がＰＰＡＲγリガンド活性を持つこと（非特許文献５）；３）活性化されたマクロファージでＰＰＡＲγが高発現し、そのリガンド添加によって炎症に関与する遺伝子の転写が阻害されること（非特許文献６）；４）ＰＰＡＲγリガンドが、単球による炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－６）の産生を抑制すること（非特許文献７）等が判明している。
　特許文献１には、ＰＰＡＲγアゴニストまたはパーシャルアゴニストとして、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、Ｒ１は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
を；
Ｘは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ、ＣＯ等を；Ｙは－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)－等を；Ｚは－ＣＯ２Ｈまたはテトラゾリルを；Ａは水素原子、Ｃ１－４アルキル等を；Ｒ２はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキルを；Ｒ３は３－ベンズイソオキサゾリル、３－ベンズイソチアゾリル等を；Ｒ４はハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル、ＯＣ１－５アルキル等を示す。］
で表される化合物が記載されている。
　特許文献２および特許文献３には、ＰＰＡＲγアゴニストまたはパーシャルアゴニストとして、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ｒ１は(a) -X-アリール-Y-Z、(b)-X-ヘテロアリール-Y-Z等を；Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ(ＣＨ３)等を；Ｙは－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)－等を；Ｚは－ＣＯ２Ｈまたはテトラゾリルを；ＡはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルケニル等を；Ｒ２はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキルを；Ｒ３はベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、アリール等を；Ｒ４はハロゲン原子、Ｃ１－５アルキル等を示す。］
で表される化合物が記載されている。
　特許文献４には、ＰＰＡＲγパーシャルアゴニストとして、((2R)-2-(2-クロロ-5-{[3-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸、(2S)-2-(4-クロロ-3-{[1-(6-クロロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル]オキシ}フェノキシ)プロパン酸等が記載されている。
　非特許文献８には、ＰＰＡＲγモジュレーターとして、３位にベンゾイル基またはベンズイソオキサゾリル基を有するＮ－ベンジルインドール誘導体、３位にフェノキシ基を有するインドール誘導体等が記載されている。
　特許文献５には、植物成長調節剤として、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｘは水素原子、低級アルキル、ハロゲン原子等を；Ｙは低級アルコキシ基またはヒドロキシ基を；ＺはＮまたはＣＨを；ｎは１～４の整数を示す。］
で表される化合物が記載されている。
　特許文献６には、除草活性を有する化合物として３－フェノキシピラゾール誘導体が記載され、特許文献７には、除草活性を有する化合物として３－（４－ニトロフェノキシ）ピラゾール誘導体が記載されている。また、特許文献８には、除草活性を有する化合物としてピリジルオキシフェノキシアルカンカルボン酸誘導体が記載されている。
　しかしながら、いずれの文献においても、本発明の化合物についての報告はない。
国際公開第２００４／０１９８６９号パンフレット 国際公開第２００４／０２０４０８号パンフレット 国際公開第２００４／０２０４０９号パンフレット 米国特許出願公開第２００５／００８４８７２号公報 特開平３－２８７５７９号公報 欧州特許出願公開第０３７１９４７号公報 欧州特許出願公開第０２９５２３３号公報 特開昭５４－０１２３７９号公報
Ｃｅｌｌ，８３，８０３（１９９５） Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０，１２９５３（１９９５） Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９，６６５（１９９６） Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，９４，２３７（１９９７） Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７２，３４０６（１９９７） Ｎａｔｕｒｅ，３９１，７９（１９９８） Ｎａｔｕｒｅ，３９１，８２（１９９８） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５(１０)，２４３７－４０(２００５)
　体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤の開発が望まれている。
　本発明者らは、以下の式（Ｉ）で表される化合物が優れた血糖低下作用を有し、糖尿病の予防または治療に有用であることを見出し、さらに検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
［１］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、
Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を；
Ａ１は、酸素原子、－ＣＲａＲｂ－（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を示す）、－ＮＲｃ－（Ｒｃは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す）または－Ｓ(Ｏ)ｍ－（ｍは０～２の整数を示す）を；
Ａ２は、酸素原子、－ＣＲｄＲｅ－（ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を示す）、－ＮＲｆ－（Ｒｆは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す）または－Ｓ(Ｏ)ｎ－（ｎは０～２の整数を示す）を；
Ｒ５は、置換されていてもよいイミダゾリル基（該イミダゾリル基は縮合していてもよい）または置換されていてもよいピラゾール－４－イル基（該ピラゾール－４－イル基は縮合していてもよい）を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略称する）；
［２］　Ｒ５が、置換されていてもよいイミダゾリル基（該イミダゾリル基は縮合していてもよい）である、上記［１］記載の化合物；
［３］　Ｒ３が、ハロゲン原子である、上記［１］記載の化合物；
［４］　Ｒ４が、ハロゲン原子である、上記［１］記載の化合物；
［５］　Ａ１が、酸素原子である、上記［１］記載の化合物；
［６］　Ａ２が、酸素原子または－ＣＨ２－である、上記［１］記載の化合物；
［７］　Ｒ５が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基またはベンズイミダゾリル基である、上記［１］記載の化合物；
［８］　Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子であり；
Ｒ４が、ハロゲン原子であり；
Ａ１が、酸素原子であり；
Ａ２が、酸素原子または－ＣＨ２－であり；および
Ｒ５が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基またはベンズイミダゾリル基である、上記［１］記載の化合物；
［９］　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(5-クロロ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸またはその塩；
［１０］　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸またはその塩；
［１１］　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸またはその塩；
［１２］　上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１３］　上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［１４］　インスリン抵抗性改善剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１５］　糖尿病の予防または治療剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１６］　上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
［１７］　糖尿病の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
　本発明によって、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤が提供される。
［発明の詳細な説明］
　以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等を意味する。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等を意味する。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等を意味する。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
　Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。
　Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。
　Ｒ３およびＲ４は、独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を示す。
　Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」の「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
　また、上記のＣ３－１０シクロアルキル基は、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」における「Ｃ１－６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、例えば、
（１）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｄ）ハロゲン原子、および
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基；
（４）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｄ）オキソ基、および
　　　（ｅ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員の非芳香族複素環基；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　（ｅ）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
　　　（ｆ）Ｃ７－１３アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル－アミノカルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、
　　　（ｈ）Ｃ６－１４アリール－アミノカルボニル基（例、フェニルアミノカルボニル、１－ナフチルアミノカルボニル、２－ナフチルアミノカルボニル）、
　　　（ｉ）Ｃ７－１３アラルキル－アミノカルボニル基（例、ベンジルアミノカルボニル）、
　　　（ｊ）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
　　　（ｋ）Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１－ナフタレンスルホニル、２－ナフタレンスルホニル）、および
　　　（ｌ）Ｃ７－１３アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）アミジノ基；
（７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；
（８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基；
（９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（１０）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　（ｂ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　　（ｃ）Ｃ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）、および
　　　　（ｄ）４ないし１４員の芳香族複素環－Ｃ１－６アルキル基（例、フルフリル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１３）カルボキシル基；
（１４）ヒドロキシ基；
（１５）（ａ）ハロゲン原子、
　　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　（ｆ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基、
　　　　（ｈ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
　　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
（１６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１７）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
（１８）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（１９）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（２０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）；
（２１）メルカプト基；
（２２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（２３）Ｃ７－１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（２４）Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２５）スルホ基；
（２６）シアノ基；
（２７）アジド基；
（２８）ニトロ基；
（２９）ニトロソ基；
（３０）ハロゲン原子；
（３１）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（３２）オキソ基；
（３３）Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（３４）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；
（３５）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基；
（３６）（ａ）Ｃ１－６アルキル基、および
　　　　（ｂ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリルオキシ）；
（３７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（３８）スルファモイルオキシ基；
（３９）カルバモイルオキシ基；
（４０）ホルミル基；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」における「Ｃ３－１０シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、例えば、
（１）前記したＣ１－６アルキル基が有していてもよい置換基として例示した基；
（２）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　（ｃ）ヒドロキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｆ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　（ｈ）カルバモイル基、
　　　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
　　　（ｊ）４ないし１４員の非芳香族複素環基、および
　　　（ｋ）シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（３）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　（ｃ）ヒドロキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｆ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
　　　（ｇ）カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、エテニル、１－プロペニル）；
（４）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　上記置換基における芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した芳香族複素環基等が挙げられる。
　芳香族複素環基の好適な例としては、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，２，４－トリアジン－１－イル、１，２，４－トリアジン－３－イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、６－キノリル）、イソキノリル（例、３－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル、６－キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２－ベンゾフリル、３－ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７－ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－５－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
　上記置換基における非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した非芳香族複素環基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
　非芳香族複素環基の好適な例としては、オキセタニル（例、２－オキセタニル、３－オキセタニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２－ピペリジル、３－ピペリジル、４－ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、３－ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン－１－イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン－２－イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン－２－イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－３－イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン－２－イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン－２－イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン－２－イル、イミダゾリン－３－イル）、ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、２－チオキソ－１，３－オキサゾリジン－５－イル、ピラニル（例、４－ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４－チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２－テトラヒドロチオピラニル、３－テトラヒドロチオピラニル、４－テトラヒドロチオピラニル）、１－オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１－オキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－３－イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン－１－イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン－１－イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、アゼパニル（例、アゼパン－３－イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
　Ｒ１は、好ましくは、
（１）水素原子；
（２）（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基（好ましくは、ジエチルカルバモイル）、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｄ）カルボキシル基、
　　　（ｅ）ヒドロキシ基、
　　　（ｆ）シアノ基、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
　　　（ｈ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
等である。
　Ｒ１は、より好ましくは、
（１）水素原子；
（２）（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｃ）カルボキシル基、
　　　（ｄ）ヒドロキシ基、
　　　（ｅ）シアノ基、
　　　（ｆ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
等である。
　Ｒ１は、さらに好ましくは、
（１）水素原子； 
（２）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
等である。
　Ｒ２は、好ましくは、
（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）シアノ基、
（ｅ）Ｃ１－６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
（ｆ）カルバモイル基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
等である。
　Ｒ２は、より好ましくは、
（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）シアノ基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
等である。
　Ｒ２は、さらに好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）等である。
　Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、独立して、ハロゲン原子、もしくは
（１）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｄ）ハロゲン原子、および
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基、
（４）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｄ）オキソ基、および
　　　（ｅ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員の非芳香族複素環基、
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　（ｅ）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
　　　（ｆ）Ｃ７－１３アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル－アミノカルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、
　　　（ｈ）Ｃ６－１４アリール－アミノカルボニル基（例、フェニルアミノカルボニル、１－ナフチルアミノカルボニル、２－ナフチルアミノカルボニル）、
　　　（ｉ）Ｃ７－１３アラルキル－アミノカルボニル基（例、ベンジルアミノカルボニル）、
　　　（ｊ）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
　　　（ｋ）Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１－ナフタレンスルホニル、２－ナフタレンスルホニル）、および
　　　（ｌ）Ｃ７－１３アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（９）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　（ｃ）Ｃ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）、および
　　　（ｄ）４ないし１４員の芳香族複素環－Ｃ１－６アルキル基（例、フルフリル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（１０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
（１１）カルボキシル基、
（１２）ヒドロキシ基、
（１３）（ａ）ハロゲン原子、
　　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　（ｆ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基、
　　　　（ｈ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
　　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（１４）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、
（１５）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（１６）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）、
（１７）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）、
（１８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）、
（１９）Ｃ７－１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）、
（２０）Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、
（２１）シアノ基、
（２２）ハロゲン原子、
（２３）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、
（２４）オキソ基、
（２５）Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）、
（２６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基、
（２７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（２８）スルファモイルオキシ基、および
（２９）カルバモイルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６シクロアルキル基；
等である。
　Ｒ３およびＲ４は、より好ましくは、独立して、
（１）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）；
（２）（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　（ｂ）ハロゲン原子、
　　　（ｃ）ヒドロキシ基、
　　　（ｄ）シアノ基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
等である。
　Ｒ３およびＲ４は、さらに好ましくは、独立して、
（１）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）；
（２）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
等である。
　Ｒ３およびＲ４は、よりさらに好ましくは、独立して、
ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）；
等である。
　Ａ１は、酸素原子、－ＣＲａＲｂ－、－ＮＲｃ－または－Ｓ(Ｏ)ｍ－を示す。
　ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
　Ｒｃは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
　ｍは０～２の整数を示す。
　Ａ１は、好ましくは、
（１）酸素原子；
（２）－ＣＲａＲｂ－（ＲａおよびＲｂは、好ましくは、独立して、（ｉ）水素原子；または（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル））；
（３）－ＮＲｃ－（Ｒｃは、好ましくは、水素原子）；
等である。
　Ａ１は、より好ましくは、
（１）酸素原子；
（２）－ＣＨ２－；
（３）－ＮＨ－；
等である。
　Ａ１は、さらに好ましくは、
（１）酸素原子；
（２）－ＣＨ２－；
等である。
　Ａ１は、よりさらに好ましくは、
（１）酸素原子；
である。
　Ａ２は、酸素原子、－ＣＲｄＲｅ－、－ＮＲｆ－または－Ｓ(Ｏ)ｎ－を示す。
　ここで、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
　Ｒｆは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
　ｎは０～２の整数を示す。
　Ａ２は、好ましくは、
（１）酸素原子；
（２）－ＣＲｄＲｅ－（ＲｄおよびＲｅは、好ましくは、独立して、（ｉ）水素原子；または（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル））；
（３）－ＮＲｆ－（Ｒｆは、好ましくは、水素原子）；
等である。
　Ａ２は、より好ましくは、
（１）酸素原子；
（２）－ＣＨ２－； 
（３）－ＮＨ－；
等である。
　Ａ２は、さらに好ましくは、
（１）酸素原子；
（２）－ＣＨ２－；
等である。
　Ａ２は、よりさらに好ましくは、
（１）－ＣＨ２－；
である。
　Ｒ５は、置換されていてもよいイミダゾリル基（該イミダゾリル基は縮合していてもよい）または置換されていてもよいピラゾール－４－イル基（該ピラゾール－４－イル基は縮合していてもよい）を示す。
　Ｒ５で示される「置換されていてもよいイミダゾリル基（該イミダゾリル基は縮合していてもよい）」とは、「置換されていてもよいイミダゾリル基」および「置換されていてもよい、縮合したイミダゾリル基」を示す。
　ここで、「縮合したイミダゾリル基」としては、例えば、イミダゾール環に、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１ないし２個が縮合した基等が挙げられる。
　「縮合したイミダゾリル基」の好適な例としては、
ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）；
等が挙げられる。
　Ｒ５で示される「置換されていてもよいイミダゾリル基（該イミダゾリル基は縮合していてもよい）」における「イミダゾリル基（該イミダゾリル基は縮合していてもよい）」、すなわち、「イミダゾリル基」および「縮合したイミダゾリル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ５で示される「置換されていてもよいピラゾール－４－イル基（該ピラゾール－４－イル基は縮合していてもよい）」とは、「置換されていてもよいピラゾール－４－イル基」および「置換されていてもよい、縮合したピラゾール－４－イル基」を示す。
　ここで、「縮合したピラゾール－４－イル基」としては、例えば、ピラゾール－４－イル基に、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１ないし２個が縮合した基等が挙げられる。
　「縮合したピラゾール－４－イル基」の好適な例としては、
ピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）、ピラゾロチアゾリル（例、ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）；
等が挙げられる。
　Ｒ５で示される「置換されていてもよいピラゾール－４－イル基（該ピラゾール－４－イル基は縮合していてもよい）」における「ピラゾール－４－イル基（該ピラゾール－４－イル基は縮合していてもよい）」、すなわち、「ピラゾール－４－イル基」および「縮合したピラゾール－４－イル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ５で示される「置換されていてもよいイミダゾリル基（該イミダゾリル基は縮合していてもよい）」における「イミダゾリル基（該イミダゾリル基は縮合していてもよい）」としては、例えば、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピラジニル等が好ましい。
　Ｒ５で示される「置換されていてもよいピラゾール－４－イル基（該ピラゾール－４－イル基は縮合していてもよい）」における「ピラゾール－４－イル基（該ピラゾール－４－イル基は縮合していてもよい）」としては、例えば、ピラゾール－４－イル、ピラゾロピリジル、ピラゾロトリアジニル、ピラゾロチアゾリル等が好ましい。
　これらの置換基としては、
（１）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチル）；
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、イミダゾリル）；
（４）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員の非芳香族複素環基（好ましくは、オキセタニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラニル、チアゾリジニル）；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　（ｅ）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル）、および
　　　（ｆ）Ｃ７－１３アラルキル－カルボニル基（好ましくは、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル）；
（７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；
（８）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　（ｃ）Ｃ７－１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、および
　　　（ｄ）４ないし１４員の芳香族複素環－Ｃ１－６アルキル基（例、フルフリル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（９）カルボキシル基；
（１０）ヒドロキシ基；
（１１）（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　（ｆ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル）、
　　　　（ｈ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
　　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、エチル）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）；
（１２）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
（１３）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）；
（１４）Ｃ６－１４アリールオキシ基（好ましくは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（１５）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）；
（１６）シアノ基；
（１７）ハロゲン原子；
（１８）オキソ基；
（１９）ホルミル基；
（２０）（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　　（ｃ）ヒドロキシ基、
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　（ｆ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）、
　　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　（ｈ）カルバモイル基、
　　　　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
　　　　（ｊ）４ないし１４員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジノ）、および
　　　　（ｋ）シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　より好ましい置換基としては、
（１）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチル）；
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　（ｅ）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル）、および
　　　（ｆ）Ｃ７－１３アラルキル－カルボニル基（好ましくは、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル）；
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；
（６）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　（ｃ）Ｃ７－１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、および
　　　（ｄ）４ないし１４員の芳香族複素環－Ｃ１－６アルキル基（例、フルフリル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（７）カルボキシル基；
（８）ヒドロキシ基；
（９）（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　（ｆ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル）、
　　　（ｈ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、エチル）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）；
（１０）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）；
（１１）シアノ基；
（１２）ハロゲン原子；
（１３）オキソ基；
（１４）ホルミル基； 
（１５）（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　　（ｃ）ヒドロキシ基、
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　（ｆ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）、
　　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　（ｈ）カルバモイル基、
　　　　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
　　　　（ｊ）４ないし１４員の非芳香族複素環基（例、ピペリジノ）、および
　　　　（ｋ）シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
等が挙げられる。
　Ｒ５は、好ましくは、
（１）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチル）；
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、イミダゾリル）；
（４）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員の非芳香族複素環基（好ましくは、オキセタニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラニル、チアゾリジニル）；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　（ｅ）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル）、および
　　　（ｆ）Ｃ７－１３アラルキル－カルボニル基（好ましくは、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル）；
（７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；
（８）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　（ｃ）Ｃ７－１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、および
　　　（ｄ）４ないし１４員の芳香族複素環－Ｃ１－６アルキル基（例、フルフリル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（９）カルボキシル基；
（１０）ヒドロキシ基；
（１１）（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　（ｆ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル）、
　　　　（ｈ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
　　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、エチル）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）；
（１２）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
（１３）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）；
（１４）Ｃ６－１４アリールオキシ基（好ましくは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（１５）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）；
（１６）シアノ基；
（１７）ハロゲン原子；
（１８）オキソ基；
（１９）ホルミル基；
（２０）（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　　（ｃ）ヒドロキシ基、
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　（ｆ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）、
　　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　（ｈ）カルバモイル基、
　　　　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
　　　　（ｊ）４ないし１４員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジノ）、および
　　　　（ｋ）シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基（好ましくは、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル）、イミダゾピリジル基（好ましくは、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル基（好ましくは、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾール－４－イル基、ピラゾロピリジル基（好ましくは、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロトリアジニル基（好ましくは、ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－８－イル）、ピラゾロチアゾリル基（好ましくは、ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）等である。
　Ｒ５は、より好ましくは、
（１）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチル）；
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　（ｅ）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル）、および
　　　（ｆ）Ｃ７－１３アラルキル－カルボニル基（好ましくは、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル）；
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；
（６）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　（ｃ）Ｃ７－１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、および
　　　（ｄ）４ないし１４員の芳香族複素環－Ｃ１－６アルキル基（例、フルフリル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（７）カルボキシル基；
（８）ヒドロキシ基；
（９）（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　（ｆ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル）、
　　　（ｈ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、エチル）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）；
（１０）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）；
（１１）シアノ基；
（１２）ハロゲン原子；
（１３）オキソ基；
（１４）ホルミル基；
（１５）（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　　（ｃ）ヒドロキシ基、
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　（ｆ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）、
　　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　（ｈ）カルバモイル基、
　　　　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
　　　　（ｊ）４ないし１４員の非芳香族複素環基（例、ピペリジノ）、および
　　　　（ｋ）シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル）；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基（好ましくは、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル）、イミダゾピリジル基（好ましくは、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル基（好ましくは、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾール－４－イル基等である。
　別の態様として、Ｒ５は、好ましくは、置換されていてもよいイミダゾリル基(該イミダゾリル基は縮合していてもよい)等である。
　当該態様において、Ｒ５は、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ基；
（３）カルボキシ基；
（４）ヒドロキシ基；
（５）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）シアノ基、および
　　　（ｄ）Ｃ３－１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（６）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）Ｃ６－１４アリール基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、トリアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル）、
　　　（ｄ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、および
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基；
（８）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基；
（９）ホルミル基；
（１０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基(該イミダゾリル基は縮合していてもよい)（好ましくは、イミダゾリル基またはベンズイミダゾリル基）等である。
　当該態様において、Ｒ５は、さらに好ましくは、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ基；
（３）カルボキシ基；
（４）ヒドロキシ基；
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基(該イミダゾリル基は縮合していてもよい)（好ましくは、イミダゾリル基またはベンズイミダゾリル基）等である。
　化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
　Ｒ１が、
（１）水素原子；または
（２）（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｃ）カルボキシル基、
　　　（ｄ）ヒドロキシ基、
　　　（ｅ）シアノ基、
　　　（ｆ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、および
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
であり；
　Ｒ２が、
（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）ヒドロキシ基、および
（ｄ）シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）
であり；
　Ｒ３およびＲ４が、独立して、
（１）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）；または
（２）（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　（ｂ）ハロゲン原子、
　　　（ｃ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｄ）シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
であり；
　Ａ１が、
（１）酸素原子；
（２）－ＣＲａＲｂ－（ＲａおよびＲｂは、好ましくは、独立して、（ｉ）水素原子；または（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル））；または
（３）－ＮＲｃ－（Ｒｃは、好ましくは、水素原子）；
であり；
　Ａ２が、
（１）酸素原子；
（２）－ＣＲｄＲｅ－（ＲｄおよびＲｅは、好ましくは、独立して、（ｉ）水素原子；または（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル））；または
（３）－ＮＲｆ－（Ｒｆは、好ましくは、水素原子）；
であり；かつ
　Ｒ５が、
（１）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル、ナフチル）；
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　（ｅ）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル）、および
　　　（ｆ）Ｃ７－１３アラルキル－カルボニル基（好ましくは、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（好ましくは、アセチル、プロピオニル）；
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；
（６）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　（ｃ）Ｃ７－１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、および
　　　（ｄ）４ないし１４員の芳香族複素環－Ｃ１－６アルキル基（例、フルフリル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（７）カルボキシル基；
（８）ヒドロキシ基；
（９）（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　（ｆ）Ｃ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル）、
　　　（ｈ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）、および
　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、エチル）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）；
（１０）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）；
（１１）シアノ基；
（１２）ハロゲン原子；
（１３）オキソ基；
（１４）ホルミル基；および
（１５）（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　　（ｃ）ヒドロキシ基、
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　（ｆ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）、
　　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　（ｈ）カルバモイル基、
　　　　（ｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
　　　　（ｊ）４ないし１４員の非芳香族複素環基（例、ピペリジノ）、および
　　　　（ｋ）シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル）；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基（好ましくは、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル）、イミダゾピリジル基（好ましくは、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル基（好ましくは、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）またはピラゾール－４－イル基
である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
　Ｒ１が、
（１）水素原子；または
（２）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
であり；
　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）であり；
　Ｒ３およびＲ４が、独立して、
（１）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）；または
（２）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
であり；
　Ａ１が、
（１）酸素原子；
（２）－ＣＨ２－；または
（３）－ＮＨ－；
であり；
　Ａ２が、
（１）酸素原子；
（２）－ＣＨ２－；または
（３）－ＮＨ－；
であり；かつ
　Ｒ５が前記［化合物Ａ］と同一である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
　Ｒ１が、
（１）水素原子；または
（２）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
であり；
　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）であり；
　Ｒ３およびＲ４が、独立して、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ａ１が、
（１）酸素原子；または
（２）－ＣＨ２－；
であり； 
　Ａ２が、
（１）酸素原子；または
（２）－ＣＨ２－；
であり；かつ
　Ｒ５が前記［化合物Ａ］と同一である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ１］
Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいＣ１－６シクロアルキル基であり；
Ａ１が、酸素原子であり；
Ａ２が、酸素原子または－ＣＨ２－（好ましくは、－ＣＨ２－）であり；および
Ｒ５が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基（該イミダゾリル基は縮合していてもよい）である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ２］
Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、ハロゲン原子、もしくは
（１）Ｃ３－１０シクロアルキル基；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｄ）ハロゲン原子、および
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基、
（４）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　（ｄ）オキソ基、および
　　　（ｅ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員の非芳香族複素環基、
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　　（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリール基、
　　　（ｅ）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
　　　（ｆ）Ｃ７－１３アラルキル－カルボニル基、
　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル－アミノカルボニル基、
　　　（ｈ）Ｃ６－１４アリール－アミノカルボニル基、
　　　（ｉ）Ｃ７－１３アラルキル－アミノカルボニル基、
　　　（ｊ）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
　　　（ｋ）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、および
　　　（ｌ）Ｃ７－１３アラルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（９）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　（ｂ）Ｃ６－１４アリール基、
　　　　（ｃ）Ｃ７－１３アラルキル基、および
　　　　（ｄ）４ないし１４員の芳香族複素環－Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（１０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
（１１）カルボキシル基、
（１２）ヒドロキシ基、
（１３）（ａ）ハロゲン原子、
　　　　（ｂ）カルボキシル基、
　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　（ｆ）Ｃ６－１４アリール基、
　　　　（ｇ）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい４ないし１４員の芳香族複素環基、
　　　　（ｈ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、および
　　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（１４）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基、
（１５）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基、
（１６）Ｃ６－１４アリールオキシ基、
（１７）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、
（１８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（１９）Ｃ７－１３アラルキルチオ基、
（２０）Ｃ６－１４アリールチオ基、
（２１）シアノ基、
（２２）ハロゲン原子、
（２３）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
（２４）オキソ基、
（２５）Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキルオキシ基、
（２６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基、
（２７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基、
（２８）スルファモイルオキシ基、および
（２９）カルバモイルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６シクロアルキル基であり；
Ａ１が、酸素原子であり；
Ａ２が、酸素原子または－ＣＨ２－（好ましくは、－ＣＨ２－）であり；および
Ｒ５が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基（該イミダゾリル基は縮合していてもよい）である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ１］　
Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子であり；
Ｒ４が、ハロゲン原子であり；
Ａ１が、酸素原子であり；
Ａ２が、酸素原子または－ＣＨ２－（好ましくは、－ＣＨ２－）であり；および
Ｒ５が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基またはベンズイミダゾリル基である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ２］　
Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子であり；
Ｒ４が、ハロゲン原子であり；
Ａ１が、酸素原子であり；
Ａ２が、－ＣＨ２－であり；および
Ｒ５が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ３］　
Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子であり；
Ｒ４が、ハロゲン原子であり；
Ａ１が、酸素原子であり；
Ａ２が、－ＣＨ２－であり；および
Ｒ５が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンズイミダゾリル基である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｆ］
(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(5-クロロ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸（実施例３）またはその塩。
(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸（実施例３９）またはその塩。
(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸（実施例４０）またはその塩。
　式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化またはテトラヒドロピラニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊、「医薬品の開発」、第７巻、分子設計、１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、該結晶の結晶形は単一であっても複数であってもよい。結晶は、自体公知の結晶化法を用いて製造することができる。本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ－５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
　一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
　化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物）であっても、無溶媒和物（例えば、非水和物）であってもよく、これらはいずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ）等で標識された化合物および１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防・治療剤あるいはインスリン抵抗性改善剤等として用いることができる。
　ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤の好適な例としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
　緩衝剤の好適な例としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
　前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
　これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
　医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１ないし１００重量％である。
　本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（以下、ＰＰＡＲと略記することがある）γ（GenBank Accession No. L40904）アゴニスト（活性化）作用を有する。ここで、ＰＰＡＲγは、レチノイドＸ受容体（以下、ＲＸＲと略記することがある）α（GenBank Accession No. X52773）、ＲＸＲβ（GenBank Accession No. M84820）またはＲＸＲγ（GenBank Accession No. U38480）のいずれかとヘテロ二量体型受容体を形成していてもよい。
　本発明化合物は、とりわけＰＰＡＲγに対する選択的な部分アゴニスト（パーシャルアゴニスト）作用を有する。
　ＰＰＡＲγに対する選択的なパーシャルアゴニストは、ＰＰＡＲγに対するフルアゴニスト（例、チアゾリジンジオン化合物）と比較して、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用を伴わないことが報告（モレキュラー・エンドクリノロジー(Molecular Endocrinology)、17巻、4号、662頁、2003年）されているため、本発明化合物は、ＰＰＡＲγに対するフルアゴニストと比較して、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用を伴わない血糖低下剤として有用である。
　本発明化合物は、例えば、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド（ＴＧ）血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
　糖尿病の判定基準については、日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
　この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
　また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
　これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
　また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glycaemia）と呼ぶ。
　本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycaemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycaemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
　本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、内臓肥満症候群、足潰瘍、セプシス、乾癬等の予防・治療剤としても用いることができる。
　また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善等にも用いることができる。
　本発明化合物は、ＴＮＦ－αが関与する炎症性疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、ＴＮＦ－αが関与する炎症性疾患とは、ＴＮＦ－αの存在により発症し、ＴＮＦ－α抑制効果を介して治療され得る炎症性疾患である。このような炎症性疾患としては、例えば、糖尿病性合併症（例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術・外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）等が挙げられる。
　本発明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシスの促進が関わる疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患としては、例えば、ウイルス疾患（例、エイズ、劇症肝炎）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性）、脊髄異形成疾患（例、再生不良性貧血）、虚血性疾患（例、心筋梗塞、脳卒中）、肝疾患（例、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）、関節疾患（例、変形性関節症）、アテローム性動脈硬化症等が挙げられる。
　本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも用いられる。
　本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．００５ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１ないし２ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは０．０２５ないし０．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回ないし３回投与するのが望ましい。
　本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。
　本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
　投与形態としては、例えば、
（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
等が挙げられる。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
　なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
　糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン　メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ－１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
　高脂血症治療剤としては、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤　(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid　ethyl esters 90）等が挙げられる。
　降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン　カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン　メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン　メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シニルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
　抗肥満剤としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
　利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
　化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５－フルオロウラシルおよびその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５－フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
　免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２等のインターロイキンが好ましい。
　抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
　骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
　抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
　勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
　尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
　排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
　また、併用薬剤としては、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭに対する抗体等も挙げられる。
　さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬（例、Ｙ－１２８、ＶＸ－８５３、prosaptide）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ－６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾール等も挙げられる。
　併用薬剤は、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくは、スルホニルウレア剤）等である。
　上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
　本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤は、通常の投与量よりも低減できる。従って、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
　以下、本発明化合物の製造法について説明する。
　化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、以下に示すＡ法～Ｔ法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、前記化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
　以下の反応において、「アルキル基」としては、Ｃ１－６アルキル基が挙げられる。「シクロアルキル基」としては、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」の「Ｃ３－１０シクロアルキル基」として例示したものが挙げられる。「アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、２－ビフェニリル、３－ビフェニリル、４－ビフェニリル、２－アンスリル等が挙げられる。「ヘテロアリール基」としては、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の置換基における芳香族複素環基として例示したものが挙げられる。「芳香環」としては、上記の「アリール基」に対応する環、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の置換基における芳香族複素環基に対応する環等が挙げられる。
　上記「アルキル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」、「ヘテロアリール基」および「芳香環」はそれぞれ置換されていてもよい。「アルキル基」の置換基としては、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の置換基として例示したものが挙げられる。「シクロアルキル基」、「アリール基」、「ヘテロアリール基」および「芳香環」の置換基としては、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」の置換基として例示したものが挙げられる。
　化合物（Ｉ）において、Ａ１がＯである化合物（Ｉ－２）は、例えば、以下のＡ法によって製造することができる。
［Ａ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ｒ１０１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基を、Ｕａは、脱離基またはヒドロキシ基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ１０１は、好ましくは水素原子、メチル、メトキシ等である。
　Ｕａで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
［工程１］
　本法では、化合物（ＩＩ）より、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
　本反応は、自体公知の方法、例えば、酸で処理する方法、あるいは水素化反応に付す方法等を用いて行われる。
　化合物（ＩＩＩ）の製造において酸を用いる場合、反応は、悪影響を及ぼさない溶媒中で行ってもよい。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩化水素ガスをメタノール、酢酸エチルなどの溶媒に溶解させた塩化水素－メタノール、塩化水素－酢酸エチル等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．０１～５００モル、好ましくは０．０１～５０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；メタノール、エタノール等のアルコール類；アセトン等のケトン類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　また、化合物（ＩＩＩ）の製造において水素化反応に付す場合、本反応は、常法に従い、金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　本反応は、例えば、パラジウム－炭素、パラジウム－炭素エチレンジアミン錯体、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金－パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　金属触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．００１～１０００モル、好ましくは０．０１～１００モルである。
　水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－１００～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
［工程２］
　本法では、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）との反応により、化合物（Ｉ－２）を製造することができる。
　Ｕａが脱離基である場合、本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１－６アルコキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１～約５モルである。
　化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１～約１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約４０時間である。
　Ｕａがヒドロキシ基である場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１頁（１９８１年）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。
　親電子剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’－アゾジカルボニルジピペリジン等が挙げられる。
　有機リン化合物および親電子剤の使用量は、それぞれ、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１～約５モルである。
　化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１～約５モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記と同様のものが挙げられる。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約４０時間である。
　上記Ａ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ）は、例えば、後述のＣ法、Ｄ法、Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法、Ｉ法、Ｋ法、Ｌ法、Ｍ法、Ｎ法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＩＶ）は、自体公知の方法、あるいは後述の参考例２４、参考例４９に従って製造することもできる。
　化合物（Ｉ）において、Ａ１がＯであり、かつＲ１が水素原子である化合物（Ｉ－３）は、例えば、以下のＢ法によって製造することができる。
［Ｂ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｒ１ａはアルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ１ａは、好ましくはメチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル等である。
　本工程では、化合物（Ｉ－２ａ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉ－３）を製造することができる。
　本反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（Ｉ－２ａ）１モルに対して、好ましくは約０．０１～約５０モルである。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｉ－２ａ）１モルに対して、好ましくは約１～約１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；メタノール、エタノール等のアルコール類；アセトン等のケトン類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　なお、上記Ｂ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ－２ａ）は、例えば、前述のＡ法、後述のＪ法、Ｋ法、Ｎ法、Ｐ法、Ｒ法、Ｓ法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
　化合物（ＩＩ）において、Ａ２がＣＨ２、Ｒ３およびＲ４が塩素原子であり、かつＲ５がＲ５ａである化合物（ＩＩ－２）は、例えば、以下のＣ法によって製造することができる。
［Ｃ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、Ｒ５ａは２位、４位および５位が置換されていてもよい、縮合していてもよいイミダゾリル基を、ＵｂおよびＵｃは、それぞれ独立して脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ５ａは、好ましくは2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル、4-ヨード-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル、4-クロロ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル、4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル、2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル、2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル、5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル、5-ヨード-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル等である。
　ＵｂまたはＵｃで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
［工程１］
　本法では、化合物（Ｖ）より、化合物（ＶＩ）を製造することができる。
　本反応は、例えば、塩化スルフリルで処理する方法等を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　塩化スルフリルの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常０．５～５モル、好ましくは１～３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
［工程２］
　本法では、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）との反応により、化合物（ＶＩＩＩ）を製造することができる。
　本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１－６アルコキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、好ましくは約１～約５モルである。
　化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、好ましくは約１～約１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
［工程３］
　本法では、化合物（ＶＩＩＩ）より、化合物（ＩＸ）を製造することができる。
　本反応は、塩基の存在下、塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルで処理する方法等を用いて行われる。また、アルカリ金属ハロゲン化物塩を添加してもよい。
　反応は、悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　塩基としては、上記工程２において例示したものが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１～約５モルである。
　塩化アルキルスルホニルとして、例えば、塩化メタンスルホニル等が、塩化アリールスルホニルとして、例えば、塩化ベンゼンスルホニル等が挙げられる。塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは１～３モルである。
　アルカリ金属ハロゲン化物塩として、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。アルカリ金属ハロゲン化物塩の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは１～３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　また、本反応は、有機リン試薬の存在下、四臭化炭素で処理する方法等を用いてもよい。
　反応は、悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　有機リン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が用いられる。有機リン試薬の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１～約５モルである。
　四臭化炭素の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは１～５モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
［工程４］
　本法では、化合物（ＩＸ）と化合物（Ｘ）との反応により、化合物（ＩＩ－２）を製造することができる。
　本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　塩基としては、上記工程２において例示したものが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、好ましくは約１～約５モルである。
　化合物（Ｘ）としては、例えば、2,4-ジメチル-1H-イミダゾール、4-ヨード-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール、4-クロロ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール、4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾール、2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール、2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール等のイミダゾール類；2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル、5-ヨード-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール等のベンズイミダゾール類等が挙げられる。化合物（Ｘ）の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、好ましくは約０．５～約２モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　なお、上記Ｃ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。また、化合物（Ｘ）は、自体公知の方法、後述のＱ法またはそれに準ずる方法、あるいは参考例２８に記載の方法に従って製造することもできる。
　化合物（ＩＩ）において、Ａ２がＣＨ２であり、かつＲ５が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（Ｒ１０２およびＲ１０３は後述の通り）である化合物（ＩＩ－５）は、例えば、以下のＤ法によって製造することができる。
［Ｄ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、Ｒ１０２およびＲ１０３は、それぞれ独立して水素原子、あるいはそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を、Ｘａはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ１０２およびＲ１０３は、好ましくはそれぞれ独立して水素原子、メチル、エチル、フェニル、２－ピリジル、トリフルオロメチル、シクロプロピル等である。
［工程１］
　本法では、化合物（ＩＩ－３）とハロゲン化剤との反応により、化合物（ＩＩ－４）を製造することができる。
　本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　ハロゲン化剤としては、例えば、臭素、ヨウ素、Ｎ－クロロコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、二フッ化キセノン等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＩ－３）１モルに対して、好ましくは約１～約３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；酢酸等のカルボン酸類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
［工程２］
　本法では、化合物（ＩＩ－４）より、化合物（ＩＩ－５）を製造することができる。
　本反応は、自体公知の方法、例えば、シアン化銅で処理する方法、あるいはパラジウム触媒の存在下、シアン化物で処理する方法等を用いて行われる。
　化合物（ＩＩ－５）の製造においてシアン化銅を用いる場合、反応は、悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　シアン化銅の使用量は、化合物（ＩＩ－４）１モルに対して、好ましくは１～１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～約２５０℃、好ましくは約０～約１８０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　また、化合物（ＩＩ－５）の製造においてパラジウム触媒の存在下、シアン化物を用いる場合、反応は、悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。パラジウム触媒の使用量は、化合物（ＩＩ－４）１モルに対して、通常０．００１～１０モル、好ましくは０．００１～０．３モルである。
　シアン化物としては、シアン化亜鉛、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。シアン化物の使用量は、化合物（ＩＩ－４）１モルに対して、好ましくは１～１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～約２５０℃、好ましくは約０～約１８０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　なお、上記Ｄ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ－３）は、例えば、前述のＣ法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
　化合物（ＩＩＩ）において、Ａ２がＣＨ２であり、かつＲ５がＲ５ｂである化合物（ＩＩＩ－２）は、例えば、以下のＥ法によって製造することができる。
［Ｅ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、Ｒ５ｂは置換基を有してもよく、縮合していてもよいイミダゾリル基またはピラゾール－４－イル基を、Ｘｂはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ５ｂは、好ましくは1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル等である。
　Ｘｂは、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
［工程１］
　本法では、化合物（ＶＩＩＩ－２）を酸化することにより、化合物（ＸＩ）を製造することができる。
　本反応は、酸化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン（デスマーチン試薬）等が挙げられる。酸化剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ－２）１モルに対して、好ましくは約１～約１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
［工程２］
　本法では、化合物（ＸＩＩ）を、アルキルリチウム試薬を用いてリチオ化した後、化合物（ＸＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）を製造することができる。
　本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　アルキルリチウム試薬としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、メチルリチウム等が挙げられる。アルキルリチウム試薬の使用量は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１～約３モルである。
　化合物（ＸＩＩ）としては、例えば、4-ブロモ-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール、3-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン等が挙げられる。化合物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して、好ましくは約０．５～約２モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－１００～約１００℃、好ましくは約－８０～約３０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
［工程３］
　本法では、トリフルオロ酢酸の存在下、化合物（ＸＩＩＩ）をトリアルキルシランと反応させることにより、化合物（ＩＩＩ－２）を製造することができる。
　本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行ってもよい。
　トリフルオロ酢酸の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、通常約１～約１０００モル、好ましくは約１～約１００モルである。
　トリアルキルシランとしては、例えば、トリエチルシラン等が挙げられる。トリアルキルシランの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１～約１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　なお、上記Ｅ法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩＩ－２）は、自体公知の方法、あるいは、例えば、前述のＣ法、またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。
　化合物（ＩＩ）において、Ａ２がＣＨ２であり、かつＲ５が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（Ｒ１０４および環Ａは後述の通り）である化合物（ＩＩ－６）は、例えば、以下のＦ法によって製造することができる。
［Ｆ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、Ｒ１０４はそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を、Ｕｄは脱離基を、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ１０４は、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、エチル、フェニル、２－ピリジル等である。
　Ｕｄで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
　環Ａは、好ましくはベンゼン環、ピリジン環等である。
［工程１］
　本法では、化合物（ＸＩＶ）にアシル化剤を作用させることにより、化合物（ＸＶ）を製造することができる。
　本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。また、塩基の存在下で行ってもよい。
　アシル化剤としては、例えば、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ベンゾイル、塩化プロピオニル等の酸ハロゲン化物；酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物等の酸無水物等が挙げられる。アシル化剤の使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは約１～約３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１－６アルコキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは０～約５モルである。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
［工程２］
　本法では、化合物（ＸＶ）と化合物（ＩＸ－２）との反応により、化合物（ＸＶＩ）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｃ法の工程４に準じて行われる。
［工程３］
　本法では、化合物（ＸＶＩ）より、化合物（ＩＩ－６）を製造することができる。
　本反応は、酸の存在下、鉄粉で処理する方法等を用いて行われる。
　反応は、悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩化水素ガスをメタノール、酢酸エチルなどの溶媒に溶解させた塩化水素－メタノール、塩化水素－酢酸エチル等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して、通常０．０１～１０００モル、好ましくは０．０１～２００モルである。
　鉄粉の使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して、好ましくは１～１０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；アセトン等のケトン類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～約２００℃、好ましくは約０～約１３０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
［工程４］
　本法では、化合物（ＸＶ）より、化合物（ＸＶＩＩ）を製造することができる。
　本反応は、上記の工程３に準じて行われる。
［工程５］
　本法では、化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＩＸ－２）との反応により、化合物（ＩＩ－６）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｃ法の工程４に準じて行われる。
　なお、上記Ｆ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＩＶ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。また、化合物（ＸＶ）は、自体公知の方法に従っても製造することができる。
　また、化合物（ＩＩ－６）は、例えば、以下のＧ法によって製造することもできる。
［Ｇ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
［工程１］
　本法では、化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ－２）から、化合物（ＸＩＸ）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｃ法の工程４に準じて行われる。
［工程２］
　本法では、化合物（ＸＩＸ）より、化合物（ＩＩ－６）を製造することができる。
　本反応は、酸の存在下、悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩化水素ガスをメタノール、酢酸エチルなどの溶媒に溶解させた塩化水素－メタノール、塩化水素－酢酸エチル等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＸＩＸ）１モルに対して、通常０．０１～１０００モル、好ましくは０．０１～２００モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；アセトン等のケトン類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～約２００℃、好ましくは約０～約１３０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　なお、上記Ｇ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＶＩＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
　化合物（ＩＩ）において、Ａ２がＣＨ２であり、かつＲ５が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
である化合物（ＩＩ－８）は、例えば、以下のＨ法によって製造することができる。
［Ｈ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、Ｘｃはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｘｃは、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
　本法では、化合物（ＩＩ－７）より、化合物（ＩＩ－８）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｄ法の工程２に準じて行われる。
　なお、上記Ｈ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ－７）は、例えば、前述のＣ法、Ｆ法、Ｇ法、後述のＫ法、Ｎ法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
　化合物（ＩＩ）において、Ａ２がＣＨ２であり、かつＲ５が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（Ｒ１０５は後述の通り）である化合物（ＩＩ－９）は、例えば、以下のＩ法によって製造することができる。
［Ｉ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Ｒ１０５はそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を、Ｒ１０６は水素原子、アルキル基、アルコキシ基を、Ｘｄはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ１０５は、好ましくはメチル、エチル、フェニル、２－ピリジル、トリフルオロメチル、シクロプロピル等である。
　Ｒ１０６は、好ましくは水素原子、メチル、メトキシ等である。
　本法では、化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＸＩ）から、化合物（ＩＩ－９）を製造することができる。
　本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　塩基としては、前記Ｃ法の工程２において例示したものが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＸ）１モルに対して、好ましくは約１～約３モルである。
　化合物（ＸＸＩ）の使用量は、化合物（ＸＸ）１モルに対して、好ましくは約１～約３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約２５０℃、好ましくは約－１０～約２００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　なお、上記Ｉ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＸ）および化合物（ＸＸＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
　化合物（Ｉ）において、Ａ１がＯであり、Ａ２がＣＨ２であり、かつＲ５がＲ５ｃである化合物（Ｉ－４）は、例えば、以下のＪ法によって製造することができる。
［Ｊ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｕｅは脱離基を、Ｒ５ｃは２位、４位および５位が置換されていてもよい、縮合していてもよいイミダゾリル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｕｅで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ５ｃは、好ましくは2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル、2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル、2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル等である。
［工程１］
　本法では、化合物（ＶＩ－２）と化合物（ＩＶ）との反応により、化合物（ＸＸＩＩ）を製造することができる。
　本反応は、前記Ａ法の工程２に準じて行われる。
［工程２］
　本法では、化合物（ＸＸＩＩ）より、化合物（ＸＸＩＩＩ）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｃ法の工程３に準じて行われる。
［工程３］
　本法では、化合物（ＸＸＩＩＩ）より、化合物（Ｉ－４）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｃ法の工程４に準じて行われる。
　なお、上記Ｊ法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩ－２）は、自体公知の方法、あるいは、例えば、前述のＣ法、またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（Ｘ－２）は、自体公知の方法、後述のＱ法またはそれに準ずる方法、あるいは参考例２８に記載の方法に従っても製造することができる。
　化合物（Ｉ）において、Ａ１がＯであり、Ａ２がＣＨ２であり、かつＲ５が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（Ｒ１０７およびＲ１０８は後述の通り）である化合物（Ｉ－７）は、例えば、以下のＫ法によって製造することができる。
［Ｋ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｒ１０７はそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を、Ｒ１０８は置換されていてもよいアルキル基等を、Ｕｆは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ１０７は、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、エチル、フェニル、２－ピリジル等である。
　Ｒ１０８は、好ましくはメチル、エチル、ｎ－ブチル、２－フルオロエチル、２－ピリジルメチル、2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル等である。
　Ｕｆで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
［工程１］
　本法では、化合物（ＸＸＩＶ）とベンジルアルコールとの反応により、化合物（ＸＸＶ）を製造することができる。
　本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　ベンジルアルコールの使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは約１～約５モルである。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１－６アルコキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは約１～約５モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約４０時間である。
［工程２］
　本法では、化合物（ＸＸＶ）より、化合物（ＸＸＶＩ）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｆ法の工程１に準じて行われる。
［工程３］
　本法では、化合物（ＸＸＶＩ）と化合物（ＩＸ－３）より、化合物（ＸＸＶＩＩ）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｆ法の工程２に準じて行われる。
［工程４］
　本法では、化合物（ＸＸＶＩＩ）より、化合物（ＩＩ－１０）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｆ法の工程３に準じて行われる。
［工程５］
　本法では、化合物（ＩＩ－１０）より、化合物（ＩＩＩ－３）を製造することができる。
　本反応は、前記Ａ法の工程１に準じて行われる。
［工程６］
　本法では、化合物（ＩＩＩ－３）と化合物（ＩＶ）より、化合物（Ｉ－５）を製造することができる。
　本反応は、前記Ａ法の工程２に準じて行われる。
［工程７］
　本法では、化合物（Ｉ－５）より、化合物（Ｉ－６）を製造することができる。
　本反応は、前記Ａ法の工程１に準じて行われる。
［工程８］
　本法では、化合物（Ｉ－６）と化合物（ＸＸＶＩＩＩ）より、化合物（Ｉ－７）を製造することができる。
　本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１頁（１９８１年）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。
　親電子剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’－アゾジカルボニルジピペリジン等が挙げられる。
　有機リン化合物および親電子剤の使用量は、それぞれ、化合物（Ｉ－６）１モルに対して、好ましくは約１～約５モルである。
　化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉ－６）１モルに対して、好ましくは約１～約５モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　上記Ｋ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＸ－３）は、例えば、前述のＣ法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＸＸＩＶ）および化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
　化合物（Ｉ）において、Ａ１およびＡ２がＯであり、かつＲ５が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（Ｒ１０９およびＲ１１０は後述の通り）である化合物（ＩＩ－１１）は、例えば、以下のＬ法によって製造することができる。
［Ｌ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、Ｒ１０９およびＲ１１０は、それぞれ独立してそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を、Ｕｇは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ１０９およびＲ１１０は、好ましくはそれぞれ独立してメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、２－ピリジル等である。
　Ｕｇで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
［工程１］
　本法では、化合物（ＸＸＩＸ）と化合物（ＸＸＩ）との反応により、化合物（ＸＸＸ）を製造することができる。
　本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１－６アルコキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、好ましくは約１～約５モルである。
　化合物（ＸＸＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、好ましくは約０．３～約３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
［工程２］
　本法では、化合物（ＸＸＸ）と化合物（ＸＸＸＩ）との反応により、化合物（ＩＩ－１１）を製造することができる。
　本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　化合物（ＸＸＸＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸ）１モルに対して、好ましくは約１～約３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、酢酸、プロピオン酸等のアルカン酸類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；メタノール、エタノール等のアルコール類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　上記Ｌ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＸＩＸ）および化合物（ＸＸＸＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
　化合物（ＩＩ）において、Ａ２がＣＨ２であり、かつＲ５が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（Ｒ１１１、Ｒ１１３、およびＲ１１４は後述の通り）である化合物（ＩＩ－１３）は、例えば、以下のＭ法によって製造することができる。
［Ｍ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、Ｒ１１１およびＲ１１３は、それぞれ独立してそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を、Ｒ１１２およびＲ１１４は、それぞれ独立してアルキル基を、Ｕｈは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ１１１は、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、２－ピリジル等である。
　Ｒ１１３は、好ましくはメチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、２－ピリジル等である。
　Ｒ１１２およびＲ１１４は、好ましくはそれぞれ独立してメチル、エチル等である。
　Ｕｈで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
［工程１］
　本法では、化合物（ＸＸＸＩＩ）と化合物（ＩＸ－２）との反応により、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を製造することができる。
　本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。また、アルカリ金属ハロゲン化物塩を添加してもよい。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１－６アルコキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１～約５モルである。
　化合物（ＩＸ－２）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、好ましくは約０．２～約５モルである。
　アルカリ金属ハロゲン化物塩として、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。アルカリ金属ハロゲン化物塩の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、好ましくは０．２～５モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約４０時間である。
［工程２］
　本法では、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩ－２）より、化合物（ＩＩ－１２）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｌ法の工程２に準じて行われる。
［工程３］
　本法では、化合物（ＩＩ－１２）と化合物（ＸＸＸＩＶ）より、化合物（ＩＩ－１３）を製造することができる。
　本反応は、上記の工程１に準じて行われる。
　上記Ｍ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＸＸＩＩ）、化合物（ＸＸＸＩ－２）、および化合物（ＸＸＸＩＶ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
　化合物（Ｉ）において、Ａ１がＯであり、Ａ２がＣＨ２であり、かつＲ５が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（Ｒ１１５、Ｒ１１７およびＲ１１８は後述の通り）である化合物（Ｉ－９）は、例えば、以下のＮ法によって製造することができる。
［Ｎ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、Ｒ１１５、Ｒ１１７およびＲ１１８は、それぞれ独立して水素原子、あるいはそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を、Ｒ１１６は水素原子、アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ１１５は、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、２－ピリジル等である。
　Ｒ１１６は、好ましくは水素原子、メチル、エチル等である。
　Ｒ１１７およびＲ１１８は、好ましくはそれぞれ独立して水素原子、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２－ピリジル等である。
［工程１］
　本工程では、還元剤を用いることにより、化合物（ＩＩ－１４）から化合物（ＩＩ－１５）を製造することができる。
　反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　還元剤としては、例えば、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化合物；水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物；ボラン等の水素化ホウ素化合物等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（ＩＩ－１４）１モルに対して、通常１～２０モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、１，１，２，２－テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－７０～１５０℃、好ましくは－２０～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間、好ましくは０．１～４０時間である。
［工程２］
　本法では、化合物（ＩＩ－１５）より、化合物（ＩＩＩ－４）を製造することができる。
　本反応は、前記Ａ法の工程１に準じて行われる。
［工程３］
　本法では、化合物（ＩＩＩ－４）と化合物（ＩＶ）より、化合物（Ｉ－８）を製造することができる。
　本反応は、前記Ａ法の工程２に準じて行われる。
［工程４］
　本法では、イソシアン酸アルキル、イソシアン酸シクロアルキル、イソシアン酸アリール、またはイソシアン酸ヘテロアリールと化合物（Ｉ－８）を反応させることにより、化合物（Ｉ－９）を製造することができる。
　反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　イソシアン酸アルキル、イソシアン酸シクロアルキル、イソシアン酸アリールまたはイソシアン酸ヘテロアリール（これらはそれぞれ置換されていてもよい）としては、例えば、イソシアン酸エチル、イソシアン酸シクロプロピル、イソシアン酸フェニル、イソシアン酸２－ピリジル等が挙げられる。イソシアン酸アルキル、イソシアン酸アリール、イソシアン酸シクロアルキルまたはイソシアン酸ヘテロアリールの使用量は、化合物（Ｉ－８）１モルに対して、通常１～５モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ピリジン、ルチジン等のピリジン類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、１，１，２，２－テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－７０～１５０℃、好ましくは－２０～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間、好ましくは０．１～４０時間である。
　また、本法では、N,N’-カルボニルジイミダゾールと化合物（Ｉ－８）を反応させた後、引き続いて一級または二級アミンと反応させることにより、化合物（Ｉ－９）を製造することもできる。
　この場合、反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　N,N’-カルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物（Ｉ－８）１モルに対して、通常１～３モルである。
　一級または二級アミンとしては、例えば、シクロプロピルメチルアミン、ジエチルアミン等が挙げられる。一級または二級アミンの使用量は、化合物（Ｉ－８）１モルに対して、通常１～５モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、１，１，２，２－テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、－７０～１５０℃、好ましくは－２０～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間、好ましくは０．１～４０時間である。
　上記Ｎ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ－１４）は、例えば、前述のＣ法、Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
　化合物（Ｉ）において、Ａ１がＯであり、Ａ２がＣＨ２であり、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ５が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（Ｒ１１９は後述の通り）である化合物（Ｉ－１１）は、例えば、以下のＯ法によって製造することができる。
［Ｏ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、Ｒ１１９は水素原子、あるいはそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を、Ｒ１２０はアルキル基等を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ１１９は、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、２－ピリジル等である。
　Ｒ１２０は、好ましくはメチル、エチル等である。
　本工程では、化合物（Ｉ－１０）を加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉ－１１）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｂ法に準じて行われる。
　上記Ｏ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ－１０）は、例えば、前述のＡ法、Ｂ法、Ｊ法、Ｋ法、Ｎ法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
　化合物（Ｉ）において、Ａ１がＯであり、Ａ２がＣＨ２であり、かつＲ５が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（Ｒ１２１、Ｒ１２２およびＲ１２３は後述の通り）である化合物（Ｉ－１４）は、例えば、以下のＰ法によって製造することができる。
［Ｐ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、Ｒ１２１、Ｒ１２２およびＲ１２３はそれぞれ独立してそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を、Ｘｅはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ１２１、Ｒ１２２は、好ましくはそれぞれ独立してメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、２－ピリジル等である。
　Ｒ１２３は、好ましくはメチル、シクロプロピル、フェニル、４－フルオロフェニル、２－フリル、２－チエニル等である。
［工程１］
　本法では、化合物（Ｉ－１２）より、化合物（Ｉ－１３）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｄ法の工程１に準じて行われる。
［工程２］
　本工程では、化合物（Ｉ－１３）に遷移金属触媒および塩基の存在下、アリールホウ酸、ヘテロアリールホウ酸、シクロアルキルホウ酸またはアルキルホウ酸（これらはそれぞれ置換されていてもよい）をカップリングさせることにより、化合物（Ｉ－１４）を製造することができる。
　本反応は、常法に従い不活性ガス雰囲気下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　不活性ガスとしては、例えば、アルゴン、窒素等が挙げられる。
　遷移金属触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）２パラジウム（０）に４モル当量の２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，６’－ジメトキシビフェニルを混合したもの等が挙げられる。遷移金属触媒の使用量は、化合物（Ｉ－１３）１モルに対して、通常０．００１～２モル、好ましくは０．０１～０．１モルである。
　塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１－６アルコキシド；酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、蟻酸ナトリウム等のカルボン酸塩；フッ化カリウム、フッ化ナトリウム等のフッ化アルカリ金属等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｉ－１３）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～３モルである。
　アリールホウ酸としては、例えば、フェニルホウ酸、４－フルオロフェニルホウ酸等が、ヘテロアリールホウ酸としては、２－フリルホウ酸、２－チエニルホウ酸等が、シクロアルキルホウ酸としては、シクロプロピルホウ酸等が、アルキルホウ酸としては、メチルホウ酸等が挙げられる。アリールホウ酸、ヘテロアリールホウ酸、シクロアルキルホウ酸またはアルキルホウ酸の使用量は、化合物（Ｉ－１３）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～３モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、１，１，２，２－テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　上記Ｐ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ－１２）は、例えば、前述のＡ法、Ｂ法、Ｊ法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
　化合物（Ｉ）の原料である化合物（Ｘ－４）は、例えば、以下のＱ法によって製造することができる。
［Ｑ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中、Ｒ１２４およびＲ１２５は、それぞれ独立して水素原子、あるいはそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を、Ｘｆはハロゲン原子を示す。］
　Ｒ１２４およびＲ１２５は、好ましくはそれぞれ独立して水素原子、メチル、エチル、フェニル、２－ピリジル、トリフルオロメチル、シクロプロピル等である。
　本法では、化合物（Ｘ－３）より、化合物（Ｘ－４）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｄ法の工程１に準じて行われる。
　上記Ｑ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｘ－３）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
　化合物（Ｉ）において、Ａ１がＯであり、Ａ２がＣＨ２であり、かつＲ５が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（Ｒ１２６は後述の通り）である化合物（Ｉ－１７）は、例えば、以下のＲ法によって製造することができる。
［Ｒ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、Ｒ１２６はアルキル基、アリール基等を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ１２６は、好ましくはメチル、エチル、フェニル等である。
［工程１］
　本法では、化合物（Ｉ－８）より、化合物（Ｉ－１５）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｅ法の工程１に準じて行われる。
［工程２］
　本工程では、化合物（Ｉ－１５）に有機金属試薬を反応させることにより、化合物（Ｉ－１６）を製造することができる。
　反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　有機金属試薬としては、例えば、塩化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、フェニルリチウム等が挙げられる。有機金属試薬の使用量は、化合物（Ｉ－１５）１モルに対して、通常１～５０モル、好ましくは１～５モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－１００～約１５０℃、好ましくは約－８０～約４０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
［工程３］
　本法では、化合物（Ｉ－１６）より、化合物（Ｉ－１７）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｅ法の工程１に準じて行われる。
　化合物（Ｉ）において、Ａ１がＯであり、Ａ２がＣＨ２であり、かつＲ５が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
である化合物（Ｉ－１９）は、例えば、以下のＳ法によって製造することができる。
［Ｓ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、Ｕｉは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｕｉで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
［工程１］
　本法では、化合物（Ｉ－８）より、化合物（Ｉ－１８）を製造することができる。
　本反応は、前記Ｃ法の工程３に準じて行われる。
［工程２］
　本法では、化合物（Ｉ－１８）にシアン化アルカリ金属を反応させることにより、化合物（Ｉ－１９）を製造することができる。
　反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。また、反応を加速させるために、添加物を加えても良い。
　シアン化アルカリ金属としては、例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム等が挙げられる。シアン化アルカリ金属の使用量は、化合物（Ｉ－１８）１モルに対して、好ましくは１～５モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　添加物としては、例えば、18-クラウン-6等のクラウンエーテル類等が挙げられる。添加物の使用量は、化合物（Ｉ－１８）１モルに対して、好ましくは０．１～２モルである。
　反応温度は、通常、約－１００～約１５０℃、好ましくは約－８０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　化合物（Ｉ）は、例えば、以下のＴ法によって製造することもできる。
［Ｔ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
［工程１］
　本法では、化合物（ＸＸＸＶ）より、化合物（Ｉ－２０）を製造することができる。
　本反応は、自体公知の方法、例えば、酸化剤を作用させる方法等を用いて行われる。
　反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　酸化剤としては、例えば、ジョーンズ試薬（Jones Reagent）、二クロム酸カリウム、二クロム酸ピリジニウム等が挙げられる。酸化剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＶ）１モルに対して、通常１～２０モル、好ましくは１～６モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトン等のケトン類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－４０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約５０℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
［工程２］
　Ｒ１が水素原子でない場合、本法では、化合物（Ｉ－２０）と化合物（ＸＸＸＶＩ）との反応により、化合物（Ｉ）を製造することができる。
　本反応は、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行ってもよい。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（Ｉ－２０）１モルに対して、好ましくは約０．０１～約５０モルである。
　化合物（ＸＸＸＶＩ）としては、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。化合物（ＸＸＸＶＩ）の使用量は、化合物（Ｉ－２０）１モルに対して、通常約１～約１０００モル、好ましくは約１～約１００モルである。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－８０～約１５０℃、好ましくは約－１０～約１００℃である。
　反応時間は、通常、約０．５～約４０時間である。
　上記Ｔ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＸＸＶ）は、例えば、自体公知の方法、あるいは、前述のＡ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法、Ｉ法、Ｊ法、Ｋ法、Ｌ法、Ｍ法、Ｎ法、Ｏ法、Ｐ法、Ｒ法、Ｓ法に準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＸＸＸＶＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
　前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ－Ｃ１－６アルキルアセタール）等が挙げられる。
　上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
　上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されると共に、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　以下に、試験例、参考例、実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　以下の参考例および実施例において、％は、特記しない限り、重量パーセントを示す。また、室温とは、特記しない限り、１～３０℃の温度を示す。
参考例１　4-ヨード-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール
　2,4-ジメチル-1H-イミダゾール（9.79 g, 102 mmol）、N-ヨードこはく酸イミド（27.5 g, 122 mmol）、およびアセトニトリル（200 mL）からなる混合物を15時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、濃縮した。残渣に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（2.66 g、収率12%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.20 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 8.79 (s, 1 H)。
参考例２　2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジルアルコール
　氷浴で0℃に冷却した3-ヒドロキシベンジルアルコール（200 g, 1.61 mol）のテトラヒドロフラン（1000 mL）溶液を撹拌しながら、塩化スルフリル（261 mL, 3.22 mol）を5時間かけて滴下した。反応混合物を0℃で1時間、室温で15時間撹拌した。この反応液を、炭酸水素ナトリウム(760 g)および水(1.60 L)からなる混合物に2時間かけて滴下した。滴下終了後、減圧下でテトラヒドロフランを溜去した。残留物をジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた結晶をろ過し、冷ジイソプロピルエーテルで結晶を洗浄することにより、表題化合物（63.7 g, 収率20%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：4.44 (d, J = 3.6 Hz, 2 H), 5.44 (br s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H)。
参考例３　5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルアルコール
　氷浴で0℃に冷却した、参考例２で得られた2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジルアルコール（55.0 g, 285 mmol）、臭化ベンジル（56.0 g, 328 mmol）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（200 mL）からなる混合物を撹拌しながら、炭酸カリウム（51.2 g, 370 mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間、室温で15時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチル－ヘキサン（1:1）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル85：15～67：33、v/v）に付し、ヘキサン－ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物（62.9 g, 収率78%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.89 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.30 - 7.49 (m, 6 H)。
参考例４　塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル
　氷浴で0℃に冷却した、参考例３で得られた5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルアルコール（62.9 g, 222 mmol）、塩化リチウム（14.1 g, 333 mmol）、トリエチルアミン（37.1 mL, 267 mmol）、およびテトラヒドロフラン（500 mL）からなる混合物を撹拌しながら、塩化メタンスルホニル（18.9 mL, 244 mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン－ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物（55.0 g, 収率82%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：4.62 (s, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.30 - 7.49 (m, 6 H)。
参考例５　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-ヨード-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール
　氷浴で0℃に冷却した、参考例１で得られた4-ヨード-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール（1.75 g, 7.88 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を撹拌しながら、60%水素化ナトリウム（315 mg, 7.88 mmol）を加えた。氷浴をはずし、反応混合物を室温で1.5時間撹拌したのち、再び氷浴で0℃に冷却した。この反応液を撹拌しながら、参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル(2.38 g, 7.88 mmol)を加えた。反応混合物を、氷浴をはずして室温で1.5時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル75：25～50：50、v/v）に付すことにより、表題化合物（0.80 g, 収率21%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.23 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.95 (s, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 5.89 (s, 1 H), 7.19 - 7.46 (m, 6 H)。
参考例６　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル
　参考例５で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-ヨード-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール（770 mg, 1.58 mmol）、シアン化銅(I)（283 mg, 3.16 mmol）、酢酸パラジウム(II)（53 mg, 0.24 mmol）、およびN-メチル-2-ピロリジノン（7 mL）からなる混合物をアルゴン雰囲気下、175℃で3時間撹拌した。この反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加え、室温で10分撹拌した。沈殿物をろ過操作により除去した後、二層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣を以下に示す条件を用いて分取HPLC装置で精製し、ヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（190 mg, 収率31%）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.16 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 5.03 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 7.23 - 7.41 (m, 5 H), 7.45 (s, 1 H)。
分取HPLC装置：
ギルソン社ハイスループット精製システムカラム：YMC Combiprep ODS-A, S-5 μm, 50 x 20 mm
溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分（A液 / B液 = 90 / 10）、1.00分（A液 / B液 = 90 / 10）、4.20分（A液 / B液 = 10 / 90）、5.40分（A液 / B液 = 10 / 90）、5.50分（A液 / B液 = 90 / 10）、5.60分（A液 / B液 = 90 / 10）
流速：25 mL / min
検出法：UV 220 nm
参考例７　1-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジル)-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル
　参考例６で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル（170 mg, 0.440 mmol）、およびトリフルオロ酢酸（5 mL）からなる混合物を、70℃で20時間撹拌した。この反応液を室温に冷却後、濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（97 mg, 収率75%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.27 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 5.15 (s, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H)。
参考例８　4-クロロ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール 塩酸塩
　2,4-ジメチル-1H-イミダゾール（2.00 g, 20.8 mmol）のアセトニトリル（20 mL）溶液に、N-クロロこはく酸イミド（2.92 g, 21.9 mmol）を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（80 mL）に溶解させ、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（20 mL）を室温で滴下した。得られた結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物（1.77 g, 収率51%）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.18 (s, 6 H), 13.50-15.00 (br, 2 H)。
参考例９　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-4-クロロ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール
　氷浴で0℃に冷却した、参考例８で得られた4-クロロ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール 塩酸塩（1.70 g, 10.2 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を撹拌しながら、60%水素化ナトリウム（816 mg, 20.4 mmol）を加えた。氷浴をはずし、反応混合物を室温で0.5時間撹拌したのち、再び氷浴で0℃に冷却した。この反応液を撹拌しながら、参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル(3.08 g, 10.2 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で0.5時間、室温で12時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル67：33～25：75、v/v）に付し、得られた極性の低い画分をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（2.25 g, 収率56%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.81 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 4.87 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 5.82 (s, 1 H), 7.17 - 7.48 (m, 6 H)。
参考例１０　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-クロロ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール
　参考例９で記載したシリカゲルカラムクロマトグラフィー操作により、得られた極性の高い画分を濃縮させることにより、表題化合物（0.55 g, 収率14%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.13 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 4.97 (s, 4 H), 5.97 (s, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 5 H), 7.42 (s, 1 H)。
参考例１１　2,4-ジクロロ-5-[(5-クロロ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノール
　参考例１０で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-クロロ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾールから、参考例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.07 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 5.06 (s, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 10.68 (s, 1 H)。
参考例１２　2,4-ジクロロ-5-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノール
　参考例９で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-4-クロロ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾールから、参考例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.99 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H)。
参考例１３　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾール
　参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルと4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾールから、参考例５と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.19 (s, 3 H), 5.12 (s, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 7.22 - 7.42 (m, 5 H), 7.70 (s, 1 H)。
参考例１４　2,4-ジクロロ-5-[(4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノール
　参考例１３で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾールから、参考例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.27 (s, 3 H), 5.16 (s, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H)。
参考例１５　4-ブロモ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール 塩酸塩
　2,4-ジメチル-1H-イミダゾールおよびN-ブロモこはく酸イミドから、参考例８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.17 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 14.50 (br s, 1 H)。
参考例１６　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-4-ブロモ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール
　参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルおよび参考例１５で得られた4-ブロモ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール 塩酸塩から、参考例９と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.83 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 4.89 (s, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 5.82 (s, 1 H), 7.18 - 7.44 (m, 6 H)。
参考例１７　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-ブロモ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール
　参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルおよび参考例１５で得られた4-ブロモ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール 塩酸塩から、参考例１０と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.16 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 4.96 (s, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 5 H), 7.42 (s, 1 H)。
参考例１８　5-[(4-ブロモ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2,4-ジクロロフェノール
　参考例１６で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-4-ブロモ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾールから、参考例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.99 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 5.10 (s, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H)。
参考例１９　5-[(5-ブロモ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2,4-ジクロロフェノール
　参考例１７で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-ブロモ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾールから、参考例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.07 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H)。
参考例２０　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール 塩酸塩
　氷浴で0℃に冷却した、2,4-ジメチル-1H-イミダゾール（1.50 g, 15.6 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液を撹拌しながら、60%水素化ナトリウム（624 mg, 15.6 mmol）を加えた。氷浴をはずし、反応混合物を室温で0.5時間撹拌したのち、再び氷浴で0℃に冷却した。この反応液を撹拌しながら、参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル(4.48 g, 14.9 mmol)を加えた。反応混合物を0℃で4時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（50 mL）に溶解させ、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（10 mL）を室温で滴下した。得られた結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物（4.47 g, 収率76%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.21 (d, J = 0.9 Hz, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 5.25 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 7.10 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.32 - 7.46 (m, 5 H), 7.74 (s, 1 H), 14.77 (s, 1 H)。
参考例２１　5-[(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2,4-ジクロロフェノール
　参考例２０で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール 塩酸塩から、参考例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.18 (d, J = 0.9 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 5.25 (s, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 10.81 (br s, 1 H)。
参考例２２　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール
　参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルと2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールから、参考例５と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.20 (s, 3 H), 5.00 (s, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.21 - 7.40 (m, 5 H), 7.46 (s, 1 H)。
参考例２３　2,4-ジクロロ-5-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}フェノール
　参考例２２で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールから、参考例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.26 (s, 3 H), 5.09 (s, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H)。
参考例２４　(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチル　
　(R)-(+)-乳酸メチル（5.00 g, 48.0 mmol）を酢酸エチル（25 mL）に溶解し、この溶液を0℃に冷却し、塩化トシル（10.1 g, 52.8 mmol）を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した後、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン（808 mg, 7.20 mmol）の酢酸エチル（25 mL）溶液、トリエチルアミン (10.0 mL, 72.0 mmol)の酢酸エチル（25 mL）溶液を順次加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、水（12 mL）、および2規定塩酸（26 mL）を加え、10分間放置した。水層を除き、有機層を水（26 mL）、4 wt%炭酸水素ナトリウム水溶液（32 mL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物（12.4 g, 収率100%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.95 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2 H)。
参考例２５　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール
　参考例２２で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール（300 mg, 0.722 mmol）のアセトニトリル（20 mL）溶液に、N-ブロモこはく酸イミド（129 mg, 0.722 mmol）を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル90：10～75：25、v/v）に付し、ヘキサン－ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物（197 mg, 収率55%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.16 (s, 3 H), 5.01 (s, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 7.16 - 7.38 (m, 5 H), 7.45 (s, 1 H)。
参考例２６　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-シアノ-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール
　参考例２５で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール（200 mg, 0.405 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、シアン化亜鉛(II)（280 mg, 2.38 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（108 mg, 0.093 mmol）を加え、150℃で8時間撹拌した。この反応液を室温に冷却後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル91：9～75：25、v/v）に付すことにより、表題化合物（86 mg, 収率48%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.18 (s, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 7.19 - 7.39 (m, 5 H), 7.49 (s, 1 H)。
参考例２７　2,4-ジクロロ-5-{[5-シアノ-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}フェノール
　参考例２６で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-シアノ-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールから、参考例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.41 (s, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 6.09 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H)。
参考例２８　2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール 塩酸塩
　酢酸フェナシル（5.00 g, 28.1 mmol）およびホルムアミド（20.5 g, 455 mmol）からなる混合物を、185℃で5時間撹拌した。この反応液を室温に冷却後、水（30 mL）を加え、生じた沈殿物を濾過操作により除去した。ろ液に水（70 mL）および炭酸カリウム（10 g）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（50 mL）に溶解し、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（10 mL）を加えた。生じた沈殿物を濾過操作により回収し、酢酸エチル－メタノールを用いて再結晶操作を2回実施することにより、表題化合物（1.41 g, 収率26%）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.65 (s, 3 H), 7.37 - 7.55 (m, 3 H), 7.82 - 7.90 (m, J = 7.0 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 14.77 (br s, 2 H)。
参考例２９　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール
　参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルと参考例２８で得られた2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール 塩酸塩から、参考例５と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.26 (s, 3 H), 4.97 (s, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 6 H), 7.35 - 7.46 (m, 3 H), 7.74 - 7.79 (m, 2 H)。
参考例３０　2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノール
　参考例２９で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾールから、参考例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.31 (s, 3 H), 5.19 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 7.20 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 10.52 (s, 1 H)。
参考例３１　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-ヨード-2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール
　参考例２９で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾールとN-ヨードこはく酸イミドから、参考例２５と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.32 (s, 3 H), 4.99 (s, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 7.11 - 7.25 (m, 5 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 2 H)。
参考例３２　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-シアノ-2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール
　参考例３１で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-ヨード-2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾールから、参考例２６と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.23 (s, 3 H), 5.02 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 5 H), 7.39 - 7.56 (m, 4 H), 8.03 - 8.09 (m, 2 H)。
参考例３３　2,4-ジクロロ-5-[(5-シアノ-2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノール
　参考例３２で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-シアノ-2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾールから、参考例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.43 (s, 3 H), 5.34 (s, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 7.40 - 7.56 (m, 3 H), 7.61 (s, 1 H), 7.92 - 7.97 (m, 2 H), 10.52 (s, 1 H)。
参考例３４　5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンズアルデヒド
　参考例３で得られた5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルアルコール（19.2 g, 67.9 mmol）、二酸化マンガン（59.1 g, 679 mmol）、およびテトラヒドロフラン（300 mL）からなる混合物を室温で15時間撹拌した。この反応液を濾過した後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン－ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物（14.4 g, 収率75%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：5.20 (s, 2 H), 7.30 - 7.50 (m, 6 H), 7.51 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H)。
参考例３５　[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロフェニル](1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール
　4-ブロモ-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール（1.68 g, 8.89 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液を-78℃に冷却し、撹拌しながらn-ブチルリチウム（6.1 mL, 9.8 mmol）を滴下した。この反応液を-78℃で2時間撹拌した後、参考例３４で得られた5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンズアルデヒド（2.50 g, 8.89 mmol）を加え、室温へ徐々に昇温しながら2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（3.02 g, 収率87%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.92 - 1.95 (m, J = 3.0 Hz, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 5.16 - 5.29 (m, 2 H), 5.85 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.47 (m, 7 H)。
参考例３６　2,4-ジクロロ-5-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]フェノール
　参考例３５で得られた[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロフェニル](1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール（1.50 g, 3.83 mmol）、トリエチルシラン（1.84 mL, 11.5 mmol）、およびトリフルオロ酢酸（3 mL）からなる混合物を、60℃で72時間撹拌した。この反応液を室温に冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を気体が発生しなくなるまで注意深く加え、さらにジイソプロピルエーテルを加えて室温で0.5時間撹拌した。生じた結晶をろ過し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物（883 mg, 収率81%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.94 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 6.56 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H)。
参考例３７　[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロフェニル](2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メタノール
　3-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンと参考例３４で得られた5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンズアルデヒドから、参考例３５と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.94 - 1.98 (m, J = 2.3 Hz, 3 H), 5.14 - 5.32 (m, 2 H), 6.17 - 6.30 (m, 1 H), 6.50 - 6.62 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 1 H), 7.20 - 7.59 (m, 8 H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1 H)。
参考例３８　2,4-ジクロロ-5-[(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]フェノール
　参考例３７で得られた[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロフェニル](2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メタノールから、参考例３６と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.30 (s, 3 H), 4.27 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 6.80 - 6.88 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 2 H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 10.26 (s, 1 H)。
参考例３９　N-(3-ニトロピリジン-2-イル)アセトアミド
　0℃に冷却した塩化アセチル（2.85 mL, 40.0 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（15 mL）溶液に、2-アミノ-3-ニトロピリジン（5.06 g, 36.0 mmol）を加え、0℃で4時間、室温で72時間撹拌した。この反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を気体が発生しなくなるまで注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（3.05 g, 収率46%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.48 (s, 3 H), 7.21 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 1 H), 9.96 (s, 1 H)。
参考例４０　N-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-N-(3-ニトロピリジン-2-イル)アセトアミド
　0℃に冷却した、参考例３で得られた5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルアルコール（2.46 g, 8.69 mmol）、トリエチルアミン（2.90 mL, 20.7 mmol）、およびテトラヒドロフラン（30 mL）からなる溶液に、塩化メタンスルホニル（0.769 mL, 9.94 mmol）を滴下し、0℃で2時間撹拌した。この反応液に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、さらに参考例３９で得られたN-(3-ニトロピリジン-2-イル)アセトアミド（1.50 g, 8.28 mmol）を加えて0℃に冷却した。この混合物に60%水素化ナトリウム（331 mg, 8.28 mmol）を加え、0℃で2時間、室温で15時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル80：20～50：50、v/v）に付すことにより、表題化合物（2.19 g, 収率59%）を橙色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.91 - 2.11 (m, 3 H), 5.16 (s, 2 H), 5.29 - 5.38 (m, J = 10.9 Hz, 2 H), 7.11 - 7.62 (m, 8 H), 8.17 - 8.36 (m, 1 H), 8.49 - 8.74 (m, 1 H)。
参考例４１　3-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　参考例４０で得られたN-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-N-(3-ニトロピリジン-2-イル)アセトアミド（2.18 g, 4.88 mmol）、鉄粉（1.36 g, 24.4 mmol）、酢酸（16 mL）、およびエタノール（8 mL）からなる混合物を、1.5時間加熱還流した。この反応液を冷却後濾過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル50：50～1：99、v/v）に付し、ヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（1.66 g, 収率85%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.40 (s, 3 H), 4.79 (s, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, J = 6.6, 3.0 Hz, 2 H), 7.16 - 7.31 (m, 4 H), 7.44 (s, 1 H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1 H)。
参考例４２　2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]フェノール
　参考例４１で得られた3-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（1.20 g, 3.01 mmol）、パラジウム炭素エチレンジアミン錯体（100 mg）、テトラヒドロフラン（20 mL）、およびエタノール（20 mL）からなる混合物を、水素雰囲気下、11時間撹拌した。この反応液を濾過し、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（925 mg, 収率99%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.50 (s, 3 H), 5.46 (s, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1 H), 10.29 (s, 1 H)。
参考例４３　1-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロ-5-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ベンゼン
　氷浴で0℃に冷却した、参考例３で得られた5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルアルコール（3.11 g, 11.0 mmol）、トリエチルアミン（3.67 mL, 26.4 mmol）、およびテトラヒドロフラン（40 mL）からなる混合物を撹拌しながら、塩化メタンスルホニル（0.981 mL, 12.6 mmol）を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮することにより、表題化合物（4.41 g, 収率100%, 少量の不純物含む）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.93 (s, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.29 - 7.46 (m, 6 H)。
参考例４４　2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル]フェノール
　N-(2-ニトロピリジン-3-イル)アセトアミドおよび参考例４３で得られた1-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロ-5-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ベンゼンから、参考例４０、参考例４１、および参考例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.51 (s, 3 H), 5.49 (s, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 10.34 (s, 1 H)。
参考例４５　2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル]フェノール
　N-(3-ニトロピリジン-4-イル)アセトアミドおよび参考例４３で得られた1-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロ-5-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ベンゼンから、参考例４０、参考例４１、および参考例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.49 (s, 3 H), 5.49 (s, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 10.35 (s, 1 H)。
参考例４６　3-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン
　N-(4-アミノピリジン-3-イル)アセトアミド（1.10 g, 8.24 mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）からなる混合物に、60%水素化ナトリウム（330 mg, 8.24 mmol）を加えた。ガスの発生が止まった後、この反応液を0℃に冷却し、参考例４３で得られた1-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロ-5-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ベンゼン（3.13 g, 8.70 mmol）とN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）の混合物を加えた。この反応混合物を室温で15時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－酢酸エチル1：99～30：70、v/v）に付した。得られた固体に酢酸（3 mL）およびエタノール（1.5 mL）を加え、4時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、濃縮することにより、表題化合物（149 mg, 収率5%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.50 (s, 3 H), 5.05 (s, 2 H), 5.63 (s, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.30 (m, 3 H), 7.72 (s, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 8.46 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H)。
参考例４７　2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル]フェノール
　参考例４６で得られた3-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンから、参考例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.51 (s, 3 H), 5.55 (s, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 10.36 (br s, 1 H)。
参考例４８　1-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル
　N-[2-ニトロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アセトアミドおよび参考例４３で得られた1-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロ-5-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ベンゼンから、参考例４０、参考例４１、および参考例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.51 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.46 (s, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H)。
参考例４９　(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸tert-ブチル
　(R)-(+)-乳酸tert-ブチルと塩化トシルから、参考例２４と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.39 (s, 9 H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 4.81 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.76 - 7.87 (m, 2 H)。
参考例５０　2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル
　N-[2-ニトロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アセトアミドから、参考例４１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.53 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 12.56 (br s, 1 H)。
参考例５１　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸メチル
　60%水素化ナトリウム（421 mg, 10.5 mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）の混合物に、参考例５０で得られた2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル（2.00 g, 10.5 mmol）とN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）の混合物を加え、室温で5分撹拌した。この反応液を0℃に冷却後、参考例４３で得られた1-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロ-5-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ベンゼン（3.99 g, 11.0 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（7 mL）溶液を加えた。反応混合物を徐々に室温に昇温させながら15時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで結晶化し、濾過操作により結晶（異性体）を除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル75：25～1：99、v/v）に付すことにより、表題化合物（1.05 g, 収率22%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.45 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.93 (s, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 3 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)。
参考例５２　1-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸メチル
　参考例５１で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸メチルから、参考例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.51 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 5.55 (s, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 10.32 (s, 1 H)。
参考例５３　2,4-ジクロロ-5-[(5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノール
　N-(2-ニトロ-4-メトキシフェニル)アセトアミドおよび参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルから、参考例４０、参考例４１、および参考例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.42 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 5.39 (s, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H)。
参考例５４　2,4-ジクロロ-5-[(6-メトキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノール
　N-(6-ニトロ-3-メトキシフェニル)アセトアミドおよび参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルから、参考例４０、参考例４１、および参考例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.38 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 10.35 (s, 1 H)。
参考例５５　5-ヨード-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール
　4-ヨード-2-ニトロアニリンおよび塩化アセチルから、参考例３９および参考例４１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.47 (s, 3 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)。
参考例５６　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-ヨード-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール
　0℃に冷却した、参考例５５で得られた5-ヨード-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール（3.85 g, 14.9 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（80 mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（650 mg, 16.3 mmol）を加え、0℃で1時間撹拌した。この混合物に、参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル（5.40 g, 17.9 mmol）を加え、徐々に室温へ昇温させながら14時間撹拌した。この反応液を濃縮後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル75：25～50：50、v/v）に付し、得られた極性の低い画分をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（2.80 g, 収率36%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.39 (s, 3 H), 4.78 (s, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 5.82 (s, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1 H), 6.93 - 6.98 (m, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
参考例５７　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-6-ヨード-1H-ベンズイミダゾール
　参考例５６で記載したシリカゲルカラムクロマトグラフィー操作により、得られた極性の高い画分をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（2.82 g, 収率36%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.36 (s, 3 H), 4.78 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 5.82 (s, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 7.39 - 7.40 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 2 H)。
参考例５８　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-シアノ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール
　参考例５６で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-ヨード-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール（424 mg, 0.81 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、シアン化銅（145 mg, 1.62 mmol）を加え、窒素雰囲気下150℃で5時間撹拌した。この反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル50：50～1：99、v/v）に付すことにより、表題化合物（342 mg, 収率100%）を橙色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.46 (s, 3 H), 5.01 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 3 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)。
参考例５９　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-6-シアノ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール
　参考例５７で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-6-ヨード-1H-ベンズイミダゾールから、参考例５８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.41 (s, 3 H), 4.96 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 3 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.75 - 7.83 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)。
参考例６０　2,4-ジクロロ-5-[(5-シアノ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノール
　参考例５８で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-シアノ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾールから、参考例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.50 (s, 3 H), 5.52 (s, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 7.54 - 7.68 (m, 3 H), 8.16 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H)。
参考例６１　2,4-ジクロロ-5-[(6-シアノ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノール
　参考例５９で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-6-シアノ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾールから、参考例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.49 (s, 3 H), 5.53 (s, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 10.32 (s, 1 H)。
参考例６２　2-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール
　2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]フェノール（3.00 g, 10.0 mmol）、60%水素化ナトリウム（400 mg, 10.0 mmol）、2-クロロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール（1.67 g, 10.0 mmol）および1-メチル-2-ピロリドン（20 mL）からなる混合物を170℃で4時間加熱した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル95： 5～60：40、v/v）に付し、ヘキサン－ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物（2.68 g, 収率62%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.76 - 3.81 (m, 6 H), 5.07 (s, 2 H), 6.88 - 6.92 (m, 2 H), 7.19 - 7.35 (m, 6 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H)。
参考例６３　2,4-ジクロロ-5-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)オキシ]フェノール
　参考例６２で得られた2-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール（2.00 g, 4.66 mmol）、30%硫酸水溶液（10.0 mL）およびテトラヒドロフラン（30 mL）からなる混合物を50℃で4時間加熱した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン－ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物（522 mg, 収率36%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.58 (br, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 6.82 (s, 1 H), 7.19 - 7.62 (m, 3 H), 7.43 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1 H)。
参考例６４　(2S)-2-[2,4-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロパン酸メチル
　氷浴で0℃に冷却した、参考例２で得られた2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジルアルコール（10.0 g, 51.8 mmol）、参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチル（13.7 g, 53.0 mmol）、およびジメチルスルホキシド（150 mL）からなる混合物に、炭酸カリウム（27.6 g, 200.0 mmol）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル90：10～50：50、v/v）に付し、溶媒を留去して、ヘキサン－ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物（13.6 g, 収率94%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 2.22 (br s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 4.79 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H)。
参考例６５　(2S)-2-[5-(ブロモメチル)-2,4-ジクロロフェノキシ] プロパン酸メチル
　参考例６４で得られた(2S)-2-[2,4-ジクロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロパン酸メチル（13.6 g, 48.7 mmol）、四臭化炭素（24.9 g, 75.0 mmol）、およびジクロロメタン（200 mL）からなる混合物を撹拌しながら、トリフェニルホスフィン（19.7 g, 75.0 mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル90：10～60：40、v/v）に付し、溶媒を留去して、ヘキサン－ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物（9.4 g, 収率56%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 4.75 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H)。
参考例６６　3-(アセチルアミノ)-4-ニトロ安息香酸エチル
　氷冷下、無水酢酸（8 mL）を攪拌しながら発煙硝酸（1.3 mL）を滴下し、続いて濃硫酸（2 μL）を加えた後、3-アミノ-4-ニトロ安息香酸エチル（2.00 g, 9.65 mmol）の無水酢酸（8 mL）溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合物を同温度で6時間攪拌した後、氷冷水（100 g）に反応混合物を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル: 99：1～50：50、v/v）に付し、表題化合物（0.66 g、収率27%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.82 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 9.36 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 10.19 (br s, 1 H)。
参考例６７　3-{アセチル[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]アミノ}-4-ニトロ安息香酸エチル
　氷冷下、参考例６６で得られた3-(アセチルアミノ)-4-ニトロ安息香酸エチル（1.00 g, 3.96 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（9 mL）溶液に、水素化ナトリウム（206 mg, 5.15 mmol）を少量ずつ加えた後、同温度で20分攪拌した。続いて、参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル（1.55 g, 5.15 mmol）を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸（0.23 mL）および水（2.3 mL）を加え、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えた後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル: 99：1～40：60、v/v）に付し、表題化合物（1.63 g、収率80%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 4.28 - 4.51 (m, 2 H), 4.67 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 5.19 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.27 - 7.52 (m, 5 H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1 H)。
参考例６８　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸エチル
　参考例６７で得られた3-{アセチル[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]アミノ}-4-ニトロ安息香酸エチル（500 mg, 0.97 mmol）、酢酸（1.3 mL）、エタノール（3 mL）および還元鉄（542 mg, 9.70 mmol）からなる混合物を、攪拌しながら5時間加熱還流した。反応混合物に熱したN,N-ジメチルホルムアミドを加え、セライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮した後酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル: 90：10～30：70、v/v）に付し、表題化合物（397 mg、収率87%）を無色固体として得た。この一部をヘキサン-酢酸エチルより再結晶し、表題化合物の無色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 5.83 (s, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1 H)。
参考例６９　{1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メタノール
　氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（1.10 g, 29.2 mmol）とテトラヒドロフラン（100 mL）の懸濁液に、参考例６８で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸エチル（11.4 g, 24.3 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液を滴下し、同温度で1時間攪拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム（369 mg, 9.73 mmol）を加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトを用いてろ過し、ろ液を酢酸エチル-テトラヒドロフラン混合物により抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、黄色固体を得た。この固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して表題化合物（9.10 g, 収率88%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.75 (br s, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 4.74 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 5.87 (s, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 7.29 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)。
参考例７０　{1-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メタノール
　参考例６９で得られた{1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メタノール（200 mg, 0.47 mmol）とトリフルオロ酢酸（1.8 mL, 24.2 mmol）からなる混合物を、70℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン（2 mL）および1規定水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を1規定塩酸水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、淡黄色固体を得た。これをヘキサン-テトラヒドロフランより再結晶し、表題化合物（144 mg、収率91%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.45 (s, 3 H), 4.54 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 5.14 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 7.14 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H)。
参考例７１　5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロアニリン
　ベンジルアルコール（1.52 g, 14.1 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液を撹拌しながら、60%水素化ナトリウム（538 mg, 13.5 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。この混合物に5-フルオロ-2-ニトロアニリン（1.00 g, 6.41 mmol）を加え、室温で22時間撹拌した。この反応液に水を加え、生じた結晶を濾過操作により回収した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（1.36 g, 収率87%）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：5.09 (s, 2 H), 6.15 (br s, 2 H), 6.22 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 5 H), 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1 H)。
参考例７２　N-[5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニル]アセトアミド
　氷冷下、参考例７１で得られた5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロアニリン（20.0 g, 81.9 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（60 mL）溶液に、アセチルクロリド（6.43 mL, 90.1 mmol）を滴下し、混合物を室温まで昇温しながら2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、黄色固体を得た。これをヘキサン-酢酸エチルより再結晶し、表題化合物（23.5 g, 収率100%）の黄色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.30 (s, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.8, 9.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.50 (m, 5 H), 8.21 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 10.78 (br s, 1 H)。
参考例７３　2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジルアルコール
　参考例２で得られた2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジルアルコールと臭化4-メトキシベンジルから、参考例３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.95 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 3 H)。
参考例７４　塩化2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル
　参考例７３で得られた2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジルアルコールから、参考例４と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.81 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H)。
参考例７５　N-[5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニル]-N-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}アセトアミド
　炭酸カリウム（9.79 g, 70.8 mmol）とN,N-ジメチルホルムアミド（73 mL）の懸濁液を脱気し、反応容器内を窒素雰囲気とした後、この溶液に参考例７２で得られたN-[5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニル]アセトアミド（13.5 g, 47.2 mmol）と参考例７４で得られた塩化2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル（20.4 g, 61.4 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。この混合物に、よう化ナトリウム（920 mg, 6.14 mmol）を加え、室温でさらに15時間攪拌した。反応混合物をろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル: 99：1～40：60、v/v）に付し、表題化合物（27.6 g、収率100%）を茶褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.85 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.46 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 4.89 - 5.03 (m, 2 H), 5.06 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 5.34 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 6.98 (dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.29 - 7.46 (m, 7 H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1 H)。
参考例７６　6-(ベンジルオキシ)-1-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール
　参考例７５で得られたN-[5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニル]-N-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}アセトアミドから、参考例６８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.41 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.66 (s, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 5.89 (s, 1 H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.67 - 6.75 (m, 2 H), 6.82 - 6.91 (m, 2 H), 7.02 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 - 7.46 (m, 6 H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
参考例７７　2,4-ジクロロ-5-{[6-(ベンジルオキシ)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノール
　参考例７６で得られた6-(ベンジルオキシ)-1-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール（14.5 g, 27.2 mmol）のトルエン（400 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（20 mL）を0℃で加えた。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌した後、水およびジイソプロピルエーテルを加え、さらに炭酸水素ナトリウムを、ガスが発生しなくなるまで少量ずつ加えた。生じた結晶を濾過操作により回収し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物（10.6 g, 収率94%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.40 (s, 3 H), 5.06 (s, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.27 - 7.50 (m, 6 H), 7.57 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H)。
参考例７８　3-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}ペンタン-2,4-ジオン
　2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]フェノール（10.0 g, 33.4 mmol）、炭酸セシウム（27.2 g, 83.6 mmol）、および3-クロロペンタン-2,4-ジオン（9.50 mL, 83.3 mmol）のアセトン（150 mL）溶液を窒素雰囲気下、18時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル95：5～60：40、v/v）に付すことにより、表題化合物（5.47 g, 収率41%）を淡黄色固体として得た。ヘキサンから再結晶することにより、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.90 (s, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 5.05 (s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 14.40 (s, 1 H)。
参考例７９　4-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール
　参考例７８で得られた3-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}ペンタン-2,4-ジオン（13.3 g, 33.4 mmol）の酢酸（30 mL）溶液に、メチルヒドラジン（2.50 mL, 47.2 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。この反応液を、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル95：5～40：60、v/v）に付すことにより、表題化合物（4.31 g, 収率32%）を淡黄色固体として得た。ヘキサン－酢酸エチルから再結晶することにより、淡褐色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.96 (s, 4 H), 2.00 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.90 (s, 2 H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H)。
参考例８０　2,4-ジクロロ-5-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]フェノール
　参考例７９で得られた4-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ}-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール（4.01 g, 9.85 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）とメタノール（8 mL）の混合溶液に、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（40 mL）を加え、反応混合物を50℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（1.18 g, 収率42%）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.02 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 6.36 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H)。
参考例８１　4-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オール
　参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル（3.01 g, 9.98 mmol）、トリフルオロアセト酢酸エチル（7.60 g, 41.3 mmol）およびよう化ナトリウム（1.50 g, 10.0 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に、室温下60%水素化ナトリウム（1.26 g, 31.5 mmol）を加え、反応混合物を撹拌しながら30時間加熱還流した。室温まで冷却した後、この反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル90：10～60：40、v/v）に付すことにより、黄色固体（6.43 g）を得た。
　上で得られた黄色固体（3.92 g）の酢酸（30 mL）溶液に、メチルヒドラジン（0.925 mL, 34.9 mmol）を加え、室温で24時間撹拌した。反応液にさらにメチルヒドラジン（0.92 5 mL, 34.9 mmol）を加え、室温で2時間、80℃で3時間撹拌した。同様に、上で得られた黄色固体（2.51 g）の酢酸（20 mL）溶液に、メチルヒドラジン（0.595 mL, 22.5 mmol）を加え、室温で24時間撹拌した。反応液にさらにメチルヒドラジン（0.595 mL, 22.5 mmol）を加え、室温で2時間、80℃で3時間撹拌した。2つの反応液を混合し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル50：50～75：25、v/v）に付すことにより、表題化合物（6.38 g, 収率100%）を白色固体として得た。ヘキサン－テトラヒドロフランから再結晶することにより、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ： 3.67 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 7.17 - 7.42 (m, 5 H), 7.56 (s, 1 H), 11.15 (br s, 1 H)。
参考例８２　4-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-メトキシ-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
　参考例８１で得られた4-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-オール（1.92 g, 4.45 mmol）、炭酸カリウム（900 mg, 6.51 mmol）、よう化メチル（0.350 mL, 5.42 mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）からなる混合物を、室温下12時間撹拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル95：5～60：40、v/v）に付した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル95：5～70：30、v/v）に付すことにより、表題化合物（0.50 g, 収率25%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.44 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 5 H), 7.39 (s, 1 H)。
参考例８３　2,4-ジクロロ-5-[(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノール
　参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル（4.72 g, 15.7 mmol）、5-フルオロ-2-ニトロアニリン（2.22 g, 14.2 mmol）、炭酸セシウム（5.50 g, 16.9 mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）からなる混合物を、室温下18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル90：10～65：35、v/v）に付すことにより黄色油状物（5.70 g）を得た。
　上で得られた油状物（5.70 g）、塩化アセチル（5.10 mL, 71.7 mmol）およびN,N-ジメチルアセトアミド（30 mL）からなる混合物を、100℃で5時間撹拌した。室温に冷ました後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮することにより、橙色油状物（8.91 g）を得た。
　得られた油状物（8.91 g）、鉄粉（3.20 g, 57.3 mmol）、酢酸（30 mL）、およびエタノール（30 mL）からなる混合物を、18時間加熱還流した。この反応液を冷却後濾過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル90：10～60：40、v/v）に付すことにより、黄色油状物（3.86 g）を得た。
　得られた油状物（3.86 g）、トリエチルシラン（10 mL）およびトリフルオロ酢酸（10 mL）からなる混合物を、80℃で24時間撹拌した。この反応液を室温に冷却後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル90：10～0：100、v/v）に付すことにより、淡黄色固体を得た。ジイソプロピルエーテル－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（793 mg, 収率17%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.36 (s, 3 H), 5.21 (s, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 6.67 - 6.85 (m, 2 H), 6.94 - 7.05 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H)。
参考例８４　2,4-ジクロロ-5-[(2,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノール
　N-(5-メチル-2-ニトロフェニル)アセトアミドおよび参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルから、参考例４０、参考例４１、および参考例４２と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.37 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H)。
参考例８５　2,2,2-トリフルオロメチル-N-(4-ヨード-2-ニトロフェニル)アセトアミド
　4-ヨード-2-ニトロアニリンおよびトリフルオロ酢酸無水物から、参考例３９と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：8.03 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 9.0, 1 H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 11.26 (br s, 1 H)。
参考例８６　2-(トリフルオロメチル)-5-ヨード-1H-ベンズイミダゾール
　2,2,2-トリフルオロメチル-N-(4-ヨード-2-ニトロフェニル)アセトアミドから、参考例４１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H)。
参考例８７　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-(トリフルオロメチル)-6-ヨード-1H-ベンズイミダゾール
　参考例８６で得られた2-(トリフルオロメチル)-5-ヨード-1H-ベンズイミダゾールおよび参考例４で得られた塩化5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジルから、参考例５１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：4.78 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 6.93 - 6.97 (m, 2 H), 7.11 - 7.21 (m, 3 H), 7.46 - 7.49 (m, 2 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H)。
参考例８８　1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボニトリル
　参考例８７で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-(トリフルオロメチル)-6-ヨード-1H-ベンズイミダゾールから、参考例５８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：4.82 (s, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 5.89 (s, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 2 H), 7.07 - 7.21 (m, 3 H), 7.38 - 7.45 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)。
参考例８９　1-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボニトリル
　参考例８８で得られた1-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボニトリルから、参考例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：5.73 (s, 2 H), 6.02 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 10.29 (s, 1 H)。
参考例９０　N-[5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
　5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロアニリン（10.2 g, 41.8 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド溶液を撹拌しながら、無水トリフルオロ酢酸（6.96 mL, 50.1 mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン－ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物（12.4 g, 収率87%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：5.21 (s, 2 H), 6.88 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.31 - 7.51 (m, 5 H), 8.29 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 11.81 (br s, 1 H)。
参考例９１　N-[5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニル]-N-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
　参考例９０で得られたN-[5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（500 mg, 1.47 mmol）、炭酸カリウム（305 mg, 2.21 mmol）、ヨウ化ナトリウム（220 mg, 1.47 mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）からなる混合物に、窒素雰囲気下、参考例７４で得られた塩化2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル（584 mg, 1.76 mmol）を加えて室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル80：20、v/v）に付した後、ヘキサン－ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物（608 mg, 収率65%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.78 (s, 3 H), 4.50 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 4.91 (dd, J = 21.1, 11.9 Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 5.52 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.80 - 6.92 (m, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 2 H), 7.22 - 7.45 (m, 8 H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1 H)。
参考例９２　6-(ベンジルオキシ)-1-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール
　参考例９１で得られたN-[5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニル]-N-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（308 mg, 0.485 mmol）、鉄粉（256 mg, 4.85 mmol）、酢酸（1 mL）およびエタノール（4 mL）からなる混合物を2時間還流した。反応液を室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトろ過を行い、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル100：0～80：20、v/v）に付し、ヘキサン－ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物（102 mg, 収率36%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.74 (s, 3 H), 4.65 (s, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.92 (s, 1 H), 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 5 H), 7.44 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H)。
参考例９３　5-{[6-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}-2,4-ジクロロフェノール
　参考例９２で得られた6-(ベンジルオキシ)-1-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾールから、参考例７７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 5.54 (s, 1 H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 5 H), 8.18 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.67 (br s, 1 H)。
参考例９４　2,2,2-トリフルオロ-N-[2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
　氷冷下、2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(1.50 g, 7.28 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(6.6 mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1.21 mL, 8.74 mmol)を滴下した後、室温に昇温しながら12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物(2.00 g, 収率91%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：7.63 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 9.10 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 11.38 (br s, 1 H)。
参考例９５　N-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2,2,2-トリフルオロ-N-[2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
　炭酸カリウム(1.37 g, 9.93 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を脱気し、窒素置換した後、参考例９４で得られた2,2,2-トリフルオロ-N-[2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(2.00 g, 6.62 mmol)、参考例７４で得られた塩化2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル(2.41 g, 7.28 mmol)およびよう化ナトリウム(0.11 g, 0.73 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル99：1～50：50、v/v）に付し、表題化合物（1.96 g, 収率50%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.80 (s, 3 H), 4.62 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 5.49 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)。
参考例９６　1-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール
参考例９７　1-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール
　参考例９５で得られたN-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2,2,2-トリフルオロ-N-[2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(1.93 g, 3.23 mmol)および酢酸(4.4 mL)のエタノール(20 mL)溶液に、還元鉄(1.80 g, 32.3 mmol)を加え、この懸濁液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈し、混合物をセライトを用いてろ過した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル99：1～50：50、v/v）に付し、1-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール（1.41 g、収率79%）を黄色固体として、1-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール(0.26 g, 収率16%)を白色固体としてそれぞれ得た。
1-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール：1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：3.76 (s, 3 H), 4.71 (s, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 5.93 (s, 1 H), 6.62 - 6.71 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
1-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール：1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.46 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.89 (s, 1 H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。
参考例９８　5-{[2,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}-2,4-ジクロロフェノール
　参考例９６で得られた1-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール(1.41 g, 2.57 mmol)および4規定塩酸-酢酸エチル溶液(3.7 mL, 14.6 mmol)を混合し、60℃で3時間撹拌した。4規定塩酸-酢酸エチル溶液(1.8 mL, 7.30 mmol)、およびエタノール(5 mL)を加え、同温度でさらに2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた固体を酢酸エチル-ヘキサンより再結晶して表題化合物(916 mg, 収率83%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：5.58 (s, 2 H), 6.09 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 3 H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
参考例９９　2,4-ジクロロ-5-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノール
　参考例９７で得られた1-{2,4-ジクロロ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾールから、参考例９８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：2.43 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 12.29 (s, 1 H)。
実施例１　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(5-シアノ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　参考例７で得られた1-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジル)-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル（120 mg, 0.405 mmol）、参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチル（157 mg, 0.608 mmol）、およびジメチルスルホキシド（3 mL）からなる混合物に、炭酸カリウム（168 mg, 1.22 mmol）を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル75：25～33：67、v/v）に付し、溶媒を留去して、無色油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（3.5 mL）および水（1.5 mL）の混合溶媒に溶解させ、0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（34 mg, 0.81 mmol）を加え、0℃で1.5時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（73 mg, 収率49%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 4.36 - 4.47 (m, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 5.79 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H)。
実施例２　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　参考例１２で得られた2,4-ジクロロ-5-[(4-クロロ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 4.64 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 13.22 (s, 1 H)。
実施例３　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(5-クロロ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　参考例１１で得られた2,4-ジクロロ-5-[(5-クロロ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 4.53 - 4.61 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 6.01 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 13.22 (br s, 1 H)。
実施例４　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　参考例１４で得られた2,4-ジクロロ-5-[(4,5-ジクロロ-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 4.72 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 13.22 (s, 1 H)。
実施例５　(2S)-2-{5-[(4-ブロモ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2,4-ジクロロフェノキシ}プロパン酸
　参考例１８で得られた5-[(4-ブロモ-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2,4-ジクロロフェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 4.63 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 13.21 (s, 1 H)。
実施例６　(2S)-2-{5-[(5-ブロモ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2,4-ジクロロフェノキシ}プロパン酸
　参考例１９で得られた5-[(5-ブロモ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2,4-ジクロロフェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 4.52 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 5.94 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 13.23 (br s, 1 H)。
実施例７　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル
　参考例２１で得られた5-[(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2,4-ジクロロフェノール（2.85 g, 10.5 mmol）、参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチル（2.99 g, 11.6 mmol）、およびジメチルスルホキシド（20 mL）からなる混合物に、炭酸カリウム（2.91 g, 21.0 mmol）を加えた。混合物を室温で15時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン－トルエンから結晶化させることにより、表題化合物（2.93 g, 収率78%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.20 (d, J = 0.9 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 6.01 (s, 1 H), 6.50 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H)。
実施例８　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(5-ヨード-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　実施例７で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル（800 mg, 2.24 mmol）のアセトニトリル（20 mL）溶液に、N-ヨードこはく酸イミド（504 mg, 2.24 mmol）を0℃で加え、0℃で1.5時間、室温で40時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル67：33～10：90、v/v）に付し、溶媒を留去して、無色油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（14 mL）および水（6 mL）の混合溶媒に溶解させ、0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（188 mg, 4.48 mmol）を加え、0℃で2時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（776 mg, 収率74%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 5.78 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)。
実施例９　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　実施例７で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル（500 mg）をテトラヒドロフラン（7 mL）および水（3 mL）の混合溶媒に溶解させ、0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（117 mg）を加え、0℃で2時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加えて中和し、析出した結晶を濾取し、水洗することにより、表題化合物（145 mg, 収率30%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 4.71 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H)。
実施例１０　(2S)-2-{5-[(5-ブロモ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2,4-ジクロロフェノキシ}プロパン酸メチル
　実施例７で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル（300 mg, 0.840 mmol）のアセトニトリル（10 mL）溶液に、N-ブロモこはく酸イミド（149 mg, 0.840 mmol）を0℃で加え、0℃で2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル67：33～10：90、v/v）に付し、溶媒を留去させることにより、表題化合物（335 mg, 収率91%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 5.79 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H)。
実施例１１　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[5-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩
　実施例１０で得られた(2S)-2-{5-[(5-ブロモ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-2,4-ジクロロフェノキシ}プロパン酸メチル（322 mg, 0.738 mmol）、4-フルオロフェニルボロン酸（108 mg, 0.775 mmol）、炭酸カリウム（321 mg, 2.33 mmol）、およびトルエン（15 mL）からなる混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で0.5時間撹拌した。この混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（17 mg, 0.018 mmol）および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（30 mg, 0.074 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下で15時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－酢酸エチル1：99～15：85、v/v）に付し、溶媒を留去させることにより、無色油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（7 mL）および水（3 mL）の混合溶媒に溶解させ、0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（62 mg, 1.5 mmol）を加え、0℃で2時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取HPLC（精製条件は参考例６に記載の方法と同様）を用いて精製することにより、表題化合物（183 mg, 収率45%）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.93 - 5.16 (m, 2 H), 5.54 (s, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 4 H), 7.42 (s, 1 H)。
実施例１２　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル
　参考例２３で得られた2,4-ジクロロ-5-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.52 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H)。
実施例１３　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例１２で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル（600 mg, 1.46 mmol）をテトラヒドロフラン（7 mL）および水（3 mL）の混合溶媒に溶解させ、0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（122 mg, 2.92 mmol）を加え、0℃で2時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（538 mg, 収率93%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 4.86 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 13.21 (s, 1 H)。
実施例１４　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[5-クロロ-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例１２で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチルとN-クロロこはく酸イミドから、実施例８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 4.44 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.03 - 5.24 (m, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H)。
実施例１５　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[5-シアノ-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　参考例２７で得られた2,4-ジクロロ-5-{[5-シアノ-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 4.55 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H)。
実施例１６　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル
　参考例３０で得られた2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.72 - 7.78 (m, 2 H)。
実施例１７　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(5-クロロ-2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　実施例１６で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルとN-クロロこはく酸イミドから、実施例８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 4.64 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 13.17 (br s, 1 H)。
実施例１８　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(5-シアノ-2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　参考例３３で得られた2,4-ジクロロ-5-[(5-シアノ-2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 4.79 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 7.38 - 7.54 (m, 3 H), 7.75 (s, 1 H), 7.89 - 7.94 (m, 2 H), 13.20 (s, 1 H)。
実施例１９　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　実施例１６で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルから、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 4.84 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 3 H)。
実施例２０　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　参考例３６で得られた2,4-ジクロロ-5-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.65 (s, 2 H), 4.67 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 13.15 (s, 1 H)。
実施例２１　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　参考例３８で得られた2,4-ジクロロ-5-[(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 4.84 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.70 - 7.90 (m, 2 H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1 H)。
実施例２２　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　参考例４２で得られた2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 4.51 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 1.5 Hz, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 7.25 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1 H), 13.06 (s, 1 H)。
実施例２３　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル
　参考例４４で得られた2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 4.70 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H)。
実施例２４　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　実施例２３で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルから、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 4.70 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 13.13 (br s, 1 H)。
実施例２５　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル
　参考例４５で得られた2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 4.69 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 6.13 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H)。
実施例２６　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　実施例２５で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルから、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 4.67 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H)。
実施例２７　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　参考例４７で得られた2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 4.73 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 2.6 Hz, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.52 - 8.58 (m, 1 H), 9.24 (s, 1 H)。
実施例２８　(2S)-1-{5-[(1S)-2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエトキシ]-2,4-ジクロロベンジル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル
　参考例４８で得られた1-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチルと参考例４９で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸tert-ブチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.14 (s, 9 H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.54 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1 H)。
実施例２９　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例２８で得られた(2S)-1-{5-[(1S)-2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエトキシ]-2,4-ジクロロベンジル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル（78 mg, 0.16 mmol）、およびトリフルオロ酢酸（0.1 mL）からなる混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－酢酸エチル1：99～15：85、v/v）に付すことにより、表題化合物（65 mg, 収率95%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.61 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 13.10 (br s, 1 H)。
実施例３０　1-{5-[(1S)-1-カルボキシエトキシ]-2,4-ジクロロベンジル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸
　実施例２９で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸から、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 4.62 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 12.89 (br s, 2 H)。
実施例３１　1-{5-[(1S)-2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエトキシ]-2,4-ジクロロベンジル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸メチル
　参考例５２で得られた1-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸メチルと参考例４９で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸tert-ブチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.11 (s, 9 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.50 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)。
実施例３２　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例３１で得られた1-{5-[(1S)-2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエトキシ]-2,4-ジクロロベンジル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸メチルから、実施例２９と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.58 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 13.05 (br s, 1 H)。
実施例３３　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　参考例５３で得られた2,4-ジクロロ-5-[(5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 4.59 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H)。
実施例３４　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-メトキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　参考例５４で得られた2,4-ジクロロ-5-[(6-メトキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.52 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H)。
実施例３５　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(5-シアノ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　参考例６０で得られた2,4-ジクロロ-5-[(5-シアノ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 4.62 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 13.11 (br s, 1 H)。
実施例３６　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-シアノ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル
　参考例６１で得られた2,4-ジクロロ-5-[(6-シアノ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 4.64 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.74 - 7.79 (m, 2 H), 8.08 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)。
実施例３７　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-シアノ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　実施例３６で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-シアノ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルから、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 4.57 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 2 H), 8.07 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 13.04 (br s, 1 H)。
実施例３８　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)オキシ]フェノキシ}プロパン酸
　参考例６３で得られた2,4-ジクロロ-5-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)オキシ]フェノール（522 mg, 1.69 mmol）、(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸メチル（528 mg, 5.07 mmol）、トリフェニルホスフィン（1.42 g, 5.40 mmol）、およびジクロロメタン（10 mL）からなる混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（40％トルエン溶液, 2.5 mL, 5.40 mmol）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル60：40～25：75、v/v）に付し、溶媒を留去して、無色油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（15 mL）および水（5 mL）の混合溶媒に溶解させ、0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（400 mg）を加え、0℃で3時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（383 mg, 収率59%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.54 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.74 - 3.76 (m, 3 H), 4.99 - 5.03 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 7.38 - 7.48 (m, 3 H), 7.81 - 7.83 (m, 1 H), 12.62 (br s, 1 H)。
実施例３９　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　3-ヒドロキシベンジルアルコール（2.48 g, 20.0 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液を撹拌しながら、塩化スルフリル（5.40 g, 40.0 mmol）を滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にジメチルスルホキシド（90 mL）および炭酸カリウム（11.06 g, 80.0 mmol）を加え、この反応液をアルゴンガス雰囲気下、30分室温で攪拌した。この反応液に、参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチル（5.17 g, 20.0 mmol）およびジメチルスルホキシド（10 mL）からなる混合物を0℃で加えた。アルゴン雰囲気下、室温で3時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣、トリフェニルホスフィン（2.62 g, 10.0 mmol）、四臭化炭素（3.32 g, 10.0 mmol）、およびジクロロメタン (15 mL)からなる混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を留去し、得られた残渣にN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)を加え溶液にした。別途2-メチル-1H-ベンズイミダゾール（925 mg, 7.0 mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)を加え、ついで、水素化ナトリウム（280 mg, 7.0 mmol）を加えて、30分室温で攪拌し調製した溶液に対して、先ほどの得られた残渣の溶液を加えた。1時間室温で攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取HPLC（精製条件は参考例６に記載の方法と同様）を用いて精製することにより、無色油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（15 mL）および水（15 mL）の混合溶媒に溶解させ、0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（168 mg）を加え、0℃で1.5時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（198 mg, 収率3%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 4.79 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.70 - 7.73 (m, 2 H), 13.22 (s, 1 H)。
実施例４０　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール（1.47 g, 7.9 mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド (40 mL)からなる混合物に、水素化ナトリウム（368 mg, 9.2 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。この反応液に、参考例６５で得られた(2S)-2-[5-(ブロモメチル)-2,4-ジクロロフェノキシ]プロパン酸メチル（1.47 g, 7.9 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)溶液を加え、1時間室温で攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル90：10～80：20、v/v）に付し、溶媒を留去して、無色油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（150 mL）および水（150 mL）の混合溶媒に溶解させ、0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（420 mg）を加え、0℃で1.5時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（1.40 g, 収率73%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 4.46 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.86 - 7.89 (m, 1 H), 12.98 (s, 1 H)。
実施例４１　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル
　参考例７０で得られた{1-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メタノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、標題化合物を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.10 - 2.24 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.86 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。
実施例４２　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-{[(エチルカルバモイル)オキシ]メチル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル
　室温で、実施例４１で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル（500 mg, 1.18 mmol）のピリジン（1.8 mL）溶液に、エチルイソシアネート（0.22 mL, 2.83 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した後、60℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、無色固体を得た。これをヘキサン-酢酸エチルより再結晶し、表題化合物（517 mg, 収率89%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 3.12 - 3.28 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 5.07 - 5.24 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.80 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.23 - 7.32 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)。
実施例４３　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例４１で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル（500 mg, 1.18 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）および水（5 mL）の混合溶媒に溶解させ、0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（126 mg, 3.00 mmol）を加え、0℃で1時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（443 mg, 収率92%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 7.17 - 7.32 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。
実施例４４　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-{[(エチルカルバモイル)オキシ]メチル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　実施例４２で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-{[(エチルカルバモイル)オキシ]メチル}-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルから、実施例４３と同様の方法で、表題化合物を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.98 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.90 - 3.06 (m, 2 H), 4.54 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 4.96 - 5.11 (m, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 7.07 - 7.21 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H)。
実施例４５　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-({[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]オキシ}メチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例４１で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル（500 mg, 1.18 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、N,N’-カルボニルジイミダゾール（211 mg, 1.30 mmol）を加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、アミノメチルシクロプロパン（102 μL, 1.18 mmol）を加え、同温度で14時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-({[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]オキシ}メチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチルと、[1-(2,4-ジクロロ-5-{(1S)-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-1-メチル-2-オキソエトキシ}ベンジル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチル (シクロプロピルメチル)カルバマートの混合物を得た。
　氷冷下、この混合物をテトラヒドロフラン（15 mL）および水（5 mL）の混合溶媒に溶解させ、0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（248 mg, 5.90 mmol）を加え、0℃で1時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（146 mg, 収率25%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：0.09 - 0.23 (m, 2 H), 0.39 - 0.53 (m, 2 H), 0.94 (br s, 1 H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.98 (br s, 1 H), 5.09 - 5.36 (m, 4 H), 5.98 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)。
実施例４６　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[(6-ベンジルオキシ)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル
　参考例７７で得られた2,4-ジクロロ-5-{[6-(ベンジルオキシ)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 5.05 (d, J = 1.7 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 5.77 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.25 - 7.44 (m, 5 H), 7.48 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)。
実施例４７　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル
　実施例４６で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[(6-ベンジルオキシ)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル（11.4 g, 22.8 mmol）、含水10%パラジウム炭素（5.00 g）、およびエタノール（300 mL）からなる混合物を、水素雰囲気下、6時間撹拌した。この反応液に加温したテトラヒドロフラン（600 mL）を加えて生じた結晶を溶解させた後、濾過し、ろ液を濃縮した。残渣にアセトニトリル（100 mL）を加え、さらにトリフルオロ酢酸（10 mL）を加えた後、反応液を濃縮した。残渣を分取HPLC（精製条件は参考例６に記載の方法と同様）を用いて精製した後、濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（5.84 g, 収率63%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 4.52 - 4.61 (m, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 9.14 (br s, 1 H)。
実施例４８　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-エトキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　実施例４７で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル（180 mg, 0.440 mmol）、エタノール（203 mg, 4.40 mmol）、トリ-n-ブチルホスフィン（258 mg, 1.28 mmol）、およびテトラヒドロフラン（10 mL）からなる混合物に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（333 mg, 1.32 mmol）を0℃で加えた。この反応液を室温で15時間撹拌した後、ヘキサン（40 mL）を加え、沈殿物を濾過操作により除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル50：50～1：99、v/v）に付し、さらに分取HPLC（精製条件は参考例６に記載の方法と同様）を用いて精製した後、濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（3.5 mL）および水（1.5 mL）の混合溶媒に溶解させ、0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（37 mg, 0.88 mmol）を加え、0℃で2時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をテトラヒドロフランから結晶化させることにより、表題化合物（103 mg, 収率55%）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.52 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H)。
実施例４９　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]フェノキシ}プロパン酸メチル
　参考例８０で得られた2,4-ジクロロ-5-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.52 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H)。
実施例５０　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]フェノキシ}プロパン酸
　実施例４９で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]フェノキシ}プロパン酸メチルから、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 4.09 - 4.89 (m, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H)。
実施例５１　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[5-メトキシ-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル
　参考例８２で得られた4-[5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロベンジル]-5-メトキシ-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール（0.49 g, 1.10 mmol）、トリエチルシラン（2 mL）およびトリフルオロ酢酸（2 mL）からなる混合物を、80℃で18時間撹拌した。この反応液を室温に冷却後、濃縮した。得られた油状物と参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.89 (s, 1 H), 3.90 (s, 1 H), 4.54 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H)。
実施例５２　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[5-メトキシ-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例５１で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[5-メトキシ-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチルから、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 4.66 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 13.14 (br s, 1 H)。
実施例５３　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル
　参考例８３で得られた2,4-ジクロロ-5-[(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 4.24 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 5.81 (s, 1 H), 6.83 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 - 7.09 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1 H)。
実施例５４　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　実施例５３で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルから、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 4.90 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.20 - 7.48 (m, 1 H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.84 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1 H), 13.13 (brs, 1 H)。
実施例５５　(2S)-2-[2,4-ジクロロ-5-({2-メチル-6-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}メチル)フェノキシ]プロパン酸
　実施例４７で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルと2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノールから、実施例４８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 4.30 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.45 - 4.61 (m, 3 H), 5.42 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。
実施例５６　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(2-フルオロエトキシ)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例４７で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルと2-フルオロエタノールから、実施例４８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 4.11 - 4.16 (m, 1 H), 4.21 - 4.25 (m, 1 H), 4.51 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J = 4.6, 3.1 Hz, 1 H), 4.77 - 4.83 (m, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 13.11 (br s, 1 H)。
実施例５７　(2S)-2-(5-{[6-(ベンジルオキシ)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}-2,4-ジクロロフェノキシ)プロパン酸
　実施例４６で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[(6-ベンジルオキシ)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチルから、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 4.46 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.49 (m, 6 H), 7.70 (s, 1 H)。
実施例５８　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル
　参考例８４で得られた2,4-ジクロロ-5-[(2,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 5.78 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。
実施例５９　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸
　実施例５８で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルから、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 4.53 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 12.98 (br s, 1 H)。
実施例６０　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例４７で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルとシクロプロピルメチルアルコールから、実施例４８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.24 - 0.37 (m, 2 H), 0.53 (q, J = 5.8 Hz, 2 H), 1.15 (br s, 1 H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.76 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 2 H), 3.88 - 4.19 (m, 1 H), 5.32 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 6.73 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H)。
実施例６１　(2S)-2-[2,4-ジクロロ-5-({6-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}メチル)フェノキシ]プロパン酸
　実施例４７で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルと2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエタノールから、実施例４８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 3.11 - 3.44 (m, 4 H), 4.45 - 4.60 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H)。
実施例６２　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[2-メチル-6-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例４７で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルと(1,3-チアゾール-2-イル)メタノールから、実施例４８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 4.74 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.75 - 7.78 (m, 1 H), 7.80 - 7.84 (m, 1 H)。
実施例６３　(2S)-2-[2,4-ジクロロ-5-({2-メチル-6-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}メチル)フェノキシ]プロパン酸
　実施例４７で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルと(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタノールから、実施例４８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 4.40 - 4.71 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H)。
実施例６４　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[2-メチル-6-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例４７で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルと2-ピリジルメタノールから、実施例４８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 4.51 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 1 H), 7.40 - 7.56 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.75 - 7.85 (m, 1 H), 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1 H)。
実施例６５　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-ホルミル-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル
　実施例４１で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル（2.75 g, 6.50 mmol）のアセトニトリル（33 mL）溶液に、デスマーチン試薬（3.03 g, 7.15 mmmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、熱時ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル50：50～1：99、v/v）に付し、ヘキサン-酢酸エチルより再結晶して表題化合物（2.42 g, 収率88%）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 5.79 (s, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.78 - 7.92 (m, 2 H), 10.04 (s, 1 H)。
実施例６６　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル
　実施例６５で得られた(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(6-ホルミル-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチル（500 mg, 1.19 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液をドライアイスアセトン浴で-78℃に冷却した。窒素雰囲気下、メチルマグネシウムブロミド（3 mol/Lエチルエーテル溶液、0.43 mL）を加え、反応混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル100：0～0：100、v/v）に付し、表題化合物（358 mg, 収率69%）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.45 - 1.49 (m, 3 H), 1.50 - 1.55 (m, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 3.33 (d, J = 7.7 Hz, 3 H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 4.94 - 5.06 (m, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.87 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H), 7.49 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。
実施例６７　(2S)-2-{5-[(6-アセチル-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,4-ジクロロフェノキシ}プロパン酸メチル
　実施例６６で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル（324 mg, 0.74 mmol）のアセトニトリル（7 mL）溶液にデスマーチン試薬（377 mg, 0.89 mmol）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル100：0～0：100、v/v）に付し、表題化合物（252 mg, 収率78%）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 1 H)。
実施例６８　(2S)-2-{5-[(6-アセチル-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,4-ジクロロフェノキシ}プロパン酸
　実施例６７で得られた(2S)-2-{5-[(6-アセチル-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]-2,4-ジクロロフェノキシ}プロパン酸メチルから実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.54 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.77 - 7.85 (m, 1 H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 13.05 (br s, 1 H)。
実施例６９　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(シアノメチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル
　氷冷下、実施例４１で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル（2.00 g, 4.72 mmol）およびトリエチルアミン（0.72 mL, 5.19 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.40 mL, 5.19 mmol）を加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸メチルと、(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(クロロメチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチルの混合物（2.05 g）を得た。
　この混合物（500 mg）をジメチルスルホキシド（5 mL）に溶解し、18-クラウン-6（130 mg, 0.49 mmol）およびシアン化カリウム（130 mg, 2.00 mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル80：20～1：99、v/v）に付し、表題化合物（182 mg, 収率36%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.81 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。
実施例７０　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(シアノメチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例６９で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(シアノメチル)-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチルから、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
実施例７１　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-シアノ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　参考例８９で得られた1-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボニトリルと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 4.51 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 12.90 (br s, 1 H)。
実施例７２　(2S)-2-(5-{[6-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}-2,4-ジクロロフェノキシ)プロパン酸メチル
　参考例９３で得られた5-{[6-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}-2,4-ジクロロフェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 3.4 Hz, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 5.84 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 5 H), 7.48 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)。
実施例７３　(2S)-2-(5-{[6-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}-2,4-ジクロロフェノキシ)プロパン酸
　実施例７２で得られた(2S)-2-(5-{[6-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}-2,4-ジクロロフェノキシ)プロパン酸メチルから、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 4.33 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 5.64 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.21 - 7.53 (m, 6 H), 7.70 - 7.81 (m, 2 H), 12.96 (br s, 1 H)。
実施例７４　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル
　実施例７２で得られた(2S)-2-(5-{[6-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}-2,4-ジクロロフェノキシ)プロパン酸メチルから、実施例４７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 4.25 - 4.38 (m, 1 H), 5.44 (s, 3 H), 5.99 (s, 1 H), 6.56 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)。
実施例７５　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例７４で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチルとシクロプロパンメタノールから、実施例４８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.23 - 0.39 (m, 2 H), 0.49 - 0.63 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 3.80 (dd, J= 7.0, 1.7 Hz, 2 H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.63 (s, 3 H), 6.20 (s, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 12.96 (br s, 1 H)。
実施例７６　(2S)-2-[2,4-ジクロロ-5-({6-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ]-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}メチル)フェノキシ]プロパン酸
　実施例７４で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチルと2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノールから、実施例４８と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 4.29 - 4.45 (m, 3 H), 4.53 - 4.68 (m, 2 H), 5.64 (s, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 12.93 (br s, 1 H)。
実施例７７　(2S)-2-(5-{[2,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}-2,4-ジクロロフェノキシ)プロパン酸メチル
　参考例９８で得られた5-{[2,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}-2,4-ジクロロフェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 5.87 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
実施例７８　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチル
　参考例９９で得られた2,4-ジクロロ-5-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノールと参考例２４で得られた(2R)-2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチルから、実施例７と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 5.78 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。
実施例７９　(2S)-2-(5-{[2,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}-2,4-ジクロロフェノキシ)プロパン酸
　実施例７７で得られた(2S)-2-(5-{[2,6-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}-2,4-ジクロロフェノキシ)プロパン酸メチルから、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 7.47 - 7.66 (m, 3 H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。
実施例８０　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸
　実施例７８で得られた(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸メチルから、実施例１３と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 5.89 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。
試験例１（ＰＰＡＲγ－ＲＸＲα　ヘテロ二量体リガンド活性）
　ＷＯ０３／０９９７９３に記載のＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４ＥＲＰＰ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を１０％ウシ胎児血清［ライフテクノロジーズ社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を含むハムＦ１２培地［ライフテクノロジーズ社（Life Technologies, Inc.）製、米国］で培養した後、９６ウェルホワイトハーフエリアプレート［コーニング　コースター社（Corning Coster Corporation）製、米国］へ1×１０4cells／well となるように播種し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。
　ついで、９６ウェルホワイトハーフエリアプレートより培地を除去後、45μl の０.１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むハムＦ１２培地と被検化合物5μlとを添加し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で1日間培養した。培地を除去後、HBSS（HANKS’ BALANCED SALT SOLUTION）［バイオ　フィッタカー社(BIO WHITTAKER)製、米国］で2倍希釈したビッカジーン７.５（和光純薬製）を20μl 添加し、撹拌後、1420　ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Multilabel Counter）［パーキンエルマー社（PerkinElmer）製、米国］を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
　被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を１としたときの、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム（ＰＲＩＳＭ）［グラフパッド　ソフトウェア社（GraphPad Software, Inc.）製、米国］を用いて解析することにより、被検化合物のEC５０値（誘導倍率の最大値の５０％を示す化合物濃度）を算出した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　また、実施例２～６、８、１３、１４、２０、２１、２３、２５、２７、２９、３２～３４、３６、３７、４０～４２、４４、４８、４９、５３、５４、５６、５８～６１、６５～６８、７０、７１、７５、７６、７９および８０においても試験例１と同様の試験を実施したところ、いずれの化合物においても、そのＥＣ５０値は１ｎＭ～１μＭを示した。
　このように、本発明化合物は、優れたＰＰＡＲγ－ＲＸＲα　ヘテロ二量体リガンド活性を有することが示された。
製剤例１（カプセルの製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　 　　３０ｍｇ
　２）微粉末セルロース 　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 １９ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　 １ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　 ６０ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　 　　　　３０ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５０ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　 １５ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　　 ４４ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　 　１ｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００錠　計 １４０ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　本発明化合物は、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２００８－１７１７８４および特願２００８－１９３３３８を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (17)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を；
    Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を；
    Ａ１は、酸素原子、－ＣＲａＲｂ－（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を示す）、－ＮＲｃ－（Ｒｃは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す）または－Ｓ(Ｏ)ｍ－（ｍは０～２の整数を示す）を；
    Ａ２は、酸素原子、－ＣＲｄＲｅ－（ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を示す）、－ＮＲｆ－（Ｒｆは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す）または－Ｓ(Ｏ)ｎ－（ｎは０～２の整数を示す）を；
    Ｒ５は、置換されていてもよいイミダゾリル基（該イミダゾリル基は縮合していてもよい）または置換されていてもよいピラゾール－４－イル基（該ピラゾール－４－イル基は縮合していてもよい）を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　Ｒ５が、置換されていてもよいイミダゾリル基（該イミダゾリル基は縮合していてもよい）である、請求項１記載の化合物。
  3. 　Ｒ３が、ハロゲン原子である、請求項１記載の化合物。
  4. 　Ｒ４が、ハロゲン原子である、請求項１記載の化合物。
  5. 　Ａ１が、酸素原子である、請求項１記載の化合物。
  6. 　Ａ２が、酸素原子または－ＣＨ２－である、請求項１記載の化合物。
  7. 　Ｒ５が、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）シアノ基、
    （３）カルボキシ基、
    （４）ヒドロキシ基、
    （５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    （６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
    （７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基またはベンズイミダゾリル基である、請求項１記載の化合物。
  8. 　Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル基であり；
    Ｒ３が、ハロゲン原子であり；
    Ｒ４が、ハロゲン原子であり；
    Ａ１が、酸素原子であり；
    Ａ２が、酸素原子または－ＣＨ２－であり；および
    Ｒ５が、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）シアノ基、
    （３）カルボキシ基、
    （４）ヒドロキシ基、
    （５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    （６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
    （７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基またはベンズイミダゾリル基である、請求項１記載の化合物。
  9. 　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(5-クロロ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸またはその塩。
  10. 　(2S)-2-{2,4-ジクロロ-5-[(2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン酸またはその塩。
  11. 　(2S)-2-(2,4-ジクロロ-5-{[2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}フェノキシ)プロパン酸またはその塩。
  12. 　請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  13. 　請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  14. 　インスリン抵抗性改善剤である、請求項１３記載の医薬。
  15. 　糖尿病の予防または治療剤である、請求項１３記載の医薬。
  16. 　請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
  17. 　糖尿病の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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