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ES2595077T3 - Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente - Google Patents

Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente Download PDF

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ES2595077T3
ES2595077T3 ES14151683.1T ES14151683T ES2595077T3 ES 2595077 T3 ES2595077 T3 ES 2595077T3 ES 14151683 T ES14151683 T ES 14151683T ES 2595077 T3 ES2595077 T3 ES 2595077T3
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ES
Spain
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netupitant
vomiting
nausea
weight
administered
Prior art date
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Application number
ES14151683.1T
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English (en)
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Fabio Trento
Sergio Cantoreggi
Giorgia Rossi
Roberta Cannella
Daniele Bonadeo
Riccardo Braglia
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Helsinn Healthcare SA
Original Assignee
Helsinn Healthcare SA
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una combinación de (i) netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un antagonista de 5-HT3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) y dexametasona, en la que: a) dicho netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz que es eficaz para tratar náuseas y vómitos durante las fases aguda y tardía de emesis y que entra en la circulación sistémica, cruza la barrera hematoencefálica y ocupa al menos el 70 % de receptores NK1 en el cuerpo estriado setenta y dos horas después de dicha administración; b) se administra el antagonista de 5-HT3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz, que es eficaz para tratar náuseas y vómitos durante las fases aguda y tardía; y c) dexametasona está presente en una primera dosis que es ineficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra sola, pero eficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra en combinación con dicho netupitant, en la que la primera dosis comprende del 50 al 70 % de una dosis eficaz mínima cuando se administra sola.

Description

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incluye tratamiento paliativo, esto es, tratamiento diseñado para el alivio de los síntomas más que la cura de la enfermedad, afección patológica, o trastorno; tratamiento preventivo, esto es, tratamiento dirigido a minimizar o inhibir parcial o completamente el desarrollo de la enfermedad asociada, afección patológica, o trastorno; y tratamiento complementario, esto es, tratamiento empleado para complementar otra terapia específica dirigida hacia la mejora de la enfermedad asociada, afección patológica, o trastorno.
Como se usa en el presente documento, el término "significativamente" se refiere a un nivel de significación estadística. El nivel de significación estadística puede ser, por ejemplo, de al menos p<0,05, de al menos p<0,01, de al menos p<0,005, o de al menos p<0,001. A menos que se especifique de otro modo, el nivel de significación estadística es de p<0,05. Cuando en el presente documento se expresa o se identifica un efecto o resultado medible, se entenderá que el efecto o resultado se evalúa en base a su significación estadística con relación al valor de referencia. De manera similar, cuando en el presente documento se describe un tratamiento, se entenderá que el tratamiento muestra eficacia hasta un grado de significación estadística.
Los antagonistas de 5-HT3 incluyen los diversos setrones tales como, por ejemplo, palonosetrón, ondansetrón, dolasetrón, tropisetrón y granisetrón y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un antagonista de 5-HT3 preferente es palonosetrón, en especial su sal clorhidrato.
"Quimioterapia altamente emetógena" se refiere a la quimioterapia que tiene un alto grado de potencial emetógeno e incluye la quimioterapia basada en carmustina, cisplatino, ciclofosfamida ≥ 1500 mg/m2, dacarbazina, dactinomicina, mecloretamina y estreptozotocina.
"Quimioterapia moderadamente emetógena" se refiere a la quimioterapia que tiene un grado moderado de potencial emetógeno e incluye la quimioterapia basada en carboplatino, ciclofosfamida < 1500 mg/m2, citarabina > 1 mg/m2, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotecán y oxaliplatino.
La emesis aguda se refiere al periodo de las primeras veinticuatro horas después de un acontecimiento de inducción de emesis. La emesis tardía se refiere a los periodos de las segundas, terceras, cuartas y quintas veinticuatro horas después de un acontecimiento de inducción de emesis. Cuando se dice que un tratamiento es eficaz durante la fase tardía, se entenderá que quiere decir que la eficacia del tratamiento es estadísticamente significativa durante toda la fase tardía, independientemente de si el tratamiento es eficaz durante cualquier periodo particular de veinticuatro horas de la fase tardía. También se entenderá que se puede definir el tratamiento en base a su eficacia durante cualquiera de los periodos de veinticuatro horas de la fase tardía. Así, a menos que se especifique de otro modo, cualquiera de los tratamientos de náuseas y/o vómitos durante las fases tardías, como se describen en el presente documento, también podría ser practicado para tratar náuseas y/o vómitos durante los periodos de las segundas, terceras, cuartas o quintas veinticuatro horas después de un acontecimiento de inducción de emesis, o una combinación de los mismos.
Usos médicos
Como se indica anteriormente, la invención tiene como premisa varios descubrimientos únicos y proporciona los siguientes usos dependientes que se pueden practicar de acuerdo con la presente invención, incluyendo:
En un primer modo de realización principal, la invención proporciona un procedimiento de tratar náuseas y vómitos durante un periodo de cinco días consecutivos en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es terapéuticamente eficaz para tratar náuseas y vómitos durante las fases aguda y tardía, que entra en la circulación sistémica, cruza la barrera hematoencefálica y ocupa al menos el 70 % de receptores NK1 en el cuerpo estriado setentaidós horas después de dicha administración
En una segunda realización principal, la invención proporciona una terapia de combinación para tratar náuseas y vómitos durante cinco días consecutivos en un paciente en necesidad de la misma, que comprende:
(i)
administrar a dicho paciente el día uno netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es terapéuticamente eficaz para tratar náuseas y vómitos durante las fases aguda y tardía, que entra en la circulación sistémica, cruza la barrera hematoencefálica y ocupa al menos el 70 % de receptores NK1 en el cuerpo estriado setenta y dos horas después de dicha administración;
(ii)
administrar a dicho paciente el día uno una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de 5-HT3 (preferentemente palonosetrón, más preferentemente 0,5 mg de palonosetrón oral como clorhidrato de palonosetrón) eficaz para tratar dichas náuseas y vómitos durante las fases aguda y tardía;
(iii) administrar a dicho paciente el día uno una primera dosis de dexametasona que es ineficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra sola, pero eficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra en combinación con dichos netupitant y palonosetrón, en la que dicha primera dosis comprende del 50 al 70 % de una dosis eficaz mínima cuando se administra sola; y
(iv) si el paciente está siendo sometido a quimioterapia altamente emetógena, administrar a dicho paciente, los días
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dos, tres y cuatro, una segunda dosis de dexametasona que es ineficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra sola, pero eficaz contra náuseas y vómitos cuando se administra en combinación con dicho netupitant, en la que dicha segunda dosis comprende del 40 al 60 % de una dosis eficaz mínima cuando se administra sola los días dos, tres y cuatro.
Para estos modos de realización principales están previstos diversos submodos de realización. Por ejemplo, el netupitant se puede administrar como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pero se administra preferentemente como base libre. Además, el netupitant se administra preferentemente en una cantidad que varía de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg y de forma preferente aproximadamente 300 mg, en base al peso de la base libre. Una vía de administración preferente para el netupitant es oral. En términos de unión a receptores NK1, preferentemente el netupitant se une al menos al 80 o incluso al 85 % de receptores NK1 en el cuerpo estriado setenta y dos horas después de la administración. A partir de las noventa y seis horas después de la administración, preferentemente el netupitant se une a menos del 70, 60, 50 o incluso del 40 % de dichos receptores NK1.
Los procedimientos de la presente invención son todos eficaces en el tratamiento o evitación de náuseas y vómitos inducidos por numerosos acontecimientos, incluyendo náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia ("CINV"), de quimioterapia moderada o altamente emetógena, náuseas y vómitos inducidos por tratamiento con radiación ("RINV") y náuseas y vómitos postoperatorios ("PONV"). Preferentemente el procedimiento se usa un poco antes del acontecimiento de inducción de emesis (es decir, no más de 1 o 2 horas antes del acontecimiento). La combinación se puede usar para tratar náuseas y vómitos durante la fase aguda de emesis, o durante la fase tardía.
Los fármacos especificados por los modos de realización individuales se pueden administrar por cualquier régimen de dosificación adecuado, como es bien conocido en la técnica, pero en un modo de realización preferente, el netupitant, antagonista de 5-HT3 y esteroide se administran por vía oral. Una dosis oral preferente de palonosetrón varía de aproximadamente 0,075 a aproximadamente 1,0 mg, o de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,75 mg, pero preferentemente es de aproximadamente 0,5 mg. Una dosis oral preferente de netupitant varía de aproximadamente 50 a 500 mg, o de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg, pero preferentemente es de aproximadamente 300 mg. Una dosis preferente de corticosteroide, preferentemente dexametasona, es de 12 mg administrada por vía oral o por medio de inyección el primer día de tratamiento y de 8 mg administrada por vía oral o por medio de inyección los segundo, tercer y cuarto días después de dicho tratamiento.
Se entenderá además que el netupitant se puede administrar en forma de profármaco, caso en el que la invención proporcionará un procedimiento de tratamiento induciendo niveles en plasma de netupitant y en cada caso el nivel en plasma de netupitant inducido por la administración de profármaco corresponderá al nivel alcanzado por la administración de netupitant o su sal farmacéuticamente aceptable, en las dosis y vías de administración descritas en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas
Se pueden desarrollar diversas composiciones farmacéuticas que hacen uso de las combinaciones descritas en el presente documento. La composición se puede administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, o intravenosa, en forma líquida o sólida.
Los modos de administración preferentes de los compuestos activos son inyectable y/u oral. En general estas composiciones incluirán un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden estar incluidas en cápsulas de gelatina (para uso oral) o comprimidas en comprimidos (para uso oral o bucal) o formuladas en trociscos (para uso bucal). Para estos propósitos, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y usar en forma de comprimidos, trociscos
o cápsulas. Se pueden incluir como parte de la composición agentes de unión y/o materiales coadyuvantes farmacéuticamente compatibles.
Los comprimidos, pastillas, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualesquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotex; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo, o aromatizante de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Además, las formas unitarias de dosificación pueden contener otros materiales diversos que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, goma laca, u otros agentes entéricos.
Los compuestos se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, película disgregante por vía oral, comprimido disgregante por vía oral, chicle o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y determinados conservantes, tintes y colorantes y aromas.
Las soluciones o suspensiones usadas para inyección pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros
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blanda adecuadas incluyen la cubierta de cápsula de gelatina oval de 1,5 fabricada por Catalent Pharma Solutions.
Preferentemente la carga líquida se compone predominantemente de uno o más componentes lipófilos en una cantidad de desde el 50 % en peso al 99 % en peso, preferentemente del 75 % en peso al 98 % en peso. Los componentes lipófilos preferentes incluyen, por ejemplo, mono-y di-glicéridos de ácidos grasos, incluyendo en especial los mono-y di-glicéridos de ácido caprílico/cáprico. La carga líquida también puede contener glicerina, preferentemente en una cantidad de desde el 1 al 15 % en peso, más preferentemente del 2 al 10 % en peso. En un modo de realización preferente, tanto la cubierta como la composición de carga interna comprenden glicerina. En otro modo de realización preferente, la carga líquida comprende aproximadamente 0,25, 0,50, 0,75 mg., o más de palonosetrón como clorhidrato de palonosetrón.
La composición de carga puede comprender diversos medios para facilitar la transición de palonosetrón desde la forma de dosificación a los fluidos gastrointestinales del tracto gastrointestinal, de modo que el palonosetrón se puede absorber más fácilmente en la circulación sanguínea. Por ejemplo, la composición de carga líquida puede contener un tensioactivo, óptimamente en una cantidad desde el 0,1 % en peso hasta el 6 % en peso, desde el 0,5 % en peso hasta el 5 % en peso, o desde el 1,0 % en peso hasta el 3,0 % en peso. Preferentemente la composición de carga líquida comprende más del 0,1, 0,5, o del 1,0 % en peso de tensioactivo y menos del 10, 8, 5, 4, o incluso 4 % en peso de tensioactivo. Un tensioactivo particularmente preferente es oleato de poliglicerilo.
De forma alternativa o además, el medio de transición para una cápsula llena de líquido puede comprender agua que forma una fase individual o microemulsión con los demás ingredientes líquidos en la base de excipiente. Preferentemente la composición de relleno líquida comprende desde el 0,05 % en peso hasta el 30 % en peso de agua, desde el 1 % en peso hasta el 20 % en peso de agua, o desde el 2 % en peso hasta el 10 % en peso de agua. Preferentemente la carga líquida comprende más del 0,1, 0,5 o del 1,0 % en peso de agua y menos del 20, 15, 10, 8 o del 5 % en peso de agua.
El agente activo, que preferentemente es clorhidrato de palonosetrón, se presenta preferentemente en la composición de carga en una cantidad que varía desde el 0,01 hasta el 10,0 % en peso, desde el 0,05 hasta el 5,0 % en peso, o desde el 0,1 % en peso hasta el 2,0 % en peso. De forma alternativa, se han descubierto formulaciones particularmente estables donde la concentración de palonosetrón excede del 0,3 %, preferentemente en una concentración no mayor del 1 % en peso.
Comprimido
Los comprimidos de la presente invención pueden incluir desde el 20 hasta el 95 % en peso de antagonista de NK1 (preferentemente netupitant) y preferentemente comprenden desde el 60 hasta el 80 % en peso de netupitant. Además, los comprimidos pueden contener diluyentes, disgregantes, tensioactivos, aglutinantes, y/o lubricantes. En un modo de realización particular, el comprimido comprende desde el 5 hasta el 25 % en peso de celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina puede funcionar como diluyente y disgregante y preferentemente comprende el 15 % en peso del comprimido. Otro disgregante adecuado es croscarmelosa de sodio, que puede estar presente en el comprimido en una cantidad desde el 1 hasta el 5 % en peso, preferentemente al 2 % en peso.
Un aglutinante adecuado para su uso en el comprimido es polivinilpirrolidona, que puede estar presente en el comprimido en una cantidad desde el 1 hasta el 10 % en peso del comprimido y preferentemente al 5 % en peso. Un deslizante adecuado para su uso en el comprimido es dióxido de silicio coloidal, que puede estar presente en una cantidad del 2 % en peso. Los lubricantes adecuados para su uso en el comprimido incluyen estearilfumarato de sodio y estearato de magnesio, que pueden estar presentes en el comprimido en una cantidad del 0,7 % en peso y del 0,35 % en peso, respectivamente.
Aplicación de las formas de dosificación oral combinadas
La invención proporciona además el tratamiento de emesis que comprende administrar por vía oral a un paciente que padece emesis, o en riesgo de padecer emesis, una forma de dosificación de la presente invención. En otros modos de realización adicionales, la invención proporciona el tratamiento de emesis administrando una o más de las formas de dosificación descritas en el presente documento. Preferentemente la forma de dosificación se administra un poco antes del acontecimiento de inducción de emesis (es decir no más de 2 horas antes del acontecimiento). La emesis puede ser emesis de fase aguda (es decir emesis experimentada dentro de las aproximadamente 24 horas de un acontecimiento de inducción de emesis), o emesis tardía (es decir emesis experimentada después de la fase aguda, pero dentro de los siete, seis, cinco o cuatro días de un acontecimiento de inducción de emesis). La emesis puede constituir náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia ("CINV"), a partir de quimioterapia moderada o altamente emetógena, náuseas y vómitos inducidos por tratamiento con radiación ("RINV"), o náuseas y vómitos postoperatorios ("PONV").
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ponen de relieve tal como para proporcionar a aquellos expertos en la técnica una divulgación y descripción completas de cómo los compuestos reivindicados en el presente documento se hacen y evalúan y están destinados a ser puramente ejemplares de la invención y no están destinados a limitar el alcance de lo
que los autores de la invención consideran como su invención. Se han hecho esfuerzos para asegurar precisión con respecto a números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero algunos errores y desviaciones deben representarse. A menos que se indique otra cosa, las partes son partes en peso, la temperatura es en ºC o es a temperatura ambiente y la presión es la atmosférica o cercana a ella.
5 Ejemplo 1 -Preparación de la forma de dosificación oral
En un modo de realización preferente la combinación se administra en una forma de dosificación oral de cápsula, en la que la cápsula aloja una o más cápsulas de gelatina blanda para el palonosetrón y uno o más comprimidos duros para el netupitant. La tabla 1 a continuación describe una formulación representativa para una cápsula de gelatina blanda que contiene 0,5 mg de palonosetrón, adecuada para su inclusión en una cubierta externa dura de este tipo.
10 Tabla 1: formulación de gelatina blanda representativa
Ingrediente
Cantidad aproximada (mg/cápsula) Función
Solución de relleno
Palonosetrón HCl
0,561 Activo
Mono-y di-glicéridos de ácido caprílico/cáprico (Capmul MCM)
62,19 Vehículo disolvente
Glicerina, anhidra, USP/Ph Eur
3,37 Plastificante
Oleato de poliglicerilo (Plurol Oleique CC 497)
0,87 Tensioactivo
Agua purificada, USP/Ph Eur
2,94 Codisolvente
Hidroxianisol butilado (BHA), NF/Ph Eur
0,07 Antioxidante
Nitrógeno
-
Peso de relleno teórico
70,00 mg
Cubierta de cápsula de gelatina, oval de 1,5 (Catalent Pharma Solutions)2
Gelatina (tipo195), NF/Ph Eur
- Cubierta
Sorbitol especial/glicerina Combinación 50/50
- Plastificante
Dióxido de titanio, USP/Ph Eur
- Colorante/Opacificante
Agua purificada, USP/Ph Eur
- Disolvente
1 Corresponde a 0,50 mg de base libre 2 La composición cuantitativa de cubierta de cápsula es propiedad de Catalent Pharma Solutions La tabla 2 a continuación describe una formulación representativa para un comprimido que contiene 100 mg de
netupitant, adecuado para su inclusión en una cubierta dura. Tabla 2: formulación de comprimido representativa
Ingrediente
Cantidad aproximada (mg/comprimido) Función
Netupitant, molido
100 Activo
Celulosa microcristalina pH 101
20,5 Diluyente y disgregante
Ésteres de ácido láurico y sacarosa
10,0 Tensioactivo
Polivinilpirrolidona K30
7,0 Aglutinante
Croscarmelosa de sodio
3,0 Disgregante
Dióxido de silicio coloidal
3,0 Deslizante
Estearilfumarato de sodio
1,0 Lubricante
Estearato de magnesio
0,5 Lubricante
Peso total
145 mg
Ejemplo 2 -Farmacocinética de la forma de dosificación combinada Objetivo
Los efectos de palonosetrón sobre la farmacocinética (FC) de netupitant y los efectos de netupitant sobre la FC de palonosetrón se examinaron en voluntarios sanos.
20 Procedimientos
5
10
15
20
25
30
Se llevó a cabo un estudio con grupos cruzados de 3 rutas, abierto, aleatorizado. Cada sujeto participó en 3 periodos de tratamiento, durando cada uno aproximadamente 12 días (de día -1 a día 11). Los periodos de tratamiento se separaron por periodos de reposo farmacológico de no menos de 14 días (entre el día 1 de cualesquiera 2 periodos de tratamiento consecutivos).
Se investigaron los siguientes tratamientos:
Tratamiento A: 450 mg de netupitant orales administrados como dosis única de tres cápsulas de 150 mg.
Tratamiento B: 0,75 mg de palonosetrón orales y 450 mg de netupitant orales administrados simultáneamente como tres cápsulas de 150 mg de netupitant seguidas de 1 cápsula de 0,75 mg de palonosetrón.
Tratamiento C: 0,75 mg de palonosetrón orales administrados como dosis única como una cápsula de 0,75 mg.
Se administraron las dosis en condiciones de ayuno. Los sujetos ayunaron durante la noche durante aproximadamente 10 horas. Sin embargo, se permitió agua hasta 1 hora antes de la dosis. Se permitió la ingesta de alimento 4 horas después de la dosis y se dejó agua a voluntad 1 hora después de la dosis.
Se administraron las dosis con el sujeto en una posición erguida. Los sujetos permanecieron en una posición erguida durante 4 horas después de la dosis. Las cápsulas se tragaron enteras con 250 ml de agua corriente a temperatura ambiente. Se realizó un muestreo de sangre FC repetido (para netupitant y/o palonosetrón).
Resultados
Las variables de FC principales evaluadas para netupitant y palonosetrón fueron la concentración en plasma máxima observada (Cmáx), el área bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo desde tiempo cero hasta el último punto temporal de muestreo cuantificable (t) (ABC0-t) y el área bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo desde tiempo cero hasta el infinito (ABC0-inf). Las variables FC secundarias evaluadas fueron la semivida de eliminación terminal (t1/2,z) y el tiempo en el que se observó la concentración en plasma máxima (tmáx). Los resultados se representan en las tablas 3 y 4 a continuación, así como en las figuras 2 y 3.
Tabla 3: resumen de los parámetros farmacocinéticos de netupitant
Parámetro
450 mg de netupitant 0,75 mg de palonosetrón + 450 mg Netupitant
ABC0-t [h*μg/l]
22808 (7270) 22775 (10064)
ABC0-inf[h*μg/l]
25927 (10156) 26241 (13219)
Cmáx [μg/l]
650,2 (257,8) 659,7 (325,7)
tmáx (h)
4,50 (3,00; 24,00) 4,50 (3,00; 23,95)
t1/2,z (h)
71,81 (37,10; 261,61) 78,31 (50,17; 196,13)
Se muestran la media y la DE, excepto para tmáx y t1/2,z, donde se muestran la mediana y el intervalo.
Como se puede observar en la tabla 4 a continuación, el palonosetrón muestra un perfil farmacocinético mejor cuando se combina con netupitant en contraposición a cuando se administra como una dosis única de palonosetrón, por ejemplo, cuanto mayor es el ABC, mayor es Cmáx, menor es tmáx (la mediana de tmáx fue de 0,5 horas menor después de la administración de palonosetrón en combinación con netupitant) y mayor es t1/2,z.
Tabla 4: resumen de los parámetros farmacocinéticos de palonosetrón
Parámetro
0,75 mg de palonosetrón 0,75 mg de palonosetrón + 450 mg Netupitant
ABC0-t [h*μg/l]
67415 (19554) 74230 (24866)
ABC0-inf [h*μg/l]
70813 (20415) 77254 (25402)
Cmáx [μg/l]
1638,4 (415,5) 1863,1 (487,1)
tmáx (h)
5,02 (4,00; 8,00) 4,50 (3,00; 6,02)
t1/2,z (h)
34,73 (19,61; 70,46) 36,91 (20,23; 56,08)
Se muestran la media y la DE, excepto para tmáx y t1/2, donde se muestran la mediana y el intervalo.
Ejemplo 3: Estudio de la interacción de los fármacos netupitant + dexametasona
imagen7
imagen8
Tabla 6: resumen de los resultados de eficacia secundaria: porcentaje de pacientes. Población MFAS
Criterio de valoración de eficacia
Palo solo (n=136) Palo + Netu 100 mg (n=135) Palo + Netu 200 mg (n=137) Palo + Netu 300 mg (n=135) Régimen de aprepitant (N=134) Palo + Aprep 285 mg (N=41) **
Sin emesis
Global
76,5 87,4* 87,6* 91,1* 87,3*
Aguda
89,7 93,3 92,7 98,5* 94,8
Tardía
80,1 90,4* 91,2* 91,9* 89,6*
Sin rescate
Global
95,6 97,8 100 98,5 97,8
Aguda
97,8 99,3 100 100 100
Tardía
97,1 97,8 100 98,5 97,8
Sin náuseas
Global
50,7 54,8 62,0 61,5 58,2 32
Aguda
75,0 72,6 77,4 80,0 77,6 59
Tardía
53,7 59,3 65,0 68,1* 60,4 41
Sin náuseas significativas
Global
79,4 80,0 86,1 89,6* 85,8 56
Aguda
93,4 94,1 94,2 98,5* 94,0 79
Tardía
80,9 81,5 89,8* 90,4* 88,1 59
Control total
Global
50,0 54,8 61,3 59,3 56,0
Aguda
71,3 71,9 76,6 80,0 74,6
Tardía
52,2 59,3 65,0* 65,9* 58,2
Protección completa
Global
69,9 76,3 80,3* 83,0* 78,4 51
Aguda
87,5 89,6 88,3 97,0* 89,6 76
Tardía
73,5 80,0 87,6* 84,4* 82,1 66
* valor p <0,05 en comparación con palonosetrón solo; valores p de comparaciones de aprepitant calculados por análisis a posteriori
** Como se comunicó por Grunberg et al, Support Cancer Care (2009) 17:589-594
Ejemplo 7: Resultados comparativos del régimen de dosificación de aprepitant
La siguiente tabla 8 informa de los resultados observados para un régimen de dosificación de aprepitant, descrito en la información de prescripción aprobada por la FDA para aprepitant, lo que demuestra, entre otras cosas, que aprepitant no tiene ningún efecto significativo sobre las náuseas. La tabla 7 informa del régimen de dosificación:
Tabla 7
Régimen de tratamiento
Día 1 Días 2 a 4
Aprepitant
Aprepitant 125 mg PO Dexametasona 12 mg PO Ondansetrón 32 mg I.V. Aprepitant 8a mg PO diario (días 2 y 3 solo) Dexametasona 8 mg PO diario (mañana)
imagen9

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  1. imagen1
    imagen2
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