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ES2523266T3 - Derivados de piridina y pirimidina ortocondensados (por ejemplo, purinas) como inhibidores de proteínas quinasas - Google Patents

Derivados de piridina y pirimidina ortocondensados (por ejemplo, purinas) como inhibidores de proteínas quinasas Download PDF

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ES2523266T3
ES2523266T3 ES10184485.0T ES10184485T ES2523266T3 ES 2523266 T3 ES2523266 T3 ES 2523266T3 ES 10184485 T ES10184485 T ES 10184485T ES 2523266 T3 ES2523266 T3 ES 2523266T3
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Gordon Saxty
David Winter Walker
Steven John Woodhead
Paul Graham Wyatt
John Caldwell
Ian Collins
Tatiana Faria Da Fonseca
Alastair Donald
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Abstract

Un compuesto para su uso como inhibidor de la proteína quinasa B, siendo el compuesto un compuesto de fórmula (I): o sales, solvatos, tautómeros o N-óxidos del mismo, donde T es N o un grupo CR5; J1-J2 representa un grupo seleccionado entre N>=C(R6), (R7)C>=N, (R8)N-C(O), (R8)2C-C(O), N>=N y (R7)C>=C(R6); E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros por anillo, donde el grupo heterocíclico contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde E es no aromático y donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; Q1 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno, o un par de átomos de carbono adyacentes puede estar reemplazado por CONRq o NRqCO, donde Rq es hidrógeno, alquilo (C1-4) o ciclopropilo, o Rq es una cadena alquileno (C1-4) enlazada a R1 o a otro átomo de carbono de Q1 para formar un resto cíclico; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador Q1 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi; Q2 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi, siempre que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se encuentre situado en un átomo de carbono α con respecto al grupo G; G está seleccionado entre hidrógeno, NR2R3, OH y SH; R1 es hidrógeno, o un grupo arilo o heteroarilo, con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno y G sea NR2R3, entonces Q2 es un enlace, donde R1 es un grupo arilo o heteroarilo, y R1 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10; R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4), donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo Q2, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, y donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; o NR2R3, cuando está presente, y junto con un átomo de carbono del grupo enlazador Q2 al que está unido, forman un grupo ciano; y R4, R6 y R8 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R5 y R7 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano y CF3.

Description

Derivados de piridina y pirimidina ortocondensados (por ejemplo, purinas) como inhibidores de proteínas quinasas
5 Solicitudes relacionadas
La presente solicitud está relacionada con las solicitudes de patente provisionales de Estados Unidos US 60/621.821 (presentada el 25 de octubre de 2004) y US 60/684.119 (presentada el 24 de mayo de 2005).
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a compuestos de purina, purinona, desazapurina y desazapurinona que inhiben o modulan la actividad de la proteína quinasa B (PKB) y de la proteína quinasa A (PKA), y a los compuestos para su uso en el tratamiento o la profilaxis de estados patológicos o afecciones mediados por PKB y PKA. También se
15 proporcionan combinaciones farmacéuticas que contienen los compuestos.
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales en el interior de la célula (Hardie, G. y Hanks, S. (1995), “The Protein Kinase Facts Book. I y II”, Academic Press, San Diego, CA). Las quinasas se pueden clasificar por familias según los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína tirosina, proteína serina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que, en general, corresponden a cada una de estas familias de quinasas (por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al.,
25 Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
Las proteínas quinasas se pueden caracterizar según sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, la autofosforilación, la transfosforilación por otras quinasas, las interacciones entre proteínas, las interacciones entre proteína y lípido y las interacciones entre proteína y polinucleótido. Una determinada proteína quinasa puede estar regulada por más de un mecanismo.
Las quinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, sin limitación, proliferación, diferenciación, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señales, mediante la adición de grupos fosfato a
35 proteínas diana. Estas fosforilaciones actúan como conmutadores de activación/inactivación que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. La fosforilación de proteínas diana se produce como respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.), eventos del ciclo celular, tensiones ambientales o nutricionales, etc. La proteína quinasa apropiada actúa en las vías de señales para activar o inactivar (bien directa o indirectamente), por ejemplo, una enzima metabólica, una proteína reguladora, un receptor, una proteína citoesquelética, un canal o una bomba de iones o un factor de transcripción. La señalización incontrolada debida a un control defectuoso de la fosforilación de las proteínas se ha implicado en una serie de enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmunitario, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central y angiogénesis.
45 La apoptosis o muerte celular programada es un importante proceso fisiológico que elimina las células que ya no son necesarias para un organismo. El proceso es importante en el crecimiento y desarrollo embrionario temprano, pues permite la descomposición controlada no necrótica, y la eliminación y la recuperación de componentes celulares. La eliminación de células por apoptosis también es importante para el mantenimiento de la integridad cromosómica y genómica de poblaciones de células en desarrollo. Existen varios puntos de control en el ciclo de crecimiento celular en los que se controlan detenidamente los daños del ADN y la integridad genómica. La respuesta a la detección de anomalías en dichos puntos de control consiste en detener el crecimiento de dichas células e iniciar procesos de reparación. Si no se pueden reparar el daño o las anomalías, la célula dañada inicia la apoptosis para evitar la propagación de los defectos y errores. Las células cancerosas contienen sistemáticamente numerosas mutaciones, errores o reorganizaciones en su ADN cromosómico. Se cree de manera generalizada que esto se produce, en
55 parte, porque la mayoría de los tumores tiene un defecto en uno o más de los procesos responsables del inicio del proceso apoptótico. Los mecanismos de control normales no pueden destruir las células cancerosas y los errores cromosómicos o de codificación de ADN siguen propagándose. Como consecuencia de ello, el restablecimiento de estas señales proapoptóticas o la supresión de señales de supervivencia no reguladas constituyen un medio interesante de tratamiento del cáncer.
Hace tiempo que se sabe que la vía de transducción de señales que contiene las enzimas fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), PDK1 y PKB, entre otras, media el aumento de la resistencia a la apoptosis o las respuestas de supervivencia en muchas células. Hay una cantidad considerable de datos que indica que esta vía es una importante vía de supervivencia usada por muchos factores de crecimiento para suprimir la apoptosis. Las enzimas de la familia 65 de PI3K se activan por una selección de factores de crecimiento y supervivencia, por ejemplo, EGF, PDGF y a través de la generación de fosfatidilinositoles, inicia la activación de las señalizaciones corriente abajo, incluyendo la
actividad de las quinasas PDK1 y la proteína quinasa B (PKB), también conocida como akt. Esto también se cumple en los tejidos huésped, por ejemplo, células endoteliales vasculares, así como neoplasias. La PKB es una proteína ser/thr quinasa que consiste en un dominio quinasa junto con un dominio PH n-terminal y un dominio regulador Cterminal. La propia enzima PKB (akt1) es fosforilada en Thr 308 por PDK1 y en Ser 473 por una quinasa
5 denominada PDK2, mientras que la PKB (akt2) es fosforilada en Thr 309 y en Ser 474 y la PKB (akt3) es fosforilada en Thr 305 y en Ser 472.
Se han sugerido al menos 10 quinasas que pueden funcionar como una Ser 473 quinasa, incluyendo la proteína activada por mitógeno (MAP), la proteína quinasa 2 activada por quinasa (MK2), la quinasa ligada a integrina (ILK), 10 la p38 MAP quinasa, la proteína quinasa C (PKC), la PKC, la quinasa 6 relacionada con NIMA (NEK6), la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), la proteína quinasa dependiente de ADN bicatenario (DNK-PK) y el producto genético mutado por ataxia telangiectasia (ATM). Los datos disponibles sugieren que se pueden usar múltiples sistemas en células para regular la activación de la PKB. La activación completa de la PKB requiere una fosforilación en los dos sitios, mientras que para anclar la enzima a la cara citoplásmica de la membrana lipídica, proporcionando
15 un acceso óptimo a los sustratos, se requiere la asociación entre PIP3 y el dominio PH.
A su vez, la PKB activada fosforila una selección de sustratos, contribuyendo a la respuesta de supervivencia general. Aunque no podemos estar seguros de comprender todos los factores responsables de la mediación de la respuesta de supervivencia dependiente de la PKB, se cree que algunas acciones importantes son la fosforilación y
20 la inactivación del factor proapoptótico BAD y la caspasa 9, la fosforilación de factores de transcripción Forkhead, por ejemplo, FKHR, que conducen a su exclusión del núcleo, y la activación de la vía NfB mediante fosforilación de quinasas corriente arriba en la cascada.
Además de las acciones antiapoptóticas y en pro de la supervivencia de la vía PKB, la enzima también desempeña
25 una función importante en la potenciación de la proliferación celular. De nuevo, es probable que esta acción esté mediada por otras diversas acciones, creyéndose que algunas de las cuales son la fosforilación y la inactivación del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina p21Cip/WAF1 y la fosforilación y la inactivación de mTOR, una quinasa que controla varios aspectos del tamaño celular, del crecimiento y de la traducción de proteínas.
30 La fosfatasa PTEN, que desfosforila e inactiva los polifosfatidilinositoles, es una proteína de supresión tumoral clave que normalmente actúa regulando la vía de supervivencia PI3K/PKB. La importancia de la vía PI3K/PKB en la tumorigénesis se puede evaluar a partir de la observación de que la PTEN es una de las dianas de mutación más comunes en los tumores humanos, habiéndose encontrado mutaciones en esta fosfatasa en ~50 % o más de los melanomas (Guldberg et al 1997, Cancer Research 57, 3660-3663) y los cánceres de próstata avanzados (Cairns et
35 al 1997 Cancer Research 57, 4997). Estas y otras observaciones sugieren que una amplia selección de tipos tumorales depende del aumento de la actividad de PKB para el crecimiento y la supervivencia, y que podría responder terapéuticamente a inhibidores apropiados de la PKB.
Existen 3 isoformas de PKB estrechamente relacionadas, que se denominan ,  y , de las que los estudios
40 genéticos sugieren que tienen funciones diferentes pero parcialmente coincidentes. Las pruebas sugieren que cada una de ellas puede desempeñar por separado un papel en el cáncer. Por ejemplo, se ha encontrado que la PKB  se sobreexpresa o activa en el 10–40 % de los cánceres de ovario y de páncreas (Bellacosa et al 1995, Int. J. Cancer 64, 280 -285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al, 2000, “Oncogene” 19, 2324 -2330), la PKB  se amplifica en el cáncer gástrico, de próstata y de mama humano (Staal 1987, PNAS 84, 5034-5037; Sun et al., 2001,
45 Am. J. Pathol. 159, 431-437), y se ha observado un aumento de la actividad de PKB  en líneas celulares de mama y próstata independientes de esteroides (Nakatani et al., 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528-21532).
La vía de PKB también tiene una función en el crecimiento y la supervivencia de los tejidos normales, y se puede regular durante la fisiología normal para controlar la función celular y tisular. Así pues, los trastornos asociados a una 50 proliferación y supervivencia no deseada de las células y los tejidos normales también se pueden beneficiar terapéuticamente de un tratamiento con un inhibidor de la PKB. Los ejemplos de dichos trastornos son trastornos de inmunocitos asociados con una expansión y una supervivencia prolongadas de una población de células que conducen a una respuesta inmune prolongada y regulada positivamente. Por ejemplo, una respuesta de los linfocitos T y B a antígenos o factores de crecimiento afines, tales como el interferón , activa la vía PI3K/PKB y es 55 responsable de mantener la supervivencia de los clones de linfocitos específicos del antígeno durante la respuesta inmune. En condiciones en las que los linfocitos y otros inmunocitos responden a autoantígenos o a antígenos foráneos inapropiados, o en las que otras anomalías conducen a una activación prolongada, la vía de PKB contribuye en una importante señal de supervivencia que previene los mecanismos normales mediante los que se pone fin a la respuesta inmune a través de la apoptosis de la población de células activadas. Existe una cantidad
60 considerable de pruebas que demuestran la expansión de poblaciones de linfocitos que responden a los autoantígenos en las afecciones autoinmunes tales como la esclerosis múltiple y la artritis. La expansión de poblaciones de linfocitos que responden de forma inadecuada a antígenos foráneos es una característica de otro grupo de afecciones tales como las respuestas alérgicas y el asma. En resumen, la inhibición de la PKB podría proporcionar un tratamiento beneficioso de los trastornos inmunitarios.
Otros ejemplos de expansión, crecimiento, proliferación, hiperplasia y supervivencia inapropiados de células normales en los que la PKB puede desempeñar un papel incluyen, pero sin limitación, la aterosclerosis, la miopatía cardiaca y la glomerulonefritis.
5 Además del papel desempeñado en el crecimiento y la supervivencia celular, la vía de PKB actúa en el control del metabolismo de la glucosa por insulina. Las pruebas disponibles procedentes de ratones con deficiencia de las isoformas  y  de la PKB sugieren que esta acción está mediada principalmente por la isoforma . Por consiguiente, los moduladores de la actividad de PKB también pueden resultar útiles en enfermedades en las haya una disfunción del metabolismo de la glucosa y del almacenamiento de la energía, tales como la diabetes, las
10 enfermedades metabólicas y la obesidad.
La proteína quinasa dependiente de AMP cíclico (PKA) es una proteína serina/treonina quinasa que fosforila una amplia selección de sustratos y que participa en la regulación de muchos procesos celulares, incluyendo el crecimiento celular, la diferenciación celular, la conductividad del canal de iones, la transcripción de genes y la
15 liberación sináptica de los neurotransmisores. En su forma inactiva, la holoenzima PKA es un tetrámero que comprende dos subunidades reguladoras y dos subunidades catalíticas.
La PKA actúa como un enlace entre transducciones de señales mediadas por la proteína G y los procesos celulares regulados por las mismas. La unión de un ligando hormonal, tal como el glucagón, a un receptor transmembrana 20 activa una proteína G acoplada al receptor (proteína hidrolizante y de unión a GTP). Tras la activación, la subunidad  de la proteína G se disocia, y se une a, y activa, la adenilato-ciclasa, que, a su vez, convierte el ATP en AMP cíclico (AMPc). El AMPc así producido se une después a las subunidades reguladoras de la PKA, conduciendo a la disociación de las subunidades catalíticas asociadas. Las subunidades catalíticas de la PKA, que se inactivan al asociarse a las subunidades reguladoras, se activan tras disociarse y participan en la fosforilación de otras proteínas
25 reguladoras.
Por ejemplo, la subunidad catalítica de la PKA fosforila la quinasa fosforilasa-quinasa que participa en la fosforilación de la fosforilasa, la enzima responsable de la descomposición del glucógeno para liberar glucosa. La PKA también participa en la regulación de los niveles de glucosa mediante la fosforilación y desactivación de la glucógeno-sintasa.
30 Así pues, los moduladores de la actividad de la PKA (moduladores que pueden aumentar o reducir la actividad de PKA) pueden ser útiles en el tratamiento o la gestión de enfermedades en las haya una disfunción del metabolismo de la glucosa y del almacenamiento de la energía, tales como la diabetes, las enfermedades metabólicas y la obesidad.
35 También se ha establecido que la PKA es un fuerte inhibidor de la activación de los linfocitos T. Anndahl et al. han investigado el posible papel de la PKA de tipo I en la disfunción de los linfocitos T inducida por el VIH basándose en que los linfocitos T de pacientes infectados por VIH presentan niveles elevados de AMPc y son más sensibles a la inhibición por análogos de AMPc que los linfocitos T normales. A partir de sus estudios, llegaron a la conclusión de que el aumento de la activación de PKA de tipo I puede contribuir a una disfunción progresiva de los linfocitos T en
40 caso de infección por VIH y que, por lo tanto, la PKA de tipo I puede ser una posible diana para la terapia de inmunomodulación (Aandahl, E. M., Aukrust, P., Skálhegg, B. S., Müller, F., Frland, S. S., Hansson, V., Taskén, K. “Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cells from HIV-infected patients”. FASEB J. 12, 855--862 (1998).
45 También se ha reconocido que las mutaciones en la subunidad reguladora de la PKA pueden conducir a la hiperactivación en el tejido endocrino.
Debido a la diversidad y a la importancia de la PKA como mensajera en la regulación celular, las respuestas anormales de la AMPc pueden conducir a una variedad de enfermedades humadas derivadas de ello, tal como el
50 crecimiento y la proliferación celular irregulares (Stratakis, C. A.; Cho-Chung, Y. S.; “Protein Kinase A and human diseases”. Trends Endrocri. Metab. 2002, 13, 50-52). Se ha observado una sobreexpresión de PKA en una variedad de células cancerosas humanas, incluyendo las de pacientes con cáncer de ovario, mama y colon. Por lo tanto, la inhibición de PKA sería una metodología para el tratamiento del cáncer (Li, Q.; Zhu, G-D.; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 939-971).
55 Para un análisis del papel de la PKA en enfermedades humanas, véase, por ejemplo, "Protein Kinase A and Human Disease", editado por Constantine A. Stratakis, Annals of the New York Academy of Sciences, Volumen 968, 2002, ISBN 1-57331-412-9.
60 Técnica anterior
Se han desvelado varias clases de compuestos que muestran una actividad inhibidora de la PKA y la PKB.
Por ejemplo, el documento WO 01/91754 (Yissum) desvela una clase de isoquinolinil-sulfonamido-diaminas que 65 tienen actividad inhibidora de la PKB.
El documento WO 93/13072 (Italfarmaco) desvela una clase de bis-sulfonamido-diaminas como inhibidores de las proteínas quinasas.
El documento WO 99/65909 (Pfizer) desvela una clase de compuestos de pirrol[2,3-d]pirimidina que tienen actividad 5 de proteína tirosina quinasa y que son potencialmente útiles como agentes inmunosupresores.
El documento WO 2004/074287 (Astra Zeneca) desvela piperazinil-piridilamidas para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como la artritis. El grupo piperazina de los compuestos puede estar unido a un grupo purina.
10 El documento WO 02/18348 (F. Hoffman, La Roche) desvela una clase de derivados de amino-quinazolina como antagonistas adrenérgicos -1. Un método para preparar los compuestos de amino-quinazolina implica el uso de una amina cíclica gem-disustituida, tal como una piperidina, donde uno de los sustituyentes gem es un grupo aminometilo.
15 El documento WO 03/088908 (Bristol Myers Squibb) desvela piperidinas N-heteroaril-4,4-disustituidas como inhibidores de los canales de potasio.
El documento WO 01/074050 (Schering) desvela piperidinas sustituidas como agonistas del receptor de nociceptina 20 ORL-1 para el tratamiento de la tos.
El documento US 2003/0139427 (OSI) desvela purinas y análogos de purina sustituidos con pirrolidina y piperidina que tienen actividad de unión al receptor de adenosina.
25 El documento WO 2004/043380 (Harvard College et al.) desvela agentes formadores de imágenes marcados con tecnecio y renio que contienen ligandos quelantes de iones metálicos de piperidina disustituida.
El documento WO 97/08665 (Merk) desvela derivados de piperidina gem-disustituidos que tienen actividad inhibidora de la farnesil-transferasa.
30 El documento EP 1568699 (Eisai) desvela compuestos de anillos condensados de 1,3-dihidroimidazol que tienen actividad inhibidora de la DPPIV. Según lo descrito, los compuestos tienen una selección de posibles usos, incluyendo el tratamiento del cáncer.
35 Los documentos US 2003/0073708 y US 2003/045536 (ambos a nombre de Castelhano et al.), WO 02/057267 (OSI Pharmaceuticals) y WO 99/62518 (Cadus Pharmaceutical Corporation) desvelan en cada caso una clase de 4aminodesazapurinas en las que el grupo 4-amino puede formar parte de una amina cíclica tal como azetidina, pirrolidina y piperidina. Según lo descrito, los compuestos tienen actividad antagonista del receptor de adenosina. El documento US 6162804 (Merck) desvela una clase de compuestos de bencimidazol y aza-bencimidazol que tienen
40 actividad inhibidora de la tirosina quinasa.
Sumario de la invención
La invención proporciona compuestos que tienen actividad inhibidora o moduladora de la proteína quinasa B (PKB) 45 y/o la proteína quinasa A (PKA) que se prevé que serán útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades
o afecciones mediadas por la PKB y/o la PKA.
Por consiguiente, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto para su uso como inhibidor de la proteína
T es N o un grupo CR5; J1-J2 representa un grupo seleccionado entre N=C(R6), (R7)C=N, (R8)N-C(O), (R8)2C-C(O), N=N y (R7)C=C(R6);
E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros por anillo, donde el grupo heterocíclico contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde E es no aromático y donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; Q1 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde
5 uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno, o un par de átomos de carbono adyacentes puede estar reemplazado por CONRq o NRqCO, donde Rq es hidrógeno, alquilo (C1-4) o ciclopropilo, o Rq es una cadena alquileno (C1-4) enlazada a R1 o a otro átomo de carbono de Q1 para formar un resto cíclico; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador Q1 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi;
10 Q2 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi, siempre que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se encuentre situado en un átomo de carbono  con respecto al grupo G;
15 G está seleccionado entre hidrógeno, NR2R3, OH y SH; R1 es hidrógeno, o un grupo arilo o heteroarilo, con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno y G sea NR2R3, entonces Q2 es un enlace, donde R1 es un grupo arilo o heteroarilo, y R1 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10; R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4), donde los
20 grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico;
o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, donde el grupo
25 heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;
o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo Q2, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, y donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;
30 o NR2R3, cuando está presente, y junto con un átomo de carbono del grupo enlazador Q2 al que está unido, forman un grupo ciano; y R4, R6 y R8 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R5 y R7 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo
35 (C1-5) saturado, ciano y CF3; R9 es fenilo o bencilo, en cada caso, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, donde el grupo
40 heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, donde los grupos carbocíclicos o heterocíclicos no están sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos sustituyentes R10 y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8)
45 pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1;
R10
está seleccionado entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o dihidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo; un grupo Ra-Rb, donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de
50 anillo, y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) se reemplazan opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; siempre que cuando el grupo sustituyente R10 comprenda o incluya un grupo carbocíclico o heterocíclico, dicho grupo
55 carbocíclico o heterocíclico puede no estar sustituido o estar sustituido a su vez con uno o más grupos sustituyentes R10 adicionales, donde (i) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales incluyen grupos carbocíclicos
o heterocíclicos que no están sustituidos a su vez; o (ii) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, sino que están seleccionados de otro modo entre los grupos enumerados anteriormente en la definición de R10; y
60 Rc está seleccionado entre hidrógeno e hidrocarbilo (C1-4); y X1 es O, S o NRc, y X2es =O, =S o =NRc.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto para su uso como inhibidor de la proteína quinasa B, siendo el compuesto un compuesto de fórmula (Ia):
o sales, solvatos, tautómeros o N-óxidos del mismo, donde
T es N o un grupo CR5;
5 J1-J2 representa un grupo seleccionado entre N=C(R6), (R7)C=N, (R8)N-C(O), (R8)2C-C(O), N=N y (R7)C=C(R6); E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros por anillo, donde el grupo heterocíclico contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde E es no aromático y donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; Q1 y Q2 son iguales o diferentes, y son, en cada caso, un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado
10 que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del o de cada uno de los grupos enlazadores Q1 y Q2 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi, siempre que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se encuentre situado en un átomo de carbono  con respecto al grupo G;
15 G está seleccionado entre hidrógeno, NR2R3, OH y SH; R1 es hidrógeno, o un grupo arilo o heteroarilo, con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno y G sea NR2R3, entonces Q2 es un enlace, donde R1 es un grupo arilo o heteroarilo, y R1 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10; R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4), donde los
20 grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico;
o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, donde el grupo
25 heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;
o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo Q2, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, y donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;
30 o NR2R3, cuando está presente, y junto con un átomo de carbono del grupo enlazador Q2 al que está unido, forman un grupo ciano; y R4, R6 y R8 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R5 y R7 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo
35 (C1-5) saturado, ciano y CF3; R9 es fenilo o bencilo, en cada caso, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, donde los grupos
40 carbocíclicos o heterocíclicos no están sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos sustituyentes R10; y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, donde los grupos heterocíclicos no están sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos sustituyentes R10 y donde uno o más átomos de carbono del grupo
45 hidrocarbilo (C1-8) pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1;
R10
está seleccionado entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o dihidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo; un grupo Ra-Rb, donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y
50 Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) se reemplazan opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; siempre
que cuando el grupo sustituyente R10 comprenda o incluya un grupo carbocíclico o heterocíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico puede no estar sustituido o estar sustituido a su vez con uno o más grupos sustituyentes R10 adicionales, donde (i) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales incluyen grupos carbocíclicos
o heterocíclicos que no están sustituidos a su vez; o (ii) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales no incluyen
5 grupos carbocíclicos o heterocíclicos, sino que están seleccionados de otro modo entre los grupos enumerados anteriormente en la definición de R10; y Rc está seleccionado entre hidrógeno e hidrocarbilo (C1-4); y X1 es O, S o NRC, y X2 es =O, =S o =NRc.
10 En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto para su uso como inhibidor de la proteína quinasa B, siendo el compuesto un compuesto de fórmula (Ib):
o sales, solvatos, tautómeros o N-óxidos del mismo, donde
15 T es N o un grupo CR5; J1-J2 representa un grupo seleccionado entre N=C(R6), (R7)C=N, (R8)N-C(O), (R8)2C-C(O), N=N y (R7)C=C(R6); E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros por anillo, donde el grupo heterocíclico contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde E es no aromático y donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;
20 Q1 y Q2 son iguales o diferentes, y son, en cada caso, un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del o de cada uno de los grupos enlazadores Q1 y Q2 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi, siempre que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se encuentre situado en un átomo de
25 carbono  con respecto al grupo G; G está seleccionado entre hidrógeno, NR2R3, OH y SH; R1 es hidrógeno, o un grupo arilo o heteroarilo, con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno y G sea NR2R3, entonces Q2 es un enlace, donde R1 es un grupo arilo o heteroarilo, y R1 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10;
30 R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4), donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico;
o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico monocíclico
saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo 35 heteroatómico seleccionado entre O y N, donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno
o más grupos sustituyentes R10;
o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo Q2, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, y donde el grupo heterocíclico
40 no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;
o NR2R3, cuando está presente, y junto con un átomo de carbono del grupo enlazador Q2 al que está unido, forman un grupo ciano; y R4, R6 y R8 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9;
45 R5 y R7 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano y CF3; R9 es fenilo o bencilo, en cada caso, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcO2; y Rb está
50 seleccionado entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o
55 más grupos sustituyentes R10 y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) pueden estar
opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1;
R10
está seleccionado entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o
dihidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo; un
grupo Ra-Rb, donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y
5 Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) se reemplazan opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; siempre
10 que cuando el grupo sustituyente R10 comprenda o incluya un grupo carbocíclico o heterocíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico puede no estar sustituido o estar sustituido a su vez con uno o más grupos sustituyentes R10 adicionales, donde (i) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales incluyen grupos carbocíclicos
o heterocíclicos que no están sustituidos a su vez; o (ii) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, sino que están seleccionados de otro modo entre los grupos enumerados
15 anteriormente en la definición de R10; y Rc está seleccionado entre hidrógeno e hidrocarbilo (C1-4); y X1 es O, S o NRC, y X2 es =O, =S o =NRc.
o sales, solvatos, tautómeros o N-óxidos del mismo, donde
T es N o un grupo CR5;
J1-J2 representa un grupo seleccionado entre N=C(R6), (R7)C=N, (R8)N-C(O), (R8)2C-C(O), N=N y (R7)C=C(R6);
25 E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros por anillo, donde el grupo heterocíclico contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde E es no aromático y donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; Q1 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de
30 oxígeno o nitrógeno, o un par de átomos de carbono adyacentes puede estar reemplazado por CONR4 o NRqCO, donde Rq es hidrógeno, alquilo (C1-4) o ciclopropilo, o Rq es una cadena alquileno (C1-4) enlazada a R1 o a otro átomo de carbono de Q1 para formar un resto cíclico; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador Q1 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi; Q2 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde
35 uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi, siempre que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se encuentre situado en un átomo de carbono  con respecto al grupo G; siempre que cuando E sea arilo o heteroarilo, entonces Q2 sea distinto de un enlace;
40 R1 es un grupo arilo o heteroarilo que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10; R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4), donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sutituyentes seleccionados entre flúor, ciano, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico;
o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico monocíclico
45 saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno
o más grupos sustituyentes R10;
o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo Q2, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente,
50 contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, y donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;
o NR2R3 y un átomo de carbono del grupo enlazador Q2 al que está unido forman un grupo ciano; y R4, R6 y R8 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9;
R5 y R7 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano y CF3; R9 es fenilo o bencilo, en cada caso, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4); un grupo Ra-Rb
5 donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a
10 12 miembros por anillo, donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10 y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1;
R10
está seleccionado entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o dihidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo; un 15 grupo Ra-Rb, donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, y donde uno o más átomos de carbono del grupo 20 hidrocarbilo (C1-8) se reemplazan opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; siempre que cuando el grupo sustituyente R10 comprenda o incluya un grupo carbocíclico o heterocíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico puede no estar sustituido o estar sustituido a su vez con uno o más grupos sustituyentes R10 adicionales, donde (i) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales incluyen grupos carbocíclicos
o heterocíclicos que no están sustituidos a su vez; o (ii) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales no incluyen
25 grupos carbocíclicos o heterocíclicos, sino que están seleccionados de otro modo entre los grupos enumerados anteriormente en la definición de R10; y R5 está seleccionado entre hidrógeno e hidrocarbilo (C1-4); y X1 es O, S o NRC, y X2 es =O, =S o =NRc.
o sales, solvatos, tautómeros o N-óxidos del mismo, donde
T es N o un grupo CR5;
35 J1-J2 representa un grupo seleccionado entre N=C(R6), (R7)C=N, (R8)N-C(O), (R8)2C-C(O), N=N y (R7)C=C(R6); E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros por anillo, donde el grupo heterocíclico contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde E es no aromático y donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; Q1 y Q2 son iguales o diferentes, y son, en cada caso, un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado
40 que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del o de cada uno de los grupos enlazadores Q1 y Q2 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi, siempre que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se encuentre situado en un átomo de carbono  con respecto al grupo G; siempre que cuando E sea arilo o heteroarilo, entonces Q2 sea distinto de un
45 enlace; R1 es un grupo arilo o heteroarilo que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10; R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4), donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sutituyentes seleccionados entre flúor, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico;
50 o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno
o más grupos sustituyentes R10;
o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo Q2, forman 55 un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente,
contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, y donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;
o NR2R3 y un átomo de carbono del grupo enlazador Q2 al que está unido forman un grupo ciano; y R4, R6 y R8 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo
5 (C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R5 y R7 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano y CF3; R9 es fenilo o bencilo, en cada caso, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a
15 12 miembros por anillo, donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10 y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; Rc está seleccionado entre hidrógeno e hidrocarbilo (C1-4); y X1 es O, S o NRC, y X2 es =O, =S o =NRc.
La invención también proporciona los compuestos para el uso de la invención, donde los compuestos son para usarlos en el tratamiento o la prevención:
(i) trastornos proliferativos tales como cánceres; o
25 (iii) tumores con deleciones o mutaciones de inactivación en la PTEN, o pérdida de expresión de la PTEN o reorganizaciones en el gen TCL-1 (linfocito T); o
(iii) tumores que tienen otras anomalías que conducen a una señal de vía de PKB regulada positivamente, donde las anomalías están seleccionadas entre la sobreexpresión de una o más subunidades PI3K, la sobreexpresión de una o más isoformas de PKB, o mutaciones en PI3K, PDK1 o PKB que conducen a un aumento de la actividad basal de la enzima en cuestión, o la regulación positiva o sobreexpresión o activación por mutación de un receptor de un factor de crecimiento; o
(iv) un carcinoma, por ejemplo, carcinoma de vejiga, mama, colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), renales, epidérmicos, hepáticos, pulmonares, por ejemplo, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas, de
35 esófago, de vesícula biliar, ovario, páncreas, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino, de estómago, cuello uterino, endometrio, tiroides, próstata, o piel, por ejemplo, carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de génesis linfoide, por ejemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, linfoma de linfocitos B, linfomas de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético de génesis mieloide, por ejemplo, leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico o leucemia promielocítica; cáncer folicular de tiroides; un tumor de origen mesenquimático, por ejemplo, fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xenmoderoma pigmentosum; queratoacantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi; o
(v) cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer esofágico, cáncer escamoso 45 y carcinomas de pulmón de células no pequeñas; o
(vi) cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de endometrio y glioma; o
(vii) enfermedades producidas como consecuencia de la resistencia y insensibilidad a la insulina, y la interrupción del almacenamiento de glucosa, energía y grasas, tales como las enfermedades metabólicas y la obesidad; o
(viii) trastornos inmunitarios para los que pueden resultar beneficiosos los inhibidores de la PKA y la PKB, incluyendo las afecciones autoinmunes y las enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis de mediación autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria y diabetes mellitus autoinmune, reacciones de hipersensibilidad eccematosa, asma, EPOC, rinitis y enfermedad del tracto respiratorio superior; o
(ix) infecciones víricas, por ejemplo, virus del herpes, virus de la viruela, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis,
55 adenovirus, VIH, VPH, VCH y VHCM; prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por VIH; enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, hipertrofia cardiaca, restenosis, ateroesclerosis; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa; glomerulonefritis; síndromes mielodisplásicos, infartos de miocardio asociados con lesiones isquémicas, apoplejía y lesión por reperfusión, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, por ejemplo, osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales.
Otro aspecto de la invención proporciona una combinación que comprende: 65
(i) un compuesto de fórmula (I) según lo definido en cualquier reivindicación precedente; y bien
(ii) uno o más compuestos distintos para el tratamiento de un determinado estado patológico; o
(iii) uno o más tratamientos no quimioterapéuticos tales como radioterapia, terapia fotodinámica, terapia génica; cirugía y dietas controladas.
5 En una realización de la combinación, el uno o más compuestos distintos para el tratamiento de un determinado estado patológico son para el tratamiento de una enfermedad neoplásica tal como un cáncer.
En una realización de la combinación, el uno o más compuestos distintos o tratamientos no quimioterapéuticos están seleccionados entre:
-Inhibidores de topoisomerasa I -Antimetabolitos -Agentes de reconocimiento de la tubulina -Inhibidores del aglutinante de ADN y topo II
15 -Agentes de alquilación -Anticuerpos monoclonales -Antihormonas -Inhibidores de la transducción de señales -Inhibidores de proteasomas -Metiltransferasas de ADN -Citocinas y retinoides -Radioterapia.
En una realización de la combinación, el compuesto de fórmula (I) y uno o más componentes distintos: 25
(i)
se administran simultáneamente;
(ii)
se administran secuencialmente;
(iii) se formulan conjuntamente en una forma de dosificación; o
(iv) se formulan por separado y se presentan conjuntamente en forma de un kit, opcionalmente, con instrucciones para su uso.
Una cualquiera o más de las siguientes condiciones opcionales se pueden aplicar en cualquier combinación a una cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (III), (IV), (V), (VI), (VII) y a cualquier subgrupo y realización según lo definido en el presente documento.
35 i) Cuando J1-J2 es (R7)C=C(R6) y R1 es un grupo arilo o heteroarilo, el grupo arilo o heteroarilo porta uno o más sustituyentes (es decir, un resto distinto de hidrógeno) como se define en el presente documento. ii) Cuando Q1 es un enlace y E es un grupo piperazina, R1 no es un grupo piridilo sustituido unido a un átomo de nitrógeno del grupo piperazina donde el grupo piridilo sustituido está sustituido con un resto amida. iii) Cuando Q1 contiene un átomo de nitrógeno y el resto Q2-G contiene un grupo heterocíclico, R1 no es un grupo aminoquinoxalina sustituido.
Preferencias y definiciones generales
45 Las siguientes preferencias y definiciones generales se aplicarán a cada uno de los restos T, E, G, Q1, Q2, J1, J2, T y R1 a R9 y cualquier subdefinición, subgrupo o realización de los mismos, a menos que el contexto indique lo contrario.
Cualquier referencia a la Fórmula (I) en el presente documento se debe considerar también como una referencia a las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (III), (IV), (V), (VI), (VII) y a cualquier otro subgrupo o compuesto de fórmula (I), o realización de los mismos, a menos que el contexto requiera lo contrario.
En la presente memoria descriptiva, las referencias al “grupo bicíclico”, cuando se usan en relación con el punto de
Como se usan en el presente documento, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a los grupos “carbocíclicos” y “heterocíclicos” incluyen sistemas de anillo tanto aromáticos como no aromáticos. En general, dichos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, y pueden contener, por ejemplo, de 3 a 12 miembros por anillo, más habitualmente de 5 a 10 miembros por anillo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen
3, 4, 5, 6, 7 y 8 miembros por anillo, más habitualmente de 3 a 7, y preferentemente 5 o 6 miembros por anillo. Los ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros por anillo, y más habitualmente 9 o 10 miembros por anillo.
5 Los grupos carbocíclicos y heterocíclicos pueden ser grupos arilo o heteroarilo que tienen de 5 a 12 miembros por anillos, más habitualmente de 5 a 10 miembros. Como se usa en el presente documento, el término “arilo” se refiere a un grupo carbocíclico que tiene carácter aromático y el término “heteroarilo” se usa en el presente documento para indicar un grupo heterocíclico que tiene carácter aromático. Los términos “arilo” y “heteroarilo” engloban sistemas de anillo policíclicos (por ejemplo, bicíclicos), donde uno o más anillos no son aromáticos, siempre que al menos un anillo sea aromático. En dichos sistemas policíclicos, el grupo puede estar unido mediante un anillo aromático o mediante un anillo no aromático. Los grupos arilo o heteroarilo pueden ser grupos monocíclicos o bicíclicos y pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, uno o más grupos R10 según lo definido en el presente documento.
15 La expresión “grupo no aromático” incluye sistemas de anillo insaturados sin carácter aromático, sistemas de anillo carbocíclicos o heterocíclicos parcial o completamente saturados. El término “insaturado” y la expresión “parcialmente saturado” se refieren a anillos donde la/s estructura/s de anillo contiene/n átomos que comparten más de un enlace de valencia, es decir, el anillo contiene al menos un enlace múltiple, por ejemplo, un enlace C=C, CC
o N=C. La expresión “completamente saturado” se refiere a anillos en los que no hay ningún enlace múltiple entre los átomos del anillo. Los grupos carbocíclicos saturados incluyen grupos cicloalquilo como se describen más adelante. Los grupos carbocíclicos parcialmente saturados incluyen grupos cicloalquenilo como se definen más adelante, por ejemplo, ciclopentenilo, ciocloheptenilo y ciclooctenilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros
25 por anillo, más habitualmente de cinco a diez miembros por anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco miembros o seis miembros, o una estructura bicíclica formada a partir de anillos de cinco y seis miembros condensados o dos anillos de seis miembros condensados. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos, seleccionados normalmente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Por lo general, el anillo heteroarilo contiene hasta 3 heteroátomos, más habitualmente hasta 2 heteroátomos, por ejemplo, un solo heteroátomo. En una realización, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. El átomo de nitrógeno de los anillos heteroarilo puede ser básico, como en el caso de un imidazol o una piridina, o esencialmente no básico, como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presente en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyente de grupo amino del anillo, será inferior a cinco.
35 Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero sin limitación, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero sin limitación, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina.
Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado entre:
a) un anillo de benceno condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el
45 anillo; b) un anillo de piridina condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; c) un anillo de pirimidina condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; d) un anillo de pirrol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; e) un anillo de pirazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; f) un anillo de pirazina condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; g) un anillo de imidazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
55 h) un anillo de oxazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; i) un anillo de isoxazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; j) un anillo de tiazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; k) un anillo de isotiazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; l) un anillo de tiofeno condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; m) un anillo de furano condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; n) un anillo ciclohexilo condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el
65 anillo; y o) un anillo ciclopentilo condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el
anillo.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros condensado con un anillo de cinco miembros incluyen, pero sin limitación, grupos benzofurano, benzotiofeno, benzoimidazol, 5 benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, benzodioxol y pirazolopiridina.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros condensados incluyen, pero sin limitación, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina y pteridina.
Los ejemplos de grupos arilo y heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen, pero sin limitación, grupos tetrahidronaftaleno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina,
15 dihidrobenzotieno, dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7tetrahidrobenzofurano, indolina e indano.
Los ejemplos de grupos arilo carbocíclicos incluyen grupos fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos heterocíclicos no sustituidos o sustituidos (con uno o más grupos R10) de 3 a 12 miembros por anillo, normalmente de 4 a 12 miembros por anillo, y más habitualmente de 5 a 10 miembros por anillo. Dichos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y normalmente tienen de 1 a 5 miembros por anillo heteroatómicos (más habitualmente, 1, 2, 3 o 4 miembros por anillo heteroatómicos) seleccionados normalmente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
25 Cuando hay azufre presente, cuando la naturaleza de los átomos y los grupos adyacentes lo permita, el azufre puede estar presente como -S-, -S(O)-o -S(O)2-.
Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, restos éter cíclicos (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), restos tioéter cíclicos (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), restos amina cíclicos (por ejemplo, como en pirrolidina), restos amida cíclicos (por ejemplo, como en pirrolidona), restos urea cíclicos (por ejemplo, como en imidazolidin-2-ona), restos tiourea cíclicos, tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, restos de ésteres cíclicos (por ejemplo, como en butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y combinaciones de las mismas (por ejemplo, morfolina y tiomorfolina, y su
35 S-óxido y S,S-dióxido).
Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos incluyen grupos heterocíclicos monocíclicos de 5, 6 y 7 miembros. Los ejemplos particulares incluyen morfolina, tiomorfolina y su S-óxido o S,S-dióxido (en particular, tiomorfolina), piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), N-alquilpiperidinas tales como N-metilpiperidina, piperidona, pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano o 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidropiranilo), imidazolina, imidazolinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina y N-alquilpiperazinas tales como N-metilpiperazina, N-etilpiperazina y N-isopropilpiperazina. En general, los grupos heterocíclicos no aromáticos
45 preferidos incluyen piperidina, pirrolidina, acetidina, morfolina, piperazina y N-alquilpiperazinas.
Los ejemplos de grupos carbocíclicos no aromáticos incluyen grupos cicloalcano tales como ciclohexilo y ciclopentilo, grupos cicloalquenilo tales como ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, así como ciclohexadienilo, ciclooctatetraeno, tetrahidronaftenilo y decalinilo.
Los grupos carbocíclicos no aromáticos preferidos son anillos monocíclicos, y lo más preferentemente anillos monocíclicos saturados.
Los ejemplos típicos son anillos carbocíclicos saturados de tres, cuatro, cinco y seis miembros, por ejemplo, anillos 55 ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente sustituidos.
Un subgrupo de grupos carbocíclicos no aromáticos incluye grupos monocíclicos no sustituidos o sustituidos (con uno o más grupos R10) y, en particular, grupos monocíclicos saturados, por ejemplo, grupos cicloalquilo. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; más normalmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en particular, ciclohexilo.
Otros ejemplos de grupos cíclicos no aromáticos incluyen sistemas de anillo con puentes tales como bicicloalcanos y azabicicloalcanos, aunque dichos sistemas de anillo con puente son generalmente menos preferidos. La expresión “sistemas de anillo con puente” pretende significar sistemas de anillo en los que dos anillos comparten más de dos 65 átomos, véase, por ejemplo, “Advanced Organic Chemistry”, de Jerry March, IV Edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Los ejemplos de sistemas de anillo con puente incluyen biciclo[2.2.1]heptano, aza
biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano y aza-biciclo[3.2.1]octano.
Cuando, en el presente documento, se hace referencia a grupos carbocíclicos y heterocíclicos, a no ser que el contexto indique lo contrario, el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar no sustituido o sustituido con uno o
5 más grupos sustituyentes R10 seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo; un grupo Ra-Rb, donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 12 miembros por anillo y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 12 miembros por anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) puede estar opcionalmente reemplazado por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; Rc está seleccionado entre hidrógeno e hidrocarbilo (C1-4); y X1 es O, S o NRc y X2 es =O, =S o =NRc.
15 Cuando el grupo sustituyente R10 comprende o incluye un grupo carbocíclico o heterocíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico puede no estar sustituido o estar sustituido a su vez con uno o más grupos sustituyentes R10 adicionales. En un subgrupo de compuestos de fórmula (I), dichos grupos sustituyentes R10 adicionales pueden incluir grupos carbocíclicos o heterocíclicos que normalmente no están sustituidos a su vez. En otro subgrupo de compuestos de fórmula (I), dichos sustituyentes adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, sino que están seleccionados de otro modo entre los grupos enumerados anteriormente en la definición de R10.
Los sustituyentes R10 se pueden seleccionar de modo que no contengan más de 20 átomos distintos de hidrógeno, por ejemplo, no más de 15 átomos distintos de hidrógeno, por ejemplo, no más de 12 o 10 o 9 o 8 o 7 o 6 o 5
25 átomos distintos de hidrógeno.
Un subgrupo de sustituyentes R10 se representa por R10a , que consiste en sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros por anillo; un grupo Ra-Rb, donde Ra es un enlace, O, CO, OC(O), NRcC(O), OC(NRc), C(O)O, C(O)NRc, OC(O)O, NRcC(O)O, OC(O)NRc, NRcC(O)NRc, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros por anillo, y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros por anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo
35 (C1-8) pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, NRc, OC(O), NRcC(O), OC(NRc), C(O)O, C(O)NRc, OC(O)O, NRcC(O)O, OC(O)NRc o NRcC(O)NRc; Rc está seleccionado entre hidrógeno e hidrocarbilo (C14).
Otro subgrupo de sustituyentes R10 se representa por R10b, que consiste en sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, amino, mono-o di-alquil (C1-4)-amino, ciclopropilamino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros por anillo; un grupo Ra–Rb, donde Ra es un enlace, O, CO, OC(O), NRcC(O), OC(NRc), C(O)O, C(O)NRc, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros por anillo y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, amino,
45 mono-o di-alquil (C1-4)-amino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros por anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2 o NRc; siempre que Ra no sea un enlace cuando Rb sea hidrógeno; y Rc está seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C1-4).
Otro subgrupo de sustituyentes R10 se representa por R10c, que consiste en sustituyentes seleccionados entre:
halógeno, hidroxi, trifluorometilo,
55 ciano, amino, mono-o di-alquil (C1-4)-amino, ciclopropilamino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos de 3 a 7 miembros por anillo, de los cuales 0, 1 o 2 están seleccionados entre O, N y S, y los restantes son átomos de carbono, donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano y metoxi; un grupo Ra –Rb; Ra es un enlace, O, CO, OC(O), NRcC(O), OC(NRc), C(O)O, C(O)NRc, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 7
65 miembros por anillo, de los cuales 0, 1 o 2 están seleccionados entre O, N y S, y los restantes son átomos de carbono, donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano y metoxi; Rb está seleccionado además de entre un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, amino, mono-o di-alquil (C1-4)-amino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros por anillo, de los cuales 0, 1 o 2 están
5 seleccionados entre O, N y S, y los restantes son átomos de carbono, donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano y metoxi, y donde uno o dos átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S o NRc; siempre que Ra no sea un enlace cuando Rb sea hidrógeno; y Rc está seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C1-4).
10 Cuando los grupos carbocíclicos y heterocíclicos tienen un par de sustituyentes en átomos de anillo adyacentes, los dos sustituyentes se pueden enlazar para formar un grupo cíclico. Por ejemplo, un par adyacente de sustituyentes en átomos de carbono adyacentes de un anillo se pueden enlazar a través de uno o más heteroátomos y grupos alquileno opcionalmente sustituidos para formar un grupo oxa-, dioxa-, aza-, diaza-u oxa-aza-cicloalquilo. Los
15 ejemplos de dichos grupos sustituyentes enlazados incluyen:
Los ejemplos de sustituyentes halógenos incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. El flúor y el cloro son particularmente preferidos.
20 En la definición de los compuestos de fórmula (I) anterior y como se usa de aquí en adelante, el término “hidrocarbilo” es un término genérico que engloba grupos alifáticos, alicíclicos y aromáticos que tienen una cadena principal toda de carbonos y que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, a menos que se indique lo contrario.
En ciertos casos, como se definen en el presente documento, uno o más de los átomos de carbono que constituyen
25 la cadena principal de carbonos se pueden reemplazar por un átomo o un grupo de átomos especificado. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo incluyen alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo carbocíclico, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo y aralquilo carbocíclico, aralquenilo y aralquinilo. Dichos grupos pueden no estar sustituidos o, cuando se establezca, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes como se definen en el presente documento. Los ejemplos y las preferencias expresadas a continuación son aplicables a cada uno de los
30 grupos sustituyentes de hidrocarbilo o grupos sustituyentes que contienen hidrocarbilo a los que se hace referencia en las diversas definiciones de los sustituyentes para los compuestos de fórmula (I) y a los subgrupos de los mismos como se definen en el presente documento, a menos que el contexto indique lo contrario.
En general, a modo de ejemplo, los grupos hidrocarbilo pueden tener hasta ocho átomos de carbono, a menos que
35 el contexto requiera lo contrario. En el subgrupo de grupos hidrocarbilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, algunos ejemplos particulares son grupos hidrocarbilo (C1-6), tales como grupos hidrocarbilo (C1-4) (por ejemplo, grupos hidrocarbilo (C1-3) o hidrocarbilo (C1-2)), siendo los ejemplos específicos cualquier valor individual o combinación de valores seleccionados entre grupos hidrocarbilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 y C8.
40 La expresión “hidrocarbilo saturado”, usada sola o junto con un sufijo tal como “oxi” (por ejemplo, como en “hidrocarbiloxi”), se refiere a un grupo hidrocarburo no aromático que no contiene ningún enlace múltiple tal como C=C y C=C.
Los grupos hidrocarbilo particulares son grupos hidrocarbilo saturados tales como los grupos alquilo y cicloalquilo 45 según lo definido en el presente documento.
El término “alquilo” engloba grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 3metilbutilo y n-hexilo y sus isómeros. En el subgrupo de grupos alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los
50 ejemplos particulares son grupos alquilo (C1-6) tales como grupos alquilo (C1-4) (por ejemplo, grupos alquilo (C1-3) o grupos alquilo (C1-2)).
Los ejemplos de grupos cicloalquilo son aquellos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cichohexano y cicloheptano. En el subgrupo de grupos cicloalquilo, el grupo cicloalquilo tendrá de 3 a 8 átomos de carbono, siendo algunos ejemplos particulares los grupos cicloalquilo (C3-6).
5 Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, butenilo, buta-1,4-dienilo, pentenilo y hexenilo. En el subgrupo de grupos alquenilo, el grupo alquenilo tendrá de 2 a 8 átomos de carbono, siendo algunos ejemplos particulares los grupos alquenilo (C2-6) tales como grupos alquenilo (C2-4).
Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo. En el subgrupo de grupos cicloalquenilo, los grupos cicloalquenilo tendrán de 3 a 8 átomos de carbono, siendo algunos ejemplos particulares los grupos cicloalquenilo (C3-6).
15 Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, grupos etinilo y 2-propinilo (propargilo). En el subgrupo de grupos alquinilo que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son los grupos alquinilo (C2-6), tales como grupos alquinilo (C2-4).
Los ejemplos de grupos arilo carbocíclicos incluyen grupos fenilo, naftilo, indano e indeno, sustituidos y no sustituidos.
Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo carbocíclico, aralquenilo y aralquinilo incluyen grupos fenetilo, bencilo, estirilo, feniletinilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo y ciclopentenilmetilo.
25 Cuando hay un grupo hidrocarbilo presente, y cuando se establece, dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, alcoxi, carboxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono o di-hidrocarbilamino (C1-4) y grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 3 a 12 (normalmente, de 3 a 10 y más habitualmente de 5 a 10) miembros por anillo. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno tal como flúor. Por lo tanto, el grupo hidrocarbilo sustituido puede ser, por ejemplo, un grupo parcialmente fluorado o perfluorado tal como difluorometilo o trifluorometilo. En una realización, los sustituyentes preferidos incluyen grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros por anillo.
Cuando se establezca, uno o más átomos de carbono de un grupo hidrocarbilo pueden estar opcionalmente
35 reemplazados por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1 (o un subgrupo de los mismos), donde X1 y X2 son como se han definido anteriormente, siempre que se mantenga al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo. Por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden estar reemplazados por uno de los átomos o grupos enumerados, y los átomos o grupos reemplazantes pueden ser iguales o diferentes. En general, el número de átomos de carbono lineales o de la cadena principal reemplazados corresponderá al número de átomos lineales o de la cadena principal presentes en el grupo que los reemplaza. Los ejemplos de grupos en los que uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo han sido reemplazados por un átomo o grupo sustituyente como se ha definido anteriormente incluyen éteres y tioéteres (C reemplazado por O o S), amidas, ésteres, tioamidas y tioésteres (C-C reemplazado por X1C(X2) o C(X2)X1), sulfonas y sulfóxidos (C reemplazado por SO o SO2), aminas (C reemplazado por NRc). Otros ejemplos incluyen ureas, carbonatos y carbamatos (C-C-C
45 reemplazado por X1C(X2)X1).
Cuando un grupo amino tiene dos sustituyentes hidrocarbilo, estos se pueden enlazar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y opcionalmente con otro heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno, para formar una estructura de anillo de 4 a 7 miembros.
Como se usa en el presente documento, el término “azacicloalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo en el que uno de los miembros del anillo de carbono se ha reemplazado por un átomo de nitrógeno. Así pues, los ejemplos de grupos azacicloalquilo incluyen piperidina y pirrolidina. Como se usa en el presente documento, el término “oxacicloalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo en el que uno de los miembros del anillo de carbono se ha
55 reemplazado por un átomo de oxígeno. Así pues, los ejemplos de grupos oxacicloalquilo incluyen tetrahidrofurano y tetrahidropirano. De manera análoga, los términos “diazacicloalquilo”, “dioxacicloalquilo” y “azaoxacicloalquilo” se refieren respectivamente a grupos cicloalquilo en los que dos miembros por anillo de carbono se han reemplazado por dos átomos de nitrógeno, por dos átomos de oxígeno o por un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno.
La definición “Ra-Rb”, como se usa en el presente documento en relación con los sustituyentes presentes en un resto carbocíclico o heterocíclico, o en relación con otros sustituyentes presentes en otras ubicaciones de los compuestos de fórmula (I), incluye, entre otros, compuestos donde Ra está seleccionado entre un enlace, O, CO, OC(O), SC(O), NRcC(O), OC(S), SC(S), NRcC(S), OC(NRc), SC(NRc), NRcC(NRc), C(O)O, C(O)S, C(O)NRc, C(S)O, C(S)S, C(S)NRc, C(NRc)O, C(NRc)S, C(NRc)NRc, OC(O)O, SC(O)O, NRcC(O)O, OC(S)O, SC(S)O, NRcC(S)O, OC(NRc)O,
65 SC(NRc)O, NRcC(NRc)O, OC(O)S, SC(O)S, NRcC(O)S, OC(S)S, SC(S)S, NRcC(S)S, OC(NRc)S, SC(NRc)S, NRcC(NRc)S, OC(O)NRc, SC(O)NRc, NRcC(O)NRc, OC(S)NRc, SC(S)NRc, NRcC(S)NRc, OC(NRc)NRc, SC(NRc)NRc,
NRcC(NRc)NRc, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc y NRcSO2, donde Rc es como se ha definido anteriormente en el presente documento.
El resto Rb puede ser hidrógeno o puede ser un grupo seleccionado entre grupos carbocíclicos y heterocíclicos que
5 tienen de 3 a 12 miembros por anillo (normalmente, de 3 a 10 y más habitualmente de 5 a 10), y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente en el presente documento. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo, carbocíclicos y heterocíclicos son los indicados anteriormente.
Cuando R3 es O y Rb es un grupo hidrocarbilo (C1-8), R3 y Rb forman juntos un grupo hidrocarbiloxi. Los grupos hidrocarbiloxi preferidos incluyen grupos hidrocarbiloxi saturados tales como alcoxi (por ejemplo, alcoxi (C1-6), más habitualmente alcoxi (C1-4) tal como etoxi y metoxi, en particular, metoxi), cicloalcoxi (por ejemplo, cicloalcoxi (C3-6) tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi) y cicloalquilalcoxi (por ejemplo, cicloalquil (C3-6)alcoxi (C1-2) tal como ciclopropilmetoxi).
15 Los grupos hidrocarbiloxi pueden estar sustituidos con diversos sustituyentes definidos en el presente documento. Por ejemplo, los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con halógeno (por ejemplo, como en difluorometoxi y trifluorometoxi), hidroxi (por ejemplo, como en hidroxietoxi), alcoxi (C1-2) (por ejemplo, como en metoxietoxi), hidroxialquilo (C1-2) (como en hidroxietoxietoxi) o un grupo cíclico (por ejemplo, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico no aromático como se ha definido anteriormente en el presente documento). Los ejemplos de grupos alcoxi que portan un grupo heterocíclico no aromático como sustituyente son aquellos en los que el grupo heterocíclico es una amina cíclica saturada tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, alquil (C1-4)piperazinas, cicloalquil (C3-7)-piperazinas, tetrahidropirano o tetrahidrofurano, y el grupo alcoxi es un grupo alcoxi (C14), más normalmente un grupo alcoxi (C1-3) tal como metoxi, etoxi o n-propoxi.
25 Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos, por ejemplo, con un grupo monocíclico tal como pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina, y derivados sustituidos en N de las mismas, tales como n-bencilo, n-acilo (C1-4) y nalcoxicarbonilo (C1-4). Los ejemplos particulares incluyen pirrolidinetoxi, piperidinetoxi y piperazinetoxi.
Cuando Ra es un enlace y Rb es un grupo hidrocarbilo (C1-8), los ejemplos de grupos hidrocarbilo Ra-Rb son como se han definido anteriormente en el presente documento. Los grupos hidrocarbilo pueden ser grupos saturados, tales como cicloalquilo y alquilo, y los ejemplos particulares de dichos grupos incluyen metilo, etilo y ciclopropilo. Los grupos hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo) pueden estar sustituidos con diversos grupos y átomos según lo definido en el presente documento. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos halógenos, tales como flúor y cloro (incluyendo ejemplos particulares a los grupos bromoetilo, cloroetilo,
35 difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y perfluoroalquilo, tal como trifluorometilo) o hidroxi (por ejemplo, hidroximetilo e hidroxietilo), aciloxi (C1-8) (por ejemplo, acetoximetilo y benciloximetilo), amino y mono-y di-alquilamino (por ejemplo, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo y terc-butilaminometilo), alcoxi (por ejemplo, alcoxi (C1-2) tal como metoxi-, como en el caso del metoxietilo) y grupos cíclicos tales como grupos cicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo y grupos heterocíclicos no aromáticos según lo definido anteriormente).
Los ejemplos particulares de grupos alquilo sustituidos con un grupo cíclico son aquellos donde el grupo cíclico es una amina cíclica saturada tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, alquil (C1-4)-piperazina, cicloalquil (C3-7)-piperazina, tetrahidropirano o tetrahidrofurano, y el grupo alquilo es alquilo (C1-4), más normalmente un grupo alquilo (C1-3) tal como metilo, etilo o n-propilo. Los ejemplos específicos de grupos alquilo sustituidos con un grupo
45 cíclico incluyen pirrolidinometilo, pirrolidinopropilo, morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolinopropilo, piperidinilmetilo, piperazinometilo y formas sustituidas en N de los mismos según lo definido en el presente documento.
Los ejemplos particulares de grupos alquilo sustituidos con grupos arilo y grupos heteroarilo incluyen grupos bencilo, fenetilo y piridilmetilo.
Cuando Ra es SO2NRc, Rb puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido
o un grupo carbocíclico o heterocíclico. Los ejemplos de R3-Rb donde R3 es SO2NRc incluyen grupos aminosulfonilo, alquil (C1-4)-aminosulfonilo y dialquil (C1-4)-aminosulfonilo y las sulfonamidas formadas a partir de un grupo amino cíclico tal como piperidina, morfolina, pirrolidina o una piperazina opcionalmente sustituida en N tal como N
55 metilpiperazina.
Los ejemplos de grupos Ra-Rb donde Ra es SO2 incluyen grupos alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo y arilsulfonilo, en particular grupos aril-y heteroaril-sulfonilo monocíclicos. Los ejemplos particulares incluyen metilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluensulfonilo.
Cuando Ra es NRc, Rb puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido o un grupo carbocíclico o heterocíclico. Los ejemplos de Ra-Rb donde R3 es NRc incluyen grupos amino, alquil (C1-4)amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, terc-butilamino), dialquil (C1-4)-amino (por ejemplo, dimetilamino y dietilamino) y cicloalquilamino (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclopentilamino y
65 ciclohexilamino).
Realizaciones específicas y preferencias de E, T, G, Q1, Q2, J1, J2 y R1 a R10 T
En la fórmula (I), T puede ser nitrógeno o un grupo CR5, y J1-J2 puede representar un grupo seleccionado entre N=C(R6), (R7)C=N, (R8)N-C(O), (R8)2C-C(O) y (R7)C=C(R6). Por lo tanto, el grupo bicíclico puede adoptar, por 5 ejemplo, la forma de:
-una purina (T es N, J1-J2 es N=C(R6)); -una 3H-imidazo[4,5-b]piridina (T es CR5, J1-J2 es N=C(R6)); -una 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (T es N, J1-J2 es (R7)C=C(R6)); -una 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (T es CR5, J1-J2 es (R7)C=C(R6)); -una 5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (T es N, J1-J2 es (R8)2C-C(O)); -una 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (T es N, J1-J2 es N=N); -una 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (T es CR5, J1-J2 es N=N); -una 7,9-dihidropurin-8-ona (T es N, J1-J2 es (R8)N-C(O));
15 -una 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (T es N, J1-J2 es (R7)C=N); o -una pirazolo[3,4-b]piridina (T es CR5, J1-J2 es (R7)C=N).
R4
R4 está seleccionado entre hidrógeno; halógeno; hidrocarbilo (C1-5) saturado; ciano, CONH2; CONHR9; CF3; NH2; NHCOR9 y NHCONHR9. Más normalmente, R4 está seleccionado entre hidrógeno, cloro, flúor y metilo, y preferentemente R4 es hidrógeno.
R5
25 R5 está seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano y CF3. Preferentemente, R5 está seleccionado entre hidrógeno, cloro, flúor y metilo, y más preferentemente R5 es hidrógeno.
R6
R6 está seleccionado entre hidrógeno; halógeno; hidrocarbilo (C1-5) saturado; ciano; CONH2; CONHR9; CF3; NH2; NHCOR9 y NHCONHR9. Más normalmente, R6 está seleccionado entre hidrógeno, cloro, flúor y metilo, y preferentemente R6 es hidrógeno.
R7
R7 está seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano y CF3. Preferentemente, R7 está 35 seleccionado entre hidrógeno, cloro, flúor y metilo, y de forma especialmente preferente R7 es hidrógeno.
R8
R8 está seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado (por ejemplo, alquilo), ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 y NHCONHR9. En una realización, cuando está unido a un átomo de nitrógeno, R8 está seleccionado entre hidrógeno e hidrocarbilo (C1-5) saturado (por ejemplo, alquilo) y, más normalmente, está seleccionado entre hidrógeno, metilo y etilo; y preferentemente es hidrógeno. En otra realización, cuando está unido a un átomo de carbono, R8 está seleccionado entre hidrógeno, cloro, flúor, metilo y etilo; y preferentemente es hidrógeno.
45 R9 R9 es fenilo o bencilo, en cada caso, opcionalmente sustituido según lo definido en el presente documento. Son grupos R9 particulares los grupos fenilo y bencilo no sustituidos o sustituidos con un grupo solubilizador tal como un grupo alquilo o alcoxi que porta un grupo amino, amino sustituido, ácido carboxílico o ácido sulfónico. Los ejemplos particulares de grupos solubilizadores incluyen aminoalquilo (C1-4), monoalquil (C1-2)-amino-alquilo (C1-4), dialquil (C12)-amino-alquilo (C1-4), aminoalcoxi (C1-4), monoalquil (C1-2)-aminoalcoxi (C1-4), dialquil (C1-2)-aminoalcoxi (C1-4), piperidinilalquilo (C1-4), piperazinilalquilo (C1-4), morfolinilalquilo (C1-4), piperidinilalcoxi (C1-4), piperazinilalcoxi (C1-4) y morfolinilalcoxi (C1-4).
Q1y Q2
55 Q1 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno, o un par de átomos de carbono adyacentes puede estar reemplazado por CONRq o NRqCO, donde Rq es hidrógeno, alquilo (C1-4) o ciclopropilo, o Rq es una cadena alquileno (C1-4) que se une a R1 o a otro átomo de carbono de Q1 para formar un resto cíclico; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador Q1 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi.
Q2 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de 65 oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi, siempre que, cuando el grupo hidroxi esté presente, éste no se
encuentre situado en un átomo de carbono con respecto al grupo G.
En una realización, Q1 y Q2 son iguales o diferentes, siendo, en cada caso, un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo
5 enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador o de cada uno de los grupos enlazadores Q1 y Q2 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi; siempre que, cuando el grupo hidroxi esté presente, éste no se encuentre situado en un átomo de carbono con respecto al grupo G2.
10 En un grupo de compuestos para el uso de la invención, al menos uno de Q1 y Q2 representa un enlace. Dentro de este grupo de compuestos, un subgrupo consiste en compuestos en los que tanto Q1 como Q2 representan un enlace. En otro subgrupo, uno de Q1 y Q2 representa un enlace y el otro representa un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, pudiendo estar uno de los átomos de carbono del grupo enlazador opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno.
15 Cuando Q1 y/o Q2 son grupos hidrocarburo saturados, los grupos hidrocarburo son normalmente grupos alquileno tales como (CH2)n, donde n es 1, 2 o 3, siendo un ejemplo particular CH2. Uno de los átomos de carbono del grupo alquileno Q1 puede estar reemplazado opcionalmente, por ejemplo, por un átomo de oxígeno, siendo un ejemplo de dicho grupo CH2-O-CH2.
20 Los átomos de carbono de los grupos enlazadores Q1 y Q2 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, flúor e hidroxi, siempre que el grupo hidroxi no esté situado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3, cuando está presente, y también siempre que el grupo oxo esté situado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3, cuando está presente. Por lo general, el grupo hidroxi, si está presente,
25 está situado en una posición  con respecto al grupo G, cuando G es distinto de hidrógeno. En general no habrá más de un grupo hidroxi. Cuando haya átomos de flúor presentes, éstos se pueden encontrar en un grupo difluorometileno o trifluorometilo, por ejemplo.
En un subgrupo de compuestos, Q1 es un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos
30 de carbono donde un par de átomos de carbonos adyacentes está reemplazado por CONRq o NRqCO, donde Rq es hidrógeno, alquilo (C1-4) o ciclopropilo, o Rq es una cadena alquileno (C1-4) que se une a R1 o a otro átomo de carbono de Q1 para formar un resto cíclico. En una realización preferida, Rq es hidrógeno. En otra realización, Rq es alquilo (C1-4) o ciclopropilo, preferentemente metilo. En una realización adicional, Rq es una cadena alquileno (C1-4) que se une a R1 o a otro átomo de carbono de Q1 para formar un resto cíclico.
35 Los ejemplos de grupos enlazadores Q1 que contienen CONRq o NRqCO son los grupos CH2NHCO y CH2N(Me)CO donde el grupo carbonilo está unido a E.
Los ejemplos de grupos enlazadores Q1 que contienen CONRq o NRqCO, donde Rq es una cadena alquileno (C1-4) 40 que se une a otro átomo de carbono de Q1 para formar un resto cíclico, son los grupos representados por la fórmula:
letra “c”.
45 Los ejemplos de grupos enlazadores Q1 que contienen CONRq o NRqCO, donde Rq es una cadena alquileno (C1-4) que se une a R1 para formar un resto cíclico, son los grupos representados por la fórmula:
donde c es como se define en el presente documento y R1 es un grupo arilo o heteroarilo. Los ejemplos particulares de restos R1-Q1 de este tipo incluyen 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilcarbonilo.
Se observará que cuando hay un grupo oxo presente en el átomo de carbono adyacente a un grupo NR2R3, el compuesto de fórmula (I) será una amida.
En una realización de la invención, no hay átomos de flúor en los grupos enlazadores Q1 y/o Q2. 5 En otra realización de la invención, no hay grupos hidroxi en los grupos enlazadores Q1 y/o Q2.
En una realización adicional, no hay grupos oxo en los grupos enlazadores Q1 y/o Q2.
En un grupo de compuestos de fórmula (I), no hay grupos hidroxi ni átomos de flúor en los grupos enlazadores Q1 y/o Q2, por ejemplo, los grupos enlazadores Q1 y/o Q2 no están sustituidos.
En otro grupo de compuestos para el uso de la invención, el grupo enlazador Q2 puede tener una configuración ramificada en el átomo de carbono unido al grupo NR2R3, cuando está presente. Por ejemplo, el átomo de carbono 15 unido al grupo NR2R3 puede estar unido a un par de grupos gem-dimetilo.
Q1 y Q2 pueden estar unidos al mismo átomo del grupo E o a átomos diferentes. En una realización, Q1 y Q2 están unidos al mismo átomo (es decir, un átomo de carbono) del grupo E.
G
El resto G está seleccionado entre hidrógeno, NR2R3, OH y SH.
En una realización, G es hidrógeno. 25 Preferentemente, al menos uno entre R1 y G es distinto de hidrógeno.
En otra realización, G está seleccionado entre NR2R3, OH y SH. En dicha realización, un subgrupo particular de compuestos es el grupo en el que G es NR2R3.
En el subgrupo de compuestos en el que G es NR2R3, R2 y R3 se pueden seleccionar, de manera independiente, entre hidrógeno; hidrocarbilo C1-4 y acilo C1-4, donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico.
35 En un grupo de compuestos, R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4), estando los grupos hidrocarbilo y acilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico.
Dentro de dicho grupo de compuestos, están los compuestos donde R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4), estando los grupos hidrocarbilo y acilo opcionalmente sustituidos en cada caso con un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico.
45 Dentro de dicho grupo de compuestos, también se encuentra el subgrupo de compuestos para el uso de la invención, donde R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4).
En cada uno de los grupos y subgrupos de compuestos anteriores, el grupo hidrocarbilo que forma parte de NR2R3, normalmente, es un grupo alquilo, más habitualmente un grupo alquilo C1, C2 o C3, por ejemplo, un grupo metilo.
En un subgrupo de compuestos particular, R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno y metilo y, por lo tanto, NR2R3 puede ser un grupo amino, metilamino o dimetilamino.
En una realización, NR2R3 es un grupo amino. En otra realización particular, NR2R3 es un grupo metilamino.
55 En otro grupo de compuestos, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que contiene de 4 a 7 miembros por anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N.
En otro grupo de compuestos, NR2R3, junto con un átomo de carbono del grupo enlazador Q2 al que está unido, forma un grupo ciano.
En un grupo de compuestos adicional, NR2R3 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, a excepción de que NR2R3, junto con un átomo de carbono del grupo enlazador Q2 al que está unido, no puede formar 65 un grupo ciano.
El anillo monocíclico saturado puede ser un grupo azacicloalquilo tal como un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina o azepano, y normalmente dichos anillos no están sustituidos. Como alternativa, el anillo monocíclico saturado puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre O y N, incluyendo los ejemplos de dichos grupos morfolina y piperazina. Cuando hay un átomo de N adicional en el anillo, éste puede formar parte de un grupo NH o un grupo N
5 alquilo (C1-4) tal como N-metilo, N-etilo, N-propilo o N-isopropilo.
En un grupo de compuestos adicional, uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo enlazador Q2, forma un grupo heterocíclico monocíclico saturado que contiene de 4 a 7 miembros por anillo y que opcionalmente contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N.
R1
El grupo R1 es hidrógeno, o un grupo arilo o heteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo se puede seleccionar de la
15 lista de dichos grupos expuesta en el apartado titulado “Preferencias y definiciones generales”, con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno y G sea NR2R3, entonces Q2 es un enlace.
En un subgrupo de compuestos, R1 es hidrógeno.
En otro subgrupo de compuestos, R1 es un grupo arilo o heteroarilo.
Cuando R1 es arilo o heteroarilo, puede ser monocíclico o bicíclico y, en una realización particular, es monocíclico. Los ejemplos particulares de grupos arilo y heteroarilo monocíclicos son grupos arilo y heteroarilo de seis miembros que contienen hasta 2 miembros por anillo de nitrógeno, y grupos heteroarilo de cinco miembros que contienen
25 hasta 3 miembros por anillo heteroatómicos seleccionados entre O, S y N.
Los ejemplos de dichos grupos incluyen fenilo, naftilo, tienilo, furano, pirimidina y piridina, prefiriéndose actualmente fenilo.
El grupo arilo o heteroarilo R1 puede estar no sustituido o sustituido con hasta 5 sustituyentes, siendo ejemplos de sustituyentes los enumerados en uno cualquiera de los grupos R10, R10a, R10b y R10c anteriores.
En una realización, el grupo arilo o heteroarilo R1 no está sustituido.
35 En otra realización, el grupo arilo o heteroarilo R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre los enumerados en uno cualquiera de los grupos R10, R10a, R10b y R10c anteriores
Un grupo particular de sustituyentes para el grupo arilo o heteroarilo R1 consiste en hidroxi, aciloxi (C1-4), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano; hidrocarbiloxi (C1-4) e hidrocarbilo (C1-4), opcionalmente sustituidos en cada caso con uno o más grupos alcoxi (C1-2), halógeno, hidroxi, o grupos fenilo o piridilo opcionalmente sustituidos; acilamino (C14); benzoilamino; pirrolidincarbonilo; piperidincarbonilo; morfolincarbonilo; piperazincarbonilo, grupos heteroarilo de cinco o seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo (C1-4); fenilo opcionalmente sustituido; piridilo opcionalmente sustituido; y fenoxi opcionalmente sustituido; siendo el sustituyente opcional de los grupos
45 fenilo, piridilo y fenoxi 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre aciloxi (C1-2), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi (C1-2) e hidrocarbilo (C1-2), opcionalmente sustituidos en cada caso con metoxi o hidroxi.
Otro grupo particular de sustituyentes para el grupo arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo R1 consiste en hidroxi, aciloxi (C1-4), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi (C1-4) e hidrocarbilo (C1-4), opcionalmente sustituidos, en cada caso, con alcoxi (C1-2) o hidroxi; acilamino (C1-4), benzoilamino, pirrolidincarbonilo, piperidincarbonilo, morfolincarbonilo, piperazincarbonilo; grupos heteroarilo de cinco y seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo (C1-4); fenilo, piridilo y fenoxi, estando los grupos fenilo, piridilo y fenoxi opcionalmente sustituidos, en cada caso, con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre aciloxi (C1-2), flúor, cloro,
55 bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi (C1-2) e hidrocarbilo (C1-2), opcionalmente sustituidos, en cada caso, con metoxi o hidroxi.
Aunque puede haber hasta 5 sustituyentes, normalmente hay 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, preferentemente 0, 1, 2 o 3, y más preferentemente 0, 1 o 2 sustituyentes.
En una realización, R1 no está sustituido (por ejemplo, es un grupo fenilo no sustituido) o está sustituido (por ejemplo, es un grupo fenilo sustituido) con hasta 5 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, aciloxi (C1-4), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, benciloxi, ciano, hidrocarbiloxi (C1-4) e hidrocarbilo (C1-4), opcionalmente sustituidos, en cada caso, con alcoxi (C1-2) o hidroxi.
65 En otra realización, el grupo R1 no está sustituido (por ejemplo, es un grupo fenilo no sustituido) o está sustituido
(por ejemplo, es un grupo fenilo sustituido) con hasta 5 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, aciloxi (C1-4), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi (C1-4) e hidrocarbilo (C1-4), opcionalmente sustituidos, en cada caso, con alcoxi (C1-2) o hidroxi.
5 En otra realización, el grupo R1 puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, benciloxi, metilo y metoxi.
En una realización adicional, el grupo R1 puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, benciloxi, terc-butilo, metilo y metoxi. 10 Por ejemplo, R1 puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, trifluorometilo, metilo y metoxi.
Cuando R1 es un grupo fenilo, los ejemplos particulares de combinaciones de sustituyentes incluyen monoclorofenilo y diclorofenilo. Otros ejemplos incluyen benciloxifenilo, trifluorometoxifenilo, terc-butilfenilo, metoxifenilo, fluoro15 clorofenilo, difluorofenilo y trifluorometilfenilo.
En un subgrupo de compuestos, el grupo R1 es un grupo fenilo que tiene un sustituyente en posición para seleccionado entre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, benciloxi, metilo y metoxi.
20 En otro subgrupo de compuestos, el grupo R1 es un grupo fenilo que tiene un sustituyente terc-butilo en la posición para.
En otro subgrupo de compuestos, el grupo R1 es un grupo fenilo que tiene un sustituyente en posición orto seleccionado entre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, metilo y metoxi, y opcionalmente un 25 segundo sustituyente en posición meta o para seleccionado del grupo R1 es un grupo fenilo que tiene un sustituyente en posición para seleccionado entre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, metilo y metoxi.
Cuando R1 es un grupo arilo o heteroarilo de seis miembros, ventajosamente puede haber un sustituyente en la posición para del anillo de seis miembros. Cuando hay un sustituyente en la posición para, preferentemente tiene un 30 tamaño mayor que un átomo de flúor.
En la siguiente Tabla 1, se muestran ejemplos particulares de grupos R1, indicándose el punto de unión con Q1 (o E cuando Q1 es un enlace) mediante un asterisco.
Un conjunto de grupos R1 preferidos incluye los grupos A2, A4 y A5 de la Tabla 1.
Otro conjunto de grupos preferidos incluye los grupos A2, A4, A5, A10, A11, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19 y 5 A19.
E
En la fórmula (I), E es un grupo carbocíclico monocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros por anillo, donde el grupo 10 heterocíclico contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde en E es no aromático.
Los ejemplos de monocíclicos no aromáticos se exponen en el apartado anterior de “Preferencias y definiciones generales”.
15 Los ejemplos particulares de grupos incluyen cicloalcanos tales como ciclohexano y ciclopentano, y anillos que contienen nitrógeno tales como piperidina, pirrolidina, piperidina, piperazina y piperazona.
Un grupo monocíclico no aromático particular es un grupo piperidina y, más particularmente, un grupo piperidina donde el átomo de nitrógeno del anillo piperidina está unido al grupo bicíclico.
Las restos Q1 y Q2 pueden estar unidos al mismo átomo de carbono del grupo E o pueden estar unidos a átomos separados.
5 En una realización, Q1 y Q2 están unidos al mismo átomo de carbono en el grupo E.
En otra realización, Q1 y Q2 están unidos a átomos diferentes en el grupo E.
Preferentemente, el grupo Q2 y el grupo bicíclico están unidos al grupo E en una orientación relativa meta o para; es 10 decir, Q2 y el grupo bicíclico no están unidos a miembros de anillo adyacentes del grupo E. Los ejemplos de dicho grupo E incluyen 1,4-piperidinilo, 1,4-piperindonilo, 1,4-piperazinilo y 1,4-piperazonilo.
Los grupos E pueden no estar sustituidos o pueden tener hasta 4 sustituyentes R11 , los cuales se pueden seleccionar del grupo R10 según lo definido anteriormente en el presente documento. Sin embargo, por lo general,
15 los sustituyentes R11 están seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno (por ejemplo, cloro y bromo), trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi (C1-4) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-2) o hidroxi e hidrocarbilo (C1-4) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-2) o hidroxi.
Por lo general, hay de 0 a 3 sustituyentes, más habitualmente de 0 a 2 sustituyentes, por ejemplo, 0 o 1 sustituyente. 20 En una realización, el grupo E no está sustituido.
En un grupo particular de compuestos para el uso de la invención, E es un grupo:
donde G3 está seleccionado entre C, CH, CH2,N y NH; y G4 está seleccionado entre N y CH.
25 En la siguiente Tabla 2, se muestran muestra ejemplos particulares del grupo E junto con sus puntos de unión a los grupos Q1 y Q2 (a) y el grupo bicíclico (*).
Un grupo E preferente es el grupo B9. Subgrupos particulares y preferidos de fórmula (I) Un subgrupo de compuestos de fórmula (I) tiene la fórmula general (II):
donde R1, R4, Q1, Q2, T, J1, J2 y G son como se han definido en el presente documento con respecto a la fórmula (I) y los subgrupos, los ejemplos y las preferencias de los mismos. En la fórmula (II), los compuestos particulares son aquellos en los que Q1 es un enlace o un grupo alquileno (C1-2) y Q2 es un enlace o un grupo metileno. Preferentemente, R1 es un grupo arilo o heteroarilo.
o una sal, un solvato, un tautómero o un N-óxido de la misma;
10 siendo R1 un grupo arilo o heteroarilo; seleccionándose G entre NR2R3, OH y SH; y siendo R4, Q1, Q2, T, J1 y J2 como se han definido en el presente documento.
En las fórmulas (II) y (IIa), preferentemente G es NR2R3, y más preferentemente G es NH2 o NHMe.
15 En las fórmulas (II) y (IIa) y en las realizaciones de las mismas, el grupo R1 es preferentemente un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, y normalmente es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros por anillo. Los grupos arilo y heteroarilo particulares son grupos fenilo, piridilo, furanilo y tienilo, opcionalmente sustituidos en cada caso. Se prefieren particularmente los grupos fenilo opcionalmente sustituidos.
20 Como alternativa, el grupo R1 puede ser, por ejemplo, un grupo naftilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un grupo 1-naftilo opcionalmente sustituido. Un ejemplo particular de dicho grupo es 1-naftilo no sustituido.
El grupo arilo o heteroarilo R1 (por ejemplo, un grupo fenilo, piridilo, furanilo o tienilo) puede estar no sustituido o 25 sustituido con hasta 5 sustituyentes, siendo los ejemplos de sustituyentes aquellos enumerados anteriormente en los grupos R10, R10a, R10b y R10c .
Los subgrupos particulares de compuestos de fórmulas (II) o (IIa) consisten en compuestos en los que R1 es fenilo no sustituido o, más preferentemente fenilo que porta de 1 a 3 (y más preferentemente 1 o 2) sustituyentes 30 seleccionados entre grupos hidroxi, aciloxi (C1-4), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi (C1-4) e hidrocarbilo (C1-4), estando los grupos hidrocarbiloxi (C1-4) e hidrocarbilo (C1-4) opcionalmente sustituidos, en cada caso, con uno o más grupos alcoxi (C1-2), halógeno, hidroxi, o grupos fenilo o piridilo opcionalmente sustituidos; acilamino (C1-4), benzoilamino, pirrolidincarbonilo, piperidincarbonilo, morfolincarbonilo, piperazincarbonilo, grupos heteroarilo de cinco y seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando
los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo (C1-4); fenilo opcionalmente sustituido; piridilo opcionalmente sustituido; y fenoxi opcionalmente sustituido; siendo los sustituyentes opcionales para los grupos fenilo, piridilo y fenoxi 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre aciloxi (C1-2), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi (C1-2) e hidrocarbilo (C1-2), estando los grupos hidrocarbiloxi (C1-2) e hidrocarbilo
5 (C1-2) opcionalmente sustituidos, en cada caso, con metoxi o hidroxi.
Otros subgrupos más particulares de los compuestos de fórmulas (II) y (IIa) consisten en compuestos donde R1 es fenilo no sustituido o, más preferentemente, fenilo que porta de 1 a 3 (y más preferentemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados, de manera independiente, entre grupos hidroxi, aciloxi (C1-4), flúor; cloro, bromo, trifluorometilo, 10 ciano, alcoxi (C1-4) o alquilo (C1-4), estando los grupos alcoxi (C1-4) o alquilo (C1-4) opcionalmente sustituidos, en cada caso, con uno o más átomos de flúor o con alcoxi (C1-2), hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido; acilamino (C1-4), benzoilamino, pirrolidincarbonilo, piperidincarbonilo, morfolincarbonilo, piperazincarbonilo, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido y fenoxi opcionalmente sustituido, estando los grupos fenilo, piridilo y fenoxi opcionalmente sustituidos, en cada caso, con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre aciloxi (C1-2), flúor,
15 cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi (C1-2) e hidrocarbilo (C1-2) opcionalmente sustituidos, en cada caso, por metoxi o hidroxi.
Aunque puede haber hasta 5 sustituyentes, más normalmente hay 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, preferentemente 0, 1, 2 o 3, y más preferentemente 0, 1 o 2 sustituyentes. 20 En una realización de cada una de las fórmulas (II) y (IIa), R1 es fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con 1
o 2 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, entre hidroxi, aciloxi (C1-4), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, benciloxi, ciano, hidrocarbiloxi (C1-4) e hidrocarbilo (C1-4), opcionalmente sustituidos, en cada caso, con alcoxi (C1-2) o hidroxi.
25 Más preferentemente, el grupo R1 es un grupo fenilo sustituido que porta 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, entre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, ciano, metoxi, etoxi, i-propoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo y benciloxi.
30 En un subgrupo de los compuestos de cada una de las fórmulas (II) y (IIa), el grupo R1 es un grupo fenilo que tiene un sustituyente en posición para seleccionado entre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, benciloxi, metilo, terc-butilo y metoxi, y opcionalmente un segundo sustituyente en posición orto o meta seleccionado entre flúor, cloro o metilo. En dicho subgrupo, el grupo fenilo puede estar monosustituido. Como alternativa, el grupo fenilo puede estar disustituido.
35 En un subgrupo particular de compuestos de cada una de las fórmulas (II) y (IIa), el grupo R1 es un grupo fenilo monosustituido que tiene un sustituyente terc-butilo en posición para.
En otro subgrupo particular de compuestos de cada una de las fórmulas (II) y (IIa), el grupo R1 es un grupo fenilo 40 monosustituido que tiene un sustituyente cloro en posición para.
En un subgrupo de compuestos adicional de cada una de las fórmulas (II) y (IIa), R1 es un grupo diclorofenilo, siendo algunos ejemplos particulares de los mismos 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo y 2,3-diclorofenilo.
45 En cada una de las fórmulas (II) y (IIa), y en las realizaciones, los subgrupos y los ejemplos anteriores:
-T es preferentemente N; y/o -R4 es hidrógeno; y/o -J1-J2 representa un grupo seleccionado entre N=CH, HN-C(O), (Me)NC(O), (Et)NC(O) and HC=CH; y/o
50 -Q1 es un enlace o un grupo alquileno (C1-2) y Q2 es un enlace o un grupo metileno; y/o -G es NR2R3, y más preferentemente G es NH2 o NHMe.
Otro subgrupo de compuestos de fórmula (II) tiene la fórmula general (III):
subgrupos, ejemplos y preferencias. Otro subgrupo de compuestos de fórmula (II) tiene la fórmula general (IV):
dondem es 0, 1 o 2; m’ es 0 o 1 siempre quela suma de m y m’ esté en el intervalo de 0 a 2; n es 0 o 1; p es 0, 1, 2 o 3; Rx y Ry son iguales o diferentes, y se seleccionan, en cada caso, entre hidrógeno, metilo y flúor; R12 es CN o NR2R3, y cada R13 se selecciona, de manera independiente, entre R10, R10a, R10b y R10c, donde J1, J2, T, R2, R3, R4,
10 R10, R10a, R10b y R10c son como se han definido en el presente documento.
En la fórmula (IV), m es preferentemente 0 o 1. Cuando m’ es 0, más preferentemente m es 1. Cuando m‘ es 1, preferentemente m es 0.
15 En un grupo de compuestos, n es 0. En otro grupo de compuestos, n es 1.
Preferentemente, p es 0, 1 o 2, y R13 está seleccionado entre hidroxi, aciloxi (C1-4), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, benciloxi, ciano, hidrocarbiloxi (C1-4) e hidrocarbilo (C1-4) opcionalmente sustituidos, en cada caso, con alcoxi (C1-2) o hidroxi.
20 Más preferentemente, R13 está seleccionado entre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, ciano, metoxi, etoxi, i-propoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo y benciloxi.
Por ejemplo, el grupo fenilo puede tener un sustituyente R13 en posición para seleccionado entre flúor, cloro,
25 trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, benciloxi, metilo, terc-butilo y metoxi, y opcionalmente un segundo sustituyente en posición orto o meta seleccionado entre flúor, cloro o metilo. En dicho subgrupo, el grupo fenilo puede estar monosustituido. Como alternativa, el grupo fenilo puede estar disustituido.
En otro subgrupo de compuestos, p es 1, y el sustituyente R13 es un sustituyente terc-butilo en posición para.
30 En otro subgrupo de compuestos, p es 1, y el sustituyente R13 es un sustituyente cloro en posición para.
En otro subgrupo de compuestos, p es 2, y el grupo fenilo es un grupo diclorofenilo, siendo los ejemplos particulares 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo y 2,3-diclorofenilo.
5 En un subgrupo de compuestos de fórmula (IV), R12 es NR2R3, y más preferentemente R12 está seleccionado entre NH2, NHMe y NMe2, prefiriéndose particularmente NH2.
Un subgrupo particular de compuestos de fórmula (IV) se puede representar mediante la fórmula (V):
10 una realización, Rw es hidrógeno. En otra realización, Rw es metilo. Preferentemente, p es 0, 1 o 2, y cada sustituyente R10c (cuando p es 1 o 2) está seleccionado entre los sustituyentes enumerados anteriormente en relación con R13 y sus realizaciones, subgrupos y ejemplos.
15 En las fórmulas (IV) y (V), tanto Rx como Ry pueden ser hidrógeno.
Como alternativa, tanto Rx como Ry pueden ser metilo o pueden ser flúor, o uno de Rx y Ry puede ser hidrógeno y el otro puede ser metilo o flúor.
Preferentemente, p es 0, 1 o 2 y cada sustituyente R10c (cuando p es 1 o 2) está seleccionado entre los sustituyentes 25 enumerados anteriormente en relación con R13 y sus realizaciones, subgrupos y ejemplos.
En un grupo de compuestos, Rq es hidrógeno. En otro grupo de compuestos, Rq es metilo.
En una realización, Rw es hidrógeno. En otra realización, Rw es metilo.
Los compuestos de fórmulas (V) y (VI) muestran selectividad como inhibidores de la PKB con respecto a la PKA. Son compuestos particulares de fórmulas (V) y (VI) aquellos donde R4 es hidrógeno.
5 En las fórmulas (V) y (VI), el resto J1-J2 está seleccionado preferentemente entre N=CH, CH=CH, HN-C(O), (Me)NC(O) y (Et)NC(O), y más preferentemente entre N=CH y CH=CH. En un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmulas (V) y (VI), el resto J1-J2 es CH=CH.
10 En cada una de las fórmulas (V) y (VI), un grupo de sustituyentes R10c preferidos consiste en cloro, flúor, metilo, etilo,
isopropilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, terc-butilo, ciano y benciloxi. En cada una de las fórmulas (V) y (VI), un grupo adicional de sustituyentes R10c preferidos consiste en cloro, flúor, metilo, metoxi, diflouorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano y benciloxi.
15 En las fórmulas (V) y (VI), p es preferentemente 1 o 2. En una realización, p es 1. 20 En otra realización, p es 2. Cuando p es 1, el anillo de fenilo puede estar 2-sustituido, 3-sustituido o 4-sustituido. Son ejemplos particulares de grupos donde p es 1 los grupos A2, A3, A5, A6, A8, A9, A10, A11, A12, A15, A18 y 25 A19 de la Tabla 1 anterior. Son grupos más preferidos los grupos A2, A5, A10, A11, A15, A18 y A19 de la Tabla 1. Cuando p es 2, el anillo fenilo puede estar por ejemplo, 2,3-disustituido, 2,4-disustituido o 2,5-disustituido. Son ejemplos particulares de grupos donde p es 2 los grupos A4, A7, A13, A14, A16, A17 y A20 de la Tabla 1. 30
donde Ar es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros con hasta 2 miembros de anillo heteroaromáticos seleccionados entre O, N y S, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos
35 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, metilo y metoxi; R10d es un sustituyente seleccionado entre flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y metoxi; r es 0, 1 o 2 (más normalmente, 0 o 1); y T, Q1, Q2, NR2R3, R4 y J1-J2 son como se han definido en el presente documento.
En la fórmula (VII), los grupos Ar arilo o heteroarilo monocíclicos de 5 o 6 miembros particulares se pueden
40 seleccionar entre fenilo, piridilo, furilo y tienilo, opcionalmente sustituidos, en cada caso, según lo definido en el presente documento. Un grupo arilo monocíclico particular es un fenilo opcionalmente sustituido, siendo el fenilo no sustituido un ejemplo particular.
En la fórmula (VII), los compuestos preferidos son aquellos donde NR2R3 está seleccionado entre NH2, NHMe y
45 NMe2 (prefiriéndose particularmente NH2); y/o R4 es hidrógeno o metilo (más preferentemente, hidrógeno); y/o T es CH o N; y/o Q1 está seleccionado entre CH2 y CH2NHCO (estando unido el grupo carbonilo al anillo piperidina); y/o Q2 está seleccionado entre CH2 y un enlace (y más preferentemente, es un enlace); y/o J1-J2 está seleccionado
entre CH=N y CH=CH.
Para evitar dudas, se ha de entender que cada preferencia, realización y ejemplo general y específico de los grupos R1 se puede combinar con cada preferencia, realización y ejemplo general y específico de los grupos R2 y/o R3 y/o 5 R4 y/o R5 y/o R6 y/o R7 y/o R8 y/o R9 y/o R10 y/o R11 y J1-J2 y/o T y/o Q1 y/o Q2, y que la presente solicitud engloba la totalidad de dichas combinaciones.
Por lo general, los diversos grupos funcionales y sustituyentes que constituyen los compuestos de fórmula (I) están seleccionados de modo que el peso molecular del compuesto de fórmula (I) no sea superior a 1.000. Más habitualmente, el peso molecular del compuesto será inferior a 750, por ejemplo, inferior a 700, o inferior a 650 o inferior a 600 o inferior a 550. Más preferentemente, el peso molecular es inferior a 525 y, por ejemplo, es de 500 o inferior.
Los compuestos particulares para el uso de la invención son como se ilustran en los ejemplos que figuran más 15 adelante, e incluyen:
metil-[1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-amina bencil-[1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-amina 1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-ilamina; 6-(4-aminopiperidin-1-il)-7,9-dihidropurin-8-ona 6-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-(piperazin-1-il)-7,9-dihidropurin-8-ona; (3S)-6-(3-benciloximetilpiperazin-1-il)-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-(4-fenetilaminopiperidin-1-il)-7,9-dihidropurin-8-ona;
25 6-[4-(2-clorobencilamino)piperidin-1-il]-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-[4-(3-clorobencilamino)piperidin-1-il]-7,9-dihidropurin-8-ona; 1-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-ilamina; C-[4-(4-clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-metilamina; C-[4-(4-clorofenil)-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-il]metilamina; 4-bencil-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-ilamina; 4-(4-clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-(4-clorobencil)-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-ilamina;
35 C-[4-(4-clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina; 6-[4-aminometil-4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]-7,9-dihidropurin-8-ona; C-[4-(4-clorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-il]metilamina; 6-[4-aminometil-4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]-7-bencil-7,9-dihidropurin-8-ona; 6-[4-aminometil-4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]-7-etil-7,9-dihidropurin-8-ona; C-[4-(4-clorobencil)-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-il]metilamina; 4-(4-clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carbonitrilo; 4-(4-clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; C-[4-(3-clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina; C-[4-(3-clorofenil)-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-il]metilamina;
45 C-[4-(3,4-diclorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina; C-[4-(3,4-diclorofenil)-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-il]metilamina; C-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-trifluorometoxifenil)piperidin-4-il]metilamina; C-[1-(9H-purin-6-il)-4-(4-trifluorometoxifenil)piperidin-4-il]metilamina; 1-(5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; C-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(4-trifluorometilfenil)piperidin-4-il]metilamina; C-[1-(9H-purin-6-il)-4-(4-trifluorometilfenil)piperidin-4-il]metilamina; C-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-4-il]metilamina; C-[1-(9H-purin-6-il)-4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-4-il]metilamina; C-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina;
55 C-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-il]metilamina; C-[4-(4-metoxifenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina; C-[4-(4-metoxifenil)-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-il]metilamina; C-[4-(4-benciloxifenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina; C-[4-(4-benciloxifenil)-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-il]metilamina; [4-(4-clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilmetil]-metilamina; [4-(4-clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilmetil]-isopropilamina; [4-(4-clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-dimetilamina; C-[4-(3,4-diclorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina; C-[4-(3,4-diclorobencil)-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-il]metilamina;
65 C-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(4-trifluorometoxibencil)piperidin-4-il]metilamina; C-[1-(9H-purin-6-il)-4-(4-trifluorometoxibencil)piperidin-4-il]metilamina;
4-(3,4-diclorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-(3,4-diclorobencil)-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-ilamina; 1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(4-trifluorometoxibencil)piperidin-4-ilamina; 1-(9H-purin-6-il)-4-(4-trifluorometoxibencil)piperidin-4-ilamina;
5 1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(3-clorobencil)piperidin-4-ilamina; 4-(4-clorobencil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-(2-clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-(4-terc-butilbencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-(3-metoxibencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-(3-trifluorometoxibencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-(2,4-diclorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-(2-cloro-4-fluorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-(2,6-diclorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; [4-(4-clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina;
15 1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(2-trifluorometoxibencil)piperidin-4-ilamina; 4-(2,5-diclorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-(2,3-diclorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-(4-terc-butilbencil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4-(2,4-diclorobencil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina; C-[4-(4-clorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-il]metilamina; 4-clorobencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico; 3-clorobencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico; 4-trifluorometil-bencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico; 4-fluorobencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico;
25 2-clorobencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico; 4-trifluorometoxi-bencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico; (4-clorobencil)metilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico; 4-terc-butilbencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico; 2,4-diclorobencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico; 3,4-diclorobencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico; y 4-(4-clorobenciloximetil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; [4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)metanona; [4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-(2-fenilpirrolidin-1-il)metanona; 4-(4-clorobencil)-1-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)piperidin-4-ilamina;
35 4-(4-terc-butilbencil)-1-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-(4-terc-butilbencil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-ilamina; N-[4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilmetil]-4-clorobenzamida; 4-bifenil-4-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-bifenil-2-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-(2-metoxibencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-naftalen-1-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; 4-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico; (bifenil-3-ilmetil)amida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico; 4-bifenil-3-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; y
45 4-(6-clorobifenil-3-ilmetil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina; y
sales, solvatos, tautómeros y N-óxidos de los mismos.
Sales, solvatos, tautómeros, isómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos e isótopos
A no ser que se especifique lo contrario, las referencias a un determinado compuesto también incluyen formas iónicas, sales, solvatos y formas protegidas del mismo, por ejemplo, como se describe más adelante.
Muchos compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes en forma de sales, por ejemplo, sales de adición de
55 ácido o, en determinados casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sales carboxilato, sulfonato y fosfato. La totalidad de dichas sales entran dentro del alcance de la presente invención y las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen las formas salinas de dichos compuestos. Como en los apartados anteriores de la presente solicitud, todas las referencias a la fórmula (I) también se refieren a las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (III), (IV), (V), (VI) y los subgrupos de los mismas a no ser que el contexto indique lo contrario.
Las formas salinas se pueden seleccionar y preparar de acuerdo con los métodos descritos en ”Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, tapa dura, 388 páginas, agosto de 2002.
65 Las sales de adición de ácido se pueden formar a partir de una gran variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales formadas con un ácido seleccionado del grupo
que consiste en ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), Laspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+)-canfórico, canforsulfónico, (+)-(1S)canfor-10-sulfonico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, 5 glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), -oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico (por ejemplo, (+)-L-láctico y ()-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, ()-DL-mandélico, metanosulfónico, naftalenosulfónico (por ejemplo, naftaleno-2-sulfónico), naftaleno-1,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, salicílico, 4-aminosalicílico, sebácico, esteárico, succínico,
10 sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, toluensulfónico (por ejemplo, p-toluensulfónico), undecilénico y valérico, y también aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico.
Por ejemplo, cuando el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), se puede formar una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos 15 adecuados incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ión amonio (es decir, NH4+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+ , NR4+). Los ejemplos de iones amonio sustituidos adecuados son los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina,
20 fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos tales como lisina y arginina. Un ejemplo de ión amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen una función amina, pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo, mediante reacción con un agente alquilante de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la
25 materia. Dichos compuestos de amonio cuaternario entran dentro del alcance de la fórmula (I).
Por lo general, las formas salinas de los compuestos para el uso de la invención son sales farmacéuticamente aceptables y, en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci. Vol. 66, pág. 1-19, se describen ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, también se pueden preparar sales que no
30 son farmacéuticamente aceptables, como formas intermedias que después se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de sales que no son farmacéuticamente aceptables, que se pueden usar, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos para el uso de la invención, también forman parte de la misma.
35 Los compuestos de fórmula (I) que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. En el presente documento, las referencias a un compuesto de fórmula (I) que contiene una función amina también incluyen el Nóxido.
Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más átomos de nitrógeno se pueden oxidar para
40 formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno.
Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, ácido peroxicarboxílico), véase por ejemplo, “Advances
45 Organic Chemistry”, de Jerry March, IV Edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden preparar mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), en los que el compuesto amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.
50 Los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes en una serie de formas geométricas isoméricas y tautoméricas diferentes, y las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen la totalidad de dichas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto pueda existir en una de varias formas geométricas isoméricas o tautoméricas, aunque solo se describa o muestre específicamente una de ellas, todas las demás están englobadas por la fórmula (I).
55 Por ejemplo, cuando J1-J2 es N=CR6, para el grupo bicíclico, son posibles las formas tautoméricas A y B.
La fórmula (I) incluye la totalidad de dichos tautómeros.
Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen formas ceto, enol y enolato, por ejemplo, en los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino-alcohol, amidina/amidina,
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen uno o más centros quirales, y pueden estar presentes en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen todas las formas isoméricas ópticas de los mismos (por ejemplo, enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros), bien como isómeros ópticos
15 individuales o como mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) de dos o más isómeros ópticos, a no ser que el contexto requiera lo contrario.
Los isómeros ópticos se pueden caracterizar e identificar por su actividad óptica (es decir, como isómeros + y -, o como isómeros d y l) o se pueden caracterizar en términos de su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura R
20 y S desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog; véase “Advanced Organic Chemistry” de Jerry March, IV Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, páginas 109-114, y véase también Cahn, Ingold y Prelog, Angew. Chef. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Los isómeros ópticos se pueden separar mediante una serie de técnicas, incluyendo la cromatografía quiral 25 (cromatografía sobre un soporte quiral), y dichas técnicas son bien conocidas por los expertos en la materia.
Cuando los compuestos de fórmula (I) existen en dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero de un par de enantiómeros puede presentar ventajas frente al otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica.
Así pues, en determinadas circunstancias puede ser deseable usar como agente terapéutico solo un par de enantiómeros o solo una pluralidad de diastereoisómeros. Por consiguiente, la invención proporciona composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I) que tiene uno o más centros quirales, donde al menos el 55 % (por ejemplo, al menos el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 %) del compuesto de fórmula (I) está presente 5 como un isómero óptico simple (por ejemplo, enantiómero o diastereoisómero). En una realización general, un 99 %
o más (por ejemplo, esencialmente todo) de la cantidad total del compuesto de fórmula (I) puede estar presente como un isómero óptico simple (por ejemplo, enantiómero o diastereoisómero).
Los compuestos para el uso de la invención incluyen compuestos con una o más sustituciones isotópicas, y las referencias a un elemento particular incluyen en su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia a hidrógeno incluye en su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De igual manera, las referencias a carbono y oxígeno incluyen en su alcance 12C, 13C y 14C, y 16O y 18O, respectivamente.
Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una realización de la invención, los compuestos de uso no
15 contienen ningún isótopo radiactivo. Dichos compuestos se prefieren para un uso terapéutico. No obstante, en otra realización, el compuesto puede contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen dichos radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.
La fórmula (I) también engloba ésteres tales como ésteres de ácido carboxílico y ésteres aciloxi de los compuestos de fórmula (I) que portan un grupo ácido carboxílico o hidroxi. En una realización de la invención, la fórmula (I) incluye dentro de su alcance ésteres de los compuestos de fórmula (I) que portan un grupo ácido carboxílico y un grupo hidroxi. En otra realización, la fórmula (I) no incluye dentro de su alcance los ésteres de compuestos de fórmula (I) que portan un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. Los ejemplos de ésteres son compuestos que contienen el grupo -C(=O)OR, donde R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo (C1-7), un grupo
25 heterociclilo (C3-20) o un grupo arilo (C5-20), preferentemente un grupo alquilo (C1-7). Los ejemplos particulares de grupos éster incluyen, pero sin limitación, -C(=O)OCH3,-C(=O)OCH2CH3,-C(=O)OC(CH3)3 y -C(=O)OPh. Los ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) están representados por -OC(=O)R, donde R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo (C1-7), un grupo heterociclilo (C3-20) o un grupo arilo (C5-20), preferentemente un grupo alquilo (C1-7). Los ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero sin limitación, -OC(=O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph y -OC(=O)CH2Ph.
La fórmula (I) también engloba cualquier forma polimórfica de los compuestos, solvatos (por ejemplo, hidratos), complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatados con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos, y profármacos de los compuestos. El término “profármacos” pretende significar, por
35 ejemplo, cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto biológicamente activo de fórmula (I).
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil y fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde proporcionando el fármaco activo. Dichos ésteres se pueden formar mediante la esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido carboxílico (-C(=O)OH) del compuesto precursor, cuando sea apropiado con la protección previa de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto precursor, seguida por la desprotección si es necesario.
Los ejemplos de dichos ésteres metabólicamente lábiles incluyen aquellos de fórmula -C(=O)OR, donde R es:
45 alquilo (C1-7) (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); aminoalquilo (C1-7) (por ejemplo, aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolin)etilo); y aciloxi-alquilo (C1-7), (por ejemplo, aciloximetilo, aciloxietilo, pivaloiloximetilo, acetoximetilo, 1-acetoxietilo, 1-(1-metoxi-1-metil)etil-carboniloxietilo, 1-(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloxi-metilo,
55 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo, 1-ciclohexil-carboniloxietilo, ciclohexiloxi-carboniloximetilo, 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo, (4-tetrahidropiraniloxi)carboniloximetilo, 1-(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietilo, (4-tetrahidropiranil)carboniloximetilo; y 1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietilo).
65 Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente produciendo el compuesto activo o un compuesto que, mediante una reacción química adicional, proporciona el compuesto activo (por ejemplo, como en la terapia con
profármaco enzimático dirigido a anticuerpo (ADEPT), la terapia con profármaco enzimático dirigido a gen (GDEPT), la terapia con profármaco enzimático dirigido a polímero (PDEPT), la terapia con profármaco enzimático dirigido a ligando (LIDEPT), etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glucósido,
o puede ser un derivado de éster de aminoácido. 5
Métodos de preparación de los compuestos de fórmula (I)
En el presente apartado, las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (III), (IV), (V), (VI) y cada uno de los subgrupos de las mismas según lo definido en el presente documento, a no ser
10 que el contexto requiera lo contrario.
Los compuestos de fórmula (I), donde E está ligado al grupo bicíclico por un átomo de nitrógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) donde T es N, con un compuesto de fórmula (XVII) o un derivado protegido del mismo donde R1, Q1, Q2 y G son como se han definido en el presente documento, y el anillo
15 E representa un grupo cíclico E que contiene un grupo NH nucleófilo como un miembro del anillo.
Por lo general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente polar tal como un alcohol (por ejemplo, etanol, propanol o n-butanol) a una temperatura elevada, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de 90ºC a 160ºC, 20 opcionalmente en presencia de una amina no interferente, tal como trietilamina. La reacción se puede llevar a cabo en un tubo sellado, en particular, cuando la temperatura de reacción deseada es superior al punto de ebullición del disolvente. Cuando T es N, la reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 100ºC a 130ºC, pero cuando T es CH, se pueden requerir temperaturas más altas, por ejemplo, de hasta aproximadamente 160ºC y, por consiguiente, se pueden usar disolventes de mayor punto de ebullición, tal
25 como dimetilformamida. En general, se usará un exceso de amina nucleófila y/o, en la mezcla de reacción, se incluirá una base no reactiva adicional tal como trietilamina. El calentamiento de la mezcla de reacción se puede realizar mediante los medios habituales o mediante el uso de un calentador de microondas.
Para preparar los compuestos de fórmula (I) donde T es CH, el átomo de hidrógeno del grupo CH puede estar
30 reemplazado por un grupo activador con el fin de facilitar el desplazamiento nucleófilo del átomo de cloro por parte de la amina (XVII). Por lo general, el grupo activador es un grupo que se puede eliminar después de la reacción de desplazamiento nucleófilo. Uno de dichos grupos activadores es un grupo éster tal como etoxicarbonilo o metoxicarbonilo, que se puede eliminar por hidrólisis y descarboxilación. La hidrólisis del grupo etoxicarbonilo o metoxicarbonilo en el ácido carboxílico normalmente se lleva a cabo usando una base acuosa tal como hidróxido de
35 sodio, y la etapa de descarboxilación normalmente se realiza mediante el calentamiento a temperatura elevada (por ejemplo, de 150ºC a 190ºC).
Los compuestos de fórmula (XVI) se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XVI) donde T es N
40 y J1-J2 es CH=N se pueden preparar a partir del compuesto hidroxi correspondiente mediante la reacción con un agente de cloración tal como POCl3. Los compuestos de fórmula (XVI) donde J1-J2 es HN-C(O) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto orto-diamino de fórmula (XVIII) con carbonildiimidazol en presencia de una base no interferente, tal como trietilamina.
correspondiente de fórmula (XIX) mediante la reacción con oxicloruro de fósforo a temperatura elevada, por ejemplo,
a la temperatura de reflujo del POCl3.
Los compuestos intermedios de fórmula (XVII), donde E es un grupo piperidina, Q1 es un grupo enlazador de hidrocarburo saturado, y tanto Q1 como Q2 están unidos en la posición 4 del grupo piperidina, se pueden preparar mediante la secuencia de reacciones mostrada en el Esquema 1.
Esquema 1
En el Esquema 1, en primer lugar, se protege una 1,4-metoxicarbonilpiperidina de forma convencional, por ejemplo,
10 por medio de un grupo t-butiloxicarbonilo (boc), mediante la reacción con carbonato de di-terc-butilo en presencia de una base no interferente, dando el compuesto protegido (XX). A continuación, se alquila el carboximetiléster de piperidina protegido (XX) en posición  en relación con el grupo carbonilo del éster mediante la reacción con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio (LDA), y un compuesto de fórmula R1Q1-Hal, donde Hal es un halógeno, preferentemente bromo, y Q1 es un grupo hidrocarburo saturado. Después, se hidroliza el éster (XXI),
15 obteniéndose el ácido carboxílico (XXII) correspondiente usando un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio. El ácido carboxílico (XXII) se puede usar para preparar una selección de diferentes productos intermedios de amina que, a su vez, se pueden convertir en los compuestos de fórmula (II). Por ejemplo, como se muestra en el Esquema 1, el ácido carboxílico se puede convertir en el cloruro de ácido (por ejemplo, mediante el tratamiento con cloruro de oxalilo y, opcionalmente, una cantidad catalítica de DMF, o mediante el tratamiento de una sal del ácido
con cloruro de oxalilo), y después hacerlo reaccionar con azida de sodio para formar la azida ácida (no mostrada). A continuación, se puede calentar la azida ácida para generar una reorganización en una reacción de Curtius (véase “Advanced Organic Chemistry”, IV Edición, de Jerry March, John Wiley & Sons, 1992, páginas 1091-1092), dando el compuesto (XXIII), en el que el grupo amino está unido directamente al anillo de piperidina. Después se desprotege
5 la amina (XXIII) de acuerdo con los métodos convencionales (por ejemplo, usando ácido clorhídrico en caso de un grupo protector Boc) y se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIV), dando un compuesto de fórmula (I).
En una secuencia de reacciones alternativa, el éster (XXI) se puede reducir, obteniéndose el alcohol correspondiente que, tras desproteger el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, se puede hacer reaccionar con 10 un compuesto de fórmula (XXI), dando un compuesto de fórmula (I), en la que Q2 es CH2 y G es OH. Como alternativa, el alcohol se puede oxidar en el aldehído usando peryodinano Dess-Martin (véase Dess, D. B.; Martin, J.
C. J. Org. Soc., 1983, 48, 4155 y “Organic Syntheses”, Vol. 77, 141) o perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP). El aldehído resultante se puede usar para una variedad de interconversiones sintéticas tales como la aminación reductora usando cianoborohidruro de sodio y una amina HNR2R3, dando un compuesto de fórmula (XVII) en la que
15 Q2 es CH2 y G es HNR2R3.
El ácido carboxílico (XXII) también se puede convertir en una amida mediante reacción con una amina HNR2R3 en condiciones adecuadas para formar un enlace de amida. La reacción de acoplamiento entre el ácido (XXII) y la amina HNR2R3 se lleva a cabo preferentemente en presencia de un reactivo del tipo normalmente usado en la 20 formación de enlaces peptídicos. Los ejemplos de dichos reactivos incluyen 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (Sheehan et al., J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067), 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-carbodiimida (denominada en el presente documento EDC o EDAC) (Sheehan et al., J Org. Chem., 1961, 26, 2525), agentes de acoplamiento a base de uronio tales como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) y agentes de acoplamiento a base de fosfonio tales como hexafluorofosfato de 1-benzo-triazoliloxi-tris(pirrolidin)fosfonio (PyBOP)
25 (Castro et al., Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205). Los agentes de acoplamiento a base de carbodiimida se usan ventajosamente en combinación con 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (Konig et al., Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). Los agentes de acoplamiento incluyen EDC (EDAC) y DCC en combinación con HOAt o HOBt.
30 Por lo general, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en un disolvente no acuoso, no prótico, tal como acetonitrilo, dioxano, sulfóxido de dimetilo, diclorometano, dimetilformamida o N-metilpirrolidina, o en un disolvente acuoso, opcionalmente junto con uno o más codisolventes miscilbles. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o, si los reactivos son menos reactivos (por ejemplo, en el caso de las anilinas bajas en electrones que portan grupos de retirada de electrones tales como grupos sulfonamida), a una temperatura
35 apropiadamente elevada. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base no interferente, por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Cuando la amina HNR2R3 es amoníaco, la reacción de acoplamiento de amida se puede llevar a cabo usando 1,1carbonildiimidazol (CDI) para activar el ácido carboxílico antes de la adición del amoníaco.
40 Como alternativa, se puede usar un derivado reactivo de ácido carboxílico, por ejemplo, un cloruro de ácido o anhídrido. La reacción con un derivado reactivo tal como un anhídrido normalmente se realiza agitando la amina y el anhídrido a temperatura ambiente en presencia de una base tal como piridina.
45 La amida resultante (no mostrada) se puede reducir usando un agente reductor de hidruro tal como hidruro de litio y aluminio en presencia de cloruro de aluminio, dando la amina correspondiente.
Los compuestos de fórmula (XVII) donde E es un grupo piperidina, Q1 es un enlace y R1 es un grupo arilo o heteroarilo se pueden preparar usando la secuencia de etapas que se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2
Como se muestra en el Esquema 2, el nitrilo (XXV) en el que R1 es un grupo arilo o heteroarilo se hace reaccionar
5 con una base y bis(2-cloroetil)amina N-protegida (GP = grupo protector), dando el nitrilo de piperidina (XXVI), que se puede reducir después, dando la amina (XXVII), usando níquel de Raney y, a continuación, desproteger (por ejemplo, usando HCl cuando el grupo protector es lábil a ácidos), dando la amina (XXVIII). Como alternativa, el nitrilo (XXVI) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (XVI), dando un compuesto de fórmula (I) en la que Q2 y G forman juntos un grupo nitrilo.
10 Los compuestos de fórmula (I) en la que E es un anillo de piperidina, Q2 es un enlace y G es un grupo amino también se pueden preparar mediante la secuencia de reacción que se muestra en el Esquema 3.
Esquema 3
5 Como se muestra en el Esquema 3, se hace reaccionar una 4-piperidona protegida (XXIX) en la que el GP es un grupo protector, tal como Boc, con terc-butilsulfinimida en presencia de tetraetóxido de titanio, en un disolvente polar seco tal como THF, dando la sulfinimina (XXX). Por lo general, la reacción se lleva a cabo bajo calentamiento, por ejemplo, a la temperatura de reflujo del disolvente. A continuación, se hace reaccionar la sulfinimina (XXX) con un reactivo organometálico, por ejemplo, un reactivo de Grignard tal como un bromuro de arilmagnesio o de aralquilo,
10 adecuado para introducir el resto R1-Q1, dando la sulfinamida (XXXI). El grupo terc-butilsulfinilo se puede eliminar después mediante hidrólisis en una mezcla de ácido clorhídrico/dioxano/metanol, dando la amina (XXIV). A continuación, se puede hacer reaccionar la amina (XXIV) con un cloro-heterociclo (XVI) en las condiciones descritas anteriormente, dando el producto (XXXI), es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que E es piperidina, Q2 es un enlace y G es un grupo amino.
15 El compuesto correspondiente donde Q2 es un enlace y G es un grupo alquilamino (por ejemplo, metilamino) se puede preparar a partir del compuesto intermedio de terc-butilsulfinilo (XXXI) mediante la reacción del producto intermedio (XXXI) con una base fuerte, por ejemplo, un hidruro metálico tal como hidruro de sodio, seguida de la adición de un haluro de alquilo tal como yoduro de metilo. Por lo general, la reacción se lleva a cabo en un
20 disolvente aprótico polar tal como dimetilformamida a temperatura reducida, por ejemplo, a 0-5 ºC.
Los compuestos de fórmula (I) donde Q1 contiene un enlace de amida se pueden preparar a partir de los productos intermedios de las fórmulas (XXXII) y (XXXIII) mediante la reacción con el producto intermedio (XI) anterior, usando un procedimiento de acoplamiento de Suzuki (cuando XL es bromo) o mediante la reacción con el producto
25 intermedio (XVI) (cuando XL es hidrógeno y el grupo E contiene un átomo de nitrógeno nucleófilo) usando los
carboxílico apropiado, o un derivado activado del mismo (por ejemplo, cloruro de ácido), y la amina apropiada
usando las condiciones de formación de amidas anteriormente descritas.
La formación de los compuestos de fórmula (I) donde el resto Q1 contiene un grupo amida se ilustra mediante la secuencia de reacciones mostrada en el Esquema 4.
Esquema 4
En el Esquema 4, se hace reaccionar el aminoácido de piperidina protegido con Boc (XXXIV) con la arilamina o heteroarilamina R1-NH2 usando las condiciones de formación de amida anteriormente indicadas. Así pues, por 10 ejemplo, la reacción de formación de amida se puede llevar a cabo usando HATU (véase arriba) en presencia de una base tal como N-etildiisopropilamina en un disolvente polar tal como DMF. Después, se desprotege la amida (XXXV), en este caso, mediante tratamiento con ácido para eliminar el grupo Boc; y luego se hace reaccionar con el compuesto de cloro bicíclico (XVI) a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 100ºC), dando el producto (XXVII). La reacción con el compuesto de cloro se lleva a cabo normalmente en un disolvente polar tal como un
15 alcohol de alto punto de ebullición (por ejemplo, n-butanol) en presencia de una base no interferente, por ejemplo, trietilamina.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Q1 contiene un enlace éter se pueden preparar de forma análoga a los métodos descritos anteriormente para los compuestos en los que Q1 contiene un enlace amida. La preparación de 20 los compuestos que contienen un enlace éter se ilustra mediante la secuencia de reacciones expuesta en el Esquema 5.
Esquema 5
En el Esquema 5, el aminoácido de piperidina N-protegido (XXXIV) se reduce en el alcohol correspondiente 5 (XXXVIII) usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano, normalmente a aproximadamente la temperatura ambiente. A continuación, se trata el alcohol
(XXXVIII) con una base fuerte, por ejemplo, un hidruro metálico tal como hidruro de sodio, para formar el alcoholato, que luego se hace reaccionar con el bromuro de arilmetilo o de heteroarilmetilo R1-CH2Br para formar el éter (XXXIX). La reacción de formación de éter se lleva a cabo normalmente a temperatura reducida (por ejemplo,
10 aproximadamente a 0 ºC) usando un disolvente aprótico polar tal como DMF. Después, se desprotege el éter mediante métodos convencionales y se hace reaccionar el éter desprotegido (XL) con el compuesto de cloro (XVI) en las condiciones anteriormente descritas, dando el producto (XLI).
Los compuestos de fórmula (I) donde T es CH, E es un grupo piperidina y J1-J2 es CH=N o CH=CH se pueden 15 preparar de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el Esquema 6.
Esquema 6
En la secuencia de reacciones mostrada en el Esquema 6, el material de partida es el compuesto de carboxi-éster
5 clorado (XLIII), que se puede preparar mediante métodos análogos en general a los descritos en J. Heterocycl. Chem. 1972, 235 y Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 2405, seguidos de la eliminación de cualquier grupo protector no deseado en caso necesario. En la fórmula (XLIII), AlkO es un grupo alcoxi, por ejemplo, un grupo alcoxi (C1-3) tal como metoxi o etoxi (en particular, etoxi).
10 El compuesto de piperidina sustituido (XLII), adecuadamente protegido en caso necesario, se hace reaccionar con el compuesto de carboxi-éster clorado (XLIII), dando un producto éster intermedio de fórmula (XLIV). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente polar tal como un alcohol de alto punto de ebullición (por ejemplo, n-butanol) en presencia de una base no interferente tal como trietilamina, a una temperatura elevada (por ejemplo, de 90 ºC a 130 ºC; más normalmente de 100 ºC a 120 ºC). El calentamiento se puede realizar mediante un calentador de
15 microondas.
El grupo carboxi-éster del compuesto de carboxi-éster clorado (XLIII) funciona como un grupo activador que vuelve al átomo de cloro más susceptible al desplazamiento nucleófilo. Una vez que se ha producido la reacción de desplazamiento nucleófilo, el grupo carboxi-éster ha cumplido su objetivo y se puede eliminar. Por consiguiente, se lleva a cabo una hidrólisis del producto de éster intermedio (XLIV) en el ácido carboxílico (XLV) usando un hidróxido
5 de metal alcalino acuoso, tal como hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, con calentamiento en caso necesario. Después, se descarboxila el ácido carboxílico (XLV), dando el producto (XLVI) mediante el calentamiento hasta una temperatura elevada superior a 100 ºC, por ejemplo, una temperatura en el intervalo de aproximadamente 120 ºC a aproximadamente 180 ºC.
Una vez formados, muchos de los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) usando interconversiones convencionales de grupos funcionales.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) o las formas protegidas de los mismos donde J1-J2 es CH=N se pueden convertir en el compuesto correspondiente donde J1-J2 es N-C (CO) mediante bromación en el átomo de carbono de
15 J1-J2 con un agente de bromación tal como N-bromosuccinimida (NBS) seguida de hidrólisis con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico.
Otros ejemplos de interconversiones incluyen la reducción de los compuestos de fórmula (I) en la que NR2R3 forma parte de un grupo nitrilo en la amina correspondiente. Los compuestos en los que NR2R3 es un grupo NH2 se pueden convertir en la alquilamina correspondiente mediante alquilación reductora o mediante la formación del derivado N-Boc y la reacción con un agente de alquilación, tal como yoduro de metilo, en presencia de una base. Como alternativa, la amina se puede convertir en un grupo cíclico mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia.
25 Por ejemplo, en “Advanced Organic Chemistry”, de Jerry March, IV edición, 119, Wiley Interscience, Nueva York, Fiesers Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-582832), y “Organic Syntheses”, Volúmenes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), se pueden encontrar ejemplos de interconversiones de grupos funcionales, y ejemplos de reactivos y condiciones para llevar a cabo dichas conversiones.
Grupos protectores
En muchas de las reacciones anteriormente descritas, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que la reacción se produzca en un lugar no deseado de la molécula. En “Protective Groups in Organic Synthesis” (T.
35 Green y P. Wuts; III edición; John Wiley and Sons, 1999), se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y de métodos para proteger y desproteger grupos funcionales.
Un grupo hidroxi se puede proteger, por ejemplo, como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, en forma de: un t-butiléter, un benciléter, un benzhidriléter (difenilmetiléter) o un tritiléter (trifenilmetiléter); un trimetilsililéter o un t-butildimetilsililéter; o un acetiléster (-OC(=O)CH3, -OAc). Un grupo aldehído o cetona se puede proteger, por ejemplo, como un acetal (R-CH(OR)2) o un cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en el que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter (>C(OR)2), por ejemplo, mediante la reacción con un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis usando un gran exceso de agua en presencia de ácido. Un grupo amina se puede proteger, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO-OR), por ejemplo, como: una 45 metilamida (-NHCO-CH3); una benciloxiamida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como una t-butoxiamida (-NHCOOC(CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxiamida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como una 9fluorenilmetoxiamida (-NH-Fmoc), como una 6-nitroveratriloxiamida (-NH-Nvoc), como una 2-trimetilsililetiloxiamida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxiamida (-NH-Troc), como una aliloxiamida (-NH-Alloc), o como una 2(fenilsulfonil)etiloxiamida (-NH-Psec). Otros grupos protectores para aminas, tales como aminas cíclicas y grupos N-H heterocíclicos incluyen grupos toluensulfonilo (tosilo) y metanosulfonilo (mesilo), y grupos bencilo tales como un grupo para-metoxibencilo (PMB). Un grupo ácido carboxílico se puede proteger como un éster, por ejemplo, como: un alquil (C1-7)-éster (por ejemplo, un metiléster; un t-butiléster); un haloalquil (C1-7)-éster (por ejemplo, un trihaloalquil (C1-7)-éster); un tri-alquil (C1-7)-sililalquil (C1-7)-éster; o un aril (C5-20)-alquil (C1-7)-éster (por ejemplo, un éster bencílico; un éster nitrobencílico); o como una amida, por ejemplo, como una metilamida. Un grupo tiol se
55 puede proteger, por ejemplo, como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un benciltioéter; un acetamidometiléter (-SCH2NHC(=O)CH3).
Aislamiento y purificación de los compuestos de la invención
Los compuestos de la invención se pueden aislar y purificar de acuerdo con técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia. Una técnica particularmente útil para purificar los compuestos es la cromatografía preparativa líquida, usando espectrometría de masas como medio para detectar los compuestos purificados procedentes de la columna de cromatografía
65 La LC-MS preparativa es un método convencional y eficaz usado para la purificación de pequeñas moléculas orgánicas tales como los compuestos descritos en el presente documento. Los métodos de cromatografía líquida
(LC) y espectrometría de masas (MS) se pueden modificar para lograr una mejor separación de los materiales brutos y una detección mejorada de las muestras por MS. La optimización del método de LC de gradiente de preparación implica el uso de columnas variables, eluyentes y modificadores volátiles y gradientes. En la técnica son bien conocidos los métodos para optimizar los procedimientos de LC-MS preparativos y usarlos luego para purificar
5 compuestos. Dichos métodos se describen en Rosentreter U., Huber U.; “Optimal fraction collecting in preparative LC/MS”; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 y Leister W., Strauss K., Wisnoski D., Zhao Z., Lindsley C., “Development of a custom highthroughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries”; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.
Productos químicos intermedios
Los ejemplos de productos intermedios descritos anteriormente incluyen, pero sin limitación, formas protegidas de los compuestos de fórmula (I) y sus subgrupos, tales como formas protegidas de los compuestos de fórmulas (I’), (XXXI), (XXXVII), (XLI) y (XLVI), así como compuestos de fórmulas (XLIV) y (XLV), y sus formas protegidas.
15 Los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (XLIV) y sus formas protegidas incluyen:
etiléster de ácido 4-[4-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-carboxílico; etiléster de ácido 4-[4-amino-4-(4-clorobencil)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico; y etiléster de ácido 4-[4-amino-4-(4-terc-butilbencil)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico.
Los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (XLV) y sus formas protegidas incluyen:
25 ácido 4-[4-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico; ácido 4-[4-amino-4-(4-clorobencil)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico; y ácido 4-[4-amino-4-(4-terc-butilbencil)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico.
Formulaciones farmacéuticas
Aunque es posible administrar el compuesto activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (por ejemplo, una formulación) que comprende al menos un compuesto activo para el uso de la invención junto con uno o más vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, cargas, tampones, estabilizadores, conservantes y lubricantes farmacéuticamente aceptables u otros materiales bien conocidos por los expertos en la
35 materia y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Por lo tanto, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas, según lo definido anteriormente, y métodos de preparación de una composición farmacéutica que comprenden mezclar al menos un compuesto activo, según lo definido anteriormente, con uno o más vehículos, excipientes, tampones, adyuvantes y estabilizadores farmacéuticamente aceptables, u otros materiales, según lo descrito en el presente documento.
La expresión “farmacéuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un criterio médico bien fundado, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, ser humano) sin provocar una
45 toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesiva, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, excipiente, etc. también debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con el resto de ingredientes de la formulación.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) y sus subgrupos según lo definido en el presente documento en forma de composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas se puede presentar en cualquier forma adecuada para la administración oral, parental, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o transdérmica. Cuando las composiciones están previstas para la administración parenteral, se pueden formular para la administración intravenosa, intramuscular,
55 intraperitoneal, subcutánea o para la administración directa en un órgano o tejido diana por inyección, infusión u otro medio de administración.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas estériles para inyección que pueden contener antioxidantes, tampones, bacterióstatos y solutos para volver la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en envases monodosis
o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado criodesecado (liofilizado) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso.
65 Se pueden preparar soluciones y suspensiones extemporáneas para inyección a partir de polvos estériles, gránulos
y comprimidos.
En una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para la administración intravenosa (i.v.), por ejemplo, mediante inyección o infusión.
5 En otra realización preferida, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para la administración subcutánea (s.c.).
Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para la administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, grageas, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, comprimidos sublinguales, obleas o parches y parches bucales.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I) se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas, véase, por ejemplo, “Remingtons Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Company, Easton,
15 PA, EE. UU.
Por lo tanto, las composiciones en comprimidos pueden contener una dosis unitaria de compuesto activo junto con un diluyente o vehículo inerte tal como azúcar o alcohol de azúcar, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no derivado de azúcar tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio, o una celulosa o un derivado de la misma tal como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y almidones tales como almidón de maíz. Los comprimidos también pueden contener ingredientes convencionales, como agentes aglutinantes y granuladores tales como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por ejemplo, polímeros reticulados hinchables tales como carboximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos), conservantes (por ejemplo, parabenos), antioxidantes (por ejemplo, BHT), agentes tampón (por ejemplo, tampones fosfato o
25 citrato) y agentes efervescentes tales como mezclas citrato/bicarbonato. Dichos excipientes son bien conocidos y no es necesario describirlos detalladamente en el presente documento.
Las formulaciones en cápsulas pueden ser de la variedad de gelatina dura o de gelatina blanda, y pueden contener el componente activo en forma sólida, semisólida o líquida. Las cápsulas de gelatina se pueden formar a partir de gelatina animal, o de equivalentes sintéticos o vegetales de la misma.
Las formas de dosificación sólidas (por ejemplo, comprimidos, cápsulas, etc.) pueden estar recubiertas o no recubiertas, pero normalmente tienen un recubrimiento, por ejemplo, un recubrimiento de película protectora (por ejemplo, una cera o barniz) o un recubrimiento de control de la liberación. El recubrimiento (por ejemplo, un polímero
35 de tipo EudragitTM) se puede diseñar para liberar el componente activo en un lugar deseado dentro del tracto gastrointestinal. Así pues, se puede seleccionar un recubrimiento que se degrade en determinadas condiciones de pH dentro del tracto gastrointestinal, liberando así el compuesto selectivamente en el estómago, o en el íleon o el duodeno.
En lugar o además de un recubrimiento, el fármaco se puede presentar en una matriz sólida que incluya un agente de control de la liberación, por ejemplo, un agente retardante de la liberación que puede estar adaptado a liberar selectivamente el compuesto en condiciones de acidez o alcalinidad variable en el tracto gastrointestinal. Como alternativa, el material de matriz o el recubrimiento retardante de la liberación puede adoptar la forma de un polímero erosionable (por ejemplo, un polímero de anhídrido maleico) que se va erosionando de forma esencialmente
45 continua a medida que la forma de dosificación atraviesa el tracto gastrointestinal. En una alternativa adicional, el compuesto activo se puede formular en un sistema de administración que proporcione un control osmótico de la liberación del compuesto. Las formulaciones de liberación osmótica y otras formulaciones de liberación retardada o de liberación constante se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la materia.
Las composiciones para uso tópico incluyen pomadas, cremas, pulverizados, parches, geles, gotas líquidas e insertos (por ejemplo, insertos intraoculares). Estas composiciones se pueden formular de acuerdo con métodos conocidos.
Las composiciones para la administración parenteral se presentan normalmente en forma de soluciones o
55 suspensiones finas acuosas u oleaginosas estériles, o se pueden suministrar en forma de un polvo estéril finamente dividido para prepararlo extemporáneamente con agua estéril para inyección.
Los ejemplos de formulaciones para la administración rectal o intravaginal incluyen supositorios y supositorios vaginales que se pueden formar, por ejemplo, a partir de un material moldeable o céreo conformado que contiene el compuesto activo.
Las composiciones para la administración por inhalación pueden adoptar la forma de composiciones en polvo inhalables, o pulverizados líquidos o en polvo, y se pueden administrar de forma convencional usando dispositivos inhaladores de polvo o dispositivos dispensadores de aerosol. Dichos dispositivos son bien conocidos. Para la
65 administración por inhalación, las formulaciones en polvo comprenden normalmente el compuesto activo junto con un diluyente en polvo sólido inerte, tal como lactosa.
Los compuestos para el uso de la invención se presentarán generalmente en forma de dosis unitarias y, como tales, contendrán normalmente una cantidad suficiente de compuesto para proporcionar el nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación prevista para administración oral puede contener entre 0,1 miligramos y 2
5 gramos de principio activo, más normalmente entre 10 miligramos y 1 gramo, por ejemplo, de 50 miligramos a 500 miligramos.
El compuesto activo se administrará a un paciente que lo necesite (por ejemplo, un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado.
Actividad inhibidora de la proteína quinasa
La actividad de los compuestos para el uso de la invención como inhibidores de la proteína quinasa A y la proteína quinasa B se puede medir usando los ensayos expuestos en los ejemplos que figuran más adelante, y el nivel de
15 actividad mostrado por un compuesto dado se puede definir en términos del valor de CI50. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor de CI50 inferior a 1 M, más preferentemente, inferior a 0,1 M, contra la proteína quinasa B.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) son inhibidores selectivos de la PKB con respecto a la PKA, es decir, los valores de CI50 contra la PKB son de 5 a 10 veces inferiores, y más preferentemente, más de 10 veces inferiores a los valores de CI50 contra la PKA.
Usos terapéuticos
25 Prevención o tratamiento de trastornos proliferativos
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la proteína quinasa A y la proteína quinasa B. Como tales, se espera que sirvan para proporcionar un medio de prevención del desarrollo de neoplasias o de inducción de la apoptosis de neoplasias. Por tanto, se prevé que los compuestos demostrarán ser útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos tales como los cánceres. Determinados tumores con eliminaciones o mutaciones de inactivación en la PTEN, pérdida de expresión de la PTEN o reorganizaciones en el gen TCL-1 (linfocito T) pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de la PKB. Los tumores que tienen otras anomalías que conducen a una señal de la vía de PKB regulada positivamente también pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de la PKB. Los ejemplos de dichas anomalías incluyen, pero sin limitación, la
35 sobreexpresión de una o más subunidades PI3K, la sobreexpresión de una o más isoformas de PKB, o mutaciones en PI3K, PDK1 o PKB que conducen a un aumento de la actividad basal de la enzima en cuestión, o la regulación positiva o sobreexpresión o activación por mutación de un receptor de un factor de crecimiento, tal como un receptor de un factor de crecimiento seleccionado entre las familias del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptor de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), receptor de factor de crecimiento 1 de tipo insulina (IGF-1R) y receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR).
También se prevé que los compuestos para el uso de la invención sean útiles en el tratamiento de otras afecciones producidas como consecuencia de trastornos de la proliferación o la supervivencia, tales como infecciones virales y
45 enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo. La PKB desempeña un papel importante en el mantenimiento de la supervivencia de los inmunocitos durante la respuesta inmunitaria y, por tanto, los inhibidores de la PKB podrían ser particularmente beneficiosos en los trastornos inmunitarios, incluyendo las afecciones autoinmunes
Por lo tanto, los inhibidores de la PKB podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las que se produce un trastorno de la proliferación, la apoptosis o la diferenciación.
Los inhibidores de la PKB también pueden ser útiles en las enfermedades producidas como consecuencia de una resistencia e insensibilidad a la insulina, y la ruptura de glucosa, almacenamiento de energía y grasas, tales como las enfermedades metabólicas y la obesidad.
55 Los ejemplos de cánceres que se pueden inhibir incluyen, pero sin limitación, carcinomas, por ejemplo, carcinoma de vejiga, mama, colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), renales, epidérmicos, hepáticos, pulmonares, por ejemplo, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas, de esófago, de vesícula biliar, ovario, páncreas, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino, de estómago, cuello uterino, endometrio, tiroides, próstata o piel, por ejemplo, carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de génesis linfoide, por ejemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, linfoma de linfocitos B, linfomas de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia de células pilosas o linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de génesis mieloide, por ejemplo, leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico o leucemia promielocítica; cáncer folicular de
65 tiroides; tumores de origen mesenquimático, por ejemplo, fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma o schwannoma; melanoma;
seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xenmoderoma pigmentosum; queratoacantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.
Por lo tanto, en las composiciones farmacéuticas, los usos o los métodos de la presente invención para tratar una 5 enfermedad o afección que comprende un crecimiento celular anormal, la enfermedad o afección que comprende un crecimiento celular anormal, en una realización, es un cáncer.
Los subgrupos particulares de cánceres incluyen cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer escamoso y carcinomas de pulmón de células no pequeñas.
Un subgrupo adicional de cánceres incluye cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de endometrio y glioma.
También es posible usar ciertos inhibidores de la proteína quinasa B en combinación con otros agentes
15 anticancerígenos. Por ejemplo, puede resultar beneficioso combinar un inhibidor que induce la apoptosis con otro agente que actúe a través de un mecanismo diferente para regular el crecimiento celular, tratando así dos de los rasgos característicos del desarrollo del cáncer. Los ejemplos de dichas combinaciones se exponen más adelante.
Trastornos inmunitarios
Los trastornos inmunitarios para los que los inhibidores de la PKA y la PKB pueden resultar beneficiosos incluyen, pero sin limitación, afecciones autoinmunes y enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis de mediación autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria y diabetes mellitus autoinmune, reacciones de hipersensibilidad eccematosa, asma, EPOC, rinitis y
25 enfermedad del tracto respiratorio superior.
Otros usos terapéuticos
La PKB desempeña un papel en la apoptosis, la proliferación y la diferenciación y, por lo tanto, los inhibidores de la PKB también podrían ser útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades diferentes del cáncer y las asociadas con disfunciones inmunitarias; infecciones víricas, por ejemplo, virus del herpes, virus de la viruela, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis, adenovirus, VIH, VPH, VCH y VHCM; la prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por VIH; enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, hipertrofia cardiaca, restenosis, ateroesclerosis; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el
35 SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa; glomerulonefritis; síndromes mielodisplásicos, infartos de miocardio asociados con lesiones isquémicas, apoplejía y lesión por reperfusión, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, por ejemplo, osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales.
Métodos de tratamiento
Se prevé que los compuestos de fórmula (I) serán útiles en la profilaxis o el tratamiento de una serie de estados patológicos o afecciones mediados por la proteína quinasa A y/o la proteína quinasa B. Los ejemplos de dichos
45 estados patológicos y afecciones se han expuesto anteriormente.
En general, los compuestos de fórmula (I) se administran a un sujeto que necesita dicha administración, por ejemplo, a un paciente humano o animal, preferentemente un ser humano.
Los compuestos se administrarán normalmente en cantidades que son terapéutica o profilácticamente útiles, y generalmente no tóxicas. Sin embargo, en determinadas situaciones (por ejemplo, en caso de enfermedades con peligro para la vida), las ventajas de la administración de un compuesto de fórmula (I) pueden pesar más que las desventajas de cualquier efecto tóxico o efecto secundario, en cuyo caso, se puede considerar adecuado administrar los compuestos en cantidades asociadas a un cierto grado de toxicidad.
55 Los compuestos se pueden administrar durante un período prolongado para mantener los efectos terapéuticos beneficiosos o se pueden administrar únicamente durante un período corto de tiempo. Como alternativa, se pueden administrar de forma intermitente.
Una dosis diaria típica del compuesto puede estar en el intervalo de 100 picogramos y 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, más normalmente entre de 10 nanogramos a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal, aunque, si es necesario, se pueden administrar dosis superiores o inferiores. En última instancia, la cantidad administrada del compuesto será acorde con la naturaleza de la enfermedad o afección fisiológica que se esté tratando y se dejará a criterio del médico.
65 Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar como un solo agente terapéutico o se pueden administrar en
una terapia combinada con uno o más compuestos adicionales para el tratamiento de una determinada enfermedad, por ejemplo, una enfermedad neoplásica tal como un cáncer según lo definido anteriormente en el presente documento. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos o tratamientos que se pueden administrar junto con los compuestos de fórmula (I) (bien simultáneamente o en diferentes intervalos de tiempo) incluyen, pero sin limitación:
5 -Inhibidores de topoisomerasa I -Antimetabolitos -Agentes de reconocimiento de la tubulina -Inhibidores del aglutinante de ADN y topo II -Agentes de alquilación -Anticuerpos monoclonales -Antihormonas -Inhibidores de la transducción de señales -Inhibidores de proteasomas
15 -Metiltransferasas de ADN -Citocinas y retinoides -Radioterapia.
En el caso de los inhibidores de la proteína quinasa A o los inhibidores de la proteína quinasa B combinados con otras terapias, los dos o más tratamientos se pueden administrar en pautas de dosificación variables individualmente y a través de vías diferentes.
Cuando el compuesto de fórmula (I) se administra en una terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, los compuestos se pueden administrar simultáneamente o de forma secuencial. Si se
25 administran secuencialmente, se pueden administrar a intervalos de tiempo muy cercanos (por ejemplo, durante un período de 5-10 minutos) o a intervalos más prolongados (por ejemplo, con un espacio de 1, 2, 3, 4 o más horas, o incluso, si es necesario, espacios más prolongados), siendo la pauta de dosificación exacta acorde con las propiedades del agente o de los agentes terapéuticos.
Los compuestos para el uso de la invención también se pueden administrar junto con tratamientos no quimioterapéuticos, tales como radioterapia, terapia fotodinámica, terapia génica, cirugía y dietas controladas.
Para su uso en una terapia de combinación con otro agente quimioterapéutico, el compuesto de fórmula (I) y uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales se pueden formular conjuntamente, por ejemplo, en una
35 forma de dosificación que contenga dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos. Como alternativa, los agentes terapéuticos individuales se pueden formular por separado y presentarse juntos en forma de un kit, opcionalmente, con instrucciones de uso.
Los expertos en la materia conocerán, por su conocimiento común general, las pautas de dosificación y las terapias de combinación que se han de usar.
Métodos de diagnóstico
Antes de la administración de un compuesto de fórmula (I), se puede someter el paciente a una exploración para
45 determinar si padece o puede padecer una enfermedad o afección que sería susceptible de tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra la proteína quinasa A y/o la proteína quinasa B.
Por ejemplo, se puede analizar una muestra biológica tomada de un paciente para determinar si la enfermedad o afección padecida o que el paciente puede padecer, tal como un cáncer, se caracteriza por una anomalía genética o una expresión anómala de proteínas que conduce a una regulación positiva de la PKA y/o la PKB o a una sensibilización de una vía a la actividad normal de la PKA y/o la PKB, o a una regulación positiva de un componente de transducción de señales secuencia arriba de PKA y/o PKB, tal como en el caso de la PKB, P13K, receptor de GF y PDK 1 y2.
55 Como alternativa, se puede analizar una muestra biológica tomada de un paciente para determinar la pérdida de un regulador negativo o supresor de la vía de la PKB, tal como la PTEN. En el presente contexto, el término “pérdida” engloba la eliminación de un gen que codifica el regulador o supresor, el truncamiento del gen (por ejemplo, por mutación), el truncamiento del producto transcrito del gen o la inactivación del producto transcrito (por ejemplo, por mutación puntual) o secuestro por otro producto genético.
La expresión “regulación positiva” incluye la expresión elevada o sobreexpresión, incluyendo la amplificación genética (es decir, múltiples copias génicas) y el aumento de la expresión por un efecto de transcripción, e hiperactividad y activación, incluyendo la activación por mutaciones. Por consiguiente, el paciente se puede someter a una prueba de diagnóstico para detectar una característica de marcador de regulación positiva de la PKA y/o la
65 PKB. El término “diagnóstico” incluye la exploración. El término “marcador” incluye marcadores genéticos, incluyendo por ejemplo, la medición de la composición del ADN para identificar mutaciones de la PKA y/o la PKB. El
término “marcador” también incluye marcadores que son característicos de una regulación positiva de la PKA y/o la PKB, incluyendo actividad enzimática, niveles enzimáticos, estado de las enzimas (por ejemplo, fosforiladas o no) y niveles de ARNm de las proteínas anteriormente mencionadas.
5 Las pruebas de diagnóstico y exploraciones anteriormente indicadas normalmente se llevan a cabo en una muestra biológica seleccionada entre muestras de biopsia tumorales, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de células tumorales esparcidas), muestras de heces, esputo, análisis cromosómico, fluido pleural, fluido peritoneal u orina.
La identificación de un individuo que porta una mutación en la PKA y/o la PKB, una reorganización de TCL-1 o una pérdida de expresión de la PTEN puede significar que el paciente sería especialmente adecuado para el tratamiento con un inhibidor de la PKA y/o la PKB. Preferentemente, los tumores se pueden explorar para determinar la presencia de una variante de la PKA y/o la PKB antes del tratamiento. Por lo general, el proceso de exploración incluirá una secuenciación directa, análisis por micromatriz de oligonucleótidos o un anticuerpo específico mutante.
15 Los expertos en la materia conocen métodos de identificación y análisis de mutaciones y regulación positiva de proteínas. Los métodos de exploración podrían incluir, pero sin limitación, métodos convencionales tales como la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o la hibridación in situ.
En la exploración por RT-PCR, el nivel de ARNm en el tumor se evalúa mediante la creación de una copia de ADNc del ARNm, seguida de la amplificación del ADNc mediante PCR. Los expertos en la materia conocen métodos de amplificación por PCR, la selección de cebadores y las condiciones para la amplificación. Las manipulaciones de ácido nucleico y las PCR se llevan a cabo mediante métodos convencionales tales como los descritos, por ejemplo, en Ausubel, F. M. et al., eds., “Current Protocols in Molecular Biology”, 2004, John Wiley & Sons Inc., o Innis, M. A.
25 et al., eds., “PCR Protocols: a guide to methods and applications”, 1990, Academic Press, San Diego. También se describen reacciones y manipulaciones que implican técnicas de ácido nucleico en Sambrook et al., 2001, III Edición, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Como alternativa, se puede usar un kit comercial para RT-PCR (por ejemplo, Roche Molecular Biochemicals) o la metodología expuesta en las patentes de EE.UU. Nº 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531; 5.192.659, 5.272.057, 5.882.864 y 6.218.529, que se incorporan en el presente documento por referencia.
La hibridación in situ por fluorescencia (FISH) sería un ejemplo de técnica de hibridación in situ para evaluar la expresión de ARNm (véase Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649).
35 En general, la hibridación in situ comprende las siguientes etapas principales: (1) fijación del tejido que se va a analizar; (2) tratamiento previo a la hibridación de la muestra para aumentar la accesibilidad del ácido nucleico diana y para reducir la unión inespecífica; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos al ácido nucleico de la estructura biológica o tejido; (4) lavados posteriores a la hibridación para eliminar los fragmentos de ácido nucleico no unidos en la hibridación; y (5) detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridados. Por lo general, las sondas usadas en dichas aplicaciones se marcan, por ejemplo, con radioisótopos o indicadores fluorescentes. Las sondas preferidos son suficientemente largas, por ejemplo, de aproximadamente 50, 100 o 200 nucleótidos a aproximadamente 1.000 o más nucleótidos, para posibilitar una hibridación específica con el o los ácidos nucleicos diana en condiciones rigurosas. En Ausubel, F. M. et al., eds., “Current Protocols in Molecular Biology”, 2004, John Wiley & Sons Inc y en “Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview” de John M. S. Bartlett in “Molecular
45 Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols”, II Edición; ISBN: 1-59259-760-2; marzo de 2004, pág. 077-088; Serie: “Methods in Molecular Medicine”, se describen métodos convencionales para llevar a cabo la FISH.
Como alternativa, los productos proteínicos expresados a partir de los ARNm se pueden ensayar mediante inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmunoensayo en fase sólida con placas de microtitulación, transferencia Western, electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS bidimensional, ELISA, citometría de flujo y otros métodos conocidos en la técnica para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos específicos de sitio. Los expertos en la materia reconocerán que, en el presente caso, se podrían aplicar la totalidad de dichas técnicas conocidas para la detección de la regulación positiva de la PKB, o la detección de variantes de la PKB.
55 Por lo tanto, la totalidad de dichas técnicas también se podrían usar para identificar tumores particularmente adecuados para su tratamiento con inhibidores de la PKA y/o la PKB.
Por ejemplo, como se indica anteriormente, se ha encontrado que la PKB  está regulada de manera positiva en un 10-40 % de los cánceres de ovario y páncreas (Bellacosa et al., 1995, Int. J. Cancer, 64, 280-285; Cheng et al., 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al., 2000, Oncogene 19, 2324-2330). Por ello, se prevé que los inhibidores de la PKB y, en particular, inhibidores de la PKB , se pueden usar para tratar los cánceres de ovario y páncreas.
La PKB  es amplificada en cánceres gástricos, de próstata y de mama humanos (Staal 1987, PNAS 84, 5034-5037;
65 Sun et al., 2001, Am. J. Pathol. 159, 431-437). Por lo tanto, se prevé que los inhibidores de la PKB y, en particular, los inhibidores de la PKB , se pueden usar para tratar los cánceres gástricos, de próstata y de mama humanos.
Se ha observado un aumento de la actividad de la PKB  en líneas celulares de mama y próstata independientes de esteroides (Nakatani et al., 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528-21532). Por lo tanto, se prevé que los inhibidores de la PKB y, en particular, los inhibidores de la PKB , se pueden usar para tratar cánceres de mama y próstata
5 independientes de esteroides.
Apartado experimental
A continuación, se ilustrará la invención, pero sin limitación, con referencia a las realizaciones específicas descritas en los siguientes procedimientos y ejemplos.
Los materiales de partida para cada uno de los procedimientos descritos más adelante se encuentran disponibles en el mercado, a no ser que se especifique lo contrario.
15 Los espectros de resonancia magnética de protones (RMN de 1H) se registraron en un instrumento Bruker AV400 funcionando a 400,13 MHz, en Me-d3-OD a 27 ºC, a no ser que se especifique lo contrario, y se presentan de la siguiente manera: desplazamiento químico /ppm (número de protones, multiplicidad, donde s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho). Se usó el disolvente prótico residual MeOH (H= 3,31 ppm) como patrón interno.
En los ejemplos, los compuestos preparados se caracterizaron mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas usando los sistemas y las condiciones operativas indicados más adelante. En caso de presencia de cloro, la masa indicada para el compuesto se refiere a 35Cl. A continuación, se describen las condiciones operativas usadas.
25 Sistema base
Sistema HPLC: Waters 2795 Detector de espectro de masas: Micromass Platform LC Detector PDA: Waters 2996 PDA.
Condiciones analíticas polares:
Eluyente A: H2O (ácido fórmico al 0,1%) Eluyente B: CH3CN (ácido fórmico al 0,1%)
35 Gradiente: eluyente B del 0 al 50 % durante 3 minutos Caudal: 1,5 ml/min Columna: Phenomenex Synergi 4 Hydro 80A, 50 x 4,6 mm.
Condiciones de EM:
Tensión capilar: 3,5 kV Tensión del cono: 30 V Temperatura de la fuente: 120 ºC Intervalo de exploración: 165-700 uma
45 Modo de ionización: electronebulización negativa, positiva o positiva y negativa.
Sistema FractionLynx
Sistema: Waters FractionLynx (doble analítico/prep.) Bomba de HPLC: Waters 2525 Inyector-muestreador automático: Waters 2767 Detector del espectro de masas: Waters-Micromass ZQ Detector PDA: Waters 2996 PDA.
55 Condiciones analíticas ácidas:
Eluyente A: H2O (ácido fórmico al 0,1%) Eluyente B: CH3CN (ácido fórmico al 0,1%) Gradiente: eluyente B del 5 al 95 % durante 5 minutos Caudal: 2,0 ml/min Columna: Phenomenex Synergi 4 Max-RP 80A, 50 x 4,6 mm.
Condiciones de EM:
65 Tensión capilar: 3,5 kV
Tensión del cono: 25 V Temperatura de la fuente: 120 ºC Intervalo de exploración: 125-800 uma Modo de ionización: electronebulización positiva o electronebulización positiva y negativa.
Sistema LCT
Sistema HPLC: Waters Alliance 2795 Separations Module Detector del espectro de masas: Waters/Micromass LCT Detector UV: Waters 2487 Dual  Absorbance Detector.
Condiciones analíticas polares:
Eluyente A: Metanol
15 Eluyente B: ácido fórmico al 0,1 % en agua Gradiente: Tiempo (minutos) A B 0 10 90 0,5 10 90 6,5 90 10 10 9010 10,5 10 90 15 1090 Caudal: 1,0 ml/min
25 Columna: Supelco DISCOVERY C18 5 cm x 4,6 mm de d.i., 5 m.
Condiciones de MS:
Tensión capilar: 3500v (ESI positiva), 3000v (ESI negativa) Tensión del cono: 40v (ESI positiva), 50v (ESI negativa) Temperatura de la fuente: 100 ºC Intervalo de exploración: 50-1000 uma Modo de ionización: electronebulización ESI positiva/negativa (LocksprayTM).
35 Sistema LCT 2
Sistema HPLC: Waters Alliance 2795 Separations Module Detector de espectro de masas: Waters/Micromass LCT Detector UV: Waters 2487 Dual  Absorbance Detector.
Condiciones analíticas:
Eluyente A: Metanol Eluyente B: ácido fórmico al 0,1 % en agua
45 Gradiente: Tiempo (minutos) A B 0 10 90 0,6 10 90 1,0 20 80 7,5 90 10 9 90 10 9,5 10 90 10 1090 Caudal: 1,0 ml/min
55 Columna: Supelco DISCOVERY C18 5 cm x 4,6 mm de d.i., 5 m.
Condiciones de MS:
Tensión capilar: 3500v (ESI positiva), 3000v (ESI negativa) Tensión del cono: 40v (ESI positiva), 50v (ESI negativa) Temperatura de la fuente: 100 ºC Intervalo de exploración: 50-1.000 uma Modo de ionización: electronebulización ESI positiva/negativa (LocksprayTM).
65 En los ejemplos que se presentan a continuación, se usan las siguientes claves para identificar las condiciones de
LCMS usadas: PS-P: Sistema de plataforma-condiciones analíticas polares FL-A: Sistema FractinoLynx-condiciones analíticas ácidas 5 LCT1: Sistema LCT 1-condiciones analíticas polares LCT2: Sistema LCT 2-condiciones analíticas polares. Ejemplo 1 10 Metil-[1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-amina 1A. terc-Butiléster de ácido {1-[9-(tetrahidropiran-2-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}carbámico
Se calentó una mezcla de 4-(N-Boc-amino)piperidina (363,2 mg, 1,82 mmol), 9-(tetrahidropiran-2-il)-6-cloropurina
15 (219,2 mg, 0,92 mmol), n-butanol (9 ml) y trietilamina (0,68 ml, 4,55 mmol) hasta 100 ºC durante una noche. Tras enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, se evaporaron los disolventes al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano, proporcionando el compuesto protegido con Boc en forma de un sólido blanco (352,7 mg, 0,88 mmol, 95 %) LC-MS (LCT) Rt 6,74 [M+H]+ 403.
20 1B. terc-Butiléster de ácido metil-{1-[9-(tetrahidropiran-2-il)-9H-purin-6-il]-piperidin-4-il}-carbámico
Se disolvió el terc-butiléster de ácido {1-[9-(tetrahidropiran-2-il)-9H-purin-6-il]-piperidin-4-il}-carbámico (107,7 mg, 0,27 mmol) del Ejemplo 1A en dimetilformamida anhidra (1 ml) y se enfrió la solución hasta 0 ºC en un baño de hielo. 25 Después se añadió hidruro de sodio (13 mg, suspensión al 60 % en aceite, 0,33 mmol) en pequeñas porciones. Se agitó la suspensión vigorosamente durante otros 20 minutos a 0 ºC y después se añadió yoduro de metilo (0,020 ml, 0,32 mmol) gota a gota. Tras agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0 ºC, ésta se llevó a temperatura ambiente y se siguió agitando a lo largo de la noche. Se añadió agua (1,2 ml), seguida de acetato de etilo (5 ml) a la mezcla de reacción. Se separó la capa orgánica y se lavó con agua, HCl 0,1 M, una solución acuosa saturada de
30 NaHCO3 y salmuera antes de secarla y concentrarla al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano, proporcionando el compuesto requerido en forma de un sólido blanco (83 mg, 0,2 mmol, 73 %) LC-MS (LCT) Rt 7,07 [M+H]+ 417.
1C. Metil-[1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-amina
Una solución de terc-butiléster de ácido metil-{1-[9-(tetrahidropiran-2-il)-9H-purin-6-il]-piperidin-4-il}-carbámico (83 mg, 0,2 mmol), etanol (4 ml) y una solución acuosa de HCl 1 M (1 ml) se agitó a temperatura ambiente a lo largo
5 de la noche. A continuación, se evaporaron los disolventes al vacío y se purificó el producto bruto con una columna ultrarrápida de NH2 (2 g, 15 ml), eluyendo con metanol, proporcionando el compuesto requerido (18 mg, 0,08 mmol, 39 %) LC-MS (LCT) Rt 1,27 [M+H]+ 233.
Ejemplo 2
10 Bencil-[1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-amina
Siguiendo el método del Ejemplo 1, pero usando bromuro de bencilo en lugar de yoduro de metilo, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (LCT) Rt 3,17 [M+H]+ 309.
15 Ejemplo 3
1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-ilamina
20 3A. terc-Butiléster de ácido [1-(9H-purin-6-il]piperidin-4-il]carbámico
A una mezcla de 6-cloropurina (0,050 g, 0,323 mmol) y terc-butiléster de ácido piperidin-4-il-carbámico (0,129 g, 0,646 mmol) en n-butanol (3,2 ml), se añadió trietilamina (0,225 ml, 1,617 mmol). Tras calentar la mezcla a 100 ºC durante 20 horas, se eliminó el disolvente y se trituró el sólido resultante con una mezcla de DCM/metanol
25 (3 ml/5 ml). La filtración dio como resultado el producto deseado en forma de un sólido blanco (0,080 g, 78 %). LC/MS: (LCT) Rt 5,37 [M+H]+ 319.
3B. 1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-ilamina
Se agitó una solución de la purina (0,052 g, 0,163 mmol) del Ejemplo 4A en HCl 2 M (2 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se evaporó hasta la sequedad. La extracción de la fase sólida en resina ácida SCX-II y la 5 elución con MeOH y después NH3 1 M en MeOH dieron como resultado la amina desprotegida en forma de un sólido blanco (0,034 g, 94 %). LC/MS (LCT): Rt 1,00 [M+H]+ 219.
RMN de 1H (MeOD)  1,33-1,58 (2H, m), 2,01 (2H, d, J = 12,5 Hz), 2,97-3,15 (1H, m), 3,15-3,32 (2H, m), 5,38 (2H, d, J = 13 Hz), 8,01 (1H, s), 8,21 (1H, s). 10 Ejemplo 4
6-(4-Aminopiperidin-1-il)-7,9-dihidropurin-8-ona
15 4A. terc-Butiléster de ácido [1-(8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-il]piperidin-4-il]-carbámico
Mediante la reacción de 6-cloro-7,9-dihidropurin-8-ona con terc-butiléster de ácido piperidin-4-il-carbámico de acuerdo con el método del Ejemplo 4A, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (LCT) Rt 5,68 [M+H]+ 335.
Se desprotegió el producto del Ejemplo 4A de acuerdo con el método del Ejemplo 4B, dando el compuesto del título. LC/MS (LCT): Rt 1,27 [M+H]+ 235.
25 RMN de 1H (MeOD)  1,39-1,60 (2H, m), 1,92-2,07 (2H, m), 2,95-3,30 (3H, m), 4,30-4,45 (2H, m), 8,09 (1H, s).
Ejemplo 5
6-(4-Bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)-7,9-dihidropurin-8-ona 30 5A. 6-(4-Bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)-7,9-dihidropurin-8-ona
Se hizo reaccionar 4-bencil-1-metilpiperidin-4-ol con 6-cloro-7,9-dihidropurin-8-ona en condiciones análogas a las indicadas en el Ejemplo 3A, dando el compuesto del título. LC/MS: (LCT) Rt 5,68 [M+H]+ 326.
5 Siguiendo el método del Ejemplo 3A o métodos muy similares al mismo, pero usando 6-cloro-7,9-dihidropurin-8ona en lugar de 6-cloropurina, se prepararon los siguientes compuestos.
RMN de 1H (DMSO)  1,38-1,60 (4H, m), 2,70 (2H, s), 3,22-3,35 (2H, m), 3,94 (2H, d, J = 13 Hz), 4,44 (1H, s a), 7,18-7,33 (5H, m), 8,05 (1H, s). 10 Ejemplo 6
15 LC/MS: (LCT) Rt 1,27 [M+H]+ 221. RMN de1H (d6-DMSO)  2,75 (4H, s a), 3,41 (4H, s a), 8,02 (1H, s). Ejemplo 7
25 RMN de 1H (MeOD)  2,59-3,08 (5H, m), 3,36-3,50 (2H, m), 3,94-4,11 (2H, m), 4,46 (2H, s), 7,13-7,34 (5H, m), 8,02 (1H, s).
Ejemplo 8 6-(4-Fenetilaminopiperidin-1-il)-7,9-dihidropurin-8-ona
5 Se agitó una mezcla de 6-(4-aminopiperidin-1-il)-7,9-dihidropurin-8-ona (Ejemplo 4B, 0,045 g, 0,20 mmol), fenilacetaldehído (0,025 ml, 0,20 mmol), NaBH(OAc)3 (0,065 g, 0,30 mmol) y ácido acético (5 gotas) en 1,2dicloroetano (2 ml) y MeOH (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se absorbió la solución en un cartucho de resina ácida SCX-II de 5 g y se eluyó con MeOH y después con NH3-MeOH 1 M. El eluyente básico se concentró. Una cromatografía de capa fina preparatoria (TLC.), eluyendo con NH3 al 1 % (acuoso)/MeOH al 9 %/CH2Cl2 al
10 90 %, dio el producto en forma de un sólido blanquecino (0,007 g, 10 %). LC/MS: (LCT) Rt 3,62 [M+H]+ 339.
RMN de 1H (MeOD)  1,34-1,40 (2H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,61-3,00 (7H, m), 4,20-4,25 (2H, m), 7,11-7,24 (5H, m), 8,01 (1H, s).
15 Ejemplo 9
Siguiendo el método del Ejemplo 8, pero usando 2-clorobenzaldehído en lugar de fenilacetaldehído, se obtuvo el 20 compuesto del título. LC/MS: (LCT) Rt 3,65 [M+H]+ 359, 361.
RMN de 1H (MeOD)  1,30-1,46 (2H, m), 1,95-2,00 (2H, m), 2,70-2,79 (1H, m), 2,92-3,01 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,184,23 (2H, m), 7,14-7,41 (4H, m), 8,00 (1H, s).
25 Ejemplo 10
Siguiendo el método del Ejemplo 8, pero usando 3-clorobenzaldehído en lugar de fenilacetaldehído, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (LCT) Rt 3,77 [M+H]+ 359, 361.
RMN de 1H (MeOD)  1,19-1,44 (2H, m), 1,81-1,96 (2H, m), 2,61-2,76 (1H, m), 2,29-3,00 (2H, m), 4,74 (2H, s), 4,175 4,23 (2H, m), 7,15-7,27 (3H, m), 7,33 (1H, s), 8,00 (1H, s).
Ejemplo 11
1-(1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina 10
A una solución de 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6407-6413) (59 mg, 0,38 mmol) en etanol (2 ml), se añadió trietilamina (100 l, 0,72 mmol) y 4-(N-Boc-amino)piperidina (134 mg,
15 0,67 mmol). Se calentó la solución hasta 80 ºC durante 3 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se evaporó la solución hasta la sequedad y se sometió el residuo purificado a recristalización (isopropanol), dando el producto (32 mg, rendimiento del 26 %).
11B. 1-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
20 Se añadió HCl (1 ml, solución 4 M en dioxano, 4 mmol) a terc-butiléster de ácido [1-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4il)piperidin-4il]-carbámico (28 mg, 0,88 mmol). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora y después se diluyó con dietiléter (4 ml). Se desechó la capa etérea y se lavó el sólido con otra porción de dietiléter (2 ml). Se volvió a desechar la capa etérea y se secó el sólido resultante en alto vacío, proporcionando el producto
25 deseado (34 mg). Se liberó la base libre de este material por disolución en metanol, cargándola en un cartucho de resina ácida SCX-2 y eluyéndola del cartucho con amoníaco en metanol. LC/MS Rt 0,86 [M+H]+ 219.
Ejemplo 12
30 1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
12A. 6-Amino-5-(2,2-dietoxietil)-2-mercaptopirimidin-4-ol
A etanol (200 ml), se añadió sodio (2,05 g, 89 mmol) en pequeñas porciones. Se agitó la solución hasta completar la disolución del metal de sodio. Después, se añadió etiléster de ácido 2-ciano-4,4-dietoxi-butírico (J. Chem. Soc., 1960, 131-138) (9,292 g, 40,5 mmol) en forma de solución en etanol (50 ml), y a continuación se añadió tiourea (3,08 g, 40,4 mmol). Se calentó la solución hasta 85ºC durante 18 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se concentró la solución y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, tras lo que se recogió el sólido por filtración y se lavó con agua (20 ml), proporcionando el producto (3,376 g, 36 %).
A una suspensión de 6-amino-5-(2,2-dietoxietil)-2-mercapto-pirimidin-4-ol (1,19 g, 4,6 mmol) en agua (50 ml), se añadió níquel de Raney (níquel de Raney 2800 Aldrich, 4,8 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora y después se filtró la solución caliente a través de Celite. Se lavó el residuo de níquel con más agua (100 ml) y se
15 filtraron estos lavados a través de Celite. Se evaporó el filtrado acuoso hasta la sequedad, proporcionando el producto del título (0,747 g, 71 %).
12C. 7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol
20 El presente compuesto se preparó como se describe en J. Chem. Soc., 1960, pág. 131-138.
Se añadió a 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (0,425 g, 3,14 mmol) oxicloruro de fósforo (4 ml). Se calentó la mezcla a
25 reflujo durante 90 minutos y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se vertió la solución sobre hielo agrietado y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Después, se secaron los extractos y concentraron, y se trituró el residuo obtenido con acetato de etilo caliente (200 ml), proporcionando el compuesto del título (0,204 g, 42 %).
12E. terc-Butiléster de ácido [1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-carbámico
A una solución de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (74 mg, 0,48 mmol) en etanol (1 ml), se añadieron trietilamina (200 µl, 1,43 mmol) y 4-N-Boc-aminopiperidina (106 mg, 0,53 mmol). Se calentó la solución hasta 80 ºC durante 4 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se recogió el precipitado por filtración y se lavó con etanol (2 ml). Después se secó al vacío, proporcionando el producto (57 mg, 36 %). LC/MS (LCT) Rt 4,57 [M+H]+ 318.
10 Se añadió HCl (1 ml, solución 4 M en dioxano, 4 mmol) a terc-butiléster de ácido [1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)piperidin-4-il]-carbámico (57 mg, 0,18 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió dietiléter (4 ml). Se desechó la capa etérea y se trituró el sólido con otra porción de éter (4 ml) y se secó [masa de producto = 27 mg]. Se disolvió una porción del producto en metanol y se absorbió en un cartucho de resina ácida SCX-2, y se eluyó la base libre con amoníaco 1 M en metanol. LC/MS (LCT) Rt 0,81 [M+H]+ 218.
15 Ejemplo 13
1-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-ilamina
20 13A. 7-Óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una solución de 7-azaindol (3,04 g, 25 mmol) en DME (60 ml), se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico al 77 % (6,8 g, 12 mmol). Se agitó la solución amarilla resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas y durante este tiempo precipitó el producto. Se filtró la mezcla y se lavó el sólido con dietiléter, dando m-clorobenzoato de 7-hidroxi25 1H-pirrolo[2,3-b]piridinio (3,9 g, 13,3 mmol, 53 %). Se basificó una suspensión de m-clorobenzoato de 7-hidroxi-1Hpirrolo[2,3-b]piridinio (3,9 g, 13,3 mmol) en agua (35 ml) hasta un pH 11 con una solución acuosa saturada de carbonato de potasio. El 7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina comenzó a precipitar. Se mantuvo la mezcla en un refrigerador durante la noche para que continuara la precipitación. Se filtró el sólido y se lavó con hexano y dietiléter, proporcionando el óxido requerido en forma de un sólido blanco (1,35 g, 10 mmol, 40 %). LC/MS (LCT) Rt 2,60
30 [M+H]+ 135.
13B. 4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se sometió a reflujo una mezcla de 7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,35 g, 10 mmol) y oxicloruro de fósforo (7,6 ml) durante 6 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió hielo
5 (90 ml) y se basificó la mezcla hasta pH 9 con una solución acuosa saturada de carbonato de potasio. Se filtró el sólido de color pardo y se lavó con agua, hexano y dietiléter (547 mg, 3,6 mmol, 36 %). LC/MS (LCT) Rt 5,74 [M+H]+ 153, 155.
13C. terc-Butiléster de ácido [1-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-il]-carbámico
10 Se calentó con microondas una mezcla de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,64 mmol), 4-N-(Boc-amino)piperidina (453 mg, 2,24 mmol) y N-metilpirrolidinona (0,2 ml) hasta 160 ºC durante 1 hora. Se diluyó la solución con metanol y se purificó a través de un cartucho de resina ácida SCX, fluyendo inicialmente metanol y después una solución 3 M de amoníaco en metanol. Se purificó el producto bruto adicionalmente mediante cromatografía
15 ultrarrápida en columna de sílice, fluyendo con metanol al 8 % en diclorometano, proporcionando el compuesto requerido (56 mg, 0,18 mmol, 28 %). LC/MS (LCT) Rt 4,64 [M+H]+ 317.
13D. 1-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-ilamina
20 A una solución de terc-butiléster de ácido [1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-il]-carbámico (19 mg, 0,06 mmol) en diclorometano (1 ml), se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1 ml), con agitación y refrigeración sobre hielo. Después de 2,5 horas, se concentraron los disolventes al vacío y el producto bruto se purificó en un cartucho de resina básica de NH2 (2 g, 15 ml), eluyendo con metanol, proporcionando el producto requerido (12,5 mg, 0,058 mmol, 96 %). LC-MS (LCT) Rt 0,95 [M+H]+ 217.
25 Ejemplo 14
C-[4-(4-Clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-metilamina
30 14A. terc-Butiléster de ácido 4-(4-clorofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxílico Se hizo reaccionar 4-clorofenilacetonitrilo con tres equivalentes de hidruro de sodio y un equivalente de N-tercbutiloxicarbonil-bis(2-cloroetil)amina en DMF, inicialmente a temperatura ambiente y luego a 60 ºC, dando, tras el procesamiento, el compuesto de piperidin-nitrilo N-protegido del título.
5 14B. terc-Butiléster de ácido 4-aminometil-4-(4-clorofenil)piperidin-1-carboxílico
A una solución de terc-butiléster de ácido 4-(4-clorofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxílico (0,355 g, 1,107 mmol) en etanol (20 ml) a temperatura ambiente, se añadió níquel de Raney (níquel de Raney 2800, 1 ml), y se agitó la
10 suspensión bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. Se filtró la suspensión a través de Celite y el filtrado se concentró, dando la amina en forma de un aceite (0,258 g, 69 %). LC/MS: (LCT) Rt 5,02 [M-Bu t-NH2] + 324.
14C. Clorhidrato de C-[4-(4-clorofenil)piperidin-4-il]metilamina
15 A una solución de terc-butiléster de ácido 4-aminometil-4-(4-clorofenil)piperidin-1-carboxílico (0,258 g, 0,794 mmol) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 2 M (10 ml). Después de 18 horas, se concentró la solución hasta sequedad, dando la sal de amina en forma de una espuma blanca (0,232 g, 98 %). RMN de 1H (MeOD)  2,10-2,22 (2H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 2,92-3,02 (2H, m), 3,24 (2H, s), 3,37-3,46 (2H, m), 7,51-7,59 (4H, m).
14D. C-[4-(4-Clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-metilamina
Se calentó una solución de clorhidrato de C-[4-(4-clorofenil)piperidin-4-il]metilamina (0,060 g, 0,202 mmol), 4-cloro7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,031 g, 0,202 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 1,008 mmol) en n-butanol (2 ml) a 100 ºC
5 durante 2 días. Se evaporó la mezcla de reacción hasta la sequedad y se purificó mediante extracción de fase sólida en resina ácida SCX-II, eluyendo con MeOH y después con NH3 1 M en MeOH, dando la amina en bruto. La purificación por cromatografía en columna de sílice (metanol al 15 %-20 % en DCM) dio como resultado una espuma sólida blanquecina (0,018 g, 26 %). LC/MS (LCT): Rt 3,60 [M+H]+ 341.
10 RMN de 1H (MeOD) v1,87-1,98 (2H, m), 2,33-2,43 (2H, m), 2,82, (2H, s), 3,45-3,55 (2H, m), 4,43-4,46 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,44-7,52 (4H, m), 8,13 (1H, s).
Ejemplo 15
15 C-[4-(4-Clorofenil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-metilamina
Se hizo reaccionar el producto del Ejemplo 14C con 6-cloropurina siguiendo un método análogo al método del Ejemplo 1, dando el compuesto del título. LC/MS: (LCT) Rt 3,91 [M+H]+ 342.
20 RMN de 1H (MeOD)  1,85-1,95 (2H, m), 3,31-2,46 (2H, m), 2,83 (2H, s), 3,57-3,70 (2H, m), 4,85-5,00 (2H, m), 7,457,57 (4H, m), 8,01 (1H, s), 8,20 (1H, s).
Ejemplo 16
25 4-Bencil-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-ilamina
16A. 1-terc-Butiléster-4-metiléster de ácido 4-bencilpiperidin-1,4-dicarboxílico
A una solución de isopropilamina (1,34 ml, 9,559 mmol) en THF (40 ml) a 0 ºC, se añadió n-butil-litio (3,65 ml de una
solución 2,5 M en hexanos, 9,125 mmol). Se añadió la solución LDA resultante a través de una cánula a una solución de 1-terc-butiléster-4-metiléster de ácido piperidin-1,4-dicarboxílico (2,11 g, 8,690 mmol) en THF (40 ml) y HMPA (8 ml) a -78 ºC y la mezcla se sometió a agitación continua durante 1 hora. Después, se añadió bromuro de bencilo (1,19 ml, 9,994 mmol) en THF (5 ml), y se calentó la solución hasta la temperatura ambiente durante 2 horas.
5 Después de 18 horas de agitación, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml) y se extrajo la fase acuosa con dietiléter (2 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta la sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna de sílice (metanol al 0,5 % en DCM) dio el éster en forma de un aceite (1,816 g, 63 %). LC/MS: (LCT) Rt 7,67 [M+H]+ 333.
10 16B. Mono-terc-butiléster de ácido 4-bencilpiperidin-1,4-dicarboxílico
A una solución de 1-terc-butiléster-4-metiléster de ácido 4-bencilpiperidin-1,4-dicarboxílico (1,772 g, 5,315 mmol) en dioxano (24 ml), metanol (12 ml) y agua (12 ml), a temperatura ambiente, se añadió monohidrato de hidróxido de litio (4,460 g, 106,292 mmol). Tras agitar durante 2 días a 50 ºC, se acidificó la solución hasta pH 6 usando HCl 2 M y se
15 extrajo el precipitado blanco resultante con dietiléter (2 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta la sequedad, dando el ácido en forma de un sólido blanco (1,477 g, 87 %). LC/MS (LCT): Rt 7,37 [M+H]+ 319.
16C. 4-Bencil-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-ilamina
20 A una mezcla de ácido (1,467 g, 4,593 mmol) y trietilamina (1,28 ml, 9,186 mmol) en THF (46 ml) a -15 ºC, se añadió cloroformiato de isobutilo (0,901 ml, 6,890 mmol). Una hora después, se añadió una solución de azida de sodio (0,597 g, 9,186 mmol) en agua (10 ml), y se calentó la solución hasta la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo la fase acuosa con dietiléter (3 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se
25 lavaron con bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Se añadió tolueno (100 ml) y se redujo el volumen total hasta aproximadamente 90 ml. Se calentó la solución resultante a 90 ºC durante 2 horas, después se enfrió y se añadió ácido clorhídrico al 10 % (70 ml). Se calentó la mezcla bifásica hasta 90 ºC durante 24 horas. Se separó la fase orgánica y se concentró hasta la sequedad, dando la sal de amina en bruto (883 mg), que se usó sin purificación adicional.
30 Se calentó una porción de la sal de amina (0,044 g, 0,1680 mmol), 6-cloropurina (0,026 g, 0,1680 mmol) y trietilamina (0,117 ml, 0,8399 mmol) en n-butanol (1,7 ml) hasta 100 ºC durante 24 horas. Se concentró la mezcla hasta la sequedad, después se lavó con metanol (5 ml), y se disolvió el sólido resultante en NH3 2 M en metanol y se pasó a través de una columna Isolute-NH2 (2 g). La concentración del filtrado dio la amina en forma de un sólido
35 (0,037 g, 71 % de la sal de amina). LC/MS (LCT): Rt 3,89 [M+H]+ 308.
RMN de 1H(DMSO)  1,51-1,78 (4H, m), 2,88 (2H, s), 3,97-4,21 (4H, m), 7,25-7,40 (5H, m), 8,12 (1H, s), 8,20 (1H, s).
Ejemplo 17
5 17A. 1-terc-Butiléster-4-metiléster de ácido 4-(4-clorobencil)piperidin-1,4-dicarboxílico
A una solución de isopropilamina (3,71 ml, 26,45 mmol) en THF (110 ml) a 0 ºC, se añadió n-butil-litio (10,1 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 25,25 mmol). Se añadió la solución LDA resultante a través de una cánula a una solución de 1-terc-butiléster-4-metiléster de ácido piperidin-1,4-dicarboxílico (5,85 g, 24,04 mmol) en THF (110 ml) y 10 HMPA (20 ml) a -78 ºC y la agitación continuó durante 1 hora. Se añadió cloruro de 4-clorobencilo (6,4 ml, 50,49 mmol) en THF (20 ml) y se calentó la solución hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. Tras agitar durante 18 horas, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (500 ml) y se extrajo la fase acuosa con dietiléter (2 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta la sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna de sílice (metanol al 0,5 % en DCM) dio el éster en
15 forma de un aceite (3,03 g, 34 %). LC-MS: (LCT1) m/z 390 [M+Na+], Rt 8,02 min.
17B. Mono-terc-butiléster de ácido 4-(4-clorobencil)piperidin-1,4-dicarboxílico
A una solución de 1-terc-butiléster-4-metiléster de ácido 4-(4-clorobencil)piperidin-1,4-dicarboxílico (1,515 g,
20 4,117 mmol) en dioxano (20 ml), metanol (10 ml) y agua (10 ml) a temperatura ambiente, se añadió monohidrato de hidróxido de litio (3,455 g, 82,341 mmol). Tras agitar durante 2 días a 50 ºC, se acidificó la solución hasta pH 6 usando HCl 2 M, y se extrajo el precipitado blanco resultante con dietiléter (2 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta la sequedad, dando el ácido en forma de un sólido blanco (1,460 g, 100 %). LC-MS (LCT) m/z 376 [M+Na+], Rt 7,62 min.
25 17C. 4-(4-Clorobencil)piperidin-4-ilamina
A una mezcla del ácido (1,46 g, 4,126 mmol) y trietilamina (1,15 ml, 8,252 mmol) en THF (41 ml) a -15 ºC, se añadió cloroformiato de isobutilo (0,812 ml, 6,189 mmol). Una hora después, se añadió una solución de azida de sodio 30 (0,536 g, 8,252 mmol) en agua (10 ml), y se calentó la solución hasta la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo la fase acuosa con dietiléter (3 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Se añadió tolueno (100 ml) y se redujo el volumen total hasta aproximadamente 90 ml. Se calentó la solución resultante hasta 90 ºC durante 2 horas, después se enfrió y se añadió ácido clorhídrico al 10 % (70 ml). Se calentó la mezcla bifásica hasta 90 ºC
35 durante 24 horas. Se separó la fase orgánica y se concentró hasta sequedad, dando la sal de amina en bruto (1,109 g).
Se disolvió la sal de amina en bruto en NaOH 2 M (20 ml) y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,61 g, 7,391 mmol). Dos días después, se extrajo la fase acuosa con dietiléter (2 x 50 ml). Se combinaron las fases
40 orgánicas, se lavaron con HCl 1 M (20 ml), bicarbonato de sodio saturado (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (dietiléter al 50 % en hexanos) dio la amina doblemente protegida con BOC (0,685 g), que a continuación se desprotegió mediante agitación con HCl 4 M en dioxano (10 ml) y metanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. La concentración dio la amina deseada en forma de la sal de bis-clorhidrato (0,492 g, 40 % del ácido).
45 RMN de 1H (MeOD)  7,48-7,44 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 3,53-3,47 (4H, m), 3,21 (s, 2H), 2,18-2,13 (4H, m).
17D. 4-(4-Clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
Se calentó una solución de clorhidrato de 4-(4-clorobencil)piperidin-4-ilamina (0,060 g, 0,2016 mmol), 4-cloro-7H
5 pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,031 g, 0,2016 mmol) y trietilamina (0,140 ml, 1,0079 mmol) en n-butanol (2,0 ml) hasta 100 ºC durante 24 horas. La concentración y purificación mediante TLC en sílice preparatoria dio un sólido blanco (0,034 g, 49 %). LC-MS (LCT) m/z 342 [M+H+], Rt 3,25 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,53-1,94 (4H, m), 2,81 (2H, s), 3,75-3,90 (2H, m), 4,21-4,41 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 10 7,13 (1H, J = 4 Hz), 7,27-7,36 (4H, m), 8,14 (1H, s).
Ejemplo 18
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 17 usando 6-cloropurina en lugar de 4-cloro-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina. LC-MS (LCT) m/z 343 [M+H+], Rt 4,02 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,40-1,74 (4H, m), 2,68 (2H, s), 3,79-3,89 (2H, m), 4,59-4,77 (2H, m), 7,10-7,23 (4H, m), 7,89 20 (1H, s), 8,08 (1H, s).
Ejemplo 19
A una solución de isopropilamina (1,53 ml, 10,94 mmol) en THF (30 ml) a -78 ºC, se añadió n-butil-litio (4,38 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 10,938 mmol). Diez minutos después, se añadió una solución de terc-butiléster de 30 ácido 4-cianopiperidincarboxílico en THF (12 ml). Una hora después, se añadió una solución de cloruro de 4
clorobencilo (1,84 g, 11,4 mmol) en THF (5 ml), y se calentó la solución a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua (150 ml) y se extrajo la fase acuosa con dietiléter (150 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró, dando un sólido en bruto, que se purificó por recristalización a partir de dietiléter/hexano en dos lotes, dando el producto en forma de un sólido blanco (2,650 g, 83 %). LC-MS (LCT2) m/z 357 [M+Na+], 235
5 [M-Boc]+, Rt 8,02 min.
19B. C-[4-(4-Clorobencil)piperidin-4-il]metilamina
A una solución de terc-butiléster de ácido 4-(4-clorobencil)-4-cianopiperidin-1-carboxílico (0,500 g, 1,493 mmol) en
10 metanol (3 ml), se añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml). Después de 19 horas de agitación, se concentró la solución, dando la amina desprotegida en forma de la sal de clorhidrato (0,405 g).
Se disolvió la sal de amina en BH3·THF 1 M en THF (15 ml, 15 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 días. Se inactivó la reacción con metanol (10 ml), se concentró la solución y se volvió a disolver en metanol (10 ml) y
15 HCl 4 M en dioxano (20 ml), y se sometió la solución resultante a reflujo durante 6 horas. La concentración y purificación mediante columna SCX-2 Isolute (5 g), fluyendo con NH3/MeOH 1 M, dio la amina deseada, que se convirtió en la sal de bis-clorhidrato disolviéndola en HCl acuoso 2M (6 ml) y metanol (6 ml), y concentrándola a continuación, dando el producto en forma de un sólido blanco (0,285 g, 61 %). RMN de 1H (MeOD)-amina libre- 7,31-7,28 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 2H), 2,94-2,75 (m, 4H), 2,70 (s, 2H), 2,52 (s, 2H), 1,45-1,41 (m, 4H).
20 19C. C-[4-(4-Clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina
Se calentó una solución de clorhidrato de C-[4-(4-clorobencil)piperidin-4-il]metilamina (0,063 g, 0,2016 mmol), 4cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,031 g, 0,2016 mmol) y trietilamina (0,140 ml, 1,0079 mmol) en n-butanol (2,0 ml)
25 hasta 100 ºC durante 24 horas. La concentración y purificación mediante una columna SCX-2 Isolute (2 g), eluyendo con NH3/MeOH 1 M, seguida de cromatografía en columna de sílice (metanol al 15 % en DCM), dio un sólido blanco (0,040 g, 56 %). LC-MS (LCT2) m/z 356 [M+H+], Rt 2,97 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,61 (4H, s a), 2,62 (2H, s), 2,79 (2H, s), 3,90-3,94 (2H, m), 4,05-4,08 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 30 3 Hz), 7,12 (J = 3 Hz), 7,22-7,32 (4H, m), 8,13 (1H, s).
Ejemplo 20
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 14 usando 6-cloro-8-oxopurina en lugar de 4
cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. LC-MS (LCT) m/z 359 [M+H+], Rt 4,09 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,84-1,98 (2H, m), 2,30-2,42 (2H, m), 2,82 (2H, s), 3,24-3,40 (2H, m), 3,94-4,10 (2H, m), 7,4240 7,49 (4H, m), 8,11 (1H, s).
Ejemplo 21
C-[4-(4-clorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-il]metilamina El compuesto del título se preparó de forma similar al Ejemplo 14, usando 4-cloro-7-azaindol en lugar de 4-cloro-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina, con NMP como disolvente y calentamiento por microondas a 155 ºC. LC-MS (LCT2) m/z 341 [M+H+], Rt 2,85 min.
5 RMN de 1H (MeOD)  1,98-2,13 (2H, m), 2,37-2,49 (2H, m), 2,84 (2H, s), 3,18-3,28 (2H, m), 3,76-3,90 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 6 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,42-7,51 (4H, m), 7,91 (1H, d, J = 6 Hz).
Ejemplo 22 10 6-[4-Aminometil-4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]-7-etil-7,9-dihidropurin-8-ona
22A. Etil-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-amina
15 A una solución de (4,6-dicloropirimidin-5-il)amina (0,61 g, 3,72 mmol) y yoduro de etilo (0,30 ml, 3,8 mmol) en DMF seco (3 ml), a temperatura ambiente, se añadió hidruro de sodio (55 %, 0,17 g, 4,0 mmol). Se agitó la suspensión durante 18 horas, después se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y agua (20 ml). Se extrajo la mezcla con dietiléter (30 ml) y se secó el extracto, se filtró y se concentró. Una cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, fluyendo con acetato de etilo al 10 %-hexanos, dio etil-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-amina (0,321 g,
20 1,67 mmol, 45 %). LC-MS (LCT2) m/z 192, 194 [M+H+], Rt 6,07 min.
22B. N5-etil-6-cloropirimidin-4,5-diamina
Se calentó una suspensión de etil-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-amina (0,31 g, 1,61 mmol) y amoníaco acuoso
25 concentrado (10 ml) en etanol (3 ml) hasta 100 ºC en un tubo sellado durante 16 horas. Se enfrió la solución y se evaporó hasta la sequedad. Se repartió el residuo entre acetato de etilo (20 ml) y salmuera diluida (10 ml). Se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró, dando N5-etil-6-cloropirimidin-4,5-diamina (0,214 g, 1,24 mmol, 77 %) en forma de un sólido céreo. LC-MS (LCT2) m/z 173, 175 [M+H+], Rt 3,97.
30 22C. 7-Etil-6-cloro-7,9-dihidropurin-8-ona
Se desgasificó una solución de N5-etil-6-cloropirimidin-4,5-diamina (0,21 g, 1,22 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (0,40 g, 2,44 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), se lavó abundantemente con nitrógeno y se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 22 horas. Se enfrió la solución y se repartió entre acetato de etilo (15 ml), ácido clorhídrico 1 M (10 ml) y salmuera (5 ml). Se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró, dando 7-etil-6-cloro-7,9-dihidropurin-8-ona (0,146 g, 0,735 mmol, 60 %) en forma de un sólido amarillo. LC-MS (LCT2) m/z 199, 201 [M+H+], Rt 4,62 min.
5 22D. 6-[4-Aminometil-4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]-7-etil-7,9-dihidro-purin-8-ona
Se calentó una solución de 7-bencil-6-cloro-7,9-dihidropurin-8-ona (0,015 g, 0,075 mmol), bis-clorhidrato de C-[4-(4clorofenil)piperidin-4-il]metilamina (0,025 g, 0,085 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,85 mmol) en n-butanol (0,5 ml)
10 hasta 150 ºC en un reactor de microondas durante 3 horas. Se repartió la mezcla enfriada entre acetato de etilo (30 ml) y agua (5 ml), y se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró. La purificación en resina ácida SCX-II, eluyendo con metanol y después con amoníaco/metanol 1 M, dio 6-[4-aminometil-4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]-7-etil7,9-dihidropurin-8-ona en forma de un sólido de color crema (0,016 g, 0,041 mmol, 56 %). LC-MS (LCT2) m/z 387 [M+H+], Rt 4,18 min.
15 Ejemplo 23
20 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 19 usando 6-cloropurina en lugar de 4-cloro-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina. LC-MS (LCT2) m/z 357 [M+H+], Rt 4,07 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,57-1,62 (4H, m), 2,64 (2H, s), 2,82 (2H, s), 4,20-4,28 (2H, m), 4,39-4,47 (2H, m), 7,21-7,33 (4H, m), 7,98 (1H, s), 8,18 (2H, s). 25 Ejemplo 24
4-(4-Clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carbonitrilo
30 24A. 4-(4-Clorofenil)piperidin-4-carbonitrilo
A una solución de terc-butiléster de ácido 4-(4-clorofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxílico (1,000 g, 3,12 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente, se añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml). Tras agitar durante 20 horas, se concentró la solución, dando la amina desprotegida en forma de la sal clorhidrato (0,785 g, 98 %). LC-MS (LCT2)
35 m/z 221 [M+H+], Rt 2,84 min.
24B. 4-(4-Clorofenenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carbonitrilo
Se calentó una solución de clorhidrato de 4-(4-clorofenil)piperidin-4-carbonitrilo (0,055 g, 0,2155 mmol), 4-cloro-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (0,033 g, 0,2155 mmol) y trietilamina (0,150 ml, 1,0775 mmol) en n-butanol (2,0 ml) hasta 5 100 ºC durante 2 días. La concentración y trituración con metanol (3 ml) dio un sólido blanco (0,058 g, 80 %). LCMS (LCT2) m/z 338 [M+H+], Rt 6,17 min.
RMN de 1H (DMSO)  2,03-2,15 (2H, m), 2,26-2,31 (2H, m), 3,36-3,41 (2H, m), 4,91 (2H, d, J = 14 Hz), 6,66-6,68 (1H, m), 7,23-7,25 (1H, m), 7,50-7,63 (4H, m), 8,21 (1H, s). 10 Ejemplo 25
15 25A. Mono-terc-butiléster de ácido 4-(4-clorofenil)piperidin-1,4-dicarboxílico
Se sometió a reflujo una solución de terc-butiléster de ácido 4-(4-clorofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxílico (0,683 g, 2,129 mmol) en HCl 6 M (20 ml) durante 4 días. Se enfrió la solución, se basificó con NaOH y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,558 g, 2,555 mmol). Tras 24 horas de agitación, se extrajo la solución con dietiléter (2 x 75 ml).
20 Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de sílice (metanol al 5 % en DCM) dio el ácido en forma de una espuma blanca (0,339 g, 47 %). LC-MS (LCT2) m/z 362 [M+Na+], Rt 8,17 min.
25B. 4-(4-Clorofenil)piperidin-4-ilamina
25 El compuesto del título se preparó usando el método descrito para el Ejemplo 17C. RMN de 1H (MeOD)  7,74-7,70 (m, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 3,61-3,52 (m, 2H), 3,07-2,93 (m, 4H), 2,56-2,44 (m, 2H).
25C. 4-(4-Clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
30 Se calentó una solución de clorhidrato de 4-(4-clorofenil)piperidin-4-ilamina (0,030 g, 0,1058 mmol), 4-cloro-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (0,016 g, 0,1058 mmol) y trietilamina (0,074 ml, 0,5289 mmol) en n-butanol (1,0 ml) hasta 100 ºC durante 2 días. La concentración y purificación mediante columna SCX-2 Isolute (2 g), eluyendo con NH3/MeOH 1 M, seguida de cromatografía en columna de sílice (metanol al 20 % en DCM) dio un sólido blanco
35 (0,026 g, 74 %). LC-MS (LCT2) m/z 328 [M+H+], Rt 2,59 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,90-1,95 (2H, m), 2,18-2,34 (2H, m), 3,93-4,03 (2H, m), 4,20-4,29 (2H, m), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 4 Hz), 7,16-7,58 (4H, m), 8,16 (1H, s).
40 Ejemplo 26
C-[4-(3-Clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina
5 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en el Ejemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 342 [M+H+], Rt 2,55 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,86-1,91 (2H, m), 2,30 (2H, d, J = 14 Hz), 2,78 (2H, s), 3,43-3,50 (2H, m), 4,29-4,33 (2H, m), 6,59-6,60 (1H, m), 7,10-7,11 (1H, m), 7,27-7,29 (1H, m), 7,36-7,41 (2H, m), 7,47 (1H, s), 8,13 (1H, s). 10 Ejemplo 27
15 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 14 y 15. LC-MS (LCT2) m/z 343 [M+H+], Rt 3,60 min.
RMN de 1H (DMSO)  1,81-1,90 (2H, m), 2,12-2,19 (2H, m), 2,70 (2H, s), 3,33 (2H, s a), 3,52 (2H, s a), 4,69 (2H, s a), 7,29-7,45 (4H, m), 8,10 (1H, s), 8,19 (1H, s). 20 Ejemplo 28
C-[4-(3,4-Diclorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina
25 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en el Ejemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 376 [M+H+], Rt 3,29 min.
RMN de 1H (DMSO)  1,83-1,91 (2H, m), 2,16-2,25 (2H, m), 2,78 (2H, s), 3,39-3,47 (2H, m), 4,20-4,25 (2H, m), 6,58 (1H, d, J = 3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 3 Hz), 7,41-7,45 (1H, m), 7,57-7,65 (2H, m), 8,13 (1H, s).
Ejemplo 29
El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 14 y 15. LC-MS (LCT2) m/z 377
10 [M+H+], Rt 4,37 min. RMN de 1H (DMSO)  1,88-1,97 (2H, m), 2,23-2,28 (2H, m), 3,00 (2H, s), 3,66 (2H, s a), 7,73 (2H, s a), 7,46-7,50 (1H, m), 7,58-7,73 (2H, m), 8,09 (1H, s), 8,21 (1H, s).
15 Ejemplo 30 C-[1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-trifluorometoxi-fenil)piperidin-4-il]metilamina
El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en el Ejemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 392 [M+H+], 20 Rt 3,25 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,17-1,21 (2H, m), 1,61-1,64 (2H, m), 2,08 (2H, s), 2,73-2,78 (2H, m), 3,59-3,63 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,38 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,59-6,61 (2H, m), 6,83-6,84 (2H, m), 7,38 (1H, s).
25 Ejemplo 31
5 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 14 y 15. LC-MS (LCT2) m/z 393 [M+H+], Rt 4,30 min. 71.
RMN de 1H (MeOD)  1,88-1,99 (2H, m), 2,35-2,41 (2H, m), 2,83 (2H, s), 3,62-3,71 (2H, m), 4,79-4,95 (2H, m), 7,347,57 (2H, m), 7,57-7,66 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,20 (1H,s). 10 Ejemplo 32
C-[1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(4-trifluorometil-fenil)piperidin-4-il]metilamina
15 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en el Ejemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 376 [M+H+], Rt 3,07 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,93-2,04 (2H, m), 2,40-2,46 (2H, m), 2,87 (2H, s), 3,47-3,58 (2H, m), 4,36-4,43 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,68-7,77 (4H, m), 8,13 (1H, s). 20 Ejemplo 33
El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 14 y 15. LC-MS (LCT2) m/z 377 [M+H+], Rt 4,19 min. RMN de 1H (MeOD)  1,92-2,03 (2H, m), 2,41-2,46 (2H, m), 2,87 (2H, s), 3,62-3,71 (2H, m) 4,79-4,87 (2H, m), 7,695 7,78 (4H, m), 8,02 (1H, s), 8,21 (1H, s). Ejemplo 34 C-[1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometil-fenil)piperidin-4-ilmetilamina
El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en el Ejemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 376 [M+H+],
Rt 2,90 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,96-2,07 (2H, m), 2,40-2,45 (2H, m), 2,89 (2H, s), 3,49-3,59 (2H, m), 4,33-4,42 (2H, m), 6,66 15 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,61-7,81 (4H, m), 8,14 (1H, s).
Ejemplo 35
C-[1-(9H-Purin-6-il)-4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-4-il]metilamina
El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 14 y 15. LC-MS (LCT2) m/z 377
[M+H+], Rt 3,97 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,94-2,05 (2H, m), 2,39-2,44 (2H, m), 2,89 (2H, s), 3,65-3,73 (2H, m), 4,80-5,10 (2H, m), 7,5125 7,81 (4H, m), 8,02 (1H, s), 8,21 (1H, s).
Ejemplo 36
C-[4-(3,4-Difluorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina
5 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en el Ejemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 344 [M+H+], Rt 2,42 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,88-1,99 (2H, m), 2,32-2,37 (2H, m), 2,84 (2H, s), 3,45-3,57 (2H, m), 4,34-4,41 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,31-7,47 (3H, m), 8,14 (1H, s). 10 Ejemplo 37
15 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 14 y 15. LC-MS (LCT2) m/z 345 [M+H+], Rt 3,42 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,87-1,98 (2H, m), 2,31-2,36 (2H, m), 2,82 (2H, s), 3,64-3,72 (2H, m), 4,79-4,95 (2H, m), 7,297,48 (3H, m), 8,02 (1H, s), 8,21 (1H, s). 20 Ejemplo 38
El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en el Ejemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 338 [M+H+], Rt 2,37 min. RMN de 1H (MeOD)  1,82-1,93 (2H, m), 2,36-2,42 (2H, m), 2,81 (2H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,38-4,45 5 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,00-7,03 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,39-7,42 (2H, m), 8,13 (1H, s). Ejemplo 39 C-[4-(4-Metoxifenil)-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-il]metilamina
10 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 14 y 15. LC-MS (LCT2) m/z 339 [M+H+], Rt 3,20 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,81-1,91 (2H, m), 2,37-2,42 (2H, m), 2,77 (2H, s), 3,53-3,63 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,80-5,10 15 (2H, m), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 7,41 (2H, d, J = 9 Hz), 8,01 (1H, s), 8,20 (1H, s).
Ejemplo 40
C-[4-(4-Benciloxifenil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina
20 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en el Ejemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 414 [M+H+], Rt 3,87 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,84-1,89 (2H, m), 2,36-2,38 (2H, m), 2,78 (2H, s), 3,44-3,49 (2H, m), 4,37-4,40 (2H, m), 5,11 25 (2H, s), 6,62-6,64 (1H, m), 7,07-7,13 (3H, m), 7,30-7,46 (7H, m), 8,12 (1H, s).
Ejemplo 41
C-[4-(4-Benciloxifenil)-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-il]metilamina
5 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 14 y 15. LC-MS (LCT2) m/z 415 [M+H+], Rt 4,85 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,81-1,91 (2H, m), 2,37-2,42 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,54-3,63 (2H, m), 4,80-5,10 (2H, m), 5,13 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32-7,48 (7H, m), 8,01 (1H, s), 8,20 (1H, s). 10 Ejemplo 42
[4-(4-Clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) piperidin-4-ilmetil]metilamina 42A. terc-Butiléster de ácido bis-(2-cloroetil)-carbámico
Se agitó una suspensión de clorhidrato de bis-(2-cloroetil)amina (5 g, 0,028 mol) en diclorometano (42 ml) rápidamente con hidróxido de sodio acuoso al 10 % (28 ml) en un baño de hielo, al que se añadió dicarbonato de diterc-butilo (6,11 g, 0,028 mol) en diclorometano (28 ml). Después 18,5 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadió diclorometano (30 ml) a la mezcla de reacción y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (30 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Mg2SO4), se filtraron y se concentraron, dando terc-butiléster de ácido bis-(2-cloroetil)-carbámico (6,74 g, 0,028 mol, 100 %). RMN de 1H (250 MHz, CDCl3): 1,48 (9H, s), 3,02-3,68 (8H, m).
42B. terc-Butiléster de ácido 4-(4-clorofenil)-4-ciano-piperidin-1-carboxílico
A una solución de terc-butiléster de ácido bis-(2-cloroetil)-carbámico (6,74 g, 28 mmol) y cianuro de 4-clorobencilo (3,8 g, 25 mmol) en dimetilformamida anhidra (25 ml), se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 2,9 g, 72,3 mmol) en pequeñas porciones, a lo largo de 1 hora. Se calentó la mezcla de reacción hasta 65 ºC durante 1 hora y después se agitó a temperatura ambiente durante 89 horas. Después de este tiempo, se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, y se secaron, filtraron y concentraron. Una cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, eluyendo con hexano/diclorometano/acetato de etilo (8:1:1), dio terc-butiléster de ácido 4-(4clorofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxílico (5,6 g, 17,5 mmol, 70 %) en forma de un sólido blanco. LC-MS (LCT) m/z 320 [M+], Rt 7,71 min.
42C. terc-Butiléster de ácido 4-(4-clorofenil)-4-formil-piperidin-1-carboxílico
Se trató una solución de terc-butiléster de ácido 4-(4-clorofenil)-4-ciano-piperidin-1-carboxílico (2,0 g, 6,2 mmol), en tolueno seco (30 ml), a -78 ºC, bajo nitrógeno, con una solución de DIBAL-H (10 ml, 10 mmol, solución 1 M en tolueno). La reacción se mantuvo a -78 ºC durante 3 horas, momento en el que se inactivó mediante la adición lenta de una solución saturada de cloruro de amonio (7,3 ml) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se separó la capa orgánica, se secó (Mg2SO4), se filtró y se concentró. Una cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20 % en hexano, dio terc-butiléster de ácido 4-(4-clorofenil)-4-formilpiperidin-1-carboxílico (453 mg, 1,4 mmol, 22 %) en forma de un sólido blanco. LC-MS (LCT2) m/z 346 [M+Na+], Rt 8,49 min.
42D. terc-Butiléster de ácido 4-(4-cloro-fenil)-4-metilaminometil-piperidin-1-carboxílico
Se agitó una mezcla de metilamina en etanol (18 ml, al 33 % en etanol) y terc-butiléster de ácido 4-(4-clorofenil)-4formil-piperidin-1-carboxílico (206 mg, 0,62 mmol) a temperatura ambiente durante una noche. Se concentraron los disolventes. Se volvió a disolver el material en bruto en metanol (18 ml) y después se añadió borohidruro de sodio (49 mg, 1,29 mmol). Tras agitar durante 40 minutos a temperatura ambiente, se repartió la mezcla entre acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). Después de la separación de las dos fases, se extrajo la fase acuosa de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Una cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano, dio terc-butiléster de ácido 4-(4-clorofenil)-4-metilaminometil-piperidin-1carboxílico (142 mg, 0,42 mmol, 68 %). GC-MS m/z 239 [(M-Boc)+], Rt 5,18 min. RMN de 1H (250 MHz, CDCl3):  1,43 (9H, s), 1,80-1,88 (2, m), 2,15-2,24 (2, m), 2,31 (3H, s), 2,81 (2H, s), 2,98-3,09 (2H, m), 3,72-3,78 (2H, m), 7,32 (2H, d, 9 Hz), 7,38 (2H, d, 9 Hz).
42E. Bis-clorhidrato de [4-(4-clorofenil)piperidin-4-ilmetil]metilamina
Se añadió gota a gota una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano (10 ml) a una solución de terc-butiléster de ácido 4-(4-clorofenil)-4-metilaminometil-piperidin-1-carboxílico (142 mg, 0,42 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se concentraron los disolventes, dando bis-clorhidrato de [4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ilmetil]metilamina (132 mg, 0,42 mmol, 100 %). Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. LC-MS (LCT2) m/z 239 [M+H+], Rt 0,53 min.
42F. [4-(4-Clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilmetil]-metilamina
Se calentó una solución de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15,5 mg, 0,1 mmol), bis-clorhidrato de [4(4clorofenil)piperidin-4-ilmetil]metilamina (34 mg, 0,11 mmol) y trietilamina (150 l, 0,7 mmol) en n-butanol (1ml) hasta 100 ºC en un reactor de microondas durante 60 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción, se concentraron los disolventes. La purificación en resina ácida SCX-II, eluyendo con metanol y después con amoniaco/metanol 2 M, seguida de una purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un metanol al 15 % en diclorometano, dio [4-(4-clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4ilmetil]-metilamina (12,3 mg, 0,034 mmol, 34 %). LC-MS (LCT2) m/z 356 [M+H+], Rt 2,64 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,94-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,36-2,41 (2H, m), 2,80 (2H, s), 3,50-3,61 (2H, m), 4,30-4,39 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,42-7,52 (4H, m), 8,13 (1H, s). Ejemplo 43 [4-(4-Clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilmetil]isopropilamina
El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 42, pero reemplazando la metilamina por isopropilamina en la etapa 44D. LC-MS (LCT2) m/z 384 [M+H+], Rt 2,80 min.
10 RMN de 1H (MeOD)  0,97 (6H, d, J = 8 Hz), 1,96-2,07 (2H, m), 2,35-2,41 (2H, m), 2,61 (1H, septeto, J = 8 Hz), 2,83 (2H, s), 3,52-3,62 (2H, s), 4,31-4,37 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8 Hz), 8,13 (1H, s).
15 Ejemplo 44
44A. [4-(4-Clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]dimetilamina
20 Se calentó una mezcla de 4-(4-clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina del Ejemplo 17 (20 mg, 0,06 mmol), ácido fórmico (0,16 ml, 96 %) y formaldehído (4 l, 0,05 mmol, 37 % en agua) hasta 100 ºC durante 48 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se basificó hasta pH 10 mediante la adición de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, seguida por una extracción con acetato de
25 etilo (20 ml). Se secó la capa orgánica (Mg2SO4), se filtró y se concentró. Una cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, eluyendo con metanol al 15 % en diclorometano, dio [4-(4-clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)piperidin-4-il]dimetilamina (3,8 mg, 0,01 mmol, 17 %). LC-MS (LCT2) m/z 370 [M+H+], Rt 2,62 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,42-1,53 (2H, m), 2,02-2,18 (2H, m), 2,43 (6H, s), 2,81 (2H, s), 3,51-3,61 (2H, m), 4,30-4,35 30 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 4 Hz), 7,17-7,28 (4H, m), 8,06 (1H, s).
Ejemplo 45
5 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en el Ejemplo 19. LC-MS (LCT2) m/z 390 [M+H+], Rt 3,37 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,48-1,64 (4H, m), 2,63 (2H, s), 2,81 (2H, s), 3,85-4,16 (4H, m), 6,64 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,127,21 (2H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 8,13 (1H, s). 10 Ejemplo 46
15 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 19 y 23. LC-MS (LCT2) m/z 391 [M+H+], Rt 4,42 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,40-1,53 (4H, m), 2,51 (2H, s), 2,69 (2H, s), 4,00-4,11 (2H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 7,03-7,08 (1H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,08 (1H, s). 20 Ejemplo 47
25 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en el Ejemplo 19. LC-MS (LCT2) m/z 406 [M+H+], Rt 3,39 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,61-1,65 (4H, m), 2,63 (2H, s), 2,86 (2H, s), 3,89-4,15 (4H, m), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,21-7,37 (4H, m), 8,13 (1H, s). 30
Ejemplo 48
5 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 19 y 23. LC-MS (LCT2) m/z 407 [M+H+], Rt 4,42 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,54-1,63 (4H, m), 2,64 (2H, s), 2,86 (2H, s), 4,18-4,28 (2H, m), 4,40-4,50 (2H, m), 7,20-7,36 (4H, m), 8,01 (1H, s), 8,21 (1H, s). 10 Ejemplo 49
4-(3,4-Diclorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
15 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en el Ejemplo 17. LC-MS (LCT) m/z 376 [M+H+], Rt 3,30 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,54-1,61 (2H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 2,79 (2H, s), 3,73-3,84 (2H, m), 4,28-4,37 (211, m), 6,64 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,18-7,22 (1H, m), 7,46-7,54 (2H, m), 8,14 (1H, s). 20 Ejemplo 50
25 El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 17 y 18. LC-MS (LCT) m/z 377 [M+H+], Rt 4,19 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,37-1,46 (2H, m), 1,58-1,69 (2H, m), 2,67 (2H, s), 3,76-3,85 (2H, m), 4,65-4,75 (2H, m), 7,057,09 (1H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,08 (1H, s).
Ejemplo 51 5 1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(4-trifluorometoxi-bencil)piperidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en el Ejemplo 17. LC-MS (LCT) m/z 392 [M+H+], Rt 3,34 min.
10 RMN de 1H (MeOD)  1,56-1,61 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 2,85 (2H, s), 3,76-3,87 (2H, m), 4,26-4,35 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,23-7,39 (4H, m), 8,14 (1H, s).
Ejemplo 52 15
El compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 17 y 18. LC-MS (LCT) m/z 393 [M+H+], Rt 4,20 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,55-1,60 (2H, m), 1,72-1,92 (2H, m), 2,85 (2H, s), 3,92-4,02 (2H, m), 4,76-4,88 (2H, m), 7,237,38 (4H, m), 8,01 (1H, s), 8,21 (1H, s).
Ejemplo 53
1-7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(3-clorobencil)piperidin-4-ilamina
5 53A. terc-Butiléster de ácido 4-(3-clorobencil)-4-(2-metilpropopano-2-sulfinilamino)piperidin-1-carboxílico
Se sometió a reflujo una solución de N-BOC-piperidona (0,205 g, 1,03 mmol), t-butilsulfinamida (0,13 g, 1,07 mmol) y tetraetóxido de titanio (0,42 ml, 2,0 mmol) en THF seco (5 ml) bajo nitrógeno durante 5 horas. Se diluyó la solución enfriada con salmuera (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). Se agitó la suspensión, se filtró a través de Celite y se lavó 10 con acetato de etilo (10 ml). Se separó el filtrado bifásico y se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando la sulfinimina en bruto (0,293 g). Se suspendió la sulfinimina en bruto (0,293 g) en THF seco (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió una solución de bromuro de 3-clorobencil-magnesio (aproximadamente 4 mmol) (recién preparada en forma de una solución en dietiléter a partir de bromuro de 3clorobencilo y magnesio), dando una solución naranja. Tres horas después, se diluyó la mezcla con cloruro de
15 amonio acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Se lavó el extracto con agua (20 ml) y salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Una cromatografía ultrarrápida en columna, eluyendo con acetato de etilo al 50 %-hexanos, dio terc-butiléster de ácido 4-(3-clorobencil)-4-(2-metilpropil-2sulfinilamino)piperidin-1-carboxílico en forma de una espuma de color paja (0,139 g, 0,324 mmol, 31 %). LC-MS (LCT) m/z 451,453 [M+Na+], Rt 8,22 min.
20 53B. 1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(3-clorobencil)piperidin-4-ilamina
Una solución de terc-butiléster de ácido 4-(3-clorobencil)-4-(2-metilpropil-2-sulfinilamino)-piperidin-1-carboxílico (0,134 g, 0,312 mmol) y HCl 4 M en dioxano (2 ml, 8 mmol), en metanol seco (2 ml), se agitó a temperatura 25 ambiente durante 5 horas. Se concentró la mezcla y después se aplicó a un cartucho de resina ácida (SCX-II, 5 g) y se eluyó con metanol y amoniaco-metanol 2 M. Se purificaron las fracciones que contenían amina adicionalmente en un cartucho de resina básica (NH2, 2 g), fluyendo con metanol, dando la amina en bruto en forma de un aceite amarillo (0,063 g). Se sometió a reflujo una solución de la amina en bruto (0,063 g), trietilamina (0,3 ml, 2 mmol) y 44-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,039 g, 0,25 mmol) en 1-butanol seco (1 ml) bajo nitrógeno durante 16 horas. Se 30 concentró la solución y aplicó a una columna de resina ácida (SCX, 2 g) y después se eluyó con metanol y amoniaco-metanol 1 M. Se combinaron las fracciones básicas y se concentraron. Una cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, eluyendo con metanol al 10 %-diclorometano, dio el producto en forma de un aceite amarillo. La trituración y el lavado con dietiléter dieron un sólido de color crema (0,031 g, 0,0907 mmol, 29 %). LC-MS (LCT) m/z
344, 342 [M+H+], Rt 2,90 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,45 (2H, d, J = 13 Hz), 1,63-1,68 (2H, m), 2,69 (2H, s), 3,65-3,69 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 14 Hz), 6,52 (1H, d, 4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7 Hz), 7,15-7,21 (3H, m), 8,01 (1H, s). Ejemplo 54
10 El compuesto del título se preparó de forma similar a los Ejemplos 14 y 17, usando 4-fluor-1-triisopropilsilanil-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (Org Lett 2003, 5, 5023-5026) en lugar de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, con NMP como disolvente y calentamiento por microondas a 160 ºC. LC-MS (LCT2) m/z 341, 343 [M+H+], Rt 2,39 min.
RMN de 1H (CDCl3)  0,98-1,47 (2H, m), 1,76-1,80 (2H, m), 2,65 (2H, s), 3,43-3,48 (2H, m), 3,78-3,81 (2H, m), 6,37 15 (1H, d, J = 6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 4 Hz), 7,05-7,07 (3H, m), 7,23-7,25 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 6 Hz).
Ejemplo 55
4-(2-Clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
20 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 342 [M+H+], Rt 2,86 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,61-1,63 (2H, m), 1,82-1,87 (2H, m), 3,01 (2H, s), 3,68-3,73 (2H, m), 4,37-4,40 (2H, m), 6,606,62 (1H, m), 7,11-7,12 (1H, m), 7,23-7,29 (2H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 8,11 (1H, s).
25 Ejemplo 56
4-(4-terc-Butilbencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
5 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 364 [M+H+], Rt 4,24 min. RMN de 1H (MeOD)  1,32 (9H, s), 1,55-1,58 (2H, m), 1,75-1,81 (2H, m), 2,78 (2H, s), 3,79-3,85 (2H, m), 4,24-4,29 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8 Hz), 8,12 (1H, s). 10 Ejemplo 57
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 338 [M+H+], Rt 2,61 min.
15 RMN de 1H (MeOD)  1,53-1,55 (2H, m), 1,72-1,77 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,75-3,79 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,23-4,26 (2H, m), 6,58-6,59 (1H, m), 6,80-6,82 (3H, m), 7,09-7,10 (1H, m), 7,20-7,21 (1H, m), 8,12 (1H, s).
Ejemplo 58 20
25 RMN de 1H (MeOD)  1,40-1,43 (2H, m), 1,59-1,65 (2H, m), 2,68 (2H, s), 3,60-3,64 (2H, m), 4,16-4,18 (2H, m), 6,47 (1H, d, 82 J = 3,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,03-7,12 (2H, m), 7,26-7,29 (1H, m), 8,01 (1H, s).
Ejemplo 59
10 6,63 (1H, m), 7,11-7,13 (1H, m), 7,30-7,48 (3H, m), 8,11 (1H, s). Ejemplo 60 4-(2-Cloro-4-fluorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
15 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 360 [M+H+], Rt 2,98 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,56-1,59 (2H, m), 1,76-1,81 (2H, m), 2,92 (2H, s), 3,64-3,68 (2H, m), 4,36-4,38 (2H, m), 6,586,59 (1H, m), 7,01-7,05 (1H, m), 7,09-7,10 (1H, m), 7,19-7,21 (1H, m), 7,35-7,38 (1H, m), 8,11 (1H, s). 20 Ejemplo 61
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 376 [M+H+], Rt 3,11 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,70-1,73 (2H, m), 1,86-1,90 (2H, m), 3,24 (2H, s), 3,59-3,64 (2H, m), 4,41-4,44 (2H, m), 6,586,59 (1H, m), 7,08-7,09 (1H, m), 7,17-7,20 (1H, m), 7,38-7,40 (2H, m), 8,09 (1H, s). Ejemplo 62 [4-(4-Clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina
10 62A. terc-Butiléster de ácido 4-(4-clorobencil)-4-(2-metilpropano-2-sulfinilamino)piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 451 [M+Na+], Rt 8,39 min.
62B. terc-Butiléster de ácido 4-(4-clorobencil)-4-[metil(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]piperidin-1-carboxílico
15 A una solución de terc-butiléster de ácido 4-(4-clorobencil)-4-(2-metilpropano-2-sulfinilamino)-piperidin-1-carboxílico (205 mg, 0,478 mmol) en DMF (4,8 ml), a 0 ºC, se añadió hidruro de sodio (25 mg de una dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,621 mmol). Quince minutos después, se añadió yoduro de metilo (33 ml, 0,526 mmol) y se calentó la solución hasta la temperatura ambiente. Doce horas después, se añadieron hidruro de sodio (120 mg, dispersión
20 al 60 % en aceite mineral, 3,00 mmol) y yoduro de metilo (165 ml, 2,65 mmol). Treinta minutos después, se añadió agua (20 ml) y se extrajo la solución con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y se secaron sobre sulfato de magnesio, y el producto en bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 66 %-hexanos, dando el producto del título en forma de un aceite (163 mg, 77 %). LC-MS (LCT2) m/z 465 [M+Na+], Rt 8,41 min.
25 62C. [4-(4-Clorobencil)piperidin-4-il]metilamina
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 53 mediante el tratamiento del producto de 62B con HCl. LC-MS (LCT2) m/z 239 [M+H+], Rt 0,59 min. 30 62D. [4-(4-Clorobencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metilamina
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 356 [M+H+], Rt 2,72 min.
35 RMN de 1H (MeOD)  1,62-1,65 (4H, m), 2,44 (3H, s), 2,82 (2H, s), 3,74-3,78 (2H, m), 4,21-4,34 (2H, m), 6,61-6,62 (1H, m), 7,10-7,12 (1H, m), 7,17-7,19 (2H, m), 7,30-7,32 (2H, m), 8,12 (1H, s).
Ejemplo 63
1-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(2-trifluorometoxi-bencil)piperidin-4-ilamina
5 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 392 [M+H+], Rt 3,31 min. RMN de 1H (MeOD)  1,57-1,59 (2H, m), 1,74-1,78 (2H, m), 2,90 (2H, s), 3,73-3,78 (2H, m), 4,30-4,34 (2H, m), 6,596,61 (1H, m), 7,11-7,13 (1H, m), 7,33-7,44 (4H, m), 8,12 (1H, s). 10 Ejemplo 64
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 376 [M+H+], Rt 3,34 min.
15 RMN de 1H (MeOD)  1,59-1,61 (2H, m), 1,79-1,84 (2H, m), 3,04 (2H, s), 3,64-3,69 (2H, m), 4,38-4,41 (2H, m), 6,596,60 (1H, m), 7,10-7,12 (1H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,30-7,32 (1H, m), 7,41-7,43 (1H, m), 8,12 (1H, s).
Ejemplo 65
RMN de 1H (MeOD)  1,58-1,61 (2H, m), 1,79-1,84 (2H, m), 2,95 (2H, s), 3,64-3,69 (2H, m), 4,38-4,41 (2H, m), 6,596,60 (1H, m), 7,10-7,11 (1H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,36-7,43 (2H, m), 8,11 (1H, s).
10 Ejemplo 66
El compuesto del título se preparó de forma similar al Ejemplo 54. LC-MS (LCT2) m/z 363 [M+H+], Rt 3,19 min.
15 RMN de 1H (MeOD)  1,33 (9H, s), 1,60-1,65 (2H, m), 1,85-1,92 (2H, m), 2,81 (2H, s), 3,48-3,52 (2H, m), 3,70-3,78 (2H, s), 6,52-6,52 (2H, m), 7,17-7,21 (3H, m), 7,38-7,40 (2H, m), 7,90-7,91 (1H, m).
Ejemplo 67
5 El compuesto del título se preparó de forma similar al Ejemplo 54. LC-MS (LCT2) m/z 375; 377; 379 [M+H+], Rt 2,80 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,52-1,55 (2H, m), 1,81-1,86 (2H, m), 2,90 (2H, s), 3,31-3,35 (2H, m), 3,68-3,70 (2H, m), 6,386,39 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 4), 7,21 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1H, d, J =2), 7,80 (1H, d, J = 10 6 Hz).
Ejemplo 68
68A. Etiléster de ácido 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico
A una solución de etiléster de ácido 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (preparado tal como se describe en J. Heterocycl. Chem. 1972, 235 y Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 2405) (3,48 g, 10 mmol) en TFA (20 ml), se añadieron H2SO4 conc. (1,5 ml) y anisol (3 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a esta temperatura durante 3 horas y luego se basificó lentamente mediante la adición de NaHCO3 acuoso helado. Se extrajo la solución acuosa con acetato de etilo, y se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) y se concentraron. Se filtró el residuo y se lavó con n-hexanos, dando un sólido amarillo (1,04 g, 46 %). LC-MS (LCT2)
m/z 226 [M+H+], Rt 6,22 min.
68B. Etiléster de b]piridin-5-carboxílico
ácido 4-[4-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2 ilmetil)pip eridin-1-il]-1H -pir rolo[2,3-
Una
mezcla etiléster de ácido 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (34 mg, 0,15 mmol) y 2-[4-(4
clorofenil)piperidin-4-ilmetil]isoindol-1,3-diona (preparada mediante el tratamiento de clorhidrato de C-[4-(4clorofenil)piperidin-4-il]metilamina, Ejemplo 14, Etapa C, con anhídrido ftálico en ácido acético a 120 ºC) (54 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (0,1 ml) en n-butanol (2 ml) se irradió en un reactor de microondas (300 W) durante 1 hora a 120 ºC con enfriamiento simultáneo por aire. Se desmenuzaron los sólidos resultantes, se lavaron con metanol, se filtraron y se secaron, dando un sólido de color crema (49 mg, 60 %). LC-MS (LCT2) m/z 544 [M+H+], Rt 7,83 min.
68C. Ácido 4-[4-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5carboxílico
Se hidrolizó etiléster de ácido 4-[4-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindo-1-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (49 mg, 0,09 mmol) en una mezcla de NaOH 2 M (1 ml) y 1,4 dioxano (1 ml) a 80 ºC durante una noche. Se acidificó la solución mediante la adición gota a gota de HCl conc. Se evaporaron los disolventes, y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua, y luego se secó. Se obtuvo un sólido blanco (45 mg) que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
68D. C-[4-(4-Clorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-il]-metilamina
Una mezcla de ácido 4-[4-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-carboxílico (12,8 mg, 0,025 mmol) y agua (1 ml) se irradió en un reactor de microondas (250W) durante 2 horas a 180 ºC. Se filtró la suspensión resultante y se concentró el filtrado. La TLC preparatoria dio como resultado el producto (4 mg, 47 %). LC-MS (LCT2) m/z 342 [M+H+], Rt 2,19 min.
RMN de 1H (MeOD)  2,00 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,85 (2H, s), 3,40 (2H, m), 4,00 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,50 (4H, m), 8,06 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,2 (1H, s).
Ejemplo 69
4-Cloro-bencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico 69A. terc-Butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-(4-cloro-bencilcarbamoil)piperidini-1-carboxílico
A una mezcla de mono-terc-butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,4-dicarboxílico (151 mg, 0,44 mmol) y HATU (220 mg, 0,58 mmol) se añadió DMF seca (1 ml) bajo nitrógeno. Se añadió N5 etildiisopropilamina (0,38 ml, 2,1 mmol) a la solución y se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos. Se añadió 4-clorobencilamina (70 l, 0,57 mmol), y se agitó la solución durante 23 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se repartió la mezcla de reacción entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Se extrajo la fase acuosa adicionalmente con diclorometano (20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Mg2SO4), se filtraron y se concentraron. Una cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, eluyendo con metanol al 4 % en diclorometano,
10 dio terc-butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-(4-cloro-bencilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico (177 mg, 0,38 mmol, 86 %). LC-MS (LCT2) m/z 490 [M+Na+], Rt 8,09 min.
69B. Diclorhidrato de 4-cloro-bencilamida de ácido 4-amino-piperidin-4-carboxílico
15 Se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (7,7 ml, 31 mmol) gota a gota a una solución de terc-butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-(4-cloro-bencilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico (96 mg, 0,20 mmol) en metanol (7,7 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se concentraron los disolventes, dando diclorhidrato de 4-cloro-bencilamida de ácido 4-amino-piperidin-4-carboxílico (71 mg, 0,20 mmol, 100 %), que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
20 RMN de 1H (500 MHz, CD3OD):  2,18 (2H, m), 2,64 (2H, m), 3,44 (4H, m), 4,47 (2H, s), 7,36 (4H, m).
69C. 4-Cloro-bencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-carboxílico
25 Se agitó una mezcla desgasificada de diclorhidrato de 4-cloro-bencilamida de ácido 4-amino-piperidin-4-carboxílico (48 mg, 0,13 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (21 mg, 0,12 mmol), trietilamina (126 l, 0,9 mmol) y nbutanol (1,2 ml) a 100 ºC durante 18 horas. Se retiraron los disolventes por evaporación, y la mezcla en bruto se purificó primero en una resina ácida SCX-II, eluyendo con metanol y después con amoníaco/metanol 2 M, y a continuación mediante TLC preparatoria, eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano, dando 4-cloro
30 bencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico (37 mg, 0,096 mmol, 80 %). LC-MS (LCT2) m/z 385 [M+H+], Rt 2,84 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,60-1,62 (2H, m), 2,19-2,25 (2H, m), 3,65-3,71 (2H, m), 4,38 (2H, s), 4,47-4,50 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27-7,33 (4H, m), 8,14 (1H, s).
35 Ejemplo 70
3-Cloro-bencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
40 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 385 [M+H+], Rt 2,94 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,60-1,63 (2H, m), 2,20-2,25 (2H, m), 3,65-3,71 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,48-4,51 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,22-7,32 (4H, m), 8,14 (1H, s).
45 Ejemplo 71
4-Trifluorometil-bencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
5 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 419 [M+H+], Rt 3,26 min. RMN de 1H (MeOD)  1,62-1,64 (2H, m), 2,20-2,26 (2H, m), 3,65-3,71 (2H, m), 4,48-4,51 (4H, m), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8 Hz), 8,14 (1H, s). 10 Ejemplo 72 4-Fluorobencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 369 [M+H+], Rt 2,43 min.
15 RMN de 1H (MeOD)  1,59-1,62 (2H, m), 2,19-2,25 (2H, m), 3,65-3,70 (2H, m), 4,38 (2H, s), 4,47-4,50 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,05 (2H, dd, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,30-7,33 (2H, m), 8,14 (1H, s).
Ejemplo 73 20 2-Cloro-bencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 385 [M+H+], Rt 2,77 min.
25 RMN de 1H (MeOD)  1,61-1,64 (2H, m), 2,21-2,26 (2H, m), 3,66-3,71 (2H, m), 4,49-4,50 (4H, m), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27-7,41 (4H, m), 8,14 (1H, s).
Ejemplo 74
4-Trifluorometoxi-bencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
5 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 435 [M+H+], Rt 3,55 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,61-1,63 (2H, m), 2,20-2,25 (2H, m), 3,66-3,71 (2H, m), 4,42 (2H, s), 4,48-4,51 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7 Hz), 7,40 (2H, d, J = 7 Hz), 8,14 (1H, s). 10 Ejemplo 75
(4-Cloro-bencil)metil-amida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
15 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 399 [M+H+], Rt 3,13 min. RMN de 1H (MeOD)  1,76-1,78 (2H, m), 2,33-2,37 (2H, m), 3,18 (3H, s a), 4,02-4,11 (4H, m), 4,95 (2H, s), 6,62-6,64 (1H, m), 7,10-7,13 (1H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,13 (1H, s). 20 Ejemplo 76 4-terc-Butil-bencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 407 [M+H+], Rt 4,28 min.
25 RMN de 1H (MeOD)  1,31 (9H, s), 1,56-1,63 (2H, m), 2,18-2,25 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,40-4,50 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8 Hz), 8,14 (1H, s).
Ejemplo 77 2,4-Dicloro-bencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
5 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 419 [M+H+], Rt 3,69 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,62-1,64 (2H, m), 2,17-2,25 (2H, m), 3,65-3,71 (2H, m), 4,47-4,51 (4H, m), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31-7,33 (2H, m), 7,47-7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,14 (1H, s). 10 Ejemplo 78
3,4-Dicloro-bencilamida de ácido 4-amino-1-(H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
15 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 419 [M+H+], Rt 3,65 min. RMN de 1H (MeOD)  1,60-1,62 (2H, m), 2,18-2,24 (2H, m), 3,65-3,70 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,48-4,50 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,22-7,24 (1H, m), 7,46-7,48 (2H, m), 8,14 (1H, s). 20
Ejemplo 79
4-(4-Cloro-benciloximetil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina
5 79A. terc-Butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico
Se añadió una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1,66 ml, 1,66 mmol) gota a gota a una solución enfriada (0 ºC) de mono-terc-butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,4-dicarboxílico (400 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). Se agitó la solución durante 3 horas a temperatura ambiente
10 bajo nitrógeno. Se añadió agua (172 l) e hidróxido de sodio acuoso al 10 % (232 l), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió más agua (172 l), y se filtró la mezcla a través de un lecho corto de Celite y se lavó con dietiléter. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano, dando terc-butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroximetil-piperidin-1carboxílico (178 mg, 0,54 mmol, 49 %). LC-MS (LCT2) m/z 353 [M+Na+], Rt 6,67 min.
15 79B. terc-Butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-(4-cloro-benciloximetil)piperidin-1-carboxílico
A una solución fría (0 ºC) de terc-butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (19 mg, 0,057 mmol) en DMF seca (0,2 ml), se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite, 4,9 mg,
20 0,11 mmol) en pequeñas porciones. Se agitó la suspensión vigorosamente a 0 ºC durante 15 minutos y después se añadió bromuro de 4-clorobencilo (14 mg, 0,066 mmol). Tras agitar durante 45 minutos a 0 ºC, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Cuando la TLC mostró que el material de partida se había consumido por completo, se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (5 ml) y agua (2 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (5 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Mg2SO4), se filtraron y se
25 concentraron. Una cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, eluyendo con un metanol al 1 % en diclorometano, dio terc-butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-(4-cloro-benciloximetil)piperidin-1-carboxílico (6 mg, 0,013 mmol, 22 %). LC-MS (LCT2) m/z 477 [M+Na+], Rt 8,74 min.
79C. Diclorhidrato de 4-(4-cloro-benciloximetil)-piperidin-4-ilamina
30 Se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (0,68 ml, 2,7 mmol) gota a gota a una solución de terc-butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-(4-cloro-benciloximetil)-piperidin-1-carboxílico (12 mg, 0,028 mmol) en metanol (1 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 17 horas. Se retiraron los disolventes por evaporación, dando diclorhidrato de 4-(4-cloro-benciloximetil)piperidin-4-ilamina (9,2 mg, 0,028 mmol, 100 %), que se usó en la
35 siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
RMN de 1H (500 MHz, CD3OD):  2,12-2,24 (4H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 3,42-3,45 (2H, m), 3,75 (2H, s), 4,66 (2H, s), 7,38-7,43 (4H, m).
40 79D. 4-(4-Cloro-benciloximetil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
Se agitó una mezcla desgasificada de diclorhidrato de 4-(4-cloro-benciloximetil)-piperidin-4-ilamina (9,2 mg, 0,028 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5,9 mg, 0,035 mmol), trietilamina (36 l, 0,2 mmol) y n-butanol (0,35 ml) a 100 ºC durante 17 horas. Se eliminaron los disolventes por evaporación. La mezcla en bruto se purificó
45 en una resina ácida SCX-II, eluyendo con metanol y después con amoníaco/metanol 2 M, y luego mediante TLC
preparatoria, eluyendo con un metanol al 10 % en diclorometano, dando 4-(4-cloro-benciloximetil)-1-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina (8,2 mg, 0,022 mmol, 78 %). LC-MS (LCT2) m/z 372 [M+H+], Rt 3,19 min. RMN de 1H (MeOD)  1,66-1,70 (2H, m), 1,86-1,88 (2H, m), 3,47 (2H, s), 3,95-3,98 (2H, m), 4,03-4,06 (2H, m), 4,57 5 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,34-7,37 (4H, m), 8,14 (1H, s). Ejemplo 80 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
10 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 387 [M+H+], Rt 2,46 min.
RMN de 1H (MeOD)  1,59-1,61 (2H, m), 2,18-2,24 (2H, m), 3,66-3,71 (2H, m), 4,43 (2H, s), 4,46-4,49 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,84-7,87 (1H, m), 8,14 (1H, s). 15 Ejemplo 81
[4-Amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
20 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 377 [M+H+], Rt 2,73 min. RMN de 1H (CD3OD)  1,70-1,80 (2H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 4,04-4,08 (6H, m), 4,90-5,00 (2H, m), 6,63 (1H, s), 7,05-7,16 (5H, m), 8,14 (1H, s). 25 Ejemplo 82 [4-Amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-(2-fenil-pirrolidin-1-il)metanona
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 391 [M+H+], Rt 2,68 min. 30 RMN de 1H (CD3OD)  1,50-2,31 (8H, m), 3,65-4,04 (5H, m), 4,20-4,40 (1H, m), 5,10-5,20 (1H, m), 6,63 (1H, s), 7,12
7,29 (6H, m), 8,11 (1H, s).
Ejemplo 83
83A. Etiléster de ácido 4-[4-amino-4(4-clorobencil)-piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Una mezcla de etiléster de ácido 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (Ejemplo 68A) (50 mg, 0,22 mmol),
10 clorhidrato de 4-(4-clorobencil)-piperidin-4-ilamina (65 mg, 0,22 mmol) y trietilamina (150 l) en n-butanol (1,5 ml) se irradió en un reactor de microondas (200 W) durante 1 hora a 100 ºC. Tras enfriar, se evaporó el disolvente. Se disolvieron los sólidos obtenidos en acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, y luego se secó (Na2SO4). La evaporación de la solución orgánica dio etiléster de ácido 4-[4-amino-4-(4clorobencil)-piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico en forma de un sólido blanquecino (80 mg, 87 %).
15 LC-MS (LCT2) m/z 415 [M+H+], Rt 3,99 min.
RMN de 1H (d6-DMSO)  1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,68 (2H, s), 3,50 (2H, m), 3,60 (2H, m), 4,25 (2H, c, J = 7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,20 (1H, s), 8,40 (1H, s), 13,50 (1H,s).
20 83B. 4-(4-Clorobencil)-1-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)piperidin-4-ilamina
Se suspendió etiléster de ácido 4-[4-amino-4-(4-clorobencil)-piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico (55 mg, 0,13 mmol) en hidróxido de potasio 2 M (1,5 ml) y se irradió en un reactor de microondas (250 W) durante 2 horas a 120 ºC. Tras enfriar, se añadió agua (2 ml) y se recogieron los sólidos formados por filtración. Se extrajo el
25 filtrado con acetato de etilo (2 x 4 ml) y se secó (Na2SO4). Se evaporaron los extractos, y se combinaron los sólidos amarillos resultantes con el material previo y se disolvieron en acetona (10 ml) y n-hexanos (2 ml). Se concentraron los disolventes hasta que se produjo la precipitación. Se recogieron los sólidos por filtración y se lavaron con nhexanos, dando 4-(4-clorobencil)-1-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)piperidin-4-ilamina en forma de un polvo amarillo claro (26 mg, 57 %). LCMS (LCT2) m/z 342 [M+H+], Rt 2,07 min.
30 RMN de 1H (d6-DMSO)  1,38 (2H, m), 1,62 (2H, m), 2,65 (2H, s), 3,50 (2H, m), 3,85 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 5 Hz), 8,15 (1H, s), 13,13 (1H,s).
Ejemplo 84
Una mezcla de etiléster de ácido 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (Ejemplo 68A) (50 mg, 0,22 mmol), clorhidrato de 4-(4-terc-butil-bencil)piperidin-4-ilamina (70,8 mg, 0,22 mmol) y trietilamina (150 l) en n-butanol
10 (1,5 ml) se irradió en un horno microondas (200 W) durante 1 hora a 100 ºC. Tras enfriar, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc-MeOH 4:1), dando un sólido blanquecino (63 mg, 65 %). LC-MS (LCT2) m/z 436 [M+H+], Rt 5,01 min.
RMN de 1H (d6-DMSO)  1,38 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,85 (4H, m), 3,0 (2H, s), 3,62 (2H, m), 3,70 (2H, m), 15 4,25 (2H, c, J = 7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,20 (1H, s), 8,40 (1H, s), 13,45 (1H,s).
84B. 4-(4-terc-Butil-bencil)-1-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina
Se suspendió etiléster de ácido 4-[4-amino-4-(4-terc-butilbencil)-piperidin-1-il]-1H-pirazolo-[3,4-b]piridin-5-carboxílico
20 (23 mg, 0,053 mmol) en hidróxido de potasio 2 M (1 ml) y se irradió en un reactor de microondas (250 W) durante 2 horas a 120 ºC. Tras enfriar, se añadió agua (2 ml) y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 4 ml). Se secaron las capas orgánicas (Na2SO4) y se concentraron, dando un sólido amarillo (9 mg, 47 %). LC-MS (LCT2) m/z 364 [M+H+], Rt 2,80 min.
25 RMN de 1H (CD3OD)  1,32 (9H, s), 1,63 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,80 (2H, s), 3,70 (2H, m), 3,95 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,20 (2H, J = 8 Hz), 7,40 (2H, J = 8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,20 (1H, s).
Ejemplo 85
4-(4-terc-Butil-bencil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-ilamina
5 El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 54. LC-MS (LCT2) m/z 363 [M+H+], Rt 3,19 min. RMN de 1H (CD3OD)  1,33 (9H, s), 1,60-1,65 (2H, m), 1,85-1,90 (2H, m), 2,81 (2H, s), 3,48-3,52 (2H, m), 3,72-3,78 (2H, m), 6,50-6,52 (2H, m), 7,17-7,21 (3H, m), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 5 Hz). 10 Ejemplo 86 N-[4-Amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-4-cloro-benzamida
86A. terc-Butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-carbamoil-piperidin-1-carboxílico
15 A una solución agitada de mono-terc-butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1,4-dicarboxílico (149 mg, 0,44 mmol) en DMF (9 ml), se añadieron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (150 mg, 1,1 mmol) y 1-(3dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (214 mg, 1,1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 80 minutos y se añadió hidróxido de amonio (1,2 ml, sol. ac. de amoníaco). Tras agitar durante otras 20 horas a temperatura
20 ambiente, se añadió salmuera (18 ml) y agua (3 ml) a la mezcla de reacción. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 12 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (Mg2SO4), se filtraron y se concentraron, dando terc-butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-carbamoil-piperidin-1-carboxílico (147 mg, 0,43 mmol, 97 %). LC-MS (LCT2) m/z 366 [M+Na+], Rt 6,63 min.
86B. terc-Butiléster de ácido 4-aminometil-4-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-carboxílico
Se añadió una solución 1 M de complejo de borano en THF (2,25 ml, 2,25 mmol) a una solución fría (0 ºC) de tercbutiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-carbamoil-piperidin-1-carboxílico (107 mg, 0,3 mmol) en THF (4,3 ml). Tras agitar durante 5 minutos a 0 ºC, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. Se siguió calentando la mezcla de reacción hasta 60 ºC y se agitó durante una noche. Se enfrió hasta la temperatura ambiente la mezcla de reacción, y se añadió metanol (5,1 ml). Tras agitar durante 30 minutos, se retiraron los disolventes por evaporación. Se repartió la mezcla de reacción entre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y diclorometano (10 ml). Después de una extracción adicional de la fase acuosa con diclorometano (20 ml), se secaron las fases orgánicas combinadas (Mg2SO4), se filtraron y se concentraron. Una cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano, dio terc-butiléster de ácido 4-aminometil-4-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-carboxílico (5,5 mg, 0,017 mmol, 6 %). LC-MS (LCT2) m/z 352 [M+Na+], Rt 7,16 min.
86C. terc-Butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-[(4-cloro-benzoilamino)metil]piperidin-1-carboxílico
A una solución de terc-butiléster de ácido 4-aminometil-4-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-carboxílico (12,2 mg, 0,037 mmol) y trietilamina (16 l, 0,12 mmol) en diclorometano seco (4 ml), se añadió cloruro de 4-clorobenzoílo (5 l, 0,037 mmol). Tras agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, se repartió la mezcla de reacción entre diclorometano (2 ml) y agua (1 ml) con hidróxido de sodio acuoso al 10 % (0,1 ml). Se separaron las dos capas y se extrajo la fase acuosa adicionalmente con diclorometano (2 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Mg2SO4), se filtraron y se concentraron. La TLC preparatoria, eluyendo con metanol al 10 %-diclorometano, dio tercbutiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-[(4-cloro-benzoilamino)metil]piperidin-1-carboxílico (6 mg, 0,013 mmol, 35 %). LC-MS (LCT2) m/z 490 [M+Na+], Rt 8,20 min.
86D. Diclorhidrato de N-(4-amino-piperidin-4-ilmetil)-4-cloro-benzamida
Se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (0,3 ml, 1,2 mmol) gota a gota a una solución de terc-butiléster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-[(4-cloro-benzoilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (5,8 mg, 0,012 mmol) en metanol (0,5 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 17 horas. Se concentraron los disolventes, dando diclorhidrato de N-(4-amino-piperidin-4-ilmetil)-4-cloro-benzamida (6,1 mg, cuantitativo), que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
RMN de 1H (CD3OD) 2,23-2,30 (4H, m), 3,46-3,61 (4H, m), 3,89 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 7 Hz), 8,03 (2H, d, J = 7 Hz).
86E. N-[4-Amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilmetil]-4-cloro-benzamida
Se agitó una mezcla desgasificada de diclorhidrato de N-(4-aminopiperidin-4-ilmetil)-4-cloro-benzamida en bruto (6,1 mg), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,6 mg, 0,016 mmol), trietilamina (16 l, 0,09 mmol) y n-butanol (0,3 ml) a 100 ºC durante 17 horas. Se concentraron los disolventes. Se purificó la mezcla en bruto primero en una resina ácida SCX-II, eluyendo con metanol, y después con amoníaco-metanol 2 M, y luego mediante TLC preparatoria, eluyendo con metanol al 15 %-diclorometano, dando N-[4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)piperidin-4-ilmetil]-4cloro-benzamida (3,3 mg, 0,009 mmol, 69 % en 2 etapas). LC-MS (LCT2) m/z 385 [M+H+], Rt 2,58 min.
RMN de 1H (CD3OD)  1,79-1,81 (2H, m), 1,95-1,97 (2H, m), 3,67 (2H, s), 4,20-4,17 (4H, m), 6,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7 Hz), 7,96 (2H, d, J = 7 Hz), 8,24 (1H, s).
Ejemplos 87 a 90
Los compuestos de los Ejemplos 87 a 90 se prepararon siguiendo los métodos anteriormente descritos, o métodos análogos a los mismos.
Ejemplo 87
4-Bifenil-4-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
Ejemplo 88 4-Bifenil-2-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
Ejemplo 89 4-(2-Metoxibencil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina Ejemplo 90
4-Naftalen-1-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
5 Ejemplos 91 a 94 Los compuestos de los Ejemplos 91 a 94 se prepararon siguiendo los métodos anteriormente descritos, o métodos análogos a los mismos. 10 Ejemplo 91 4-Cloro-2-fluoro-bencilamida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
Ejemplo 92 15 (Bifenil-3-ilmetil)amida de ácido 4-amino-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico
Ejemplo 93
4-Bifenil-3-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
Ejemplo 94 4-(6-Cloro-bifenil-3-ilmetil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilamina
Actividad biológica
10 Ejemplo 95
Medición de la actividad inhibidora de la quinasa PKA (CI50)
15 Los compuestos para el uso de la invención se pueden ensayar en cuanto a la actividad inhibidora de las PK usando el dominio catalítico de la PKA de Upstate Biotechnology (#14-440) y el péptido específico de la PKA de 9 restos (GRTGRRNSI), también de Upstate Biotechnology (#12-257), como sustrato. En un tampón que incluye MOPS 20 mM pH 7,2, ATP/33P-ATP 40 M y sustrato 50 mM, se usa una concentración enzimática final 1 nM. Se añaden los compuestos en solución en dimetilsulfóxido (DMSO) hasta una concentración final de DMSO del 2,5 %. Se deja
20 que la reacción avance durante 20 minutos antes de añadir un exceso de ácido ortofosfórico para inactivar la actividad. Después se separa el 33P-ATP no incorporado de las proteínas fosforiladas en una placa de filtro Millipore MAPH. Se lavan las placas, se añade material de escintilación y se someten las placas a recuento en un Packard Topcount.
25 Se calcula el % de inhibición de la actividad de la PKA y se representa un gráfico para determinar la concentración del compuesto de ensayo necesaria para inhibir el 50 % de la actividad de la PKA (CI50).
Siguiendo el protocolo descrito anteriormente, se ha encontrado que los valores de CI50 de los compuestos de los Ejemplos 1, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 17-20, 25, 26, 28, 31-32, 38, 40, 42 y 44 son inferiores a 10 µM, mientras que
30 los compuestos de los Ejemplos 4, 5, 7 y 9 tienen en cada caso valores de CI50 inferiores a 50 µM.
Ejemplo 96
Medición de la actividad inhibidora de la quinasa PKB (CI50)
La inhibición de la actividad de la proteína quinasa B (PKB) por los compuestos se puede determinar esencialmente de acuerdo con lo descrito por Andjelkovic et al.(Mol. Cell. Biol. 19, 5061-5072 (1999)), pero usando una proteína de fusión descrita como PKB-PIF y descrita detalladamente por Yang et al. (“Nature Structural Biology” 9, 940-944 (2002)). Se purifica la proteína y se activa con PDK1 como se describe en Yang et al. Como sustrato, se usa el péptido AKTide-2T (H-A-R-K-R-E-R-T-Y-S-F-G-H-H-A-OH) obtenido de Calbiochem (#123900). En un tampón que incluye MOPS 20 mM, pH 7,2, ATP/33P-ATP 30 M y sustrato 25 M, se usa una concentración enzimática final 0,6 nM.
Se añaden los compuestos en una solución de DMSO hasta una concentración final de DMSO del 2,5 %. Se deja que la reacción avance durante 20 minutos antes de añadir un exceso de ácido ortofosfórico para inactivar la actividad. Se transfiere la mezcla de reacción a una placa de filtro de fosfocelulosa donde se une el péptido y el ATP no usado se elimina por lavado. Después del lavado, se añade material de escintilación y se mide la actividad incorporada mediante recuento de centelleo.
Se calcula el % de inhibición de la actividad de la PKB y se representa un gráfico para determinar la concentración del compuesto de ensayo necesaria para inhibir el 50 % de la actividad de la PKB (CI50).
Siguiendo el protocolo anteriormente descrito, se ha encontrado que los valores de CI50 de los compuestos de los Ejemplos 1 a 4, 6, 8 y 10 a 52 son inferiores a 10 M, mientras que los compuestos de los Ejemplos 5, 7 y 9 tienen, en cada caso, valores CI50 inferiores a 50 M.
Ejemplo 97
Actividad antiproliferativa
La actividad antiproliferativa de los compuestos para el uso de la invención se determina midiendo la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento celular en una serie de líneas celulares. La inhibición del crecimiento celular se mide usando el ensayo con Azul de Alamar (Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. “Journal of Immunological Methods” 1998, 213, 157-167). El método se basa en la capacidad de las células viables para reducir la resazurina en su producto fluorescente resofurina. Para cada ensayo de proliferación, se disponen las células sobre placas de 96 pocillos y se dejan recuperar durante 16 horas antes de añadir compuestos inhibidores durante otras 72 horas. Al final del período de incubación, se añade Azul de Alamar al 10 % (v/v) y se incuba durante otras 6 horas antes de determinar el producto fluorescente a 535 nM ex/590 nM em. En el caso de las células no proliferantes, las células se mantienen en confluencia durante 96 horas antes de añadir los compuestos inhibidores durante otras 72 horas. La cantidad de células viables se determina mediante el ensayo con Azul de Alamar como se describe anteriormente. Todas las líneas celulares se obtienen de la ECACC (Colección Europea de Cultivos Celulares) o la ATCC.
En particular, los compuestos para el uso de la invención se ensayaron contra la línea celular PC3 (referencia ATCC: CRL-1435) derivada de adenocarcinoma de próstata humano. Se encontró que muchos compuestos para el uso de la invención tienen valores de CI50 inferiores a 25 M en este ensayo, y los compuestos preferidos tienen valores CI50 inferiores a 15 M.
Formulaciones farmacéuticas
Ejemplo 98
(i)
Formulación de comprimidos
Se prepara una composición para comprimidos que contiene un compuesto de fórmula (I) mezclando 50 mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente, y 3 mg de estearato de magnesio como lubricante, y se comprime para formar un comprimido de forma conocida.
(ii)
Formulación de cápsulas
Se prepara una formulación de cápsulas mezclando 100 mg de un compuesto de fórmula (I) con 100 mg de lactosa, e introduciendo la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura opaca convencionales.
(iii) Formulación inyectable I
Se puede preparar una composición parenteral para la administración por inyección disolviendo un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, en forma de sal) en agua que contiene propilenglicol al 10 %, dando una concentración del compuesto activo del 1,5 % en peso. A continuación, se esteriliza la solución por filtración, se introduce en una ampolla y se sella.
5 (iv) Formulación inyectable II
Se prepara una composición parenteral para inyección disolviendo en agua un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, en forma de sal) (2 mg/ml) y manitol (50 mg/ml), sometiendo la solución a filtración estéril e introduciéndola en viales o ampollas de 1 ml sellables.
(v) Formulación de inyección subcutánea
Se prepara una composición para administración subcutánea mezclando un compuesto de fórmula (I) con aceite de maíz de calidad farmacéutica, dando una concentración de 5 mg/ml. La composición se esteriliza y se introduce en
15 un recipiente adecuado.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto para su uso como inhibidor de la proteína quinasa B, siendo el compuesto un compuesto de fórmula (I):
    o sales, solvatos, tautómeros o N-óxidos del mismo, donde
    T es N o un grupo CR5;
    10 J1-J2 representa un grupo seleccionado entre N=C(R6), (R7)C=N, (R8)N-C(O), (R8)2C-C(O), N=N y (R7)C=C(R6); E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros por anillo, donde el grupo heterocíclico contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde E es no aromático y donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; Q1 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde
    15 uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno, o un par de átomos de carbono adyacentes puede estar reemplazado por CONRq o NRqCO, donde Rq es hidrógeno, alquilo (C1-4) o ciclopropilo, o Rq es una cadena alquileno (C1-4) enlazada a R1 o a otro átomo de carbono de Q1 para formar un resto cíclico; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador Q1 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi;
    20 Q2 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi, siempre que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se encuentre situado en un átomo de carbono  con respecto al grupo G;
    25 G está seleccionado entre hidrógeno, NR2R3, OH y SH; R1 es hidrógeno, o un grupo arilo o heteroarilo, con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno y G sea NR2R3, entonces Q2 es un enlace, donde R1 es un grupo arilo o heteroarilo, y R1 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10; R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4), donde los
    30 grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico;
    o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, donde el grupo
    35 heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;
    o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo Q2, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, y donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;
    40 o NR2R3, cuando está presente, y junto con un átomo de carbono del grupo enlazador Q2 al que está unido, forman un grupo ciano; y R4, R6 y R8 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R5 y R7 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo
    45 (C1-5) saturado, ciano y CF3; R9 es fenilo o bencilo, en cada caso, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, donde el grupo
    50 heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, donde los grupos carbocíclicos o heterocíclicos no están sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos sustituyentes R10 y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1;
    R10
    está seleccionado entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o dihidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo; un grupo Ra-Rb, donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y
    5 Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) se reemplazan opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; siempre
    10 que cuando el grupo sustituyente R10 comprenda o incluya un grupo carbocíclico o heterocíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico puede no estar sustituido o estar sustituido a su vez con uno o más grupos sustituyentes R10 adicionales, donde (i) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales incluyen grupos carbocíclicos
    o heterocíclicos que no están sustituidos a su vez; o (ii) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, sino que están seleccionados de otro modo entre los grupos enumerados
    15 anteriormente en la definición de R10; y Rc está seleccionado entre hidrógeno e hidrocarbilo (C1-4); y X1 es O, S o NRC, y X2 es =O, =S o =NRc.
  2. 2. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde G es NR2R3. 20
  3. 3. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde E es un grupo:
    donde G3 está seleccionado entre C, CH, CH2, N y NH; y G4 está seleccionado entre N y CH.
    25 4. Un compuesto para el uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, donde E está seleccionado entre los grupos expuestos en la Tabla 2 del presente documento.
  4. 5.
    Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde T es N.
  5. 6.
    Un compuesto para el uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, donde T es CH.
    35 7. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde J1-J2 está seleccionado entre N=CH, HC=N, HC=CH y NH-C(O).
  6. 8. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde R2 y R3 están
    seleccionados, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4). 40
  7. 9.
    Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde NR2R3 es un grupo amino.
  8. 10.
    Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde el grupo arilo o heteroarilo R1 está sustituido con uno o más sustituyentes R10, donde R10 está seleccionado de un grupo R10c que consiste en:
    5 halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, amino, mono-o di-alquil (C1-4)-amino,
    10 ciclopropilamino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos de 3 a 7 miembros por anillo, de los cuales 0, 1 o 2 están seleccionados entre O, N y S, y los restantes son átomos de carbono, donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano y metoxi;
    15 un grupo Ra3-Rb3;
    Ra3
    es un enlace, O, CO, OC(O), NRc3C(O), OC(NRc3), C(O)O, C(O)NRc3, S, SO, SO2, NRc3, SO2NRc3 o NRc3SO2; Rb3 está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros por anillo, de los cuales 0, 1 o 2 están seleccionados entre O, N y S, y los restantes son átomos de 20 carbono, donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano y metoxi; y
    Rb3
    está seleccionado además de entre un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, amino, mono-o di-alquil (C1-4)-amino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros por anillo, de los cuales 0, 1 o 2 están
    25 seleccionados entre O, N y S, y los restantes son átomos de carbono, donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano y metoxi, y donde uno o dos átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S o NRc3; siempre que Ra3 no sea un enlace cuando Rb3 sea hidrógeno; y Rc3 está seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C1-4).
  9. 11. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4-cloro-bencilamida de ácido 4-amino-1(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico o una sal del mismo.
  10. 12.
    Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde el compuesto es 35 para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno proliferativo
  11. 13.
    Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde el compuesto es para su uso en el tratamiento o la prevención de tumores con deleciones o mutaciones de inactivación en la PTEN, o pérdida de expresión de la PTEN o reorganizaciones en el gen TCL-1 (linfocito T); o tumores que tienen anomalías 40 que conducen a una señal de vía de PKB regulada positivamente, donde las anomalías están seleccionadas entre la sobreexpresión de una o más subunidades PI3K, la sobreexpresión de una o más isoformas de PKB, o mutaciones en PI3K, PDK1 o PKB que conducen a un aumento de la actividad basal de la enzima en cuestión, o la regulación positiva o sobreexpresión o activación por mutación de un receptor de un factor de crecimiento; o un carcinoma de vejiga, mama, colon, riñón, epidérmico, hígado, pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello 45 uterino, endometrio, tiroides, próstata, o piel, un tumor hematopoyético de génesis linfoide; un tumor hematopoyético de génesis mieloide; cáncer folicular de tiroides; un tumor de origen mesenquimático; un tumor del sistema nervioso central o periférico; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xenmoderoma pigmentosum; queratoacantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi; o cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer escamoso y carcinomas de pulmón de células no pequeñas; o
    50 cáncer de endometrio y glioma.
  12. 14. Una combinación que comprende:
    (i) un compuesto de fórmula (I):
    o sales, solvatos, tautómeros o N-óxidos del mismo, donde
    T es N o un grupo CR5; J1-J2 representa un grupo seleccionado entre N=C(R6), (R7)C=N, (R8)N-C(O), (R8)2C-C(O), N=N y (R7)C=C(R6); E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros por anillo, donde el grupo heterocíclico contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde E es no aromático y donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes
    R10
    ; Q1 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno, o un par de átomos de carbono adyacentes puede estar reemplazado por CONRq o NRqCO, donde Rq es hidrógeno, alquilo (C1-4) o ciclopropilo, o Rq es una cadena alquileno (C1-4) enlazada a R1 o a otro átomo de carbono de Q1 para formar un resto cíclico; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador Q1 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi; Q2 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi, siempre que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se encuentre situado en un átomo de carbono  con respecto al grupo G; G está seleccionado entre hidrógeno, NR2R3, OH y SH; R1 es hidrógeno, o un grupo arilo o heteroarilo, con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno y G sea NR2R3, entonces Q2 es un enlace, donde R1 es un grupo arilo o heteroarilo, y R1 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10; R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4), donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico;
    o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;
    o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo Q2, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, y donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;
    o NR2R3, cuando está presente, y junto con un átomo de carbono del grupo enlazador Q2 al que está unido, forman un grupo ciano; y R4, R6 y R8 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R5 y R7 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano y CF3; R9 es fenilo o bencilo, en cada caso, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, donde los grupos carbocíclicos o heterocíclicos no están sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos sustituyentes R10 y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1;
    R10
    está seleccionado entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o dihidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo; un grupo Ra-Rb, donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) se reemplazan opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1
    o X1C(X2)X1; siempre que cuando el grupo sustituyente R10 comprenda o incluya un grupo carbocíclico o heterocíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico puede no estar sustituido o estar sustituido a su vez con uno o más grupos sustituyentes R10 adicionales, donde (i) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos que no están sustituidos a su vez; o (ii) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, sino que están seleccionados de otro modo entre los grupos enumerados anteriormente en la definición de R10; y Rc está seleccionado entre hidrógeno e hidrocarbilo (C1-4); y X1 es O, S o NRC, y X2 es =O, =S o =NRc y
    (ii) uno o más compuestos distintos para el tratamiento de un determinado estado patológico.
  13. 15.
    Una combinación de acuerdo con la reivindicación 14, donde el uno o más compuestos distintos para el tratamiento de un determinado estado patológico son para el tratamiento de una enfermedad neoplásica tal como un cáncer.
  14. 16.
    Una combinación de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, donde el uno o más compuestos distintos o tratamientos no quimioterapéuticos están seleccionados entre:
    -Inhibidores de topoisomerasa I -Antimetabolitos -Agentes de reconocimiento de la tubulina -Inhibidores del aglutinante de ADN y topo II -Agentes de alquilación -Anticuerpos monoclonales -Antihormonas -Inhibidores de la transducción de señales -Inhibidores de proteasomas -Metiltransferasas de ADN -Citocinas y retinoides
  15. 17.
    Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 16, donde el compuesto de fórmula
    (I) y uno o más compuestos distintos:
    (i)
    se administran simultáneamente;
    (ii)
    se administran secuencialmente;
    (iii) se formulan conjuntamente en una forma de dosificación; o
    (iv) se formulan por separado y se presentan conjuntamente en forma de un kit, opcionalmente, con instrucciones para su uso.
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