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ES2594874T3 - Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP90 - Google Patents

Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP90 Download PDF

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ES2594874T3
ES2594874T3 ES10075452.2T ES10075452T ES2594874T3 ES 2594874 T3 ES2594874 T3 ES 2594874T3 ES 10075452 T ES10075452 T ES 10075452T ES 2594874 T3 ES2594874 T3 ES 2594874T3
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Application number
ES10075452.2T
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English (en)
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Weiwen Ying
David James
Shijie Zhang
Teresa Przewloka
Junghyun Chae
Dinesh U Chimmanamada
Chi-Wan Lee
Elena Kostik
Howard P Ng
Kevin Foley
Zhenjian Du
James Barsoum
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Synta Phamaceuticals Corp
Original Assignee
Synta Phamaceuticals Corp
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente formula estructural:**Fórmula** o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que: el anillo A es un arilo o un heteroarilo, en donde el arilo o el heteroarilo estan opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o mas sustituyentes ademas de R3; R1 y R3 son, independientemente, -OH, -SH, -NR7H; R5 es un heteroarilo opcionalmente sustituido; R7 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y con la condicion de que el anillo A no sea un [1,2,3]triazol sustituido.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP90 Antecedentes de la invencion
Aunque se han realizado grandes avances en la elucidacion de las anomalias geneticas que producen celulas cancerosas malignas, la quimioterapia actualmente disponible sigue siendo insatisfactoria, y el pronostico para la mayoria de pacientes diagnosticados con cancer sigue siendo poco prometedor. La mayor parte de los agentes quimioterapeuticos actuan sobre una diana molecular especifica que se cree que esta implicada en el desarrollo del fenotipo maligno. Sin embargo, una compleja red de rutas de senalizacion regula la proliferacion celular, y la mayoria de las neoplasias malignas estan facilitadas por multiples anomalias geneticas en esta ruta. Por tanto, es poco probable que un agente terapeutico que actua sobre una diana molecular sea completamente eficaz en la curacion de un paciente que tiene cancer.
Las proteinas de choque termico (HSP) son un tipo de proteinas de chaperona que estan reguladas por exceso en respuesta a una elevada temperatura y otros estreses ambientales, tales como la luz ultravioleta, la privacion de nutrientes, y la privacion de oxigeno. Las HSP actuan como chaperonas para otras proteinas celulares (denominadas proteinas cliente) y facilitan su plegado y reparacion adecuados, y ayudan en el repliegue de las proteinas cliente mal plegadas. Existen algunas familias conocidas de las HSP, teniendo cada una su propio conjunto de proteinas cliente. La familia Hsp90 es una de las familias HSP mas abundantes, que es responsable de aproximadamente el 1-2 % de proteinas en una celula que no esta bajo estres y que aumenta a aproximadamente al 4-6 % en una celula con estres. La inhibicion de Hsp90 da como resultado la degradacion de sus proteinas cliente a traves de la ruta de la ubiquitina proteosoma. A diferencia de otras proteinas chaperona, las proteinas cliente de Hsp90 son en su mayor parte proteina quinasas o factores de transcripcion implicados en la transduccion de la senal, y numerosas de sus proteinas cliente han mostrado estar implicadas en la progresion del cancer. Se describen a continuacion ejemplos de proteinas clientes de Hsp90 que se han implicado en la evolucion del cancer.
Her-2 es un receptor del factor de crecimiento superficial celular de la tirosina quinasa transmembrana que se expresa en celulas epiteliales normales. Her2 tiene un dominio extracelular que interactua con factores de crecimiento extracelulares y una porcion de tirosina quinasa interna que transmite la senal de crecimiento externa al nucleo de la celula. Her2 se expresa en exceso en una proporcion significativa de neoplasias, tales como cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata, y canceres gastricos, y se asocia normalmente con un mal pronostico.
c-Kit es una proteina tirosina quinasa del receptor de membrana que se une al Factor de Citoblastos (SCF) en su dominio extracelular. c-Kit esta implicada en el desarrollo de los melanocitos, los mastocitos, las celulas germinales y las celulas hematopoyeticas, y existen evidencias de que juega un papel en algunos tipos de canceres que incluyen leucemias, tumores mastociticos, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer testicular, canceres del tracto gastrointestinal y canceres del sistema nervioso central.
c-Met es un receptor de la tirosina quinasa que esta codificado por el protooncogen Met y transduce los efectos biologicos del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF), que se denomina tambien factor de dispersion (SF). Jiang y col., Crit. Rev. Oncol. Hemtol. 29: 209-248 (1999), las ensenanzas enteras del cual se incorporan en el presente documento por referencia. c-Met y HGF se expresan en numerosos tejidos, aunque su expresion se encuentra confinada de forma predominante a las celulas de origen epitelial y mesenquimal, respectivamente. C-Met y HGF son necesarios para el desarrollo normal del mamifero y se ha demostrado que son importantes en la migracion celular, la proliferacion celular y la supervivencia, la diferenciacion morfogenica, y la organizacion de las estructuras tubulares tridimensionales (por ejemplo, celulas tubulares renales, formacion de glandulas, etc). Se ha demostrado que el receptor c-Met se expresa en numerosos canceres humanos. Se ha demostrado tambien que c- Met y su ligando, HGF se expresan simultaneamente a elevados niveles en una variedad de canceres humanos (particularmente sarcomas). Sin embargo, debido a que el receptor y el ligando se expresan normalmente por diferentes tipos de celulas, la senalizacion de c-Met esta mas usualmente regulada por las interacciones tumor- estroma (tumor-hospedador). Ademas, se han observado la amplificacion, la mutacion, y la redisposicion del gen c- Met en un subconjunto de canceres humanos. Las familias con mutaciones germinales que activan la quinasa c-Met son propensas a desarrollar multiples tumores de rinon asi como a desarrollar tumores en otros tejidos. Numerosos estudios han correlacionado la expresion de c-Met y/o HGF/SF con el estado de progresion de la enfermedad de diferentes tipos de canceres (que incluyen canceres de pulmon, colon, mama, prostata, higado, pancreas, cerebro, rinon, ovarios, estomago, piel, y huesos). Adicionalmente, la sobreexpresion de c-Met o HGF ha demostrado correlacionarse con pobre prognosis y evolucion de la enfermedad en un numero de canceres humanos mayores incluyendo de pulmon, de higado, gastrico y de mama.
La quinasa Akt es una serina/treonina quinasa que es una molecula efectora en la direccion 3' de la fosfoinositido-3- quinasa y esta implicada en la proteccion de la celula de la apoptosis. Se piensa que la quinasa Akt esta implicada en la progresion del cancer debido a que estimula la proliferacion celular y suprime la apoptosis.
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Los complejos Cdk4/ciclina D estan implicados en la fosforilacion de la protema del retinoblastoma que es una etapa esencial en la progresion de una celula a traves de la fase G1 del ciclo celular. Se ha demostrado que la perturbacion de la actividad de Hsp90 disminuye la vida media de la Cdk4 recientemente sintetizada.
Raf-1 es una MAP 3-quinasa (MAP3K) que cuando se activa puede fosforilar y activar las proteinas quinasas ERK1 y ERK2 especificas de serina/treonina. Las ERK activadas juegan un importante papel en el control de la expresion genica implicada en el ciclo de la division celular, la apoptosis, la diferenciacion celular y la migracion celular.
La proteina de transformation del virus del sarcoma de Rous, v-src, es un prototipo de una familia de oncogenes que induce la transformacion celular (es decir, la tumorigenesis) mediante la actividad no regulada de la quinasa. Se ha demostrado que Hsp90 forma un complejo con v-src e inhibe su degradation.
La proteina de fusion BCR-ABL se asocia con la leucemia mielogena cronica y, en un subgrupo de pacientes, con la leucemia linfoblastica aguda. La proteina de fusion es una consecuencia de un intercambio de material genetico procedente de los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 y da como resultado una actividad no regulada de la tirosina quinasa. BCR-ABL existe como un complejo con Hsp90 y se degrada rapidamente cuando se inhibe la action de Hsp90.
Se requiere Hsp90 para mantener los receptores de las hormonas esteroideas en una conformation capaz de unirse a la hormona con una elevada afinidad. Se espera por tanto que la inhibition de la accion de Hsp90 sea util en el tratamiento de las neoplasias asociadas a hormonas, tales como el cancer de mama.
p53 es una proteina supresora tumoral que da lugar a la detention del ciclo celular y a la apoptosis. La mutation del gen p53 se encuentra en aproximadamente la mitad de todos los canceres humanos convirtiendola en una de las alteraciones geneticas mas comunes que se encuentran en las celulas cancerosas. Ademas, la mutacion de p53 se asocia con un mal pronostico. Se ha demostrado que p53 natural interactua con Hsp90, pero p53 mutada forma una asociacion mas estable que p53 natural como resultado de sus conformaciones mal plegadas. Una interaction mas fuerte con Hsp90 protege la forma de la proteina mutada de la degradacion proteolitica de la proteina normal y prolonga su vida media. En una celula que es heterocigotica para la p53 mutada y natural, la inhibicion del efecto de estabilizacion de Hsp90 da lugar a que p53 mutante se degrade y se restaure la actividad normal de la transcription de p53 natural.
Hif-1a es un factor de transcripcion inducible por hipoxia que esta regulado por exceso en condiciones de bajo contenido de oxigeno. En condiciones de oxigeno normales Hif-1 se asocia con la proteina supresora tumoral de Von Hippel-Lindau (VHL). Las condiciones de bajo contenido de oxigeno inhiben esta asociacion y permiten que se acumule Hif-1 a y forme complejo con Hif-1p para formar un complejo de transcripcion activa que se asocia con elementos de respuesta a la hipoxia para activar la transcripcion del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El aumento de Hif-1a se asocia con un aumento de la metastasis y un mal pronostico.
Se ha demostrado mediante analisis mutacional que Hsp90 es necesario para la supervivencia de las celulas eucariotas normales. Sin embargo, Hsp90 se expresa en exceso en muchos tipos de tumores, indicando que puede jugar un significativo papel en la supervivencia de las celulas cancerosas y que las celulas cancerosas pueden ser mas sensibles a la inhibicion de Hsp90 que las celulas normales. Por ejemplo, las celulas cancerosas tienen normalmente un gran numero de oncoproteinas mutadas y expresadas en exceso dependen de Hsp90 para el plegado. Ademas, debido a que el entorno de un tumor es normalmente hostil debido a la hipoxia, la privation de nutrientes, la acidosis, etc., las celulas tumorales pueden ser especialmente dependientes de Hsp90 para la supervivencia. Ademas, la inhibicion de Hsp90 da lugar a la inhibicion simultanea de numerosas oncoproteinas, asi como de receptores de hormonas y factores de transcripcion haciendo de estos una diana atractiva para un agente anticanceroso. De hecho, las ansamicinas de benzoquinona, una familia de productos naturales que inhibe Hsp90, ha mostrado evidencias de actividad terapeutica en ensayos clinicos.
Aunque prometedoras, las ansamicinas de benzoquinona, y sus derivados adolecen de numerosas limitaciones. Por ejemplo, tienen una baja disponibilidad oral, y su solubilidad limitada las hace dificiles de formular. Ademas, son metabolizadas por el citocromo polimorfico P450 CYP3A4 y son un sustrato de la bomba exportadora de la p- glucoproteina implicada en el desarrollo de la resistencia multifarmacos. Existe, por tanto, una necesidad de nuevos agentes terapeuticos que mejoren el pronostico de los pacientes con cancer y que reduzcan o superen las limitaciones de los agentes anticancerosos actualmente utilizados.
Sumario de la invention
La presente invencion proporciona compuestos novedosos que inhiben la actividad de Hsp90 y son utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cancer. La presente invencion proporciona tambien nuevos usos para los compuestos dados a conocer anteriormente.
La presente invencion proporciona compuestos que tienen la formula (I):
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imagen1
y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos. En la formula (I), el anillo A es un arilo o un heteroarilo, en la que el arilo o el heteroarilo estan opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o mas sustituyentes ademas de R3;
Ri es -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -NHR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR/H, -S(CH2)mOH, - S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NRioRii, -SC(O)NRioRii, -NR7C(O)NRioRii, -OC(O)R7, -SC(O)R7, - NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7,- NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NRioRii, -NR7CH2C(O)NRioRii, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR7S(O)pR7, - OS(O)pNRioRii, -SS(O)pNRioRii, -NR7S(O)pNRioRii, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, - SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NRioRii, -SC(S)NRioRii, -
NR7C(S)NRioRii, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, - OC(NR3)NRioRii, -SC(NR8)NRioRii, -NR7C(NR8)NRioRii, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2;
R3 es -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -NHR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, - S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NRioRii, -SC(O)NRioRii, -NR7C(O)NRioRii, -OC(O)R7, -SC(O)R7, - NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, - OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NRioRii, -SCH2C(O)NRioRii, -
NR7CH2C(O)NRioRii, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNRioRii, -SS(O)pNRioRii, - NR7S(O)pNRioRii, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, - SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NRioRii, -SC(S)NRioRii, -NR7C(S)NRioRii, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, - NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NRioRii, -SC(NR8)NRioRii, - NR7C(NR8)NRioRii, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2;
R5 es un heteroarilo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido de 8 a 14 miembros;
R7 y R8, para cada aparicion, son, independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
R10 y R11, para cada aparicion, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R26 es un alquilo inferior;
p, para cada aparicion, es, independientemente, 1 o 2; y m, para cada aparicion, es independientemente, 1,2, 3 o 4.
En una realizacion, el anillo A de los compuestos de formula (I) no es un [1 ;2,3]triazol sustituido, y/o los compuestos representados por la formula (I) no incluyen 3-(2,4-dihidroxi-fenil)-4-(7-naftalen-1-il)-5-mercapto-triazol.
Tambien se describen compuestos que tienen la formula (II):
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y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos. En la formula (II), el anillo A, Ri y R3 se definen como para la formula (I); y
R2 es un fenilo sustituido, en la que el grupo fenilo esta sustituido con:
i) un sustituyente seleccionado entre nitro, ciano, un haloalcoxi, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, guanadino, -NR10R11, -O-R20, -C(O)R7, -C(O)OR20, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, - NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7 o -S(O)pNRioRii, o
ii) dos a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -F, -Br, -I, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -SR7, - S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7 o -S(O)pNRioRii; y
R20, para cada aparicion, es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido.
En una realizacion, los compuestos representados por la formula (II) no incluyen 3-(2,4-dihidroxi-fenil)-4-(7-naftalen- 1-il)-5-mercapto-triazol, 3-(2,4-dihidroxifenil)-4,(2,5-dimetoxifenil)-5-mercapto-triazol, 3-(1-fenil-5-amino-pirazol-4-il)-4- (2,4-diclorofenil)-5-mercapto-triazol, o 3-(2-hidroxifenil)4-(2,4-dimetilfenil)-5-mercapto-triazol.
Tambien se describen compuestos que tienen la formula (III):
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y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos. En la formula (III), el anillo A, Ri, y R3 se definen como para la formula (I); y
Ri8 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, y cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o un alquilo sustituido, en la que el grupo alquilo esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, -NR10R11, - OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -
NR8S(O)pR7, o -S(O)pNRioRii, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2;
En una realizacion, los compuestos representados por la formula (III) no incluyen compuestos en los que Ri8 es ciclohexilo.
Se describen tambien compuestos representados por la formula (IV) o la formula (V):
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y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos. En las formulas (IV) y (V), Ri y R3 se definen como para la formula (I); y X14 es O, S o NR7;
R21 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
R22, para cada aparicion, es independientemente -H o se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, - C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -S(O)pR7, -S(O)pOR7, o -S(O)pNRioRii; y
R23 y R24, para cada aparicion, son independientemente -H o se seleccionan entre el grupo que consiste en un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, - OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7 o -S(O)pNRioRii.
Tambien se describen en el presente documento compuestos representados por la formula (VI):
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y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
X41 es O, S o NR42;
X42 es CR44 o N;
Y40 es N o CR43;
Y41 es N o CR45;
Y42, para cada aparicion, es independientemente N, C o CR46;
Z es OH, SH o NHR7;
R41 es -H, -OH, -SH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, un alcoxi o cicloalcoxi, un haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, - C(S)R7, -C(O)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NRioRii, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NRioRii, -C(NR8)SR7, - OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7, -SC(O)OR7, -SC(NR8)OR7 -OC(S)R7, -SC(S)R7, -
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SC(S)OR7, -OC(O)NRioRii, -OC(S)NRioRii, -OC(NR8)NRioRii, -SC(O)NRioRii, -SC(NR8)NRioRii, -
SC(S)NRioRii, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, - NR7C(NR8)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NRioRii, -NR7C(S)NRioRii, -NR7C(NR8)NRioRii -SR7, - S(O)pR7, -OS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -OS(O)pNRioRii, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -NR7S(O)pNRioRii, -NR7S(O)pOR7, -S(O)pNRioRii, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pNRioRii, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2;
R42 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, un haloalquilo, un heteroalquilo, -C(O)R7, -(CH2)mC(O)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, -S(O)pR7, -S(O)pOR7 o - S(O)pNRioRii;
R43 y R44 son, independientemente, -H, -OH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -C(O)R7, - C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, - S(O)pNRioRii, o R43 y R44 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R45 es -H, -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -NHR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S (CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NRioRii, -SC(O)NRioRii, -NR7C(O)NRioRii, -OC(O)R7, -SC(O)R7, - NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, - OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, -SCH2C(O)NRioRii, -
NR7CH2C(O)NRioRii, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNRioRii, -SS(O)pNRioRii, -
NR7S(O)pNRioRii, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, - SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NRioRii, -SC(S)NRioRii, -NR7C(S)NRioRii, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, - NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8) NR10R11, -SC(NR8)NRioRii o - NR7C(NR8)NRioRii;
R46, para cada aparicion, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, - OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7 o -S(O)pNRioRii;
R7, R8, R10, R11, R26, p, y m se definen como anteriormente.
Tambien se describen en el presente documento compuestos representados por la formula (VII):
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y tautomeros, sales, solvatos, clatratos, profarmacos farmaceuticamente aceptables, en el que: Zi es -OH o -SH; y
X42, R41, R42, R43 y R45 se definen como anteriormente.
Tambien se describen en el presente documento compuestos que tienen la formula (VIII):
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y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
X45 es CR54 o N;
Zi es -OH o -SH;
R52 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -(CH2)2OCH3, -CH2C(O)OH y -C(O)N(CH3)2;
cada uno de R53 y R54 es, independientemente, -H, metilo, etilo, o isopropilo; o R53 y R54 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo fenilo, ciclohexenilo o ciclooctenilo;
R55 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, -OCH3 y -OCH2CH3; y
R56 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo.
Tambien se describen en el presente documento compuestos que tienen la formula (IX):
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y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que,
X44, para cada aparicion, es independientemente, O, S, NR42 o C(R46)2;
Y43 es NR42, C(R46)2, C(R46)2-C(R46)2, C(O), C(S), C(R46)2C(O) o C(R46)2C(S);
Y41, Y42, Z, R41, R42 y R46 se definen como anteriormente.
En la formula (IX), R41 puede seleccionarse entre el grupo que consiste en -H, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior y cicloalcoxi inferior.
En la formula (IX), R41 puede seleccionarse entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y ciclopropoxi.
En la formula (IX), R42 puede seleccionarse entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -C(O)OH, -(CH2)mC(O)OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3 y -C(O)N(CH3)2.
En la formula (IX), Y41 puede ser CR45, Preferentemente, R45 puede ser H, un alcoxi inferior o -OH.
En la formula (IX), Y42 puede ser CH.
En la formula (IX), Y43 puede ser CH2.
En la formula (IX), Y43 puede ser NR42, en la que R42 es H o un alquilo inferior.
En la formula (IX), uno de X44 puede ser NR42 y el otro puede ser CH2 o C(R6)2. Preferentemente, uno de X44 es
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NR42 y el otro es CH2.
En la formula (VI), Z puede ser -OH.
En la formula (VI), Z puede ser -SH.
En la formula (VI), el compuesto puede seleccionarse entre el grupo que consiste en:
3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(1,3-benzodiaxol)-5-mercapto-[1,2,4] triazol;
3- (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(indan-5-il)-5-mercapto-[1,2,4] triazol;
4- Etil-6-[5-mercapto-4-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-benceno-1,3-diol;
5- (3-(5-etil-2,4-dihidroxifenil)-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-4-il)indolin-2-ona; 5-(3-(5-etil-2,4-dihidroxifenil)-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona;
5- (3-(5-etil-2,4-dihidroxifenil)-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-metilindolin-2-ona;
4-isopropil-6-(5-mercapto-4-(4-propil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benceno-1,3- diol;
6- (3-(5-etil-2,4-dihidroxifenil)-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-4-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(3-(5-etil-2,4-dihidroxifenil)-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 6-(3-(5-etil-2,4-dihidroxifenil)-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-4-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona; y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de formula (IX) inhiben la actividad de Hsp90 y son particularmente utiles para el tratamiento o prevention de trastornos proliferativos, tales como cancer. Ademas, los compuestos de formula (IX) son particularmente utiles en el tratamiento del cancer cuando se dan junto con otros agentes anticancerosos.
Tambien se describen en el presente documento compuestos que tienen la formula (X):
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y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que: X41, Y41, Y42, Z, R7, R8, R10, R11, R41, R46 y p se definen como anteriormente.
La presente invention proporciona compuestos representados por la formula estructural:
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y tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En esta formula, el anillo A es un arilo o un heteroarilo, en el que el arilo o el heteroarilo estan opcionalmente ademas sustituidos con uno o mas sustituyentes ademas de R3;
Ri es -OH, -SH o -NR7H;
R3 es -OH, -SH o -NR7H;
R5 es un heteroarilo opcionalmente sustituido;
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R7 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroalquilo opcionalmente sustituido; y
con la condicion de que el anillo A no sea un [1,2,3]triazol sustituido.
Los compuestos que se muestran en la Tabla 1, o los compuestos de cualquier formula en el presente documento, o sus tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables inhiben la actividad de Hsp90 y, por tanto, facilitan la degradation de las proteinas cliente de Hsp90. Hsp90 es necesaria para la supervivencia de las celulas eucariotas normales. Sin embargo, Hsp90 se expresa en exceso en muchos tipos de tumores, indicando que puede jugar un significativo papel en la supervivencia de las celulas cancerosas y que las celulas cancerosas pueden ser mas sensibles a la inhibition de Hsp90 que las celulas normales. De esta manera, los compuestos que se muestran en la Tabla 1 o los compuestos de cualquier formula en el presente documento, o sus tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables, son utiles para tratar trastornos proliferativos tales como el cancer.
Aunque los agentes quimioterapeuticos dan lugar inicialmente a la regresion del tumor, la mayor parte de agentes que se utilizan actualmente para tratar el cancer hacen diana unicamente en una ruta de progresion del tumor. Por tanto, en muchos ejemplos, despues del tratamiento con uno o mas agentes quimioterapeuticos, un tumor desarrolla resistencia multifarmacos y deja de responder positivamente al tratamiento. Se ha demostrado que una de las ventajas de la inhibicion de la actividad de Hsp90 es que algunas de sus proteinas cliente, que son en su mayoria proteinas quinasas o factores de transcription implicados en la transduction de la senal, estan implicadas en la progresion del cancer. De esta manera, la inhibicion de Hsp90 proporciona un procedimiento para cortocircuitar simultaneamente algunas rutas de progresion tumoral. Por tanto, el tratamiento de tumores con un inhibidor de Hsp90 de la presente invention tanto solo, como en combination con otros agentes quimioterapeuticos, es mas probable que de como resultado la regresion o la elimination del tumor y es menos probable que de como resultado el desarrollo de tumores resistentes a multifarmacos mas agresivos que otros tratamientos actualmente disponibles.
Breve descripcion de los dibujos
Lo anterior y otros objetivos, caracteristicas y ventajas de la presente invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion mas particular de las realizaciones preferidas de la presente invencion, tal como se ilustra en los dibujos acompanantes en los que numeros de referencia similares se refieren a las mismas partes en los diferentes dibujos. Los dibujos no estan necesariamente a escala; en su lugar, el enfasis se pone en ilustrar los principios de la presente invencion.
La Figura 1 es una grafica que muestra la actividad ATPasa de Hsp90 en ausencia de tratamiento, cuando se trata con 40 mM de geldamicina, un inhibidor de Hsp90 conocido como un control positivo, y cuando se trata con 40 |jM o 4 |jM del Compuesto 108 de la presente invencion:
La Figura 2 es un gel que muestra la cantidad de Her2, una proteina cliente de Hsp90, en celulas que estan sin tratar, en celulas que se han tratado con 0,5 jM, 2 jM, o 5 jM de 17AAG, un inhibidor de Hsp90 conocido, y en celulas que se han tratado con 0,5 jM, 2 jM, o 5 jM del Compuesto 108 o el Compuesto 49;
La Figura 3 es una grafica que muestra un analisis mediante el citometro de flujo FACSCalibur de la poblacion de celulas HEL92.1.7 positivas para c-kit tratadas con inhibidores de Hsp90 de la presente invencion o con 17AAG (como un control positivo). Los resultados indican que los inhibidores de Hsp90 de la presente invencion inducen la degradacion de c-kit a una concentration mas baja que 17AAG, un inhibidor de Hsp90 que esta actualmente en ensayos clinicos de fase II.
La Figura 4 es una grafica que muestra el analisis mediante el citometro de flujo FACSCalibur de la poblacion de celulas Kasumi-1 positivas para c-kit tratadas con inhibidores de Hsp90 de la presente invencion o con 17AAG (como un control positivo). Los resultados indican que los inhibidores de Hsp90 de la presente invencion inducen la degradacion de c-kit a una concentracion mas baja que 17AAG, un inhibidor de Hsp90 que esta actualmente en ensayos clinicos de fase II.
La Figura 5 es un analisis de transferencia Western del c-kit procedente de celulas Kasumi-1 tratadas con inhibidores de Hsp90 de la presente invencion o con 17AAG (como un control positivo).
La Figura 6 es un analisis de transferencia Western del c-met procedente de celulas NCI-H1193 tratadas con inhibidores de HSP90 de la presente invencion o con 17AAG (como un control positivo).
La Figura 7 muestra los resultados de un estudio de xenoinjerto en raton lampino para determinar el efecto del Compuesto 49 sobre la tasa de crecimiento in vivo de la linea MDA-MB-435S de celulas tumorales humanas. Animales con tumores (8 ratones/grupo) recibieron inyecciones intraperitoneales (IP) 5 veces por semana durante 3 semanas (barra sombreada) y se determinaron los volumenes promedio del tumor de cada grupo (+/- SEM) cada 3-5 dias. El tratamiento con una dosis de 300 mg/kg de peso corporal del Compuesto 49 disminuyo la tasa de crecimiento de las celulas MDA-MB-435S en ratones lampinos en una extension mayor que una dosis de 100 mg/kg de peso corporal del inhibidor de Hsp90 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG);
La Figura 8 demuestra que el tratamiento con el Compuesto 49 no produce toxicidad en el modelo de xenoinjerto en raton lampino que utiliza la linea MDA-MB-435S de celulas tumorales humanas (en la Figura 3 se presentan datos de crecimiento del tumor procedentes del mismo estudio). Animales con tumores (8 ratones/grupo) recibieron inyecciones intraperitoneales (IP) 5 veces por semana durante 3 semanas (barra sombreada), y se
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determino cada 1-3 dias el promedio de los cambios porcentuales en los pesos corporales de cada grupo con respecto al comienzo de la dosificacion (no se muestran las barras de errores por motivos de claridad; coeficiente promedio de variacion = 18 %). El tratamiento con una dosis de 300 mg/kg de peso corporal del Compuesto 49 no fue toxico, tal como se indica por su ausencia de efecto sobre los pesos corporales en animales tratados con el Compuesto 49 frente a los animales tratados con el vehiculo;
La Figura 9 muestra los resultados de un estudio de xenoinjerto en raton lampino para determinar el efecto del Compuesto 188 sobre la tasa de crecimiento in vivo de las celulas RERF-LC-AIIVP de tumor de pulmon humano. Animales con tumores (8 ratones/grupo) recibieron inyecciones intraperitoneales 5 veces por semana para un total de 15 dosis (barra sombreada) y se determino cada 3-4 dias el promedio de volumenes tumorales para cada grupo (las barras de errores representan el SEM). El tratamiento con una dosis de 200 mg/kg de peso corporal del Compuesto 188 inhibio el crecimiento del tumor, tal como lo hizo una dosis de 75 mg/kg de peso corporal de 17-AAG (ambos compuestos se dosificaron a aproximadamente sus dosis maximas toleradas en ratones lampinos); y
La Figura 10 demuestra que el tratamiento con el Compuesto 188 no produce toxicidad en exceso en un modelo de xenoinjerto en raton lampino que utiliza celulas RERF-LC-AIIVP de tumor de pulmon humano (se presentan en la Figura 5 datos derivados del mismo estudio). Animales con tumores (8 ratones/grupo) recibieron inyecciones intraperitoneales 5 veces por semana para un total de 15 dosis (barra sombreada) y se determino cada 2-3 dias el promedio acumulativo de los cambios porcentuales en los pesos corporales de cada grupo con respecto al comienzo de la dosificacion. El tratamiento con una dosis de 200 mg/kg de peso corporal del Compuesto 188 no fue toxico en exceso, tal como se indico por los efectos minimos de los pesos corporales animales en los grupos tratados con el articulo de ensayo frente a los grupos tratados con el vehiculo.
Descripcion detallada de la invencion
Sigue una descripcion de las realizaciones preferidas de la presente invencion.
La presente invencion proporciona compuestos y usos de dichos compuestos. La presente invencion abarca el uso de los compuestos de la presente invencion para inhibir la actividad de Hsp90 y para el tratamiento de un trastorno proliferativo, tal como un cancer. En particular, la presente invencion abarca el uso de los compuestos de la presente invencion para ralentizar o detener el crecimiento de las celulas cancerosas o para reducir o eliminar las celulas cancerosas en un mamifero.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos y pueden ayudar a evitar o reducir el desarrollo de celulas cancerosas resistentes a multifarmacos en un mamifero. En esta realizacion, los compuestos de la presente invencion pueden permitir una reduccion de la cantidad eficaz de un segundo agente quimioterapeutico proporcionada a un mamifero, debido a que los compuestos de la presente invencion inhibirian el desarrollo de las celulas cancerosas resistentes a los multifarmacos.
A. Terminologia
A menos que se especifique otra cosa, los terminos que se indican mas adelante usados en el presente documento se definen como se indica a continuacion:
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo" se refiere a un hidrocarburo no ciclico de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de 1 a 10 atomos de carbono. Los alquilos saturados de cadena lineal representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo; mientras que los alquilos saturados ramificados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 3- metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3- dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,3-dimetil-hexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2- dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,3-dimetil-hexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2- etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2- metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, 3,3-dietilhexilo y similares. El termino "alquilo (C1-C6)" se refiere a un hidrocarburo no ciclico saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los grupos alquilo (C1-C6) representativos son los que se han mostrado anteriormente que tienen de 1 a 6 atomos de carbono. Los grupos alquilo incluidos en los compuestos de esta invencion pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo no ciclico saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 atomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono- carbono. Los alquenilos (C2-C10) de cadena lineal o ramificada representativos incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2- butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1- hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2- nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3-decenilo y similares. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes.
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Como se usa en el presente documento, el termino "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo no dclico saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 atomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono- carbono. Los alquinilos de cadena lineal o ramificada representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2- butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1 -octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1 -decinilo, 2-decinilo, 9-decinilo, y similares. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el termino "cicloalquilo" se refiere a un radical alquilo saturado mono- o policiclico que tiene de 3 a 20 atomos de carbono. Los cicloalquilos representativos incluyen ciclopropilo, 1- metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, octahidropentalenilo, y similares. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el termino "cicloalquenilo" se refiere a un radical alquilo no aromatico mono- o policiclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema dclico y de 3 a 20 atomos de carbono. Los cicloalquenilos representativos incluyen ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, ciclooctatrienilo, ciclooctatetraenilo, ciclononenilo, ciclononadienilo, ciclodecenilo, ciclodecadienilo, 1,2,3,4,5,8-hexahidronaftalenilo y similares. Los grupos cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el termino "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o mas (incluyendo todos) los radicales hidrogeno se reemplazan por un grupo halo, en el que cada grupo halo se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br y -I. El termino "halometilo" se refiere a metilo en el que se han reemplazado de uno a tres radicales hidrogeno por un grupo halo. Los grupos haloalquilo representativos incluyen trifluorometilo, .bromometilo, 1,2-dicloroetilo, 4-yodobutilo, 2-fluoropentilo, y similares.
Como se usa en el presente documento, un "alcoxi" es un grupo alquilo que esta unido a otro resto a traves de un engarce de oxigeno.
Como se usa en el presente documento, un "haloalcoxi" es un grupo haloalquilo que esta unido a otro resto a traves de un engarce de oxigeno.
Como se usa en el presente documento, la expresion un "anillo aromatico" o "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo monodclico o polidclico en el que al menos un anillo es aromatico. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen, pero sin limitacion, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y naftilo, asi como restos carbodclicos benzo-condensados, tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes. En una realizacion, el grupo arilo es un anillo monodclico, en el que el anillo comprende 6 atomos de carbono, denominado en el presente documento como "arilo (C6)".
Como se usa en el presente documento, el termino "aralquilo" se refiere a un grupo arilo que esta unido a otro grupo por un grupo alquileno (C1-C6). Los grupos aralquilo representativos incluyen bencilo, 2-fenil-etilo, naft-3-il-metilo y similares. Los grupos aralquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene dos puntos de union. El termino "alquileno (C1-C6)" se refiere a un grupo alquileno que tiene de uno a seis atomos de carbono. Se prefieren los grupos alquileno (C1-C6) de cadena lineal. Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (-CH2CH(CH3)-), y similares. Los grupos alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el termino "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos heterodclico monodclico (normalmente que tiene de 3 a 10 miembros) o polidclico (normalmente que tiene de 7 a 20 miembros) que es un anillo saturado o un anillo no aromatico insaturado. Un heterociclo de 3 a 10 miembros puede contener hasta 5 heteroatomos; y un heterociclo de 7 a 20 miembros puede contener hasta 7 heteroatomos. Normalmente, un heterociclo tiene al menos un miembro del anillo en el atomo de carbono. Cada heteroatomo se selecciona independientemente entre nitrogeno, que puede oxidarse (por ejemplo, N(O)) o cuaternizarse; oxigeno; y azufre, incluyendo sulfoxido y sulfona. El heterociclo puede estar unido a traves de cualquier heteroatomo o atomo de carbono. Los heterociclos representativos incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamailo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoNo, tetrahidropiranilo,
tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. Un heteroatomo puede estar sustituido con un grupo protector conocido por los expertos en la tecnica, por ejemplo, el hidrogeno en un nitrogeno puede estar sustituido con un grupo terc-butoxicarbonilo. Ademas, el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes. Solo se contemplan en esta definicion los isomeros estables de dichos grupos heterodclicos sustituidos.
Como se usa en el presente documento, el termino "heteroaromatico", "heteroarilo" o terminos similares, se refieren a un anillo heteroaromatico monodclico o polidclico que comprende miembros del anillo en atomos de carbono y
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uno o mas miembros del anillo de heteroatomos. Cada heteroatomo se selecciona independientemente entre nitrogeno, que puede oxidarse (por ejemplo, N(O)) o cuaternizarse; oxigeno; y azufre, incluyendo sulfoxido y sulfona. Los grupos heteroarilo representativos incluyen piridilo, 1-oxo-piridilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolilo,
benzo[1,4]dioxinilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, un isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, un triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzofurilo, indolizinilo, imidazopiridilo, tetrazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo,
benzoxadiazolilo, indolilo, tetrahidroindolilo, azaindolilo, imidazopiridilo, quinazolinilo, purinilo, pirrolo[2,3]pirimidinilo, pirazolo[3,4]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridilo y benzotienilo. En una realizacion, el anillo heteroaromatico se selecciona entre anillos heteroarilo monodclicos de 5-8 miembros. El punto de union de un anillo heteroaromatico o heteroarilo a otro grupo puede ser en un atomo de carbono o un heteroatomo de los anillos heteroaromaticos o heteroarilo. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el termino "heteroarilo (C5)" se refiere a un anillo heterociclico aromatico de
5 miembros, en el que al menos un atomo de carbono del anillo se reemplaza por un heteroatomo, tal como, por ejemplo, oxigeno, azufre o nitrogeno. Los heteroarilos (C5) representativos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiadiazolilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el termino "heteroarilo (C6)" se refiere a un anillo heterociclico aromatico de
6 miembros, en el que al menos un atomo de carbono del anillo se reemplaza por un heteroatomo, tal como, por ejemplo, oxigeno, nitrogeno o azufre. Los heteroarilos (C6) representativos incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el termino "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo que esta unido a otro grupo por un alquileno (C1-C6). Los heteroaralquilos representativos incluyen 2-(piridin-4-il)-propilo, 2-(tien-3- il)-etilo, imidazol-4-il-metilo y similares. Los grupos heteroaralquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el termino "halogeno" o "halo" se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.
Los sustituyentes adecuados para un grupo alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo incluyen cualquier sustituyente que formara un compuesto estable de la invencion. Los ejemplos de sustituyentes para un alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo incluyen un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo
opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un
arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -C(O)NR28R29, -C(S)NR28R29, -C(NR32)NR28R29, - NR3oC(O)R3i, -NR3oC(S)R3i, -NR3oC(NR32)R3i, halo, -OR30, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(NR32)R30, -NR28R29, -C(O)OR30, -C(S)OR30, -C(NR32)OR30, -OC(O)R30, -OC(S)R30, -OC(NR32)R30, -NR30C(O)NR28R29, - NR30C(S)NR28R29, -NR30C(NR32)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -OC(S)NR28R29, -OC(NR32)NR28R29, -NR3oC(O)OR31, - NR3oC(S)OR3i, -NR30C(NR32)OR31, -S(O)pR30, -Os(O)pR3o, -NR3oS(O)pR3o, -S(O)pNR28R29, -OS(O)pNR28R29, o - NR3oS(O)pNR28R29, en los que R28 y R29, para cada aparicion, son independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo
opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un
arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R28 y R29 tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R30 y R31 para cada aparicion, son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y
R32, para cada aparicion es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, - C(O)R30, -C(O)NR28R29, -S(O)pR30 o -S(O)pNR28R29; p, para cada aparicion, es independientemente, 1 o 2; y h es 0, 1 o 2.
Ademas, alquilo, cicloalquilo, alquileno, un heterociclilo, y cualquier porcion saturada de un grupo alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, aralquilo y heteroaralquilo, tambien puede estar sustituida con =O, =S, =N-R32.
Cuando un grupo heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo contiene un atomo de nitrogeno, puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando un atomo de nitrogeno en el anillo aromatico de un grupo heteroarilo tiene un sustituyente, el nitrogeno puede ser un nitrogeno cuaternario.
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Como se usa en el presente documento, el termino "inferior" se refiere a un grupo que tiene hasta cuatro atomos. Por ejemplo, un "alquilo inferior" se refiere a un alquilo radical que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, "alcoxi inferior" se refiere a "-O-alquilo (C1-C4)" y un "alquenilo inferior" o "alquinilo inferior" se refiere a un radical alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 4 atomos de carbono, respectivamente.
A menos que se indique otra cosa, los compuestos de la invencion que contienen grupos funcionales reactivos (tales como (sin limitation) restos carboxi, hidroxi, tiol y amino) tambien incluyen derivados protegidos de los mismos. "Derivados protegidos" son aquellos compuestos en los que un sitio o sitios reactivos estan bloqueados con uno o mas grupos protectores. Los ejemplos de grupos protectores adecuados para grupos hidroxilo incluyen bencilo, metoximetilo, alilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, acetato, y similares. Los ejemplos de grupos protectores amina adecuados incluyen benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, terc-butilo, bencilo y fluorenilmetiloxi-carbonilo (Fmoc). Los ejemplos de grupos protectores tiol adecuados incluyen bencilo, terc-butilo, acetilo, metoximetilo y similares. Otros grupos protectores adecuados se conocen bien por los expertos en la tecnica e incluyen los que se encuentran en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Como se usa en el presente documento, la expresion "compuesto o compuestos de esta invencion" y expresiones similares, se refiere a un compuesto de formula:
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o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y tambien incluyen derivados protegidos de los mismos.
Los compuestos de la invencion pueden contener uno o mas centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, existen en forma de estereoisomeros, tales como isomeros de doble enlace (es decir, isomeros geometricos), enantiomeros o diastereomeros. De acuerdo con esta invencion, las estructuras quimicas representadas en el presente documento, incluyendo los compuestos de esta invencion, incluyen cada uno de los enantiomeros, diastereomeros e isomeros geometricos de los compuestos correspondientes, es decir, tanto la forma estereoquimicamente pura (por ejemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura o diastereomericamente pura) como mezclas isomericas (por ejemplo, mezclas enantiomericas, diastereomericas e isomericas geometricas). En algunos casos, un enantiomero, diastereomero o isomero geometrico poseera una actividad superior o una mejor toxicidad o perfil cinetico en comparacion con los demas isomeros. En estos casos, se prefieren dichos enantiomeros, diastereomeros e isomeros geometricos de compuestos de esta invencion.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “polimorfo” significa las formas solidas cristalinas de un compuesto de la presente invencion o sus complejos. Diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden presentar diferentes propiedades fisicas, quimicas y/o espectroscopicas. Las diferentes propiedades fisicas incluyen, pero no se limitan a estabilidad (por ejemplo, al calor o a la luz), compresibilidad y densidad (importante en la formulation y en la fabrication del producto), y tasas de disolucion (que pueden afectar a la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden dar como resultado cambios en la reactividad quimica (por ejemplo, oxidation diferencial, de tal manera que una forma de dosificacion se decolora mas rapidamente cuando esta comprendida por un polimorfo que cuando esta comprendida por otro polimorfo) o las caracteristicas mecanicas (por ejemplo, los comprimidos se desmenuzan durante el almacenamiento, de tal manera que un polimorfo cineticamente favorecido se convierte en el polimorfo termodinamicamente mas estable) o ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo son mas susceptibles a la rotura a una humedad elevada). Diferentes propiedades fisicas de los polimorfos pueden afectar a su procesamiento. Por ejemplo, puede ser mas probable que un polimorfo forme solvatos o puede ser mas dificil filtrar o eliminar las impurezas por lavado que para otro debido a, por ejemplo, la forma o la distribution del tamano de parficulas de este.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “hidrato” significa un compuesto de la presente invencion o una de sus sales, que incluye ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “clatrato” significa un compuesto de la presente invencion o una de sus sales en la forma de una red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molecula huesped (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada en el interior.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “profarmaco” significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o de otra forma reaccionar en condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para
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proporcionar compuestos como se describe anteriormente. Los profarmacos pueden volverse activos tras tal reaccion en condiciones biologicas o pueden tener actividad en sus formas sin reaccionar. Los ejemplos de profarmacos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, analogos o derivados de compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) o la Tabla 1 que comprenden restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y analogos de fosfato biohidrolizales. Otros ejemplos de profarmacos incluyen derivados de compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) o la Tabla 1 que comprenden restos -NO, -NO2, -ONO u -ONO2. Los profarmacos pueden prepararse normalmente usando metodos bien conocidos, tales como aquellos descritos por 1 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. 5a edicion).
Tal como se usa en el presente documento, y a no ser que se indique otra cosa, los terminos “amida biohidrolizable”, “ester biohidrolizable”, carbamato biohidrolizable, “carbonato biohidrolizable”, “ureido biohidrolizable” y analogo de fosfato biohidrolizable” significan una amida, ester, carbamato, carbonato, ureido, o “analogo de fosfato, respectivamente, que tanto 1) no destruye la actividad biologica del compuesto y confiere a este compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como solubilidad en agua mejorada, semivida mejorada en la circulacion sanguinea (por ejemplo, debido al metabolismo reducido del profarmaco), captacion mejorada, duracion de accion mejorada, o comienzo de la accion mejorado; o 2) es por si mismo biologicamente inactivo pero se convierte in vivo en un compuesto biologicamente activo. Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquil amidas inferiores, amidas de a-aminoacidos, alcoxiacil amidas, y alquilaminoalquilcarbonil amidas. Los ejemplos de esteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquil esteres inferiores, alcoxiaciloxi esteres, alquil acilaminoalquil esteres, y esteres de colina. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, hidroxialquilaminas, aminas heterociclicas y heteroaromaticas, y polieteraminas.
Tal como se usa en el presente documento, “Hsp90” incluye cada miembro de la familia de las proteinas de choque termico que tienen una masa de aproximadamente 90-kiloDaltons. Por ejemplo, en seres humanos, la familia Hsp90 muy conservada incluye las isoformas Hsp90a y Hsp90p citosolicas, asi como GRP94, que se encuentra en el reticulo endoplasmico, y HSP75/TRAP1, que se encuentra en la matriz mitocondrial.
El termino “c-kit” o “quinasa c-kit” se refiere a una proteina tirosina quinasa del receptor de membrana que se activa de manera preferible tras la union del Factor de Citoblastos (SCF) a su dominio extracelular (Yarden y col., 1987; Qiu y col., 1988). La secuencia de aminoacidos de longitud completa de una quinasa c-kit es preferentemente tal como se muestra en Yarden, y col., 1987, EMBO J., 11: 3341-3351; y Qiu, y col., 1988, EMBO J., 7: 1003-1011, que se incorporan por referencia en el presente documento en su totalidad, incluyendo cualquiera de los dibujos. Las versiones mutantes de la quinasa c-kit estan abarcadas por el termino “quinasa c-kit” e incluyen aquellas que estan comprendidas en dos tipos: (1) que tienen una unica sustitucion de aminoacido en el codon 816 de la quinasa c-kit humana, o su posicion equivalente en otras especies (Ma y col., 1999, J. Invest Dermatol., 112: 165-170), y (2) aquellas que tienen mutaciones que implican la presunta yuxtamembrana de la helice Z de la proteina (Ma, y col., 1999, J. Biol. Chem., 274: 13399-13402). Ambas de estas publicaciones se incorporan por referencia en el presente documento en su totalidad, incluyendo cualquiera de los dibujos.
Tal como se usa en el presente documento, un “trastorno proliferativo” o un “trastorno hiperproliferativo”, y otros terminos equivalentes, significa una enfermedad o dolencia medica que implica el crecimiento patologico de celulas. Los trastornos proliferativos incluyen cancer, proliferation de celulas del musculo liso, esclerosis sistemica, cirrosis hepatica, sindrome de dificultad respiratoria en adultos, cardiomiopatia idiopatica, lupus eritematoso, retinopatia, por ejemplo, retinopatia diabetica u otras retinopatias, hiperplasia cardiaca, trastornos asociados con el sistema reproductor tales como hiperplasia prostatica benigna y quistes ovaricos, fibrosis pulmonar, endometriosis, fibromatosis, hamartomas, linfangiomatosis, sarcoidosis, tumores desmoides.
La proliferacion de celulas del musculo liso incluye la hiperproliferacion de celulas en la vasculatura, por ejemplo, hiperplasia de celulas del musculo liso de la intima, restenosis y oclusion vascular, particularmente estenosis tras lesion vascular mediada biologica o mecanicamente, por ejemplo, lesion muscular asociada con angioplastia. Ademas, la hiperplasia de celulas del musculo liso de la intima puede incluir hiperplasia en un musculo liso diferente de la vasculatura, por ejemplo, por ejemplo, bloqueo de los conductos biliares, de las vias aereas del pulmon en pacientes con asma, en los rinones de pacientes con fibrosis intersticial renal, y similar.
Los trastornos proliferativos no cancerosos incluyen tambien la hiperproliferacion de celulas en la piel tal como psoriasis y sus formas clinicas variadas, el sindrome de Reiter, pitiriasis rubra pilaris, y las variantes hiperproliferativas de trastornos de la queratinizacion (por ejemplo, queratosis actinica, queratosis senil), escleroderma, y similares.
En una realization preferida, el trastorno proliferativo es cancer. Los canceres que se pueden tratar o evitar mediante los procedimientos de la presente invention incluyen, pero no se limitan a sarcomas y carcinomas humanos, por ejemplo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing,
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leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cancer de pancreas, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de celulas escamosas, carcinoma de celulas basales, adenocarcinoma, carcinoma de las glandulas sudoriparas, carcinoma de glandulas sebaceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma de medula, carcinoma broncogenico, carcinoma de celulas renales, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionico, tumor de Wilm, cancer de cuello del utero, tumor testicular, carcinoma de pulmon, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acustico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma; leucemias, por ejemplo, leucemia linfocitica aguda y leucemia mielocitica aguda (mieloblastica, promielocitica, mielomonocitica, monocitica y eritroleucemia); leucemia cronica (leucemia mielocitica cronica (granulocitica) y leucemia linfocitica cronica), y policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad no de Hodgkin), mieloma multiple, macroglobulinemia de Waldenstrobm, y enfermedad de la cadena pesada.
Otros ejemplos de leucemias incluyen leucemias agudas y/o cronicas, por ejemplo, leucemia linfocitica (por ejemplo, tal como se ejemplifica por la linea de celulas p388 (de murino)), leucemia linfocitica granular de celulas grandes, y leucemia linfoblastica; leucemias de los linfocitos T, por ejemplo, leucemia de linfocitos T (por ejemplo, tal como se ejemplifica por las lineas de celulas CEM, Jurkat, y HSB-2 (aguda), YAC-1 (de murino)), leucemia linfocitica T, y leucemia linfoblastica T; leucemia de linfocitos B (por ejemplo, tal como se ejemplifica por la linea de celulas SB (aguda)), y leucemia linfocitica B, leucemias de celulas mixtas, por ejemplo, leucemia de linfocitos B y T, y leucemia linfocitica B y T; leucemias mieloides, por ejemplo, leucemia granulocitica, microleucemia mielocitica (por ejemplo, tal como se ejemplifica por la linea de celulas HL-60 (promielocitos)), y leucemia mielogena (por ejemplo, tal como se ejemplifica por la linea de celulas K562 (cronica)); leucemia neutrofila, leucemia eosinofila, leucemia monocitica (por ejemplo, tal como se ejemplifica por la linea de celulas THP-1 (aguda)), leucemia mielomonocitica; leucemia mieloide de tipo Naegeli, y leucemia no linfocitica. Se describen otros ejemplos de leucemias en el Capitulo 60 del The Chemotherapy Sourcebook, Michael C. Perry Ed., Williams & Williams (1992) y la Seccion 36 de la Holland Frie Cancer Medicine 5a Ed., Bast y col. Eds., B.C. Decker Inc. (2000). En una realizacion, se cree que los compuestos dados a conocer son particularmente eficaces en el tratamiento de un sujeto con tumores no solidos tales como mieloma multiple. En otra realizacion, se cree que los compuestos dados a conocer son particularmente eficaces frente a la leucemia T (por ejemplo, tal como se ejemplifica mediante las lineas de celulas Jurkat y CEM), la leucemia B (por ejemplo, tal como se ejemplifica por la linea de celulas SB); promielocitos (por ejemplo, tal como se ejemplifica por la linea de celulas HL-60); sarcoma de utero (por ejemplo, tal como se ejemplifica por la linea de celulas MES-SA), leucemia monocitica (por ejemplo, tal como se ejemplifica por la linea de celulas THP-1 (aguda)); y linfoma (por ejemplo, tal como se ejemplifica por la linea de celulas U937).
Algunos de los procedimientos dados a conocer pueden ser particularmente eficaces en el tratamiento de sujetos cuyo cancer se ha convertido en “resistente a multifarmacos”. Un cancer que inicialmente respondio a un farmaco anticanceroso se convierte en resistente al farmaco anticanceroso cuando el farmaco anticanceroso deja de ser eficaz en el tratamiento a largo plazo del sujeto con el cancer. Por ejemplo, muchos tumores responderan inicialmente al tratamiento con un farmaco anticanceroso disminuyendo de tamano o incluso, comenzando a la remision, solo para desarrollar resistencia al farmaco. Los tumores resistentes a farmacos se caracterizan por la reanudacion de su crecimiento y/o la reaparicion despues de haber iniciado aparentemente la remision, a pesar de la administracion de dosificaciones crecientes del farmaco anticanceroso. Los canceres que han desarrollado resistencia a dos o mas farmacos anticancerosos se dice que son “resistentes a multifarmacos”. Por ejemplo, es comun que los canceres lleguen a ser resistentes a tres o mas agentes anticancerosos, a menudo cinco o mas agentes anticancerosos y a veces diez o mas agentes anticancerosos.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “cancer asociado a c-kit” se refiere a un cancer que tiene una expresion y/o activacion anomalas de c-kit. Los canceres asociados con c-kit incluyen leucemias, tumores mastociticos, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de testiculo, algunos canceres del tracto gastrointestinal y algunos del sistema nervioso central. Ademas, se ha implicado a c-kit por jugar un papel en la carcinogenesis del tracto genital femenino (Inoue, y col., 1994, Cancer Res., 54(11): 3049-3053), sarcomas de origen neuroectodermico (Ricotti, y col., 1998, Blood, 91: 2397-2405), y neoplasia de celulas de Schwann asociada con neurofibromatosis (Ryan, y col., 1994, J. Neuro. Res., 37: 415-432).
Como se usa en el presente documento, la expresion "sal farmaceuticamente aceptable", es una sal formada a partir de, por ejemplo, un acido y un grupo basico de uno de los compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), o la Tabla 1. Las sales ilustrativas incluyen, pero sin limitacion, sales sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato de acido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato de acido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" tambien se refiere a una sal preparada a partir de un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), o la Tabla 1 que tiene un grupo funcional acido, tal como un grupo funcional de acido carboxilico, y una base inorganica u organica farmaceuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitacion, hidroxidos de metales alcalinos, tales como sodio, potasio y litio; hidroxidos de metal alcalinoterreo, tales como calcio y magnesio; hidroxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco, y
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aminas organicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas sin sustituir o hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina; tributil amina; piridina; N-metil-N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-hidroxi-alquilo inferior, aminas), tales como mono-, bis- o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N,-di- alquil inferior-N-(hidroxi alquil inferior)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2- hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoacidos tales como arginina, lisina, y similares. La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" tambien se refiere a una sal preparada a partir de un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), o la Tabla 1 que tiene un grupo funcional basico, tal como un grupo funcional amina, y un acido inorganico u organico farmaceuticamente aceptable. Los acidos adecuados incluyen, pero sin limitacion, sulfato acido, acido citrico, acido acetico, acido oxalico, acido clorhidrico (HCl), bromuro acido (HBr), yoduro acido (HI), acido nitrico, bisulfuro acido, acido fosforico, acido lactico, acido salidlico, acido tartarico, acido bitartratrico, acido ascorbico, acido succinico, acido maleico, acido bes^lico, acido fumarico, acido gluconico, acido glucaronico, acido formico, acido benzoico, acido glutamico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico y acido p-toluenosulfonico.
Como se usa en el presente documento, la expresion "solvato farmaceuticamente aceptable", es un solvato formado a partir de la asociacion de una o mas moleculas de disolvente farmaceuticamente aceptables a uno de los compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), o la Tabla 1. El termino solvato incluye hidratos (por ejemplo, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares).
Un vehiculo farmaceuticamente aceptable puede contener ingredientes inertes que no inhiban en demasia la actividad biologica de los compuestos. Los vehiculos farmaceuticamente aceptables deben ser biocompatibles, es decir, no toxicos, no inflamatorios, no inmunogenos y desprovistos de otras reacciones no deseadas tras la administracion a un sujeto. Se pueden emplear tecnicas normalizadas de formulacion farmaceutica, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, ib^d. Los vehiculos farmaceuticos adecuados para la administracion parenteral incluyen, por ejemplo, agua esteril, solucion salina fisiologica, solucion salina bacteriostatica 8solucion salina que contiene aproximadamente 0,9 % mg/ml de alcohol bencilico), solucion salina tamponada con fosfato, solucion de Hank, lactato de Ringer y similares. Se conocen en la tecnica procedimientos para encapsular composiciones (tales como en un revestimiento de gelatina dura o ciclodextrano) (Baker, y col., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).
Tal como se usa en el presente documento, el termino “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invencion que es suficiente para reducir o mejorar la gravedad, duracion, progresion, o el inicio de un trastorno proliferativo, evitar el avance de un trastorno proliferativo, producir la regresion de un trastorno proliferativo, evitar la recurrencia, el desarrollo, el comienzo o la progresion de un sintoma asociado con un trastorno proliferativo, o potenciar o mejorar el(los) efecto(s) profilactico(s) o terapeutico(s) de otro tratamiento. La cantidad precisa del compuesto administrado a un sujeto dependera del modo de administracion, el tipo y la gravedad de la enfermedad o dolencia y de las caracteristicas del sujeto, tales como la salud general, la edad, el sexo, el peso corporal y la tolerancia a los farmacos. Dependera tambien del grado, gravedad y tipo de proliferacion celular, y del modo de administracion. El tecnico experto sera capaz de determinar las dosificaciones adecuadas dependiendo de estos y de otros factores. Cuando se administra simultaneamente con otros agentes, por ejemplo, cuando se administra simultaneamente con un agente anticanceroso, una “cantidad eficaz” del segundo agente dependera del tipo de farmaco utilizado. Se conocen las dosificaciones adecuadas de los agentes aprobados y el tecnico experto puede ajustarlas de acuerdo con la dolencia del sujeto, el tipo de dolencia(s) que se esta(n) tratando y la cantidad de un compuesto de la presente invencion que se esta usando. En los casos en los que no se senala expresamente la cantidad, debe suponerse una cantidad eficaz.
Se proporcionan en el presente documento a continuacion ejemplos no limitantes de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion: En una realizacion especifica, se proporcionan compuestos de la invencion para usar en procedimientos para evitar, tratar, gestionar, o mejorar un trastorno proliferativo o uno o mas de sus sintomas, comprendiendo dichos procedimientos administrar a un sujeto que los necesita una dosis de al menos 150 |jg/kg, preferentemente al menos 250 |jg/kg, al menos 500 |jg/kg, al menos 1 mg/kg, al menos 5 mg/kg, al menos 10 mg/kg, al menos 25 mg/kg, al menos 50 mg/kg, al menos 75 mg/kg, al menos 100 mg/kg, al menos 125 mg/kg, al menos 150 mg/kg, o al menos 200 mg/kg o mas de uno o mas compuestos de la presente invencion una vez dia, preferentemente una vez cada 2 dias, una vez cada 3 dias, una vez cada 4 dias, una vez cada 5 dias, una vez cada 6 dias, una vez cada 7 dias, una vez cada 8 dias, una vez cada 10 dias, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez al mes.
En los tratamientos combinados de la presente invencion se pueden utilizar dosificaciones de uno de los agentes quimioterapeuticos diferentes de los compuestos de la presente invencion, que se hayan usado o se estan utilizando actualmente para evitar, tratar, gestionar, o mejorar un trastorno proliferativo, o uno o mas de sus sintomas. Preferentemente, se utilizan dosificaciones menores que las que se han usado o se estan utilizando actualmente para evitar, tratar, gestionar, o mejorar un trastorno proliferativo, o uno o mas de sus sintomas, en los tratamientos combinados de la presente invencion. Las dosificaciones recomendadas de los agentes actualmente utilizados para la prevencion, el tratamiento, la gestion, o la mejora de un trastorno proliferativo, o de uno o mas de sus sintomas, se pueden obtener a partir de cualquier referencia en la tecnica incluyendo, pero que no se limite a, Hardman y col., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9a Ed, Mc-Graw-Hill, Nueva
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York; Physician's Desk Reference (PDR) 57a Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” se refieren a la reduccion o a la mejora de la progresion, la gravedad y/o la duracion de un trastorno proliferativo, o a la mejora de uno o mas sintomas (preferentemente, uno o mas sintomas discernibles) de un trastorno proliferativo resultante de la administracion de uno o mas tratamientos (por ejemplo, uno o mas agentes terapeuticos tales como un compuesto de la presente invencion). En realizaciones especificas, los terminos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” se refieren a la mejora de al menos un parametro fisico medible de un trastorno proliferativo, tal como el crecimiento de un tumor, no necesariamente discernible por el paciente. En otras realizaciones, los terminos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” se refieren a la inhibicion de la progresion de un trastorno proliferativo, tanto de forma fisica mediante, por ejemplo, la estabilizacion de un sintoma discernible, fisiologicamente mediante, por ejemplo, la estabilizacion de un parametro fisico, o ambos. En otras realizaciones, los terminos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” se refieren a la reduccion o a la estabilizacion del tamano del tumor o del recuento de celulas cancerosas.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “evitar”, “prevencion” y “que evita” se refieren a la reduccion del riesgo de adquirir o desarrollar un trastorno proliferativo dado, o la reduccion o inhibicion de la recurrencia de un trastorno proliferativo. En una realizacion, se administra un compuesto de la presente invencion como una medida preventiva para un paciente, preferentemente un ser humano, que tiene una predisposicion genetica a cualquiera de los trastornos descritos en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “agente terapeutico” y “agentes terapeuticos” se refieren a cualquier agente o agentes que se puedan utilizar en el tratamiento, gestion, o mejora de un trastorno proliferativo o de uno o mas de sus sintomas. En determinadas realizaciones, el termino “agente terapeutico” se refiere a un compuesto de la presente invencion. En determinadas realizaciones diferentes, el termino “agente terapeutico” no se refiere a un compuesto de la presente invencion. Preferentemente, un agente terapeutico es un agente que se sabe que es util para, o que se ha o se esta utilizando actualmente para el tratamiento, gestion, prevencion, o mejora de un trastorno proliferativo o de uno o mas de sus sintomas.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “sinergico” se refiere a una combinacion de un compuesto de la presente invencion y otro tratamiento (por ejemplo, un agente profilactico o terapeutico), que es mas eficaz que los efectos aditivos de los tratamientos. Un efecto sinergico de una combinacion de tratamientos (por ejemplo, una combinacion de agentes profilacticos o terapeuticos) permite el uso de menores dosificaciones de uno o mas de los tratamientos y/o una administracion menos frecuente de dichos tratamientos a un sujeto con un trastorno proliferativo. La capacidad de utilizar menores dosificaciones de una terapia (por ejemplo, un agente profilactico o terapeutico) y/o de administrar dicho tratamiento con menor frecuencia reduce la toxicidad asociada con la administracion de dicho tratamiento a un sujeto sin reducir la eficacia de dicho tratamiento en la prevencion, gestion o tratamiento de un trastorno proliferativo. Ademas, un efecto sinergico puede dar como resultado una mejora de la eficacia de los agentes en la prevencion, gestion o tratamiento de un trastorno proliferativo. Finalmente, un efecto sinergico de una combinacion de tratamientos (por ejemplo, una combinacion de agentes profilacticos o terapeuticos) puede evitar o reducir los efectos secundarios adversos o no deseados asociados con el uso de cualquier tratamiento en solitario.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion “efectos secundarios” abarca los efectos no deseados y adversos de un tratamiento (por ejemplo, un agente profilactico o terapeutico). Los efectos secundarios son siempre no deseados, pero los efectos no deseados no son necesariamente adversos. Un efecto adverso procedente de un tratamiento (por ejemplo, un agente profilactico o terapeutico) puede ser perjudicial o desagradable o representar un riesgo. Dichos efectos incluyen, pero no se limitan a, fiebre, escalofrios, letargia, toxicidades gastrointestinales (que incluyen ulceras y erosiones gastricas e intestinales), nauseas, vomitos, neurotoxicidades, nefrotoxicidades, toxicidades renales (que incluyen dichas dolencias tales como necrosis papilar y nefritis intersticial cronica), toxicidades hepaticas (que incluyen niveles elevados de enzimas hepaticas en suero), mielotoxicidades (que incluyen leucopenia, mielosupresion, trombocitopenia y anemia), boca seca, sabor metalico, prolongation de la gestation, debilidad, somnolencia, dolor (que incluye dolor muscular, dolor oseo y dolor de cabeza), perdida de cabello, astenia, mareos, sintomas extrapiramidales, acatisia, perturbaciones cardiovasculares y disfuncion sexual.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “en combinacion” se refiere al uso de mas de un tratamiento (por ejemplo, uno o mas agentes profilacticos y/o terapeuticos). El uso del termino “en combinacion” no se restringe al orden en el que se administran los tratamientos (por ejemplo, agentes profilacticos y/o terapeuticos) a un sujeto con un trastorno proliferativo. Se puede administrar un primer tratamiento (por ejemplo, un agente profilactico o terapeutico tal como un compuesto de la presente invencion) antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas. 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes) simultaneamente con, o de forma posterior a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas. 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas despues) la administracion de un segundo tratamiento (por ejemplo, un agente profilactico o terapeutico tal como un agente anticanceroso) a un sujeto con un trastorno proliferativo, tal como cancer.
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Tal como se usa en el presente documento, los terminos “tratamientos” y “tratamiento” pueden referirse a cualquier agente o agentes que se pueden utilizar en la prevencion, tratamiento, gestion, o mejora de un trastorno proliferativo o de uno o mas de sus sintomas.
Tal como se usa en el presente documento, un “protocolo” incluye programas de dosificacion y pautas de dosificacion. Los protocolos en el presente documento son procedimientos de uso e incluyen protocolos profilacticos y terapeuticos.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “gestionar”, “gestor” y “gestion” se refieren a los efectos beneficiosos que un sujeto recibe de un tratamiento (por ejemplo, un agente profilactico o terapeutico), que no dan como resultado una cura de la enfermedad. En determinadas realizaciones, se administran a un sujeto u no o mas tratamientos (por ejemplo, uno o mas agentes profilacticos o terapeuticos) para “gestionar” una enfermedad con el fin de evitar la progresion o el empeoramiento de la enfermedad.
Tal como se usa en el presente documento, una composicion que comprende “sustancialmente” un compuesto significa que la composicion contiene mas de aproximadamente un 80 % en peso, mas preferentemente mas de aproximadamente un 90 % en peso, incluso de forma mas preferible mas de aproximadamente un 95 % en peso, y lo mas preferible mas de aproximadamente un 97 % en peso del compuesto.
Tal como se usa en el presente documento, una reaccion que esta “sustancialmente completa” significa que la reaccion contiene mas de aproximadamente un 80 % en peso del producto deseado, de forma mas preferible mas de un 90 % en peso del producto deseado, incluso de forma mas preferible mas de aproximadamente un 95 % en peso del producto deseado, y lo mas preferible, mas de aproximadamente un 97 % en peso del producto deseado.
Tal como se usa en el presente documento, una mezcla racemica significa aproximadamente un 50 % de un enantiomero y aproximadamente un 50 % de su enantiomero correspondiente con respecto al centro quiral en la molecula. La presente invencion abarca todas las mezclas enantiomericamente puras, enantiomericamente enriquecidas, diastereomericamente puras, diastereomericamente enriquecidas, asi como las mezclas racemicas de los compuestos de la presente invencion.
Las mezclas enantiomericas y diastereomericas se pueden resolver en sus componentes enantiomericos y diastereomericos mediante procedimientos bien conocidos, tales como cromatografia de gases en fase quiral, cromatografia liquida de alto rendimiento en fase quiral, cristalizando el compuesto como un complejo de sal quiral, o cristalizando el compuesto en un solvente quiral. Se pueden obtener tambien enantiomeros y diastereomeros a partir de intermedios diastereomericamente o enantiomericamente puros, reactivos, y catalizadores mediante procedimientos de sintesis asimetricos bien conocidos.
Los compuestos de la presente invencion se han definido en el presente documento por sus estructuras quimicas y/o nombres quimicos. Cuando un compuesto se denomina mediante una estructura quimica y un nombre quimico, y la estructura quimica y el nombre quimico entran en conflicto, la estructura quimica es determinante de la identidad del compuesto.
Cuando se administra a un paciente, por ejemplo, a un animal no humano para uso veterinario o para mejora de la ganaderia, o a un ser humano en un uso clinico, los compuestos de la presente invencion se administran en forma aislada o como la forma aislada en una composicion farmaceutica. Tal como se usa en el presente documento, “aislado” significa que los compuestos de la presente invencion se han separado de otros componentes tanto de (a) una fuente natural, tal como una planta o celula, preferentemente un cultivo bacteriano, como (b) una mezcla de reaccion quimica organica sintetica. Preferentemente, los compuestos de la presente invencion se purifican mediante tecnicas convencionales. Tal como se usa en el presente documento, “purificado” significa que cuando se aisla, el aislado contiene al menos un 95 %, preferentemente al menos un 98 %, de un compuesto de la presente invencion en peso del aislado, tanto como una mezcla de estereoisomeros o como un aislado puro diastereomerico o enantiomerico.
Tal como se usa en el presente documento, una composicion que esta “esta sustancialmente exenta” de un compuesto significa que la composicion contiene menos de aproximadamente un 20 % en peso, de forma mas preferible menos de aproximadamente un 10 % en peso, incluso de forma mas preferible menos de aproximadamente un 5 % en peso, y lo mas preferible menos de aproximadamente un 3 % en peso del compuestos.
Solo se contemplan aquellas elecciones y combinaciones que den como resultado una estructura estable. Dichas elecciones y combinaciones seran evidentes para las personas normalmente expertas en la tecnica y se pueden determinar sin experimentacion innecesaria.
La presente invencion se puede entender mas completamente por referencia a la siguiente description detallada y a los ejemplos ilustrativos, que se pretende que ejemplifiquen las realizaciones no limitantes de la presente invencion.
B. Los compuestos de la invention
La presente invencion incluye compuestos que tienen la Formula
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y un numero de aquellos expuestos en la Tabla 1 y tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La invencion proporciona compuestos de acuerdo con la formula como se expone a continuation:
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y tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que el anillo A, Ri, R3 y R5 se definen como anteriormente.
15 Los compuestos de la invencion inhiben la actividad de Hsp90 y son particularmente utiles para tratar o prevenir trastornos proliferativos, tales como cancer. Ademas, los compuestos de la invencion son particularmente utiles en tratar cancer cuando se dan en combination con otro agente anti-cancer.
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En otra realization, en los compuestos de la invencion, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
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en las que:
X6, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(Ri7), con la condicion de que al menos tres grupos X6 se seleccionen independientemente entre CH y CR9;
X7, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(Ri7), con la condicion de que al menos tres grupos X7 se seleccionen independientemente entre CH y CR9;
X8, para cada aparicion, es independientemente CH2, CHR9, CR9R9, O, S, S(O)p, NR7, o NR17;
X9, para cada aparicion, es independientemente N o CH;
X10, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(Ri7), con la condicion de que al menos un X10 se seleccione entre CH y CR9;
R17, para cada aparicion, es independientemente-H, un alquilo, un aralquilo, -C(O)R7, -C(O)OR7 o -C(O)NRioRii; R7 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroalquilo opcionalmente sustituido;
R9, para cada aparicion, es independientemente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, - SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, , -NR8S(O)pR7, o -S(O)pNRioRii, y-S(O)pOR7;
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o dos grupos R9 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo condensado; R8 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroalquilo opcionalmente sustituido;
R10 y R11, para cada aparicion, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; p, para cada aparicion, es, independientemente, 0, 1 o 2.
En otra realizacion, en los compuestos de la invencion R5 es un indolilo opcionalmente sustituido, un benzoimidazolilo opcionalmente sustituido, un indazolilo opcionalmente sustituido, un 3H-indazolilo opcionalmente sustituido, un indolizinilo opcionalmente sustituido, un quinolinilo opcionalmente sustituido, un isoquinolinilo opcionalmente sustituido, un benzoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[1,3]dioxolilo opcionalmente sustituido, un benzofurilo opcionalmente sustituido, un benzotiazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[d]isotiazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4,5- c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[5,4-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[5,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[5,4-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[5,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, un benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo, un benzotriazolilo opcionalmente sustituido, un tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, un azaindolilo opcionalmente sustituido, un quinazolinilo opcionalmente sustituido, un purinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[4,5-a]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente sustituido, un 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un 1H- imidazo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un 1H-imidazo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un 3H- imidazo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, y piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, un pirrolo[2,3]pirimidilo opcionalmente sustituido, un pirazolo[3,4]pirimidilo opcionalmente sustituido, un ciclopentaimidazolilo opcionalmente sustituido, un ciclopentatriazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolopirazolilo opcionalmente sustituido, un pirroloimidazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolotriazolilo opcionalmente sustituido o un benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido.
En otra realizacion, en los compuestos de la invencion R5 es un indolilo opcionalmente sustituido. Preferentemente, R5 es un indolilo representado por la siguiente formula estructural:
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en la que:
R33 es un halo, alquilo inferior, un alcoxi inferior, un haloalquilo inferior, un haloalcoxi inferior y alquil sulfanilo inferior;
R34 es H, un alquilo inferior o un alquilcarbonilo inferior; y
el Anillo B y el Anillo C estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes.
En otra realizacion, en los compuestos de la invencion, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
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en las que:
X11, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), o N+(Ri7), con la condicion de que al menos un X11 sea N, N(O), o N+(Ri7) y al menos dos grupos X11 se seleccionen independientemente entre Ch y CR9; X12, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(Ri7), con la condicion de que al menos un grupo X12 se seleccione independientemente entre CH y CR9;
X13, para cada aparicion, es independientemente O, S, S(O)p, NR7 o NR17; en las que R7, R9 y R17 se definen como anteriormente.
En otra realization, en los compuestos de la invention, o cualquiera de las realizaciones de los compuestos de la invention en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
imagen19
en la que Ri, R3, y R5 se definen como anteriormente; y
R6, para cada aparicion, es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, - C(O)R7, -C(O)OR7,-C(S)R7,-C(O)SR7,-C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NRioRii, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -
C(NR8)NRioRii, -C(NR8)SR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7, -SC(O)OR7, - SC(NR8)OR7,- OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, -OC(O)NRioRii, -OC(S)NRioRii, -OC(NR8)NRioRii, - SC(O)NRioRii, -SC(NR8)NRioRii, -SC(S)NRioRii, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, - NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NRioRii, -NR7C(S)NRioRii, -NR7C(NR8)NRioRii, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -OS(O)pNRioRii, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, - NR7S(O)pNRioRii, -NR7S(O)pOR7, -S(O)pNRioRii, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pNRioRii, -OP(O)(OR7)2 o - SP(O)(OR7)2; y
n es cero de un numero entero de 1 a 4, en la que R7, R8, R10, R11 y p se definen como anteriormente.
En otra realizacion, en los compuestos de la invencion, o cualquiera de las realizaciones de los compuestos de la invencion en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
imagen20
en la que Ri, R3, R5, y R6 se definen como anteriormente; y
R25 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(s)R7, -C(O)SR7, - C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NRioRii, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NRioRii, -C(NR8)SR7, -OC(O)R7, - OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7, -SC(O)OR7, -SC(NR8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, - OC(O)NRioRii, -OC(S)NRioRii, -OC(NR8)NRioRii, -SC(O)NRioRii, -SC(NR8)NRioRii, -SC(S)NRioRii, - OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NRioRii,- NR8C(O)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NRioRii, -NR7C(S)NRioRii, -NR7C(NR8)NRioRii, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, - OS(O)pOR7, -OS(O)pNRioRii, -S(P)pOR7, -NR8S(O)pR7, -NR7S(O)pRioRii, -NR7S(O)pOR7, -S(O)pNRioRii, - SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pNRioRii, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2;
K es 1,2, 3 o 4; y
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r es cero o un numero entero de 1 a 3, en la que R7, R8, R10, R11 y p se definen como anteriormente.
En otra realization del compuesto representado por la formula anterior, cada uno de Ri, R3 y R25 es independientemente -OH, -SH, -NHR7, -OC(O)NRioRii, -SC(O)NRioRii, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -OC(O)OR7, - SC(O)OR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -SS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -OC(S)OR7, -
SC(S)OR7, -OC(S)NRioRii, -SC(S)NRioRii, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2.
En otra realizacion del compuesto de la invention, cada uno de Ri y R3 es, independientemente, -OH, -SH o -NHR7. En este caso, R6 puede ser un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, ciano, halo, nitro, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -OR7, -SR7, -NR10R11, -OC(O)NRioRii, - SC(O)NRioRii, -NR7C(O)NRioRii, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, - OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -
OCH2C(O)NRioRii, -SCH2C(O)NRioRii, -NR7CH2C(O)NRioRii, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -NR7S(O)pR7, -
OS(O)pNRioRii, -SS(O)pNRioRii, -NR7S(O)pNRioRii, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, - SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NRioRii, -SC(S)NRioRii, -NR7C(S)NRioRii, - OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C (NR8)OR7, -OC(NR8)NRioRii, - SC(NR8)NRioRii, -NR7C(NR8)NRioRii, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NRioRii, -C(O) SR7, -C(S)R7,- C(S)OR7, - C(S)NRioRii, -C(S)SR7, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NRioRii, -C(NR8)SR7, -S(O)pOR7, -S(O)pNRioRii o - S(O)pR7.
En otra realizacion del compuesto de la invencion, Ri es -SH o -OH; R3 y R25 son -OH; R6 es un alquilo inferior, cicloalquilo C3-C6, alcoxi inferior, un alquil sulfanilo inferior o -NR10R11; y R9, para cada aparicion, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -SH, halo, un haloalquilo inferior, ciano, un alquilo inferior, un alcoxi inferior y un alquil sulfanilo inferior.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (I), o cualquiera de las realizaciones de formula (I) en la que se desvelan grupos particulares, cada uno de Ri y R3 es, independientemente, -OH, -SH o -NHR7.
En otra realizacion, en los compuestos de la invencion, o cualquiera de las realizaciones los compuestos de la invencion en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
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en la que Ri, R3, R5, y R25 se definen como anteriormente; y
R6 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, ciano, halo, nitro, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -OR7, -SR7, -NRioRii, -OC(O)NRioRii, -SC(O)NRioRii, - NR7C(O)NRioRii, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR8C(O)OR7, -OS(O)pR7, - SS(O)pR7, -NR8(O)pR7, -OS(O)pNRioRii, -SS(O)pNRioRii, -NR7S(O)pNRioRii, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, - NR7S(O)pOR7 -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7,-OC(S)NRioRii, - SC(S)NRioRii, -NR7C(S)NRioRii, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC (NR8)OR7, - NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NRioRii, -SC(NR8)NRioRii, -NR7C(NR8)NRioRii, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O) NRioRii, - C(O)SR7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(S)NRioRii, -C(S)SR7, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NRioRii, -C (NR8)SR7, - S(O)pOR7, -S(O)pNRioRii, o -S(O)pR7, en la que R7, R8, Rio, Rii y p se definen como anteriormente. En una realizacion preferida, Ri es -SH o -OH; R3 y R25 son -OH;
Ri2 es un alquilo inferior, alcoxi inferior, un alquil sulfanilo inferior, o -NRioRii; y
R9, para cada aparicion, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -SH, halo, un haloalquilo inferior, ciano, un alquilo inferior, un alcoxi inferior y un alquil sulfanilo inferior.
En otra realizacion, en los compuestos de la invencion, o cualquiera de las realizaciones de los compuestos de la invencion en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por una de las siguientes formulas estructurales:
5
10
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en las que Ri, R3, R5, R6 y n son como se han definido anteriormente; y cada uno de X3 y X4 es, independientemente, N, N(O), N+(Ri7), CH o CR6; y
X5 es O, S, NR17, CH=CH, CH=CR6, CR6=CH, CR6=CR6, CH=N, CR6=N, CH=N(O), CR6=N(O), N=CH, N=CR6, N(O)=CH, N(O)=CR6, N+(Ri7)=CH, N+(Ri7)=CR6, CH=N+(Ri7), CR6=N+(Ri7) o N=N; en las que R17 se define como anteriormente.
En otra realizacion, en los compuestos de la invencion, o cualquiera de las realizaciones de los compuestos de la invencion en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
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imagen24
en las que Ri, R3, R5, y R25 se definen como anteriormente.
Tambien se desvelan en el presente documento compuestos de formula (I) como se expone a continuation:
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10 y tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, clatratos y profarmacos de los mismos, en la que el anillo A, Ri, R3 y R5 se definen como anteriormente.
Los compuestos de formula (I) inhiben la actividad de Hsp90 y son particularmente utiles para el tratamiento o prevention de trastornos proliferativos, tales como cancer. Ademas, los compuestos de formula (I) son 15 particularmente utiles en el tratamiento del cancer cuando se dan junto con otros agentes anticancerosos.
En una realization, en los compuestos de formula (I), R5 es un naftilo opcionalmente sustituido.
En otra realizacion, en los compuestos de formula (I), R5 se representa por la siguiente formula:
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en la que:
25 R9, para cada aparicion, es independientemente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un
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15
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alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(o)nRioRii, -NR8C(O)R7, - SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, o -S(O)pNRioRii, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2; o dos grupos R9 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo condensado;
y
m es cero o un numero entero de 1 a 7, en la que R7, R8, R10, R11 y p se definen como anteriormente.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (I), R5 se representa por una de las siguientes formulas:
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en las que R9 se define como anteriormente; q es cero o un numero entero de 1 a 7; y u es cero o un numero entero de 1 a 8.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (I), R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
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5
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en las que:
X6, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(Ri7), con la condicion de que al menos 10 tres grupos X6 se seleccionen independientemente entre CH y CR9;
X7, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(Ri7), con la condicion de que al menos tres grupos X7 se seleccionen independientemente entre CH y CR9;
X8, para cada aparicion, es independientemente CH2, CHR9, CR9R9, O, S, S(O)p, NR7, o NR17;
X9, para cada aparicion, es independientemente N o CH;
15 X10, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(Ri7), con la condicion de que al menos un X10 se seleccione entre CH y CR9;
R17, para cada aparicion, es independientemente-H, un alquilo, un aralquilo, -C(O)R7, -C(O)OR7 o -C(O)NRioRii; en las que R7, R9, R10, R11 y p se definen como anteriormente.
20 En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (I), R5 es un indolilo opcionalmente sustituido, un benzoimidazolilo opcionalmente sustituido, un indazolilo opcionalmente sustituido, un 3H-indazolilo opcionalmente sustituido, un indolizinilo opcionalmente sustituido, un quinolinilo opcionalmente sustituido, un
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isoquinolinilo opcionalmente sustituido, un benzoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[1,3]dioxolilo opcionalmente sustituido, un benzofurilo opcionalmente sustituido, un benzotiazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[d]isotiazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4,5- c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[5,4-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[5,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo"[4,5-cjpiridinilo
opcionalmente sustituido, un oxazolo[5,4-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[4,5-b]piridinilo
opcionalmente sustituido, un oxazolo[5,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, un benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo, un benzotriazolilo opcionalmente sustituido, un tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, un azaindolilo opcionalmente sustituido, un quinazolinilo opcionalmente sustituido, un purinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[4,5-a]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente sustituido, un 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un 1H- imidazo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un 1H-imidazo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un 3H- imidazo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, y piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, un pirrolo[2,3]pirimidilo opcionalmente sustituido, un pirazolo[3,4]pirimidilo opcionalmente sustituido, un ciclopentaimidazolilo opcionalmente sustituido, un ciclopentatriazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolopirazolilo opcionalmente sustituido, un pirroloimidazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolotriazolilo opcionalmente sustituido o un benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido.
En otra realization, en los compuestos representados por la formula (I), R5 es un indolilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R5 es un indolilo representado por la siguiente formula estructural:
imagen31
en la que:
R33 es un halo, alquilo inferior, un alcoxi inferior, un haloalquilo inferior, un haloalcoxi inferior y alquil sulfanilo inferior;
R34 es H, un alquilo inferior o un alquilcarbonilo inferior; y
el Anillo B y el Anillo C estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (I), R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
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en las que:
X11, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), o N+(Ri7), con la condition de que al menos un X11 sea N, N(O), o N+(Ri7) y al menos dos grupos X11 se seleccionen independientemente entre Ch y CR9; X12, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(Ri7), con la condicion de que al menos un grupo X12 se seleccione independientemente entre CH y CR9;
X13, para cada aparicion, es independientemente O, S, S(O)p, NR7 o NR17; en las que R7, R9 y R17 se definen como anteriormente.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (I), o cualquiera de las realizaciones de formula (I) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
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imagen33
en la que Ri, R3, y R5 se definen como anteriormente; y
R6, para cada aparicion, es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, - C(O)R7, -C(O)OR7,-C(S)R7,-C(O)SR7,-C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NRioRii, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -
C(NR8)NRioRii, -C(NR8)SR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7, -SC(O)OR7, - SC(NR8)OR7,- OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, -OC(O)NRioRii, -OC(S)NRioRii, -OC(NR8)NRioRii, - SC(O)NRioRii, -SC(NR8)NRioRii, -SC(S)NRioRii, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, - NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NRioRii, -NR7C(S)NRioRii, -NR7C(NR8)NRioRii, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -OS(O)pNRioRii, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, - NR7S(O)pNRioRii, -NR7S(O)pOR7, -S(O)pNRioRii, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pNRioRii, -OP(O)(OR7)2 o - SP(O)(OR7)2; y
n es cero de un numero entero de 1 a 4, en la que R7, R8, R10, R11 y p se definen como anteriormente.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (I), o cualquiera de las realizaciones de formula (I) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
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en la que Ri, R3, R5, y R6 se definen como anteriormente; y
R25 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(s)R7, -C(O)SR7, - C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NRioRii, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NRioRii, -C(NR8)SR7, -OC(O)R7, - OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7, -SC(O)OR7, -SC(NR8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, - OC(O)NRioRii, -OC(S)NRioRii, -OC(NR8)NRioRii, -SC(O)NRioRii, -SC(NR8)NRioRii, -SC(S)NRioRii, - OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NRioRii,- NR8C(O)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NRioRii, -NR7C(S)NRioRii, -NR7C(NR8)NRioRii, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, - OS(O)pOR7, -OS(O)pNRioRii, -S(P)pOR7, -NR8S(O)pR7, -NR7S(O)pRioRii, -NR7S(O)pOR7, -S(O)pNRioRii, - SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pNRioRii, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2; k es 1,2, 3 o 4; y
r es cero o un numero entero de 1 a 3, en la que R7, R8, R10, R11 y p se definen como anteriormente.
En otra realizacion del compuesto representado por la formula (I), cada uno de Ri, R3 y R25 es independientemente - OH, -SH, -NHR7, -OC(O)NRioRii, -SC(O)NRioRii, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -OS(O)pR7, - S(O)pOR7, -SS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -OC(S)NRioRii, - SC(S)NRioRii, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2.
En otra realizacion del compuesto representado por la formula (I), cada uno de Ri y R3 es, independientemente, - OH, -SH o -NHR7. En este caso, R6 puede ser un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, ciano, halo, nitro, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -OR7, -SR7, -NR10R11, - OC(O)NRioRii, -SC(O)NRioRii, -NR7C(O)NRioRii, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -
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NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, - OCH2C(O)NRioRii, -SCH2C(O)NRioRii, -NR7CH2C(O)NRioRii, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -NR7S(O)pR7, -
OS(O)pNRioRii, -SS(O)pNRioRii, -NR7S(O)pNRioRii, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, - SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NRioRii, -SC(S)NRioRii, -NR7C(S)NRioRii, - OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C (NR8)OR7, -OC(NR8)NRioRii, - SC(NR8)NRioRii, -NR7C(NR8)NRioRii, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NRioRii, -C(O) SR7, -C(S)R7,- C(S)OR7, - C(S)NRioRii, -C(S)SR7, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NRioRii, -C(NR8)SR7, -S(O)pOR7, -S(O)pNRioRii o - S(O)pR7.
En otra realization del compuesto representado con la formula (I), Ri es -SH o -OH; R3 y R25 son -OH; R6 es un alquilo inferior, cicloalquilo C3-C6, alcoxi inferior, un alquil sulfanilo inferior o -NR10R11; y R9, para cada aparicion, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -SH, halo, un haloalquilo inferior, ciano, un alquilo inferior, un alcoxi inferior y un alquil sulfanilo inferior.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (I), o cualquiera de las realizaciones de formula (I) en la que se desvelan grupos particulares, cada uno de Ri y R3 es, independientemente, -OH, -SH o -NHR7.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (I), o cualquiera de las realizaciones de formula (I) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
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en la que Ri, R3, R5, y R25 se definen como anteriormente; y
R6 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, ciano, halo, nitro, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -OR7, -SR7, -NR10R11, -OC(O)NRioRii, -SC(O)NRioRii, - NR7C(O)NRioRii, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR8C(O)OR7, -OS(O)pR7, - SS(O)pR7, -NR8(O)pR7, -OS(O)pNRioRii, -SS(O)pNRioRii, -NR7S(O)pNRioRii, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, - NR7S(O)pOR7 -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7,-OC(S)NRioRii, - SC(S)NRioRii, -NR7C(S)NRioRii, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC (NR8)OR7, - NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NRioRii, -SC(NR8)NRioRii, -NR7C(NR8)NRioRii, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O) NR10R11, - C(O)SR7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(S)NRioRii, -C(S)SR7, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NRioRii, -C (NR8)SR7, - S(O)pOR7, -S(O)pNRioRii, o -S(O)pR7, en la que R7, R8, R10, R11 y p se definen como anteriormente. En una realizacion preferida, Ri es -SH o -OH; R3 y R25 son -OH;
R12 es un alquilo inferior, alcoxi inferior, un alquil sulfanilo inferior, o -NR10R11; y
R9, para cada aparicion, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -SH, halo, un haloalquilo inferior, ciano, un alquilo inferior, un alcoxi inferior y un alquil sulfanilo inferior.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (I), o cualquiera de las realizaciones de formula (I) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por una de las siguientes formulas estructurales:
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en las que Ri, R3, R5, R6 y n son como se han definido anteriormente; y cada uno de X3 y X4 es, independientemente, N, N(O), N+(Ri7), CH o CR6; y
X5 es O, S, NRi7, CH=CH, CH=CR6, CR6=CH, CR6=CR6, CH=N, CR6=N, CH=N(O), CR6=N(O), N=CH, N=CR6, N(O)=CH, N(O)=CR6, N+(Ri7)=CH, N+(Ri7)=CR6, CH=N+(Ri7), CR6=N+(Ri7) o N=N; en las que Ri7 se define
como anteriormente.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (I), o cualquiera de las realizaciones de formula (I) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
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en las que Ri, R3, R5, y R25 se definen como anteriormente.
Tambien se desvelan en el presente documento compuestos de formula (II) como se expone a continuacion:
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y tautomeros, sales, solvatos y clatratos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que el anillo A, Ri y R3 se definen como anteriormente; y
R2 es un fenilo sustituido, en la que el grupo fenilo esta sustituido con:
i) un sustituyente seleccionado entre nitro, ciano, un haloalcoxi, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, guanadino, -NR10R11, -O-R20, -C(O)R7, -C(O)OR20, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, - NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, o -S(O)pNRioRii, o
ii) dos a cinco sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -F, -Br, -I, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, - SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)R7 o -S(O)pNRioRii;
R20, para cada aparicion, es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
p, para cada aparicion, es, independientemente, 1 o 2.
Los compuestos de formula (II) inhiben la actividad de Hsp90 y son particularmente utiles para el tratamiento o prevencion de trastornos proliferativos, tales como cancer. Ademas, los compuestos de formula (II) son particularmente utiles en el tratamiento del cancer cuando se dan junto con otros agentes anticancerosos.
En una realization, los compuestos representados por la formula (II) no incluyen 3-(2,4-dihidroxi-fenil)-4-(naftalen-1- il)-5-mercapto-triazol, 3-(2,4-dihidroxifenil)-4-(2,5-dimetoxifenil)-5-mercapto-triazol, 3-(1-fenil-5-amino-pirazol-4-il)-4- (2,4-diclorofenil)-5-mercapto-triazol y 3-(2-hidroxifenil)4-(2,4-dimetil-fenil)-5-mercapto-triazol.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (II), o cualquiera de las realizaciones de formula (II) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
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en la que R2, R6 y n se definen como anteriormente y Ri y R3 se definen anteriormente en los compuestos de acuerdo con la formula (I).
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (II), o cualquiera de las realizaciones de formula (II) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
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en la que R2, R6, R25 y r se definen como anteriormente y Ri y R3 se definen anteriormente en los compuestos de acuerdo con la formula (I).
En otra realization, en los compuestos representados por la formula (II), o cualquiera de las realizaciones de formula (II) en la que se desvelan grupos particulares, cada uno de Ri y R3 es, independientemente, -OH, -SH o -NHR7.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (II), o cualquiera de las realizaciones de formula (II) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
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en la que R2, R6 y R25 se definen como anteriormente y Ri y R3 se definen anteriormente en los compuestos de acuerdo con la formula (I). En una realizacion preferida, Ri es -SH o -OH; R3 y R25 son -OH; R12 es un alquilo inferior, alcoxi inferior, un alquil sulfanilo inferior o -NR10R11; y R9, para cada aparicion, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -SH, halo, un haloalquilo inferior, ciano, un alquilo inferior, un alcoxi inferior y un alquil sulfanilo inferior.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (II), o cualquiera de las realizaciones de formula (II) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por una de las siguientes formulas estructurales:
imagen44
en las que R2, R6, X3, X4, X5 y n se definen como anteriormente y Ri y R3 se definen anteriormente en los compuestos de acuerdo con la formula (I).
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (II), o cualquiera de las realizaciones de formula (II) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
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en las que R2 y R25 se definen como anteriormente y Ri y R3 se definen anteriormente en los compuestos de acuerdo con la formula (I).
10 Tambien se desvelan en el presente documento compuestos de formula (III) como se expone a continuation:
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y tautomeros, sales, solvatos y clatratos farmaceuticamente aceptables. En la formula (III), el anillo A, Ri y R3 se definen como anteriormente; y
Ri8 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, y cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o un alquilo sustituido,
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en la que el grupo alquilo esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, -NR10R11, - OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7,- C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -
NR8S(O)pR7 o -S(O)pNRioRii, en la que R8, R10, R11 y p se definen como anteriormente y R7 se define anteriormente en los compuestos de acuerdo con la formula (l).
Los compuestos de formula (Ill) inhiben la actividad de Hsp90 y son particularmente utiles para el tratamiento o prevention de trastornos proliferativos, tales como cancer. Ademas, los compuestos de formula (Ill) son particularmente utiles en el tratamiento del cancer cuando se dan junto con otros agentes anticancerosos.
En una realization, en la formula (lll) R18 no es ciclohexilo.
En otra realizacion, en la formula (lll) R18 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo opcionalmente sustituido.
En otra realizacion, en la formula (lll) R18 es un alquilo sustituido.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (lll), o cualquiera de las realizaciones de formula (lll) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
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en la que R6, R18 y n se definen como anteriormente y Ri y R3 se definen anteriormente en los compuestos de acuerdo con la formula (l).
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (lll), o cualquiera de las realizaciones de formula (lll) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
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en la que R6, Ri8, R25 y r se definen como anteriormente y Ri y R3 se definen anteriormente en los compuestos de acuerdo con la formula (l).
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (lll), o cualquiera de las realizaciones de formula (lll) en la que se desvelan grupos particulares, cada uno de Ri y R3 es, independientemente, -OH, -SH o - NHR7.
En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (lll), o cualquiera de las realizaciones de formula (lll) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
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en la que R6, R18, y R25 se definen como anteriormente y Ri y R3 se definen anteriormente en los compuestos de acuerdo con la formula (I). En una realizacion preferida, Ri es -SH o -OH; R3 y R25 son -OH; y R12 es un alquilo 5 inferior, alcoxi inferior, un alquil sulfanilo inferior o -NR16R11.
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En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (III), o cualquiera de las realizaciones de formula (III) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se representa por una de las siguientes formulas estructurales:
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en las que R6, Ri8, X3, X4, X5 y n se definen como anteriormente y Ri y R3 se definen anteriormente en los
compuestos de acuerdo con la formula (I).
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En otra realizacion, en los compuestos representados por la formula (III), o cualquiera de las realizaciones de formula (III) en la que se desvelan grupos particulares, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
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en las que Ri8 y R25 se definen como anteriormente y Ri y R3 se definen anteriormente en los compuestos de acuerdo con la formula (I).
Tambien se desvelan en el presente documento compuestos de formula (IV) o (V) como se expone a continuacion:
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y tautomeros, sales, solvatos y clatratos farmaceuticamente aceptables de los mismos. En las formulas (IV) y (V), Ri y R3 son como se han definido anteriormente; y X14 es O, S o NR7;
R21 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
R22, para cada aparicion, es independientemente un -H o se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -C(O)R7, -C(0)OR7,-OC(O)R7, - C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -S(O)pR7, -S(O)pOR7, o -S(O)pNRioRii; y
R23 y R24, para cada aparicion, son independientemente -H o se seleccionan entre el grupo que consiste en un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, - OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7 o -S(O)pNRioRii;
en las que R8, R10, R11 y p se definen como anteriormente y R7 se define anteriormente en los compuestos de acuerdo con la formula (I).
En una realizacion, en las formulas (IV) y (V), R21 es un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
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En otra realizacion, en las formulas (IV) y (V), R22 es -H, un alquilo, un aralquilo, -C(O)R7, -C(O)OR7 o -C(O)NRioRii. En otra realizacion, en las formulas (IV) y (V), X14 es O.
Los compuestos de formula (IV) o (V) inhiben la actividad de Hsp90 y son particularmente utiles para el tratamiento o prevention de trastornos proliferativos, tales como cancer. Ademas, los compuestos de formula (IV) o (V) son particularmente utiles en el tratamiento del cancer cuando se dan junto con otros agentes anticancerosos.
En otro aspecto, la invention proporciona compuestos representados por la formula (VI):
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y tautomeros, sales, solvatos y clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
X41 es O, S o NR42;
X42 es CR44 o N;
Y40 es N o CR43;
Y41 es N o CR45;
Y42, para cada aparicion, es independientemente N, C o CR46;
Z es OR, SH o NHR7;
R41 es -H, -OH, -SH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, un alcoxi o cicloalcoxi, un haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, - C(S)R7, -C(O)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NRioRii, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8) NR10R11, -C(NR8)SR7, - OC(O)R7 -OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7, -SC(O)OR7, -SC(NR8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, - SC(S)OR7, -OC(O)NRioRii, -OC(S)NRioRii, -OC(NR8)NRioRii, -SC(O)NRioRii, -SC(NR8)NRioRii, - SC(S)NRioRii, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C (NR8)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NRioRii, -NR7C(S)NRioRii, -NR7C(NRb)NRioRii, -SR7, - S(O)pR7, -OS(O)pR7, OS(O)pOR7, -OS(O)pNRioRii, -S(O)pOR7, -NR8(O)pR7,- NR7S(O)pNRioRii, -NR7S(O)pOR7, - S(O)pNRioRii, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pNRioRii, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2;
R42 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, un haloalquilo, un heteroalquilo, -C(O)R7, -(CH2)mC(O)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, -S(O)pR7, -S(O)pOR7 o - S(O)pNRioRii;
R43 y R44 son, independientemente, -H, -OH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo; ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -C(O)R7, - C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -
S(O)pNRioRii, o R43 y R44 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R45 es -H, -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, NHR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, - S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NRioRii, -SC(O)NRioRii, -NR7C(O)NRioRii, -OC(O)R7, -SC(O)R7, - NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, - OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NRioRii, -SCH2C(O)NRioRii, -
NR7CH2C(O)NRioRii, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNRioRii, -SS(O)pNRioRii, -
NR7S(O)pNRioRii, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -
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SC(S)OR7, -NR/C(S)OR7, -OC(S)NRioRii, -SC(S)NRioRii, -NR7C (S)NRioRii, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, - NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7 -OC(NR8) NR10R11, -SC(NR8)NRioRii o - NR7C(NR8)NRioRii;
R46, para cada aparicion, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, - OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7 o -S(O)pNRioRii;
R8, R10, R11, R26, p y m se definen como anteriormente y R7 se define anteriormente en los compuestos de acuerdo con la formula (I).
En una realizacion, en la formula (VI), X4 es NR42 y X42 es CR44.
En otra realizacion, en la formula (VI), X41 es NR42 y X42 es N.
En otra realizacion, en la formula (VI), R41 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior y cicloalcoxi inferior.
En otra realizacion, en la formula (VI), R41 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y ciclopropoxi.
En otra realizacion, en la formula (VI), X41 es NR42, y R42 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, -C(O)N(R27)2 y -C(O)OH, en la que R27 es -H o un alquilo inferior.
En otra realizacion, en la formula (VI), X41 es NR42, y R42 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -C(O)OH, -(CH2)mC(O)OH, - CH2OCH3, -CH2CH2OCH3 y -C(O)N(CH3)2.
En una realizacion, Y40 es CR43. Preferentemente, Y40 es CR43 y R43 es H o un alquilo inferior.
En otra realizacion, en la formula (VI), R43 y R44 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y ciclopropoxi.
En otra realizacion, en la formula (VI), X42 es CR44; Y es CR43; y R43 y R44 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo cicloalquenilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo. En un aspecto de esta realizacion, R43 y R44 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un cicloalquenilo C5-C8 o un arilo C5-C8.
En otra realizacion, en la formula (VI), R45 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, -SH, -NH2, un alcoxi inferior, un alquil amino inferior y un dialquil amino inferior.
En otra realizacion, en la formula (VI), R45 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, metoxi y etoxi.
En otra realizacion, en la formula (VI), X41 es O.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(2-metil-7-metoxi-benzofuran-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(benzofuran-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(2-metil-1,3-benzoxaz-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol, y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otra realizacion, en la formula (VI), Z es -OH.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1,3-dimetil-indol-5-il)-5-hidroxi-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(1,3-dimetil-indol-5-il)-5-hidroxi-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(1-metil-indol-5-il)-5-hidroxi-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(1-isopropil-indol-4-il)-5-hidroxi-[1,2,4]triazol, y
tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otra realizacion, Z es -SH.
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3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(1-metil-indazol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol, 3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(l -metil-indazol-6-il)-5-mercapto-[l ,2,4]triazol, y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de formula (VI) inhiben la actividad de Hsp90 y son particularmente utiles para el tratamiento o prevention de trastornos proliferativos, tales como cancer. Ademas, los compuestos de formula (VI) son particularmente utiles en el tratamiento del cancer cuando se dan junto con otros agentes anticancerosos.
En otro aspecto, la invention proporciona compuestos representados por la formula (VII):
imagen55
y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
Zi es -OH o -SH;
X42, R41, R42, R43 y R45 se definen como anteriormente.
En una realization, en la formula (VII), Zi es -OH.
En otra realizacion, en la formula (VII), Zi es -SH.
En otra realizacion, en la formula (VII), R41 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior y cicloalcoxi inferior.
En otra realizacion, en la formula (VII), R41 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y ciclopropoxi.
En otra realizacion, en la formula (VII), R42 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo inferior, -C(O)N(R27)2 o -C(O)OH, en la que R27 es -H o un alquilo inferior.
En otra realizacion, en la formula (VII), R42 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -C(O)OH, -(CH2)mC(O)OH, -CH2OCH3, - CH2CH2OCH3 y -C(O)N(CH3)2.
En otra realizacion, R43 es H o un alquilo inferior.
En otra realizacion, en la formula (VII), X42 es CR44, y R43 y R44 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y ciclopropoxi.
En otra realizacion, en la formula (VII), X42 es CR44, y R43 y R44, tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo cicloalquenilo, arilo, hetetociclilo o heteroarilo. Preferentemente, en esta realizacion, R43 y R44, tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un cicloalquenilo C5-C8 o un arilo C5-C8.
En otra realizacion, en la formula (VII), R45 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, -SH, -NH2, un alcoxi inferior, un alquil amino inferior y un dialquil amino inferior.
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En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
3-(2,4-dihidroxifenil)-4-(1-etil-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxifenil)-4-(1-isopropil-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxifenil)-4-(indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxifenil)-4-(1-metoxietil-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-isopropil-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxifenil)-4-(l-dimetilcarbamoil-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-propil-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1,2,3-trimetil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(2,3-dimetil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-acetil-2,3-dimetil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(I-isopropil-7-metoxi-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-propil-2,3-dimetil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(N-metil-tetrahidrocarbozol-7-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(N-metil-ciclononan[a]indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-n-butil-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-n-pentil-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-n-hexil-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil)-4-(1-(1-metilciclopropil)-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil)-4-(1-isopropil-7-metoxHndol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil)-4-(1,2,3-trimetil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
sal disodica de 3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-isopropil-7-metoxi-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-terc-butil-fenil)-4-(1-isopropil-7-metoxi-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil)-4-(1-propil-7-metoxi-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-metil-3-etil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1,3-dimetil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(1-isopropil-7-metoxi-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-metil-3-isopropil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(N-etil-carbozol-7-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-isopropil-7-hidroxi-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-isopropil-7-etoxi-indol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1,2-dimetil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(N-metil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(1,3-dimetil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil)-4-(1,3-dimetil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil)-4-(1-metil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(1H-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1,2-dimetil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(1-etil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(1-propil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol, y
tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otra realizacion, en la formula (VII), X42 es N.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-etil-bencimidazol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
sal HCl de 3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-etil-bencimidazol-4-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(2-metil-3-etil-bencimidazol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dibidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-etil-2-metil-bencimidazol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol,
3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(1-metil-2-trifluorometilbencimidazol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol, y
tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de formula (VII) inhiben la actividad de Hsp90 y son particularmente utiles para el tratamiento o
prevencion de trastornos proliferativos, tales como cancer. Ademas, los compuestos de formula (VII) son
particularmente utiles en el tratamiento del cancer cuando se dan junto con otros agentes anticancerosos.
En otro aspecto, la invencion proporciona compuestos representados por la formula (VIII):
5
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30
35
imagen56
y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
X45 es CR54 o N; Zi es -OH o -SH;
R52 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -(CH2)2OCH3, -CH2C(O)OH y -C(O)N(CH3)2;
cada uno de R53 y R54 es, independientemente, -H, metilo, etilo, o isopropilo; o R53 y R54 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo fenilo, ciclohexenilo o ciclooctenilo;
R55 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, -OCH3 y -OCH2CH3; y
R56 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo.
En una realizacion, en la formula (VIII), Zi es -OH.
En otra realizacion, en la formula (VIII), Zi es -SH.
En otra realizacion, en la formula (VIII), R53 es H o un alquilo inferior.
En otra realizacion, en la formula (VIII), X45 es CR54, Preferentemente, R54 es H o un alquilo inferior.
En otra realizacion, X45 es N.
En otra realizacion, el compuesto es 3-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(N-metil-indol-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol.
Los compuestos de formula (VIII) inhiben la actividad de Hsp90 y son particularmente utiles para el tratamiento o prevencion de trastornos proliferativos, tales como cancer. Ademas, los compuestos de formula (VIII) son particularmente utiles en el tratamiento del cancer cuando se dan junto con otros agentes anticancerosos.
En otro aspecto, la invencion proporciona compuestos representados por la formula (IX):
imagen57
y tautomeros, sales, solvatos, clatratos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que,
X44, para cada aparicion, es independientemente, O, NR42 o C(R46)2;
Y43 es NR42 o C(R46)2;
Y41, Y42, Z, R41, R42 y R46 se definen como anteriormente.
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55
inferior, cicloalquilo inferior y cicloalcoxi inferior.
En otra realization, en la formula (IX), R41 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y ciclopropoxi.
En otra realizacion, en la formula (IX), R42 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -C(O)OH, -(CH2)mC(O)OH, -CH2OCH3, - CH2CH2OCH3 y -C(O)N(CH3)2.
En otra realizacion, en la formula (IX), Y41 es CR45. Preferentemente, R45 es H, un alcoxi inferior o -OH.
En otra realizacion, en la formula (IX), Y42 es CH.
En otra realizacion, en la formula (IX), Y43 es CH2.
En otra realizacion, en la formula (IX), Y43 es NR42, en la que R42 es H o un alquilo inferior.
En otra realizacion, en la formula (IX), uno de X44 es NR42 y el otro es CH2 o C(R6)2. Preferentemente, uno de X44 es
NR42 y el otro es CH2.
En otra realizacion, en la formula (IX), Z es -OH.
En otra realizacion, en la formula (IX), Z es -SH.
Los compuestos de formula (IX) inhiben la actividad de Hsp90 y son particularmente utiles para el tratamiento o prevention de trastornos proliferativos, tales como cancer. Ademas, los compuestos de formula (IX) son particularmente utiles en el tratamiento del cancer cuando se dan junto con otros agentes anticancerosos.
En otro aspecto, la invention proporciona compuestos representados por la formula (X):
imagen58
y tautomeros, sales, solvatos y clatratos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
X41, Y41, Y42, Z, R8, R10, R11, R41, R46 y p se definen como anteriormente y R7 se define anteriormente en los
compuestos de acuerdo con la formula (I).
En una realizacion, en la formula (X), R41 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior y cicloalcoxi inferior.
En otra realizacion, en la formula (X), R41 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y ciclopropoxi.
En otra realizacion, en la formula (X), X41 es NR42. Preferentemente, R42 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -C(O)OH, - (CH2)mC(O)OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3 y -C(O)N(CH3)2. Mas preferentemente, R42 es H o un alquilo inferior.
En otra realizacion, en la formula (X), X41 es O.
En otra realizacion, en la formula (X), X41 es S.
En otra realizacion, en la formula (X), R46 es H o un alquilo inferior.
En una realizacion, el compuesto es 3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(2-metil-indazol-6-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol.
5 Los compuestos de formula (X) inhiben la actividad de Hsp90 y son particularmente utiles para el tratamiento o prevencion de trastornos proliferativos, tales como cancer. Ademas, los compuestos de formula (X) son particularmente utiles en el tratamiento del cancer cuando se dan junto con otros agentes anticancerosos.
i) Compuestos ilustrativos de la invencion
10
Los compuestos ilustrativos de la invencion se representan en la Tabla 1 que se indica a continuacion, incluyendo los tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Tambien se representan los compuestos de referencia tambien mencionados en el presente documento.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compuesto representado por la siguiente formula estructural:
    imagen1
    o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
    el anillo A es un arilo o un heteroarilo, en donde el arilo o el heteroarilo estan opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o mas sustituyentes ademas de R3;
    Ri y R3 son, independientemente, -OH, -SH, -NR7H;
    R5 es un heteroarilo opcionalmente sustituido;
    R7 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y
    con la condicion de que el anillo A no sea un [1,2,3]triazol sustituido.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
    imagen2
    o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que
    Ri es -SH u -OH;
    R3 y R25 son -OH;
    R6 es un alquilo Ci a C4, alcoxi Ci a C4, un alquil sulfanilo Ci a C4 o -NR10R11; y
    R10 y Rii, para cada aparicion, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o Rio y Rii, tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen3
    5
    10
    imagen4
    y
    imagen5
    en los que:
    X6, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(Ri7), con la condicion de que al menos tres grupos X6 se seleccionen independientemente entre CH y CR9;
    15 X7, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(Ri7), con la condicion de que al menos
    tres grupos X7 se seleccionen independientemente entre CH y CR9;
    X8, para cada aparicion, es independientemente CH2, CHR9, CR9R9, O, S, S(O)p, NR7 o NR17;
    X9, para cada aparicion, es independientemente N o CH;
    X10, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(Ri7), con la condicion de que al menos un 20 X10 se selecciona entre CH y CR9;
    R17, para cada aparicion, es independientemente -H, un alquilo, un aralquilo, -C(O)R7, -C(O)OR7 o -C(O)NRioRii; R9, para cada aparicion, es independientemente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(o)R7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, - SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -S(O)pNRioRii y -S(O)pOR7;
    o dos grupos R9 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo condensado; R8 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroalquilo opcionalmente sustituido;
    R10 y R11, para cada aparicion, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y p, para cada aparicion, es, independientemente, 0, 1 o 2.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 3, en donde el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
    imagen6
    o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que
    Ri es -SH u -OH;
    R3 y R25 son -OH;
    R6 es alquilo Ci a C4, alcoxi Ci a C4, un alquil sulfanilo Ci a C4 o -NR10R11; y
    R9, para cada aparicion, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -SH, halo, un haloalquilo Ci a C4, ciano, un alquilo Ci a C4, un alcoxi Ci a C4 y un alquil sulfanilo Ci a C4.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R5 es
    imagen7
    en el que
    X7, para cada aparicion, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(Ri7), con la condicion de que al menos tres grupos X7 se seleccionen independientemente entre CH y CR9;
    X8, para cada aparicion, es independientemente CH2, CHR9, CR9R9, O, S, S(O)p, NR7 o NRi7;
    R8 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroalquilo opcionalmente sustituido;
    R9, para cada aparicion, es independientemente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NRioRii, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(o)r7, -C(O)NRioRii, -NR8C(O)R7, -
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, y -S(O)pNRioRii
    o dos grupos R9 tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo condensado; R10 y R11, para cada aparicion, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
    R17, para cada aparicion, es independientemente -H, un alquilo, un aralquilo, -C(O)R7, -C(O)OR7 o -C(O)NRioRii.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 5, en donde el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
    imagen8
    o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que
    Ri es -SH u -OH;
    R3 y R25 son -OH;
    R6 es alquilo Ci a C4, alcoxi Ci a C4, un alquil sulfanilo Ci a C4 o -NR10R11; y
    R9, para cada aparicion, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -SH, halo, un haloalquilo Ci a C4, ciano, un alquilo Ci a C4, un alcoxi Ci a C4 y un alquil sulfanilo Ci a C4.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R5 es un indolilo opcionalmente sustituido.
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 7, en donde el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:
    imagen9
    o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que
    Ri es -SH u -OH;
    R3 y R25 son -OH;
    R6 es alquilo Ci a C4, alcoxi Ci a C4, un alquil sulfanilo Ci a C4 o -NRioRii; y
    Rio y Rii, para cada aparicion, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o Rio y Rii, tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
  9. 9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptables para uso en:
    (i) inhibir Hsp90 en una celula;
    (ii) tratar o prevenir un trastorno proliferativo en un mamifero;
    (iii) tratar el cancer en un mamifero:
    (iv) inducir la degradacion de una protema c-kit;
    (v) tratar un cancer asociado a c-kit en un mamifero;
    (vi) inducir la degradacion de una proteina c-met; o
    5 (vii) tratar un cancer asociado a c-met en un mamifero:
  10. 10. Compuesto para usar de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde el cancer es un sarcoma o un carcinoma humanos y es fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de
    10 Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cancer de pancreas, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas basales, adenocarcinoma, carcinoma de las glandulas sudoriparas, carcinoma de glandulas sebaceas, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma de medula, carcinoma broncogenico, carcinoma de celulas renales, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionico, tumor de Wilm, cancer
    15 de cuello del utero, tumor testicular, carcinoma de pulmon, carcinoma de pulmon de celulas microciticas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acustico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma; leucemia, leucemia cronica, policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad no de Hodgkin), mieloma multiple, macroglobulinemia de Waldenstrobm o enfermedad de la cadena pesada.
    20
  11. 11. Una composicion farmaceutica, que comprende un vehiculo farmaceuticamente aceptable y uno o mas compuestos de las reivindicaciones 1 a 8.
    imagen10
    Fig. 1
    teijr^oauiis (•«£■ clMDSirau>ajeui£MdOu.<si5

    £= ££

    E 2

    5 W
    Q)
    Sin tratar
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    a
    imagen11
    100
    90
    80
    70
    60
    50
    40
    30
    20
    10
    0
    Isotipo Sintratar 17AAG Comp. 221 Comp. 221 Comp. 221 Comp. 226 Comp. 226
    (0,4 UM) (0,4 UM) (0,1 UM) (0,05 UM) (0,4 UM) (0,1 UM)
    Fig.3
    100 -
    ^ 90 -
    imagen12
    Isotipo Sin tratar 17AAG Comp. 221 Comp. 221 Comp. 188 Comp. 188 control (0,4 uM) (0,5 uM) (0,05 uM) (0,5 uM| (0,05 uM)
    Fig. 4
    imagen13
    1 2 3 4 5
    c-kit
    tubulina
    1: sir tratar 2: 17AAG (400nM)
    3: 17AAG (100nM)
    4: Comp, 221 (400nM> 5: Comp. 221 (100nM)
    Fig. 5
    Degradacion de C-Met inducidapor los inhibidoresde Hsp90 en celulas NCI-H1193
    imagen14
    1: Marcador
    2: Control (sin tratamiento) 3: 17AAG (400 nM)
    4: 17AAG (100 nM)
    5: Compuesto221 (400 nM) 6: Compuesto 221 (100 nM)
    Fig. 6
    Volumen tumoral promedio (mm3)
    imagen15
    Dias relativosal inicio del tratamiento con el farmaco (Dosificacion IP 5x/semana: )
    Fig. 7
    Cambio porcentual en el peso corporal
    imagen16
    Fig. 8
    Volumen tumoral promedio (mm3)
    ~*-Vehiculcr*-17-AAG (75 mg/kg) -e-Compuesto n°188(2QQ mg/kq)
    imagen17
    Fig. 9
    149
    Dias desde el implante del tumor (Dosificacion IP 5x/semana:
    Fig. 10
    Cambio porcentual en el peso corporal
    ro
    ro
    CD CO
    ro
    imagen18
    £
    o
    n
    tfl
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    3
    i
    to
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