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ES2533356T3 - Compuestos de triazol que modulan la actividad de Hsp90 - Google Patents

Compuestos de triazol que modulan la actividad de Hsp90 Download PDF

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ES2533356T3
ES2533356T3 ES08725339.9T ES08725339T ES2533356T3 ES 2533356 T3 ES2533356 T3 ES 2533356T3 ES 08725339 T ES08725339 T ES 08725339T ES 2533356 T3 ES2533356 T3 ES 2533356T3
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ES
Spain
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nr10r11
nr7c
alkyl
heterocyclyl
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Application number
ES08725339.9T
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English (en)
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Dinesh U. Chimmanamada
Joseph A. Burlison
Weiwen Ying
Lijun Sun
Stefan Michael Schweizer
Shijie Zhang
Zachary Demko
David James
Teresa Przewloka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synta Phamaceuticals Corp
Original Assignee
Synta Phamaceuticals Corp
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Publication date
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: Y es O o S; R3 es -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -NR7C(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, -SCH2C(O)NR10R11, -NR7CH2C(O)NR10R11, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O)pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2; R5 es -H, -X20R50, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R7 y R8, en cada caso, son independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R10 y R11, en cada caso, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R26 es un alquilo C1-C4, R35 y R36, en cada caso, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o R35 y R36, junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; R50 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; X20 es un alquilo C1-C4, NR7, C(O), C(S), C(NR8) o S(O)p; Z, en cada caso, es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)R7, -C(O)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NR10R11, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NR10R11, -C(NR8)SR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7, -SC(O)OR7, -SC(NR8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, -OC(O)NR10R11, -OC(S)NR10R11, -OC(NR8)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -OS(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -NR7S(O)pNR10R11, -NR7S(O)pOR7, S(O)pNR10R11, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pOR10R11, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2; t es 0, 1, 2, 3, o 4; p, en cada caso, es independientemente, 1 o 2; m, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, o 4; en la que los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo se seleccionan entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, -C(O)NR28R29, -C(S)NR28R29, -C(NR32)NR28R29, -NR33C(O)R31, -NR33C(S)R31, -NR33C(NR32)R31, halo, -OR33, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(O)R33, -C(S)R33, -C(NR32)R33, -NR28R29, -C(O)OR33, -C(S)OR33, -C(NR32)OR33, -OC(O)R33, -OC(S)R33, -OC(NR32)R33, -NR30C(O)NR28R29, -NR33C(S)NR28R29, -NR33C(NR32)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -OC(S)NR28R29, -OC(NR32)NR28R29, -NR33C(O)OR31, -NR33C(S)OR31, -NR33C(NR32)OR31, S(O)hR33, -OS(O)pR33, -NR33S(O)pR33, -S(O)p, NR28R29, -OS(O)p, NR28R29 o -NR33S(O)p, NR28R29 guanadino, -C(O)SR31, -C(S)SR31, -C(NR32)SR31, -OC(O)OR31, -OC(S)OR31, -OC(NR32)OR31, -SC(O)R33, -SC(O)OR31, -SC(NR32)OR3), -SC(S)R33, -SC(S)OR31, -SC(O)NR28R29, -SC(NR32)NR28R28, -SC(S)NR28R29, -SC(NR32)R33, -OS(O)pOR31, -S(O)pOR31, -NR30S(O)pOR31, -SS(O)pR33, -SS(O)pOR31, -SS(O)pNR28R29, -OP(O)(OR31)2 o -SP(O)(OR31)2; R28 y R29, en cada caso son independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; y R33 y R31, en cada caso, son independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; R32, en cada caso es independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, -C(O)R33, -C(O)NR28R29, -S(O)pR33 o -S(O)pNR28R29; p' es 0, 1 o 2; h es 0, 1 o 2; y además, alquilo, cicloalquilo, alquileno, un heterociclilo, y cualquier parte saturada de un grupo alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, aralquilo y heteroaralquilo, también puede estar sustituida con >=O, >=S, >=N-R32.

Description

15
25
35
45
55
65
E08725339
20-03-2015
DESCRIPCIÓN
Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP90
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos nº 60/900.225, presentada el 8 de febrero de 2007, y la solicitud provisional de los Estados Unidos nº 60/993.709, presentada el 13 de septiembre de 2007.
Antecedentes de la invención
Aunque se han realizado importantes avances para elucidar las anomalías genómicas que ocasionan células cancerosas malignas, la quimioterapia actualmente disponible sigue siendo insatisfactoria, y el pronóstico de la mayoría de pacientes diagnosticados de cáncer sigue siendo sombrío. La mayoría de agentes quimioterapéuticos actúan sobre una diana molecular específica que se considera implicada en el desarrollo del fenotipo maligno. Sin embargo, una red compleja de rutas de señalización regulan la proliferación celular, y la mayoría de cánceres malignos están facilitados por múltiples anomalías genéticas en dichas rutas. Por lo tanto, es improbable que un agente terapéutico que actúe sobre una diana molecular sea completamente eficaz para curar a un paciente que padece cáncer.
Las proteínas de choque térmico (HSP) son una clase de proteínas chaperonas que regulan en exceso en respuesta a una temperatura elevada y otros estreses ambientales, tales como luz ultravioleta, privación de nutrientes, y privación de oxígeno. Las HSP actúan como chaperonas de otras proteínas celulares (denominadas proteínas cliente) y facilitan su plegado y reparación adecuados, y ayudan al replegado de las proteínas cliente plegadas incorrectamente. Existen varias familias conocidas de HSP, teniendo cada una de ellas su propio conjunto de proteínas cliente. La familia Hsp90 es una de las familias de HSP más abundante, que representa aproximadamente 1-2 % de las proteínas de una célula que no está sometida a estrés y que aumenta hasta aproximadamente 4-6 % en una célula sometida a estrés. La inhibición de Hsp90 da como resultado la degradación de sus proteínas cliente a través de la ruta del proteosoma de ubiquitina. A diferencia de otras proteínas chaperonas, las proteínas cliente de Hsp90 son principalmente proteína quinasas o factores de transcripción implicados en la transducción de la señal, y numerosas de sus proteínas cliente han mostrado estar implicadas en la evolución del cáncer. Se describen a continuación ejemplos de proteínas cliente de Hsp90 que se han implicado en la evolución del cáncer.
Her-2 es un receptor del factor de crecimiento transmembrana de la superficie celular para la tirosina quinasa que se expresa en células epiteliales normales. Her2 tiene un dominio extracelular que interactúa con factores de crecimiento extracelulares y una porción interna de tirosina quinasa que transmite la señal de crecimiento exterior al núcleo de la célula. Her2 se expresa en exceso en una proporción significativa de neoplasias malignas, tales como cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, y cánceres gástricos, y de forma típica se asocia con un mal pronóstico.
La quinasa Akt es una serina/treonina quinasa que tiene una molécula efectora posterior de fosfoinositida 3-quinasa y está implicada en la protección de la célula frente a la apoptosis. Se cree que la quinasa Akt está implicada en la progresión del cáncer porque estimula la proliferación celular y suprime la apoptosis.
Los complejos Cdk4/ciclina D están implicados en la fosforilación de la proteína retinoblastoma que es una etapa esencial en la evolución de una célula a través de la fase G1 del ciclo celular. Se ha demostrado que la perturbación en la actividad de Hsp90 disminuye la semivida de Cdk4 de síntesis reciente.
Raf-1 es una quinasa MAP 3 (MAP3K) que, cuando se activa, puede fosforilar y activar las proteína quinasas específicas de serina y treonina ERK1 y ERK2. Las ERK activadas desempeñan un importante papel en el control de la expresión génica implicada en el ciclo de división celular, apoptosis, diferenciación celular y migración celular.
La proteína transformante del virus del sarcoma de Rous, v-src, es un prototipo de una familia de oncogenes que inducen la transformación celular (es decir, tumorigénesis) mediante una actividad quinasa no regulada. Se ha demostrado que Hsp90 forma un complejo con v-scr e inhibe su degradación.
Hsp90 es necesaria para mantener los receptores de hormonas esteroides en una conformación que pueda unirse a la hormona con afinidad elevada. Se espera que la inhibición de la acción de Hsp90 sea útil para tratar neoplasias malignas asociadas a hormonas tales como cáncer de mama.
p53 es una proteína supresora tumoral que ocasiona la detención del ciclo celular y la apoptosis. La mutación del gen p53 aparece en aproximadamente la mitad de todos los cánceres humano, lo que lo convierte en la alteración genética más habitual descubierta en células cancerosas. Además, la mutación en p53 se asocia con un mal pronóstico. Se ha demostrado que p53 natural interactúa con Hsp90, pero las formas de p53 mutadas forman una asociación más estable que p53 natural como resultado de sus conformaciones plegadas incorrectamente. Una interacción más fuerte con Hsp90 protege la proteína mutada de la degradación proteolítica normal y prolonga su semivida. En una célula que
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sea heterocigótica para p53 mutado y natural, la inhibición del efecto estabilizante de Hsp90 hace que p53 mutante se degrade, y que se restaure la actividad transcripcional normal de p53 natural.
Hif-1α es un factor de transcripción inducible por hipoxia que está regulado en exceso en condiciones de bajo contenido de oxígeno. En condiciones normales de oxígeno, Hif-1α se asocia con la proteína supresora tumoral de Von Hippel-Lindau (VHL) y se degrada. Las condiciones de bajo contenido de oxígeno inhiben esta asociación y permiten que Hif-1α se acumule y forme un complejo con Hif-1 β para formar un complejo de transcripción activo que se asocia con elementos de respuesta a la hipoxia para activar la transcripción del factor de enriquecimiento endotelial vascular (VEGF). Un aumento en Hif-1α se asocia con una mayor metástasis y un mal pronóstico.
Existen dos clases de PK: proteínas tirosina quinasas (PTK), que catalizan la fosforilación de los restos tirosina quinasa, y las serina-treonina quinasas (STK), que catalizan la fosforilación de los restos serina o treonina. Los receptores de factores de crecimiento con actividad PTK se conocen como receptores tirosina quinasas. Los receptores tirosina quinasas son una familia de enzimas fuertemente reguladas, y la activación anómala de varios miembros de la familia es uno de los hitos del cáncer. La familia de receptores tirosina quinasa se puede dividir en subgrupos que tienen una organización estructural similar y similitudes de secuencia dentro del dominio de la quinasa.
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un miembro del subgrupo de tipo 1 de la familia del receptor tirosina quinasa de los receptores de factores de crecimiento, que desempeñan papeles críticos en el crecimiento, diferenciación, y supervivencia celular. La activación de estos receptores se produce de forma típica mediante la unión específica del ligando que da como resultado una heterodimerización o una homodimerización entre miembros de la familia del receptor, que posterior autofosforilación del dominio tirosina quinasa. Los ligandos específicos que se unen a EGFR incluyen el factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento transformante α (TGFαD, anfirregulina y algunos factores de crecimiento víricos. La activación de EGFR desencadena una cascada de rutas de señalización intracelular implicadas tanto en la proliferación celular (la ruta ras/raf/quinasa MAP) y supervivencia (la ruta quinasa PI3/Akt). Los miembros de esta familia, incluyendo EGFR y HER2, se han implicado directamente en la transformación celular.
Numerosas neoplasias malignas humanas están asociadas con la expresión anómala o en exceso de EGFR y/o la expresión en exceso de sus ligandos específicos (Gullick, Br. Med Bull. (1991), 47:87-98; Modijtahedi y Dean, Int. J. Oncol. (1994), 4:277-96; Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995); 19:183 -232). La expresión anómala o en exceso de EGFR se ha asociado con un pronóstico adverso en numerosos cánceres humanos, incluyendo cáncer de cabeza y cuello, mama, colon, próstata, pulmón (por ejemplo, NSCLC, adenocarcinoma y cáncer espinocelular pulmonar), ovarios, cánceres gastrointestinales (gástrico, colon, pancreático), cáncer de células renales, cáncer de vejiga, glioma, carcinomas ginecológicos, y cáncer de próstata. En algunos casos, la expresión en exceso de EGFR tumoral se ha correlacionado tanto con la quimiorresistencia como con un mal pronóstico (Lei, et al., Anticancer Res. (1999), 19:221-8; Veale, et al., Br. J. Cancer (1993); 68:162-5).
Gefitinib, un agente quimioterapéutico que inhibe la actividad de EGFR, ha resultado ser muy eficaz en un conjunto de pacientes con cáncer de pulmón que tienen mutaciones en el dominio tirosina quinasa de EGFR. En presencia de EGF, estos mutantes muestran una actividad de dos a tres veces mayor que en EGFR natural. Además, las células internalizan el EGFR natural y lo regulan en defecto transcurridos 15 minutos, mientras que el EGFR mutante se internaliza más lentamente y continúa siendo activado hasta tres horas después (Lynch, et al., The New England Journal of Medicine (2006), 350:2129-2139).
Los gliomas son otro tipo de cáncer que se caracteriza por la amplificación y/o la mutación del gen EGFR. Una de las mutaciones más frecuentes en el gen EGFR es una deleción de los exones 2-7 que da como resultado una forma truncada de EGFR en la que los aminoácidos 6-273 del dominio extracelular están sustituidos por un único resto glicina. Esta mutación se denomina EGFRvIII y se expresa en aproximadamente la mitad de todos los glioblastomas. EGFRvIII no se puede unir a EGF y a TGFD, y tiene actividad tirosina quinasa constitutiva independiente del ligando. Hsp90 se purifica junto con EGFRvIII, lo que indica que Hsp90 un complejos con EGFRvIII. Además, el inhibidor de Hsp90 geldanamicina, un antibiótico de benzoquinona ansamicina, pudo disminuir la expresión de EGFRvIII, lo que indica que la interacción con Hsp90 es fundamental para mantener niveles de expresión elevados de EGFRvIII (Lavictoire, et al., Journal of Biological Chemistry (2003), 278(7):5292-5299). Estos resultados demuestran que la inhibición de la actividad de Hsp90 es una estrategia eficaz para tratar cánceres que están asociados con una actividad EGFR adecuada.
Los miembros del grupo tipo III de receptores tirosina quinasa incluyen receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (receptores PDGF alfa y beta), receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1) (CSF-1R, c-Fms), tirosina quinasa similar a Fms (FLT3), y receptor del factor de citoblastos (c-kit). F1LT3 se expresa principalmente en progenitores hematopoyéticos inmaduros y regula su proliferación y supervivencia.
Los cánceres hematológicos, también conocidos como neoplasias malignas hematológicas o hematopoyéticas, son cánceres de la sangre o de la médula ósea; incluyendo leucemia y linfoma. La leucemia mielógena aguda (AML) es una leucemia de citoblastos hematopoyéticos clónicos que representa aproximadamente un 90 % de todas las leucemias agudas en adultos, con una incidencia de 3,9 por 100.000 (Véase por ejemplo, Lowenberg et al., N. Eng. J.
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Med. 341: 1051-62 (1999) y Lopesde Menezes, et al, Clin. Cancer Res. (2005), 11(14):5281-5291). Aunque la quimioterapia puede dar como resultado remisiones completas, la tasa de supervivencia a largo plazo sin enfermedad para la AML es de aproximadamente un 14 %, con aproximadamente 7.400 muertes por AML cada año en Estados Unidos. Aproximadamente un 70 % de los blastos de AML expresan FLT3 natural y de aproximadamente 25 % a aproximadamente 35 % expresan mutaciones en el receptor de la quinasa FLT3 que dan como resultado un FLT3 activo de forma constitutiva. Se han identificado dos tipos de mutaciones activadoras en pacientes de AML: duplicaciones internas en tándem (ITD) y mutaciones puntuales en el bucle de activación del dominio de la quinasa. Las mutaciones FLT3-ITD en pacientes de AML son indicativas de un mal pronóstico de supervivencia, y en pacientes que están en remisión, las mutaciones FLT3-ITD son el factor más significativo que afecta negativamente la tasa de recidiva; un 64 % de los pacientes que tienen la mutación presentan recidiva en un plazo de 5 años (véase Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457). La significancia para el pronóstico de las mutaciones en FLT3 en los estudios clínicos sugiere que FLT3 representa un papel impulsor en AML y puede ser necesario para el desarrollo y mantenimiento de la enfermedad.
La leucemia de linaje mixto (MLL) implica translocaciones en la banda q23 del cromosoma 11 (11q23) y aparece en aproximadamente el 80 % de neoplasias malignas hematológicas y el 10 % de las leucemias agudas en el adulto. Aunque, ciertamente, se ha demostrado que la translocación en 11q23 es esencial para la inmortalización de progenitores hematopoyéticos in vitro, se necesita un evento genotóxico secundario para desarrollar leucemia. Existe fuerte concordancia entre FLT3 y la expresión del gen de fusión MLL, y el gen expresado en exceso de forma más consistentemente en MLL es FLT3. Además, se ha demostrado que FLT3 activado junto con la expresión del gen de fusión MLL induce leucemia agua con un periodo de latencia corto (véase Ono, et al., J. of Clinical Investigation (2005), 115:919-929). Por lo tanto, se cree que la señal FLT3 está implicada en el desarrollo y mantenimiento de la MLL (véase Armstrong, et al., Cancer Cell (2003), 3:173-183).
La mutación FLT3-ITD también está presente en aproximadamente un 3 % de los casos de síndrome mielodisplásico en adultos y en algunos casos de leucemia linfocítica aguda (ALL) (Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457).
Se ha demostrado que FLT3 es una proteína cliente de Hsp90, y 17AAG, un antibiótico de benzoquinona ansamicina que inhibe la actividad de Hsp90, se ha demostrado que perturba la asociación de Flt3 con Hsp90. Se ha descubierto que el crecimiento de células de leucemia que expresan bien FLT3 natural o las mutaciones FLT3-ITD se inhibe mediante el tratamiento con 17"AAG (Yao, et al., Clinical Cancer Research (2003), 9:4483-4493).
c-Kit es un receptor de membrana de tipo III de proteína tirosina quinasa que se une al factor de citoblastos (SCF) por su dominio extracelular. c-Kit tiene actividad tirosina quinasa y es necesario en la hematopoyesis normal. Sin embargo, las mutaciones en c-kit pueden dar como resultado actividad tirosina quinasa independiente del ligando, la autofosforilación, y la proliferación celular incontrolada. La expresión y/o activación anómalas de c-Kit se han implicado en varias patologías. Por ejemplo, la evidencia de una contribución de c-Kit a la patología neoplásica incluye su asociación con leucemias y tumores de mastocitos, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de testículo, y algunos cánceres del tracto gastrointestinal y del sistema nervioso central. Además, c-Kit se ha implicado en desempeñar un papel en la carcinogénesis de sarcomas del tracto genital femenino de origen neuroectodérmico, y neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis. (Yang et al., J Clin Invest. (2003), 112:1851-1861; Viskochilo, J Clin Invest. (2003), 112:1791-1793). Se ha demostrado que c-kit es una proteína cliente de Hsp90, y se ha demostrado que el inhibidor de Hsp90 17AAG, una benzoquinona ansamicina, induce apoptosis en células Kasumi-1, una línea celular de leucemia mieloide aguda que hospeda una mutación en c-kit.
c-Met es un receptor tirosina quinasa que está codificado mediante el protooncogén Met y transduce lo efectos biológicos del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), que también se denomina como factor de dispersión (SF). Jiang et al., Crit. Rev. Oncol. Hemtol. 29: 209-248 (1999. c-Met y HGF se expresan en numerosos tejidos, aunque su expresión está normalmente confinada predominantemente a células de origen epitelial y mesenquimal, re. c-Met y HGF son necesarios para el desarrollo normal de los mamíferos y se ha demostrado que son importantes para la migración celular, la proliferación y supervivencia celular, diferenciación morfogénica, y organización de estructuras tubulares tridimensional (por ejemplo, células tubulares renales, formación de glándulas, etc.). Se ha demostrado que el receptor c-Met se expresa en numerosos cánceres humanos. También se ha demostrado que c-Met y su ligando, HGF, se expresan simultáneamente en niveles elevados en varios cánceres humanos (especialmente en sarcomas). Sin embargo, puesto que el receptor y el ligando se expresan habitualmente mediante diferentes tipos de células, la señalización c-Met está más frecuentemente regulada mediante interacciones tumor-estroma (tumor-hospedador). Además, la amplificación, mutación y reordenación del gen c-met se ha observado en un subconjunto de cánceres humanos. Las familias con mutaciones en la línea germinal que activan la quinasa c-Met son propensas a múltiples tumores de riñón, así como tumores en otros tejidos. Numerosos estudios ha correlacionado la expresión de c-Met y/o HGF/SF con el estado de evolución de patológica de diferentes tipos de cáncer (incluyendo cánceres de pulmón, colon, mama, próstata, hígado, páncreas, cerebro, riñón, de ovario, estómago, piel, y de hueso). Además, se ha demostrado que la expresión en exceso de c-Met o HGF se correlaciona con un mal pronóstico y resultado de la enfermedad en numerosos cánceres humanos principales incluyendo los de pulmón, hígado, gástrico, y mama.
BCR-ABL es una oncoproteína con actividad tirosina quinasa que se ha asociado con la leucemia mielógena crónica
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(CML), con un subconjunto de pacientes con leucemia linfocítica aguda (ALL) y con un subconjunto de pacientes con leucemia mielógena aguda (AML). De hecho, el oncogén BCR-ABL se ha descubierto en al menos un 90-95 % de pacientes con CML, 20 % de adultos con ALL, 5 % de niños con ALL, y en aproximadamente 2 % de adultos con AML. La oncoproteína BCR-ABL se genera mediante la translocación de secuencias génicas procedentes de la proteína tirosina quinasa c-ABL del cromosoma 9 a las secuencias de BCR del cromosoma 22, lo que produce el cromosoma Filadelfia. Se ha demostrado que el gen BCR-ABL produce al menos tres proteínas quiméricas alternativas, p230 Bcr-Abl, p210 Bcr-Abl, y p190 Bcr-Abl que tienen actividad tirosina quinasa no regulada. La proteína de fusión p210 Bcr-Abl está más frecuentemente asociada con la CML, mientras que la proteína de fusión p190 Bcr-Abl está más frecuentemente asociada con la ALL. Bcr-Abl también se ha asociado con varias neoplasias hematológicas malignas entre las que se incluyen la hiperplasia granulocítica, leucemia mielomonocítica, linfomas y leucemia eritroidea.
Los estudios han demostrado que una disminución en la expresión o la actividad de Bcr-Abl es eficaz para tratar leucemias positivas para Bcr-Abl. Por ejemplo, se ha demostrado que agentes tales como As2O3 que disminuyen la expresión de Bcr-Abl son muy eficaces contra las leucemias Bcr-Abl. Además, la inhibición de la actividad tirosina quinasa de Bcr-Abl mediante Imatinib (también conocido como STI571 y Gleevic) induce diferenciación y apoptosis y ocasiona la erradicación de células de leucemia positivas para Bcr-Abl tanto in vivo como in vitro. En pacientes con CML en la fase crónica, así como en la crisis de blastos, el tratamiento con Imatinib suele inducir la remisión. Sin embargo, en muchos casos, especialmente en aquellos pacientes que entraron en crisis de blastos antes de la remisión, la remisión no es duradera porque la proteína de fusión Bcr-Abl desarrolla mutaciones que le convierten en resistente a Imatinib. (Véase Nimmanapalli, et al., Cancer Research (2001), 61:1799-1804; y Gorre, et al., Blood (2002), 100:3041-3044).
Las proteínas de fusión Bcr-Abl existen en forma de complejos con Hsp90 y se degradan rápidamente cuando se inhibe la acción de Hsp90. Se ha demostrado que geldanamicina, un antibiótico de benzoquinona ansamicina que perturba la asociación de Bcr-Abl con Hsp90, da como resultado una degradación proteosómica de Bcr-Abl e induces apoptosis en células de leucemia Bcr-Abl.
Se ha demostrado mediante análisis mutacional que Hsp90 es necesaria para la supervivencia de células eucariotas normales. Sin embargo, Hsp90 se expresa en exceso en muchos tipos de tumor, lo que indica que desempeña un papel significativo en la supervivencia de células cancerosas y que las células cancerosas pueden ser más sensibles a la inhibición de Hsp90 que las células normales. Por ejemplo, las células cancerosas tienen de forma típica un número mayor de oncoproteínas mutadas y expresadas en exceso que dependen de Hsp90 para su plegado. Además, puesto que el ambiente de un tumor suele ser hostil debido a la hipoxia, privación de nutrientes, acidosis, etc., las células tumorales pueden ser especialmente dependientes de Hsp90 para su supervivencia. Además, la inhibición de Hsp90 ocasiona la inhibición simultánea de numerosas oncoproteínas, así como de receptores de hormonas y factores de transcripción, lo que la convierte en una diana atractiva para un agente antineoplásico. De hecho, las benzoquinona ansamicinas, una familia de productos naturales que inhibe Hsp90, ha demostrado evidencia de actividad terapéutica en ensayos clínicos.
Aunque prometedores, las benzoquinona ansamicinas, y sus derivados, tienen numerosas limitaciones. Por ejemplo, tienen una baja biodisponibilidad oral, y su limitada solubilidad hace que sean difíciles de formular. Además, se metabolizan mediante el citocromo polimórfico P450 CYP3A4 y son sustrato de la bomba de exportación de P-glicoproteína implicada en el desarrollo de la resistencia multifármaco. Por lo tanto, existe necesidad de nuevos compuestos terapéuticos que mejoren el pronóstico de los pacientes de cáncer y que reduzcan o superen las limitaciones de los agentes antineoplásicos actualmente utilizados. Las HSP están fuertemente conservadas de microorganismos a mamíferos. Cuando un patógeno invade un hospedador, tanto el patógeno como el hospedador aumentan la producción de HSP. Las HSP parecen desempeñar diferentes papeles en el proceso de infección. Por ejemplo, se ha demostrado que Hsp90 desempeña un papel en las rutas implicadas en la captación y/o destrucción de bacterias en células fagocíticas. Yan, L. et al., Eukaryotic Cell, 567-578, 3(3), 2004. También se ha demostrado que Hsp90 es esencial para la captación de toxinas ribosilantes de ADP de actina binaria al interior de células eucariotas. Haug, G., Infection and Immunity, 12, 3066-3068, 2004. Adicionalmente, se ha identificado que Hsp90 desempeña un papel fundamental en la proliferación vírica en numerosos virus incluyendo el virus de la gripe, virus vaccinia, virus del herpes simple de tipo I, y virus VIH-1. Momose, F, et al., J. Biol. Chem., 45306-45314, 277(47), 2002; Hung, J., et al., J. Virology, 1379-1390, 76(3), 2002; Li, Y., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 867-872,48(3), 2004; O'Keefe, B., et al., J. Biol. Chem., 279-287, 275(1), 2000.
Las infecciones fúngicas oportunistas que son resistentes a fármacos antifúngicos se han convertido en un problema creciente, especialmente en pacientes inmunocomprometidos. Se ha demostrado que Hsp90 desempeña un papel fundamental en la evolución de la resistencia a fármacos en los hongos. Cowen, L. et al., Eukaryotic Cell, 2184-2188, 5(12), 2006; Cowen, L. et al., Science, 309:2185-2189, 2005.
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Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos que inhiben la actividad de Hsp90 y son útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cáncer. La presente invención también se refiere a compuestos que inhiben la actividad de Hsp90 y son útiles en el tratamiento
o la prevención de infecciones. La presente invención también se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la topoisomerasa II. La presente invención también se refiere al descubrimiento de que el tratamiento de células, tales como células mononucleares de sangre periférica (PMBC) que se han estimulado con un estímulo inflamatorio, tales como INFγ/LPS o SAC, con un inhibidor de Hsp90 reduce la expresión de GR en las PMBC y reduce la producción de citoquinas inflamatorias. Se describen en el presente documento compuestos representados mediante la fórmula estructural (I): en la que:
imagen1
L está vacío, -S-CR12-, -O-CR12-, -NR14-CR12-, -CR12-S-, -CR12-O-, -CR12-NR13-, -CR12-CR12-, -CR12-, -O-, -S-, -NR14-, -O-O-, -S-S-, -NR13-NR13-, -O-S-, -S-O-, -S-NR13-, -O-NR13-, -NR13-O-, o -NR13-S-; R1 es un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o -C(O)N(R13)2;
R2 y R3 son independientemente -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -NR7C(O)NR10R11), -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, -SCH2C(O)NR10R11, -NR7CH2C(O)NR10R11, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O)pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11 -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -OP(O)(OR7)2, o -SP(OXOR7)2;
R5 es -H, -X20R50, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
R7 y R8, en cada caso, es independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
R10 y R11, en cada caso, es independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R12 es independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo
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opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
cada R13 es independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente 5 sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
cada R14 es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente 10 sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
R26 es un alquilo inferior;
15 R50 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
X20 es un alquilo C1-C4, NR7, C(O), C(S), C(NR8), o S(O)p;
Z es un sustituyente; 20 p, en cada caso, es independientemente, 1 o 2;
m en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, o 4;
25 nes0,1,2,o3;
o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos.
En un caso de los compuestos de fórmula (I) se aplican una o más de las siguientes condiciones:
30 cuando L es -S-CH2-, -CH2-O-, o -CH2-, R1 no es alquilo inferior opcionalmente sustituido; cuando L es -S-CH2-y R5 es un metoxi fenilo, R1 no es tetrahidro-2H-piran-2-ilo; cuando L es -S-CH2-y R5 es -H, R1 no es piridilo opcionalmente sustituido; cuando L es -O-o -S-, Rt no es -C(O)N(R13)2 o alquilo inferior opcionalmente sustituido;
35 cuando L es -N(CH3)-o -O-, R1 no es fluorofenilo opcionalmente sustituido; cuando L es -CH2-, R1 no es un 1,2,3-triazolilo; cuando L es -CH2-o -CH2-CH2-, R1 no es un alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido; y cuando L es -CH2-S-, R1 no es un clorofenilo.
En un caso de los compuestos de fórmula (I) se aplican una o más de las siguientes condiciones:
40 cuando L es -S-CH2-, -CH2-O o -O-CH2-, R1 no es alquilo inferior opcionalmente sustituido; cuando L es -S-CH2-y R5 es un metoxi fenilo, R1 no es tetrahidro-2H-piran-2-ilo; cuando L es -S-CH2-y R5 es -H, R1 no es piridilo opcionalmente sustituido; cuando L es -O-o -S-, R1 no es -C(O)N(R13)2 o alquilo inferior opcionalmente sustituido;
45 cuando L es -N(CH3)-o -O-, R1 no es fluorofenilo opcionalmente sustituido; cuando L es -CH2-, R1 no es un 1,2,3-triazolilo; cuando L es -S-CH2-y R5 es -H, R.| no es piridilo o fluorofenilo opcionalmente sustituido; cuando L es -CH2-o -CH2-CH2-, R1 no es un alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido; y cuando L es -CH2-S-, R1 no es un clorofenilo.
50 También se describen en el presente documento compuestos representados mediante la fórmula estructural (II):
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imagen2
en la que R1, R2, R3, R5, Z y L se han definido como en la fórmula (I);
o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos. También se describen en el presente documento compuestos representados mediante la fórmula estructural (III):
imagen3
10 en la que:
L' es -S-CR12-, -O-CR12-, -O-, o -S-;
15 R'1 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o -C(O)N(R13)2;
20 R'5 es -X20R50, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y
25 R1, R2, R3, y Z son como se han definido para la fórmula (I);
o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos.
30 En un caso de los compuestos de fórmula (III) se aplican una o más de las siguientes condiciones:
cuando L' es -S-CH2-y R'5 es un metoxi fenilo, R'1 no es tetrahidro-2H-piran-2-ilo; cuando L' es -O-o -S-, R'1 no es -C(O)N(R13)2.
35 También se describen en el presente documento compuestos representados por la Fórmula (IV):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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en la que:
X41 es O, S, o NR42; X42 es CR44 o N; Y40 es N o CR43; Y41 es N o CR45; Y42, en cada caso, es independientemente N, C o CR46; R41 es -H, -OH, -SH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, un alcoxi o cicloalcoxi, un haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)R7, -C(O)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NR10R11, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NR10R11, -C(NR8)SR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7, -SC(O)OR7, -SC(NR8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, -OC(O)NR10R11, -OC(S)NR10R11, -OC(NR8)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -NR7(NR8)NR10R11, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -OS(O)pNR10R11, -S(O)pOR7 -NR8S(O)pR7, -NR7S(O)pNR10R11, -NR7S(O)pOR7, -S(O)pNR10R11, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pNR10R11, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR7)2; R42 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, un haloalquilo, un heteroalquilo, -C(O)R7, -(CH2)mC(O)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -S(O)pR7, -S(O)pOR7, o -S(O)pNR10R11; cada R43 y R44 es, independientemente, -H, -OH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -S(O)pNR10R11, o R43 y R44 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R45 es -H, -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -NHR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -NR7C(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, -SCH2C(O)NR)10R11, -NR7CH2C(O)NR10R11, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O)pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, o -NR7C(NR8)NR10R11; y R46, en cada caso, es independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, o -S(O)pNR10R11; y L'1 y R'1 son como se han definido para la fórmula (III);
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o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos. También se describen en el presente documento compuestos representados por la Fórmula (V):
imagen5
en la que R'1, R41, R42, R43, R45, X42, y L' son como se han definido para la fórmula (IV);
o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato, o profármaco del mismo. 10 También se describen en el presente documento compuestos representados por la Fórmula (VI):
imagen6
en la que:
15 X45 es CR54 o N; R56 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, isopropilo, y ciclopropilo; R52 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -(CH2)2OCH3, -CH2C(O)OH, y -C(O)N(CH3)2;
20 R53 y R54 son cada uno, independientemente, -H, metilo, etilo, o isopropilo; o R53 y R54 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo, ciclohexenilo,
o ciclooctenilo; R55 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, -OCH3, y OCH2CH3; y L'1 y R'1 son como se han definido para la fórmula (III);
25
o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato, o profármaco del mismo.
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También se describen en el presente documento compuestos representados por la Fórmula (VII):
imagen7
5
en la que L'1 y R'1 son como se han definido para la fórmula (III); y R41 y R42 son como se han definido para la fórmula (IV); o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato, o profármaco del mismo.
10
En una realización, la presente invención proporciona compuestos representados mediante la fórmula (VIII):
imagen8
en la que:
15 Yes O o S; R3 es -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -NR7C(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)C)R7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7,
20 -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, -SCH2C(O)NR10R11, -NR7CH2C(O)NR10R11, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O)pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR11R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -OP(O)(OR7)2, o
25 -SP(O)(OR7)2; R5 es -H, -X20R54, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
30 R7 y R8, en cada caso, es independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
35 R10 y R11, en cada caso, es independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un
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cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
5 R26 es un alquilo inferior; R35 y R36, en cada caso, es independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo
10 opcionalmente sustituido, o R35 y R36, junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; R50 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; X20 es un alquilo C1-C4, NR7, C(O), C(S), C(NR8), o S(O)p; Z es un sustituyente; t es 0, 1, 2, 3, o 4;
15 p, en cada caso, es independientemente, 1 o 2; en la que el sustituyente Z y el sustituyente opcional sobre el alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, aril aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo son tal como se describe en el presente documento y en las reivindicaciones.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20 En una realización, la presente invención proporciona compuestos representados mediante la fórmula (IX):
imagen9
25 en la que:
R2 es -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NR10R11, -SC(O)NR10R11,-NR7C(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, 30 -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, -SCH2C(O)NR10R11, -NR7CH2C(O)NR10R11, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O)pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7,
35 -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR)2; y n es 0, 1, 2, o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos representados mediante la fórmula (X): 40
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se describen en el presente documento compuestos representados por la Fórmula (XI):
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en la que:
X4, es O, S, o NR42; X42 es CR44 o N; Y40 es N o CR43; Y41 es N o CR45; Y42, en cada caso, es independientemente N, C o CR46; R41 es -H, -OH, -SH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, un alcoxi o cicloalcoxi, un haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)R7, -C(O)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NR10R11, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NR10R11, -C(NR8)SR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7 -SC(O)OR7, -SC(NR8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, -OC(O)NR10R11, -OC(S)NR10R11, -OC(NR8)NR10OR11, -SC(O)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -OS(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -NR7S(O)pNR10R11, -NR7S(O)pOR7, -S(O)pNR10R11, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pNR10R11, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR7)2; R42 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, un haloalquilo, un heteroalquilo, -C(O)R7, -(CH2)mC(O)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -S(O)pR7, -S(O)pOR7, o -S(O)pNR10R11; cada R43 y R44 es, independientemente, -H, -OH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente
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sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -S(O)pNR10R11, o R43 y R44 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente
5 sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R45 es -H, -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -NHR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -NR7C(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, -SCH2C(O)NR10R11,
10 -NR7CH2C(O)NR10R11, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O)pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, o -NR7C(NR8)NR10R11; y
15 R46, en cada caso, es independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un
20 heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, o -S(O)pNR10R11;
o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos representados mediante la fórmula (XII): 25
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o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato, o profármaco del mismo. También se describen en el presente documento compuestos representados por la Fórmula (XIII):
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en la que:
5 X45 es CR54 o N, R56 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, isopropilo, y ciclopropilo; R52 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -(CH2)2OCH3, -CH2C(O)OH, y -C(O)N(CH3)2;
10 R53 y R54 son cada uno, independientemente, -H, metilo, etilo, o isopropilo; o R53 y R54 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo, ciclohexenilo,
o ciclooctenilo; y R55 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, -OCH3, y OCH2CH3;
o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato, o profármaco del mismo.
15 En una realización, la presente invención proporciona compuestos representados mediante la fórmula (XIV):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se describen en el presente documento compuestos representados por la Fórmula (XV):
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en la que:
Y es -O-o -S-; R1 es un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o -C(O)N(R13)2; R'3 es -OH, -SH, -OR26, -SR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, -SCH2C(O)NR10R11, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -S(O)pOR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O)pNR10R11, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -OP(OXOR7)2, o -SP(OXOR7)2; R'5 es -X20R50, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R6 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)R7, -C(O)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NR10R11, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NR10R11, -C(NR8)SR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7, -SC(O)OR7, -SC(NR8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, -OC(O)NR10R11, -OC(S)NR10R11, -OC(NR8)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -OS(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -NR7S(O)pNR10R11, -NR7S(O)pOR7, -S(O)pNR10R11, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pNR10R11, -OP(OXOR7)2, o -SP(O)(OR7)2; R7 y R8, en cada caso, es independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R10 y R11, en cada caso, es independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R26 es un alquilo inferior; R50 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; X20 es un alquilo C1-C4, NR7, C(O), C(S), C(NR8), o S(O)p; Z es un sustituyente; m en cada caso es independientemente 1, 2, 3, o 4; p, en cada caso, es independientemente, 1 o 2; n es 0, 1, 2, o 3; o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos.
En una realización de los compuestos de fórmula (XV) aplican una o más de las siguientes condiciones: con la condición de que cuando Y es -S-y R1 es un alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, entonces R'3 no es -OCH2OMe;
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con la condición de que cuando Y es -S-, R1 es Me y R'5 es alquilo inferior, entonces R6 no es halo. Los compuestos mostrados en la Tabla 1 o los compuestos de cualquiera de las fórmulas del presente documento, o los tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatratos, hidratos, polimorfos o profármacos de los mismos, inhiben la actividad de Hsp90 y, por tanto, facilitan la degradación de las proteínas cliente de Hsp90. Hsp90 es necesaria para la supervivencia de células eucariotas normales. Sin embargo, Hsp90 se expresa en exceso en muchos tipos de tumor, lo que indica que desempeña un papel significativo en la supervivencia de células cancerosas y que las células cancerosas pueden ser más sensibles a la inhibición de Hsp90 que las células normales. Por lo tanto, los compuestos mostrados en la Tabla 1 o los compuestos de cualquiera de las fórmulas del presente documento, o los tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatratos, hidratos, polimorfos o profármacos de los mismos, son útiles para tratar trastornos proliferativos como el cáncer.
Aunque los agentes quimioterapéuticos inicialmente ocasionan la regresión del tumor, la mayoría de los agentes que se utilizan actualmente para tratar el cáncer se dirigen solamente a una ruta de la evolución del tumor. Por lo tanto, en muchos casos, después del tratamiento con uno o más agentes quimioterapéuticos, un tumor desarrolla respuestas multifármaco y deja de responder positivamente al tratamiento. Una de las ventajas de inhibir la actividad de Hsp90 es que algunas de sus proteínas clientes, que son principalmente proteína quinasas o factores de transcripción implicados en la transducción de la señal, han mostrado estar implicadas en la evolución del cáncer. Por lo tanto, la inhibición de Hsp90 proporciona un método para cortocircuitar simultáneamente varias rutas de la evolución tumoral. Por lo tanto, el tratamiento de tumores con un inhibidor de Hsp90 de la invención tanto en solitario como junto con otros agentes quimioterapéuticos, es más probable que dé como resultado la regresión o la eliminación del tumor, y menos probablemente dé como resultado el desarrollo de tumores más agresivos con resistencia multifármaco que otros tratamientos actualmente disponibles.
Descripción detallada de la invención
Sigue a continuación una descripción de las realizaciones preferidas de la invención. Cuando se nombra un compuesto descrito, o se representa gráficamente su estructura, debe entenderse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) del compuesto o sus sales farmacéuticamente aceptables también están incluidos. "Solvatos" se refieren a formas cristalinas en la que moléculas de disolvente se incorporan a la estructura de la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden incluir agua o disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina, y EtOAc. Los solvatos en los que el agua es la molécula disolvente incorporada a la estructura de la red cristalina se suelen denominar como "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos y también composiciones que contienen cantidades variables de agua.
Cuando se nombra un compuesto descrito, o se representa gráficamente su estructura, debe entenderse que el compuesto, incluyendo sus solvatos, puede existir en formas cristalinas, formas no cristalinas o una de sus mezclas. Los compuestos o solvatos también pueden presentar polimorfismo (es decir, la capacidad de aparecer en diferentes formas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas se suelen denominar "polimorfos". Se debe entender que cuando se nombran o se representa gráficamente su estructura, los compuestos descritos y los solvatos (por ejemplo, hidratos) también incluyen todos sus polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química pero se diferencian en el empaquetamiento, disposición geométrica, y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener propiedades físicas diferentes tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad, y propiedades de disolución. Los polimorfos suelen presentar diferentes puntos de fusión, espectros de IR, y modelos de difracción de rayos X en polvo, que se pueden utilizar para la identificación. Una persona experta en la materia apreciará que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones utilizadas en la solidificación del compuesto. Por ejemplo, cambios en la temperatura, presión, o disolvente pueden dar como resultado diferentes polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse espontáneamente en otro polimorfo en determinadas condiciones.
Cuando se nombra un compuesto descrito, o se representa gráficamente su estructura, debe entenderse que los clatratos ("compuestos de inclusión") del compuesto o de sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o polimorfos también están incluidos. "Clastrato" se refiere a una sustancia química que consiste en una red cristalina de un tipo de molécula que atrapa y contiene un segundo tipo de molécula.
La presente invención proporciona compuestos descritos en el presente documento y los usos de dichos compuestos para inhibir la actividad de Hsp90 y para el tratamiento de un trastorno proliferativo, tales como cáncer. En particular, la presente invención abarca el uso de los compuestos de la invención para ralentizar o detener el crecimiento de células cancerosas o para reducir o eliminar las células cancerosas en un sujeto, preferentemente el sujeto es un mamífero.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden usar junto con otros agentes quimioterapéuticos y pueden ayudar a prevenir o reducir el desarrollo de células con resistencia multifármaco en un mamífero. En esta realización, los compuestos de la invención pueden permitir una cantidad eficaz reducida de un segundo agente quimioterapéutico administrado a un mamífero, ya que los compuestos de la invención deberían inhibir el desarrollo de células cancerosas con resistencia multifármaco.
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En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento o prevención de infecciones.
También se describe en el presente documento un método para tratar o prevenir resistencia a fármacos antifúngicos en un mamífero que necesita dicho tratamiento. El método comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un inhibidor de Hsp90 descrito en el presente documento.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden utilizar para inhibir la actividad de la topoisomerasa II.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden utilizar para modular la actividad de los receptores glucocorticoides en una célula.
A. Terminología
Salvo que se especifique otra cosa, los términos siguientes utilizados en el presente documento se definen de la siguiente forma:
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" significa un hidrocarburo saturado no cíclico de cadena lineal o cíclica que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Alquilos saturados de cadena lineal representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo; mientras que los alquilos saturados ramificados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, 3,3-dietilhexilo y similares. El término "(alquilo C1-C6)" significa un hidrocarburo saturado no cíclico de cadena lineal
o cíclica que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos (alquilo C1-C6) representativos son los mostrados anteriormente que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo incluidos en los compuestos de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" significa un hidrocarburo saturado no cíclico de cadena lineal o cíclica que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos (C2-C10) de cadena lineal y ramificada representativos incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3-decenilo y similares. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Tal como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" significa un hidrocarburo saturado no cíclico de cadena lineal o cíclica que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquinilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo, 9-decinilo, y similares. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" significa un radical alquilo saturado monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 20 átomos de carbono. Los cicloalquilos representativos incluyen ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, octahidro-pentalenilo, y similares. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquenilo" significa un radical alquilo monocíclico o policíclico no aromático que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 3 a 20 átomos de carbono. Los cicloalquenilos representativos incluyen ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, cicloctadienilo, ciclooctatrienilo, ciclooctatetraenilo, ciclononenilo, ciclononadienilo, ciclodecenilo, ciclodecadienilo, 1,2,3,4,5,8-hexahidronaftenilo y similares. Los grupos cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Tal como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo, en el que uno o más (incluyendo todos) los radicales hidrógeno están sustituidos por un grupo halo, en el que cada grupo halo se seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, y -I. El término·"halometilo" significa un metilo en el que de uno a tres radical(es) hidrógeno se han sustituido por un grupo halo. Los grupos haloalquilo representativos incluyen trifluorometilo, bromometilo, 1,2-dicloroetilo, 4-yodobutilo, 2-fluoropentilo, y similares. Tal como se usa en el presente documento, un "alcoxi" es un grupo alcoxi que está unido a otro resto mediante un enlazador de oxígeno. Tal como se usa en el presente documento, un "haloalcoxi" es un grupo haloalcoxi que está unido a otro resto mediante un enlazador de oxígeno. Tal como se usa en el presente documento, el término "anillo aromático" o "arilo" significa un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico en el que al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen,
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pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y naftilo, así como restos carbocíclicos benzocondensados tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En una realización, el grupo arilo es un anillo monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, al que se denomina en el presente documento "arilo(C6)". Tal como se usa en el presente documento, el término "aralquilo" significa un grupo arilo que está unido a otro grupo mediante un grupo alquileno (C1C6). Los grupos aralquilo representativos incluyen bencilo, 2-fenil-etilo, naft-3-il-metilo y similares. Los grupos aralquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Tal como se usa en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene dos puntos de unión. El término "alquileno(C1-C6)" se refiere a un grupo alquileno que tiene de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren los grupos alquil alquileno (C1-C6). Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (-CH2CH(CH3)-), y similares. Los grupos alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico (que suele tener de 3 a 10 miembros) o policíclico (que suele tener de 7 a 20 miembros) que es bien un anillo saturado o bien un anillo no aromático insaturado. Un heterociclo de 3 a 10 miembros puede incluir un máximo de 5 heteroátomos; y un heterociclo de 7 a 20 miembros puede incluir un máximo de 7 heteroátomos. Normalmente, un heterociclo tiene al menos un átomo de carbono como miembro del anillo. Cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, que puede estar oxidado (por ejemplo, N(O)) o cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El heterociclo puede estar unido mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos representativos incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. Un heteroátomo puede estar sustituido con un grupo protector conocido de las personas expertas en la materia, por ejemplo, el hidrógeno de un nitrógeno puede estar sustituido por un grupo terc-butoxicarbonilo. Además, el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Solamente se incluyen en la presente definición los isómeros estables de dichos grupos heterocíclicos sustituidos. Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroaromático", "heteroarilo" o términos similares significan un anillo heteroaromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono como miembros del anillo y uno
o más heteroátomos como miembros del anillo. Cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, que puede estar oxidado (por ejemplo, N(O)) o cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. Los grupos heteroarilo representativos incluyen piridilo, 1-oxo-piridilo, furanilo, benzo[1,3] dioxolilo, benzo[1,4]dioxinilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, un isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, un triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzofurilo, indolizinilo, imidazopiridilo, tetrazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, tetrahidroindolilo, azaindolilo, imidazopiridilo, quinazolinilo, purinilo, pirrolo[2,3]pirimidinilo, pirazolo[3,4]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridilo, y benzotienilo. En una realización, el anillo heteroaromático se selecciona entre anillos heteroarilo monocíclicos de 5-8 miembros. El punto de unión de un anillo heteroaromático o heteroarilo puede ser tanto un átomo de carbono o un heteroátomo de los anillos heteroaromáticos o heteroarilos. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo(C5)" significa un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros, en el que al menos un átomo de carbono del anillo se ha sustituido por un heteroátomo tal como, por ejemplo, oxígeno, azufre o nitrógeno. Los heteroarilos (C5) representativos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo(C6)" significa un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros, en el que al menos un átomo de carbono del anillo se ha sustituido por un heteroátomo tal como, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre. Los heteroarilos (C6) representativos incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo que está unido a otro grupo mediante un alquileno (C1-C6). Los heteroaralquilos representativos incluyen 2-(piridin-4-il)-propilo, 2-(tien-3-il)-etilo, imidazol-4-il-metilo y similares. Los grupos heteroaralquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.
Tal como se usa en el presente documento, el término "halógeno" o "halo" significa -F, -Cl, -Br o -I.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroalquilo" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, en el que uno o más de los átomos de carbono internos de la cadena están sustituidos por un heteroátomo, tales como, O, N o S, por ejemplo, -[CH2]x-O-[CH2]y[CH3] en la que x es un número entero positivo e Y es 0 o un número entero positivo, y en el que la sustitución del átomo de carbono no da como resultado un compuesto inestable.
Los sustituyentes opcionales para un alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y grupos heteroaralquilo se seleccionan entre el grupo que consiste de un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un heteroaralquilo, un haloalquilo, un heteroalquilo, alcoxi, -C(O)NR28R29, -C(S)NR28R29, -C(NR32)NR28R29,
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-NR33C(O)R31, -NR33C(S)R31, -NR33C(NR32)R31, halo, -OR33, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(O)R33, -C(S)R33, -C(NR32)R33, NR28R29; -C(O)OR33, -C(S)OR33, -C(NR32)OR33, -OC(O)R33, -OC(S)R33, -OC(NR32)R33, -NR30C(O)NR28R29, -NR33C(S)NR28R29, -NR33C(NR32)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -OC(S)NR28R29, -OC(NR32)NR28R29, -NR33C(O)OR31, -NR33C(S)OR31, -NR33C(NR32)OR31, -S(O)hR33, -OS(O)p·R33, -NR33S(O)pR33, -S(O)p·NR28R29, -OS(O)p·NR28R29, o -NR33S(O)pNR28R29 guanadino, -C(O)SR31, -C(S)SR31, -C(NR32)SR31, -OC(O)OR31, -OC(S)OR31, -OC(NR32)OR31, -SC(O)R33, -SC(O)OR31, -SC(NR32)OR31, -SC(S)R33, -SC(S)OR31, -SC(O)NR28R29, -SC(NR32)NR28R28, -SC(S)NR28R29, -SC(NR32)R33, -OS(O)p·R31, -S(O)pOR31, -NR30S(O)pOR31, -SS(O)pR33, -SS(O)pOR31, -SS(O)pNR28R29, -OP(O)(OR31)2, o -SP(O)(OR31)2; en la que R28 y R29, en cada caso es independientemente, H, un grupo, un alquenilo, un alquinilo, cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, o un heteroaralquilo;
R33 y R31, en cada caso, es independientemente, H, un grupo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, o un heteroaralquilo; y R32, en cada caso es independientemente H, un grupo, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un heteroaralquilo, -C(O)R33, -C(O)NR28R29, -S(O)pR33, o -S(O)pNR28R29;
p' es 0, 1 o2;
h es 0, 1o 2.
Además, alquilo, cicloalquilo, alquileno, un heterociclilo, y cualquier parte saturada de un grupo alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, aralquilo, y heteroaralquilo, también puede estar sustituida con =O, =S, =N-R32.
Cuando un grupo heterociclilo, heteroarilo, o heteroaralquilo contiene un átomo de nitrógeno, puede estar sustituido o no sustituido. Cuando un átomo de nitrógeno del anillo aromático de un grupo heteroarilo tiene un sustituyente, el nitrógeno puede ser un nitrógeno cuaternario.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "sujeto", "paciente" y "mamífero" se pueden utilizar de forma indistinta. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (por ejemplo, un ave tal como un pollo, codorniz o pavo, o un mamífero), preferentemente un mamífero que incluye un no primate (por ejemplo, una vaca, cerdo, caballo, ovejas, conejo, cobaya, rata, gato, perro, y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé y un ser humano), más preferentemente, un ser humano. En una realización, el sujeto es un animal no humano tal como un animal de granja (por ejemplo, un caballo, vaca, cerdo u oveja), o una mascota (por ejemplo, un perro, gato, cobaya o ratón). En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.
Tal como se usa en el presente documento, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene un máximo de cuatro átomos. Por ejemplo, un "alquilo inferior" se refiere a un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, "alcoxi inferior" se refiere a un "-O-alquilo(C1-C4)" y un "alquenilo inferior" se refiere a un radical alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente.
Salvo que se indique otra cosa, los compuestos de la invención contienen grupos funcionales reactivos (tales como (sin limitación) restos carboxi, hidroxi, tiol, y amino) y también incluyen derivados protegidos de los mismos. "Derivados protegidos" son aquellos compuestos en los que un sitio o sitios reactivos están bloqueados con uno o más grupos protectores. Los ejemplos de grupos protectores adecuados para grupos hidroxilo incluyen bencilo, metoximetilo, alilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, acetato, y similares. Los ejemplos de grupos protectores adecuados para amina incluyen benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, terc-butilo, bencilo y fluorenilmetiloxi-carbonilo (Fmoc). Los ejemplos de grupos protectores adecuados para tiol incluyen bencilo, terc-butilo, acetilo, metoximetilo y similares. Otros grupos protectores adecuados son bien conocidos de las personas expertas en la materia e incluyen los citados en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "compuesto(s) de la presente invención" y expresiones similares se refiere a un compuesto de fórmula VIII, IX, X, XII o XIV, tal como se define en las reivindicaciones, o en la Tabla 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, existen como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, o diastereómeros. De acuerdo con la presente invención, las estructuras químicas representadas gráficamente en el presente documento, que incluyen los compuestos de la invención, abarcan todos los enantiómeros de los correspondientes compuestos, diastereómeros e isómeros geométricos, es decir, tanto la forma estereoquímicamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura, o diastereoméricamente pura) y mezclas isoméricas (por ejemplo, mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas). En algunos casos, un enantiómero, diastereómero o isómero genométrico supondrá una actividad superior o una toxicidad o perfil cinético mejorados en comparación con otros isómeros. En esos casos, dichos enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos de los compuestos de la presente invención se prefieren.
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Tal como se usa en el presente documento, el término "polimorfo" significa formas cristalinas sólidas de un compuesto de la presente invención o complejos de las mismas. Diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden mostrar diferentes propiedades físicas, químicas y/o espectroscópicas. Las propiedades físicas diferentes incluyen, pero no se limitan a estabilidad (por ejemplo, al calor o a la luz), compresibilidad y densidad (importante en la formulación y en la fabricación de producto), y velocidades de disolución (que pueden afectar la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden ser resultado de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de manera que una forma farmacéutica se decolore más rápidamente cuando comprenda un polimorfo que cuando comprende otro polimorfo) o propiedades mecánicas (por ejemplo, desmenuzamiento de comprimidos durante el almacenamiento debido a que un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo, comprimidos de un polimorfo son más susceptibles a la descomposición a humedad elevada). Las diferentes propiedades físicas de los polimorfos pueden afectar a su procesamiento. Por ejemplo, un polimorfo puede ser más propenso a formar solvatos o podría ser más difícil de filtrar o de eliminar las impurezas por lavado que otro polimorfo, debido a, por ejemplo, la forma o distribución de las partículas incluidas.
Tal como se usa en el presente documento, el término "hidrato" significa un compuesto de la presente invención o una de sus sales, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
Tal como se usa en el presente documento, el término "clatrato" significa un compuesto de la presente invención o una de sus sales en forma de una red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un disolvente o agua) atrapada en su interior.
Tal como se usa en el presente documento y salvo que se indique otra cosa, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar, o reaccionar de cualquier otra forma en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto descrito en el presente documento. Los profármacos pueden volverse activos tras experimentar dicha reacción en condiciones biológicas, o pueden presentar actividad en sus formas sin reacción. Los ejemplos de profármacos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, análogos o derivados de compuestos de fórmula (I) -(XV) o de la Tabla 1 que comprende restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de compuestos de fórmula (I) -(XV) o de la Tabla 1 que comprenden -NO, -NO2, -ONO, o restos -ONO2. Los profármacos se pueden preparar de forma típica utilizando métodos bien conocidos, tales como los descritos en I BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolffed., 5ª ed).
Tal como se usa en el presente documento y salvo que se indique otra cosa, las expresiones "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureida biohidrolizable" y "análogo de fosfato biohidrolizable" significa una amida, éster, carbamato, carbonato, ureida, o análogo de fosfato, respectivamente, que bien: 1) no destruye la actividad biológica del compuesto y transmite a dicho compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como solubilidad en agua mejorada, semivida en circulación de la sangre mejorada (por ejemplo, debido a un metabolismo reducid del profármaco), captación mejorada, duración de la acción mejorada, o inicio de la acción mejorado; o 2) es propiamente biológicamente inactivo pero se convierte in vivo en un compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilamidas inferiores, amidas de α-aminoácidos, amidas de alcoxiacilo, y alquilaminoalquilcarbonil amidas. Los ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo inferior, ésteres de alcoxiaciloxi, ésteres de alquilaciloaminoalquilo, y ésteres de colina. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas, y poliéter aminas.
Tal como se usa en el presente documento, "Hsp90" incluye todos y cada uno de los miembros de la familia de las proteínas de choque térmico que tienen una masa de aproximadamente 90 kilodalton. Por ejemplo, en seres humanos, la familia Hsp90 fuertemente conservada incluya las isoformas Hsp90α y Hsp90β citosólicas, así como GRP94, que se encuentra en el retículo endoplásmico, y HSP75/TRAP1, que se encuentra en la matriz mitocondrial.
El término "c-kit" o "c-kit quinasa" se refiere a un receptor de la proteína tirosina quinasa de la membrana que preferentemente se activa después de la unión de su dominio extracelular al factor citoblástico (SCF) (Yarden et al., 1987; Qiu et al., 1988). La secuencia de aminoácidos de longitud completa de una c-kit quinasa preferentemente es como se define en Yarden, et al., 1987, EMBOJ., 11:3341-3351; y Qiu, et al., 1988, EMBOJ., 7:1003-1011, que se han incorporado por referencia en su totalidad en el presente documento, incluyendo cualesquiera dibujos. Las versiones mutans de la c-kit quinasa están abarcadas por el término "c-kit" o "c-kit quinasa" e incluyen las comprendidas en dos clases: (1) que tienen una única sustitución de aminoácido en el codón 816 de la c-kit quinasa humana, o su posición equivalente en otra especie (Ma et al., 1999, J. Invest Dermatol., 112:165 -170), y (2) las que tienen mutaciones que implican la posible región yuxtamembrana de la hélice Z de la proteína (Ma, et al., 1999, J. Biol. Chem., 274:13399-13402).
Tal como se usa en el presente documento, "Bcr-Abl" es una proteína de fusión que resulta de la translocación de secuencias génicas procedentes de la proteína tirosina quinasa c-ABL del cromosoma 9 a las secuencias BCR de
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cromosoma 22, produciendo el cromosoma Filadelfia. Una representación esquemática de Bcr, Abl, y Bcr-Abl humanos se puede observar en la Figura 1 de la solicitud de patente estadounidense con número de serie 10/193.651, presentada el 9 de julio de 2002, cuyo enseñanza completa se ha incorporado por referencia en el presente documento. Dependiendo del punto de rotura del gen Bcr, las proteínas de fusión Bcr-Abl pueden variar en su tamaño de 185-230 kDa pero deben incluir al menos el dominio OLI de Bcr y el dominio TK de Abl para la actividad transformante. Los productos génicos Bcr-Abl más frecuentes encontrados en seres humanos son P230 Bcr-Abl, P210 Bcr-Abl, y P190 Bcr-Abl. P210 Bcr-Abl es característico de la CML y P190 Bcr-Abl es característico de la ALL.
FLT3 quinasa es un receptor tirosina quinasa implicado en la regulación y la estimulación de la proliferación celular (véase Gilliland et al., Blood (2002), 100:1532-42. La FLT3 quinasa tiene cinco dominios de tipo inmunoglobulina en su región extracelular, así como una región de inserción de 75-100 aminoácidos en la parte intermedia de su dominio citoplasmático. La FLT3 quinasa se activa después de su unión al ligando FLT3, que ocasiona la dimerización del receptor. La dimerización de la FLT3 quinasa mediante el ligando FLT3 activa la actividad quinasa intracelular, así como una cascada de sustratos posteriores entre los que se incluyen Stat5, Ras, fofatidilinositol-3-quinasa (PI3K), PLCD, Erk2, Akt, MAPK, SHC, SHP2, y SHIP (véase Rosnet et al., Acta Haematol. (1996), 95:218; Hayakawa et al., Oncogene (2000), 19:624; Mizuki et al., Blood (2000), 96:3907; y Gilliand et al., Curr. Opin. Hematol. (2002), 9: 274-81. El ligando FLT3 tanto unido a membrana y soluble se une, dimeriza, y posteriormente activa la quinasa FLT3.
Las células normales que expresan la quinasa FLT3 incluyen células hematopoyéticas inmaduras, de forma típica linfocitos CD34+, y células de la placenta, gónadas y cerebro (véase Rosnet, et al., Blood (1993), 82:1110-19; Small et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. (1994), 91:459-63; y Rosnet et al., Leukemia (1996), 10:238-48. Sin embargo, una estimulación eficaz de la proliferación mediante la quinasa FLT3 suele necesitar otros factores de crecimiento hematopoyético o interleuquinas. La quinasa FLT3 también desempeña un papel fundamental en la función inmune a través de su regulación de la proliferación y diferenciación de células dendríticas (véase McKenna et al., Blood (2000), 95:3489-97.
Numerosas neoplasias hematológicas expresan la quinasa FLT3, la más importante de las cuáles es AML (véase Yokota et al., Leukemia (1997), 11:1605-09. Otras neoplasias malignas que expresan FLT3 incluyen las leucemias linfoblásticas agudas de precursores de linfocitos B, leucemias mielodisplásicas, leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos T, y leucemias mielógenas crónicas (véase Rasko et al., Leukemia (1995), 9:2058-66.
Las mutaciones en la quinasa FLT3 asociadas con neoplasias hematológicas son mutaciones activadoras. En otras palabras, la quinasa FLT3 está activada constitutivamente sin necesidad de la unión y la dimerización mediante el ligando FLT3, y de esta forma estimula la célula a que crezca constantemente. Se han identificado dos tipos de mutaciones activadoras: duplicaciones internas en tándem (ITD) y mutaciones puntuales en el bucle de activación del dominio de la quinasa. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "quinasa FLT3" se refiere tanto a la quinasa FLT3 natural como a las quinasas FLT3 mutantes, tales como las quinasas FLT3 que tienen mutaciones activadoras. Los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles para tratar dolencias caracterizadas por una actividad inadecuada de FLT3 tales como trastornos proliferativos. La actividad inadecuada de FLT3 incluye, pero sin limitación, actividad FLT3 potenciada resultado de una expresión aumentada o de novo de FLT3 en las células, expresión o actividad aumentadas de FLT3, y mutaciones de FLT3 que dan como resultado la activación constitutiva. La existencia de un ligando FLT3 inadecuado o anómalos y niveles de actividad de FLT3 se pueden determinar usando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los niveles de FLT3 anormalmente elevados se pueden determinar usando kits ELISA comercialmente disponibles. Los niveles de FLT3 se pueden determinar usando análisis mediante citometría de flujo, análisis inmunohistoquímicos, y técnicas de hibridación in situ.
Por "receptor del factor de crecimiento epidérmico" o "EGFR" tal como se usa en el presente documento se entiende cualquier proteína, péptido, o polipéptido receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que tenga actividad de la familia EGFR o EGFR (por ejemplo, HERI, HER2, HER3, y/o HER4) (tales como la codificada por EGFR, números de acceso a GenBank mostrados en la Tabla I de la solicitud de patente estadounidense con número de serie 10/923.354, presentada el 20 de agosto de o cualquier otro transcrito de EGFR derivado de un gen EGFR y/o generado mediante translocación de EGFR. Se supone que el término "EGFR" incluye otras proteínas EGFR, péptidos, o polipéptidos derivados de isoformas EGFR (por ejemplo, HERI, HER2, HER3, y/o HER4), genes EGFR mutantes, variantes de corte y empalme de genes EGFR, y polimorfismos de genes EGFR.
Tal como se usa en el presente documento, un "trastorno proliferativo" o un "trastorno hiperproliferativo", y otros términos equivalentes, significa una dolencia o afección médica que implica el crecimiento patológico de células. Las enfermedades proliferativas incluyen cáncer, proliferación de las células del músculo liso, esclerosis sistémica, cirrosis del hígado, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, cardiomiopatía idiopática, lupus eritematoso, retinopatía, por ejemplo, retinopatía diabética u otras retinopatías, hiperplasia cardiaca, trastornos asociados al sistema reproductor tales como hiperplasia protática benigna y quistes ováricos, fibrosis pulmonar, endometriosis, fibromatosis, harmatomas, linfoangiomatosis, sarcoidosis, tumores desmoides.
La proliferación de células del músculo liso incluye la hiperpoliferación de células de la vasculatura, por ejemplo, hiperplasia de las células del músculo liso de la íntima, restenosis y oclusión vascular, especialmente la estenosis posterior a una lesión vascular producida de forma biológica o mecánica, por ejemplo, lesión vascular asociada con
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angioplastia. Además, la hiperplasia de las células del músculo liso de la íntima puede incluir la hiperplasia de las células del músculo liso diferentes a las de la vasculatura, por ejemplo, el bloqueo del conducto biliar, vías respiratorias bronquiales del pulmón en pacientes con asma, en los riñones en pacientes con fibrosis renal intersticial, y similares.
Los trastornos proliferativos no cancerosos también incluyen la hiperproliferación de células de la piel tales como psoriasis y sus diferentes formas clínicas, síndrome de Reiter, pitiriasis rubra pilaris, y variantes hiperproliferativas de trastornos de queratinización (por ejemplo, queratosis actínica, queratosis senil), escleroderma, y similares. En una realización preferida, el trastorno proliferativo es cáncer. Los cánceres que se pueden tratar o prevenir según los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a sarcomas y carcinomas humanos, por ejemplo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfoangiosarcoma, linfoangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma ce células basales, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello de útero, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma; leucemias, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda y leucemia mielocítica aguda (mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica y eritroleucemia); leucemia crónica (leucemia mielocítica crónica (granulocítica) y leucemia linfocítica crónica); y policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad no de Hodgkin), mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, y enfermedad de la cadena pesada. Otros ejemplos de leucemias incluyen leucemias agudas y/o crónicas, por ejemplo, leucemia linfocítica (por ejemplo, tal como se ilustra mediante la línea celular p388 (murino)), leucemia linfocítica granular extendida, y leucemia linfoblástica; leucemias de linfocitos T, por ejemplo, leucemia de linfocitos T (por ejemplo, tal como se ilustra mediante las líneas celulares CEM, Jurkat, y HSB-2 (aguda), YAC-I (murino)), leucemia linfocítica de linfocitos T, y leucemia linfoblástica de linfocitos T; leucemia de linfocitos B (por ejemplo, tal como se ilustra mediante la línea celular SB (aguda)), y leucemia linfocítica de linfocitos B; leucemias de células mixtas, por ejemplo, leucemia de linfocitos B y T y leucemia linfocítica de linfocitos B y T; leucemias mieloides, por ejemplo, leucemia granulocítica, leucemia mielocítica (por ejemplo, tal como se ilustra mediante la línea celular HL-60 (promielocitos)), y leucemia mielógena (por ejemplo, tal como se ilustra mediante la línea celular K562 (crónica)); leucemia neutrofílica; leucemia eosinófila; leucemia monocítica (por ejemplo, tal como se ilustra mediante la línea celular THP-I (aguda)); leucemia mielomonocítica; leucemia mieloide de tipo Naegeli; y leucemia no linfocítica. Otros ejemplos de leucemias se describen en el Capítulo 60 de The Chemotherapy Sourcebook, Michael C. Perry Ed., Williams & Williams (1992) y en la Sección 36 de Holland Frie Cancer Medicine 5ª Ed., Bast et al. Eds., B.C. Decker Inc. (2000).
En una realización, se cree que el método descrito es especialmente eficaz para tratar sujetos con tumores no sólidos tales como mieloma múltiple. En otra realización, se cree que el método descrito es especialmente eficaz contra la leucemia de linfocitos T (por ejemplo, tal como se ilustra mediante las líneas celulares Jurkat y CEM); leucemia de linfocitos B (por ejemplo, tal como se ilustra mediante la línea celular SB); promielocitos (por ejemplo, tal como se ilustra mediante la línea celular HL-60); sarcoma de útero (por ejemplo, tal como se ilustra mediante la línea celular MES-SA); leucemia monocítica (por ejemplo, tal como se ilustra mediante la línea celular THP-1 (aguda)); y linfoma (por ejemplo, tal como se ilustra mediante la línea celular U937).
En una realización, se cree que el método descrito es especialmente eficaz para tratar sujetos con linfoma no de Hodgkin (LNH). De manera general, los linfomas se clasifican bien como enfermedad de Hodgkin (EH) o linfomas no de Hodgkin (LNH). Los LNH se diferencian de la EH por la ausencia de células de Reed-Sternberg. La evolución del LNH es menor predecible que el de la EH y es más probable que se disemine a zonas alejadas de los ganglios linfáticos. El LNH se puede subdividir en LNH de linfocitos B y LNH de linfocitos T, y cada uno de estos se puede clasificar adicionalmente en diferentes subtipos. Por ejemplo, el LNH de linfocitos B incluyen el linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de zonas marginales ganglionares de linfocitos B, neoplasias de células plasmáticas, linfoma microlinfocítico / leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto, linfoma de zonas marginales extraganglionares de linfocitos B, y linfoma linfoplasmacítico / macroglobulinemia de /Waldenstrom. El LNH de linfocitos T incluye linfoma anaplásico de células grandes, leucemia linfoblástica / linfoma de precursores de linfocitos T, linfoma inespecífico de linfocitos T periféricos, leucemia linfoblástica aguda / linfoma, linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T, y micosis fungoides.
Sin pretender quedar vinculado por teoría alguna, se cree que los compuestos de la invención son útiles para tratar los LNH, incluyendo los LNH de linfocitos B y de linfocitos T, ya que Hsp90 está regulada en exceso en muchos LNH. En particular, en una encuesta de 412 de LNH en LNH de linfocitos B, se descubrió que Hsp90 se expresaba en exceso de forma moderada a intensa en todas las clases de linfoma de Burkitt (5/5, 100 %), y en un subconjunto de linfoma folicular (17/28, 61 %), linfoma difuso de linfocitos B grandes (27/46, 59 %), linfoma de zonas marginales ganglionares de linfocitos B (6/16, 38 %), neoplasias de células plasmáticas (14/39, 36 %), linfoma microlinfocítico / leucemia linfocítica crónica (3/9, 33 %), linfoma de células del manto (12/38, 32 %), y linfoma linfoplasmacítico / macroglobulinemia de /Waldenstrom (3/10, 30 %). Además, en el linfoma de linfocitos T, se descubrió que Hsp90 se
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expresaba en exceso de forma moderada a intensa en un subconjunto de linfoma anaplásico de células grandes (14/24, 58 %), leucemia linfoblástica / linfoma de precursores de linfocitos T (20/65, 31 %), linfoma inespecífico de linfocitos T periféricos (8/43, 23 %), y linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T (2/17, 12 %). (Véase Valbuena, et al., Modern Pathology (2005), 18:1343-1349).
Algunos de los métodos descritos pueden ser especialmente eficaces para tratar sujetos cuyo cáncer se ha convertido en "multirresistente a fármacos". Un cáncer que respondió inicialmente a un fármaco antineoplásico se vuelve resistente al fármaco antineoplásico cuando el fármaco deja de ser eficaz para tratar el sujeto con el cáncer. Por ejemplo, muchos tumores responderán inicialmente al tratamiento con un fármaco anticanceroso mediante una disminución del tamaño o incluso entrando en remisión, solamente para desarrollar resistencia al fármaco. Los tumores resistentes a fármacos se caracterizan por una reanudación de su crecimiento y/o la reaparición después de aparentemente haber llegado a una remisión, a pesar de la administración de dosis crecientes del fármaco antineoplásico. Los cánceres que han desarrollado resistencia dos o más fármacos antineoplásicos se denominan "resistentes a multifármacos". Por ejemplo, es habitual que los cánceres se vuelvan resistentes a tres o más agentes antineoplásicos, frecuentemente a cinco o más agentes antineoplásicos, y a veces a diez o más agentes antineoplásicos.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "cáncer asociado a c-kit" se refiere a un cáncer que tiene una expresión y/o activación anómala de c-kit. Los cánceres asociados a c-kit incluyen leucemias, tumores de mastocitos, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de testículo, algunos cánceres del tracto gastrointestinal y del sistema nervioso central. Además, c-kit se ha implicado en desempeñar un papel en la carcinogénesis del tracto genital femenino (Inoue, et al., 1994, Cancer Res., 54(11):3049-3053), sarcomas de origen neuroectodérmico (Ricotti, et al., 1998, Blood, 91:2397-2405), y neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis (Ryan, et al., 1994, J. Neuro. Res., 37:415-432).
Se pueden combinar otros tratamientos antiproliferativos o antineoplásicos con los compuestos de la presente invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Otros tratamiento o agentes antineoplásicos que se pueden utilizar junto con los agentes antineoplásicos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (incluyendo, pero sin limitación, radiación gamma, radioterapia mediante haz de neutrones, radioterapia mediante haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia, e isótopos radiactivos sistémicos), tratamiento endocrino, modificadores de la respuesta biológica (incluyendo, pero sin limitación, interferones, interleuquinas, y factor de necrosis tumoral (TNF)), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos), y otros fármacos quimioterapéuticos autorizados.
En una realización, los compuestos de la invención son agentes directores vasculares. En un aspecto, los compuestos de la invención son efectivos para bloquear, ocluir, o perturbar de cualquier otra forma el flujo sanguíneo en la "neovasculatura". En un aspecto, la invención proporciona un tratamiento novedoso para enfermedades que implican el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos ("neovasculatura"), incluyendo, pero sin limitarse a: cáncer; enfermedades infecciosas; trastornos autoinmunes; tumores benignos, por ejemplo hemangiomas, neuromas acústicos, neurofibromas, tracomas, y granulomas piogénicos; placas arterioscleróticas; enfermedades angiogénicas oculares, por ejemplo, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular, rechazo de injerto córneo, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, rubeosis, retinoblastoma, síndrome vítreo hiperplásico persistente, neovascularización coroidal, uveítis y Pterigia (crecimiento anómalo de vasos sanguíneos) del ojo; artritis reumatoide; psoriasis; verrugas; dermatitis alérgica; enfermedad ampollosa; sarcoma de Kaposi; retraso en la cicatrización de heridas; endometriosis; sangrado uterino; quistes ováricos; hiperestimulación ovárica; vasculogénesis; granulaciones; cicatrices hipertróficas (queloides); fracturas sin unión; escleroderma; tracoma; adhesiones vasculares; malformaciones vasculares; síndrome de DiGeorge; HHT; arteriopatía de trasplante; restenosis; obesidad; angiogénesis del miocardio; colaterales coronarios; colaterales cerebrales; malformaciones arteriovenosas; angiogénesis límbica isquémica; hipertensión pulmonar primaria; asma; pólipos nasales; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad periodontal; ascitis; adhesiones peritoneales; síndrome de Osler-Webber; neovascularización de la placa; telangiectasia; articulaciones hemofílicas; sinovitis; osteomielitis; formación de osteofitos; angiofibroma; displasia fibromuscular; granulación de heridas; enfermedad de Crohn; y aterosclerosis.
El direccionamiento vascular se puede demostrar mediante cualquier método conocido de los expertos en la materia, tal como el método descrito en el presente documento en los Ejemplos 8 y 9.
Tal como se usa en el presente documento, el término "angiogénesis" se refiere a un proceso fundamental para generar nuevos vasos sanguíneos en tejidos u órganos. La angiogénesis está implicada o está asociada con muchas enfermedades o dolencias, incluyendo, pero sin limitarse a: cáncer; enfermedad neovascular ocular; degeneración macular asociada a la edad; retinopatía diabética, retinopatía del prematuro; rechazo de injerto córneo; glaucoma neovascular; fibroplasia retrolental; queratoconjuntivitis epidémica; deficiencia de vitamina A; uso excesivo de lentes de contacto; queratitis atópica; queratitis límbica superior; pterigión; queratitis seca; sjogrens; rosácea del acné; verrugas; eccema; filectenulosis; sífilis; infecciones por micobacterias; degeneración lipídica; quemaduras por sustancias químicas; úlceras bacterianas; úlceras fúngicas; infecciones por Herpex simplex; infecciones por Herpex zoster; infecciones por protozoos; sarcoma de Kaposi; úlcera de Mooren; degeneración marginal de Terrien; queratolisis marginal; artritis reumatoide; lupus sistémico; poliarteritis; traumatismo; sarcoidosis de Wegner; escleritis;
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enfermedad de Stevens-Johnson; penfigoide; queratotomía radial; rechazo de injerto córneo; retinopatía diabética; degeneración macular; anemia de células falciformes; sarcoidosis; sífilis; pseudoxantoma elástico; enfermedad de Paget; oclusión venosa; oclusión arterial; enfermedad obstructiva de la carótida; uveítis/vitritis crónica; infecciones micobacterianas; enfermedad de Lyme; lupus sistémico eritematoso; retinopatía del prematuro; enfermedad de Eales; enfermedad de Behcet; infecciones que causan retinitis o coroiditis; presunta histoplasmosis ocular; enfermedad de Best; miopía; fosetas papilares; enfermedad de Stargardt; pars planitis; desprendimiento de retina crónico; síndromes de hiperviscosidad; toxoplasmosis; traumatismo y complicaciones tras cirugía láser; enfermedades asociadas con rubeosis (neovascularuzación del ángulo); enfermedades causadas por la proliferación anormal de tejido fibrovascular
o fibroso, incluyendo todas las formas de vitreorretinopatía proliferativa; artritis reumatoide; osteoartritis; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; bartonelosis; ateroesclerosis; enfermedad de Osler-Weber-Rendu; telangiectasia hemorrágica hereditaria; hemangiomatosis pulmonar; pre-eclampsia; endometriosis; fibrosis del hígado y del riñón; anomalías en el desarrollo (organogénesis); decoloraciones de la piel (por ejemplo, hemangioma, nevo flamígero, o nevo simple); cicatrización de heridas; cicatrices hipertróficas, es decir, queloides; granulación de heridas; adhesiones vasculares; enfermedad del arañazo de gato (ninalia quintosa de Rochele); úlceras (Helicobacter pylori); queratoconjunctivitis; gingivitis; enfermedad periodontal; epulis; hepatitis; tonsilitis; obesidad; rinitis; laringitis; traqueitis; bronquitis; bronquiolitis; neumonía; fibrosis pulmonar intersticial; neurodermitis; tiroiditis; agrandamiento del tiroides; endometriosis; glomerulonefritis; gastritis; hueso inflamatorio y destrucción del cartílago; enfermedad tromboembólica; y enfermedad de Buerger.
El término "infección" se utiliza en el presente documento en su sentido más amplio y se refiere a cualquier infección por ejemplo una infección vírica o una causada por un microorganismo: infección bacteriana, infección fúngica, o infección parasítica (por ejemplo de protozoos, amebas, o helmintos). Los ejemplos de dichas infecciones se pueden encontrar en numerosos textos bien conocidos tales como "Medical Microbiology" (Greenwood, D., Slack, R., Peutherer, J., Churchill Livingstone Press, 2002); "Mims' Pathogenesis of Infectious Disease" (Mims, C., Nash, A., Stefen, J., Academic Press, 2000); "Fields" Virology. (Fields, B. N., Knipe, D. M., Howley, P. M., Lippincott Williams y Wilkins, 2001); y "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26ª Edición, J. P. Sanford et al. (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996.
Las "infecciones bacterianas" incluyen, pero no se limitan a, infecciones causadas por bacterias Gram positivas incluyendo Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Clostridium botulinum, Clostridium difficile, Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Corynebacteria diphtheriae, Enterococcus (Streptococcus D), Listeria monocytogenes, infecciones por neumococos (Streptococcus pneumoniae), infecciones por estafilococos e infecciones por estreptococos, bacterias gram negativas incluyendo bacteroides, Bordetella pertussis, Brucella, Campylobacter infections, Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC/E. coli 0157: H7) Escherichia coli enteroinvasiva (EIEC), Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC), Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella pneumoniae, Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria gonnorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholera y Yersinia; bacterias con resistencia ácido-alcohol incluyendo Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracelular, Myobacterium johnei, Mycobacterium leprae, bacterias atípicas, Clamidia, Mycoplasma, Rickettsia, Spirochetes, Treponema pallidum, Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorfii y Leptospira icterohemorrhagiae; u otras bacterias variadas, incluyendo Actinomyces y Nocardia.
El término "hongo" o "fúngico" se refiere a un grupo diferente de organismos eucariotas formadores de esporas con nutrición por absorción y carencia de clorofila. Incluye setas, mohos, y levaduras.
Las "infecciones fúngicas" incluyen, pero no se limitan a, infecciones causadas por Alternaria alternata, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus versicolor, Blastomyces dermatiditis, Candida albicans, Candida dubliensis, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida glabrata, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur, Microsporum canis, Mucor spp., Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pityrosporum ovale, Pneumocystis carinii, Sporothrix schenkii, Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, Trichosporon beigelii, Rhodotorula spp., Brettanomyces clausenii, Brettanomyces custerii, Brettanomyces anomalous, Brettanomyces naardenensis, Candida himilis, Candida intermedia, Candida saki, Candida solani, Candida tropicalis, Candida versatilis, Candida bechii, Candida famata, Candida lipolytica, Candida stellata, Candida vini, Debaromyces hansenii, Dekkera intermedia, Dekkera bruxellensis, Geotrichium sandidum, Hansenula fabiani, Hanseniaspora uvarum, Hansenula anomala, Hanseniaspora guillermondii Hanseniaspora vinae, Kluyveromyces lactis, Kloekera apiculata, Kluveromyces marxianus, Kluyveromyces fragilis, Metschikowia pulcherrima, Pichia guilliermodii, Pichia orientalis, Pichia fermentans, Pichia memranefaciens, Rhodotorula Saccharomyces bayanus, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces dairiensis Saccharomyces exigus, Saccharomyces uinsporus, Saccharomyces uvarum, Saccharomyces oleaginosus, Saccharomyces boulardii, Saccharomycodies ludwigii, Schizosaccharomyces pombe, Torulaspora delbruekii, Torulopsis stellata, Zygoaccharomyces bailli y Zygosaccharomyces rouxii.
La resistencia a fármacos en los hongos se caracteriza por el fracaso de un tratamiento antifúngico para controlar una infección fúngica. "Resistencia a antifúngicos" tal como se usa en el presente documento se refiere tanto a la intrínseca
o primaria (presente antes de la exposición a agentes antifúngico s) y secundaria o adquirida (se desarrolla después de la exposición a antifúngicos). Se ha demostrado que Hsp90 desempeña un papel fundamental en la evolución de la resistencia a fármacos en los hongos. Cowen, L. et al., Eukaryotic Cell, 2184-2188, 5(12), 2006; Cowen, L. et al.,
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Science, 309:2185-2189, 2005. Se ha demostrado que el mediador clave la resistencia al azol dependiente de Hsp90 es la calcineurina (una proteína cliente de Hsp90). La calcineurina es necesaria para tolerar el estrés de la membrana que ejercen los fármacos de tipo azol. Hsp90 mantiene la calcineurina estable y lista para activación. Además, se ha demostrado que Hsp90 es necesaria para la aparición de resistencia al fármaco y la resistencia continua al fármaco a azoles y equinocandinas.
Las "infecciones parasíticas" incluyen, pero no se limitan a, infecciones causadas por Leishmania, Toxoplasma, Plasmodia, Theileria, Acanthamoeba, Anaplasma, Giardia, Trichomonas, Trypanosoma, Coccidia, y Babesia.
Por ejemplo, las infecciones parasíticas incluyen las causadas por Trypanosoma cruzi, Eimeria tenella, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Cryptosporidium parvum, Naegleria fowleri, Entamoeba histolytica, Balamutia mandrillaris, Entameoba histolytica, Schistostoma mansoni, Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale P. malariae, P. berghei, Leishmania donovani, L. infantum, L. chagasi, L. mexicana, L. amazonensis, L. venezuelensis, L. tropics, L. major, L. minor, L. aetiopica, L. Biana braziliensis, L. (V.) guyanensis, L. (V.) panamensis, L. (V.) peruviana, Trypanosoma brucei rhodesiense, T brucei gambiense, Giardia intestinalis, G. lambda, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Pneumocystis carinii, Acanthamoeba castellani A. culbertsoni, A. polyphaga, A. healyi, (A. astronyxis), A. hatchetti, A. rhysodes, y Trichinella spiralis.
Tal como se usa en el presente documento, el término "infección vírica" se refiere a cualquier etapa de una infección vírica, incluyendo la fase de incubación, fase de latencia o fase durmiente, fase aguda, y desarrollo y mantenimiento de inmunidad frente a un virus. En consecuencia, se entiende que el término "tratamiento" incluye aspectos para generar
o restaurar la inmunidad del sistema inmune del paciente, así como aspectos de supresión o inhibición de la replicación vírica.
Las "infecciones víricas" incluyen, pero no se limitan a las causadas por Adenovirus, virus de la fiebre de Lassa (Arenavirus), Astrovirus, Hantavirus, virus de la fiebre del Valle del Rift (Phlebovirus), Calicivirus, virus del ébola, virus de Marburg, virus de la encefalitis japonesa, virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis G, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis D, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2), Cytomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de la varicela zoster, virus del herpes humano 7, virus del herpes humano 8, virus de la gripe, virus paragripal, virus de la rubeola, virus de las paperas, Morbillivirus, virus del sarampión, virus sincitial respiratorio, virus del papiloma, virus JC (Polyomavirus), virus BK (Polyomavirus), Parvovirus, virus Coxsackie (A y B), virus de la hepatitis A, virus de la polio, Rinovirus, Reovirus, virus de la rabia (Lyssavirus), virus de la inmunodeficiencia humana 1 y 2, virus de la leucemia de linfocitos T humanos.
Los ejemplos de infecciones víricas incluyen enfermedad respiratoria aguda por adenovirus, fiebre de Lassa, enteritis por astrovirus, síndrome pulmonar por hantavirus, fiebre del valle del Rift, Hepatitis E, diarrea, fiebre hemorrágica del Ébola, fiebre hemorrágica de Marburg, encefalitis japonesa, fiebre del dengue, fiebre amarilla, hepatitis C, hepatitis G, hepatitis B, hepatitis D, herpes labial, llagas genitales, infección por citomegalovirus, mononucleosis, viruela aviar, herpes zoster, infección por virus del herpes humano 7, sarcoma de Kaposi, gripe, bronquiolitis, rubeola, paperas, Measles (rubeola), sarampión, bronquiolitis, Papilomas (verrugas), cáncer de cuello de útero, leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedad renal, eritema infeccioso, miocarditis vírica, meningitis, enteritis, hepatitis, poliomielitis, resfriado, diarrea, rabia, SIDA y leucemia.
Las ADN topoisomerasas son enzimas presentes en todas las células que catalizan cambios topológicos en el ADN. La topoisomerasa II ("topo II") representa papeles importantes en la replicación del ADN, la segregación del cromosoma y el mantenimiento del armazón nuclear en células eucariotas. La enzima actúa creando roturas en el ADN, permitiendo de esta forma que las hebras del ADN se desenrollen y se separen. Debido a los importantes papeles de la enzima en las células en división, la enzima es una diana fuertemente atractiva para los agentes quimioterapéuticos, especialmente en cánceres humanos. La inhibición de la topo II se pueden por cualquier método conocido en la técnica tal como se ha descrito en Gadelle, D., et al., Biochemical Pharmacology, (2006), doi:10.1016/j.bcp.2006.07.040.
El receptor glucocorticoide es un miembro de la familia del receptor nuclear de hormonas esteroides que incluye receptores de glucocorticoides (RG), receptores de andrógenos (RA), receptores de mineralocorticoides (RM), receptores de estrógeno (RE), y receptores de progesterona (RP). Los receptores de glucocorticoides se unen a glucocorticoides tales como cortisol, corticosterona, y cortisona.
"Inmunosupresión" Se refiere al desequilibrio de cualquier componente del sistema inmune que da como resultado una disminución en la función inmune. Este desequilibrio se puede medir con cualquier medio convencional incluyendo análisis de sangre completa de la función de linfocitos, detección de la proliferación de linfocitos y evaluación de la expresión de antígenos superficiales de los linfocitos T. El ensayo de respuesta de anticuerpo primario (IgM) dirigido con eritrocito de oveja (SRBC) (denominado habitualmente como el ensayo en placa) es un método específico. Este y otros métodos se describen en Luster, M.I., Portier, C., Pait, D.G., White, K.L., Jr., Gennings, C., Munson, A.E., y Rosenthal, G.J. (1992). "Risk Assessment in Immunotoxicology I: Sensitivity and Predictability of Immune Tests." Fundam. Appl. Toxicol., 18, 200-210. La medición de la respuesta inmune a un inmunógeno dependiente de los linfocitos T es otro ensayo especialmente útil (Dean, J.H., House, R.V., y Luster, M.I. (2001). "Immunotoxicology:
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Effects of, and Responses to, Drugs and Chemicals." En Principles and Methods of Toxicology: cuarta edición (A.W. Hayes, Ed.), págs. 1415-1450, Taylor & Francis, Filadelfia, Pennsylvania). En una realización, una disminución en la expresión de los receptores de glucocorticoides en las PBMC implica afectación de la función inmune. Un paciente que necesita inmunosupresión está dentro del criterio de un médico, y puede incluir pacientes con trastornos inmunes o inflamatorios. En una realización, los pacientes que han experimentado o van experimentar una trasplante de órgano, tejido, médula ósea, o citoblastos necesitan inmunosupresión para evitar la inflamación y/o el rechazo del órgano o tejido trasplantado.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar sujetos con trastornos inmunes. Tal como se usa en el presente documento, el término "trastorno inmune" y términos similares significan una enfermedad, trastorno
o dolencia ocasionada por el sistema inmunitario de un animal, incluyendo trastornos autoinmunes. Los trastornos inmunes incluyen aquellas enfermedades, trastornos o dolencias que tienen un componente inmunitario y aquellos que están sustancialmente o completamente mediados por el sistema inmunitario. Los trastornos autoinmunes son aquellos en los que el propio sistema inmunitario del animal ataca por error al propio organismo, dirigiéndose de esta forma a las células, tejidos, y/u órganos del propio cuerpo del animal. Por ejemplo, la reacción autoinmune se dirige contra el sistema nervioso en la esclerosis múltiple y al intestino en la enfermedad de Crohn. En otros trastornos autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico (lupus), los tejidos y órganos afectados pueden variar entre los individuos con la misma enfermedad. Una persona con lupus puede tener afectadas la piel y las articulaciones, mientras que otra persona puede tener afectos la piel, riñón, y pulmones. Finalmente, el daño a determinados tejidos mediante el sistema inmunitario puede ser permanente, así como la destrucción de células productoras de insulina en el páncreas de la diabetes mellitus de Tipo 1. Los trastornos autoinmunes específicos que se pueden mejorar usando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen, sin limitación, trastornos autoinmunes del sistema nervioso (por ejemplo, esclerosis múltiple, miastenia grave, neuropatías autoinmunes tales como Guillain-Barré, y uveítis autoinmune), trastornos autoinmunes de la sangre (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, y trombocitopenia autoinmune), trastornos autoinmunes de los vasos sanguíneos (por ejemplo, arteritis temporal, síndrome antifosfolípido, vasculitis tales como granulomatosis de Wegener, y enfermedad de Behcet), trastornos autoinmunes de la piel (por ejemplo, psoriasis, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, y vitíligo), trastornos autoinmunes del sistema gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, y hepatitis autoinmune), trastornos autoinmunes de las glándulas endocrinas (por ejemplo, diabetes mellitus Tipo 1 o mediada por el sistema inmunitario, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, oofritis y orquitis autoinmune, y trastorno autoinmune de las glándulas suprarrenales); y trastornos autoinmunes de múltiples órganos (incluyendo enfermedades de los tejidos conectivos y del sistema musculoesquelético) (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, escleroderma, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatías tales como espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren). Además, otras enfermedades mediadas por el sistema inmunitario, tales como la enfermedad de injerto frente a hospedador y trastornos alérgicos, también están incluidos en la definición de trastornos inmunes del presente documento. Puesto que numerosos trastornos inmunes están causados por la inflamación, existe cierto solapamiento entres trastornos que se consideran trastornos inmunes y trastornos inflamatorios. Para los fines de la presente invención, en el caso de dichos trastornos solapantes, estos se pueden considerar bien un trastornos inmunes o bien un trastorno inflamatorio. "Tratamiento de un trastornos inmunes" en el presente documento se refiere a administrar un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento a un sujeto que tiene un trastorno inmune, un síntoma de dicha enfermedad o una predisposición hacia dicha enfermedad, con el objetivo de curar, mitigar, alterar, afectar, o prevenir el trastorno autoinmune, uno de sus síntomas, o la predisposición a padecer el mismo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "enfermedad alérgica" significa una enfermedad, dolencia o trastorno asociados con una respuesta alérgica contra sustancias normalmente inocuas. Estas sustancias pueden estar en el medio ambiente (tales como contaminantes de ambientes interiores y aeroalérgenos) o bien pueden ser no ambientales (tales como los que causan alergias dermatológicas o a los alimentos). Los alérgenos pueden entrar en el organismo mediante numerosas vías, incluyendo mediante inhalación, ingestión, contacto cutáneo o inyección (incluyendo picadura de insectos). Muchos trastornos alérgicos están vinculados a la atopia, una predisposición para generar el anticuerpo alérgico IgE. Como IgE puede sensibilizar los mastocitos de cualquier parte del cuerpo, los individuos atópicos frecuentemente expresan la enfermedad en más de un órgano. Para los fines de la presente invención, los trastornos alérgicos incluyen cualquier hipersensibilidad que se produce tras la reexposición al alérgeno sensibilizador, que a su vez ocasiona la liberación de mediadores inflamatorios. Los trastornos alérgicos incluyen, sin limitación, rinitis alérgica (por ejemplo, fiebre del heno), sinusitis, rinosinusitis, otitis media crónica o recurrente, reacciones a fármacos, reacciones a picadura de insectos, reacciones al látex, conjuntivitis, urticaria, anafilaxia y reacciones de tipo anafiloide, dermatitis atópica, asma y alergias alimentarias.
Tal como se usa en el presente documento, el término "asma" significa una enfermedad, trastorno o dolencia pulmonar que se caracteriza por una obstrucción reversible de las vías respiratorias, inflamación de las vías respiratorias, y una respuesta aumentada de las vías respiratorias a varios estímulos.
Los compuestos representados por cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento se pueden utilizar para prevenir o tratar sujetos con trastornos inflamatorios. Tal como se usa en el presente documento, un "trastorno inflamatorio" significa una enfermedad, trastorno o dolencia que se caracteriza por una inflamación de un tejido corporal o que tiene un componente inflamatorio. Incluyen respuestas inflamatorias locales e inflamación sistémica.
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Los ejemplos de estos trastornos inflamatorios incluyen: rechazo de trasplante, incluyendo rechazo de trasplante cutáneo; trastornos inflamatorios crónicos de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con un aumento en la resorción ósea; enfermedades inflamatorias del intestino tales como ileitis, colitis ulcerosa, síndrome de Barret, y enfermedad de Crohn; enfermedades inflamatorias de los pulmones tales como asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; trastornos inflamatorios del ojo incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, uveítis, oftalmitis del simpático y endooftalmitis; trastornos inflamatorios crónicos de las encías, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; trastornos inflamatorios del riñón incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; trastornos inflamatorios de la piel incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinantes del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis autoinmune o vírica; trastornos autoinmunes, vasculitis del complejo inmune, lupus sistémico y eritematoides; lupus sistémico eritematoso (LSE); y enfermedades inflamatorias del corazón tales como cardiomiopatía, patología cardiaca isquémica, hipercolesterolemia, ateroesclerosis; así como otras enfermedades diferentes con un componentes inflamatorio significativo, incluyendo preeclampsia; insuficiencia hepática crónica, traumatismo en el cerebro y en la espina dorsal. También puede aparecer una inflamación sistémica en el organismo, ilustrada por choque gram-positivo o gram-negativo, choque hemorrágico o anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia contra el cáncer en respuesta a citoquinas proinflamatorias, por ejemplo, choque asociado con citoquinas proinflamatorias. Dicho choque puede estar inducido, por ejemplo, mediante un agente quimioterapéutico utilizado en la quimioterapia contra el cáncer. "Tratamiento de un trastorno inflamatorio" en el presente documento se refiere a administrar un compuesto o una composición de la invención a un sujeto que tiene un trastorno inflamatorio, un síntoma de dicho trastorno o una predisposición hacia dicho trastorno, con el objetivo de curar, mitigar, alterar, afectar, o prevenir el trastorno inflamatorio, uno de sus síntomas, o la predisposición a padecer el mismo.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal formada a partir de, por ejemplo, un ácido y un grupo básico de uno de los compuestos de fórmula VIII, IX, X, XII, o XIV, o de la Tabla 1. Las sales ilustrativas incluyen, pero sin limitación, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato (es decir, sales de 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada a partir de un compuesto de fórmula VIII, IX, X, XII, o XIV, o de la Tabla 1 que tiene un grupo ácido funcional, tal como un grupo funcional ácido carboxílico, y una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco, y aminas orgánicas, tales como monoalquilaminas, dialquilaminas o trialquilaminas no sustituidas o sustituidas con hidroxi; diciclohexilamina; tributilamina; piridinina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono, bis, o tris-(2-hidroxi-(alquilo inferior)aminas), tales como mono, bis, o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N,-di(alquilo inferior)-N-(hidroxi(alquilo inferior))-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada a partir de un compuesto de fórmula VIII, IX, X, XII, o XIV, o de la Tabla 1 que tiene un grupo básico funcional, tal como un grupo funcional amino, y un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidrogenosulfato, ácido cítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido clorhídrico (HCl), ácido bromhídrico (HBr), ácido yodhídrico (HI), ácido nítrico, bisulfuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "solvato farmacéuticamente aceptable" es un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable con uno de los compuestos de fórmula (I) -(XV) o de la Tabla 1. El término solvato incluye hidratos (por ejemplo, hemihidrato, monohidrato, dihidratos, trihidrato, tetrahidrato, y similares). Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir ingredientes inertes que inhiben de forma negativa la actividad biológica de los compuestos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deberán ser biocompatibles, es decir, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunógeno y estar desprovistos de otras reacciones no deseadas tras su administración a un sujeto. Se pueden emplear técnicas de formulación farmacéutica convencionales, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, ibid. Los vehículos farmacéuticamente aceptables para administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua estéril, suero salino fisiológico, suero salino bacteriostático (suero salino que contiene aproximadamente 0,9 % mg/ml de alcohol bencílico), suero salino tamponado con fosfato, solución de Hank, solución de Ringer -lactato y similares. Los métodos para encapsular composiciones (tales como en un revestimiento de gelatina dura o ciclodextrano) son conocidos en la
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técnica (Baker, et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986). Tal como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que es suficiente para reducir o mejorar la gravedad, duración, progresión, o inicio de una enfermedad o un trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo, evitar el avance de una enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo, ocasionar la regresión de una enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo, evitar la recurrencia, desarrollo, inicio o evolución de un síntoma asociado con una enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo, o potenciar o mejorar el efecto o efectos profilácticos o terapéuticos de otro tratamiento. La cantidad precisa de compuestos administrado a un sujeto dependerá del modo de administración, el tipo y la gravedad de la enfermedad o dolencia y de las características del sujeto, tales como estado de salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a fármacos. También dependerá del grado, gravedad y tipo de proliferación celular, y del modo de administración. El experto en la materia podrá determinar las dosificaciones adecuadas dependiendo de estos y otros factores. Cuando se administra con otros agentes, por ejemplo, cuando se administra simultáneamente con un agente antineoplásico, la "cantidad eficaz" del segundo agente dependerá del tipo de fármaco utilizado. Las dosis adecuadas de los agentes autorizados son conocidas y el experto en la materia puede adaptarlas de acuerdo con el estado del sujeto, el tipo de dolencia(s) que se está(n) tratando y la cantidad de compuesto de la invención que se está usando. En los casos en los que no se cita expresamente una cantidad, se deberá considerar una cantidad eficaz.
Los ejemplos no limitantes de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención se proporcionan más adelante en el presente documento. En una realización específica, la invención proporciona un método para prevenir, tratar, gestionar, o mejorar una enfermedad o un trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo o uno o más síntomas del mismo, comprendiendo dichos métodos administrar a un sujeto que lo necesita una dosis de al menos 150 mg/kg, preferentemente al menos 250 mg/kg, al menos 500 mg/kg, al menos 1 mg/kg, al menos 5 mg/kg, al menos 10 mg/kg, al menos 25 mg/kg, al menos 50 mg/kg, al menos 75 mg/kg, al menos 100 mg/kg, al menos 125 mg/kg, al menos 150 mg/kg, o al menos 200 mg/kg o más de un compuesto de la invención una vez cada día, preferentemente, una vez cada 2 días, una vez cada 3 días, una vez cada 4 días, una vez cada 5 días, una vez cada 6 días, una vez cada 7 días, una vez cada 8 días, una vez cada 10 días, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez al mes.
Las dosificaciones de agentes quimioterapéuticos que no sean los compuestos de la invención, que se han utilizado o se utilizan en la actualidad para prevenir, tratar, gestionar, o mejorar una enfermedad o un trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo, o uno o más síntomas del mismo, se pueden usar en los tratamientos combinados de la invención. Preferentemente, se utilizan dosis que son inferiores a las que se han utilizado o se utilizan en la actualidad para prevenir, tratar, gestionar, o mejorar una enfermedad o un trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo, o uno
o más síntomas del mismo, en los tratamientos combinados de la invención. Las dosificaciones recomendadas de los agentes actualmente utilizados para la prevención, tratamiento, gestión, o mejora de una enfermedad o un trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo, o uno o más síntomas del mismo, se pueden obtener de cualquier referencia de la técnica incluyendo, pero sin limitación, Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9ª Ed, McGraw-Hill, Nueva York; Physician's Desk Reference (PDR) 57ª Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratado", "tratamiento" y "tratar" se refieren a la reducción o mejora de la progresión, gravedad y/o duración de una enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo, o la mejora de uno o más síntomas (preferentemente, uno o más síntomas discernibles) de una enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo resultado de la administración de uno o más tratamientos (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos tales como un compuesto de la invención). En realizaciones específicas, los términos "tratado", "tratamiento" y "tratar" se refieren a la mejora de al menos un parámetro físico mensurable de una enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo, tal como el crecimiento de un tumor, no necesariamente discernible por el paciente. En otras realizaciones, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratar" se refieren a la inhibición de la evolución de una enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo, ya sea físicamente, por ejemplo, mediante la estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, por ejemplo, mediante la estabilización de un parámetro físico, o ambos. En otras realizaciones, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratar" se refieren a la reducción o estabilización del tamaño del tumor o recuento de células cancerosas.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "prevenir, "prevención" y "previniendo" se refieren a la reducción en el riesgo de adquirir o desarrollar una enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo dado,
o la reducción o inhibición de la recurrencia de una enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo. En una realización, un compuesto de la invención se administra como medida preventiva a un paciente, preferentemente un ser humano, que tiene una predisposición genética hacia cualquiera de los trastornos descritos en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, loa términos "agente terapéutico" y "agentes terapéuticos" se refieren a cualquier agente(s) que se pueda utilizar en el tratamiento, gestión, o mejora de una enfermedad o un trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo o uno o más síntomas del mismo. En determinadas realizaciones, el término "agente terapéutico" se refiere a un compuesto de la invención. En algunas otras realizaciones, el término "agente terapéutico" no se refiere a un compuesto de la invención. Preferentemente, un agente terapéutico es un agente conocido por ser útil para, o que ha sido o se está utilizando en la actualidad para el tratamiento, gestión, prevención, o mejora de una
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enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo o uno o más síntomas del mismo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sinérgico" se refiere a una combinación de un compuesto de la invención y otra terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico), que es más eficaz que los efectos aditivos de los tratamientos. Un efecto sinérgico de una combinación de tratamientos (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) permite el uso de dosis menores de uno o más de los tratamientos y/o una administración menos frecuente de dichos tratamientos a un sujeto con la enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo. La capacidad de utilizad dosis menores de un tratamiento (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) y/o de administrar dicho tratamiento menos frecuentemente reduce la toxicidad asociada con la administración de dicho tratamiento a un sujeto sin reducir la eficacia de dicho tratamiento en la prevención, gestión o tratamiento de una enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo. Además, un efecto sinérgico puede ocasionar una eficacia mejorada de los agentes en la prevención, gestión o tratamiento de una enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo. Finalmente, un efecto sinérgico de una combinación de tratamientos (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede evitar o reducir los efectos secundarios adversos o no deseados asociados con el uso de cualquiera de los tratamientos por separado.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "efectos secundarios" abarca efectos no deseados y efectos adversos de un tratamiento (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico). Los efectos secundarios siempre son no deseados, pero los efectos no deseados no son necesariamente adversos. Un efecto adverso de un tratamiento (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) podría ser perjudicial o incómodo o arriesgado. Los efectos secundarios incluyen, pero no se limitan a fiebre, escalofríos, letargia, toxicidades gastrointestinales (incluyendo ulceraciones y erosiones gástricas e intestinales), náuseas, vómito, neurotoxicidades, nefrotoxicidades, toxicidades renales (incluyendo dolencias tales como necrosis papilar y nefritis crónica intersticial), toxicidades hepáticas (incluyendo niveles séricos elevados de enzimas hepáticas), mielotoxicidades (incluyendo leucopenia, mielosupresión, trombocitopenia y anemia), boca seca, sabor metálico, prolongación de la gestación, debilidad, somnolencia, dolor (incluyendo dolor muscular, dolor de huesos y dolor de cabeza), pérdida de cabello, astenia, mareo, síntomas extrapiramidales, acatisia, perturbaciones cardiovasculares y disfunción sexual.
Tal como se usa en el presente documento, el término "en combinación" se refiere al uso de más de un tratamiento (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). El uso del término "en combinación" no restringe el orden en el que dichos tratamientos (por ejemplo, los agentes profilácticos o terapéuticos) se administran a un sujeto con una enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo. Un primer tratamiento (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto de la invención) se puede administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), concomitante con, o posterior a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) de la administración de un segundo tratamiento (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un agente antineoplásico) a un sujeto con una enfermedad o trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo, tales como cáncer.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratamientos" y "tratamiento" se pueden referir a cualquier protocolo(s), método(s), y/o agente(s) que se puede(n) usar en la prevención, tratamiento, gestión, o mejora de una enfermedad o un trastorno, por ejemplo un trastorno proliferativo o uno o más síntomas del mismo.
Tal como se usa en el presente documento, un "protocolo" incluye calendarios de dosificación y regímenes de dosificación. Los protocolos del presente documento son métodos de uso e incluyen protocolos profilácticos y terapéuticos.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "gestionar", "gestionando" y gestión" se refieren a los efectos beneficiosos que obtiene un sujeto de un tratamiento (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico), que no da como resultado la curación de la enfermedad. En determinadas realizaciones, se administran al sujeto uno o más tratamientos (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos o terapéuticos) para "gestionar" una enfermedad de forma que se previene la evolución o empeoramiento de la enfermedad.
Tal como se usa en el presente documento, una composición que comprende "sustancialmente" un compuesto significa que la composición contiene más de aproximadamente un 80 % en peso, de forma más preferente más de un 90 % en peso, incluso de forma más preferente más de un 95 % en peso, y lo más preferible más de aproximadamente un 97 % en peso del compuesto. Tal como se usa en el presente documento, una reacción que es "esencialmente completa" significa que la reacción contiene más de aproximadamente un 80 % en peso del producto deseado, de forma más preferente más de aproximadamente un 90 % en peso del producto deseado, incluso de forma más preferente más de aproximadamente un 95 % en peso del producto deseado, y lo más preferible más preferente más de aproximadamente un 97 % en peso del producto deseado.
Tal como se usa en el presente documento, una mezcla racémica significa aproximadamente un 50 % de un enantiómero y aproximadamente un 50 % de su correspondiente enantiómero con respecto a un centro quiral de la
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molécula. La invención abarca todas las mezclas enantioméricamente puras, enantioméricamente enriquecida, diastereoméricamente pura, diastereoméricamente enriquecida, y mezclas racémicas de los compuestos de la invención.
Las mezclas enantioméricas o diastereoméricas pueden resolverse en sus enantiómeros o diastereómeros componentes según métodos bien conocidos, tales como cromatografía quiral en fase gaseosa, cromatografía líquida de alto rendimiento en fase quiral, cristalizar el compuesto en forma de un complejo de la sal quiral, o cristalizar el compuesto en u disolvente quiral. Los enantiómeros y diastereómeros también se pueden obtener a partir de compuestos intermedios, reactivos y catalizadores diastereoméricamente o enantioméricamente puros según métodos bien conocidos de síntesis asimétrica.
Los compuestos de la invención se han definido en el presente documento mediante sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando se hace referencia a un compuesto a la vez por su estructura química y por su nombre químico, y la estructura química y el nombre químico cuando se administra a un paciente, por ejemplo, a un animal no humano para uso veterinario o para mejora del ganado, o a un ser humano para uso clínico, los compuestos de la invención se administran en forma aislada o en forma del compuesto aislado en una composición farmacéutica. Tal como se usa en el presente documento, "aislado" significa que los compuestos de la invención se separan del resto de componentes bien de (a) una fuente natural, tal como una planta o célula, preferentemente un cultivo bacteriano, o (b) una reacción mixta de química orgánica sintética. Preferentemente, los compuestos de la invención se purifican mediante técnicas convencionales. Tal como se usa en el presente documento, "purificado" significa que cuando se aísla, el aislado contiene al menos un 95 %, preferentemente al menos un 98 %, de un compuesto de la invención por peso del aislado bien como una mezcla de estereoisómeros o como un aislado diastereomérico o enantiomérico puro.
Tal como se usa en el presente documento, una composición que esté "sustancialmente exenta" de un compuesto significa que la composición contiene menos de aproximadamente un 20 % en peso, de forma más preferente menos de aproximadamente un 10 % en peso, incluso de forma más preferente menos de un 5 % en peso, y lo más preferible menos de aproximadamente un 3 % en peso del compuesto.
Solo se contemplan aquellas elecciones y combinaciones de sustituyentes que dan como resultado una estructura estable. Dichas elecciones y combinaciones serán evidentes para un experto en la materia y se determinarán sin experimentación excesiva. La invención se entenderá más completamente en referencia a la siguiente descripción detallada y ejemplos ilustrativos, que están previstos para ilustras realizaciones no limitantes de la invención.
B. Los compuestos de la invención
Se describen en el presente documento compuestos que tienen las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) y aquellas definidas en la Tabla 1 y los tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatratos, hidratos, polimorfos y profármacos de los mismos.
Los compuestos de las fórmulas (I)-(VII) inhiben la actividad de Hsp90 y son especialmente útiles para tratar o prevenir trastornos proliferativos, tales como cáncer. Además, los compuestos de fórmula (I)-(XV) son especialmente útiles para tratar el cáncer cuando se administran junto con otro agente antineoplásico.
Se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) tal como se definen a continuación:
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o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que R1, R2, R3, R5, Z, L, y n son como se han definido anteriormente.
En un caso de los compuestos de fórmula (I) se aplican una o más de las siguientes condiciones:
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cuando L es -S-CH2-, -CH2-O-, o -CH2-, R1 no es alquilo inferior opcionalmente sustituido; cuando L es -S-CH2-y R5 es un metoxi fenilo, R1 no es tetrahidro-2H-piran-2-ilo; cuando L es -S-CH2-y R5 es -H, R1 no es piridilo opcionalmente sustituido; cuando L es -O-o -S-, R1 no es -C(O)N(R13)2 o alquilo inferior opcionalmente sustituido;
5 cuando L es -N(CH3)-o -O-, R1 no es fluorofenilo opcionalmente sustituido; cuando L es -CH2-, R1 no es un 1,2,3-triazolilo; cuando L es -CH2-o CH2-CH2-, R1 no es un alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido; y cuando L es -CH2-S-, R1 no es un clorofenilo.
10 En un caso de los compuestos de fórmula (I) se aplican una o más de las siguientes condiciones:
cuando L es -S-CH2-, -CH2-O-, o -CH2-, R1 no es alquilo inferior opcionalmente sustituido; cuando L es -S-CH2-y R5 es un metoxi fenilo, R1 no es tetrahidro-2H-piran-2-ilo; cuando L es -S-CH2-y R5 es -H, R1 no es piridilo opcionalmente sustituido;
15 cuando L es -O-o -S-, R1 no es -C(O)N(R13)2 o alquilo inferior opcionalmente sustituido; cuando L es -N(CH3)-o -O-, R1 no es fluorofenilo opcionalmente sustituido; cuando L es -CH2-, R1 no es un 1,2,3-triazolilo; cuando L es -S-CH2-y R5 es -H, R1 no es piridilo o fluorofenilo opcionalmente sustituido; cuando L es -CH2-o -CH2-CH2-, R1 no es un alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido;
20 y cuando L es -CH2-S-, R1 no es un clorofenilo.
También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (II) tal como se definen a continuación:
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o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que R1, R2, R3, R5, Z, y L son como se han definido anteriormente.
30 También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (III) tal como se definen a continuación:
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35 o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que R'1, R2, R3, R5, Z, y L' son como se han definido anteriormente. En otro caso de los compuestos de fórmula (III), se aplican uno o más de las siguientes condiciones: 40 cuando L' es -S-CH2-y R'5 es un metoxi fenilo, R'1 no es tetrahidro-2H-piran-2-ilo;
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cuando L' es -O-o -S-, R'1 no es -C(O)N(R13)2. También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (IV) tal como se definen a continuación:
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o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que L', R1, R41, X41, X42, Y40, Y41, e Y42 son como se han definido anteriormente.
10 También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (V) tal como se definen a continuación:
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o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que L', R1, R41, R42, R43, R45, y Y42 son como se han definido anteriormente.
También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (VI) tal como se definen a continuación:
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o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que L', R1, R52, R53, R55, R56, y Y45 son como se han definido anteriormente.
También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (VII) tal como se definen a continuación:
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o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que L', R1, R41, y R42 son como se han definido anteriormente.
15 En una realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (VIII) tal como se definen a continuación:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R3, R5, R35, R36, Y, Z y t se han definido en las reivindicaciones.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (IX) tal como se definen a continuación:
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o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que R2, R3, R5, R35, R36 Y, Z y n se han definido en las reivindicaciones.
15 En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (X) tal como se definen a continuación:
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20 o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que R2, R3, R5, R35, R36, Y, y Z se han definido en las reivindicaciones.
También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (XI) tal como se definen a continuación:
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o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que R35, R36, R40, X40, X41, Y40, Y41, y Y42, son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (XII) tal como se definen a continuación:
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o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que R35, R36, R41, R42, R43, R45, y X42 se han definido en las reivindicaciones.
15 También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (XIII) tal como se definen a continuación:
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o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que R35, R36, R52, R53, R55, R56, y Y45 son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (XIV) tal como se definen a continuación:
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o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que R35, R36, 10 R41, y R42 se han definido en las reivindicaciones.
También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (XV) tal como se definen a continuación:
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o un tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismos, en la que R'3, R3, R1, R6, Y, Z, y n son como se han definido anteriormente.
20 En una realización de los compuestos de fórmula (XV) se aplican una o más de las siguientes condiciones:
con la condición de que cuando Y es -S-y R1 es un alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, entonces R'3 no es -OCH2OMe; con la condición de que cuando Y es -S-, R1 es Me y R'5 es alquilo inferior, entonces R6 no es halo.
25 En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (III), (IX), o (X), R2 y R3 son cada uno independientemente -OH, -SH, o -NHR7. En un aspecto, ambos R2 y R3 son -OH. En los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (III), (VIII), (IX), (X), (XV), Z, en cada caso, es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente
30 sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)R7, -C(O)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NR10R11, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NR10R11, -C(NR8)SR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7, -SC(O)OR7,
35 -SC(NK8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, -OC(O)NR10R11, -OC(S)NR10R11, -OC(NR8)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11 -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -OS(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -NR7S(O)pNR10R11, -NR7S(O)pOR7, -S(O)pNR10R11, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pNR10R11, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR7)2. En un aspecto, Z es un
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alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un haloalcoxi C1-C6, un alquil C1-C6 sulfanilo o un cicloalquilo C3-C6. En un aspecto, Z es un alquilo C1-C6.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I) o (II), L está vacío, -S-CR12-, -O-CR12-, 5 -NR14-CR12-, -CR12-CR12-, -CR12-, -O-, -S-, o -NR14-. En un aspecto, L es -S-CH2-. En un aspecto, L es -S-.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II) o (XV), R1 es un fenilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, una dihidrofuranona opcionalmente sustituida, una pirimidina-diona opcionalmente sustituida, un imidazolilo opcionalmente sustituido, o
10 -C(O)N(R13)2.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I) o (II), L es -S-CH2-o -S-y R1 es un fenilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, una dihidrofuranona opcionalmente sustituida, una pirimidina-diona opcionalmente sustituida, un imidazolilo opcionalmente
15 sustituido, o -C(O)N(R13)2.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (IX) o (XV), n es 1.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (IX) o (XV), n es 0.
20 En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (VIII), (IX), o (X), R5 está representado mediante la siguiente fórmula:
imagen31
25 en la que:
R9, en cada caso, es independiente un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un
30 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, o -S(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR7)2;
35 o dos grupos R9 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo condensado; y q es cero o un número entero de 1 a 7.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (VIII), (IX), o (X), R5 está representado mediante la siguiente fórmula:
imagen32
en la que:
q es cero o un número entero de 1 a 5; y u es cero o un número entero de 1 a 5.
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En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (VIII), (IX), o (X), R5 está representado mediante la siguiente fórmula:
imagen33
5 en la que:
R33 es un halo, alquilo inferior, un alcoxi inferior, un haloalquilo inferior, un haloalcoxi inferior, un (alquilo 10 inferior)sulfanilo;
R34 es H, un alquilo inferior, o un alquilcarbonilo inferior; y
el Anillo B y el Anillo C están opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (VIII), (IX), o (X), R5 se selecciona entre el 15 grupo que consiste en:
imagen34
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imagen35
y
imagen36
en la que:
10 X6, en cada caso, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(R17), con la condición de que al menos tres grupos X6 se han seleccionado independientemente de CH y CR9; X7, en cada caso, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(R17), con la condición de que al menos tres grupos X7 se han seleccionado independientemente de CH y CR9; X8, en cada caso, es independientemente CH2, CHR9, C(R9)2, S, S(O)p, NR7, o NR17;
15 X9, en cada caso, es independientemente N o CH; X10, en cada caso, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(R17), con la condición de que al menos un grupo X10 se selecciona de CH y CR9; R9, en cada caso, es independiente un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un
20 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7,
25 -NR8S(O)pR7, o -S(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR7)2, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR7)2;
o dos grupos R9 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo condensado; y R17, en cada caso, es independientemente -H, un grupo, un aralquilo, -C(O)R7, -C(O)OR7, o -C(O)NR10R11.
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En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (VIII), (IX), o (X), R5 es un indolilo opcionalmente sustituido, un benzoimidazolilo opcionalmente sustituido, un indazolilo opcionalmente sustituido, un 3H-indazolilo opcionalmente sustituido, indolizinilo opcionalmente sustituido, un quinolinilo opcionalmente sustituido, un isoquinolinilo opcionalmente sustituido, un benzoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[1,3]dioxolilo 5 opcionalmente sustituido, un benzofurilo opcionalmente sustituido, un benzotiazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[d]isoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[d]isotiazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[5,4-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[5,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[5,4-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un 10 oxazolo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[5,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, un benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo, un benzotriazolilo opcionalmente sustituido, un tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, un azaindolilo opcionalmente sustituido, un quinazolinilo opcionalmente sustituido, un purinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[4,5-a]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente sustituido, un 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo 15 opcionalmente sustituido, un 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un 1H-imidazo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un piridopirdazinilo opcionalmente sustituido, un piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, un pirrolo[2,3]pirimidilo opcionalmente sustituido, un pirazolo[3,4]pirimidilo opcionalmente sustituido, un ciclopentaimidazolilo opcionalmente sustituido, un ciclopentatriazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolopirazolilo opcionalmente sustituido, un pirroloimidazolilo
20 opcionalmente sustituido, un pirrolotriazolilo opcionalmente sustituido, o un benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (VIII), (IX), o (X), R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
imagen37
en la que:
30 X11, en cada caso, es independientemente CH, CR9, N, N(O), o N+(R17); X12, en cada caso, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(R17), con la condición de que al menos un grupo X12 se seleccione independientemente de CH y CR9; X13, en cada caso, es independientemente O, S, S(O)p, NR7, o NR17; R9, en cada caso, es independiente un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un alquilo
35 opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11,
40 -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, o -S(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR7)2, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR7)2; o dos grupos R9 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo condensado; y R17, en cada caso, es independientemente un alquilo o un aralquilo.
45 En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (VIII), (IX), o (X), R5 es
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imagen38
en la que R27, en cada caso, es independiente un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -N, un alquilo
5 opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7,
10 -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, o -S(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2, -SP(O)(OR7)2, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR7)2;
o dos grupos R27 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido.
15 En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (VIII), (IX), o (X), R5 es X20R50. En un aspecto, X20 es un alquil C1-C4 y R50 es un fenilo opcionalmente sustituido.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (VIII), (IX), o (X), R5 es -H.
20 En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (VIII), (IX), o (X), R5 es
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En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (VIII), (IX), o (X), R5 es
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imagen40
en la que X2, y X3 son cada uno independientemente C(R27)2, NR77, C(O), S(O)2, O o S; R27, en cada caso, es
5 independiente un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7,
10 -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, o -S(O)pR7, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2, -SP(O)(OR7)2, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR7)2;
o dos grupos R27 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido; R77, en cada caso, es independiente un sustituyente 15 seleccionado del grupo constituido por -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, guanadino, un hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, un heteroalquilo, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -SR7,
20 -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -S(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2 -SP(O)(OR7)2, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR7)2, y r es 0 o 1.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (I), (II), (VIII), (IX), o (X), R5 es alquilo opcionalmente sustituido. En un aspecto, R5 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido.
25 En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (III), (IV), (V), (VI), o (VII), L' está vacío, -S-CR12-, -O-CR12-, -NR14-CR12-, -CR12-CR12-, -CR12-, -O-, -S-, o -NR14-. En un aspecto, L' es -S-CH2-. En un aspecto, L' es -S-.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (III), (IV), (V), (VI), o (VII), R'1 es un fenilo
30 opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, una dihidrofuranona opcionalmente sustituida, una pirimidina-diona opcionalmente sustituida, un imidazolilo opcionalmente sustituido, o -C(O)N(R13)2.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (III), (IV), (V), (VI), o (VII), L' es -S-CH2-o -S y R'1
35 es un fenilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, una dihidrofuranona opcionalmente sustituida, una pirimidina-diona opcionalmente sustituida, un imidazolilo opcionalmente sustituido, o -C(O)N(R13)2.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (III) o (XV), R5 está representado mediante la 40 siguiente fórmula:
imagen41
45
en la que:
R9, en
cada caso, es independiente un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un alquilo
opcionalmente sustituido,
un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un
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cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7,
5 -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, o -S(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR7)2;
o dos grupos R9 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo condensado; y q es cero o un número entero de 1 a 7.
10 En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (III) o (XV), R5 está representado mediante la siguiente fórmula:
imagen42
15 en la que:
q es cero o un número entero de 1 a 5; y u es cero o un número entero de 1 a 5.
20 En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (III) o (XV), R5 está representado mediante la siguiente fórmula:
imagen43
25 en la que:
R33 es un halo, alquilo inferior, un alcoxi inferior, un haloalquilo inferior, un haloalcoxi inferior, un (alquilo 30 inferior)sulfanilo;
R34 es H, un alquilo inferior, o un alquilcarbonilo inferior; y
el Anillo B y el Anillo C están opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una realización, en los compuestos representados por la fórmula (III) o (XV), R'5 se selecciona entre el grupo que 35 consiste en:

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:
    imagen1
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
    Yes O o S; R3 es -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -NR7C(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, -SCH2C(O)NR10R11, -NR7CH2C(O)NR10R11, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O)pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2; R5 es -H, -X20R50, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R7 y R8, en cada caso, son independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R10 y R11, en cada caso, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R26 es un alquilo C1-C4, R35 y R36, en cada caso, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o R35 y R36, junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; R50 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; X20 es un alquilo C1-C4, NR7, C(O), C(S), C(NR8) o S(O)p; Z, en cada caso, es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)R7, -C(O)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NR10R11, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NR10R11, -C(NR8)SR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7, -SC(O)OR7,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    -SC(NR8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, -OC(O)NR10R11, -OC(S)NR10R11, -OC(NR8)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -OS(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -NR7S(O)pNR10R11, -NR7S(O)pOR7, S(O)pNR10R11, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pOR10R11, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2; t es 0, 1,2, 3, o 4; p, en cada caso, es independientemente, 1 o 2; m, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, o 4;
    en la que los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo se seleccionan entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, -C(O)NR28R29, -C(S)NR28R29, -C(NR32)NR28R29, -NR33C(O)R31, -NR33C(S)R31, -NR33C(NR32)R31, halo, -OR33, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(O)R33, -C(S)R33, -C(NR32)R33, -NR28R29, -C(O)OR33, -C(S)OR33, -C(NR32)OR33, -OC(O)R33, -OC(S)R33, -OC(NR32)R33, -NR30C(O)NR28R29, -NR33C(S)NR28R29, -NR33C(NR32)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -OC(S)NR28R29, -OC(NR32)NR28R29, -NR33C(O)OR31, -NR33C(S)OR31, -NR33C(NR32)OR31, S(O)hR33, -OS(O)pR33, -NR33S(O)pR33, -S(O)p, NR28R29, -OS(O)p, NR28R29 o -NR33S(O)p, NR28R29 guanadino, -C(O)SR31, -C(S)SR31, -C(NR32)SR31, -OC(O)OR31, -OC(S)OR31, -OC(NR32)OR31, -SC(O)R33, -SC(O)OR31, -SC(NR32)OR3), -SC(S)R33, -SC(S)OR31, -SC(O)NR28R29, -SC(NR32)NR28R28, -SC(S)NR28R29, -SC(NR32)R33, -OS(O)pOR31, -S(O)pOR31, -NR30S(O)pOR31, -SS(O)pR33, -SS(O)pOR31, -SS(O)pNR28R29, -OP(O)(OR31)2 o -SP(O)(OR31)2;
    R28 y R29, en cada caso son independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; y R33 y R31, en cada caso, son independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; R32, en cada caso es independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, -C(O)R33, -C(O)NR28R29, -S(O)pR33 o -S(O)pNR28R29; p' es 0, 1 o2; h es 0, 1o 2; y además, alquilo, cicloalquilo, alquileno, un heterociclilo, y cualquier parte saturada de un grupo alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, aralquilo y heteroaralquilo, también puede estar sustituida con =O, =S, =N-R32.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R35 y R36, junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
    imagen2
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que:
    R2 es -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -NR7C(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, -SCH2C(O)NR10R11, -NR7CH2C(O)NR10R11, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O)pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2; y
    n es 0, 1,2, o3.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
    imagen3
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    10 5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R2 y R3 son independientemente -OH, -SH o -NHR7.
  5. 6. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 4, en el que Z es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un haloalcoxi C1-C6, un alquil C1-C6 sulfanilo o un cicloalquilo C3-C6.
    15 7. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 4, en el que R5 es un indolilo opcionalmente sustituido, un benzoimidazolilo opcionalmente sustituido, un indazolilo opcionalmente sustituido, un 3H-indazolilo opcionalmente sustituido, indolizinilo opcionalmente sustituido, un quinolinilo opcionalmente sustituido, un isoquinolinilo opcionalmente sustituido, un benzoxazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[1,3]dioxolilo opcionalmente sustituido, un benzofurilo opcionalmente sustituido, un benzotiazolilo opcionalmente sustituido, un benzo[d]isoxazolilo
    20 opcionalmente sustituido, un benzo[d]isotiazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[5,4-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un tiazolo[5,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[5,4-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolo[5,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, un benzotiadiazolilo
    25 opcionalmente sustituido, benzoxadiazolilo, un benzotriazolilo opcionalmente sustituido, un tetrahidroindolilo opcionalmente sustituido, un azaindolilo opcionalmente sustituido, un quinazolinilo opcionalmente sustituido, un purinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[4,5-a]piridinilo opcionalmente sustituido, un imidazo[1,2-a]piridinilo opcionalmente sustituido, un 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo opcionalmente sustituido, un 1H-imidazo[4,5-c]piridinilo opcionalmente sustituido, un 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo
    30 opcionalmente sustituido, un piridopirdazinilo opcionalmente sustituido, un piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, un pirrolo[2,3]pirimidilo opcionalmente sustituido, un pirazolo[3,4]pirimidilo opcionalmente sustituido, un ciclopentaimidazolilo opcionalmente sustituido, un ciclopentatriazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolopirazolilo opcionalmente sustituido, un pirroloimidazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolotriazolilo opcionalmente sustituido, o un benzo(b)tienilo opcionalmente sustituido;
    35 en el que los sustituyentes opcionales de dichos grupos arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo son como se han definido en la reivindicación 1.
  6. 8. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 4, en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste
    en: 40
    imagen4
    en las que:
    X11, en cada caso, es independientemente CH, CR9, N, N(O) o N+(R17); X12, en cada caso, es independientemente CH, CR9, N, N(O), N+(R17), con la condición de que al menos un grupo X12 se seleccione independientemente de CH y CR9; X13, en cada caso, es independientemente O, S, S(O)p, NR7 o NR17;
    5 R9, en cada caso, es independiente un sustituyente seleccionado del grupo constituido por un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un hidroxialquilo,
    10 alcoxialquilo, haloalquilo, un heteroalquilo, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7 o -S(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2, -S(O)pOR7, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2; o dos grupos R9 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo condensado; y R17, en cada caso, es independientemente un alquilo o un aralquilo;
    15 en el que los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo son como se han definido en la reivindicación 1.
  7. 9.
    El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 4, en el que R5 es 20
  8. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 4, en el que R5 es X20R50, en el que X20 es un alquilo C1-C4 25 y R50 es un fenilo opcionalmente sustituido.
    imagen5
  9. 11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
    imagen6
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
    X42 es CR44 o N; R41 es -H, -OH, -SH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, un alcoxi o cicloalcoxi, un haloalcoxi, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)R7, -C(O)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NR10R11, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NR10R11, -C(NR8)SR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(O)R7, -SC(O)OR7, -SC(NR8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, -OC(O)NR10R11, -OC(S)NR10R11, -OC(NRs)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NRs)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -OS(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -NR7S(O)pNR10R11, -NR7S(O)pOR7, -S(O)pNR10R11, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pNR10R11, -OP(O)(OR7)2 o -SP(O)(OR7)2; R42 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, un haloalquilo, un heteroalquilo, -C(O)R7, -(CH2)mC(O)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -S(O)pR7, -S(O)pOR7 o -S(O)pNR10R11; cada R43 y R44 es, independientemente, -H, -OH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -S(O)pNR10R11 o R43 y R44 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido
    o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y R45 es -H, -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -NHR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NR10R11, -SC(O)NR10R11, -NR7C(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, -SCH2C(O)NR10R11, -NR7CH2C(O)NR10R11, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O)pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11 o -NR7C(NR8)NR10R11;
    en la que los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo son como se han definido en la reivindicación 1.
  10. 12.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que X42 es CR44, y R43 y R44, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo.
  11. 13.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que X42 es N.
  12. 14.
    El compuesto de la reivindicación 11, en donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural:
    imagen7
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  13. 15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R41 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, 5 propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi y ciclopropoxi.
  14. 16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R42 es -H o un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales de dichos grupos alquilo son como se ha definido en la reivindicación 1.
    10 17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 16, en el que uno de R35 o R36 es -H.
  15. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural:
    imagen8
    15
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  16. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural:
    20
    imagen9
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  17. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural:
    imagen10
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  18. 21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en:
    (a)
    tratar o inhibir la angiogénesis;
    (b)
    tratar o prevenir un trastorno proliferativo;
    (c)
    bloquear, ocluir o perturbar de cualquier otra forma el flujo sanguíneo en la neovasculatura;
    (d)
    tratar un linfoma no de Hodgkin;
    (e)
    tratar o prevenir una infección fúngica, bacteriana, vírica o parasítica;
    (f)
    tratar o prevenir un trastorno inflamatorio o un trastorno inmune;
    (g)
    suprimir el sistema inmunitario de un sujeto que lo necesita; o
    (h)
    tratar una enfermedad seleccionada entre cáncer; enfermedades infecciosas; trastornos autoinmunes; tumores benignos; placas arteroescleróticas; enfermedades angiogénicas oculares; artritis reumatoide; psoriasis; verrugas; dermatitis alérgica; enfermedad ampollosa; sarcoma de Kaposi; retraso en la cicatrización de heridas; endometriosis; sangrado uterino; quistes ováricos; hiperestimulación ovárica; vasculogénesis; granulaciones; cicatrices hipertróficas (queloides); fracturas sin unión; escleroderma; tracoma; adhesiones vasculares; malformaciones vasculares; síndrome de DiGeorge; HHT; arteriopatía de trasplante; restinosis; obesidad; angiogénesis del miocardio; colaterales coronarios; colaterales cerebrales; malformaciones arteriovenosas; angiogénesis límbica isquémica; hipertensión pulmonar primaria; asma; pólipos nasales; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad periodontal; ascitis; adhesiones peritoneales; síndrome de Osler-Webber; neovascularización de la placa; telangiectasia; articulaciones hemofílica; sinovitis; osteomielitis; formación de osteofitos; angiofibroma; displasia fibromuscular; granulación de heridas; enfermedad de Crohn; y aterosclerosis.
  19. 22. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la fabricación de un medicamento para:
    (a)
    el tratamiento o la inhibición de la angiogénesis;
    (b)
    el tratamiento o la prevención de un trastorno proliferativo;
    (c)
    bloquear, ocluir o perturbar de cualquier otra forma el flujo sanguíneo en la neovasculatura;
    (d)
    el tratamiento de un linfoma no de Hodgkin;
    (e)
    el tratamiento o la prevención de una infección fúngica, bacteriana, vírica o parasítica;
    (f)
    el tratamiento o la prevención de un trastorno inflamatorio o de un trastorno inmune;
    (g)
    la supresión del sistema inmunitario de un sujeto que lo necesita; o
    (h)
    el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre cáncer; enfermedades infecciosas; trastornos autoinmunes; tumores benignos; placas arteroscleróticas; enfermedades angiogénicas oculares; artritis reumatoide; psoriasis; verrugas; dermatitis alérgica; enfermedad ampollosa; sarcoma de Kaposi; retraso en la cicatrización de heridas; endometriosis; sangrado uterino; quistes ováricos; hiperestimulación ovárica; vasculogénesis; granulaciones; cicatrices hipertróficas (queloides); fracturas sin unión; escleroderma; tracoma; adhesiones vasculares; malformaciones vasculares; síndrome de DiGeorge; HHT; arteriopatía por trasplante; restinosis; obesidad; angiogénesis del miocardio; colaterales coronarios; colaterales cerebrales; malformaciones arteriovenosas; angiogénesis límbica isquémica; hipertensión pulmonar primaria; asma; pólipos nasales; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad periodontal; ascitis; adhesiones peritoneales; síndrome de Osler-Webber; neovascularización de la placa; telangiectasia; articulaciones hemofílicas; sinovitis; osteomielitis; formación de osteofitos; angiofibroma; displasia fibromuscular; granulación de heridas; enfermedad de Crohn; y aterosclerosis.
  20. 23. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
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