ES2591030T3

ES2591030T3 - Composición farmacéutica antifúngica

Info

Publication number: ES2591030T3
Application number: ES08829675.1T
Authority: ES
Inventors: Takaaki Masuda; Naoto Nishida; Naoko Kobayashi; Hideaki Sasagawa
Original assignee: Pola Pharma Inc; Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Pola Pharma Inc; Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 2007-09-05
Filing date: 2008-09-05
Publication date: 2016-11-24
Anticipated expiration: 2028-09-05
Also published as: EP2191828A1; EP2191828B1; US20160361299A1; KR20100068271A; CN101808639A; JPWO2009031644A1; US9480678B2; EP2191828A4; PL2191828T3; CN101808639B; JP5453093B2; WO2009031644A1; HUE030028T2; US20100168200A1

Abstract

Un agente antifúngico de uso externo, que comprende: 1) luliconazol representado por la fórmula (1); 2) de 50 a 95 % en masa de un alcohol; 3) de 0,1 a 35 % en masa de agua y/o un tensioactivo aniónico; 4) de 0,01 a 5 % en masa de un espesante a base de celulosa, en el que el espesante a base de celulosa se selecciona entre hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; y 5) 1 % en masa o menos de un disolvente inflamable que comprende N-metil-2-pirrolidona y/o metiletilcetona, y excluyendo un alcohol, con respecto a la cantidad total del agente antifúngico de uso externo; **Fórmula** X >= Cl.

Description

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DESCRIPCION

Composicion farmaceutica antifungica Campo tecnico

La presente invencion se refiere a un agente cutaneo de uso externo, y mas concretamente, a un agente antifungico de uso externo.

Antecedentes de la tecnica

Muchos pacientes padecen enfermedades tales como el pie de atleta y la candidiasis, que estan causadas por los hongos, y estas enfermedades son diffciles de curar por completo debido a las reiteradas remisiones y reca^das. El numero de mujeres que las padecen esta mostrando una tendencia creciente asociada a su participacion en la sociedad en los ultimos anos. Por lo tanto, hay una demanda social de un agente antifungico que sea capaz de tratar las enfermedades de una manera sencilla.

Se ha aclarado que, como agente antifungico prometedor, un compuesto representado por la formula general (1), como un nuevo compuesto de imidazol que tiene una actividad antifungica, tiene una accion de reduccion del penodo terapeutico de las enfermedades derivadas de los hongos, y, en particular, sirve como ejemplo el luliconazol, que es una sustancia opticamente activa (vease el documento Jp 3278738 B). Ademas, dichos compuestos son utiles para la onicomicosis, y tambien se conoce ya una formulacion de los mismos para la onicomicosis (por ejemplo, vease el documento WO 03/105841). El documento EP 1 537 868 desvela una composicion antifungica y la preparacion para su uso en el tratamiento de la parte inferior de una capa gruesa de queratina. Es decir, se puede decir que el compuesto representado por la formula general (1) es un principio activo util que se puede usar ampliamente para la micosis (tiene una accion antifungica).

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X = un halogeno o la formula general H.

Formula general (1).

Para la micosis, sirven como ejemplo, ademas de la micosis visceral, las micosis que estan causadas por el crecimiento de hongos en la piel tales como tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, intertrigo, erosio interdigitales blastomicetica, cromofitosis y dermatitis seborreica. En estas enfermedades, se desea la aplicacion de un agente antifungico de uso externo directamente en la zona afectada.

Ademas, en muchos agentes antifungicos, se observan efectos adversos tales como la disfuncion hepatica y la disfuncion renal debido a la administracion oral en un determinado porcentaje. Es mas, en el caso de la administracion oral, el farmaco se metaboliza en el hngado y organos similares mediante un efecto de primer paso y similares. Por lo tanto, el farmaco se administra en una gran cantidad para administrarlo en una zona afectada a una concentracion eficaz, generando molestias en los organos, tales como el tngado, implicados en el metabolismo. Por consiguiente, con el envejecimiento de la sociedad actual, la utilizacion de un agente antifungico de uso externo capaz de evitar el primer paso en el hngado tiene importancia en la atencion medica debido a que el agente antifungico no es una gran carga para los ancianos con un estado ffsico debilitado y se puede administrarfacilmente.

Entretanto, dado que la estructura esterica de un compuesto que tiene un atomo de carbono asimetrico es inestable en una solucion, el mantenimiento de la estructura esterica se convierte en una cuestion critica, ademas de la solubilidad en el compuesto que tiene un atomo de carbono asimetrico de farmacos a granel para agentes antifungicos, y por lo tanto, se estan realizando diversos estudios. Esto se debe a que la estructura esterica se puede cambiar facilmente en un estado de disolucion. Se ha realizado, por ejemplo, cualquiera de entre la adicion de

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azucares (vease el documento JP 2000-169372 A) y el ajuste de un pH (vease el documento JP 06-065076 A) como una medida para lo anterior. Ademas, se sabe que un derivado de imidazol es disuelto facilmente por el polietilenglicol, proporcionando de esta manera una estabilidad satisfactoria (vease el documento JP 05-070351 A). Sin embargo, no existe una ley definida para la propiedad de mantenimiento de dicha estructura esterica. Por lo tanto, se puede decir que el caso en el que la estructura esterica puede mantenerse es raro en sf mismo. Por otra parte, dicha combinacion se encuentra por casualidad en la situacion actual. En una formulacion que contiene el compuesto representado por la formula general (1), no ha habido ningun hallazgo sobre si el mantenimiento de la estructura esterica del compuesto supone un problema o no y, ademas, no se sabe como lograr dicho mantenimiento de la estructura esterica. Con dichos antecedentes, en la administracion y la normativa farmaceutica, hay una demanda de medios para garantizar la estabilidad adecuada para el compuesto representado por la formula general (1). Ademas, un alcohol tipificado por etanol y agua se usa ampliamente como ingrediente del medio en la formulacion. Se sabe que dichos ingredientes pueden causar hidrolisis o similares para afectar a la estabilidad de un principio activo. Sin embargo, no ha habido ningun hallazgo relativo a que los ingredientes tengan una contribucion preferida a la estabilidad en una proporcion de mezcla especificada.

Ademas, la dermatitis seborreica es un ejemplo de micosis en la que es adecuada la aplicacion de un agente cutaneo de uso externo. Sin embargo, la formulacion usada para la dermatitis seborreica se aplica en una zona del cuero cabelludo en torno al cabello, y por lo tanto, se usa en una cantidad mayor en comparacion con la usada para las micosis del cuerpo, y las micosis de las manos y de los pies. Por lo tanto, el uso de un disolvente tal como metiletilcetona se restringe por la posibilidad de causar irritacion, inflamabilidad y similares. Por consiguiente, ha habido una demanda de una formulacion que este libre de cualquier efecto adverso tal como irritacion y que pueda administrarse facilmente. Ademas, para garantizar un efecto, se prefiere una forma de solucion monofasica en la que se disuelva un farmaco suficientemente en una formulacion, y se transfiera facilmente un farmaco a la piel. Dado que el compuesto representado por la formula general (1) tiene una limitada hidrosolubilidad, existe el problema de como preparar una formulacion en forma de solucion monofasica sin afectar a la solubilidad.

En el caso del desarrollo de un agente cutaneo de uso externo para su uso en la atencion medica, se requiere una tecnologfa que permita que un principio activo se absorba lo sufriente en la piel como la tecnologfa mas importante. La piel tiene una accion defensiva contra las irritaciones ffsicas y qmmicas procedentes del exterior. Asf pues, en general, la cantidad de absorcion de un principio activo desde la piel es baja. Para resolver el problema, se ha estudiado un metodo de mejora de la capacidad de absorcion transdermica mediante diversos metodos, y se ha estudiado un metodo que usa un promotor de la absorcion transdermica (vease, por ejemplo, el documento JP 083070 A). Para un metodo de mejora de la capacidad de absorcion transdermica de un agente cutaneo antifungico de uso externo, se ha averiguado que la incorporacion de etilcelulosa, agua y un plastificante en una cierta cantidad permite que el agente cutaneo antifungico de uso externo se absorba lo suficiente (vease el documento JP 07223971 A). Sin embargo, no se ha encontrado un metodo eficaz de mejora de la capacidad de absorcion transdermica para desarrollar el compuesto representado por la formula general (1) como agente antifungico de uso externo. En particular, no se ha estudiado de ningun modo un metodo de mantenimiento de la estructura esterica del compuesto de una manera estable y de mejora de la capacidad de absorcion transdermica.

Divulgacion de la invencion

Problema por resolver mediante la invencion

La presente invencion se ha realizado en dichas circunstancias. Un objeto de la presente invencion es proporcionar una formulacion en la que se mantenga en un estado estable la estructura esterica de un compuesto representado por la formula general (1) y se mejore la capacidad de absorcion transdermica.

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X = Cl

Formula general (1).

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Medios para resolver el problema

Los inventores de la presente invencion han estudiado a fondo para buscar un metodo que pueda mejorar la capacidad de absorcion transdermica de un agente cutaneo de uso externo que contenga el compuesto representado por la formula general (1) y mantener la estructura esterica del compuesto. Como resultado de ello, los inventores han encontrado que, en una formulacion del compuesto representado por la formula general (1), la estabilidad de dicha estructura esterica se mejora disolviendo el compuesto representado por la formula general (1) en un alcohol tal como etanol, y anadiendo una determinada proporcion de agua. Los inventores tambien han encontrado que la capacidad de absorcion transdermica se mejora a la vez que se mantiene la estructura esterica mediante la incorporacion de un espesante a base de celulosa en una cierta proporcion. Para la proporcion en masa del alcohol tal como etanol, del agua y del espesante a base de celulosa como se ha descrito anteriormente con respecto a la cantidad total de la formulacion, el alcohol tal como el etanol esta en un intervalo de 50 a 95 % en masa, mientras que el agua es de 0,1 a 35 % en masa y el espesante a base de celulosa es de 0,01 a 5 % en masa. Hay que senalar que dicho sistema de formulacion se puede adoptar sin ninguna limitacion particular, siempre que el sistema sea una forma de dosificacion usada en general para un medicamento de uso externo para la piel. Sin embargo, se prefiere una forma de una solucion monofasica.

Basandose en dicho hallazgo, los inventores de la presente invencion han completado la presente invencion. Es decir, la presente invencion es la siguiente:

(1) un agente antifungico de uso externo, que contiene: 1) luliconazol representado por la formula general (1); 2) de 50 a 95 % en masa de un alcohol; 3) de 0,1 a 35 % en masa de agua y/o un tensioactivo anionico; y 4) de 0,01 a 5 % en masa de un espesante a base de celulosa seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxipropilcelulosa (HPL) y 1 % en masa o menos de un disolvente inflamable que comprende W-metil-2-pirrolidona y/o metiletilcetona, y excluyendo un alcohol, con respecto a la cantidad total del agente antifungico de uso externo;

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X = Cl

Formula general (1).

(2) el agente antifungico de uso externo de acuerdo con el artfculo (1), en el que el agente antifungico esta en forma de una solucion monofasica;

(3) el agente antifungico de uso externo de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos (1) o (2), en los que la enfermedad para la que se aplica el agente antifungico se selecciona del grupo que consiste en tina (tinea pedis, tinea corporis o tinea cruris), candidiasis (intertrigo o erosio interdigitales blastomicetica), cromofitosis y dermatitis seborreica; y

(4) el agente antifungico de uso externo de acuerdo con el artfculo (3), en el que la enfermedad para la que se aplica el agente antifungico es dermatitis seborreica.

Efectos de la invencion

De acuerdo con la presente invencion, se puede proporcionar una formulacion segura y con una alta capacidad de absorcion transdermica que contenga el compuesto representado por la formula general (1). Dicha formulacion es aplicable a las micosis tales como tina (tinea pedis, tinea corporis o tinea cruris), candidiasis (intertrigo o erosio interdigitales blastomicetica), cromofitosis o dermatitis seborreica, y se puede usar de manera util, en particular, para la dermatitis seborreica.

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Formula general (1).

Mejor modo de llevar a cabo la invencion

Un agente antifungico de uso externo de la presente invencion contiene un compuesto representado por la formula general (1), de 50 a 95 % en masa de un alcohol tal como etanol, de 0,1 a 35 % en masa de agua y de 0,01 a 5 % en masa de un espesante a base de celulosa seleccionado entre HPMC o HPC. Parte o toda el agua se puede reemplazar por un tensioactivo anionico.

Ademas, el contenido del compuesto representado por la formula general (1) es preferentemente de 0,01 a 20 % en masa y, particularmente, preferentemente de 0,1 a 10% en masa con respecto a la cantidad total de un agente antifungico de uso externo.

Un alcohol tipificado por el etanol disuelve el compuesto y, por lo tanto, se incorpora en una cantidad preferentemente de 50 a 95 % en masa y, ademas, mas preferentemente, de 70 a 90 % en masa con respecto a la cantidad total del agente antifungico de uso externo anterior. Esto se debe a que el compuesto no se puede disolver lo suficiente y puede precipitar en funcion del tiempo cuando el contenido de alcohol es bajo. Como el alcohol de uso en la presente invencion, se prefiere el etanol. Sin embargo, en lugar de etanol, tambien se pueden usar otros alcoholes usados para los agentes cutaneos de uso externo. Ademas, como alcoholes distintos del etanol, se prefieren los alcoholes que se pueden mezclar con agua en una proporcion arbitraria, y los ejemplos adecuados espedficos incluyen alcoholes polivalentes tales como propilenglicol, 1,3-butanodiol, glicerina y polipropilenglicol. Cuando se usan dichos alcoholes distintos del etanol, se prefiere particularmente usar los alcoholes distintos del etanol de forma que una parte del etanol se reemplace por un tipo o dos o mas tipos seleccionados entre los alcoholes distintos del etanol. En este caso, se prefiere que el etanol no sea inferior a 50 % en masa con respecto a la cantidad total de los alcoholes. La cantidad mencionada anteriormente se prefiere en particular para presentar una forma de una solucion monofasica. Por el contrario, una cantidad en exceso de alcohol puede afectar al grado de libertad en la prescripcion. Ademas, la adicion de agua puede suprimir un cambio dependiente del tiempo del compuesto en una formulacion, por ejemplo, un cambio del compuesto a un compuesto que tenga una estructura esterica modificada tal como un isomero S-E representado por la formula general (2) y un isomero Z representado por la formula general (3), en particular, un cambio del compuesto al isomero S-E. Para obtener el efecto, la cantidad de agua es preferentemente de 0,1 a 35 % en masa y, mas preferentemente, de 1 a 30 % en masa con respecto a la masa total del agente antifungico de uso externo. En caso de usarse la formulacion como una formulacion de gel mediante la incorporacion de otros espesantes acuosos distintos de uno a base de celulosa y similares, el porcentaje de agua es, por ejemplo, preferentemente de 5 a 35 % en masa y, mas preferentemente, de 10 a 30 % en masa con respecto al peso total del agente antifungico de uso externo. Como ingredientes para mejorar la estabilidad de la estructura esterica del compuesto representado por la formula general (1) como se ha descrito anteriormente, se dan tensioactivos anionicos tales como dodecilsulfato de sodio y laurileterfosfato de polioxietileno (4) sodico, ademas de agua, y dichos ingredientes tambien se pueden usar en lugar de agua. Sin embargo, en la invencion de la presente solicitud, se prefiere usar solo agua sin el uso de dichos ingredientes, debido a que dichos ingredientes pueden irritar otras partes distintas de la una. Ademas, en el agente cutaneo de uso externo de la presente invencion, tambien se puede adoptar una formulacion emulsionante. No obstante, para aprovechar una buena permeabilidad de la piel debido al uso de un alcohol tal como etanol como disolvente, se prefiere que el agente antifungico de uso externo de la presente invencion este en forma de una solucion monofasica. Cabe senalar que la expresion "solucion monofasica", como se usa en el presente documento, se refiere a sustancias lfquidas disueltas entre sf, en las que no se observa turbidez blanca, ni se observa cristal lfquido ni cristal fino bajo una luz polarizada.

En el agente antifungico de uso externo de acuerdo con la invencion de la presente solicitud, la proporcion del contenido de agua con respecto al del alcohol tal como el etanol es preferentemente de 1:99 a 4:6, mas preferentemente de 5:95 a 3:7, y en particular, preferentemente de 1:7 a 3:4 a una proporcion en masa. Ademas, cuando se incorpora un agente tensioactivo anionico al agente antifungico de uso externo de acuerdo con la

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invencion de la presente solicitud, la proporcion preferida del contenido de tensioactivo anionico con respecto al del alcohol es preferentemente de 1:99 a 4:6. Ademas, cuando se incorporan agua y un tensioactivo anionico al agente antifungico de uso externo de acuerdo con la invencion de la presente solicitud, el agua y el tensioactivo anionico se incorporan de manera que la proporcion del agua con respecto al tensioactivo anionico es de preferentemente 20:1 a 1:1.

Ademas, como efecto secundario, la formulacion se puede realizar sin usar ningun material peligroso inflamable (petroleo de primera clase), tal como metiletilcetona. Se prefiere mas una forma exenta de cualquier material peligroso inflamable debido a que se aumenta la versatilidad mediante dicha forma. Ademas, la adicion del espesante a base de celulosa mejora la capacidad de absorcion transdermica, a la vez que mantiene la estructura esterica en un estado estable. Como espesante a base de celulosa que proporciona dicho efecto, se selecciona uno entre hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. La cantidad de espesante a base de celulosa es de 0,01 a 5 % en masa con respecto a la cantidad total del agente antifungico anteriormente mencionado de uso externo y, mas preferentemente, de 0,1 a 2,5 % en masa para garantizar una forma de una solucion monofasica. Cuando el contenido del espesante a base de celulosa es inferior a 0,01 % en masa, no cabe esperar ningun efecto de mejora de la capacidad de absorcion transdermica, y cuando el contenido es superior a 5 % en masa, se obtiene una formulacion que no es adecuada para una amplia seleccion de aplicaciones debido a que la formulacion tiene una viscosidad demasiado alta.

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X = Cl

Formula general (1).

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El agente antifungico de uso externo de la presente invencion puede contener, ademas de los ingredientes anteriores, ingrediente arbitrarios usados en general para los agentes cutaneos de uso externo. Los ejemplos

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favorables de ingredientes arbitrarios incluyen: aceites y ceras tales como aceite de nuez de macadamia, aceite de aguacate, aceite de mafz, aceite de oliva, aceite de colza, aceite de sesamo, aceite de ricino, aceite de cartamo, aceite de semilla de algodon, aceite de jojoba, aceite de coco, aceite de palma, lanolina lfquida, aceite de coco hidrogenado, aceite hidrogenado, cera de Japon, aceite de ricino hidrogenado, cera de abejas, cera de candelilla, cera de carnauba, cera de ibota, lanolina, lanolina reducida, lanolina dura y cera de jojoba; hidrocarburos tales como parafina lfquida, escualano, pristano, ozoquerita, parafina, ceresina, vaselina y cera microcristalina; acidos grasos superiores tales como acido oleico, acido isoestearico, acido laurico, acido minstico, acido palmftico, acido estearico, acido behenico y acido undecilenico; alcoholes superiores tales como alcohol oleflico, alcohol cetilico, alcohol esteanlico, alcohol isoesteanlico, alcohol behemlico, octildodecanol, alcohol miristilico y alcohol cetoesteanlico; aceites de esteres sinteticos tales como isoctanoato de cetilo, miristato de isopropilo, isoestearato de hexildecilo, adipato de diisopropilo, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo, sebacato de di-2-etilhexilo, lactato de hexacetilo, malato de diisoestearilo, di-2-etil-hexanoato de etilenglicol, dicaprato de neopentilglicol, glicerido de acido di-2-heptil-undecanoico, glicerido de acido tri-2-etilhexanoico, tri-2-etilhexanoato de trimetilolpropano, triisoestearato de trimetilolpropano y eritrito-tetra-2-etilhexanoato de pentano; soluciones oleaginosas de aceite de silicona y similares, que no se clasifican dentro de las siliconas anteriormente mencionadas, tales como polisiloxanos modificados incluyendo polisiloxano modificado con amino, polisiloxano modificado con polieter, polisiloxano modificado con alquilo y polisiloxano modificado con fluor; tensioactivos anionicos tales como jabones de acidos grasos (tales como laurato de sodio y palmitato de sodio), laurilsulfato de potasio, alquil-sulfato-eter de trietanolamina y laurilfosfato de polioxietileno sodico; tensioactivos cationicos tales como cloruro de trimetilamonio de estearilo, cloruro de benzalconio y oxido de laurilamina; tensioactivos anfoteros tales como tensioactivos anfoteros a base de imidazolina (tales como una sal 2-cocoil-2-imidazolinio-hidroxido-1-carboxietiloxi-2-sodica), tensioactivos a base de betama (tales como alquil-betama, amido-betama y sulfo-betama) y acilmetil-taurina; tensioactivos no ionicos tales como esteres de acidos grasos de sorbitano (tales como monoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano y sesquioleato de sorbitano), acidos grasos de glicerina (tales como monoestearato de glicerina), esteres de acidos grasos de propilenglicol (tales como monoestearato de propilenglicol), derivados de aceite de ricino hidrogenado, alquileter de glicerol, esteres de acidos grasos de POE-sorbitano (tales como monooleato de POE- sorbitano, monoestearato de polioxietilensorbitano y monolaurato de polioxietilensorbitano), esteres de acidos grasos de POE-sorbitol (tales como monolaurato de POE-sorbitol), esteres de acidos grasos de POE-glicerol (tales como monoisoestearato de POE-glicerilo), esteres de acidos grasos de POE (tales como monooleato de polietilenglicol y diestearato de POE), PEO-alquileteres (tales como POE-laurileter, POE-eter oleflico y POE-eter 2- octildodedlico), eteres de POE-alquilfenilo (tales como POE-octilfenileter y POE-nonilfenileter), tipos pluronicos, POE/POP-alquileteres (tales como POE/POP-2-deciltetradecileter), tipos tetronicos, derivados de aceite de ricino de POE/aceite de ricino hidrogenado (tales como aceite de ricino de POE y aceite de ricino hidrogenado de POE), ester de acido graso de sacarosa y glicosido de alquilo; ingredientes hidratantes tales como carboxilato de pirrolidona de sodio, acido lactico y lactato de sodio; ajustadores del pH tales como acido fosforico y acido cftrico; polvos tales como mica, talco, caolm, mica sintetica y sulfato de bario, cuyas superficies se pueden tratar; pigmentos inorganicos tales como colcothar, oxido de hierro amarillo, oxido de hierro negro, oxido de cobalto, azul ultramarino, azul hierro, oxido de titanio y oxido de cinc, cuyas superficies se pueden tratar; agentes de brillo perlado tales como la mica titanio, hoja de escamas de pescado y oxicloruro de bismuto, cuyas superficies se pueden tratar; colorantes organicos tales como Rojo n.° 202, Rojo n.° 228, Rojo n.° 226, Amarillo n.° 4, Azul n.° 404, Amarillo n.° 5, Rojo n.° 505, Rojo n.° 230, Rojo n.° 223, Naranja n.° 201, Rojo n.° 213, Amarillo n.° 204, Amarillo n.° 203, Azul n.° 1, Verde n.° 201, Purpura n.° 201 y Rojo n.° 204, que pueden estar lacados; polvos organicos tales como un polvo de polietileno, metacrilato de polimetilo, un polvo de nailon y un elastomero de organopolisiloxano; un absorbente ultravioleta a base de p-aminobenzoato; un absorbente ultravioleta a base de antranilato; un absorbente ultravioleta a base de salicilato; un absorbente ultravioleta a base de cinamato; un absorbente ultravioleta a base de benzofenona; un absorbente ultravioleta a base de azucar; absorbentes ultravioletas tales como 2-(2'-hidroxi-5'-f-octilfenil)benzotriazol y 4-metoxi-4'-f-butildibenzoilmetano; alcoholes inferiores tales como etanol e isopropanol; vitaminas tales como vitamina A y sus derivados, vitaminas B tales como la clorhidrato de vitamina Be, tripalmitato de vitamina Be, dioctanoato de vitamina Be, vitamina B2 y sus derivados, vitamina B12 y vitamina B15 y sus derivados, vitaminas E tales como el a-tocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol y acetato de vitamina E, vitaminas D, vitamina H, acido pantotenico, pantetina y quinona de pirroloquinolina; y disolventes tales como alcohol bendlico, triacetina, crotamiton, diesteres carbonicos tales como carbonato de proleno y salicilato de etilenglicol. Cuando el agente antifungico de uso externo de la presente invencion se aplica en la dermatitis seborreica, el agente antifungico tiene preferentemente una viscosidad apropiada para prevenir que un medicamento se disipe por goteo a sitios distintos de la zona de aplicacion. Con este fin, un espesante a base de celulosa es un ingrediente esencial seleccionado entre hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, pudiendose incorporar, cuando sea necesario, un agente gelificante tal como un copolfmero de metilvinileter-anfudrido maleico, un solucion de alcanolamina de resina acnlica, polivinilpirrolidona y un polfmero de carboxivinilo que se puede modificar con un grupo alquilo.

En caso de anadirse, ademas de dicho espesante a base de celulosa, un agente gelificante distinto del espesante a base de celulosa, el espesante a base de celulosa y el agente gelificante distinto del espesante a base de celulosa se incorporan de manera que la cantidad total ascienda hasta preferentemente de 0,05 a 4 % en masa, y mas preferentemente de 0,1 a 4 % en masa con respecto a la cantidad total del agente antifungico de uso externo. En dicho aspecto, desde el punto de vista de la accion de potenciar la absorcion transdermica, la cantidad de espesante a base de celulosa esta en un intervalo de preferentemente 0,01 a 5% en masa, y mas preferentemente de 0,1 a 2,5 % en masa con respecto a la cantidad total del agente antifungico de uso externo. Esto se debe a que cuando la

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cantidad es demasiado baja, puede que no se ejerza el efecto de impedir el goteo, y cuando el contenido es demasiado alto, se puede deteriorar una forma de solucion monofasica como forma preferida de acuerdo con la invencion de la presente solicitud, o el agente antifungico de uso externo puede no administrate a tejidos diana como los poros de la piel debido a la fuerza de gel demasiado alta.

Ademas, en el agente antifungico de uso externo de la presente invencion, se puede incorporar un disolvente inflamable, tal como metiletilcetona y W-metil-2-pirrolidona, excluyendo de los disolventes un alcohol tipificado por el etanol. El disolvente inflamable se incorpora en una cantidad de 1 % en masa o inferior con respecto a la cantidad total del agente antifungico de uso externo, y se prefiere mas la incorporacion de disolvente esencialmente no inflamable. Esto se debe a que, incluso sin que exista dicho disolvente, en la construccion del agente antifungico de uso externo de la invencion de la presente solicitud, se puede obtener una forma de solucion monofasica, pudiendose eliminar los factores negativos tales como la posibilidad de causar una irritacion e inflamabilidad posefdos por el disolvente. La expresion "disolvente inflamable", como se usa en el presente documento, se refiere a materiales inflamables especiales y petroleo de primera clase designados en virtud de la Ley de Defensa contra incendios.

El agente antifungico de uso externo de la presente invencion se puede producir mediante el tratamiento del ingrediente esencial mencionado anteriormente, del ingrediente preferido, del ingrediente arbitrario, y similares, de acuerdo con un metodo convencional, y por ejemplo, se produce preferentemente mediante dicho procedimiento como se muestra en los siguientes ejemplos. El agente antifungico de uso externo de la presente invencion producido como se ha descrito anteriormente se aplica a, por ejemplo, cosmeticos que incluyen cuasifarmacos, composiciones farmaceuticas para la piel de uso externo y productos cutaneos de uso externo y, en particular, se aplica preferentemente a medicamentos antifungicos para la piel de uso externo. El agente antifungico de uso externo se aplica preferentemente a medicamentos para la piel para la dermatitis seborreica de uso externo, que se aplican en una amplia seleccion de zonas y se administran en zonas sensibles a la irritacion, porque las propiedades del agente antifungico se pueden utilizar mucho. Sin embargo, el agente antifungico de uso externo tambien se puede aplicar eficazmente para las micosis del cuerpo tales como tinea corporis, micosis de las manos y de los pies tales como tinea pedis y onicomicosis tales como tinea unguium, y por lo tanto, la aplicacion del agente antifungico en dichas micosis tambien pertenece al alcance tecnico de la presente invencion.

De aqrn en adelante, la presente invencion se describe con mas detalle por medio de ejemplos. Sin embargo, huelga decir que la presente invencion no se limita solo a dichos ejemplos.

Ejemplo 1

Se disolvio luliconazol mediante la adicion de una cantidad apropiada de etanol. A la solucion resultante, se anadio hidroxipropilcelulosa ("HPC-H"; fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) gradualmente, se anadio mas agua y se realizo la homogenizacion (Tabla 1). El producto resultante se definio como el Agente cutaneo A de uso externo. Un producto obtenido mediante la reduccion de la cantidad de hidroxipropilcelulosa en el Agente cutaneo A de uso externo hasta 1,5% en masa y la sustitucion de la hidroxipropilcelulosa reducida por etanol se definio como el Agente cutaneo B de uso externo. Se preparo una solucion de control anadiendo solamente etanol hasta 1,2 % en masa de luliconazol, y la solucion se definio como el Agente cutaneo C de uso externo.

Tabla 1

Receta del Agente cutaneo A de uso externo

Ingrediente % en masa

Luliconazol 1,2

Hidroxipropilcelulosa 1,8

Agua 23,7

Etanol 73,3

Total 100

Forma de las formulaciones: se confirmo una forma de solucion monofasica y disuelta homogeneamente a traves de un control visual. Se confirmo la sensacion no irritante de la formulacion.

En una parte plantar de una pata trasera aislada de una cobaya, se aplico el agente cutaneo de uso externo, y se

dejo todo reposar a temperature ambiente durante 2 horas. Tras ello, se limpio el agente cutaneo de uso externo de la zona de aplicacion y, ademas, se retiro de la zona de aplicacion hasta 5 veces con una cinta de celofan. Tras un cierto tiempo, se escindio la parte plantar, se desprendio la capa celular cornea, se formo una pieza de un cierto tamano y se evaporo a sequedad bajo presion reducida durante 24 horas. Al producto seco obtenido, se anadio 5 metanol, se extrajo el luliconazol como una medicion diana en un homogenizador de ultrasonidos, y se filtro a traves de un filtro. Tras ello, se midio la concentracion de luliconazol de la capa celular cornea en las siguientes condiciones de analisis.

Tabla 2

Condiciones de analisis 10 Condiciones de HPLC

Columna: Wakosil II 5C18HG, 4,6 x 250 mm, 5 |im (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)

Fase movil: 5 mmol/l de solucion acuosa de acido formico - metanol (20:80, v/v)

Caudal: 1,0 ml/min

Relacion de separacion: aprox. 2:8 (MS/MS: drenaje)

Cantidad inyectada: 2 |il

Temperatura de la columna: 45 °C

Temperatura de la muestra: 5 °C

15

Condiciones de MS/MS

Metodo de ionizacion: ESI, modo de ion positivo

: Compuesto MS 1 (m/z) MS 2 (m/z)

Ion medido: Luliconazol 354 150

Instrumento de medicion: LC-MS-MS (fabricado por Micromass Limited).

La concentracion en la capa celular cornea es la siguiente, y se revelo que la adicion de hidroxipropilcelulosa aumento la concentracion de luliconazol en la capa celular cornea, y mejoro la capacidad de absorcion transdermica. Ademas, tambien se revelo que, cuando el contenido de hidroxipropilcelulosa se aumento de 1,5 % en masa a 1,8 % en masa, se aumento la cantidad de absorcion transdermica.

Tabla 3

Concentracion en la capa celular cornea

Nombre de la formulacion: Concentracion de luliconazol en la capa celular cornea (|ig/cm2)

Agente cutaneo A de uso externo: 0,950

Agente cutaneo B de uso externo: 0,577

Agente cutaneo C de uso externo: 0,221

Ejemplo 2

<Receta>

Se disolvio luliconazol mediante la adicion de una cantidad apropiada de etanol. A la solucion resultante, se anadio hidroxipropilmetilcelulosa 2910 ("METOLOSE 60SH-4000"; fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) gradualmente, se anadio mas agua y se realizo la homogenizacion (Tabla 4). El producto resultante se definio como el Agente cutaneo D de uso externo. Se preparo una solucion de control anadiendo solamente etanol hasta 1,2 % en 5 masa de luliconazol, y la solucion se definio como el Agente cutaneo E de uso externo.

Tabla 4

Receta del Agente cutaneo D de uso externo

Ingrediente % en masa

Luliconazol 1,2

Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 1,2

Agua 23,6

Etanol 74

Total 100

Forma de la formulacion: se confirmo una forma de solucion monofasica y disuelta homogeneamente a traves de un 10 control visual. Se confirmo la sensacion no irritante de la formulacion.

La concentracion en la capa celular cornea es la siguiente, y se revelo que la adicion de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 aumento la concentracion de luliconazol en la capa celular cornea, y mejoro la capacidad de absorcion transdermica.

Tabla 5

15 Concentracion en la capa celular cornea

Agente cutaneo D de uso externo: 0,845

Agente cutaneo E de uso externo: 0,221

Aplicabilidad Industrial

Con la preparacion del compuesto representado por la formula general (1) y el alcohol tal como el etanol, el agua y similares, y el espesante a base de celulosa, cada uno en una cantidad dentro de un cierto intervalo, se puede 20 mantener la estabilidad de la estructura esterica del compuesto, y se puede mejorar la capacidad de absorcion de la piel.

Claims

5

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Un agente antifungico de uso externo, que comprende:

1) luliconazol representado por la formula (1);

2) de 50 a 95 % en masa de un alcohol;

3) de 0,1 a 35 % en masa de agua y/o un tensioactivo anionico;

4) de 0,01 a 5 % en masa de un espesante a base de celulosa, en el que el espesante a base de celulosa se selecciona entre hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; y

5) 1 % en masa o menos de un disolvente inflamable que comprende W-metil-2-pirrolidona y/o metiletilcetona, y excluyendo un alcohol, con respecto a la cantidad total del agente antifungico de uso externo;

imagen1
2. El agente antifungico de uso externo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el agente antifungico esta en forma de una solucion monofasica.
3. Uso de una composicion que comprende:

1) luliconazol representado por la formula (1);

2) de 50 a 95 % en masa de un alcohol;

3) de 0,1 a 35 % en masa de agua y/o un tensioactivo anionico;

4) de 0,01 a 5 % en masa de un espesante a base de celulosa, en el que el espesante a base de celulosa se selecciona entre hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; y

5) 1 % en masa o menos de un disolvente inflamable que comprende W-metil-2-pirrolidona y/o metiletilcetona, y excluyendo un alcohol, con respecto a la cantidad total de la composicion, para uso externo en la produccion de una gente antifungico de uso externo.

imagen2
4. El uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que la composicion esta en forma de una solucion monofasica.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, en el que el agente antifungico sirve para tratar una enfermedad seleccionada entre tina, candidiasis, cromofitosis y dermatitis seborreica.
6. El uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que la enfermedad es dermatitis seborreica.